CN103450067B - 乙基连接的双吲哚-3-基-乙酰氨基酸、其制备、抗血栓作用和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸](式中AA选自L-Ala，Gly，L-Phe，L-Trp，L-Tyr，L-Ile，L-Leu，L-Glu，L-Asp，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Pro和L-Val残基)，公开了它们的制备方法，还公开了它们的抗血栓活性以及它作为抗血栓剂的应用。
Description
技术领域
本发明涉及通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸](式中AA选自L-Ala，Gly，L-Phe，L-Trp，L-Tyr，L-Ile，L-Leu，L-Glu，L-Asp，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Pro和L-Val残基)，涉及它们的制备方法，还涉及它们的抗血栓活性以及它作为抗血栓剂的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
心脑血管疾病是一种高发的疾病，已经严重危害公众健康尤其是老年人的健康。目前全球因心脑血管疾病而引起的死亡率已居其它疾病死亡率之首。血栓的形成可引发多种疾病，如肺血栓栓塞症、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、手术或外伤后的深静脉栓塞。
目前国内外对血栓的治疗仍然依赖药物治疗。已经上市的抗血栓药物都有缺点。发现优秀的抗血栓药物，具有临床重要性。吲哚生物碱衍生物广泛分布于自然界中，具有广泛的药理活性。发明人在长期研究中认识到双吲哚具有抗血栓活性。尤其{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸在前期试验中显示良好的抗血栓活性。发明人进一步认识到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸与氨基酸偶联可以获得更好的抗血栓活性。根据这些认识，发明人提出本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸](式中AA选自L-Ala，Gly，L-Phe，L-Trp，L-Tyr，L-Ile，L-Leu，L-Glu，L-Asp，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Pro和L-Val残基)。
本发明的第二个内容是提供通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的制备方法，该方法包括：
(1)以吲哚-3-乙酸为原料通过甲酯化制备得吲哚-3-乙酸甲酯；
(2)通过Pictet-Spengler缩合得到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸甲酯；
(3)将{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸甲酯皂化，得到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸；
(4)将{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸与14种氨基酸甲酯偶联制备得到14种{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸甲酯；
(5)将14种{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸甲酯皂化，得到14种新型{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸。
本发明的第三个内容是评价通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的抗血栓活性。
本发明的第四个内容是阐明通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]在制备抗血栓剂中的应用。
缩略语
THF 四氢呋喃
DCC 二环己基酰亚胺
DCU 二环己基脲
HOBt N-羟基苯并三唑
NMM N-甲基吗啉
附图说明
图1 14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的合成路线图。(i)SOCl2/CH3OH；(ii)CH3OH，40％乙醛溶液，浓硫酸；(iii)4N NaOH溶液，冰浴；(iv)HOBt、DCC、NMM、HCl·AAOMe；(v)2N NaOH溶液、冰浴；5a和6a中AA＝Ala残基，5b和6b中AA＝Gly残基，5c和6c中AA＝Phe残基，5d和6d中AA＝Trp残基，5e和6e中AA＝Tyr残基，5f和6f中AA＝Ile残基，5g和6g中AA＝Leu残基，5h和6h中AA＝Glu残基，5i和6i中AA＝Asp残基，5j和6j中AA＝Met残基，5k和6k中AA＝Ser残基，5l和6l中AA＝Thr残基，5m和6m中AA＝Pro残基，5n和6n中AA＝Val残基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸甲酯(3)
室温下将1.0g(5.7mmol)吲哚乙酸溶于15ml甲醇溶液中，搅拌至溶解，0℃下缓慢滴加2.5ml SOCl2，室温反应24h，TLC检测原料点基本消失(石油醚∶丙酮3∶1)。向反应混合物中加入2ml乙醛(40％)，室温搅拌反应24h。反应混合物减压浓缩至干，残留物先经柱层析纯化(石油醚∶丙酮9∶1)再重结晶，得到无色晶体320mg(28％)标题化合物。[α]25 D＝-20.4(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.84(s，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(t，J＝7.2Hz，2H)，6.97(t，J＝7.2Hz，2H)，4.78(q，J＝7.5Hz，1H)，3.66(q，J＝3.0Hz，J＝16.5Hz，4H)，3.49(s，6H)，1.74(d，J＝7.2Hz，3H).ESI/MS(m/z)405[M+H]+。
实施例2制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸(4)
