KR20200130389A - 단백질 분해를 저해하기 위한 화합물 및 암의 치료에서의 이의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 분해 및/또는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 저해하고/하거나 자가포식을 조절하기 위한 화합물, 이의 약학적 조성물 및 암의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

단백질 분해를 저해하기 위한 화합물 및 암의 치료에서의 이의 사용 방법
본 발명은 단백질 분해 및/또는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 저해하고/하거나 자가포식을 조절하기 위한 화합물, 이의 약학적 조성물 및 암의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
암은 사망자 4명 중 1명을 차지하는 미국에서 2번째로 흔한 사망 원인이다. 2000년에서 2009년까지, 조합된 모든 암의 사망률은 남성의 경우 매년 평균 1.8% 감소했으며, 여성의 경우에는 매년 1.4% 감소했다. 이러한 생존률 개선은 조기 진단 및 치료에 있어서의 진전을 반영한다. 독성이 낮으며 고도로 효과적인 항암제를 발견하는 것이 암 연구의 주요 목표이다(문헌[Cancer Facts & Figures American Cancer Society: Atlanta, GA (2008)]).
악성 세포는 카피수 변경, 이수성(aneuploidy) 및 돌연변이와 같은 게놈 이상을 보유하며, 이는 오접힘(misfolded) 및 미접힘(unfolded) 단백질 부담을 악화시켜, 유해한 단백질 이상 스트레스(proteotoxic stress)를 증가시킬 수 있다. 이를 위해, 악성 세포는 생존 및 증식을 위한 세포의 단백질 품질 제어 메커니즘에 크게 의존한다(문헌[John H. Van Drie, Chin J Cancer. 2011 Feb; 30(2): 124-137]).
단백질 항상성은 단백질의 합성과 분해 사이의 잘 제어된 균형에 의해 유지된다. UPS는 세포의 주요 단백질 분해 경로이다. UPS에 의해 분해되게 되는 단백질은 유비퀴틴 접합성 리가아제의 작용을 통해 유비퀴틴에의 접합에 의해 태깅되어, 기질 내 하나 이상의 리신 잔기 상에 유비퀴틴 사슬을 생성하며, 이는 분해를 표시한다. 소포체(ER: endoplasmic reticulum)는 세포에서 단백질의 합성, 접힘 및 구조적 성숙을 담당하는 세포소기관이기 때문에, 단백질 항상성을 조절하는 중요한 구성요소이다. 정상적인 조건 하에서, 불완전하게 접힌 단백질은 다시 시토졸로 역전위되고, ER 관련 분해(ERAD: ER-associated degradation)로 공지된 과정에서 프로테아좀에 의해 분해된다(문헌[Deshaies BMC Biology 2014, 12:94]). ER 내 오접힘 단백질이 임계값을 초과하여 축적되는 경우, 미접힘 단백질 반응(UPR: unfolded protein response)으로 불리는 신호 전달 경로가 개시되어, ER의 생체 능력을 증강시키기 위해 유전자를 상향조절하면서, ER에 대한 부하를 감소시키기 위해 단백질 합성을 저해함으로써 세포가 문제를 완화시킬 수 있게 한다. 하지만, 지속적인 UPR 신호 전달은 결국 세포를 세포자멸사에 이르게 할 수 있다(문헌[Scott A. Am J Physiol Cell Physiol. 2017 Feb 1; 312(2): C93-C102]). 문헌[Deshaies BMC Biology 2014, 12:94].
단백질 항상성 및 세포 건강에 기여하는 또 다른 메커니즘은 자가포식이다. 많은 기능 중에서 자가포식 경로는 리소좀 분해를 통해 오접힘 또는 응집된 단백질의 제거에 기여한다. (문헌[Danielle Glick et al J Pathol. Author manuscript; PMC 2010 Nov 23.]) 최근, 자가포식은 암 생물학의 다수의 측면을 제어하는 중요한 메커니즘으로 인식되어 왔다(문헌[Naiara Santana-Codina, Joseph D. Mancias,1, and Alec C. Kimmelman Annual Review of Cancer Biology Vol. 1:19-39 (출판일 March 2017)]).
UPS, UPR 및 자가포식은 모두 엄격하고 복합한 규제 하에 있으며, 세포가 단백질 이상 스트레스를 대처할 수 있는 일련의 사건을 조율한다. 이러한 구성요소에 대한 악성 세포의 의존성은 암 치료제에서 매력적인 표적으로 인식된다.
형질세포 장애는 의미불명의 단세포군감마글로불린병증(MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance) 및 무증상 다발골수종(SMM: smoldering multiple myeloma)과 같은 무증상성 전구 상태, 다발골수종(MM) 및 발덴스트롬마크로글로불린혈증(WM: Waldenstrom's macroglobulinemia)과 같은 증상성 악성종양, 및 면역글로불린 경쇄(AL: immunoglobulin light chain) 아밀로이드증 및 POEMS 증후군과 같은 장애를 포함하는 넓은 범위의 병태이다. 형질세포 장애는 UPR의 높은 기준선 유도 및 진행중인 단백질 이상 스트레스와 관련된 비정상 면역글로불린의 높은 생성률을 특징으로 한다(문헌[Cenci S, Sitia R. FEBS Lett. 2007;581(19):3652-3657]). 이러한 분자적 특징은 단백질 항상성 기구를 파괴하는 화합물의 치료 잠재력을 강조한다.
증거에서, 프로테아좀 저해는 다발골수종(MM)을 앓고 있는 환자를 위한 확립된 치료 전략이다. MM은 비정상 단클론 단백질을 분비하는, 비정상 형질세포의 제어되지 않은 증식 및 골수 침윤을 특징으로 하는 클론성 형질세포 장애이다. 이는 미국에서 두 번째로 흔한 혈액암으로, 2018년에 30,770건의 새로운 사례(미국에서 모든 새로운 암 사례의 1.8%)가 추정되었으며, 2018년 미국에서 추정된 사망 사례는 12,770건(모든 암 사망 사례의 2.1%)이었다(https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html). MM은 치료, 관해 및 재발의 기간을 특징으로 하며, 환자가 점점 더 나쁜 결과와 직면하게 되는, 대부분의 환자에서 공격적이며 불치성인 질환이다. 일련의 후속 요법은 치료 및 질환 관련 합병증의 위험 증가와 함께 반응 기간을 단축시킨다. 재발 단계에서의 불량한 예후는 치료 내성 및 불응성 질환을 촉진시키는 다수의 유전적 및 후생적 변경을 획득하는 종양의 게놈 복잡성을 반영한다(문헌[R F Cornell and A A Kassim Bone Marrow Transplant. 2016 Apr; 51(4): 479-491]). MM 환자를 위한 제일선 요법은 주목할 만한 반응율이 입증된 프로테아좀 저해제(PI: proteasome inhibitor)인 보르테조밉(BTZ: bortezomib)을 포함한다. 프로테아좀을 저해함으로써, BTZ는 소포체(ER) 내 오접힘 단백질의 축적 및 미접힘 단백질 반응(UPR)의 활성화를 야기하여, 결국 세포의 세포자멸사를 유도한다(문헌[chari et al. biologics 4, 273-287, 2010]). 최근, 2세대 PI(카르필조밉(carfilzomib) 및 익사조밉(ixazomib)) 및 히스톤 데아세틸라아제 저해제를 포함하여 단백질 항상성을 표적으로 하는 추가의 MM 약물이 개발되었다.
2세대 PI인 카르필조밉은 또한 또 다른 악성 형질세포 장애, 발덴스트롬마크로글로불린혈증(WM), 클론성 림프형질세포에 의한 골수의 침윤을 특징으로 하는 희귀성 난치성 질환, 및 혈액 내 단클론성 면역글로불린 M(IgM: immunoglobulin M) 감마글로불린병증에 대한 최전선 치료로서 가능성을 보여주었다(문헌[Leuk Lymphoma. 2018 Sep 19:1-7]).
비(非)형질세포 혈액암 또한 PI를 이용한 치료에 반응을 보인다. 이에는, 외투세포림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 보르테조밉이 새로 진단된 및 재발된 불응성 질환의 치료를 위해 승인된 B세포 비호지킨림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma), 및 ALL이 포함된다([Br J Haematol. 2017 Feb;176(4):629-636; Blood 2012 120:285-290]).
PI를 이용하여 성공적으로 치료된 추가의 혈액학적 병태에는 AL 아밀로이드증 및 이식후 림프증식질환(PTLD: post-transplant lymphoproliferative disease)이 포함된다. 단클론 형질세포에 의해 생성되는 경쇄 면역글로불린에서 유도된 아밀로이드 섬유소의 침착을 특징으로 하는 AL 아밀로이드증은, 보르테조밉으로 성공적으로 치료되었다(문헌[Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003;349:583-96]). 만성 면역억제에 이차적인 림프증식성 장애인 PTLD는, 다발골수종 프로토콜을 기반으로 보르테조밉 및 덱사메타손(dexamethasone)의 조합으로 성공적으로 치료되었다(문헌[Pediatr Blood Cancer 2013;60:E137-E139]).
혈액학적 장애 및 악성종양 이외에, 단백질 항상성을 파괴하는 작용제는 또한 다양한 고형종양의 치료에 유용할 수 있다. 이에는, MYC-p19ARF-p53 축을 통해 UPR 및 ER 스트레스 반응의 극적인 활성화를 나타내는 것으로 입증된 SMARCB1 결핍성 악성종양(문헌[Cancer Cell 35, 204-220, February 11, 2019]) 및 추가의 종양 유형이 포함된다.
본 출원의 발명자들은, 본 발명에 의해 기재된 화합물이 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다는 것을 발견하였으며, 이는 MM, WM, 형질세포백혈병, 형질세포종, AL 아밀로이드증 및 PTLD와 같은 형질세포 장애, MCL과 같은 다른 혈액암, 및 또한 SMARCB1 결핍성 종양과 같은 단백질 항상성 의존성에 관여하는 고형종양 적응증을 위한 효과적인 치료 옵션일 수 있음을 시사한다.
따라서, 다양한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00001
IV
[식 중, Q 1 , Q 2 , R 100 및 R 200 은 하기 정의되는 바와 같음].
다른 구현예에서, R100은 치환된 페닐, 또는 치환된 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴(예를 들어, 이속사졸)이다. 다른 구현예에서, R100은 CH3, F, Cl, NO2, CF3 또는 CN로부터 선택되는 적어도 하나로 치환된다. 다른 구현예에서, R100은 화학식 (V)의 구조로 표시되는 아릴이다:
Figure pct00002
V
[식 중, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 및 R 17 은 하기 정의되는 바와 같음]. 다른 구현예에서, R17은 CN, Cl 또는 F이고, R2는 Cl, CF3 또는 H이다. 다른 구현예에서, R200은 R15-N(R13)(R14), R15-O(R13), R15-Cl 또는 R15-Br이다. 다른 구현예에서, R15는 (CH2)2 또는 (CH2)3이고, R13은 CH3이고, R14는 CH3 또는 C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐 또는 N3로 치환된 C1-C14 선형 알킬기이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 상기 본원에 정의된 바와 같이 화합물 D1, AA, CA, E1, BA, F1, A2, BA-2, A3, CA-2, F1-5, E1-2 또는 AA-8의 구조로 표시된다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (III)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00003
III
[식 중, A, Q 1 , Q 2 , R 5 , R 6 , n, R 17 , R 17 ', m, m', G, T, G=T 및 Z는 하기 정의되는 바와 같음].
다른 구현예에서, A는 페닐 또는 이속사졸이다. 다른 구현예에서, m 및 m'는 각각 독립적으로 1 또는 2이고, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CF3 또는 NO2이다. 다른 구현예에서, Q 1 은 CH이고, Q 2 는 CH 또는 CH2이다. 다른 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, OH, R15-OH, CH2-OH, COOH, C1-C10 알킬, iPr, OR13, OMe, NH2, N(R13)(R14), N(CH3)2이거나, 또는 R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 시클로프로필, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 또는 모르폴린을 형성한다. 다른 구현예에서, G는 C이고, T는 O이거나, 또는 G=T는 SO2이다. 다른 구현예에서, R13은 H, OH, 메틸, 메톡시에틸, 페닐, 피리딜 또는 C(O)-CH3이고, R14는 H 또는 메틸이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 상기 본원에 정의된 바와 같이 화합물 AA, B1 내지 B3, B6 내지 B30, B32, BA, C1, D1, E1, F1, H1, B1-11, B2-7, C1-7 또는 C1-8의 구조로 표시된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00004
II
[식 중, Q 1 , Q 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 4 ', R 5 , R 6 , n, R 17 , R 17 ', G, T 및 Z는 하기 정의되는 바와 같음].
다른 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 Cl, CN, H 또는 F이고; R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H, CF3, CN, Cl 또는 NO2이고; R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 또는 Cl이다. 다른 구현예에서, G는 C이고, T는 O이거나, 또는 G=T는 SO2이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 상기 본원에 정의된 바와 같이 화합물 AA, B1 내지 B32, BA, CA, C1, D1, G1, H1, B1-11, B2-7, C1-7 또는 C1-8의 구조로 표시된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00005
I
[식 중, Q 1 , Q 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 4 ', R 5 , R 6 , R 5 ', R 6 ', R 7 , R 8 , n 및 n'는 하기 정의되는 바와 같음].
다른 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬, 메틸, 프로필아지드 또는 프로피닐이다. 다른 구현예에서, R1, R2, R3, R1', R2', R3' 및 R4'는 H이다. 다른 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 H이다. 다른 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 CH 또는 CH2이다. 다른 구현예에서, R7은 메틸, N3로 치환된 C3 알킬 또는 CH2-C≡CH이고, R8은 메틸이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 상기 본원에 정의된 바와 같이 화합물 B1 내지 B3, C1, G1 또는 H1의 구조로 표시된다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제, UPS 저해제, 자가포식 조절제, UPR 유도제 또는 이들의 임의의 조합이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도하거나, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된(poly-ubiquitinated) 단백질의 축적을 유도하거나, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴하거나, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 미접힘 단백질 반응(UPR)을 유도하거나, 또는 이들의 임의의 조합을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 암을 앓고 있는 대상에게, 상기 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 상기 암은 다발골수종, 백혈병, 포상횡문근육종, 흑색종, 림프종, 별아교세포종, 2상성 윤활막육종(biphasic synovial sarcoma), 방광암종, 골암, 유방암, 맹장선암종, 자궁경부암, 중추신경계(CNS)암, 결장암, 결장직장암, 십이지장선암종, 배아형횡문근육종, 자궁내막암, 상피모양육종, 섬유육종, 위암, 인환세포위선암종, 임신성 융모막암종, 교모세포종, 유전성 갑상선수질암종, 하인두편평세포암종, 침습성 유관암, 지방육종, 폐암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 자궁암, 췌장암, 유두상신세포암, 전립선암, 직장선암종, 수모세포종, 신장암, 고환배아암종 및 혀편평세포암종의 목록으로부터 선택되며; 상기 각각의 암은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 암은 조기암, 진행암, 침습암, 전이암, 약물 내성암 또는 이들의 임의의 조합이며; 상기 각각의 암은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 대상은 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 수술적 개입 또는 이들의 임의의 조합으로 이전에 치료받은 적이 있으며; 상기 각각의 요법은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 항암요법과 병용 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 항암요법은 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 수술적 개입 또는 이들의 임의의 조합이며; 상기 각각의 요법은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 암을 앓고 있는 대상에게, 상기 대상에서 종양 성장을 억제, 감소 또는 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 종양 성장을 억제, 감소 또는 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 종양은 고형종양이다. 일부 구현예에서, 상기 종양은 SMARCB1 결핍성 종양이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 형질세포 장애를 앓고 있는 대상에게, 상기 형질세포 장애를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 형질세포 장애를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 의미불명의 단세포군감마글로불린병증(MGUS), 무증상 다발골수종(SMM), 무증상 형질세포골수종, 다발골수종(MM), 발덴스트롬마크로글로불린혈증(WM), 면역글로불린 경쇄(AL) 아밀로이드증, POEMS 증후군, 형질세포(PC)백혈병 또는 형질세포종이며; 상기 각각의 형질세포 장애는 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 악성이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 비형질세포 혈액암을 앓고 있는 대상에게, 상기 비형질세포 혈액암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 비형질세포 혈액암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 비형질세포 혈액암은 외투세포림프종(MCL)과 같은 B세포 비호지킨림프종(NHL)이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 혈액학적 병태를 앓고 있는 대상에게, 상기 혈액학적 병태를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 혈액학적 병태를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 혈액학적 병태는 AL 아밀로이드증, 이식후 림프증식질환(PTLD) 또는 이들의 조합이며; 상기 각각의 혈액학적 병태는 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 SMARCB1 결핍성 악성종양을 앓고 있는 대상에게, 상기 SMARCB1 결핍성 악성종양을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, SMARCB1 결핍성 악성종양을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 이식후 림프증식질환(PTLD)을 앓고 있는 대상에게, 상기 이식후 림프증식질환(PTLD)을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 이식후 림프증식질환(PTLD)을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 PTLD는 다형성 PTLD, 단형성 PTLD 또는 전형적인 호지킨림프종 유형 PTLD이며; 상기 각각의 PTLD는 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 다발골수종을 앓고 있는 대상에게, 상기 다발골수종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 다발골수종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조로 추가로 설명될 것이며, 여기서 유사한 구조는 여러 도면에 걸쳐 유사한 번호로 표기된다. 도시된 도면은 반드시 축척에 따를 필요는 없으며, 대신 본 발명의 원리를 설명할 때 일반적으로 강조된다. 나아가, 일부 도면은 특정 구성요소의 세부사항을 나타내기 위해 확대될 수 있다.
도 1a 내지 도1c는, 화합물 B1(도 1a), 화합물 AA(도 1b) 및 화합물 E1(도 1c)이 본 발명의 일부 구현예에 따라 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도함을 보여준다. MM1.S 세포를 표시된 기간 동안 화합물 B1(도 1a), 화합물 AA(도 1b) 및 화합물 E1(도 1c)로 처리하였다. 처리 후, 상기 세포를 수확하고, 용해물을 SDS-PAGE에서 분리하였다. 이동된 막을 표시된 바와 같은 항체를 이용하여 블롯팅하였다. 액틴을 로딩 대조군으로 사용하였다.
도 2는, 화합물 B1 및 화합물 AA가 본 발명의 일부 구현예에 따라 프로테아좀의 효소 기능을 저해하지 않음을 보여준다. 대략 EC50 농도의 화합물 B1, 화합물 AA 또는 보르테조밉(BTZ)으로 37℃에서 3시간 동안 처리한 후, 프로테아좀의 트립신 유사(TL: trypsin like), 케모트립신 유사(CTL: chemotrypsin like) 및 카파아제 유사(PL: caspase like) 활성에 대하여 특이적인 펩타이드 기질의 절단으로서 온전한 MM1.S 세포에서 프로테아좀 활성을 측정하였다. BTZ를 양성 대조군으로 사용하였다.
도 3a 내지 도 3b는, 원심분리 전후 수행된 화합물의 UV 흡광도 차이로 측정된 화합물 B1(도 3a) 및 화합물 E1(도 3b)의 동적 용해도를 도시한다. OD가 원심분리된 분획과 원심분리되지 않은 분획 사이에서 동등할 때, 가용화 가능 농도를 결정하였다. 화합물을 공용매 스톡으로부터 용해시키고, 추가로 PBS에서 연속으로 2배 희석하였다. Spark 20M(Tecan)을 사용하여 원심분리 전(BC) 및 후(AC) 각각의 화합물에 대한 최대 흡광도에서 OD를 측정하였다.
도 4a 내지 도 4d는 누드 마우스에서 화합물 B1(도 4a, 도 4b) 및 화합물 AA(도 4c, 도 4d)에 의한 MM1.S 이종이식편의 성장 저해를 도시한다. 도 4a 및 도 4c는, 각각, 화합물 B1 및 화합물 AA에 의한 종점 측정에서 관찰된 종양 성장 저해를 보여준다. 도 4b 및 도 4d는, 각각, 화합물 B1 및 화합물 AA로 처리된 동물에서의 체중 변화%를 보여준다. 각각, 5mg/kg 및 4mg/kg의 화합물 B1 및 화합물 AA로 처리된 마우스에서 유의한 체중 손실이 관찰되지 않았다. MM.1S 세포(마우스 당 5 × 106개의 세포)를 수컷 마우스(종양 이식 시 6주령)의 뒤 옆구리에 이식하였다. 20 내지 23일차에, 마우스를 동등한 종양 부피 분포를 갖는 처리군(군 당 n = 5)으로 무작위 분류하고, 비히클, 화합물 B1(도 4a) 및 화합물 AA(도 4c)로 21일 동안 주 3회(TIW: three time a week) IV 처리하였다. 데이터는 평균 종양 부피 ± SD로 표시하였다. 화합물 B1(도 4b) 및 화합물 AA(도 4d)에 대한 연구 과정 동안 관찰된 처리된 동물에서의 체중 변화%.
도 5는, 건강한 공여자로부터의 말초혈액단핵세포(PBMC: peripheral blood mononuclear cell)에서 화합물 B1 및 화합물 AA 각각의 시험관내 안전성을 도시한다. 건강한 공여자로부터의 MM1.S 세포 및 정상 PBMC를 다양한 농도의 표시된 화합물로 6시간 동안 처리하고, 48시간 후에 세포 생존율을 분석하였다(ATPlite 검정). 화합물 B1 및 화합물 AA는 익사조밉, 보르테조밉(BTZ) 및 CB5083보다 건강한 공여자로부터의 PBMC에 대하여 세포독성이 적었다. 계산된 치료 범위: 평균 생존율 데이터를 기반으로, 5개의 건강한 공여자 PBMC 샘플로부터 생성된 EC50(MM1.S)/EC50(PBMC).
도 6a 내지 도 6d는 직장결장 마우스 옆구리 이종이식편 모델(HCT116, SW620)에서 화합물 AA의 평가된 생체내 효능을 보여준다. 종양 보유 마우스의 화합물 AA로의 처리는 두 가지 이종이식편 모델에서 비히클 대조군에 비해 8mg/kg에서 종양 성장을 유의하게 저해하였다(도 6a 및 도 6b). 동물 체중은 처리에 큰 영향을 받지 않았다(도 6c, 도 6d). HCT-116 또는 SW620 세포(마우스 당 5 × 106개의 세포)를 수컷 마우스(종양 이식 시 6주령)의 뒤 옆구리에 이식하였다. 20 내지 23일차에, 마우스를 동등한 종양 부피 분포를 갖는 처리군(군 당 n = 5)으로 무작위 분류하고, 비히클, 화합물 AA(도 6a, 도 6b)로 21일 동안 TIW로 IV 처리하였다. 데이터는 평균 종양 부피 ± SD로 표시하였다. 종점에서 관찰된 처리된 동물에서의 체중 변화%(도 6c, 도 6d).
