CN102146081B - 吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102146081B CN102146081B CN2010101073321A CN201010107332A CN102146081B CN 102146081 B CN102146081 B CN 102146081B CN 2010101073321 A CN2010101073321 A CN 2010101073321A CN 201010107332 A CN201010107332 A CN 201010107332A CN 102146081 B CN102146081 B CN 102146081B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indole
- acetic acid
- skatole
- methyl
- ylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 claims description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZOAMBXDOGPRZLP-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetamide Natural products C1=CC=C2C(CC(=O)N)=CNC2=C1 ZOAMBXDOGPRZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- GLPZEHFBLBYFHN-UHFFFAOYSA-N Ethychlozate Chemical class C1=CC(Cl)=CC2=C(CC(=O)OCC)NN=C21 GLPZEHFBLBYFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- WFVIDKIIHXDGSC-UHFFFAOYSA-N COC(CC1=C(N(C2=CC=CC=C12)OC)C)=O Chemical class COC(CC1=C(N(C2=CC=CC=C12)OC)C)=O WFVIDKIIHXDGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 5
- NIFOLVLDCDUUON-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxy-2-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(OC)C(C)=C(CC(O)=O)C2=C1 NIFOLVLDCDUUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- KTHADMDGDNYQRX-UHFFFAOYSA-N methyl (indol-3-yl)acetate Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CNC2=C1 KTHADMDGDNYQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 3
- AIHWIEBDIWCQCA-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)N(C)OC)=CNC2=C1 AIHWIEBDIWCQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了通式I的吲哚-3-乙酸衍生物及其合成方法，还公开了它们通过与肿瘤细胞DNA相互作用而产生的抑制肿瘤细胞增殖的体外活性、进一步公开了它们在小鼠移植性肿瘤模型上的抗肿瘤作用。因而本发明阐明了吲哚-3-乙酸衍生物作为抗肿瘤剂的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及吲哚-3-乙酸衍生物及其制备方法和应用，并通过与肿瘤细胞DNA相互作用产生的抑制肿瘤细胞增殖的体外活性，证明了本发明吲哚衍生物的抗肿瘤作用，具有作为抗肿瘤剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗）。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。在最近几年中，抗肿瘤药物开发已经从常规的细胞毒性化疗剂转移至更为基于机理的靶向阻止肿瘤生长的共同目标方案。肿瘤细胞的DNA是抗肿瘤药物最重要的作用靶点之一。作用于肿瘤细胞DNA的抗肿瘤药物既可以通过直接作用于DNA来破坏肿瘤细胞DNA的结构和功能，也可以通过与DNA相互作用抑制DNA的合成。药物嵌入DNA的沟区，是一种重要的抗肿瘤机制。根据DNA嵌入剂的结构要求，本发明对吲哚-3-乙酸进行结构改造，得到本发明的化合物。
发明内容
本发明的目的在于以下通式Ⅰ的吲哚乙酸衍生物
其中，R1是H、CH2OR’、或
，R2是H或
，其中，R1和R2中的一个是H；其中，R’是烷基，优选C1-4的烷基，更优选甲基；R’’1和R’’2各自独立地是H或甲基，并且R’’1和R’’2可以相同或不同。
或者R1与R2共同构成1-甲基-3,3-二甲基丙烯基。
R3是NH2、烷氧基、或OH。所述烷氧基优选是C1-4的烷氧基，更优选甲氧基。
当R1中的R3是烷氧基时，优选地，R’’1和R’’2各自独立地是H或甲基，并且R’’1和R’’2可以相同或不同。
所述吲哚乙酸衍生物，在本发明优选的实施例中，其为
2a 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸甲酯；
3a 1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯；
4a 2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯；
5a (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸甲酯；
6a [2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸甲酯；
2c 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酰胺；
3c 1-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-1-基甲基)吲哚-3-乙酰胺；
4c 2-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-2-基甲基)吲哚-3-乙酰胺；
5c (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酰胺；
2b 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸；
3b 1-(3-羧基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸；
4b 2-(3-羧基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸；
5b (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸；
6b [2-(3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸；
