CN103755664B - 4-芳基噻（硒）唑类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种4‑芳基噻（硒）唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。本发明化合物的通式如下，其X、Y、N、Z、A定义如说明书所述。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种4-芳基噻（硒）唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见Pettit G.R.,et al.Experiential,1989,45,209;Nam N.H.Current MedicinalChemistry,2003,10,1697;Tron G.C.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(11),3033-3044.
4-芳基噻（硒）唑类化合物作为抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即4-芳基噻（硒）唑类化合物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明涉及定义如下的通式M的衍生物：
其中，
A为H、CH3；
X为S、Se；
Y为C=O、CH-OH、C=N-OH、C=N-OMe、C=CH-CN、C=NH-NH2、C=CH2；
Z为
R1～R4各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基、苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
本发明优选涉及定义如下的通式M的衍生物：
其中，
A为H、CH3；
X为S、Se；
Y为C=O、CH-OH、C=N-OH、C=N-OMe、C=CH-CN、C=NH-NH2、C=CH2；
Z为
R1～R4各自独立地为氢、羟基、氟、氯、溴、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
本发明特别还优选涉及定义如下的通式M的衍生物：
其中，
A为H、CH3；
X为S、Se；
Y为C=O、CH-OH、C=N-OH、C=N-OMe、C=CH-CN、C=NH-NH2、C=CH2；
Z为
R1～R4各自独立地为氢、羟基、氟、氯、溴、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、C1-C3烷基氨基、二C1-C3烷基氨基、C1-C3酰基氨基、苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
本发明特别还优选涉及定义如下的通式M的衍生物：
其中，
A为H、CH3；
X为S、Se；
Y为C=O、CH-OH、C=N-OH、C=N-OMe、C=CH-CN、C=NH-NH2、C=CH2；
Z为
R1～R4各自独立地为氢、羟基、氟、氯、溴、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、C1-C3烷基氨基、二C1-C3烷基氨基、苄基氧基。
本发明特别还优选涉及定义如下的通式M的衍生物：
其中，
A为H、CH3；
X为S、Se；
Y为C=O、CH-OH、C=N-OH、C=N-OMe、C=CH-CN、C=NH-NH2、C=CH2；
Z为
R1～R4各自独立地为氢、甲基、甲氧基、苄基氧基、羟基、硝基、氨基、氟。
本发明特别还优选涉及定义如下的通式M的衍生物：
其中，
R1为氢，
R2为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟，
R3为氢、硝基、氨基、苄基氧基、羟基、氟。
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
(4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物2
(4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇
化合物3
(4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物4
(4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物5
3-(4-苯基-1,3-硒唑-2-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯腈
化合物6
2-(亚肼基(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基)-4-苯基-1,3-硒唑
化合物7
4-苯基-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙烯基)-1,3-硒唑
化合物8
(4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物9
(4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇
化合物10
(4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物11
(4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物12
3-(4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯腈
化合物13
2-(亚肼基(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物14
4-(4-甲氧基苯基)-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)-1,3-硒唑
化合物15
(4-对甲苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物16
(4-对甲苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物17
(4-对甲苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物18
(4-(4-氟苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物19
(4-(4-氟苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物20
(4-(4-氟苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物21
(4-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物22
(4-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物23
(4-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物24
(4-(4-甲氧基-3硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物25
(4-(4-甲氧基-3硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物26
(4-(4-甲氧基-3硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物27
(4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物28
(4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物29
(4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物30
(4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物31
(4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物32
(4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物33
(4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物34
(4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物35
(4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物36
(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物37
(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物38
(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物39
(4-(萘基-1-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物40
(4-(萘基-1-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物41
