CN111989312A - 抑制蛋白质降解的化合物及其在癌症治疗中的使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于抑制蛋白质降解和/或泛素‑蛋白酶体系统和/或用于调节自噬的化合物，医药组合物及其在癌症治疗中的使用方法。

Description

抑制蛋白质降解的化合物及其在癌症治疗中的使用方法
技术领域
本发明涉及用于抑制蛋白质降解和/或泛素-蛋白酶体系统和/或用于调节自噬的化合物，医药组合物及其在癌症治疗中的使用方法。
背景技术
在美国，癌症是引起死亡的第二个最常见原因，每4例死亡中就有1例死于癌症。从2000年到2009年，男性所有癌症的死亡率合计平均每年下降1.8％，并且女性平均每年下降1.4％。存活率的这一提高反映了早期诊断和治疗的进展。发现低毒性的高效抗癌剂是癌症研究的主要目标(《癌症事实与数字(Cancer Facts&Figures)》，美国癌症协会(AmericanCancer Society):佐治亚州亚特兰大(Atlanta,GA)(2008))。
恶性细胞具有基因组畸变，例如拷贝数变化、非整倍性和突变，所述异常可能加剧折叠异常和未折叠蛋白负担，从而增大有害的蛋白毒性应激。为此，恶性细胞在很大程度上依赖于细胞的蛋白质质量控制机制来维持存活和增殖。(John H.Van Drie,《中国癌症杂志(Chin J Cancer)》2011年2月；30(2)：124-137)。
蛋白质内稳态是通过很好地控制蛋白质的合成与降解之间的平衡来维持的。UPS是细胞中主要的蛋白质降解途径。通过泛素结合的接合酶的作用，利用与泛素的结合来标记注定通过UPS降解的蛋白质，从而在底物内一个或多个赖氨酸残基上产生泛素链，将所述蛋白质标记为降解。内质网(ER)是负责细胞中的蛋白质合成、折叠和结构成熟的细胞器，因此它是调节蛋白质内稳态的重要组分。在正常条件下，不完全折叠的蛋白质在称为ER相关降解(ERAD)的过程中被逆转回细胞质并由蛋白酶体降解(Deshaies，《BMC生物(BMCBiology)》2014，12:94)。当ER中的错误折叠蛋白质积累超过临界阈值时，就会启动信号转导途径，即未折叠蛋白反应(UPR)，使细胞能够通过抑制蛋白质合成来减轻ER的负荷，同时上调基因提高ER的生源能力来减轻问题。但是，持续的UPR信号传导最终可能使细胞发生凋亡(Scott A.《美国生理学杂志：细胞生理学(Am J Physiol Cell Physiol)》2017年2月1日；312(2)：C93-C102)。[Deshaies，《BMC生物》2014，12:94]。
促进蛋白质内稳态和细胞健康的另一机制是自噬。自噬途径在其许多功能中，通过溶酶体降解促进清除错误折叠或聚集的蛋白质。(Danielle Glick等人，《病理学杂志(JPathol)》作者手稿；可在2010年11月23日的PMC中获得)。近年来，自噬已确认是控制癌症生物学的多个方面的重要机制(Naiara Santana-Codina，Joseph D.Mancias，1和AlecC.Kimmelman《年度癌症生物学评论(Annual Review of Cancer Biology)》第1卷：19-39(卷出版日期2017年3月)。
UPS、UPR和自噬都处于严格且复杂的调节下，精心策划了一系列事件，使细胞能够应对蛋白毒性应激。恶性细胞对这些组分的依赖性将它们标记为癌症治疗剂中有吸引力的标靶。
浆细胞病症是一系列病状，包含无症状的前体状态，如意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)和闷烧型多发性骨髓瘤(SMM)；有症状的恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤(MM)和华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia；WM)，以及病症，如免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性和POEMS综合征。浆细胞病症的特征在于与持续蛋白毒性应激和高基线UPR诱导相关的较高的异常免疫球蛋白产生速率(Cenci S，Sitia R.《欧洲生物化学联合会快报(FEBS Lett)》。2007；581(19)：3652-3657)。这种分子特征突出了破坏蛋白质内稳态机制的化合物的治疗潜力。
显然，蛋白酶体抑制是针对多发性骨髓瘤(MM)患者的既定治疗策略。MM是一种克隆浆细胞病症，其特征在于异常浆细胞的不受控增殖和骨髓浸润，从而分泌异常的单克隆蛋白。MM是美国的第二种最常见血液恶性肿瘤，2018年估计有30,770例新病例(占美国所有新增癌症病例的1.8％)，占2018年美国估计12,770例死亡(占所有癌症死亡的2.1％)(https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html)。MM对大多数患者来说是攻击性且不可治愈的疾病，其特征在于在治疗、缓解和复发期患者面临越来越差的结果。随后的疗法线引起更短的反应持续时间，同时伴随着增加的治疗风险和与疾病相关的并发症。复发阶段的不良预后反映了肿瘤的基因组复杂性，其获得了多个基因和表观遗传学改变，从而增进治疗耐药性和难治性疾病(RF Cornell和AA Kassim《骨髓移植(Bone MarrowTransplant)》2016年4月；51(4)：479-491)。针对MM患者的一线疗法包含蛋白酶体抑制剂(PI)硼替佐米(bortezomib)(BTZ)，其展现显著反应速率。通过抑制蛋白酶体，BTZ导致错误折叠的蛋白质在内质网(ER)中积累且活化未折叠蛋白反应(UPR)，其转而导致细胞凋亡(来源：chari等人，《生物制剂(bioologics)》4，273-287，2010)。近年来，已研发出针对蛋白质内稳态的其它MM药物，包含第二代PI(卡非唑米(carfilzomib)和埃沙佐米(ixazomib))和组蛋白去乙酰基酶抑制剂。
第二代PI卡非唑米还显示出有望作为另一恶性浆细胞病症(华氏巨球蛋白血症(WM))的一线治疗，华氏巨球蛋白血症是一种罕见的无法治愈的疾病，其特征在于克隆淋巴细胞质细胞浸润骨髓和血液中的单克隆免疫球蛋白M(IgM)丙种球蛋白病(《白血病淋巴瘤(Leuk Lymphoma)》2018年9月19日：1-7)。
非浆细胞血液系统恶性肿瘤也对PI治疗有反应。其中包含套细胞淋巴瘤(MCL)、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)，其中硼替佐米被批准用于治疗新诊断和复发的难治性疾病和ALL(Br J Haematol.2017年2月；176(4)：629-636；《血液(Blood)》2012 120：285-290)。
用PI成功治疗的其它血液病状包含AL淀粉样变性和移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。特征在于沉积由单克隆浆细胞产生的轻链免疫球蛋白衍生的淀粉样蛋白原纤维的AL淀粉样变性病已用硼替佐米成功治疗(Merlini G，Bellotti V.《淀粉样变性的分子机制(Molecular mechanisms of amyloidosis)》《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》2003；349：583-96.)。PTLD(一种继发于慢性免疫抑制的淋巴增生性病症)已基于多种骨髓瘤方案用硼替佐米和地塞米松(dexamethasone)的组合成功地治疗[《儿科血液癌症(PediatrBlood Cancer)》2013；60：E137-E139]。
除血液科病症和恶性肿瘤外，破坏蛋白质内稳态的药剂还可用于治疗各种实体肿瘤。这些实体肿瘤包含SMARCB1缺乏型恶性肿瘤，其通过MYC-p19ARF-p53轴表现出对UPR和ER应激反应的显著活化(《癌细胞(Cancer Cell)》35，204-220，2019年2月11日)，以及其它肿瘤类型。
发明内容
本申请的发明人已发现，本发明描述的化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR，其表明这些化合物对于浆细胞病症(如MM、WM、浆细胞白血病、浆细胞瘤、AL淀粉样变性及PTLD)，其它血液科恶性肿瘤(如MCL)以及涉及蛋白质内稳态依赖性的实体肿瘤迹象(如SMARCB1缺乏型肿瘤)可能是有效的治疗选择。
因此，在各种实施例中，本发明涉及一种化合物，其由式IV的结构表示：
Figure BDA0002723440090000031
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体；其中Q1、Q2、R100和R200如下文中所定义。
在其它实施例中，R100是取代的苯基或取代的5或6元单环杂芳基(例如，异噁唑)。在其它实施例中，R100被选自以下的至少一个取代：CH3、F、Cl、NO2、CF3或CN。在其它实施例中，R100是由式V的结构表示的芳基：
Figure BDA0002723440090000032
其中R1、R2、R3、R4和R17如下文中所定义。在其它实施例中，R17是CN、Cl或F且R2是Cl、CF3或H。在其它实施例中，R200是R15-N(R13)(R14)、R15-O(R13)、R15-Cl或R15-Br。在其它实施例中，R15是(CH2)2或(CH2)3，R13是CH3，且R14是CH3或被C1-C14直链或分支链炔基或N3取代的C1-C14直链烷基。在其它实施例中，化合物由如上文所定义的化合物D1、AA、CA、E1、BA、F1、A2、BA-2、A3、CA-2、F1-5、E1-2或AA-8的结构表示。
在各种实施例中，本发明涉及由式III的结构表示的化合物：
Figure BDA0002723440090000033
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体；其中A、Q1、Q2、R5、R6、n、R17、R17'm、m'、G、T、G＝T和Z如下文中所定义。
在其它实施例中，A是苯基或异噁唑。在其它实施例中，m和m'各自独立地为1或2，且R17和R17'各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CF3或NO2。在其它实施例中，Q1是CH，且Q2是CH或CH2。在其它实施例中，R5和R6各自独立地为H、OH、R15-OH、CH2-OH、COOH、C1-C10烷基、iPr、OR13、OMe、NH2、N(R13)(R14)、N(CH3)2，或R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基、环丙基、取代或未取代的(C3-C8)杂环环或吗啉。在其它实施例中，G是C且T是O，或G＝T是SO2。在其它实施例中，R13是H、OH、甲基、甲氧基乙基、苯基、吡啶基或C(O)-CH3，且R14是H或甲基。在其它实施例中，化合物由如上文所定义的化合物AA、B1-B3、B6-B30、B32、BA、C1、D1、E1、F1、H1、B1-11、B2-7、C1-7或C1-8的结构表示。
在一些实施例中，本发明涉及由式II的结构表示的化合物：
Figure BDA0002723440090000041
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体；其中Q1、Q2、R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、R4'、R5、R6、n、R17、R17'、G、T和Z如下文中所定义。
在其它实施例中，R17和R17'各自独立地为Cl、CN、H或F；R2和R2'各自独立地为H、CF3、CN、Cl或NO2；且R4和R4'各自独立地为H或Cl。在其它实施例中，G是C且T是O，或G＝T是SO2。在其它实施例中，化合物由如上文所定义的化合物AA、B1-B32、BA、CA、C1、D1、G1、H1、B1-11、B2-7、C1-7或C1-8的结构表示。
在一些实施例中，本发明涉及由式I的结构表示的化合物：
Figure BDA0002723440090000042
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体；其中Q1、Q2、R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、R4'、R5、R6、R5'、R6'、R7、R8、n和n′如下文中所定义。
在其它实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基、甲基、叠氮丙基或丙炔基。在其它实施例中，R1、R2、R3、R1'、R2'、R3'和R4'是H。在其它实施例中，R5、R6、R5'和R6'是H。在其它实施例中，Q1是CH且Q2是CH或CH2。在其它实施例中，R7是甲基、被N3取代的C3烷基或CH2-C≡CH，且R8是甲基。在其它实施例中，化合物由如上文中所定义的化合物B1-B3、C1、G1或H1的结构表示。
在其它实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂、UPS抑制剂、自噬调节剂、UPR诱导剂或其任何组合。在其它实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR，化合物诱导用其处理的细胞中多泛素化蛋白的积累，化合物破坏用其所处理的细胞中的自噬体通量，化合物诱导用其处理的细胞中的未折叠蛋白反应(UPR)或其任何组合。
在各种实施例中，本发明涉及一种医药组合物，其包括本发明的化合物和医药学上可接受的载剂。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制癌症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制癌症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患癌症的个体给药技术方案中任一项所述的化合物。在其它实施例中，癌症选自以下清单：多发性骨髓瘤、白血病、腺泡状横纹肌肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、星形细胞瘤、双相滑膜肉瘤、膀胱癌、骨癌、乳癌、盲肠腺癌、宫颈癌、CNS癌、结肠癌、结肠直肠癌、十二指肠腺癌、胚胎横纹肌肉瘤、子宫内膜癌、上皮样肉瘤、纤维肉瘤、胃癌、印戒细胞胃腺癌(Signet ring cell gastric adenocarcinoma)、妊娠性绒膜癌、胶质母细胞瘤、遗传性甲状腺腺体髓性癌、下咽鳞状细胞癌、浸润性导管癌、脂肪肉瘤、肺癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、子宫癌、胰脏癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠腺癌、神经管胚细胞瘤、肾癌、睾丸胚胎癌和舌鳞状细胞癌，其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，癌症是早期癌症、晚期癌症、浸润性癌症、转移癌、耐药性癌症或其任何组合，其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，个体先前已用化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、手术干预或其任何组合进行治疗，其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物与抗癌疗法组合给药。在一些实施例中，抗癌疗法是化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、手术干预或其任何组合进行治疗，其各自表示根据本发明的单独实施例。
在各种实施例中，本发明涉及一种遏制、降低或抑制个体的肿瘤生长的方法，其包括在有效遏制、降低所述肿瘤生长或抑制所述个体的所述肿瘤生长的条件下向罹患癌症的个体给药根据本发明的化合物。在一些实施例中，肿瘤是实体肿瘤。在一些实施例中，肿瘤是SMARCB1缺乏型肿瘤。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制浆细胞病症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述浆细胞病症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患浆细胞病症的个体给药根据本发明的化合物。在一些实施例中，浆细胞病症是意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、闷烧型多发性骨髓瘤(SMM)、无症状浆细胞性骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)，华氏巨球蛋白血症(WM)，免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性、POEMS综合征、浆细胞(PC)白血病或浆细胞瘤；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，浆细胞病症是恶性的。
在各种实施例中，本发明涉及一种在个体中治疗、遏制非浆细胞血液恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述非浆细胞血液恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下，向罹患非浆细胞血液恶性肿瘤的个体给药根据本发明的化合物。在一些实施例中，非浆细胞血液恶性肿瘤是B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，如套细胞淋巴瘤(MCL)。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制血液病状、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述血液病状、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下，向罹患血液病状的个体给药根据本发明的化合物。在一些实施例中，血液学病状是AL淀粉样变性、移植后淋巴增生性疾病(PTLD)或其组合；其各自表示根据本发明的单独实施例。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制个体的SMARCB1缺乏型恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述SMARCB1缺乏型恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下，向罹患SMARCB1缺乏型恶性肿瘤的个体给药根据本发明的化合物。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制移植后淋巴增生疾病(PTLD)、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述移植后淋巴增生疾病(PTLD)、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患移植后淋巴增生疾病(PTLD)的个体给药根据本发明的化合物。在一些实施例中，PTLD是多态PTLD、单态PTLD或典型霍奇金-淋巴瘤型PTLD；其各自表示根据本发明的单独实施例。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制多发性骨髓瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述多发性骨髓瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患多发性骨髓瘤的个体给药根据本发明的化合物。
附图说明
本发明将参照附图进一步进行解释，其中在若干个视图中，相同元件符号表示相同结构。所示的附图不一定按比例绘制，而是通常将重点放在说明本发明的原理上。此外，一些特征可能被放大以展示出特定组件的细节。
图1A到1C展示根据根据本发明的一些实施例的化合物B1(图1A)、化合物AA(图1B)和化合物E1(图1C)诱导多泛素蛋白的积累。MM1.S细胞用化合物B1(图1A)、化合物AA(图1B)和化合物E1(图1C)处理指定时段。处理后，收集细胞，且将裂解物在SDS-PAGE上进行解析。如所示，用抗体印迹出转移的膜。肌动蛋白用作加载对照。
图2展示根据本发明的一些实施例的化合物B1和化合物AA并不抑制蛋白酶体的酶功能。在37℃下以约EC50浓度的化合物B1、化合物AA或硼替佐米(BTZ)处理3小时后，随着对蛋白酶体的类胰蛋白酶(TL)、类胰化学酶(CTL)和类卡斯蛋白酶(PL)活性具有特异性的肽底物的裂解而在完整MM1.S细胞中测量蛋白酶体活性。BTZ用作阳性对照。
图3A到3B描绘如在离心前后进行的如通过化合物的差示UV吸收测量的化合物B1(图3A)和化合物E1(图3B)的动力学溶解度。当OD在离心级分与非离心级分之间相等时，测定可溶性浓度。化合物从共溶剂原液中溶解，且在PBS中进一步连续稀释2倍。使用Spark20M，Tecan在离心前(BC)后(AC)，在每一化合物的最大吸光度下测量OD。
图4A到4D描绘了利用化合物B1(图4A、图4B)和化合物AA(图4C、图4D)在裸鼠中对MM1.S异种移植物的生长抑制。图4A和图4C分别展示在化合物B1和AA的终点测量处观察到的肿瘤生长抑制。图4B和图4D分别展示用化合物B1和化合物AA处理的动物的体重变化％。在分别以5mg/kg和4mg/kg的化合物B1和化合物AA处理的小鼠中未观察到明显的体重减轻。将MM.1S细胞(5×106个细胞/小鼠)植入邮件小鼠(肿瘤植入时为6周龄)的背部侧腹。在第20到23天，将相同肿瘤体积分布的小鼠随机分组到处理组(n＝5只/组)，且用媒剂、化合物B1(图4A)和化合物AA(图4C)IV处理，一周三次(TIW)，持续21天。数据以平均肿瘤体积±SD来表示。在化合物B1(图4B)和化合物AA(图4D)研究过程中观察到的处理动物的体重变化％。
图5分别描绘了化合物B1和化合物AA在来自健康供体的外周血液单核细胞(PBMC)中的体外安全性。将来自健康供体的MM1.S细胞和正常PBMC用各种浓度的指示化合物处理6小时，且接着在48小时后分析细胞存活率(ATPlight分析)。与依沙佐米、硼替佐米(BTZ)和CB5083相比，化合物B1和化合物AA对来自健康供体的PBMC的细胞毒性更低。计算的治疗窗：EC50(MM1.S)/EC50(PBMC)，其是基于平均存活率数据从5个健康供体PBMC样本中得出的。
图6A到6D展示化合物AA在结肠直肠小鼠侧翼异种移植模型(HCT116，SW620)中的体内评估功效。在两种异种移植模型中，与媒剂对照相比，用化合物AA处理肿瘤携带小鼠在8mg/kg下显著抑制肿瘤生长(图6A和图6B)。动物体重未受到处理的显著影响(图6C、图6D)。将HCT-116或SW620细胞(5×106个细胞/小鼠)植入邮件小鼠(肿瘤植入时为6周龄)的背部侧腹中。在第20到23天，将相同肿瘤体积分布的小鼠随机分组到处理组(n＝5只/组)，且用媒剂、化合物AA(图6A、图6B)IV处理，TIW，持续21天。数据以平均肿瘤体积±SD来表示。在终点观察处理动物的体重变化％(图6C、图6D)。
图7A到7K描绘了用化合物B1处理的细胞中UPR的免疫印迹分析，其展现了所有UPR分支(PERK、ATF6和IRE1α)都被活化。MM1.S细胞用200nM的化合物B1处理指定时间点。在规定的培育期后，将细胞收集，裂解且在SDS-PAGE凝胶进行解析。将蛋白质转移到PVDF膜并用指示抗体进行免疫印迹：图7A：抗磷酸JNK，图7B：抗JNK，图7C：抗ATF6，图7D：抗磷酸eIF2α，图7E：抗eIF2α，图7F：抗ATF4。在cDNA上进行XBP1剪接(图7G)，萃取RNA，通过RT-PCR生成cDNA，且通过PCR用基因特异性引物扩增XPB1转录。通过XBP1转录物在琼脂糖凝胶上的差异迁移来检测剪接。通过定量PCR使用基因特异性引物估计CHOP(图7K)和ATF4(图7J)的转录变化。将相对基因表达量标准化为GAPDH。用箭头指示裂解形式的ATF6和剪接的XBP1。
图8描绘了用化合物B1处理后的自噬调节，其表明自噬体通量的破坏。用0.2μM化合物B1或媒剂(DMSO)处理MM1.S细胞5小时。通过选择性地标记自噬泡的
Figure BDA0002723440090000071
绿色自噬染料来进行自噬囊泡的检测。使用流式细胞仪分析样品，并将数据绘制在直方图上：细胞计数与FITC荧光强度。
这些图构成本说明书的一部分，且包含本发明的说明性实施例，并且说明了本发明的各种目的和特征。此外，附图不一定按比例绘制，一些特征可能被放大以展示特定组件的细节。另外，图中所示的任何测量、规格以及类似物希望具有说明性，而非限制性。因此，本文公开的具体结构和功能细节不应理解为限制性的，而仅仅作为代表性基础用于教示所属领域的技术人员以不同方式利用本发明。
具体实施方式
在已经公开的那些益处和改进中，根据结合附图进行的以下描述，本发明的其它目的和优点将变得显而易见。本文中公开了本发明的详细实施例；然而应了解，所公开的实施例仅仅是说明本发明可以多种形式实施。另外，每个实例结合旨在说明而非限制的本发明各种实施例给出。
UPS对于几乎所有细胞过程的调节都是至关重要的，包含：抗原处理、细胞凋亡、细胞器的生物发生、细胞周期和分裂、DNA转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉变性、神经网络的形态发生，细胞表面受体、离子通道和分泌途径的调节，对应激和细胞外调节剂的反应、核糖体的生物发生以及病毒感染。
蛋白质通过UPS的特异性降解涉及两个离散且连续的步骤：通过多个泛素分子的共价连接标记底物蛋白质(结合)；且随后通过26S蛋白酶体来降解标记的蛋白质，所述26S蛋白酶体由催化性20S核和19S调节子多亚基杂合物构成(降解)。泛素的这种经典功能与管家功能，蛋白质周转调节和抗原-肽生成相关。
在一些实施例中，根据本发明的化合物是泛素蛋白酶体系统(UPS)的抑制剂。在一些实施例中，根据本发明的化合物是蛋白质降解的抑制剂。在一些实施例中，根据本发明的化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，根据本发明的化合物诱导用其处理的细胞中多泛素蛋白的积累。在一些实施例中，根据本发明的化合物诱导用其处理的细胞中的未折叠蛋白反应(UPR)。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)化合物：
Figure BDA0002723440090000081
其中
Q1和Q2各自独立地为CH或CH2；
R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地选自：
H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R5、R6、R5'和R6'各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH(例如，CH2-OH)、COOH、CN、C1-C10烷基(例如，iPr)、OR13(例如，OMe)、NH2、N(R13)(R14)(例如，N(CH3)2)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；或R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基(例如，环丙基)或取代或未取代的(C3-C8)杂环环(例如，吗啉)；或R5'和R6'结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基或取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R7和R8各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、C(O)-R13、S(O)-R13、S(O)2-R13、R15-Ph、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-R13、R15-R16-R13(例如，CH2-C≡CH、-CH2-CH＝CH-C1-C10烷基、-CH2-CH＝CH2、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；且
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基(例如，CH2-C≡CH)、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、F、Cl、Br、I、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；且
n和n'各自独立地为1与15之间的整数；
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体。
在一些实施例中，Q1和Q2都是CH。在一些实施例中，Q1是CH且Q2是CH2。在一些实施例中，Q1和Q2都是CH2。
在一些实施例中，R1、R2、R3和R4分别与R1'、R2'、R3'和R4'相同。在一些实施例中，R1、R2、R3、R4和R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地为H。在一些实施例中，R1、R2、R3、R4和R1'、R2'、R3'和R4'全都是H。在一些实施例中，R1、R2、R3、R4和R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地为H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13或S(O)2R13；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R2和R2'是Cl。在一些实施例中，R2和R2'是F。在一些实施例中，R2和R2'是Br。在一些实施例中，R2和R2'是I。在一些实施例中，R2和R2'是CN。在一些实施例中，R2和R2'是NO2。在一些实施例中，R2和R2'是CF3。
在一些实施例中，R5与R6相同。在一些实施例中，R5和R6都是H。在一些实施例中，R5和R6都是C1-C10烷基。在一些实施例中，R5'与R6'相同。在一些实施例中，R5'和R6'都是H。在一些实施例中，R5'和R6'都是C1-C10烷基。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为H。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为C1-C10烷基。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为甲基。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为R15-OH。在一些实施例中，R5是H且R6是R15-OH。在一些实施例中，R5'是H且R6'是R15-OH。
在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为F。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH(例如，CH2-OH)、COOH、CN、C1-C10烷基(例如，iPr)、OR13(例如，OMe)、NH2、N(R13)(R14)(例如，N(CH3)2)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，取代基是以下中的至少一个：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为H。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为OH。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为R15-OH。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为CH2-OH。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为COOH。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为C1-C10烷基。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为iPr。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为OR13。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为OMe。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为NH2。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为N(R13)(R14)。在一些实施例中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地为N(CH3)2。在一些实施例中，R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基。在一些实施例中，R5和R6结合形成环丙基。在一些实施例中，R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)杂环环。在一些实施例中，R5和R6结合形成吗啉环。在一些实施例中，R5'和R6'结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基。在一些实施例中，R5'和R6'结合形成取代或未取代的(C3-C8)杂环环。