7 2-[1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)乙-1-基]-吲哚-3-乙酸甲酯。
本发明的另一个目的在于提供所述吲哚乙酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将吲哚乙酸在氯化亚砜存在下酯化；
（2）将酯化的吲哚乙酸进行Pictet-Spengler缩合反应，该缩合反应是在芳香胺在酸性条件下与醛进行经典的亲电反应。
其中，当R4为OH时，步骤（2）之后还包括碱性条件下酯水解反应。
当R4为NH2时，步骤（2）之后还包括浓氨水存在下的胺基化。
当R1是CH2OR’，R3是NH2时，步骤（1）之后还包括浓氨水存在下的氨解以及与甲醛的Pictet-Spengler缩合反应。
当R1与R2共同构成1-甲基-3,3-二甲基丙烯基时，步骤（1）之后还包括浓硫酸存在下与丙酮的反应；其中，当R3为NH2时，还包括浓氨水存在下的氨解反应；或当R3为OH时，还包括碱性条件下的酯水解反应。
本发明的又一个目的在于提供所述吲哚乙酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的吲哚乙酸衍生物合成方法简单，产率高，具有抗肿瘤活性，并且无明显毒副作用，可广泛用作抗肿瘤药物和用于制备抗肿瘤药物，推动了抗肿瘤药物的研究。
具体实施方式
下面结合优选的以下化合物的实施例对本发明作进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不限制本发明的保护范围。
化合物名称为：
2a 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸甲酯；
3a 1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯；
4a 2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯；
5a (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸甲酯；
6a [2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸甲酯；
2c 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酰胺；
3c 1-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-1-基甲基)吲哚-3-乙酰胺；
4c 2-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-2-基甲基)吲哚-3-乙酰胺；
5c (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酰胺；
2b 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸；
3b 1-(3-羧基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸；
4b 2-(3-羧基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸；
5b (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸；
6b [2-(3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸；
7 2-[1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)乙-1-基]-吲哚-3-乙酸甲酯。
合成路线如下：
当R1是H、CH2OR’、或
，R2是H或
，采用合成路线1，其中，R’是甲基，R1’’和R2’’相同并且是氢，R3是NH2、甲氧基、或OH：
当R1为CH2OCH3、R2为氢，R3为NH2时，采用合成路线2
当R1与R2共同构成1-甲基-3,3-二甲基丙烯基，或者R2为
时，采用合成路线3，其中，R3为OH或甲氧基，R1’’和R2’’相同并且是甲基：
当R2为
时，采用合成路线4，其中R3为甲氧基，R’’1和R’’2分别是甲基和H：
一、本发明吲哚乙酸衍生物的合成
实施例1 制备吲哚-3-乙酸甲酯1b
由5.0 g（28.7 mmol）吲哚-3-乙酸、50 ml甲醇和7.5 ml（30 mmol）二氯亚砜构成的溶液室温搅拌48小时。减压浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化（石油醚:丙酮=9:1）洗脱，得到4.5g（83%）无色油状吲哚-3-乙酸甲酯。FAB-MS (m/e) 190 [M+H]+。
实施例2制备1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸甲酯2a、1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-1-基-甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯3a和2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基-甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯4a
1 g（5.29 mmol）吲哚-3-乙酸甲酯溶于30 ml甲醇，滴加0.1 ml浓硫酸，2 ml 40%甲醛水溶液，室温反应12 h，减压浓缩除去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解。乙酸乙酯层先用饱和NaHCO3水溶液洗3次，再用饱和NaCl水溶液洗3次，然后将乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12 h。过滤，滤液减压浓缩除去乙酸乙酯，残留物经柱层析分离（CHCl3: CH3OH=20:1），依次得到
184 mg（15%）2a，FAB-MS (m/e) 257 [M+Na]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (td, J = 6.0 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 6.0 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)；
103 mg（10%） 3a，FAB-MS (m/e) 413 [M+Na]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H ), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.60 (s, 6H)；
227 mg（22%）4a，FAB-MS (m/e) 413 [M+Na]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 10.71 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.56 (s, 6H)。
实施例3制备1-甲氧甲基吲哚-3-乙酰胺2c
