CN103919778A - 一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物s1在制备抗炎药物方面的应用 - Google Patents
一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物s1在制备抗炎药物方面的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103919778A CN103919778A CN201310728917.9A CN201310728917A CN103919778A CN 103919778 A CN103919778 A CN 103919778A CN 201310728917 A CN201310728917 A CN 201310728917A CN 103919778 A CN103919778 A CN 103919778A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- inflammation
- disease
- application
- curcumin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical class C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical group O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 13
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 5
- PDFFWCIZCNNLDB-RNIAWFEPSA-N CCC(N(C/C(\C1=O)=C\C2=CC(OC)=C(CCC(O)=O)C=C2)C/C\1=C\C1=CC(OC)=C(CCC(O)=O)C=C1)=O Chemical compound CCC(N(C/C(\C1=O)=C\C2=CC(OC)=C(CCC(O)=O)C=C2)C/C\1=C\C1=CC(OC)=C(CCC(O)=O)C=C1)=O PDFFWCIZCNNLDB-RNIAWFEPSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 19
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 18
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 18
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- -1 carbonyl curcumin analog Chemical class 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=N[NH+]=NN1 QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014375 Curcuma Nutrition 0.000 description 1
- 244000164480 Curcuma aromatica Species 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical group O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明属药物化学和药理学领域,具体涉及化合物[(1E,1′E)-(4-Oxo-1-propionylpiperidine-3,5-diylidene)bis(methanylylidene)]bis(2-me thoxy-4,1-phenylene)dipropionate(S1)在制备抗炎或/和抗氧化药物相关疾病的治疗药物中的应用:此哌啶酮类姜黄素类似物S1能够剂量依赖性地抑制TNF-α、IL-6等多种炎症因子的表达和释放;也可以明显提高LPS诱导小鼠致死的生存率。并具体良好的安全性和稳定性,此化合物具有开发为炎症或/和氧化应激相关疾病的治疗药物的前景。
Description
技术领域:
本发明属药物化学和药理学领域,具体涉及化合物S1,其化学名称为[(1E,1′E)-(4-Oxo-1-propionylpiperidine-3,5-diylidene)bis(methanylylidene)]bis(2-me thoxy-4,1-phenylene)dipropionate在治疗炎症或/和氧化应激所导致疾病中的应用,此化合物通过抑制多种炎症因子的表达和释放从而达到很好的体外和体内抗炎作用,同时它们也具有很好的抗氧化活性,具有开发为炎症或/和氧化应激相关治疗药物的前景。
背景技术:
抗炎药物的现状:
炎症反应是多种重要疾病共有的病理过程,甚至有人提出“炎症是万病之源的说法”。研究已经证实,除了各种典型的炎症和免疫性疾病之外,多种疾病如肿瘤、心血管疾病、动脉粥样硬化、缺血再灌注、糖尿病神经病变和帕金森等的前期阶段,均有局部的炎症反应出现,具体表现为炎症、趋化等因子的增多,并进一步刺激病理反应的过程,如果消除这些疾病的早期炎症反应可以对这些疾病,甚至早期肿瘤也起到治疗作用。