取100mg(0.26mmol)化合物3溶于10ml甲醇中，以4N NaOH水溶液调pH值至13-14，冰浴下搅拌8h，TLC检测原料点消失(石油醚∶丙酮3∶1)，以饱和KHSO4调水相pH至中性，减压浓缩，残留物用少量蒸馏水溶解，得到的溶液用乙酸乙酯洗水相3次。水相以饱和KHSO4调水相pH值至2，用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯层用饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥，过滤、滤液减压浓缩，得到93mg(93％)标题化合物，为灰黄色粉末。[α]25 D＝96.9(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.81(s，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(d，J＝7.8Hz，2H)，7.05(t，J＝7.5Hz，2H)，6.96(t，J＝7.5Hz，2H)，4.79(q，J＝6.6Hz，1H)，3.61(s，4H)，1.74(d，J＝6.9Hz，3H).ESI/MS(m/z)375[M-H]-。
实施例3制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ala-OCH3(5a)
取752mg(2mmol)化合物4于100ml茄瓶中，用少量无水四氢呋喃(THF)将之溶解，冰浴搅拌下加入540mg(4mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)，加入989mg(4.8mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，活化30min。取670mg(2mmol)HCl·AlaOCH3于25ml小三角瓶中，用无水四氢呋喃(THF)悬浮后，用N-甲基吗啉(NMM)调pH至中性，然后将悬浮液滴加至活化了的反应液中，最后用NMM调反应液pH值至8，室温下反应过夜，TLC监测至原料斑点消失，过滤除去二环己基脲(DCU)，将滤液减压浓缩至干后用乙酸乙酯溶解，然后再次过滤除去DCU，滤液层依次用5％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液、饱和KHSO4溶液、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液各洗三遍，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的黄色泡状物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮＝9/1-1/2)，得到700mg(64％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-17.6(c＝1，CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝10.28(s，2H)，10.15(s，1H)，7.53(d，J＝6.9Hz，2H)，7.31(t，J＝6.6Hz，2H)，7.12(m，4H)，6.53(dd，J＝6.9Hz，J＝7.5Hz，2H)，4.80(q，J＝6.9Hz，1H)，4.67(q，J＝6.6Hz，2H)，3.92(m，4H)，3.78(s，6H)，1.90(d，J＝7.2Hz，3H)，1.36(t，J＝8.1Hz，6H).ESI/MS(m/z)547[M+H]+。
实施例4制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-Gly-OCH3(5b)
按照实施例3的方法，由752mg(2mmol)化合物4和603mg(2mmol)HCl·GlyOCH3得733mg(71％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-5.4(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.81(s，2H)，8.32(t，J＝5.7Hz，2H)，7.53(d，J＝7.5Hz，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，7.00(m，4H)，4.89(q，J＝6.9Hz，1H)，3.77(q，J＝2.1Hz，4H)，3.66(s，4H)，3.60(s，6H)，1.78(d，J＝7.2Hz，3H).ESI/MS(m/z)519[M+H]+.
实施例5制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Phe-OCH3(5c)
按照实施例3的方法，由752mg(2mmol)化合物4和1.03g(2mmol)HCl·PheOCH3得880mg(63％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝11.9(c＝1，CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝10.07(s，1H)，9.98(s，1H)，7.43(q，J＝3.9Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.1Hz，J＝4.8Hz，2H)，7.10(m，10H)，6.86(m，2H)，6.79(m，2H)，6.40(dd，J＝6.3Hz，J＝7.5Hz，2H)，4.97(m，2H)，4.68(q，J＝7.5Hz，1H)，3.81(m，8H)，3.03(m，4H)，1.79(d，J＝7.5Hz，3H).ESI/MS(m/z)699 [M+H]+。
实施例6制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Trp-OCH3(5d)
按照实施例3的方法，由600mg(1.6mmol)化合物4和975mg(1.6mmol)HCl·TrpOCH3为原料，915mg(74％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝67.4(c＝1，CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝9.82(d，J＝4.2Hz，2H)，7.92(d，J＝13.5Hz，2H)，7.44(q，J＝7.5，Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.8Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.11(m，10H)，6.47(dd，J＝7.2Hz，J＝7.8Hz，2H)，6.15(d，J＝1.5Hz，1H)，6.03(d，J＝1.5Hz，1H)，4.92(m，2H)，4.46(q，J＝7.2Hz，1H)，3.75(m，10H)，3.28(m，4H)，1.57(d，J＝7.5Hz，3H).ESI/MS(m/z)777[M+H]+。