(4-(萘基-1-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物42
(4-(萘基-2-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物43
(4-(萘基-2-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物44
(4-(萘基-2-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物45
(5-甲基-4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物46
(5-甲基-4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物47
(5-甲基-4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物48
(4-苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物49
(4-苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物50
(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物51
(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物52
(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物53
(4-对甲苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物54
(4-对甲苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物55
(4-对甲苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
化合物56
(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物57
(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物58
(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟
本发明的4-芳基噻（硒）唑类衍生物可以按照以下反应路线合成得到：
4-芳基-2-芳甲基-噻（硒）唑类化合物(Ⅰ)的制备
将等当量的2-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫（硒）代乙酰胺与α-溴代芳基乙酮加入无水乙醇中，回流反应0.1-24小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用与水不互溶的有机溶剂萃取。有机层经洗涤、干燥后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅰ。
4-芳基-2-芳酰基-噻（硒）唑类化合物(Ⅱ)的制备
将4-芳基-2-芳甲基-噻（硒）唑类化合物(Ⅰ)溶于适量乙腈中，依次加入1-10当量的过氧叔丁醇，0.05-5当量的碘和0.05-5当量的吡啶，回流反应1-48小时。将反应液倒入水中，用与水不互溶的有机溶剂萃取。有机层经洗涤、干燥后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅱ。
其中，R1～R4中含有氨基的4-芳基-2-芳酰基-噻（硒）唑类化合物可由相应的R1～R4中含有硝基的化合物经还原反应制备（相关报道参见，Mainak Banerjee,et al.TheJournal of Organic Chemistry,2006,71(7),2787-2796）；
其中，R1～R4中含有羟基的4-芳基-2-芳酰基-噻（硒）唑类化合物可由相应的R1～R4中含有苄氧基的化合物经去苄基反应制备（相关报道参见，European Journal ofMedicinal Chemistry,2010,45(8),3420-3438）。
4-芳基噻（硒）唑类化合物(Ⅲ)的制备
将4-芳基-2-芳酰基-噻（硒）唑类化合物(Ⅱ)溶于无水乙醇中，加入1-20当量的盐酸（甲氧）羟胺和适量吡啶，回流反应1-24小时。将反应液倒入水中，用与水不互溶的有机溶剂萃取。有机层经洗涤、干燥后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅲ。
4-芳基噻（硒）唑类化合物(Ⅳ)的制备
将无水四氢呋喃加入圆底烧瓶中，氮气保护，冰浴条件下，依次加入0.5-10当量的正丁基锂和0.5-10当量的氰甲基亚磷酸二乙酯，室温反应0.1-10小时；冰浴条件下，将4-芳基-2-芳酰基-噻（硒）唑类化合物(Ⅱ)的无水四氢呋喃溶液加入其中，滴加完毕室温反应0.1-10小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，用与水不互溶的有机溶剂萃取。有机层经洗涤、干燥后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅳ。
4-芳基噻（硒）唑类化合物(Ⅴ)的制备
将4-芳基-2-芳酰基-噻（硒）唑类化合物(Ⅱ)加入乙二醇中，再加入0.5-10当量的水合肼，50-200℃反应0.1-10小时。将反应液倒入水中，用与水不互溶的有机溶剂萃取。有机层经洗涤、干燥后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅴ。
4-芳基噻（硒）唑类化合物(Ⅵ)的制备
将4-芳基-2-芳酰基-噻（硒）唑类化合物(Ⅱ)溶于无水四氢呋喃中，氮气保护，冰浴条件下，加入5-30当量的甲基锂，滴加完毕室温反应0.5-24小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，用与水不互溶的有机溶剂萃取。有机层经洗涤、干燥后，减压蒸除溶剂，得到固体残余物，加入适量乙腈使之溶解；加入适量浓盐酸，回流反应0.5-10小时。反应完毕后，用与水不互溶的有机溶剂萃取。有机层经洗涤、干燥后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅵ。
4-芳基噻（硒）唑类化合物(Ⅶ)的制备
将4-芳基-2-芳酰基-噻（硒）唑类化合物(Ⅱ)溶于无水甲醇中，加入0.5-10当量的硼氢化钠，室温反应0.1-10小时。将反应液倒入水中，用与水不互溶的有机溶剂萃取。有机层经洗涤、干燥后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅶ。
本发明所提供的4-芳基噻（硒）唑类衍生物制备方法简单可行，收率较好。
4-芳基噻（硒）唑类衍生物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。
实施例1：(4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物1)的制备
将4-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,3-硒唑(0.500g,1.287mmol)溶于10ml乙腈中，依次加入过氧叔丁醇(0.464g,5.150mmol)，碘(0.033g,0.129mmol)和吡啶(0.010g，0.129mmol)，回流反应12小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸干溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物1，收率为80.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.97(3H,s),3.99(6H,s),7.38(1H,m),7.45(2H,m),7.97(2H,m),8.09(2H,s),8.55(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=404.0,[M+Na]+=426.0。
实施例2：(4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇(化合物2)的制备
将化合物1(0.040g,0.099mmol)溶于无水甲醇中，加入硼氢化钠(0.004g,0.109mmol)，室温反应1小时。反应完毕，蒸除溶剂，加入适量水，用稀盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸干溶剂，经薄层层析分离纯化得到化合物2，收率为90.1%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.83(9H,s),5.90(1H,s),6.76(2H,s),7.36(3H,m),7.86(2H,d)，8.06(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=406.0。
实施例3：(4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物3)的制备