도 7a 내지 도7k는, 모든 UPR 분지(PERK, ATF6 및 IRE1알파)의 활성화를 입증하는 화합물 B1로 처리된 세포에서의 UPR의 면역블롯 분석을 도시한다. MM1.S 세포를 200nM의 화합물 B1 로 표시된 시점 동안 처리하였다. 명시된 인큐베이션 기간 후, 세포를 수확하고, 용해시키고, SDS-PAGE 겔에서 분리하였다. 단백질을 PVDF 막으로 옮기고, 표시된 항체로 면역블롯팅하였다: 도 7a: 항 포스포 JNK, 도 7b: 항 JNK, 도 7c: 항 ATF6, 도 7d: 항 포스포 eIF2알파, 도 7e: 항 eIF2알파, 도 7f: 항 ATF4. cDNA에 대하여 XBP1 스플라이싱을 수행하고(도 7g), RNA를 추출하고, RT-PCR로 cDNA를 생성하고, XPB1 전사체를 유전자 특이적 프라이머를 이용하여 PCR로 증폭시켰다. 아가로오스 겔 상에서의 XBP1 전사체의 차등적 이동으로 스플라이싱을 검출하였다. 유전자 특이적 프라이머를 이용한 정량적 PCR로 CHOP(도 7k) 및 ATF4(도 7j)의 전사 변화를 추정하였다. 상대적 유전자 발현 수준을 GAPDH로 정규화하였다. 절단된 형태의 ATF6 및 스플라이싱된 XBP1을 화살표로 표시하였다.
도 8은, 화합물 B1로의 처리 후 자가포식 조절을 도시하며, 이는 자가포식소체 흐름의 파괴를 시사한다. MM1.S 세포를 0.2 μM의 화합물 B1 또는 비히클(DMSO)로 5시간 동안 처리하였다. 자가포식 액포를 선택적으로 표지하는 CYTO-ID® 녹색 자가포식 염료를 이용하여 자가포식 소포를 검출하였다. 샘플을 유세포 분석기를 사용하여 분석하고, 데이터를 히스토그램에 플롯팅하였다: 세포수 대 FITC 형광 강도.
도면은 본 명세서의 일부를 구성하고, 본 발명의 예시적인 구현예를 포함하며, 이의 다양한 주제 및 특징을 예시한다. 나아가, 도면은 반드시 축척에 따를 필요는 없으며, 일부 도면은 특정 구성요소의 세부사항을 나타내기 위해 확대될 수 있다. 또한, 도면에 제시된 임의의 측정치, 사양 등은 제한하고자 하는 것이 아니라 예시적인 것으로 의도된다. 따라서, 본원에 개시된 특정한 구조 및 기능적 세부사항은 제한적인 것이 아니라, 당업자에게 본 발명을 다양하게 구현하도록 교시하기 위한 대표적인 기준으로서 해석되어야 한다.
개시된 이점 및 개선점 중에서, 본 발명의 다른 목적 및 이점은 첨부 도면과 함께 취해진 이하의 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 발명의 상세한 구현예가 본원에 개시되어 있지만, 개시된 구현예는 단지 다양한 형태로 구현될 수 있는 본 발명을 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 다양한 구현예와 함께 제시된 각각의 예는 제한적인 아니라, 예시적인 것으로 의도된다.
UPS는 항원 처리, 세포자멸사, 세포소기관의 생합성, 세포 주기 및 분열, DNA 전사 및 복구, 분화 및 발달, 면역 반응 및 염증, 신경 및 근육 변성, 신경망의 형태형성, 세포 표면 수용체, 이온 채널 및 분비 경로의 조절, 스트레스 및 세포외 조절제에 대한 반응, 리보솜 생합성, 및 바이러스 감염을 포함하는 거의 모든 세포 과정의 조절에서 중심이 된다.
UPS를 통한 단백질의 특정 분해는 2가지 개별적이고 연속적인 단계를 포함한다: 다수의 유비퀴틴 분자의 공유결합적 부착에 의한 기질 단백질의 태깅(접합); 및 촉매 20S 코어 및 19S 조절자 다중 서브유닛 이종복합체로 구성된, 26S 프로테아좀에 의한 태깅된 단백질의 후속 분해(분해). 유비퀴틴의 이러한 전형적인 기능은 하우스키핑(housekeeping) 기능, 단백질 전환의 조절 및 항원-펩타이드 생성과 관련이 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 유비퀴틴 프로테아좀 시스템(UPS: ubiquitin proteasome system)의 저해제이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 단백질 분해의 저해제이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 이로 처리된 세포에서 미접힘 단백질 반응(UPR)을 유도한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00006
(I)
[식 중,
Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2이고;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 ', R 2 ', R 3 ' 및 R 4 '는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
R 5 , R 6 , R 5 ' 및 R 6 '는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH(예를 들어, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10 알킬(예를 들어, iPr), OR13(예를 들어, OMe), NH2, N(R13)(R14)(예를 들어, N(CH3)2), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필) 또는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리(예를 들어, 모르폴린)를 형성하거나, R 5 ' 및 R 6 '는 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬 또는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸), 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알콕시, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-아릴, R15-헤테로아릴, R15-R13, R15-R16-R13(예를 들어, CH2-C≡CH), -CH2-CH=CH-C1-C10 알킬, -CH2-CH=CH2, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되고;
R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐(예를 들어, CH2-C≡CH), 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, F, Cl, Br, I, N3 및 CN로부터 선택되고;
R 15 는 [CH2]p이며,
여기서 p는 1 내지 10이고;
R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
여기서 q는 2 내지 10이고;
n 및 n'는 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수임].
일부 구현예에서, Q1 및 Q2는 둘 모두 CH이다. 일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 CH2이다. 일부 구현예에서, Q1 및 Q2는 둘 모두 CH2이다.
일부 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는, 각각, R1', R2', R3' 및 R4'와 동일하다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4'는 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4'는 모두 H이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4'는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴이며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 또는 S(O)2R13으로부터 선택되고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 Cl이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 F이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 Br이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 I이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 CN이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 NO2이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 CF3이다.
일부 구현예에서, R5와 R6은 동일하다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 H이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5'와 R6'는 동일하다. 일부 구현예에서, R5' 및 R6'는 둘 모두 H이다. 일부 구현예에서, R5' 및 R6'는 둘 모두 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 R15-OH이다. 일부 구현예에서, R5는 H이고, R6은 R15-OH이다. 일부 구현예에서, R5'는 H이고, R6'는 R15-OH이다.
일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 F이다. 일부 구현예에서, R 5 , R 6 , R 5 ' 및 R 6 '는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH(예를 들어, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10 알킬(예를 들어, iPr), OR13(예를 들어, OMe), NH2, N(R13)(R14)(예를 들어, N(CH3)2), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13 중 적어도 하나이며; 상기 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 OH이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 R15-OH이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 CH2-OH이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 COOH이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 iPr이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 OR13이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 OMe이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 NH2이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 N(R13)(R14)이다. 일부 구현예에서, R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 모르폴린 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 ' 및 R 6 '는 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 ' 및 R 6 '는 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R7과 R8은 상이하다. 일부 구현예에서, R7과 R8은 동일하다. 일부 구현예에서, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸), 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알콕시, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-아릴, R15-헤테로아릴, R15-R13, R15-R16-R13(예를 들어, CH2-C≡CH), -CH2-CH=CH-C1-C10 알킬, -CH2-CH=CH2, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7과 R8은 상이하다. 일부 구현예에서, R7과 R8은 동일하다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 둘 모두 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이고, R8은 메틸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이고, R8은 H이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 N3로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 N3로 치환된 C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 N3로 치환된 C3 알킬이고, R8은 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 R15-R16-R13이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 CH2-C≡CH이다. 일부 구현예에서, R7은 CH2-C≡CH이고, R8은 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 S(O)2-CH3이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 R15-아릴이다. 일부 구현예에서, R7은 R15-R16-R13이고, R15는 CH2이고, R16은 [C]q이고, q는 2이고, R13은 H이다.
일부 구현예에서, R 13 과 R 14 는 상이하다. 일부 구현예에서, R13과 R14는 동일하다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬이며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, N3 및 CN로부터 선택되고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 메톡시에틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 페닐이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 피리딜이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R13은 H이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 OH이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13은 메틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 N3로 치환되는, 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐로 치환되는, 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시로 치환된다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 메톡시로 치환된다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C(O)-C1-C14 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형-S(O)2-알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 Cl이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 Br이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 I이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 F이다.
일부 구현예에서, R 15 는 CH2이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]2이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]3이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]4이다.
일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다. 일부 구현예에서, p는 4이다. 일부 구현예에서, p는 5이다. 일부 구현예에서, p는 6이다. 일부 구현예에서, p는 7이다.
일부 구현예에서, R 16 은 [CH]q이다. 일부 구현예에서, R16은 [C]q이다.
일부 구현예에서, q는 2이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, q는 4이다. 일부 구현예에서, q는 5이다. 일부 구현예에서, q는 6이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 일부 구현예에서, n은 6이다. 일부 구현예에서, n은 7이다.
일부 구현예에서, n'는 1이다. 일부 구현예에서, n'는 2이다. 일부 구현예에서, n'는 3이다. 일부 구현예에서, n'는 4이다. 일부 구현예에서, n'는 5이다. 일부 구현예에서, n'는 6이다. 일부 구현예에서, n'는 7이다.
일부 구현예에서, R 7 은 R15-R16-R13이고, R15는 CH2이고, R16은 [C]q이고, q는 2이고, R13은 H이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 본원에 기재되는 바와 같이 화합물 B1, B2, B3, C1, G1 및 H1의 구조로 표시되며; 상기 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00007
II
[식 중,
Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2이고;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 ', R 2 ', R 3 ' 및 R 4 '는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
R 5 및 R 6 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH(예를 들어, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10 알킬(예를 들어, iPr), OR13(예를 들어, OMe), NH2, N(R13)(R14)(예를 들어, N(CH3)2), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필) 또는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리(예를 들어, 모르폴린)를 형성하며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸), 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알콕시, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-아릴, R15-헤테로아릴, R15-R13, R15-R16-R13(예를 들어, CH2-C≡CH), -CH2-CH=CH-C1-C10 알킬, -CH2-CH=CH2, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되고;
R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐(예를 들어, CH2-C≡CH), 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, F, Cl, Br, I, N3 및 CN로부터 선택되고;
R 15 는 [CH2]p이며,
여기서 p는 1 내지 10이고;
R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
여기서 q는 2 내지 10이고;
n은 1 내지 15의 정수이고;
R 17 및 R 17 '는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
G는 C, S 또는 N이고;
T는 O, S, NH, N-OH, CH2, CR13R14이거나, 또는
G=T는 SO2이고;
Z는 H, -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8), F, Cl, Br, I, N(R13)(R14)(예를 들어, N(Me)2, NH(COMe), NH2), OR13(예를 들어, OMe), -NH-C(O)-R15-R13, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 R15-아릴(예를 들어, 벤질, CH2-페닐-OH), 치환 또는 미치환된 R15-헤테로아릴(예를 들어, CH2-피리딜), C(O)-NH-R13(예를 들어, C(O)-NH-CH3)임].
일부 구현예에서, R 17 은 R 17 '와 동일하다. 일부 구현예에서, R 17 및 R 17 '는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴이며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 또는 S(O)2R13으로부터 선택되고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 Cl이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 F이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 Br이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 I이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 CN이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 NO2이다.
일부 구현예에서, G는 C이다. 일부 구현예에서, G는 S이다. 일부 구현예에서, G는 N이다.
일부 구현예에서, T는 O이다. 일부 구현예에서, T는 S이다. 일부 구현예에서, T는 NH이다. 일부 구현예에서, T는 N-OH이다. 일부 구현예에서, T는 CH2이다. 일부 구현예에서, T는 CR13R14이다.
일부 구현예에서, G=T는 SO2이다.
일부 구현예에서, Z는 H이다. 일부 구현예에서, Z는 -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)이다. 일부 구현예에서, Z는 F이다. 일부 구현예에서, Z는 Cl이다. 일부 구현예에서, Z는 Br이다. 일부 구현예에서, Z는 I이다. 일부 구현예에서, Z는 N(R13)(R14)이다. 일부 구현예에서, Z는 N(Me)2이다. 일부 구현예에서, Z는 NH(COMe)이다. 일부 구현예에서, Z는 NH2이다. 일부 구현예에서, Z는 OR13이다. 일부 구현예에서, Z는 OMe이다. 일부 구현예에서, Z는 -NH-C(O)-R15-R13이다. 일부 구현예에서, Z는 치환 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 페닐이다. 일부 구현예에서, Z는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 치환 또는 미치환된 R15-아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 벤질이다. 일부 구현예에서, Z는 CH2-페닐-OH이다. 일부 구현예에서, Z는 치환 또는 미치환된 R15-헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 CH2-피리딜이다. 일부 구현예에서, Z는 C(O)-NH-R13이다. 일부 구현예에서, Z는 C(O)-NH-CH3이다.
일부 구현예에서, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는, 각각, R 1 ', R 2 ', R 3 ' 및 R 4 '와 동일하다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4'는 H이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4'는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴이며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 또는 S(O)2R13으로부터 선택되고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 Cl이다. 일부 구현예에서, R4' 및 R2'는 Cl이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 F이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 Br이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 I이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 CN이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 NO2이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2'는 CF3이다.
일부 구현예에서, Q1 및 Q2는 둘 모두 CH이다. 일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 CH2이다. 일부 구현예에서, Q1 및 Q2는 둘 모두 CH2이다.
일부 구현예에서, R 5 와 R 6 은 동일하다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 F이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH(예를 들어, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10 알킬(예를 들어, iPr), OR13(예를 들어, OMe), NH2, N(R13)(R14)(예를 들어, N(CH3)2), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13 중 적어도 하나이며; 상기 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 OH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 R15-OH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 CH2-OH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 COOH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 iPr이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 OR13이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 OMe이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 NH2이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 N(R13)(R14)이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 모르폴린 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 H이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R5는 H이고, R6은 R15-OH이다.
일부 구현예에서, R 7 과 R 8 은 상이하다. 일부 구현예에서, R7과 R8은 동일하다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 둘 모두 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이고, R8은 메틸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이고, R8은 H이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 N3로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 N3로 치환된 C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 N3로 치환된 C3 알킬이고, R8은 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 R15-R16-R13이다. 일부 구현예에서, R7은 R15-R16-R13이고, R15는 CH2이고, R16은 [C]q이고, q는 2이고, R13은 H이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 CH2-C≡CH이다. 일부 구현예에서, R7은 CH2-C≡CH이고, R8은 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되는 적어도 하나로 치환되며; 상기 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 S(O)2-CH3이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 R15-아릴이다.
일부 구현예에서, R 13 과 R 14 는 상이하다. 일부 구현예에서, R13과 R14는 동일하다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), OH, -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬이며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, N3 및 CN로부터 선택되고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 메톡시에틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 페닐이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 피리딜이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R13은 H이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 OH이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 N3로 치환되는, 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐로 치환되는, 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시로 치환된다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 메톡시로 치환된다. 일부 구현예에서, R13은 메틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C(O)-C1-C14 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형-S(O)2-알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 Cl이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 Br이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 I이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 F이다.
일부 구현예에서, R 15 는 CH2이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]2이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]3이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]4이다.
일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다. 일부 구현예에서, p는 4이다. 일부 구현예에서, p는 5이다. 일부 구현예에서, p는 6이다. 일부 구현예에서, p는 7이다.
일부 구현예에서, R 16 은 [CH]q이다. 일부 구현예에서, R16은 [C]q이다.
일부 구현예에서, q는 2이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, q는 4이다. 일부 구현예에서, q는 5이다. 일부 구현예에서, q는 6이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 일부 구현예에서, n은 6이다. 일부 구현예에서, n은 7이다.
일부 구현예에서, R 7 은 R15-R16-R13이고, R15는 CH2이고, R16은 [C]q이고, q는 2이고, R13은 H이다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 본원에 기재되는 바와 같이 화합물 AA, BA, CA, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, B13, B14, B15, B16, B17, B18, B19, B20, B21, B22, B23, B24, B25, B26, B27, B28, B29, B30, B31, B32, C1, D1, F1, G1, H1, B1-11, C1-7, C1-8 또는 B2-7의 구조로 표시되며; 상기 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (III)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00008
III
[식 중,
A 고리는 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템(예를 들어, 페닐, 이속사졸, 옥사졸, 2-, 3- 또는 4-피리딘, 벤조푸란, 벤조[d][1,3]디옥솔, 나프탈렌, 티오펜, 티아졸, 벤즈이미다졸, 피페리딘, 이미다졸, 디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 이소퀴놀린), 단일 또는 융합된 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로헥실), 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로시클릭 고리이고;
Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2이고;
R 5 및 R 6 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH(예를 들어, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10 알킬(예를 들어, iPr), OR13(예를 들어, OMe), NH2, N(R13)(R14)(예를 들어, N(CH3)2), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필) 또는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리(예를 들어, 모르폴린)를 형성하며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸), 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알콕시, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-아릴, R15-헤테로아릴, R15-R13, R15-R16-R13(예를 들어, CH2-C≡CH), -CH2-CH=CH-C1-C10 알킬, -CH2-CH=CH2, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되고;
R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), OH, -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, N3 및 CN로부터 선택되고;
R 15 는 [CH2]p이며,
여기서 p는 1 내지 10이고;
R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
여기서 q는 2 내지 10이고;
n은 1 내지 15의 정수이고;
R 17 및 R 17 '는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
m 및 m'는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
G는 C, S 또는 N이고;
T는 O, S, NH, N-OH, CH2, CR13R14이거나, 또는
G=T는 SO2이고;
Z는 H, -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8), F, Cl, Br, I, N(R13)(R14)(예를 들어, N(Me)2, NH(COMe), NH2), OR13(예를 들어, OMe), -NH-C(O)-R15-R13, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 R15-아릴(예를 들어, 벤질, CH2-페닐-OH), 치환 또는 미치환된 R15-헤테로아릴(예를 들어, CH2-피리딜), C(O)-NH-R13(예를 들어, C(O)-NH-CH3)임].
일부 구현예에서, A 고리는 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템이다. 일부 구현예에서, A 고리는 페닐이다. 일부 구현예에서, A 고리는 이속사졸이다. 일부 구현예에서, A 고리는 옥사졸이다. 일부 구현예에서, A 고리는 2-, 3- 또는 4-피리딘이다. 일부 구현예에서, A 고리는 벤조푸란이다. 일부 구현예에서, A 고리는 벤조[d][1,3]디옥솔이다. 일부 구현예에서, A 고리는 나프탈렌이다. 일부 구현예에서, A 고리는 티오펜이다. 일부 구현예에서, A 고리는 티아졸이다. 일부 구현예에서, A 고리는 벤즈이미다졸이다. 일부 구현예에서, A 고리는 피페리딘이다. 일부 구현예에서, A 고리는 이미다졸이다. 일부 구현예에서, A 고리는 디아졸이다. 일부 구현예에서, A 고리는 트리아졸이다. 일부 구현예에서, A 고리는 테트라졸이다. 일부 구현예에서, A 고리는 이소퀴놀린이다. 일부 구현예에서, A 고리는 단일 또는 융합된 C3-C10 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, A 고리는 시클로헥실이다. 일부 구현예에서, A 고리는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로시클릭 고리이다.
일부 구현예에서, R 17 및 R 17 '는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴이며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 또는 S(O)2R13으로부터 선택되고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 H이다.일부 구현예에서, R 17 은 R 17 '와 동일하다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 Cl이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 F이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 Br이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 I이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 F이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 Br이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 I이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 CN이다. 일부 구현예에서, R17 및 R17'는 각각 독립적으로 NO2이다.
일부 구현예에서, G는 C이다. 일부 구현예에서, G는 S이다. 일부 구현예에서, G는 N이다.
일부 구현예에서, T는 O이다. 일부 구현예에서, T는 S이다. 일부 구현예에서, T는 NH이다. 일부 구현예에서, T는 N-OH이다. 일부 구현예에서, T는 CH2이다. 일부 구현예에서, T는 CR13R14이다.
일부 구현예에서, G=T는 SO2이다.
일부 구현예에서, Z는 H이다. 일부 구현예에서, Z는 -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)이다. 일부 구현예에서, Z는 F이다. 일부 구현예에서, Z는 Cl이다. 일부 구현예에서, Z는 Br이다. 일부 구현예에서, Z는 I이다. 일부 구현예에서, Z는 N(R13)(R14)이다. 일부 구현예에서, Z는 N(Me)2이다. 일부 구현예에서, Z는 NH(COMe)이다. 일부 구현예에서, Z는 NH2이다. 일부 구현예에서, Z는 OR13이다. 일부 구현예에서, Z는 OMe이다. 일부 구현예에서, Z는 -NH-C(O)-R15-R13이다. 일부 구현예에서, Z는 치환 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 페닐이다. 일부 구현예에서, Z는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 치환 또는 미치환된 R15-아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 벤질이다. 일부 구현예에서, Z는 CH2-페닐-OH이다. 일부 구현예에서, Z는 치환 또는 미치환된 R15-헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 CH2-피리딜이다. 일부 구현예에서, Z는 C(O)-NH-R13이다. 일부 구현예에서, Z는 C(O)-NH-CH3이다.
일부 구현예에서, Q1 및 Q2는 둘 모두 CH이다. 일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 CH2이다. 일부 구현예에서, Q1 및 Q2는 둘 모두 CH2이다.
일부 구현예에서, R5와 R6은 동일하다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 F이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH(예를 들어, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10 알킬(예를 들어, iPr), OR13(예를 들어, OMe), NH2, N(R13)(R14)(예를 들어, N(CH3)2), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13 중 적어도 하나이며; 상기 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 OH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 R15-OH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 CH2-OH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 COOH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 iPr이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 OR13이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 OMe이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 NH2이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 N(R13)(R14)이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 모르폴린 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 H이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R5는 H이고, R6은 R15-OH이다.
일부 구현예에서, R7과 R8은 상이하다. 일부 구현예에서, R7과 R8은 동일하다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 둘 모두 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이고, R8은 메틸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이고, R8은 H이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 N3로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 N3로 치환된 C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 N3로 치환된 C3 알킬이고, R8은 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 R15-R16-R13이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 CH2-C≡CH이다. 일부 구현예에서, R7은 CH2-C≡CH이고, R8은 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되는 적어도 하나로 치환되며; 상기 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 S(O)2-CH3이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 R15-아릴이다.
일부 구현예에서, R 13 과 R 14 는 상이하다. 일부 구현예에서, R13과 R14는 동일하다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), OH, -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬이며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, N3 및 CN로부터 선택되고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 메톡시에틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 페닐이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 피리딜이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R13은 H이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 OH이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 N3로 치환되는, 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐로 치환되는, 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시로 치환된다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 메톡시로 치환된다. 일부 구현예에서, R13은 메틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C(O)-C1-C14 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형-S(O)2-알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 Cl이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 Br이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 I이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 F이다.
