KR20230175217A - 변형된 페로포틴 억제제 - Google Patents
변형된 페로포틴 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230175217A KR20230175217A KR1020237037405A KR20237037405A KR20230175217A KR 20230175217 A KR20230175217 A KR 20230175217A KR 1020237037405 A KR1020237037405 A KR 1020237037405A KR 20237037405 A KR20237037405 A KR 20237037405A KR 20230175217 A KR20230175217 A KR 20230175217A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- mmol
- branched
- linear
- iron
- compound
- Prior art date
Links
- 108091006976 SLC40A1 Proteins 0.000 title claims abstract description 69
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 28
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 254
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 235
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 124
- 229940066919 hepcidin Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 108060003558 hepcidin Proteins 0.000 claims abstract description 71
- 102000018511 hepcidin Human genes 0.000 claims abstract description 70
- XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-1-[[(1R,6R,12R,17R,20S,23S,26R,31R,34R,39R,42S,45S,48S,51S,59S)-51-(4-aminobutyl)-31-[[(2S)-6-amino-1-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]-20-benzyl-23-[(2S)-butan-2-yl]-45-(3-carbamimidamidopropyl)-48-(hydroxymethyl)-42-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-59-(2-methylsulfanylethyl)-7,10,19,22,25,33,40,43,46,49,52,54,57,60,63,64-hexadecaoxo-3,4,14,15,28,29,36,37-octathia-8,11,18,21,24,32,41,44,47,50,53,55,58,61,62,65-hexadecazatetracyclo[32.19.8.26,17.212,39]pentahexacontan-26-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc5ccccc5)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000016286 Iron metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- -1 phenylethynyl Chemical group 0.000 claims description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 78
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 53
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 claims description 10
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 claims description 6
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006288 alpha thalassemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 229960001489 deferasirox Drugs 0.000 claims description 4
- FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N(N\C(N\1)=C\2C(C=CC=C/2)=O)C/1=C\1C(=O)C=CC=C/1 FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 4
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 claims description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GZCHLZTUKCAPAY-GXMKHXEJSA-N (2z,4s)-2-(2-hydroxy-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)-4-methyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@](C)(C(O)=O)CS\C1=C\1C(O)=CC(=O)C=C/1 GZCHLZTUKCAPAY-GXMKHXEJSA-N 0.000 claims description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 208000012925 Hemoglobin H disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043390 Thalassaemia alpha Diseases 0.000 claims description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 claims description 3
- 229950007583 deferitrin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035220 Dyserythropoietic Congenital Anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 241000607265 Vibrio vulnificus Species 0.000 claims description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004440 congenital dyserythropoietic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims description 2
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000006602 delta-Thalassemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical group COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000035920 Hemoglobin E disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 claims 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 209
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 77
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 77
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 76
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 76
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 69
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 69
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 69
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 68
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 68
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SJEAWIIQEUUIEV-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(C=C)=N1)=O Chemical compound COC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(C=C)=N1)=O SJEAWIIQEUUIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- VAELWSLNTRVXQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=COC=N1 VAELWSLNTRVXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- JRCBKZOMSULGEA-UHFFFAOYSA-N 2-(3H-benzo[e]benzimidazol-2-yl)ethanamine dihydrochloride Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=CC3=C2N=C(N3)CCN.Cl.Cl JRCBKZOMSULGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZOHQZHZOMAQQCH-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=COC(C=C)=N1 Chemical compound OC(=O)C1=COC(C=C)=N1 ZOHQZHZOMAQQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- IXIDMWCKZFQMTN-UHFFFAOYSA-N C1COC2=C(O1)C=C3C(=C2)N=C(N3)CCN.Cl.Cl Chemical compound C1COC2=C(O1)C=C3C(=C2)N=C(N3)CCN.Cl.Cl IXIDMWCKZFQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 5
- 102000018434 Iron-Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010066420 Iron-Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 5
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 4
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 4
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJUQQNVHUYYVGK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)CCN.Cl.Cl Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)CCN.Cl.Cl CJUQQNVHUYYVGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATYWCVGFQIXIAN-UHFFFAOYSA-N C=CC1=NC(C(NCC2=NC=CC=C2)=O)=CO1 Chemical compound C=CC1=NC(C(NCC2=NC=CC=C2)=O)=CO1 ATYWCVGFQIXIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNEOPHUGKUFAKN-UHFFFAOYSA-N C=CC1=NC(C(NCC2=NC=CC=C2C(F)(F)F)=O)=CO1 Chemical compound C=CC1=NC(C(NCC2=NC=CC=C2C(F)(F)F)=O)=CO1 QNEOPHUGKUFAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXZVDOKTHXWGFT-UHFFFAOYSA-N C=CC1=NC(C(NCC2=NC=CC=C2Cl)=O)=CO1 Chemical compound C=CC1=NC(C(NCC2=NC=CC=C2Cl)=O)=CO1 KXZVDOKTHXWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRXRJTMNGGPEMU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CNC(C2=COC(C=C)=N2)=O)N=CC=C1 Chemical compound CC1=C(CNC(C2=COC(C=C)=N2)=O)N=CC=C1 VRXRJTMNGGPEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYCGSFOJDGKGLV-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)CCN.Cl.Cl Chemical compound COC1=CC=CC=C1C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)CCN.Cl.Cl MYCGSFOJDGKGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 3
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000048988 Hemochromatosis Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJEPMYMUORZPMP-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CCN)=NC2=C1 GJEPMYMUORZPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWGKUYDGGQQMSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl)ethanamine dihydrochloride Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C3=C(C=N2)NC(=N3)CCN.Cl.Cl RWGKUYDGGQQMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVJLWQBITJQWFP-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=C(C1)C=CC3=C2N=C(N3)CCN.Cl.Cl Chemical compound C1CCC2=C(C1)C=CC3=C2N=C(N3)CCN.Cl.Cl YVJLWQBITJQWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700022944 Hemochromatosis Proteins 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 102000000213 Hemojuvelin Human genes 0.000 description 2
- 108050008605 Hemojuvelin Proteins 0.000 description 2
- 101150065637 Hfe gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000835086 Homo sapiens Transferrin receptor protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 102100026143 Transferrin receptor protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 2
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 2
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- NZKFUBQRAWPZJP-BXKLGIMVSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NZKFUBQRAWPZJP-BXKLGIMVSA-N 0.000 description 1
- QPRZPKGMUJBNPY-UHFFFAOYSA-N (3-chloropyridin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=C1Cl QPRZPKGMUJBNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZWARUBOQAMQS-UHFFFAOYSA-N (3-methoxypyridin-2-yl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CN=C1CN YYZWARUBOQAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLAYSBIWHHNIT-UHFFFAOYSA-N (3-methylpyridin-2-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CN=C1CN QNLAYSBIWHHNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- WSPWUVYKJYJENY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-2h-pyridin-3-ol Chemical compound CC1N(C)C=CC=C1O WSPWUVYKJYJENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPFSPXDZIMEIZ-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[f]benzimidazol-2-ylmethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C=C(NC(CN)=N3)C3=CC2=C1 KXPFSPXDZIMEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PVZUKUVTMUMBFO-UHFFFAOYSA-N 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ylmethanamine dihydrochloride Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C3=C(C=N2)NC(=N3)CN.Cl.Cl PVZUKUVTMUMBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COCMHKNAGZHBDZ-UHFFFAOYSA-N 4-carboxy-3-[3-(dimethylamino)-6-dimethylazaniumylidenexanthen-9-yl]benzoate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC(C([O-])=O)=CC=C1C(O)=O COCMHKNAGZHBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000359 African iron overload Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- HZUARESRZJGVJP-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C(=C1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)CCN)Cl.Cl.Cl Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)CCN)Cl.Cl.Cl HZUARESRZJGVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXBMWMURCSMHK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C(=C1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)CCN)F.Cl.Cl Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)CCN)F.Cl.Cl PDXBMWMURCSMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFYFMBZYMBSMNU-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C=C3C(=CC2=C1)NC(=N3)CCN.Cl.Cl Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=CC2=C1)NC(=N3)CCN.Cl.Cl LFYFMBZYMBSMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KSTNNTOVZWMWBY-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC2=C1NC(CCNCCC1=NC(C(NCC3=NC=CC=C3F)=O)=CO1)=N2 Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC2=C1NC(CCNCCC1=NC(C(NCC3=NC=CC=C3F)=O)=CO1)=N2 KSTNNTOVZWMWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXMCHZKBJZGVRW-UHFFFAOYSA-N CC(C=CC=C1)=C1C(C=C1)=CC2=C1NC(CCNCCC1=NC(C(NCC3=NC=CC=C3F)=O)=CO1)=N2 Chemical compound CC(C=CC=C1)=C1C(C=C1)=CC2=C1NC(CCNCCC1=NC(C(NCC3=NC=CC=C3F)=O)=CO1)=N2 VXMCHZKBJZGVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAFTYOPVROHMHL-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C(C=C2)=CC3=C2NC(CCNCCC2=NC(C(NCC4=NC=CC=C4F)=O)=CO2)=N3)=CC=C1 Chemical compound CC1=CC(C(C=C2)=CC3=C2NC(CCNCCC2=NC(C(NCC4=NC=CC=C4F)=O)=CO2)=N3)=CC=C1 QAFTYOPVROHMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVTZFYOVDSNKH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC(C(C=C2)=CC3=C2NC(CCNCCC2=NC(C(NCC4=NC=CC=C4F)=O)=CO2)=N3)=C1C Chemical compound CC1=CC=CC(C(C=C2)=CC3=C2NC(CCNCCC2=NC(C(NCC4=NC=CC=C4F)=O)=CO2)=N3)=C1C KZVTZFYOVDSNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUZNUVWFIQBOF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=CC=C4)=C4OC)=C3N2)=N1)=O Chemical compound CC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=CC=C4)=C4OC)=C3N2)=N1)=O ROUZNUVWFIQBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGNTNHADITYTB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C3OCCOC3=C3)=C3N2)=N1)=O Chemical compound CC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C3OCCOC3=C3)=C3N2)=N1)=O QPGNTNHADITYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEOLLLWRVGUKRD-UHFFFAOYSA-N CCC(C=CC=C1)=C1C(C=C1)=CC2=C1NC(CCNCCC1=NC(C(NCC3=NC=CC=C3F)=O)=CO1)=N2 Chemical compound CCC(C=CC=C1)=C1C(C=C1)=CC2=C1NC(CCNCCC1=NC(C(NCC3=NC=CC=C3F)=O)=CO1)=N2 QEOLLLWRVGUKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDFROPWHJDYRMZ-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1=CC=CC(C#CC(C=C2)=CC3=C2NC(CCNCCC2=NC(C(NCC4=NC=CC=C4F)=O)=CO2)=N3)=C1)=O Chemical compound CN(C)C(C1=CC=CC(C#CC(C=C2)=CC3=C2NC(CCNCCC2=NC(C(NCC4=NC=CC=C4F)=O)=CO2)=N3)=C1)=O IDFROPWHJDYRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCYAKTAWPHGMFR-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(C#CC2=CC=CC3=C2NC(CCNCCC2=NC(C(NCC4=NC=CC=C4F)=O)=CO2)=N3)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC(C#CC2=CC=CC3=C2NC(CCNCCC2=NC(C(NCC4=NC=CC=C4F)=O)=CO2)=N3)=C1 BCYAKTAWPHGMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEJFCERGVGIFBE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(C(C=C2)=CC3=C2NC(CCNCCC2=NC(C(NCC4=NC=CC=C4F)=O)=CO2)=N3)=C1OC Chemical compound COC1=CC=CC(C(C=C2)=CC3=C2NC(CCNCCC2=NC(C(NCC4=NC=CC=C4F)=O)=CO2)=N3)=C1OC DEJFCERGVGIFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDRLIBCWUZXAHZ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=CC=C4)=C4OC)=C3N2)=N1)=O Chemical compound COC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=CC=C4)=C4OC)=C3N2)=N1)=O UDRLIBCWUZXAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXSISOVRRJFTP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)N4C=CC=C4)=C3N2)=N1)=O Chemical compound COC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)N4C=CC=C4)=C3N2)=N1)=O KOXSISOVRRJFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYYSMCQNYPBRW-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C3OCCOC3=C3)=C3N2)=N1)=O Chemical compound COC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C3OCCOC3=C3)=C3N2)=N1)=O JSYYSMCQNYPBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCFSJLFMSPQCL-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CN=C1COC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C(CCCC3)=C3C=C3)=C3N2)=N1)=O Chemical compound COC1=CC=CN=C1COC(C1=COC(CCNCCC2=NC(C(CCCC3)=C3C=C3)=C3N2)=N1)=O LVCFSJLFMSPQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFDBZZQRWLOPD-UHFFFAOYSA-N COCCOC(C=C1)=CC2=C1N=C(CCNCCC1=NC(C(NCC3=NC=CC=C3F)=O)=CO1)N2 Chemical compound COCCOC(C=C1)=CC2=C1N=C(CCNCCC1=NC(C(NCC3=NC=CC=C3F)=O)=CO1)N2 DLFDBZZQRWLOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- APUQZSRLQVNCQA-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C1=CC=C2C(N=C(N3)CN)=C3C=CC2=C1 Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(N=C(N3)CN)=C3C=CC2=C1 APUQZSRLQVNCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000007209 Erythropoietic Porphyria Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700000224 Familial apoceruloplasmin deficiency Proteins 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710099785 Ferritin, heavy subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010018444 Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 101150043052 Hamp gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150024039 Hjv gene Proteins 0.000 description 1
- 101001021253 Homo sapiens Hepcidin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028958 Hyperferritinemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019440 Mg(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100338774 Mus musculus Hamp gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QZRIXROPLKJLHO-UHFFFAOYSA-N NCCC1=NC(C=C(C=C2)C(C=CC=C3)=C3C3=NC=CO3)=C2N1 Chemical compound NCCC1=NC(C=C(C=C2)C(C=CC=C3)=C3C3=NC=CO3)=C2N1 QZRIXROPLKJLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDAZZZHJGQKZOU-UHFFFAOYSA-N NCCC1=NC(C=C(C=C2)C3=CC(C4=NC=CO4)=CC=C3)=C2N1 Chemical compound NCCC1=NC(C=C(C=C2)C3=CC(C4=NC=CO4)=CC=C3)=C2N1 PDAZZZHJGQKZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 101710171645 Natural resistance-associated macrophage protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021867 Natural resistance-associated macrophage protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000031790 Neonatal hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- ICKCDGDPQYORSG-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C(CCCC3)=C3C=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C(CCCC3)=C3C=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F ICKCDGDPQYORSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNVDNPBHXKYPG-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C3=CC=CC=C3C=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1C(F)(F)F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C3=CC=CC=C3C=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1C(F)(F)F KLNVDNPBHXKYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIKKWFQRSNWAQS-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C#CC4=CC=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C#CC4=CC=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F CIKKWFQRSNWAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIRMLCQWGAJFCF-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=C4)=CC5=C4OCCO5)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=C4)=CC5=C4OCCO5)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F JIRMLCQWGAJFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNSMUKFPZSGQN-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=C4)=CC=C4C4=NC=CO4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=C4)=CC=C4C4=NC=CO4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F SHNSMUKFPZSGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJIRVDXYBHLBD-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=C4)=CC=C4Cl)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=C4)=CC=C4Cl)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F XUJIRVDXYBHLBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRDMWTRGBQFDLR-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=C4)=CC=C4F)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=C4)=CC=C4F)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F ZRDMWTRGBQFDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHHLNCXRSEIHT-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=CC=C4)=C4C4=NC=CO4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C(C=CC=C4)=C4C4=NC=CO4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F PNHHLNCXRSEIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMSNFFULJQLLO-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC(C5=NC=CO5)=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC(C5=NC=CO5)=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F NFMSNFFULJQLLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBXWFOZDKSJBOO-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC(CCCC5)=C5C=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC(CCCC5)=C5C=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F YBXWFOZDKSJBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFPDPANLKUHND-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC(Cl)=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC(Cl)=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F QLFPDPANLKUHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXUFJRVGPRUZGL-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC(F)=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC(F)=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F FXUFJRVGPRUZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYSEQGNPVNPID-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC=CC5=C4CCCC5)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC=CC5=C4CCCC5)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F XIYSEQGNPVNPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIFNWAMMKNCAB-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC=CC5=C4OCCO5)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)C4=CC=CC5=C4OCCO5)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F YRIFNWAMMKNCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYFGDTZYADPPP-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)N4C=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1C(F)(F)F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)N4C=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1C(F)(F)F NNYFGDTZYADPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZUAYQHIANWFT-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)N4C=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1Cl Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)N4C=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1Cl WCZUAYQHIANWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODHJDAQYRKVSH-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)N4C=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(C=C3)N4C=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F JODHJDAQYRKVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUMRPUAEJZOHM-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(CCC3=CC=CC=C3)C=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(CCC3=CC=CC=C3)C=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F JQUMRPUAEJZOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPUGFCFGITEKC-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(CCCC3)C3=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C(CCCC3)C3=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F NSPUGFCFGITEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPFKWINNYVDMPZ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C3OCCOC3=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1C(F)(F)F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C3OCCOC3=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1C(F)(F)F IPFKWINNYVDMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKUJGRYDHWWTGU-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C3OCCOC3=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1Cl Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C3OCCOC3=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1Cl XKUJGRYDHWWTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGKHSBIYAPHHK-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C3OCOC3=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=C3OCOC3=C3)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F HEGKHSBIYAPHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNJPXVPZOFFTJ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=CC=C3C#CC4=CC(C5=NC=CO5)=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=CC=C3C#CC4=CC(C5=NC=CO5)=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F AFNJPXVPZOFFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYDNPYSRZQJCW-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=CC=C3C#CC4=CC=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F Chemical compound O=C(C1=COC(CCNCCC2=NC(C=CC=C3C#CC4=CC=CC=C4)=C3N2)=N1)NCC1=NC=CC=C1F LRYDNPYSRZQJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010021592 Pantothenate kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100024122 Pantothenate kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000232971 Passer domesticus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 206010036182 Porphyria acute Diseases 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000030118 Red blood cell disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102100032008 Solute carrier family 40 member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710111423 Solute carrier family 40 member 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- WJKDJSRGLDAXHI-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=C1C(F)(F)F WJKDJSRGLDAXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NUFNQYOELLVIPL-UHFFFAOYSA-N acifluorfen Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 NUFNQYOELLVIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004273 azetidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- HCAUQPZEWLULFJ-UHFFFAOYSA-N beta-naphthoquinoline Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 HCAUQPZEWLULFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022809 beta-thalassemia intermedia Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 101150049515 bla gene Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 201000008230 cutaneous porphyria Diseases 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940099217 desferal Drugs 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002828 effect on organs or tissue Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024583 exjade Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229940025452 ferriprox Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N iron (II) ion Substances [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- NLKDJRJLCBDFBS-UHFFFAOYSA-N phenanthridin-6-ylmethanamine dihydrochloride Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C3=CC=CC=C3N=C2CN.Cl.Cl NLKDJRJLCBDFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthrridine Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 201000003456 pulmonary hemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 화합물로서,
그룹 A 및 B 중 적어도 하나가 적어도 3개의 고리를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제로서의 이의 용도, 특히 페로포틴 억제제로서의 용도, 더욱 특히 헵시딘 부족으로 인한 질병 또는 철분 수준 증가 또는 철분 흡수 증가를 초래하는 철분 대사 장애, 및/또는 철분 과부하의 예방 및/또는 치료에서의 용도에 관한 것이다.
