CN104860932B - 一种吡唑啉酮类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种吡唑啉酮类化合物及其应用，属生物医药技术领域。该抑制剂具有1‑苯基‑3,4‑二取代‑5‑吡唑啉酮骨架结构，其可以强效地抑制人肠道羧酸酯酶亚型2的活性，进而提高口服酯类前药的生物利用度。此外，该抑制剂还可减缓抗癌药物伊立替康引发的迟发型腹泻。体外活性测定发现该类化合物抑制人羧酸酯酶2的IC50可达6.01微摩，且该类化合物具有制备工艺简单、收率高等优势，提示该类化合物具有良好的应用前景。

Description

一种吡唑啉酮类化合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种吡唑啉酮类化合物及其应用，具体为作为人肠羧酸酯的强效抑制剂的生物医学应用。
背景技术
羧酸酯酶(carboxylesterases,CEs,E.C.3.1.1.1)是人体中重要的代谢酶，广泛分布于人体多种组织的内质网中，其活性中心含丝氨酸残基，能有效地催化含酯键、酰胺键和硫酯键的内源性与外源性物质的水解，并与其他代谢酶或运载体共同作用，在酯类药物的体内代谢与清除过程发挥着重要作用。CEs可水解多种含酯键的药物或酯类前药，例如血管紧张肽转化酶抑制药(替莫普利、西拉普利、喹那普利)，抗肿瘤药(伊立替康和卡培他滨)以及麻醉药(可卡因、海洛因和哌替啶)等。人体中的羧酸酯酶主要有两种亚型，分别为羧酸酯酶1(human carboxylesterase 1，hCE1)及羧酸酯酶2(human carboxyl esterase 2，hCE2)。hCE1在肝脏中高表达,并在巨噬细胞、肺上皮细胞、心脏、睾丸等组织中存在，但在胃肠道表达甚微。而hCE2主要分布于人肠中，同时也分布在肝、肺等组织和器官中。hCE1与hCE2拥有48％的氨基酸同源序列，但两者的底物特征有较大差异。由于伊立替康和海洛因表现出小酰基端和大羟基端，是hCE2的良好底物，有报道称，人体十二指肠、空肠、回肠、肾组织中约99％的伊立替康的生物转换由hCE2负责。
伊立替康(CPT-11)是喜树碱类衍生物SN38的前体药物。目前，由于CPT-11广谱的抗癌活性使其被广泛地应用于各种癌症的化疗之中。但是，由于其严重且不可预测的腹泻反应，使它的临床应用受到了一定限制。CPT-11所致的腹泻包括急性腹泻(给药后24h内发生)和迟发性腹泻(给药后24h后发生)两种[Mol Pharmacol,2004,65(6):1336-13431]。CPT-11临床用药所导致的3级和4级迟发性腹泻发生率高达40％，严重限制了CPT-11的临床使用。国内外大量研究表明CPT-11导致的迟发型腹泻的发生原因是由于活性代谢产物SN-38在肠道中过多积聚。人肠道羧酸酯酶，尤其是hCE2在此发病机制中起了重要作用。因此，开发一种强效的hCE2抑制剂，降低CPT-11向SN-38的转化，从而可以降低腹泻等肠道的毒副反应[J Med Chem,2009,52(12):3742-37521]。
国内外许多学者致力于研究伊立替康不良反应的发生与缓解机制，以求提高伊立替康使用的安全性和疗效。目前，对伊立替康所导致的腹泻主要采取的是给予洛哌丁胺来进行治疗。洛哌丁胺通过抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动，减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，直接抑制蠕动反射而发挥减轻腹泻的作用。但需要特别指出的是，腹泻作为机体的一种防御措施，是在将毒性较大的SN-38排出体外，减少腹泻次数，对于降低其对机体的毒性并没有根本性的益处。而伊立替康作为SN-38的前药，由于其活性/活性基团被封闭，其毒性仅为SN-38的1/1000。因此，如果能在局部(肠道)减少伊立替康的水解，对于降低对机体的损害程度是十分有益的。因此，开发出一种安全强效的hCE2的抑制剂，用来减少肠道局部伊立替康过多地水解成毒性成分SN-38，显得尤为必要。