在一些实施例中，R7与R8不同。在一些实施例中，R7与R8相同。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、C(O)-R13、S(O)-R13、S(O)2-R13、R15-Ph、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-R13、R15-R16-R13(例如，CH2-C≡CH、-CH2-CH＝CH-C1-C10烷基、-CH2-CH＝CH2、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7与R8不同。在一些实施例中，R7与R8相同。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为H。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为甲基。在一些实施例中，R7和R8都是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基，且R8是甲基；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基，且R8是H；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为被N3取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为被N3取代的C3烷基。在一些实施例中，R7是被N3取代的C3烷基，且R8是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为R15-R16-R13。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为CH2-C≡CH。在一些实施例中，R7是CH2-C≡CH且R8是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为C(O)-CH3。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为S(O)2-CH3。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为R15-芳基。在一些实施例中，R7是R15-R16-R13，且R15是CH2，R16是[C]q，q是2且R13是H。
在一些实施例中，R13与R14不同。在一些实施例中，R13与R14相同。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为H、Cl、Br、F、I、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、N3和CN；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为H。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为甲基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为甲氧基乙基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为苯基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为吡啶基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C(O)-CH3。在一些实施例中，R13是H。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为-C(O)-CH3。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为OH。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13为甲基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为被N3取代的经取代C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为被C1-C14直链或分支链炔基取代的经取代C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地被C1-C14直链或分支链烷氧基取代。在一些实施例中，R13和R14各自独立地被C1-C14直链或分支链甲氧基取代。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C(O)-C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C1-C14直链或分支链-S(O)2-烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为Cl。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为Br。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为I。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为F。
在一些实施例中，R15是CH2。在一些实施例中，R15是[CH2]2。在一些实施例中，R15是[CH2]3。在一些实施例中，R15是[CH2]4。
在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。在一些实施例中，p是5。在一些实施例中，p是6。在一些实施例中，p是7。
在一些实施例中，R16是[CH]q。在一些实施例中，R16是[C]q。
在一些实施例中，q是2。在一些实施例中，q是3。在一些实施例中，q是4。在一些实施例中，q是5。在一些实施例中，q是6。
在一些实施例中，式I化合物中的n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。在一些实施例中，n是6。在一些实施例中，n是7。
在一些实施例中，n'是1。在一些实施例中，n'是2。在一些实施例中，n'是3。在一些实施例中，n'是4。在一些实施例中，n'是5。在一些实施例中，n'是6。在一些实施例中，n'是7。
在一些实施例中，R7是R15-R16-R13，且R15是CH2，R16是[C]q，q是2且R13是H。
在一些实施例中，式(I)化合物由如下文中所述的化合物B1、B2、B3、C1、G1和H1的结构表示，其各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及由式II的结构表示的化合物：
Figure BDA0002723440090000121
其中
Q1和Q2各自独立地为CH或CH2；
R1、R2、R3、R4 R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地选自：
H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R5和R6各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH(例如，CH2-OH)、COOH、CN、C1-C10烷基(例如，iPr)、OR13(例如，OMe)、NH2、N(R13)(R14)(例如，N(CH3)2)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；或R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基(例如，环丙基)或取代或未取代的(C3-C8)杂环环(例如，吗啉)；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R7和R8各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、C(O)-R13、S(O)-R13、S(O)2-R13、R15-Ph、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-R13、R15-R16-R13(例如，CH2-C≡CH、-CH2-CH＝CH-C1-C10烷基、-CH2-CH＝CH2、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基(例如，CH2-C≡CH)、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、F、Cl、Br、I、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；
n是1与15之间的整数；
R17和R17'各自独立地选自：H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
G是C、S或N；
T是O、S、NH、N-OH、CH2、CR13R14；或
G＝T是SO2；且
Z是H、-NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)、F、Cl、Br、I、N(R13)(R14)(例如，N(Me)2、NH(COMe)、NH2)、OR13(例如，OMe)、-NH-C(O)-R15-R13、取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的R15-芳基(例如，苄基、CH2-苯基-OH)、取代或未取代的R15-杂芳基(例如，CH2-吡啶基)、C(O)-NH-R13(例如，C(O)-NH-CH3)；
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体。
在一些实施例中，R17与R17'相同。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13或S(O)2R13；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为H。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为Cl。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为F。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为Br。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为I。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为CN。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为NO2。
在一些实施例中，G是C。在一些实施例中，G是S。在一些实施例中，G是N。
在一些实施例中，T是O。在一些实施例中，T是S。在一些实施例中，T是NH。在一些实施例中，T是N-OH。在一些实施例中，T是CH2。在一些实施例中，T是CR13R14。
在一些实施例中，G＝T是SO2。
在一些实施例中，Z是H。在一些实施例中，Z是-NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)。在一些实施例中，Z是F。在一些实施例中，Z是Cl。在一些实施例中，Z是Br。在一些实施例中，Z是I。在一些实施例中，Z是N(R13)(R14)。在一些实施例中，Z是N(Me)2。在一些实施例中，Z是NH(COMe)。在一些实施例中，Z是NH2。在一些实施例中，Z是OR13。在一些实施例中，Z是OMe。在一些实施例中，Z是-NH-C(O)-R15-R13。在一些实施例中，Z是取代或未取代的芳基。在一些实施例中，Z是苯基。在一些实施例中，Z是取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，Z是取代或未取代的R15-芳基。在一些实施例中，Z是苄基。在一些实施例中，Z是CH2-苯基-OH。在一些实施例中，Z是取代或未取代的R15-杂芳基。在一些实施例中，Z是CH2-吡啶基。在一些实施例中，Z是C(O)-NH-R13。在一些实施例中，Z是C(O)-NH-CH3。
在一些实施例中，R1、R2、R3和R4分别与R1'、R2'、R3'和R4'相同。在一些实施例中，R1、R2、R3、R4和R1'、R2'、R3'和R4'是H。在一些实施例中，R1、R2、R3、R4和R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地为H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13或S(O)2R13；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R2和R2'是Cl。在一些实施例中，R4'和R2'是Cl。在一些实施例中，R2和R2'是F。在一些实施例中，R2和R2'是Br。在一些实施例中，R2和R2'是I。在一些实施例中，R2和R2'是CN。在一些实施例中，R2和R2'是NO2。在一些实施例中，R2和R2'是CF3。
在一些实施例中，Q1和Q2都是CH。在一些实施例中，Q1是CH且Q2是CH2。在一些实施例中，Q1和Q2都是CH2。
在一些实施例中，R5与R6相同。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为F。在一些实施例中，R5和R6各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH(例如，CH2-OH)、COOH、CN、C1-C10烷基(例如，iPr)、OR13(例如，OMe)、NH2、N(R13)(R14)(例如，N(CH3)2)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，取代基是以下中的至少一个：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为OH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为R15-OH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为CH2-OH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为COOH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为C1-C10烷基。在一些实施例中，R5和R6都是C1-C10烷基。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为iPr。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为甲基。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为OR13。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为OMe。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为NH2。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为N(R13)(R14)。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为N(CH3)2。在一些实施例中，R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基。在一些实施例中，R5和R6结合形成环丙基。在一些实施例中，R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)杂环环。在一些实施例中，R5和R6结合形成吗啉环。在一些实施例中，R5和R6都是H。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为H。在一些实施例中，R5是H且R6是R15-OH。
在一些实施例中，R7与R8不同。在一些实施例中，R7与R8相同。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为H。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为甲基。在一些实施例中，R7和R8都是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基，且R8是甲基；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基，且R8是H；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为被N3取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为被N3取代的C3烷基。在一些实施例中，R7是被N3取代的C3烷基，且R8是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为R15-R16-R13。在一些实施例中，R7是R15-R16-R13，且R15是CH2，R16是[C]q，q是2且R13是H。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为CH2-C≡CH。在一些实施例中，R7是CH2-C≡CH且R8是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地被选自以下的至少一个取代：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为C(O)-CH3。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为S(O)2-CH3。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为R15-芳基。
在一些实施例中，R13与R14不同。在一些实施例中，R13与R14相同。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、OH、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、N3和CN；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为H。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为甲基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为甲氧基乙基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为苯基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为吡啶基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C(O)-CH3。在一些实施例中，R13是H。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为-C(O)-CH3。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为OH。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为被N3取代的经取代C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为被C1-C14直链或分支链炔基取代的经取代C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地被C1-C14直链或分支链烷氧基取代。在一些实施例中，R13和R14各自独立地被C1-C14直链或分支链甲氧基取代。在一些实施例中，R13为甲基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C(O)-C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C1-C14直链或分支链-S(O)2-烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为Cl。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为Br。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为I。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为F。
在一些实施例中，R15是CH2。在一些实施例中，R15是[CH2]2。在一些实施例中，R15是[CH2]3。在一些实施例中，R15是[CH2]4。
在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。在一些实施例中，p是5。在一些实施例中，p是6。在一些实施例中，p是7。
在一些实施例中，R16是[CH]q。在一些实施例中，R16是[C]q。
在一些实施例中，q是2。在一些实施例中，q是3。在一些实施例中，q是4。在一些实施例中，q是5。在一些实施例中，q是6。
在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。在一些实施例中，n是6。在一些实施例中，n是7。
在一些实施例中，R7是R15-R16-R13，且R15是CH2，R16是[C]q，q是2且R13是H。
在一些实施例中，式(II)化合物由如下文中所述的化合物AA、BA、CA、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B25、B26、B27、B28、B29、B30、B31、B32、C1、D1、F1、G1、H1、B1-11、C1-7、C1-8或B2-7的结构表示；其各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及由式III的结构表示的化合物：
Figure BDA0002723440090000161
其中
A环是单一或稠合芳族或杂芳族环系统(例如，苯基、异噁唑、噁唑、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶、苯并呋喃，苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、萘、噻吩、噻唑、苯并咪唑、哌啶、咪唑、二唑、三唑、四唑、异喹啉)，或单一或稠合C3-10环烷基(例如，环己基)或单一或稠合C3-C10杂环环；
Q1和Q2各自独立地为CH或CH2；
R5和R6各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH(例如，CH2-OH)、COOH、CN、C1-C10烷基(例如，iPr)、OR13(例如，OMe)、NH2、N(R13)(R14)(例如，N(CH3)2)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；或R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基(例如，环丙基)或取代或未取代的(C3-C8)杂环环(例如，吗啉)；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R7和R8各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、C(O)-R13、S(O)-R13、S(O)2-R13、R15-Ph、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-R13、R15-R16-R13(例如，CH2-C≡CH、-CH2-CH＝CH-C1-C10烷基、-CH2-CH＝CH2、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；且
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、F、I、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、OH、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；
n是1与15之间的整数；
R17和R17'各自独立地选自：H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
m和m'各自独立地为0与5之间的整数；
G是C、S或N；
T是O、S、NH、N-OH、CH2、CR13R14；或
G＝T是SO2；且
Z是H、-NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)、F、Cl、Br、I、N(R13)(R14)(例如，N(Me)2、NH(COMe)、NH2)、OR13(例如，OMe)、-NH-C(O)-R15-R13、取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的R15-芳基(例如，苄基、CH2-苯基-OH)、取代或未取代的R15-杂芳基(例如，CH2-吡啶基)、C(O)-NH-R13(例如，C(O)-NH-CH3)；
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体。
在一些实施例中，A环是单一或稠合芳族或杂芳族环系统。在一些实施例中，A环是苯基。在一些实施例中，A环是异噁唑。在一些实施例中，A环是噁唑。在一些实施例中，A环是2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶。在一些实施例中，A环是苯并呋喃。在一些实施例中，A环是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。在一些实施例中，A环是萘。在一些实施例中，A环是噻吩。在一些实施例中，A环是噻唑。在一些实施例中，A环是苯并咪唑。在一些实施例中，A环是哌啶。在一些实施例中，A环是咪唑。在一些实施例中，A环是二唑。在一些实施例中，A环是三唑。在一些实施例中，A环为四唑。在一些实施例中，A环为异喹啉。在一些实施例中，A环是单一或稠合C3-C10环烷基。在一些实施例中，A环是环己基。在一些实施例中，A环是单一或稠合C3-C10杂环环。
在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13或S(O)2R13；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为H。在一些实施例中，R17与R17'相同。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为H。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为Cl。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为F。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为Br。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为I。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为甲基。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为F。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为Br。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为I。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为CN。在一些实施例中，R17和R17'各自独立地为NO2。
在一些实施例中，G是C。在一些实施例中，G是S。在一些实施例中，G是N。
在一些实施例中，T是O。在一些实施例中，T是S。在一些实施例中，T是NH。在一些实施例中，T是N-OH。在一些实施例中，T是CH2。在一些实施例中，T是CR13R14。
在一些实施例中，G＝T是SO2。
在一些实施例中，Z是H。在一些实施例中，Z是-NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)。在一些实施例中，Z是F。在一些实施例中，Z是Cl。在一些实施例中，Z是Br。在一些实施例中，Z是I。在一些实施例中，Z是N(R13)(R14)。在一些实施例中，Z是N(Me)2。在一些实施例中，Z是NH(COMe)。在一些实施例中，Z是NH2。在一些实施例中，Z是OR13。在一些实施例中，Z是OMe。在一些实施例中，Z是-NH-C(O)-R15-R13。在一些实施例中，Z是取代或未取代的芳基。在一些实施例中，Z是苯基。在一些实施例中，Z是取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，Z是取代或未取代的R15-芳基。在一些实施例中，Z是苄基。在一些实施例中，Z是CH2-苯基-OH。在一些实施例中，Z是取代或未取代的R15-杂芳基。在一些实施例中，Z是CH2-吡啶基。在一些实施例中，Z是C(O)-NH-R13。在一些实施例中，Z是C(O)-NH-CH3。
在一些实施例中，Q1和Q2都是CH。在一些实施例中，Q1是CH且Q2是CH2。在一些实施例中，Q1和Q2都是CH2。
在一些实施例中，R5与R6相同。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为F。在一些实施例中，R5和R6各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH(例如，CH2-OH)、COOH、CN、C1-C10烷基(例如，iPr)、OR13(例如，OMe)、NH2、N(R13)(R14)(例如，N(CH3)2)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，取代基是以下中的至少一个：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为OH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为R15-OH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为CH2-OH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为COOH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为C1-C10烷基。在一些实施例中，R5和R6都是C1-C10烷基。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为iPr。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为甲基。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为OR13。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为OMe。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为NH2。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为N(R13)(R14)。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为N(CH3)2。在一些实施例中，R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基。在一些实施例中，R5和R6结合形成环丙基。在一些实施例中，R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)杂环环。在一些实施例中，R5和R6结合形成吗啉环。在一些实施例中，R5和R6都是H。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为H。在一些实施例中，R5是H且R6是R15-OH。
在一些实施例中，R7与R8不同。在一些实施例中，R7与R8相同。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为H。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为甲基。在一些实施例中，R7和R8都是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基，且R8是甲基；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基，且R8是H；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为被N3取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为被N3取代的C3烷基。在一些实施例中，R7是被N3取代的C3烷基，且R8是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为R15-R16-R13。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为CH2-C≡CH。在一些实施例中，R7是CH2-C≡CH且R8是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地被选自以下的至少一个取代：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为C(O)-CH3。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为S(O)2-CH3。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为R15-芳基。
