KR20240067094A - N-치환된 페로포틴 억제제 - Google Patents

N-치환된 페로포틴 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본 출원에 정의된 바와 같은 일반식 (I-A)의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 특히 페로포틴 억제제로서 사용하기 위한, 보다 특히 헵시딘 부족 또는 철분 수준 증가 또는 철분 흡수 증가, 및/또는 철분 과부하로 이어지는 철분 대사 장애에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제로서 이의 용도에 관한 것이다:

Description

N-치환된 페로포틴 억제제
본 발명은 일반식 (I-A)의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
본 발명의 일반식 (I-A)의 화합물은 페로포틴 억제제로서 작용하고 N-치환된 환식 기 B를 포함하는 것을 특징으로 한다. 신규 화합물은 헵시딘 부족으로 인한 질환 또는 철분 수준 증가 또는 철분 흡수 증가로 이어지는 철분 대사 장애의 예방 및/또는 치료에서 약제로서 사용하기에 특히 적합하다. 본 발명의 일반식 (I-A)의 화합물은 추가로 지중해빈혈(thalassemia), 겸상적혈구병(sickle cell disease) 및 혈색소침착증(hemochromatosis)을 포함하는 철분 과부하의 예방 및/또는 치료에 사용할 뿐만 아니라, 철분 수준 증가, 철분 흡수 증가 또는 철분 과부하와 관련되거나 이에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
철분은 거의 모든 유기체에 필수적인 미량 요소이며 특히 성장 및 혈액 형성과 관련된다. 이 경우 철분 대사의 균형은 주로 노화 적혈구의 헤모글로빈으로부터 철분 회수 수준 및 식이성 철분의 십이지장 흡수에 따라 조절된다. 방출된 철분은 장을 통해, 특히 특이적 수송 시스템(DMT-1, 페로포틴)을 통해 흡수되어 혈액 순환으로 옮겨지고 이에 의해 적절한 조직 및 기관(트랜스페린, 트랜스페린 수용체)으로 전달된다.
포유동물 유기체는 철분을 적극적으로 방출할 수 없다. 철분 대사는 대식세포, 간세포 및 장세포로부터 철분의 세포 방출을 통해 간에서 생성된 펩티드 호르몬인 헵시딘에 의해 실질적으로 제어된다. 헵시딘은 장 및 태반을 통해 철분을 흡수하고 세망내피계로부터 철분을 방출하는 데 작용한다. 신체에서, 헵시딘은 프로헵시딘으로 알려진 것으로부터 간에서 합성되며, 프로헵시딘은 HAMP 유전자로 알려진 유전자에 의해 암호화된다. 헵시딘 형성은 유기체 철분 수준과의 직접적인 상관관계로 조절되며, 즉 유기체에 충분한 철분 및 산소가 공급되는 경우, 더 많은 헵시딘이 형성되고, 철분 및 산소 수준이 낮거나, 적혈구생성이 증가된 경우 헵시딘이 덜 형성된다. 소장 점막 세포 및 대식세포에서 헵시딘은 수송 단백질 페로포틴과 결합하며, 이는 통상적으로 식세포적으로 재생된 철분을 세포 내부에서 혈액으로 수송한다.
수송 단백질 페로포틴은 간, 비장, 신장, 심장, 장 및 태반에서 형성된 571개의 아미노산으로 이루어진 막관통 단백질이다. 특히, 페로포틴은 장 상피세포의 기저측막에 국한되어 있다. 따라서 이 방식으로 결합된 페로포틴은 철분을 혈액으로 내보내는 역할을 한다. 이 경우, 페로포틴은 철분을 Fe2+로서 수송할 가능성이 가장 높다. 헵시딘이 페로포틴에 결합하는 경우, 페로포틴은 세포 내부로 수송되며, 여기서 분해가 발생하여 세포에서 식세포적으로 재생된 철분의 방출을 거의 완전히 차단한다. 페로포틴이 예를 들어 헵시딘에 의해 비활성화되어 점막 세포에 저장된 철분을 내보낼 수 없는 경우, 저장된 철분은 대변을 통해 세포의 자연적인 발산으로 손실된다. 따라서 페로포틴이 예를 들어 헵시딘에 의해 비활성화되거나 억제되는 경우, 장에서의 철분 흡수가 감소된다. 게다가, 페로포틴은 대식세포가 또한 속하는 세망내피계(RES)에 현저하게 국한되어 있다. 반면에, 혈청 철분 수준이 감소하는 경우, 간의 간세포에서 헵시딘 생산이 감소하여 헵시딘이 덜 방출되고 이에 따라 페로포틴이 덜 비활성화되어 더 많은 양의 저장된 철분을 혈청으로 수송한다.
그로부터 헵시딘-페로포틴 시스템이 철분 대사를 직접 조절하고 따라서 헵시딘 조절 메커니즘의 장애가 유기체에서 철분 대사에 직접 영향을 미친다는 것이 명백해진다. 원칙적으로 헵시딘-페로포틴 조절 메커니즘은 다음 2가지 반대 원리를 통해 작용한다:
한편으로, 헵시딘 증가는 페로포틴의 비활성화를 야기하므로, 저장된 철분이 세포에서 혈청으로 방출되는 것을 차단하며, 따라서 혈청 철분 수준을 감소시킨다. 병리학적 경우에 감소된 혈청 철분 수준은 헤모글로빈 수준을 감소시키고, 적혈구생성을 감소시키며 따라서 철분 결핍 빈혈로 이어진다.
반면에, 헵시딘의 감소는 활성 페로포틴의 증가를 초래하므로, 저장된 철분 방출을 향상시키고 예를 들어 음식으로부터 철분 흡수를 향상시켜 혈청 철분 수준을 증가시킨다. 병리학적 경우에 증가된 철분 수준은 철분 과부하로 이어진다.
철분 과부하 상태 및 질환은 과도한 철분 수준을 특징으로 한다. 여기서, 문제는 과도한 혈청 철분 수준에서 발생하여 비-트랜스페린 결합된 철분(NTBI)을 야기한다. NTBI는 기관에 의해 비특이적으로 빠르게 흡수되어 조직 및 기관에서 철분 축적을 야기한다. 철분 과부하는 심장, 간 및 내분비 손상을 포함한 많은 질환 및 원치 않은 의학적 상태를 유발한다. 또한, 예를 들어 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에서 뇌에서의 철분 축적이 관찰되었다. 과도한 유리 철분의 특히 해로운 양태로서 원치 않은 라디칼 형성이 언급되어야 한다. 특히 철(II) 이온은 반응성 산소 종(ROS)의 형성(특히 펜톤 반응을 통해)을 촉매한다. 이들 ROS는 세포, 조직 및 기관에서 광범위한 영향을 미치는 DNA, 지질, 단백질 및 탄수화물에 손상을 유발하고 소위 산화 스트레스를 유발하는 것으로 잘 알려져 있고 문헌에 기재되어 있다.
예를 들어 데페록사민(deferoxamine)(데스페리옥사민 B, N'-{5-[아세틸(하이드록시)아미노]펜틸}-N-[5-({4-[(5-아미노펜틸)(하이드록시)아미노]-4-옥소부타노일} 아미노)펜틸]-N-하이드록시숙신아미드 또는 Desferal®로도 알려짐), 데페라시록스(deferasirox)(Exjade®, 4-(3,5-비스(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조산) 및 디페리프론(deferiprone)(Ferriprox®, 3-하이드록시-1,2-디메틸피리딘-4(1H)-온)과 같은 킬레이트화제를 사용하여 신체로부터 철분을 제거함으로써 철분 과부하를 치료하는 통상적인 방법 이외에, 헵시딘 작용제로서 작용하거나 철분 대사에서 생화학 조절 경로를 억제하거나 지지하는 효과가 있는 화합물, 예컨대 헵시딘 모방 펩티드가 기재되었다. 상기 치료 접근법은 헵시딘 모방체 또는 헵시딘 작용제를 제공함으로써 1차 조절자 헵시딘을 통해 직접 작용함으로써, 즉 일종의 헵시딘 대체 또는 공급의 의미로 작용함으로써 방해받은 철분 대사 경로에 직접 관여하는 것에 기반한다. 접근법은 헵시딘-비활성화 메커니즘을 통해 페로포틴을 억제하여 과도한 철분 흡수를 차단함으로써 철분 과부하, 즉 과도한 혈청 철분 수준을 치료하는 치료적 근거에 기반한다.
페로포틴 억제제 및 이를 제조하는 방법은 WO2017/068089, WO2017/068090, WO2021/191202, 및 미공개 국제 출원 PCT/EP2022/060546에 기재되었다. 또한, 국제 출원 WO2018/192973은 여기에 기재되고 WO2017/068089 및 WO2017/068090에 기재된 바와 같이 선택된 페로포틴 억제제의 다양한 특이적 염의 제조 및 결정화를 기재하고 있다.
WO2011/029832는 철분 결핍 질환의 치료에 사용하기에 적합한 것으로 기재되어 있는 헵시딘 길항제로서 작용하는 티아졸 및 옥사졸 화합물에 관한 것이다.
WO2021/013771은 수혈 의존성 지중해빈혈을 치료하기 위해 선택된 페로포틴 억제제의 용도에 관한 것이다.
WO2020/123850A1은 중심 헤테로아릴 이환식 고리 구조를 갖는 추가 페로포틴 억제제를 기재하고 있다.
본 발명의 목적은 특히 철분 과부하와 같은 철분 수준 증가와 연관된 철분 대사 장애의 예방 및 치료를 위한 효과적인 요법에 사용될 수 있는 신규 치료적으로 효과적인 화합물을 제공하는 것이었다. 추가 목적에서, 신규 화합물은 본 발명의 적응증에서 높은 효능을 나타내고, 부작용을 거의 나타내지 않고 독성이 낮고 생체이용률 및 상용성이 우수한 것이어야 한다. 더욱이, 이러한 신규 화합물은 알려진 철분 킬레이트화 화합물과 대조적으로 철분 과부하가 이미 발생한 경우 신체에서 과도한 철분을 제거하는 대신, 철분 수준 증가 및 이에 따른 관련 장애의 발생을 예방하는 데 적합해야 한다. 추가 목적에서 신규 화합물은 정의된 구조(화학량론)를 가져야 하고 간단한 합성 공정에 의해 제조 가능하고, 항체와 같은 알려진 생체분자 화합물과 비교하여 낮은 감수성을 나타내고 개선된 장기간 지속되는 효능을 나타내야 한다.
이 목적은 페로포틴 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀진 특히 화학식 (I-A) 및 (I-B)에 따른 것과 같은 본원에 정의된 신규 화합물의 개발에 의해 달성되었다. 이와 함께, 신규 화합물은 철분 수송 억제에 사용하기에 적합하므로, 특히 철분 과부하과 같은 철분 수분 증가와 연관된 철분 대사 장애의 예방 및 치료, 뿐만 아니라 헵시딘 부족에 의해 유발되는 질환, 철분 수준 증가 또는 철분 과부하와 관련되거나 이에 의해 유발되는 질환 및 비효과적인 적혈구생성과 연관된 질환의 예방 및 치료에서 효과적이다.
본 발명자들은 본원에 정의된 바와 같은 일반적인 구조식 (I-A) 또는 (I-B)를 갖는 특이적 화합물이 페로포틴 억제제로서 작용하여 철분 수송을 효과적으로 억제하고 따라서 특히 헵시딘 부족에 의해 유발되는 질환, 특히 지중해빈혈 및 혈색소침착증과 같은 특히 철분 과부하 상태와 같은 철분 수준 증가로 야기되는 비효과적인 적혈구생성 또는 철분 대사 장애와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제로서 사용하기에 특히 적합하다는 것을 밝혀내었다. 아주 특히 신규 화합물은 지중해빈혈 및 혈색소침착증을 치료하는 데 적합한 것으로 밝혀졌다. 신규 화합물은 또한 병리학적으로 낮은 헵시딘-수준에 의해 유발되는 질환의 치료 및 철분 수송의 억제에 사용하기에 적합하다. 특히, 본원에 기재된 신규 화합물은 우수한 대사 안정성 및 우수한 생체이용률을 나타내며, 이는 이들을 약물 화합물로서 특히 적합하게 만든다.
따라서, 본 발명은 일반식 (I-A)의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서
l은 1 또는 2의 정수이고;
L1 및 L2는 각각 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 다음으로부터 독립적으로 선택된 링커 기를 나타내고:
- 각각 선형 C1-C3-알킬 기 -[CH2]m- 또는 -[CH2]n-, 여기서 m 및 n은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수임,
- 분지형 C1-C4-알킬 기, 및
- 선형 C1-C3-알킬 기에 대한 치환기일 수 있거나 결합된 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있는 C3-C6-사이클로알킬 기;
X1은 N, S 또는 O이고;
X2는 N, S, O 또는 CR5이고;
X3은 C 또는 N이되;
단, X1 및 X2 중 하나는 N이고
X3이 N이면, X2는 CR5이고;
여기서
R5는 다음을 나타내고:
- H,
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 또는
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬;
A는 기 (a-1)를 나타내고:
여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
R1 및 R2는 독립적으로 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기를 나타내고:
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 또는
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
B는 다음 기 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타내고:
여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고:
- 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
- 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
- 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
- 비치환 또는 치환된 3- 내지 6-원 사이클로알킬,
- 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
- 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴알킬,
- 비치환 또는 치환된 6-원 아릴알키닐, 또는
- 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴알키닐,
여기서 치환된 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알키닐 또는 헤테로아릴알키닐 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
o 할로겐,
o C1-C3-알킬,
o C1-C3-할로알킬, 및
o C1-C3-알콕시;
R4는 다음을 나타내고:
- 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬,
- 디알킬에테르 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-]
여기서 R6은 C1-C3-알콕시 기로부터 선택된 치환기를 나타내고
x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 나타냄,
- 비치환 또는 치환된 3- 내지 6-원 사이클로알킬,
- 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는
- 비치환 또는 치환된 6-원 아릴
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
o 할로겐,
o C1-C3-알콕시,
o C6-사이클로알킬옥시,
o 카르복실,
o 아미노카르보닐,
o 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐,
o -NH2, 모노- 및 디-알킬아미노를 포함하는 아미노 기,
o 비치환 또는 치환된 3- 내지 6-원 사이클로알킬,
o 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
o 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
o 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
o 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
여기서 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
■ 하이드록시,
■ 시아노,
■ 할로겐,
■ C1-C3-알킬,
■ C1-C3-할로알킬,
■ C1-C3-알콕시,
■ 카르복실,
■ 아미노(-NH2) 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기,
■ 아미노카르보닐, 및
■ 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐,
여기서 모노알킬아미노 기 및 모노알킬아미노카르보닐 기는 모노-알킬-쇄 상에 다음으로부터 선택된 추가 치환기를 보유할 수 있고:
ㆍ C1-C3-알콕시,
ㆍ 비치환 또는 치환된 6-원 아릴, 및
ㆍ 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
여기서 모노-알킬-쇄의 치환기로서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고;
화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 D1, D2 및 D3 중 하나가 존재하고 다음을 나타내고:
- 융합된 6-원 아릴 고리,
- 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리,
- 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는
- 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리;
기 (b-2) 및 (b-3)은 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유한다:
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시.
본 발명의 범위로부터 다음 화합물 (X-1), (X-2) 및 (X-3)은 제외된다:
본 발명은 또한 일반식 (I-B)의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서 치환기는 위에 정의된 의미를 갖는다.
화학식 (I-B)에서, 치환기는 또한 다음과 같은 의미를 가질 수 있다:
l은 1 또는 2의 정수이고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고;
X1은 N, S 또는 O이고;
X2는 N, S, O 또는 CR5이고;
X3은 C 또는 N이되;
단, X1 및 X2 중 하나는 N이고
X3이 N이면, X2는 CR5이고;
여기서
R5는 다음을 나타내고:
- H,
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 또는
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬;
A는 기 (a-1)을 나타내고:
여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
R1 및 R2는 독립적으로 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기를 나타내고:
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 또는
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
B는 다음 기 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타내고:
여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고:
- 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
- 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
- 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
- 3- 내지 6-원 사이클로알킬,
- 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
- 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴알킬, 또는
- 6-원 아릴알키닐
여기서 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
o 할로겐,
o C1-C3-알킬,
o C1-C3-할로알킬, 및
o C1-C3-알콕시;
R4는 다음을 나타내고:
- 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬,
- 디알킬에테르 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-]
여기서 R6은 C1-C3-알콕시 기로부터 선택된 치환기를 나타내고
x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 나타냄,
- 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 또는
- 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
o C1-C3-알콕시,
o 카르복실,
o 아미노카르보닐,
o 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐,
o 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 및
o 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
o 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
o 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
o 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
여기서 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
■ 하이드록시,
■ 시아노,
■ 할로겐,
■ C1-C3-알킬,
■ C1-C3-할로알킬,
■ C1-C3-알콕시,
■ 카르복실,
■ 아미노(-NH2) 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기,
■ 아미노카르보닐, 및
■ 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐,
여기서 모노알킬아미노 기 및 모노알킬아미노카르보닐 기는 모노-알킬-쇄 상에 다음으로부터 선택된 추가 치환기를 보유할 수 있고:
ㆍ C1-C3-알콕시,
ㆍ 비치환 또는 치환된 6-원 아릴, 및
ㆍ 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
여기서 모노-알킬-쇄의 치환기로서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고;
화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 D1, D2 및 D3 중 하나가 존재하고 다음을 나타내고:
- 융합된 6-원 아릴 고리,
- 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리,
- 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는
- 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리;
기 (b-2) 및 (b-3)은 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유한다:
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시.
정의
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 지시된 기로부터 선택된 것으로 대체되되, 단 기존 상황 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않음을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된", "임의적인 치환기(들)" 또는 "가능한 치환기(들)"는 치환기의 수가 0과 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자 상의 수소 원자를 비수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 존재하는 경우 임의적인 치환기의 수가 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2 또는 3인 것이 가능하다.
본원에 사용되는 경우, 용어 "하나 이상"은 예를 들어 본 발명의 일반식 (I-A) 및 (I-B)의 화합물의 치환기의 정의에서 "1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 보다 특히 1, 2 또는 3, 보다 더 특히 1 또는 2"를 의미한다.
용어 "포함하는" 또는 "함유하는"은 청구범위 및 명세서에 사용될 때 "로 이루어진"을 포함한다.
본 명세서 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같은" 또는 "본원에 (어디서든) 정의된 바와 같은"으로 언급되는 경우, 이는 본 명세서에 어디서든 언급될 수 있거나 본 명세서에 어디서든 정의된 바와 같은 의미를 가질 수 있음을 의미한다.
청구범위 및 명세서에 사용된 용어는 다음 의미를 갖는다:
"할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 특히 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미하며, 바람직한 선택은 염소 또는 불소에 관한 것이고, 추가로 바람직한 선택은 브롬 또는 불소에 관한 것이고, 가장 바람직한 것은 불소이다.
용어 "C1-C6-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화된 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸 또는 헥실 기를 의미한다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 및 이소-부틸 기가 바람직하다. 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이 가장 바람직하다.
C1-C6-알킬 기는 1 또는 2개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 경우에 치환된 알킬 기는 바람직하게는 치환된 C1-C3-알킬 기, 보다 바람직하게는 치환된 메틸 또는 에틸 기이다. 이러한 임의적인 치환기는 바람직하게는 할로겐(아래에 정의된 바와 같이 할로겐-치환된 C1-C3-알킬 기를 형성하고 본원에서 "C1-C3-할로알킬"로도 나타냄), 예컨대 바람직하게는 디플루오로알킬 또는 트리플루오로알킬, C1-C3-알콕시 예컨대 바람직하게는 메톡시, 사이클로알킬옥시 기, 예컨대 바람직하게는 C6-사이클로알킬옥시 기(사이클로헥실옥시), 카르복실 기 [-(C=O)OH], 아미노카르보닐 기 [NH2(C=O)-], 모노-알킬아미노카르보닐 기 예컨대 바람직하게는 메틸아미노카르보닐 기 [CH3NH(C=O)-], -NH2를 포함하는 아미노 기, 모노- 및 디-알킬아미노, 예컨대 바람직하게는 모노- 또는 디-메틸아미노, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 3- 내지 6-원 사이클로알킬(C3-C6-사이클로알킬로도 지정됨), 예컨대 바람직하게는 사이클로프로필 및 사이클로헥실, 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 비치환 또는 치환된 6-원 아릴(페닐), 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴 예컨대 바람직하게는 벤즈이미다졸릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
