CN108299433B - 一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用，本发明还涉及该类化合物生理上可接受的且化学上能够形成的无机酸或有机酸所成的盐。本发明的化合物可应用于抗肿瘤药物组方中。本发明的化合物结构通式：

Description

一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属化合物制备及用途专利，主要涉及一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其 制备方法和在治疗肿瘤方面的应用，本发明还涉及该类化合物生理上可接受的且化学上能 够形成的无机酸或有机酸所成的盐。
背景技术
娃儿藤碱类天然产物具有多种药理活性，其显著且作用机制独特的抗肿瘤活性尤其引 人注目。但此类天然产物天然丰度低、合成困难，来源有限，部分化合物具有严重的中枢 神经系统毒性，化合物稳定性较差。
研究人员不断优化此类化合物的结构。Lee.研究小组设计并合成了基于菲环结构的娃 儿藤碱(tylophorine)衍生物(phenanthrene-based tylophorine derivative，PBTs)，如式1. 所示，实验结果显示，PBTs类化合物体内外均显现出较强的额抗肿瘤活性，具有与现有临 床使用的抗肿瘤药物相同数量级的体外细胞毒活性，部分化合物对A549肿瘤细胞的半数 抑制浓度IC50达10-7数量级。说明此类化合物具有较大的开发潜力。对此类化合物的深入 研究具有重大意义。
Figure RE-GSB0000173753040000021
本发明发明了一类带有螺环结构的取代菲类化合物，并提供了制备方法，体外实验结 果表明此类化合物物具有较好的细胞毒活性，是一类具有开发价值的新型娃儿藤碱衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类如通式(I)所示的取代菲类化合物。
本发明的又一目的在于提供通式1所示的取代菲类化合物或其酸加成盐在用于制备抗 肿瘤药物的应用以及在用于治疗肿瘤方面的应用。
本发明是涉及一类带有螺环结构的取代菲类化合物，其特征在于具有如下结构通式：
Figure RE-GSB0000173753040000022
其中基团R1-R4为氢或者甲氧基。
通式(I)化合物有可能形成的酸的加成盐，为无机酸的盐或有机酸的盐，所述无机酸 为：盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸为：乙酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖 酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、甲磺酸、三氟乙酸、琥珀酸、2-羟基乙磺酸、 烟酸或对甲苯磺酸。
药理学研究表明，本发明的通式(I)所表示的化合物对多种肿瘤细胞具有抑制作用， 因此有望作为肿瘤抑制剂治疗肿瘤疾病。
具体实施方式
为更好理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求 保护的范围并不局限于实施例表示的范围。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)来确定，NMR的位移值是以百万分之一(ppm) 的单位给出，测定溶剂为CDCl3，内标为TMS。熔点单位是摄氏度(℃)，温度未经校正。
通式(I)所表示的化合物的合成路线：
Figure BSA0000154176340000031
实施例一：
化合物9a的合成：
Figure BSA0000154176340000041
化合物6是以取代苯乙酸和取代苯甲醛为原料，按照文献(PLoS One，2012，e30342) 中相应结构化合物的合成方法依次通过缩合、氯代、酰化、氧化偶联和还原反应制备得到。
化合物8以化合物6原料，通过文献(J.Med.Chem.，2009，5262)中相应结构化合物的合成方法依次通过溴代和烷基化反应制备得到。
将8a(0.42g，1.0mmol)、氰基乙酸乙酯(0.32mL，3.0mmol)、乙酸(0.01mL，0.2mmol)、 甲醇(5.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)依次加入到反应瓶中，搅拌使其溶解；冰浴冷却反应 液至0-2℃。在此温度下，将氨水(0.23mL，1.5mmol，25％-28％)滴加到反应液中，滴加 完毕，继续在此温度下搅拌一小时，而后升温至20-25℃，在此温度下搅拌24小时。向 反应混合物中加入水(10mL)，外浴70℃搅拌1小时，恢复反应液温度至20-25℃， 加入浓盐酸(12M)将pH调至3-4，，搅拌30分钟后，冷却至0-2℃，静置5小时，抽滤、 洗涤、干燥得浅黄色固体9a(0.35g，收率62％)。Mp 210-211℃(d)；1H-NMR(CDCl3，300 MHz，δppm)：8.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.84(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.24(dd， J＝9.1Hz，J＝2.70Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.05(s，3H)，4.01(s，6H)，3.99(s，3H)，3.97(s，2H)，2.85 (t，J＝6.0Hz，4H)，2.49(t，J＝6.0Hz，4H).ESI MS m/z 557.33[M+H]+。