在一些实施例中，R13与R14不同。在一些实施例中，R13与R14相同。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、OH、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、N3和CN；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为H。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为甲基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为甲氧基乙基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为苯基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为吡啶基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C(O)-CH3。在一些实施例中，R13是H。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为-C(O)-CH3。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为OH。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为被N3取代的经取代C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为被C1-C14直链或分支链炔基取代的经取代C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地被C1-C14直链或分支链烷氧基取代。在一些实施例中，R13和R14各自独立地被C1-C14直链或分支链甲氧基取代。在一些实施例中，R13为甲基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C(O)-C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C1-C14直链或分支链-S(O)2-烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为Cl。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为Br。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为I。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为F。
在一些实施例中，R15是CH2。在一些实施例中，R15是[CH2]2。在一些实施例中，R15是[CH2]3。在一些实施例中，R15是[CH2]4。
在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。在一些实施例中，p是5。在一些实施例中，p是6。在一些实施例中，p是7。
在一些实施例中，R16是[CH]q。在一些实施例中，R16是[C]q。
在一些实施例中，q是2。在一些实施例中，q是3。在一些实施例中，q是4。在一些实施例中，q是5。在一些实施例中，q是6。
在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。在一些实施例中，n是6。在一些实施例中，n是7。
在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。
在一些实施例中，m'是0。在一些实施例中，m'是1。在一些实施例中，m'是2。在一些实施例中，m'是3。在一些实施例中，m'是4。
在一些实施例中，R7是R15-R16-R13，且R15是CH2，R16是[C]q，q是2且R13是H。
在一些实施例中，式(III)的化合物是由如下文中所述的化合物AA、BA、B1、B2、B3、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B25、B26、B27、B28、B29、B30、B32、C1、D1、E1、F1、G1、H1、B1-11、C1-7、C1-8或B2-7的结构表示；或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体表示；其各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及由化合物A的结构表示的化合物：
Figure BDA0002723440090000211
其中
Q1和Q2各自独立地为CH或CH2；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R5和R6各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH(例如，CH2-OH)、COOH、CN、C1-C10烷基(例如，iPr)、OR13(例如，OMe)、NH2、N(R13)(R14)(例如N(CH3)2)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；或R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基(例如，环丙基)或取代或未取代的(C3-C8)杂环环(例如，吗啉)；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
n是1与15之间的整数；
R7和R8各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、C(O)-R13、S(O)-R13、S(O)2-R13、R15-Ph、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-R13、R15-R16-R13(例如，CH2-C≡CH、-CH2-CH＝CH-C1-C10烷基、-CH2-CH＝CH2、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C1直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；且
R16是[CH]q、[C]q；
其中q在2与10之间；
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体。
在一些实施例中，R1、R2、R3和R4是H。在一些实施例中，R1、R2、R3和R4各自独立地为H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13或S(O)2R13；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R2是Cl。在一些实施例中，R4和R2是Cl。在一些实施例中，R2是F。在一些实施例中，R2是Br。在一些实施例中，R2是I。在一些实施例中，R2是CN。在一些实施例中，R2是NO2。在一些实施例中，R2是CF3。
在一些实施例中，Q1和Q2都是CH。在一些实施例中，Q1是CH且Q2是CH2。在一些实施例中，Q1和Q2都是CH2。
在一些实施例中，R5与R6相同。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为F。在一些实施例中，R5和R6各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH(例如，CH2-OH)、COOH、CN、C1-C10烷基(例如，iPr)、OR13(例如，OMe)、NH2、N(R13)(R14)(例如，N(CH3)2)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，取代基是以下中的至少一个：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为OH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为R15-OH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为CH2-OH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为COOH。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为C1-C10烷基。在一些实施例中，R5和R6都是C1-C10烷基。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为iPr。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为甲基。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为OR13。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为OMe。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为NH2。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为N(R13)(R14)。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为N(CH3)2。在一些实施例中，R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基。在一些实施例中，R5和R6结合形成环丙基。在一些实施例中，R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)杂环环。在一些实施例中，R5和R6结合形成吗啉环。在一些实施例中，R5和R6都是H。在一些实施例中，R5和R6各自独立地为H。在一些实施例中，R5是H且R6是R15-OH。
在一些实施例中，R7与R8不同。在一些实施例中，R7与R8相同。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为H。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为甲基。在一些实施例中，R7和R8都是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基，且R8是甲基；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基，且R8是H；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为被N3取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为被N3取代的C3烷基。在一些实施例中，R7是被N3取代的C3烷基，且R8是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为R15-R16-R13。在一些实施例中，R7是R15-R16-R13，且R15是CH2，R16是[C]q，q是2且R13是H。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为CH2-C≡CH。在一些实施例中，R7是CH2-C≡CH且R8是甲基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R7和R8各自独立地被选自以下的至少一个取代：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为C(O)-CH3。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为S(O)2-CH3。在一些实施例中，R7和R8各自独立地为R15-芳基。
在一些实施例中，R13与R14不同。在一些实施例中，R13与R14相同。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、N3和CN；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为H。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为甲基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为甲氧基乙基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为苯基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为吡啶基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C(O)-CH3。在一些实施例中，R13是H。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为-C(O)-CH3。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为OH。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为被N3取代的经取代C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为被C1-C14直链或分支链炔基取代的经取代C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地被C1-C14直链或分支链烷氧基取代。在一些实施例中，R13和R14各自独立地被C1-C14直链或分支链甲氧基取代。在一些实施例中，R13为甲基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C(O)-C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为C1-C14直链或分支链-S(O)2-烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为Cl。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为Br。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为I。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为F。
在一些实施例中，R15是CH2。在一些实施例中，R15是[CH2]2。在一些实施例中，R15是[CH2]3。在一些实施例中，R15是[CH2]4。
在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。在一些实施例中，p是5。在一些实施例中，p是6。在一些实施例中，p是7。
在一些实施例中，R16是[CH]q。在一些实施例中，R16是[C]q。
在一些实施例中，q是2。在一些实施例中，q是3。在一些实施例中，q是4。在一些实施例中，q是5。在一些实施例中，q是6。
在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。在一些实施例中，n是6。在一些实施例中，n是7。
在一些实施例中，R7是R15-R16-R13，且R15是CH2，R16是[C]q，q是2且R13是H。
在一些实施例中，化合物A由如下文中所述的化合物B1、B2、B3和C1的结构表示；或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体表示；其各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及由式IV的结构表示的化合物：
Figure BDA0002723440090000241
其中
Q1和Q2各自独立地为CH或CH2，
R100选自：
(i)苯基，其任选地被1到5个选自由以下组成的组的取代基(即，芳基)取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换；
(ii)萘基，其任选地被1到5个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换；
(iii)5或6元单环杂芳基，其具有1到3个选自由O、N和S组成的组的杂原子，任选地被1到3个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换；
(iv)8到10元双环杂芳基，其含有1到3个选自由O、N和S组成的组的杂原子且第二环使用3到4个碳原子与第一环融合，且双环杂芳基任选地被1到3个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换；和
(v)取代或未取代的C1-C5直链或分支链烷基或取代或未取代的C1-C5直链或分支链烯烃，其中取代基包含选自以下的至少一个：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN或NO2；
R200是胺(-NR13R14)、OH、-OCOR13、OR13、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-NR13R14、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-NHR13、取代或未取代的直链或分支链(C2-C14)烯基-NR13R14、取代或未取代的直链或分支链(C2-C14)烯基-NHR13、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-OR13、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C3-C8)杂环环、R15-N(R13)(R14)、R15-O(R13)、R15-Cl、R15-Br、R15-F、R15-I、R15-N3、R15-CH＝CH2和R15-C≡CH；其中取代基包含选自以下的至少一个：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN或NO2；
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自：F、Cl、Br、I、C1-C14直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基(例如，CH2-C≡CH)、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；且
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体。
在一些实施例中，式IV化合物由如下文中所述的化合物AA、BA、CA、D1、E1、F1、A2、C2、C3、BA-2、CA-2、F1-5、E1-2或AA-8的结构表示；或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体表示；其各自表示根据本发明的单独实施例。
式IV化合物包含未还原物质和还原的物质两种。举例来说(但不限于)，在一些实施例中，式IV化合物呈未还原形式，即其中Q1和Q2都是CH，且具有以下结构：
Figure BDA0002723440090000261
在其它实施例中，式IV化合物呈部分还原形式，即其中Q1或Q2中的一个是CH2而另一个是CH，且具有以下结构：
Figure BDA0002723440090000262
在一些实施例中，式IV化合物呈还原形式，即其中Q1和Q2都是CH2。
在一些实施例中，本发明涉及由式IV-1的结构表示的化合物：
Figure BDA0002723440090000271
其中
R100是苯基，其任选地被1到5个选自由以下组成的组的取代基(即，芳基)取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换；
R200是胺(-NR13R14)、OH、-OCOR13、OR13、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-NR13R14、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-NHR13、取代或未取代的直链或分支链(C2-C14)烯基-NR13R14、取代或未取代的直链或分支链(C2-C14)烯基-NHR13、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-OR13、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C3-C8)杂环环、R15-N(R13)(R14)、R15-O(R13)、R15-Cl、R15-Br、R15-F、R15-I、R15-N3、R15-CH＝CH2和R15-C≡CH；其中取代基包含选自以下的至少一个：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN或NO2；
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基(例如，CH2-C≡CH)、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、F、Cl、Br、I、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；且
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体。
在一些实施例中，式IV化合物中的Q1和Q2都是CH。在一些实施例中，Q1是CH且Q2是CH2。在一些实施例中，Q1和Q2都是CH2。
在一些实施例中，式IV化合物或式IV-1化合物中的R100是由式V的结构表示的芳基：
Figure BDA0002723440090000281
其中
式V化合物的R1、R2、R3、R4和R17各自独立地选自：H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-N(R13)(R14)、-CON(R13)(R14)、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、F、I、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、OH、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基(例如，CH2-C≡CH)、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；且
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；
在一些实施例中，式V的R17、R1、R2、R3和R4各自独立地为H。在一些实施例中，R17、R1、R2、R3和R4各自独立地为Cl。在一些实施例中，R17、R1、R2、R3和R4各自独立地为Br。在一些实施例中，R17、R1、R2、R3和R4各自独立地为F。在一些实施例中，R17、R1、R2、R3和R4各自独立地为I。在一些实施例中，R17、R1、R2、R3和R4各自独立地为CN。在一些实施例中，R17、R1、R2、R3和R4各自独立地为NO2。在一些实施例中，R17、R1、R2、R3和R4各自独立地为CF3。在一些实施例中，R2是Cl。在一些实施例中，R2是F。在一些实施例中，R2是Br。在一些实施例中，R2是I。在一些实施例中，R2是CN。在一些实施例中，R2是NO2。在一些实施例中，R2是CF3。在一些实施例中，R17是Cl。在一些实施例中，R17是F。在一些实施例中，R17是Br。在一些实施例中，R17是I。在一些实施例中，R17是CN。在一些实施例中，R17是NO2。
在一些实施例中，式IV、IV-1或IV-2的化合物中的R100为取代的5或6元单环杂芳基，其具有1到3个选自由O、N和S组成的组的杂原子。在一些实施例中，R100是取代或未取代的呋喃、吡咯、噁唑、异噁唑、恶二唑、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、咪唑、吲唑、二唑、三唑、四唑；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R100是取代的异噁唑。在一些实施例中，R100是二甲基取代的异噁唑。在一些实施例中，R100是由式VI的结构表示的杂芳基：
Figure BDA0002723440090000291
在一些实施例中，式IV、IV-1或IV-2的化合物中的R100是苯基。在一些实施例中，R100是取代的苯基，即芳基。在一些实施例中，R100是芳基。在一些实施例中，R100是被选自以下的至少一个取代的芳基：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换，其中取代基包含选自以下的至少一个：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN或NO2；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施方案中，R100是被选自以下的至少一个取代的芳基：F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2或其任何组合。在一些实施例中，R100是被选自以下的至少一个取代的芳基：F、Cl、CF3、CN、NO2或其任何组合。
在一些实施例中，式IV、IV-1或IV-2的化合物中的R100是萘基。在一些实施例中，R100是取代的萘基，其被1到5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换，其中取代基包含选自以下的至少一个：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN或NO2；每一取代基是根据本发明单独实施例。在一些实施例中，R100是取代的萘基，其被1到5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN或NO2。
在一些实施例中，式IV、IV-1或IV-2的化合物中的R100是5或6元单环杂芳基，其具有1到3个选自由O、N和S组成的组的杂原子。在一些实施例中，R100是5或6元单环杂芳基，其被1到3个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，CF3，CN或NO2；每一取代基是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R100是取代或未取代的异噁唑。在一些实施例中，R100是取代或未取代的呋喃、吡咯、噁唑、异噁唑、恶二唑、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、咪唑、吲唑、二唑、三唑、四唑；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R100被选自以下的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换，其中取代基包含选自以下的至少一个：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN或NO2；每一取代基是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R100被C1-C14直链、分支链或环状烷基取代。在一些实施例中，R100被至少一个甲基取代。在一些实施例中，R100被两个甲基取代。
在一些实施例中，式IV、IV-1或IV-2的化合物中的R100是8到10元双环杂芳基。在一些实施例中，R100是8到10元双环杂芳基，其中第二环使用3到4个碳原子与第一环稠合。在一些实施例中，R100被以下取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换，其中取代基包含选自以下的至少一个：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14 lin R15-Cl、R15-Br、R15-F、R15-I直链分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN或NO2；其各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式IV、IV-1或IV-2的化合物中的R100为取代或未取代的C1-C5直链或分支链烷基。在一些实施例中，R100是取代或未取代的C1-C5直链或分支链烯烃。在一些实施例中，R100被以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN或NO2；其各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式IV、IV-1或IV-2的化合物中的R200是胺(-NR13R14)。在一些实施例中，R200是OH。在一些实施例中，R200是-OCOR13。在一些实施例中，R200是OR13。在一些实施例中，R200是取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)芳基。在一些实施例中，R200是取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-NR13R14。在一些实施例中，R200是二甲基-丙胺。在一些实施例中，R200是二甲基-乙胺。在一些实施例中，R200是取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-NHR13。在一些实施例中，R200是取代或未取代的直链或分支链(C2-C14)烯基-NR13R14。在一些实施例中，R200是取代或未取代的直链或分支链(C2-C14)烯基-NHR13。在一些实施例中，R200是取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-OR13。在一些实施例中，R200是取代或未取代的(C3-C8)环烷基。在一些实施例中，R200是取代或未取代的(C3-C8)杂环环。在一些实施例中，R200是R15-N(R13)(R14)。在一些实施例中，R200是[CH2]p-N(R13)(R14)，其中p是2、3、4、5或6：其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R200是[CH2]p-N(R13)(R14)，其中R13和R14各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或戊基；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R200是[CH2]p-N(R13)(R14)，其中R13和R14都是甲基。在一些实施例中，R200是[CH2]p-N(R13)(R14)，其中R13是甲基且R14是取代的C1-C14直链或分支链烷基。在一些实施例中，R200是[CH2]p-N(R13)(R14)，其中R14是取代的C1-C14直链或分支链烷基，其被N3、C1-C14直链或分支链烯基或C1-C14直链或分支链炔基取代；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R200是R15-O(R13)。在一些实施例中，R200是[CH2]p-OR13，其中R13是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或戊基；其各自是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R200是[CH2]p-OCH3。在一些实施例中，R200是R15-N3。在一些实施例中，R200是R15-CH＝CH2。在一些实施例中，R200是R15-C≡CH。在一些实施例中，R200是R15-Cl。在一些实施例中，R200是R15-Br。在一些实施例中，R200是R15-F。在一些实施例中，R200是R15-I。在一些实施例中，R200被以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN和NO2；其各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式IV、IV-1或IV-2的化合物中的R13与R14相同。在一些实施例中，R13与R14不同。在一些实施例中，R13与R14各自独立地为甲基。在一些实施例中，R13和R14都是甲基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代的直链或分支链(C1-C14)烷基，其中烷基被以下取代：F、Cl、Br、I、C1-C14直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、N3或CN。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为取代的直链(C1-C5)烷基，其中烷基被以下取代：C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基或N3。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基或庚基；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为被烯基、炔基或叠氮基取代的(C1-C14)烷基；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为(C3-C8)环烷基。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为(C3-C8)杂环环。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为Cl。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为Br。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为I。在一些实施例中，R13和R14各自独立地为F。
在一些实施例中，式I、II、III、IV、IV-1的化合物或化合物A的医药学上可接受的盐包含(但不限于)：磷酸盐、甲烷磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐和对甲苯磺酸盐。
如本文中所用，术语“几何异构体”是指“顺式-反式异构体”、“E-Z异构体”或“构型异构体”。几何异构体是立体异构体，即具有相同化学式但其官能团在三维空间中旋转成不同定向的分子对。通常，几何异构体含有并不旋转的双键，或其可含有键的旋转受限制或阻止的环结构。在一些实施例中，几何异构体是指顺式-反式异构体。在其它实施例中，几何异构体是指E-Z异构体。
举例来说(但不限于)，以下化合物A-C1和A-C2及其医药学上可接受的盐是化合物A的几何异构体，其中Q1是CH，且作为如本文所述的根据本发明的化合物A的合适实施例包含在内：
Figure BDA0002723440090000321
化合物A和/或式I-IV化合物包含未还原的和还原的物质两种。举例来说，在一些实施例中，化合物A呈未还原形式(即，其中Q1和Q2都是CH且R1到R8各自如上文所述)且具有以下结构：
Figure BDA0002723440090000322
在其它实施例中，化合物呈部分还原的形式(即，其中Q1或Q2中的一个是CH2而另一个是CH，且R1到R8各自如上文所述)，且具有以下结构：
Figure BDA0002723440090000323
在一些实施例中，化合物呈还原形式，其中Q1和Q2都是CH2。
化合物A和式I-IV、IV-1的化合物还可包含此类未还原的，部分还原的或还原的化合物的光学异构体。
在一些实施例中，根据本发明的化合物在下表A中列出：
表A.