알킬의 치환기로서 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 또한 하이드록시, 시아노, 할로겐, 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3-알킬 예컨대 바람직하게는 메틸, 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3-할로알킬 예컨대 바람직하게는 디플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸(CF3), 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3-알콕시 예컨대 바람직하게는 메톡시, 카르복실 기, 아미노(-NH2) 또는 모노- 또는 디-알킬아미노 기, 본원에 정의된 바와 같은 아미노카르보닐 기, 및 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐 기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고, 여기서 모노-알킬아미노카르보닐 기는 모노-알킬-쇄 상에 C1-C3-알콕시, 비치환 또는 치환된 6-원 아릴, 및 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 추가 치환기를 보유할 수 있고, 여기서 모노-알킬-쇄의 치환기로서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고, 바람직하게는 모노-알킬아미노카르보닐 기의 모노-알킬-쇄 상의 추가 치환기는 할로겐-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴(보다 바람직하게는 플루오로-피리디닐 기)로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "디알킬에테르" 또는 "디알킬에테르 기"는 위에 정의된 바와 같은 C3-C7-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬-쇄 내 하나의 CH2-기는 -O-로 대체되어 기 [-(CH2)x-O-CH2)y-]를 생성하며 여기서 x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다. 치환기 R4로서 이러한 디알킬에테르 기는 추가 치환기 R6을 보유하여 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-]를 생성한다. 여기서, R6은 C1-C3-알콕시의 기로부터 선택된 치환기를 나타낸다. R6이 수소 원자를 나타내는 경우 디알킬에테르 기는 비치환되고 별도로 본원에 정의된 바와 같은 기 "알콕시"에 상응한다. 바람직한 치환기 R6은 C1-C3-알콕시 기, 예컨대 특히 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다.
용어 "C1-C3-할로알킬"은 위에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 선형 또는 분지형 포화된 1가 C1-C3-알킬 기를 의미하며, 여기서 수소 원자의 하나 이상은 동일하거나 상이하게 할로겐 원자로 대체된다. 특히, 상기 할로겐 원자는 염소 또는 불소 원자이다. 보다 특히, 상기 할로겐 원자는 불소 원자이고 보다 더 특히, 모든 상기 할로겐 원자는 불소 원자("C1-C3-플루오로알킬")이다. 상기 C1-C3-할로알킬 기는 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,3-디플루오로프로판-2-일이며, 여기서 트리플루오로메틸-기(CF3)가 특히 바람직하다.
용어 "C1-C3-알콕시"는 화학식 (C1-C3-알킬)-O-의 선형 또는 분지형 포화된 1가 기를 의미하며, 여기서 용어 "C1-C3-알킬"은 위에 정의된 바와 같고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시 기이며, 메톡시-기 및 이소-프로폭시 기가 특히 바람직하다.
용어 사이클로알킬옥시는 사이클로알킬-O- 기에 관한 것이며, 아래에 정의된 바와 같이 사이클로알킬 기는 산소(-O-)를 통해 결합되어 있다. 사이클로알킬옥시는 "C3-C6-사이클로알킬옥시"를 포함하며, C6-사이클로알킬옥시(사이클로헥실옥시)가 바람직하다.
"카르복실 기"는 기 [-(C=O)OH]를 나타낸다.
용어 "모노- 또는 디-알킬아미노"는 아미노 기(-NH2)를 나타내며, 여기서 하나 또는 두 수소는 동일한 상이한 C1-C3-알킬 기로 대체된다. 모노- 및 디메틸아미노 기가 바람직하고, 디메틸아미노 기가 보다 바람직하다.
용어 "아미노카르보닐 기"는 기 [NH2-(C=O)-]를 나타낸다.
용어 "(모노-)알킬아미노카르보닐 기"는 아미노카르보닐 기 [NH2-(C=O)-]를 나타내며, 여기서 하나의 수소는 C1-C3-알킬 기로 대체된다. 바람직한 모노-알킬아미노카르보닐 기는 메틸아미노카르보닐 기 [CH3NH(C=O)-]이다.
일반적으로, 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자(가능한 치환기의 탄소 원자 제외)를 함유하는 방향족 탄화수소 잔기를 포함하며, 이는 단환식 또는 이환식일 수 있고, 예를 들어: 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐을 포함한다. 6-원 아릴, 예컨대 페닐이 바람직하다.
일반적으로, 용어 "헤테로아릴"은 4 내지 9개의 고리 탄소 원자를 함유하는 헤테로방향족 탄화수소 잔기를 포함하며, 이는 고리 내 S, O 및 N으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자 1 내지 3개를 추가로 함유하므로, 단환식 또는 이환식일 수 있는 5- 내지 12-원 헤테로방향족 잔기를 형성한다.
단환식 헤테로아릴 기는 바람직하게는 5- 및 6-원 단환식 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜(피리디닐), 피리딜-N-옥사이드, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐(티오페닐), 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴을 포함하며, 5-원 헤테로아릴, 예를 들어 티아졸릴 예컨대 티아졸-2-일, 2-티아졸-2-일, 2-티아졸-4-일, 티에닐(티오페닐), 예컨대 티엔-3-일, 피라졸릴 예컨대 1-피라졸-4-일, 3-피라졸-5-일, 이미다졸릴 예컨대 이미다졸-2-일, 2-이미다졸-4-일, 1-이미다졸-4-일, 트리아졸릴 예컨대 1-트리아졸-3-일, 1-트리아졸-4-일, 예컨대 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 1,2,3-트리아졸-4-일, 옥사졸릴 예컨대 2-옥사졸-4-일, 2-옥사졸-5-일, 이소-옥사졸릴 예컨대 이소-옥사졸-4-일, 옥사디아졸릴 예컨대 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 테트라졸릴의 기 및 6-원 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딜(피리디닐) 예컨대 피리드-1-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2-피리드-4-일, 2-피리드-6-일, 3-피리드-5-일(피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-피리딘-4-일, 2-피리딘-6-일, 3-피리딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일의 기를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소-옥사졸릴 및 테트라졸릴이다.
이환식 헤테로아릴 기는 바람직하게는 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 및 벤즈이미다졸릴 예컨대 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일을 포함한다. 벤즈이미다졸릴 기가 특히 바람직하다.
일반적으로, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 지방족 고리를 포함한다. 사이클로알킬은 사이클로프로필 기, 사이클로부틸 기, 사이클로펜틸 기, 사이클로헥실 기, 사이클로헵틸 기 및 사이클로옥틸 기를 포함하며, 사이클로프로필 기 및 사이클로헥실 기가 바람직하다.
일반적으로 용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 원자 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개를 함유하는 포화 또는 불포화된 단환식 또는 이환식 4- 내지 8-원 헤테로환식 잔기를 포함하며, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐 등, 예컨대 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로-티오펜-2-일, 테트라하이드로-티오펜-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 등을 포함한다. 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 기, 예컨대 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 잔기가 특히 바람직하다.
아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기는 직접 결합, C1-C3-알킬-쇄, 바람직하게는 C1-알킬-쇄 또는 알키닐-쇄, 예컨대 바람직하게는 에티닐-쇄(-C≡C-)를 통해 결합될 수 있거나, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기는 방향족 고리와 축합되어 본원에 정의된 바와 같은 융합된 고리 시스템을 형성할 수 있다.
융합된 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 기를 포함하는 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기는 위에 정의된 바와 같은 할로겐 예컨대 바람직하게는 F, Br 및 Cl, C1-C3-알킬 예컨대 바람직하게는 메틸, 위에 정의된 바와 같은 C1-C3-할로알킬 예컨대 바람직하게는 트리플루오로메틸, 위에 정의된 바와 같은 C1-C3-알콕시 예컨대 바람직하게는 메톡시 및 C6-사이클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기를 보유할 수 있다.
아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기는 또한 알킬의 가능한 치환기의 맥락에서 위에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같은 기 A 및/또는 B 중 하나를 형성할 수 있다.
여기서, 기 A는 기 (a-1)을 나타낸다:
기 (a-1)은 피리디닐-기이며, 위에 정의된 바와 같은 할로겐 예컨대 바람직하게는 F, Br 및 Cl, C1-C3-알킬 예컨대 바람직하게는 메틸, 위에 정의된 바와 같은 C1-C3-할로알킬 예컨대 바람직하게는 트리플루오로메틸, 및 위에 정의된 바와 같은 C1-C3-알콕시 예컨대 바람직하게는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 0개의 치환기(R1/R2는 수소를 나타냄) 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R1/R2를 보유한다.
기 B는 다음 기 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타낸다:
여기서, 기 (b-1)은 N-치환된 벤즈이미다졸릴 기를 나타내며, 위에 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 0개의 치환기 R3(즉 R3은 수소를 나타냄) 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R3, 바람직하게는 1개의 치환기 R3을 보유하며, 이는 직접 결합을 통해 결합되거나 C1-C3-알킬-쇄, 바람직하게는 C1-알킬-쇄, 또는 알키닐-쇄, 예컨대 바람직하게는 에티닐-쇄를 통해 결합된다.
바람직하게는, R3은 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴알킬, 비치환 또는 치환된 6-원 아릴알키닐 또는 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴알키닐로부터 선택되며, 여기서 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있다.
C1-C3-알킬-쇄, 바람직하게는 C1-알킬-쇄를 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클릴알킬 기를 나타내는 R3에 상응하며, 여기서 "알킬"은 바람직하게는 C1-C3-알킬을 나타낸다. 헤테로사이클릴알킬 기, 예컨대 피페라지닐메틸 기 또는 모르폴리닐메틸 기가 바람직하다.
알키닐-쇄, 예컨대 바람직하게는 에티닐-쇄를 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 사이클로알킬알키닐 또는 헤테로사이클릴알키닐 기를 나타내는 R3에 상응하며, 여기서 "알키닐"은 바람직하게는 에티닐을 나타낸다. 아릴알키닐 기, 예컨대 페닐에티닐 기, 및 헤테로아릴알키닐 기, 예컨대 피리디닐에티닐 기가 바람직하다. 여기서 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 각각의 기에 대해 본원에 정의된 것들로부터 선택된, 바람직하게는 위에 정의된 바와 같은 할로겐 예컨대 바람직하게는 F, Br 및 Cl, C1-C3-알킬 예컨대 바람직하게는 메틸, 위에 정의된 바와 같은 C1-C3-할로알킬 예컨대 바람직하게는 트리플루오로메틸, 및 위에 정의된 바와 같은 C1-C3-알콕시 예컨대 바람직하게는 메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기를 보유할 수 있다. 이와 함께, 이러한 기는 또한 본원에서 "비치환 또는 치환된 아릴알키닐", "비치환 또는 치환된 헤테로아릴알키닐", "비치환 또는 치환된 사이클로알킬알키닐" 및 "비치환 또는 치환된 헤테로사이클릴알키닐"로 지정된다.
"비치환 또는 치환된 아릴"을 나타내는 R3 또는 R4에 상응하는 비치환 또는 치환된 아릴 고리가 직접 결합되는 것이 또한 가능하다. 가능한 치환기에 관하여 위의 정의를 참조한다. 특히 기 B에 직접 결합된 아릴 기의 경우, 예를 들어 치환기 R4로서, 바람직한 치환기는 할로겐, 보다 바람직하게는 Cl, 및 C1-C3-알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시로부터 선택된다.
기 (b-2) 및 (b-3)은 융합된(축합된) 고리 시스템을 나타내며, 여기서 화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 위에 정의된 바와 같은 융합된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 D1, D2 및 D3으로 나타낸 위치 중 하나에 존재하며, 바람직하게는 융합된 삼환식 고리 시스템을 형성한다.
기 (b-2) 및 (b-3)은 각각이 상기 정의된 바와 같은 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬 및 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기를 임의적으로 보유할 수 있다. 이러한 임의적인 치환기는 이후에 Rx로도 표시된다.
기 (a-1) 중에서 다음 기가 특히 바람직하다:
그로부터 다음 구조를 갖는 기 (a-1)이 보다 바람직하다:
그로부터 다음 구조를 갖는 기 (a-1)이 가장 바람직하다:
본 발명의 화학식 (I-A) 및 (I-B)의 화합물은 기 B 내에 치환기 R4를 포함하여 "N-치환된" 환식 기 B를 형성하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 구현예에서, R4가 직접 결합된 치환 또는 비치환된 아릴이 아닌 경우, "N-치환된" 환식 기 B는 "N-알킬화된"(환식) 기 B로 지정될 수 있다. 여기서, 용어 "N-알킬화된"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기, 디알킬에테르 기 뿐만 아니라 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴-기로의 치환을 포함하는 것으로 이해된다.
이러한 경우에, 특히, R4 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 기, 본원에 정의된 바와 같은 디알킬에테르 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-], 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 나타낸다.
R4가 치환된 알킬 기를 나타내는 경우, 위에 정의된 바와 같은 가능한 알킬-치환기를 참조한다.
R4가 치환된 디알킬에테르 기를 나타내는 경우, 위에 정의된 바와 같은 "디알킬에테르" 및 이의 가능한 치환기 R6의 정의를 참조한다.
R4가 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기를 나타내는 경우, 본원에 어디서든 이러한 기의 가능한 치환기의 정의를 참조한다.
R4가 치환된 아릴 기를 나타내는 경우, 위에 정의된 바와 같은 가능한 아릴-(페닐-) 치환기를 참조한다.
바람직하게는, R4 치환기 아릴, 알킬, 디알킬에테르, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 치환기, 특히 페닐, C1-C3-알킬 및 디알킬에테르에 대해 위에 정의된 바와 같은 이러한 치환기로 치환될 수 있다.
화합물 (I-A) 및 (I-B)가 본원에 정의된 바와 같은 기 (b-1)을 포함하는 것이 바람직하다.
기 (b-2)가 존재하는 경우, 다음 기 (b-2)가 특히 바람직하다:
여기서 R4는 본원에 어디서든 정의된 바와 같은 의미, 예컨대 예를 들어 기 (b-2)를 갖는다:
본원에서 사용되는 경우, 예를 들어 화학식 (a-1), (b-1), (b-2) 및 (b-3)에서, "*"는 결합 위치를 나타낸다.
화학식 (I-A) 및 (I-B)에서 "l"은 1 또는 2의 정수, 바람직하게는 l = 1을 나타낸다.
화학식 (I-B)에서 "m" 및 "n"은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수, 바람직하게는 m = 2 및 바람직하게는 n = 1 또는 2를 나타낸다.
C3-C6-사이클로알킬 기는 선형 C1-C3-알킬 기에 대한 치환기일 수 있거나 결합된 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있다
화학식 (I-A)에서 "L1" 및 "L2"는 각각 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 링커 기 또는 소위 스페이서, 즉 "알킬-스페이서"를 나타낸다. 이러한 알킬-스페이서 기 또는 링커 "L1" 및 "L2"는 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
- 각각 선형 C1-C3-알킬 기 -[CH2]m- 또는 -[CH2]n-, 여기서 m 및 n은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수임; 또는
- 분지형 C1-C4-알킬 기, 예컨대 바람직하게는 2-디메틸에틸 기
또는 ; 또는
- 선형 C1-C3-알킬 기에 대한 치환기 일 수 있는 C3-C6-사이클로알킬 기, 예컨대
또는
- 다음과 같이 결합된 질소 원자와 함께 고리를 형성하는 C3-C6-사이클로알킬 기
"L1"의 경우
"L2"의 경우
바람직하게는, 링커 "L1"은 본원에 정의된 바와 같은 선형 C1-C3-알킬 기 -[CH2]m-의 의미를 갖는다.
바람직하게는, 링커 "L2"는 다음으로부터 선택된 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 링커 기의 의미를 갖는다:
- 선형 C1-C3-알킬 기 -[CH2]n-, 여기서 n은 1, 2 또는 3의 정수를 나타냄,
- 분지형 C1-C4-알킬 기, 및
- 본원에 정의된 바와 같이 선형 C1-C3-알킬 기에 대한 치환기일 수 있거나 결합된 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있는 C3-C6-사이클로알킬 기.
화학식 (I-A) 및 (I-B)에서 X1, X2 및 X3은 다음으로부터 선택되되:
X1 = N, S 또는 O;
X2 = N, S, O 또는 CR5;
X3 = C 또는 N;
단, X1 및 X2 중 하나는 N이고 X3이 N이면, X2는 CR5이며, 다음 기 중 하나를 형성하고:
여기서 *는 아미노카르보닐-기에 대한 결할 부위를 나타내고 **는 화학식 (I-A) 및 (I-B)에서 -[(CH2)]m-아미노-[(CH2)]n- 기에 대한 결합 부위를 나타낸다.
여기서, R5는 X2 = CR5인 경우 임의적인 치환기를 나타내고 R5는 바람직하게는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 및 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬로부터 선택되며, 각각은 위에 정의된 바와 같다. 치환기가 존재하지 않으면, R5는 수소를 나타낸다.
옥사졸-, 이속사졸-, 티아졸- 및 이소티아졸-기가 바람직하며:
옥사졸- 및 이속사졸-기가 보다 바람직하다. 가장 바람직한 기는 다음과 같다:
추가 양태는 위에 정의된 바와 같은 화학식 (I-A) 및 (I-B)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서
l은 1 또는 2의 정수이고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고;
X1은 N, S 또는 O이고;
X2는 N, S, O 또는 CR5이고;
X3은 C 또는 N이되;
단, X1 및 X2 중 하나는 N이고
X3이 N이면, X2는 CR5이고;
여기서
R5는 H를 나타내고;
A는 기 (a-1)을 나타내고:
여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
R1 및 R2는 독립적으로 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기를 나타내고:
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 또는
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
B는 다음 기 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타내고:
여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고:
- 비치환 또는 치환된 페닐,
- 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
- 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
- 6-원 헤테로사이클릴,
- 6-원 헤테로사이클릴알킬,
- 페닐에티닐, 또는
- 피리디닐에티닐,
여기서 치환된 페니(pheny), 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
o 할로겐,
o C1-C3-알킬,
o C1-C3-할로알킬, 및
o C1-C3-알콕시;
R4는 다음을 나타내고:
- 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬,
- 디알킬에테르 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-]
여기서 R6은 C1-C3-알콕시 기를 나타내고
x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 나타냄, 또는
- 5- 또는 6-원 비치환된 헤테로사이클릴, 또는
- 치환 또는 비치환된 페닐,
여기서 페닐의 치환기는 다음으로부터 선택되고:
o 할로겐, 및
o C1-C3-알콕시; 및
여기서 알킬은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
o 할로겐
o C1-C3-알콕시,
o C6-사이클로알킬옥시,
o 카르복실,
o 아미노카르보닐,
o 모노-알킬아미노카르보닐,
o 디알킬아미노,
o 3- 내지 6-원 사이클로알킬,
o 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
o 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
o 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
o 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
여기서 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
■ 할로겐
■ C1-C3-알킬,
■ C1-C3-할로알킬,
■ C1-C3-알콕시,
■ 아미노카르보닐, 및
■ 모노-알킬아미노카르보닐,
여기서 모노-알킬아미노카르보닐 기는 모노-알킬-쇄 상에 할로겐-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 추가 치환기를 보유할 수 있고;
화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 D1, D2 및 D3 중 하나가 존재하고 다음을 나타내고:
- 융합된 페닐 고리,
- 융합된 6-원 헤테로아릴 고리,
- 융합된 6-원 사이클로알킬 고리, 또는
- 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리;
기 (b-2) 및 (b-3)은 다음으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 보유한다:
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 및
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시.
본 발명의 추가 양태에서 본원에 어디서든 정의된 바와 같은 화학식 (I-A) 및 (I-B)의 화합물은 다음을 특징으로 하는 것이 바람직하다:
R3은 H, C1-C3-알콕시, 피리디닐에티닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐을 나타내며, 여기서 치환된 페닐 기는 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고, 보다 바람직하게는 R3은 H 또는 비치환 또는 치환된 페닐을 나타내며, 여기서 치환된 페닐 기는 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고/있거나;
R4는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 디알킬에테르 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-](여기서 R6은 C1-C3-알콕시 기를 나타내고 x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 나타냄), 또는 5- 또는 6-원 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 페닐을 나타내며, 여기서 페닐의 치환기는 할로겐 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된다.
여기서, 알킬은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있으며:
- 할로겐,
- C1-C3-알콕시,
- 사이클로헥실옥시,
- 카르복실,
- 아미노카르보닐,