姜黄素是一种天然植物提取物,其主要存在与姜黄属植物如姜黄、郁金等的根茎中,其含量较高,易于提取,成本低廉。姜黄素是一个药理活性强、适应症广的化合物。近年来,药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用,姜黄素在美国已经进入I期临床实验阶段。其抗炎活性包括对巨噬细胞释放多种 炎症因子的释放等。此外,作为一种广泛应用的食品添加剂,姜黄素具有极高的安全性,最新在台湾I期临床实验证明,给予患者8,000mg/d的高剂量服用姜黄素,仍未见明显的毒副作用。正是因为其多种生物活性,以及低分子量、无毒等特点,姜黄素曾被认为是理想的化学治疗药物之一。然而,进一步的研究发现姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快和生物利用度低,极大地限制了它的应用。然而,考虑到它确切的生物活性、相对简单的分子结构,姜黄素仍不失为一种优秀的结构修饰和抗炎药物筛选的先导化合物,目前,以保留其药物安全性、增加抗炎活性和水溶性为目的的姜黄素类似物设计、合成、评估和筛选研究吸引了很多药物研发机构和药物公司。通过大量的文献和专利查阅,我们发现,虽然目前普遍认为姜黄素结构中的活性基团是其酚羟基和β-二酮基团,但在姜黄素类似物的相关研究中,也发现不含β-二酮的单羰基姜黄素类似物有时候也表现出较强的生物活性,这也对β-二酮基团是姜黄素的活性必需基团提出了质疑。而且,β-二酮骨架是姜黄素稳定性较弱的主要原因。据此,我们前期设计了以丙酮、环己酮和环戊酮为中间碳链的稳定的姜黄素单羰基类似物并表征了其抗炎活性(授权专利号:ZL200710066787.1);在本发明中,考虑到中间碳链对于单羰基姜黄素类化合物活性的重要影响,一些杂环化合物在许多药物中也有很好的表现。因此,我们设计了一种硫代吡喃为核心的单羰基姜黄素类似物,并表征了其抗炎活性和作用机制。结果证明这种设计对药理活性的提高起到积极的促进作用。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种含哌啶酮结构的姜黄素类化合物[(1E,1′E)-(4-Oxo-1-propionylpiperidine-3,5-diylidene)bis(methanylylidene)]bis(2-me thoxy-4,1-phenylene)dipropionate(S1)在制备抗炎或/和抗氧化药物及与炎症或/ 和氧化应激相关疾病的治疗药物中的应用。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗炎症或/和氧化应激所导致的疾病的药物组合物,其含有此化合物与其它单一化合物和/或药用辅料组成的复方。
具体而然,本发明所要保护的杂环化合物为如下所述结构:
就已经报道的有关抗炎活性的文献而言,其抗炎筛选模型一般以对环氧合酶活性的抑制、脂氧合酶活性的抑制、NO释放的抑制、前列腺素PGE2生成的抑制为主,未发现同时选用对TNF-α和IL-6释放的抑制筛选模型。因此,本专利首先用对LPS刺激RAW264.7巨噬细胞释放炎症因子(TNF-α和IL-6)抑制的模型进行了化合物体外抗炎活性的测试(详情见实施例2),结果表明,相比仅有25%抑制率的姜黄素(详见参考文献:Eur.J.Med.Chem.2010,45:5773-5780),此化合物对在10μM浓度下,TNF-α和IL-6的抑制率可以分别达到78.5%和85.2%[图1],并在1、2.5、5.0μM三个浓度下呈剂量依赖关系(图2)。除了测试其活性之外,我们还检测了其对肝细胞HL-7702的毒性和化合物的稳定性,结果表明,此化合物的肝毒性与姜黄素差别很小,然而其稳定性相比姜黄素却有很大程度的提高[图3]。在确保化合物有良好的体外活性和安全性之后,我们对小鼠进行了在高浓度的LPS(15mg/kg)刺激下的生存率实验,实验观察期为七天。空白组在第三天就全部死亡,而加药组(10mg/kg)的生存率达到了50%[图4],再次证明了此化合物具有良好抗炎活性和安全性。
本发明所述抗炎化合物可以应用于制备抗炎药物及其与炎症相关疾病的治疗药物中,所述疾病的病因至少部分是由炎症引起,所述疾病包括但不限于以 下疾病:
各类炎症疾病,主要是缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状;治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛,如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛;急性的轻、中度疼痛,如,手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛;
一种用于治疗炎性疾病的药物组合物,其含有效量的作为活性成分的S1的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。“药物组合物”指由本发明所述化合物S1的任何一种或多种或其可药用盐与现已在临床使用的抗炎药物联合使用,制备防治炎症疾病类药物的组合物,已在临床使用的抗炎药物包括各种甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物。
本文中所用“药用辅料”指药学领域常规的药物载体,例如:稀释剂、赋形剂如水等,填充剂如淀粉、蔗糖等;粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂如甘油;崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如十六烷醇;吸附载体如高岭土和皂粘土;润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合,然后将其制成所需的剂型。所述药物的制剂形式包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释或缓释剂或纳米制剂。本发明可以组合物的形式通过口服,鼻吸入、直肠或者肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时,可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等,制成液体制剂如水或油悬浮剂 或其它液体制剂如糖浆、酏剂等;用于肠胃外给药时,可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