Figure BDA0002723440090000331
Figure BDA0002723440090000341
Figure BDA0002723440090000351
Figure BDA0002723440090000361
Figure BDA0002723440090000371
Figure BDA0002723440090000381
Figure BDA0002723440090000391
Figure BDA0002723440090000401
Figure BDA0002723440090000411
Figure BDA0002723440090000421
Figure BDA0002723440090000431
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体。
在一些实施例中，根据本发明的化合物由化合物B1的结构表示：
Figure BDA0002723440090000432
其中化合物是未还原的化合物A1的种类，即，其中Q1和Q2都是CH，R1到R6中的每一个都是氢，且R7和R8都是甲基。
在一些实施例中，根据本发明的化合物是由化合物C1的结构表示，其中所述化合物是部分还原的化合物A-2的种类，即，其中Q1和Q2中的任一个是CH2，R1到R6中的每一个是氢，且R7和R8都是甲基。
在一些实施例中，根据本发明的化合物由化合物B2的结构表示，其中所述化合物是未还原的化合物A1的种类，即其中Q1和Q2都是CH，R1到R6中的每一个都是氢，且R7是甲基，以及R8是叠氮丙基。
在一些实施例中，根据本发明的化合物由化合物B3的结构表示，其中所述化合物是未还原化合物A1的种类，即其中Q1和Q2都是CH，R1到R6中的每一个都是氢，且R7是甲基且R8是丙炔。
在一些实施例中，根据本发明的化合物由化合物B4的结构表示，其中所述化合物是式II及/或III的化合物的种类，其中Q1和Q2都是CH，R1、R1'、R3、R3'、R4、R4'、R5和R6中的每一个都是氢，R2和R2'是NO2，R17和R17'是F，G是C，T是O，n是1且Z是NH-C(O)-CH3。
在一些实施例中，根据本发明的化合物由化合物B5的结构表示，其中所述化合物是式II及/或III化合物的种类，其中Q1和Q2都是CH，R1、R1'、R3、R3'、R4、R4'、R5和R6中的每一个是氢，R2和R2'是CN，R17和R17'是F，G是C，T是O，n是1且Z是NH-C(O)-CH3。
在一些实施例中，根据本发明的化合物由化合物B6的结构表示，其中所述化合物是化合物A及/或式II及/或III的化合物的种类，其中Q1和Q2都是CH，R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5和R6中的每一个都是氢，R17和R17'是CN，G是C，T是O，n是1且Z是NH-C(O)-CH3。
在一些实施例中，根据本发明的化合物由化合物B7的结构表示，其中所述化合物是式II及/或III化合物的种类，其中Q1和Q2都是CH，R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4和R4'中的每一个是氢，R5是氢且R6是CH2-OH，R17和R17'是CN，G是C，T是O，n是1且Z是NH-C(O)-CH3。
在一些实施例中，根据本发明的化合物由化合物B8的结构表示，其中所述化合物是式II及/或III的化合物的种类，其中Q1和Q2都是CH，R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5和R6中的每一个都是氢，R17和R17'是CN，G是C，T是O，n是1且Z是NH-C(O)-R15-R13，并且R13是OH。
在一些实施例中，根据本发明的化合物由化合物G1的结构表示，其中所述化合物是部分还原的化合物A-2及/或式I到III化合物的种类，其中Q1和Q2中的任一个是CH2，R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5和R6中的每一个都是氢，R17和R17'是CN，Z是-NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)，R15是CH2，且R7是甲基且R8是叠氮丙基。
在一些实施例中，根据本发明的化合物由化合物H1的结构表示，其中所述化合物是部分还原的化合物A-2及/或式I到III化合物的种类，其中Q1和Q2中的任一个是CH2，R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5和R6中的每一个都是氢，R17和R17'是CN，Z是-NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)，R15是CH2，且R7是甲基且R8是丙炔。
在一些实施例中，式IV或IV-1的化合物由化合物AA的结构表示：
Figure BDA0002723440090000441
其中R100是CN取代的苯基，且R200是R15-N(R13)(R14)，R15是(CH2)3，且R13和R14都是取代或未取代的直链或支链(C1-C14)烷基，例如甲基。
在一些实施例中，式IV或IV-1的化合物由化合物A2的结构表示，其中R100是被CN取代的苯基，且R200是R15-N(R13)(R14)，R15是(CH2)3，R13是用N3取代的直链(C1-C14)烷基，且R14是未取代的(C1-C14)烷基(例如，甲基)。
在一些实施例中，式IV或IV-1的化合物由化合物A3的结构表示，其中R100是被CN取代的苯基，且R200是R15-N(R13)(R14)，R15是(CH2)3，R13是被炔烃(例如，丙炔)取代的直链(C1-C14)烷基，且R14是未取代的(C1-C14)烷基(例如，甲基)。
在一些实施例中，式IV或IV-1的化合物由化合物BA的结构表示，其中R100是被CN取代的苯基，R200是R15-N(R13)(R14)，R15是(CH2)2，且R13和R14都是取代或未取代的直链或支链(C1-C14)烷基，例如甲基。
在一些实施例中，式IV或IV-1的化合物由化合物CA的结构表示，其中R100是被F和CF3取代的苯基，且R200是R15-N(R13)(R14)，R15是(CH2)3，且R13和R14都是取代或未取代的直链或支链(C1-C14)烷基，例如甲基。
在一些实施例中，式IV或IV-1的化合物由化合物C2的结构表示，其中R100是被F和CF3取代的苯基，且R200是R15-N(R13)(R14)，R15是(CH2)3，R13是被N3(例如叠氮丙基)取代的直链(C1-C14)烷基，且R14是未取代的(C1-C14)烷基(例如，甲基)。
在一些实施例中，式IV或IV-1的化合物由化合物C3的结构表示，其中R100是被F和CF3取代的苯基，且R200是R15-N(R13)(R14)，R15是(CH2)3，R13是被炔烃(例如，丙炔)取代的直链(C1-C14)烷基，且R14是未取代的(C1-C14)烷基(例如，甲基)。
在一些实施例中，式IV或IV-1的化合物由化合物D1的结构表示，其中R100是被两个Cl原子取代的苯基(即，二氯苯基)，且R200是R15-O(R13)，其中R15是(CH2)3，且R13是未取代的直链(C1-C14)烷基(例如，甲基)。
在一些实施例中，式IV或IV-1的化合物由化合物E1的结构表示，其中R100是被两个直链(C1-C14)烷基(例如甲基)取代的异噁唑，且R200是R15-N(R13)(R14)，R15是(CH2)3，R13和R14都是未取代的直链(C1-C14)烷基(例如，甲基)。
在一些实施例中，本申请案的化合物呈其几何异构体的形式。
举例来说：在一些实施例中，化合物AA呈其几何异构体的形式，由式AA-C1或AA-C2的结构表示：
Figure BDA0002723440090000451
在一些实施例中，化合物D1呈其几何异构体的形式，由化合物D1-C1或D1-C2的结构表示：
Figure BDA0002723440090000452
在一些实施例中，化合物E1呈其几何异构体的形式，由化合物E1-C1或E1-C2的结构表示：
Figure BDA0002723440090000461
在一些实施例中，式IV或IV-1的化合物的部分还原形式由化合物F1的结构表示，其中Q1是CH，Q2是CH2，R100是被CN取代的苯基，R200是R15-N(R13)(R14)，R15是(CH2)3，且R13和R14都是取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基，例如甲基。
如本文中所用，术语“烷基”是指包括1到30个碳原子，例如1到3、1到6、2到10、3到10、2到8、1到10或2到12个碳原子，其可包含一个或多个不饱和碳原子。在一些实施例中，除非另有说明，否则烷基可以是含有至多约30个碳的直链或分支链。在各种实施例中，烷基包含C1-C5碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C6碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C8碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C10碳。在一些实施例中，烷基是C1-C12碳。在一些实施例中，烷基是C1-C20碳。在一些实施例中，分支链烷基是由具有1到5个碳的烷基侧链取代的烷基。在各种实施例中，烷基可以是未取代的。在一些实施例中，烷基可被以下取代：卤素、卤烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和/或硫代烷基。烷基可以是唯一的取代基或其可以是较大取代基的组分，如在烷氧基、烷氧基烷基、卤烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基、烷基脲等中。优选的烷基是甲基、乙基和丙基，且因此卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、卤乙基、二卤乙基、三卤乙基、卤丙基、二卤丙基、三卤丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、卤甲基酰胺基、卤乙基酰胺基、卤丙基酰胺基、甲基脲、乙基脲、丙基脲、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl、或4-CH2-C6H4-Cl、C(OH)(CH3)(Ph)等。
如本文中所用，术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的不饱和烃。在一些实施例中，烯基包括1到30个碳原子，例如1到3、1到6、2到10、3到10、2到8、1到10或2到12个碳原子，其各自代表根据本发明的单独实施例且各自包括至少两个不饱和碳原子。在一些实施例中，除非另有说明，否则烯基可以是含有至多约30个碳的直链或分支链。在各种实施例中，烯基包含C1-C5碳。在一些实施例中，烯基包含C1-C6碳。在一些实施例中，烯基包含C1-C8碳。在一些实施例中，烯基包含C1-C10碳。在一些实施例中，烯基是C1-C12碳。在一些实施例中，烯基是C1-C20碳。在一些实施例中，分支链烯基是由具有1到5个碳的烯基侧链取代的烷基。在各种实施例中，烯基可以是未取代的。在一些实施例中，烯基可被以下取代：卤素、卤烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和/或硫代烷基。烯基可以是唯一的取代基，或其可以是较大取代基的组分，如在烷氧基、烷氧基烷基、卤烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基，烷基脲等中。优选的烯基是乙烯基(乙炔)和丙烯基，且因此是卤乙烯基、二卤乙烯基、三卤乙烯基、卤丙烯基、二卤丙烯基、三卤丙烯基、乙氧基、丙氧基、芳基乙烯基、芳基丙烯基、乙烯基氨基、丙烯基氨基、二烯丙基氨基、丙烯基酰胺基等。
如本文中所用，术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的不饱和烃。在一些实施例中，炔基包括1到30个碳原子，例如1到3、1到6、2到10、3到10、2到8、1到10或2到12个碳原子，其各自表示根据本发明的单独实施方案，且各自包括至少两个不饱和SP碳原子。在一些实施例中，除非另有说明，否则炔基可以是含有至多约30个碳的直链或分支链。在各种实施例中，炔基包含C1-C5碳。在一些实施例中，炔基包含C1-C6碳。在一些实施例中，炔基包含C1-C8碳。在一些实施例中，炔基包含C1-C10碳。在一些实施例中，炔基是C1-C12碳。在一些实施例中，炔基包含C1-C20碳。在一些实施例中，分支链炔基是由具有1到5个碳的烷基侧链取代的炔基。在各种实施例中，炔基可以是未取代的。在一些实施例中，炔基可被以下取代：卤素、卤烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和/或硫代烷基。炔基可以是唯一的取代基，或其可以是较大取代基的组分，如在烷氧基、烷氧基烷基、卤烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基，烷基脲等中。优选的炔基是乙炔基，丙炔基和丁炔基。
如本文中所用，术语“芳基”是指直接接合到另一基团且可为取代或未取代的任何芳环。芳基可以是唯一的取代基，或芳基可以是较大取代基的组分，如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。示范性芳基包含(但不限于)苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯基酰胺基等。取代基包含(但不限于)：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C5直链或分支链卤烷基、C1-C5直链或分支链烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、NH-烷基，N(烷基)2、羟基、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H或-C(O)NH2。
如本文中所用，术语“杂芳基”是指任何芳环，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子，即直接接合到另一基团且可为取代或未取代的。杂芳基可以是唯一的取代基，或杂芳基可以是较大取代基的组分，如在杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基酰胺基等中。示范性杂芳基包含(但不限于)呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基等。取代基包含(但不限于)：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C5直链或分支链卤烷基、C1-C5直链或分支链烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、CF3、CN、NO2、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、羟基、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H或-C(O)NH2。
如本文中所用，术语“烷氧基”是指如上文所定义的被烷基取代的醚基。烷氧基是指直链烷氧基和分支链烷氧基两个以及环状烷氧基。烷氧基的非限制性实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基等。
如本文中所用，术语“硫代烷氧基”或“硫代烷基”是指如上文所定义的被烷基取代的硫醚基团(即，-SR)。硫代烷基是指直链硫代烷基和分支链硫代烷基两个以及环状硫代烷基。硫代烷基的非限制性实例是硫代甲基(甲烷亚硫酰基)、硫代乙基(乙烷亚硫酰基)、硫代丙基(或丙烷亚硫酰基)、丙烷-2-亚硫酰基、2-甲基丙烷-2-硫醇、环丙烷亚硫酰基、环丁烷亚硫酰基等。
如本文中所用，术语“氨基烷基”是指如上文所定义的被烷基取代的氨基。氨基烷基是指单烷基氨、二烷基氨或三烷基氨。氨基烷基的非限制性实例是-N(Me)2、-NHMe、-N(Et)2。
在一些实施例中，“卤烷基”是指如上文所定义的烷基，其被一或多种卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代。术语“卤烷基”包含(但不限于)氟烷基，即带有至少一个氟原子的烷基。卤烷基的非限制性实例是CF3、CF2CF3、CF2CH3、CH2CF3。
在一些实施例中，“卤烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基，其被一或多种卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代。术语“卤烷氧基”包含(但不限于)氟烷氧基，即带有至少一个氟原子的烷氧基。卤烷氧基的非限制性实例是OCF3、OCF2CF3、OCF2CH3、OCH2CF3等。
在一些实施例中，“烷氧基烷基”是指如上文所定义的烷基，其被如上文所定义的烷氧基，例如被甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等取代的。烷氧基烷基的非限制性实例是-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-CH2-O-C(CH3)3。
在各种实施例中，“环烷基”或“碳环”是指包括碳原子作为环原子的环结构，其可以是饱和或不饱和的、取代或未取代的、单个或稠合的。在一些实施例中，环烷基是3到10元环。在一些实施例中，环烷基是3到12元环。在一些实施例中，环烷基是6元环。在一些实施例中，环烷基是5到7元环。在一些实施例中，环烷基是3到8元环。在一些实施例中，环烷基可以是未取代或被卤素、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和/或硫烷基取代。在一些实施例中，环烷基环可稠合到另一饱和或不饱和环烷基或杂环3到8元环。在一些实施例中，环烷基环是饱和环。在一些实施例中，环烷基环是不饱和环。环烷基的非限制性实例包括环己基、环己烯基、环丙基、环丙烯基、环戊基、环戊烯基、环丁基、环丁烯基、环辛基、环己烯基(COD)、环己烯(COE)等。
在各种实施例中，“杂环”或“杂环状”基团是指除碳原子外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的环结构。在各种实施例中，“杂芳环”是指除碳原子之外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的芳环结构。在一些实施例中，杂环或杂芳环是3到10元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环是3到12元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环为6元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环是5到7元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环是3到8元环。在一些实施例中，杂环基或杂芳环可以是未取代或被以下取代：卤素、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和/或硫代烷基。在一些实施例中，杂环或杂芳环可以与另一饱和或不饱和环烷基或杂环3到8元环稠合。在一些实施例中，杂环环是饱和环。在一些实施例中，杂环环是不饱和环。杂环环或杂芳环系统的非限制性实例包括吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、噻吩、吡咯、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯或吲哚。
如本文中所用，术语“医药学上可接受的载剂”是指可以与本发明的化合物一起给予个体(例如患者)，且不破坏其药理活性且在以足以递送治疗量或有效量的化合物的剂量给予时为无毒的载剂或佐剂。“医药学上可接受的载剂”是指任何和所有溶剂、分散介质。这类介质和化合物对于医药学活性物质的用途是本领域中众所周知的。在一些实施例中，载剂适合于口服、静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊髓或硬膜外给药(例如，通过注射或输注)。
在各种实施例中，本发明提供一种本发明的化合物或其异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物、晶体或其组合。在各种实施例中，本发明提供本发明的化合物的异构体。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的代谢物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的医药产品。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的互变异构体。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的水合物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的N-氧化物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的前药。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的同位素变体(包含但不限于氘化类似物)。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的多晶型物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的晶体。在一些实施例中，本发明提供包括如本文所述的本发明的化合物的组合物，或在一些实施例中，本发明的化合物的异构体、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体的组合。
在各种实施例中，术语“异构体”包含(但不限于)几何异构体、光学异构体、结构异构体、构象异构体和类似物。在一些实施例中，异构体是几何异构体(例如，E-Z、顺式-反式等)。在一些实施例中，异构体是光学异构体。
如本文中所用，术语“几何异构体”是指“顺式-反式异构体”、“E-Z异构体”或“构型异构体”。几何异构体是立体异构体，即具有相同化学式但其官能团在三维空间中旋转成不同定向的分子对。通常，几何异构体含有并不旋转的双键，或其可含有键的旋转受限制或阻止的环结构。在一些实施例中，几何异构体是指顺式-反式异构体。在其它实施例中，几何异构体是指E-Z异构体。
在各种实施例中，本发明涵盖本发明的化合物的各种光学异构体的用途。所属领域的技术人员应了解，本发明的化合物可含有至少一个手性中心。因此，用于本发明的方法中的化合物可以光学活性或外消旋形式存在且以所述形式分离。因此，根据本发明的化合物可以光学活性异构体形式(对映异构体或非对映异构体，包含(但不限于)：(R)、(S)、(R)(R)、(R)(S)、(S)(S)、(S)(R)、(R)(R)(R)、(R)(R)(S)、(R)(S)(R)、(S)(R)(R)、(R)(S)(S)、(S)(R)(S)、(S)(S)(R)或(S)(S)(S)异构体)、以外消旋混合物形式或以对映异构性增浓混合物形式存在。一些化合物还可以展现多晶型现象。应了解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，所述形式具有适用于治疗本文描述的不同病状的性质。
所属领域中众所周知的是如何制备光学活性形式(例如通过利用再结晶技术解析外消旋形式、通过由光学活性起始物质合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
本发明的化合物还可以外消旋混合物形式存在，其含有基本上等量的立体异构体。在一些实施例中，本发明化合物可以使用已知程序制备或以其它方式分离，以获得基本上不含其相应立体异构体(即，基本上纯)的立体异构体。所谓基本上纯的是指立体异构体的纯度为至少约95％、更优选为至少约98％、最优选为至少约99％。
本发明的化合物还可以呈溶剂合物形式，这意味着所述化合物进一步包含由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。
本发明的化合物还可以呈水合物形式，这意味着所述化合物进一步包含由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
本发明的化合物可以一种或多种可能的互变异构体形式存在，且视具体病状而定，有可能将一些或所有互变异构体分离成个别和不同实体。应理解，本文涵盖所有可能的互变异构体，包含所有额外的烯醇和酮互变异构体和/或异构体。举例来说，包含以下互变异构体(但不限于这些互变异构体)：
咪唑环的互变异构化
Figure BDA0002723440090000491
吡唑啉酮环的互变异构化：
Figure BDA0002723440090000492
本发明包含本发明的化合物的“医药学上可接受的盐”，所述盐可以通过本发明的化合物与酸或碱的反应产生。某些化合物，特别是具有酸或碱性基团的那些化合物，也可以是盐的形式，优选为医药学上可接受的盐。术语“医药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面都不是非所需的。盐由无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似物)和有机酸(如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、氧酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸以及类似物)形成。所属领域的技术人员已知其它盐并且可容易地适用于本发明。
在一些实施例中，本文中所述的化合物的医药学上可接受的盐包含(但不限于)：磷酸盐、甲烷磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明化合物的化合物的胺的合适的医药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在各种实施例中，胺的无机盐的实例为硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、硝酸盐、高硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在各种实施例中，胺的有机盐的实例可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为乙酸、精氨酸、天冬氨酸、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐(clavulanates)、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、一元羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、茶氯酸盐、三卤乙酸盐、三乙基碘、三羧酸盐、十一碳酸盐和戊酸盐。
在各种实施例中，羧酸或羟基的无机盐的实例可选自铵、碱金属(包含锂、钠、钾、铯)；碱土金属(包含钙、镁、铝)；锌、钡、胆碱、四级铵。
在一些实施例中，羧酸或羟基的有机盐的实例可选自精氨酸、有机胺(包含脂族有机胺、脂环有机胺、芳族有机胺)、苄星(benzathine)、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙基胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海卓胺、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普鲁卡因(procaine)、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、缓血酸胺和尿素。
在各种实施例中，盐可通过常规方式形成，如通过使游离碱或游离酸形式的产物与一种或多种适当酸或碱的等效物在盐不可溶的溶剂或介质中或在溶剂(如水)中反应，所述溶剂在真空中或通过冷冻干燥或通过将现有盐的离子交换用于另一离子或合适的离子交换树脂而去除。
在一些实施例中，根据本发明的化合物的医药学上可接受的盐包含(但不限于)磷酸盐、甲烷磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐和对甲苯磺酸盐。
医药组合物
本发明的另一方面涉及一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和根据本发明的各方面的化合物。医药组合物可含有一种或多种本发明的上述化合物。通常，本发明的医药组合物将包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载剂。术语“医药学上可接受的载剂”是指任何合适的佐剂、载剂、赋形剂或稳定剂，且可以呈固体或液体形式，如锭剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液。
通常，组合物将含有约0.01％到99％，优选地约20％到75％的活性化合物以及佐剂、载剂和/或赋形剂。尽管个体需要可能不同，但有效量的每一组分的最佳范围的测定在所属领域技术范围内。典型剂量包括约0.01到约100毫克/千克体重。优选的剂量包括约0.1到约100毫克/千克体重。最优选的剂量包括约1到约100毫克/千克体重。所属领域的一般技术人员还可容易地确定用于给药本发明化合物的治疗方案。换句话说，可以通过常规优化，优选地同时最小化任何副作用来确定给药的频率和剂量大小。
固体单位剂型可以是常规类型。固体形式可以是胶囊等，如含有本发明的化合物和载剂，例如润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉的普通明胶类型。在一些实施例中，这些化合物与常规锭剂碱，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉；以及粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；和润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁组合列表。
锭剂、胶囊以及类似物还可含有粘合剂，如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，除以上类型的材料之外，其还可含有液体载剂，如脂肪油。
各种其它材料可以包衣形式存在或用来调节剂量单元的物理形式。举例来说，锭剂可以经虫胶、糖或两者包覆。除活性成分以外，糖浆还可含有蔗糖作为甜味剂，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂、染料和调味剂(如樱桃或橙子调味剂)。