将化合物1(0.050g,0.124mmol)溶于无水乙醇中，加入盐酸羟胺(0.086g,1.240mmol)和1ml吡啶，回流反应10小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用稀盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸干溶剂，经薄层层析分离纯化得到化合物3(Z+E)，收率为86.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.88(3H,s),3.90(6H,s),3.92(1.5H,s),3.94(3H,s),7.02(1H,s),7.07(2H,s),7.36(1.5H,m),7.41(3H,m),7.84(1H,m),7.91(2H,m)，8.21(0.5H,s),8.47(1H,s);MS(ESI):[M-H]-=416.8。
实施例4：(4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物4)的制备
将化合物1(0.050g,0.124mmol)溶于无水乙醇中，加入盐酸甲氧羟胺(0.103g,1.240mmol)和1ml吡啶，回流反应10小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用稀盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸干溶剂，经薄层层析分离纯化得到化合物4(Z+E)，收率为80.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.86(3H,s),3.87(6H,s),3.93(4.5H,s),4.06(1.5H,s),4.08(3H,s),6.88(1H,s),6.95(2H,s),7.30(1.5H,m),7.37(3H,m),7.79(1H,m),7.84(2H,m),8.05(0.5H,s),8.09(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=433.1,[M+Na]+=455.1。
实施例5：3-(4-苯基-1,3-硒唑-2-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯腈(化合物5)的制备
将无水四氢呋喃加入50ml圆底烧瓶中，氮气保护，冰浴条件下，依次加入正丁基锂(0.114ml,0.273mmol)，氰甲基亚磷酸二乙酯(0.0484g,0.273mmol)，室温反应40分钟，冰浴条件下，将化合物1(0.055g,0.136mmol)的无水四氢呋喃溶液加入其中，滴加完毕室温反应1小时。反应完毕后，蒸除溶剂，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，经薄层层析分离纯化得到化合物5(Z+E)，收率75.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.88(6H,s),3.90(2H,s),3.93(3H,s),3.95(1H,s),5.62(1H,s),6.67(0.33H,s),6.76(2H,s),6.85(0.66H,s),7.38(1H,m),7.46(3H,m),7.95(0.66H,m),8.07(2H,m),8.40(0.33H,s),8.45(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=427.0,[M+Na]+=448.9。
实施例6：2-(亚肼基(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基)-4-苯基-1,3-硒唑(化合物6)的制备
将化合物1(0.050g,0.124mmol)溶于乙二醇中，加入80%水合肼(0.009g,0.149mmol)，150℃反应2小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸干溶剂，经薄层层析分离纯化得到化合物6(Z+E)，收率为70.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.87(6H,s),3.88(6H,s),3.90(3H,s),3.94(3H,s),5.99(2H,s),6.77(2H,s),6.92(2H,s),7.27(1H,m),7.34(2H,m),7.38(1H,m),7.45(2H,m),7.81(2H,m),7.90(2H,m),7.99(1H,s),8.15(1H,s),8.83(2H,s);MS(ESI):[M+H]+=418.0,[M+Na]+=440.0。
实施例7：4-苯基-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)-1,3-硒唑(化合物7)的制备
将化合物1(0.050g,0.124mmol)溶于无水四氢呋喃中，氮气保护，冰浴条件下，加入甲基锂(1.240ml,1.240mmol)，滴加完毕室温反应4小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到固体残余物，加入适量乙腈使之溶解，再加入适量浓盐酸，回流反应2小时。反应完毕后，加入饱和碳酸钠溶液调pH至中性，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，经薄层层析分离纯化得到化合物7，收率65.1%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.88(6H,s),3.91(3H,s),5.56(1H,s),6.23(1H,s),6.83(2H,s),7.34(1H,m),7.42(2H,m),7.95(2H,m),8.14(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=402.0,[M+Na]+=424.2。
实施例8：(4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物8)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物8，收率为82.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.87(3H,s),3.97(6H,s),3.98(3H,s),6.97(2H,dd),7.90(2H,dd),8.08(2H,s),8.41(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=434.0,[M+Na]+=456.0。
实施例9：(4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇(化合物9)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物9，收率为89.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.83(3H,s),3.84(3H,s),3.86(6H,s),5.89(1H,s),6.76（2H,s),6.92(2H,dd),6.92(2H,dd),7.80(2H,s),7.92(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=436.1。
实施例10：(4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物10)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物10(Z+E)，收率为79.1%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(3H,s),3.88(4.5H,s),3.90(6H,s),3.92(1.5H,s),3.93(3H,s),6.91(1H,d),6.97(2H,d)，7.01(1H,s),7.04（2H,s),7.80(1H,d),7.84(2H,d),8.25(0.5H,s),8.31(1H,s);MS(ESI):[M-H]-=446.9。
实施例11：(4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物11)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物11(Z+E)，收率为72.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.82(s,1.5H),3.83(3H,s),3.87(3H,s),3.91(6H,s),3.92(3H,s),3.93(1.5H,s),4.07(1.5H,s),4.29(3H,s),6.92(4H,d),7.14(2H,s),7.76(1H,d),7.85(2H,d),7.94(0.5H,s),8.36(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=463.1,[M+Na]+=485.1。
实施例12：3-(4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯腈(化合物12)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例5相同的方法制备化合物12(Z+E)，收率为70.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.85(1H,s),3.87(3H,s),3.88(2H,s),3.90(6H,s),3.93(1H,s),3.95(3H,s),5.59(0.33H,s),6.65（1H,s),6.76（0.66H,s),6.84(2H,s),6.97（2.66H,m),7.89(2H,d),8.01(0.66H,d),8.26(1H,s),8.30(0.33H,s);MS(ESI):[M+H]+=457.0,[M+Na]+=479.0。