일부 구현예에서, R15는 CH2이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]2이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]3이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]4이다.
일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다. 일부 구현예에서, p는 4이다. 일부 구현예에서, p는 5이다. 일부 구현예에서, p는 6이다. 일부 구현예에서, p는 7이다.
일부 구현예에서, R16은 [CH]q이다. 일부 구현예에서, R16은 [C]q이다.
일부 구현예에서, q는 2이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, q는 4이다. 일부 구현예에서, q는 5이다. 일부 구현예에서, q는 6이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 일부 구현예에서, n은 6이다. 일부 구현예에서, n은 7이다.
일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
일부 구현예에서, m'는 0이다. 일부 구현예에서, m'는 1이다. 일부 구현예에서, m'는 2이다. 일부 구현예에서, m'는 3이다. 일부 구현예에서, m'는 4이다.
일부 구현예에서, R7은 R15-R16-R13이고, R15는 CH2이고, R16은 [C]q이고, q는 2이고, R13은 H이다.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 본원에 기재되는 바와 같이 화합물 AA, BA, B1, B2, B3, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, B13, B14, B15, B16, B17, B18, B19, B20, B21, B22, B23, B24, B25, B26, B27, B28, B29, B30, B32, C1, D1, E1, F1, G1, H1, B1-11, C1-7, C1-8 또는 B2-7, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정의 구조로 표시되며; 상기 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 A의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00009
[화합물 A]
[식 중,
Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2이고;
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
R 5 및 R 6 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH(예를 들어, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10 알킬(예를 들어, iPr), OR13(예를 들어, OMe), NH2, N(R13)(R14)(예를 들어, N(CH3)2), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필) 또는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리(예를 들어, 모르폴린)를 형성하며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
n은 1 내지 15의 정수이고;
R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸), 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알콕시, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-아릴, R15-헤테로아릴, R15-R13, R15-R16-R13(예를 들어, CH2-C≡CH), -CH2-CH=CH-C1-C10 알킬, -CH2-CH=CH2, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되고;
R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, N3 및 CN로부터 선택되고;
R 15 는 [CH2]p이며,
여기서 p는 1 내지 10이고;
R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
여기서 q는 2 내지 10임].
일부 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 H이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴이며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 또는 S(O)2R13으로부터 선택되고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R2는 Cl이다. 일부 구현예에서, R4 및 R2는 Cl이다. 일부 구현예에서, R2는 F이다. 일부 구현예에서, R2는 Br이다. 일부 구현예에서, R2는 I이다. 일부 구현예에서, R2는 CN이다. 일부 구현예에서, R2는 NO2이다. 일부 구현예에서, R2는 CF3이다.
일부 구현예에서, Q1 및 Q2는 둘 모두 CH이다. 일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 CH2이다. 일부 구현예에서, Q1 및 Q2는 둘 모두 CH2이다.
일부 구현예에서, R5와 R6은 동일하다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 F이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH(예를 들어, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10 알킬(예를 들어, iPr), OR13(예를 들어, OMe), NH2, N(R13)(R14)(예를 들어, N(CH3)2), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13 중 적어도 하나이며; 상기 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 OH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 R15-OH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 CH2-OH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 COOH이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 iPr이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 OR13이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 OMe이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 NH2이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 N(R13)(R14)이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 모르폴린 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 H이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R5는 H이고, R6은 R15-OH이다.
일부 구현예에서, R7과 R8은 상이하다. 일부 구현예에서, R7과 R8은 동일하다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 둘 모두 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이고, R8은 메틸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸이고, R8은 H이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 N3로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 N3로 치환된 C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 N3로 치환된 C3 알킬이고, R8은 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 R15-R16-R13이다. 일부 구현예에서, R7은 R15-R16-R13이고, R15는 CH2이고, R16은 [C]q이고, q는 2이고, R13은 H이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 CH2-C≡CH이다. 일부 구현예에서, R7은 CH2-C≡CH이고, R8은 메틸이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되는 적어도 하나로 치환되며; 상기 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 S(O)2-CH3이다. 일부 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 R15-아릴이다.
일부 구현예에서, R 13 과 R 14 는 상이하다. 일부 구현예에서, R13과 R14는 동일하다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬이며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, N3 및 CN로부터 선택되고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 메톡시에틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 페닐이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 피리딜이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R13은 H이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -C(O)-CH3이다. 일부 구현예에서, R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 OH이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 N3로 치환되는, 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐로 치환되는, 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시로 치환된다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 메톡시로 치환된다. 일부 구현예에서, R13은 메틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C(O)-C1-C14 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형-S(O)2-알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 Cl이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 Br이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 I이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 F이다.
일부 구현예에서, R15는 CH2이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]2이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]3이다. 일부 구현예에서, R15는 [CH2]4이다.
일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다. 일부 구현예에서, p는 4이다. 일부 구현예에서, p는 5이다. 일부 구현예에서, p는 6이다. 일부 구현예에서, p는 7이다.
일부 구현예에서, R16은 [CH]q이다. 일부 구현예에서, R16은 [C]q이다.
일부 구현예에서, q는 2이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, q는 4이다. 일부 구현예에서, q는 5이다. 일부 구현예에서, q는 6이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 일부 구현예에서, n은 6이다. 일부 구현예에서, n은 7이다.
일부 구현예에서, R7은 R15-R16-R13이고, R15는 CH2이고, R16은 [C]q이고, q는 2이고, R13은 H이다.
일부 구현예에서, 화합물 A는 하기 본원에 기재되는 바와 같이 화합물 B1, B2, B3 및 C1, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정의 구조로 표시되며; 상기 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00010
IV
[식 중,
Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2이고;
R 100 은,
(i) F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기(즉, 아릴)로 선택적으로 치환되는, 페닐;
(ii) F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 나프틸;
(iii) O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기;
(iv) O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기로서, 제2 고리가 3 내지 4개의 탄소 원자를 사용하여 제1 고리에 융합되는, 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기; 및
(v) 치환 또는 미치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알켄(여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함함)으로부터 선택되고;
R 200 은 아민(-NR13R14), OH, -OCOR13, OR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-NR13R14, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-NHR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C2-C14) 알케닐-NR13R14, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C2-C14) 알케닐-NHR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-OR13, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, R15-N(R13)(R14), R15-O(R13), R15-Cl, R15-Br, R15-F, R15-I, R15-N3, R15-CH=CH2 및 R15-C≡CH이며, 여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함하고;
R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C14 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐(예를 들어, CH2-C≡CH), 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, N3 및 CN로부터 선택되고;
R 15 는 [CH2]p이며,
여기서 p는 1 내지 10이고;
R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
여기서 q는 2 내지 10임].
일부 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 본원에 기재되는 바와 같이 화합물 AA, BA, CA, D1, E1, F1, A2, C2, C3, BA-2, CA-2, F1-5, E1-2 또는 AA-8, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정의 구조로 표시되며; 상기 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
화학식 (IV)의 화합물은 환원되지 않은 종류 및 환원된 종류 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 일부 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 환원되지 않은 형태로 존재하며, 즉, 식 중 Q1 및 Q2는 둘 모두 CH이며, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00011
IV-1
다른 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 부분적으로 환원된 형태로 존재하며, 즉, 식 중 Q1 또는 Q2 중 하나는 CH2이고, 다른 하나는 CH이며, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00012
IV-2
일부 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 환원된 형태로 존재하며, 즉, 식 중 Q1 및 Q2는 둘 모두 CH2이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (IV-1)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00013
IV-1
[식 중,
R 100 은 F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기(즉, 아릴)로 선택적으로 치환되는, 페닐이고;
R 200 은 아민(-NR13R14), OH, -OCOR13, OR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-NR13R14, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-NHR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C2-C14) 알케닐-NR13R14, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C2-C14) 알케닐-NHR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-OR13, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, R15-N(R13)(R14), R15-O(R13), R15-Cl, R15-Br, R15-F, R15-I, R15-N3, R15-CH=CH2 및 R15-C≡CH이며, 여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함하고;
R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐(예를 들어, CH2-C≡CH), 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, F, Cl, Br, I, N3 및 CN로부터 선택되고;
R 15 는 [CH2]p이며,
여기서 p는 1 내지 10이고;
R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
여기서 q는 2 내지 10임].
일부 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물의 Q1 및 Q2는 둘 모두 CH이다. 일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 CH2이다. 일부 구현예에서, Q1 및 Q2는 둘 모두 CH2이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물의 R100은 화학식 (V)의 구조로 표시되는 아릴이다:
Figure pct00014
V
[식 중,
화학식 (V)의 화합물의 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 및 R 17 은 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -N(R13)(R14), -CON(R13)(R14), N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 메톡시에틸), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), OH, -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐(예를 들어, CH2-C≡CH), 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, N3 및 CN로부터 선택되고;
R 15 는 [CH2]p이며,
여기서 p는 1 내지 10이고;
R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
여기서 q는 2 내지 10임].
일부 구현예에서, 화학식 (V)의 R 17 , R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로 H이다. 일부 구현예에서, R17, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 Cl이다. 일부 구현예에서, R17, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 Br이다. 일부 구현예에서, R17, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 F이다. 일부 구현예에서, R17, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 I이다. 일부 구현예에서, R17, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 CN이다. 일부 구현예에서, R17, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 NO2이다. 일부 구현예에서, R17, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 CF3이다. 일부 구현예에서, R2는 Cl이다. 일부 구현예에서, R2는 F이다. 일부 구현예에서, R2는 Br이다. 일부 구현예에서, R2는 I이다. 일부 구현예에서, R2는 CN이다. 일부 구현예에서, R2는 NO2이다. 일부 구현예에서, R2는 CF3이다. 일부 구현예에서, R17은 Cl이다. 일부 구현예에서, R17은 F이다. 일부 구현예에서, R17은 Br이다. 일부 구현예에서, R17은 I이다. 일부 구현예에서, R17은 CN이다. 일부 구현예에서, R17은 NO2이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV), 화학식 (IV-1) 또는 화학식 (IV-2)의 화합물의 R 100 은, O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 일부 구현예에서, R100은 치환 또는 미치환된 푸란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 2-, 3- 또는 4-피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 인다졸, 디아졸, 트리아졸, 테트라졸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R100은 치환된 이속사졸이다. 일부 구현예에서, R100은 디메틸 치환된 이속사졸이다. 일부 구현예에서, R100은 화학식 (VI)의 구조로 표시되는 헤테로아릴이다:
Figure pct00015
VI
일부 구현예에서, 화학식 (IV), 화학식 (IV-1) 또는 화학식 (IV-2)의 화합물의 R100은 페닐이다. 일부 구현예에서, R100은 치환된 페닐, 즉, 아릴이다. 일부 구현예에서, R100은 아릴이다. 일부 구현예에서, R100은 F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로부터 선택되는 적어도 하나로 치환되는 아릴이며, 여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함하고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R100은 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R100은 F, Cl, CF3, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나로 치환된 아릴이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV), 화학식 (IV-1) 또는 화학식 (IV-2)의 화합물의 R100은 나프틸이다. 일부 구현예에서, R100은 F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는, 치환된 나프틸이며, 여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함하고; 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R100은 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN 또는 NO2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는, 치환된 나프틸이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV), 화학식 (IV-1) 또는 화학식 (IV-2)의 화합물의 R100은, O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 일부 구현예에서, R100은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C14 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, 메틸), C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시, CF3, CN 또는 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며; 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R100은 치환 또는 미치환된 이속사졸이다. 일부 구현예에서, R100은 치환 또는 미치환된 푸란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 2-, 3- 또는 4-피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 인다졸, 디아졸, 트리아졸, 테트라졸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R100은 F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로부터 선택되는 적어도 하나로 치환되며, 여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함하고; 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R100은 C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬로 치환된다. 일부 구현예에서, R100은 적어도 하나의 메틸로 치환된다. 일부 구현예에서, R100은 2개의 메틸로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV), 화학식 (IV-1) 또는 화학식 (IV-2)의 화합물의 R 100 은 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기이다. 일부 구현예에서, R100은 제2 고리가 3 내지 4개의 탄소 원자를 사용하여 제1 고리에 융합되는 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기이다. 일부 구현예에서, R100은 F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 치환되며, 여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함하고; 상기 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV), 화학식 (IV-1) 또는 화학식 (IV-2)의 화합물의 R100은 치환 또는 미치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 구현예에서, R100은 치환 또는 미치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알켄이다. 일부 구현예에서, R100은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나로 치환되며; 상기 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV), 화학식 (IV-1) 또는 화학식 (IV-2)의 화합물의 R 200 은 아민(-NR13R14)이다. 일부 구현예에서, R 200 은 OH이다. 일부 구현예에서, R 200 은 -OCOR13이다. 일부 구현예에서, R 200 은 OR13이다. 일부 구현예에서, R 200 은 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬이다. 일부 구현예에서, R 200 은 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-NR13R14이다. 일부 구현예에서, R 200 은 디메틸-프로필아민이다. 일부 구현예에서, R 200 은 디메틸-에틸아민이다. 일부 구현예에서, R 200 은 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-NHR13이다. 일부 구현예에서, R 200 은 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C2-C14) 알케닐-NR13R14이다. 일부 구현예에서, R 200 은 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C2-C14) 알케닐-NHR13이다. 일부 구현예에서, R 200 은 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-OR13이다. 일부 구현예에서, R 200 은 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R 200 은 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에서, R 200 은 R15-N(R13)(R14)이다. 일부 구현예에서, R200은 [CH2]p-N(R13)(R14)이며, 여기서 p는 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 상기 각각은 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R200은 [CH2]p-N(R13)(R14)이며, 여기서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸 또는 펜틸이고; 상기 각각은 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R200은 [CH2]p-N(R13)(R14)이며, 여기서 R13 및 R14는 둘 모두 메틸이다. 일부 구현예에서, R200은 [CH2]p-N(R13)(R14)이며, 여기서 R13은 메틸이고, R14는 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 구현예에서, R200은 [CH2]p-N(R13)(R14)이며, 여기서 R14는 N3, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, 또는 C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐로 치환되는, 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기이고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R 200 은 R15-O(R13)이다. 일부 구현예에서, R200은 [CH2]p-OR13이며, 여기서 R13은 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸 또는 펜틸이고; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다. 일부 구현예에서, R200은 [CH2]p-OCH3이다. 일부 구현예에서, R 200 은 R15-N3이다. 일부 구현예에서, R 200 은 R15-CH=CH2이다. 일부 구현예에서, R 200 은 R15-C≡CH이다. 일부 구현예에서, R 200 은 R15-Cl이다. 일부 구현예에서, R 200 은 R15-Br이다. 일부 구현예에서, R 200 은 R15-F이다. 일부 구현예에서, R 200 은 R15-I이다. 일부 구현예에서, R 200 은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 및 NO2 중 적어도 하나로 치환되며; 상기 각각의 치환기는 본 발명에 따른 개별 구현예이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV), 화학식 (IV-1) 또는 화학식 (IV-2)의 화합물의 R13과 R14는 동일하다. 일부 구현예에서, R13과 R14는 상이하다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 메틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 둘 모두 메틸이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-C14 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, N3 또는 CN로 치환되는, 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 또는 N3로 치환되는, 치환된 선형 (C1-C5) 알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 또는 헵틸이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 알케닐, 알키닐 또는 아지드로 치환된 (C1-C14) 알킬이며; 상기 각각의 기는 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 (C3-C8) 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 Cl이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 Br이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 I이다. 일부 구현예에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 F이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (IV-1)의 화합물 또는 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염에는, 비제한적으로, 포스페이트, 메탄술포네이트, 히드로클로라이드, 술페이트, 시트레이트 및 p-톨루엔술포네이트 염이 포함된다.
본원에 사용된 "기하 이성질체"라는 용어는, "시스-트랜스 이성질체", "E-Z 이성질체" 또는 "배위 이성질체"를 나타낸다. 기하 이성질체는 입체 이성질체이며, 즉, 동일한 화학식을 갖지만 이의 관능기가 3차원 공간에서 상이한 방향으로 회전하는 분자의 쌍이다. 일반적으로, 기하 이성질체는 회전하지 않는 이중 결합을 함유하거나, 결합의 회전이 제한되거나 저지된 고리 구조를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 기하 이성질체는 시스-트랜스 이성질체를 나타낸다. 다른 구현예에서, 기하 이성질체는 E-Z 이성질체를 나타낸다.
예를 들어, 비제한적으로, 하기 화합물 A-C1 및 A-C2뿐 아니라, 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 화합물 A(식 중 Q1는 CH임)의 기하 이성질체이며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 본 발명에 따라 화합물 A의 적합한 구현예로서 포함된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
[화합물 A-C1] [화합물 A-C2]
화합물 A 및/또는 화학식 (I-IV)의 화합물은 환원되지 않은 종류 및 환원된 종류 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 A는 환원되지 않은 형태이며, 즉, 식 중 Q1 및 Q2는 둘 모두 CH이고, R1 내지 R8은 각각 상기 본원에 기재된 바와 같고, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00018
[화합물 A-1]
다른 구현예에서, 상기 화합물은 부분적으로 환원된 형태이며, 즉, 식 중 Q1 또는 Q2 중 하나는 CH2이고, 다른 하나는 CH이고, R1 내지 R8은 각각 상기 본원에 기재된 바와 같고, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00019
[화합물 A-2]
일부 구현예에서, 상기 화합물은 환원된 형태이며, 식 중 Q1 및 Q2는 둘 모두 CH2이다.
화합물 A 및 화학식 (I-IV), 화학식 (IV-1)의 화합물은 또한 이러한 환원되지 않은, 부분적으로 환원된 또는 환원된 화합물의 광학 이성질체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 표 A에 열거된 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정이다:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 B1의 구조로 표시되며,
Figure pct00031
[화합물 B1]
이는, 식 중 Q1 및 Q2가 둘 모두 CH이고, R1 내지 R6이 각각 수소이고, R7 및 R8이 둘 모두 메틸인, 환원되지 않은 화합물 A1의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 C1의 구조로 표시되며, 이는, 식 중 Q1 및 Q2 중 하나가 CH2이고, R1 내지 R6이 각각 수소이고, R7 및 R8이 둘 모두 메틸인, 부분적으로 환원된 화합물 A-2의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 B2의 구조로 표시되며, 이는, 식 중 Q1 및 Q2가 둘 모두 CH이고, R1 내지 R6이 각각 수소이고, R7이 메틸이고, R8이 아지도프로필인, 환원되지 않은 화합물 A1의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 B3의 구조로 표시되며, 이는, 식 중 Q1 및 Q2가 둘 모두 CH이고, R1 내지 R6이 각각 수소이고, R7이 메틸이고, R8이 프로핀인, 환원되지 않은 화합물 A1의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 B4의 구조로 표시되며, 이는, 식 중 Q1 및 Q2가 둘 모두 CH이고, R1, R1', R3, R3', R4, R4', R5 및 R6이 각각 수소이고, R2 및 R2'가 NO2이고, R17 및 R17'가 F이고, G가 C이고, T가 O이고, n이 1이고, Z가 NH-C(O)-CH3인, 화학식 (II) 및/또는 화학식 (III)의 화합물의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 B5의 구조로 표시되며, 이는, 식 중 Q1 및 Q2가 둘 모두 CH이고, R1, R1', R3, R3', R4, R4', R5 및 R6이 각각 수소이고, R2 및 R2'가 CN이고, R17 및 R17'가 F이고, G가 C이고, T가 O이고, n이 1이고, Z가 NH-C(O)-CH3인, 화학식 (II) 및/또는 화학식 (III)의 화합물의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 B6의 구조로 표시되며, 이는, 식 중 Q1 및 Q2 둘 모두가 CH이고, R1, R1', R3, R3', R4, R4', R5 및 R6이 각각 수소이고, R17 및 R17'가 CN이고, G가 C이고, T가 O이고, n이 1이고, Z가 NH-C(O)-CH3인, 화합물 A, 및/또는 화학식 (II) 및/또는 화학식 (III)의 화합물의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 B7의 구조로 표시되며, 이는, 식 중 Q1 및 Q2 둘 모두가 CH이고, R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R4'가 각각 수소이고, R5가 수소이고, R6이 CH2-OH이고, R17 및 R17'가 CN이고, G가 C이고, T가 O이고, n이 1이고, Z가 NH-C(O)-CH3인, 화학식 (II) 및/또는 화학식 (III)의 화합물의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 B8의 구조로 표시되며, 이는, 식 중 Q1 및 Q2 둘 모두가 CH이고, R1, R1', R3, R3', R4, R4', R5 및 R6이 각각 수소이고, R17 및 R17'가 CN이고, G가 C이고, T가 O이고, n이 1이고, Z가 NH-C(O)-R15-R13이고, R13이 OH인, 화학식 (II) 및/또는 화학식 (III)의 화합물의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 G1의 구조로 표시되며, 이는, 식 중 Q1 및 Q2 중 하나가 CH2이고, R1, R1', R3, R3', R4, R4', R5 및 R6이 각각 수소이고, R17 및 R17'가 CN이고, Z가 -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)이고, R15가 CH2이고, R7이 메틸이고, R8이 아지도프로필인, 부분적으로 환원된 화합물 A-2, 및/또는 화학식 (I) 내지 화학식 (III)의 화합물의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 H1의 구조로 표시되며, 이는 식 중 Q1 및 Q2 중 하나가 CH2이고, R1, R1', R3, R3', R4, R4', R5 및 R6이 각각 수소이고, R17 및 R17'가 CN이고, Z가 -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8)이고, R15가 CH2이고, R7이 메틸이고, R8이 프로핀인, 부분적으로 환원된 화합물 A-2, 및/또는 화학식 (I) 내지 화학식 (III)의 화합물의 한 종류이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물은, 식 중 R100이 CN 치환된 페닐이고, R200이 R15-N(R13)(R14)이고, R15가 (CH2)3이고, R13 및 R14가 둘 모두 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬, 예를 들어 메틸인, 화합물 AA의 구조로 표시된다:
Figure pct00032
[화합물 AA]
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물은, 식 중 R100이 CN로 치환된 페닐이고, R200이 R15-N(R13)(R14)이고, R15가 (CH2)3이고, R13이 N3로 치환된 선형 (C1-C14) 알킬이고, R14가 미치환된 (C1-C14) 알킬(예를 들어, 메틸)인, 화합물 A2의 구조로 표시된다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물은, 식 중 R100이 CN로 치환된 페닐이고, R200이 R15-N(R13)(R14)이고, R15가 (CH2)3이고, R13이 알킨(예를 들어, 프로핀)으로 치환된 선형 (C1-C14) 알킬이고, R14가 미치환된 (C1-C14) 알킬(예를 들어, 메틸)인, 화합물 A3의 구조로 표시된다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물은, 식 중 R100이 CN로 치환된 페닐이고, R200이 R15-N(R13)(R14)이고, R15가 (CH2)2이고, R13 및 R14가 둘 모두 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬, 예를 들어 메틸인, 화합물 BA의 구조로 표시된다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물은, 식 중 R100이 F 및 CF3으로 치환된 페닐이고, R200이 R15-N(R13)(R14)이고, R15가 (CH2)3이고, R13 및 R14가 둘 모두 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬, 예를 들어 메틸인, 화합물 CA의 구조로 표시된다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물은, 식 중 R100이 F 및 CF3으로 치환된 페닐이고, R200이 R15-N(R13)(R14)이고, R15가 (CH2)3이고, R13이 N3로 치환된 선형 (C1-C14) 알킬(예를 들어, 프로필아지드)이고, R14가 미치환된 (C1-C14) 알킬(예를 들어 메틸)인, 화합물 C2의 구조로 표시된다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물은, 식 중 R100이 F 및 CF3으로 치환된 페닐이고, R200이 R15-N(R13)(R14)이고, R15가 (CH2)3이고, R13이 알킨(예를 들어, 프로핀)으로 치환된 선형 (C1-C14) 알킬이고, R14가 미치환된 (C1-C14) 알킬(예를 들어 메틸)인, 화합물 C3의 구조로 표시된다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물은, 식 중 R100이 2개의 Cl 원자로 치환된 페닐(즉, 디클로로페닐)이고, R200이 R15-O(R13)이고, R15가 (CH2)3이고, R13이 미치환된 선형 (C1-C14) 알킬(예를 들어, 메틸)인, 화합물 D1의 구조로 표시된다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물은, 식 중 R100이 2개의 선형 (C1-C14) 알킬(예를 들어, 메틸)로 치환된 이속사졸이고, R200이 R15-N(R13)(R14)이고, R15가 (CH2)3이고, R13 및 R14가 둘 모두 미치환된 선형 (C1-C14) 알킬(예를 들어, 메틸)인, 화합물 E1의 구조로 표시된다.
