CN103145673A - 黄豆苷元衍生物及其药学上可接受的盐 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄豆苷元衍生物,具有式(I)所示的结构。与现有技术中的黄豆苷元相比,采用本发明提供的黄豆苷元衍生物制备的黄豆苷元衍生物盐酸盐,特别是7-O-N,N-二乙基-氨乙酰基黄豆苷元盐酸盐具有更好的溶解度,对于治疗心血管疾病具有良好的作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种黄豆苷元衍生物及其药学上可接受的盐,特别是其盐酸盐;此类化合物的制备方法及其抗心血管疾病的制药应用。
背景技术
心血管疾病,又称为循环系统疾病,是由心脏及血管病变而引起的一系列疾病。心血管疾病的具体症状包括心脏病、高血压和高脂血症等,是危害人类健康的严重疾病,已成为仅次于恶性肿瘤的第二号杀手。而且,每年还有数以万计的人因患心血管疾病致残。
目前,异黄酮类药物是治疗心血管病药物中较为重要的一类药物。研究表明,异黄酮类药物具有扩张冠状动脉、股动脉、脑动脉的作用,而且还具有增加脑血流量,加强四肢血流循环,降低血液黏度,减弱血管阻力,较少心肌耗氧量,改善心功能,增强微循环,加强末梢血流量,使血液流变学改变、降压,改善心率等多种功效。
在异黄酮类药物中,葛根素和黄豆苷元是此类药物的代表,但是,天然提取的葛根素和黄豆苷元受自然资源的限制产量较小、产品纯度较低,此外由于该两种药物本身的水溶性差,人体难吸收,生物利用度较低。
美国专利US6121010A虽然公开了7-O-N,N-二甲基-氨丁酰基黄豆苷元,但该化合物仅是作为某些神经递质(例如5-HT和DA)的酶系统的抑制剂,抑制通过单胺氧化酶作用代谢5-HT或DA形成的乙醛被氧化,并将其用来治疗酒精依赖和酒精滥用,该专利并未涉及将该化合物用于心血管疾病的治疗。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种可用于治疗心血管疾病的新化合物,与现有技术相比,所述新化合物具有更高的溶解度,更好的治疗心血管疾病的效果。
为了解决以上技术问题,本发明提供一种黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐,具有式(I)所示的结构:
其中:R1和R2各自独立地为H、取代的或未取代的C1-10烷基或R1和R2与连接的N原子共同形成取代的或未取代的5-10元杂环基,其中C1-10烷基、杂环基上的取代基为C1-10烷基、羟基、羧基、卤素;
n为0、1、2、3、4或5。
优选地,R1和R2各自独立地为H、取代的或未取代的C1-10烷基,其中C1-10烷基上的取代基为羟基、羧基、卤素。
优选地,R1和R2各自独立地为H、未取代的C1-10烷基;n为1、2或3。
优选地,C1-10烷基优选为C1-6烷基,更优选为C1-4烷基,例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。
优选地,杂环基可以为吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
更优选地,黄豆苷元衍生物的结构式为
黄豆苷元衍生物药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐,其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸;无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸。
优选地,黄豆苷元衍生物药学上可接受的盐为其盐酸盐,其结构式为
本发明还提供一种所述的黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,包括:
a)使黄豆苷元与卤代烷基酰卤反应得到卤代烷基酰基黄豆苷元
b)使卤代烷基酰基黄豆苷元与式(II)表示的对应的胺反应得到黄豆苷元衍生物
c)任选地将黄豆苷元衍生物转化为其药学上可接受的盐,其中R1、R2和n如上述定义。
优选地,步骤a)具体为:
在第一有机溶剂中,以吡啶作为催化剂,使黄豆苷元与卤代烷基酰卤反应得到卤代烷基酰基黄豆苷元。
优选地,所述第一有机溶剂为醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂或其混合物。
优选地,所述步骤b)具体为:
将卤代烷基酰基黄豆苷元溶解于第二有机溶剂中,加入碳酸钾和碘化钾,然后加入对应的胺,升温至回流进行反应得到黄豆苷元衍生物。
优选地,所述第二有机溶剂为醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂或其混合物。