实施例13：2-(亚肼基(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑(化合物13)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例6相同的方法制备化合物13(Z+E)，收率为68.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.87(6H,s),3.88(6H,s),3.89(3H,s),3.94(3H,s),5.97(2H,s),6.77(2H,s),6.87(2H,d),6.92(2H,s),6.97(2H,d),7.74(2H,d),7.83(2H,d),7.84(1H,s),8.01(1H,s)，8.80(2H,s);MS(ESI):[M+H]+=448.0,[M+Na]+=470.0。
实施例14：4-(4-甲氧基苯基)-2-(1-（3,4,5-三甲氧基苯基）乙烯基)-1,3-硒唑(化合物14)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例7相同的方法制备化合物14，收率为72.1%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.85(3H,s),3.88(6H,s),3.91(3H,s),5.54(1H,s)，6.22(1H,s),6.83（2H,s),6.94(2H,d),7.88(2H,d),7.99(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=431.9,[M+Na]+=454.0。
实施例15：(4-对甲苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物15)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物15，收率为85.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.85(3H,s),3.88(6H,s),3.91(3H,s),5.54(1H,s),6.22(1H,s),6.83(2H,s),6.94(2H,d),7.88(2H,d),7.99(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=418.0。
实施例16：(4-对甲苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物16)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物16(Z+E)，收率为82.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.35(3H,s),2.39(3H,s),3.87(6H,s),3.90(6H,s),3.93(3H,s),3.94(3H,s),6.98(2H,s),7.06(2H,s),7.18(2H,d),7.24(2H,d),7.74(2H,d),7.79(2H,d),8.05(1H,s),8.41(1H,s);MS(ESI):[M-H]-=431.0。
实施例17：(4-对甲苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物17)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物17(Z+E)，收率为72.1%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(0.75H,s),2.36(3H,s),3.87(1.5H,s),3.90(6H,s),3.92(3H,s),3.93(0.75H,s)，4.07(0.75H,s),4.28(3H,s),6.95(0.5H,s),7.16(2H,s),7.16(0.5H,d),7.19(2H,d),7.72(0.5H,d),7.81(2H,d),8.02(0.25H,s),8.44(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=447.0。
实施例18：(4-(4-氟苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物18)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物18，收率为76.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.97(6H,s),3.99(3H,s),7.14（2H,t),7.93(2H,m),8.05(2H,s),8.,48(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=422.0
实施例19：(4-(4-氟苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物19)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物19(Z+E)，收率为83.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.74(6H,s),3.78(6H,s),3.82(6H,s),6.94(2H,s),7.16(2H,s),7.24(2H,t),7.29(2H,t),7.89(2H,s),8.01(2H,s),8.56(1H,s),8.99(1H,s),12.26(1H,s),13.48(1H,s);MS(ESI):[M-H]-=435.0。
实施例20：(4-(4-氟苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物20)的制备
除了使用相应的原料外以实施例4相同的方法制备化合物20(Z+E)，收率为70.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(2H,s),3.90(6H,s),3.92(3H,s),3.94(1H,s),4.07(1H,s),4.29(3H,s),6.92(0.66H,s),7.05(2.66H,m),7.13(2H,s),7.79(0.66H,t),7.88(2H,t),8.00(0.33H,s),8.42(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=451.0。
实施例21：(4-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物21)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物21，收率为71.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.98(6H,s),4.00(3H,s),8.03(2H,s),8.13(2H,dd),8.33(2H,dd),8.77(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=449.0。
实施例22：(4-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物22)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物22(Z+E)，收率为73.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.75(3.75H,s),3.78(1.5H,s),3.82(6H,s),6.95(0.5H,s),7.16(2H,s),8.12(0.5H,d),8.24(2H,d),8.29(0.5H,d),8.33(2H,d),8.99(0.25H,s),9.37(1H,s),12.37(0.25H,s),13.63(1H,s);MS(ESI):[M-H]-=462.0。
实施例23：(4-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物23)的制备
除了使用相应的原料外以实施例4相同的方法制备化合物23(Z+E)，收率为70.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.88(0.72H,s),3.91(6H,s),3.93(3H,s),3.95(0.36H,s),4.09(0.36H,s),4.32(3H,s),6.92(0.24H,s),7.11(2H,s),7.99(0.24H,d),8.07(2H,d),8.23(0.24H,d),8.25(2H,d),8.33(0.12H,s),8.73(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=478.0。
实施例24：(4-(4-甲氧基-3硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物24)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物24，收率为76.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.99(3H,s),4.01(6H,s),4.03(3H,s),7.17(1H,d),8.05(1H,dd),8.09(2H,s),8.53(1H,s),8.58(1H,d);MS(ESI):[M+H]+=478.9,[M+Na]+=500.9。