그룹 A 및 B 중 적어도 하나가 적어도 3개의 고리를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제로서의 이의 용도, 특히 페로포틴 억제제로서의 용도, 더욱 특히 헵시딘 부족으로 인한 질병 또는 철분 수준 증가 또는 철분 흡수 증가를 초래하는 철분 대사 장애, 및/또는 철분 과부하의 예방 및/또는 치료에서의 용도에 관한 것이다.
Description
서론
본 발명은 일반식 (I)의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 페로포틴 억제제로 작용하므로 헵시딘 부족으로 인한 질병, 또는 철분 수준 증가 또는 철분 흡수 증가로 이어지는 철분 대사 장애의 예방 및/또는 치료에서 약제로 사용하기에 특히 적합하다. 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 지중해빈혈, 겸상적혈구병 및 혈색소증을 포함하는 철분 과부하의 예방 및/또는 치료에 사용하기에, 뿐만 아니라 철분 수준 증가, 철분 흡수 증가 또는 철분 과부하와 관련되거나 이로 인해 발생하는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기에 추가로 특히 적합하다.
철분(iron, 철)은 거의 모든 유기체에 필수적인 미량 원소이며 특히 성장 및 혈액 형성과 관련이 있다. 철분 대사의 균형은 이 경우에 주로 노화된 적혈구(erythrocyte)의 헤모글로빈으로부터 철분을 회수하는 수준과 식이성 철분의 십이지장 흡수 수준에 따라 조절된다. 방출된 철분은 장을 통해, 특히 특정 수송 시스템(DMT-1, 페로포틴(ferroportin))을 통해 흡수되어 혈액 순환으로 전달되어 적절한 조직 및 기관(트랜스페린, 트랜스페린 수용체)으로 전달된다.
포유류 유기체는 철분을 적극적으로 배출할 수 없다. 철분 대사는 간에서 생성되는 펩티드 호르몬인 헵시딘(hepcidin)에 의해, 대식세포, 간세포(hepatocyte) 및 장세포(enterocyte)로부터 철분의 세포 방출을 통해 실질적으로 제어된다. 헵시딘은 장을 통한 그리고 태반을 통한 철분의 흡수, 및 세망내피계(reticuloendothelial system)로부터 철분의 방출에 작용한다. 체내에서, 헵시딘은 프로-헵시딘(pro-hepcidin)으로 알려진 것으로부터 간에서 합성되며, 프로-헵시딘은 HAMP 유전자로 알려진 유전자에 의해 암호화된다. 헵시딘의 형성은 유기체의 철분 수준과 직접적인 상관 관계에 따라 조절되며, 즉, 유기체에 충분한 철분과 산소가 공급되면 더 많은 헵시딘이 형성되고, 철분과 산소 수준이 낮거나 적혈구 생성이 증가한 경우 헵시딘이 덜 형성된다. 소장 점막 세포와 대식세포에서 헵시딘은 수송 단백질인 페로포틴(ferroportin)과 결합하는데, 이는 일반적으로 식세포적으로(phagocytotically) 재활용된 철분을 세포 내부로부터 혈액으로 운반한다.
수송 단백질 페로포틴은 간, 비장, 신장, 심장, 내장 및 태반에서 형성되는 571개의 아미노산으로 구성된 막관통 단백질이다. 특히, 페로포틴은 장 상피 세포의 기저외막(basolateral membrane)에 국한되어 있다. 이러한 방식으로 결합된 페로포틴은 철분을 혈액으로 내보내는 역할을 한다. 이 경우 페로포틴이 철분을 Fe2+로 운반할 가능성이 가장 높다. 헵시딘이 페로포틴에 결합하면, 페로포틴은 세포 내부로 운반되고 분해가 일어나 세포로부터 식세포적으로 재활용된 철분의 방출이 거의 완전히 차단된다. 예를 들어 헵시딘에 의해 페로포틴이 비활성화되어 점막 세포에 저장된 철분을 내보낼 수 없게 되면, 저장된 철분은 대변을 통한 세포의 자연적인 배출과 함께 손실된다. 따라서 페로포틴이 예를 들어 헵시딘에 의해 비활성화되거나 억제되면 장내 철분 흡수가 감소한다. 또한, 페로포틴은 대식세포도 속하는 세망내피계(RES)에 뚜렷하게 국한되어 있다. 반면, 혈청 철분 수치가 감소하면, 간의 간세포에서 헵시딘 생산이 감소하여 헵시딘이 덜 방출되고 그에 따라 페로포틴이 덜 비활성화되어 더 많은 양의 저장된 철분이 혈청으로 운반된다.
그로부터 헵시딘-페로포틴 시스템이 철분 대사를 직접적으로 조절하고 따라서 헵시딘 조절 메커니즘의 장애가 유기체의 철분 대사에 직접적인 영향을 미친다는 것이 명백해졌다. 원칙적으로 헵시딘-페로포틴 조절 메커니즘은 다음 두 가지 반대 원리를 통해 작용한다:
한편으로, 헵시딘의 증가는 페로포틴의 불활성화로 이어져 세포로부터 저장된 철분이 혈청으로 방출되는 것을 차단하여 혈청 철분 수준을 감소시킨다. 병리학적인 경우 혈청 철분 수치가 감소하면 헤모글로빈 수치가 감소하고 적혈구 생산이 감소하여 철결핍성 빈혈이 발생한다.
반면, 헵시딘이 감소하면 활성 페로포틴이 증가하여 저장된 철분의 방출이 향상되고 예를 들어 음식으로부터 철분 흡수가 향상되어 혈청 철분 수준을 증가시킨다. 병리학적인 경우 철분 수준이 증가하면 철분 과부하(overload)가 발생한다.
철분 과부하 상태 및 질병은 과도한 철분 수준을 특징으로 한다. 여기서 과도한 혈청 철분 수준으로 인해 문제가 발생하며 이는 비-트랜스페린 결합 철(non-transferrin bound iron, NTBI)을 유발한다. NTBI는 장기에 의해 비특이적으로 빠르게 흡수되어 조직과 장기에 철분이 축적된다. 철분 과부하는 심장, 간 및 내분비 손상을 포함한 많은 질병과 바람직하지 않은 의학적 상태를 유발한다. 또한, 예를 들어 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease)을 앓고 있는 환자에게서 뇌의 철분 축적이 관찰되었다. 과잉 유리(free) 철의 특히 해로운 측면으로서 원치 않는 라디칼 형성이 언급되어야 한다. 특히 철(II) 이온은 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 형성(특히 펜톤(Fenton) 반응을 통해)을 촉매한다. 이러한 ROS는 세포, 조직 및 기관에 광범위한 영향을 미치는 DNA, 지질, 단백질 및 탄수화물에 손상을 일으키며 소위 산화 스트레스를 유발하는 것으로 잘 알려져 있으며 문헌에 설명되어 있다.
예를 들어 데페록사민(deferoxamine)(데스페리옥사민 B(desferrioxamine B)로도 알려져 있음, N'-{5-[아세틸(히드록시)아미노]펜틸}-N-[5-({4-[(5-아미노펜틸)(히드록시)아미노]-4-옥소부타노일}아미노)펜틸]-N-하이드록시숙신아미드 또는 Desferal®), 데페라시록스(deferasirox)(Exjade®, 4-(3,5-비스(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조산) 및 데페리프론(deferiprone)(Ferriprox®, 3-히드록시-1,2-디메틸피리딘-4(1H)-온)과 같은 킬레이트제를 사용하여 신체로부터 철분을 제거함으로써 철분 과부하를 치료하는 기존의 방법 외에, 헵시딘 작용제(agonist)로 작용하거나 철분 대사에서 생화학적 조절 경로를 억제하거나 지원하는 효과가 있는 화합물, 예컨대 헵시딘 모방(mimetic) 펩티드가 기술되었다. 상기 치료 접근법은 헵시딘 모방체 또는 헵시딘 작용제를 제공함으로써 일차 조절자인 헵시딘을 통해 직접적으로 작용함으로써, 즉 일종의 헵시딘 대체물 또는 공급의 의미로 작용함으로써 방해받은 철분 대사 경로에 직접적으로 관여하는 것에 기초한다. 이 접근법은 헵시딘 불활성화 메커니즘을 통해 페로포틴을 억제하여 과도한 철분 흡수를 차단함으로써 철분 과부하, 즉 과도한 혈청 철분 수준을 치료하는 치료적 근거(rationale)에 기초한다.
페로포틴 억제제 및 이를 제조하는 방법은 WO2017/068089, WO2017/068090 및 국제 출원 WO2021/191202에 기재되어 있다. 또한, 국제 출원 WO2018/192973은 거기에 기재되고 WO2017/068089 및 WO2017/068090에 기재된 바와 같은 선택된 페로포틴 억제제의 다양한 특정 염의 제조 및 결정화를 기술하고 있다.
WO2011/029832는 헵시딘 길항제(antagonist)로서 작용하는 티아졸 및 옥사졸 화합물에 관한 것으로 철분 결핍 질환의 치료에 사용하기에 적합한 것으로 기술되어 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 철분 수준 증가와 관련된 철분 대사 장애, 예컨대 특히 철분 과부하의 예방 및 치료를 위한 효과적인 치료법에 사용될 수 있는 새로운 치료적으로 효과적인 화합물을 제공하는 것이었다. 추가 목적에서, 새로운 화합물은 부작용이 거의 없고 독성이 매우 낮으며 생체이용률 및 상용성(compatibility)이 우수해야 한다. 더욱이, 이러한 새로운 화합물은 알려진 철분 킬레이트 화합물과 달리 철분 과부하가 이미 발생한 경우 신체로부터 과도한 철분을 제거하는 대신 철분 수준 증가 및 그에 따른 관련 질환의 발생을 예방하는 데 적합해야 한다. 추가 목적에서, 새로운 화합물은 정의된 구조(화학양론)를 가져야 하며 간단한 합성 공정으로 제조 가능해야 하며, 항체와 같은 공지된 생체분자 화합물에 비해 덜 민감하고 개선된 오래 지속되는 효율을 나타내야 한다.
이 목표는 특히 화학식 (I)과 같은 본원에 정의된 화학식에 따른 신규 화합물의 개발에 의해 달성되었으며, 이는 페로포틴 억제제로 작용하여 철분 수송을 억제하는 데 사용하기에 적합하며 특히 철분 과부하와 같은 철분 수준 증가와 관련된 철분 대사 장애의 예방 및 치료뿐만 아니라 헵시딘 부족으로 인한 질병, 철분 수준 증가 또는 철분 과부하와 관련되거나 이로 인해 발생하는 질병, 및 비효과적인 적혈구 생성(erythropoiesis)과 관련된 질병의 예방 및 치료에도 효과적인 것으로 밝혀졌다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 놀랍게도 본원에 정의된 바와 같은 일반 구조식 (I)을 갖는 특정 화합물이 페로포틴 억제제로서 작용하여 철분 수송을 효과적으로 억제하고 따라서 약제로서 사용하기에, 특히 헵시딘 부족으로 인한 질병, 비효과적인 적혈구 생성과 관련된 질병 또는 철분 수준 증가로 이어지는 철분 대사 장애, 예컨대 특히 철분 과부하 상태, 예컨대 특히 지중해빈혈(thalassemia) 및 혈색소증(hemochromatosis)의 치료 및/또는 예방에 사용하기에 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 아주 특히 새로운 화합물은 지중해빈혈 및 혈색소증을 치료하는데 적합한 것으로 밝혀졌다. 새로운 화합물은 또한 병리학적으로 낮은 헵시딘 수준으로 인해 발생하는 질병의 치료 및 철분 수송 억제에 사용하기에 적합하다. 특히, 본원에 기술된 새로운 화합물은 우수한 대사 안정성 및 우수한 생체이용률을 나타내며, 이는 이들을 약물 화합물로서 특히 적합하게 만든다.
따라서, 본 발명은 일반식 (I)의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서
l은 1 또는 2의 정수이고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고;
X1은 N, S 또는 O이고;
X2는 N, S, O 또는 CR4이고;
X3은 C 또는 N이고;
단, X1 및 X2 중 하나는 N이며
X3이 N인 경우, X2는 CR4이고; 여기서
R4는 하기를 나타내고
- H,
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 또는
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
A는 하기 그룹 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5) 중 하나를 나타내고
상기 식에서 *는 결합 위치를 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기를 나타내고
- H,
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 또는
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
화학식 (a-2), (a-3) 및 (a-4)에서는 C1, C2 및 C3 중 하나가 존재하고 화학식 (a-5)에서는 C4 및 C5가 모두 존재하고, C1, C2, C3, C4 및 C5는 독립적으로 하기를 나타내고
- 융합된 6원 아릴 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬 고리, 또는
- 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리; 및
여기서 그룹 (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5)는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고, 이들은 독립적으로 하기로부터 선택되고
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 또는
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
B는 하기 그룹 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타내고
상기 식에서 *는 결합 위치를 나타내고;
R3은 하기를 나타내고
- H,
- 비치환 또는 치환된 6원 아릴,
- 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴,
- 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴,
- 5원 또는 6원 사이클로알킬,
- 5원 또는 6원 헤테로사이클릴,
- 5원 또는 6원 헤테로사이클릴알킬,
- 6원 아릴알킬,
- 비치환 또는 치환된 6원 아릴알키닐,
- 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴알키닐, 또는
- 5원 또는 6원 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클릴기와 융합된 바이사이클릭 고리를 형성하는 페닐기;
Z1은 N 또는 C를 나타내고,
단, 하나 이하의(not more than one) Z1이 N을 나타내고;
화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 D1, D2 및 D3 중 하나가 존재하고 하기를 나타내고
- 융합된 6원 아릴 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리; 및
여기서 그룹 (b-2) 및 (b-3)은 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고, 이들은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
Z2 및 Z3은 N 또는 C를 나타내고,
단, D2가 존재할 때 Z2는 N을 나타낼 수 있고, D3이 존재할 때 Z3은 N을 나타낼 수 있고;
여기서 화합물 (I)은 그룹 A 및 B 중 적어도 하나가 적어도 3개의 고리를 함유하는 것을 특징으로 한다.
정의
"치환된"이라는 용어는 지정된 원자 또는 그룹의 하나 이상의 수소 원자가 지정된 그룹에서 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단, 기존 상황에서 지정된 원자의 정상 원자가(valency)를 초과하지 않아야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합이 허용된다.
"임의로(optionally) 치환된" 또는 "임의의 치환기(들)"라는 용어는 치환기의 수가 0과 같거나 다를 수 있음을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상의 수소 원자를 비수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의의 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 일반적으로, 존재하는 경우 임의의 치환기의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2 또는 3일 수 있다.
본원에서 사용되는 경우, "하나 이상의"라는 용어는 예를 들어 본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 치환기의 정의에서 "1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 보다 특히 1, 2 또는 3, 더욱 더 특히 1 또는 2"를 의미한다.