吡唑啉酮是一种含有五元内酰胺结构的杂环，存在于许多具有生物活性的天然产物和药物中。大量的研究表明，吡唑啉酮类化合物具有抗菌、抗病毒、镇痛、抗炎、抗癌等活性。然而，吡唑啉酮类化合物对人肠道羧酸酯酶的抑制作用一直未见报道，也没有利用吡唑啉酮类化合物缓解CPT-11所致迟发型腹泻的报道。此外，许多含有羧酸酯键的口服药物常会被胃肠道中分布的羧酸酯酶代谢，易在吸收入血之前就被水解成水溶性较大的活性药物，从而降低了其吸收入血的药物量，影响了生物利用度。若同时共服安全的人羧酸酯酶抑制剂，可减少前药在吸收过程中的水解，从而提高其口服生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡唑啉酮类化合物及其作为人羧酸酯酶的强效抑制剂的应用，该化合物具有1-苯基-3,4-二取代-5-吡唑啉酮骨架结构，其可强效地抑制人羧酸酯酶亚型2的活性。该抑制剂可以提高口服酯类前药的生物利用度并延长其代谢半衰期，此外该抑制剂还可缓解临床多种化疗药物导致的迟发型腹泻。
本发明具体通过以下技术方案实现：
一种吡唑啉酮类化合物，其结构式如式I所示：
式I中：
R1为苯基、噻吩基、对甲氧基苯基、对溴苯基中的任意一种；
R2为2-噻吩甲基、苄基、对甲基苄基、对三氟甲基苄基中的任意一种。
本发明所述的吡唑啉酮类化合物具体结构如下：
本发明的另一目的在于提供一种式I所示化合物作为一种人肠道羧酸酯酶的强效抑制剂，该抑制剂可强效地抑制人羧酸酯酶亚型2的活性。
本发明还提供了式I所示化合物在制备口服酯类前药增效药物中的应用，所述的增效药物通过强效抑制人肠道羧酸酯酶提高口服酯类前药的生物利用度，进而发挥酯类前药增效剂的功效。
本发明进一步提供了式I所示化合物在制备缓解化疗药物导致的迟发型腹泻药物中的应用，具体为该药物通过强效抑制人肠道羧酸酯酶，进而可以缓解临床多种化疗药物导致的迟发型腹泻。
所述的化疗药物包括但不限于盐酸伊立替康、5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇、甲氨蝶呤、拓扑替康、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷、卡莫司汀、吉西他滨、表柔比星或长春瑞滨。
本发明所述的含有式I化合物的抑制剂或药物组合物可以按需要加工成任何口服和注射上可接受的剂型，本发明所述的含有式I化合物的抑制剂或药物组合物口服剂可制成片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、汤剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、丹剂；注射用制剂可制成冻干粉针、静脉乳剂、注射剂、输液。口服制剂优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂；注射用制剂优选为冻干粉针、静脉乳剂、注射剂。
本发明所述的含有式I化合物的抑制剂或药物组合物其配制可由通常的本领域技术人员所公知的加工方法制备，即将含有式I化合物的活性组分与液体溶剂或固体载体混合后，再加入填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、溶剂、表面活性剂、香味剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂或色素中的一种或几种。
本发明所述的含有式I化合物的抑制剂或药物组合物可在使用前经稀释或直接使用。
本发明的有益效果为：1)价廉易得：本发明提供的新型羧酸酯酶抑制剂以廉价的芳基乙酮为原料，经化学合成获得，合成工艺简单，收率较高。2)高抑制活性：该新型羧酸酯酶抑制剂在人组织微粒体中对羧酸酯酶2的半数抑制浓度IC50可达μM级。
附图说明
图1是1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮的1H-NMR谱图；
图2是1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮的13C-NMR谱图；
图3是1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮抑制hCE2的抑制曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