实施例25：(4-(4-甲氧基-3硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物25)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物25(Z+E)，收率为74.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.74(6H,s),3.79(6H,s),3.82(6H,s),3.94(3H,s),3.96(3H,s),6.98(2H,s),7.17(2H,s),7.44(1H,d),7.47(1H,d),8.14(1H,dd),8.25(1H,dd),8.35(1H,d),8.46(1H,d),8.69(1H,s),9.10（1H,s),12.32(1H,s),13.57(1H,s);MS(ESI):[M-H]-=491.8。
实施例26：(4-(4-甲氧基-3硝基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物26)的制备
除了使用相应的原料外以实施例4相同的方法制备化合物26(Z+E)，收率为67.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.85(2H,s),3.89(4H,s),3.92(3H,s),3.93(6H,s),3.98(2H,s),4.00(3H,s),4.09(2H,s),4.31(3H,s),6.94(1.32H,s),7.12(2H,s),7.12(1.66H,d),8.01(0.66H,dd),8.07(0.66H,s),8.08(1H,dd),8.34(0.66H,d),8.41(1H,d),8.49(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=508.0。
实施例27：(4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物27)的制备
将化合物24(0.200g,0.419mmol)、硫酸亚铁(1.164g,4.190mmol)加入到15ml水中，然后加入4ml氨水，回流反应0.5小时；趁热过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，并用乙酸乙酯萃取滤液，无水硫酸钠干燥有机层；减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物27，收率为70.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.91(3H,s),3.99(9H,s),6.84(1H,d),7.33(1H,d),7.37(1H,dd),8.06(2H,s),8.37(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=449.0,[M+Na]+=471.0。
实施例28：(4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物28)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物28(Z+E)，收率为76.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.87(4.5H,s),3.89(9H,s),3.91(1.5H,s),3.92(3H,s),6.79(0.5H,d),6.83(1H,d),7.01(1H,s),7.04(2H,s),7.28(3H,m),8.20(0.5H,s),8.26(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=464.1。
实施例29：(4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物29)的制备
除了使用相应的原料外以实施例4相同的方法制备化合物26(Z+E)，收率为69.8%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(2.4H,s),3.87(7.2H,s),3.91(9H,s),3.93(3H,s),4.07(2.4H,s),4.28(3H,s),6.77(0.8H,d),6.79(1H,d),6.93(1.6H,s),7.14(2H,s),7.22(1.6H,m),7.30(2H,m),7.90(0.8H,s),8.33(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=478.0。
实施例30：(4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物30)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物30，收率为78.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.94(3H,s),3.96(6H,s),3.98(3H,s),5.19(2H,s),6.97(1H,d),7.33(1H,m),7.38(2H,m),7.47(2H,m),7.52(1H,d),7.58(1H,dd),8.05(2H,s),8.33(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=540.1,[M+Na]+=562.1。
实施例31：(4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物31)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物31(Z+E)，收率为74.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.71(3H,s),3.72(1.8H,s),3.77(1.8H,s),3.79(6.6H,s),3.82(6H,s),5.08(1.2H,s),5.10(2H,s),6.95(1.2H,s),7.01(0.6H,d),7.04(1H,d),7.20(2H,s),7.38(8.6H,m),7.55(1H,d),7.58(0.6H,d),7.66(1H,d),8.45(0.6H,s),8.79（1H,s);MS(ESI):[M+H]+=439.2。
实施例32：(4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物32)的制备
除了使用相应的原料外以实施例4相同的方法制备化合物32(Z+E)，收率为67.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(1.5H,s),3.87(3H,s),3.89(4.5H,s),3.91(9H,s),4.07(1.5H,s),4.28(3H,s),5.13(1H,s),5.15(2H,s),6.89(1.5H,t),6.92(1H,s),7.12(2H,s),7.31(4.5H,m),7.41(4H,m),7.49(0.5H,d),7.52(1.5H,s),7.87(0.5H,s),8.30(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=569.2。
实施例33：(4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物33)的制备
将化合物30(0.300g,0.557mmol)溶于20ml二氯甲烷中，在冰浴搅拌下加入三氯化铝(0.445g,3.343mmol)，反应1小时；将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物33，收率为80.7%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.94(3H,s),3.98(3H,s),4.00(6H,s),6.90(1H,d),7.47(1H,dd),7.55(1H,d),8.09(2H,s),8.40(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=450.0。
实施例34：(4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物31)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物34(Z+E)，收率为82.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.75(5.4H,s),3.77(2.4H,s),3.79(7.8H,s),3.82(6H,s),6.92(0.8H,d),6.93(1.6H,s),6.97(1H,d),7.17(2H,s),7.26(0.8H,dd),7.30(0.8H,d),7.38(1H,dd),7.42(1H,d),8.31(0.8H,s),8.75(1H,s),9.07(1.8H,s),12.24(0.8H,s),13.42（1H,s);MS(ESI):[M+H]+=465.0。
实施例35：(4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物35)的制备
