CN104910029B - 4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了4‑氨基‑3‑酰基‑2‑萘酚类化合物及其制备方法和用途。具体而言，本发明的化合物具有如式I所示的结构，其中：R1选自氢原子、卤素原子、C1~C8烷基或C1~C8烷氧基；R2选自C1~C8烷基、C1~C10环烷基，或者包含或不包含取代基的C6~C10芳基、C6~C10芳烷基或5~10元杂芳基；R3选自C1~C8烷基、C1~C10环烷基或C6~C10芳基。本发明的化合物具有较强的清除氧自由基作用，同时对人肺癌细胞A‑549、人肝癌细胞Bel‑7402具有较强的抑制作用，在制备抗氧化剂或抗肿瘤药物中有潜在的应用价值；并且本发明的制备方法工艺简单，产率良好，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新型4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物，其制备方法，及其在制备抗氧化剂或抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
单线态氧和过氧自由基都是体内生成的活性氧，均能与体内的生物大分子（比如DNA、蛋白质或脂质）发生反应并削弱其生物学功能。抗氧化剂（antioxidant）可以通过抑制自由基的产生，或者直接清除自由基，甚至可以通过提高内源性抗氧化物质的水平来实现抗氧化的功效。此外，相关研究表明，单线态氧和过氧自由基与癌症的发生也存在一定的关联性，某些抗氧化剂亦能表现出一定的抗肿瘤活性。
番茄红素（lycopene，其结构式如下所示）是有效的抗氧化剂，其通过捕捉单线态氧和过氧自由基来发挥抗氧化作用。同时，针对高自发乳腺癌大鼠模型的研究表明，慢性摄入番茄红素能够显著延缓和降低肿瘤的发生，表现为乳腺中胸酐酸合成酶、血清中游离脂肪酸以及催乳素浓度下降。此外，已有实验证明，番茄红素摄入量或血清中番茄红素水平与患癌风险之间具有显著的负相关关系（参见：隋海霞，徐海滨，严卫星，番茄红素的抗氧化及抗肿瘤作用[J]，中国食品卫生杂志，2003，15，544-547页）。
姜黄素（curcumin，其结构式如下所示）是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取的一种酚性色素。作为一种细胞抗氧化剂，其可以拮抗多种理化因素对DNA造成的损伤，增加体内超氧化物歧化酶（SOD）的水平，清除超氧阴离子。姜黄素对肿瘤具有有效的预防和治疗作用，抑制多种肿瘤细胞的生长，如头颈部鳞状细胞癌等。它的抗肿瘤机制是多方面的，不仅具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，而且还具有抗血管生成的作用。近年的研究表明，姜黄素通过调控抑癌基因、癌基因及其蛋白表达，诱导细胞周期阻滞及调控细胞凋亡信号来实现抗肿瘤作用（参见：刘红艳，王海燕，叶松，郭静明，姜黄素药理作用及其机制研究进展[J]，中国现代医学杂志，2012，22，48-51页）。
然而，由于来源不稳定、制备条件较苛刻、工艺较繁琐等因素，天然抗氧化剂的应用受到了一定的限制。另外，人工合成抗氧化剂往往会诱发毒副作用，安全性无法得到保障。因此，开发一种制备工艺简单、活性高且安全有效的人工合成抗氧化剂，并进行抗氧化和抗肿瘤活性评价显得十分必要。
发明内容
针对上述情况，本发明的目的在于提供一种4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物及其制备方法和用途。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一方面，本发明提供了一种如式（I）所示的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物及其药学上可接受的盐，
（I）；
其中：
R1选自氢原子、卤素原子、C1~C8烷基或C1~C8烷氧基；
R2选自C1~C8烷基、C1~C10环烷基，或者包含或不包含取代基的C6~C10芳基、C6~C10芳烷基或5~10元杂芳基；
R3选自C1~C8烷基、C1~C10环烷基或C6~C10芳基。
优选的，在式（I）化合物中，R1选自氢原子或C1~C8烷基；更优选的，R1选自氢原子或甲基；最优选的，R1为氢原子。
优选的，在式（I）化合物中，R2选自C1~C10环烷基、包含或不包含取代基的C6~C10芳基或5~10元杂芳基，其中所述取代基选自C1~C8烷基、C1~C8卤代烷基、C1~C8烷氧基、卤素原子、氰基或亚甲二氧基；更优选的，R2选自环己基、包含或不包含取代基的苯基、呋喃基或噻吩基，其中所述取代基选自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、氰基或亚甲二氧基；最优选的，R2为苯基、呋喃-2-基或4-氟苯基。
优选的，在式（I）化合物中，R3选自C1~C8烷基或C1~C10环烷基；更优选的，R3选自叔丁基或环己基；最优选的，R3为叔丁基。
具体而言，本发明的式（I）化合物包括（但不限于）如式（I1）~（I17）所示的典型化合物及其药学上可接受的盐：
本发明中所述的药学上可接受盐为本发明的式（I）化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的酸加成盐，或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸或天门氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成盐。
另一方面，本发明提供了上述4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物的制备方法，其重要特征在于，采用钯催化异腈插入法构建萘环骨架，并且一次性在萘环的2、3、4位上引入3种取代基，获得相应的4-氨基-3-酰基2-萘酚类化合物。
具体而言，上述方法的具体制备流程如下所示，其包括如下步骤：
按照式（IA）化合物:式（IB）化合物:碱:含钯/磷的催化系统=1:1~2:2~4:0.01~0.1的摩尔比，首先将式（IA）化合物和碱加入到溶剂中，于40~80℃下搅拌0.5~1小时，然后加入式（IB）化合物和含钯/磷的催化系统，在惰性气体保护下于100~150℃反应1~3h，得到4-氨基-3-酰基2-萘酚类化合物；
；
其中：
所述式（IA）化合物中的R1和R2以及所述式（IB）化合物中的R3如上所定义；
所述碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种，优选叔丁醇锂；
所述含钯/磷的催化系统选自二(三苯基膦)二氯化钯（PdCl2(PPh3)2）、醋酸钯/三苯基膦中的任意一种，优选二(三苯基膦)二氯化钯。
优选的，在上述制备方法中，所述溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚中的任意一种，优选1,4-二氧六环。
优选的，在上述制备方法中，所述惰性气体选自氮气、氦气、氖气、氩气中的任意一种，优选氮气。
优选的，在上述制备方法中，所述式（IA）化合物、式（IB）化合物、碱、含钯/磷的催化系统之间的摩尔比为1:1.2:3:0.05。
优选的，在上述制备方法中，所述搅拌在60℃下进行，时间为0.5小时。
优选的，在上述制备方法中，所述反应在120℃下进行，时间为2小时。
又一方面，本发明提供了上述4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗氧化剂中的用途。