청구범위 또는 명세서에 사용된 용어 "포함하는" 또는 "함유하는"은 "구성되는"을 포함한다.
본 명세서 내에서 어느 항목이 "본원에 언급된 바와 같은" 또는 "본원에 (어디에서나(anywhere)) 정의된 바와 같은"이라고 지칭되는 경우, 이는 본 명세서의 어디에서나 언급될 수 있거나 또는 본 명세서의 어디에서나 정의된 바와 같은 의미를 가질 수 있음을 의미한다.
청구범위 및 명세서에 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 특히 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미하며, 바람직한 선택은 염소 또는 불소에 관한 것이고, 추가로 바람직한 선택은 브롬 또는 불소에 관한 것이며, 가장 바람직하게는 불소이다.
용어 "C1-C3-알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 1가(monovalent) 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기이다.
C1-C3-알킬기는 1 또는 2개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 임의의 치환기는 바람직하게는 할로겐(하기 정의된 바와 같은 할로겐-치환된 C1-C3-알킬기를 형성하고 본원에서는 "C1-C3-할로알킬"로도 표시됨), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예로는 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 C3-C6-사이클로알킬, 예컨대 바람직하게는 사이클로프로필 및 사이클로헥실(본원에서는 "C1-C3-사이클릴알킬"로도 표시됨), C5-C6-원 헤테로사이클릴 고리 예컨대 바람직하게는 모르폴리닐 및 피페라지닐(본원에서는 "헤테로사이클릴알킬"로도 표시됨), 아릴 고리, 예컨대 바람직하게는 페닐(본원에서는 "아릴알킬"로도 표시됨), C5-C6-원 헤테로아릴 고리(본원에서는 "헤테로아릴알킬"로도 표시됨)를 포함한다.
용어 "C1-C3-할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이하게 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 선형 또는 분지형 포화 1가 C1-C3-알킬기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 염소 또는 불소 원자이다. 보다 구체적으로, 상기 할로겐 원자는 불소 원자이고, 더욱 더 특히, 상기 할로겐 원자는 모두 불소 원자("C1-C3-플루오로알킬")이다. 상기 C1-C3-할로알킬기는 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,3-디플루오로프로판-2-일이며, 여기서 트리플루오로메틸기가 특히 바람직하다.
용어 "C1-C3-알콕시"는 화학식 (C1-C3-알킬)-O-의 선형 또는 분지형 포화 1가 기를 의미하며, 여기서 용어 "C1-C3-알킬"은 위에(supra) 정의된 바와 같고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시기이며, 메톡시기가 특히 바람직하다.
용어 "아미노카르보닐기"는 -[NRy-(C=O)-]기를 나타내거나, 치환기로서 말단 아미노카르보닐기의 경우 NRyRz(C=O)-기로 표시될 수 있으며, 여기서 Ry 및 Rz는 바람직하게는 독립적으로 H 또는 C1-C3-알킬기, 예컨대 바람직하게는 메틸기를 나타내며, 아미노카르보닐기, 모노알킬-아미노카르보닐기 및 디알킬-아미노카르보닐기를 포함한다.
일반적으로, 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자(가능한 치환기의 탄소 원자 제외)를 함유하는 방향족 탄화수소 잔기를 포함하며, 이는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 예를 들어 페닐, 나프틸, 페난트레닐(phenanthrenyl) 및 안트라세닐(anthracenyl)을 포함한다. 페닐과 같은 6원 아릴이 바람직하다.
일반적으로, 용어 "헤테로아릴"은 4 내지 9개의 고리 탄소 원자를 함유하는 헤테로방향족 탄화수소 잔기를 포함하며, 이는 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택된 동일하거나 다른 헤테로원자를 1 내지 3개 추가로 함유하고, 따라서 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있는 5- 내지 12-원 헤테로방향족 잔기를 형성한다.
모노사이클릭 헤테로아릴기는 바람직하게는 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로아릴기, 예컨대 피리딜(피리디닐), 피리딜-N-옥사이드, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐(티오페닐), 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴을 포함하고, 5원 헤테로아릴 그룹으로부터의 것들을 포함하고, 예를 들어 티아졸릴 예컨대 티아졸-2-일, 2-티아졸-2-일, 2-티아졸-4-일, 티에닐(티오페닐) 예컨대 티엔-3-일, 피라졸릴 예컨대 1-피라졸-4-일, 3-피라졸-5-일, 이미다졸릴 예컨대 이미다졸-2-일, 2-이미다졸-4-일, 1-이미다졸-4-일, 트리아졸릴 예컨대 1-트리아졸-3-일, 1-트리아졸-4-일, 예컨대 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 1,2,3-트리아졸-4-일, 옥사졸릴 예컨대 2-옥사졸-4-일, 2-옥사졸-5-일, 옥사디아졸릴 예컨대 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 및 6원 헤테로아릴 그룹으로부터의 것들을 포함하고, 예를 들어 피리딜(피리디닐) 예컨대 피리드-1-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2-피리드-4-일, 2-피리드-6-일, 3-피리드-5-일(피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-피리딘-4-일, 2-피리딘-6-일, 3-피리딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴 및 테트라졸릴이다.
바이사이클릭 헤테로아릴기는 바람직하게는 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 벤즈이미다졸릴, 예컨대 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일을 포함한다. 벤즈이미다졸릴기가 특히 바람직하다.
일반적으로, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 지방족 고리를 포함한다. 사이클로알킬은 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 및 사이클로옥틸기를 포함하며, 사이클로펜틸기 및 사이클로헥실기가 바람직하다.
일반적으로 용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 동일하거나 다른 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노- 또는 바이사이클릭 4원 내지 8원 헤테로사이클릭 잔기를 포함하며, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 디티아닐, 트리티아닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐 등, 예컨대 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로-티오펜-2-일, 테트라하이드로-티오펜-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 등을 포함한다. 디옥솔라닐, 디옥사닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐기가 특히 바람직하다.
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기는 직접 결합, C1-C3-알킬-사슬, 바람직하게는 C1-알킬-사슬 또는 알키닐-사슬, 예컨대 바람직하게는 에티닐-사슬(-C≡C-)을 통해 결합될 수 있거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기는 방향족 고리(바람직하게는 페닐 고리)와 축합되어 본원에 정의된 바와 같은 융합 고리 시스템을 형성할 수 있다.
융합된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴기를 포함하는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기는 상기 정의된 바와 같은 할로겐 예컨대 바람직하게는 F, Br 및 Cl, C1-C3-알킬 예컨대 바람직하게는 메틸, 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-할로알킬 예컨대 바람직하게는 트리플루오로메틸, 및 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-알콕시 예컨대 바람직하게는 메톡시 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 다른 치환기를 보유할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기는 특히 본원에 정의된 그룹 A 및/또는 B 중 하나를 형성한다.
여기에서, 그룹 A는 하기 그룹 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5) 중 하나를 나타낸다.
여기에서, 그룹 (a-1)은 피리디닐 기이고, 이는 상기 정의된 바와 같은 할로겐 예컨대 바람직하게는 F, Br 및 Cl, C1-C3-알킬 예컨대 바람직하게는 메틸, 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-할로알킬 예컨대 바람직하게는 트리플루오로메틸, 및 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-알콕시 예컨대 바람직하게는 메톡시 중에서 독립적으로 선택되는 0개의 치환기(R1/R2는 수소를 나타냄) 또는 1 또는 2개의 동일하거나 다른 치환기 R1/R2를 가진다.
그룹 (a-2), (a-3) 및 (a-4)는 융합된(축합된) 고리 시스템을 나타내며, 여기서 화학식 (a-2), (a-3) 및 (a-4)에서 상기 정의된 바와 같은 융합된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리가 C1, C2 및 C3으로 표시된 위치 중 하나에 존재하며, 바람직하게는 융합된 트리사이클릭 고리 시스템을 형성한다.
그룹 (a-5)는 융합된(축합된) 고리 시스템을 나타내며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 고리로부터 선택되는 2개의 동일하거나 다른 융합된 고리가 C4 및 C5로 표시된 위치에 존재한다.
그룹 B는 하기 그룹 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타낸다.
여기에서, 그룹 (b-1)은 벤즈이미다졸릴기(Z1 = C) 또는 아자벤즈이미다졸기(하나의 Z1 = N)를 나타낼 수 있으며, 이는 0개의 치환기(R3은 수소를 나타냄) 또는 1 또는 2개의 동일하거나 다른 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기를 가지고, R3은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴기, 및 직접 결합을 통해 결합되어 있는 각각 상기 정의된 바와 같은 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 보유한 페닐 고리를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템으로부터 선택되고, 이는 R3이 아릴기, (모노- 또는 바이사이클릭) 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릴기, 또는 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 보유하거나 또는 C1-C3-알킬-사슬, 바람직하게는 C1-알킬-사슬 또는 알키닐-사슬, 예컨대 바람직하게는 에티닐-사슬을 통해 결합된 페닐 고리를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내는 것에 해당한다. Z1이 N을 나타내는 경우, 단, 한 개 이상의 Z1이 N을 나타내어서는 안된다.
C1-C3-알킬-사슬, 바람직하게는 C1-알킬-사슬을 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클릴알킬기를 나타내는 R3에 해당하며, 여기서 "알킬"은 바람직하게 C1-C3-알킬을 나타낸다. 아릴기, 예컨대 페닐기, 및 헤테로사이클릴알킬기, 예컨대 피페라지닐메틸기 또는 모르폴리닐메틸기가 바람직하다.
알키닐-사슬, 예컨대 바람직하게는 에티닐-사슬을 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 R3이 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 사이클로알킬알키닐 또는 헤테로사이클릴알키닐기를 나타내는 것에 해당하며, 여기서 "알키닐"은 바람직하게는 에티닐을 나타낸다. 아릴알키닐기, 예컨대 페닐에티닐기, 및 헤테로아릴알키닐기, 예컨대 피리디닐에티닐기가 바람직하다. 여기서 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 상기 정의된 바와 같은 할로겐 예컨대 바람직하게는 F, Br 및 Cl, C1-C3-알킬 예컨대 바람직하게는 메틸, 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-할로알킬 예컨대 바람직하게는 트리플루오로메틸, 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-알콕시 예컨대 바람직하게는 메톡시, 상기 정의된 바와 같은 아미노카르보닐기 예컨대 바람직하게는 디메틸아미노카르보닐기, 및 상기 정의된 바와 같은 5원 또는 6원 헤테로아릴기 예컨대 바람직하게는 옥사졸릴기 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 다른 치환기를 보유할 수 있다.
이러한 기는 또한 본원에서 "비치환 또는 치환된 아릴알키닐", "비치환 또는 치환된 헤테로아릴알키닐", "비치환 또는 치환된 사이클로알킬알키닐" 및 "비치환 또는 치환된 헤테로사이클릴알키닐"로 지정된다.
그룹 (b-2) 및 (b-3)은 융합된(축합된) 고리 시스템을 나타내며, 여기서 화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 상기 정의된 바와 같은 융합된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리가 D1, D2 및 D3으로 표시된 위치 중 하나에 존재하고, 바람직하게는 융합된 트리사이클릭 고리 시스템을 형성한다. 화학식 (b-2)에서 바람직하게는 Z2/Z3 둘 다 C를 나타낸다. Z2 또는 Z3 중 하나가 N인 경우, 단, D2가 존재할 때 Z2는 N을 나타낼 수 있고, D3이 존재할 때 Z3은 N을 나타낼 수 있다. D1, D2 또는 D3이 존재하고 Z2/Z3이 모두 C를 나타내는 것도 가능하다.
그룹 (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5), (b-2) 및 (b-3)은 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 동일하거나 다른 치환기를 임의로 보유할 수 있고, 치환기는 할로겐 예컨대 바람직하게는 Cl 또는 F, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 예컨대 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬 예컨대 바람직하게는 트리플루오로메틸, 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시 예컨대 바람직하게는 메톡시, 알콕시알킬에테르기 예컨대 바람직하게는 메톡시에틸에테르기 [-O-CH2-CH2-O-CH3], 아미노카르보닐기 예컨대 바람직하게는 디메틸아미노카르보닐기, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기 예컨대 바람직하게는 옥사졸릴기 중에서 독립적으로 선택되며, 이들은 각각 상기 정의된 바와 같다. 이러한 임의의 치환기는 이하에서 Rx로도 표시된다. 하기 화학식은 가능한 비치환된 기를 포함하며, 여기서 Rx는 존재하지 않거나 수소에 해당한다.
그룹 (a-1) 중에서 비치환된 피리디닐기(R1 및 R2는 수소를 나타냄) 및 하기 치환된 피리디닐기가 특히 바람직하다:
그룹 (a-2) 중에서 하기 그룹이 특히 바람직하다:
그룹 (a-3) 중에서 하기 그룹이 특히 바람직하다:
그룹 (a-5) 중에서 하기 그룹이 특히 바람직하다:
그룹 (b-1) 중에서 하기 그룹이 특히 바람직하며, 여기서 Rx는 존재하지 않거나(즉, 수소를 나타냄) 상기 정의된 바와 같은 의미를 가질 수 있다:
그룹 (b-2) 중에서 하기 그룹이 특히 바람직하다:
그룹 (b-3) 중에서 하기 그룹이 특히 바람직하다:
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 그룹 A 및 B 중 적어도 하나가 적어도 3개(세개)의 고리를 함유하는 것을 특징으로 한다. 이는 그룹 A 및 B 중 하나 또는 둘 모두가 적어도 3개의 융합된 고리의 고리 시스템을 나타내고, 여기서 개별적인 융합된 고리는 상기 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있음을 의미한다. "그룹 A 및 B 중 적어도 하나는 적어도 3개의 고리를 함유한다"라는 표현에는 A가 그룹 (a-1)로 표시되고 B가 그룹 (b-1)로 표시되는 화합물도 포함되며, 단, 이 경우 R3은 수소를 나타내지 않고, (치환 또는 비치환된) 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리, 또는 직접 결합 또는 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-알킬 사슬 또는 알키닐 사슬을 통해 결합되어 있는 상기 정의된 바와 같은 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 보유하는 페닐 고리를 포함하는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 이는 "그룹 A 및 B 중 적어도 하나는 적어도 3개의 고리를 함유한다"라는 표현이 융합된 삼환식 고리 시스템으로 제한되지 않는다는 것을 의미한다.
화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (b-1), (b-2) 및 (b-3)에서, "*"는 결합 위치를 나타낸다.
화학식 (I)에서 "l"은 1 또는 2의 정수를 나타내고, 바람직하게는 l = 1이다.
화학식 (I)에서 "m" 및 "n"은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고, 바람직하게는 m = 2, 바람직하게는 n = 1 또는 2이다.
화학식 (I)에서 X1, X2 및 X3은 하기 중에서 선택되고:
X1 = N, S 또는 O;
X2 = N, S, O 또는 CR4;
X3 = C 또는 N;
단, X1 및 X2 중 하나는 N이며, X3이 N이면, X2는 CR4이고 하기 그룹 중 하나를 형성하고:
상기 식에서 *는 화학식 (I)에서 아미노카르보닐-기에 대한 결합 부위를 나타내고 **는 -[(CH2)]m-아미노-[(CH2)]n- 기에 대한 결합 부위를 나타낸다.
R4는 각각 상기 정의된 바와 같은 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 및 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬로부터 선택되는 임의의 치환기를 나타낸다. 치환기가 존재하지 않으면, R4는 수소를 나타낸다.
옥사졸-, 이소옥사졸-, 티아졸- 및 이소티아졸-기가 바람직하고:
옥사졸- 및 이소옥사졸-기가 더욱 바람직하다.