일부 구현예에서, 본 출원의 화합물은 이의 기하 이성질체의 형태로 존재한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 AA는 화학식 AA-C1 또는 AA-C2의 구조로 표시되는, 이의 기하 이성질체의 형태로 존재한다:
Figure pct00033
Figure pct00034
[화합물 AA-C1] [화합물 AA-C2]
일부 구현예에서, 화합물 D1은 화합물 D1-C1 또는 D1-C2의 구조로 표시되는, 이의 기하 이성질체의 형태로 존재한다:
Figure pct00035
Figure pct00036
[화합물 D1-C1] [화합물 D1-C2]
일부 구현예에서, 화합물 E1은 화합물 E1-C1 또는 E1-C2의 구조로 표시되는, 이의 기하 이성질체의 형태로 존재한다:
Figure pct00037
Figure pct00038
[화합물 E1-C1] [화합물 E1-C2]
일부 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 화학식 (IV-1)의 화합물의 부분적으로 환원된 형태는, 식 중 Q1이 CH이고, Q2가 CH2이고, R100이 CN로 치환된 페닐이고, R200이 R15-N(R13)(R14)이고, R15가 (CH2)3이고, R13 및 R14가 둘 모두 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬, 예를 들어 메틸인, 화합물 F1의 구조로 표시된다.
본원에 사용된 "알킬기"라는 용어는, 1 내지 30개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 3개, 1 내지 6개, 2 내지 10개, 3 내지 10개, 2 내지 8개, 1 내지 10개, 또는 2 내지 12개의 탄소 원자(이는 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함할 수 있음)를 포함하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는 최대 약 30개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 다양한 구현예에서, 알킬은 C1-C5 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C6 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C8 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C10 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C12 탄소이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C20 탄소이다. 일부 구현예에서, 분지형 알킬은 탄소수 1 내지 5의 알킬 측쇄로 치환된 알킬이다. 다양한 구현예에서, 알킬기는 미치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬기는 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환될 수 있다. 알킬기는 단독 치환기일 수 있거나, 또는 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도, 알킬우레아 등에서와 같이 더 큰 치환기의 구성요소일 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸 및 프로필, 및 따라서 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 할로에틸, 디할로에틸, 트리할로에틸, 할로프로필, 디할로프로필, 트리할로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아릴메틸, 아릴에틸, 아릴프로필, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미도, 아세트아미도, 프로필아미도, 할로메틸아미도, 할로에틸아미도, 할로프로필아미도, 메틸-우레아, 에틸-우레아, 프로필-우레아, 2, 3 또는 4-CH2-C6H4-Cl, C(OH)(CH3)(Ph) 등이다.
본원에 사용된 "알케닐"이라는 용어는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 알케닐은 1 내지 30개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 3개, 1 내지 6개, 2 내지 10개, 3 내지 10개, 2 내지 8개, 1 내지 10개, 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하며, 각각은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타내고, 각각은 적어도 2개의 불포화 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 달리 명시되지 않는 한, 알케닐기는 최대 약 30개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 다양한 구현예에서, 알케닐은 C1-C5 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알케닐은 C1-C6 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알케닐은 C1-C8 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알케닐은 C1-C10 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알케닐은 C1-C12 탄소이다. 일부 구현예에서, 알케닐은 C1-C20 탄소이다. 일부 구현예에서, 분지형 알케닐은 탄소수 1 내지 5의 알킬 측쇄로 치환된 알케닐이다. 다양한 구현예에서, 알케닐기는 미치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환될 수 있다. 알케닐기는 단독 치환기일 수 있거나, 또는 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도, 알킬우레아 등에서와 같이 더 큰 치환기의 구성요소일 수 있다. 바람직한 알케닐기는 에테닐(아세틸렌) 및 프로페닐, 및 따라서 할로에테닐, 디할로에테닐, 트리할로에테닐, 할로프로페닐, 디할로프로페닐, 트리할로프로페닐, 에테녹시, 프로페녹시, 아릴에테닐, 아릴프로페닐, 에테닐아미노, 프로페닐아미노, 디에테닐아미노, 프로페닐아미도 등이다.
본원에 사용된 "알키닐"이라는 용어는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 알키닐은 1 내지 30개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 3개, 1 내지 6개, 2 내지 10개, 3 내지 10개, 2 내지 8개, 1 내지 10개, 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하며, 각각은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타내고, 각각은 적어도 2개의 SP불포화 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 달리 명시되지 않는 한, 알키닐기는 최대 약 30개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 다양한 구현예에서, 알키닐은 C1-C5 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알키닐은 C1-C6 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알키닐은 C1-C8 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알키닐은 C1-C10 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 알키닐은 C1-C12 탄소이다. 일부 구현예에서, 알키닐은 C1-C20 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 분지형 알키닐은 탄소수 1 내지 5의 알킬 측쇄로 치환된 알키닐이다. 다양한 구현예에서, 알키닐기는 미치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환될 수 있다. 알키닐기는 단독 치환기일 수 있거나, 또는 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도, 알킬우레아 등에서와 같이 더 큰 치환기의 구성요소일 수 있다. 바람직한 알키닐기는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이다.
본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는, 또 다른 기에 직접 결합되고 치환 또는 미치환될 수 있는 임의의 방향족 고리를 나타낸다. 아릴기는 단독 치환기일 수 있거나, 또는 아릴기는 아릴알킬, 아릴아미노, 아릴아미도 등에서와 같이 더 큰 치환기의 구성요소일 수 있다. 예시적인 아릴기에는, 비제한적으로, 페닐, 톨릴, 자일릴, 나프틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐아미노, 페닐아미도 등이 포함된다. 치환기에는, 비제한적으로, F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, 히드록실, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H 또는 -C(O)NH2가 포함된다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는, O, N 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, 또 다른 기에 직접 결합되고 치환 또는 미치환될 수 있는 임의의 방향족 고리를 나타낸다. 헤테로아릴기는 단독 치환기일 수 있거나, 또는 헤테로아릴기는 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴아미도 등에서와 같이 더 큰 치환기의 구성요소일 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기에는, 비제한적으로, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 피롤릴 등이 포함된다. 치환기에는, 비제한적으로, F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, 히드록실, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H 또는 -C(O)NH2가 포함된다.
본원에 사용된 "알콕시"라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 치환된 에테르기를 나타낸다. 알콕시는 선형 및 분지형 알콕시기뿐 아니라, 시클릭 알콕시기를 모두 나타낸다. 알콕시기의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시 등이다.
본원에 사용된 "티오알콕시" 또는 "티오알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 치환된 티오에테르기(즉, -SR)를 나타낸다. 티오알킬은 선형 및 분지형 티오알킬기뿐 아니라, 시클릭 티오알킬기를 모두 나타낸다. 티오알킬기의 비제한적인 예는, 티오메틸(메탄티올릴), 티오에틸(에탄티올릴), 티오프로필(또는 프로판티올릴), 프로판-2-티올릴, 2-메틸프로판-2-티올, 시클로프로판티올릴, 시클로부탄티올릴 등이다.
본원에 사용된 "아미노알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 치환된 아민기를 나타낸다. 아미노알킬은 모노알킬아민, 디알킬아민 또는 트리아알킬아민을 나타낸다. 아미노알킬기의 비제한적인 예는 -N(Me)2, -NHMe, -N(Et)2이다.
"할로알킬" 기는, 일부 구현예에서, 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. "할로알킬"이라는 용어는, 비제한적으로, 플루오로알킬, 즉 적어도 하나의 플루오린 원자를 갖는 알킬기를 포함한다. 할로알킬기의 비제한적인 예는 CF3, CF2CF3, CF2CH3, CH2CF3이다.
"할로알콕시" 기는, 일부 구현예에서, 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. "할로알콕시"라는 용어는, 비제한적으로, 플루오로알콕시, 즉 적어도 하나의 플루오린 원자를 갖는 알콕시기를 포함한다. 할로알콕시기의 비제한적인 예는 OCF3, OCF2CF3, OCF2CH3, OCH2CF3 등이다.
"알콕시알킬" 기는, 일부 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시 등으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 알콕시알킬기의 비제한적인 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-CH2-O-C(CH3)3이다.
"시클로알킬" 또는 "카르보시클릭" 기는, 다양한 구현예에서, 고리 원자로서 탄소 원자를 포함하며, 포화 또는 불포화, 치환 또는 미치환, 단일 또는 융합될 수 있는 고리 구조를 나타낸다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 3 내지 10-원 고리이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 3 내지 12-원 고리이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 6-원 고리이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 5 내지 7-원 고리이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 3 내지 8-원 고리이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬기는 미치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 고리는 또 다른 포화 또는 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 3 내지 8-원 고리에 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 고리는 포화된 고리이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 고리는 불포화된 고리이다. 시클로알킬기의 비제한적인 예는, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로옥틸, 시클로옥타디에닐(COD), 시클로옥텐(COE) 등을 포함한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 기는, 다양한 구현예에서, 고리의 일부로서, 탄소 원자 이외에, 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 고리 구조를 나타낸다. "헤테로방향족 고리" 는, 다양한 구현예에서, 고리의 일부로서, 탄소 원자 이외에, 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 방향족 고리 구조를 나타낸다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리는 3 내지 10-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리는 3 내지 12-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리는 6-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리는 5 내지 7-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리는 3 내지 8-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클기 또는 헤테로방향족 고리는 미치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클 고리 또는 헤테로방향족 고리는 또 다른 포화 또는 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 3 내지 8-원 고리에 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릭 고리는 포화된 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릭 고리는 불포화된 고리이다. 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리 시스템의 비제한적인 예는, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오펜, 피롤, 벤조디옥솔, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔 또는 인돌을 포함한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는, 본 발명의 화합물과 함께 대상(예를 들어, 환자)에게 투여될 수 있고, 치료량 또는 유효량의 상기 화합물을 전달하는 데 충분한 용량으로 투여될 때 이의 약물학적 활성을 파괴하지 않으며 비독인성인 담체 또는 아쥬반트를 나타낸다. "약학적으로 허용 가능한 담체"는 분산 매질인 임의의 및 모든 용매를 나타낸다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 화합물의 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 담체는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 경막외 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정, 또는 이들의 조합을 제공한다. 다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 이성질체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적 생성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 호변 이성질체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 수화물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 N-산화물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체(비제한적으로 중수소화 유사체를 포함함)를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 PROTAC(단백질 분해 표적 키메라(Proteolysis targeting chimera))를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 결정을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
다양한 구현예에서, "이성질체"라는 용어에는, 비제한적으로, 기하 이성질체, 광학 이성질체, 구조 이성질체, 형태 이성질체 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 이성질체는 기하 이성질체(예를 들어, E-Z, 시스-트랜스 등)이다. 일부 구현예에서, 이성질체는 광학 이성질체이다.
본원에 사용된 "기하 이성질체"라는 용어는, "시스-트랜스 이성질체", "E-Z 이성질체" 또는 "배위 이성질체"를 나타낸다. 기하 이성질체는 입체 이성질체이며, 즉, 동일한 화학식을 갖지만 이의 관능기가 3차원 공간에서 상이한 방향으로 회전하는 분자의 쌍이다. 일반적으로, 기하 이성질체는 회전하지 않는 이중 결합을 함유하거나, 결합의 회전이 제한되거나 저지된 고리 구조를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 기하 이성질체는 시스-트랜스 이성질체를 나타낸다. 다른 구현예에서, 기하 이성질체는 E-Z 이성질체를 나타낸다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 다양한 광학 이성질체를 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 함유할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재하며, 이러한 형태로 단리될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 광학 활성 이성질체(비제한적으로, (R), (S), (R)(R), (R)(S), (S)(S), (S)(R), (R)(R)(R), (R)(R)(S), (R)(S)(R), (S)(R)(R), (R)(S)(S), (S)(R)(S), (S)(S)(R) 또는 (S)(S)(S) 이성질체를 포함하는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체), 라세미 혼합물, 또는 거울상 이성질체적으로 강화된 혼합물로서 존재할 수 있다. 일부 화합물은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미, 광학 활성, 다형체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 이러한 형태는 본원에 기재된 다양한 조건의 처리에 유용한 특성을 보유한다는 것을 이해해야 한다.
광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 재결정 기법에 의한 라세미 형태의 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리).
본 발명의 화합물은 또한 실질적으로 동등한 양의 입체 이성질체를 함유하는 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이의 상응하는 입체 이성질체가 실질적으로 없는(즉, 실질적으로 순수한) 입체 이성질체를 수득하기 위해, 공지된 절차를 사용하여, 제조되거나 다르게는 단리될 수 있다. 실질적으로 순수하다는 것은, 입체 이성질체가 적어도 약 95% 순도, 더욱 바람직하게는 적어도 약 98% 순도, 가장 바람직하게는 적어도 약 99% 순도를 갖는 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 용매화물 형태로 존재할 수 있으며, 이는 화합물이 비(非)공유결합적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비(非)화학량론적 양의 용매를 추가로 포함한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 수화물 형태로 존재할 수 있으며, 이는 화합물이 비공유결합적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 가능한 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 특정 조건에 따라, 호변 이성질체 중 일부 또는 전부를 개별 및 별개의 엔티티로 분리할 수 있다. 모든 추가의 에놀 및 케토 호변 이성질체 및/또는 이성질체를 포함하는 모든 가능한 호변 이성질체가 본원에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 비제한적으로, 하기 호변 이성질체가 포함된다:
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본 발명은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 제조될 수 있는, 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 특정 화합물, 특히 산 또는 염기성 기를 갖는 화합물은, 또한 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 생물학적으로 또는 달리 비(非)바람직하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 나타낸다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기 산을 이용하여 형성된다. 다른 염은 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 본 발명에 따른 사용을 위해 용이하게 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에는, 비제한적으로, 포스페이트 염, 메탄술포네이트 염, 히드로클로라이드 염, 술페이트 염, 시트레이트 염 및 p-톨루엔술포네이트 염이 포함된다.
본 발명의 화합물의 아민의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 다양한 구현예에서, 아민의 무기 염의 예는, 바이술페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미술페이트, 히드로브로메이트, 히드로클로레이트, 2-히드록시에틸술포네이트(히드록시에탄술포네이트), 아이오데이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼술페이트, 포스페이트, 술페이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술폰산(알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 할로겐 치환된 알킬술포네이트, 할로겐 치환된 아릴술포네이트), 술포네이트 및 티오시아네이트이다.
다양한 구현예에서, 아민의 유기 염의 예는, 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알게네이트, 알칸 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알기네이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 부티레이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카르복실레이트, 디글루코네이트, 도데실술포네이트, 디히드로클로라이드, 데카노에이트, 에난투에이트, 에탄술포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드록시말레에이트, 히드록시카르복실산, 헥실레조르시네이트, 히드록시벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 히드로플루오레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술포네이트, 모노포타슘 말레에이트, 무케이트, 모노카르복실레이트, 나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 납실레에트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 술파닐레이트, 서브아세테이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔술포네이트(토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오디드, 트리카르복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트이다.
다양한 구현예에서, 카르복실산 또는 히드록실의 무기 염의 예는, 암모늄, 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘을 포함하는 알칼리 금속; 칼슘, 마그네슘, 알루미늄을 포함하는 알칼리 토금속; 아연, 바륨, 콜린, 4차 암모늄으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 카르복실산 또는 히드록실의 유기 염의 예는, 아르기닌, 지방족 유기 아민, 지환족 유기 아민, 방향족 유기 아민을 포함하는 유기 아민, 벤자틴, t-부틸아민, 베네타민(N-벤질페네틸아민), 디시클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 히드라바민, 이미다졸, 리신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜린, 피페라진, 프로카인, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민 및 우레아로부터 선택될 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 염은 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를, 상기 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 물과 같은 용매 중에서, 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키는 것과 같은 통상적인 수단에 의해 형성될 수 있으며, 이는 진공에서, 또는 동결 건조에 의해, 또는 존재하는 염의 이온을 또 다른 이온 또는 적합한 이온 교환 수지로 교환함으로써 제거된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에는, 비제한적으로, 포스페이트, 메탄술포네이트, 히드로클로라이드, 술페이트, 시트레이트 및 p-톨루엔술포네이트 염이 포함된다.
약학적 조성물
본 발명의 또 다른 양태는 약학적으로 허용 가능한 담체와 본 발명의 양태에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 상기 언급된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이다. "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는, 임의의 적합한 아쥬반트, 담체, 부형제 또는 안정화제를 나타내며, 이는 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다.
전형적으로, 상기 조성물은 아쥬반트, 담체 및/또는 부형제와 함께, 활성 화합물(들)을 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 20 내지 75% 함유할 것이다. 개별 필요량은 가변적일 수 있으며, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계의 기술에 속한다. 전형적인 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg을 포함한다. 바람직한 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg을 포함한다. 가장 바람직한 투여량은 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 100 mg을 포함한다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 치료 요법은 또한 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 즉, 투여 빈도 및 용량의 크기는, 바람직하게는 임의의 부작용을 최소화하면서, 통상의 최적화에 의해 확립될 수 있다.
고체 단위 투여 형태가 통상적인 유형일 수 있다. 고체 형태는 본 발명의 화합물 및 담체, 예를 들어 윤활제, 및 락토오스, 수크로오스 또는 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제를 함유하는 통상의 젤라틴 유형과 같은 캡슐 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 화합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 조합으로, 락토오스, 수크로오스 또는 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 베이스를 이용하여 타정된다.
정제, 캡슐 등은 또한 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경시키기 위해 다양한 기타 물질이 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽은 활성 성분 이외에, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다.
경구 치료적 투여의 경우, 이러한 활성 화합물은 부형제와 통합되어, 정제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1% 함유해야 한다. 이러한 조성물 중 상기 화합물의 백분율(%)은 물론 가변적일 수 있으며, 통상적으로 상기 단위의 약 2 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은, 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물은, 경구 투여 단위가 약 1 mg 내지 800 mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들어 불활성 희석제, 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 캡슐에 동봉될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 식품에 직접 혼입될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 형태에는, 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우, 상기 형태는 멸균되어야 하고, 용이한 주사 가능성이 존재할 정도로 유동성이 있어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 또한 약학적 아쥬반트, 담체 또는 부형제를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중의 이러한 물질의 용액 또는 현탁액에 의해 주사 가능한 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 아쥬반트, 담체 및/또는 부형제에는, 비제한적으로, 계면활성제와 다른 약학적 및 생리학적으로 허용 가능한 성분의 존재 또는 부재 하의 물 및 오일과 같은 멸균 액체가 포함된다. 예시적인 오일은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 미네랄 오일이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 관련 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이, 특히 주사액을 위한 바람직한 액체 담체이다.
이러한 활성 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 예시적인 오일은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 미네랄 오일이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 관련 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이, 특히 주사액을 위한 바람직한 액체 담체이다. 저장 및 사용을 위한 통상의 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 막기 위한 보존제를 함유한다.
일부 구현예에서, 투여는 복강내 주사를 통해 이루어진다. 일부 구현예에서, 투여는 정맥내 주사를 통해 이루어진다. 일부 구현예에서, 정맥내 주사는 볼루스 주사 또는 주입 주사에 의한 것이다. 일부 구현예에서, 투여는 피하 주사를 통해 이루어진다. 일부 구현예에서, 투여는 경구이다.