实施例7制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Tyr-OCH3(5e)
按照实施例3的方法，由600mg(1.6mmol)化合物4和887mg(1.6mmol)HCl·Tyr-OCH3得539mg(46％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-18.7(c＝1，CH3OH)。 1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.73(d，J＝9.9Hz，1H)，9.24(s，1H)，8.37(q，J＝7.8Hz，1H)，7.37(q，J＝4.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96(m，8H)，6.63(d，J＝7.2Hz，4H)，4.79(q，J＝7.2Hz，1H)，4.38(m，2H)，3.56(d，J＝2.4Hz，6H)，3.38(d，J＝6.9Hz，4H)，2.84(m，4H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).ESI/MS(m/z)731[M+H]+。
实施例8制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ile-OCH3(5f)
按照实施例3的方法，由752mg(2mmol)化合物4和872mg(2mmol)HCl·IleOCH3得370mg(42％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝15.4(c＝1，CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝10.38(s，1H)，10.23(s，1H)，7.52(d，J＝6.9Hz，2H)，7.30(dd，J＝5.7Hz，J＝5.4Hz，2H)，7.11(m，4H)，6.50(dd，J＝5.7Hz，J＝7.2Hz，2H)，4.82(q，J＝7.2Hz，1H)，4.71(q，J＝8.1Hz，2H)，3.96(m，4H)，3.80(s，6H)，1.92(d，J＝7.2Hz，6H)，1.27(s，3H)，0.87(m，12H).ESI/MS(m/z)631[M+H]+。
实施例9制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Leu-OCH3(5g)
按照实施例3的方法，由500mg(1.3mmol)化合物4和579mg(1.3mmol)HCl·Leu-OCH3得170mg(20％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-41.5(c＝1，CH3OH). 1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝10.41(s，1H)，10.22(s，1H)，7.55(d，J＝15.0Hz，2H)，7.30(dd，J＝ 5.4Hz，J＝6.0Hz，2H)，7.11(m，4H)，6.36(t，J＝7.5Hz，2H)，4.77(m，3H)，3.95(m，4H)，3.58(d，J＝3.9Hz，6H)，1.91(d，J＝7.5Hz，3H)，1.51(m，6H)，0.86(m，12H).ESI/MS(m/z)631[M+H]+。
实施例10制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Glu(OCH3)-OCH3(5h)
按照实施例3的方法，由752mg(2mmol)化合物4和1.01g(2mmol)HCl·Glu(OCH3)-OCH3得600mg(44％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝118.7(c＝1，CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝10.20(s，1H)，10.11(s，1H)，7.51(dd，J＝4.5Hz，J＝2.1Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.10(m，4H)，6.76(q，J＝6.3Hz，2H)，4.81(q，J＝7.2Hz，1H)，4.69(m，2H)，3.96(m，4H)，3.76(d，J＝3.9Hz，6H)，3.59(d，J＝5.7Hz，6H)，2.36(m，4H)，2.25(m，4H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H).ESI/MS(m/z)691[M+H]+。
实施例11制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Asp(OCH3)-OCH3(5i)
按照实施例3的方法，由752mg(2mmol)化合物4和948mg(2mmol)HCl·Asp(OCH3)-OCH3得700mg(53％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-34.2(c＝1，CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝10.15(s，1H)，10.10(s，1H)，7.49(d，J＝6.9Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.11(m，4H)，6.99(dd，J＝1.8Hz，J＝6.3Hz，2H)，4.94(m，2H)，4.83(q，J＝7.5Hz，1H)，3.95(m，4H)，3.77(d，J＝1.8Hz，6H)，3.50(d，J＝5.1Hz，6H)，3.04(dd，J＝4.5Hz，J＝4.2Hz，1H)，2.98(dd，J＝4.2Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.83(m，2H)，1.92(d，J＝7.5Hz，3H).ESI/MS(m/z)663[M+H]+。
实施例12制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Met-OCH3(5j)