추가 측면은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서
l은 1 또는 2의 정수이고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고;
X1은 N, S 또는 O이고;
X2는 N, S, O 또는 CR4이고;
X3은 C 또는 N이고;
단, X1 및 X2 중 하나는 N이고
X3이 N이면, X2는 CR4이고; 여기서
R4는 H를 나타내고;
A는 상기 정의된 바와 같은 그룹 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5) 중 하나를 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기를 나타내고
- 수소
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시; 각각은 상기 정의된 바와 같고
화학식 (a-2), (a-3) 및 (a-4)에서는 C1, C2 및 C3 중 하나가 존재하고 화학식 (a-5)에서는 C4 및 C5가 모두 존재하고 C1, C2, C3, C4 및 C5는 융합된 페닐 고리를 나타내고; 및
그룹 (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5)는 하기 중에서 선택되는 0 또는 1개의 치환기를 보유하고
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시; 각각은 상기 정의된 바와 같고
B는 상기 정의된 바와 같은 하기 그룹 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타내고;
R3은 하기를 나타내고
- H,
- 비치환 또는 치환된 페닐,
- 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴,
- 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴,
- 6원 헤테로사이클릴,
- 6원 헤테로사이클릴알킬,
- 페닐알킬,
- 비치환 또는 치환된 페닐에티닐 또는 비치환 또는 치환된 6원 헤테로아릴에티닐, 또는
- 5원 또는 6원 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클릴기와 융합된 바이사이클릭 고리를 형성하는 페닐기;
각각은 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 가능한 치환기에 관해서는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 가능한 치환기 및 상기 정의된 바와 같은 각각의 특정 기를 참조하며;
Z1은 N 또는 C를 나타내고,
단, 하나 이하의(not more than one) Z1이 N을 나타내고;
화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 D1, D2 및 D3 중 하나가 존재하고 하기를 나타내고
- 융합된 페닐 고리,
- 융합된 6원 헤테로아릴 고리,
- 융합된 6원 사이클로알킬 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리; 및
여기서 그룹 (b-2) 및 (b-3)은 하기 중에서 선택되는 0 또는 1개의 치환기를 보유하고
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시; 각각은 상기 정의된 바와 같고
Z2 및 Z3은 N 또는 C를 나타내고,
단, D2가 존재할 때 Z2는 N을 나타낼 수 있고, D3이 존재할 때 Z3은 N을 나타낼 수 있고; 및
여기서 화합물 (I)은 그룹 A 및 B 중 적어도 하나가 적어도 3개의 고리를 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 어디에서나 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 그룹 A 및 B 중 하나가 3개의 고리를 함유하는 것을 특징으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 어디에서나 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 그룹 A는 그룹 (a-1)인 것이 바람직하다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 어디에서나 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 그룹 A는 그룹 (a-2), (a-3) 또는 (a-5)인 것이 바람직하다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 어디에서나 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 그룹 A는 그룹 (a-5)인 것이 바람직하다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 어디에서나 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 그룹 B는 그룹 (b-1) 또는 (b-2)인 것이 바람직하다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 어디에서나 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 그룹의 가능한 치환기는 하기 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다
- 할로겐 치환기는 F, Cl 및 Br, 바람직하게는 F 또는 Br, 대안적으로는 F 또는 Cl, 가장 바람직하게는 F를 나타내고;
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 치환기는 메틸 또는 에틸을 나타내고, 가장 바람직하게는 메틸이며,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬 치환기는 트리플루오로메틸(CF3)을 나타내고,
- 선형 또는 분지형 C1-C3--알콕시 치환기는 메톡시를 나타낸다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 어디에서나 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 그룹 A에 대해 그룹 (a-1), (a-2), (a-3) 및 (a-5) 중에 하기가 선택되는 것이 바람직하다:
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 어디에서나 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 그룹 A에 대해 그룹 (a-1), (a-2), (a-3) 및 (a-5) 중에 하기가 선택되는 것이 바람직하다:
특히 바람직한 측면에서, 본원에 어디에서나 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 적합한 음이온을 갖는 염, 예컨대 카르복실산염, 술폰산염, 황산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 인산염, 주석산염(tartrate), 메탄 술포네이트, 히드록시에탄 술포네이트, 글리시네이트(glycinate), 말레산염(maleate), 프로피오네이트, 푸마르산염, 톨루엔 술포네이트, 벤젠 술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 나프탈렌디술포네이트-1,5, 살리실산염, 벤조산염, 젖산염, 말산 염, 3-하이드록시-2-나프토산-2 염, 시트레이트 및 아세테이트를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 적합한 약제학적으로 허용되는 염기와의 염, 예컨대, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토류 수산화물과의 염, 예컨대 NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 등, 아민 화합물 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인(procaine), 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, 2-아미노-2-메틸-프로판올-(1), 2-아미노-2-메틸-프로판디올-(1,3), 2-아미노-2-히드록실-메틸-프로판디올-(1,3)(TRIS) 등을 추가로 포함한다.
본 발명의 신규 화합물은 무정형(amorphous), 결정형(crystalline) 또는 부분 결정형 형태로 존재할 수 있거나 또는 수화물로서 존재할 수도 있다.
본원에 어디에서나 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 신규 화합물은 놀랍게도 페로포틴 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 약제로서 사용하기에, 예컨대 특히 페로포틴 억제제로서 사용하기에 적합하다.
위에서 이미 설명한 바와 같이, 페로포틴은 철분 수송 단백질로, 장을 통해 방출된 철분을 흡수하고 혈액 순환으로 전달하여 철분을 적절한 조직과 기관으로 전달한다. 페로포틴의 불활성화 또는 억제는 철분의 배출(export)을 불가능하게 하여 장에서 철분의 흡수를 감소시킨다. 따라서 본 발명의 의미에서 페로포틴 억제는 세포로부터 혈액 순환으로의 철분 수송을 억제하고 장에서 철분 흡수를 억제하는 것을 포함한다. 여기서, 철분 수송 및/또는 철분 역류(reflux)의 억제는 다양한 방식의 메커니즘에 의해 이루어질 수 있으며, 예를 들어 페로포틴의 철분 수송 활성의 억제 및 그에 따른 철분 역류의 억제, 페로포틴의 내재화, 분해 및/또는 감소의 촉발, 헵시딘 작용제, 즉 헵시딘과 경쟁하는 화합물 또는 헵시딘의 페로포틴에 대한 결합을 억제하는 화합물의 투여를 포함한다.
페로포틴 억제는 하기 실시예에 더 자세히 기재된 바와 같이 철분 반응 분석(BLAzer-Assay)에서 페로포틴 매개 철분 수송 활성의 억제를 측정함으로써 결정될 수 있다. 추가로, 페로포틴 억제는 페로포틴 내재화 및 분해 분석(FACS)에서 페로포틴 내재화 및/또는 분해를 측정하거나 또는 페로포틴 유비퀴틴화 및 분해를 조사함으로써 결정될 수 있으며, 각각은 하기 실시예에 더 자세히 설명되어 있다. 추가로, 페로포틴 억제는 헵시딘 작용제로서의 활성을 측정함으로써, 예를 들어 하기 실시예에 더 자세히 기재된 바와 같이 헵시딘 내재화 분석(J774)에서 페로포틴에 대한 헵시딘 결합 능력을 측정함으로써 측정될 수 있다. 추가로, 페로포틴 억제는 예를 들어 하기 실시예에 더 자세히 기재된 바와 같이 생물물리학적 페로포틴-헵시딘 결합 분석(Hep Bind FP)에서 페로포틴에 대한 헵시딘 결합의 억제를 확인함으로써 결정될 수 있다. 추가로, 페로포틴 억제는 페로포틴을 통한 철분 배출을 차단하는 능력에 관한 화합물의 활성을 결정함으로써, 예를 들어 하기 실시예에 더 자세히 기재된 바와 같이 철분 유출의 억제를 측정하는 시험을 통해 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 의미에서 페로포틴 억제는 특히 하기와 같이 전술한 시험 방법 중 적어도 하나에서 페로포틴 억제 활성을 나타냄으로써 특히 정의될 수 있다:
철분 반응 분석(Blazer Assay)에서 페로포틴 매개 철분 수송 활성의 억제: 100 이하(≤ 100), 바람직하게는 50 이하(≤ 50), 보다 바람직하게는 50 미만(< 50)의 IC50 값[μM].
페로포틴 내재화 및 분해 분석(FACS): 100 이하(≤ 100), 바람직하게는 50 이하(≤ 50), 보다 바람직하게는 50 미만(< 50)의 EC50 값[μM].
페로포틴 유비퀴틴화 및 분해: 웨스턴 블롯에서 시각적으로 검사된 효과가 "+ 헵시딘과 유사", "+/- 중간 효과" 및 "+ / +/- 더 강한 중간 효과"이고, 바람직한 효과는 "+" 또는 "+ / +/-"이고, 가장 바람직한 효과는 "+"임.
헵시딘 내재화 분석(J774): 100 이하(≤ 100), 바람직하게는 50 이하(≤ 50), 보다 바람직하게는 50 미만(< 50)의 IC50 값[μM].
생물물리학적 페로포틴-헵시딘 결합 분석: 100 이하(≤ 100), 바람직하게는 50 이하(≤ 50), 보다 바람직하게는 50 미만(< 50)의 IC50 값[μM].
철분 유출 억제: 100 이하(≤ 100), 바람직하게는 50 이하(≤ 50), 보다 바람직하게는 50 미만(< 50)의 IC50 값.
페로포틴 억제는 하기 실시예에 더 자세히 기재된 바와 같이 생체 내 모델에서 추가로 결정될 수 있다. 적합한 생체 내 모델은 예를 들어, 혈청 철분 감소 측정을 통한 나이브(naive) 마우스에서의 저철혈증(hypoferremia) 검사; 혈청 철분 억제 측정을 통한 빈혈 래트에서 철분 흡수 예방 조사; 혈청 철분 감소 측정을 통한 베타2-마이크로글로불린 결핍 마우스에서 고철혈증(hyperferremia)의 교정 검사; 비장 또는 간의 총 철분 측정을 통한 베타2-마이크로글로불린 결핍 마우스에서 철분 과부하 예방 검사; β-지중해빈혈 중간급(β-thalassemia intermedia) 마우스 모델에서 빈혈, 비효율적인 적혈구 생성 및 철분 과부하의 개선에 대한 조사를 포함할 수 있다.
페로포틴 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 특히 하기 실시예에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
상기에서 추가로 이미 설명한 바와 같이, 페로포틴 억제는 예를 들어 철분 흡수의 필수 조절 인자인 헵시딘에 의해 영향을 받을 수 있으며, 페로포틴을 억제하여 세포에서 혈액 순환으로의 철분 수송과 철분 흡수를 차단한다. 추가로 놀랍게도 본원에 정의된 여러 화합물이 헵시딘 모방체 또는 헵시딘 작용제로서 작용하며, 이는 또한 본 발명의 의미에서 페로포틴 억제에 포함된다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 정의된 바와 같은 화합물은 또한 세포에서 혈액 순환으로의 철분 수송을 억제하고 장에서 철분 흡수를 억제하는 데 사용하기에 적합할 뿐만 아니라 헵시딘 모방체 또는 헵시딘 작용제로서 사용에도 적합하다.
페로포틴 억제제로서 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 페로포틴에 의해 매개되는 철분 수송의 억제에 사용하고 이에 따라 철분 수준 증가로 이어지는 철분 대사 장애, 철분 수준 증가, 철분 흡수 증가 또는 철분 과부하, 예컨대 특히 조직 철분 과부하와 관련되거나 이로 인해 발생하는 질환, 비효과적인 적혈구 생성과 관련된 질환, 또는 헵시딘의 감소된 수준으로 인해 발생하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기에 추가로 특히 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus) 박테리아와 같은 병원성 미생물에 이용 가능한 철분의 양을 제한함으로써 상기 병원성 미생물에 의해 발생하는 감염을 예방하거나 치료함으로써 보조 요법(adjunctive therapy)에서 사용하기에 적합하다.
여기에서, 철분 수준 증가, 철분 흡수 증가, 철분 과부하(예를 들어 조직 철분 과부하) 또는 비효과적인 적혈구 생성과 연관되거나 관련되거나 이로 인해 유발되거나 이로 이어지는 질병은 지중해빈혈, 헤모글로빈병증(hemoglobinopathy), 예컨대 헤모글로빈 E병(HbE)과 같은, 헤모글로빈 H병(HbH), 혈색소증(haemochromatosis), 용혈성 빈혈, 예컨대 겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia)(겸상적혈구병(sickle cell disease)) 및 선천성 적혈구생성부전빈혈(dyserythropoietic anemia)을 포함한다.
철분 수준 증가, 철분 흡수 증가, 철분 과부하(예를 들어 조직 철분 과부하)와 연관되거나 관련되거나 이로 인해 유발되거나 이로 이어지는 질병은 신경퇴행성 질병, 예컨대 예를 들어 알츠하이머병 및 파킨슨병을 추가로 포함하며, 여기서 화합물은 조직이나 세포에서 철분의 침착이나 증가를 제한함으로써 효과적인 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 과도한 철분 또는 철분 과부하로 인한 라디칼, 활성산소종(ROS) 및 산화 스트레스의 형성의 예방 및/또는 치료뿐만 아니라 과도한 철분 또는 철분 과부하로 인한 심장, 간 및 내분비 손상의 예방 및/또는 치료, 및 나아가 과도한 철분 또는 철분 과부하로 인해 촉발되는 염증의 예방 및/또는 치료에 사용하기에 추가로 적합하다.
비효과적인 적혈구 생성과 관련된 질병은 특히 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)(MDS, 골수이형성증(myelodysplasia)) 및 선천성 적혈구생성부전빈혈, 뿐만 아니라 진성적혈구증가증(polycythemia vera)과 같은 골수증식성 신생물(neoplasm)을 포함한다.
추가의 질병, 장애 및/또는 질병 상태는 전신 철분 저장을 감지하는데 관여하는 유전자, 예컨대 헵시딘(Hamp1), 혈색소증 단백질(HFE), 헤모주벨린(hemojuvelin, HJV) 및 트랜스페린 수용체 2(TFR2)의 돌연변이로 인한 철분 과부하, 예컨대 특히 HFE 및 HJV 유전자 돌연변이와 관련된 질병, 만성 용혈 관련 질병, 겸상적혈구병, 적혈구막 장애, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소(dehydrogenase) 결핍(G6PD 결핍), 적혈구생성 포르피린증(porphyria), 프리드리히 운동실조증(Friedrich's Ataxia), 뿐만 아니라 철분 과부하의 서브그룹 예컨대 수혈(transfusional) 철분 과부하, 철분 중독, 폐혈철증(pulmonary hemosiderosis), 골감소증, 인슐린 저항성, 아프리카 철분 과부하, 할러보르단 스파츠병(Hallervordan Spatz disease), 고페리틴혈증(hyperferritinemia), 세룰로플라스민(ceruloplasmin) 결핍, 신생아 혈색소증, 및 알파 지중해빈혈, 베타 지중해빈혈 및 델타 지중해빈혈을 포함하는 지중해빈혈을 포함하는 적혈구 장애, 지중해빈혈 중간급, 겸상적혈구병 및 골수이형성 증후군을 포함한다.
철분 수준 상승과 관련된 추가의 질병 및/또는 장애 및/또는 질병 상태로는 운동실조, 프리드리히 운동실조, 연령관련(age-related) 황반변성, 연령관련 백내장, 연령관련 망막질환 및 신경퇴행성 질환, 예컨대 판토테네이트(pantothenate) 키나아제 관련 신경변성, 하지불안증후군 및 헌팅턴병(Huntington's disease)을 포함하는 철분 수준이 상승된 질병을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 헵시딘 부족으로 인한 질병의 예방 및 치료에 사용하기에 적합할 수 있다.
이를 고려하여 본 발명의 추가 목적은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제, 예컨대 특히 상기 정의된 바와 같은 적응증, 상태, 장애 또는 질환 중 임의의 것의 예방 및 치료용 약제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물뿐만 아니라 임의로 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질 및/또는 용매를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제에 관한 것이다. 본 발명의 추가 목적은 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물뿐만 아니라 임의로 하나 이상의 추가의 약제학적으로 효과적인 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물은 예를 들어 최대 99중량% 또는 최대 90중량% 또는 최대 80중량% 또는 최대 70중량%의 본 발명의 화합물을 함유하고, 나머지는 각각 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제 및/또는 용매 및/또는 임의로 추가의 약제학적 활성 화합물로 형성된다.
여기에서, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조 물질 또는 용매는 약제학적 목적, 특히 고체 약제 제제에 관례적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 및/또는 보조 물질을 포함하는 일반적인 약제학적 담체, 보조 물질 또는 용매이다. 예로는 부형제, 예컨대 사카로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로오스, 활석, 인산칼슘, 탄산칼슘; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리프로필 피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌 글리콜, 사카로스, 전분; 붕해제, 예컨대 전분, 가수분해된 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스의 칼슘염, 히드록시프로필 전분, 나트륨 글리콜 전분, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 구연산칼슘; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 활석, 라우릴황산나트륨; 향료(flavorant), 예컨대 구연산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말; 보존제, 예컨대 벤조산나트륨, 중아황산나트륨(sodium bisulfite), 파라벤(예를 들어 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤); 안정화제, 예컨대 티트리플렉스(titriplex) 시리즈의 구연산, 구연산나트륨, 아세트산 및 멀티카르복실산, 예컨대, 예를 들어 디에틸렌트리아민펜타아세트산(di에틸enetriaminepentaacetic acid, DTPA); 현탁화제, 예컨대 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트; 분산제; 희석제, 예컨대 물, 유기용매; 왁스, 지방 및 오일, 예컨대 밀랍, 코코아 버터; 폴리에틸렌 글리콜; 백색 바셀린(petrolatum); 등을 포함한다.
용액, 현탁액 및 젤과 같은 액체 약제 제제는 일반적으로 물 및/또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매와 같은 액체 담체를 함유한다. 나아가, 이러한 액체 제제는 또한 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 완충제, 보존제, 습윤제, 젤라틴화제(예를 들어, 메틸셀룰로오스), 염료 및/또는 향미제, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 것을 함유할 수 있다. 조성물은 등장성일 수 있으며, 즉 혈액과 동일한 삼투압을 가질 수 있다. 조성물의 등장성은 염화나트륨 및 기타 약제학적으로 허용되는 제제, 예컨대, 예를 들어 덱스트로스, 말토스, 붕산, 타르타르산나트륨, 프로필렌 글리콜 및 기타 무기 또는 유기 가용성 물질을 사용하여 조정할 수 있다. 액체 조성물의 점도는 메틸셀룰로오스와 같은 약제학적으로 허용되는 증점제에 의해 조정될 수 있다. 다른 적합한 증점제는 예를 들어 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르보머 등을 포함한다. 증점제의 바람직한 농도는 선택된 제제에 따라 달라질 것이다.