最后一方面，本发明提供了上述4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，特别是在制备用于治疗肺癌或肝癌的药物中的用途。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“烷基”是指饱和的脂肪烃基团，其非限制性实例包括（但不限于）甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。“烷基”可以是取代或未取代的，在取代的情况下，取代基可以在任何可使用的位点上进行取代，所示取代基优选为一个或多个如下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“环烷基”是指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环（“稠合环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子）基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其非限制性实例包括（但不限于）环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己二烯基、金刚烷基、环庚基、环庚三烯基等。“环烷基”可以是取代或未取代的，在取代的情况下，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环基团，优选为6至10元。“芳基”可以是取代或未取代的，在取代的情况下，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“杂芳基”是指包含6至10个环原子的杂芳族体系，其中包含1、2、3或4个杂原子，其中杂原子包括氧、硫和氮等。“杂芳基”可以是取代或未取代的，在取代的情况下，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“烷氧基” 是指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述，其非限制性实例包括（但不限于）甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。“烷氧基”可以是取代或未取代的，在取代的情况下，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明做出进一步解释。然而，应当理解的是，这些实施例仅用于举例说明本发明，而并非以任何方式限制本发明的范围。
实验条件：在下列实施例中，化合物的熔点采用X-4熔点仪测定，温度计未校正；NMR谱图采用Varian Mercury 400MHz核磁共振仪记录，化学位移以δ（ppm）表示；HRMS-CI图谱采用Waters质谱仪记录；除非有特殊说明，分离用硅胶的粒度均为200~300目，洗脱液中各组分的配比均为体积比。
实施例1：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(苯基)甲酮的合成和表征。
将4-(2-溴苯基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮（317mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（268mg，产率为84%）。
熔点（m.p.）：157~159℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.74 (s, 1H, OH), 8.01 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.71(d, J=4.0Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.0Hz, 2H), 7.51 (q, J=8.0Hz, 2H), 7.38 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.44 (s, 1H, NH), 0.94 (s,9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ202.2, 154.0, 145.8, 139.8, 137.3, 132.6,129.9, 128.6, 128.3, 128.0, 127.3, 124.5, 123.5, 121.8, 107.7, 57.2, 30.7；
HRMS-CI (m/z)：C21H22NO2[M+H]+ 理论值：320.1651；实测值：320.1646。
实施例2：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(4-甲基苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮（331mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（216mg，产率为65%）。
熔点（m.p.）：185~187℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.57 (s, 1H, OH), 8.06 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.69(d, J=4.0Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.0Hz, 2H), 7.48 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.50 (s, 1H, NH), 2.40(s, 3H), 0.94 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ201.4, 153.7, 145.6, 143.7, 137.1, 137.0,130.0, 129.2, 128.4, 127.5, 127.1, 124.9, 123.2, 122.2, 121.8, 107.6, 57.0,30.7, 21.9；
HRMS-CI (m/z)：C22H24NO2[M+H]+ 理论值：334.1807；实测值：334.1809。
实施例3：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮（347mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（216mg，产率为62%）。
熔点（m.p.）：189~191℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H, OH), 8.07 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.70(d, J=4.0Hz, 3H), 7.49 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.15 (s, 1H),6.88 (d, J=4.0Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 1H, NH), 0.96 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ199.7, 163.5, 153.4, 145.0, 136.9, 132.3,131.1, 128.2, 126.9, 124.8, 123.2, 122.1, 113.7, 113.2, 107.5, 60.4, 55.2,30.1；