下面将结合实施例及说明书附图详细说明本发明
附图说明:
图1化合物S1对LPS刺激RAW264.7巨噬细胞释放炎症因子TNF-α的剂量依赖性抑制。
图2化合物S1抑制LPS刺激RAW264.7巨噬细胞释放炎症因子IL-6的剂量依赖性抑制。
图3化合物S1对人体正常的肝细胞HL-7702的毒性及其化合物的稳定性测试
图4化合物S1对LPS刺激小鼠的生存率改善实验
具体实施方式:
本发明在以下的实施例中进一步说明。这些实施例只是为了说明的目的,而不是用来限制本发明的范围。
实施例1
化合物S1的合成
室温下,将10mmol香草醛溶于12mL乙醇中,接着向其中加入5mmol哌啶酮,室温下反应半个小时后,向其中通入HCl气体,直至TLC检测原料点消失。然后将反应混合物倒入25mL冰水中,有黄色沉淀产生。过滤,残留的 固体用水洗涤后未进行进一步的纯化,直接进行下一步反应。将残留的固体溶于10mL四氢呋喃中,加入3mL三乙胺,搅动半小时后,再向其中加入相应10mmol的丙酰氯,反应完全后,浓缩,过硅胶柱得到纯度均大于98%的化合物S1目标化合物。
[(1E,1′E)-(4-Oxo-1-propionylpiperidine-3,5-diylidene)bis(methanylylidene)]bis(2-methoxy-4,1-phenylene)dipropionate(S1):Yellow powder,18.4%yield,mp146.6-148.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ:7.580(s,2H,β-H×2),7.134-7.212(m,4H,H-3×2,H-5×2),6.910(d,J=8.4Hz,2H,H-6×2),3.824(t,J=5.4Hz,10H,2-OCH3×2,2’CH2,6’CH2),2.607(q,J=7.8Hz,6H,-CH 2 CH3×3),1.125-1.163(t,J=7.8Hz,9H,-CH3×3).ESI-MS m/z:536.8(M+1)+,calcd for C30H34NO3:535.2.
实施例2
化合物S1对LPS刺激巨噬细胞释放炎症因子(TNF-α和IL-6)的抑制
采用化合物对LPS刺激巨噬细胞释放炎症因子抑制的方法,详细步骤如下:1.2×106个RAW264.7巨噬细胞用DMEM培养液培养于37℃,24小时后更新培养液,并加入受测化合物(其终浓度为10μM)预处理2小时,再用0.5μg/mL的LPS继续处理22小时,收集培养液,用ELISA法检测TNF-α和IL-6含量;收集细胞检测总蛋白浓度,ELISA结果用相应的总蛋白浓度相除较准,以LPS对照组的TNF-α和IL-6含量定标为100;每个化合物重复测试3次,计算平均值和误差值。测试时用阳性药物姜黄素(curcumin,cur)做对照。化合物S1对IL-6和TNF-α释放的抑制活性分别见图1。
同进,我们还进一步测试了化合物S1抑制LPS刺激RAW264.7巨噬细胞 释放TNF-α和IL-6的量效关系,方法同上。化合物的浓度梯度为1、2.5、5.0μM。实验数据见图2。这三个化合物均呈现出较好的量效关系,对TNF-α和IL-6抑制活性的IC50均达到了5.0μM的较好水平,见图2。
实施例3
化合物S1对人体正常的肝细胞HL-7702的毒性及其化合物的稳定性测试
用10μM的化合物S1处理24小时后,用MTT(噻唑蓝)检测人体正常肝细胞细胞HL-7702的细胞存活率,用于表征化合物对肝细胞HL-7702的活性(图3A);将化合物S1溶于DMSO中,配制成10μM的溶液。在250-600nm的波长范围内分别检测0,5,10,15,20,25min时化合物的吸光度。因为吸光度的强度与溶液中化合物的含量或者浓度成正比,所以用此参数表征化合物稳定性程度(图3B)。
实施例4
化合物S1对LPS刺激小鼠的生存率改善实验
小鼠服用10mg/kg化合物S115min,注射致命量的15mg/kg的LPS。每两天注射一次,观察7天内老鼠的生存率情况,每天观察一次。与不加药的空白组进行对比实验,每组分别取9只老鼠进行实验。实验结果如图4所示。
Claims (8)
1.含哌啶酮结构的姜黄素类似物S1在制备抗炎或/和抗氧化药物中的应用,所述化合物S5的化学结构如下:
S1的分子式为C30H34NO3,化学名称为:[(1E,1′E)-(4-Oxo-1-propionylpiperidine-3,5-diylidene)bismethanylylidene)]bis(2-methoxy-4,1-phenylene)dipropionate。
2.根据权利要求1所述的应用,所述疾病的病因至少部分是由炎症或/和氧化应激所引起。
3.根据权利要求1所述的应用,其中所述炎症是能够通过抑制巨噬细胞释放炎症因子(如,TNF-α和/或IL-6)的释放而治疗的炎症。
4.根据权利要求1所述的化合物S1在治疗各种至少部分是由炎症和/或氧化应激引发的缺血性再灌注疾病中的应用,其特征在于包括但不限于以下疾病:脑出血、脑水肿、脑梗塞、脑卒中。
5.根据权利要求1所述的应用,所述疾病包括但不限于以下疾病:类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状;治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛,如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛;急性的轻、中度疼痛,如,手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛;动脉粥样硬化;帕金森病。