本发明还提供一种药物组合物,包括式I的黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种所述黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗心血管疾病药物中的应用。所述心血管疾病如高血压、心肌功能不全、稳定或不稳定的心绞痛、外周和心脏血管疾病、心律失常、血栓栓塞疾病和局部缺血,例如心肌梗塞、中风、暂时性缺血发作、外周循环疾病、动脉硬化、纤维变性疾病等疾病,或者提高和改善耐缺氧能力。
与现有技术相比,本发明制备的黄豆苷元衍生物具有更好的治疗心血管疾病的效果,其药学上可接受的盐特别是盐酸盐具有更高的溶解度。
具体实施方式
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但是应当理解,这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要求的限制。
本发明提供一种黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐,具有式(I)的结构:
本发明还提供一种黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法,包括:
a)使黄豆苷元与卤代烷基酰卤反应得到卤代烷基酰基黄豆苷元;
b)使卤代烷基酰基黄豆苷元与对应的胺反应得到黄豆苷元衍生物;
c)任选地将黄豆苷元衍生物转化为其药学上可接受的盐。
按照本发明,本发明提供的黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法,包括:
在第一有机溶剂中,以吡啶作为催化剂,使黄豆苷元与卤代烷基酰卤反应得到卤代烷基酰基黄豆苷元。
按照本发明,所述第一有机溶剂可以为醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂。所述醇类有机溶剂的具体例子可以为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇,但不限于此。所述卤代烃类有机溶剂的具体例子可以为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯,但不限于此。所述醚类有机溶剂的具体例子可以为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚,但不限于此。所述酮类有机溶剂的具体例子可以为丙酮、甲基异丁基酮、丁酮、甲基丁基酮,但不限于此。所述酯类有机溶剂的具体例子可以为乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯,但不限于此。优选的,所述有机溶剂为丙酮。
按照本发明,制备所述黄豆苷元与卤代烷基酰卤反应时的反应温度优选为0℃-25℃,更优选为1℃-15℃,更优选为2℃-5℃,反应时间优选为1h-10h,更优选为2h-8h,更优选为3h-7h。对于第一有机溶剂与吡啶的物质的量比,本发明并无特别限制。对于黄豆苷元与卤代烷基酰卤的物质的量比,优选为1∶10-2∶5,更优选为1∶8-3∶6。对于所述黄豆苷元在所述第一有机溶剂中的浓度,本发明并无特别限制,优选为0.05mol/l-0.2mol/l,更优选为0.08mol/l-0.18mol/l,更优选为0.09mol/l-0.15mol/l,更优选为0.1mol/l-0.12mol/l。
按照本发明,按照上述反应得到卤代烷基酰基黄豆苷元以后,将反产物过滤,洗涤,干燥处理。所述过滤、洗涤和干燥均可以按照本领域技术人员熟知的方法处理,对此本发明并无特别限制。还可以对得到的卤代烷基酰基黄豆苷元按照本领域技术人员熟知的重结晶方法进行提纯。
按照本发明,可以使用所述卤代烷基酰基黄豆苷元与对应的胺进一步反应制备得到黄豆苷元衍生物,优选按照如下方法:
将卤代烷基酰基黄豆苷元溶解于第二有机溶剂中,加入碳酸钾和碘化钾,然后加入对应的胺,升温至回流进行反应,反应时间优选为至少1h,更优选为至少2h,更优选为至少3h。所述第二有机溶剂优选使用与第一有机溶剂相同的溶剂,具体例子可以为丙酮,但不限于此。
按照上述反应得到黄豆苷元衍生物后,将反应后的混合物冷却至室温,过滤,洗涤,浓缩。优选的,在浓缩之后,将得到的产物加入丙酮进行蒸馏,然后加入无水乙醇进行洗涤,再使用无水硫酸钠进行干燥。
本发明还提供一种黄豆苷元药学上可接受的盐,优选为盐酸盐,按照本发明,可以使用得到的黄豆苷元衍生物制备黄豆苷元衍生物盐酸盐,优选按照如下步骤:
取黄豆苷元衍生物溶于第三有机溶剂中,然后加入有机酸或者无机酸,过滤,浓缩干燥后得到黄豆苷元衍生物药学上可接受的盐。优选地,取黄豆苷元衍生物溶于第三有机溶剂中,然后通入干燥的HCl气体或加入盐酸,过滤,浓缩后得到黄豆苷元衍生物盐酸盐。所述第三有机溶剂可以为与第一有机溶剂相同的溶剂,优选为甲醇。
按照本发明,还可以对得到的黄豆苷元衍生物药学上可接受的盐按照本领域技术人员熟知的方法进行重结晶处理,以进行进一步的提纯。