에어로졸로서 사용하기 위해, 용액 또는 현탁액 중의 본 발명의 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 프로판, 부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 추진제, 및 통상적인 아쥬반트와 함께 가압된 에어로졸 용기에 패키징될 수 있다. 본 발명의 물질은 또한 네블라이저(nebulizer) 또는 아토마이저(atomizer)에서와 같이 비(非)가압된 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 양태는 하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 희석제, 부형제 및 담체 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 치료제와 조합으로 하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 포함한다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 항암제와 병용 투여된다. 다양한 구현예에서, 상기 항암제는 프로테아좀 저해제이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 다발골수종의 치료를 위한 약물과 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 다발골수종의 치료를 위한 약물의 예는, 비제한적으로, 프로테아좀 저해제(예를 들어, 비제한적으로 보르테조밉, 카르필조밉(carfilzomib) 등), 면역 조절 약물(IMiD: immune-modifying drug)(예를 들어, 비제한적으로, 탈리도미드(thalidomide), 레날리도미드(lenalidomide), 포말리도미드(pomalidomide) 등), 단클론 항체(mAb: monoclonal antibody)(예를 들어, 비제한적으로, 엘로투주맙(elotuzumab), 다라투무맙(daratumumab), MOR03087, 이사툭시맙(isatuximab), 베바시주맙(bevacizumab), 세툭시맙(cetuximab), 실툭시맙(siltuximab), 토실리주맙(tocilizumab), 엘실리모맙(elsilimomab), 아진트렐(azintrel), 리툭시맙(rituximab), 토시투모맙(tositumomab), 밀라투주맙(milatuzumab), 루카투무맙(lucatumumab), 다세투주맙(dacetuzumab), 피기투무맙(figitumumab), 달로투주맙(dalotuzumab), AVE1642, 타발루맙(tabalumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 피딜리주맙(pidilizumab), 니볼루맙(nivolumab)(이들은 문헌[Zagouri et al., Expert Opin Emerg Drugs (2016) June:21(2):225-37]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨), 화학요법(예를 들어, 비제한적으로, 덱사메타손, 멜팔란(melphalan), 독소루비신(doxorubicin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 등), 히스톤 데아세틸라아제 저해제(예를 들어, 비제한적으로, 보리노스타트(vorinostat) 및 파노비노스타트(panobinostat)(이들은 문헌[Cea et al., Curr Pharm Des (2013); 19(4): 734-744]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 분자 표적 요법, DNA 손상제, 저산소증 유도제 또는 면역요법 중 적어도 하나와 병용 투여되며, 이들 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다. 화학요법 약물에는, 예를 들어 알킬화제, 니트로소우레아 작용제, 항대사산물, 항종양 항생제, 식물 유래 알칼로이드, 국소이성화효소(topoisomerase) 저해제, 호르몬요법 약물, 호르몬 길항제, 방향화효소(aromatase) 저해제, P-당단백질 저해제, 백금 착물 유도체, 다른 면역요법 약물 및 다른 항암제가 포함된다. 나아가, 이는 암 치료 아쥬반트인 백혈구증가증(호중구) 약물, 혈소판감소증 약물, 구토방지 약물 및 환자의 QOL 회복을 위한 암 통증 약물과 함께 사용되거나, 또는 이들과의 혼합물로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여될 때, 이는 전신적으로 투여될 수 있거나, 또는 대안적으로 암 세포 또는 전암성 세포가 존재하는 특정 부위에 직접 투여될 수 있다. 따라서, 투여는 암 세포 또는 전암성 세포에 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 전달하는 데 효과적인 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 예시적인 투여 방식은, 비제한적으로, 상기 화합물 또는 조성물을 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 점적주입, 강내 또는 방광내 점적주입, 안구내, 동맥내, 병변내, 또는 코, 목구멍 및 기관지와 같은 점막에의 적용에 의해 투여하는 것을 포함한다.
생물학적 활성
다양한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 암 세포에의 노출 시 세포독성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 유비퀴틴 프로테아좀 시스템(UPS)을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 프로테아좀 활성을 저해하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 프로테아좀의 효소 기능을 저해하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 프로테아좀 저해제와 상이한 작용 메커니즘을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 단백질 분해를 저해한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 처리되지 않은 종양, 또는 본원에 기재된 화합물 없이(즉, 이의 부재 하에서) 비히클(즉, 담체 또는 부형제)로 처리된 종양에 비해 적어도 10%의 성장 감소를 유도하는 데 충분한 기간 동안, 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 종양의 성장 감소를 필요로 하는 대상에서 적어도 하나의 종양의 성장을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 "종양"이라는 용어는, 고형 및 비(非)고형 악성종양을 모두 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 처리되지 않은 종양, 또는 본원에 기재된 화합물 없이 비히클로 처리된 종양에 비해, 상기 대상에서 적어도 하나의 종양의 종양 성장을 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 최대 100% 감소시키며; 상기 각각의 비율은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 수득하는 단계, 및 처리되지 않은 종양, 또는 본원에 기재된 화합물 없이 비히클로 처리된 종양에 비해, 적어도 10%의 성장 감소를 유도하는 데 충분한 기간 동안 이의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 적어도 하나의 종양의 성장을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 처리되지 않은 종양, 또는 본원에 기재된 화합물 없이 비히클로 처리된 종양에 비해, 상기 대상에서 적어도 하나의 종양의 종양 성장을 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 최대 100% 감소시키며; 상기 각각의 비율은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 종양은 고형종양이다. 일부 구현예에서, 상기 종양은 SMARCB1 결핍성 종양이다.
본원에 사용된 "종양 성장을 감소시키는 것"이라는 용어는, 또한 대상에서 종양의 성장을 방지하거나, 대상에서 기존 종양의 성장을 감소시키는 것을 포함하는, 종양 성장 또는 암 성장을 저해하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 암의 적어도 하나의 증상이 완화되거나, 종결되거나, 느려지거나 또는 예방되는 경우, 암은 "저해된다". 본원에 사용된 바, 암의 재발이 감소되거나, 느려지거나, 지연되거나 또는 예방되는 경우, 암은 또한 "저해된다".
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물, 및 이와 관련된 방법 및 용도는, 처리되지 않은 종양, 또는 본원에 기재된 화합물 없이 비히클로 처리된 종양에 비해, 대상에서 종양 성장을 약 10% 내지 70%, 10% 내지 80%, 10% 내지 90%, 10% 내지 100% 감소시키며; 상기 각각의 비율 범위는 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 종양은 악성 종양이다. 일부 구현예에서, 상기 악성 종양은 암이다. 일부 구현예에서, 예를 들어 비제한적으로, 상기 암은 다발골수종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 백혈병, 림프종, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 신장암, 전립선암, 흑색종, 골암 및 중추신경계(CNS)암일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 암은 다발골수종(MM)이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 프로테아좀 저해제에 불응성인 다발골수종이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 암을 앓고 있는 대상에게, 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 조기암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 진행암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 침습암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 전이암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 약물 내성암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
일부 구현예에서, 상기 암은 약물 내성암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 다발골수종, 방광암, 척수형성이상(myelodysplasia), 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암(편평세포암종), 신장암(신장세포암종), 간암(간세포암종), 폐암(비소세포; NSCLC), 비인두암, 고형종양암, 위암, 부신피질암종, 다형성교모세포종, 급성골수성백혈병, 만성림프성백혈병, 호지킨(전형적)림프종, 미만성거대B세포림프종, 원발성중추신경계림프종, 악성흑색종, 포도막흑색종, 수막종, 유방암, 항문암, 항문(편평세포)암, 담도암, 방광암, 근육침습성 요로상피세포암종, 결장직장암, 나팔관암, 위식도접합부암, 후두(편평세포)암, 폐암(소세포, SCLC), 메르켈세포암, 구강암, 난소암, 췌장암, 음경암, 복막암, 전립선암, 직장암, 피부암(기저세포암종, 편평세포암종), 소장암, 고환암, 흉선암, 역형성갑상선암, 담관암종, 척삭종, 피부T세포림프종, 소화위장암, 가족성 갈색세포종-부신경절종, 신경교종, HTLV-1관련 성인T세포백혈병-림프종, 혈액학적 혈액암, 자궁평활근육종, 급성림프성백혈병, 만성골수성백혈병, T세포림프종, 소포성림프종, 원발성 종격동 거대B세포림프종, 고환 미만성거대B세포림프종, 흑색종, 악성중피종, 흉막중피종, 균상식육종, 내분비암, 구강상피이형성증, 육종, 자궁암, 무증상 골수종, 연조직육종, 비강 자연살해(NK)세포/T세포 림프종 및 말초T세포림프종으로부터 선택되며; 상기 각각의 암은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, 예를 들어 비제한적으로, 상기 암은 다발골수종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 백혈병, 림프종, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 신장암, 전립선암, 흑색종, 골암 및 중추신경계(CNS)암일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, 상기 암은 급성단핵구백혈병, 급성골수성백혈병, T세포 급성림프모구백혈병, 포상횡문근육종, 흑색종, 멜라닌결핍흑색종, 피부흑색종, 역형성대세포림프종, 미만성거대B세포림프종, T세포 림프모구림프종, 별아교세포종, B세포 급성림프모구백혈병, 2상성 윤활막육종, 방광암종, 유방암, 유방암종, 유방선암종, 맹장선암종, 자궁경부암종, 자궁경부 편평세포암종, 만성골수성백혈병, 중추신경계(CNS)암, 결장암, 결장암종, 결장선암종, 십이지장선암종, 배아형횡문근육종, 자궁내막선암종, 자궁내막샘편평세포암종, 상피모양육종, 섬유육종, 위선암종, 위암종, 인환세포위선암종, 임신성 융모막암종, 교모세포종, 유전성 갑상선수질암종, 하인두편평세포암종, 침습성 유관암, 지방육종, 폐암, 대세포폐암종, 폐선암종, 소세포폐암종, 편평세포폐암종, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 난소투명세포선암종, 난소혼합생식세포종양, 고등급난소장액성선암종, 자궁암, 췌장선암종, 췌관선암종, 유두상신세포암, 원시신경외배엽종양, 전립선암종, 직장선암종, 수모세포종, 신장암, 신장세포암종, 고환배아암종 및 혀편평세포암종으로부터 선택되며; 상기 각각의 암은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다.
따라서, 다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 다발골수종(MM)을 앓고 있는 대상에게, 다발골수종(MM)을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 다발골수종(MM)을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 다발골수종(MM)은 조기 다발골수종(MM)이다. 일부 구현예에서, 상기 다발골수종(MM)은 진행된 다발골수종(MM)이다. 일부 구현예에서, 상기 다발골수종(MM)은 침습성 다발골수종(MM)이다. 일부 구현예에서, 상기 다발골수종(MM)은 전이성 다발골수종(MM)이다. 일부 구현예에서, 상기 다발골수종(MM)은 약물 내성 다발골수종(MM)이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 백혈병을 앓고 있는 대상에게, 백혈병을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 백혈병은 조기 백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 백혈병은 진행된 백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 백혈병은 침습성 백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 백혈병은 전이성 백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 백혈병은 약물 내성 백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 림프종을 앓고 있는 대상에게, 림프종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 림프종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 림프종은 B세포 비호지킨림프종(NHL)이다. 일부 구현예에서, 상기 림프종은 외투세포림프종(MCL)이다. 일부 구현예에서, 상기 림프종은 조기 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 림프종은 진행된 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 림프종은 침습성 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 림프종은 전이성 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 림프종은 약물 내성 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 의미불명의 단세포군감마글로불린병증(MGUS)을 앓고 있는 대상에게, MGUS를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, MGUS를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 MGUS는 조기 MGUS이다. 일부 구현예에서, 상기 MGUS는 진행된 MGUS이다. 일부 구현예에서, 상기 MGUS는 약물 내성 MGUS이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 유방암을 앓고 있는 대상에게, 유방암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 유방암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 유방암은 조기 유방암이다. 일부 구현예에서, 상기 유방암은 진행된 유방암이다. 일부 구현예에서, 상기 유방암은 침습성 유방암이다. 일부 구현예에서, 상기 유방암은 전이성 유방암이다. 일부 구현예에서, 상기 유방암은 약물 내성 유방암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 난소암을 앓고 있는 대상에게, 난소암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 난소암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 난소암은 조기 난소암이다. 일부 구현예에서, 상기 난소암은 진행된 난소암이다. 일부 구현예에서, 상기 난소암은 침습성 난소암이다. 일부 구현예에서, 상기 난소암은 전이성 난소암이다. 일부 구현예에서, 상기 난소암은 약물 내성 난소암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 자궁경부암을 앓고 있는 대상에게, 자궁경부암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 자궁경부암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 조기 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 진행된 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 침습성 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 전이성 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암은 약물 내성 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 자궁암을 앓고 있는 대상에게, 자궁암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 자궁암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁암은 조기 자궁암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁암은 진행된 자궁암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁암은 침습성 자궁암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁암은 전이성 자궁암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁암은 약물 내성 자궁암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 결장암을 앓고 있는 대상에게, 결장암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 결장암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 결장암은 조기 결장암이다. 일부 구현예에서, 상기 결장암은 진행된 결장암이다. 일부 구현예에서, 상기 결장암은 침습성 결장암이다. 일부 구현예에서, 상기 결장암은 전이성 결장암이다. 일부 구현예에서, 상기 결장암은 약물 내성 결장암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 결장직장암을 앓고 있는 대상에게, 결장직장암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 결장직장암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 결장직장암은 조기 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 상기 결장직장암은 진행된 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 상기 결장직장암은 침습성 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 상기 결장직장암은 전이성 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 상기 결장직장암은 약물 내성 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 신장암을 앓고 있는 대상에게, 신장암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 신장암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 신장암은 조기 신장암이다. 일부 구현예에서, 상기 신장암은 진행된 신장암이다. 일부 구현예에서, 상기 신장암은 침습성 신장암이다. 일부 구현예에서, 상기 신장암은 전이성 신장암이다. 일부 구현예에서, 상기 신장암은 약물 내성 신장암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 전립선암을 앓고 있는 대상에게, 전립선암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 전립선암은 조기 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 전립선암은 진행된 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 전립선암은 침습성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 전립선암은 전이성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 전립선암은 약물 내성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 골암을 앓고 있는 대상에게, 골암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 골암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 골암은 조기 골암이다. 일부 구현예에서, 상기 골암은 진행된 골암이다. 일부 구현예에서, 상기 골암은 침습성 골암이다. 일부 구현예에서, 상기 골암은 전이성 골암이다. 일부 구현예에서, 상기 골암은 약물 내성 골암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 중추신경계(CNS)암을 앓고 있는 대상에게, 중추신경계(CNS)암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 중추신경계(CNS)암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 중추신경계(CNS)암은 조기 중추신경계(CNS)암이다. 일부 구현예에서, 상기 중추신경계(CNS)암은 진행된 중추신경계(CNS)암이다. 일부 구현예에서, 상기 중추신경계(CNS)암은 침습성 중추신경계(CNS)암이다. 일부 구현예에서, 상기 중추신경계(CNS)암은 전이성 중추신경계(CNS)암이다. 일부 구현예에서, 상기 중추신경계(CNS)암은 약물 내성 중추신경계(CNS)암이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 흑색종을 앓고 있는 대상에게, 흑색종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 흑색종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 흑색종은 조기 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 흑색종은 진행된 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 흑색종은 침습성 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 흑색종은 전이성 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 흑색종은 약물 내성 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 증식성 장애(예를 들어, 암)를 앓고 있는 대상에게, 상기 대상에서 종양 성장을 억제, 감소 또는 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 종양 성장을 억제, 감소 또는 저해하는 방법에 관한 것이다. 다양한 구현예에서, 상기 종양은 SMARCB1 결핍성 종양이다. 다양한 구현예에서, 상기 종양은 고형종양이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 형질세포 장애를 앓고 있는 대상에게, 상기 형질세포 장애를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 형질세포 장애를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 의미불명의 단세포군감마글로불린병증(MGUS), 무증상 다발골수종(SMM), 무증상 형질세포골수종, 다발골수종(MM), 발덴스트롬마크로글로불린혈증(WM), 면역글로불린 경쇄(AL) 아밀로이드증, POEMS 증후군, 형질세포(PC)백혈병, 형질세포종, 원발성 아밀로이드증 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 의미불명의 단세포군감마글로불린병증(MGUS)이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 무증상 형질세포골수종이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 다발골수종(MM)이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 형질세포(PC)백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 형질세포종이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 원발성 아밀로이드증이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 무증상 다발골수종(SMM)이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 발덴스트롬마크로글로불린혈증(WM)이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 면역글로불린 경쇄(AL) 아밀로이드증이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 POEMS 증후군이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 악성이다. 일부 구현예에서, 상기 형질세포 장애는 약물 내성이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 비형질세포 혈액암을 앓고 있는 대상에게, 상기 비형질세포 혈액암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 비형질세포 혈액암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다양한 구현예에서, 상기 비형질세포 혈액암은 외투세포림프종(MCL)과 같은 B세포 비호지킨림프종(NHL)이다. 다양한 구현예에서, 상기 비형질세포 혈액암은 외투세포림프종(MCL)이다. 다양한 구현예에서, 상기 비형질세포 혈액암은 B세포 비호지킨림프종(NHL)이다. 일부 구현예에서, 상기 비형질세포 혈액암은 약물 내성이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 혈액학적 병태를 앓고 있는 대상에게, 상기 혈액학적 병태를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 혈액학적 병태를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다양한 구현예에서, 상기 혈액학적 병태는 AL 아밀로이드증이다. 다양한 구현예에서, 상기 혈액학적 병태는 이식후 림프증식질환(PTLD)이다. 일부 구현예에서, 상기 혈액학적 병태는 약물 내성이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 SMARCB1 결핍성 악성종양을 앓고 있는 대상에게, 상기 SMARCB1 결핍성 악성종양을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, SMARCB1 결핍성 악성종양을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 SMARCB1 결핍성 악성종양은 약물 내성이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이식후 림프증식질환(PTLD)을 앓고 있는 대상에게, PTLD를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, PTLD를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 PTLD는 B세포림프종, T세포림프종, 형질세포종, 소아 형질세포종 유사 PTLD 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 상기 PTLD는 B세포림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 PTLD는 T세포림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 PTLD는 형질세포종이다. 일부 구현예에서, 상기 PTLD는 소아 형질세포종 유사 PTLD이다. 일부 구현예에서, 상기 PTLD는 다형성 PTLD이다. 일부 구현예에서, 상기 PTLD는 단형성 PTLD이다. 일부 구현예에서, 상기 PTLD는 전형적인 호지킨림프종 유형 PTLD이다. 일부 구현예에서, 상기 PTLD는 약물 내성이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 AA이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 B1이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 A에 열거된 화합물 중 어느 하나이며; 각각의 화합물은 본 발명에 따른 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 이로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스 및 UPR을 유도한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물의 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 전이암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 다발골수종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 난소암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 자궁암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장암종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 폐암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 신장암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 중추신경계(CNS)암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 골암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 중추신경계(CNS)암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물의 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 전이암을 앓고 있는 대상의 생존율을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 다발골수종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 난소암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 자궁암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장암종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 폐암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 신장암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 중추신경계(CNS)암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 골암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물의 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 진행암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 다발골수종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 난소암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 자궁암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장암종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 폐암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 신장암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 중추신경계(CNS)암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 골암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물의 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체(예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 진행암을 앓고 있는 대상의 생존율을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단백질 분해 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPS 저해제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 자가포식 조절제이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 UPR 유도제이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 다발골수종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 난소암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 자궁암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장암종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 폐암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 신장암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 중추신경계(CNS)암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 골암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암이다.
본 발명의 화합물은 암, 전이암, 진행암, 약물 내성암 및 다양한 형태의 암의 치료, 중증도 감소, 위험 감소 또는 저해에 유용하다. 바람직한 구현예에서, 상기 암은 다발골수종, 백혈병, 림프종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 결장암, 폐암, 신장암, 전립선암, 흑색종, 중추신경계(CNS)암, 결장직장암 및 골암이며; 상기 각각의 암은 본 발명에 따른 별개의 구현예를 나타낸다. 고려되는 작용 방식을 기반으로, 다른 형태의 암도 마찬가지로 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여할 때 치료 또는 예방될 수 있다고 여겨진다. 본 발명의 바람직한 화합물은 암 세포를 선택적으로 파괴하여, 바람직하게는 정상 세포가 아닌 암 세포의 절제를 유도한다. 중요하게는, 암 세포는 매우 낮은 농도의 본 발명의 화합물에서 붕괴되기 쉽기 때문에, 정상 세포에 대한 피해는 최소화된다.
다양한 구현예에서, 본 발명에 따른 단백질 분해 저해제로 치료될 수 있는 다른 유형의 암에는, 다발골수종, 백혈병, 림프종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 신장암, 전립선암, 흑색종, 중추신경계(CNS)암, 골암, 부신피질암종, 항문암, 방광암, 뇌종양, 뇌간종양, 신경교종, 소뇌별아교세포종, 대뇌별아교세포종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막상부 원시신경외배엽종, 송과체종양, 시상하부 신경교종, 카르시노이드종양(암종), 자궁내막암, 식도암, 간외담관암, 유잉(Ewing)계열 종양(Pnet), 두개외 생식세포종양, 안암, 안구내 흑색종, 쓸개암, 위암, 성선외 생식세포종양, 임신성 융모성 종양, 두경부암, 하인두암, 섬세포암종, 후두암, 백혈병, 급성림프모구백혈병, 구강암, 간암, 비소세포폐암, 소세포림프종, AIDS관련 림프종, 중추신경계(원발성) 림프종, 피부T세포림프종, 호지킨병, 비호지킨병, 악성중피종, 메르켈세포암종, 전이성 편평세포암종, 형질세포종양, 균상식육종, 골수이형성증후군, 골수증식성장애, 비인두암, 신경모세포종, 구강인두암, 골육종, 난소상피암, 난소생식세포종양, 난소저악성잠재종양, 췌장암, 외분비췌장암, 섬세포암종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종, 뇌하수체암, 형질세포종양, 횡문근육종, 직장암, 신장세포암, 침샘암, 세자리증후군, 피부암, 피부암(카포시(Kaposi)육종), 소장암, 연조직육종, 고환암, 흉선종, 갑상선암, 요도암(육종), 소아희귀암, 질암, 외음부암, 윌름(Wilms)종양, 간세포암종, 혈액암 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 침습성이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 전이암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 진행암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 약물 내성암이다.
다양한 구현예에서, "전이암"은 이의 본래 부위에서 신체의 또 다른 영역으로 퍼지는(전이되는) 암을 나타낸다. 사실상, 모든 암은 확산될 가능성이 있다. 전이가 발생하는지 여부는 암의 유형, 종양세포의 성숙(분화) 정도, 암이 존재하는 위치 및 기간을 포함하는 다수의 종양세포 인자뿐 아니라, 다른 불완전하게 이해된 인자의 복잡한 상호작용에 따라 달라진다. 전이는 3가지 방식으로, 즉 종양에서 주변 조직으로의 국소적 확장에 의해, 혈류를 통해 먼 부위로, 또는 림프계를 통해 이웃하거나 먼 림프절로 확산된다. 각 종류의 암은 전형적인 확산 경로를 가질 수 있다. 종양은 원발 부위로 칭해진다(예를 들어, 뇌로 확산되는 유방암은 뇌전이 유방암으로 불림).