약제학적으로 허용되는 보존제는 액체 조성물의 저장 수명을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올 및 벤잘코늄 클로라이드를 포함하는 복수의 보존제가 또한 사용될 수 있지만, 벤질 알코올이 적합할 수 있다.
상기 언급된 약제학적 조성물은 예를 들어 정맥내, 복강내, 근육내, 질내, 구강내, 경피적(percutaneous), 피하, 점막피부(mucocutaneous), 경구, 직장, 경피(transdermal), 국소, 피내(intradermal), 위내(intragasteral) 또는 피내(intracutaneous) 적용에 적합하며, 예를 들어 환제, 정제, 장용 코팅 정제, 필름 정제, 층 정제, 경구, 피하 또는 피부 투여용 서방형 제제(특히 반창고(plaster)로서), 데포 제제, 당의정(dragee), 좌약, 젤, 고약(salve), 시럽, 과립제, 좌약, 에멀전, 분산액, 마이크로캡슐, 마이크로제제, 나노제제, 리포솜 제제, 캡슐, 장용 코팅 캡슐, 분말, 흡입 분말, 미정질 제제, 흡입 스프레이, 살포제(epipastic), 점적제(drop), 점비제(nose drop), 코 스프레이, 에어로졸, 앰플, 용액, 주스, 현탁액, 주입 용액 또는 주사 용액 등의 형태로 제공된다.
본 발명의 추가 목적은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 약제학적 활성 화합물, 예컨대 특히 철분 과부하 및 관련 증상의 예방 및 치료를 위한 화합물, 바람직하게는 철-킬레이트화 화합물, 또는 상기 정의된 바와 같은 상태, 장애 또는 질병 중 임의의 것의 예방 및 치료를 위한 화합물, 예컨대 특히 지중해빈혈, 혈색소증, 신경퇴행성 질환(예컨대 알츠하이머병 또는 파킨슨병) 및 관련 증상의 예방 및 치료를 위한 약제학적 활성 화합물을 함유하는 약제 또는 복합 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 하나 또는 두 개의 다른 활성 성분(약물)과의 병용 요법(combination therapy)(고정 용량 조합 또는 순차적 사용을 위한 자유 용량 조합)에서 상기 정의된 바와 같은 화합물 그 자체의 용도에 관한 것이다. 이러한 병용 요법은 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물(약물)과 공동-투여하는 것을 포함한다. 고정 용량 병용 요법에서의 병용 요법은 고정 용량 제형 내에서 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물과 공동-투여하는 것을 포함한다. 자유 용량 병용 요법에서의 병용 요법은 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물의 각각의 화합물의 자유 용량에서 공동-투여하는 것을 포함하며, 이는 개별 화합물의 동시 투여에 의하거나 또는 일정 기간에 걸쳐 배분되는 개별 화합물의 순차적 사용에 의한다. 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물(약물)은 특히 철분 과부하를 감소시키기 위한 약물(예: Tmprss6-ASO) 또는 철분 킬레이트제, 특히 커큐민(curcumin), SSP-004184, 데페리트린(Deferitrin), 데페라시록스(deferasirox), 데페록사민(deferoxamine) 및/또는 데페리프론(deferiprone), 또는 n-아세틸 시스테인과 같은 항산화제, GLP-1 수용체 작용제와 같은 항당뇨병제, 반코마이신(Van) 또는 토브라마이신과 같은 항생제, 말라리아 치료용 약물, 항암제, 항진균제, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환 치료용 약물(예: 레보도파(Levodopa)와 같은 도파민 작용제), 인터페론-α 또는 리바비린(ribavirin)과 같은 항바이러스제, 또는 면역억제제(사이클로스포린 A 또는 사이클로스포린 A 유도체), 철분 보충제, 비타민 보충제, 적혈구 생산 자극제, 항염증 생물학제, 항혈전용해제, 스타틴, 혈관수축제 및 수축촉진(inotropic) 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가 목적은 헵시딘 부족으로 인한 질병 또는 철분 대사 장애, 예컨대 특히 철분 과부하 상태 예컨대 특히 지중해빈혈 및 혈색소증 및 본 출원에 기술된 바와 같은 기타 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 수혈과의 조합에서 본원에 정의된 바와 같은 화합물 그 자체 또는 상기 기재된 병용 요법의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 약제 및/또는 복합 제제는 경구적으로, 비경구적으로, 그리고 정맥내로 투여될 수 있다.
이러한 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 환제, 정제, 예컨대 장용 코팅 정제, 필름 정제 및 층 정제, 경구 투여용 서방형 제제, 데포 제제, 당의정, 과립제, 에멀젼, 분산액, 마이크로캡슐, 마이크로제제, 나노제제, 리포솜 제제, 캡슐, 예컨대 장용 코팅 캡슐, 분말, 미세결정성 제제, 살포제, 점적제, 앰플, 용액, 현탁액, 주입 용액 또는 주사 용액 형태 또는 흡입에 적합한 제제 형태의 약제 또는 약제학적 조성물로 제공된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화합물은 상기 정의된 바와 같은 정제 또는 캡슐의 형태로 투여된다. 이는 예를 들어 내산성(acid resistant) 형태로 또는 pH 의존성 코팅으로 존재할 수 있다.
활성 물질로서 본 발명의 화합물은 예를 들어 0.001 mg/kg 내지 500 mg/kg 체중의 단위 용량으로, 예를 들어 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 그러나, 환자의 연령, 체중, 상태, 질병의 중증도 또는 투여 형태에 따라 용량은 증감될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은 약제의 제조를 위한, 특히 경구 또는 비경구 투여를 위한, 특히 상기 정의된 바와 같은 임의의 적응증, 상태, 장애 또는 질병의 예방 및 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물, 약제, 조성물 및 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 상기 정의된 바와 같은 예방 및 치료를 위한 방법, 예컨대 특히 철분 수준 증가 및 특히 철분 과부하와 관련되거나 이를 초래하는 철분 대사 장애, 철분 수준 증가 또는 철분 과부하와 관련되거나 이로 인해 발생하는 질환, 철분 수준 증가와 관련되거나 이로 인해 발생하는 철분 축적 질환, 및 비효과적인 적혈구 생성과 관련되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자(인간 또는 동물)에게 상기 정의된 바와 같은 화합물, 약제, 조성물 또는 조합 제제를 투여하는 것을 포함한다.
여기에서, 철분 수준 증가 또는 철분 과부하와 연관되거나 관련되거나 이로 인해 발생하거나 이로 이어지는 질병은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 추가 목적은 특히 상기 정의된 바와 같은 임의의 적응증, 상태, 장애 또는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 일반 구조식 (I)의 화합물은 기본적으로 본원에 참조로 포함된 미공개 국제 출원 PCT/EP2021/057424에 기재된 공정에 의해 제조될 수 있다.
특히, 하기의 일반적인 절차는 적합한 제조 공정을 설명한다:
단계 1:
단계 2:
단계 3:
상기 식에서 X1, X2, X3 및 그룹 A 및 B, 그리고 l, m 및 n은 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
추가 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 제조 방법에서 얻을 수 있는 중간체 화합물, 예컨대 특히 상기 일반 반응식의 개별 단계로부터 생성되고 본원에 추가로 상세히 기재된 바와 같은 중간체 화합물을 포함한다. 제조 조건에 대한 자세한 내용은 아래 실시예를 참조하라.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 자세히 설명된다. 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐이며, 당업자는 구체적인 실시예를 추가로 청구된 화합물로 확장할 수 있다.
약리학적 분석
1.
헵시딘
내재화 분석(J774)
이 세포 분석법을 사용하면 형광 표지된 헵시딘이 J774 세포로 내재화되는 것을 현미경으로 검출하여 페로포틴(Fpn)에 대한 헵시딘의 결합을 정량화할 수 있다. J774는 철과 함께 인큐베이션 시 내인성으로 Fpn을 발현하는 것으로 나타난 마우스 대식세포 세포주이다(Knutson et al, 2005). 헵시딘이 Fpn에 결합하면 헵시딘과 Fpn 양자 모두의 내재화 및 분해가 유발된다. 그러나, 헵시딘에 부착된 TMR(6-카르복시테트라메틸로다민(carboxytetramethylrhodamine)) 형광단은 헵시딘 펩타이드 백본이 분해된 후에도 세포와 계속 연관되어 있다. 따라서, 세포-연관된 TMR 형광의 현미경 검출은 Fpn에 결합하는 헵시딘과 헵시딘과 Fpn의 내재화를 측정하는 것이다. TMR-헵시딘이 Fpn에 결합하는 것이 방지되면, 세포 TMR 형광은 낮게 유지된다(Durrenberger et al, 2013). 이 분석에서 저분자량 Fpn 억제제 화합물의 효과를 아래 설명된 바와 같이 시험관 내에서 평가하였다.
약 80% 컨플루언트(confluent) 배양물에서 수확한 J774 세포를 200 μM Fe(III)NTA(니트릴로트리아세트산)를 함유하는 완전 배지(DMEM, 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신)에 8×105개 세포/ml로 96웰 MicroClear 플레이트(Greiner; Cat. 655090)의 웰당 100 μl로 플레이팅하고, 5% CO2, 37℃에서 성장시켰다. 밤새 인큐베이션한 후, 세포를 페놀 레드가 없는 예열된 DMEM으로 3회 세척하고, 최종 세척 후 페놀 레드가 없는 DMEM 30 μl/웰을 첨가하고, 시험 화합물의 일련의 희석액을 웰당 10 μl씩 삼중으로 첨가하였다. J774 세포를 시험 화합물과 함께 37℃, 5% CO2에서 15분 동안 사전-인큐베이션한 후 TMR-헵시딘을 25 nM 최종 농도로 첨가하였다. 세포를 총 부피 50 μl로 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션한 다음 Hoechst 33342 염료를 최종 농도 0.5 μg/ml로 첨가하여 핵을 염색하고 10분 동안 37℃, 5% CO2에서 추가로 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 3회 세척하고, PBS에 용해된 4% 파라포름알데히드 100 μl에 실온에서 15분 동안 고정시켰다. 파라포름알데히드 용액을 제거한 후, 세포를 PBS로 3회 세척하여 웰당 100 μl를 남기고 플레이트를 호일 플레이트 밀봉으로 밀봉하였다. TMR(530-550 nm 여기(excitation) / 575-625 nm 방출(emission) / 400 ms 노출 시간) 및 Hoechst 33342(360-370 nm 여기 / 420-460 nm 방출 / 10 ms 노출 시간) 형광 이미지를 20× 높은 NA 대물렌즈를 갖춘 ScanR 플레이트 이미저(Olympus)를 사용하여 획득하였다. 웰당 4개의 사진을 획득하였으며, 웰당 약 1500개 세포를 포함하는 형광 채널을 획득하였다. 획득한 이미지 데이터는 ScanR 이미지 분석 소프트웨어로 분석하였다. 이미지 분석에는 핵 검출(Hoechst 33342 형광), 세포-연관 영역 식별, 가상 채널 적용 및 롤링-볼-유형(rolling-ball-type) 백그라운드 감소를 위한 임계값 지정(thresholding)을 포함하였으며, 이어서 내재화된 TMR-헵시딘에 대한 정량적 측정으로서 세포와 연관된 TMR 형광을 측정하기 위해 Sum(Mean) 알고리즘을 적용하였다. IC50 값은 Prism 5 소프트웨어(GraphPad Software Inc., 버전 5.02)의 "로그(억제제) 대 반응(log(inhibitor) vs. response)" 곡선 피팅을 사용하여 Sum(Mean) 원시(raw) 데이터로 계산하였다. 각 데이터 세트에 대해 "로그(억제제) 대 반응(3개 파라미터)" 모델의 적합성(fit)을 "로그(억제제) 대 반응 - 가변 기울기(4개 파라미터)" 모델의 적합성(fit)과 비교하였고, 선호하는 모델의 IC50 데이터를 사용하였다. 헵시딘 내재화 분석에서 테스트된 Fpn 억제제의 IC50 데이터를 표 1에 나열하였다. 이 분석에서 표지되지 않은 헵시딘의 IC50은 0.015 ± 0.011 μM이다.
표 1 헵시딘 내재화 분석에서 테스트된 Fpn 억제제의 여러 번의 측정에 대한 평균(AVE) IC50 데이터를 나타내었다.
2. 생물물리학적
페로포틴
-
헵시딘
결합 분석
이 생물물리학적 분석은 페로포틴(Fpn)에 대한 헵시딘 결합의 억제를 보다 직접적으로 확인하기 위해 개발되었다. C-말단 FLAG 친화성 태그를 갖는 인간 Fpn을 발현하는 피치아 파스토리스(Pichia pastoris) 효모 세포로부터 단리된 정제된 인간 Fpn(Bonacorsi di Patti, 2014)과 함께 TMR-헵시딘을 인큐베이션하면 TMR-헵시딘 리간드의 형광 편광(FP)을 증가시킨다. 아래에 상세히 기술된 바와 같이, TMR FP 신호의 용량-의존적 감소에 의해 검출되는 바와 같이, 저분자량 Fpn 억제제를 Fpn에 대한 TMR-헵시딘의 결합 억제에 대해 시험하였다.
50 mM Tris-HCl pH 7.3, 200 mM NaCl, 0.02% DDM, 0.1% BSA를 함유하는 FP 분석 완충액 중에 1.3 μM 인간 Fpn과 30 nM TMR-헵시딘의 혼합물을 384웰 검정색 저용량 둥근 바닥 플레이트(Corning, Cat. 3677)에 웰당 16 μl로 플레이팅하였다. 시험 화합물의 연속 희석액 8 μl를 이중으로 첨가하여 각각 1 μM 및 20 nM의 최종 Fpn 및 TMR-헵시딘 농도에 도달하도록 하였다. 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하고 평행(S) 및 수직(P) 형광을 Synergy H1 형광 판독기(BioTek)에서 측정하였다. FP 값은 하기 공식에 따라 mP 단위로 계산하였다.
IC50 값은 헵시딘 내재화 분석에 대해 설명한 바와 같이 계산된 mP 값으로 결정하였다. 이 분석에서 표지되지 않은 헵시딘의 IC50은 약 0.37 ± 0.067 μM이다.
3. 철분 반응 분석에서
페로포틴
매개 철분 배출 활성의 억제
세포내 철분 수준은, 인간 페리틴(ferritin) 프로모터와 페리틴 mRNA의 5' 번역되지 않은 영역 내에 포함된 관련 철분 조절 요소(iron regulatory element, IRE)에 융합된 베타-락타마제(BLA) 리포터 유전자의 활성을 모니터링함으로써 이 분석에서 간접적으로 측정된다. 이러한 세포주에서 페로포틴(Fpn)의 발현은 철분 유출을 초래하고 리포터 유전자의 낮은 활성에 의해 반영되는 바와 같이 철분 수준을 낮춘다. 반면, Fpn-매개 철분 유출의 억제는 증가된 리포터 유전자 활성으로 감지되는 세포 내 철분 수준의 상승을 초래한다. 저분자량 Fpn 억제제 화합물을 아래에 기술된 바와 같이 이 시험관 내 철분 반응 분석에서 용량 의존적 효과에 대해 테스트하였다.
HEK-293 세포주 #354를 (i) 독시사이클린-유도성 pTRE-Tight-BI 플라스미드(Clontech, Cat. 631068)의 유도체에 삽입된 인간 Fpn-GFP 융합 작제물(construct) 및 (ii) 인간 페리틴 프로모터-BLA 리포터 유전자를 HEK-293 Tet-ON Advanced 세포주(Clontech)의 유도체로의 안정적인 통합에 의해 생성하였다. 페리틴-BLA 리포터 유전자 작제물을 생성하기 위해, 인간 페리틴 H 프로모터의 1.4 kb 단편을 인간 게놈 DNA(정방향 프라이머 5'-CAGGTTTGTGAGCATCCTGAA-3'; 역방향 프라이머 5'-GGCGGCGACTAAGGAGAGG-3')로부터 PCR에 의해 증폭하고, pcDNA™6.2/cGeneBLAzer™-DEST 플라스미드(Invitrogen, Cat. 12578-043)에 존재하는 BLA 유전자 앞에 삽입하여, 원래의 CMV 프로모터를 대체하고 리포터 유전자의 시작 코돈 약 170 bp 상류에 페리틴 유전자의 번역을 조절하는 IRE를 배치하였다. #354 세포를 약 80% 컨플루언트 배양물로부터 수확하고, 10% FBS(Clontech, Cat. 631106), 1% 페니실린-스트렙토마이신, 200 μg/ml 하이그로마이신(Hygromycin) B(Invitrogen, Cat. 10687-010), 블라스티시딘(Blasticidin) 5 μg/ml, (Invitrogen, Cat. R210-01), 4 μg/ml 독시사이클린(Clontech, Cat. 631311)을 함유하는 DMEM/F12 GlutaMAX™ 배지(Invitrogen, Cat. 31331-028) 중에 1.8×105개 세포/ml로 384웰 PDL 코팅 플레이트의 웰당 50 μl로 씨딩하고, 5% CO2, 37℃에서 성장시켰다. 밤새 인큐베이션한 후, 시험 화합물의 일련의 희석액을 웰당 10 μl씩 4중으로 첨가하고 플레이트를 5% CO2, 37℃에서 밤새 추가로 인큐베이션하였다. 세포를 HBSS로 3회 세척하여 웰당 25 μl를 남겼다. GeneBlazer 시약 CCF4-AM(Invitrogen, Cat. K1085)을 웰당 5 μl씩 세포에 첨가하여 BLA 활성을 검출하였다. 60분 동안 18℃의 암실에서 플레이트를 인큐베이션한 후, 청색 및 녹색 형광 신호를 Safire2 형광 플레이트 판독기(Tecan)에서 410 nm의 여기 및 458 nm(청색) 및 522 nm의 방출(녹색)로 측정하였다. BLA 활성에 대한 척도로서 청색/녹색 형광의 비율을 계산하고, 헵시딘 내재화 분석에 대해 기술된 바와 같이 계산된 청색/녹색 형광 비율을 사용하여 EC50 값을 결정하였다. 이 분석에서 헵시딘의 EC50은 약 0.096 ± 0.063 μM (n=37)이다.