6.一种用于治疗炎症或/和氧化应激所导致的疾病的药物组合物,其含有化合物S1或者S1的任何一种可药用盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其中权利要求所述的化合物S1或其可药用盐作为其中一种药用活性成分。
8.根据权利要求书6、7所述的药物组合物,其特征是:所述药物的制剂形式包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释或缓释剂或纳米制剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310728917.9A CN103919778B (zh) | 2013-12-19 | 2013-12-19 | 一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物s1在制备抗炎药物方面的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310728917.9A CN103919778B (zh) | 2013-12-19 | 2013-12-19 | 一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物s1在制备抗炎药物方面的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103919778A true CN103919778A (zh) | 2014-07-16 |
CN103919778B CN103919778B (zh) | 2018-02-27 |
Family
ID=51138326
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310728917.9A Expired - Fee Related CN103919778B (zh) | 2013-12-19 | 2013-12-19 | 一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物s1在制备抗炎药物方面的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103919778B (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105037252A (zh) * | 2015-05-21 | 2015-11-11 | 温州医科大学 | N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物及其制备方法与应用 |
CN105503710A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-04-20 | 温州医科大学 | 一种含n-环丙烷取代的姜黄素类似物及其药物应用 |
CN107753469A (zh) * | 2017-09-20 | 2018-03-06 | 温州医科大学 | Ndga类似物在制备抗氧化药物中的应用 |
CN109608388A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-04-12 | 温州医科大学 | 一种双羰基姜黄素衍生物及其应用 |
CN111989312A (zh) * | 2018-03-08 | 2020-11-24 | Pi治疗有限公司 | 抑制蛋白质降解的化合物及其在癌症治疗中的使用方法 |
CN112300979A (zh) * | 2020-10-10 | 2021-02-02 | 华侨大学 | 一种基于多孔微球体外构建疾病模型的方法及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103181922A (zh) * | 2013-04-02 | 2013-07-03 | 温州医学院 | 一类含哌啶酮的单羰基姜黄素类化合物在制备抗炎药物中的应用 |
-
2013
- 2013-12-19 CN CN201310728917.9A patent/CN103919778B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103181922A (zh) * | 2013-04-02 | 2013-07-03 | 温州医学院 | 一类含哌啶酮的单羰基姜黄素类化合物在制备抗炎药物中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BABASAHEB YADAV ET AL: "Synthesis and cytotoxic potential of heterocyclic cyclohexanone analogues of curcumin", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
JIANZHANG WU ET AL: "Discovery and evaluation of piperid-4-one-containing mono-carbonyl analogs of curcumin as anti-inflammatory agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105037252A (zh) * | 2015-05-21 | 2015-11-11 | 温州医科大学 | N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物及其制备方法与应用 |