按照实施例3的方法，由752mg(2mmol)化合物4和958mg(2mmol)HCl·Met-OCH3得722mg(54％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝2.9(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.80(s，2H)，8.50(dd，J＝1.8Hz，J＝6.0Hz，2H)，7.55(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，6.98(m，4H)，4.90(q，J＝7.5Hz，1H)，4.41(m，2H)，3.67(s，4H)，3.62(d，J＝2.4Hz，6H)，2.39(m，4H)，1.92(m，4H)，1.92(m，10H)，1.78(d，J＝7.2Hz，3H).ESI/MS(m/z)667[M+H]+。
实施例13制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ser-OCH3(5k)
按照实施例3的方法，由650mg(1.7mmol)化合物4和645mg(1.7mmol)HCl·Ser-OCH3得310mg(31％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝5.2(c＝1，CH3OH). 1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝9.60(d，J＝9.9Hz，2H)，7.52(d，J＝5.4Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.09(m，4H)，6.93(q，J＝7.8Hz，2H)，4.74(q，J＝7.2Hz，1H)，4.54(m，2H)，3.81(m，8H)，3.67(d，J＝2.1Hz，6H)，1.76(d，J＝7.5Hz，3H).ESI/MS(m/z)579[M+H]+。
实施例14制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Thr-OCH3(5l)
按照实施例3的方法，由752mg(2mmol)化合物4和814mg(2mmol)HCl.Thr-OCH3得413mg(34％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝24.4(c＝1，CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝9.94(d，J＝3.7Hz，2H)，7.54(d，J＝7.0Hz，2H)，7.27(m，2H)，7.09(m，4H)，6.84(t，J＝9.6Hz，2H)，4.80(q，J＝7.2Hz，1H)，4.61(m，2H)，4.29(dd，J＝1.5Hz，J＝4.9Hz，2H)，3.94(m，4H)，3.70(d，J＝7.2Hz，6H)，1.86(d，J＝7.4Hz，3H)，1.07(dd，J＝6.4Hz，J＝12.9Hz，6H).ESI/MS(m/z)607[M+H]+。
实施例15制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Pro-OCH3(5m)
按照实施例3的方法，由752mg(2mmol)化合物4和795mg(2mmol)HCl.Pro-OCH3得600mg(50％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-129.6(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.68(s，1H)，10.59(s，1H)，7.47(dd，J＝6.8Hz，J＝5.8Hz，2H)，7.27(m，2H)，7.07(m，4H)，4.92(m，1H)，4.61(m，2H)，4.00(m，4H)，3.87(m，6H)，2.12(m，12H)，1.84(d，J＝3.7Hz，3H).ESI/MS(m/z)599[M+H]+。
实施例16制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Val-OCH3(5n)
按照实施例3的方法，由752mg(2mmol)化合物4和804mg(2mmol)HCl·Val-OCH3得320mg(27％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-30.7(c＝1，CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm＝10.34(s，1H)，10.20(s，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.10(m，4H)，6.48(dd，J＝2.4Hz，J＝6.3Hz，2H)，4.82(q，J＝7.2Hz，1H)，4.65(m，2H)，3.94(m，4H)，3.80(d，J＝2.1Hz，6H)，1.93(d，J＝7.5Hz，3H)，1.26(m，2H)，0.88(m，6H)，0.71(dd，J＝3.9Hz，J＝6.9Hz，6H).ESI/MS(m/z)603[M+H]+。
实施例17制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ala(6a)
取300mg化合物5a溶于10ml甲醇中，以2N NaOH水溶液调pH值至13-14，冰浴下搅拌至TLC检测原料点消失(石油醚∶丙酮1∶1)，以饱和KHSO4调pH值中性，减压浓缩后以少量蒸馏水将其溶解，用乙酸乙酯洗3次，以饱和KHSO4调水相pH值至2，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯层用饱和NaCl溶液洗3次，无水Na2SO4干燥，过滤、滤液减压浓缩，得260mg(91％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝17.3(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.84(d，J＝12.75Hz，2H)，8.41(dd，J＝7.8Hz，J＝9.1Hz，2H)，7.56(q，J＝3.9Hz，2H)，7.26(q，J＝4.0Hz，2H)，7.01(dd，J＝7.2Hz，J＝7.8Hz，2H)，6.93(t，J＝6.8Hz，2H)，4.92(q，J＝7.3Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.19(m，1H)，3.67(m.4H)，1.76(d，J＝7.3Hz，3H)，1.28(d，J＝7.3Hz，3H)，1.22(d，J＝7.3Hz，3H).ESI/MS(m/z)517[M-H]-。
实施例18制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-Gly(6b)