4.
페로포틴
내재화 및 분해 분석
HEK-293 세포주 #354(실시예 3에 기술됨)를 사용하여 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 페로포틴(Fpn)의 내재화 및 분해를 유도하는 화합물의 능력을 측정하였다. 독시사이클린 함유 배지에서 HEK-293 #354 세포의 성장은 세포 표면에서 인간 Fpn-GFP 융합 단백질의 발현을 유도하였다. 10번의 독립적인 실험으로부터의 데이터에 따르면 4 μg/ml 독시사이클린의 존재 하에서 48시간 동안 HEK#354 세포를 배양하면 평균 42.6% ± 6.4% Fpn-GFP 양성 세포가 유도되는 것으로 나타났다. 소분자량 Fpn 억제제 화합물을 하기 기재된 바와 같이 HEK-293 세포주 #354에서 Fpn-GFP 평균 형광 강도(mean fluorescence intensity, MFI)에 대한 용량-의존적 효과에 대해 시험하였다.
HEK#354 세포를 약 80% 컨플루언트 배양물로부터 수확하고, 10% FBS(Clontech, Cat. 631106), 1% 페니실린-스트렙토마이신(Invitrogen, Cat. 15140-122), 200 μg/ml 하이그로마이신 B(Invitrogen, Cat. 10687-010), 블라스티시딘 5 μg/ml, (Invitrogen, Cat. R210-01), 4 μg/ml 독시사이클린(Clontech, Cat. 631311)을 함유하는 DMEM/F12 GlutaMAX™ 배지(Invitrogen, Cat. 31331-028) 중에 0.6×106개 세포/ml로 384웰 플레이트(Greiner; Cat. 781091)의 웰당 50 μl로 씨딩하고, 5% CO2, 37℃에서 성장시켰다. 밤새 인큐베이션한 후, 시험 화합물의 일련의 희석액을 웰당 10 μl씩 4중으로 첨가하고 플레이트를 5% CO2, 37℃에서 밤새 추가로 인큐베이션한다. 세포를 FACS 완충액(1% FBS, 2 mM EDTA 및 0.05% NaN3을 함유하는 PBS)으로 1회 세척하고, 0.5 μg/ml 프로피듐 요오다이드(propidium iodide)(Sigma, Cat. P4864)가 포함된 FACS 완충액에서 수확하고, 높은 처리량 샘플러가 장착된 유세포 분석기(CANTOtm II, BD Biosciences)에서 분석하였다. 살아있는 HEK#354 세포를 프로피듐 요오다이드 음성 집단으로 게이팅하고 Fpn-GFP의 발현에 대해 분석하였다. 각 화합물 희석액에 대하여 Fpn-GFP가 > 2000개 생세포인 MFI를 FlowJo(Tree Star's, Oregon)를 사용하여 계산하고 Fpn-GFP의 내재화 및 분해를 유도하는 Fpn-억제제의 효능은 헵시딘 내재화 분석에 대해 설명된 대로 계산하였다. 이 분석에서 헵시딘의 평균 EC50 값은 약 0.004 ± 0.002 μM이다.
5.
페로포틴
유비퀴틴화
및 분해
페로포틴(Fpn)을 발현하는 세포가 헵시딘에 노출되면 Fpn의 유비퀴틴화와 그에 따른 내재화 및 분해를 촉발되는 것으로 알려져 있다(Qiao, 2012). Fpn 유비퀴틴화 및 분해를 유도하는 Fpn 억제제의 잠재력을 철분 처리 시 Fpn을 발현하는 J774 마우스 대식세포 세포주를 사용하는 면역침전 분석으로 조사하였다.
J774 세포(DSMZ, Cat. ACC170)를 200 μM Fe(III)-NTA를 함유하는 배지(DMEM Gibco Cat. 11971-025, 10% 열 불활성화 FBS Gibco Cat. 10500-064, 1% 페니실린-스트렙토마이신 Gibco Cat. 15140-122) 15 ml 중에 0.8×106개 세포/ml로 10 cm 조직 배양 접시(Greiner Cat. 664160)에 씨딩하고, 5% CO2, 37℃에서 밤새 성장시켰다. 세포를 합성 인간 헵시딘(Bachem, Cat. H-5926) 또는 Fpn 억제제 화합물과 함께 10분 또는 120분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 세척하고 1X HALT 프로테아제 억제제 칵테일(Life Technologies, Cat. 78429) 및 10 mM 요오도아세트아미드(Sigma, Cat. I6125)를 포함하는 얼음처럼 차가운 용해 완충액(Pierce, Life Technoligies, Cat. 87787)으로 용해하여 유비퀴틴화된 단백질을 안정화하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 Pierce Classic IP 키트(Life Technologies, Cat. 26146)를 사용하여 면역침전을 수행하였다. 간단히 말하면, 1.25 ml IP 용해 완충액 중 2 mg 단백질을 대조군 아가로스 비드(bead)와 함께 4℃에서 1시간 동안 혼합하여 인큐베이션하여 용해물을 미리 제거하고 비특이적 신호를 줄였다. 그런 다음 결합되지 않은 용해물을 마우스 Fpn 아미노산 224-308의 GST 융합 단백질에 대해 생성된 친화도 정제된 항-Fpn 항체 F308의 반응당 12 μg과 함께 밤새 인큐베이션하였다. 반응당 14 μl의 침전된(settled) Pierce Protein A/G Plus Agarose 비드(Life Technologies, Cat. 20423)를 피펫팅하여 면역 복합체를 포착(capture)하고 슬러리를 부드럽게 끝에서 끝까지 혼합하면서 4℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 비드를 세척하고 면역 복합체를 DTT(Life Technologies, Cat. NP0009)가 포함된 75 μl SDS NuPAGE LDS 샘플 완충액(Life Technologies, Cat. NP0007)으로 직접 용리하였다.
면역침전 후 샘플을 페로포틴과 유비퀴틴 각각의 검출을 위해 토끼 항-마우스 MTP1 항혈청(Alpha Diagnostic International, Cat. MTP11-A) 및 마우스 항-모노- 및 폴리유비퀴틴화된 접합체(conjugate) 단일클론 항체(Enzo Lifesciences, Cat. BML-PW8810)를 사용하여 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다. 마우스 단일클론 항-토끼 IgG 경쇄(Abcam, Cat. ab99697) 및 항-마우스 IgG H&L(Abcam, Cat. ab6789) HRP 접합체를 2차 항체로 사용하였다.
6.
페로포틴
억제제에 의한 철분 유출의 억제
페로포틴을 통한 철분 배출을 차단하는 능력에 관한 헵시딘 및 페로포틴 억제제 화합물의 활성을 아래에 기술된 바와 같이 T47D 세포(ECACC, Cat. 85102201)에서 테스트하였다.
세포를 350,000개의 세포/웰을 함유하는 24-웰 플레이트(Greiner, Cat. 662160)에 플레이팅하고, 500 μM L-아스코르브산(Sigma Aldrich, Cat. 795437)을 함유하는 성장 배지에서 100 μM 58Fe (58Fe(II)-황산염, Vifor Pharma Batch No. ROR 3085)와 함께 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 500 μl의 철분 흡수 완충액(iron uptake buffer, IUB; PIPES 40 mM, Cat. P1851, 글루코스 일수화물 10 mM, Cat. 49158, 염화나트륨 260 mM, Cat. 71379, 염화칼륨 20 mM, Cat. P9541, 황산마그네슘 2 mM, Cat. 63138, Sigma Aldrich)으로 1회 세척한 다음, 제거 완충액으로 2회 세척하고(2분 인큐베이션, BPDS 100 μM, Cat. 11890 및 Na2S2O4 500 μM, Cat. 157953, Sigma Aldrich, IUB 중) IUB로 다시 2회 세척하였다. 헵시딘(Bachem) 또는 페로포틴 억제제(4 μM-0.0064 μM, 5배 희석)의 연속 희석액을 웰당 0.6 ml의 총 부피로 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 상층액을 수집하고 유도 결합 플라즈마 질량 분석법(ICP-MS, Thermo Scientific, Element 2)을 사용하여 58Fe를 측정하였다. 펠릿을 수확하여 단백질 농도를 측정하였다. 결과를 세포 용해물 내 단백질 mg당 상층액 내 ng 58Fe로 플롯팅하였다.
실시예
화합물의 제조
일반 실험 세부사항
상업적으로 이용가능한 시약 및 용매(HPLC 등급)는 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매에서 Bruker DRX 500 MHz 분광계, Bruker DPX 250 MHz 분광계 또는 Bruker Avance 분광계 400 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동(shift)(δ)은 백만분의 일(parts per million) 단위이다.
적절한 SNAP 카트리지 및 구배를 사용하여 Biotage Isolera 시스템의 순상(normal phase) 실리카에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 화합물을 정제하였다. 대안적으로, 적절한 C18 SNAP 카트리지 및 역상(reverse-phase) 용리액이 포함된 Biotage Isolera 시스템을 사용하거나 분취용(preparative) HPLC를 사용하여(달리 언급된 경우) 화합물을 역상으로 정제하였다.
약어
EtOAc
에틸아세테이트
CH2Cl2
디클로로메탄
Et2O
디에틸에테르
MeOH
메탄올
EtOH
에탄올
염수(brine)
포화 염화나트륨 수용액
클로로포름-d
중수소화 클로로포름
DMSO-d 6
중수소화 디메틸술폭시드
s
단일선(Singlet)
br s
밝은 단일선(Bright Singlet)
d
이중선(Doublet)
dd
이중 이중선(Double Doublets)
dt
삼중선의 이중선(Doublet of Triplets)
td
이중선의 삼중선(Triplet of Doublets)
hept.
칠중선(Heptett)
m
다중선(Multiplet)
q
사중선(Quartet)
δ
화학적 이동
ppm
백만분의 일
M
몰농도
mm
밀리몰(Millimolar)
umol
마이크로몰(Mikromolar)
g
그램
mg
밀리그램
l
리터
mL
밀리리터
h
시간
min
분
%-w/w
질량 백분율
TLC
박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography)
UHPLC
초고압 액체 크로마토그래피
MS
질량 분광법(Mass spectroscopy)
ESI
전자 분무 이온화(Electronic spray ionization)
m/z
질량 대 전하 비율
H+
양성자
MHz
메가헤르츠
s.m.
출발 물질(starting material)
Jones 시약
H2SO4 중 CrO3
CrO3
삼산화 크롬(Chromium trioxide)
HCl
염산
H2SO4
황산
NH4Cl
염화암모늄
Na2SO4
황산나트륨
NaOH
수산화나트륨
Bn
벤질
MS
질량 스펙트럼(Mass spectra)
ESI
전기 분무 이온화(Electrospray ionisation)
SNAP
플래시 컬럼 크로마토그래피용 Biotage-컬럼-브랜드 이름
Rf
머무름 인자(Retention Factor)
TLC
박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography)
화학 명명법
중간체 및 최종 실시예 화합물의 화학명은 Chem Draw Professional 17.0을 사용하여 생성하였다.
모든 Rf 값은 다음 TLC 플레이트: Merck, TLC Silcagel 60 F254를 사용하여 결정하였다.
중간체
A.
N
-(
벤조[f]퀴놀린
-3-
일메틸
)-2-
비닐옥사졸
-4-
카르복스아미드
(
실시예
화합물 번호 6 - 단계 1)
4-메틸모르폴린(0.3 ml, 2.5 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(0.1 g, 0.89 mmol)를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 2-비닐옥사졸-4-카르복실산(0.1 g, 0.7 mmol)의 0℃ 차가운 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 벤조[f]퀴놀린-3-일메탄아민 디하이드로클로라이드(0.2 g, 0.7 mmol)(Chemspace에서 구입)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(1× 10 ml), 염수(1× 10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 A(0.13 g, 0.4 mmol, 55%)를 회백색 고체 형태로 얻었다. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 330 [M+H]+.
B.
N
-(
페난트리딘
-6-
일메틸
)-2-
비닐옥사졸
-4-
카르복스아미드
(
실시예
화합물 번호 7 - 단계 1)
4-메틸모르폴린(0.3 ml, 2.5 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(0.1 g, 0.89 mmol)를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 2-비닐옥사졸-4-카르복실산(0.1 g, 0.7 mmol)의 0℃ 차가운 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 페난트리딘-6-일메탄아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(0.2 g, 0.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(1× 10 ml), 염수(1× 10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 B(0.164 g, 0.5 mmol, 71%)를 회백색 고체 형태로 얻었다. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 330 [M+H]+.
C.
N
-((3-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-2-
비닐옥사졸
-4-
카르복스아미드
(
실시예
화합물 번호 13 - 단계 1)
4-메틸모르폴린(0.5 ml, 4.4 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(0.5 ml, 4.5 mmol)를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 2-비닐옥사졸-4-카르복실산(0.5 g, 3.6 mmol)의 0℃ 차가운 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, (3-메틸피리딘-2-일)메탄아민(Chemspace에서 구입)(0.5 g, 3.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(1× 10 ml), 염수(1× 10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 C(0.432 g, 1.8 mmol, 49%)를 회백색 고체 형태로 얻었다. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 244 [M+H]+.
D.
N
-((3-
클로로피리딘
-2-일)
메틸
)-2-
비닐옥사졸
-4-
카르복스아미드
(
실시예
화합물 번호 14 - 단계 1)
4-메틸모르폴린(0.4 ml, 3.6 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(0.3 ml, 3.2 mmol)를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 2-비닐옥사졸-4-카르복실산(0.4 g, 2.9 mmol)의 0℃ 차가운 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, (3-클로로피리딘-2-일)메탄아민(Chemspace에서 구입)(0.4 g, 2.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(1× 10 ml), 염수(1× 10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 D(0.3 g, 1.14 mmol, 39%)를 회백색 고체 형태로 얻었다. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 264 [M+H]+.
E.
N
-((3-
메톡시피리딘
-2-일)
메틸
)-2-
비닐옥사졸
-4-
카르복스아미드
(
실시예
화합물 번호 15 - 단계 1)
4-메틸모르폴린(0.5 ml, 4.5 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(0.5 ml, 4.5 mmol)를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 2-비닐옥사졸-4-카르복실산(0.5 g, 3.6 mmol)의 0℃ 차가운 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, (3-메톡시피리딘-2-일)메탄아민(Chemspace에서 구입)(0.5 g, 3.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(1× 10 ml), 염수(1× 10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 E(0.75 g, 2.9 mmol, 80%)를 회백색 고체 형태로 얻었다. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 260 [M+H]+.
F.
N
-((3-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일)
메틸
)-2-
비닐옥사졸
-4-
카르복스아미드
(
실시예
화합물 번호 16 - 단계 1)
4-메틸모르폴린(0.4 ml, 3.6 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(0.3 ml, 3.2 mmol)를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 2-비닐옥사졸-4-카르복실산(0.4 g, 2.8 mmol)의 0℃ 차가운 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, (3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민(Chemspace에서 구입)(0.5 g, 2.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(1× 10 ml), 염수(1× 10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 F(0.51 g, 1.7 mmol, 61%)를 회백색 고체 형태로 얻었다. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 298 [M+H]+.
G.
N
-(피리딘-2-
일메틸
)-2-
비닐옥사졸
-4-
카르복스아미드
4-메틸모르폴린(0.5 ml, 4.4 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(0.35 g, 3.3 mmol)를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 2-비닐옥사졸-4-카르복실산(0.5 g, 3.6 mmol)의 0℃ 차가운 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘-2-일메탄아민(Chemspace)을 첨가하고(0.39 g, 3.6 mmol), 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(1× 10 ml), 염수(1× 10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.44 g, 1.9 mmol, 53%)를 회백색 고체 형태로 얻었다. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 230 [M+H]+.
실시예
화합물
1.
실시예
화합물 번호 1:
2-(2-(((1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
(1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(100 mg, 0.37 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(92 mg, 0.37 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.78 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 1(6.9 mg, 0.016 mmol, 4%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 4.60 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.00 (m, 2H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 445 [M+H]+.