HRMS-CI (m/z)：C22H24NO3[M+H]+ 理论值：350.1756；实测值：350.1758。
实施例4：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(3,4-二甲基苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)丁烷-1,3-二酮（345mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（257mg，产率为74%）。
熔点（m.p.）：157~159℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.45 (s, 1H, OH), 8.11 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.69(d, J=4.0Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.0Hz, 1H),7.32 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.55 (s, 1H, NH), 3.32 (s, 3H), 3.28 (s,3H), 0.95 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ200.9, 153.0, 145.0, 142.0, 136.8, 136.4,129.9, 129.2, 127.8, 127.1, 126.4, 124.7, 122.6, 121.9, 107.1, 56.3, 30.1,19.6, 19.3；
HRMS-CI (m/z)：C23H26NO2[M+H]+ 理论值：348.1949；实测值：348.1964。
实施例5：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)丁烷-1,3-二酮（377mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（239mg，产率为63%）。
熔点（m.p.）：143~145℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.69 (d,J=4.0Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 1H),7.24 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.80 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s,3H), 0.97 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ199.1, 153.0, 152.6, 148.6, 144.6, 136.3,131.5, 127.8, 126.4, 124.7, 122.7, 121.9, 110.0, 109.6, 107.1, 56.2, 55.7,55.6, 30.2；
HRMS-CI (m/z)：C23H26NO4 [M+H]+ 理论值：380.1862；实测值：380.1862。
实施例6：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(3,4-亚甲二氧基苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)丁烷-1,3-二酮（361mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（248mg，产率为68%）。
熔点（m.p.）：133~135℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.69 (d,J=4.0Hz, 3H), 7.48 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.78 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.56 (s, 1H, NH), 0.99 (s, 9H,CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ199.3, 153.2, 151.7, 147.9, 144.8, 136.8,133.7, 128.2, 127.0, 126.5, 124.7, 123.3, 122.2, 109.5, 107.9,101.9, 56.7,30.5；
HRMS-CI (m/z)：C22H22NO4 [M+H]+ 理论值：364.1549；实测值：364.1548。
实施例7：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(4-氟苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1,3-二酮（335mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（229mg，产率为68%）。
熔点（m.p.）：127~129℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.62 (s, 1H, OH), 7.97 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.50 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.17 (s, 1H),7.02-7.07 (m, 2H), 3.49 (s, 1H, NH), 0.96 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ200.3, 166.5, 153.8, 154.4, 137.3, 135.8,132.6, 128.6, 127.4, 127.0, 124.1, 123.7, 121.5, 115.3, 107.7, 57.3, 30.7；
HRMS-CI (m/z)：C21H21NO2F [M+H]+ 理论值：338.1556；实测值：338.1572。
实施例8：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(4-氯苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(4-氯苯基)丁烷-1,3-二酮（352mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（250mg，产率为71%）。