按照实施例17的方法，由300mg 5b得267mg(94％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝156.7(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.85(s，2H)，8.27(t，J＝5.7Hz，2H)，7.54(q，J＝7.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98(m，4H)，4.91(q，J＝7.2Hz，1H)，3.73(d，J＝2.4Hz，4H)，3.67(s.4H)，1.79(d，J＝7.2Hz，3H).ESI/MS(m/z)489[M-H]-。
实施例19制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Phe(6c)
按照实施例17的方法，由530mg(2mmol)5c得454mg(89％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝110.5(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.79(s，1H)，8.38(t，J＝7.9Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.9Hz，J＝9.0Hz，2H)，7.21(m，12H)，7.01(t，J＝7.4Hz，2H)，6.90(m，2H)，4.79(q，J＝7.2Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.44(m，1H)，3.61(dd，J＝9.1Hz，J＝5.5Hz，4H)，3.06(d，J＝4.7Hz，1H)，3.04(d，J＝4.5Hz，1H)，2.90(m，2H)，1.66(d，J＝7.3Hz，3H).ESI/MS(m/z)669[M-H]-。
实施例20制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Trp(6d)
按照实施例17的方法，由350mg 5d得297mg(88％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝55.0(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝12.84(s，2H)，10.98(d，J＝15.0Hz，2H)，10.75(s，2H)，8.41(d，J＝5.0Hz，1H)，8.36(d，J＝10.0Hz，1H)，7.63(q，J＝15.0Hz，J＝10.0Hz，2H)，7.48(d，J＝5.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝10.0Hz，J＝5.0Hz，3H)，7.15(d，J＝20.0Hz， 2H)，7.12(s，1H)，7.06(q，J＝5.0Hz，3H)，6.92(q，J＝5.0Hz，4H)，6.89(d，J＝5.0Hz，2H)，4.79(dd，J＝10.0Hz，J＝5.0Hz，1H)，4.53(m，2H)，3.65(d，J＝10.0Hz，4H)，3.20(m，2H)，3.08(m，2H)，1.68(d，J＝10.0Hz，3H).ESI/MS(m/z)747[M-H]-。
实施例21制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Tyr(6e)
按照实施例17的方法，由364mg 5e得347mg(99％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-15.5(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.80(s，2H)，8.33(d，J＝5.0Hz，1H)，8.23(d，J＝5.0Hz，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，7.36(d，J＝10.0Hz，1H)，7.22(q，J＝5.0Hz，2H)，7.00(t，J＝5.0Hz，4H)，6.95(d，J＝5.0Hz，2H)，6.90(m，2H)，6.63(dd，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，4H)，4.81(dd，J＝10.0Hz，J＝5.0Hz，1H)，4.41(q，J＝5.0Hz，1H)，4.35(q，J＝5.0Hz，1H)，3.61(d，J＝10.0Hz，4H)，2.92(m，2H)，2.77(m，2H)，1.68(d，J＝5.0Hz，3H).ESI/MS(m/z)701[M-H]-。
实施例22制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ile(6f)
按照实施例17的方法，由474mg 5f得418mg(92％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝30.0(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.92(d，J＝10.0Hz，1H)，8.34(q，J＝10.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝10.0Hz，J＝5.0Hz，2H)，7.23(q，J＝5.0Hz，2H)，7.01(dd，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，2H)，6.93(dd，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，2H)，4.95(dd，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.82(dd，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，2H)，3.72(d，J＝15.0Hz，2H)，1.79(m，5H)，1.42(m，2H)，1.17(m，2H)，0.82(m，12H).ESI/MS(m/z)601[M-H]-。