本发明所采用的设备及其型号为：荧光发射/激发光谱是由SynergyH1全功能微孔板检测仪检测完成；1H-NMR谱图和13C-NMR谱图是由核磁共振波谱仪(Avance II 400MHz)检测完成。
实施例1 1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮的合成
1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮的合成路线为：
具体通过以下方法完成：
1)化合物1(对溴苯甲酰乙酸甲酯)的合成
室温，向250mL三口瓶中分别加入NaH(8.4g，210mmol)、碳酸二甲酯(17.6mL，210mmol)、30mL甲苯，升温至120℃回流，向其中滴加对溴苯乙酮(16.5g，83mmol)的30mL甲苯溶液。薄板层析(TLC)监测反应。30min后，苯对溴乙酮反应完全，冷却到室温加入冰水100mL，6N HCl溶液调pH＝6～7。分出有机相，水相乙酸乙酯萃取三次(100mL×1，50mL×2)，合并有机相，水洗一次(50mL×1)，饱和食盐水洗一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥。干燥充分后，蒸除溶剂，粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得化合物1，白色固体，产率85-95％。
2)化合物2(α-苄基对溴苯甲酰乙酸甲酯)的合成
室温，向NaH(0.6g，60％矿物油中，15mmol)的10mL四氢呋喃悬浮液中，逐滴加入对溴苯甲酰乙酸甲酯(3.8g，15mmol)的5mL四氢呋喃溶液，室温搅拌30min。向反应体系中逐滴加入溴化苄(2.57g，15mmol)的10mL四氢呋喃溶液。薄板层析(TLC)监测反应。室温搅拌反应20h后加入20mL饱和氯化铵溶液，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗一次(15mL×1)，无水硫酸钠干燥。干燥充分后，蒸除溶剂，粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得化合物2，黄色油状物，产率80-90％。
3)化合物3(1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮)的合成
室温，向50mL二口瓶中依次加入苯肼(0.76g，7mmol)、α-苄基对溴苯甲酰乙酸甲酯(1.9g，5.6mmol)，搅拌下逐渐升温至115℃反应。薄板层析(TLC)监测反应。反应4h后冷却至室温，加入乙酸乙酯(25mL×1)和水(20mL)，搅拌30min后分出有机相，水相乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗一次(15mL×1)，无水硫酸钠干燥。干燥充分后，蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得白色固体，收率60-70％。
如图1和图2所示，产物的核磁共振波谱及高分辨质谱具体如下：
1H NMR for the enol form(400MHz,dDMSO)δ11.16(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,2H),7.67-7.44(m,6H),7.36-7.09(m,6H),3.99(s,2H)；13C NMR(400MHz,dDMSO)δ148.3,141.2,131.8,129.4,128.8,128.3,126.3,121.9,28.1；HRMS(ESI):calcd.forC22H17BrN2NaO+([M+Na]+)427.0416,found 427.0409。
实施例2 式I吡唑啉酮类化合物对羧酸酯酶2抑制能力的定量评估
以对荧光素二乙酸酯的水解代谢为探针反应，借助人肝微粒体体外孵育体系，测定吡唑啉酮类化合物对羧酸酯酶2抑制的IC50：
1)200微升体外代谢反应体系中，含有pH为7.4的磷酸缓冲液，人肝微粒体蛋白浓度为2μg/ml，抑制剂终浓度范围为0.01μM-100μM，于37℃条件下震荡预孵10分钟；