除了使用相应的原料外以实施例4相同的方法制备化合物35(Z+E)，收率为74.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.87(2.4H,s),3.89(1.2H,s),3.90(3H,s),3.92(9H,s),3.93(1.2H,s),4.07(1.2H,s),4.28(3H,s),6.84(1.4H,t),6.93(0.8H,s),7.15(2H,s),7.38(0.8H,m),7.45(1H,dd),7.49(1H,d),7.95（0.4H,s),8.36(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=479.1,[M+Na]+=501.0。
实施例36：(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物36)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物36，收率为78.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.94(3H,s),3.99(9H,s),7.02(1H,t),7.66(1H,d),7.72(1H,dd),8.06(2H,s),8.43(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=452.0。
实施例37：(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物37)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物37(Z+E)，收率为82.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.74(4.5H,s),3.78(3H,s),3.82(6H,s),3.84(1.5H,s),3.86(3H,s),6.95(1H,s),7.17(2H,s),7.24(1.5H,m),7.66(1H,m),7.79(2H,m),8.54（0.5H,s),8.96(1H,s),12.28(0.5H,s),13.48(1H,s);MS(ESI):[M-H]-=465.0。
实施例38：(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物38)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物38(Z+E)，收率为82.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(1H,s),3.88(2H,s),3.89(1H,s),3.91(3H,s),3.92(6H,s),3.93(3H,s),4.07(1H,s),4.29(3H,s),6.93(0.66H,s),6.96(1.33H,t),7.14(2H,s),7.56(0.66H,m),7.65(2H,m),7.95（0.33H,s),8.38(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=481.1。
实施例39：(4-(萘基-1-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物39)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物39，收率为80.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.80(6H,s),3.92(3H,s),7.50(3H,m),7.69(1H,d),7.92(2H,d),8.11(2H,s),8.28(1H,d),8.47(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=454.0。
实施例40：(4-(萘基-1-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物40)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物40(Z+E)，收率为82.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.65(3H,s),3.67(1.5H,s),3.73(6H,s),3.76(3H,s),6.92(1H,s),7.12(2H,s),7.44(1.5H,m),7.53(3H,m),7.62(0.5H,dd),7.66（1H,dd),7.95(3H,m),8.19(1.5H,m),8.35(0.5H,s),8.77(1H,s),12.27(0.5H,s),13.49(1H,s);MS(ESI):[M-H]-=467.0。
实施例41：(4-(萘基-1-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物41)的制备
除了使用相应的原料外以实施例4相同的方法制备化合物41(Z+E)，收率为74.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.81(6H,s),3.83(5.4H,s),3.85(1.2H,s),4.09(1.2H,s),4.32(3H,s),6.92(0.8H,s),7.13(2H,s),7.43(4.2H,m),7.63(1.4H,m),7.85(2.8H,m),8.01(0.4H,s),8.19（1.4H,t),8.43(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=483.0,[M+Na]+=505.1。
实施例42：(4-(萘基-2-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物42)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物42，收率为80.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.01(3H,s),4.02（6H,s),7.52(2H,m),7.86(2H,m),7.92(1H,d),8.04(1H,dd),8.16(2H,s),8.50(1H,s),8.67(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=454.0，[M+Na]+=476.0。
实施例43：(4-(萘基-2-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物43)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物43(Z+E)，收率为82.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.90(6H,s),3.93(6H,s),3.95(3H,s),3.96(3H,s),7.05(2H,s),7.14(2H,s),7.48(4H,m)，7.85(6H,m),7.94(1H,dd),7.99（1H,dd),8.23(1H,s),8.37(1H,s)，8.42(1H,s),8.60(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=469.0。
实施例44：(4-(萘基-2-基)-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物44)的制备
除了使用相应的原料外以实施例4相同的方法制备化合物44(Z+E)，收率为74.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.93(4.5H,s),3.95(9H,s),4.29(1.5H,s),4.31(3H,s),7.18(1H,s),7.22(2H,s),7.47(3H,m),7.76(1.5H,m),7.84(3H,m),8.02(1.5H,m),8.41(0.5H,s),8.44(1H,s),8.60(0.5H,s),8.63(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=483.0。
实施例45：(5-甲基-4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物45)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物45，收率为80.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.76(3H,s),3.93（6H,s),3.95(3H,s),7.39(1H,m),7.46(2H,t),7.69(2H,d),8.04(2H,s);MS(ESI):[M+H]+=418.1。
实施例46：(5-甲基-4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物46)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物46(Z+E)，收率为82.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.59(1.5H,s),2.69(3H,s),3.71(4.5H,s),3.76(3H,s),3.80(6H,s),6.88(1H,s),7.14(2H,s),7.35(1.5H,m),7.44(3H,m),7.55(1H,d),7.66(2H,d),12.14(0.5H,s),13.26(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=433.0。