- 모노-알킬아미노카르보닐,
- 디알킬아미노,
- 사이클로프로필 또는 사이클로헥실,
- 6-원 헤테로사이클릴,
- 비치환 또는 치환된 페닐,
- 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
- 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
여기서 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있다:
o 할로겐,
o C1-C3-알킬,
o C1-C3-할로알킬,
o C1-C3-알콕시,
o 아미노카르보닐, 및
o 모노-알킬아미노카르보닐, 여기서 모노-알킬아미노카르보닐 기는 모노-알킬-쇄 상에 할로겐-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 추가 치환기를 보유할 수 있음.
보다 바람직하게는 R4는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 디알킬에테르 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-](여기서 R6은 C1-C3-알콕시 기를 나타내고 x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 정수를 나타냄), 또는 5- 또는 6-원 비치환된 헤테로사이클릴을 나타낸다. 여기서, 알킬은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
- C1-C3-알콕시,
- 카르복실,
- 아미노카르보닐,
- 모노-알킬아미노카르보닐,
- 사이클로프로필,
- 6-원 헤테로사이클릴,
- 비치환 또는 치환된 페닐,
- 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
- 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
여기서 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있다:
o C1-C3-알킬,
o C1-C3-할로알킬,
o C1-C3-알콕시,
o 아미노카르보닐, 및
모노-알킬아미노카르보닐, 여기서 모노-알킬아미노카르보닐 기는 모노-알킬-쇄 상에 할로겐-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 추가 치환기를 보유할 수 있음.
본 발명의 추가 양태에서 본원에 어디서든 정의된 바와 같은 화학식 (I-A) 및 (I-B)의 화합물은 본원에 정의된 치환기 중 하나 이상이 특히 다음과 같이 선택된 것을 특징으로 하는 것이 바람직하다:
- 할로겐 치환기는 F, Cl 및 Br, 보다 바람직하게는 F 및 Cl로부터 선택되고/되거나;
- 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 치환기는 메틸, 에틸 프로필, 이소-프로필, n-부틸 및 이소-부틸로부터 선택되고/되거나;
- C1-C3-알콕시 치환기는 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고/되거나;
- C1-C3-할로알킬 치환기는 디플루오로에틸(-CH2-CHF2) 및 트리플루오로메틸(CF3)로부터 선택되고/되거나;
- 위치 R4에서 치환된 알킬-기는 치환된 C1-C3-알킬 기를 나타내고/내거나;
- 이환식 헤테로아릴 기는 벤즈이미다졸릴 기로부터 선택된다.
특히 바람직한 양태에서 본원에 어디서든 정의된 바와 같은 화학식 (I-A) 및 (I-B)에 따른 화합물은 다음 화합물로부터 선택된다:
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 적합한 음이온을 갖는 염, 예컨대 카르복실레이트, 술포네이트, 술페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포스페이트, 타르트레이트, 메탄 술포네이트, 하이드록시에탄 술포네이트, 글리시네이트, 말레에이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 톨루엔 술포네이트, 벤젠 술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 나프탈렌디술포네이트-1,5, 살리실레이트, 벤조에이트, 락테이트, 말산의 염, 3-하이드록시-2-나프토산-2의 염, 시트레이트 및 아세테이트를 포함한다. HCl 염이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 적합한 약제학적으로 허용되는 염기를 갖는 염, 예컨대, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토 수산화물을 갖는 염, 예컨대 NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 등, 아민 화합물 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, 2-아미노-2-메틸-프로판올-(1), 2-아미노-2-메틸-프로판디올-(1,3), 2-아미노-2-하이드록실-메틸-프로판디올-(1,3)(TRIS) 등을 추가로 포함한다.
본 발명의 신규 화합물은 무정형, 결정질 또는 부분적으로 결정질 형태로 존재할 수 있거나 이들은 또한 수화물로서 존재할 수 있다.
본원에 어디서든 정의된 바와 같은 화학식 (I-A) 및 (I-B)에 따른 신규 화합물은 페로포틴 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌으므로 약제로서, 예컨대 특히 페로포틴 억제제로서 사용하기에 적합하다.
위에 이미 설명된 바와 같이, 페로포틴은 철분 수송 단백질로서, 장을 통해 방출된 철분을 흡수하고 혈액 순환으로 수송하여 철분이 적절한 조직 및 기관에 전달되는 것을 책임진다. 페로포틴의 비활성화 또는 억제는 철분 배출을 불가능하게 하여 장내 철분 흡수를 감소시킨다. 따라서 본 발명의 의미에서 페로포틴 억제는 세포에서 혈액 순환으로 철분 수송의 억제 및 장내 철분 흡수 억제를 포함한다. 여기서, 철분 수송 및/또는 철분 역류의 억제는 예를 들어 페로포틴의 철분 수송 활성의 억제 및 이에 따른 철분 역류의 억제, 페로포틴의 내재화, 분해 및/또는 감소 촉발, 헵시딘 작용제, 즉 헵시딘과 경쟁하는 화합물 또는 페로포틴에 대한 헵시딘의 결합을 억제하는 화합물에 의한 투여를 포함하는 상이한 방식의 메커니즘에 의해 영향을 받을 수 있다.
페로포틴 억제는 아래 실시예에 보다 상세하게 기재된 바와 같이 철분 반응 검정(BLAzer-Assay)에서 페로포틴 매개 철분 수송 활성의 억제를 측정함으로써 결정될 수 있다. 또한, 페로포틴 억제는 페로포틴 내재화 및 분해 검정(FACS)에서 페로포틴 내재화 및/또는 분해를 측정하거나 페로포틴 유비퀴틴화 및 분해를 검사함으로써 결정될 수 있으며, 각각은 아래 실시예에 보다 상세하게 기재되어 있다. 또한, 페로포틴 억제는 헵시딘 작용제로서의 활성을 측정함으로써, 예를 들어 아래 실시예에 보다 상세하게 기재된 바와 같이 헵시딘 내재화 검정(J774)에서 페로포틴에 대한 헵시딘 결합 능력을 결정함으로써 결정될 수 있다. 또한, 페로포틴 억제는 예를 들어 아래 실시예에 보다 상세하게 기재된 바와 같이 생물리학적 페로포틴-헵시딘 결합 검정(Hep Bind FP)에서 페로포틴에 대한 헵시딘 결합의 억제를 확임함으로써 결정될 수 있다. 또한, 페로포틴 억제는 예를 들어 아래 실시예에 보다 상세하게 기재된 바와 같이 철분 유출의 억제를 측정하는 테스트를 사용하여 페로포틴을 통해 철분 유출을 차단하는 능력에 관한 화합물의 활성을 결정함으로써 결정될 수 있다.
따라서 본 발명의 의미에서 페로포틴 억제는 특히 아래에 제시된 전술된 테스트 방법 중 적어도 하나에서 페로포틴 억제 활성을 나타냄으로써 특히 정의될 수 있다:
철분 반응 검정(Blazer Assay)에서 페로포틴 매개 철분 수송 활성의 억제: 100 이하(≤100), 바람직하게는 50 이하(≤50), 보다 바람직하게는 50 미만(< 50)의 IC50 값 [μM].
페로포틴 내재화 및 분해 검정(FACS): 100 이하(≤100), 바람직하게는 50 이하(≤50), 보다 바람직하게는 50 미만(< 50)의 EC50 값 [μM] .
페로포틴 유비퀴틴화 및 분해: "+ 헵시딘과 비슷", "+/- 중간 효과" 및 "+ / +/- 더 강한 중간 효과"의 웨스턴 블롯에서 시각적으로 검사된 효과, 효과 "+" 또는 "+ / + / -"가 바람직하고, 효과 "+"가 가장 바람직하다.
헵시딘 내재화 검정(J774): 100 이하(≤100), 바람직하게는 50 이하(≤50), 보다 바람직하게는 50 미만(< 50)의 IC50 값 [μM].
생물리학적 페로포틴-헵시딘 결합 검정: 100 이하(≤100), 바람직하게는 50 이하(≤50), 보다 바람직하게는 50 미만(< 50)의 IC50 값 [μM].
철분 유출의 억제: 100 이하(≤100), 바람직하게는 50 이하(≤50), 보다 바람직하게는 50 미만(< 50)의 IC50 값.
페로포틴 억제는 아래 실시예에 보다 상세하게 기재된 바와 같이 생체 내 모델에서 추가로 결정될 수 있다. 적합한 생체 내 모델은 예를 들어, 혈청 철분 감소 측정을 통한 미경험 마우스에서 저철혈증(hypoferremia) 검사; 혈청 철분 억제 측정을 통한 빈혈 래트에서 철분 흡수 방지 검사; 혈청 철분 감소 측정을 통한 베타2-마이크로글로불린 결핍 마우스에서 철과잉혈증(hyperferremia) 교정 검사; 비장 또는 간에서 총 철분 측정을 통한 베타2-마이크로글로불린 결핍 마우스에서 철분 과부하 방지 검사; 중간 β-지중해빈혈 마우스 모델에서 빈혈, 비효과적인 적혈구생성 및 철분 과부하 개선 검사를 포함할 수 있다.
페로포틴 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 특히 아래 실시예에 기재된 바와 같은 방법에 의해 결정될 수 있다.
위에 추가로 이미 설명된 바와 같이, 페로포틴 억제는 예를 들어 헵시딘에 의해 영향을 받을 수 있으므로, 철분 흡수의 필수적인 조절 인자이며, 페로포틴을 억제하여 세포에서 혈액 순환으로 철분 수송 및 철분 흡수를 차단한다. 본원에 정의된 바와 같은 여러 화합물은 헵시딘 모방체 또는 헵시딘 작용제로서 작용하며, 또한 본 발명의 의미에서 페로포틴 억제에 의해 포함되는 것으로 추가로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 정의된 바와 같은 화합물은 또한 세포에서 혈액 순환으로의 철분 수송 억제 및 장내 철분 흡수 억제에 사용할 뿐만 아니라, 헵시딘 모방체 또는 헵시딘 작용제로서 사용하기에 적합하다.
페로포틴 억제제로서 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 페로포틴에 의해 매개된 철분 수송 억제에 사용하고 이에 의해 철분 수준 증가로 이어지는 철분 대사 장애, 철분 수준 증가, 철분 흡수 증가 또는 철분 과부하, 예컨대 특히 조직 철분 과부하와 관련되거나 이에 의해 유발되는 질환, 비효과적인 적혈구생성과 연관된 질환, 또는 헵시딘의 감소된 수준에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료에 사용하기에 추가로 특히 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 병원성 미생물, 예컨대 박테리아 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus)에 이용 가능한 철분의 양을 제한하여, 상기 병원성 미생물에 의해 유발되는 감염을 예방하거나 치료함으로써 보조 요법에 사용하기에 적합하다.
여기서, 철분 수준 증가, 철분 흡수 증가, 철분 과부하(예를 들어 조직 철분 과부하) 또는 비효과적인 적혈구생성과 연관되거나, 이와 관련되거나, 이에 의해 유발되거나 이로 이어지는 질환은 지중해빈혈, 헤모글로빈혈증(hemoglobinopathy), 예컨대 헤모글로빈 E 질환(HbE), 헤모글로빈 H 질환(HbH), 혈색소증(haemochromatosis), 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 예컨대 겸상적혈구 빈혈(sickle cell anemia) 및 선천성 적혈생성이상 빈혈(congenital dyserythropoietic anemia)을 포함한다.
철분 수준 증가, 철분 흡수 증가, 철분 과부하(예를 들어 조직 철분 과부하)와 연관되거나, 이와 관련되거나, 이에 의해 유발되거나 이로 이어지는 질환은 신경퇴행성 질환, 예컨대 예를 들어 알츠하이머병 및 파킨슨병을 추가로 포함하며, 여기서 화합물은 조직 또는 세포 내 철분의 침착 또는 증가를 제한함으로써 효과적인 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 추가로 과도한 철분 또는 철분 과부하에 의해 유발되는 라디칼 형성, 반응성 산소 종(ROS) 및 산화 스트레스의 예방 및/또는 치료 뿐만 아니라 과도한 철분 또는 철분 과부하에 의해 유발되는 심장, 간 및 내분비 손상의 예방 및/또는 치료, 및 추가로 과도한 철분 또는 철분 과부하에 의해 촉발되는 염증의 예방 및/또는 치료에 사용하기에 적합하다.
비효과적인 적혈구생성과 연관된 질환은 특히 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome: MDS, 골수이형성증(myelodysplasia)) 및 진성적혈구증가증(polycythemia vera) 뿐만 아니라 선천성 적혈생성이상 빈혈을 포함한다.
추가의 질환, 장애 및/또는 질환 상태는 전신 철분 저장을 감지하는 데 수반되는 유전자, 예컨대 헵시딘(Hamp1), 혈색소침착증 단백질(HFE), 헤모주벨린(HJV) 및 트랜스페린 수용체 2(TFR2)에서 돌연변이에 의해 유발되는 철분 과부하, 예컨대 특히 HFE 및 HJV 유전자 돌연변이와 관련된 질환, 만성 용혈 연관 질환, 겸상적혈구병, 적혈구막 장애, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소 결핍증(G6PD 결핍증), 적혈구생성 포르피린증(erythrpoietic porphyria), 프리드리히 운동실조증(Friedrich`s Ataxia), 뿐만 아니라 철분 과부하의 하위그룹 예컨대 수혈성 철분 과부하, 철분 중독, 폐혈청증(pulmonary hemosiderosis), 골감소증(osteopenia), 인슐린 저항성, 아프리카 철분 과부하, 할러포르덴 스파츠 병(Hallervordan Spatz disease), 고페리틴혈증(hyperferritinemia), 세룰로플라스민 결핍증(ceruloplasmin deficiency), 신생아 혈색소침착증 및 알파 지중해빈혈, 베타 지중해빈혈 및 델타 지중해빈혈, 중간 지중해빈혈, 겸상적혈구병 및 골수이형성 증후군(myelodyplastic syndrome)을 포함한 지중해빈혈을 포함하는 적혈구 장애를 포함한다.
철분 수준 상승과 연관된 추가의 질환 및/또는 장애 및/또는 질환 상태는 운동실조증(ataxia), 프리드리히 운동실조증, 노인성 황반변성(age-related macular degeneration), 노인성 백내장(age-related cataract), 노인성 망막 질환(age-related retinal disease) 및 신경퇴행성 질환, 예컨대 판토테네이트 키나제 연관 신경퇴행(pantothenate kinase-associated neurodegeneration), 하지불안 증후군(restless leg syndrom) 및 헌팅턴병(Huntington's disease)을 포함한, 철분 수준이 상승된 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 추가로 헵시딘 부족에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료에 사용하기에 적합할 수 있다.
이에 비추어 본 발명의 추가 목적은 위에 정의된 바와 같은 화합물 중 하나 이상을 함유하는 약제, 예컨대 특히 위에 정의된 바와 같은 적응증, 상태, 장애 또는 질환 중 임의의 것의 예방 및 치료를 위한 약제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 위에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상 뿐만 아니라 임의적으로 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질 및/또는 용매를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제에 관한 것이다. 본 발명의 추가 목적은 위에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상 뿐만 아니라 임의적으로 하나 이상의 추가의 약제학적으로 효과적인 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물은 예를 들어 본 발명의 화합물의 최대 99 중량% 또는 최대 90 중량% 또는 최대 80 중량% 또는 최대 70 중량%를 함유하며, 나머지는 각각 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제 및/또는 용매 및/또는 임의적으로 추가 약제학적 활성 화합물에 의해 형성된다.
여기서, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조 물질 또는 용매는 약제학적 목적, 특히 고체 약제 제형에 관습적으로 사용되므로 다양한 유기 또는 무기 담체 및/또는 보조 물질을 포함하는 통상의 약제학적 담체, 보조 물질 또는 용매이다. 예는 부형제, 예컨대 사카로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘, 탄산칼슘; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리프로필 피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌 글리콜, 사카로스, 전분; 붕해제, 예컨대 전분, 가수분해된 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스의 칼슘 염, 하이드록시프로필 전분, 나트륨 글리콜 전분, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 구연산칼슘; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 활석, 라우릴황산나트륨; 향미제, 예컨대 시트르산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말; 보존제, 예컨대 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 파라벤(예를 들어 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤); 안정화제, 예컨대 시트르산, 구연산나트륨, 아세트산 및 티트리플렉스(titriplex) 시리즈로부터의 멀티카르복실산, 예컨대, 예를 들어, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA); 현탁제, 예컨대 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 스테아르산알루미늄; 분산제; 희석제, 예컨대 물, 유기 용매; 왁스, 지방 및 오일, 예컨대 밀랍, 코코아 버터; 폴리에틸렌 글리콜; 백색 바셀린 등을 포함한다.
액체 약제 제형, 예컨대 용액, 현탁액 및 겔은 일반적으로 액체 담체, 예컨대 물 및/또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매를 함유한다. 더욱이, 이러한 액체 제형은 또한 예를 들어 위에 정의된 바와 같은 pH-조절제, 유화제 또는 분산제, 완충제, 보존제, 습윤제, 젤라틴화제(예를 들어 메틸셀룰로스), 염료 및/또는 향미제를 함유할 수 있다. 조성물은 등장성일 수 있으며, 즉, 이들은 혈액과 동일한 삼투압을 가질 수 있다. 조성물의 등장성은 염화나트륨 및 다른 약제학적으로 허용되는 제제, 예컨대, 예를 들어, 덱스트로스, 말토스, 붕산, 타르트산나트륨, 프로필렌 글리콜 및 다른 무기 또는 유기 가용성 물질을 사용함으로써 조정될 수 있다. 액체 조성물의 점도는 약제학적으로 허용되는 증점제, 예컨대 메틸셀룰로스에 의해 조정될 수 있다. 다른 적합한 증점제는 예를 들어, 잔탄 검, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카르보머 등을 포함한다. 증점제의 바람직한 농도는 선택된 제제에 따라 달라질 것이다.
약제학적으로 허용되는 보존제는 액체 조성물의 저장 수명을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 벤질 알코올이 적합할 수 있지만, 예를 들어, 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한 복수의 보존제가 또한 사용될 수 있다.
전술한 약제학적 조성물은 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 질내, 구강내, 경피, 피하, 점막피부, 경구, 직장, 경피, 국소, 피내, 위내 또는 피부내 적용에 적합하고 예를 들어, 알약, 정제, 장용 코팅된 정제, 필름 정제, 층 정제, 경구, 피하 또는 피부 투여용 지속 방출 제형(특히 플라스터(plaster)), 데포 제형, 당의정, 좌제, 겔, 고약, 시럽, 과립제, 좌제, 에멀젼, 분산제, 마이크로캡슐, 마이크로제형, 나노제형, 리포솜 제형, 캡슐, 장용 코팅된 캡슐, 분말, 흡입 분말, 미세결정질 제형, 흡입 스프레이, 살포제, 점안제, 점비제, 노즈 스프레이(nose spray), 에어로졸, 앰플, 용액, 주스, 현탁액, 주입 용액 또는 주사 용액 등의 형태로 제공된다.
본 발명의 추가 목적은 위에 정의된 바와 같은 화합물 중 하나 이상 및 적어도 하나의 추가 약제학적 활성 화합물, 예컨대 특히 철분 과부하 및 연관 증상의 예방 및 치료를 위한 화합물, 바람직하게는 철분 킬레이트화 화합물, 또는 위에 정의된 바와 같은 상태, 장애 또는 질환 중 임의의 것의 예방 및 치료를 위한 화합물, 예컨대 특히 지중해빈혈, 혈색소증, 신경퇴행성 질환(예컨대 알츠하이머병 또는 파킨슨병) 및 연관 증상의 예방 및 치료를 위한 약제학적 활성 화합물을 함유하는 약제 또는 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 하나 또는 2개의 다른 활성 성분(약물)과의 조합 요법(순차 사용을 위한 고정 용량 또는 자유 용량 조합)에서 위에 정의된 바와 같은 화합물 그 자체의 용도에 관한 것이다. 이러한 조합 요법은 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물(약물)을 공동 투여하는 것을 포함한다. 고정 용량 조합 요법에서의 조합 요법은 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물을 고정 용량 제형으로 공동 투여하는 것을 포함한다. 자유 용량 조합 요법에서의 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물을 개별 화합물의 동시 투여 또는 일정 기간에 걸쳐 분산된 개별 화합물의 순차적 사용에 의해 각각의 화합물의 자유 용량으로 공동 투여하는 것을 포함한다. 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물(약물)은 특히 철분 과부하를 감소시키는 약물(예를 들어 Tmprss6-ASO) 및 철분 킬레이트화제, 특히 커큐민, SSP-004184, 데페리트린, 데페라시록스, 데페록사민 및/또는 디페리프론, 또는 항산화제 예컨대 n-아세틸 시스테인, 항당뇨병제 예컨대 GLP-1 수용체 작용제, 항생제 예컨대 반코마이신(Van) 또는 토브라마이신, 말라리아 치료 약물, 항암제, 항진균제, 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료 약물(예를 들어 도파민 작용제 예컨대 레보도파(Levodopa)), 항바이러스제 예컨대 인터페론-α 또는 리바비린, 또는 면역억제제(사이클로스포린 A 또는 사이클로스포린 A 유도체), 철분 보충제, 비타민 보충제, 적혈구 생산 자극제, 항염증성 생물제제, 항혈전제, 스타틴, 혈관수축제 및 수축성 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가 목적은 헵시딘 부족 또는 철분 대사 장애, 예컨대 특히 철분 과부하 상태에 의해 유발되는 질환 예컨대 특히 지중해빈혈 및 혈색소침착증 및 본 출원에 기재된 바와 같은 다른 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 위의 조합의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 수혈과 조합하여 본원에 정의된 바와 같은 화합물 그 자체 또는 위에 기재된 조합 요법의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 약제 및/또는 조합된 제제는 경구, 비경구, 뿐만 아니라 정맥내로 투여될 수 있다.
이 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 알약, 정제, 예컨대 장용 코팅된 정제, 필름 정제 및 층 정제, 경구 투여용 지속 방출 제형, 데포 제형, 당의정, 과립, 에멀젼, 분산제, 마이크로캡슐, 마이크로제형, 나노제형, 리포솜 제형, 캡슐, 예컨대 장용 코팅된 캡슐, 분말, 미세결정질 제형, 살포제, 점안제, 앰플, 용액, 현탁액, 주입 용액 또는 주사 용액의 형태 또는 흡입에 적합한 제제 형태로 약제 또는 약제학적 조성물에 제공된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 화합물은 위에 정의된 바와 같은 정제 또는 캡슐 형태로 투여된다. 이들은 예를 들어, 내산성 형태 또는 pH 의존성 코팅으로 존재할 수 있다.
활성 물질로서 본 발명의 화합물은 예를 들어, 0.001 mg/kg 내지 500 mg/kg 체중의 단위 용량으로, 예를 들어 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 연령, 체중, 상태, 질환 중증도 또는 투여 유형에 따라 증가되거나 감소될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은 특히 경구 또는 비경구 투여를 위한 약제의 제조, 특히 위에 정의된 바와 같은 임의의 적응증, 상태, 장애 또는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조를 위한 위에 정의된 바와 같은 화합물, 약제, 조성물 및 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 위에 정의된 바와 같은 예방 및 치료 방법, 예컨대 특히 철분 수준 증가 및 특히 철분 과부하와 연관되거나 이로 이어지는 철분 대사 장애, 철분 수준 증가 또는 철분 과부하와 관련되거나 이에 의해 유발되는 질환, 철분 수준 증가와 연관되거나 이로 이어지는 철분 저장 질환, 및 비효과적인 적혈구생성과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이며, 방법은 위에 정의된 바와 같은 화합물, 약제, 조성물 또는 조합 제제를 이를 필요로 하는 환자(인간 또는 동물)에게 투여하는 것을 포함한다.
여기서, 철분 수준 증가 또는 철분 과부하와 연관되거나, 이와 관련되거나, 이에 의해 유발되거나 이로 이어지는 질환은 위에 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 목적은 특히 위에 정의된 바와 같은 임의의 적응증, 상태, 장애 또는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조를 위한 위에 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