1g（5.8 mmol）吲哚-3-乙酰胺溶于30 ml甲醇，滴加0.05 ml浓硫酸和1 ml 40%甲醛水溶液，室温反应1h，减压浓缩除去溶剂，残留物经柱层析分离（CHCl3: CH3OH=20:1）得到441 mg（35%）2c，FAB-MS (m/e) 220 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。
实施例4制备1-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-1-基-甲基)吲哚-3-乙酰胺3c
50 mg（0.13 mmol）1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯3a溶于2 ml丙酮，加入4 ml浓氨水，室温搅拌72小时，TLC跟踪至原料点消失。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，析出无色固体，过滤得到目标化合物27 mg（59%）3c，FAB-MS (m/e) 361 [M + H]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 7.78 (m, 2H), 7.56 (m, 5H ), 7.18 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H)。
实施例5制备2-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-2-基-甲基)吲哚-3-乙酰胺4c
按照实施例4的方法，从0.13 mmol 2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯4a得到44 mg（95%）4c，FAB-MS (m/e) 361 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 12.29 (s, 2H), 10.66 (s, 2H ) 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 3.73 (s, 4H)。
实施例6制备(1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸甲酯5a和[2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸甲酯6a
将1 g（5.3 mmol）吲哚-3-乙酸甲酯溶于10 ml丙酮，加入1 ml浓硫酸，室温反应1 h，TLC跟踪至吲哚-3-乙酸甲酯消失。反应结束后，将混合物减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解。所得溶液先用饱和NaHCO3洗3次，再用饱和NaCl水溶液洗3次。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12 h，过滤，减压浓缩除去乙酸乙酯，残留物经柱层析分离（CHCl3: CH3OH=20:1），依次得到
420 mg（30%）5a, ESI/MS (m/z) 270 [M+H]+; 1HNMR (DMSO-d6): δ/ppm= 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d J = 8.1Hz 1H ), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).2.19 (s 3H ) 1.55(s 6H)
370 mg（32%）6a，ESI-MS (m/z): 441 [M + Na]+, 1HNMR (DMSO-d6): δ/ppm= 10.85 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.15 (s, 4H), 1.81 (s, 6H)。
实施例7制备(1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酰胺5c
按照实施例4的方法，从0.13 mmol (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸甲酯5a得到62 mg（65%）5c，FAB-MS (m/e) 277 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 7.54 (d J = 7.8 Hz, 1H ), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H ) 6.27( s, 1H ), 3.69 (s, 2H ), 2.18 (s, 6H ), 1.51( s, 6H )。
实施例8制备1-(3-羧基甲基吲哚-1-基-甲基)-吲哚-3-乙酸3b
将50 mg（0.13 mmol）1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯(3a)溶于1 ml丙酮，滴加2N NaOH水溶液调节pH值到12，室温反应至3a消失。将反应混合物减压浓缩除去丙酮，残留物用饱和KHSO4调节pH值到2，析出41 mg（88%）3b,为粉色粉末，ESI-MS (m/z): 361 [M-1]-, 1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H ), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 3.73 (s, 4H)。
实施例9制备1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸2b
按照实施例7的方法，从0.13 mmol 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸甲酯2a得到42 mg（91%）2b，ESI-MS (m/z): 218 [M-1]-, 1H NMR (300 MHz DMSO-d6): δ/ppm = 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.68 (s , 2H), 3.17 (s, 3H)。
实施例10制备2-(3-羧基甲基吲哚-2-基-甲基)-吲哚-3-乙酸4b
按照实施例7的方法，从0.13 mmol 2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯4a得到37 mg ( 80% ) 4b，ESI-MS (m/z): 361 [M-1]-, 1H NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 12.29 (s, 2H), 10.66 (s, 2H ) 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 3.73 (s, 4H)。
实施例11制备(1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸5b
按照实施例7的方法，从0.13 mmol (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸甲酯5a得到84 mg（89%）5b，ESI-MS (m/z): 254 [M-1]-, 1HNMR (DMSO-d6): δ/ppm= 12.19 ( s, 1H ), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d J = 8.1Hz 1H ), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.19 (s 3H ) 1.55(s 6H)。