实施例23制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Leu(6g)按照实施例17的方法，由390mg 5g得300mg(80％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-13.3(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.88(s，1H)，8.44(dd，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，1H)，7.56(d，J＝5.0Hz，2H)，7.24(dd，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，2H)，7.01(dd，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，2H)，6.92(dd，J＝10.0Hz，J＝5.0Hz，2H)，4.93(dd，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.71(ddd，J＝15.0Hz，J＝10.0Hz，J＝5.0Hz，4H)，1.78(d，J＝10.0Hz，3H)，1.56(m，6H)，0.88(d，J＝5.0Hz，3H)，0.85(d，J＝5.0Hz，3H)，0.81(d，J＝10.0Hz，3H)，0.77(d，J＝5.0Hz，3H).ESI/MS(m/z)601[M-H]-。
实施例24制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Glu(6h)
按照实施例17的方法，由426mg 5h得362mg(93％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D ＝129.8(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝12.44(s，2H)，10.88(s，2H)，8.49(t，J＝10.0Hz，2H)，7.56(d，J＝5.0Hz，2H)，7.24(d，J＝5.0Hz，2H)，7.01(t，J＝10.0Hz，2H)，6.93(t，J＝10.0Hz，2H)，4.92(q，J＝10.0Hz，1H)，4.27(t，J＝5.0Hz，2H)，3.70(dd，J＝15.0Hz，J＝5.0Hz，4H)，2.28(dd，J＝10.0Hz，J＝5.0Hz，4H)，1.99(m，4H)，1.81(d，J＝10.0Hz，3H).ESI/MS(m/z)633[M-H]-。
实施例25制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Asp(6i)
按照实施例17的方法，由360mg 5i得306mg(93％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝118.5(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝12.57(s，4H)，10.84(s，1H)，10.83(s，1H)，8.43(t，J＝5.0Hz，2H)，7.52(q，J＝5.0Hz，2H)，7.25(d，J＝5.0Hz，2H)，7.01(dd，J＝10.0Hz，J＝5.0Hz，2H)，6.93(dd，J＝10.0Hz，J＝5.0Hz，2H)，4.88(q，J＝5.0Hz，1H)，4.58(t，J＝5.0Hz，2H)，3.68(s，4H)，2.72(d，J＝10.0Hz，1H)，2.68(d，J＝5.0Hz，1H)，2.60(m，2H)，1.78(d，J＝10.0Hz，3H).ESI/MS(m/z)605[M-H]-。
实施例26制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Met(6j)
按照实施例17的方法，由492mg 5j得460mg(98％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-97.4(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝12.69(s，2H)，10.86(d，J＝10.0Hz，2H)，8.47(t，J＝10.0Hz，2H)，7.56(d，J＝5.0Hz，2H)，7.23(d，J＝5.0Hz，2H)，7.01(t，J＝10.0Hz，2H)，6.92(t，J＝10.0Hz，2H)，4.92(q，J＝10.0Hz，1H)，4.37(m，2H)，3.71(m，4H)，2.44(m，4H)，1.98(d，J＝10.0Hz，6H)，1.86(m，4H)，1.78(d，J＝10.0Hz，3H).ESI/MS(m/z)637[M-H]-。
实施例27制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ser(6k)
按照实施例17的方法，由364mg 5k得307mg(93％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝31.0(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.80(d，J＝15.0Hz，2H)，8.14(dd，J＝10.0Hz，J＝5.0Hz，2H)，7.56(d，J＝5.0Hz，2H)，7.23(d，J＝5.0Hz，2H)，7.01(t，J＝5.0Hz，2H)，6.93(t，J＝5.0Hz，2H)，4.94(q，J＝15.0Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.72(m，6H)，3.64(m，2H)，1.75(d，J＝10.0Hz，3H).ESI/MS(m/z)549[M-H]-。
实施例28制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Thr(6l)
按照实施例17的方法，由500mg 5l得444mg(93％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-58.0(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝11.08(s，1H)，10.79(s，1H)，8.09(d，J＝10.0Hz，1H)，7.98(d，J＝10.0Hz，1H)，7.58(d，J＝5.0Hz，2H)，7.24(d，J＝10.0Hz，2H)，7.01(t，J＝5.0Hz，2H)，6.94(t，J＝5.0Hz，2H)，4.93(q，J＝10.0Hz，1H)，4.29(d，J＝10.0Hz，2H)，4.16(m，2H)，3.81(m，4H)，1.81(d，J＝10.0Hz，3H)，1.02(t，J＝10.0Hz，6H).ESI/MS(m/z)577[M-H]-。