2.
실시예
화합물 번호 2:
2-(2-(((3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
(3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(100 mg, 0.37 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(92 mg, 0.37 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.78 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 2(8 mg, 0.018 mmol, 5%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.00 (m, 4H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 446 [M+H]+.
3.
실시예
화합물 번호 3:
2-(2-((2-(3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-옥사졸-4-카르복스아미드
2-(3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(87 mg, 0.35 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 3(45.8 mg, 0.1 mmol, 28%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.1 (s, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.0 (m, 4H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 460 [M+H]+.
4.
실시예
화합물 번호 4:
2-(2-(((3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(100 mg, 0.37 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(92 mg, 0.37 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.78 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 4(5 mg, 0.011 mmol, 3%)를 회백색 고체로 얻었다. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 445 [M+H]+. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 445 [M+H]+, 265 [C12H14FN4O2]+, 181 [C12H9N2]+, 110 [C6H5FN]+.
5.
실시예
화합물 번호 5:
2-(2-((2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(87 mg, 0.35 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 5(40.6 mg, 0.09 mmol, 25%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.00 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 459 [M+H]+.
6.
실시예
화합물 번호 6:
2-(2-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-(벤조[f]퀴놀린-3-일메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(49 mg, 0.3 mmol) 및 N-(벤조[f]퀴놀린-3-일메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(100 mg, 0.3 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(1.2 mg, 0.03 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 6(56 mg, 0.11 mmol, 38%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.2 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.8 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.8 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.15 (m, 2H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 491 [M+H]+.
7.
실시예
화합물 번호 11:
2-(2-((2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-(벤조[f]이소퀴놀린-2-일메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(130 mg, 0.46 mmol) 및 N-(벤조[f]퀴놀린-3-일메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(150 mg, 0.46 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(55 mg, 1.37 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 11(7 mg, 0.013 mmol, 3%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.1 (m, 1H), 8.9 (m, 1H), 8.8 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 - 7-5 (m, 7H), 7.4 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.2 - 3.1 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 541 [M+H]+.
8.
실시예
화합물 번호 12:
2-(2-((2-(3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-(벤조[f]이소퀴놀린-2-일메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(130 mg, 0.46 mmol) 및 N-(벤조[f]퀴놀린-3-일메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(150 mg, 0.46 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(55 mg, 1.37 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 12(30.1 mg, 0.056 mmol, 12%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.2 (m, 1H), 9.1 (s, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.8 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.9 (m, 1H), 7.8 - 7-6 (m, 5H), 4.7 (m, 2H), 3.2 - 3.1 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 542 [M+H]+.
9.
실시예
화합물 번호 7:
2-(2-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-(페난트리딘-6-일메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(49 mg, 0.3 mmol) 및 N-(페난트리딘-6-일메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(100 mg, 0.3 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(1.2 mg, 0.03 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 7(6 mg, 0.012 mmol, 4%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.9 - 8.8 (m, 3H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.1 - 7.9 (m, 2H), 7.8 - 7.7 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 5.2 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 491 [M+H]+.
10.
실시예
화합물 번호 8:
2-(2-((2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-(페난트리딘-6-일메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(130 mg, 0.46 mmol) 및 N-(페난트리딘-6-일메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(150 mg, 0.46 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(55 mg, 1.37 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 8(31 mg, 0.057 mmol, 13%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.9 (m, 2H), 8.8 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.0 - 7.9 (m, 3H), 7.8 - 7.7 (m, 3H), 7.6 - 7.5 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 5.2 (d, 2H), 3.2 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 541 [M+H]+.
11.
실시예
화합물 번호 13:
2-(2-((2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(87 mg, 0.35 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 13(21 mg, 0.046 mmol, 13%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.00 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 455 [M+H]+.
12.
실시예
화합물 번호 14:
2-(2-((2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(93 mg, 0.35 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 14(33.7 mg, 0.071 mmol, 20%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (m, 3H), 8.30 (m, H), 7.95 (m, 2H), 7.60 - 7.40 (m, 5H), 4.60 (m, 2H), 3.00 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 471 [M+H]+.
13.
실시예
화합물 번호 15:
2-(2-((2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(91 mg, 0.35 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 15(70 mg, 0.15 mmol, 42%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.1 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.1 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 471 [M+H]+.
14.
실시예
화합물 번호 16:
2-(2-((2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace에서 구입)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(105 mg, 0.35 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 16(43.6 mg, 0.086 mmol, 24 %)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.8 (d, 1H), 8.5 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 509 [M+H]+.
15.
실시예
화합물 번호 19:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.32 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(80 mg, 0.32 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(32 mg, 0.81 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 19(22 mg, 0.045 mmol, 14%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 485 [M+H]+.
16.
실시예
화합물 번호 30:
2-(2-((2-(5-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(70 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.77 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 30(26 mg, 0.052 mmol, 17%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 503 [M+H]+.
17.
실시예
화합물 번호 32:
2-(2-((2-(5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(83 mg, 0.33 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(34 mg, 0.84 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 30(54 mg, 0.11 mmol, 35%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 6.2 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 474 [M+H]+.
18. 실시예 화합물 번호 33:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(86 mg, 0.35 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(35 mg, 0.87 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 33(57 mg, 0.12 mmol, 36%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 12H), 1.8 (m, 4H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 463 [M+H]+.
19. 실시예 화합물 번호 34:
2-(2-((2-(6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.34 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(85 mg, 0.34 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(35 mg, 0.86 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 34(25.3 mg, 0.054 mmol, 16%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 4.6 (d, 2H), 4.2 (m, 6H), 3.1 (m, 6H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 467 [M+H]+.
20.
실시예
화합물 번호 36:
2-(2-((2-(5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.41mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(102 mg, 0.41 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(25 mg, 0.62 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 67(13 mg, 0.029 mmol, 7%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.0 (s, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.2 - 3.1 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 453 [M+H]+.
21. 실시예 화합물 번호 37:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(7-(페닐에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(2-(12-아자네일(azaneyl))에틸)-7-(페닐에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸 디하이드로클로라이드(Chemspace)(105 mg, 0.31mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(77 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(25 mg, 0.63 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 77(49 mg, 0.1 mmol, 31%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 - 7.3 (m, 8H), 7.15 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 509 [M+H]+.
22. 실시예 화합물 번호 39:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(86 mg, 0.35 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(35 mg, 0.87 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 39(54 mg, 0.12 mmol, 33%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H), 2.85 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 463 [M+H]+.
23. 실시예 화합물 번호 43:
2-(2-((2-(1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(87 mg, 0.35 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(35 mg, 0.88 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 43(37.6 mg, 0.082 mmol, 23 %)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.9 (m, 4H), 7.7 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 459 [M+H]+.
24. 실시예 화합물 번호 44:
2-(2-((2-(5-(2-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(72 mg, 0.29 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(29 mg, 0.73 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 44(32 mg, 0.062 mmol, 21%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 520 [M+H]+.
25. 실시예 화합물 번호 45
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(73 mg, 0.29 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(29 mg, 0.73 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 45(64 mg, 0.12 mmol, 42%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 515 [M+H]+.
26. 실시예 화합물 번호 46:
2-(2-((2-(5-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(75 mg, 0.3 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.76 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 46(49.1 mg, 0.098 mmol, 32%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 503 [M+H]+.
27. 실시예 화합물 번호 47:
2-(2-((2-(6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.34 mmol) 및 N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(84 mg, 0.34 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(35 mg, 0.86 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 47(18 mg, 0.039 mmol, 12%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 4.6 (d, 2H), 4.2 (m, 6H), 3.1 (m, 6H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 463 [M+H]+.
28. 실시예 화합물 번호 48:
2-(2-((2-(6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.34 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(89 mg, 0.34 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(35 mg, 0.86 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 48(33 mg, 0.069 mmol, 20%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.5 (d, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.9 (m, 3H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 479 [M+H]+.
29. 실시예 화합물 번호 49:
2-(2-((2-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(72 mg, 0.29 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(29 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 49(53 mg, 0.11 mmol, 38%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.0 (m, 8H), 2.3 (s, 3H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 481 [M+H]+.
30. 실시예 화합물 번호 50:
(3-메톡시피리딘-2-일)메틸 2-(2-((2-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복실레이트
2-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.35 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(90 mg, 0.35 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(35 mg, 0.87 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 50(58 mg, 0.12 mmol, 35%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.0 (m, 8H), 2.85 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 475 [M+H]+.
31. 실시예 화합물 번호 51:
2-(2-((2-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(76 mg, 0.29 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(29 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 51(66 mg, 0.13 mmol, 43%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 527 [M+H]+.
32. 실시예 화합물 번호 52:
N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.30 mmol) 및 N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(75 mg, 0.30 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.75 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 52(58 mg, 0.12 mmol, 40%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.0 (m, 8H), 2.3 (s, 3H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 481 [M+H]+.
33. 실시예 화합물 번호 53:
N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(84 mg, 0.32 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(32 mg, 0.81 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 53(87 mg, 0.18 mmol, 55%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 497 [M+H]+.
34. 실시예 화합물 번호 54:
2-(2-((2-(5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(87 mg, 0.33 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(34 mg, 0.84 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 54(63 mg, 0.13 mmol, 39%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 6.2 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 486 [M+H]+.
35. 실시예 화합물 번호 55:
N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.34 mmol) 및 N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(90 mg, 0.34 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(35 mg, 0.86 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 55(61 mg, 0.13 mmol, 37%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 3H), 7.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.0 - 2.8 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 483 [M+H]+.
36. 실시예 화합물 번호 56:
2-(2-((2-(6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.34 mmol) 및 N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(102 mg, 0.34 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(35 mg, 0.86 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 56(13 mg, 0.025 mmol, 7%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.8 (m, 1H), 8.5 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.0 - 2.8 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 517 [M+H]+.
37. 실시예 화합물 번호 57:
2-(2-((2-(5-(4-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(4-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(75 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.77 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 57(11 mg, 0.02 mmol, 3%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.5 - 7.3 (m, 5H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 520 [M+H]+.
38. 실시예 화합물 번호 58:
2-(2-((2-(5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(100 mg, 0.33 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(34 mg, 0.84 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 58(63 mg, 0.12 mmol, 37%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.8 (m, 1H), 8.5 (m, 2H), 8.1 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.3 (m, 3H), 6.2 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 524 [M+H]+.
39. 실시예 화합물 번호 59:
2-(2-((2-(5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(100 mg, 0.33 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(34 mg, 0.84 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 59(66 mg, 0.14 mmol, 41%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 3H), 7.9 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 6.2 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 491 [M+H]+.
40. 실시예 화합물 번호 60:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(p-톨릴)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(p-톨릴)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(77 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.77 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 60(36 mg, 0.07 mmol, 23%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H), 2.3 (s, 3H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 499 [M+H]+.
41. 실시예 화합물 번호 61:
2-(2-((2-(5-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(77 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.77 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 61(44 mg, 0.088 mmol, 28%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (m, 5H), 7.1 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 503 [M+H]+.
42. 실시예 화합물 번호 62:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(o-톨릴)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(o-톨릴)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(77 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.77 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 62(34 mg, 0.068 mmol, 22%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 4 H), 7.0 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H), 2.2 (s, 3H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 499 [M+H]+.
43. 실시예 화합물 번호 63
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(70 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.77 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 63(23 mg, 0.045 mmol, 15%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 515 [M+H]+.
44. 실시예 화합물 번호 64:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(70 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.77 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 64(41 mg, 0.08 mmol, 26%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 515 [M+H]+.
45. 실시예 화합물 번호 65:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(m-톨릴)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(m-톨릴)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(70 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.77 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 65(10 mg, 0.02 mmol, 7%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 - 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H), 2.3 (s, 3H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 499 [M+H]+.
46. 실시예 화합물 번호 66:
2-(2-((2-(5-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-(피리딘-2-일메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-(피리딘-2-일메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(70 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.77 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 66(27 mg, 0.056 mmol, 18%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.8 (m, 1H), 8.5 (m, 2H), 7.7 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 4.5 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 485 [M+H]+.
47. 실시예 화합물 번호 68:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(6-(2-메톡시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(6-(2-메톡시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.37 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(91 mg, 0.37 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(22 mg, 0.55 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 68(40 mg, 0.072 mmol, 19%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 - 7.2 (m, 5H), 7.1 - 7.0 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 4.1 (d, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.4 - 3.3 (m, 5H), 3.2 (s, 3H), 3.0 (m, 7H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 559 [M+H]+.
48. 실시예 화합물 번호 69:
2-(2-((2-(5-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-(피리딘-2-일메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-(피리딘-2-일메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(70 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.76 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 69(19 mg, 0.039 mmol, 13%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.8 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 5H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 485 [M+H]+.
49. 실시예 화합물 번호 70:
2-(2-((2-(5-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-(피리딘-2-일메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.30 mmol) 및 N-(피리딘-2-일메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(70 mg, 0.30 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.76 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 70(40 mg, 0.08 mmol, 27%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.7 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.5 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 497 [M+H]+.
50. 실시예 화합물 번호 71:
2-(2-((2-(5-(2-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.30 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(73 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 71(65 mg, 0.13 mmol, 42%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 6H), 7.0 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H), 2.6 (m, 2H), 1.0 (t, 3H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 513 [M+H]+.
51. 실시예 화합물 번호 72:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(페닐에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(페닐에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.30 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(74 mg, 0.26 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.75 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 72(56 mg, 0.11 mmol, 37%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 4.1 (d, 2H), 3.0 (m, 8H), 3.2 (s, 3H), 3.0 (m, 7H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 509 [M+H]+.
52. 실시예 화합물 번호 73:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(피리딘-3-일에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(피리딘-3-일에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(67 mg, 0.27 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(38 mg, 0.94 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 73(42 mg, 0.083 mmol, 30%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.8 (s, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.5 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 - 7.3 (m, 4H), 4.5 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 510 [M+H]+.
53. 실시예 화합물 번호 74:
N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(p-톨릴)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(p-톨릴)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.31 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(79 mg, 0.31 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(31 mg, 0.76 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 74(48 mg, 0.09 mmol, 30%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 - 7.2 (m, 8H), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 510 [M+H]+.
54. 실시예 화합물 번호 75:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(73 mg, 0.3 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 75(65 mg, 0.13 mmol, 42%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 12H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 513 [M+H]+.
55. 실시예 화합물 번호 76:
2-(2-((2-(5-((3-(디메틸카바모일)페닐)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
3-((2-(2-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N,N-디메틸벤즈아미드 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.25 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(61 mg, 0.25 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(25 mg, 0.62 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 76(21 mg, 0.036 mmol, 15%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 14H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 580 [M+H]+.
56. 실시예 화합물 번호 78:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(7-((3-메톡시페닐)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(2-(12-아자네일)에틸)-7-((3-메톡시페닐)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.28 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(68 mg, 0.28 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(27 mg, 0.69 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 78(78 mg, 0.15 mmol, 52%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 - 7.0 (m, 9H), 4.6 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 539 [M+H]+.
57. 실시예 화합물 번호 79:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(7-((3-(옥사졸-2-일)페닐)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(3-((2-(2-(12-아자네일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)에티닐)페닐)옥사졸 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.25 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(62 mg, 0.25 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(25 mg, 0.62 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 79(34 mg, 0.06 mmol, 24%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.7 - 7.1 (m, 8H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 576 [M+H]+.
58. 실시예 화합물 번호 80:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(7-(피리딘-3-일에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(2-(12-아자네일)에틸)-7-(피리딘-3-일에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸 트리하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(67 mg, 0.27 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(38 mg, 0.94 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 80(102 mg, 0.2 mmol, 74%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.8 (s, 1H), 8.6 - 8.3 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 7.7 - 7.1 (m, 6H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 510 [M+H]+.
59. 실시예 화합물 번호 81:
2-(2-((2-(5-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(68 mg, 0.27 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(27 mg, 0.69 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 81(58 mg, 0.1 mmol, 36%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.6 (d, 2H), 4.3 (m, 4H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 543 [M+H]+.
60. 실시예 화합물 번호 82:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(68 mg, 0.27 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(27 mg, 0.69 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 82(52 mg, 0.1 mmol, 36%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 - 7.0 (m, 4H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H), 2.8 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.2 (m, 2H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 539 [M+H]+.
61. 실시예 화합물 번호 83:
2-(2-((2-(5-(2,3-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2,3-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(67 mg, 0.27 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(27 mg, 0.68 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 83(28 mg, 0.05 mmol, 19%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 545 [M+H]+.
62. 실시예 화합물 번호 84:
2-(2-((2-(5-(2,3-디메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2,3-디메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.3 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(73 mg, 0.3 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(30 mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 84(46 mg, 0.09 mmol, 30%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.1 - 7.0 (m, 4H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H), 2.3 (s, 3H), 2.1 (s, 3H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 513 [M+H]+.
63. 실시예 화합물 번호 85:
2-(2-((2-(5-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(72 mg, 0.29 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(29 mg, 0.73 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 85(108 mg, 0.2 mmol, 72%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.75 - 7.6 (m, 4), 7.55 - 7.35 (m, 5H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 520 [M+H]+.
64.