熔点（m.p.）：144~146℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.70 (s, 1H, OH), 7.95 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.73(d, J=4.0Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.0Hz, 2H), 7.51 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.32-7.37 (m,3H), 7.17 (s, 1H), 3.50 (s, 1H, NH), 0.95 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ200.6, 153.8, 145.6, 138.7, 138.1, 137.4,131.4, 128.7, 128.5, 127.4, 127.0, 123.9, 123.7,121.4, 107.7, 57.2, 30.5；
HRMS-CI (m/z)：C21H21NO2Cl [M+H]+ 理论值：354.1261；实测值：354.1262。
实施例9：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(4-氰基苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(4-氰基苯基)丁烷-1,3-二酮（342mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（210mg，产率为61%）。
熔点（m.p.）：105~107℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.87(s, 1H, OH), 7.96 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.74(d, J=4.0Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.37 (t, J=8.0Hz,1H), 7.18 (s, 1H), 0.94 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ200.3,154.0, 146.0, 143.9, 137.7, 131.9,130.1, 129.0, 128.3, 127.6, 126.7, 124.0, 123.5, 120.9, 118.4, 108.0, 57.7,30.6；
HRMS-CI (m/z)：C22H21N2O2[M+H]+ 理论值：345.1603；实测值：345.1601。
实施例10：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(4-三氟甲基苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)丁烷-1,3-二酮（385mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（279mg，产率为72%）。
熔点（m.p.）：127~129℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.70 (s, 1H, OH), 7.92 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.53 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.0Hz,1H), 7.19 (s, 1H), 3.52 (s, 1H, NH), 0.95 (s, 9H, CH3×3);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ200.8, 153.9, 145.8, 143.1, 137.4, 129.9,128.8, 127.4, 126.7, 124.9, 123.5, 123.8, 123.5, 121.0, 107.7, 57.5, 30.5；
HRMS-CI (m/z)：C22H21NO2 F3[M+H]+ 理论值：388.1524；实测值：388.1518。
实施例11：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(萘-2-基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(萘-2-基)丁烷-1,3-二酮（367mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体（255mg，产率为69%）。
熔点（m.p.）：173-175℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.72 (s, 1H), 8.19 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.03 (d,J=4.0Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 3H), 7.74 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.58 (t, J=8.0Hz,1H), 7.52 (q, J=8.0Hz, 2H), 7.36 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.51 (s, 1H,NH), 0.94 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ201.4, 153.7, 145.6, 137.1, 137.0, 135.3,132.5, 131.0, 129.6, 128.4, 128.3, 127.9, 127.7, 127.1, 126.6, 125.8, 124.4,123.4, 122.0, 107.6, 57.1, 30.6；
HRMS-CI (m/z)：C25H24NO2 [M+H]+ 理论值：370.1807；实测值：370.1797。
实施例12：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(呋喃-2-基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(呋喃-2-基)丁烷-1,3-二酮（307mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化（石油醚-乙酸乙酯），得到黄色固体（192mg，产率为62%）。
熔点（m.p.）：170~172℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.26 (s, 1H), 8.03 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.69 (d,J=4.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.0Hz, 1H),7.15 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.03 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ187.5, 153.5, 153.1, 146.4, 145.4, 137.0,128.3, 127.2, 124.1, 123.4, 121.6, 119.8, 112.3, 107.3, 56.7, 30.7；