일반적인 구조식 (I-A) 및 (I-B)의 본 발명에 따른 화합물은 기본적으로 본원에 참조로 포함된 국제 출원 WO2021/191202에 기재된 과정에 의해 제조될 수 있다.
특히, 다음 일반적인 절차는 적합한 제조 과정을 설명한다:
단계 1:
단계 2:
단계 3:
단계 3a - 화학식 (I-A):
단계 3a는 화학식 (I-A)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 반응식을 예시한다.
X1, X2, X3 및 기 A 및 B, 뿐만 아니라 l, L1 및 L2는 본원에 어디서든 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
단계 3b - 화학식 (I-B):
화학식 (I-B)의 화합물을 제조하기 위해, 링커 기 "L1" 및 "L2"는 독립적으로 각각 -[CH2]m-. 및 -[CH2]n-에 의해 정의된 원하는 생성된 알킬렌-쇄 길이에 따라 CH-기, CH2-CH-기 또는 CH2-CH2-CH-기를 나타내며, 단계 3의 일반적인 반응식은 다음과 같이 예시된다:
단계 3b:
X1, X2, X3 및 기 A 및 B, 뿐만 아니라 l, L1, m 및 n은 본원에 어디서든 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 여기서, 기 "L1"은 -[CH2]m-에 의해 정의된 원하는 생성된 알킬렌-쇄 길이에 따라 CH-기, CH2-CH-기 또는 CH2-CH2-CH-기를 나타낸다.
추가 양태에서 본 발명은 본원에 기재된 제조 방법에서 수득 가능한 중간체 화합물, 예컨대 특히 위의 일반적인 반응식의 개별 단계로부터 생성되고 본원에 추가로 상세하게 기재된 바와 같은 중간체 화합물을 포괄한다. 제조 조건의 상세한 사항은 아래 실시예에 제공된다.
실시예
본 발명은 다음 실시예에 의해 보다 상세하게 예시된다. 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 당업자는 특이적 실시예를 추가로 청구된 화합물로 확장할 수 있다.
약리학적 검정
1. 헵시딘 내재화 검정(J774)
이 세포 검정은 J774 세포에 대한 형광으로 표지된 헵시딘의 내재화를 현미경으로 검출함으로써 페로포틴(Fpn)에 대한 헵시딘의 결합을 정량화하도록 한다. J774는 철분과 함께 인큐베이션 시 내인성으로 Fpn을 발현하는 것으로 제시된 마우스 대식세포 세포주이다(Knutson et al, 2005). Fpn에 대한 헵시딘의 결합은 헵시딘 및 Fpn 둘 다의 내재화 및 분해를 촉발한다. 그러나, 헵시딘에 부착된 TMR(6-카르복시테트라메틸로다민) 형광단은 헵시딘 펩티드 백본의 분해 후 세포와 회합된 채 남아있다. 따라서, 세포 연관 TMR 형광의 현미경 검출은 Fpn에 대한 헵시딘 결합 및 헵시딘과 Fpn 내재화의 척도이다. TMR-헵시딘이 Fpn에 대한 결합을 방지하는 경우, 세포 TMR 형광은 낮게 남아있다( et al, 2013). 이 검정에서 저분자량 Fpn 억제제 화합물의 효과는 아래 기재된 바와 같이 시험관 내에서 평가하였다.
약 80% 컨플루언트(confluent) 배양물에서 수확된 J774 세포를 200 μM Fe(III)NTA(니트릴로트리아세트산)를 함유하는 완전 배지(DMEM, 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신) 중 8x105개 세포/ml로 96 웰 MicroClear 플레이트(Greiner; Cat. 655090)에 웰 당 100 μl 플레이팅하고 37℃, 5% CO2에서 성장시켰다. 밤새 인큐베이션한 후, 세포를 페놀 레드가 없는 미리 가온된 DMEM으로 3회 세척하고, 최종 세척 후 페놀 레드가 없는 DMEM을 웰 당 30 μl 첨가하고 테스트 화합물의 희석 시리즈를 웰 당 10 μl씩 삼중으로 첨가하였다. J774 세포를 테스트 화합물과 함께 37℃, 5% CO2에서 15분 동안 사전 인큐베이션한 후 TMR-헵시딘을 25 nM 최종 농도로 첨가하였다. 세포를 50 μl의 총 부피로 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션한 다음, Hoechst 33342 염료를 0.5 μg/ml의 최종 농도로 첨가하여 핵을 염색하고 37℃, 5% CO2에서 10분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 3회 세척하고 PBS 중 4% 파라포름알데하이드 100 μl로 15분 동안 실온에서 고정시켰다. 파라포름알데하이드 용액을 제거한 후, 세포를 PBS로 3회 세척하여 웰 당 100 μl를 남기고 플레이트를 호일 플레이트 씰로 밀봉하였다. TMR(530-550 nm 여기 / 575-625 nm 방출 / 400 ms 노출 시간) 및 Hoechst 33342(360-370 nm 여기 / 420-460 nm 방출 / 10 ms 노출 시간) 형광 이미지를 20x 고(high) NA 대물렌즈가 장착된 ScanR 플레이트 이미저(Olympus)를 사용하여 획득하였다. 웰 당 4장의 사진을 획득하였으며 형광 채널은 웰 당 약 1500개 세포가 덮여 있었다. 획득된 이미지 데이터를 ScanR 이미지 분석 소프트웨어로 분석하였다. 이미지 분석은 핵 검출(Hoechst 33342 형광), 세포 연관 영역 식별, 가상 채널 적용 및 롤링 볼 유형(rolling-ball-type) 배경 감소를 위한 임계값 지정을 포함하였고, 이어서 Sum(Mean) 알고리즘을 적용하여 내재화된 TMR-헵시딘에 대한 정량적 척도로서 세포와 회합된 TMR 형광을 측정하였다. IC50 값은 Prism 5 소프트웨어(GraphPad Software Inc., 버전 5.02)의 "log(억제제) 대 반응" 곡선 피팅을 사용하여 Sum(Mean) 원시 데이터로 계산하였다. 각 데이터 세트에 대해 "log(억제제) 대 반응(3개 매개변수)" 모델의 적합성을 "log(억제제) 대 반응 - 가변 기울기(4개 매개변수)" 모델의 적합성과 비교하였고 바람직한 모델의 IC50 데이터를 사용하였다. 헵시딘 내재화 검정에서 테스트된 Fpn 억제제의 IC50 데이터는 표 1에 나열되어 있다. 이 검정에서 표지되지 않은 헵시딘의 IC50은 0.015 ± 0.011 μM이다.
표 1 헵시딘 내재화 검정에서 테스트된 Fpn 억제제의 평균(AVE) IC50 데이터는 여러 측정으로 제시된다
표 1
2. 생물리학적 페로포틴-헵시딘 결합 검정
이 생물리학적 검정은 페로포틴(Fpn)에 대한 헵시딘 결합 억제를 보다 직접적으로 확인하기 위해 개발되었다. C-말단 FLAG 친화성 태그를 갖는 인간 Fpn을 발현하는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris) 효모 세포로부터 단리된 정제된 인간 Fpn과 TMR-헵시딘의 인큐베이션(Bonaccorsi di Patti, 2014)은 TMR-헵시딘 리간드의 형광 편광(FP)을 증가시킨다. 저분자량 Fpn 억제제를 아래에 상세하게 기재된 바와 같이 TMR FP 신호의 용량 의존적 감소로 검출된 Fpn에 대한 TMR-헵시딘 결합 억제에 대해 테스트하였다.
50 mM Tris-HCl pH 7.3, 200 mM NaCl, 0.02% DDM, 0.1% BSA를 함유하는 FP 검정 완충액 중 1.3 μM 인간 Fpn 및 30 nM TMR-헵시딘의 혼합물을 384 웰 검정색 저용량 둥근 바닥 플레이트(Corning, Cat. 3677)에 웰 당 16 μl 플레이팅한다. 테스트 화합물의 연속 희석물 8 μl를 각각 1 μM 및 20 nM의 최종 Fpn 및 TMR-헵시딘 농도에 도달하도록 이중으로 첨가한다. 플레이트를 90분 동안 실온에서 인큐베이션하고 평행(S) 및 수직(P) 형광을 Synergy H1 형광 판독기(BioTek)에서 측정한다. FP 값을 다음 공식에 따라 mP로 계산한다.
IC50 값은 헵시딘 내재화 검정에 대해 기재된 바와 같이 계산된 mP 값으로 결정한다. 이 검정에서 표지되지 않은 헵시딘의 IC50은 약 0.37 ± 0.067 μM이다.
3. 철분 반응 검정에서 페로포틴 매개 철분 유출 활성의 억제
세포내 철분 수준은 인간 페리틴 프로모터 및 페리틴 mRNA의 5' 비번역 영역 내에 함유된 연관 철분 조절 요소(IRE)에 융합된 베타-락타마제(BLA) 리포터 유전자의 활성을 모니터링함으로써 이 검정에서 직접 측정된다. 이러한 세포주에서 페로포틴(Fpn)의 발현은 철분 유출을 야기하고 리포터 유전자의 낮은 활성에 의해 반영된 바와 같이 철분 수준을 낮춘다. 반면에, Fpn-매개 철분 유출의 억제는 증가된 리포터 유전자 활성으로 검출되는 상승된 세포 철분 수준을 초래한다. 저분자량 Fpn 억제제 화합물을 아래 기재된 바와 같이 이 시험관 내 철분 반응 검정에서 용량 의존적 효과에 대해 테스트한다.
HEK-293 세포주 #354는 (i) 독시사이클린 유도성 pTRE-Tight-BI 플라스미드(Clontech, Cat. 631068)의 유도체에 삽입된 인간 Fpn-GFP 융합 작제물 및 (ii) 인간 페리틴 프로모터-BLA 리포터 유전자를 HEK-293 Tet-ON Advanced 세포주(Clontech)의 유도체에 안정하게 통합하여 생성된다. 페리틴-BLA 리포터 유전자 작제물을 생성하기 위해, 인간 페리틴 H 프로모터의 1.4 kb 단편을 인간 게놈 DNA(정방향 프라이머 5'-CAGGTTTGTGAGCATCCTGAA-3'; 역방향 프라이머 5'-GGCGGCGACTAAGGAGAGG-3')로부터 PCR로 증폭시키고 pcDNA™6.2/cGeneBLAzer™-DEST 플라스미드(Invitrogen, Cat. 12578-043)에 존재하는 BLA 유전자 앞에 삽입하여 원래 CMV 프로모터를 대체하고 페리틴 유전자의 번역을 조절하는 IRE를 리포터 유전자의 시작 코돈에서 약 170 bp 상류에 배치한다. #354 세포를 약 80% 컨플루언트 배양물에서 수확하고, 10% FBS(Clontech, Cat. 631106), 1% 페니실린-스트렙토마이신, 200 μg/ml 하이그로마이신 B(Invitrogen, Cat. 10687-010), 블라스티시딘 5 μg/ml, (Invitrogen, Cat. R210-01), 4 μg/ml 독시사이클린(Clontech, Cat. 631311)을 함유하는 DMEM/F12 GlutaMAX™ 배지(Invitrogen, Cat. 31331-028) 중 1.8x105개 세포/ml로 384 웰 PDL-코팅된 플레이트에 웰 당 50 μl 시딩하고 37℃, 5% CO2에서 성장시킨다. 밤새 인큐베이션한 후, 테스트 화합물의 희석 시리즈를 웰 당 10 μl씩 사중으로 첨가하고 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 밤새 추가로 인큐베이션한다. 세포를 HBSS로 3회 세척하여 웰 당 25 μl를 남긴다. GeneBlazer 시약 CCF4-AM(Invitrogen, Cat. K1085)을 웰 당 5 μl씩 세포에 첨가하여 BLA 활성을 검출한다. 플레이트를 암실에서 18℃로 60분 동안 인큐베이션한 후, 파란색 및 녹색 형광 신호를 410 nm 여기 및 458 nm(파란색) 및 522 nm(녹색) 방출로 Safire2 형광 플레이트 판독기(Tecan)에서 측정한다. BLA 활성에 대한 척도로서 파란색/녹색 형광 비율을 계산하고 EC50 값을 헵시딘 내재화 검정에 대해 기재된 바와 같이 계산된 파란색/녹색 형광 비율로 결정한다. 이 검정에서 헵시딘의 EC50은 약 0.096 ± 0.063 μM(n=37)이다.
4. 페로포틴 내재화 및 분해 검정
HEK-293 세포주 #354(실시예 3에 기재됨)를 사용하여 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 페로포틴(Fpn)의 내재화 및 분해를 유도하는 화합물의 능력을 측정한다. 독시사이클린 함유 배지에서 HEK-293 #354 세포를 성장시켜 세포 표면 상에서 인간 Fpn-GFP 융합 단백질의 발현을 유도하였다. 10개의 독립적인 실험의 데이터는 4 μg/ml 독시사이클린의 존재 하에 48시간 동안 HEK#354 세포를 배양하면 평균 42.6% ± 6.4% Fpn-GFP-양성 세포를 유도한다는 것을 나타낸다. 저분자량 Fpn 억제제 화합물을 아래 기재된 바와 같이 HEK-293 세포주 #354에서 Fpn-GFP 평균 형광 강도(MFI)에 대한 용량 의존적 효과에 대해 테스트한다.
HEK#354 세포를 약 80% 컨플루언트 배양물에서 수확하고, 10% FBS(Clontech, Cat. 631106), 1% 페니실린-스트렙토마이신(Invitrogen, Cat. 15140-122), 200 μg/ml 하이그로마이신 B(Invitrogen, Cat. 10687-010), 블라스티시딘 5 μg/ml, (Invitrogen, Cat. R210-01), 4 μg/ml 독시사이클린(Clontech, Cat. 631311)을 함유하는 DMEM/F12 GlutaMAX™ 배지(Invitrogen, Cat. 31331-028) 중 0.6x106 세포/ml를 384 웰 플레이트(Greiner; Cat. 781091)에 웰 당 50 μl 시딩하고 37℃, 5% CO2에서 성장시킨다. 밤새 인큐베이션한 후, 테스트 화합물의 희석 시리즈를 웰 당 10 μl씩 사중으로 첨가하고 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 밤새 추가로 인큐베이션한다. 세포를 FACS 완충액(1% FBS, 2 mM EDTA 및 0.05% NaN3을 함유하는 PBS)으로 1회 세척하고, 0.5 μg/ml 프로피듐 요오다이드(Sigma, Cat. P4864)를 함유하는 FACS 완충액에서 수확하고 고 처리량 샘플러가 장착된 유세포 분석기(CANTOtm II, BD Biosciences)에서 분석한다. 살아있는 HEK#354 세포를 프로피듐 요오다이드 음성 집단으로 게이팅하고(gated) Fpn-GFP의 발현에 대해 분석한다. 각 화합물 희석물에 대한 > 2000 살아있는 세포의 Fpn-GFP의 MFI를 FlowJo(Tree Star's, Oregon)를 사용하여 계산하고 Fpn-GFP의 내재화 및 분해를 유도하는 Fpn-억제제의 효능을 헵시딘 내재화 검정에 대해 기재된 바와 같이 계산한다. 이 검정에서 헵시딘의 평균 EC50 값은 약 0.004 ± 0.002 μM이다.
5. 페로포틴 유비퀴틴화 및 분해
페로포틴(Fpn)을 발현하는 세포의 헵시딘에 대한 노출은 Fpn의 유비퀴틴화 및 후속 내재화 및 분해를 촉발하는 것으로 알려져 있다(Qiao, 2012). Fpn 유비퀴틴화 및 분해를 유도하는 Fpn 억제제의 잠재력은 철분으로 처리 시 Fpn을 발현하는 J774 마우스 대식세포 세포주를 사용하여 면역침전 검정으로 조사한다.
J774 세포(DSMZ, Cat. ACC170)를 200 μM Fe(III)-NTA를 함유하는 배지(DMEM Gibco Cat. 11971-025, 10% 열 비활성화 FBS Gibco Cat. 10500-064, 1% 페니실린-스트렙토마이신 Gibco Cat. 15140-122) 15 ml 중 0.8x106개 세포/ml로 10 cm 조직 배양 접시(Greiner Cat. 664160)에 시딩하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 성장시킨다. 세포를 합성 인간 헵시딘(Bachem, Cat. H-5926) 또는 Fpn 억제제 화합물과 함께 10분 또는 120분 동안 인큐베이션한다. 세포를 세척하고 유비퀴틴화 단백질을 안정화하기 위해 1X HALT 프로테아제 억제제 칵테일(Life technologies, Cat. 78429) 및 10 mM 요오도아세트아미드(Sigma, Cat. I6125)를 포함하는 빙냉 용해 완충액(Pierce, Life Technoligies, Cat. 87787)으로 용해시킨다. 면역침전은 제조업체의 프로토콜에 따라 Pierce Classic IP Kit(Life Technologies, Cat. 26146)를 사용하여 수행한다. 간단히 말해서, 1.25 ml IP 용해 완충액 중 2 mg 단백질을 대조군 아가로즈 비드와 함께 4℃에서 1시간 동안 혼합하여 인큐베이션하여 용해물을 사전 제거하고 비특이적 신호를 감소시킨다. 그런 다음 결합되지 않은 용해물을 반응 당 마우스 Fpn 아미노산 224-308의 GST 융합 단백질에 대해 생성된 친화도 정제된 항-Fpn 항체 F308 12 μg과 함께 밤새 인큐베이션한다. 반응 당 14 μl 침전된 Pierce Protein A/G Plus Agarose 비드(Life Technologies, Cat. 20423)를 피펫팅하여 면역 복합체를 포획하고 슬러리를 부드럽게 끝에서 끝까지 혼합하여 4℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션한다. 비드를 세척하고 면역 복합체를 DTT(Life Technologies, Cat. NP0009)를 함유하는 75 μl SDS NuPAGE LDS 샘플 완충액(Life Technologies, Cat. NP0007)으로 직접 용리한다.
면역침전 후 샘플을 각각 페로포틴 및 유비퀴틴 검출을 위해 토끼 항-마우스 MTP1 항혈청(Alpha Diagnostic International, Cat. MTP11-A) 및 마우스 항-모노- 및 폴리유비퀴틴화 접합체 단클론 항체(Enzo Lifesciences, Cat. BML-PW8810)를 사용하여 웨스턴 블롯팅으로 분석한다. 마우스 단클론 항-토끼 IgG 경쇄(Abcam, Cat. ab99697) 및 항-마우스 IgG H&L(Abcam, Cat. ab6789) HRP 접합체를 2차 항체로서 사용한다.
6. 페로포틴 억제제에 의한 철분 유출 억제
페로포틴을 통한 철분 유출을 차단하는 능력에 관하여 헵시딘 및 페로포틴 억제제 화합물의 활성을 아래 기재된 바와 같이 T47D 세포(ECACC, Cat. 85102201)에서 테스트한다.
웰 당 350'000개의 세포를 함유하는 24-웰 플레이트(Greiner, Cat. 662160)에 세포를 플레이팅하고 성장 배지를 함유하는 500 μM L-아스코르브산(Sigma Aldrich, Cat. 795437) 중 100 μM 58Fe(58Fe(II)-술페이트, Vifor Pharma Batch No. ROR 3085)와 함께 밤새 인큐베이션한다. 세포를 500 μl 철분 흡수 완충액(IUB; PIPES 40 mM, Cat. P1851, 글루코스 일수화물 10 mM, Cat. 49158, 염화나트륨 260 mM, Cat. 71379, 염화칼륨 20 mM, Cat. P9541, 황산마그네슘 2 mM, Cat. 63138, Sigma Aldrich)으로 1회 세척한 다음, 제거 완충액(2분 인큐베이션, BPDS 100 μM, Cat. 11890 및 Na2S2O4 500 μM, Cat. 157953, Sigma Aldrich, IUB 중)으로 1회 세척하고 다시 IUB로 2회 세척하였다. 헵디신(hepdicin)(Bachem) 또는 페로포틴 억제제(4 μM-0.0064 μM, 5배 희석)의 연속 희석물을 웰 당 0.6 ml의 총 부피로 첨가한다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 인큐베이션한다. 상청액을 수집하고 유도 결합 플라즈마 질량 분광법(ICP-MS, Thermo Scientific, Element 2)을 사용하여 58Fe를 측정한다. 단백질 농도 측정을 위해 펠릿을 수집한다. 결과는 세포 용해물 중 단백질 mg 당 상청액 중 58Fe ng으로 표시한다.
실시예 화합물의 제조
일반적인 실험 세부사항
상업적으로 입수 가능한 시약 및 용매(HPLC 등급)을 추가 정제 없이 사용하였다.　 1H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매에서 Bruker DRX 500 MHz 분광계, Bruker DPX 250 MHz 분광계 또는 Bruker Avance 분광계 400 MHz에 기록하였다. 화학 이동(δ)은 백만 당 부 단위이다.
화합물을 적절한 SNAP 카트리지 및 구배를 사용하여 Biotage Isolera 시스템의 정상 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 대안적으로, 화합물을 적절한 C18 SNAP 카트리지 및 역상 용리액을 함유하는 Biotage Isolera 시스템을 사용하거나 분취용 HPLC(달리 언급된 경우)에 의해 역상에서 정제하였다.
약어
EtOAc 에틸아세테이트
CH2Cl2 디클로로메탄
Et2o 디에틸에테르
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
염수 포화 염화나트륨 수용액
클로로포름-d 중수소화 클로로포름
DMSO-d 6 중수소화 디메틸술폭시드
s 일중항
br s 밝은 일중항
d 이중항
dd 이중 이중항
dt 삼중항의 이중항
td 이중항의 삼중항
hept. 칠중항
m 다중항
q 사중항
δ 화학적 이동
ppm 백만 당 부
M 몰 농도
mm 밀리몰
umol 미크로몰
g 그램
mg 밀리그램
l 리터
mL 밀리리터
h 시간
min 분
%-w/w 질량 백분율
TLC 박층 크로마토그래피
UHPLC 초고압 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광법
ESI 전자 분무 이온화
m/z 질량 대 전하 비율
H+ 양성자
MHz 메가 헤르츠
s.m. 출발 물질
Jones 시약 H2SO4 중 CrO3
CrO3 삼산화크롬
HCl 염산　
H2SO4 황산
NH4Cl 염화암모늄
Na2SO4 황산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Bn 벤질
MS 질량 스펙트럼
ESI 전자분무 이온화
SNAP 플래시 컬럼 크로마토그래피용 Biotage-컬럼-상표명
Rf　　　　　　　　 체류 인자
TLC 박층 크로마토그래피
화합물 명명법
중간체 및 최종 실시예 화합물의 화학명은 Chem Draw Professional 17.0을 사용하여 생성하였다.
모든 Rf 값은 다음 TLC 플레이트: Merck, TLC Silcagel 60 F254를 사용하여 결정하였다.
제조 세부사항
실시예 번호 1
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(100 mg, 0.46 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(113 mg, 0.46 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(9 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 1(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.7(m, 2H), 8.6(s, 1H), 8.4(m, 1H), 7.9(m, 1H), 7.7(m, 2H), 7.4(m, 3H), 4.6(m, 4H), 4.6(m, 2H), 3.6(m, 2H), 3.5(m, 8H), 3.2(s, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 467 [M+H]+.
실시예 번호 2
2-(2-((2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(100 mg, 0.46 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(114 mg, 0.46 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(9 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 2(118 mg, 0.25 mmol, 55%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.4(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.0(m, 2H), 3.0(m, 8H), 1.7(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.9(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 465 [M+H]+.
실시예 번호 3
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(100 mg, 0.4 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(98 mg, 0.4 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(8 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 3(63 mg, 0.13 mmol, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 4H), 7.7(m, 2H), 7.5(m, 3H), 7.3(m, 2H), 7.1(m, 2H), 5.5(d, 2H), 4.6(d, 6H), 3.4(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 500 [M+H]+.
실시예 번호 4
2-(2-((2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드
0.1 ml HCl 용액(디옥산 중 4 M)을 5 ml 디클로로메탄 중 2-(2-((2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드 2(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 단리된 물질을 HV 하에 건조시켜 표제 화합물 4(112 mg, 0.21 mmol, 97%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.7(m, 1H), 8.6(s, 1H), 8.3(m, 1H), 7.8(m, 1H), 7.7(m, 2H), 7.4(m, 3H), 4.6(m, 2H), 4.3(m, 2H), 3.5(m, 8H), 1.7(m, 2H), 1.4(m, 2H), 0.9(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 465 [M+H]+.
실시예 번호 5
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.40 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(100 mg, 0.40 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(40 mg, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 5(33.4 mg, 0.08 mmol, 20%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(m, 2H), 8.4(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 4.6(d, 2H), 3.8(s, 3H), 3.2(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 423 [M+H]+.
실시예 번호 6
2-(2-((2-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.38 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(94 mg, 0.38 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(38 mg, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 6(22.2 mg, 0.05 mmol, 13%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.4(m, 1H), 7.8 - 7.3(m, 4H), 7.2(m, 2H), 4.6(d, 2H) 4.2(m, 2H), 3.2(m, 8H), 1.3(m, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 437 [M+H]+.