2)向反应体系中加入底物(终浓度10μM)，起始反应；于37℃条件下反应30分钟后，加入200μl乙腈，剧烈震荡后，终止反应；
3)采用高速冷冻离心机，在20,000×g的条件下，高速离心上述体系5分钟后，取上清，进行酶标仪检测分析；对代谢水解产物进行定量检测。
实验结果如下表1所示：
表1吡唑啉酮类化合物对羧酸酯酶2的抑制
吡唑啉酮类化合物对hCE2呈现出很好的抑制活性，各化合物的半数抑制浓度如表1所示。从所得实验数据可以看出，1-苯基-3,4-二取代-5-吡唑啉酮的3位为对溴苯基、4位为苄基时可以明显提高其对hCE2的抑制活性，如图3所示1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮对hCE2抑制的IC50可达6.01μM。
实施例3 1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮对减缓伊立替康导致的小鼠腹泻研究
21只Balb/c小鼠随机分为3组：正常对照组、伊立替康腹泻模型组和1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮+伊立替康腹泻模型组(简称吡唑啉酮组)，每组各7只。分别观察正常对照组、腹泻模型组和吡唑啉酮组小鼠的腹泻状况，并对小鼠肠道组织进行组织切片检查。腹泻模型组按Trifan方法(Cancer Res 2002；62:5778-84.)，腹泻模型采用腹腔注射伊立替康(100mg/kg/d)，连续用药3天(d)，迟发性腹泻于第3天出现，于第4天最严重。吡唑啉酮于CPT-11注射前3天开始，每天1次，灌胃100mg/kg，其余两组用等体积蒸馏水灌胃来防止应急对小鼠造成的影响。正常对照组尾静脉注射等体积生理盐水。分别观察正常对照组、腹泻模型组和吡唑啉酮组小鼠的腹泻状况，于第7天处死小鼠，进行肠道组织取材，组织切片染色检查。
注射CPT-11后第9天处死小鼠，距回盲瓣5cm处取回肠3cm、盲肠1cm、肛门至上7～9cm取结肠组织3cm，10％甲醛固定，以备光镜观察。常规HE染色观察各组小鼠肠粘膜组织结构变化；根据Chiu肠粘膜损伤评分方法(Arch Surg 1970；101:478-83)，对肠粘膜损伤程度进行分级：1级：正常肠粘膜绒毛；2级：上皮下间隙扩大，通常在肠绒毛顶端，常有上皮充血；3级：上皮下间隙扩张，伴有中等程度上皮层从肠粘膜固有层脱离；4级：肠粘膜侧面大块上皮脱离，大部分肠绒毛顶端变光滑；5级：肠绒毛变光滑，毛细血管扩张，肠粘膜固有层细胞构成增加；6级：肠粘膜固有层消化和分解，出血和出现溃疡。
对肠粘膜损伤程度进行评估如表2所示，实验结果显示，腹泻程度显著下降,吡唑啉酮肠粘膜损坏程度较模型组轻微。以上实验结果证实，1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮不仅能够降低CPT-11诱发的小鼠迟发性腹泻及肠粘膜损伤的程度，还能较好地抑制腹泻的发生。因此，1-苯基-3-(4-溴代苄基)-4-苄基-5-吡唑啉酮对CPT-11诱发的小鼠迟发性腹泻具有一定的预防作用。
表2小鼠盲肠肠粘膜损伤程度分级n(％)

Claims (5)

1.一种吡唑啉酮类化合物，其特征在于：所述的化合物具体为以下：
。
2.权利要求 1各式所示化合物在制备人肠道羧酸酯酶抑制剂中的应用，其特征在于：所述的化合物可抑制人羧酸酯酶亚型 2 的活性。
3.权利要求 1各式所示化合物在制备人肠道羧酸酯酶抑制剂中的应用，其特征在于：所述的化合物通过抑制人肠道羧酸酯酶提高口服酯类前药的生物利用度，进而发挥酯类前药增效剂的功效。
4.权利要求 1各式所示化合物在制备人肠道羧酸酯酶抑制剂中的应用，其特征在于：该化合物通过抑制人肠道羧酸酯酶，缓解临床多种化疗药物导致的迟发型腹泻。
5.根据权利要求 4所述的应用，其特征在于：所述的化疗药物为盐酸伊立替康或5- 氟尿嘧啶或顺铂或紫杉醇或甲氨蝶呤或拓扑替康或阿霉素或环磷酰胺或依托泊苷或卡莫司汀或吉西他滨或表柔比星或长春瑞滨。
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