实施例29制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Pro(6m)
按照实施例17的方法，由400mg 5m得352mg(92％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝-52.1(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝12.50(s，1H)，10.76(d，J＝20.0Hz，2H)，7.43(d，J＝5.0Hz，2H)，7.28(d，J＝5.0Hz，2H)，7.02(s，2H)，6.93(s，2H)，4.77(q，J＝5.0Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.70(m，8H)，2.28(d，J＝10.0Hz，1H)，2.23(s，1H)，2.10(s，2H)，1.84(s，4H)，1.71(d，J＝5.0Hz，3H).ESI/MS(m/z)569[M-H]-。
实施例30制备{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Val(6n)
按照实施例17的方法，由500mg 5n得467mg(98％)标题化合物，为黄色粉末。[α]25 D＝14.6(c＝1，CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm＝10.93(d，J＝7.5Hz，2H)，8.35(q，J＝8.4Hz，2H)，7.62(dd，J＝3.3Hz，J＝4.2Hz，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，6.97(m，4H)，4.96(q，J＝7.2Hz，1H)，4.23(m，2H)，3.81(m，4H)，2.01(m，2H)，1.80(d，J＝7.2Hz，3H)，0.86(m，12H).ESI/MS(m/z)573[M-H]-。
试验例16a-n的体外抗血小板聚集活性试验
猪颈动脉取血，用3.8％枸橼酸钠(枸橼酸钠∶全血＝1∶9)抗凝。1000g/min离心10分钟得富血小板血浆(PRP)，再以3000g/min离心10分钟，得贫血小板血浆(PPP)。用PPP调节PRP使血小板的浓度达到1.8-2×109/ml以ADP(二磷酸腺苷，终浓度1×10-5 M)、PAF(血小板活化因子，终浓度1×10-7M)、TH(凝血酶，终浓度1U/ml)和AA(花生四烯酸，终浓度0.15mg/ml)为诱导剂诱导血小板聚集。分别测试化合物4及6a-n在0.1mM，0.01mM、1μM、0.1μM、0.01μM浓度下的血小板聚集率，计算IC50。结果列入表1。结果表明大部分化合物对TH和AA诱导的血小板聚集有强的抑制作用。
表16a-n的抗血小板聚集活性
n＝6
验例26a-n的体内抗血栓活性
实验前将6a-n配成0.33nmol/l生理盐水溶液，用于体内的剂量为1.0nmol/kg。4配成0.33nmol/l生理盐水溶液，用于体内的剂量为10nmol/kg。阳性药Asprin配成10g/l生理盐水溶液，即55.5mmol/l的浓度，用于体内的剂量为167μmol/kg。空白对照为生理盐水，抗凝剂为肝素钠2.4mg/ml生理盐水溶液。将雄性SD大鼠随机分组，每组10只大鼠。灌胃，30分钟后，用乌拉坦(20g/100ml，7ml/kg)，麻醉后，分离右颈动脉和左颈静脉。把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中，将插管充满肝素钠的生理盐水溶液(50IU/ml)后，一端插入左侧静脉，从一端加入定量肝素钠抗凝，然后插入右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉，15分钟后取出丝线并记录血栓湿重。数据列入表2。结果表明在1nmol/kg剂量下6a-n显示优秀的抗血栓活性。
表2口服6a-n对SD雄性大鼠血栓形成的影响
n＝10；a)与生理盐水比P＜0.01。
验例36h在不同剂量下的体内抗血栓活性
按照实验例2的实验方法，选取抗血栓效果最好的6h考察10nmol/kg，1nmol/kg，0.1nmol/kg和0.01nmol/kg四个剂量下的抗血栓活性。结果表明，3h的体内抗血栓作用显示剂量依赖性(表3)。
不同剂量6h对血栓湿重的影响
n＝11，a)与1nmol/kg，0.1nmol/kg和0.01nmol/kg比p＜0.01；b)与0.1nmol/kg和0.01nmol/kg比p＜0.01；c)与0.01nmol/kg比p＜0.01；d)与生理盐水比p＜0.01。
Claims (3)
1.通式I代表的14种乙基连接的双[(吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]，式中AA选自L-Ala，Gly，L-Phe，L-Trp，L-Tyr，L-Ile，L-Leu，L-Glu，L-Asp，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Pro和L-Val残基
2.权利要求1的通式I代表的14种乙基连接的双[(吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的制备方法，该方法由以下步骤构成：
(1)以吲哚-3-乙酸为原料通过甲酯化制备得吲哚-3-乙酸甲酯；
(2)通过Pictet-Spengler缩合得到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸甲酯；
(3)将{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸甲酯皂化，得到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸；
(4)将{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸与14种氨基酸甲酯偶联制备得到14种{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸甲酯；
(5)将14种{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸甲酯皂化，得到14种{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸。
3.权利要求1的通式I代表的14种乙基连接的双[(吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]在制备抗血栓药物中的应用。
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