실시예 번호 9.
2-(2-((2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드(VIT-101131nda112)
2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(75 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(91 mg, 0.35 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(7 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 6(101 mg, 0.21 mmol, 60%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 3H), 7.9(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.35(m, 1H) 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.2(t, 2H), 3.0(m, 8H), 1.65(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.9(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 482 [M+H]+.
실시예 번호 10
2-(2-((2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드(VIT-101124nda110)
2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(100 mg, 0.46 mmol) 및 N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(112 mg, 0.46 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(10 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 2(70 mg, 0.15 mmol, 32%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.3(m, 2H), 7.2(m, 1H), 7.1(m, 2H), 4.5(d, 2H), 4.2(t, 2H), 3.0(m, 8H), 1.65(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.9(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 461 [M+H]+.
실시예 번호 11
2-(2-((2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-(피리딘-2-일메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(100 mg, 0.46 mmol) 및 N-(피리딘-2-일메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(106 mg, 0.46 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(10 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 2(67 mg, 0.15 mmol, 33%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.3(m, 2H), 7.2(m, 2H), 4.5(d, 2H), 4.2(t, 2H), 3.0(m, 8H), 1.65(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.9(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 447 [M+H]+.
실시예 번호 23
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-펜에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드(VIT-101133rxu463)
2-(1-펜에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(82 mg, 0.33 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(20 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 6(90.8 mg, 0.18 mmol, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.3 - 7.0(m, 7H), 4.6(d, 2H) 4.4(m, 2H), 2.9(m, 8H), 2.65(m, 2H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 513 [M+H]+.
실시예 번호 37
2-(2-((2-(1-부틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드(VIT-101136nda117)
2-(1-부틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(71 mg, 0.29 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(29 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 6(77 mg, 0.15 mmol, 51%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.4(m, 1H), 6.95(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.2(m, 4H), 4.0(m, 2H), 3.0(m, 8H), 1.6(m, 2H), 1.25(m, 2H), 0.85(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 523 [M+H]+.
실시예 번호 44
2-(2-((2-(1-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
실시예 화합물 번호 43의 제조는 실시예 번호 2에 대해 기재된 것과 유사하게 수행한다.
1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 8.3(m, 1H), 8.2(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.2(m, 4H), 4.7(t, 2H), 4.6(d, 2H), 3.4(t, 2H), 3.0(m, 2H), 2.9(m, 4H), 2.8(m, 2H) ppm.
실시예 번호 45
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(3-메톡시펜에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(3-메톡시펜에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(100 mg, 0.34 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(84 mg, 0.34 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(7 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 6(161.4 mg, 0.3 mmol, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.15(m, 3H), 6.75(m, 1H), 6.6(m, 2H), 4.6(d, 2H) 4.4(m, 2H), 3.6(s, 3H), 2.9(m, 8H), 2.7(m, 2H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 543 [M+H]+.
실시예 번호 46
2-(2-((2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(75 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(90 mg, 0.35 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(7 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 6(63 mg, 0.13 mmol, 38%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 1H), 8.3(m, 1H), 8.1(m, 1H), 7.5(m, 3H) 7.3(m, 1H), 7.1(m, 2H), 4.5(d, 2H) 4.2(m, 2H), 3.9(s, 3H), 3.0(m, 8H), 1.7(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.9(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 477 [M+H]+.
실시예 번호 47
2-(2-((2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(75 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(103 mg, 0.35 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(7 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 6(110 mg, 0.21 mmol, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.8(m, 1H), 8.5(m, 2H), 8.2(m, 1H), 7.5(m, 3H), 7.15(m, 2H), 4.7(d, 2H) 4.1(t, 2H), 3.0(m, 8H), 1.65(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.9(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 515 [M+H]+.
실시예 번호 8
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(85 mg, 0.35 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(34 mg, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 0.07 mmol, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.6 - 7.4(m, 4H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.0(m, 2H), 3.0(m, 8H), 2.1(m, 1H), 0.8(m, 6H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 465 [M+H]+.
실시예 번호 14
2-(2-(2-((2-(4-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)카르바모일)옥사졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
2-(2-(2-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.34 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(85 mg, 0.34 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(48 mg, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 14(47 mg, 0.1 mmol, 30%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6 - 8.3(m, 3H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.3(m, 2H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 467 [M+H]+.
실시예 번호 15
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(2-(2-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(81 mg, 0.33 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(33 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 15(31 mg, 0.06 mmol, 20%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.7 - 8.3(m, 4H), 7.7 - 7.1(m, 8H), 4.9(d, 2H), 4.6(d, 2H), 4.0(m, 1H), 3.2(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 480 [M+H]+.
실시예 번호 16
2-(2-((2-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(2-(2-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아미드 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.34 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(85 mg, 0.34 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(35 mg, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 16(22.9 mg, 0.05 mmol, 15%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.7(m, 1H), 8.5(m, 1H), 8.3(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.1(m, 2H), 4.9(d, 2H), 4.6(d, 2H), 4.3(t, 2H), 3.1(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 466 [M+H]+.
실시예 번호 17
2-(2-((2-(1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(76 mg, 0.31 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(31 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 17(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.3(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.3(m, 3H), 7.15(m, 4H), 5.45(s, 2H), 4.6(d, 2H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 500 [M+H]+.
실시예 번호 21
2-(2-((2-(1-(2-사이클로프로필에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-사이클로프로필에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(82 mg, 0.33 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(33 mg, 0.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 21(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.2(t, 2H), 3.0(m, 8H), 1.6(qt, 2H), 0.6(m, 1H), 0.3(m, 2H), 0.05(m, 2H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 477 [M+H]+.
실시예 번호 25
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
3-(2-(2-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸프로판아미드 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(78 mg, 0.31 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(32 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 25(89 mg, 0.19 mmol, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.9(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.4(t, 2H), 3.5(m, 8H), 2.6(m, 2H),1.2(s, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 494 [M+H]+.
실시예 번호 30
2-(2-((2-(1-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.28 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(70 mg, 0.28 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(28 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 30(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.3(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.3(t, 2H), 3.6(t, 2H), 3.0(m, 5H), 2.8(m, 3H), 1.95(s, 3H), 1.8(s, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 495 [M+H]+.
실시예 번호 31
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-(옥사졸-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-(옥사졸-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(75 mg, 0.33 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(30 mg, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 31(14 mg, 0.003 mmol, 9%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(m, 2H), 8.35(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.6 - 7.4(m, 5H), 7.2(m, 5H), 4.6(d, 2H), 4.0(m, 2H), 4.6(m, 6H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 504 [M+H]+.
실시예 번호 34
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2 2-(1-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(73 mg, 0.29 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(29 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 34(88 mg, 0.17 mmol, 59%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(m, 2H), 8.3(m, 1H), 7.7 - 7.1(m, 6H), 7.0(m, 1H), 6.75(m, 1H), 4.5(m, 4H), 3.7(s, 3H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 517 [M+H]+.
실시예 번호 35
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(100 mg, 0.38 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(93 mg, 0.38 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(8 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 35(89 mg, 0.19 mmol, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(m, 3H), 8.3(m, 1H), 7.7(m, 2H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.2(m, 1H), 4.6(d, 2H), 4.55(t, 2H), 3.2(t, 2H), 3.0(m, 6H), 2.8(t, 2H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 514 [M+H]+.
실시예 번호 39
2-(2-((2-(1-부틸-5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-부틸-5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.25 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(63 mg, 0.25 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(25 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 39(88 mg, 0.15 mmol, 62%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.3 - 7.5(m, 4H), 7.1(m, 1H), 7.0(m, 1H), 4.6(d, 2H), 4.2(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.0(m, 8H), 1.7(m, 2H), 1.3(m, 3H), 0.9(t, 4H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 571 [M+H]+.
실시예 번호 40
2-(2-((2-(1-부틸-6-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-부틸-6-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.25 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(62 mg, 0.25 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(25 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 40(96 mg, 0.17 mmol, 67%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7 - 7.0(m, 9H), 4.6(d, 2H), 4.2(t, 2H), 3.7(s, 3H), 3.0(m, 8H), 1.7(m, 2H), 1.3(m, 4H), 0.9(m, 4H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 571 [M+H]+.
실시예 번호 41
2-(2-((2-(1-부틸-6-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-부틸-6-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(68 mg, 0.27 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(28 mg, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 41(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.3(m, 1H), 7.8(m, 1H), 7.7(m, 3H), 7.6(m, 1H), 7.3 - 7.5(m, 5H), 4.6(d, 2H), 4.2(t, 2H), 3.0(m, 8H), 1.7(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.9(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 541 [M+H]+.
실시예 번호 42
2-(2-((2-(1-부틸-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-부틸-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(68 mg, 0.27 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(28 mg, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 42(89 mg, 0.19 mmol, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.3(m, 1H), 7.8(m, 1H), 7.7(m, 3H), 7.55(m, 1H), 7.5 - 7.3(m, 5H), 4.6(d, 2H), 4.2(t, 2H), 3.0(m, 8H), 1.6(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.9(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 541 [M+H]+.
실시예 번호 48
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.30 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(74 mg, 0.30 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(30 mg, 0.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 48(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 연한 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.3(t, 2H), 3.7(t, 2H), 3.4(m, 4H), 3.1(s, 3H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 511 [M+H]+.
실시예 번호 49
2-(2-(4-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