실시예
화합물 번호 86:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(2-(옥사졸-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2-(옥사졸-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(81 mg, 0.33 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(7 mg, 0.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 86(50 mg, 0.09 mmol, 27%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 - 7.2 (m, 8H), 6.9 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 552 [M+H]+.
65. 실시예 화합물 번호 87:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민(Chemspace)(100 mg, 0.33 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(81 mg, 0.33 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(7 mg, 0.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 87(54 mg, 0.1 mmol, 30%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.7 - 7.55 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 552 [M+H]+.
66. 실시예 화합물 번호 88:
2-(2-((2-(5-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(67 mg, 0.27 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(27 mg, 0.68 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 88(10 mg, 0.02 mmol, 7%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 - 7.3 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 4.3 (s, 4H), 3.0 (m, 8H), 2.7 (m, 4H), 1.7 (m, 4H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 543 [M+H]+.
67. 실시예 화합물 번호 89:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.27 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(68 mg, 0.27 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(27 mg, 0.69 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 89(30 mg, 0.06 mmol, 20%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.1 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H), 2.7 (m, 4H), 1.7 (m, 4H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 539 [M+H]+.
68. 실시예 화합물 번호 90:
N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(2-((2-(5-(4-(옥사졸-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)에틸)옥사졸-4-카르복스아미드
2-(5-(4-(옥사졸-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드(Chemspace)(100 mg, 0.29 mmol) 및 N-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-비닐옥사졸-4-카르복스아미드(73 mg, 0.29 mmol)를 물 10 ml 중의 NaOH(29 mg, 0.73 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄(3× 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 90(30 mg, 0.05 mmol, 19%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.5 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 3.0 (m, 8H) ppm. UHPLC/MS (ESI): [m/z]: 552 [M+H]+.
SEQUENCE LISTING
<110> Vifor (International) AG
<120> Modified Ferroportin Inhibitors
<130> H68982
<160> 2
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> human
<220>
<223> forward primer
<400> 1
caggtttgtg agcatcctga a 21
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> human
<220>
<223> reverse primer
<400> 2
ggcggcgact aaggagagg 19
Claims (20)
- 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서
l은 1 또는 2의 정수이고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고;
X1은 N, S 또는 O이고;
X2는 N, S, O 또는 CR4이고;
X3은 C 또는 N이고;
단, X1 및 X2 중 하나는 N이며
X3이 N인 경우, X2는 CR4이고;
여기서
R4는 하기를 나타내고
- H,
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬, 또는
A는 하기 그룹 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5) 중 하나를 나타내고
상기 식에서 *는 결합 위치를 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기를 나타내고
- H,
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
화학식 (a-2), (a-3) 및 (a-4)에서는 C1, C2 및 C3 중 하나가 존재하고 화학식 (a-5)에서는 C4 및 C5가 모두 존재하고,
C1, C2, C3, C4 및 C5는 독립적으로 하기를 나타내고
- 융합된 6원 아릴 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리; 및
여기서 그룹 (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5)는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고, 이들은 독립적으로 하기로부터 선택되고
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
B는 하기 그룹 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타내고
상기 식에서 *는 결합 위치를 나타내고;
R3은 하기를 나타내고
- H,
- 비치환 또는 치환된 6원 아릴,
- 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴,
- 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴,
- 5원 또는 6원 사이클로알킬,
- 5원 또는 6원 헤테로사이클릴,
- 5원 또는 6원 헤테로사이클릴알킬,
- 6원 아릴알킬,
- 비치환 또는 치환된 6원 아릴알키닐,
- 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴알키닐, 또는
- 5원 또는 6원 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클릴기와 융합된 바이사이클릭 고리를 형성하는 페닐기;
Z1은 N 또는 C를 나타내고,
단, 하나 이하의(not more than one) Z1이 N을 나타내고;
화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 D1, D2 및 D3 중 하나가 존재하고 하기를 나타내고
- 융합된 6원 아릴 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리; 및
여기서 그룹 (b-2) 및 (b-3)은 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유하고, 이들은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
Z2 및 Z3은 N 또는 C를 나타내고,
단, D2가 존재할 때 Z2는 N을 나타낼 수 있고, D3이 존재할 때 Z3은 N을 나타낼 수 있고;
여기서 화합물 (I)은 그룹 A 및 B 중 적어도 하나가 적어도 3개의 고리를 함유하는 것을 특징으로 한다. - 제1항에 있어서,
R3이 하기를 나타내는, 화합물:
- H,
- 비치환 또는 치환된 6원 아릴,
- 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴,
- 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴,
- 5원 또는 6원 사이클로알킬,
- 5원 또는 6원 헤테로사이클릴,
- 5원 또는 6원 헤테로사이클릴알킬,
- 6원 아릴알키닐. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
l은 1 또는 2의 정수이고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고;
X1은 N, S 또는 O이고;
X2는 N, S, O 또는 CR4이고;
X3은 C 또는 N이고;
단, X1 및 X2 중 하나는 N이며
X3이 N인 경우, X2는 CR4이고;
여기서
R4는 H를 나타내고;
A는 하기 그룹 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5) 중 하나를 나타내고
상기 식에서 *는 결합 위치를 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기를 나타내고
- 수소,
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
화학식 (a-2), (a-3) 및 (a-4)에서는 C1, C2 및 C3 중 하나가 존재하고 화학식 (a-5)에서는 C4 및 C5가 모두 존재하고,
C1, C2, C3, C4 및 C5는 융합된 페닐 고리를 나타내고; 및
여기서 그룹 (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5)는 0 또는 1개의 치환기를 보유하고, 이들은 하기로부터 선택되고
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
B는 하기 그룹 (b-1), (b-2) 및 (b-3) 중 하나를 나타내고
상기 식에서 *는 결합 위치를 나타내고;
R3은 하기를 나타내고
- H,
- 비치환 또는 치환된 페닐,
- 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴,
- 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴,
- 6원 헤테로사이클릴,
- 6원 헤테로사이클릴알킬,
- 페닐알킬,
- 비치환 또는 치환된 페닐에티닐 또는 비치환 또는 치환된 6원 헤테로아릴에티닐, 또는
- 5원 또는 6원 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클릴기와 융합된 바이사이클릭 고리를 형성하는 페닐기;
Z1은 N 또는 C를 나타내고,
단, 하나 이하의(not more than one) Z1이 N을 나타내고;
화학식 (b-2) 및 (b-3)에서 D1, D2 및 D3 중 하나가 존재하고 하기를 나타내고
- 융합된 페닐 고리,
- 융합된 6원 헤테로아릴 고리,
- 융합된 6원 사이클로알킬 고리,
- 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리; 및
여기서 그룹 (b-2) 및 (b-3)은 0 또는 1의 치환기를 보유하고, 이들은 하기로부터 선택되고:
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시;
Z2 및 Z3은 N 또는 C를 나타내고,
단, D2가 존재할 때 Z2는 N을 나타낼 수 있고, D3이 존재할 때 Z3은 N을 나타낼 수 있고;
여기서 화합물 (I)은 그룹 A 및 B 중 적어도 하나가 적어도 3개의 고리를 함유하는 것을 특징으로 하는,
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 하기를 나타내고
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시; 및
R3은 하기를 나타내는, 화합물:
- H,
- 비치환 또는 치환된 페닐,
- 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴,
- 비치환 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴,
- 6원 헤테로사이클릴,
- 6원 헤테로사이클릴알킬, 및
- 페닐에티닐. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 그룹 A 및 B 중 하나가 3개의 고리를 함유하는 것을 특징으로 하는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
- 그룹 A는 그룹 (a-1)이고; 및/또는
- 그룹 A는 그룹 (a-2), (a-3) 또는 (a-5)이고; 및/또는
- 그룹 A는 그룹 (a-5)인;
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 그룹 B가 그룹 (b-1) 또는 (b-2)인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 가능한 치환기가 하기 그룹으로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
- 할로겐 치환기는 F, Cl 및 Br을 나타내고,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 치환기는 메틸 및 에틸을 나타내고,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬 치환기는 트리플루오로메틸(CF3)을 나타내고,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시 치환기는 메톡시를 나타내고;
- 5원 또는 6원 헤테로아릴 치환기는 옥사졸릴을 나타내고,
- 알콕시알킬에테르 치환기는 메톡시에틸에테르기를 나타내고,
- 디알킬아미노카르보닐 치환기는 디메틸아미노카르보닐을 나타낸다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 가능한 치환기가 하기 그룹으로부터 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
- 할로겐 치환기는 F, Cl 및 Br을 나타내고,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 치환기는 메틸을 나타내고,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬 치환기는 트리플루오로메틸(CF3)을 나타내고,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알콕시 치환기는 메톡시를 나타낸다. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X3은 하기 그룹 중 하나를 형성하도록 선택되고:
상기 식에서 *는 아미노카르보닐-기에 대한 결합 부위를 나타내고 **는 -[(CH2)]m-아미노-[(CH2)]n- 기에 대한 결합 부위를 나타내고;
상기 식에서
R4 하기를 나타내고
- H,
- 할로겐,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C3-할로알킬; 또는
여기서 바람직하게는 X1, X2 및 X3은 하기 그룹 중 하나를 형성하도록 선택되고:
또는
여기서 바람직하게는 X1, X2 및 X3은 하기 그룹 중 하나를 형성하도록 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 그룹 A에 대해 그룹 (a-1), (a-2), (a-3) 및 (a-5) 중에 하기가 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중에서 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 페로포틴(ferroportin) 억제제로서 사용하기 위한 또는 페로포틴에 의해 매개되는 철분(iron) 수송의 억제에 사용하기 위한 화합물.
- 철분 수준 증가 또는 철분 흡수 증가를 초래하는 철분 대사 장애, 및/또는 철분 과부하(overload)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
- 알파-지중해빈혈(thalassemia), 베타-지중해빈혈 및 델타-지중해빈혈을 포함하는 지중해빈혈, 헤모글로빈병증(hemoglobinopathy), 헤모글로빈 E병, 헤모글로빈 H병, 혈색소증(haemochromatosis), 특히 겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia) 또는 선천성 적혈구생성부전빈혈(dyserythropoietic anemia)을 포함하는 용혈성 빈혈로부터 선택되는, 철분 수준 증가, 철분 흡수 증가 또는 철분 과부하와 관련되거나 이로 인해 발생하는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
- 하기의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물:
- 비효과적인 적혈구 생성과 관련된 질환, 예컨대 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)(MDS, 골수이형성증(myelodysplasia)), 선천성 적혈구생성부전빈혈, 및 골수증식성 신생물(neoplasm), 예컨대 진성적혈구증가증(polycythemia vera); 및/또는
- 헵시딘의 감소된 수준으로 인해 발생하는 질환; 및/또는
- 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus) 박테리아와 같은 병원성 미생물물에 의해 발생하는 감염으로서, 상기 병원성 미생물에 이용 가능한 철분의 양을 제한함으로써 보조 요법(adjunctive therapy)에서; 및/또는
- 조직 또는 세포에서 철분의 침착 또는 증가를 제한함으로써 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease); 및/또는
- 라디칼, 활성산소종(reactive oxygen species, ROS) 및 산화 스트레스의 형성; 및/또는
- 철분 과부하로 인한 심장, 간 및 내분비 손상; 및/또는
- 과잉 철분으로 인해 촉발되는 염증. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 함유하고, 하기를 추가로 함유할 수 있는 약제:
- 하나 이상의 약제학적 담체 및/또는 보조제 및/또는
- 용매, 및/또는
- 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물로서, 바람직하게는 철분 과부하, 지중해빈혈 또는 혈색소증의 예방 및 치료를 위한 활성 화합물, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 파킨슨병, 및 관련 증상의 예방 및 치료를 위한 활성 화합물, 및 철 킬레이트 화합물로부터 선택되는 화합물. - 제18항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여용 제제의 형태인 약제.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물과 함께 공동-투여하는 것을 포함하는, 병용 요법(combination therapy)에서 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물로서,
상기 병용 요법의 공동-투여는 고정 용량 제형에서 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물과 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물의 공동-투여에 의한 고정 용량 병용 요법으로 수행될 수 있고; 또는
상기 병용 요법의 공동-투여는 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물과 적어도 하나의 추가적인 약제학적 활성 화합물의 각각의 화합물의 자유 용량에서 공동-투여에 의한 자유 용량 병용 요법으로 수행될 수 있고, 이는 개별 화합물의 동시 투여에 의하거나 또는 일정 기간에 걸쳐 배분되는 개별 화합물의 순차적 사용에 의하며; 및
여기서 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물은 바람직하게는 철분 과부하를 감소시키기 위한 활성 화합물로서, Tmprss6-ASO, 철 킬레이트제, 커큐민(curcumin), SSP-004184, 데페리트린(Deferitrin), 데페라시록스(deferasirox), 데페록사민(deferoxamine) 및/또는 데페리프론(deferiprone)으로부터 선택되는 화합물; 및/또는 n-아세틸 시스테인과 같은 항산화제로부터 선택되는 약제학적 활성 화합물; GLP-1 수용체 작용제와 같은 항당뇨병제; 반코마이신(Van) 또는 토브라마이신과 같은 항생제; 말라리아 치료용 약물; 항암제; 항진균제; 레보도파(Levodopa)와 같은 도파민 작용제를 포함하는, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환 치료용 약물; 인터페론-α 또는 리바비린(ribavirin)과 같은 항바이러스제; 사이클로스포린 A 또는 사이클로스포린 A 유도체와 같은 면역억제제; 철분 보충제; 비타민 보충제; 적혈구 생산 자극제; 항염증 생물학제; 항혈전용해제; 스타틴; 혈관수축제; 및 수축촉진(inotropic) 화합물인,
병용 요법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21169916 | 2021-04-22 | ||
| EP21169916.0 | 2021-04-22 | ||
| PCT/EP2022/060546 WO2022223689A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-04-21 | Modified ferroportin inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230175217A true KR20230175217A (ko) | 2023-12-29 |
Family
ID=75639816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237037405A KR20230175217A (ko) | 2021-04-22 | 2022-04-21 | 변형된 페로포틴 억제제 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4326717A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024514363A (ko) |
| KR (1) | KR20230175217A (ko) |
| CN (1) | CN117321050A (ko) |
| AR (1) | AR125397A1 (ko) |
| AU (1) | AU2022260526A1 (ko) |
| CA (1) | CA3215987A1 (ko) |
| TW (1) | TW202304896A (ko) |
| WO (1) | WO2022223689A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024083980A1 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Vifor (International) Ag | Bicyclic ferroportin inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR078278A1 (es) | 2009-09-09 | 2011-10-26 | Vifor Int Ag | Antagonistas de la tiazol y oxazol hepcidina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de anemias y enfermedades asociadas a deficiencias de hierro. |
| NZ740675A (en) | 2015-10-23 | 2024-02-23 | Vifor Int Ag | Novel ferroportin inhibitors |
| JOP20180036A1 (ar) | 2017-04-18 | 2019-01-30 | Vifor Int Ag | أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة |
| AU2021243494A1 (en) | 2020-03-24 | 2022-08-25 | Vifor (International) Ag | Process for the production of ferroportin inhibitors |
-
2022
- 2022-04-12 TW TW111113855A patent/TW202304896A/zh unknown
- 2022-04-21 AR ARP220101031A patent/AR125397A1/es unknown
- 2022-04-21 WO PCT/EP2022/060546 patent/WO2022223689A1/en active Application Filing
- 2022-04-21 JP JP2023564662A patent/JP2024514363A/ja active Pending
- 2022-04-21 CA CA3215987A patent/CA3215987A1/en active Pending
- 2022-04-21 EP EP22724448.0A patent/EP4326717A1/en active Pending
- 2022-04-21 AU AU2022260526A patent/AU2022260526A1/en active Pending
- 2022-04-21 KR KR1020237037405A patent/KR20230175217A/ko unknown
- 2022-04-21 CN CN202280030137.4A patent/CN117321050A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022223689A1 (en) | 2022-10-27 |
| CA3215987A1 (en) | 2022-10-27 |
| AU2022260526A9 (en) | 2023-10-26 |
| AU2022260526A1 (en) | 2023-10-19 |
| JP2024514363A (ja) | 2024-04-01 |
| AR125397A1 (es) | 2023-07-12 |
| TW202304896A (zh) | 2023-02-01 |
| EP4326717A1 (en) | 2024-02-28 |
| CN117321050A (zh) | 2023-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI722031B (zh) | 新穎的膜鐵運輸蛋白（ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ）抑制劑 | |
| US10421720B2 (en) | Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use | |
| US10787453B2 (en) | Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use | |
| EP4227299A1 (en) | Benzimidazolone glp-1 receptor agonist and use thereof | |
| CN109790166A (zh) | 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症 | |
| US20210047337A1 (en) | Triazolopyrimidines, their preparation and use | |
| KR20230175217A (ko) | 변형된 페로포틴 억제제 | |
| WO2023046664A1 (en) | N-substituted ferroportin inhibitors | |
| KR20240067094A (ko) | N-치환된 페로포틴 억제제 | |
| WO2024083980A1 (en) | Bicyclic ferroportin inhibitors | |
| JP2022537667A (ja) | Ｃｆ、ｃｏｐｄ、及び気管支拡張症の治療のためのピリジン及びピラジン誘導体 |