다양한 구현예에서, "약물 내성암"은 화학요법에 대한 내성을 획득한 암 세포를 나타낸다. 암 세포는 약물 표적의 돌연변이 또는 과발현, 약물의 불활성화 또는 세포로부터의 약물의 제거를 포함하는 다양한 메커니즘에 의해 화학요법에 대한 내성을 획득할 수 있다. 화학요법에 대한 초기 반응 후 재발한 종양은 다수의 약물에 대한 내성이 있을 수 있다(다중약물 내성). 약물 내성의 통상적인 관점에서, 종양 집단에서 하나 또는 몇몇 세포는 약물 내성을 부여하는 유전학적 변화를 획득한다. 따라서, 약물 내성에 대한 이유는, 특히, a) 화학요법 돌연변이(변화)에 의해 사멸되지 않고 약물에 대한 내성이 생긴 일부 세포이다. 이들이 증식하면, 화학요법에 민감한 세포보다 내성이 있는 세포가 더 많아질 것이다; b) 유전자 증폭. 암 세포는 특정 유전자의 수백 카피를 생산할 수 있다. 이러한 유전자는 항암 약물을 비효과적으로 만드는 단백질의 과잉생산을 유도하며; c) 암 세포는 p-당단백질로 불리는 분자를 사용하여 약물을 세포에서 신속하게 펌핑할 수 있고; d) 암 세포는 세포벽을 가로질러 약물을 수송하는 단백질이 작동을 멈추기 때문에 약물 흡수를 중단할 수 있고; e) 암 세포는 일부 항암 약물에 의해 야기된 DNA 파괴를 복구하는 방법을 배울 수 있으며; f) 암 세포는 약물을 불활성시키는 메커니즘을 발달시킬 수 있다. 다중약물 내성에 대한 주요 기여인자 중 하나는 P-당단백질(P-gp)의 과발현이다. 이러한 단백질은 세포막 수송체의 ATP-결합 카세트 패밀리에 속하는 임상적으로 중요한 수송체 단백질이다. ATP-의존 메커니즘을 통해 종양세포에서 항암 약물을 포함하는 기질을 펌핑할 수 있으며; g) RAS 돌연변이를 활성화시키는 세포 및 종양은 대부분의 항암제에 대하여 비교적 내성이 있다. 따라서, 화학요법에 사용되는 항암제에 대한 내성은 종양이 내성을 갖도록 유도하는 악성 장애에서 치료 실패의 주요 원인이다. 약물 내성은 암 화학요법 실패의 주요 원인이다.
다양한 구현예에서, "내성암"은 상기 본원에 기재된 바와 같은 약물 내성암을 나타낸다. 일부 구현예에서, "내성암"은 화학요법, 방사선요법 또는 생물학적 요법과 같은 임의의 치료에 대한 내성을 획득한 암 세포를 나타낸다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 대상에서 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법으로서, 여기서 상기 대상이 이전에 화학요법, 방사선요법 또는 생물학적 요법으로 치료를 받은 적이 있는 방법에 관한 것이다.
다양한 구현예에서, "화학요법"은 암 세포를 직접 사멸시키는 약물과 같은 암에 대한 화학적 치료를 나타낸다. 이러한 약물은 "항암" 약물 또는 "항암제"로 지칭된다. 오늘날 치료법은 암을 치료하기 위해 100가지가 넘는 약물을 사용한다. 특정 암을 치유하기 위해. 화학요법은 치유가 불가능한 경우 종양 성장을 제어하기 위해, 수술 또는 방사선요법 전 종양을 수축시키기 위해, 증상(예컨대 통증)을 완화시키기 위해, 및 알려진 종양이 수술에 의해 제거된 후 존재할 수 있는 미세한 암 세포를 파괴하기 위해 사용된다(아쥬반트 요법으로 불림). 아쥬반트 요법은 가능한 암 재발을 방지하기 위해 제공된다.
다양한 구현예에서, "방사선요법"(또한 본원에서 "방사선 요법"으로도 지칭됨)은 질환을 치료하기 위한 고에너지 x-선 및 유사한 광선(예컨대 전자)을 나타낸다. 암을 앓고 있는 많은 사람들은 치료의 일부로서 방사선요법을 받을 것이다. 이는 외부 방사선요법으로서 x-선을 사용하여 신체의 외부로부터, 또는 내부 방사선요법으로서 신체 내에 제공될 수 있다. 방사선요법은 치료 영역에서 암 세포를 파괴시킴으로써 작용한다. 정상 세포 또한 방사선요법에 의해 파괴될 수 있지만, 이는 통상적으로 자체적으로 복구될 수 있다. 방사선요법 치료는 일부 암을 치유할 수 있으며, 또한 수술 후 재발할 가능성을 감소시킬 수도 있다. 이는 암 증상을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, "생물학적 요법"은 암 세포를 파괴하기 위해 신체에서 자연적으로 발생하는 물질을 나타낸다. 단클론 항체, 암 성장 저해제, 백신 및 유전자 요법을 포함하는 몇몇 유형의 치료가 존재한다. 생물학적 요법은 또한 면역요법으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물이 암성 상태를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하기 위해 사용되는 경우, 상기 약학적 조성물은 또한 다양한 유형의 암의 치료를 위해 현재 공지된 또는 이후 개발되는 다른 치료제 또는 치료 요법을 함유할 수 있거나, 이와 함께 투여될 수 있다. 다른 치료제 또는 치료 요법의 예에는, 비제한적으로, 방사선요법, 면역요법, 화학요법, 수술적 개입 및 이들의 조합이 포함된다.
다양한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 항암 요법과 병용 투여된다. 이러한 요법의 예에는, 비제한적으로, 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 수술적 개입 및 이들의 조합이 포함된다.
다양한 구현예에서, 상기 화합물은, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 단독으로 또는 다른 작용제와 조합으로 투여함으로써, 항암제와 병용 투여된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 암 치료를 위한 조성물은 기존 화학요법 약물과 함께 사용되거나, 이와의 혼합물로 제조될 수 있다. 이러한 화학요법 약물에는, 예를 들어 알킬화제, 니트로소우레아 작용제, 항대사산물, 항종양 항생제, 식물 유래 알칼로이드, 국소이성화효소 저해제, 호르몬요법 약물, 호르몬 길항제, 방향화효소 저해제, P-당단백질 저해제, 백금 착물 유도체, 다른 면역요법 약물 및 다른 항암제가 포함된다. 나아가, 이는 암 치료 아쥬반트인 백혈구증가증(호중구) 약물, 혈소판감소증 약물, 구토방지 약물 및 환자의 QOL 회복을 위한 암 통증 약물과 함께 사용되거나, 또는 이들과의 혼합물로 제조될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제공하는 단계, 및 암성 세포와 상기 화합물을, 접촉된 암성 세포를 파괴하는 데 효과적인 조건 하에서 접촉시키는 단계를 포함하는, 암성 세포를 파괴하는 방법에 관한 것이다. 암성 세포를 파괴하는 다양한 구현예에 있어서, 파괴하고자 하는 세포는 생체내 또는 생체외에(즉, 배양물에) 위치할 수 있다.
본 발명의 또 다른 추가의 양태는, 본 발명의 화합물을 제공하는 단계, 이어서 상기 화합물의 유효량을 암성 상태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 방식으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암성 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
하나의 구현예에 따르면, 치료하고자 하는 환자는 전암성 상태의 존재를 특징으로 하며, 상기 화합물의 투여는 전암성 상태의 암성 상태로의 발달을 방지하는 데 효과적이다. 이는, 암성 상태로의 추가 발달 전 또는 이와 동시에 전암성 세포를 파괴함으로써 일어날 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 치료하고자 하는 환자는 암성 상태의 존재를 특징으로 하며, 상기 화합물의 투여는 암성 상태의 퇴행을 야기하거나 암성 상태의 성장을 저해하는 데, 즉 이의 성장을 완전히 정지시키거나 이의 성장 속도를 감소시키는 데 효과적이다. 이는 바람직하게는 환자 신체에서의 위치에 관계없이 암 세포를 파괴함으로써 일어난다. 즉, 암 세포가 원발 종양 부위에 위치하는지, 암 세포가 환자 신체 내에서 전이되어 속발성 종양을 생성하였는지 여부에 관계없이 암 세포를 파괴함으로써 일어난다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 수득하는 단계, 및 치료되지 않은 종양에 비해, 대상에서 적어도 하나의 종양 성장의 감소, 예를 들어 30 내지 70%의 감소를 유도하는 데 충분한 기간 동안 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 적어도 하나의 종양의 성장을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 1 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 2 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 3 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 4 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 5 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 6 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 8 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 10 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 12 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 14 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 16 내지 20주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 18 내지 20주이다.
일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 1 내지 18주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 1 내지 16주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 1 내지 14주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 1 내지 12주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 1 내지 10주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 1 내지 8주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 1 내지 6주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 1 내지 4주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 1 내지 2주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 2 내지 4주이다.
일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 2 내지 18주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 4 내지 16주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 6 내지 14주이다. 일부 구현예에서, 상기 충분한 기간은 8 내지 12주이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량은, 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 범위의 동물 용량과 동등하다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량은, 인간에서 0.08 mg/kg 내지 4 mg/kg 범위이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 인간에서 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg 범위이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 인간에서 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 매일, 격일로, 주 5회, 주 4회, 주 3회, 주 2회 또는 주 1회 투여된다.
투여 요법이 유효량에 영향을 미칠 수 있음을 이해해야 한다. 또한 임의의 특정 환자를 위한 특정 투여량 및 치료 요법이 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 약물 조합, 치료의의 판단, 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 범위의 동물 용량과 동등하다.
일부 구현예에서, 상기 대상은 포유류이다. 일부 구현예에서, 상기 대상은 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 대상은 가축, 예를 들어, 비제한적으로, 개, 고양이, 토끼 등이다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 하기 용어는 본원에서 명시적으로 관련된 의미를 취한다. 본원에 사용된 "하나의 구현예에서" 및 "일부 구현예에서"라는 구절은 반드시 동일한 구현예(들)를 나타내는 것은 아니지만, 동일할 수도 있다. 나아가, 본원에 사용된 "또 다른 구현예에서" 및 "일부 다른 구현예에서"라는 구절은 반드시 상이한 구현예(들)를 나타내는 것은 아니지만, 상이할 수도 있다. 따라서, 하기 기재되는 바와 같이, 본 발명의 다양한 구현예는 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않는 한, 용이하게 조합될 수 있다.
또한, 명세서 전반에 걸쳐, 단수 형태의 의미는 복수의 언급대상을 포함한다. "~에(in)"라는 의미는 "~안" 및 "~위(on)"를 포함한다.
본 문헌 전반에 걸쳐 인용된 간행물들은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 다양한 양태가 예시 및 바람직한 구현예를 참조로 상기 예시되었지만, 본 발명의 범위는 상기 설명에 의해 정의되는 것이 아니라, 특허법의 원칙에 따라 적절하게 해석되는 하기 청구범위에 의해 정의됨을 이해할 것이다.
실시예:
일반 방법
XBridge Prep C-18 5 μm OBD, 19 x 50 mm 컬럼을 사용하여 UV 검출기가 장착된 Gilson 시스템에서 분취용 HPLC를 수행하였다. 전기분무 인터페이스 및 UV 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래피/질량 선별 검출기(MSD)(Single Quadropole)를 사용하여 분석용 HPLC-MS를 수행하였다. 1 mL/분의 유량으로 3분에 걸친 0.1% TFA 수용액 중 아세토니트릴의 구배로 ACE 3 C8(3.0 x 50 mm) 컬럼을 사용하거나, 또는 1 mL/분의 유량으로 3분에 걸쳐 10 mM 탄산수소암모늄 중 아세토니트릴의 구배로 XBridge C18 (3.0 x 50 mm) 컬럼을 사용하는 2가지 방법으로 분석을 수행하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 25℃에서 Bruker 400 MHz 기기에서 기록하였다. 화합물들은 소프트웨어 MarvinSketch를 사용하여 명명하였다. 또한, 시판용 출발 물질 및 시약은 상품명 또는 통속명을 사용하였다. 모든 크로마토그래피 정제는 고순도 등급, 공극 크기 60Å, 입자 크기 40 내지 63 um의 실리카겔(Sigma Aldrich); TLC 실리카겔 60F254(Merck) 상에서 수행하였다.
실시예 1
화합물 B1의 합성
하기 반응은 화합물 B1의 합성을 보여준다:
Figure pct00040
반응식 1
실험 절차:
화합물 B1-9 의 합성(반응식 1):
절차 A: 250 밀리리터(mL) 플라스크에서, 2.0 그램(g)의 4-피페리돈 1수화물 히드로클로라이드를 빙수조에서 냉각시켰다. 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(22 mL)를 첨가하고, 이러한 교반된 용액에 3.4 g(2 당량)의 4-포르밀벤조니트릴을 첨가하였다. 반응액을 주위 온도로 가온시키고, 24시간(h) 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액을 반응 혼합물에 붓고, 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 이어서 에틸 아세테이트로 세정하였다. 건조시켜, 1.92 g의 황색 고체 화합물 B1-9를 수득하였다(45% 수율).
절차 B: 4-피페리디논 1수화물 히드로클로라이드(500 mg, 3.3 mmol)를 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 위치시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트(5 mL)를 적가한 후, 이러한 반응 혼합물에 알데히드(854 mg, 6.6 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응액을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 이러한 반응액을 NaHCO3 포화 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 석출된 황색 고체를 감압 하에서 여과하고, 물 및 EtOH로 세정하여, B1-9(734 mg, 2.25 mmol, 71%)를 제공하였다(반응식 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.61 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 2.85 (s, 1H).
절차 C: 50 ml 플라스크에서, 4-피페리디논 1수화물 히드로클로라이드(1.434 g, 1 당량)를 아세트산(20 ml)에 용해시켰다. 이어서, 4-포르밀벤조니트릴(2.422 g, 2 당량)을 첨가한 후, 1 ml 황산을 서서히 첨가하였다. 이러한 맑은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전이 확인되어, 생성물을 LC-MS로 관찰하고, 7 ml의 물을 첨가하였다. 생성물을 원심분리로 분리하고, 원심분리 사이에 메탄올 (16 ml x 2) 및 디에틸 에테르(12 ml)로 세정하였다. 황색 고체를 고진공 하에서 밤새 건조시켜, B1-9(1.01 g, 33% 수율)를 수득하였다(반응식 27). HPLC 순도: 97%; MS (ESI+) m/z 326.0 [M+H]+.
화합물 B1-10 의 합성(반응식 1):
알돌 생성물 화합물 B1-9(1 g, 3.1 mmol) 및 Boc-Gly-OH(0.54 g, 1 당량)를 15 mL 디메틸포름아미드(DMF)에 현탁시켰다. (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)(1.33 g, 1 당량)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(1.6 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물이 맑은 용액이 되었다. 완결되면(박막 크로마토그래피(TLC)로 결정), 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세정하였다. 건조시켜, 1.42 g의 화합물 B1-10을 수득하였다.
화합물 B1 의 합성(반응식 1):
화합물 B1-10(390 mg)을 1.5 mL의 2,2,2-트리플루오로아세트산(TFA) 중에서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 5mL 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 탄산수소소듐 포화 용액(5 mL)을 첨가하고, 이어서 클로로아세틸 클로라이드(5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 2시간 동안 교반하고, 생성된 고체(화합물 11)를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 건조시킨 후, 고체 화합물 11을 5mL 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고, 1 당량의 디메틸아민(테트라히드로푸란(THF) 중 2.0M 용액)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반하면서 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 135 mg의 최종 생성물 화합물 B1을 제공하였다. 결과는 하기와 같았다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.28 (s, 6H), 2.94 (s, 2H), 3.98 (d, 2H, J=4Hz), 4.73 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.84 (M, 5H); HPLC 순도: 95%; MS (ESI+) m/z 468.19 [M+H]+.
화합물 B1 의 염의 합성:
Figure pct00041
반응식 2
화합물 B1(50 mg, 0.1mmol)을 무수 THF(약 10 mL)에 완전히 용해시킨 후, 이러한 용액에 적절한 산(0.15 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. 완결되면(TLC로 결정), 생성된 고체를 수집하였다.
실시예 2
화합물 C1의 합성
부분적으로 환원된 화합물 C1 의 합성은 하기에 제시되는 바와 같다:
Figure pct00042
반응식 3
실험 절차:
화합물 ( C1-2 )의 합성(반응식 3):
250 ml 플라스크에서, 4-피페리돈 1수화물 히드로클로라이드(4 g)[화합물 (1)] 및 트리에틸아민(2 당량)을 DCM(30 ml)에 용해시켰다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트(Boc 무수물)(1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서(RT) 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (DCM)으로 추출하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 건조시켜, 5.3 g의 백색 고체를 수득하였다(88% 수율).
1H-NMR (CDCl3): 1.43 (s, 9H), 2.37 (t, 4H), 3.65 (t, 4H).
화합물 (3) 의 합성(반응식 3):
BOC-보호된 4-피페리돈 C1-2(1.5 g) 및 피롤리딘(0.6 ml, 1 당량)을 DCM (20 ml)에 용해시킨 후, 4-시아노벤즈알데히드(1 당량, 1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(5%→40% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여, 화합물 C1-3을 백색 고체(1.5 g, 63%)로서 제공하였다. 생성물을 GC-MS로 확인하였다.
화합물 (C1-4) 의 합성(반응식 3):
화합물 C1-3(0.5 g)을 에탄올에 용해시키고, 이러한 용액에 Pd/C(10% w/w)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 상기 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 생성물을 GC-MS로 확인하였다. (정량적 수율).
화합물 (C1-5) 의 합성(반응식 3):
EtOH 중의 화합물 C1-4(0.5 g) 및 4-시아노벤즈알데히드(1 당량)의 용액에, EtOH(5.00 mL) 중의 NaOH(1.50 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 HPLC로 추적하였다. 완결 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(70% 수율)로서 수득하였다.
화합물 (C1-6) 의 합성 (반응식 3).
DCM(15 ml) 중의 화합물 C1-5(0.45 g)의 용액에, TFA(1 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. HPLC로 확인 시 완결 후, 용매를 증발시키고, 상기 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 (C1-7) 의 합성(반응식 3):
화합물 C1-6(0.4 g) 및 boc-gly-OH(1당량)를 DMF(10 ml)에 용해시켰다. BOP 시약(1 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA(4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제물을 DCM(15 ml)에 용해시킨 후, TFA(1 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. HPLC로 확인 시 완결되면, 용매를 증발시켜 화합물 C1-7을 수득하였다.
화합물 (C1-8) 및 화합물 C1 의 합성(반응식 3):
이전 단계로부터의 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)에 용해시켰다. 탄산수소소듐 포화 용액을 첨가하고, 이어서 브로모아세틸 클로라이드(3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, HPLC를 사용하여 반응의 진행을 결정하였다. 완결되면, 유기상을 분리하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 건조시킨 후, 미정제 화합물 8을 DCM에 용해시키고, 에탄올 중 디메틸아민(3 당량)을 첨가하였다. 2시간 후(HPLC로 결정), 용매를 증발시키고, 미정제 혼합물을 용리액으로 5% MeOH/2% Et3N-DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 부분적으로 환원된 화합물 C1(100 mg)을 제공하였다.
화합물 C1 의 구조를 LC-MS 및 1HNMR로 확인하였다. 파장 225 nm, 254 nm, 270 nm 및 285 nm에서의 HPLC의 경우, 8.67분에서 주요 이성질체의 농도/순도는 91.5% 내지 97.2%로 나타났다. 부차적 이성질체의 강도는 0.4% 내지 3.1%였다.
실시예 3
화합물 AA 및 이의 염의 합성
화합물 AA 의 합성은 하기에 제시되는 바와 같다:
Figure pct00043
반응식 4
화합물 (AA-8) 의 합성(반응식 4):
화합물 B1-9(3 g, 9.2mmol) 및 트리에틸아민(TEA)(37mmol, 2.7ml)을 질소 분위기 하에서 100mL 디클로로메탄(DCM) 중에서 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시킨 후, 술포닐 클로라이드(3.56ml, 13.8 mmol)를 적가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(30 ml)을 첨가하고, 30 ml DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 무수 황산소듐으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트(EtOAc))로 정제하였다. 황색 고체 화합물 AA-8(2.85 g, 67% 수율)을 단리하였다.
화합물 AA 의 합성(반응식 4):
화합물 AA-8(424 mg, 0.9 mmol)을 에탄올 중 5.6M 디메틸아민 용액(10 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 아이오딘화소듐을 첨가하고, 반응액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물을 10 ml NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, 10 ml DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 황산소듐 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피(A=메탄올(MeOH) 중 1% TEA; B=DCM 혼합물, 20%까지의 B 중 A의 구배)로 정제하였다. 223 mg의 황색 고체(0.47 mmol, 52%)를 수득하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)(DCM 중 3% MeOH, 1 방울의 TEA): 체류 인자(Rf) = 0.16.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.77 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 4.65 (s, 4H), 3.18 (t, 2H), 2.28 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 1.73 (m, 2H); (고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 순도 95%.
화합물 AA 의 염의 형성(반응식 5):
Figure pct00044
반응식 5
화합물 AA(50 mg, 0.1mmol)를 무수 THF(약 10 mL)에 완전히 용해시킨 후, 이러한 용액에 적절한 산(0.15 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. 완결되면(박막 크로마토그래피(TLC)로 결정), 생성된 고체를 수집하였다.
실시예 4
화합물 E1의 합성
Figure pct00045
반응식 6
중간체 ( E1-1 )의 합성(반응식 7):
Figure pct00046
반응식 7
4-피페리디논(0.92 g, 6 mmol)을 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 위치시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 보론 트리플루오라이드(10 mL)를 적가하고, 이어서 알데히드(1.5 g, 12 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 이러한 반응액을 NaHCO3 포화 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 용액에서 석출된 고체를 감압 하에서 여과하고, 물 및 EtOH로 세정하여, 중간체 E1-1(반응식 7)을 황색 고체(1.2 g, 3.8 mmol, 63%)로서 제공하였다.
중간체 ( E1-2 )의 합성(반응식 8):
Figure pct00047
반응식 8
중간체 E1-1(0.5 g, 1.6 mmol)(반응식 8) 및 트리에틸아민(6.7 mmol, 0.7 ml)을 질소 분위기 하에서 디클로로메탄(100 mL) 중에서 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 클로로프로필술포닐 클로라이드(3.56 ml, 13.8 mmol)를 적가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(30 ml)을 첨가하고, DCM(30 ml x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 무수 황산소듐으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체(0.43 g, 59% 수율)를 제공하였다.
화합물 E1 의 합성(반응식 9):
Figure pct00048
반응식 9
중간체 E1-2(300 mg, 0.66 mmol)(반응식 9)을 에탄올 중 5.6M 디메틸아민 용액(10 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 아이오딘화소듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물을 20 ml NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, DCM (20 ml x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 무수 황산소듐으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피(A=MeOH 중 1% TEA; B=DCM 혼합물, 20%까지의 B 중 A의 구배)로 정제하여, 황색 고체(170 mg, 0.37 mmol, 56% 수율)를 제공하였다. HPLC 순도: 96%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.38 (s, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.24 (bs, 6H), 2.20 (bs, 6H), 1.81 - 1.70 (m, 2H).
실시예 5
화합물 F1의 합성
Figure pct00049
반응식 10
중간체 ( F1-2 )의 합성(반응식 11):
Figure pct00050
반응식 11
톨루엔(30 mL) 중의 4-시아노벤즈알데히드(1.88 g, 0.014 mol)의 용액에, 피롤리딘(1.66 mL, 0.02 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, Boc-4-피페리돈(2.86 g, 0.014 mol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 이러한 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화소듐 포화 수용액으로 세정하였다. 유기상을 무수 황산소듐 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc-헥산)로 정제하였다. 황색 고체를 단리하였다(1.5 g, 35% 수율).