对于口服治疗性给药，这些活性化合物可以与赋形剂结合并且以锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆以及类似物形式使用。这类组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的化合物的百分比可以变化，并且可以适宜地在单元重量的约2％与约60％之间。这类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得合适剂量。制备根据本发明的优选组合物，使得口服剂量单位含有约1mg与800mg之间的活性化合物。
本发明的活性化合物可以例如用惰性稀释剂或用可吸收的可食用载剂口服给药，或其可以包封在硬或软壳胶囊中，或其可以压制成锭剂，或其可以直接并入饮食的食物中。
适于注射用途的医药形式包含无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式应为无菌的，并且应为流体，以达到能够易于注射的程度。其应在制造和存储的条件下稳定并且应被保存以免遭微生物如细菌和真菌的污染作用。载剂可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
本发明的化合物或医药组合物还可以将这些材料于生理学上可接受的稀释剂与医药佐剂、载剂或赋形剂中的溶液或悬浮液以可注射剂量给药。在添加或不添加表面活性剂和其它医药学上和生理学上可接受的组分的情况下，这类佐剂、载剂和/或赋形剂包含(但不限于)无菌液体，如水和油。示意性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、生理盐水、右旋糖和相关糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二元醇是优选的液体载剂，尤其对于可注射溶液来说。
这些活性化合物还可以肠胃外给药。可以在适当地与表面活性剂(如羟丙基纤维素)混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。分散液也可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。示意性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、生理盐水、右旋糖和相关糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二元醇是优选的液体载剂，尤其对于可注射溶液来说。在一般的存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
在一些实施例中，通过腹膜内注射给药。在一些实施方案中，通过静脉内注射给药。在一些实施例中，通过快速注射或输注注射来静脉内注射。在一些实施例中，通过皮下注射给药。在一些实施例中，口服给药。
为用作气雾剂，可以将含本发明化合物的溶液或悬浮液与合适的推进剂(例如，烃类推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷)与常规佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。本发明的材料还可以非加压形式，如以喷雾器或雾化器给药。
本发明的方面涉及医药组合物，其包括一种或多种本文所述的化合物。在一些实施例中，医药组合物包括以下中的一种或多种：医药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和载剂。在一些实施例中，医药组合物包括一种或多种本文所描述的化合物以及一种或多种治疗剂。
在各种实施例中，本发明的化合物与抗癌剂组合给药。在各种实施例中，抗癌剂是蛋白酶体抑制剂。
一些实施例中，可以将包括本发明化合物的医药组合物与用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合。在一些实施例中，用于治疗多发性骨髓瘤的药物的实例可包含(但不限于)蛋白酶体抑制剂(例如但不限于硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)等)、免疫修饰药物(IMiD)(例如但不限于，沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)等)、单克隆抗体(mAbs)(例如但不限于，埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、达拉妥单抗(daratumumab)、MOR03087、艾沙妥昔单抗(isatuximab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、思图昔单抗(siltuximab)、托珠单抗(tocilizumab)、艾思莫单抗(elsilimomab)、阿昔奈特(azintrel)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、米拉妥珠单抗(milatuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、非吉单抗(figitumumab)、达洛妥珠单抗(dalotuzumab)、AVE1642、塔巴单抗(tabalumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、匹立珠单抗(pidilizumab)、纳武单抗(nivolumab)，描述于Zagouri等人,《新兴药物专家见解(Expert Opin EmergDrugs)》(2016)6月:21(2):225-37中，其以全文引用的方式并入本文中)、化学疗法(例如但不限于，地塞米松(dexamethasone)、美法仑(melphalan)、小红莓(doxorubicin)、环磷酰胺等)、组蛋白去乙酰基酶抑制剂(例如但不限于，伏立诺他(Vorinostat)和帕比司他(Panobinostat)，如公开于Cea等人,《当代药物设计(Curr Pharm Des)》(2013)；19(4):734-744中，其以全文引用的方式并入本文中)。
在各种实施例中，本发明的化合物与以下中的至少一个组合给药：化学疗法、辐射疗法、生物疗法、分子靶向疗法、DNA损伤剂、去氧诱导剂或免疫疗法，其各自可表示本发明的单独实施例。化学疗法药物包含例如烷基化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、来源于植物的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素疗法药品、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂复合衍生物、其它免疫疗法药物和其它抗癌剂。此外，其可与作为癌症治疗佐剂的白细胞减少症(嗜中性白细胞)药品、血小板減少症药品、止吐剂药物和用于患者QOL恢复的癌症疼痛药品一起使用或与其制备为混合物。
当给药本发明的化合物时，其可全身性给药，或可替代地，其可直接给药到癌细胞或癌前细胞存在的特定位点。因此，可以以任何有效地将化合物或医药组合物传递到癌细胞或癌前细胞的方式实现给药。示范性给药模式包含(但不限于)口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴入法、通过腔内或膀胱内滴入法、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于黏膜，如鼻、喉和支气管的黏膜来给药化合物或组合物。
生物活性
在各种实施例中，根据本发明的化合物在暴露于多种癌细胞时展现细胞毒性。在一些实施例中，根据本发明的化合物抑制泛素蛋白酶体系统(UPS)。在一些实施例中，根据本发明的化合物诱导用其处理的细胞中多泛素蛋白的积累。在一些实施例中，根据本发明的化合物不抑制蛋白酶体活性。在一些实施例中，根据本发明的化合物不抑制蛋白酶体的酶功能。在一些实施例中，根据本发明的化合物具有不同于蛋白酶体抑制剂的作用机理。在一些实施例中，根据本发明的化合物抑制蛋白质降解。
在一些实施例中，本发明涉及减小有需要个体的至少一种肿瘤的生长的方法，其包括：给予治疗有效量的根据本发明的化合物，持续充足的时段，以便与未治疗的肿瘤或用不含(即不存在)本文所述化合物的媒剂(即，载剂或赋形剂)治疗的肿瘤相比，引起生长降低至少10％。
如本文中所用，术语“肿瘤”包含实体恶性肿瘤和非实体恶性肿瘤两种。
在一些实施例中，所述方法包括给药包括治疗有效量的根据本发明的化合物的组合物。在一些实施例中，与未治疗肿瘤或用不具有本文所描述的化合物的媒剂治疗的肿瘤相比，所述方法使个体的至少一种肿瘤的肿瘤生长降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％、高达100％；其各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及用于减小个体的至少一种肿瘤的生长的方法，其包括：获得根据本发明的化合物，且给予其治疗有效量持续充足的时段，以便与未治疗肿瘤或用不具有本文所描述的化合物的媒剂治疗的肿瘤相比，使得减小生长至少10％。在一些实施例中，与未治疗肿瘤或用不具有本文所描述的化合物的媒剂治疗的肿瘤相比，所述方法使个体的至少一种肿瘤的肿瘤生长降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％、高达100％；其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，所述方法包括给药包括治疗有效量的根据本发明的化合物的医药组合物。在一些实施例中，肿瘤是实体肿瘤。在一些实施例中，肿瘤是SMARCB1缺乏型肿瘤。
如本文中所用，术语“降低肿瘤生长”还旨在涵盖抑制肿瘤生长或癌症生长，其包含预防个体的肿瘤生长或减小个体先前存在的肿瘤的生长。如果癌症的至少一种症状得到缓解、终止、减缓或预防，那么癌症被“抑制”。如本文中所用，如果癌症的复发减少、减缓、延迟或得到预防，那么癌症也被“抑制”。
在一些实施例中，与未治疗肿瘤或用不具有本文所描述的化合物的媒剂治疗的肿瘤相比，根据本发明的化合物及其方法或用途使个体的肿瘤生长降低约10％至70％、10％至80％、10％至90％、10％至100％；其各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，至少一种肿瘤是恶性肿瘤。在一些实施例中，恶性肿瘤是癌症。在一些实施例中，例如但不限于，癌症可以是多发性骨髓瘤、乳癌、结肠癌、结肠直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、肾癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨癌和CNS癌症。在一些实施例中，癌症是多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，癌症是蛋白酶体抑制剂难治的多发性骨髓瘤。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制癌症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制癌症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患癌症的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，癌症是早期癌症。在一些实施例中，癌症是晚期癌症。在一些实施例中，癌症是浸润性癌症。在一些实施例中，癌症是转移癌。在一些实施例中，癌症是耐药性癌症。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在一些实施例中，癌症是耐药性癌症。在一些实施例中，癌症选自多发性骨髓瘤、膀胱癌、骨髓异常增生、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌(鳞状细胞癌)、肾癌(肾细胞癌瘤)、肝癌(肝细胞癌)、肺癌(非小细胞；NSCLC)、鼻咽癌、实体肿瘤癌、胃癌、肾上腺皮质癌、多形性胶质母细胞瘤、急性骨髓白血病、慢性淋巴球性白血病、霍奇金氏(典型)淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、恶性黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、脑膜瘤、乳癌、肛门癌、肛门(鳞状细胞)癌、胆癌、膀胱癌、肌肉浸润性尿道上皮癌、结肠直肠癌、输卵管癌、胃食管结合部癌、喉(鳞状细胞)癌、肺癌(小细胞，SCLC)、梅克尔细胞癌(merkel cell cancer)、口腔癌、卵巢癌、胰脏癌、阴茎癌、腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌(基底细胞癌、鳞状细胞癌)、小肠癌、睾丸癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌、胆管癌、脊索瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、消化道胃肠癌、家族性嗜铬细胞瘤副神经节瘤、神经胶质瘤、HTLV-1-相关成人T细胞白血病-淋巴瘤、血液科血液癌、子宫平滑肌肉瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓白血病、T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、睾丸弥漫性大B细胞淋巴瘤、黑色素瘤、恶性间皮瘤、胸膜间皮瘤、蕈样真菌病、神经内分泌癌、口腔上皮异常增生、肉瘤、子宫癌、闷烧型骨髓瘤、软组织肉瘤、鼻腔自然杀手(NK)细胞T细胞淋巴瘤和外围T细胞淋巴瘤；其各自表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，例如但不限于，癌症可以是多发性骨髓瘤、乳癌、结肠癌、结肠直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、肾癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨癌和CNS癌症。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，癌症选自：急性单核细胞性白血病、急性骨髓白血病、T急性淋巴母细胞白血病、腺泡状横纹肌肉瘤、黑色素瘤、无色素性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、多形性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、T淋巴母细胞淋巴瘤、星形细胞瘤、B急性淋巴母细胞白血病、双相滑膜肉瘤、膀胱癌、乳癌、乳癌瘤、乳腺癌、盲肠腺癌、宫颈癌、宫颈鳞状细胞癌、慢性骨髓性白血病、CNS癌症、结肠癌、结肠癌、结肠腺癌、十二指肠腺癌、胚胎横纹肌肉瘤、子宫内膜腺癌、子宫内膜腺鳞癌、上皮样肉瘤、纤维肉瘤、胃腺癌、胃癌瘤、印戒细胞胃腺癌、妊娠性绒膜癌、胶质母细胞瘤、遗传性甲状腺腺体髓性癌、下咽鳞状细胞癌、浸润性导管癌、脂肪肉瘤、肺癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢透明细胞腺癌、卵巢混合生殖细胞肿瘤、高级别卵巢浆液性腺癌、子宫癌、胰腺腺癌、胰腺导管腺癌、乳头状肾细胞癌、原始神经外胚层瘤、前列腺癌、直肠腺癌、髓母细胞瘤、肾癌、肾细胞癌瘤、睾丸胚胎癌瘤和舌鳞状细胞癌，其各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
因此，在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制多发性骨髓瘤(MM)、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制多发性骨髓瘤(MM)、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患多发性骨髓瘤(MM)的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，多发性骨髓瘤(MM)是早期多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，多发性骨髓瘤(MM)是晚期多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤(MM)是浸润性多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，多发性骨髓瘤(MM)是转移性多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，多发性骨髓瘤(MM)是耐药性多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制白血病、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在可有效治疗、遏制白血病、降低其严重度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患白血病的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，白血病是早期的。在一些实施例中，白血病是晚期的。在一些实施例中，白血病是浸润性的。在一些实施例中，白血病是转移性的。在一些实施例中，白血病是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制淋巴瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制淋巴瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患淋巴瘤的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，淋巴瘤是B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些实施例中，淋巴瘤是套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施例中，淋巴瘤是早期的。在一些实施例中，淋巴瘤是晚期的。在一些实施例中，淋巴瘤是浸润性的。在一些实施例中，淋巴瘤是转移性的。在一些实施例中，淋巴瘤是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制意义不明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制MGUS、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患MGUS的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，MGUS是早期的。在一些实施例中，MGUS是晚期的。在一些实施例中，MGUS是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制乳癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制乳癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患乳癌的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，乳癌是早期的。在一些实施例中，乳癌是晚期的。在一些实施例中，乳癌是浸润性的。在一些实施例中，乳癌是转移性的。在一些实施例中，乳癌是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗卵、遏制卵巢癌、降低其癌严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制卵巢癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患卵巢癌的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，卵巢癌是早期的。在一些实施例中，卵巢癌是晚期的。在一些实施例中，卵巢癌是浸润性的。在一些实施例中，卵巢癌是转移性的。在一些实施例中，卵巢癌是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制宫颈癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制宫颈癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患宫颈癌的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，宫颈癌是早期的。在一些实施例中，宫颈癌是晚期的。在一些实施例中，宫颈癌是浸润性的。在一些实施例中，宫颈癌是转移性的。在一些实施例中，宫颈癌是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制子宫癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制子宫癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患子宫癌的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，子宫癌是早期的。在一些实施例中，子宫癌是晚期的。在一些实施例中，子宫癌是浸润性的。在一些实施例中，子宫癌是转移性的。在一些实施例中，子宫癌是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制结肠癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制结肠癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患结肠癌的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，结肠癌是早期的。在一些实施例中，结肠癌是晚期的。在一些实施例中，结肠癌是浸润性的。在一些实施例中，结肠癌是转移性的。在一些实施例中，结肠癌是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制结肠直肠癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制结肠直肠癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患结肠直肠癌的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，结肠直肠癌是早期的。在一些实施例中，结肠直肠癌是晚期的。在一些实施例中，结肠直肠癌是浸润性的。在一些实施例中，结肠直肠癌是转移性的。在一些实施例中，结肠直肠癌是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制肾癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制肾癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患肾癌的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，肾癌是早期的。在一些实施例中，肾癌是晚期的。在一些实施例中，肾癌是浸润性的。在一些实施例中，肾癌是转移性的。在一些实施例中，肾癌是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制前列腺癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述广告包括在有效治疗、遏制前列腺癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患前列腺癌的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，前列腺癌是早期的。在一些实施例中，前列腺癌是晚期的。在一些实施例中，前列腺癌是浸润性的。在一些实施例中，前列腺癌是转移性的。在一些实施例中，前列腺癌是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制骨癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制骨癌、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患骨癌的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，骨癌是早期的。在一些实施例中，骨癌是晚期的。在一些实施例中，骨癌是浸润性的。在一些实施例中，骨癌是转移性的。在一些实施例中，骨癌是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制中枢神经系统(CNS)癌症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制CNS癌症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患CNS癌症的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，CNS癌症是早期的。在一些实施例中，CNS癌症是晚期癌症。在一些实施例中，CNS癌症是浸润性的。在一些实施例中，CNS癌症是转移性的。在一些实施例中，CNS癌症是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制黑色素瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在可有效治疗、遏制黑色素瘤、降低其严重度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患黑色素瘤的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，黑色素瘤是早期的。在一些实施例中，黑色素瘤是晚期的。在一些实施例中，黑色素瘤是浸润性的。在一些实施例中，黑色素瘤是转移性的。在一些实施例中，黑色素瘤是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种遏制、降低或抑制个体中肿瘤生长的方法，其包括在有效遏制、降低或抑制所述个体中所述肿瘤生长的条件下向患有增殖性病症(例如癌症)的个体给药根据本发明的化合物。在各种实施例中，肿瘤是SMARCB1缺乏型肿瘤。在各种实施例中，肿瘤是实体肿瘤。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制浆细胞病症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制浆细胞病症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患浆细胞病症的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，浆细胞病症是意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、闷烧型多发性骨髓瘤(SMM)、无症状浆细胞性骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、华氏巨球蛋白血症(WM)、免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性、POEMS综合征、浆细胞(PC)白血病或浆细胞瘤、原发性淀粉样变性或其任何组合。在一些实施例中，浆细胞病症是意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。在一些实施例中，浆细胞病症是无症状浆细胞骨髓瘤。在一些实施例中，浆细胞病症是多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，浆细胞病症是浆细胞(PC)白血病。在一些实施例中，浆细胞病症是浆细胞瘤。在一些实施例中，浆细胞病症是原发性淀粉样变性。在一些实施例中，浆细胞病症是闷烧型多发性骨髓瘤(SMM)。在一些实施例中，浆细胞病症是华氏巨球蛋白血症(WM)。在一些实施例中，浆细胞病症是免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性。在一些实施例中，浆细胞病症是POEMS综合征。在一些实施例中，浆细胞病症是恶性的。在一些实施例中，浆细胞病症是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种在个体中治疗、遏制非浆细胞血液恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述非浆细胞血液恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下，向罹患非浆细胞血液恶性肿瘤的个体给药根据本发明的化合物。在各种实施例中，非浆细胞血液恶性肿瘤是B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，如套细胞淋巴瘤(MCL)。在各种实施例中，非浆细胞血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤(MCL)。在各种实施例中，非浆细胞血液恶性肿瘤是B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些实施例中，非浆细胞血液恶性肿瘤是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制血液病状、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述血液病状、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下，向罹患血液病状的个体给药根据本发明的化合物。在各种实施例中，血液病状是AL淀粉样变性。在各种实施例中，血液病状是移植后淋巴增生疾病(PTLD)。在一些实施例中，血液病状是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种在个体中治疗、遏制SMARCB1缺乏型恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述SMARCB1缺乏型恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下，向罹患SMARCB1缺乏型恶性肿瘤的个体给药根据本发明的化合物。在一些实施例中，SMARCB1缺乏型恶性肿瘤是耐性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制移植后淋巴增生疾病(PTLD)、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制PTLD、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患PTLD的个体给药本发明的化合物。在一些实施例中，PTLD是B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、小儿浆细胞瘤样PTLD或其任何组合。在一些实施例中，PTLD是B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，PTLD是T细胞淋巴瘤。在一些实施例中，PTLD是浆细胞瘤。在一些实施例中，PTLD是小儿浆细胞瘤样PTLD。在一些实施例中，PTLD是多态PTLD。在一些实施例中，PTLD是单态PTLD。在一些实施例中，PTLD是典型霍奇金氏淋巴瘤型PTLD。在一些实施例中，PTLD是耐药性的。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，化合物是化合物AA。在一些实施例中，化合物是化合物B1。在一些实施例中，化合物为表A中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累。在一些实施例中，化合物破坏用其处理的细胞中的自噬体通量。在一些实施例中，化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR。