本发明提供一种药物组合物,包括以黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐,优选为盐酸盐作为活性成分,药物组合物可以制成片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂等本领域技术人员熟知的化学制剂。药物组合物中还可以包括本领域技术人员熟知的药物载体,如本领域技术人员熟知的赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、助溶剂等,对此本发明并无特别限制。
本发明还提供一种所述药物组合物在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。所述心血管疾病如高血压、心肌功能不全、稳定或不稳定的心绞痛、外周和心脏血管疾病、心律失常、血栓栓塞疾病和局部缺血,例如心肌梗塞、中风、暂时性缺血发作、外周循环疾病、动脉硬化、纤维变性疾病等疾病,或者提高和改善耐缺氧能力,但不限于此。
以下以具体实施例和药理实验说明本发明的效果,但是本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例
实施例1:制备7-O-氯乙酰基黄豆苷元
取10.0g黄豆苷元和25ml无水吡啶溶解于400ml丙酮中得到第一混合溶液,机械搅拌所述第一混合溶液,将所述第一混合溶液保持在0℃下,然后向所述第一混合溶液缓慢滴加27.3氯乙酰氯,滴加完毕后保持第一混合溶液0℃继续反应2h,然后自然升温至室温继续反应2h,取样,用TLC(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1)检测,显示反应完全。
将反应后的混合液过滤,水洗滤饼至pH=7.0,真空干燥得到12.0g的7-O-氯乙酰基黄豆苷元,收率为93%。
反应路线为:
实施例2制备7-O-N,N-二乙基-氨乙酰基黄豆苷元盐酸盐
室温下,用300ml丙酮溶解8.8g实施例1制备的7-O-氯乙酰基黄豆苷元、12.0g碳酸钾和10.0g碘化钾,机械搅拌均匀后,加入20ml二乙胺,然后将得到的混合液升温至80℃回流4h,TLC(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1)显示反应完全。冷却,过滤后,用丙酮洗涤过滤,合并和洗涤滤液,浓缩后,加入20ml丙酮继续蒸馏至尽,加入无水乙醇40ml,6.0g无水硫酸钠干燥过夜。过滤,向滤液中通入干燥的HCl气体至不再有固体析出。过滤,无水乙醇重结晶,真空干燥,得8.6g白色粉末状固体,收率为80%。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):10.65(s,1H,H-4’),8.46(s,1H,H-2),7.98(d,1H,J=8.8Hz),7.68(d,2H,J=8.6Hz,H-2’,H-6’),7.32(d,2H,J=8.6Hz,H3’,H-5’),6.97-7.02(m,2H,H-6,H-8),4.52(s,2H,NCH2C=O),3.31(q,4H,J=7.2Hz,-CH2CH3),1.30(t,6H,J=7.2Hz,-CH2CH3).ESI-MS:m/z=368.15[M+1]+,406.10[M+39]+。
反应路线为:
实施例3 7-O-N,N-二乙基-氨乙酰基黄豆苷元盐酸盐冻干粉
处方:
实施例2样品 1.046g
碳酸氢钠 175mg
氢氧化钠 40mg
注射水 适量
所述处方的制备工艺:
首先称取所述处方量的碳酸氢钠、氢氧化钠溶解到注射水中,冰水浴降温至5℃以下,加入处方量实施例2样品,溶解,使用氢氧化钠溶液调节pH值到7.5,过滤,冻干即得。
实验例:溶解度实验:
实验材料:
实施例1制备的7-O-氯乙酰基黄豆苷元;
实施例2制备的7-O-N,N-二乙基-氨乙酰基黄豆苷元;
实施例2制备的7-O-N,N-二乙基-氨乙酰基黄豆苷元盐酸盐;
黄豆苷元;
在25℃±5的水浴中,将上述材料用1mL甲醇进行溶剂平衡实验至少20小时,然后将溶液过滤,在空气中干燥10分钟,在真空中蒸发溶剂之后,通过重量分析法测定在所述溶剂中的近似溶解,结果列于下表1。
表1在25℃用溶剂平衡实验结果
从表1的结果可以看出,本发明制备的7-O-N,N-二乙基-氨乙酰基黄豆苷元盐酸盐具有更高的溶解度。
药理实验
实验1 7-O-N,N-二乙基-氨乙酰基黄豆苷元盐酸盐抗血栓形成实验
i)受试药物:实施例3制备的冻干粉,体内给药以蒸馏水溶解,体外给药以生理盐水溶解,分别配制成所需浓度。
)实验动物:二组Wistar一种雄性大鼠远交封闭系,购自中国医学科学院动物所,体重242±11.2g,每组10只,共分5组;