1H-NMR (CDCl3): 1.43 (s, 9H), 2.37 (t, 4H), 3.65 (t, 4H).
중간체 ( F1-3 )의 합성(반응식 12):
Figure pct00051
반응식 12
에탄올(20 mL) 중의 중간체 F1-2(1 g, 3.2 mmol)(반응식 12)에, 10% Pd/C(100 mg, 0.1 중량/중량%)을 첨가하였다. 반응액을 수소 분위기 하 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기상을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물에, DCM(15 mL) 및 TFA(2.5 mL)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. TLC로 출발 물질이 소모되었음을 확인하였다. 이러한 반응 혼합물을 농축시켜, 중간체 F1-3의 미정제물을 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
중간체 ( F1-4 )의 합성(반응식 13):
Figure pct00052
반응식 13
중간체 F1-3(0.7 g, 2.8 mmol)(반응식 13)을 DCM(20 mL) 중에 혼합하고, 0℃까지 냉각시켰다. TEA(1.56 mL, 0.01)를 첨가하고, 이어서 3-클로로프로판술포닐 클로라이드(3.3 mmol, 0.4 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 무수 황산소듐 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 실리카겔 컬럼(0→60% EtOAc-헥산) 상에서 정제하여, 중간체 F1-4를 백색 고체(0.52 g, 53% 수율)로서 제공하였다.
중간체 ( F1-5 )의 합성(반응식 14):
Figure pct00053
반응식 14
중간체 F1-4(360 mg, 1 mmol)(반응식 14)를 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 위치시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 보론 트리플루오라이드(5 mL)를 적가한 후, 이러한 반응 혼합물에 알데히드(133 mg, 1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응액을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 이러한 반응액을 NaHCO3 포화 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼(20% EtOAc-헥산) 상에서 정제하여, 중간체 F1-5를 황색빛 고체(280 mg, 60% 수율)로서 제공하였다.
화합물 F1 의 합성(반응식 15):
Figure pct00054
반응식 15
중간체 F1-5(0.28 g, 0.6 mmol)(반응식 15)를 에탄올 중 5.6M 디메틸아민 용액(30 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 아이오딘화소듐을 첨가하고, 반응액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(20%까지의 MeOH-DCM 구배) 상에서 정제하여, 화합물 F1을 황색빛 고체(100 mg, 35% 수율)로서 제공하였다.
[M+H]: 477.19 실험치: 477.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 15.6 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 15.3, 12.7, 4.8 Hz, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 4H), 2.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.94 (m, 2H).
HPLC: 실온에서 파장 225 nm, 254 nm, 270 nm, 285 nm 및 325 nm에서의 HPLC의 경우, 9.46분에서의 주요 이성질체의 농도/순도는 92% 내지 97.99%로 나타났다. 부차적 이성질체의 강도는 0.5% 내지 5.8%였다.
실시예 6
화합물 CA의 합성:
중간체 CA-1 의 합성(반응식 16):
Figure pct00055
반응식 16
4-피페리디논 1수화물 히드로클로라이드(2 g, 0.013 mol)를 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 위치시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트(10 mL)를 적가하고, 이어서 알데히드(5 g, 0.026 mol)를 한번에 첨가하였다. 반응액을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 이러한 반응액을 NaHCO3 포화 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 석출된 황색 고체를 감압 하에서 여과하고, 물 및 EtOH로 세정하여, 중간체 CA-1(반응식 16)(3.7 g, 8.3 mmol, 63%)을 제공하였다.
중간체 CA-2 의 합성(반응식 17):
Figure pct00056
반응식 17
중간체 CA-1(2 g, 4.6 mmol)(반응식 17) 및 TEA(18 mmol, 2.5 ml)를 질소 분위기 하에서 DCM (100 ml) 중에서 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시킨 후, 술포닐 클로라이드(1.22 ml, 6.9 mmol)를 적가하고, 반응액을 3시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(30 ml)을 첨가하고, DCM(30 ml x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 무수 황산소듐으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여, 중간체 CA-2(2.85 g, 67% 수율)(반응식 17)를 제공하였다.
화합물 CA 의 합성(반응식 18):
Figure pct00057
반응식 19
중간체 CA-2(1 g, 0.9 mmol)(반응식 18)를 에탄올 중 5.6M 디메틸아민 용액(30 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 아이오딘화소듐을 첨가하고, 반응액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피(A=MeOH 중 1% TEA; B=DCM 혼합물, 20%까지의 B 중 A의 구배)로 정제하여, 화합물 CA(800 mg, 1.34 mmol, 78% 수율)(반응식 18)를 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.66 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.64 (s, 4H), 3.22 - 3.03 (m, 2H), 2.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.79 - 1.63 (m, 2H).
실시예 7
화합물 BA의 합성
중간체 ( BA-2 )의 합성(반응식 20):
Figure pct00058
반응식 20
중간체 B1-9(0.78 g, 2.4 mmol)(반응식 20) 및 TEA(9.6 mmol, 1.4 ml)를 질소 분위기 하에서 25 mL DCM 중에서 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시킨 후, 술포닐 클로라이드(0.38 ml, 3.6 mmol)를 적가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(30 ml)을 첨가하고, 30 ml DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 무수 황산소듐으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피(20% EtOAc-헥산)로 정제하였다. 황색 고체(0.8 g, 73% 수율).
화합물 BA 의 합성(반응식 21):
Figure pct00059
반응식 21
중간체 BA-2(0.8 g, 0.9 mmol)(반응식 21)를 에탄올 중 디메틸아민 용액(30 ml, 5.6M)에 용해시켰다. 촉매량의 아이오딘화소듐을 첨가하고, 반응액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM 혼합물, 20%까지의 구배)로 정제하였다. 황색 고체(470 mg, 59% 수율).
[M+H]: 460.16 실험치: 461.0, HPLC 순도: 95%.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.78 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 4.66 (s, 4H), 3.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H).
실시예 8
화합물 B3 및 화합물 B2의 합성
Figure pct00060
Figure pct00061
반응식 22
중간체 B2-7 의 합성(반응식 22):
중간체 B1-10(390 mg)을 1.5 mL의 TFA 중에서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 화합물 B1-11을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트(5 mL)에 현탁시켰다. 탄산수소소듐 포화 용액(5 mL)을 첨가하고, 이어서 브로모아세틸 클로라이드(5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 2시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다.
화합물 B3 및 화합물 B2의 합성(반응식 23):
Figure pct00062
반응식 23
화합물 B3 의 합성(반응식 23):
출발 물질 B2-7(621 mg, 1.23 mmol)(반응식 23)을 DCM(20 mL) 및 톨루엔(10 mL)에 현탁시켰다. N-메틸프로파르길아민(104 mg, 0.127 mL, 1.51 mmol)을 6 mL 톨루엔 중의 용액으로 첨가하였다. 이러한 용액을 밤새 교반하였다. 황색 반응 혼합물에, 1 mL의 NaHCO3 포화 용액 및 셀리트를 첨가하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시킨 후, 이를 콤비-플래시 상에 로딩하고, 100% DCM→50% EtOAc로 컬럼 분리하였다. 생성물은 40% EtOAC에서 얻어졌다. 화합물 B3을 125 mg(20% 수율) 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 2.21 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.87 (d, 2H, J=4Hz), 4.82 (br s, 4H), 7.72-7.78 (m, 7H), 7.97 (d, 4H, J=8Hz); HPLC 순도: 95% (270 nm); MS (ESI+) m/z 492.1 [M+H]+.
화합물 B2 의 합성(반응식 23):
출발 물질 B2-7(400 mg, 0.8 mmol)(반응식 23)을 DCM (50 mL)에 현탁시켰다. 3-아지도-N-메틸프로판-1-아민(181 mg, 1.59 mmol)을 DCM (3 mL) 중의 용액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0→20% MeOH-DCM)로 정제하였다. 화합물 B2를 90 mg (21% 수율) 수득하였다. HPLC 순도: 95%; MS (ESI+) m/z 537.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.81 - 7.65 (m, 7H), 4.83 (s, 4H), 3.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.38 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.72 - 1.52 (m, 2H).
실시예 9
화합물 B4 내지 B7의 합성
화합물 B5 의 합성:
Figure pct00063
반응식 24
빙초산에서 4-피페리돈(B5-4)과 2 당량 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴(B5-5)을 반응시켜 중간체 B5-6을 제공하였다(반응식 24).
5-{[(3E,5E)-5-[(3-시아노-4-플루오로페닐)메틸리덴]-4-옥소피페리딘-3-일리덴]메틸}-2-플루오로벤조니트릴(B5-6)(반응식 24): 아세트산 (15 ml) 중의 4-피페리돈 1수화물 히드로클로라이드(B5-4)(1.5 g, 1 당량)의 용액에 실온에서 15분 동안 염산을 버블링하였다. 이어서, 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴(B5-5)(2.9 g, 2 당량)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석으로 출발 물질이 소모되었음을 확인하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공에서 건조시켜, B5-6을 황색 고체(1.17 g, 33% 수율)로서 수득하였다(반응식 24). HPLC 순도: 99%; MS (ESI+) m/z 460.2 [M+H]+.
Figure pct00064
반응식 25
중간체 B5-6을 EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 및 HOBt(1-히드록시벤조트리아졸 수화물)의 존재 하에서 N-아세틸 글리신(반응식 25)과 커플링시켜, 화합물 B5를 수득하였다(반응식 25).
N-{2-[(3E,5E)-3,5-비스[(3-시아노-4-플루오로페닐)메틸리덴]-4-옥소피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드(화합물 B5)(반응식 25): N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC)(0.95 g, 1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.217 ml, 2.5 당량)을 DMF(10 ml) 중의 산 N-아세틸 글리신(50 mg, 1 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt)(202 mg, 1.2 당량)에 첨가하고, 20분 동안 교반한 후, B5-6(0.15 g, 1 당량)을 첨가하고, N2 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 50℃까지 가열하였다. 생성된 화합물을 분취용 HPLC(XBridge C18 컬럼, 50 mM NH4HCO3 중의 AcCN의 구배)로 정제하였다. 가장 순수한 분획을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜, 연황색 고체(11.7 mg, 12% 수율)를 제공하였다. HPLC 순도: 97%; MS (ESI+) m/z 461 [M+H]+.
화합물 B6 및 B7 의 합성(반응식 26):
N-아세틸 글리신 및 N-아세틸 L-세린을 HATU를 사용하여 화합물 B1-9와 커플링시켜, 각각의 아미드 생성물 화합물 B6 및 화합물 B7을 제공하였다(반응식 26).
Figure pct00065
반응식 26
N-{2-[(3E,5E)-3,5-비스[(4-시아노페닐)메틸리덴]-4-옥소피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드(화합물 B6)(반응식 26): 1.5 ml DMF 중의 글리신 N-아세테이트(66.0 mg, 1.1 당량)의 용액에, DIPEA(0.39 ml, 4.6 당량) 및 HATU(261 mg, 1.4 당량)를 첨가하였다. 실온에서 2분 후, B1-9(207 mg, 1 당량)를 4 ml DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 LC-MS로 관찰하고, 물을 첨가하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트(x3)로 추출하고, 염수(x2) 및 물로 세정하였다. 조합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 황색 고체를 고진공 하에서 밤새 건조시켰다. 이러한 혼합물에 물을 첨가하고, 이를 진공 하에서 여과하였다. 미정제물을 12 ml ACN 및 1 ml 1,4-디옥산에 용해시키고, 분취용 HPLC(ACE C8 컬럼, 0.1% TFA 물 중의 ACN의 구배)로 정제하였다. 가장 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜, 생성물을 황색 고체(40.2 mg, 19% 수율)로서 제공하였다. HPLC 순도: 99%; MS (ESI+) m/z 425 [M+H]+.
N-[(2R)-1-[(3E,5E)-3,5-비스[(4-시아노페닐)메틸리덴]-4-옥소피페리딘-1-일]-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일]아세트아미드(화합물 B7)(반응식 26): 7 ml DMF 중의 N-아세틸-L-세린(75.5 mg, 1.1 당량)의 용액에, DIPEA(0.34 ml, 4.1 당량) 및 HATU(247.6 mg, 1.4 당량)를 첨가하였다. 실온에서 2분 후, B1-9(201.3 mg, 1 당량)를 3 ml DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS에 따라, 새로운 피크를 수득하였다. 다음으로, 생성물을 염수로 세정하고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 증발시켰다. 이러한 혼합물에 물을 첨가하고, 이를 진공 하에서 여과하였다. 미정제물을 15 ml ACN 및 1.5 ml 1,4-디옥산에 용해시키고, 분취용 HPLC(ACE C8 컬럼, 0.1% TFA 물 중의 ACN의 구배)로 정제하였다. 가장 순수한 분획을 진공에서 농축시켜, 생성물을 황색 고체(37 mg, 17% 수율)로서 제공하였다. HPLC 순도: 99%; MS (ESI+) m/z 455 [M+H]+.
실시예 10
화합물 B8의 합성
Figure pct00066
반응식 27
화합물 B8- 7 의 합성:
화합물 B1-11(1 g)(반응식 27)을 3 mL의 TFA 중에서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 10mL 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 10mL 탄산수소소듐 포화 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물에, 5 당량의 아세톡시아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 건조시켜, 508 mg의 아세테이트 화합물 B8-7(반응식 27)을 수득하였다.
화합물 B8 의 합성(반응식 27):
화합물 B8-7(반응식 27)을 5 mL의 DCM에 용해시키고, 1 당량의 디메틸아민(THF 중 2.0 M 용액)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 124 mg 의 최종 생성물을 제공하였다(반응식 27).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.73 (d, 2H, J=4Hz), 3.89 (d, 2H, J=4Hz), 4.80 (d, 4H, J=9Hz), 5.52 (t, 1H, J=4Hz), 7.66 (m, 8H), 7.95 (d, 4H J=4 Hz); HPLC 순도: 97%; MS (ESI+) m/z 441.16 [M+H]+.
실시예 11
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
실험 방법
세포 생존율. 세포 생존율이 90% 이상일 때만 검정을 수행하였다. 세포를 96-웰 백색 투명 바닥 플레이트에 1 mL 당 100,000개 세포의 농도로 씨딩하고, 순차적으로 희석된 화합물 또는 비히클(DMSO) 대조군으로 48시간 동안 3중으로 처리하였다. ATPlite 1-단계 검정 시스템(PerkinElmer)을 사용하여 세포 생존율을 결정하였다. 이러한 방법은 세포 생존능의 마커인 ATP의 반응으로 인한 빛의 생성을 기반으로 하였다. 루시페린 및 이의 기질을 상기 플레이트에 첨가하고, 발광용 플레이트 판독기에서 판독하였다. 발광은 ATP 농도에 비례하였다. 생존율을 대조군 비히클 처리된 세포로부터의 생존 세포의 백분율로서 계산하였다. Prism 소프트웨어를 사용하여 EC50를 계산하였다.
웨스턴 블롯(Western blot)에 의한 단백질 분석. 세포(1 ml 당 100,000개의 세포)를 도 1 및 7에 제시된 바와 같이 화합물 또는 비히클 대조군으로 처리하였다. 처리 기간의 종료 시, 세포를 프로테아제 저해제가 보충된 M-PER 포유류 단백질 추출 시약(ThermoFisher Scientific)을 이용하여 용해시켰다. 동일한 양의 단백질을 사전 캐스팅된(pre-cast) SDS-PAGE(ThermoFisher Scientific)에서 분리하고, PVDF 막으로 옮겼다. 막을 표시된 바와 같은 항체로 면역블롯팅하였다. 하기 항체를 사용하였다: Ub MAb(SC-8017, Santa-Cruz), ATF4, ATF6, 포스포 JNK, JNK(Cell signaling); eIF2알파, 포스포 eIF2알파(Novus).
프로테아좀 활성. 세포 생존율이 90% 이상일 때만 검정을 수행하였다. 세포를 96-웰 백색 투명 바닥 플레이트에 씨딩하고, 다양한 농도의 희석된 화합물 또는 비히클 대조군으로 3시간 동안 처리하였다. 3가지 발광 프로테아좀 기질을 사용하여 촉매 활성을 측정하였다: 각각, 키모트립신 유사, 트립신 유사 및 카스파아제 유사 활성에 대하여, Suc-LLVY-아미노루시페린(숙시닐-류신-류신-발린-티로신-아미노루시페린), Z-LRR-아미노루시페린(Z-류신-아르기닌-아르기닌-아미노루시페린) 및 Z-nLPnLD-아미노루시페린(Z-노르류신-프롤린-노르류신-아스파르테이트-아미노루시페린)(Proteasome-GLO, Promega). 발광은 ATP 프로테아좀 활성에 비례하였다. 촉매 활성을 대조군 비히클 처리된 세포로부터의 활성 백분율로서 계산하였다.
동적 용해도 정량화. 화합물 B1/화합물 E1 DMSO 스톡을 PBS를 이용하여 연속 2배 희석으로 희석하였다. 이어서, 샘플을 17,000g에서 5분 동안 원심분리하여, 임의의 불용성 화합물을 침전시켰다. 화합물의 용해도를 평가하기 위해 원심분리 전후 각각의 샘플을 단일 파장(330nm에서 화합물 B1; 315nm에서 화합물 E1)에서 2중으로 시험하였다. 광학 밀도(OD)가 원심분리된 분획과 원심분리되지 않은 분획 사이에서 동등할 때, 가용화 가능 농도를 결정하였다.
동물 이종이식편 모델. MM1.S, HCT-116, SW620 세포주를 ATCC에서 구입하고, 이종이식편 모델을 위해 사용하였다. 세포를 10% 소태아혈청(FBS)이 보충된 RPMI 배지(Sigma-Aldrich)에서 배양하고, 최대 5계대 동안 분할하였다. 주사 직전, 세포 현탁액을 Matrigel과 1:1(V/V)로 혼합하고, 6주령의 수컷 무흉선 누드 마우스의 뒤 옆구리에 피하 주사하여, 동물 당 5×106개의 세포를 투여하였다. 20 내지 23일차에, 종양 부피가 100 내지 150 mm3에 도달했을 때, 마우스를 동등한 종양 부피 분포의 처리군(군 당 n = 5)으로 무작위 분류하고, 정맥 주사를 통해 처리하였다.
세포 생존율 패널 연구. 세포를 해당 ATCC 권장 배지에서 희석하고, 사용된 세포주에 따라 웰 당 200 내지 6400개 세포의 밀도로 384-웰 플레이트에 분배하였다. 각각의 사용된 세포주에 대하여, 최적의 세포 밀도를 사용하였다. 화합물을 순차적으로 희석하고, 72시간 노출 동안 8가지 농도(0.04 내지 32 μM)를 세포에 첨가하였다. 종료 시, ATPlite 1 Step™ (PerkinElmer)를 사용하여 세포 생존율을 계산하였다. 별표로 표시한 세포주를 10% 소태아혈청 및 2mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지에서, 복제율에 따라 웰 당 5,000 내지 40,000개 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 처리 24시간 전에 씨딩하였다. 화합물을 10mM DMSO 스톡으로부터 희석하고, 0.04 내지 1 μM 범위로 처리하였다. 상기 화합물의 농도를 증가시키면서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션한 후, CyQUANT® 직접 검정 키트(Invitrogen)를 이용하여 생존율을 결정하였다. 출력 강도를 DMSO 단독으로 처리 후의 값으로 정규화하고, EC50 값을 하기와 같이 흡광도 측정치[시간 0(Tz), 성장 대조군(C) 및 4가지 약물 농도 수준(Ti)에서의 시험 성장]를 사용하여 계산하였다: Ti>/=Tz인 농도의 경우 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100; Ti<Tz인 농도의 경우 [(Ti-Tz)/Tz] x 100.
RT-PCR: MM 세포를 표시된 바와 같은 화합물로 처리하였다. RNAeasy 키트(QIAGEN)를 사용하여 전체 RNA를 추출하고, 역전사효소(Quantaces biosciences)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 유전자 특이적 검정(Thermo Scientific)과 함께 StepOnePlusTM 실시간 PCR 시스템(Life Technologies)을 사용하여 정량적 PCR로 ATF4 및 CHOP의 mRNA 수준을 결정하였다. XBP 스플라이싱은 2% 아가로오스겔 상의 스플라이싱된 형태에 대한 XBP-1 유전자 전사체 전체 크기의 차등 이동으로 해결하였다.
자가포식 정량화: CytoID(ENZO)를 이용하여 자가포식소체의 정량화를 수행하였다. CYTO-ID® 자가포식 검출 키트는 자가포식 액포를 측정하고, 자가포식 액포를 선택적으로 표지하는 염료를 사용하여 살아있는 세포에서 자가포식 흐름을 모니터링한다. 탐침은 인지질증을 유도하는 약물과 유사한 방식으로 세포에 빠르게 분할되는 양이온성 양친매성 추적 염료이다. MM1.S 세포를 화합물 B1 또는 비히클로 5시간 동안 처리하였다. 처리 기간 후, 세포를 수확하고, 제조업자의 지침에 따라 CytoID 염료로 염색하였다. 유세포분석기(Miltenyi)를 사용하여 자가포식소체를 분석하고, 정량화하였다. 세포수의 데이터를 FITC (FL1) 형광 강도로 플롯팅하였다.
결과
화합물 B1 은 다수의 유형의 암 세포에 대하여 세포독성을 나타냄.
표 1에 제시된 바와 같이, 화합물 B1은 다양한 암 세포에의 노출 시 세포독성을 나타내는 것으로 확인되었다. 표 1은 암 세포주를 NCI60 스크린으로부터 생성된 화합물 B1로 처리할 때의 관련 효능을 보여준다(예를 들어 문헌[Nature Reviews Cancer 6, 813-823 (October 2006)]에 기재된 바와 같음, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨).
Figure pct00067
Figure pct00068
화합물 B1, 화합물 AA 및 화합물 E1 은 다중 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 유도함.
화합물 B1, 화합물 AA 또는 화합물 E1로 처리한 MM1.S 세포는 다중 유비퀴틴화된 단백질의 관찰 가능한 축적을 나타냈으며, 이는 UPS 저해의 특징적인 결과이다(도 1a 내지 1c).
화합물 B1 및 화합물 AA 는 프로테아좀의 효소 기능을 저해하지 않음.
MM1.S 세포를 다양한 농도의 화합물 B1, 화합물 AA 또는 보르테조밉(BTZ)으로 37℃에서 3시간 동안 처리하였다(도 2). TL, CTL 및 PL 활성에 대한 프로테아좀 특이적 펩타이드 기질의 절단으로 프로테아좀 활성을 측정하였다. 프로테아좀의 저해는 CTL 활성을 특이적으로 저해하는 BTZ에 의해서만 검출되었다.