在各种实施例中，本发明提供用于治疗、遏制转移癌、降低其严重程度、降低其风险或抑制其的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体给药本发明的化合物及/或所述化合物的异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体或其任何组合。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是白血病。在一些实施例中，癌症是淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是前列腺癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌。在一些实施例中，癌症是宫颈癌。在一些实施例中，癌症是子宫癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是肺癌。在一些实施例中，癌症是肾癌。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是CNS。在一些实施例中，癌症是骨癌。在一些实施例中，癌症是CNS。在一些实施例中，癌症是结肠直肠癌。
在各种实施例中，本发明提供用于提高罹患转移癌的个体的存活率的方法，其包括以下步骤：向所述个体给药本发明的化合物和/或所述化合物的异构体、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如氘化类似物)、PROTAC、多晶型物、或晶体或其任何组合。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是白血病。在一些实施例中，癌症是淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是前列腺癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌。在一些实施例中，癌症是宫颈癌。在一些实施例中，癌症是子宫癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是肺癌。在一些实施例中，癌症是肾癌。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是CNS。在一些实施例中，癌症是骨癌。在一些实施例中，癌症是结肠直肠癌。
在各种实施例中，本发明提供用于治疗、遏制晚期癌症、降低其严重程度、降低其风险或抑制其的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体给药本发明的化合物和/或所述化合物的异构体、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如氘化类似物)、PROTAC、多晶型物、或晶体或其任何组合。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是白血病。在一些实施例中，癌症是淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是前列腺癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌。在一些实施例中，癌症是宫颈癌。在一些实施例中，癌症是子宫癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是肺癌。在一些实施例中，癌症是肾癌。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是CNS。在一些实施例中，癌症是骨癌。在一些实施例中，癌症是结肠直肠癌。
在各种实施例中，本发明提供用于提高罹患晚期癌症的个体的存活率的方法，其包括以下步骤：向所述个体给药本发明的化合物和/或所述化合物的异构体、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如氘化类似物)、PROTAC、多晶型物、或晶体或其任何组合。在一些实施例中，化合物是蛋白质降解抑制剂。在一些实施例中，化合物是UPS抑制剂。在一些实施例中，化合物是自噬调节剂。在一些实施例中，化合物是UPR诱导剂。在一些实施例中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是白血病。在一些实施例中，癌症是淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是前列腺癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌。在一些实施例中，癌症是宫颈癌。在一些实施例中，癌症是子宫癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是肺癌。在一些实施例中，癌症是肾癌。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是CNS。在一些实施例中，癌症是骨癌。在一些实施例中，癌症是结肠直肠癌。
本发明的化合物适用于治疗癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症，降低其严重程度，降低其风险或抑制所述癌症。在一优选实施例中，癌症是多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、结肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、黑色素瘤、CNS、结肠直肠癌和骨癌；其各自表示根据本发明的单独实施例。基于其认为的作用模式，认为在向患者给药本发明的化合物或组合物时，将同样能够治疗或能够预防其它形式的癌症。本发明的优选化合物对癌细胞具有选择性破坏性，引起癌细胞的消融，但优选地不引起正常细胞的消融。显著地，将对正常细胞的伤害减到最少，这是因为癌细胞在低得多的本发明的化合物浓度下易受破坏。
在各种实施例中，可用根据本发明的蛋白质降解抑制剂治疗的其它类型的癌症包含：多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、黑色素瘤、中枢神经系统(CNS)癌症、骨癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑瘤、脑干肿瘤、神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层癌、松果体瘤、下丘脑神经胶质瘤、类癌瘤、癌瘤、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤文氏肿瘤家族(Pnet)、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑色素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、性腺外瘤、妊娠期滋养细胞肿瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌瘤、喉癌、白血病、急性淋巴母细胞、白血病、口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏疾病、恶性间皮瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、转移性鳞状癌、浆细胞赘瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合症、骨髓增生病症、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性可能肿瘤、胰脏癌、外分泌胰脏癌、胰岛细胞癌瘤、副鼻窦和鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤癌、垂体癌、浆细胞赘瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌、唾液腺癌、塞氏综合症(Sezary syndrome)、皮肤癌、皮肤癌、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、肉瘤、罕见儿童癌症、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)、肝细胞癌、血液癌或其任何组合。在一些实施例中，癌症是浸润性的。在一些实施例中，癌症是转移癌。在一些实施例中，癌症是晚期癌症。在一些实施例中，癌症是耐药性癌症。
在各种实施例中，“转移癌”是指从其原始部位扩散(转移)到身体的另一区域的癌症。几乎所有癌症都有扩散的可能。转移是否出现取决于许多肿瘤细胞因素的复杂相互作用，包含癌症类型、肿瘤细胞的成熟(分化)程度、癌症已存在的位置和存在时间，以及其它未完全理解的因素。转移以三种方式扩散-通过从肿瘤到周围组织的局部延伸、通过血流到远处部位或通过淋巴系统到邻近或远处的淋巴结。每种癌症可以具有典型扩散途径。肿瘤被称为原发性部位(例如，扩散到大脑的乳癌被称为到大脑的转移性乳癌)。
在各种实施例中，“耐药性癌症”是指对化学疗法具有抗性的癌细胞。癌细胞可以通过多种机制获得对化学疗法的抗性，包含药物目标的突变或过表达、药物失活或从细胞中消除药物。在最初对化学疗法有反应后复发的肿瘤可能对多种药物具有耐药性(其为多重耐药性的)。在常规耐药性观点中，肿瘤群体中的一个或几个细胞获得赋予耐药性的遗传变化。因此，耐药性的原因尤其为：a)未被化学疗法杀死的一些细胞发生突变(改变)并对药物产生耐药性。一旦它们繁殖，耐药性细胞可能会比对化学疗法敏感的细胞更多；b)基因扩增。癌细胞可以产生数百个特定基因的拷贝。这种基因触发使抗癌药物无效的蛋白质的过度产生；c)癌细胞可使用称为P-糖蛋白的分子将药物泵出细胞，与其进入时一样快；d)因为在细胞壁之间传递药物的蛋白质停止工作，因此癌细胞可能停止吸收药物；e)癌细胞可学习如何修复由一些抗癌药物引起的DNA断裂；f)癌细胞可形成使药物失效的机制。多耐药性的一个主要促成因素为P-糖蛋白(P-gp)的过表达。这种蛋白是临床上重要的转运蛋白，其属于细胞膜转运体的ATP结合盒家族。其可以通过ATP依赖性机制将包含抗癌药物的底物泵出肿瘤细胞；g)具有活化RAS突变的细胞和肿瘤对大多数抗癌剂具有相对耐药性。因此，对化学疗法中所使用的抗癌剂的耐药性是恶性肿瘤症治疗失败的主要原因，其使得肿瘤变得具有耐药性。耐药性为癌症化学疗法失败的主要原因。
在各种实施例中，“耐药性癌症”是指如上所述的耐药性癌症。在一些实施例中，“耐药性癌症”是指对任何治疗，如化学疗法、放射疗法或生物疗法具有耐药性的癌细胞。
在各种实施例中，本发明涉及在个体体内治疗癌症、遏制癌症、降低癌症严重程度、降低癌症风险或抑制癌症，其中所述个体先前已用化学疗法、放射疗法或生物疗法进行治疗。
在各种实施例中，“化学疗法”是指对癌症的化学治疗，如直接杀死癌细胞的药物。这类药物被称作“抗癌”药物或“抗肿瘤剂”。当今的疗法使用超过100种药物来治疗癌症。为治愈特定的癌症。当无法治愈时，化学疗法可用于控制肿瘤的生长；在手术或放射疗法之前缩小肿瘤；缓解症状(例如疼痛)；且破坏在通过手术(称为辅助疗法)去除已知肿瘤后可能存在的微小癌细胞。给予辅助疗法以预防可能的癌症复发。
在各种实施例中，“放射疗法(Radiotherapy)”(在本文中也称为“放射疗法(Radiation therapy)”)是指用于治疗疾病的高能x射线和类似射线(如电子)。许多癌症患者将放射疗法作为其治疗的一部分。这可以作为外部放射疗法在体外使用x射线或作为内部放射疗法在体内给予。放射疗法通过破坏治疗区域中的癌细胞来起作用。尽管正常细胞也可能受到放射疗法的破坏，但它们通常可以自我修复。放疗治疗可以治愈一些癌症，且还可以降低手术后癌症复发的机率。其可以用于减少癌症症状。
在各种实施例中，“生物疗法”是指在体内自然存在以破坏癌细胞的物质。存在几种类型的治疗，包含：单克隆抗体、癌症生长抑制剂、疫苗和基因疗法。生物疗法也称为免疫疗法。
当给药本发明的化合物或医药组合物以治疗癌性病状、遏制癌性病状、降低癌性病状严重程度、降低癌性病状风险或抑制癌性病状时，医药组合物还可含有或可与目前已知或下文开发的用于治疗各种类型的癌症的其它治疗剂或治疗方案组合给药。其它治疗剂或治疗方案的实例包含(但不限于)放射疗法、免疫疗法、化学疗法、手术干预和其组合。
在各种实施例中，根据本发明的化合物与抗癌疗法组合给药。这类疗法的实例包含(但不限于)：化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、手术干预和其组合。
在各种实施例中，通过单独或与其它药剂组合给药如本文所述的化合物来将化合物与抗癌剂组合给药。
在各种实施例中，本发明的用于癌症治疗的组合物可以与现有化学疗法药物一起使用或与其制备为混合物。这类化学疗法药物包含例如烷基化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、来源于植物的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素疗法药品、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂复合物衍生物、其它免疫疗法药物和其它抗癌剂。此外，其可与作为癌症治疗佐剂的白细胞减少症(嗜中性白细胞)药品、血小板減少症药品、止吐剂药物和用于患者QOL恢复的癌症疼痛药品一起使用或与其制备为混合物。
在各种实施例中，本发明涉及一种破坏癌细胞的方法，其包括：提供本发明的化合物且在有效破坏所接触的癌细胞的条件下使癌细胞与化合物接触。根据破坏癌细胞的各种实施例，待破坏的细胞可以位于体内或体外(即，在培养物中)。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防癌性病状的方法，其包含：提供本发明的化合物，且接着以有效治疗或预防癌性病状的方式向患者给药有效量的化合物。
根据一个实施例，待治疗的患者的特征在于癌前病状的存在，且化合物的给药有效预防癌前病状发展为癌性病状。这可以通过在癌前细胞进一步发展成癌性状态之前或同时破坏所述癌前细胞来进行。
根据其它实施例，待治疗的患者的特征在于存在癌性病状，并且化合物的给药有效地引起癌性病状消退或抑制癌性病状生长，即完全停止其生长或降低其生长速率。这优选地通过破坏癌细胞而发生，而不管其在患者体内的位置如何。换句话说，癌细胞是否位于原发性肿瘤部位或癌细胞是否已转移且在患者体内产生继发性肿瘤。
在一些实施例中，本发明是一种用于减小个体体内至少一种肿瘤的生长的方法，其包括：获得根据本发明的化合物，且给予治疗有效量的根据本发明的化合物，持续充足的时段，以便与未治疗肿瘤相比，使得个体的至少一种肿瘤的生长降低例如30％到70％。
在一些实施例中，充足的时段是1到20周。在一些实施例中，充足的时段是2到20周。在一些实施例中，充足的时段是3到20周。在一些实施例中，充足的时段是4到20周。在一些实施例中，充足的时段是5到20周。在一些实施例中，充足的时段是6到20周。在一些实施例中，充足的时段是8到20周。在一些实施例中，充足的时段是10到20周。在一些实施例中，充足的时段是12到20周。在一些实施例中，充足的时段是14到20周。在一些实施例中，充足的时段是16到20周。在一些实施例中，充足的时段是18到20周。
在一些实施例中，充足的时段是1到18周。在一些实施例中，充足的时段是1到16周。在一些实施例中，充足的时段是1到14周。在一些实施例中，充足的时段是1到12周。在一些实施例中，充足的时段是1到10周。在一些实施例中，充足的时段是1到8周。在一些实施例中，充足的时段是1到6周。在一些实施例中，充足的时段是1到4周。在一些实施例中，充足的时段是1到2周。在一些实施例中，充足的时段是2到4周。
在一些实施例中，充足的时段是2到18周。在一些实施例中，充足的时段是4到16周。在一些实施例中，充足的时段是6到14周。在一些实施例中，充足的时段是8到12周。
在一些实施例中，根据本发明的化合物、其医药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗有效量等于0.1mg/kg到50mg/kg范围内的动物剂量。
在一些实施例中，在人体内，根据本发明的化合物、其医药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗有效量在0.08mg/kg到4mg/kg的范围内。在一些实施例中，在人体内，根据本发明的化合物的治疗有效量在0.1mg/kg到1mg/kg的范围内。在一些实施例中，根据本发明的化合物的治疗有效量在0.1mg/kg到10mg/kg的范围内。
在一些实施例中，每天、每隔一天、每周5次、每周4次、每周3次、每周两次或每周一次给予根据本发明的化合物。
应理解，给药方案可能影响有效量。还应理解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，包含患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间、药物组合、治疗医师的判断和所治疗具体疾病的严重程度。
在一些实施例中，根据本发明的化合物的治疗有效量等于0.1mg/kg到50mg/kg范围内的动物剂量。
在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，个体是人类。在一些实施例中，个体是家畜，例如但不限于狗、猫、兔子等。
在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另外明确指出，否则以下术语具有本文明确关联的含义。如本文中所用，短语“在一个实施例中”和“在一些实施例中”不一定指相同实施例(虽然其可能是相同实施例)。此外，如本文中所用，短语“在另一实施例中”和“在一些其它实施例中”不一定指不同实施例(虽然其可能是不同实施例)。因此，如下文所述，可以容易地将本发明的各种实施例组合，而不偏离本发明的范围或精神。
另外，在整个说明书中，“一(a/an)”和“所述(the)”的含义包含多个提及物。“在…中”的含义包含“在…中”和“在…上”。
贯穿本文档所引用的公开案以其全文引用的方式特此并入。尽管上文已参考实例和优选实施例说明了本发明的各个方面，但应了解，本发明的范围不是由前述描述限定的，而是由根据专利法原理适当解释的以下权利要求限定的。
实施例
一般方法
使用XBridge Prep C-18 5μm OBD，19×50mm管柱在配备有UV检测器的Gilson系统上进行制备型HPLC。使用配备有电喷雾接口和UV二极管阵列检测器的Agilent 1100系列液相色谱/质谱选择性检测器(MSD)(单四极杆)进行分析型HPLC-MS。通过两种方法使用ACE3C8(3.0×50mm)管柱，用乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度3分钟及流速为1mL/min，或XBridgeC18(3.0×50mm)管柱，用乙腈/10mM碳酸氢铵的梯度3分钟及流速为1mL/min进行分析。在25℃下在Bruker 400MHz仪器上记录1H-NMR光谱。已使用软件MarvinSketch对这些化合物进行命名。另外，商业名称或常用名称用于商用起始材料和试剂。在硅胶(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))高纯度等级，孔径60A，粒度40-63微米；TLC硅胶60F254(默克公司(Merck))上进行所有色谱纯化。
实施例1
化合物B1的合成
以下反应显示化合物B1的合成：
Figure BDA0002723440090000641
流程1
实验步骤：
化合物B1-9的合成(流程1)：
步骤A：在250毫升(mL)的烧瓶中，将2.0克(g)的4-哌啶酮单水合物盐酸盐在冰水浴中冷却。添加三氟化硼合二乙醚(22mL)，并向搅拌的溶液中添加3.4克(2当量)4-甲酰基苄腈。使反应物升温到环境温度，且搅拌24小时(h)。将饱和的NaHCO3倒入反应混合物中，并通过过滤收集所得黄色固体，先后用水和乙酸乙酯洗涤。干燥后，获得1.92g黄色固体化合物B1-9(45％产率)。
步骤B：将4-哌啶酮单水合物盐酸盐(500mg，3.3mmol)放入25ml圆底烧瓶中并且冷却至0℃。逐滴添加三氟化硼醚合物(5mL)，接着将醛(854mg，6.6mmol)一次性添加到反应混合物中。在氮气氛围下，在室温下搅拌反应物整夜。用饱和NaHCO3溶液小心淬灭反应。在减压下过滤沉淀出的黄色固体，用水和EtOH洗涤，以得到B1-9((734mg，2.25mmol，71％)(流程16)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.3Hz,4H),7.67(d,J＝8.3Hz,4H),7.61(s,2H),3.99(s,4H),2.85(s,1H)。
步骤C：在50ml烧瓶中，将4-哌啶酮单水合物盐酸盐(1.434克，1当量)溶解于乙酸(20ml)中。接着，添加4-甲酰基苄腈(2.422克，2当量)，随后缓慢添加1ml硫酸。在室温下搅拌澄清溶液整夜。观察到沉淀，通过LC-MS观察产物，并添加7ml水。通过离心分离产物，且在用甲醇(16ml×2)和二乙醚(12ml)洗涤期间进行离心。在高真空下干燥黄色固体整夜，以获得B1-9(1.01g，33％产率)(流程27)。HPLC纯度:97％；MS(ESI+)m/z 326.0[M+H]+。
化合物B1-10的合成(流程1)：
使羟醛产物化合物B1-9(1g，3.1mmol)和Boc-Gly-OH(0.54g，1当量)悬浮于15mL二甲基甲酰胺(DMF)中。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(BOP试剂)(1.33g，1当量)，随后添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.6mL，3当量)。在室温下搅拌反应物。1小时后，反应混合物变为澄清溶液。完成后(如通过薄层色谱(TLC)测定)，将反应混合物倒入水中。通过过滤收集所得固体，用水、乙酸乙酯和甲醇洗涤。干燥后，获得1.42g化合物B1-10。
化合物B1的合成(流程1)：
在环境温度下，将化合物B1-10(390mg)于1.5mL 2,2,2-三氟乙酸(TFA)中搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，且使残余物悬浮于5mL乙酸乙酯中。添加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，随后添加氯乙酰氯(5当量)。将反应混合物剧烈搅拌2小时，且通过过滤来收集所得固体(化合物11)，用水和乙酸乙酯洗涤。干燥后，将固体化合物11溶解于5mL二氯甲烷(DCM)中且添加1当量二甲胺(2.0M溶液/四氢呋喃(THF))。在环境温度下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，且通过管柱色谱纯化残余物，以得到135mg最终产物化合物B1。结果是：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.28(s,6H),2.94(s,2H),3.98(d,2H,J＝4Hz),4.73(s,2H),4.89(s,2H),7.55(m,5H),7.84(M,5H)；HPLC纯度:95％；MS(ESI+)m/z 468.19[M+H]+。
化合物B1的盐的合成：
Figure BDA0002723440090000661
流程2
化合物B1(50mg，0.1mmol)完全溶解在无水THF(约10mL)中，接着将适当的酸(0.15mmol)缓慢添加到溶液中。在室温下搅拌反应混合物至少2小时。完成后(如通过TLC测定)，收集所得固体。
实施例2
化合物C1的合成
部分还原化合物C1的合成展示如下：
Figure BDA0002723440090000671
流程3
实验步骤：
化合物(C1-2)的合成(流程3)。
在250ml烧瓶中，将4-哌啶酮单水合物盐酸盐(4g)[化合物(1)]和三乙胺(2当量)溶解于DCM(30ml)中。接着添加二碳酸二叔丁酯(Boc酐)(1当量)。在室温(RT)下搅拌反应混合物整夜。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷(DCM)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。干燥后，获得5.3克白色固体(88％产率)。
1H-NMR(CDCl3):1.43(s,9H),2.37(t,4H),3.65(t,4H)。
化合物(3)的合成(流程3)
将BOC保护的4-哌啶酮C1-2(1.5g)和吡咯啶(0.6ml，1当量)溶解于DCM(20ml)中，且接着添加4-氰基苯甲醛(1当量，1克)。在室温下在氮气下搅拌反应混合物整夜。将溶剂蒸发至干燥，且通过管柱色谱法(5％-40％乙酸乙酯-己烷)纯化粗产物，以得到呈白色固体状的化合物C1-3(1.5g，63％)。通过GC-MS确认产物。
化合物(C1-4)的合成(流程3)。
将化合物C1-3(0.5g)溶解于乙醇中，且将Pd/C(10％w/w)添加到溶液中。在氢气氛围下搅拌混合物2小时。反应完成后；通过硅藻土垫过滤混合物，且将滤液蒸发。通过GC-MS确认产物。(定量产率)。
化合物(C1-5)的合成(流程3)。
向化合物C1-4(0.5g)和4-氰基苯甲醛(1当量)于EtOH中的溶液中添加NaOH(1.50eq)于EtOH(5.00mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物3小时。通过TLC和HPLC追踪反应。完成后，添加水并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发，且在硅胶管柱色谱后，获得呈黄色固体状的产物(70％产率)。
化合物(C1-6)的合成(流程3)。
向化合物C1-5(0.45g)于DCM(15ml)中的溶液中添加TFA(1ml)，且在室温下搅拌反应混合物。通过HPLC完成后，蒸发溶剂，且在进一步纯化的情况下将混合物原样用于下一步骤中。
化合物(C1-7)的合成(流程3)。
将化合物C1-6(0.4g)和boc-gly-OH(1当量)溶解于DMF(10ml)中。添加BOP试剂(1当量)，随后添加DIPEA(4当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干燥。将粗产物溶解于DCM(15ml)中，接着添加TFA(1ml)，且在室温下搅拌反应混合物。通过HPLC完成后，蒸发溶剂以制得化合物C1-7。
化合物(C1-8)和化合物C1的合成(流程3)。
将来自先前步骤的粗混合物溶解于乙酸乙酯(20ml)中。添加饱和的碳酸氢钠溶液，随后添加溴乙酰氯(3当量)。在室温下搅拌反应混合物，且使用HPLC测定反应进程。完成后，分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。干燥后，将粗化合物8溶解于DCM和3当量二甲胺/乙醇中。2小时后(如通过HPLC测定)，蒸发溶剂且通过管柱色谱使用5％MeOH/2％Et3N-DCM作为洗脱剂纯化粗混合物，以得到部分还原化合物C1(100mg)。
通过LC-MS和1HNMR确认化合物C1的结构。在HPLC中，在225nM、254nM、270nM和285nM波长下8.67分钟的主要异构体的浓度/纯度显示为91.5％到97.2％。次要异构体的强度为0.4％到3.1％。
实施例3
化合物AA和其盐的合成
化合物AA的合成展示如下：
Figure BDA0002723440090000681
流程4
化合物(AA-8)的合成(流程4)
在氮气氛围下，将化合物B1-9(3克，9.2mmol)和三乙胺(TEA)(37mmol，2.7ml)在100mL二氯甲烷(DCM)中搅拌。将反应物冷却到0℃，接着逐滴添加磺酰氯(3.56ml，13.8mmol)，并在室温下搅拌反应物3小时。将饱和NaHCO3(30ml)添加到反应混合物中，并用30ml DCM萃取三次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。用硅胶色谱(20％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)纯化粗产物。分离出黄色固体化合物AA-8(2.85克，67％产率)。
化合物AA的合成(流程4)
将化合物AA-8(424mg，0.9mmol)溶解于10ml含5.6M二甲胺溶液的乙醇中。添加催化量的碘化钠，且在室温下搅拌反应物4天。反应混合物用10ml NaHCO3饱和溶液淬灭，并用10ml DCM萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥且在减压下蒸发。用硅胶色谱(A＝1％TEA/甲醇(MeOH)；B＝DCM混合物，A于B中的梯度至多20％)纯化粗产物。获得223mg黄色固体(0.47mmol，52％)。薄层色谱(TLC)(3％MeOH/DCM，1滴TEA)：保持性系数(Rf)＝0.16。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.96(d,J＝7.9Hz,4H),7.77(s,2H),7.73(d,J＝7.9Hz,4H),4.65(s,4H),3.18(t,2H),2.28(t,J＝6.4Hz,6H),1.73(m,2H)；(高效液相色谱(HPLC)纯度95％。
化合物AA的盐的形成(流程5)：
Figure BDA0002723440090000691
流程5