HRMS-CI (m/z)：C19H20NO3 [M+H]+ 理论值：310.1443；实测值：310.1434。
实施例13：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(噻吩-2-基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(噻吩-2-基)丁烷-1,3-二酮（323mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化（石油醚-乙酸乙酯），得到黄色固体（208mg，产率为64%）。
熔点（m.p.）：180~182℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H),7.55 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.0Hz,3H), 7.14 (s,1H), 7.07 (t, J=8.0Hz,1H), 3.72 (s, 1H, NH), 1.06 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ192.3, 152.7, 145.1, 144.6, 136.9, 135.4,134.7, 128.4, 128.0, 127.5, 127.2, 124.7, 123.5, 122.9, 107.7, 56.9, 30.9；
HRMS-CI (m/z)：C19H20NO2S [M+H]+ 理论值：326.1215；实测值：326.1212。
实施例14：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基)(环己基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-环己基丁烷-1,3-二酮（323mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化（石油醚-乙酸乙酯），得到黄色固体（175mg，产率为54%）。
熔点（m.p.）：139~141℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ14.24 (s, 1H), 7.86 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.62 (d,J=4.0Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.13 (brs, 1H),6.34 (s, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 1.91-1.94 (m,2H), 1.82-1.85 (m,1H), 1.67-1.76 (m, 4H)，1.57 (s, 2H), 1.54 (s, 9H, CH3×3)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ207.2, 167.1, 148.6, 133.9, 127.7, 125.7,122.8, 120.3, 120.2, 106.4, 96.8, 51.8, 48.8, 30.3, 29.3, 25.9, 25.8；
HRMS-CI (m/z)：C21H22NO2 [M+H]+ 理论值：326.2120；实测值：326.2124。
实施例15：1-[1-(叔丁基氨基)-3-羟基萘-2-基]-2-苯乙酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将1-(2-溴苯基)-5-苯基戊烷-2,4-二酮（331mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化（石油醚-乙酸乙酯），得到黄色固体（183mg，产率为55%）。
熔点（m.p.）：145~147℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.05 (d, J=3.0Hz, 1 H), 7.48 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.40 (t, J=6.0Hz, 1 H), 7.35 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.05 (t, J=3.0Hz, 2 H),6.95 (t, J=3.0Hz, 1 H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (t, J=3.0Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H),2.32 (s, 2 H), 1.56 (s, 9H)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ172.3, 152.5, 138.8, 138.5, 132.6, 129.2,128.5, 127.2, 127.0, 126.4, 125.8, 125.4, 124.7, 124.1, 109.3, 60.7, 28.7,14.4；
HRMS-CI (m/z)：C22H24NO2[M+H]+ 理论值：334.1807；实测值：334.1797。
实施例16：(1-(叔丁基氨基)-3-羟基-8-甲基萘-2-基)(苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴-3-甲基苯基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮（331mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入叔丁基异腈（136μL，1.2mmol）、PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化（石油醚-乙酸乙酯），得到黄色固体（230mg，产率为69%）。
熔点（m.p.）：108-110℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ9.49 (s, 1 H), 7.69-7.71 (m, 2 H), 7.55 (d, J=4.0Hz, 1 H), 7.49-7.51 (m, 1 H), 7.39 (t, J=8.0Hz, 2 H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.12 (s, 1 H), 7.06 (d, J=4.0Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ201.8, 153.8, 149.9, 140.7, 138.1, 133.8,131.9, 129.5, 128.2, 127.9, 127.7, 127.6, 126.2, 122.4, 108.3, 58.5, 29.9,25.7；
HRMS-CI (m/z)：C22H24NO2[M+H]+ 理论值：334.1807；实测值：334.1809。
实施例17：(1-(环己基氨基)-3-羟基萘-2-基)(4-氟苯基)甲酮的合成和表征。
制备方法类似于实施例1：