화합물 B1 및 화합물 E1 의 동적 용해도.
원심분리 전후의 UV 흡광도 차이로 모든 화합물의 동적 용해도를 결정하였다. 화합물 B1 및 화합물 E1는 화합물 검출에 사용될 수 있는 명백한 UV 특징(310 내지 360nm에서 측정됨)을 나타냈다. OD가 원심분리된 분획과 원심분리되지 않은 분획 사이에서 동등할 때, 가용화 가능 농도를 결정하였다(도 3a 내지 3b). 화합물 B1 및 화합물 E1의 용해도는, 각각, 50 μM 및 2.5mM이었다.
무흉선 누드 마우스의 다발골수종(MM) 피하 옆구리 이종이식편에서의 화합물 B1 및 화합물 AA 의 생체내 효능.
5mg/kg의 화합물 B1 및 4mg/kg의 화합물 AA로의 종양 보유 마우스의 처리는 비히클 대조군에 비해 MM 종양 성장을 유의하게 저해하였다(도 4a, 도 4c). 화합물 B1 및 화합물 AA 처리된 마우스의 혈액 화학 프로파일은, 간 또는 신장 독성을 암시하는 임상 이상을 나타내지 않았다. 또한, 동물 체중은 처리에 큰 영향을 받지 않았다(도 4b, 도 4d). 도 4a, 도 4c 는, 종점 측정에서 관찰된 종양 성장 저해를 보여준다. 도 4b, 도 4d는, 처리된 동물에서의 체중 변화%를 보여준다. 5mg/kg으로의 화합물 B1 및 4mg/kg으로의 화합물 AA 로 처리된 마우스에서 유의한 체중 손실이 관찰되지 않았다.
건강한 공여자로부터의 PBMC에서의 시험관내 안전성.
건강한 공여자로부터의 PBMC를 화합물 B1 및 화합물 AA 에 6시간 동안 노출시키고, 48시간 인큐베이션 후 ATPlite로 생존율을 분석하였다. 결과는 5명의 건강한 지원자로부터의 PBMC를 나타낸다(도 5). 5명의 건강한 공여자 PBMC 샘플로부터 생성된 EC50(PBMC)/EC50(MM1.S) 비를, 화합물 B1, 화합물 AA 및 다른 UPS 저해제[익사조밉, 보르테조밉(BTZ) 및 CB5083]에 대하여 표시하였다. MM1.S 세포는 건강한 공여자로부터의 PBMC보다 화합물 B1 및 화합물 AA에 더 민감했다. 도 5는, 현재 검정 설정 하에서, 화합물 B1 및 화합물 AA가 경쟁하는 UPS 저해제보다 큰 Tx 범위를 가짐을 보여주며, 이는 임상 프로테아좀 저해제에 비해 화합물 B1 및 화합물 AA가 개선된 치료 범위를 나타냄을 시사한다.
MM을 넘어서 화합물 AA 는 추가의 혈액 종양 및 고형종양 세포주를 표적으로 함.
화합물 AA를 이용한 생존율 스크리닝 패널로부터의 결과에 따라 결장암이 선택되었다. 상기 적응증을 나타내기 위해 2개의 세포주, HCT-116 및 SW620를 선택하였다. 8mg/kg의 화합물 AA로의 종양 보유 마우스의 처리는 비히클 대조군에 비해 종양 성장을 유의하게 저해하였다(도 6a, 도 6b). 동물 체중은 처리에 큰 영향을 받지 않았다(도 6c, 도 6d).
화합물 AA 는 다수의 유형의 암 세포에 대하여 세포독성을 나타냄.
MM 세포에서 본 발명의 화합물의 효능:
Figure pct00069
Figure pct00070
MM 세포주는 본 발명의 화합물에 노출될 때 차등적인 세포독성을 나타낸다. 화합물의 효능을 생존율 검정으로 평가하였다. 표 2 는, MM 세포주(U266 및 MM1.S)를 처리할 때의 관련 EC50 값을 보여준다.
실시예 12
본 발명의 화합물에 의한 UPR 활성화 - 기계론적 조사
UPR은 3가지 ER 막관통 단백질인 이노시톨 요구 1(IRE1: Inositol Requiring 1), PKR 유사 ER 키나아제(PERK: PKR-like ER kinase) 및 활성화 전사 인자 6(ATF6: Activating Transcription Factor 6)에 의해 개시된다. UPR이 활성화되면, 일련의 신호 전달 사건이 개시된다. 이는 궁극적으로 세포가 ER 스트레스 상태의 심각도에 따라 생존하거나 그렇지 않은 지를 결정하는 생존 및 사멸 인자 둘 모두를 조절한다. 본 발명의 화합물에 의한 UPR 활성화를 특징분석하기 위해, 주요 신호 전달 사건을 시험하였다. PERK 및 IRE1 분자의 내인성 발현 수준은 낮아서 검출이 곤란하다. 따라서, 대안적으로, 다운스트림 구성요소의 발현 및 활성화 수준을 측정하는 것이 허용된다. 항-포스포-eIF2a-특이적 항체를 사용하여 면역블롯팅으로 eIF2a 인산화 수준을 측정하는 것은 PERK 활성화를 간접적으로 반영한다. 화합물 B1과의 MM1.S 인큐베이션은 1시간 처리 후 eI2F알파 인산화를 증가시킨다. 인산화된 eIF2알파는 전반적인 mRNA 번역 감쇠를 유도한다. 이러한 ER 작업부하의 감소는 ER 스트레스 매개 세포자멸사로부터 세포를 보호한다(Harding et al., 2000). 한편, 일부 mRNA는 ATF4를 인코딩하는 mRNA와 같이 변역을 위해 eIF2알파 인산화를 필요로 한다. ATF4는, C/EBP 상동 단백질과 같은 ER 스트레스 매개 세포자멸사에 관여하는 것들을 포함하여, 몇몇 UPR 표적 유전자를 조절하는 b ZIP 전사 인자이다(CHOP; Harding et al., 2000). 화합물 B1처리는 처리 3시간 후 정점에 이르며, ATF4 및 CHOP 둘 모두의 전사 증가를 유도한다. 제1형 ER 막관통 키나아제인 IRE1은 N-말단 내강 도메인에 의해 ER 스트레스를 감지한다(Urano et al., 2000). 미접힘 또는 오접힘 단백질의 존재를 감지하면, IRE1은 이량체화 및 인산화되어 활성화된다. 활성화된 IRE1a는 X-박스 결합 단백질 1(XBP-1: X-box binding protein 1) mRNA를 스플라이싱한다(Calfon et al., 2002; Shen et al., 2001; Yoshida et al., 2001). 스플라이싱된 XBP-1 mRNA는, ER-분해-증강-a-만노오스 유사 단백질과 같은 ERAD에서 기능하는 유전자(EDEM; Yoshida et al., 2003)뿐 아니라, 단백질 이황화 이성질화효소와 같은 접힘 단백질에서 기능하는 유전자(PDI; Lee et al., 2003a)를 포함하여, UPR 표적 유전자를 상향조절하는 염기성 류신 지퍼(b-ZIP: basic leucine zipper) 전사 인자를 인코딩한다. 높은 수준의 만성 ER 스트레스는 IRE1에 의한 TNF-수용체 관련 인자 2(TRAF2: NF-receptor-associated factor 2)의 동원 및 세포자멸사 신호 전달 키나아제 1(ASK1: apoptosis-signaling-kinase 1)의 활성화를 유도할 수 있다. 활성화된 ASK1은 c-Jun N-말단 단백질 키나아제(JNK: c-Jun N-terminal protein kinase)를 활성화시키며, 이는 결국 BCL2 단백질 패밀리를 조절함으로써 세포자멸사에서 역할을 수행한다(Nishitoh et al., 1998, 2002; Urano et al., 2000b).
화합물 B1 처리 후, 전체적인 단백질 수준의 변화없이 인산화된 JNK의 유의한 상향조절이 있었다. TXNDC5 및 PIK3R 유전자의 상향조절과 함께 XBP 유전자 전사체의 차등적인 이동에 의해 스플라이싱된 XBP를 검출하였다(RNAseq, Diag2Tec, 데이터는 제시되지 않음). 이러한 유전자는 스플라이싱된 XBP에 의해 조절되는 티올-디술파이드 교환 반응 및 단백질 접힘을 촉진시키는 ER 단백질의 이황화 이성질화효소(PDI) 패밀리의 일원을 인코딩한다. PIK3R은 XBP의 핵 전좌를 촉진시킴으로써 ER 스트레스에 대한 세포 반응을 조절한다. ER 스트레스 신호 전달의 3번째 조절자는 제2형 ER 막관통 전사 인자인 ATF6이다(Yoshida et al., 1998). ATF6은 ER 스트레스의 맥락에서 예의 연구되었다. ER 스트레스 상태에서, ATF6은 골지체로 이동하고, 여기서 부위 1(S1) 및 부위 2(S2) 프로테아제에 의해 절단되어, 활성화된 b-ZIP 인자를 생성한다(Ye et al., 2000). ATF6의 이러한 처리된 형태는 핵으로 이동하여, 단백질 접힘, 처리 및 분해에 관여하는 UPR 유전자를 활성화시킨다(Haze et al., 1999; Yoshida et al., 2000). 화합물 B1 처리는 ATF6 전체 크기 형태의 단기 상향조절을 유도한 후, 급격한 감소를 유도한다.
UPS와 자가포식은 별개이지만 상호작용하는 단백질 분해 시스템이다. 프로테아좀 분해를 거치지 않는 응집된 단백질은 자가포식소체에 의해 격리되고, 제거를 위해 리소좀으로 전달될 수 있다. 따라서, 암 세포에서 주로 세포보호로서 간주되는 자가포식은, UPS 저해를 보상할 수 있다.
도 8은, 비히클 대조군에 비해 화합물 B1 처리된 세포에서의 자가포식소체 소포의 정량적 FACS 분석을 보여준다. 화합물 B1로 5시간 동안 처리된 MM1.S 세포는 비히클 처리된 세포보다 유의하게 적은 형광 염료를 나타내며, 이는 감소된 자가포식을 나타낸다.
실시예 13
다양한 유형의 암 세포에 대한 화합물 AA의 효과
본 발명의 화합물은 시험관내 암 세포에 대하여 세포독성을 나타낸다. 표 3은, 상이한 종양 유형을 나타내는 암 세포의 패널에 대한 화합물 AA 처리의 효과를 보여준다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074

Claims (53)

  1. 화학식 (IV)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정:
    Figure pct00075

    IV
    [식 중,
    Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2이고;
    R 100 은,
    (i) F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기(즉, 아릴)로 선택적으로 치환되는, 페닐;
    (ii) F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 나프틸;
    (iii) O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기;
    (iv) O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기로서, 제2 고리가 3 내지 4개의 탄소 원자를 사용하여 제1 고리에 융합되는, 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기; 및
    (v) 치환 또는 미치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알켄(여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함함)으로부터 선택되고;
    R 200 은 아민(-NR13R14), OH, -OCOR13, OR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-NR13R14, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-NHR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C2-C14) 알케닐-NR13R14, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C2-C14) 알케닐-NHR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-OR13, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, R15-N(R13)(R14), R15-O(R13), R15-Cl, R15-Br, R15-F, R15-I, R15-N3, R15-CH=CH2 및 R15-C≡CH이며, 여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함하고;
    R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐(예를 들어, CH2-C≡CH), 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, F, Cl, Br, I, N3 및 CN로부터 선택되고;
    R 15 는 [CH2]p이며,
    여기서 p는 1 내지 10이고;
    R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
    여기서 q는 2 내지 10임].
  2. 제1항에 있어서, R100이 치환된 페닐, 또는 치환된 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴(예를 들어, 이속사졸)인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R100이 CH3, F, Cl, NO2, CF3 또는 CN로부터 선택되는 적어도 하나로 치환되는, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R100이 화학식 (V)의 구조로 표시되는 아릴인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정:
    Figure pct00076

    V
    [식 중,
    R 1 , R 2 , R 3 , R 4 및 R 17 은 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기, R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -N(R13)(R14), -CON(R13)(R14), N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
    R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐(예를 들어, CH2-C≡CH), 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, F, Cl, Br, I, N3 및 CN로부터 선택되고;
    R 15 는 [CH2]p이며,
    여기서 p는 1 내지 10이고;
    R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
    여기서 q는 2 내지 10임].
  5. 제4항에 있어서, R17이 CN, Cl 또는 F이고, R2가 Cl, CF3 또는 H인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R200이 R15-N(R13)(R14), R15-O(R13), R15-Cl 또는 R15-Br인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  7. 제6항에 있어서, R15가 (CH2)2 또는 (CH2)3이고, R13이 CH3이고, R14가 CH3, 또는 C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐 또는 N3로 치환된 C1-C14 선형 알킬기인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물의 구조로 표시되는, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정:
    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079
  9. 화학식 (III)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정:
    Figure pct00080

    III
    [식 중,
    A 고리는 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템, 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 시클로알킬, 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로시클릭 고리이고;
    Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2이고;
    R 5 및 R 6 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH, COOH, CN, C1-C10 알킬, OR13, NH2, N(R13)(R14), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되거나, 또는
    R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬 또는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
    R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알콕시, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-아릴, R15-헤테로아릴, R15-R13, R15-R16-R13, -CH2-CH=CH-C1-C10 알킬, -CH2-CH=CH2, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되고;
    R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬, 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, F, Cl, Br, I, N3 및 CN로부터 선택되고;
    R 15 는 [CH2]p이며,
    여기서 p는 1 내지 10이고;
    R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
    여기서 q는 2 내지 10이고;
    n은 1 내지 15의 정수이고;
    R 17 및 R 17 '는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기, R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
    m 및 m'는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    G는 C, S 또는 N이고;
    T는 O, S, NH, N-OH, CH2 또는 CR13R14이거나, 또는
    G=T는 SO2이고;
    Z는 H, -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8), F, Cl, Br, I, N(R13)(R14), OR13, -NH-C(O)-R15-R13, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 R15-아릴, 치환 또는 미치환된 R15-헤테로아릴, 또는 C(O)-NH-R13임].
  10. 제9항에 있어서, A가 페닐 또는 이속사졸인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, m 및 m'가 각각 독립적으로 1 또는 2이고, R17 및 R17'가 각각 독립적으로H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CF3 또는 NO2인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Q 1 이 CH이고, Q 2 가 CH 또는 CH2인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, OH, R15-OH, CH2-OH, COOH, C1-C10 알킬, iPr, OR13, OMe, NH2, N(R13)(R14), N(CH3)2이거나, 또는 R 5 및 R 6 이 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 시클로프로필, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 또는 모르폴린을 형성하는, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, G가 C이고, T가 O이거나, 또는 G=T가 SO2인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 H, OH, 메틸, 메톡시에틸, 페닐, 피리딜 또는 C(O)-CH3이고, R14가 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 메틸, N3로 치환된 C3 알킬, 프로필아지드 또는 CH2-C≡CH이고, R8이 메틸인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조로 표시되는, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정:
    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088
  18. 화학식 (II)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정:
    Figure pct00089

    II
    [식 중,
    Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2이고;
    R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 ', R 2 ', R 3 ' 및 R 4 '는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸), R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
    R 5 및 R 6 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH, COOH, CN, C1-C10 알킬, OR13, NH2, N(R13)(R14), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬 또는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
    R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알콕시, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-아릴, R15-헤테로아릴, R15-R13, R15-R16-R13, -CH2-CH=CH-C1-C10 알킬, -CH2-CH=CH2, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되고;
    R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬, 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, F, Cl, Br, I, N3 및 CN로부터 선택되고;
    R 15 는 [CH2]p이며,
    여기서 p는 1 내지 10이고;
    R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
    여기서 q는 2 내지 10이고;
    n은 1 내지 15의 정수이고;
    R 17 및 R 17 '는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기, R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
    G는 C, S 또는 N이고;
    T는 O, S, NH, N-OH, CH2, CR13R14이거나, 또는
    G=T는 SO2이고;
    Z는 H, -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8), F, Cl, Br, I, N(R13)(R14), OR13, -NH-C(O)-R15-R13, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 R15-아릴, 치환 또는 미치환된 R15-헤테로아릴, C(O)-NH-R13임].
  19. 제18항에 있어서, R17 및 R17'가 각각 독립적으로 Cl, CN, H, F이고, R2 및 R2'가 각각 독립적으로 H, CF3, CN, Cl, NO2이고, R4 및 R4'가 각각 독립적으로 H 또는 Cl인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, G가 C이고, T가 O이거나, 또는 G=T가 SO2인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 H, OH, 메틸, 메톡시에틸, 페닐, 피리딜 또는 C(O)-CH3이고, R14가 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 메틸, N3로 치환된 C3 알킬, 프로필아지드 또는 CH2-C≡CH이고, R8이 메틸인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조로 표시되는, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정:
    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097
  24. 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정:
    Figure pct00098

    I
    [식 중,
    Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2이고;
    R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 ', R 2 ', R 3 ' 및 R 4 '는 각각 독립적으로 H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기, R15-COOR13, 치환 또는 미치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
    R 5 , R 6 , R 5 ' 및 R 6 '는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH, COOH, CN, C1-C10 알킬, OR13, NH2, N(R13)(R14), 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R 5 및 R 6 은 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬 또는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 R 5 ' 및 R 6 '는 함께 결합되어 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬 또는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 및 S(O)2R13으로부터 선택되고;
    R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알콕시, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-아릴, R15-헤테로아릴, R15-R13, R15-R16-R13, -CH2-CH=CH-C1-C10 알킬, -CH2-CH=CH2, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, 할로겐, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8) 알킬렌-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) 알킬, -NR13R14, -CONR13R14, N3 및 S(O)q1R13으로부터 선택되고;
    R 13 및 R 14 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬, 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, F, Cl, Br, I, N3 및 CN로부터 선택되고;
    R 15 는 [CH2]p이며,
    여기서 p는 1 내지 10이고;
    R 16 은 [CH]q, [C]q이며,
    여기서 q는 2 내지 10이고;
    n 및 n'는 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수임].
  25. 제24항에 있어서, R7 및 R8이 각각 독립적으로 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬, 메틸, 프로필아지드 또는 프로피닐인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, R1, R2, R3, R1', R2', R3' 및 R4'가 H인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6, R5' 및 R6'가 H인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 CH이고, Q2가 CH 또는 CH2인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 메틸, N3로 치환된 C3 알킬 또는 CH2-C≡CH이고, R8이 메틸인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조로 표시되는, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정:
    Figure pct00099
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 분해 저해제, UPS 저해제, 자가포식 조절제, UPR 유도제 또는 이들의 임의의 조합인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 단백질 분해 경로를 조절하고 단백질 항상성을 파괴함으로써 단백질 이상 스트레스(proteotoxic stress) 및 UPR을 유도하거나, 상기 화합물로 처리된 세포에서 다중 유비퀴틴화된(poly-ubiquitinated) 단백질의 축적을 유도하거나, 상기 화합물로 처리된 세포에서 자가포식소체 흐름을 파괴하거나, 상기 화합물로 처리된 세포에서 미접힘 단백질 반응(UPR: unfolded protein response)을 유도하거나, 또는 이들의 임의의 조합인, 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 암을 앓고 있는 대상에게, 상기 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 암이 다발골수종, 백혈병, 포상횡문근육종, 흑색종, 림프종, 별아교세포종, 2상성 윤활막육종, 방광암종, 골암, 유방암, 맹장선암종, 자궁경부암, 중추신경계(CNS)암, 결장암, 결장직장암, 십이지장선암종, 배아형횡문근육종, 자궁내막암, 상피모양육종, 섬유육종, 위암, 인환세포위선암종, 임신성 융모막암종, 교모세포종, 유전성 갑상선수질암종, 하인두편평세포암종, 침습성 유관암, 지방육종, 폐암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 자궁암, 췌장암, 유두상신세포암, 전립선암, 직장선암종, 수모세포종, 신장암, 고환배아암종 및 혀편평세포암종의 목록으로부터 선택되는, 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 암이 조기암, 진행암, 침습암, 전이암, 약물 내성암 또는 이들의 임의의 조합인, 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 수술적 개입 또는 이들의 임의의 조합으로 이전에 치료받은 적이 있는, 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 항암요법과 병용 투여되는, 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 항암요법이 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 수술적 개입 또는 이들의 임의의 조합인, 암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  40. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 암을 앓고 있는 대상에게, 상기 대상에서 종양 성장을 억제, 감소 또는 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 종양 성장을 억제, 감소 또는 저해하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 종양이 암 종양인, 종양 성장을 억제, 감소 또는 저해하는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 종양이 SMARCB1 결핍성 종양인, 종양 성장을 억제, 감소 또는 저해하는 방법.
  43. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 형질세포 장애를 앓고 있는 대상에게, 상기 형질세포 장애를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 형질세포 장애를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 형질세포 장애가 의미불명의 단세포군감마글로불린병증(MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance), 무증상 다발골수종(SMM: smoldering multiple myeloma), 무증상 형질세포골수종, 다발골수종(MM: multiple myeloma), 발덴스트롬마크로글로불린혈증(WM: Waldenstrom's macroglobulinemia), 면역글로불린 경쇄(AL: immunoglobulin light chain) 아밀로이드증, POEMS 증후군, 형질세포(PC: plasma cell)백혈병 또는 형질세포종인, 형질세포 장애를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 형질세포 장애가 악성인, 형질세포 장애를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  46. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 비(非)형질세포 혈액암을 앓고 있는 대상에게, 상기 비형질세포 혈액암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 비형질세포 혈액암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  47. 제36항에 있어서, 상기 비형질세포 혈액암이 외투세포림프종(MCL: mantle cell lymphoma)과 같은 B세포 비호지킨림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma)인, 비형질세포 혈액암을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  48. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 혈액학적 병태를 앓고 있는 대상에게, 상기 혈액학적 병태를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 혈액학적 병태를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 혈액학적 병태가 AL 아밀로이드증, 이식후 림프증식질환(PTLD: post-transplant lymphoproliferative disease) 또는 이들의 조합인, 혈액학적 병태를 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  50. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 SMARCB1 결핍성 악성종양을 앓고 있는 대상에게, 상기 SMARCB1 결핍성 악성종양을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, SMARCB1 결핍성 악성종양을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  51. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이식후 림프증식질환(PTLD)을 앓고 있는 대상에게, 상기 이식후 림프증식질환(PTLD)을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 이식후 림프증식질환(PTLD)을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 PTLD가 다형성 PTLD, 단형성 PTLD 또는 전형적인 호지킨림프종 유형 PTLD인, 이식후 림프증식질환(PTLD)을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
  53. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 다발골수종을 앓고 있는 대상에게, 상기 다발골수종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 데 효과적인 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 다발골수종을 치료하거나, 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키거나 또는 이를 저해하는 방법.
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