1-부틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(75 mg, 0.3 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(30 mg, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 49(89 mg, 0.19 mmol, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.2(t, 2H), 2.9(m, 8H), 2.2(m, 2H), 1.8(m, 4H), 1.6(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.9(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 505 [M+H]+.
실시예 번호 50
2-(2-((2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(86 mg, 0.35 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(35 mg, 0.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 50(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.1(t, 2H), 3.0(m, 8H), 1.2(m, 1H), 045(m, 4H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 463 [M+H]+.
실시예 번호 51
2-(2-((2-(1-(사이클로헥실메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(사이클로헥실메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(75 mg, 0.3 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(30 mg, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 51(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.0(d, 2H), 3.0(m, 8H), 1.8(m, 1H), 1.6(m, 2H), 1.5(m, 2H), 1.1(m, 6H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 505 [M+H]+.
실시예 번호 52
2-(2-((1-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸프로판-2-일)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
1-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸프로판-2-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(82 mg, 0.33 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(33 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 52(89 mg, 0.19 mmol, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.4(m, 3H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.3(m, 1H), 7.15(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.2(t, 2H), 3.2(s, 6H), 1.6(m, 3H), 1.3(m, 6H), 0.9(m, 4H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 493 [M+H]+.
실시예 번호 53
2-(2-((2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.34 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(83 mg, 0.34 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(34 mg, 0.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 53(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 6.4(m, 1H), 4.8(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.0(d, 2H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 473 [M+H]+.
실시예 번호 54
2-(2-((2-(1-(2-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.28 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(69 mg, 0.28 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(28 mg, 0.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 54(89 mg, 0.19 mmol, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 2H), 7.1(m, 3H), 5.5(s, 2H), 4.6(d, 2H) 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 534 [M+H]+.
실시예 번호 55
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.32 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(80 mg, 0.32 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(32 mg, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 55(89 mg, 0.19 mmol, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7 - 7.5(m, 7H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.05(m, 1H), 4.6(d, 2H) 2.9(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 485 [M+H]+.
실시예 번호 56
2-(2-((2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(2-(2-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(72 mg, 0.29 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(41 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 56(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.3(m, 1H), 7.7 - 7.5(m, 3H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.3(t, 2H), 2.6(m, 2H), 3.1(m, 8H), 2.2(s, 3H), 1.9(s, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 481 [M+H]+.
실시예 번호 57
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(77 mg, 0.31 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(31 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 57(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.3(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.3(t, 2H), 3.6(t, 2H), 3.4(m, 1H), 3.1(m, 8H), 0.9(2xs, 6H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 495 [M+H]+.
실시예 번호 58
2-(2-((2-(1-(4-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(4-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.28 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(69 mg, 0.28 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(28 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 58(89 mg, 0.19 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.3(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 4H), 7.1(m, 4H),5.5(s, 2H), 4.6(d, 2H), 3.0(m, 8H), 1.95(s, 3H), 1.8(s, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 534 [M+H]+.
실시예 번호 60
2-(2-((2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(78 mg, 0.3 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(31 mg, 0.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 60(84 mg, 0.17 mmol, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.3(m, 2H), 2.9(m, 4H), 1.7(m, 2H), 1.4(m, 6), 1.3(m, 2H), 1.0(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 493 [M+H]+.
실시예 번호 61
2-(2-(((1-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)사이클로헥실)메틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
(1-(1-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)사이클로헥실)메탄아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.28 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(69 mg, 0.28 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(28 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 61(63 mg, 0.12 mmol, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.4(m, 2H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.1(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.3(m, 2H), 2.9(m, 4H), 2.3(m, 1), 1.7 - 1.2(m, 12H), 1.0(t, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 533 [M+H]+.
실시예 번호 62
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(76 mg, 0.31 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(31 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 62(64 mg, 0.13 mmol, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.1(m, 1H), 8.8(d, 1H), 8.5(m, 2H), 8.3(m, 1H), 7.7 - 7.3(m, 5H), 7.1(m, 2H), 7.15(m, 4H), 5.7(d, 2H), 4.6(d, 2H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 501 [M+H]+.
실시예 번호 63
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(76 mg, 0.3 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(30 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 63(68 mg, 0.13 mmol, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7 - 7.4(m, 4H), 7.2 - 7.05(m, 6H), 4.6(d, 2H), 3.8(s, 3H), 2.9(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 515 [M+H]+.
실시예 번호 64
2-(2-((2-(1-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(103 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(67 mg, 0.27 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(38 mg, 0.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 64(67 mg, 0.13 mmol, 48%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7 - 7.1(m, 10H), 4.6(d, 2H), 2.9(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 520 [M+H]+.
실시예 번호 65
2-(2-((2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드(VIT-101207nda152)
2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(72 mg, 0.29 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(29 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 65(56 mg, 0.11 mmol, 37%)를 연한 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.4(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.0(s, 1H), 6.9(s, 1H), 4.6(d, 2H), 4.2(m, 4H), 4.0(d, 2H), 3.0(m, 8H), 1.2(m, 2H), 0.4(m, 4H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 521 [M+H]+.
실시예 번호 66
2-(2-((2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.25 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(66 mg, 0.25 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(25 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 66(38 mg, 0.07 mmol, 26%)을 연한 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(s, 1H), 8.4(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.0(s, 1H), 6.9(s, 1H), 4.5(m, 2H), 4.2(m, 6H), 3.85(s, 3H), 3.65(m, 2H), 3.45(s, 3H), 3.1(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 581 [M+H]+.
실시예 번호 67
2-(2-((2-(1-(2-메톡시에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-메톡시에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(74 mg, 0.3 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(29 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 67(58 mg, 0.11 mmol, 36%)을 연한 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(m, 1H), 8.4(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.0(m, 2H), 5.95(s, 1H), 4.5(m, 2H), 4.2(m, 6H), 3.85(s, 3H), 3.6(m, 2H), 3.2(s, 3H), 3.1(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 537 [M+H]+.
실시예 번호 68
2-(2-((2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.28 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(73 mg, 0.28 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(28 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 68(20 mg, 0.04 mmol, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(m, 1H), 8.3(m, 1H), 8.1(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.35(m, 1H), 4.6(m, 2H), 4.5(d, 2H), 4.2(m, 4H), 3.8(s, 3H), 3.1(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 543 [M+H]+.
실시예 번호 69
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(2-메톡시에틸)-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(5-(2-메톡시에틸)-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(74 mg, 0.3 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(30 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 69(84 mg, 0.17 mmol, 55%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.0(s, 1H), 5.95(s, 1H), 4.6(m, 2H), 4.3(m, 2H), 3.6(m, 2H), 3.2(s, 3H), 3.1(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 511 [M+H]+.
실시예 번호 70
2-(2-((2-(5-(2-메톡시에틸)-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(5-(2-메톡시에틸)-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(77 mg, 0.3 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(30 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 70(87 mg, 0.17 mmol, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(s, 1H), 8.35(m, 1H), 8.1(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.1(s, 1H), 7.0(s, 1H), 5.95(s, 2H), 4.5(m, 2H), 4.3(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.2(s, 3H), 3.1(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 523 [M+H]+.
실시예 번호 71
2-(2-((2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.28 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(70 mg, 0.28 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(28 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 71(56 mg, 0.11 mmol, 38%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.4(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.0(m, 2H), 6.4(m, 1H), 4.6(m, 4H), 4.2(m, 4H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 531 [M+H]+.
실시예 번호 72
2-(2-((2-(5,6-디메톡시-1-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(5,6-디메톡시-1-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.25 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(62 mg, 0.25 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(25 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 72(59 mg, 0.1 mmol, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.2(s, 1H), 7.1(m, 3H), 6.6(s, 1H), 4.6(d, 2H), 3.8(2xs, 6H), 3.7(s, 3H), 2.9(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 575 [M+H]+.
실시예 번호 73
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-이소프로폭시에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-이소프로폭시에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.26 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(65 mg, 0.26 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(26 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 73(32 mg, 0.06 mmol, 23%)을 연한 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.0(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.2(m, 6H), 3.6(m, 2H), 3.2(m, 8H), 0.9(d, 6H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 552 [M+H]+.
실시예 번호 74
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.23 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(56 mg, 0.23 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(32 mg, 0.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 74(49 mg, 0.09 mmol, 37%)를 연한 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.3(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.0(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.2(m, 6H), 3.2(m, 8H), 2.4(m, 4H), 1.9(m, 2H), 1.5 - 1.2(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 578 [M+H]+.
실시예 번호 75
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(3-메톡시페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(5-(3-메톡시페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.26 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(64 mg, 0.26 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(26 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 75(53 mg, 0.1 mmol, 37%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.15 - 7.0(m, 4H), 6.6(s, 1H), 6.0(s, 2H), 4.6(d, 2H), 3.8(m, 3H), 2.9(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 559 [M+H]+.
실시예 번호 76
2-(2-((2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(2-(2-아미노에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.25 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(65 mg, 0.25 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(35 mg, 0.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 76(42 mg, 0.08 mmol, 31%)을 연한 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(m, 1H), 8.3(m, 1H), 8.2(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 1H), 6.9(m, 2H), 4.5(d, 2H), 4.25 - 4.1(m, 6H), 3.85(s, 3H), 3.1(m, 8H), 2.1(m, 5H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 550 [M+H]+.
실시예 번호 77