实施例二：
化合物9b的合成：
Figure BSA0000154176340000051
将8b(0.39g，1.0mmol)、氰基乙酸乙酯(0.32mL，3.0mmol)、乙酸(0.01mL，0.2mmol)、 甲醇(5.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)依次加入到反应瓶中，搅拌使其溶解；冰浴冷却反应 液至0-2℃。在此温度下，将氨水(0.23mL，1.5mmol，25％-28％)滴加到反应液中，滴加 完毕，继续在此温度下搅拌一小时，而后升温至20-25℃，在此温度下搅拌24小时。向 反应混合物中加入水(10mL)，外浴70℃搅拌1小时，恢复反应液温度至20-25℃， 加入浓盐酸(12M)将pH调至3-4，，搅拌30分钟后，冷却至0-2℃，静置5小时，抽滤、 洗涤、干燥得浅黄色固体9b(0.29g，收率55％)。Mp 232-233℃(d)；1H-NMR(CDCl3，300 MHz，δppm)：8.30(d，J＝9.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.81(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.20(dd， J＝9.0Hz，J＝2.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.10(s，1H)，4.06(s，3H)，3.99(s，3H)，3.94(s，3H)，3.40 (s，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，4H)，2.45(t，J＝6.0Hz，4H).ESI MS m/z 527.77[M+H]+。
实施例三：
化合物9c的合成：
Figure BSA0000154176340000061
将8c(0.39g，1.0mmol)、氰基乙酸乙酯(0.32mL，3.0mmol)、乙酸(0.01mL，0.2mmol)、 甲醇(5.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)依次加入到反应瓶中，搅拌使其溶解；冰浴冷却反应 液至0-2℃。在此温度下，将氨水(0.23mL，1.5mmol，25％-28％)滴加到反应液中，滴加 完毕，继续在此温度下搅拌一小时，而后升温至20-25℃，在此温度下搅拌24小时。向 反应混合物中加入水(10mL)，外浴70℃搅拌1小时，恢复反应液温度至20-25℃， 加入浓盐酸(12M)将pH调至3-4，，搅拌30分钟后，冷却至0-2℃，静置5小时，抽滤、 洗涤、干燥得浅黄色固体9c(0.31g，收率58％)。Mp 206-207℃(d)；1H-NMR(CDCl3，300 MHz，δppm)：8.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，J＝2.5Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.23(dd， J＝9.00Hz，J＝2.70Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.11(s，1H)，4.07(s，3H)，4.00(s，3H)，3.93(s，3H)， 3.38(s，2H)，2.88(t，J＝6.0Hz，4H)，2.47(t，J＝6.0Hz，4H).ESI MS m/z 527.67[M+H]+。
药理实验：
实验例：本发明设计的化合物对肿瘤细胞具有抑制作用
方法：采用MTT法
用MTT(噻唑蓝)法测试了目标化合物对HeLa细胞(人宫颈癌细胞，HenriettaLacks cancer cell line)和SKOV3细胞(人卵巢癌细胞，ovarian epithelial carcinomacell line)的体外抗肿瘤活性。测试结果见表1，表中数值为三次平均值(n＝3)。活性测试结果显示，所合成化合物对两种人肿瘤细胞均具有体外活性，该类化合物具有进一步研究的价值。
表1 化合物9a、9b和9c的体外抗肿瘤活性
Figure BSA0000154176340000071

Claims (4)

1.一类带有螺环结构的取代菲类化合物，其特征在于具有如下结构通式：
Figure FSB0000190398760000011
其中，基团R1-R4为氢或者甲氧基。
2.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的盐，所述盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸为：盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸为：乙酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、甲磺酸、三氟乙酸、琥珀酸、2-羟基乙磺酸、烟酸或对甲苯磺酸。
3.权利要求1的化合物在制备抗肿瘤药物的应用。
4.权利要求2所述的盐在制备抗肿瘤药物的应用。
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