CN105503710A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-04-20 | 温州医科大学 | 一种含n-环丙烷取代的姜黄素类似物及其药物应用 |
CN105503710B (zh) * | 2015-12-28 | 2017-11-07 | 温州医科大学 | 一种含n‑环丙烷取代的姜黄素类似物及其药物应用 |
CN107753469A (zh) * | 2017-09-20 | 2018-03-06 | 温州医科大学 | Ndga类似物在制备抗氧化药物中的应用 |
CN111989312A (zh) * | 2018-03-08 | 2020-11-24 | Pi治疗有限公司 | 抑制蛋白质降解的化合物及其在癌症治疗中的使用方法 |
CN109608388A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-04-12 | 温州医科大学 | 一种双羰基姜黄素衍生物及其应用 |
CN109608388B (zh) * | 2018-12-27 | 2020-08-25 | 温州医科大学 | 一种双羰基姜黄素衍生物及其应用 |
CN112300979A (zh) * | 2020-10-10 | 2021-02-02 | 华侨大学 | 一种基于多孔微球体外构建疾病模型的方法及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103919778B (zh) | 2018-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103919778A (zh) | 一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物s1在制备抗炎药物方面的应用 | |
CN102397269B (zh) | 查尔酮类化合物在制备抗炎药物中的应用 | |
CN103181922A (zh) | 一类含哌啶酮的单羰基姜黄素类化合物在制备抗炎药物中的应用 | |
CN113666824B (zh) | 一种大麻二酚-2-丙酸酯及其应用 | |
CN103222970B (zh) | 不对称单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
JP7123417B2 (ja) | 抗不安重水素化合物及びその医薬的用途 | |
CN101979366B (zh) | 莪术中的二苯庚烷类化合物及其医药用途 | |
CN105085383A (zh) | 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
Kletskov et al. | Synthesis and biological activity of novel comenic acid derivatives containing isoxazole and isothiazole moieties | |
CN113735709A (zh) | 一种大麻二酚-2-丁酸酯及其应用 | |
CN103860546A (zh) | 松香烷衍生物在炎症介质引起的疾病药物中的应用 | |
CN104083383B (zh) | 闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物在制备抗急性肾衰药物中的应用 | |
CN103919770B (zh) | 一种含噻喃酮结构的姜黄素类似物s5在制备抗炎药物方面的应用 | |
CN103524318A (zh) | 一类含烯丙基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用 | |
CN103483158B (zh) | 一种二苯乙烷衍生物及其应用 | |
WO2018014368A1 (zh) | 一种水溶性靛红衍生物及其制备方法与应用 | |
CN104095856B (zh) | 闭花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物在制备抗急性肾衰药物中的应用 | |
CN107325148A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的偶联物及其制备方法和用途 | |
CN101787029A (zh) | 长链烷基黄连碱卤酸盐衍生物、合成方法及用途 | |
WO2015102380A1 (ko) | 신규한 8-옥소프로토베르베린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 nfat5의 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN102234284B (zh) | 含氟的噻氯匹啶类似物及其制备方法和用途 | |
KR101656394B1 (ko) | 신규한 8-옥소프로토베르베린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 nfat5의 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN104161748A (zh) | 拉萨大黄素a、b在制备降血脂生物制剂中的应用 | |
CN104434929B (zh) | 闭花木酮的o-(哌嗪基)乙基衍生物在制备抗急性肾衰药物中的应用 | |
CN103405437B (zh) | 一种pi3k小分子抑制剂及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180227 |