实施例47：(5-甲基-4-苯基-1,3-硒唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物47)的制备
除了使用相应的原料外以实施例4相同的方法制备化合物47(Z+E)，收率为74.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.65（1.5H,s),2.73(3H,s),3.86(3H,s),3.88(3H,s),3.90(7.5H,s),4.04(1.5H,s),4.25(3H,s),6.89(1H,s),7.11(2H,s),7.31(1.5H,m),7.39(3H,m),7.56(1H,d),7.63(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=447.1。
实施例48：(4-苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物48)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物48，收率为81.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.97(6H,s),3.99（3H,s),7.39(1H,m),7.46(2H,m),7.86(1H,s),7.96(2H,dd),8.10(2H,s);MS(ESI):[M+H]+=356.1,[M+Na]+=378.1。
实施例49：(4-苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物49)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物49(Z+E)，收率为84.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.74(4.5H,s),3.78(3H,s),3.82(6H,s),6.96(1H,s),7.16(2H,s),7.33(1.5H,m),7.44(3H,m),7.87(1H,d),7.97(2H,d)，8.11（0.5H,s),8.42(1H,s),12.20(0.5H,s),13.24(1H,s);MS(ESI):[M-H]-=369.0。
实施例50：(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物50)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物50，收率为83.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(3H,s),3.98（9H,s),6.98(2H,d),7.73(1H,s),7.89(2H,d),8.09(2H,s);MS(ESI):[M+H]+=386.1。
实施例51：(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物51)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物51(Z+E)，收率为85.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.74(5.1H,s),3.76(2.1H,s),3.78(7.2H,s),3.82(6H,s),6.94(1.4H,s),6.97(1.4H,d),7.02(2H,d)，7.14(2H,s),7.79(1.4H,d),7.89(2H,d),7.93（0.7H,s),8.26(1H,s),12.15(0.7H,s),13.17(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=401.1。
实施例52：(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物52)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物52(Z+E)，收率为80.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.81(1H,s),3.83(3H,s),3.87(2H,s),3.90(6H,s),3.92(3H,s),3.93(1H,s),4.08(1H,s)，4.26(3H,s),6.91(0.66H,s),6.92(2.66H,m),7.12（2H,s),7.35(0.33H,s),7.65(1H,s),7.77(0.66H,d),7.83(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=415.2。
实施例53：(4-对甲苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物53)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物53，收率为83.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.40(3H,s),3.98（9H,s),7.27(2H,d),7.80(1H,s),7.85(2H,d),8.10(2H,s);MS(ESI):[M+H]+=370.1。
实施例54：(4-对甲苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物54)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物54(Z+E)，收率为85.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(1.5H,s),2.32(3H,s),3.74(4.5H,s),3.78(3H,s),3.81(6H,s),6.95(1H,s),7.15(2H,s),7.21(1H,d),7.26(2H,d),7.75(1H,d),7.86(2H,d),8.02(0.5H,s),8.35(1H,s),12.15(0.5H,s),13.18(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=385.1。
实施例55：(4-对甲苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物55)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物55(Z+E)，收率为80.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.37(3H,s),2.41(1.5H,s),3.88(4.5H,s),3.90（6H,s),3.92(3H,s),4.23(1.5H,s),4.26(3H,s),7.10(1H,s),7.13(2H,s),7.20(2H,d),7.23(1H,d),7.69(0.5H,s),7.73(1H,s),7.78(1H,d),7.80(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=399.1。
实施例56：(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物56)的制备
除了使用相应的原料外以实施例1相同的方法制备化合物56，收率为83.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.71(3H,s),3.94(6H,s),3.96(3H,s),7.40(1H,m),7.47(2H,t),7.73(2H,dd),8.05(2H,s);MS(ESI):[M+H]+=370.1。
实施例57：(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物57)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物57(Z+E)，收率为85.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.56(3H,s),2.64(1.5H,s),3.72(4.5H,s),3.76(6H,s),3.79(3H,s),6.88(2H,s),7.10(1H,s),7.35(1.5H,m),7.45(3H,m),7.59(2H,dd),7.69(1H,dd),12.05(1H,s),13.03(0.5H,s);MS(ESI):[M+H]+=385.1。
实施例58：(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮-O-甲基肟(化合物58)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物58(Z+E)，收率为80.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.58(1.5H,s),2.67(3H,s),3.86(4.5H,s),3.88（3H,s),3.90(6H,s),4.20(1.5H,s),4.23(3H,s),7.06(1H,s),7.08(2H,s),7.33(1.5H,m),7.41(3H,m),7.58(1H,dd),7.67(2H,dd);MS(ESI):[M+H]+=399.1。