实施例12制备[2-(3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸6b
按照实施例7的方法，从0.13 mmol [2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸甲酯6a得到75 mg（80%）6b，ESI-MS (m/z): 389 [M-1]-, 1HNMR (DMSO-d6): δ/ppm= 12.29 (s, 2H),10.66 (s, 2H ) 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 3.73 (s, 4H)。
实施例13制备2-[1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)乙-1-基]-吲哚-3-乙酸甲酯7
按照实施例2的方法，从5.29 mmol吲哚-3-乙酸和乙醛水溶液得到320 mg（28%）7，FAB-MS (m/e) 427 [M+Na]+, 1HNMR (DMSO-d6): δ/ppm= 10.83 (s, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.77 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 3.3 Hz, J = 16.2 Hz, 4H), 3.48 (s, 6H).1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H )。
二、本发明衍生物抗肿瘤活性实验
实施例抑制肿瘤细胞增殖实验
本发明衍生物均用含1% DMSO（二甲基亚砜）的PBS（磷酸缓冲液）配制。共使用了S180（小鼠肉瘤细胞）、Hela（上皮来源的宫颈癌细胞）、K562（慢性粒细胞白血病细胞）、HepG2（肝癌细胞）和MCF-7（人乳腺癌细胞）5株肿瘤细胞。
分别将生长状态良好、处于对数生长期的HepG2、MCF-7、S180、Hela、K562细胞按照5 × 104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100 μl。在37??C、5% CO2培养箱中培养4小时，按预设的浓度梯度100 nM、50 nM、10 nM、5 nM和1 nM加入经灭菌处理的本发明衍生物，对照组加入等体积溶解样品的溶媒。继续培养48小时后，每孔加25 μl浓度为5 mg/mL的MTT溶液，置于37??C孵育4小时，小心除去上清液后每孔加入100 μl DMSO，振荡约15 min溶解沉淀。立即于酶标仪上570 nm波长下测定O.D.（吸光度）值。计算抑瘤率及IC50。结果列入表1。结果表明本发明的化合物对HL-60和Hela细胞增殖都有明确的抑制作用。
表1本发明化合物的IC50（μM）值a
| 化合物 | S180 | K562 | MCF-7 | Hela | HpG2 |
| 阿霉素 | 0.87 | 0.33 | 4.6 | 0.39 | 4.74 |
| 2a | 45.4 | >100 | 33.99 | >100 | >100 |
| 2b | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| 2c | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 |
| 3a | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| 3b | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| 3c | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| 4a | >100 | >100 | 35.95 | 35.1 | >100 |
| 4b | >100 | >100 | >100 | >100 | 90.1 |
| 4c | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 |
| 5a | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| 5b | >100 | >100 | >100 | 99.5 | >100 |
| 5c | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| 6a | 18.97 | 68.9 | 11.27 | 3.26 | 44.65 |
| 6b | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| 7 | 25.8 | 42.27 | 56.92 | 3.37 | 41.1 |
a) n=9
实施例15本发明的化合物在S180小鼠模型上的抗肿瘤活性
测定前将本发明衍生物加吐温80助溶，溶于生理盐水。无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为2×107/mL，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2 ml。肿瘤接种24 h后，治疗组小鼠每日腹腔注射0.2 ml本发明衍生物的水溶液，连续给药7天，剂量为8.9 μmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2 ml生理盐水。以阿霉素（剂量为8.9 μmol/kg）作阳性对照。实验进行至第8天，称小鼠体重，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示，计算如下：瘤重抑制率% =（1-给药组瘤重/空白组瘤重）×100%。结果列入表2。表2的数据表明在8.9 μmol/kg剂量下化合物2a，2c，的活性最强。
表2本发明的化合物的体内抗肿瘤活性a
| 化合物 | 剂量 | 瘤重 | 抑瘤率 |
| NS | - | 1.17 ± 0.29 | - |
| 阿霉素 | 8.9(4天) | 0.22 ± 0.15 | 81.58% |
| 2a | 8.9 | 0.76 ± 0.2 | 35.14% |
| 2b | 8.9 | 1. 1 ± 0.29 | 16.54% |
| 2c | 8.9 | 0.67 ± 0.27 | 42.61% |
| 3a | 8.9 | 1. 53 ± 0.15 | -30.58% |
| 3b | 8.9 | 0.92 ± 0.45 | 21.38% |
| 3c | 8.9 | 1. 22 ± 0.29 | -4% |
| 4a | 8.9 | 1.26 ± 0.31 | -7.33% |
| 4b | 8.9 | 0.85 ± 0.36 | 26.96% |
| 4c | 8.9 | 1.5 ± 0.28 | -28.9% |
| 5a | 8.9 | 0.93 ± 0.27 | 20.21% |
| 5b | 8.9 | 1.01 ± 0.36 | 13.45% |
| 5c | 8.9 | 1.32 ± 0.33 | -12.92% |
| 6a | 8.9 | 0.69 ± 0.31 | 41.1% |
| 6b | 8.9 | 0.79±0.41 | 32.89% |
| 7 | 8.9 | 0.71 ± 0.24 | 39.54% |
a) n=12
实施例16 6a的剂量依赖实验