将化合物AA(50mg，0.1mmol)完全溶解于无水THF(约10ml)中，接着将适当的酸(0.15mmol)缓慢添加到溶液中。在室温下搅拌反应混合物至少2小时。完成后(如通过薄层色谱(TLC)测定)，收集所得固体。
实施例4
化合物E1的合成
Figure BDA0002723440090000692
流程6
中间物(E1-1)的合成(流程7)：
Figure BDA0002723440090000701
流程7
将4-哌啶酮(0.92克，6mmol)放入25ml圆底烧瓶中，且冷却到0℃。逐滴添加三氟化硼(10mL)，随后一次性添加醛(1.5克，12mmol)。在氮气氛围下在室温下搅拌反应混合物整夜。用饱和NaHCO3溶液小心淬灭反应。在减压下过滤从溶液中沉淀出的固体，用水和EtOH洗涤，以得到呈黄色固体状的中间物E1-1(流程7)(1.2克，3.8mmol，63％)。
中间物(E1-2)的合成(流程8)：
Figure BDA0002723440090000702
流程8
在氮气氛围下，将中间物E1-1(0.5克，1.6mmol)(流程8)和三乙胺(6.7mmol，0.7ml)搅拌于二氯甲烷(100mL)中。将反应物冷却到0℃，且逐滴添加氯丙基磺酰氯(3.56ml，13.8mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。将饱和NaHCO3(30ml)添加到反应混合物中，并用DCM(30ml×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。用硅胶管柱色谱(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到黄色固体(0.43克，59％产率)。
化合物E1的合成(流程9)：
Figure BDA0002723440090000703
流程9
将中间物E1-2(300mg，0.66mmol)(流程9)溶解于含5.6M二甲基胺溶液的乙醇(10mL)中。添加催化量的碘化钠，且在室温下搅拌反应混合物4天。反应混合物用20ml饱和NaHCO3溶液淬灭，并用DCM(20ml×3)萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。用硅胶管柱色谱(A＝1％TEA/MeOH；B＝DCM混合物，A于B中的梯度至多20％)纯化粗产物，得到黄色固体(170mg，0.37mmol，产率56％)。HPLC纯度-96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.38(s,2H),4.23(s,4H),3.16-3.02(m,2H),2.46-2.37(m,J＝7.6Hz,2H),2.36(s,6H),2.24(bs,6H),2.20(bs,6H),1.81-1.70(m,2H)。
实施例5
化合物F1的合成
Figure BDA0002723440090000711
流程10
中间物(F1-2)的合成(流程11)：
Figure BDA0002723440090000712
流程11
向4-氰基苯甲醛(1.88g，0.014mol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加吡咯啶(1.66mL，0.02mol)，且将反应混合物回流2小时。冷却到室温后，添加Boc-4-哌啶酮(2.86g，0.014mol)，且将混合物回流6小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸发。在硅胶管柱色谱(40％EtOAc-己烷)上纯化粗产物。分离出黄色固体(1.5克，35％产率)。
1H-NMR(CDCl3):1.43(s,9H),2.37(t,4H),3.65(t,4H)。
中间物(F1-3)的合成(流程12)：
Figure BDA0002723440090000713
流程12
向含中间物F1-2(1克，3.2mmol)(流程12)的乙醇(20mL)中添加10％Pd/C(100mg，0.1w/w％)。在氢气氛围下在室温下搅拌反应物12小时。通过硅胶垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩有机相。向粗产物中添加DCM(15mL)和TFA(2.5mL)，且在室温下搅拌反应物6小时。TLC显示起始物质消耗。浓缩反应混合物，以得到原样用于下一步骤中的中间物F1-3的粗产物。
中间物(F1-4)的合成(流程13)：
Figure BDA0002723440090000721
流程13
将中间物F1-3(0.7g，2.8mmol)(流程13)混合于DCM(20mL)中且冷却到0℃。添加TEA(1.56mL，0.01)，随后缓慢添加3-氯丙烷磺酰氯(3.3mmol，0.4mL)。在室温下搅拌反应物12小时。添加饱和NaHCO3(30mL)，且用DCM(30mL×3)萃取混合物。合并的有机相经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。在硅胶管柱(0-60％EtOAc-己烷)上纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间物F1-4(0.52g，53％产率)。
中间物(F1-5)的合成(流程14)：
Figure BDA0002723440090000722
流程14
将中间物F1-4(360mg，1mmol)(流程14)放入25ml圆底烧瓶中且冷却到0℃。逐滴添加三氟化硼(5mL)，且接着将醛(133mg，1mmol)一次性添加到反应混合物中。在氮气氛围下，在室温下搅拌反应物整夜。用饱和NaHCO3溶液小心淬灭反应，并用DCM(30mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。在硅胶管柱(20％EtOAc-己烷)上纯化粗产物，以得到呈黄色固体状的中间物F1-5(280mg，60％产率)。
化合物F1的合成(流程15)：
Figure BDA0002723440090000731
流程15
将中间物F1-5(0.28克，0.6mmol)(流程15)溶解于含5.6M二甲胺溶液的乙醇(30mL)中。添加催化量的碘化钠，且在室温下搅拌反应物3天。蒸发溶剂，且在硅胶色谱(MeOH-DCM梯度至多20％)上纯化粗混合物，以提供呈黄色固体状的化合物F1(100mg，35％产率)。
[M+H]:477.19实测值：477.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(s,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),4.49(q,J＝15.6Hz,2H),3.64(dd,J＝12.8,4.4Hz,1H),3.31(ddd,J＝15.3,12.7,4.8Hz,2H),3.07-2.91(m,4H),2.37(t,J＝6.6Hz,2H),2.19(s,6H),1.94(m,2H)。
HPLC：在HPLC中，在225nM、254nM、270nM、285nM和325nM波长下9.46分钟的主要异构体的浓度/纯度显示为92％到97.99％。次要异构体的强度为0.5％到5.8％。
实施例6
化合物CA的合成：
中间物CA-1的合成(流程16)：
Figure BDA0002723440090000732
流程16
将4-哌啶酮单水合物盐酸盐(2克，0.013mol)放入100ml圆底烧瓶中，且冷却到0℃。逐滴添加三氟化硼醚合物(10mL)，随后一次性添加醛(5克，0.026mol)。在氮气氛围下，在室温下搅拌反应物整夜。用饱和NaHCO3溶液小心淬灭反应。在减压下过滤沉淀出的黄色固体，用水和EtOH洗涤，以得到中间物CA-1(流程16)(3.7克，8.3mmol，63％)。
中间物CA-2的合成(流程17)：
Figure BDA0002723440090000733
流程17
在氮气氛围下，将中间物CA-1(2克，4.6mmol)(流程17)和TEA(18mmol，2.5ml)搅拌于DCM(100ml)中。使反应物冷却到0℃，逐滴添加磺酰氯(1.22ml，6.9mmol)且搅拌反应物3小时。将饱和NaHCO3(30ml)添加到反应混合物中，并用DCM(30ml×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过硅胶色谱(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，以得到中间物CA-2(2.85克，67％产率)(流程17)。
化合物CA的合成(流程18)：
Figure BDA0002723440090000741
流程19
将中间物CA-2(1克，0.9mmol)(流程18)溶解于含5.6M二甲胺溶液的乙醇(30ml)中。添加催化量的碘化钠，且在室温下搅拌反应物4天。蒸发溶剂，且用硅胶色谱(A＝1％TEA/MeOH；B＝DCM混合物，A在B中的梯度至多20％)纯化粗产物，以产生化合物CA(800mg，1.34mmol，78％产率)(流程18)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝6.6Hz,2H),7.95-7.86(m,2H),7.81(s,2H),7.66(t,J＝9.6Hz,2H),4.64(s,4H),3.22-3.03(m,2H),2.24(t,J＝6.9Hz,2H),2.07(s,6H),1.79-1.63(m,2H)。
实施例7
化合物BA的合成
中间物(BA-2)的合成(流程20)：
Figure BDA0002723440090000742
流程20
在氮气氛围下，将中间物B1-9(0.78克，2.4mmol)(流程20)和TEA(9.6mmol，1.4ml)搅拌于25mL DCM中。使反应物冷却到0℃，接着逐滴添加磺酰氯(0.38ml，3.6mmol)且在室温下搅拌反应物3小时。将饱和NaHCO3(30ml)添加到反应混合物中，并用30ml DCM萃取三次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。用硅胶色谱(20％EtOAc-己烷)纯化粗产物。黄色固体(0.8克，73％产率)。
化合物BA的合成(流程21)：
Figure BDA0002723440090000743
流程21
将中间物BA-2(0.8克，0.9mmol)(流程21)溶解于含二甲胺溶液的乙醇(30ml5.6M)中。添加催化量的碘化钠，且在室温下搅拌反应物4天。蒸发溶剂，且用硅胶色谱(MeOH/DCM混合物，梯度至多20％)纯化粗产物。黄色固体(470mg，59％产率)。
[M+H]:460.16实测值：461.0，HPLC纯度：95％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(d,J＝8.3Hz,4H),7.78(s,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,4H),4.66(s,4H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H),2.24(t,J＝6.9Hz,2H),2.14(s,6H)。
实施例8
化合物B3和化合物B2的合成
Figure BDA0002723440090000751
流程22
中间物B2-7的合成(流程22)：
在环境温度下将中间物B1-10(390mg)搅拌于1.5mL TFA中2小时。在减压下浓缩反应混合物，以获得粗化合物B1-11。将所述粗化合物悬浮于乙酸乙酯(5mL)中。添加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，随后添加溴乙酰氯(5eq)。将反应混合物剧烈搅拌2小时，且通过过滤收集所得固体，用水和乙酸乙酯洗涤。
化合物B3和化合物B2的合成(流程23)：
Figure BDA0002723440090000761
流程23
化合物B3的合成(流程23)：
将起始物质B2-7(621mg，1.23mmol)(流程23)悬浮于DCM(20mL)和甲苯(10mL)中。将呈溶液形式的N-甲基炔丙基胺(104mg，0.127mL，1.51mmol)添加到6mL甲苯中。搅拌溶液整夜。向黄色反应混合物中添加1mL饱和NaHCO3溶液和硅藻土。将混合物蒸发至干燥后，将其装载在combi-flash上并凝结，从100％DCM开始到最多50％EtOAc。在40％EtOAC下得出产物。获得125mg化合物B3(20％产率)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ2.21(s,3H),2.26(s,1H),2.92(s,2H),3.33(s,2H),3.87(d,2H,J＝4Hz),4.82(br s,4H),7.72-7.78(m,7H),7.97(d,4H,J＝8Hz)；HPLC纯度:95％(270nm)；MS(ESI+)m/z 492.1[M+H]+。
化合物B2的合成(流程23)：
将起始物质B2-7(400mg，0.8mmol)(流程23)悬浮于DCM(50mL)中。将呈溶液形式的3-叠氮基-N-甲基丙-1-胺(181mg，1.59mmol)添加到DCM(3mL)中。搅拌反应混合物整夜。蒸发溶剂，且通过管柱色谱(0到20％MeOH-DCM)纯化粗产物。获得90mg化合物B2(21％产率)。HPLC纯度:95％；MS(ESI+)m/z 537.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.97(d,J＝8.3Hz,4H),7.81-7.65(m,7H),4.83(s,4H),3.90(d,J＝5.5Hz,2H),3.37-3.32(m,2H),2.86(s,2H),2.38(t,J＝6.9Hz,2H),2.16(s,3H),1.72-1.52(m,2H)。
实施例9
化合物B4到B7的合成
化合物B5的合成：
Figure BDA0002723440090000762
流程24
4-哌啶酮(B5-4)与两当量的2-氟-5-甲酰基苄腈(B5-5)在冰乙酸中反应，获得中间物B5-6(流程24)。
5-{[(3E,5E)-5-[(3-氰基-4-氟苯基)亚甲基]-4-侧氧基哌啶-3-亚基]甲基}-2-氟苄腈(B5-6)(流程24)：在室温下将盐酸鼓泡进入4-哌啶酮单水合物盐酸盐(B5-4)(1.5g，1eq)于乙酸(15ml)中的溶液中持续15分钟。接着添加2-氟-5-甲酰基苄腈(B5-5)(2.9g，2eq)且在室温搅拌12小时。LC-MS分析指示起始物质被消耗。过滤混合物，且固体用乙醇、乙醚洗涤，且真空干燥以获得呈黄色固体状的B5-6(1.17g，33％产率)(流程24)。HPLC纯度:99％；MS(ESI+)m/z 460.2[M+H]+。
Figure BDA0002723440090000771
流程25
在EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)和HOBt(1-羟基苯并三唑水合物)的存在下，使中间物B5-6与N-乙酰基甘氨酸偶合(流程25)，以获得化合物B5(流程25)。
N-{2-[(3E,5E)-3,5-双[(3-氰基-4-氟苯基)亚甲基]-4-侧氧基哌啶-1-基]-2-侧氧基乙基}乙酰胺(化合物B5)(流程25)：将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(0.95g，1.2eq)和N,N-二异丙基乙胺(0.217ml，2.5eq)添加到含酸N-乙酰基甘氨酸(50mg，1eq)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(202mg，1.2eq)的DMF(10ml)中并搅拌20分钟，接着添加B5-6(0.15g，1eq)且在N2下搅拌整夜。将反应混合物加热到50℃持续10小时。通过制备型HPLC(XBridge C18管柱，AcCN在50mM NH4HCO3中的梯度)纯化化合物。真空浓缩最纯的级分，并在高真空下干燥残余物，以得到浅黄色固体(11.7mg，12％产率)。HPLC纯度:97％；MS(ESI+)m/z 461[M+H]+。
化合物B6和B7的合成(流程26)：
使用HATU使N-乙酰基甘氨酸和N-乙酰基L-丝氨酸与化合物B1-9偶合，以得到各自的酰胺产物化合物B6和化合物B7(流程26)。
Figure BDA0002723440090000772
流程26
N-{2-[(3E，5E)-3,5-双[(4-氰基苯基)亚甲基]-4-侧氧基哌啶-1-基]-2-侧氧基乙基}乙酰胺(化合物B6)(流程26)：向甘氨酸N-乙酸盐(66.0mg，1.1eq)于1.5ml DMF中的溶液中添加DIPEA(0.39ml，4.6eq)和HATU(261mg，1.4eq)。在室温下2分钟后，将B1-9(207mg，1eq)添加到4ml DMF中。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS观察产物，并添加水。用乙酸乙酯×3萃取产物，并用盐水×2和水洗涤。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发。在高真空下干燥黄色固体整夜。将水添加到混合物中，且在真空下过滤混合物。将粗产物溶解于12ml ACN和1ml 1,4-二恶烷中，且通过制备型HPLC(ACE C8管柱，ACN在0.1％TFA水中的梯度)纯化。在真空下浓缩最纯的级分，以得到呈黄色固体状的产物(40.2mg，19％产率)。HPLC纯度:99％；MS(ESI+)m/z 425[M+H]+。
N-[(2R)-1-[(3E，5E)-3,5-双[(4-氰基苯基)亚甲基]-4-侧氧基哌啶-1-基]-3-羟基-1-侧氧基丙烷-2-基]乙酰胺(化合物B7)(流程26)：向N-乙酰基-L-丝氨酸(75.5mg，1.1eq)于7ml DMF中的溶液中添加DIPEA(0.34ml，4.1eq)和HATU(247.6mg，1.4eq)的溶液。在室温下2分钟后，将B1-9(201.3mg，1eq)添加到3ml DMF中。在室温搅拌反应混合物1小时。根据LC-MS，获得新的峰。接着，产物用盐水洗涤，且用乙酸乙酯(×3)萃取。蒸发合并的有机相。将水添加到混合物中，且在真空下过滤混合物。将粗产物溶解于15ml ACN和1.5ml 1,4-二恶烷中，且通过制备型HPLC(ACE C8管柱，ACN在0.1％TFA水中的梯度)纯化。在真空下浓缩最纯的级分，以得到呈黄色固体状的产物(37mg，17％产率)。HPLC纯度:99％；MS(ESI+)m/z 455[M+H]+。
实施例10
化合物B8的合成
Figure BDA0002723440090000781
流程27
化合物B8-7的合成：
在环境温度下将化合物B1-11(1g)(流程27)在3mL TFA中搅拌2小时。浓缩反应物，且将残余物溶解于10mL乙酸乙酯中，随后添加10mL饱和碳酸氢钠溶液。向反应混合物中加入5eq乙酰氧基乙酰氯。在搅拌2小时后，通过过滤收集所得固体，用水、乙酸乙酯洗涤。干燥后，获得508mg乙酸盐化合物B8-7(流程27)。
化合物B8的合成(流程27)：
将化合物B8-7(流程27)溶解于5mL DCM中且添加1eq二甲胺(2.0M溶液/THF)。在环境温度下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，且通过管柱色谱纯化残余物，以得到124mg最终产物(流程27)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.73(d,2H,J＝4Hz),3.89(d,2H,J＝4Hz),4.80(d,4H,J＝9Hz),5.52(t,1H,J＝4Hz),7.66(m,8H),7.95(d,4H J＝4Hz)；HPLC纯度:97％；MS(ESI+)m/z441.16[M+H]+。
实施例11
本发明的化合物的生物活性
实验方法
细胞存活率.仅在细胞存活率≥90％时才进行分析。将细胞以100,000个细胞/毫升的浓度接种到96孔白色透明底板中，并用连续稀释的化合物或媒剂(DMSO)对照一式三份处理48小时(h)。使用ATPlite 1步分析系统(珀金埃尔默(PerkinElmer))测定细胞存活率。所述方法是基于由ATP反应引起的光的产生，所述ATP是细胞存活率的标记物。将荧光素及其底物添加到板中，在板读取器中读取所述盘的荧光。发射光与ATP浓度成比例。将存活率计算为用对照媒剂处理的细胞的存活细胞的百分比。使用Prism软件计算EC50。
通过蛋白质印迹法进行蛋白质分析.如图1和7中所指示，用化合物或媒剂对照处理细胞(100,000个细胞/毫升)。在处理期结束时，用补充有蛋白酶抑制剂的M-PER哺乳动物蛋白萃取试剂(赛默飞世尔科学(ThermoFisher Scientific))裂解细胞。在预制的SDS-PAGE(赛默飞世尔科学)上解析相等的蛋白质量，并将其转移到PVDF膜上。如所指示，用抗体对膜进行免疫印迹。使用以下抗体：Ub MAb(SC-8017，Santa-Cruz)、ATF4、ATF6、磷酸JNK、JNK(Cell signaling)；eIF2α、磷酸化eIF2α(Novus)。
蛋白酶体活性.仅在细胞存活率≥90％时才进行分析。将细胞接种在96孔白色透明底板中，并用稀释的化合物或媒剂对照一式三份以各种浓度处理3小时。使用三种发光蛋白酶体底物测量催化活性：Suc-LLVY-氨基荧光素(丁二酰基-亮氨酸-亮氨酸-缬氨酸-酪氨酸-氨基荧光素)、Z-LRR-氨基荧光素(Z-亮氨酸-精氨酸-精氨酸-氨基荧光素)和Z-nLPnLD-氨基荧光素(Z-正亮氨酸-脯氨酸-正亮氨酸-天冬氨酸-氨基荧光素)分别用于类糜蛋白酶，类胰蛋白酶和类卡斯蛋白酶活性(蛋白酶体-GLO，Promega)。发射的光与蛋白酶体活性成比例。催化活性计算为用对照媒剂处理的细胞的活性百分比。
动力学溶解度定量.通过连续2倍稀释液用PBS稀释化合物B1/化合物E1 DMSO原液。接着，将样本以17,000g离心5分钟，以沉淀出任何不可溶化合物。在离心之前和之后，以单个波长一式两份测试每一样本(330nM的化合物B1；315nM的化合物E1)，以评估化合物的溶解度。当离心级分与非离心级分之间的光密度(OD)相等时，测定可溶性浓度。
动物异种移植模型.MM1.S、HCT-116、SW620细胞是购自ATCC，且用于异种移植模型。将细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI培养基(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))中培养，并分裂至多5代。在注射前不久，将细胞悬浮液与基质胶以1:1(V/V)混合，且皮下注射到6周龄雄性裸露无胸腺小鼠的背部侧腹区域，以获得5×106个细胞/动物的给药。在第20天到第23天，当肿瘤体积达到100-150mm3时，将相同肿瘤体积分布的小鼠随机分配到处理组(n＝5只/组)，并通过静脉注射进行处理。
细胞存活率小组研究.视所使用细胞系而定，将细胞在相应的ATCC推荐培养基中稀释且以200-6400个细胞/孔的密度分配在384孔板中。对于每一种使用的细胞系，使用最佳细胞密度。连续稀释化合物且将8个浓度(0.04-32μM)添加到细胞中，暴露72小时。在t＝结束时，使用ATPlite 1StepTM(珀金埃尔默)的计算细胞存活率。在含10％胎牛血清和2mML-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中，根据复制率，在处理之前24小时，将用星号标记的细胞系以5,000-40,000个细胞/孔的密度范围接种在96孔板中。从10mM DMSO原液中稀释化合物，并在0.04-1μM的范围内应用处理。在37℃培育48小时之后，随着化合物的浓度增大，用
Figure BDA0002723440090000791
Direct Assay Kit(Invitrogen)测定存活率。将输出强度标准化为仅用DMSO处理后的值，且如下使用吸光度测量[时间零，(Tz)，生长控制，(C)，加上四种药物浓度水平的测试生长(Ti)]计算EC50值：针对Ti>/＝Tz的浓度，[(Ti-Tz)/(C-Tz)][(Ti-Tz)/(C-Tz)]x100；针对Ti<Tz的浓度，[(Ti-Tz)/Tz]x 100。
RT-PCR：按指示用化合物处理MM细胞。使用RNAeasy试剂盒(QIAGEN)萃取总RNA且使用反转录酶(Quantaces biosciences)合成cDNA。通过定量PCR使用StepOnePlusTM RealTime PCR系统(Life Technologies)以及基因特异性分析(Thermo Scientific)测定ATF4和CHOP的mRNA水平。通过差异迁移XBP-1基因转录物全尺寸对比2％琼脂糖凝胶上的剪接形式来解决XBP剪接。
自噬定量：用CytoID(ENZO)对自噬体进行定量。
Figure BDA0002723440090000792
自噬检测试剂盒使用选择性地标记自噬泡的染料测量自噬泡且监视活细胞中的自噬通量。探针是阳离子两亲性跟踪染料，它以与诱导磷脂酰化的药物相似的方式快速分配到细胞中。用化合物B1或媒剂处理MM1.S细胞5小时。处理期后，根据制造商的说明收集细胞并用CytoID染料进行染色。使用流式细胞仪(Miltenyi)分析且定量自噬体。细胞计数的数据绘制为FITC(FL1)荧光强度。
结果
化合物B1对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。
如表1中所展示，化合物B1在暴露于多种癌细胞后显示出细胞毒性。表1显示了用由NCI60筛选产生的化合物B1处理癌细胞系后的相关效力(如描述于(例如)《癌症自然评论(Nature Reviews Cancer)》6，813-823(2006年10月)中，其以全文引用的方式并入本文中)。
表1.用化合物B1处理癌细胞系后的相关效力
Figure BDA0002723440090000801
Figure BDA0002723440090000811
化合物B1、化合物AA和化合物E1诱导多泛素化蛋白的积累。
用化合物B1、化合物AA或化合物E1处理的MM1.S细胞具有可观察到的多泛素化蛋白积累，这一结果是UPS抑制的标志(图1A-1C)。
化合物B1和化合物AA并不抑制蛋白酶体的酶功能。
在37℃下用各种浓度的化合物B1、化合物AA或硼替佐米(BTZ)处理MM1.S细胞3小时(图2)。通过蛋白酶体特异性肽底物对TL、CTL和PL活性的裂解来测量蛋白酶体活性。BTZ仅检测到蛋白酶体的抑制，所述BTZ特异性抑制CTL活性
化合物B1和化合物E1的动力学溶解度。
通过离心前后的UV吸收差异来测定所有化合物的动力学溶解度。化合物B1和化合物E1拥有清晰的UV标记(在310-360nm处测得)，所述UV标记可用于化合物检测。当离心与未离心级分之间的OD相等时，测定溶解度浓度(图3A-3B)。化合物B1和化合物E1的溶解度分别是50μM和2.5mM。
化合物B1和化合物AA在无胸腺裸鼠的多发性骨髓瘤(MM)皮下侧腹异种移植物中的体内功效。
与媒剂对照相比，用5mg/kg化合物B1和4mg/kg化合物AA处理肿瘤携带小鼠明显地抑制MM肿瘤生长(图4A、图4C)。化合物B1和化合物AA处理的小鼠的血液化学特征曲线没有显示出暗示肝或肾毒性的临床异常。另外，动物体重没有受到处理的显著影响(图4B、图4D)。图4A、图4C显示在终点测量中观察到的肿瘤生长抑制。图4B、图4D显示所处理动物的体重变化％。在用5mg/kg化合物B1和4mg/kg化合物AA处理的小鼠中未观察到明显的体重损失。
健康供体的PBMC的体外安全性。
使健康供体的PBMC暴露于化合物B1和化合物AA 6小时，且在培育48小时后通过ATPlight分析其存活率。结果表示来自5个健康志愿者的PBMC(图5)。针对化合物B1、化合物AA和其它UPS抑制剂[埃沙佐米、硼替佐米(BTZ)和CB5083]展示从5个健康供体PBMC样本中得出的EC50(PBMC)/EC50(MM1.S)比率。与来自健康供体的PBMC相比，MM1.S细胞对化合物B1和化合物AA更敏感。图5展示在当前分析设定下，化合物B1和化合物AA具有比竞争性UPS抑制剂更大的Tx窗，其表明与临床蛋白酶体抑制剂相比，化合物B1和化合物AA的治疗窗得到改善。
除MM以外-化合物AA有效地靶向其它血液学和实体肿瘤细胞系
根据用化合物AA的存活率筛查小组的结果选择结肠癌。选择两种细胞系HCT-116和SW620以表示上述指示。与媒剂对照相比，用8mg/kg化合物AA处理肿瘤携带小鼠明显地抑制肿瘤生长(图6A、图6B)。动物体重没有受到处理的显著影响(图6C、图6D)。
化合物AA对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。
本发明的化合物在MM细胞中的功效：
表2.在用本发明的化合物处理MM细胞系后的相关EC50值
Figure BDA0002723440090000821
Figure BDA0002723440090000831
MM细胞系在暴露于本发明的化合物后展现不同的细胞毒性。通过存活率分析评估化合物的效力。表2展示处理MM细胞系(U266和MM1.S)后的相关EC50值
实施例12
通过本发明的化合物进行UPR活化-机理研究
UPR由三种ER跨膜蛋白启动：肌醇需要酶1(IRE1)，类PKR的ER激酶(PERK)和活化转录因子6(ATF6)。在活化UPR时，启动一系列的信号传导事件。那些信号传导事件将最终调节存活和死亡因素两个，所述因素视ER应激病状的严重程度来控管细胞是否存活。为表征通过本发明的化合物进行的UPR活化，测试了主要信号传导事件。PERK和IRE1分子的内源性表达量较低且难以检测到。因此，替代地，测量下游组分的表达量和活化程度是可接受的。通过免疫印迹使用抗磷酸化eIF2a特异性抗体测量eIF2a磷酸化程度间接反映了PERK活化。处理1小时后，MM1.S与化合物B1一起培育增强了eI2Fα磷酸化。磷酸化eIF2α触发整体mRNA翻译减弱。这种ER工作量的减少保护细胞免受ER应激介导的细胞凋亡(Harding等人，2000)。同时，一些mRNAs需要eIF2α磷酸化以进行翻译，如编码ATF4的mRNA。ATF4是b ZIP转录因子，其可调节多个UPR靶基因，包含与ER应激介导的细胞凋亡有关的那些基因，如C/EBP同源蛋白(CHOP；Harding等人，2000)。化合物B1处理引起ATF4和CHOP的转录增大，在处理后3小时达到峰值。IRE1(I型ER跨膜激酶)通过其N末端腔域感知ER应激(Urano等人，2000)。一旦感知到存在未折叠或错误折叠的蛋白，IRE1就会二聚合并自磷酸化以变成活性的。活化的IRE1a剪接X-盒结合蛋白1(XBP-1)mRNA(Calfon等人，2002；Shen等等人，2001；Yoshida等人，2001)。剪接的XBP-1mRNA编码碱性亮氨酸拉链(b-ZIP)转录因子，其上调UPR靶基因，包含在ERAD中起作用的基因，如ER降解增强型类甘露糖蛋白(EDEM；Yoshida等人，2003)，以及在折叠蛋白质中起作用的基因，如蛋白二硫键异构酶(PDI；Lee等人，2003a)。高程度的慢性ER应激可引起通过IRE1募集TNF受体相关因子2(TRAF2)和细胞凋亡信号传导激酶1(ASK1)的活化。活化的ASK1使c-Jun N末端蛋白激酶(JNK)活化，其转而通过调节BCL2蛋白家族而在细胞凋亡中起作用(Nishitoh等人，1998，2002；Urano等人，2000b)。