实施例59：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物顺铂为阳性对照实验组。抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人胃癌细胞株SGC-7901cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率(μg/mL)见表-2。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人口腔表皮样癌细胞株KB cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率（μg/mL）见表-2。
抗肿瘤活性体外筛选试验-3
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人结肠癌细胞株HT-1080cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率(μg/mL)见表-1。
实施例60：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物16和化合物51进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物氟尿嘧啶(Fluorouracil)。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率=[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-2。
表-1
表-2
Claims (11)
1.如通式M所示的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物、药学上可接受的盐，
其中，
A为H、CH3；
X为S、Se；
Y为C＝O、CH-OH、C＝N-OH、C＝N-OMe、C＝CH-CN、C＝N-NH2、C＝CH2；
Z为
R1～R4各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基、苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
2.根据权利要求1所述的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物、药学上可接受的盐，其特征在于：
R1～R4各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
3.根据权利要求1所述的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物、药学上可接受的盐，其特征在于：
R1～R4各自独立地为氢、羟基、氟、氯、溴、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、C1-C3烷基氨基、二C1-C3烷基氨基、C1-C3酰基氨基、苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环。
4.根据权利要求1所述的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物、药学上可接受的盐，其特征在于：
R1～R4各自独立地为氢、羟基、氟、氯、溴、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、C1-C3烷基氨基、二C1-C3烷基氨基、苄基氧基。
5.根据权利要求1所述的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物、药学上可接受的盐，其特征在于：
R1～R4各自独立地为氢、甲基、甲氧基、苄基氧基、羟基、硝基、氨基、氟。
6.根据权利要求1所述的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物、药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为氢，
R2为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟，
R3为氢、硝基、氨基、苄基氧基、羟基、氟。
7.4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物、药学上可接受的盐，选自：
8.根据权利要求1-7任一项所述的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物、药学上可接受的盐，其特征在于：
所述的在药学上可接受的盐为该化合物与酸所形成的盐；所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。
9.一种如权利要求1所述的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物的制备方法，其特征在于：
(1)4-芳基-2-芳甲基-噻唑类或4-芳基-2-芳甲基-硒唑类化合物(Ⅰ)的制备
将等当量的2-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代乙酰胺或2-(3,4,5-三甲氧基苯基)硒代乙酰胺与α-溴代芳基乙酮加入乙醇中，回流反应，反应完毕后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅰ；
(2)4-芳基-2-芳酰基-噻唑类或4-芳基-2-芳酰基-硒唑类化合物(Ⅱ)的制备
将4-芳基-2-芳甲基-噻唑类或4-芳基-2-芳甲基-硒唑类化合物(Ⅰ)溶于适量乙腈中，依次加入过氧叔丁醇，碘和吡啶，回流反应，将反应液倒入水中，用有机溶剂萃取，有机层经洗涤、干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅱ；
(3)4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物(Ⅲ)的制备
将4-芳基-2-芳酰基-噻唑类或4-芳基-2-芳酰基-硒唑类化合物(Ⅱ)溶于乙醇中，加入盐酸羟胺或盐酸甲氧羟胺和吡啶，回流反应，将反应液倒入水中，用有机溶剂萃取，有机层经洗涤、干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅲ；
(4)4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物(Ⅳ)的制备
将四氢呋喃加入圆底烧瓶中，氮气保护，冷却下，依次加入正丁基锂和氰甲基亚磷酸二乙酯，室温反应；冷却下，将4-芳基-2-芳酰基-噻唑类或4-芳基-2-芳酰基-硒唑类化合物(Ⅱ)的四氢呋喃溶液加入其中，滴加完毕室温反应；反应完毕后，加入氯化铵溶液，用有机溶剂萃取，有机层经洗涤、干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅳ；
(5)4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物(Ⅴ)的制备
将4-芳基-2-芳酰基-噻唑类或4-芳基-2-芳酰基-硒唑类化合物(Ⅱ)加入乙二醇中，再加入水合肼，加热反应；将反应液倒入水中，用有机溶剂萃取，有机层经洗涤、干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅴ；
(6)4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物(Ⅵ)的制备
将4-芳基-2-芳酰基-噻唑类或4-芳基-2-芳酰基-硒唑类化合物(Ⅱ)溶于四氢呋喃中，氮气保护，冷却下，加入甲基锂，滴加完毕室温反应；反应完毕后，加入氯化铵溶液，用有机溶剂萃取，有机层经洗涤、干燥，减压蒸除溶剂，得到固体残余物，加入溶剂溶解，再加入适量浓盐酸，回流反应；反应完毕后，用有机溶剂萃取，有机层经洗涤、干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅵ；
(7)4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物(Ⅶ)的制备
将4-芳基-2-芳酰基-噻唑类或4-芳基-2-芳酰基-硒唑类化合物(Ⅱ)溶于甲醇中，加入硼氢化钠，室温反应；将反应液倒入水中，用有机溶剂萃取，有机层经洗涤、干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅶ；
R1～R4中含有氨基的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物由相应的R1～R4中含有硝基的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物经由还原反应制备；
R1～R4中含有羟基的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物由相应的R1～R4中含有苄氧基的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物经去苄基化反应制备。
10.一种药物组合物，包含权利要求1-8任何一项所述的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物、药学上可接受的盐。
11.权利要求1～8中任何一项所述的4-芳基噻唑类或4-芳基硒唑类化合物、药学上可接受的盐或权利要求10所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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