)实验方法:1。大鼠体外总动脉-颈外静脉血流旁路法(参见《长春中医药大学学报》2011年第27卷第4期,514-518页,孙云飞、施敏,葛根注射液对大鼠血栓形成、脑缺血及血小板聚集的影响);2.体外血栓形成仪法(参见《上海第一医学院学报》1979年第6卷第3期,205-206页,李承珠、杨诗春、赵凤娣,简易体外血栓形成仪装置及测定方法)。
)剂量设置,按照7-O-N,N-二乙基-氨乙酰基黄豆苷元盐酸盐的有效剂量计算:1.整体实验,剂量为50,100,200mg/kg,灌胃每日1次,1ml/100g鼠连续3天。2.体外实验:剂量为1.56,3.12,6.25mg/kg,直接给药1次。
)试验对照:1.空白对照,整体试验等体积蒸馏水;体外实验给等体积生理盐水。2.阳性对照,整体实验以乙酰水杨酸45mg/kg(西北第二合成药厂出品);
)试验结果,7-O-N,N-二乙基-氨乙酰基黄豆苷元盐酸盐的抗血栓作用见表2-表3:
表2大鼠口服本发明药物后对体外血栓形成的影响(X±S)
*与生理盐水比,P<0.05;**与生理盐水比,P<0.01,n=10
表3本发明药物体外给药对正常大鼠全血体外血栓形成的影响(X±S)
*与生理盐水比,P<0.05;**与生理盐水比,P<0.01,n=10
从表2和表3的结果可以看出,本发明制备的7-O-N,N-二乙基-氨乙酰基黄豆苷元盐酸盐具有良好的抗血栓作用。
实验2:化合物对小鼠常压耐缺氧的影响
实验材料:
本申请的实例化合物
取小鼠70只,随机分为7组,除空白不给药组和给予等体积生理盐水组外,其余5组分别腹腔注射葛根黄豆苷元25mg/kg、本申请实例化合物36mg/kg、4、7-双取代黄豆苷元47mg/kg、4-取代黄豆苷元36mg/kg、USP化合物36mg/kg(各化合物剂量经折算与黄豆苷元剂量相当,黄豆苷元难溶于水,因此用50%丙二醇水溶液溶解,其他化合物用水溶解成合适浓度),给药20min后,将小鼠置于250ml的磨口广口瓶中(内置钠石灰10g),每瓶一只,放入瓶后盖紧瓶盖,立即用秒表记录小鼠存活时间。结果如表4.
表4各种化合物对常压耐缺氧小鼠存活时间的影响
注:与对照组比,*P<0.05;**P<0.01
由表4结果可见,实例化合物能明显延长小鼠耐缺氧时间,较黄豆苷元效果优,可能是黄豆苷元水溶性差,给药后吸收不完全所致。其他对比的化合物作用较弱,可能和进入血管后难以水解成黄豆苷元发挥作用有关。
实验3化合物对小鼠急性脑缺血的影响
取小鼠70只,随机分为7组,除空白不给药组和给予等体积生理盐水组外,其余5组分别腹腔注射葛根黄豆苷元25mg/kg、本申请实例化合物36mg/kg、4、7-双取代黄豆苷元47mg/kg、4-取代黄豆苷元36mg/kg、USP化合物36mg/kg(各化合物剂量经折算与黄豆苷元剂量相当,黄豆苷元难溶于水,因此用50%丙二醇水溶液溶解,其他化合物用水溶解成合适浓度),给药20min后,自小鼠耳后迅速断头,记录从断头开始到最后一次喘气时间。结果如表5。
表5各种化合物对断头小鼠喘气时间的影响
注:与对照组比,*P<0.05;**P<0.01
由表5结果可见,实例化合物能明显延长小鼠急性耐缺血时间,较黄豆苷元效果优,可能是黄豆苷元水溶性差,给药后吸收不完全所致。其他对比的化合物作用较弱,可能和进入血管后难以水解成黄豆苷元发挥作用有关。
实验4化合物对优球蛋白溶解时间的影响——抗血栓作用研究1
取豚鼠30只,随机分为5组,各组分别灌胃给予葛根黄豆苷元25mg/kg、本申请实例化合物36mg/kg、4、7-双取代黄豆苷元47mg/kg、4-取代黄豆苷元36mg/kg、USP化合物36mg/kg(各化合物剂量经折算与黄豆苷元剂量相当,黄豆苷元难溶于水,因此用50%丙二醇水溶液溶解,其他化合物用水溶解成合适浓度),给药前心脏取血1.5ml,连续给药7天后,于末次给药后30分钟后心脏取血1.5ml,置于枸橼酸钠抗凝试管中,离心分离血浆,取血浆0.5ml加入9ml蒸馏水和1%醋酸溶液0.1ml,冷藏30分钟后离心,沉淀用硼酸钠缓冲液(pH9.0)0.5ml使之溶解,记录溶解时间为优球蛋白溶解时间,经计算纤维蛋白溶解酶活力(u)=10000/优溶时间(min)。结果如表6。
表6对豚鼠优球蛋白溶解时间的影响
注:与给药前比较,*P<0.05;**P<0.01
由表6结果可见,黄豆苷元口服后抗血栓作用弱,主要是因为口服难以吸收的原因。实例化合物提高了药物的溶解性也提高了血药浓度,因此药效明显。其他化合物可能由于吸收、水解等原因,效果较差。
实验5化合物的抗血栓作用研究2
取家兔30只,随机分为5组,各组分别灌胃给予葛根黄豆苷元15mg/kg、本申请实例化合物22mg/kg、4、7-双取代黄豆苷元28mg/kg、4-取代黄豆苷元22mg/kg、USP化合物22mg/kg(各化合物剂量经折算与黄豆苷元剂量相当,黄豆苷元难溶于水,因此用50%丙二醇水溶液溶解,其他化合物用水溶解成合适浓度),给药前心脏取血2ml,连续给药7天后,于末次给药后30分钟后心脏取血2ml,立即注入血栓形成仪的旋转环内,以15-17rpm,37℃下转动,记录血栓跟随环一起转动的时间,定为纤维蛋白血栓形成时间,15分钟后停止转动,取出血栓,测量长度。结果见表7。