2-(2-((2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(2-(2-아미노에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.25 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(62 mg, 0.25 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(35 mg, 0.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 77(53 mg, 0.1 mmol, 39%)을 연한 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.4(m, 1H), 8.15(m, 2H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 6.9(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.2(m, 6H), 3.0(m, 8H), 2.1(m, 4H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 538 [M+H]+.
실시예 번호 81
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-모르폴리노에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-모르폴리노에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.23 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(56 mg, 0.23 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(32 mg, 0.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 81(61 mg, 0.11 mmol, 46%)을 연한 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 6.9(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.2(m, 6H), 3.5(m, 4H), 3.1(m, 8H), 2.55(m, 2H), 2.4(m, 4H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 580 [M+H]+.
실시예 번호 82
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-페닐-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(5-페닐-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.28 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(70 mg, 0.28 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(28 mg, 0.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 82(40 mg, 0.08 mmol, 27%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(m, 2H), 7.8 - 7.4(m, 7H), 7.2(s, 1H), 6.6(s, 1H), 6.0(m, 2H), 4.5(d, 2H), 3.4(m, 2H), 2.9(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 529 [M+H]+.
실시예 번호 83
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-페닐-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-페닐-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(67 mg, 0.27 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(27 mg, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 83(43 mg, 0.08 mmol, 29%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(m, 2H), 8.4(m, 1H), 7.8 - 7.4(m, 7H), 7.0(s, 1H), 6.5(s, 1H), 4.5(d, 2H), 4.1(m, 4H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 543 [M+H]+.
실시예 번호 84
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.22 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(59 mg, 0.24 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(24 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 84(31 mg, 0.052 mmol, 24%)를 연한 오일로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.7 - 8.6(m, 2H), 8.4(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.1 - 7.0(m, 3H), 4.6(d, 2H), 4.2(m, 8H), 3.5(m, 4H), 3.3(m, 8H), 2.6(m, 4H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 593 [M+H]+.
실시예 번호 85
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-페닐-5-(피리딘-2-일에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-페닐-5-(피리딘-2-일에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.22 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(55 mg, 0.22 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(31 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 85(42 mg, 0.07 mmol, 31%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6 - 8.3(m, 3H), 7.9 - 7.8(m, 2H), 7.6(m, 7H), 7.4(m, 3H), 7.1(m, 1H), 4.6(d, 2H), 2.9(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 585 [M+H]+.
실시예 번호 86
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-메톡시에틸)-5-(피리딘-2-일에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-메톡시에틸)-5-(피리딘-2-일에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.23 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(58 mg, 0.23 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(33 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 86(33 mg, 0.06 mmol, 25%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6 - 8.4(m, 3H), 7.8 - 7.6(m, 5H), 7.4(m, 3H), 4.6(d, 2H), 4.4(t, 2H), 3.6(t, 2H), 3.2(s, 3H), 3.0(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 568 [M+H]+.
실시예 번호 87
2-(2-((2-(1-부틸-5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-부틸-5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(71 mg, 0.29 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(29 mg, 0.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 87(29 mg, 0.006 mmol, 19%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.0(m, 2H), 6.55(m, 1H), 4.6(d, 4H), 4.1(m, 2H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 3H), 2.9(m, 8H), 1.65(m, 2H), 1.3(m, 2H), 0.9(m, 3H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 525 [M+H]+.
실시예 번호 88
2-(2-((2-(1-(2-(사이클로헥실옥시)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-(사이클로헥실옥시)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.24 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(59 mg, 0.24 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(24 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 88(38 mg, 0.064 mmol, 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 6.95(m, 2H), 4.6(d, 2H), 4.2(m, 6H), 3.6(m, 2H), 3.1(m, 1H), 1.6 - 1.0(m, 10H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 593 [M+H]+.
실시예 번호 89
2-(2-((2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(피리딘-2-일에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(피리딘-2-일에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.24 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(58 mg, 0.24 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(33 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 89(45 mg, 0.08 mmol, 33%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6 - 8.5(m,3H), 8.35(m, 1H), 7.85(m, 2H), 7.65(m, 3H), 7.4(m, 3H), 4.6(d, 2H), 4.2(d, 2H), 3.1(m, 8H), 1.2(m, 1H), 0.5(m, 4H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 564 [M+H]+.
실시예 번호 90
2-(2-((2-(1-(3,4-디메톡시페닐)-5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(3,4-디메톡시페닐)-5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(200 mg, 0.47 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(115 mg, 0.47 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(46 mg, 1.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 90(81 mg, 0.13 mmol, 29%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.4(m, 1H), 8.2(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.6 - 7.2(m, 3H), 7.0(m, 4H), 7.0(m, 4H), 6.55(m, 1H), 4.5(m, 4H), 4.2(m, 4H), 3.9(s, 3H), 3.8(s, 3H), 2.9(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 605 [M+H]+.
실시예 번호 91
2-(2-((2-(1-(2-(사이클로헥실옥시)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
22-(1-(2-(사이클로헥실옥시)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.24 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(62 mg, 0.24 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(24 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 91(41 mg, 0.068 mmol, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(s, 1H), 8.3(m, 1H), 8.1(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 1H), 6.95(m, 2H), 4.5(m, 2H), 4.2(m, 8H), 3.85(s, 3H), 3.6(m, 1H), 3.2(m, 8H), 1.7 - 1.0(m, 10H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 605 [M+H]+.
실시예 번호 92
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(3-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(3-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.25 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(62 mg, 0.25 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(25 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 92(38 mg, 0.066 mmol, 27%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.4(m, 1H), 8.2(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.6 - 7.2(m, 3H), 7.0(m, 4H), 7.0(m, 4H), 6.55(m, 1H), 4.5(m, 4H), 4.2(m, 4H), 3.9(s, 3H), 3.8(s, 3H), 2.9(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 573 [M+H]+.
실시예 번호 93
2-(2-((2-(1-(3-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(3-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.25 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(65 mg, 0.25 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(25 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 93(23 mg, 0.04 mmol, 16%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5(m, 2H), 8.4(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.0(m, 4H), 6.5(m, 1H), 4.6(m, 2H), 4.2(m, 4H), 3.8(s, 3H), 2.9(m, 8H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 585 [M+H]+.
실시예 번호 94
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-(옥사졸-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-(옥사졸-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.26 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(58 mg, 0.24 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(33 mg, 0.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 94(42 mg, 0.075 mmol, 29%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(m, 2H), 8.3(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.1(m, 1H), 7.0(m, 2H), 4.6(m, 2H), 4.4(m, 2H), 4.2(m, 4H), 3.2(m, 15H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 562 [M+H]+.
실시예 번호 95
N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(1-(2-(옥사졸-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(1-(2-(옥사졸-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.26 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(67 mg, 0.26 mmol)를 10 ml 물 중 NaOH(36 mg, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 95(36 mg, 0.063 mmol, 24%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6(m, 1H), 8.3(m, 1H), 8.1(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.1(m, 1H), 6.95(m, 2H), 4.5(m, 4H), 4.2(m, 4H), 3.8(s, 3H), 3.2(m, 10H), 2.95(m, 2H) ppm. UHPLC/MS(ESI): [m/z]: 574 [M+H]+.
실시예 화합물 번호 96 및 97의 제조를 위한 중간체 화합물
2-(2-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아제티딘-1-일)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
2-(아제티딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(210 mg, 1.21 mmol, 1 eq.)을 H2O(12 mL)에 현탁하고 NaOH(30% Wt, 0.18 g, 1.33 mmol, 1.1 eq.)로 처리하였다. 물질이 완전히 용해된 후, N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복사미드(300 mg, 1.21 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. LC/MS가 출발 물질의 완전 전환을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH = 5-6으로 산성화한 다음 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 메탄올에 재용해하고, RP-실리카 상에서 감압 하에 농축하고 RP18 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 2-(2-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아제티딘-1-일)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드(160 mg, 379 μmol, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI) m/z = 421.6.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.14(s, 1H), 8.62(t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.36(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.69(ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.36(m, 2H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01(ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.93(ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 4.62(dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 2H), 3.34(ddt, J = 30.6, 14.0, 7.1 Hz, 7H), 3.15(t, J = 7.8 Hz, 2H) ppm.
실시예 번호 96
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아제티딘-1-일)에틸)옥사졸-4-카르복사미드
불활성 분위기 하에 2-(2-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아제티딘-1-일)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드(115 mg, 274 μmol, 1 eq.)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. NaH(60% Wt, 14 mg, 342 μmol, 1.25 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후 1-브로모-2-메톡시에탄(28.3 μL, 301 μmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 가온시켰다. aq. sat. 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축물을 디클로로메탄 및 물의 혼합물에 재용해하였다. 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(3x)으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 0->20% MeOH)로 정제하여 원하는 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아제티딘-1-일)에틸)옥사졸-4-카르복사미드(25 mg, 52 μmol, 19%)를 황색을 띤 오일로서 수득하였다. LCMS(ESI) m/z = 479.6.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.36 - 8.30(m, 2H), 7.65 - 7.61(m, 1H), 7.57(ddd, J = 9.8, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44(m, 1H), 7.35(dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.22(m, 3H), 4.74(d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.34(t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.17(p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.88(ddd, J = 8.0, 6.4, 1.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.56(m, 4H), 3.19(s, 3H), 3.11(q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98(t, J = 6.7 Hz, 2H) ppm.
실시예 번호 97
2-(2-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아제티딘-1-일)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드
불활성 분위기 하에 2-(2-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아제티딘-1-일)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드(260 mg, 618 μmol, 1 eq.)를 DMF(3 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨(256 mg, 1.86 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반한 후, 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드(187 mg, 1.3 Eq, 804 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 0->20% MeOH)로 정제하여 원하는 2-(2-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아제티딘-1-일)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드(21 mg, 43 μmol, 7%)를 갈색을 띤 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI) m/z = 492.5.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.37(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.75 - 7.62(m, 1H), 7.45 - 7.35(m, 2H), 7.13 - 7.04(m, 2H), 6.33(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.54(dd, J = 5.6, 1.7 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.91(s, 4H), 2.70(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.32(s, 6H) ppm.(3H는 H2O에 의해 가려짐).
서열목록 전자파일 첨부