测定前将本发明衍生物加吐温80助溶，溶于生理盐水。无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为2×107/mL，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2 ml。肿瘤接种24 h后，治疗组小鼠每日腹腔注射0.2 ml 活性较强的6a的水溶液，连续给药7天，剂量为89 μmol/kg、8.9 μmol/kg和0.89 μmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2 ml生理盐水。实验进行至第8天，称小鼠体重，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示，计算如下：瘤重抑制率%=（1-给药组瘤重/空白组瘤重）×100%。结果见表3。表3的数据表明，在89 μmol/kg、8.9 μmol/kg剂量下6a都具有明显的抗肿瘤活性。在0.89 μmol/kg 的剂量下6a不再显示抗肿瘤活性。三种剂量下的活性显示明显差异，呈现剂量依赖关系。
表36a三种剂量下的体内抗肿瘤活性a
a) n=12；b)与NS组比较p<0.01，与8.9 μmol/kg组比较p<0.05；c)与NS组比较p<0.01，与0.89 μmol/kg组比较p<0.05；d)与NS组比较p<0.05。
Claims (8)
1.一种通式Ⅰ的吲哚乙酸衍生物
其特征在于，
R1是H、CH2OCH3、或 
R2是H或 
其中，R1和R2中的一个是H；其中，R”1和R”2各自独立地是H或甲基，并且R”1和R”2可以相同或不同；
或者R1与R2共同构成1-甲基-3,3-二甲基丙烯基；
R3是NH2、甲氧基、或OH。
2.按照权利要求1所述的吲哚乙酸衍生物，其特征在于，当R1中的R3是甲氧基时，R”1和R”2各自独立地是H或甲基，并且R”1和R”2可以相同或不同。
3.按照权利要求1-2中任一项所述吲哚乙酸衍生物，其为
1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸甲酯；
1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯；
2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯；
(1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸甲酯；
[2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸甲酯；
1-甲氧甲基吲哚-3-乙酰胺；
1-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-1-基甲基)吲哚-3-乙酰胺；
2-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-2-基甲基)吲哚-3-乙酰胺；
(1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酰胺；
1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸；
1-(3-羧基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸；
2-(3-羧基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸；
(1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸；
[2-(3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸；
2-[1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)乙-1-基]-吲哚-3-乙酸甲酯。
4.一种制备权利要求1-3中任一项所述吲哚乙酸衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将吲哚乙酸在氯化亚砜存在下酯化；
（2）将酯化的吲哚乙酸进行Pictet-Spengler缩合反应。
5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，
当R3为OH时，步骤（2）之后还包括碱性条件下酯水解反应；或
当R3为NH2时，步骤（2）之后还包括浓氨水存在下的胺基化；或
当R1是CH2OCH3，R3是NH2时，步骤（1）之后还包括浓氨水存在下的氨解以及与甲醛的Pictet-Spengler缩合反应。
6.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，
当R1与R2共同构成1-甲基-3,3-二甲基丙烯基时，步骤（1）之后还包括浓硫酸存在下与丙酮的反应。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，
当R3为NH2时，还包括浓氨水存在下的氨解反应；或
当R3为OH时，还包括碱性条件下的酯水解反应。
8.权利要求1-3中任一项所述吲哚乙酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101073321A CN102146081B (zh) | 2010-02-09 | 2010-02-09 | 吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101073321A CN102146081B (zh) | 2010-02-09 | 2010-02-09 | 吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102146081A CN102146081A (zh) | 2011-08-10 |
| CN102146081B true CN102146081B (zh) | 2012-08-22 |
Family
ID=44420571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101073321A Expired - Fee Related CN102146081B (zh) | 2010-02-09 | 2010-02-09 | 吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102146081B (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103450067B (zh) * | 2012-05-29 | 2015-01-07 | 首都医科大学 | 乙基连接的双吲哚-3-基-乙酰氨基酸、其制备、抗血栓作用和应用 |
| CN103539722A (zh) * | 2012-07-10 | 2014-01-29 | 永光制药有限公司 | 芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN103539723A (zh) * | 2013-10-29 | 2014-01-29 | 南方医科大学 | 一种3-氨基-2-芳甲酰基-1h-吲哚类衍生物的合成方法 |
| CN104030964B (zh) * | 2014-06-05 | 2016-06-29 | 天津科技大学 | 双吲哚类化合物及合成方法 |