表7化合物对血栓形成时间和血栓长度的影响
注:与给药前比较,*P<0.05;**P<0.01
由表7结果可见,黄豆苷元口服后抗血栓作用弱,主要是因为口服难以吸收的原因。实例化合物提高了药物的溶解性也提高了血药浓度,因此药效明显,血栓形成时间明显延长,血栓长度明显缩短。其他化合物可能由于吸收、水解等原因,效果较差。
以上对本发明所提供的黄豆苷元衍生物及其药学上可接受的盐进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐,具有式(I)所示的结构:
其中:R1和R2各自独立地为H、取代的或未取代的C1-10烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基)或R1和R2与连接的N原子共同形成取代的或未取代的5-10元杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基或吗啉基),其中C1-10烷基、杂环基上的取代基为C1-10烷基、羟基、羧基、卤素;
n为0、1、2、3、4或5;
并且不包括7-O-N,N-二甲基-氨丁酰基黄豆苷元;
优选药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐,其中有机酸选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸或富马酸;无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。
2.根据权利要求1所述的黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐,其中R1和R2各自独立地为H、未取代的C1-10烷基;n为1、2或3。
5.权利要求1所述的黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,包括:
a)使黄豆苷元与卤代烷基酰卤反应得到卤代烷基酰基黄豆苷元
b)使卤代烷基酰基黄豆苷元与式(II)表示的对应的胺反应得到黄豆苷元衍生物
c)任选地将黄豆苷元衍生物转化为其药学上可接受的盐,其中R1、R2和n的定义如权利要求1;
优选所述步骤a)为:在第一有机溶剂中,以吡啶作为催化剂,使黄豆苷元与卤代烷基酰卤反应得到卤代烷基酰基黄豆苷元;优选所述第一有机溶剂为醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂或其混合物;
优选所述步骤b)为:将卤代烷基酰基黄豆苷元溶解于第二有机溶剂中,加入碳酸钾和碘化钾,然后加入对应的胺,升温至回流进行反应得到黄豆苷元衍生物;优选所述第二有机溶剂为醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂或其混合物。
6.药物组合物,其特征在于,包括权利要求1-4中任一项所述的黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐。
7.式(I)所述的黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗心血管疾病药物中的应用:
其中:R1和R2各自独立地为H、取代的或未取代的C1-10烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基)或R1和R2与连接的N原子共同形成取代的或未取代的5-10元杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基或吗啉基),其中C1-10烷基、杂环基上的取代基为C1-10烷基、羟基、羧基、卤素;
n为0、1、2、3、4或5;
优选其药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐,其中有机酸选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸或富马酸;无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸;
优选所述心血管疾病为高血压、心肌功能不全、稳定或不稳定的心绞痛、外周和心脏血管疾病、心律失常、血栓栓塞疾病和局部缺血、改善或提高耐缺氧能力;进一步优选所述局部缺血为心肌梗塞、中风、暂时性缺血发作、外周循环疾病、动脉硬化、纤维变性疾病。
8.根据权利要求7所述的黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐,其中R1和R2各自独立地为H、未取代的C1-10烷基;n为1、2或3。
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