Claims (17)

  1. 화학식 (I-A)에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서
    l은 1 또는 2의 정수이고;
    L1 및 L2는 각각 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 다음으로부터 독립적으로 선택된 링커 기를 나타내고:
    - 각각 선형 C1-C3-알킬 기 -[CH2]m- 또는 -[CH2]n-, 여기서 m 및 n은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수임,
    - 분지형 C1-C4-알킬 기, 및
    - 선형 C1-C3-알킬 기에 대한 치환기일 수 있거나 결합된 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있는 C3-C6-사이클로알킬 기;
    X1은 N, S 또는 O이고;
    X2는 N, S, O 또는 CR5이고;
    X3은 C 또는 N이되;
    단, X1 및 X2 중 하나는 N이고
    X3이 N이면, X2는 CR5이고;
    여기서
    R5는 다음을 나타내고:
    - H,
    - 할로겐,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 또는
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬;
    A는 기 (a-1)을 나타내고:

    여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
    R1 및 R2는 독립적으로 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기를 나타내고:
    - 할로겐,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 또는
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
    B는 다음 기 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타내고:

    여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
    R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고:
    - 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
    - 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    - 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
    - 비치환 또는 치환된 3- 내지 6-원 사이클로알킬,
    - 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
    - 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴알킬,
    - 비치환 또는 치환된 6-원 아릴알키닐, 또는
    - 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴알키닐,
    여기서 치환된 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알키닐 또는 헤테로아릴알키닐 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
    o 할로겐,
    o C1-C3-알킬,
    o C1-C3-할로알킬, 및
    o C1-C3-알콕시;
    R4는 다음을 나타내고:
    - 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬,
    - 디알킬에테르 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-]
    여기서 R6은 C1-C3-알콕시 기를 나타내고
    x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 나타냄,
    - 비치환 또는 치환된 3- 내지 6-원 사이클로알킬,
    - 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는
    - 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
    여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
    o 할로겐,
    o C1-C3-알콕시,
    o C6-사이클로알킬옥시,
    o 카르복실,
    o 아미노카르보닐,
    o 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐,
    o -NH2, 모노- 및 디알킬아미노를 포함하는 아미노 기,
    o 비치환 또는 치환된 3- 내지 6-원 사이클로알킬,
    o 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
    o 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
    o 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
    o 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
    여기서 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
    ■ 하이드록시,
    ■ 시아노,
    ■ 할로겐,
    ■ C1-C3-알킬,
    ■ C1-C3-할로알킬,
    ■ C1-C3-알콕시,
    ■ 카르복실,
    ■ 아미노(-NH2) 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기,
    ■ 아미노카르보닐, 및
    ■ 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐,
    여기서 모노알킬아미노 기 및 모노알킬아미노카르보닐 기는 모노-알킬-쇄 상에 다음으로부터 선택된 추가 치환기를 보유할 수 있고:
    ㆍ C1-C3-알콕시,
    ㆍ 비치환 또는 치환된 6-원 아릴, 및
    ㆍ 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    여기서 모노-알킬-쇄의 치환기로서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고;
    화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 D1, D2 및 D3 중 하나가 존재하고 다음을 나타내고:
    - 융합된 6-원 아릴 고리,
    - 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리,
    - 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는
    - 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리;
    기 (b-2) 및 (b-3)은 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고:
    - 할로겐,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
    여기서 다음 화합물 (X-1), (X-2) 및 (X-3)은 제외된다:
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I-B)에 따른 화합물로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서
    l은 1 또는 2의 정수이고;
    m 및 n은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고;
    X1은 N, S 또는 O이고;
    X2는 N, S, O 또는 CR5이고;
    X3은 C 또는 N이되;
    단, X1 및 X2 중 하나는 N이고
    X3이 N이면, X2는 CR5이고;
    여기서
    R5는 다음을 나타내고:
    - H,
    - 할로겐,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 또는
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬;
    A는 기 (a-1)을 나타내고:

    여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
    R1 및 R2는 독립적으로 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기를 나타내고:
    - 할로겐,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 또는
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
    B는 다음 기 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타내고:

    여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
    R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고:
    - 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
    - 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    - 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
    - 3- 내지 6-원 사이클로알킬,
    - 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
    - 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴알킬, 또는
    - 6-원 아릴알키닐
    여기서 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
    o 할로겐,
    o C1-C3-알킬,
    o C1-C3-할로알킬, 및
    o C1-C3-알콕시;
    R4는 다음을 나타내고:
    - 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬,
    - 디알킬에테르 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-]
    여기서 R6은 C1-C3-알콕시 기를 나타내고
    x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 나타냄,
    - 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 또는
    - 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
    여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
    o C1-C3-알콕시,
    o 카르복실,
    o 아미노카르보닐,
    o 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐,
    o 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 및
    o 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
    o 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
    o 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
    o 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
    여기서 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
    ■ 하이드록시,
    ■ 시아노,
    ■ 할로겐,
    ■ C1-C3-알킬,
    ■ C1-C3-할로알킬,
    ■ C1-C3-알콕시,
    ■ 카르복실,
    ■ 아미노(-NH2) 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기,
    ■ 아미노카르보닐, 및
    ■ 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐,
    여기서 모노알킬아미노 기 및 모노알킬아미노카르보닐 기는 모노-알킬-쇄 상에 다음으로부터 선택된 추가 치환기를 보유할 수 있고:
    ㆍ C1-C3-알콕시,
    ㆍ 비치환 또는 치환된 6-원 아릴, 및
    ㆍ 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    여기서 모노-알킬-쇄의 치환기로서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고;
    화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 D1, D2 및 D3 중 하나가 존재하고 다음을 나타내고:
    - 융합된 6-원 아릴 고리,
    - 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리,
    - 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리, 또는
    - 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리;
    기 (b-2) 및 (b-3)은 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고:
    - 할로겐,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
    여기서 화합물 (X-1), (X-2) 및 (X-3)은 제외된다.
  3. 제1항에 있어서,
    l이 1 또는 2의 정수이고;
    m 및 n이 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고;
    X1이 N, S 또는 O이고;
    X2가 N, S, O 또는 CR5이고;
    X3이 C 또는 N이되;
    단, X1 및 X2 중 하나는 N이고
    X3이 N이면, X2가 CR5이고;
    여기서
    R5가 H를 나타내고;
    A가 기 (a-1)을 나타내고:

    여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
    R1 및 R2가 독립적으로 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기를 나타내고:
    - 할로겐,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 또는
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
    B가 다음 기 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타내고:

    여기서 *는 결합 위치를 나타냄;
    R3이 다음으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타내고:
    - 비치환 또는 치환된 페닐,
    - 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    - 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
    - 6-원 헤테로사이클릴,
    - 6-원 헤테로사이클릴알킬,
    - 페닐에티닐, 또는
    - 피리디닐에티닐,
    여기서 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
    o 할로겐,
    o C1-C3-알킬,
    o C1-C3-할로알킬, 및
    o C1-C3-알콕시;
    R4가 다음을 나타내고:
    - 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬,
    - 디알킬에테르 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-]
    여기서 R6은 C1-C3-알콕시 기를 나타내고
    x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 나타냄, 또는
    - 5- 또는 6-원 비치환된 헤테로사이클릴, 또는
    - 치환 또는 비치환된 페닐,
    여기서 페닐의 치환기는 다음으로부터 선택되고:
    o 할로겐, 및
    o C1-C3-알콕시; 및
    여기서 알킬은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
    o 할로겐,
    o C1-C3-알콕시,
    o C6-사이클로알킬옥시,
    o 카르복실,
    o 아미노카르보닐,
    o 모노-알킬아미노카르보닐,
    o 디알킬아미노,
    o 3- 내지 6-원 사이클로알킬,
    o 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴,
    o 비치환 또는 치환된 6-원 아릴,
    o 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
    o 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
    여기서 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
    ■ 할로겐,
    ■ C1-C3-알킬,
    ■ C1-C3-할로알킬,
    ■ C1-C3-알콕시,
    ■ 아미노카르보닐, 및
    ■ 모노-알킬아미노카르보닐,
    여기서 모노-알킬아미노카르보닐 기는 모노-알킬-쇄 상에 할로겐-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 추가 치환기를 보유할 수 있고;
    화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 D1, D2 및 D3 중 하나가 존재하고 다음을 나타내고:
    - 융합된 페닐 고리,
    - 융합된 6-원 헤테로아릴 고리,
    - 융합된 6-원 사이클로알킬 고리, 또는
    - 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리;
    기 (b-2) 및 (b-3)은 다음으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 보유하고:
    - 할로겐,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 및
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
    여기서 화합물 (X-1), (X-2) 및 (X-3)은 제외되는 것인,
    화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
    기 B가 기 (b-1) 또는 (b-2)인, 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3이 다음 기 중 하나를 형성하도록 선택되고:

    여기서 *는 아미노카르보닐-기에 대한 결합 부위를 나타내고 **는 -[(CH2)]m-아미노-[(CH2)]n- 기에 대한 결합 부위를 나타내고;
    여기서
    R5가 다음을 나타내고:
    - H,
    - 할로겐,
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 또는
    - 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬;
    바람직하게는
    X1, X2 및 X3이 다음 기 중 하나를 형성하도록 선택되는 것인:

    화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 기 A가 다음 구조를 갖는, 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 다음을 나타내고/내거나:
    - H,
    - C1-C3-알콕시,
    - 피리디닐에티닐,
    - 비치환 또는 치환된 페닐,
    여기서 치환된 페닐 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
    o 할로겐,
    o C1-C3-알킬,
    o C1-C3-할로알킬, 및
    o C1-C3-알콕시;
    R4가 다음을 나타내고:
    - 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬,
    - 디알킬에테르 기 [R6(CH2)x-O-CH2)y-]
    여기서 R6은 C1-C3-알콕시 기를 나타내고
    x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 나타냄, 또는
    - 5- 또는 6-원 비치환된 헤테로사이클릴,
    - 치환 또는 비치환된 페닐,
    여기서 페닐의 치환기는 다음으로부터 선택됨:
    o 할로겐, 및
    o C1-C3-알콕시; 및
    - 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴
    여기서 알킬은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고:
    o 할로겐,
    o C1-C3-알콕시,
    o 사이클로헥실옥시,
    o 카르복실,
    o 아미노카르보닐,
    o 모노-알킬아미노카르보닐,
    o 디알킬아미노,
    o 사이클로프로필 또는 사이클로헥실,
    o 6-원 헤테로사이클릴,
    o 비치환 또는 치환된 페닐,
    o 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
    o 비치환 또는 치환된 이환식 헤테로아릴,
    여기서 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴 기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유할 수 있고:
    ■ 할로겐,
    ■ C1-C3-알킬,
    ■ C1-C3-할로알킬,
    ■ C1-C3-알콕시
    ■ 아미노카르보닐, 및
    ■ 모노-알킬아미노카르보닐,
    여기서 모노-알킬아미노카르보닐 기는 모노-알킬-쇄 상에 할로겐-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 추가 치환기를 보유할 수 있는,
    화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 할로겐 치환기가 F, Cl 및 Br로부터 선택되고/되거나;
    - 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 치환기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸 및 이소-부틸로부터 선택되고/되거나;
    - C1-C3-알콕시 치환기가 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고/되거나;
    - C1-C3-할로알킬 치환기가 디플루오로에틸(-CH2-CHF2) 및 트리플루오로메틸(CF3)로부터 선택되고/되거나;
    - 위치 R4에서 치환된 알킬-기가 치환된 C1-C3-알킬 기를 나타내고/내거나;
    - 이환식 헤테로아릴 기가 벤즈이미다졸릴 기로부터 선택되는,
    화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:

















  10. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  11. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 페로포틴 억제제로서 사용하거나 페로포틴에 의해 매개되는 철분 수송 억제에 사용하기 위한, 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 철분 수준 증가 또는 철분 흡수 증가, 및/또는 철분 과부하로 이어지는 철분 대사 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 알파-지중해빈혈(thalassemia), 베타-지중해빈혈 및 델타-지중해빈혈을 포함하는 지중해빈혈, 헤모글로빈혈증(hemoglobinopathy), 헤모글로빈 E 질환, 헤모글로빈 H 질환, 혈색소증(haemochromatosis), 특히 겸상적혈구 빈혈(sickle cell anemia) 또는 선천성 적혈생성이상 빈혈(congenital dyserythropoietic anemia)을 포함하는 용혈성 빈혈(hemolytic anemia)로부터 선택된, 철분 수준 증가, 철분 흡수 증가 또는 철분 과부하와 관련되거나 이에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물:
    - 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome: MDS, 골수이형성증(myelodysplasia)), 진성적혈구증가증(polycythemia vera) 및 선천성 적혈생성이상 빈혈과 같은 비효과적인 적혈구생성과 연관된 질환; 및/또는
    - 헵시딘 수준 감소에 의해 유발되는 질환; 및/또는
    - 병원성 미생물에 이용 가능한 철분의 양을 제한함으로써 보조 요법에서 박테리아 비브리오 불니피쿠스와 같은 상기 병원성 미생물에 의해 유발되는 감염; 및/또는
    - 조직 또는 세포에서 철분의 침착 또는 증가의 제한에 의한 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 신경퇴행성 질환; 및/또는
    - 라디칼 형성, 반응성 산소 종(ROS) 및 산화 스트레스; 및/또는
    - 철분 과부하에 의해 유발되는 심장, 간 및 내분비 손상; 및/또는
    - 과도한 철분에 의해 촉발되는 염증.
  15. 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 중 하나 이상 및 다음을 함유하는 약제학적 조성물:
    - 약제학적 담체, 보조제 및 용매로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및/또는
    - 바람직하게는 철분 과부하, 지중해빈혈, 또는 혈색소증의 예방 및 치료를 위한 활성 화합물, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환, 및 연관 증후군의 예방 및 치료를 위한 활성 화합물, 및 철분 킬레이트화 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여용 제형의 형태인, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물과 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물을 공동 투여하는 것을 포함하는, 조합 요법에서 사용하기 위한 화합물로서, 여기서
    상기 조합 요법의 공동 투여는 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물과 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물을 고정 용량 제형으로 공동 투여함으로써 고정 용량 조합 요법에서 수행될 수 있거나;
    상기 조합 요법의 공동 투여는 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물을 개별 화합물의 동시 투여 또는 일정 기간에 걸쳐 분산된 개별 화합물의 순차적 사용에 의해 각각의 화합물의 자유 용량으로 공동 투여함으로써 자유 용량 조합 요법으로 수행될 수 있고;
    여기서 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물은 바람직하게는 Tmprss6-ASO, 철분 킬레이트화제, 커큐민, SSP-004184, 데페리트린, 데페라시록스, 데페록사민 및/또는 디페리프론으로부터 선택된, 철분 과부화를 감소시키기 위한 활성 화합물; 및/또는 n-아세틸 시스테인과 같은 항산화제; GLP-1 수용체 작용제와 같은 항당뇨병제; 반코마이신(Van) 또는 토브라마이신과 같은 항생제; 말라리아 치료 약물; 항암제; 항진균제; 레보도파와 같은 도파민 작용제를 포함하는 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환의 치료 약물; 인터페론-α 또는 리바비린과 같은 항바이러스 약물; 사이클로스포린 A 또는 사이클로스포린 A 유도체와 같은 면역억제제; 철분 보충제; 비타민 보충제; 적혈구 생산 자극제; 항염증성 생물제제; 항혈전제; 스타틴; 혈관수축제; 및 수축성 화합물로부터 선택되는 약제학적 활성 화합물인, 화합물.
KR1020247012511A 2021-09-21 2022-09-20 N-치환된 페로포틴 억제제 KR20240067094A (ko)

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