将4-(2-溴苯基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1,3-二酮（335mg，1.0mmol）、叔丁醇锂（240mg，3.0mmol）加入到二氧六环（2.0mL）中，于60℃搅拌0.5h。然后加入环己基异腈（146μL，1.2mmol），PdCl2(PPh3)2（22mg，0.05mmol），在氮气保护下于120℃反应2h。TLC监测反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化（石油醚-乙酸乙酯），得到蓝色固体（192mg，产率为62%）。
熔点（m.p.）：160~162℃；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ7.58 (d, J=4.0Hz, 2H), 7.39 (d, J=4.0Hz, 2H),7.33 (t, J=8.0Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.0Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.57 (s, 4H),1.44-1.65 (m, 7H)；
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ192.1, 187.8, 150.8, 147.0, 136.6, 127.6,124.7, 124.6, 121.1, 109.7, 57.9, 48.8, 35.4, 25.0, 21.6；
HRMS-CI (m/z)：C23H23FNO2[M+H]+ 理论值：364.1713；实测值：364.1719。
实施例18：4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物的抗氧化试验。
通过DPPH（1,1-二苯基苦基苯肼）自由基清除试验，评价实施例中各个化合物的抗氧化效率。本试验以维生素C（VC）为阳性对照，采用无水乙醇配制样品，在519nm处测定浓度为50μM的样品的吸光度，并计算清除率，结果见表1。
从上表可以看出，与 维生素C相比，本实施例中的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物均可以显著地清除DPPH自由基，具有潜在的抗氧化能力。
实施例19：4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物的细胞毒试验。
通过体外培养人肺癌细胞A-549和人肝癌细胞Bel-7402，采用MTT法检测细胞增殖活性，筛选受试化合物的体外抗肿瘤活性，阳性对照物为5-氟尿嘧啶（5-FU）。
取对数生长期细胞，调整密度为8×104个/mL，接种于96孔板中，每孔100μl，24h后加入不同浓度含药培养基100μl，对照组每孔加培养基100μl，对照组与药物组均设3个复孔，另设空白对照组，不加细胞只加培养基的作为对照组调零。将96孔板置于5%CO2培养箱（37℃）中培养48h，加入20μl MTT（5mg/ml）后继续培养4h，弃上清，加入150μl DMSO，振荡溶解10min，通过酶标仪于490nm处测定OD值，并计算半数有效浓度（IC50），结果见表2。
从上表可以看出，与5-FU相比，本实施例中的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物对人肺癌细胞A-549和人肝癌细胞Bel-7402具有相当的抑制活性。
Claims (12)
1.一种如式I所示的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自氢原子、卤素原子、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R2选自包含或不包含取代基的C6～C10芳基或5～10元杂芳基，其中所述取代基为卤素原子；
R3选自C1～C8烷基、C1～C10环烷基或C6～C10芳基。
2.根据权利要求1所述的如式I所示的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自氢原子或C1～C8烷基；
R2选自包含或不包含取代基的苯基、呋喃基或噻吩基，其中所述取代基选自氟原子或氯原子；
R3选自C1～C8烷基或C1～C10环烷基。
3.根据权利要求2所述的如式I所示的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为氢原子；
R2为苯基、呋喃-2-基或4-氟苯基；
R3为叔丁基或环己基。
4.根据权利要求1所述的如式I所示的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述药学上可接受盐为如式I所示的化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的酸加成盐，或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸或乙磺酸形成的酸加成盐，或者与天门氨酸或谷氨酸形成的酸加成盐。
5.一种根据权利要求1所述的如式I所示的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物的制备方法，其包括如下步骤：
按照式IA化合物:式IB化合物:碱:含钯/磷的催化系统＝1:1～2:2～4:0.01～0.1的摩尔比，首先将式IA化合物和碱加入到溶剂中，于40～80℃下搅拌0.5～1小时，然后加入式IB化合物和含钯/磷的催化系统，在惰性气体保护下于100～150℃反应1～3h，得到4-氨基-3-酰基2-萘酚类化合物；
其中：
所述式IA化合物中的R1和R2以及所述式IB化合物中的R3如权利要求1中所定义；
所述碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；
所述含钯/磷的催化系统选自二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯/三苯基膦中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述碱为叔丁基锂；
所述含钯/磷的催化系统为二(三苯基膦)二氯化钯。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚中的任意一种；
所述惰性气体选自氮气、氦气、氖气、氩气中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
所述溶剂为1,4-二氧六环；
所述惰性气体为氮气。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述式IA化合物、式IB化合物、碱、含钯/磷的催化系统之间的摩尔比为1:1.2:3:0.05；
所述搅拌在60℃下进行，时间为0.5小时；
所述反应在120℃下进行，时间为2小时。
10.根据权利要求1所述的如式I所示的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗氧化剂中的用途。
11.根据权利要求1所述的如式I所示的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：
所述用于治疗癌症的药物为用于治疗肺癌或肝癌的药物。
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