化合物B1处理后，磷酸化JNK明显上调，而总蛋白量没有变化。通过XBP基因转录物的差异迁移以及TXNDC5和PIK3R基因的上调(RNAseq，Diag2Tec，数据未显示)检测到剪接的XBP。这种基因编码ER蛋白的二硫键异构酶(PDI)家族的成员，所述ER蛋白催化蛋白质折叠和由剪接XBP调节的硫醇-二硫键互换反应。PIK3R通过促进XBP的核易位来调节细胞对ER应激的反应。ER应激信号传导的第三调节子是II型ER跨膜转录因子ATF6(Yoshida等人，1998)。在ER应激的背景下，对ATF6进行了广泛的研究。在ER应激条件下，ATF6转运到Golgi，在那里其通过位点1(S1)和位点2(S2)蛋白酶裂解，产生活化的b-ZIP因子(Ye等人，2000)。这种加工后形式的ATF6易位至核，以活化涉及蛋白质折叠、加工和降解的UPR基因(Haze等人，1999；Yoshida等人，2000)。化合物B1处理会引起ATF6全尺寸形式的短期上调，然后迅速下降。
UPS和自噬是两个截然不同但相互作用的蛋白水解系统。不能进行蛋白酶体降解的聚集蛋白可能会被自噬体隔离，并运送到溶酶体以清除。在很大程度上被认为在癌细胞中受细胞保护的自噬可因此弥补UPS抑制作用。
图8展示化合物B1处理的细胞对比媒介对照中的自噬小泡的定量FACS分析。与媒剂处理的细胞相比，用化合物B1处理5小时的MM1.S细胞展现明显更低的荧光染料，这指示自噬减少。
实施例13
化合物AA对多种类型的癌细胞的功效
本发明的化合物对体外癌细胞具有细胞毒性。表3展示化合物AA处理对表示不同肿瘤类型的一组癌细胞的功效。
表3：用化合物AA对一组癌细胞系进行的功效筛选
Figure BDA0002723440090000841
Figure BDA0002723440090000851
Figure BDA0002723440090000861
Figure BDA0002723440090000871

Claims (53)

1.一种化合物，其由式IV的结构表示：
Figure FDA0002723440080000011
其中
Q1和Q2各自独立地为CH或CH2，
R100选自：
(i)苯基，其任选地被1到5个选自由以下组成的组的取代基(即，芳基)取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换；
(ii)萘基，其任选地被1到5个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换；
(iii)5或6元单环杂芳基，其具有1到3个选自由O、N和S组成的组的杂原子，任选地被1到3个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换；
(iv)8到10元双环杂芳基，其含有1到3个选自由O、N和S组成的组的杂原子且第二环使用3到4个碳原子与第一环融合，且所述双环杂芳基任选地被1到3个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、R13、OR13、SH、SR13、R15-OH、R15-SH、-R15-O-R13、CF3、OCF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-R15-CN、NH2、NHR13、N(R13)2、NR13R14、R15-N(R13)(R14)、R16-R15-N(R13)(R14)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R13、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、NR13SO2R14、NHCO-N(R13)(R14)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R13、R15-C(O)-R13、C(O)H、C(O)-R13、C1-C5直链或分支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)(R14)、SO2R13、S(O)R13、SO2N(R13)(R14)、CH(CF3)(NH-R13)、C1-C14直链或分支链卤烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷基，C1-C14直链、分支链或环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子、C1-C5直链或分支链硫代烷氧基、C1-C5直链或分支链卤烷氧基、C1-C5直链或分支链烷氧基烷基置换；和
(v)取代或未取代的C1-C5直链或分支链烷基或取代或未取代的C1-C5直链或分支链烯烃，其中取代基包含选自以下的至少一个：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN或NO2；
R200是胺(-NR13R14)、OH、-OCOR13、OR13、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-NR13R14、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-NHR13、取代或未取代的直链或分支链(C2-C14)烯基-NR13R14、取代或未取代的直链或分支链(C2-C14)烯基-NHR13、取代或未取代的直链或分支链(C1-C14)烷基-OR13、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C3-C8)杂环环、R15-N(R13)(R14)、R15-O(R13)、R15-Cl、R15-Br、R15-F、R15-I、R15-N3、R15-CH＝CH2和R15-C≡CH；其中取代基包含选自以下的至少一个：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或分支链烷基、C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、OH、COOH、NH2、N(R13)(R14)、N3、CF3、CN或NO2；
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环、取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基(例如，CH2-C≡CH)、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、F、Cl、Br、I、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；且
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R100是取代的苯基或取代的5或6元单环杂芳基(例如，异噁唑)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R100被选自以下的至少一个取代：CH3、F、Cl、NO2、CF3或CN。
4.根据权利要求1到3所述的化合物，其中R100是由式V的结构表示的芳基：
Figure FDA0002723440080000031
其中
R1、R2、R3、R4和R17各自独立地选自：H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-N(R13)(R14)、-CON(R13)(R14)、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环、取代或未取代的芳基(例如，苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如，吡啶基)、-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基(例如，C(O)-CH3)或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基，其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基(例如，CH2-C≡CH)、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、F、Cl、Br、I、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；且
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R17是CN、Cl或F，且R2是Cl、CF3或H。
6.根据权利要求1到5所述的化合物，其中R200是R15-N(R13)(R14)、R15-O(R13)、R15-Cl或R15-Br。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R15是(CH2)2或(CH2)3，R13是CH3，且R14是CH3、或被C1-C14直链或分支链炔基或N3取代的C1-C14直链烷基。
8.根据权利要求1到7所述的化合物，其由以下化合物的结构表示：
Figure FDA0002723440080000041
Figure FDA0002723440080000051
Figure FDA0002723440080000061
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体。
9.一种化合物，其由式III的结构表示：
Figure FDA0002723440080000062
其中
A环是单个或稠合芳族或杂芳族环系统、或单个或稠合C3-C10环烷基、或单个或稠合C3-C10杂环环；
Q1和Q2各自独立地为CH或CH2；
R5和R6各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH、COOH、CN、C1-C10烷基、OR13、NH2、N(R13)(R14)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C3-C8)杂环环，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子；
或R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基或取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R7和R8各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、C(O)-R13、S(O)-R13、S(O)2-R13、R15-Ph、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-R13、R15-R16-R13、-CH2-CH＝CH-C1-C10烷基、-CH2-CH＝CH2、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基；其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、F、Cl、Br、I、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；
n是1与15之间的整数；
R17和R17'各自独立地选自：H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
m和m'各自独立地为0与5之间的整数；
G是C、S或N；
T是O、S、NH、N-OH、CH2或CR13R14；或
G＝T是SO2
Z是H、-NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)、F、Cl、Br、I、N(R13)(R14)、OR13、-NH-C(O)-R15-R13、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的R15-芳基、取代或未取代的R15-杂芳基或C(O)-NH-R13；
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中A是苯基或异噁唑。
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中，m和m'各自独立地为1或2，且R17和R17'各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CF3或NO2。
12.根据权利要求9到11所述的化合物，其中Q1是CH，且Q2是CH或CH2。
13.根据权利要求9到12所述的化合物，其中R5和R6各自独立地为H、OH、R15-OH、CH2-OH、COOH、C1-C10烷基、iPr、OR13、OMe、NH2、N(R13)(R14)、N(CH3)2，或R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基、环丙基、取代或未取代的(C3-C8)杂环环或吗啉。
14.根据权利要求9到13所述的化合物，其中G是C且T是O，或G＝T是SO2。
15.根据权利要求9到14所述的化合物，其中R13是H、OH、甲基、甲氧基乙基、苯基、吡啶基或C(O)-CH3，且R14是H或甲基。
16.根据权利要求9到15所述的化合物，其中R7是甲基、被N3取代的C3烷基、叠氮丙基或CH2-C≡CH，且R8是甲基。
17.根据权利要求9到16所述的化合物，其由以下结构表示：
Figure FDA0002723440080000081
Figure FDA0002723440080000091
Figure FDA0002723440080000101
Figure FDA0002723440080000111
Figure FDA0002723440080000121
Figure FDA0002723440080000131
Figure FDA0002723440080000141
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体。
18.一种化合物，其由式II的结构表示：
Figure FDA0002723440080000151
其中
Q1和Q2各自独立地为CH或CH2；
R1、R2、R3、R4 R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地选自：
H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基(例如，甲基)、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R5和R6各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH、COOH、CN、C1-C10烷基、OR13、NH2、N(R13)(R14)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；或R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基或取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R7和R8各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、C(O)-R13、S(O)-R13、S(O)2-R13、R15-Ph、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-R13、R15-R16-R13、-CH2-CH＝CH-C1-C10烷基、-CH2-CH＝CH2、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基；其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、F、Cl、Br、I、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；
n是1与15之间的整数；
R17和R17'各自独立地选自：H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
G是C、S或N；
T是O、S、NH、N-OH、CH2、CR13R14；或
G＝T是SO2；且
Z是H、-NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)、F、Cl、Br、I、N(R13)(R14)、OR13、-NH-C(O)-R15-R13、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的R15-芳基、取代或未取代的R15-杂芳基、C(O)-NH-R13；
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R17和R17'各自独立地为Cl、CN、H、F，且R2和R2'各自独立地为H、CF3、CN、Cl、NO2，且R4和R4'各自独立地为H或Cl。
20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中G是C且T是O，或G＝T是SO2。
21.根据权利要求18到20所述的化合物，其中R13是H、OH、甲基、甲氧基乙基、苯基、吡啶基或C(O)-CH3，且R14是H或甲基。
22.根据权利要求18到21所述的化合物，其中R7是甲基、被N3取代的C3烷基、叠氮丙基或CH2-C≡CH，且R8是甲基。
23.根据权利要求18到22所述的化合物，其由以下结构表示：
Figure FDA0002723440080000161
Figure FDA0002723440080000171
Figure FDA0002723440080000181
Figure FDA0002723440080000191
Figure FDA0002723440080000201
Figure FDA0002723440080000211
Figure FDA0002723440080000221
Figure FDA0002723440080000231
Figure FDA0002723440080000241
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体。
24.一种化合物，其由式I的结构表示：
Figure FDA0002723440080000242
其中
Q1和Q2各自独立地为CH或CH2；
R1、R2、R3、R4 R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地选自：
H、NO2、OH、COOH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、R13、OR13、NH2、NR13R14、S(O)R13、S(O)2R13、-SR13、SO2NR13R14、NR13SO2R14、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)OOR13、C(O)NR13R14、NR13C(O)R14、NR13C(O)OR14、-OCONR13R14、CF3、-COCF3、OCF3、R15-R13、R16-R13、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基、R15-COOR13、取代或未取代的芳基，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R5、R6、R5'和R6'各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、R15-OH、COOH、CN、C1-C10烷基、OR13、NH2、N(R13)(R14)、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；或R5和R6结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基或取代或未取代的(C3-C8)杂环环；或R5'和R6'结合形成取代或未取代的(C3-C8)环烷基或取代或未取代的(C3-C8)杂环环，其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、NR13R14、F、Cl、Br、I、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3、S(O)R13和S(O)2R13；
R7和R8各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基、取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、C(O)-R13、S(O)-R13、S(O)2-R13、R15-Ph、R15-芳基、R15-杂芳基、R15-R13、R15-R16-R13、-CH2-CH＝CH-C1-C10烷基、-CH2-CH＝CH2、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；其中取代基选自：C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、NO2、OH、OR13、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、卤素、CN、-OCF3、-COR13、-COOR13、-OCOOR13、-OCONR13R14、-(C1-C8)亚烷基-COOR13、-SH、-SR13、-(C1-C8)烷基、-NR13R14、-CONR13R14、N3和S(O)q1R13；
R13和R14各自独立地选自：H、Cl、Br、I、F、OH、取代或未取代的C1-C14直链或分支链烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的(C3-C8)杂环环；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；-C(O)-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基或-S(O)2-C1-C14取代或未取代的直链或分支链烷基；其中取代基选自C1-C14直链或分支链卤烷基、C1-C14直链或分支链烷氧基、C1-C14直链或分支链烯基、C1-C14直链或分支链炔基、芳基、苯基、杂芳基、NO2、OH、COOH、NH2、C1-C14烷基氨基、C1-C14二烷基氨基、F、Cl、Br、I、N3和CN；
R15是[CH2]p
其中p在1与10之间；
R16是[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；且
n和n'各自独立地为1与15之间的整数；
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R7和R8各自独立地为取代或未取代的直链或分支链C1-C10烷基、甲基、叠氮丙基或丙炔基。
26.根据权利要求24或25所述的化合物，其中R1、R2、R3、R1'、R2'、R3'和R4'是H。
27.根据权利要求24到26所述的化合物，其中R5、R6、R5'和R6'是H。
28.根据权利要求24到27所述的化合物，其中Q1是CH且Q2是CH或CH2。
29.根据权利要求24到28所述的化合物，其中R7是甲基、被N3取代的C3烷基或CH2-C≡CH，且R8为甲基。
30.根据权利要求24到29所述的化合物，其由以下结构表示：
Figure FDA0002723440080000251
Figure FDA0002723440080000261
或其几何异构体、光学异构体、溶剂合物、代谢物、医药学上可接受的盐、医药产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、多晶型物或晶体。
31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是蛋白质降解抑制剂、UPS抑制剂、自噬调节剂、UPR诱导剂或其任何组合。
32.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物通过调节蛋白质降解途径和破坏蛋白质内稳态来诱导蛋白毒性应激和UPR，所述化合物诱导用其处理的细胞中的多泛素化蛋白的积累，所述化合物破坏用其所处理的细胞中的自噬体通量，所述化合物诱导用其处理的细胞中的未折叠蛋白反应(UPR)或其任何组合。
33.一种医药组合物，其包括根据权利要求1到32中任一项所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
34.一种治疗、遏制癌症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述癌症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患癌症的个体给药根据权利要求1到32中任一项所述的化合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自以下清单：多发性骨髓瘤、白血病、腺泡状横纹肌肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、星形细胞瘤、双相滑膜肉瘤、膀胱癌、骨癌、乳癌、盲肠腺癌、宫颈癌、CNS癌、结肠癌、结肠直肠癌、十二指肠腺癌、胚胎横纹肌肉瘤、子宫内膜癌、上皮样肉瘤、纤维肉瘤、胃癌、印戒细胞胃腺癌(Signet ring cell gastricadenocarcinoma)、妊娠性绒膜癌、胶质母细胞瘤、遗传性甲状腺腺体髓性癌、下咽鳞状细胞癌、浸润性导管癌、脂肪肉瘤、肺癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、子宫癌、胰脏癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠腺癌、髓母细胞瘤、肾癌、睾丸胚胎癌和舌鳞状细胞癌。
36.根据权利要求34到35中任一项所述的方法，其中所述癌症为早期癌症、晚期癌症、浸润性癌症、转移癌、耐药性癌症或其任何组合。
37.根据权利要求34到36中任一项所述的方法，其中所述个体先前已经用化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、手术干预或其任何组合进行治疗。
38.根据权利要求34到37中任一项所述的方法，其中所述化合物与抗癌疗法组合给药。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗癌疗法为化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、手术干预或其任何组合。
40.一种遏制、降低或抑制个体的肿瘤生长的方法，其包括在有效地遏制、降低或抑制所述个体的所述肿瘤生长的条件下，向罹患癌症的个体给药根据权利要求1到32中任一项所述的化合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述肿瘤是实体肿瘤。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述肿瘤是SMARCB1缺乏型肿瘤。
43.一种治疗、遏制浆细胞病症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述浆细胞病症、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患浆细胞病症的个体给药根据权利要求1到32中任一项所述的化合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述浆细胞病症是意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、闷烧型多发性骨髓瘤(SMM)、无症状浆细胞性骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)，华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia；WM)，免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性、POEMS综合征、浆细胞(PC)白血病或浆细胞瘤。
45.根据权利要求43或44的方法，其中所述浆细胞病症是恶性的。
46.一种在个体中治疗、遏制非浆细胞血液恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述非浆细胞血液恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下，向罹患非浆细胞血液恶性肿瘤的个体给药根据权利要求1到32中任一项所述的化合物。
47.根据权利要求36所述的方法，其中所述非浆细胞血液恶性肿瘤是B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)，例如套细胞淋巴瘤(MCL)。
48.一种治疗、遏制血液病状、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述血液病状、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患血液病状的个体给药根据权利要求1到32中任一项所述的化合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述血液病状是AL淀粉样变性、移植后淋巴增生疾病(PTLD)或其组合。
50.一种治疗、遏制个体之SMARCB1缺乏型恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述SMARCB1缺乏型恶性肿瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下，向罹患SMARCB1缺乏型恶性肿瘤的个体给药根据权利要求1到32中任一项所述的化合物。
51.一种治疗、遏制移植后淋巴增生疾病(PTLD)、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述移植后淋巴增生疾病(PTLD)、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患移植后淋巴增生疾病(PTLD)的个体给药根据权利要求1到32中任一项所述的化合物。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述PTLD是多态PTLD或单态PTLD或经典霍奇金-淋巴瘤型PTLD。
53.一种治疗、遏制多发性骨髓瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制所述多发性骨髓瘤、降低其严重程度、降低其罹患风险或抑制其的条件下向罹患多发性骨髓瘤的个体给药根据权利要求1到31中任一项所述的化合物。
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