| CN108976159B (zh) * | 2017-05-30 | 2020-07-28 | 首都医科大学 | 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN109081801B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 酸性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN109081803B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 极性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN109081802B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 碱性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN109111501B (zh) * | 2017-06-23 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 脂肪氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物, 其合成，活性和应用 |
| CN109111390B (zh) * | 2017-06-23 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | Met修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN108299276B (zh) * | 2018-01-11 | 2020-07-31 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 一种吲哚类化合物及其在防治农业真菌性病害中的应用 |
| CN114409521B (zh) * | 2022-01-05 | 2023-11-24 | 三峡大学 | 共生真菌Paraconiothyrium brasiliense提取的化合物及其应用 |
| CN116098894A (zh) * | 2022-09-30 | 2023-05-12 | 香港城市大学深圳福田研究院 | Mitochornic acid 5在治疗肿瘤中的应用 |
-
2010
- 2010-02-09 CN CN2010101073321A patent/CN102146081B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JP特开2000-239252A 2000.09.05 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102146081A (zh) | 2011-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102146081B (zh) | 吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107382966B (zh) | 一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物、制备方法及医药用途 | |
| JP5695200B2 (ja) | 複素環アミノベルバミン誘導体、その調製方法及び使用 | |
| KR20130029380A (ko) | 메킬리아 락톤 유도체, 그 약제학적 조성물 및 그 제조방법과 용도 | |
| CN109134586B (zh) | 雷公藤红素衍生物及其应用 | |
| WO2008055233A1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
| CN101434600B (zh) | 姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用 | |
| WO2018209239A1 (en) | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis | |
| US9481678B2 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-D]dipyrimidines for selectively targeting tumor cells with FR-alpha and FR-beta type receptors | |
| JP5819523B2 (ja) | カンプトテシン誘導体とその製造方法、医薬組成物とその用途 | |
| JP2006503079A (ja) | 抗癌化合物 | |
| CN103570790B (zh) | 原人参二醇衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物及其用途 | |
| CN111635449A (zh) | 一种羽扇豆醇吡啶季铵盐衍生物及其制备方法与应用 | |
| JP5701387B2 (ja) | ベルバミンのジカルボキシミド誘導体、その調製方法及び使用 | |
| EP4393924A1 (en) | Imidazo [1,2-a] pyrazine or pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and use thereof | |
| WO2019152911A1 (en) | Novel small molecule drug conjugates of gemcitabine derivatives | |
| CN112851647B (zh) | 布雷菲德菌素a衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110903289B (zh) | 嘌呤-氨甲基-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102241665B (zh) | 4-(4,5-二甲氧羰基-1,3-二硫戊环-2-基)苯甲酰-l-氨基酸苄酯及其合成方法和应用 | |
| CN104341407A (zh) | 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103191120B (zh) | 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途 | |
| CN108218855A (zh) | 一种新型微管蛋白抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN112442062B (zh) | 一种柳胺酚有机硅化合物及抗肿瘤用途 | |
| JP2006505577A (ja) | ３位が複素環式基によって置換されたピリドインドロン誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途 | |
| CN102924387B (zh) | 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3,4-取代苯基)喹唑啉及盐和制法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120822 Termination date: 20180209 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |