TWI722031B - 新穎的膜鐵運輸蛋白（ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ）抑制劑 - Google Patents

新穎的膜鐵運輸蛋白（ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ）抑制劑 Download PDF

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麥可 包格特
阿瑞斯 卡樓格阿奇斯
沃姆 包爾
史蒂芬 瑞米
瓦尼亞 瑪諾洛華
蘇珊那 巴克哈特
蘇珊 波依絲
克里斯 雅諾得
寶拉 盼那
喬恩 施菲亞德
克莉絲汀娜 利奇
理查 佳杰斯皮其
約翰 史考特
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Abstract

本發明係關於通式(I)之新穎化合物，
Figure 105134089-A0202-11-0001-1392
 且Het-2為下式之任擇地經取代之雙環雜芳基 包含彼等的藥學組成物及彼等作為醫藥品，尤其是作為膜鐵運輸蛋白抑制劑的用途，更尤其是用於預防及/或治療疾病缺乏鐵調素(hepcidin)所造成的疾病或鐵代謝病症，例如尤其是鐵過載狀態，例如尤其是地中海貧血和血色素沉著症的用途。

Description

新穎的膜鐵運輸蛋白(FERROPORTIN)抑制劑
簡介
本發明係關於通式(A-I)之新穎化合物、包含彼等的藥學組成物以及彼等作為醫藥品，尤其是作為膜鐵運輸蛋白抑制劑的用途，更尤其是用於預防及/或治療缺乏鐵調素(hepcidin)所造成的疾病或鐵代謝病症，例如尤其是鐵過載狀態，例如尤其是地中海貧血(thalassemia)和血色素沉著症(hemochromatosis)的用途。
背景與先前技術
鐵是幾乎所有生物的必需微量元素，尤其和生長與血液形成相關。鐵代謝的平衡在此情況下主要以老化紅血球的血紅蛋白的鐵回收位準和膳食鐵的十二指腸吸收來調節。釋放的鐵係經由腸，尤其經由特異性運輸系統(DMT-1，膜鐵運輸蛋白)攝取，轉移到血液循環中，藉此輸送到適當的組織和器官(轉鐵蛋白，轉鐵蛋白受體)。
在人體中，元素鐵是非常重要的，特別是對於氧運輸、氧攝取、細胞功能，例如粒線體電子傳遞、認知功能等等以及最終對於整個能量代謝。
平均來說，人體含有4至5g鐵，其存在於酶、於血紅蛋白和肌紅蛋白中，還有呈鐵蛋白(ferritin)和含鐵血黃素(hemosiderin)形式的儲庫或保存鐵。大約一半的此類鐵，約2g，係以血紅素鐵存在，結合在紅血球的血紅蛋白中。由於這些紅血球僅具有有限的壽命(75-150天)，必須連續形成新的紅血球且老的紅血球降解(每秒形成超過兩百萬個紅血球)。此高再生能力是藉由巨噬細胞吞噬老化的紅血球，將它們裂解，於是將依此獲得的鐵再循環用於鐵代謝而實現的。紅血球生成所需每天約25mg鐵的大部分係以此方式提供。
成人的每日鐵需求係介於0.5至1.5mg之間，嬰兒和懷孕期間婦女則每日需要2至5mg鐵。每日鐵損耗，譬如藉由皮膚和上皮細胞的脫落係極低。增多的鐵損耗係發生，舉例來說，在女性月經出血期間。一般而言，失血會顯著地減少鐵位準，因為每2ml血液流失約1mg鐵。在健康成人中，約1mg鐵的正常每日損耗係通常經由每日食物攝取替代，於是使每日鐵需求再次平衡至適當的位準。
鐵位準係藉由吸收調節，存在於食物中的鐵的吸收率介於6與12%之間，在缺鐵的情況下至多25%。吸收率係由生物取決於鐵需求和鐵儲存的尺寸來調節。在該過程中，人類生物利用二價和三價鐵離子。通常，鐵(III)化合物在足夠酸性的pH值下溶解在胃中，於是能被吸收。鐵的吸收在上部小腸中藉由黏膜細胞進行。在該過程中， 三價非血紅素鐵首先在腸細胞膜中，舉例來說，藉由鐵還原酶(膜結合的十二指腸細胞色素b)還原成Fe(II)以供吸收，俾使隨後藉由運輸蛋白DMT1(第1型二價金屬運輸蛋白)將其運輸至腸細胞中。相對地，血紅素鐵透過細胞膜進入腸細胞而無任何改變。在腸細胞中，鐵係作為儲鐵儲存在鐵蛋白中，抑或藉由運輸蛋白膜鐵運輸蛋白釋放到血液中。鐵調素(hepcidin)在此過程中扮演核心角色，因為它是鐵吸收的關鍵調節因子。藉由膜鐵運輸蛋白運輸到血液中的二價鐵係藉由氧化酶(血漿銅藍蛋白(ceruloplasmin)、希菲斯特蛋白(hephaestin))轉換成三價鐵，隨後藉由轉鐵蛋白將三價鐵運輸到有機體中的相關位置(參閱，舉例來說，"Balancing acts：molecular control of mammalian iron metabolism".M.W.Hentze,Cell 117,2004,285-297.)。
哺乳動物生物不能主動排出鐵。鐵代謝基本上係藉由鐵調素透過從巨噬細胞、肝細胞和腸細胞的細胞釋放鐵來控制。
鐵調素是肝中產生的肽激素。主要的活性形式具有25個胺基酸(參閱，舉例來說：“Hepcidin,a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation”.T.Ganz,Blood,102,2003,783-8)，儘管已發現在胺基端縮短的兩種形式，鐵調素-22與鐵調素-20。鐵調素係以透過腸和透過胎盤吸收鐵以及從網狀內皮系統釋放鐵來作用。在體內，鐵調素係在肝中由習知 為前鐵調素所合成，前鐵調素係由習知為HAMP基因的基因編碼。鐵調素的形成與生物鐵位準係直接相關地調節，即假使該生物被供應足夠的鐵和氧，則形成較多的鐵調素，假使鐵和氧位準低，或者在紅血球生成增加的情況下，則形成較少的鐵調素。在小腸黏膜細胞和巨噬細胞中，鐵調素和運輸蛋白膜鐵運輸蛋白結合，其通常將吞噬回收的鐵從細胞內部運輸至血液中。
運輸蛋白膜鐵運輸蛋白是由571個胺基酸組成的跨膜蛋白，其形成在肝、脾、腎、心臟、腸和胎盤中。尤其，膜鐵運輸蛋白係定位於腸上皮細胞的基底外側膜中。以這種方式結合的膜鐵運輸蛋白於是係作用於將鐵輸出至血液中。在此情況下，膜鐵運輸蛋白最有可能運輸如同Fe2+的鐵。假使鐵調素結合至膜鐵運輸蛋白，則膜鐵運輸蛋白被運輸至細胞內部，在該處其發生分解，使得幾乎完全阻斷從細胞中吞噬回收的鐵的釋放。假使該膜鐵運輸蛋白，舉例來說，藉由鐵調素被失活，使得不能輸出儲存在黏膜細胞中的鐵，所儲存的鐵就經由糞便隨著細胞的自然脫落而喪失。當膜鐵運輸蛋白，舉例來說，藉由鐵調素被失活或抑制時，在腸中的鐵吸收因此減少。此外，膜鐵運輸蛋白係顯著地定位在網狀內皮系統(RES)，巨噬細胞亦屬於該系統。當鐵代謝受到慢性發炎損害時，鐵調素在此扮演重要角色。在發炎的情況下，尤其是白細胞介素-6增加，引發了鐵調素位準增加。結果，更多鐵調素結合至巨噬細胞的膜鐵運輸蛋白，於是阻斷所儲存鐵的釋放，最 終導致炎性貧血(ACD或AI)。
另一方面，假使血清鐵位準降低，則肝肝細胞中的鐵調素生成減少，使得釋放更少的鐵調素，據此更少的膜鐵運輸蛋白被失活，而容許更大量的儲存鐵運輸到血清中。
由此顯而易見的是，鐵調素-膜鐵運輸蛋白系統係直接調節鐵代謝，鐵調素調節機制的紊亂因此對生物的鐵代謝具有直接效應。原則上，該鐵調素-膜鐵運輸蛋白調節機制係透過兩個以下相反的原理作用： 一方面，鐵調素增加導致膜鐵運輸蛋白失活，於是阻止儲存的鐵從細胞釋放到血清中，於是降低血清鐵位準。在病理情況下，血清鐵位準降低導致血紅素位準降低，紅血球生成降低，於是導致缺鐵性貧血。
另一方面，鐵調素減少導致活性膜鐵運輸蛋白增加，於是容許儲存的鐵加強釋放並加強鐵，譬如從食物中，攝取，於是增加血清鐵位準。在病理情況下，鐵位準增加導致鐵過載。
鐵過載狀態和疾病的特徵在於過量的鐵位準。當中，問題出在導致非轉鐵蛋白結合鐵(NTBI)的過量血清鐵位準。NTBI被器官迅速地非特異性攝取，導致鐵積累在組織和器官中。鐵過載造成許多疾病與非所欲醫學病況，包括心臟、肝和內分泌損傷。再者，在罹患神經退化疾病，例如，舉例來說，阿茲海默症與帕金森氏症的患者觀察到腦中的鐵積累。作為過量游離鐵的尤其有害的方 面，必須提到非所欲的自由基形成。尤其，鐵(II)離子催化活性氧物種(ROS)的形成(特別是透過芬頓反應(Fenton reaction)。該等ROS造成對於DNA、脂質、蛋白質和碳水化合物的損害，其在細胞、組織和器官具有深遠的效應。ROS的形成是眾所周知的並在文獻中描述為造成所謂的氧化壓力。
用於治療鐵過載的迄今良好建立的既有方法是基於增加鐵從體內移除來減少血清中的鐵份量的概念。在其他方面健康的人身上的最早已知且仍然常規的治療方法係包括定期的靜脈切開術(phlebotomies)(放血(bloodletting))。當首次診斷時，靜脈切開術通常安排得相當頻繁，譬如每週一次，直到鐵位準達到正常範圍為止，接著取決於患者的鐵負載速率，隨後安排每月或每三個月一次進行靜脈切開術。
對於無法耐受常規抽血的患者，有可用的螯合劑。舉例來說，除鐵能(deferoxamine)(亦已知為去鐵敏(desferrioxamineB)，N'-{5-[乙醯基(羥基)胺基]戊基}-N-[5-({4-[(5-胺基戊基)(羥基)胺基]-4-酮基丁醯基}胺基)戊基]-N-羥基琥珀醯胺或Desferal®)，其為細菌載鐵體(siderophore)，是用於螯合療法的已建立藥物。作為螯合劑的除鐵能在血流中結合鐵，並透過尿和糞便加強排除。慢性鐵過載的典型治療需要每天8-12小時的皮下注射。去鐵敏鹽的腸胃外可注射組成物係描述於，舉例來說，WO 1998/25887中。
兩種較新的藥物-許可用於接受常規輸血以治療地中海貧血，而導致發展鐵過載的患者-是地拉羅司(deferasirox)與去鐵酮(deferiprone)。
地拉羅司(deferasirox)(Exjade®，4-(3,5-雙(2-羥基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄酸)係描述於，舉例來說，WO 1997/49395以及去鐵酮(deferiprone)(Ferriprox®，3-羥基-1,2-二甲基吡啶-4(1H)-酮)係同樣作用為鐵螯合劑，於是適宜作為鐵螯合療法的藥物。
已說明用於治療鐵過載之作用為鐵螯合物的另外化合物。舉例來說，WO 2013/142258係關於二亞乙基三胺五乙酸酯(DTPA)與鋅鹽的囊封顆粒。WO 2003/041709係關於作為鐵螯合物的4-羥基-2-烷基喹啉，例如4-羥基-2-壬基喹啉。WO 1998/09626係關於以含有二硫基胺基甲酸酯的組成物為基礎之用於治療鐵過載狀態的螯合劑。
WO 2015/077655關於式(A)或(J)之去鐵硫素(desferrithiocin)衍生物
Figure 105134089-A0202-12-0007-1397
 ，其係用治療鐵過載疾病。根據WO 2015/077655，已發現該去鐵硫素衍生物係作用為鐵螯合劑。
WO 2005/051411係關於以根據下式之歐沙 切林(oxachelin)及其衍生物為基礎的新穎抗生素或抗真菌劑
Figure 105134089-A0202-12-0008-1398
 其被描述作用為鐵螯合物並用於治療鐵過載疾病。
藉由螯合療法治療鐵過載的缺點是在已發生鐵過載時，從身體移除螯合的鐵，而非預防該病症的發生。再者，已知用於鐵螯合療法的已建立藥物展現毒性潛力。
可預期現代方式會日益取代此方法，尤其是隨著對基礎機制的增多知識和基於此類知識發展適當的治療方法。鐵調素促效劑或對鐵代謝中的生化調節途徑具有抑制或支持效應的化合物係基本上習知自先前技術。
舉例來說，假使鐵調素表現，舉例來說，係由於遺傳缺陷，例如已知的鐵過載疾病血色素沉著症(haemochromatosis)而被阻止，則可能發生鐵過載。血色素沉著症是控制鐵調素合成的基因或鐵調素基因本身的突變所造成的鐵過載疾病。該等患者的鐵調素的低或無位準致使活性膜鐵運輸蛋白的份量增強，使得膳食鐵的吸收增 加，導致嚴重的鐵過載，其造成心臟、肝和內分泌損傷。在鐵調素剔除小鼠，一種第2型(幼年)血色素沉著症模型中，已顯示鐵調素擬肽-即同樣地結合並失活膜鐵運輸蛋白的肽-有效地逆轉組織鐵的累積(Ramos et al.,Blood 2012)。
在已知的鐵過載疾病β-地中海貧血中，β血球蛋白基因的突變造成血紅素生成減少和低效紅血球生成(ineffective erythropoiesis)，由於骨髓中發育的紅血球的損傷和死亡而不能產生足夠數量的紅血球。此造成紅血球生成速率上調和鐵調素位準降低，使得更多的鐵可用於增加的紅血球生成活性。由於鐵調素位準降低所致，此不當回應導致鐵過載，其導致活性膜鐵運輸蛋白的量增強，使得膳食鐵的吸收增加，如上文所述。由於α-與β-血紅蛋白次單元的不平衡比例的毒性所致，地中海貧血的紅血球具有較短的半衰期。再者，在β-地中海貧血的治療中，已經描述了使用鐵調素擬肽，治療原理係基於鐵調素活性的增加，致使紅血球中的鐵限制和鐵媒介的損傷減少。將鐵調素擬肽投至th3/+小鼠，一種非輸血依賴性β-地中海貧血模型，致使低效紅血球生成的緩解，增加紅血球存活時間和改善貧血。在此模型中，由於減少膳食鐵的吸收而預防鐵過載係成為鐵調素模擬物療法的額外益處(Gardenghi et al,2010；Casu et al 2013)。
所述的治療方式係基於藉由提供鐵調素模擬物或鐵調素促效劑透過直接作用於主要調節劑鐵調素直 接參與干擾鐵代謝途徑，即在一種鐵調素替代物或供應的意義上作用。該方式係基於藉由透過鐵調素-失活機制抑制膜鐵運輸蛋白，於是阻斷過量鐵吸收來治療鐵過載，即過量血清鐵位準的治療原理。
另外的已知鐵過載相關疾病為和低效紅血球生成有關聯的疾病，例如骨髓發育不良症候群(亦已知為MDS或骨髓增生異常(myelodysplasia))、真性紅血球增多症(polycythemia vera)等等。
再者，涉及感測全身性鐵儲存的基因，例如鐵調素(Hamp1)、血色素沉著症蛋白(HFE)、鐵調素調節蛋白(hemojuvelin)(HJV)與第2型轉鐵蛋白受體(TFR2)的突變造成小鼠與人類的鐵過載。據此，可提及HFE與基因突變相關疾病、慢性溶血相關疾病、鐮狀細胞疾病、紅血球膜病症，還有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症(G6PD缺乏症)、紅血球生成性卟啉病(erythrpoietic porphyria)與瑞克氏運動失調症(Friedrich's Ataxia)。再者，鐵過載亞群包含輸血鐵過載、鐵中毒、肺含鐵血症(pulmonary hemosiderosis)、骨質疏鬆、胰島素阻抗(insulin resistense)、非洲型鐵過載、髓素異常表象(Hallervordan Spatz disease)、高鐵蛋白血症(hyperferritinemia)、血漿銅藍蛋白缺乏症(ceruloplasmin deficiency)、新生兒血色素沉著症，以及包含地中海貧血、α地中海貧血、中間型地中海貧血(thalassemia intermedia)、鐮狀細胞疾病與骨髓增生異常症候群(myelodyplastic syndrome)的紅血球 細胞病症係包括在內。
與升高鐵位準有關聯的另外疾病及/或病症及/或罹病狀況包括，但不限於，帶有升高鐵位準的疾病，包含運動失調、瑞克氏運動失調症、年齡相關型黃斑變性、年齡相關型白內障、年齡相關型視網膜疾病與神經退化疾病，藉其此類神經退化疾病包含阿茲海默症、帕金森氏症、泛酸激酶相關的神經退化、不寧腿症候群(restless leg syndrom)與亨丁頓氏症(Huntington's disease)。
鐵調素是宿主防禦肽，代表了回應侵入生物的先天免疫系統的組分。
已描述許多細菌高度依賴來自宿主的鐵供應(所謂的嗜鐵性生物)，並具有從局部組織捕獲鐵的演化機制。藉由膜鐵運輸蛋白-抑制劑限制此類生物可取得鐵量的能力可代表有效的輔助療法。一個此類嗜鐵性生物是創傷弧菌(Vibrio vulnificus)，其在沿海社區中造成罕見但極嚴重的感染，通常在具有未確診鐵過載的個體。在已接種致死劑量的創傷弧菌的動物的研究已經證實-回應於鐵調素擬肽治療、使膜鐵運輸蛋白失活-接近100%存活，無論治療是在感染啟始之前或之後開始(Arezes et al 2015)。
作為已知的鐵調素模擬物，可提到所謂的微型鐵調素(minihepcidins)，其描述於，舉例來說，WO 2013/086143。微型鐵調素是就和膜鐵運輸蛋白的交互作用而言至關重要的鐵調素N-端的小尺寸合成肽類似物。微型鐵調素係基於發現到鐵調素的前9個胺基酸 (DTHFPICIF)就體外活性(以膜鐵運輸蛋白-GFP降解測量)而言係足夠而開發。微型鐵調素具有經修飾的鐵調素-9個胺基酸序列，以展現改良的蛋白水解抗性及加強和膜鐵運輸蛋白的生物物理交互作用。微型鐵調素被描述為可用於治療鐵調素缺乏所造成的人類鐵過載病況。
WO 2015/069660描述了增加鐵調素表現以治療鐵過載病症的方法，其係藉由投予經修飾的鐵結合/釋放轉鐵蛋白來減少非轉鐵蛋白結合鐵(NTBI)。
作用為鐵調素促效劑、鐵調素模擬物或膜鐵運輸蛋白抑制劑等等的所有已述化合物皆為相對高分子量化合物，尤其是主要藉由基因工程可獲得的該等化合物。已描述了以分生交互作用和生物分子為基礎的各種另外方式。缺點是此類分生化合物的複雜製備和高敏感性。尤其，以膜鐵運輸蛋白抗體為基礎的方法不夠有效，因為受到抗體抑制的膜鐵運輸蛋白係由生物永久再生，於是該抑制不足以持續達到所欲的治療效果。
亦已知在鐵代謝中發揮作用並可具有抑制或促進效應的低分子量化合物。
舉例來說，WO 2008/151288、WO 2008/118790、WO 2008/115999、及WO 2008/109840說明了作用為二價金屬運輸蛋白-1(DMT1)抑制劑的化合物及其用於治療鐵病症，例如地中海貧血或血色素沉著症的用途。
WO 2008/123093關於預防或治療鐵過載病 症之劑，包含22 β-甲氧基齊墩果-12-烯-3 β,24(4 β)-二醇。
EP 1074254與EP1072265關於兒茶酚-和類黃酮結構的植物多酚用於治療鐵過載的用途。
WO 2011/029832關於作用為鐵調素拮抗劑的噻唑與噁唑化合物，於是被描述為適用於治療缺鐵性疾病。當中，鐵調素拮抗活性被描述為抑制了膜鐵運輸蛋白被鐵調素抑制，其為本發明的發明人發現到本案所述新穎噻唑與噁唑化合物所具之相反效應。
迄今尚未揭示以本發明之通式結構為基礎的化學化合物針對作為膜鐵運輸蛋白抑制劑的活性或用於預防和治療與增多鐵位準有關聯的鐵代謝病症，例如鐵過載。
US 2004/0138268 A1、US 2011/0224136 A1、CN 103508957、WO 2006/062224 A1、WO 2015/051362 A1、EP 1953145 A1、WO 2009/154739 A2、GB 937878 A、WO 2011/023722 A1、WO 2010/020556 A1、WO 2005/011685 A1、WO 00/56724 A1、WO 2010/036632 A1、WO 2005/014576 A1、WO 2013/067578 A1、WO 2005/116355 A1或Zou Yiquan et al."Discovery of pyrazole as C-terminus of selective BACE1 inhibitors"；Eur.J.of Medicinal Chemistry 68(2013)270-283、Tussing-Humphreys et al."Rethinking Iron Regulation and Assessment in Iron Deficiency,Anemia of Chronic Disease,and Obesity：Introducing Hepcidin”J.Academy of Nutrition and Dietetics(2012),Vol.122,No.3,391-400、Riordan et al.“Bleomycin analogs.Synthesis and proton NMR spectral assignments of thiazole amides related to bleomycin A2(1)”；J.Heterocyclic Chem.18,1213(1981)、Hideaki Sasaki“Synthesis of a novel bis(2,4’-bithiazole)derivative as a Co(II)-activated DNA cleaving agent”；Chem.Pharm.Bull.42(8)1685-1687(1994)，以及Ballell et al.“Fueling open-source drug discovery.177 small-molecule leads against tuberculosis”；ChemMedChem 2013,8,313-321係描述用於不同醫學用途與作用機制的化合物。
目的
本發明之目的係尤其提供新穎的治療上有效的化合物，該化合物可用於預防與治療和增多鐵位準有關聯的鐵代謝病症，例如尤其是鐵過載的有效療法。在再一目的中，該新穎化合物應展現甚少副作用且具有極低毒性與良好的生物利用度和相容性。再者，該等新穎化合物-相反於習知鐵螯合化合物-應適用於預防增多鐵位準且於是相關病症的發生，而非在已發生鐵過載時，從身體移除過量鐵。在再一目的中，該新穎化合物應具有經定義的結構(化學計量)並應可藉由簡單合成方法製備，相較於習知的分生化合物，例如抗體，展現較少敏感性及改良的長效效率。
此目標係藉由發展根據本案定義之式，例如尤其是式(A-I)的新穎化合物來實現，已發現該化合物係作用為膜鐵運輸蛋白抑制劑，於是適用於抑制鐵運輸，且於是有效於預防與治療和增多鐵位準有關聯的鐵代謝病症，例如尤其是鐵過載，以及有效於預防與治療缺乏鐵調素所造成的疾病、增多鐵位準或鐵過載相關或造成的疾病以及和低效紅血球生成有關聯的疾病。
圖1：Fpn抑制劑激發表現在小鼠巨噬細胞細胞系的Fpn的泛素化與降解。
圖2：鐵調素(IC50：0.086μM)與實施例化合物編號127(IC50：0.080μM)的代表性鐵排出抑制。
圖3：由鐵調素與根據實施例化合物94(實施例化合物編號94)之膜鐵運輸蛋白抑制劑引致的血清鐵降低
圖4：在貧血大鼠中藉由Fpn抑制劑實施例化合物編號55的鐵吸收之劑量依賴性阻斷。
圖5：在b2m-/-小鼠以膜鐵運輸蛋白抑制劑實施例化合物編號40/甲基纖維素(A.)與實施例化合物編號94/聚氧乙烯蓖麻油EL(B.)處理3h的升高血清鐵位準的完整校正。
發明說明
發明人已出乎意料地發現具有本案定義之通用結構 式(A-I)的特定化合物係作用為膜鐵運輸蛋白抑制劑，於是有效地抑制鐵運輸，因此尤其適宜用作醫藥品，尤其用於治療及/或預防缺乏鐵調素所造成的疾病、和低效紅血球生成有關聯的疾病或導致增多鐵位準的鐵代謝病症，例如尤其是鐵過載狀態，例如尤其是地中海貧血和血色素沉著症。極尤其，該新穎化合物證實適用於治療地中海貧血和血色素沉著症。該新穎化合物亦適用於治療病理性低鐵調素-位準所造成的疾病及用於抑制鐵運輸。
據此，本發明關於通式(A-I)之新穎化合物
Figure 105134089-A0202-12-0016-1399
其中Het-2為具下式的任擇地經取代之雙環雜芳基
Figure 105134089-A0202-12-0016-1400
其中*指示接至A2的結合位點以及R4指示1、2或3個任擇取代基，其可獨立地選自由下列構成之群組- 鹵素， - 氰基，- 任擇地經取代之烷基，- 任擇地經取代之烷氧基，及- 羧基；X1為C、N、S或O；X2為C或N；X3為C、N、S或O；及X4為C、N、或S前提是存在1至3個雜原子X，且其中X1、X3與XX4，當具有C或N的意義時，可攜帶一另外的取代基，例如較佳為氫或如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基；R1選自由下列構成之群組- 氫以及- 任擇地經取代之烷基；Cycl選自由下列構成之群組- 經取代芳基以及- 經取代或未經取代雜芳基；Q為- 氫或- C1-C4-烷基，其可和Cycl形成一稠合5-或6-員環；n為0或1至8之整數，較佳n為0或1至4，較佳n為0、1、2或3；A1為 - 任擇地經取代之烷二基；A2為- 任擇地經取代之烷二基或- 一直接鍵；R3為- 氫，或- 任擇地經取代之烷基；或A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至6-員單-或雙環；或R3與A2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至7-員環；以及Y2為C或N，其中- 兩個Y2可為C或- 一個Y2可為N及一個Y2可為C；或其藥學上可接受之鹽。
其中在本發明通篇，上文提及的取代基基團係如下定義：任擇地經取代之烷基較佳包括：直鏈或支鏈烷基，其較佳含有1至8個，更佳1至6個，尤其較佳1至4個，甚至更佳1、2或3個碳原子。
任擇地經取代之烷基更包括含有較佳為3至8個，更佳為5或6個碳原子的環烷基。
含有1至8個碳原子的烷基殘基例子包括：甲 基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、sec-丁基、t-丁基、正戊基、i-戊基、二級戊基、t-戊基、2-甲基丁基、n-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、n-庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基等等。該等含有1至6個，較佳1至4個碳原子者，例如尤其是甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、sec-丁基、與t-丁基是較佳的。C1-C3烷基，尤其是甲基、乙基與i-丙基是更佳的。最佳的是C1與C2烷基，例如甲基與乙基。
含有3至8個碳原子的環烷基殘基較佳包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基與環辛基。環丙基、環丁基、環戊基與環己基是較佳的。環戊基與環己基是尤其較佳的。
上文定義的任擇地經取代之烷基的取代基較佳包括1至3個相同或不同的取代基，更佳為1或2個相同 或不同的取代基，其選自，舉例來說，由下列構成的群組：如上文所定義的任擇地經取代之環烷基、羥基、酮基(=O)、羧基、如下文所定義的鹵素、氰基、如下文所定義的烷氧基、如下文所定義的任擇地經取代之醯基、如下文所定義的任擇地經取代之醯基氧基、如下文所定義的任擇地經取代之芳基、如下文所定義的任擇地經取代之雜芳基、如下文所定義的任擇地經取代之雜環基、如下文所定義的任擇地經取代之胺基、如下文所定義的任擇地經取代之烷基、芳基或雜環基磺醯基(R-SO2-)，還有伸烷基，例如尤其是亞甲基，形成了，舉例來說，亞甲基-取代之乙基-基團(CH3-(C=CH2)-或
Figure 105134089-A0202-12-0020-1401
，其中*指示結合位點)。較佳地，烷基的1至3個取代基係選自任擇地經取代之環烷基、羥基、酮基(=O)、羧基、任擇地經取代之醯基氧基、鹵素、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之胺基、任擇地經取代之烷基、芳基或雜環基磺醯基(R-SO2-)與伸烷基，例如尤其是亞甲基-基團。更佳的是烷基的1至3個取代基，其選自任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基、及任擇地經取代之雜環基與伸烷基，例如尤其是亞甲基-基團。更佳的是烷基的一個取代基。最佳的是烷基的一個取代基，其為如下文所定義的任擇地經取代之芳基或任擇地經取代之雜芳基。
在本發明意義中，鹵素包括氟、氯、溴與碘， 較佳為氟或氯，最佳為氟。
經鹵素取代並含有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基殘基的例子包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、二氟乙基，例如1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、1,2-二溴乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、2,2-二溴乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟乙基、1-氟丙基、1-氯丙基、1-溴丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、1,2-二氟丙基、1,2-二氯丙基、1,2-二溴丙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、2,3-二溴丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、過氟丁基、2-氟戊基、2-氯戊基、2-溴戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、過氟戊基、2-氟己基、2-氯己基、2-溴己基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、過氟己基、2-氟庚基、2-氯庚基、2-溴庚基、7-氟庚基、7-氯庚基、7-溴庚基、過氟庚基等等。氟烷基、二氟烷基與三氟烷基係尤其被提及，三氟甲基以及單-與二-氟乙基是較佳的。尤其較佳的是三氟甲基與2,2-二氟乙基。
經鹵素取代並含有3至8個碳原子的環烷基殘基的例子包括：2-氟環戊基、2-氯環戊基、2-溴環戊基、 3-氟環戊基、3-氯環戊基、3-溴環戊基、2-氟環己基、2-氯環己基、2-溴環己基、3-氟環己基、3-氯環己基、3-溴環己基、4-氟環己基、4-氯環己基、4-溴環己基、二-氟環戊基、二-氯環戊基、二-溴環戊基、二-氟環己基、二-氯環己基、二-溴環己基、三-氟環己基、三-氯環己基、三-溴環己基等等。
羥基-取代之烷基殘基的例子包括上文提及的烷基殘基，其含有1至3個羥基殘基，例如，舉例來說，羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基等等。羥基甲基是較佳的。
酮基-取代之烷基殘基的例子包括上文提及的烷基殘基，其中至少一個碳原子係經酮基-基團取代，形成烷基鏈中的羰基[-(C=O)-]或烷醯基-基團[烷基-(C=O)-)]，例如C1至C6烷醯基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、纈草醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基等等。較佳的是烷基殘基的酮基-取代，其係呈羰基-基團[-(C=O)-]或乙醯基-基團，像是[-(C=O)-CH3]或[-(C=O)-CH2-]的形式。
烷氧基-取代之烷基殘基的例子包括上文提及的烷基殘基，其含有如下文定義的1至3個烷氧基殘基，例如，舉例來說，甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基伸乙基等等。
醯基-取代之烷基殘基的例子包括上文提及的烷基殘基，其含有如下文定義的1至3醯基殘基。
醯基氧基-取代之烷基殘基的例子包括上文提及的烷基殘基，其含有1至3個，較佳1個醯基氧基殘基[-O-(C=O)-]。
環烷基-取代之烷基的例子包括上文提及的烷基殘基，其含有1至3個，較佳1個(任擇地經取代之)環烷基，例如，舉例來說：環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基環己基甲基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基2-環己基乙基、2-或3-環丙基丙基、2-或3-環丁基丙基、2-或3-環戊基丙基、2-或3-環己基丙基等等。較佳為環丙基甲基與環己基甲基。
芳基-取代之烷基的例子包括上文提及的烷基殘基，其含有1至3個，較佳1個(任擇地經取代之)芳基，如下文所定義者，例如，舉例來說，苯基甲基、1-或2-苯基乙基、2-或3-苯基丙基等等，苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、與2-苯基丙基是較佳的。亦尤其較佳的是如上文定義的烷基，其被如下文定義的經取代之芳基取代，尤其是被取代有1至3個，較佳為1或2個相同或不同的以下取代基的苯基取代，較佳選自鹵素，例如較佳為F與Cl、氰基、任擇地經取代之烷基，例如較佳為甲基、乙基、鹵素-取代之烷基，例如三氟甲基、任擇地經取代之烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、鹵素-取代之烷氧基，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、任擇地經取代之胺基，例如胺基(NH2-)或單-或二-烷基胺基，例如較佳為二甲基胺基、任擇地經取代之雜環基，例如吡咯啶基、烷基-取代之哌嗪基、或嗎 啉基、或任擇地經取代之雜環基-磺醯基，例如N-嗎啉基-磺醯基，尤其形成根據下式的烷基-基團，其被經取代之芳基取代
Figure 105134089-A0202-12-0024-1402
 其尤其較佳用作R1及/或R2。
雜環基-取代之烷基的例子包括上文提及的烷基殘基，其含有1至3個，較佳1個(任擇地經取代之)雜環基，如下文所定義者，其可經1至3個、較佳經1個取代基取代。較佳地，作為烷基取代基的雜環基為，舉例來說，嗎啉基、哌嗪基、哌啶基等等。如上文所定義者，該雜環基可經取代且較佳取代基為任擇地經取代之烷基，較佳為甲基或乙基或三氟甲基。尤其較佳為哌啶基與甲基-取代之嗎啉基。
雜芳基-取代之烷基的例子包括上文提及的烷基殘基，其含有1至3個，較佳1個(任擇地經取代之)雜芳基，如下文所定義者，例如，舉例來說，吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、或噁唑基，例如吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、2-吡啶-2-基-乙基、2-吡啶-1-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、噠嗪-3-基-甲基、嘧啶-2-基-甲基、嘧啶-4-基-甲基、吡嗪-2-基-甲基、吡唑-3-基-甲基、吡唑-4-基- 甲基、吡唑-5-基-甲基、咪唑-2-基-甲基、咪唑-5-基-甲基、苯并咪唑-2-基-甲基、噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、1,3-噁唑-2-基-甲基。
較佳為經下列取代的烷基：任擇地經取代之嗒嗪基，例如尤其是噠嗪-3-基-甲基與噠嗪-3-基-乙基、任擇地經取代之吡啶基，例如尤其是任擇地經取代之吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、2-吡啶-2-基-乙基、2-吡啶-1-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、極尤其是任擇地經取代之吡啶-2-基-甲基與2-吡啶-2-基-乙基、任擇地經取代之吡唑-3-基-甲基、吡唑-4-基-甲基、吡唑-5-基-甲基、吡唑-3-基-乙基、吡唑-4-基-乙基、吡唑-5-基-乙基。尤其較佳為經取代吡啶基-烷基，例如經取代吡啶基-甲基或經取代吡啶基-乙基，其中該1、2或3個取代基選自鹵素，例如氟、C1-C3-烷基，例如甲基、與三氟甲基。尤其較佳為經氟取代之吡啶基-烷基，例如經氟取代之吡啶基-甲基或經氟取代之吡啶基-乙基。最佳為根據下式的經氟取代之吡啶基-甲基
Figure 105134089-A0202-12-0025-1403
雜芳基-取代之烷基的例子再包括尤其如上文定義的環-烷基殘基，其係藉由和如上文定義的雜芳基-取代基形成一稠合環而結合至雜芳基-取代基，較佳地，稠合環-烷基-殘餘物為環戊基或環己基。再者，較佳地，稠 合雜芳基-取代基為吡啶基，形成了，舉例來說，根據下式的稠合環，例如環戊并-吡啶基與環己-吡啶基，
Figure 105134089-A0202-12-0026-1404
與
Figure 105134089-A0202-12-0026-1405
，其尤其較佳用於R2或基團Cycl-[CQ]n，其中Q為C1-C4-烷基，其和Cycl形成一稠合5-或6-員環。
在各情況下，如本案定義的烷基-殘基的該雜環基-取代基可被取代以1至3個，較佳1或2個相同或不同的取代基，其較佳選自鹵素，例如較佳為F與Cl、氰基、任擇地經取代之烷基，例如較佳為甲基、乙基、鹵素-取代之烷基，例如三氟甲基與羥基-取代之烷基，例如羥基甲基、任擇地經取代之烷氧基，例如較佳為甲氧基與乙氧基、酮基-基團(=O)、如下文定義的雜環基，例如N-嗎啉基、胺基羰基、任擇地經取代之胺基，例如較佳為胺基(NH2-)或單-或二-烷基胺基，例如較佳為二甲基胺基。
胺基-取代之烷基殘基的例子包括上文提及的烷基殘基，其含有1至3個，較佳為1個(任擇地經取代之)胺基，如下文所定義者，例如，舉例來說，胺基烷基(NH2-烷基)或單-或二烷基胺基-烷基，例如胺基甲基、2-胺基乙基、2-或3-胺基丙基、甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、甲基胺基丙基、2-乙胺基甲基、3-乙胺基甲基、2-乙胺基乙基、3-乙胺基乙基等等或烷基，其可為經取代之任擇地經取代之烷基氧基羰基胺基，例如根據下式的基團
Figure 105134089-A0202-12-0027-1406
，其中R係定義如上文定義的烷基的取代基，較佳為苯基，此類基團尤其較佳用於R3。
在本發明通篇中，任擇地經取代之芳基較佳包括：含有6至14個碳原子(排除可能取代基的碳原子)的芳香烴殘基，其可為單環或雙環，包括，舉例來說：苯基、萘基、菲基與蒽基，其可任擇地取代以較佳1至3個相同或不同取代基(譬如指定為R6)，該取代基選自羥基、如上文定義的鹵素、氰基、如下文定義的任擇地經取代之胺基、如上文定義的任擇地經取代之烷基、如下文定義的任擇地經取代之醯基、與如下文定義的任擇地經取代之烷氧基、如下文定義的任擇地經取代之芳基氧基、如下文定義的任擇地經取代之雜環基氧基、如本案定義的任擇地經取代之芳基、如下文定義的任擇地經取代之雜環基。任擇地經取代之苯基是較佳的，例如未經取代之苯基與經取代以1至3個、更佳取代以1或2個取代基R6的苯基，該取代基可相同或不同。該1至3個苯基取代基(譬如指定為R6)尤其選自由下列構成之群組：如下文定義的雜環基、如上文定義的鹵素，例如尤其是F，如下文定義的任擇地經取代之胺基，例如尤其是(-NH2)或單-或二烷基胺基且二甲基胺基是較佳的、氰基、如下文定義的任擇地經取代之烷氧基，例如尤其是二-氟甲氧基與三氟甲氧基，及任擇地經取代之磺醯基 -基團，其可形成尤其是以下基團
Figure 105134089-A0202-12-0028-1407
*指示經取代之苯基取代基的結合位點。最佳的是鹵素-取代之苯基、烷氧基-取代之苯基與羥基-取代之苯基。苯基的前述取代基係尤其偏好本案定義之式中的基團“Cycl”且經取代芳基的意義為經取代之苯基。
烷基-經取代芳基的例子較佳包括：芳基，如上文所述者，其係經含有1至8個，較佳為1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，如上文所述者。苄甲醯基(Toluoyl)較佳為烷基芳基。
羥基-經取代芳基的例子較佳包括：芳基，如同上文所述者，其係經1至3個羥基殘基取代，例如，舉例來說，2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2,4-二-羥基苯基、2,5-二-羥基苯基、2,6-二-羥基苯基、3,5-二-羥基苯基、3,6-二-羥基苯基、2,4,6-三-羥基苯基等等。
鹵素-經取代芳基的例子較佳包括：芳基，如同上文所述者，其係經1至3個鹵素原子取代，例如，舉例來說，2-氯-或氟苯基、3-氯-或氟苯基、4-氯-或氟苯基、2,4-二-(氯-及/或氟)苯基、2,5-二-(氯-及/或氟)苯基、2,6-二-(氯-及/或氟)苯基、3,5-二-(氯-及/或氟)苯基、3,6-二-(氯-及/或氟)苯基、2,4,6-三-(氯-及/或氟)苯基等等。
烷氧基-經取代芳基的例子較佳包括：芳基， 如同上文所述者，其係經1至3個烷氧基殘基取代，如同上文所述者，例如較佳為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,4-二-甲氧基苯基等等，還有二-氟甲氧基苯基與三氟甲氧基苯基。
在本發明通篇中，任擇地經取代之雜環基較佳為包括：飽和或不飽和單-或雙環4-至8-員雜環殘基，其含有選自N、O與S的1至3個，較佳1至2個相同或不同的雜原子，且其可任擇地取代以較佳1至3個取代基，其中可參照任擇地經取代之雜環基的可能取代基的定義。4-、5-與6-員飽和或不飽和、單-或雙環任擇地經取代之雜環殘基是較佳的，例子包含氮雜環丁烷基(azetidinyl)、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基等等，例如氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-噻吩-2-基、四氫-噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-1-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基等等，其可任擇地和芳香環縮合。尤其較佳為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、與嗎啉基殘基。尤其較佳為下列雜環殘基，其可如同上文定義般被取代：
Figure 105134089-A0202-12-0030-1408
Figure 105134089-A0202-12-0030-1409
、與
Figure 105134089-A0202-12-0030-1410
與(X為N、O或S，較佳為S)，其尤其較佳用於A1，及
Figure 105134089-A0202-12-0030-1411
、
Figure 105134089-A0202-12-0030-1412
、與
Figure 105134089-A0202-12-0030-1413
，尤其較佳用於R1及/或R2，及
Figure 105134089-A0202-12-0030-1414
，其尤其較佳作為芳基的取代基。
雜環基-殘基的較佳取代基包含烷基-基團，例如較佳為甲基與乙基、羥基-基團、及酮基-基團(=O)。
在本發明通篇中，任擇地經取代之雜芳基包括：含有4至9個環碳原子的雜芳香烴殘基，其另較佳在環中含有來自S、O、N系列的1至3個相同或不同雜原子，因此較佳形成5-至12-員雜芳香殘基，其較佳可為單環，但亦可為雙環。較佳芳香雜環殘基包括：吡啶基(pyridyl(pyridinyl))、吡啶基-N-氧化物、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基(thienyl(thiophenyl))、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基或為噁唑基、氮 茚基(indolizinyl)、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹噁啉基。5-或6-員芳香雜環是較佳的，例如來自5-員雜芳基群組，舉例來說，噻唑基，例如噻唑-2-基、2-噻唑-2-基、2-噻唑-4-基、噻吩基，例如噻吩-3-基、吡唑基，例如1-吡唑-4-基、3-吡唑-5-基、咪唑基，例如咪唑-2-基、2-咪唑-4-基、1-咪唑-4-基、三唑基，例如1-三唑-3-基、1-三唑-4-基，例如1,2,4-三唑-3-基或1,2,3-三唑-4-基，噁唑基，例如2-噁唑-4-基、2-噁唑-5-基、噁二唑基，例如1,2,4-噁二唑-3-基及來自6-員雜芳基群組，舉例來說，吡啶基，例如吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-吡啶-4-基、2-吡啶-6-基、3-吡啶-5-基(吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-吡啶-4-基、2-吡啶-6-基、3-吡啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基，及來自雙環雜芳香殘基群組，尤其是苯并咪唑基，例如苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基，還有根據下式的苯并咪唑-吡啶基
Figure 105134089-A0202-12-0031-1415
；或根據下式的苯并噁唑-2-基
Figure 105134089-A0202-12-0031-1416
，或，如上文所定義者，苯并咪唑和雜環基殘基形成一稠合環。
前述雜芳基可具有一或多個，較佳1至3個，更佳1或2個相同或不同取代基，其尤其選自鹵素，例如較 佳為F與Cl、氰基、如上文定義的任擇地經取代之烷基，例如較佳為甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、鹵素-取代之烷基，例如二氟甲基或三氟甲基、羥基-取代之烷基，例如羥基甲基、胺基羰基-取代之烷基，例如胺基羰基甲基、羧基-取代之烷基，例如羧基甲基、烯基，例如丙烯基，任擇地經取代之烷氧基，例如較佳為甲氧基與乙氧基、羥基(-OH)、酮基(=O)、羧基[-(C=O)-OH]，如上文定義的雜環基，例如N-嗎啉基、胺基羰基，例如NH2-(C=O)-、任擇地經取代之胺基，例如較佳為胺基(NH2-)或單-或二-烷基胺基，例如較佳為二甲基胺基。
尤其，烷基-取代之雜芳基的例子較佳包括：如上文所定義的經直鏈或支鏈取代的雜芳基，任擇地經取代之烷基係含有1至8個，較佳為1至4個碳原子，如上文所定義者，例如尤其是甲基咪唑基，例如尤其是N-甲基咪唑基、甲基苯并咪唑基，例如尤其是N-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、4-三氟甲基苯并咪唑基、5-三氟甲基苯并咪唑基、N-胺基羰基甲基苯并咪唑基、N-羧基甲基胺基羰基、N-甲基吡唑基、1(N),5-二甲基吡唑基、甲基吡啶基，例如2-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-3-基、3-甲基吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基等等，二甲基吡啶基，例如3,5-二甲基吡啶-2-基、4,6-二甲基吡啶-3-基、三氟甲基吡啶基，尤其是3-或4-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、3-羥基甲基吡啶-2-基、5-甲基嘧 啶-2-基等等。
鹵素-取代之雜芳基的例子較佳包括：經1至3個，較佳為1或2個鹵素原子，例如較佳經F及/或Cl取代的上述雜芳基，尤其包括氟吡啶基，例如3-氟-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、4-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-4-基、3-氟-吡啶-4-基、5-氟-吡啶-4-基、6-氟-吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、5-氯-吡啶-4-基、6-氯-吡啶-4-基等等，二-氟吡啶基，例如3,5-二-氟吡啶-2-基、氟-氯-吡啶基，例如3-氯-5-氟-吡啶-2-基等等。
鹵素-與烷基-取代之雜芳基的例子較佳包括：如上文定義的雜芳基，其係經1至3個鹵素原子，例如較佳經F及/或Cl，與如上文定義的1至3個直鏈或支鏈、任擇地經取代之烷基-殘基取代，例如尤其是3-氟-6-甲基吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基。
經取代雜芳基的另外較佳例子包括：甲氧基吡啶基，例如3-、4-、5-或6-甲氧基吡啶-2-基、2-、4-、5-或6-甲氧基吡啶-3-基、2-、3-、5-或6-甲氧基吡啶-4-基等等、羥基吡啶基，例如3-、4-、5-或6-羥基吡啶-2-基、2-、4-、5-或6-羥基吡啶-3-基、2-、3-、5-或6-羥基吡啶-4-基等等、酮基-吡啶基，例如6-酮基-1、6-二氫吡 啶-2-基、2-酮基-1、2-二氫吡啶-3-基等等、胺基吡啶基，例如6-二甲基胺基吡啶-3-基、胺基羰基吡啶基，例如6-胺基羰基吡啶-3-基、氰基吡啶基，例如3-、4-、5-或6-氰基吡啶-2-基、2-、4-、5-或6-氰基吡啶-3-基、2-、3-、5-或6-氰基吡啶-4-基等等、還有2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基。
關於R4作為根據本案定義之任一式的雙環雜芳基Het-2的1至3個、較佳1或2個相同或不同取代基的意義，該雜芳基-取代基係較佳選自鹵素，例如較佳為F與Cl、氰基、如上文定義的任擇地經取代之烷基，例如較佳為甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、鹵素-取代之烷基，例如二氟甲基或三氟甲基、胺基羰基-取代之烷基，例如胺基羰基甲基、羧基-取代之烷基，例如羧基甲基、任擇地經取代之烷氧基，例如較佳為甲氧基與乙氧基和羧基[-(C=O)-OH]。最佳地，R4指示1或2個相同或不同取代基，其選自F、Cl、氰基、任擇地經取代之烷基，例如甲基與三氟甲基、胺基羰基-取代之烷基，例如胺基羰基甲基、羧基-取代之烷基，例如羧基甲基、任擇地經取代之烷氧基，例如甲氧基與羧基[-(C=O)-OH]。
關於R5作為根據本案定義之任一式的雜芳基Cycl的1至4個、較佳1至3個、更佳1或2個相同或不同取代基的意義，該雜芳基-取代基係較佳選自鹵素，例如較佳為F與Cl、氰基、如上文定義的任擇地經取代之烷基，例如較佳為甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、鹵素-取代之烷基，例如二氟甲基或三氟甲基、羥基-取代之烷基，例如羥 基甲基、任擇地經取代之烷氧基，例如較佳為甲氧基與乙氧基、酮基(=O)、如上文定義的雜環基，例如N-嗎啉基、胺基羰基，例如NH2-(C=O)-、任擇地經取代之胺基，例如較佳為胺基(NH2-)或單-或二-烷基胺基，例如較佳為二甲基胺基。最佳地，R5指示1或2個相同或不同取代基，其選自F、Cl、氰基、任擇地經取代之烷基，例如甲基、三氟甲基、與羥基甲基、任擇地經取代之烷氧基，例如甲氧基、酮基(=O)，形成，舉例來說，具下式之酮基-取代之雜芳基
Figure 105134089-A0202-12-0035-1417
或
Figure 105134089-A0202-12-0035-1418
，雜環基，例如N-嗎啉基、胺基羰基，例如NH2-(C=O)-、任擇地經取代之胺基，例如二-烷基胺基，例如二甲基胺基。
在此與此後的任擇地經取代之醯基包括：甲醯基(-CH(=O))、任擇地經取代之脂族醯基(烷醯基=烷基-CO，其中關於烷基，可參照任擇地經取代之烷基的先前定義)、任擇地經取代之芳香醯基(芳醯基=芳基-CO-，其中關於芳基，可參照任擇地經取代之芳基的先前定義)、任擇地經取代之雜芳香醯基(雜芳醯基=雜芳基-CO-，其中關於雜芳基，可參照任擇地經取代之雜芳基的先前定義)、或雜環醯基(雜醯環基=雜環基-CO-，其中關於雜環基，可參照任擇地經取代之雜環基的先前定義)。脂族醯基=烷醯基=烷基-CO-是較佳的。
根據本發明的任擇地經取代之胺基較佳包括：胺基(-NH2)、任擇地經取代之單-或二烷基胺基(烷基-NH-、(烷基)2N-)，其中關於「烷基」，可參照以上任擇地經取代之烷基的定義。更包括了任擇地經取代之單-或二芳基胺基、單-或二雜芳基胺基與單-或二雜環基胺基或混合的任擇地經取代之烷基芳基胺基、烷基雜芳基胺基與烷基雜環基胺基，其中可參照任擇地經取代之烷基、芳基、雜芳基與雜環基的以上定義。根據本發明，胺基更包括-NH-基團。
任擇地經取代之胺基較佳為任擇地經取代之單-或二烷基胺基(烷基-NH-、(烷基)2N-)，尤其帶有1至8個，較佳1至6個，更佳1至3個碳原子，如前所提。最佳的任擇地經取代之胺基為單-或二甲基胺基與單-或二乙胺基。最佳為胺基(-NH2)或(-NH-)與二甲基胺基。
在本發明通篇中，任擇地經取代之烷二基較佳為具有1至7個，較佳1至6個，更佳1至4個碳原子的二價直鏈或支鏈烷二基，其可任擇地攜帶1至3個，較佳1或2個取代基，其選自由下列構成之群組：鹵素、羥基、酮基(形成羰基或醯基)與胺基，如上文所定義者。以下可以較佳例子被提及：亞甲基、乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,1-二基、丙-1,2-二基、丙-2,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,2-二基、丁-1,3-二基、丁-2,3-二基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、丁-3,3-二基、戊-1,5-二基等等。尤其較佳為亞甲基、乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二 基、丙-2,2-二基、與丁-2,2-二基。最佳為亞甲基與乙-1,2-二基。
較佳的經取代之烷二基為羥基-取代之烷二基，例如羥基-取代之乙二基、酮基-取代之烷二基，例如酮基-取代之亞甲基或乙二基，其形成羰基或醯基(乙醯基)、鹵素取代之烷二基，例如經選自F與Cl的一或兩個鹵素原子取代之烷二基，較佳為2,2-二-氟-乙二基，或經酮基與胺基取代之烷二基，其形成胺基羰基，例如較佳為基團[-(C=O)-NH-]。
根據本發明，取代基R1與R2或個別基團-[CQ]n-，其中Q為C1-C4-烷基，可和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之3-至6-員環，其可任擇地含有另外的雜原子。當中，R1與R2(或基團-[CQ]n-，其中Q為C1-C4-烷基)可較佳和彼等所鍵結的氮原子共同形成5-或6-員環，其可含有另外的雜原子，較佳為選自N與O的一個另外雜原子。其中，最佳的是R1與R2(或基團-[CQ]n-，其中Q為C1-C4-烷基)和彼等所鍵結的氮原子共同形成不含有另外雜原子的6-員環，其形成N-哌啶基環或含有一個另外雜原子O的6-員環，其形成N-嗎啉基環。尤其是此類N-哌啶基環可如上文定義之經芳基或雜芳基，較佳經苯基或哌啶基取代，形成根據下式的雙環
Figure 105134089-A0202-12-0037-1419
根據本發明，另有可能的是A1，具有如上文定義之直鏈或支鏈烷二基的意義，與R3，具有如上文定義之任擇地經取代之烷基的意義，和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至6-員脂族單-或雙環，其可經如上文定義之1至3個取代基取代，例如，舉例來說，根據下式
Figure 105134089-A0202-12-0038-1420
Figure 105134089-A0202-12-0038-1421
、
Figure 105134089-A0202-12-0038-1422
與
Figure 105134089-A0202-12-0038-1423
、與
Figure 105134089-A0202-12-0038-1424
(且X為N、O或S，較佳為S)，其中
Figure 105134089-A0202-12-0038-1425
是較佳的。
在本發明上下文中，另有可能的是R3與A2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至7-員環，其中任擇取代基較佳選自如上文定義之雜芳基與酮基。雜芳基取代基隨後亦可和由R3與A2和彼等鍵結的氮原子所共同形成的4-至7-員環形成一稠合環。例子包括根據下式的殘基：
Figure 105134089-A0202-12-0039-1426
在另外的態樣中，本發明關於通式(I)之新穎化合物
Figure 105134089-A0202-12-0039-1427
其中R1與R2係相同或不同且獨立地選自由下列構成之群組- 氫，- 任擇地經取代之烷基，- 任擇地經取代之芳基，- 任擇地經取代之雜芳基，- 任擇地經取代之雜環基，或- R1與R2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之3-至6-員環，其可任擇地含有另外的雜原子； X1為O或S，Y1為氫、任擇地經取代之烷基或鹵素，較佳為氫或C1-C3-烷基，較佳為氫或甲基；A1為任擇地經取代之烷二基；A2為- 任擇地經取代之烷二基，- 一直接鍵，或- 磺醯基(-SO2-)；R3為- 氫，或- 任擇地經取代之烷基；或A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至6-員單-或雙環；或R3與A2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至7-員環；及Ar為- 任擇地經取代之芳基，- 任擇地經取代之單環雜芳基，或- 任擇地經取代之雙環雜芳基，其可和由R3與A2和彼等鍵結的氮原子所共同形成的一環稠合；或其藥學上可接受之鹽。
尤其較佳的是上式(I)的取代基具有以下意義：R1與R2係相同或不同且獨立地選自由下列構成之群組 - 氫，- 任擇地經取代之烷基，或- R1與R2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之3-至6-員環，其可任擇地含有另外的雜原子；X1為O或S；Y1為氫或C1-C3-烷基，例如較佳為氫或甲基；A1為任擇地經取代之烷二基；A2為- 任擇地經取代之烷二基，或- 一直接鍵；R3為- 氫，或- C1-C3-烷基；或A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-員單環；或R3與A2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至7-員環；及Ar為任擇地經取代之雙環雜芳基。
較佳具體例：
具體例A-2：本發明又較佳的具體例關於根據式(A-II)之新穎化合物
Figure 105134089-A0202-12-0042-1428
 其中Cycl、Q、R1、X1、X2、X3、X4、R3、A1、A2、R4與n具有如上文為式(A-I)定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
具體例A-3：本發明又較佳的具體例關於根據上文所定義式(A-I)與(A-II)之新穎化合物，其中Cycl為如上文所定義的經取代或未經取代雜芳基。當中，該雜芳基可取代以1至4個，較佳為1至3個，更佳為1或2個取代基R5，其係如上文所定義與如下文根據式(A-IIIa)(A-IIIb)、(A-IVa)、(A-IVb)、(A-IVc)與(A-IVd)之化合物中任一者所定義者。
具體例A-3a與A-3b：本發明又較佳的具體例關於根據上文所定義式(A-I)與(A-II)之新穎化合物，其中Cycl為經取代或未經取代雜芳基，其選自經取代或未經取代之吡啶基，分別形成根據式(A-IIIa)或(A-IIIb)之化合物：
Figure 105134089-A0202-12-0043-1429
Figure 105134089-A0202-12-0043-1430
 其中Q、R1、X1、X2、X3、X4、R3、A1、A2、Y2、R4與n具有如上文為式(A-I)或(A-II)定義的意義，及其中R5指示可獨立地選自由下列構成之群組的1至4個，較佳為1至3個，更佳為1或2個任擇取代基- 鹵素，較佳為F與Cl，- 任擇地經取代之烷基，較佳為甲基、三氟甲基、羥基甲基，- 羥基，- 烷氧基，較佳為甲氧基，- 酮基(=O)，形成具下式的經取代之吡啶基-基團
Figure 105134089-A0202-12-0043-1431
- 胺基，例如-NH2、單-或二烷基胺基，較佳為二烷基胺基 - 胺基羰基，較佳為NH2-(C=O)-，- 氰基，及- 雜環基，較佳為嗎啉基，或其藥學上可接受之鹽。
具體例A-4a與A-4b：本發明又較佳的具體例關於根據式(A-IVa)與(A-IVb)之新穎化合物：
Figure 105134089-A0202-12-0044-1432
Figure 105134089-A0202-12-0044-1433
 其中Q、R1、X1、X2、X3、X4、R3、A1、A2、Y2、R4與n具有如上文為式(A-I)、(A-II)或(A-IIIa)與(A-IIIb)定義的意義且其中R5具有如上文分別為式(A-IIIa)與(A-IIIb)定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
尤其較佳的是在式(A-IIIa)、(A-IIIb)、 (A-IVa)或(A-IVb)任一者中，R5指示1至3個，更佳為1或2個取代基，甚至更佳1個取代基，其可獨立地具有如上文定義的意義。
具體例A-4c與A-4d：本發明又較佳的具體例關於根據式(A-IIIa)、(A-IIIb)、(A-IVa)或(A-IVb)之新穎化合物，其中R5指示1個取代基，分別形成根據式(A-IVc)與(A-IVd)之化合物：
Figure 105134089-A0202-12-0045-1434
Figure 105134089-A0202-12-0045-1435
 其中Q、R1、X1、X2、X3、X4、R3、A1、A2、Y2、R4與n具有如上文為式(A-I)、(A-II)、(A-IIIa)、(A-IIIb)、(A-IVa)與(A-IVb)定義的意義且其中R5具有如上文分別為式(A-IIIa)、(A-IIIb)、(A-IVa)與(A-IVb)定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
較佳在任一前述具體例中，該一或多個取代基R5係獨立地選自由下列構成之群組 - 鹵素，較佳為F與Cl，- 任擇地經取代之烷基，較佳為甲基，三氟甲基、羥基甲基，- 羥基，及- 烷氧基，較佳為甲氧基。
更佳在任一前述具體例中，該一或多個取代基R5係獨立地選自由下列構成之群組- 鹵素，較佳為F與Cl，及- 任擇地經取代之烷基，較佳為甲基、三氟甲基、羥基甲基。
甚至更佳在任一前述具體例中，該一或多個取代基R5係獨立地選自由下列構成之群組- 鹵素，較佳為F與Cl，最佳為F。
具體例A-5：本發明又較佳的具體例關於根據上文所定義式(A-I)與(A-II)之新穎化合物，其中Cycl為如上文定義的經取代芳基，其係取代以選自由下列構成之群組的1至3個，較佳1或2個取代基- 羥基，- 鹵素，較佳為F與Cl，較佳為F，- 氰基，- 任擇地經取代之烷基，- 任擇地經取代之胺基，例如(-NH2)或單-或二烷基胺基，較佳為二甲基胺基， - 任擇地經取代之醯基，- 任擇地經取代之烷氧基，較佳為甲氧基、二-氟甲氧基與三氟甲氧基，- 任擇地經取代之芳基氧基，- 任擇地經取代之雜環基氧基，- 任擇地經取代之芳基，及- 任擇地經取代之雜環基，較佳為任擇地經取代之吡咯烷基、嗎啉基、及哌嗪基，- 任擇地經取代之磺醯基，例如較佳為雜環基-取代之磺醯基，較佳為具下式
Figure 105134089-A0202-12-0047-1436
 ，例如較佳取代以1至3個，較佳為1或2個取代基R6，如上文所定義者及如下文根據式(A-Va)與(A-Vb)任一者之化合物上下文中所定義者；或其藥學上可接受之鹽。
具體例A-5a與A-5b：本發明又較佳的具體例關於根據上文所定義式(A-I)與(A-II)之新穎化合物，其中Cycl為經取代之芳基，其選自經取代之苯基，分別形成根據式(A-Va)或(A-Vb)之化合物：
Figure 105134089-A0202-12-0048-1437
Figure 105134089-A0202-12-0048-1438
 其中Q、R1、X1、X2、X3、X4、R3、A1、A2、Y2、R4與n具有如上文為式(A-I)與(A-II)定義的意義且其中R6具有如上文定義的意義，尤其指示選自由下列構成之群組的1至3個，較佳1或2個取代基，更佳1個取代基- 羥基，- 鹵素，較佳為F與Cl，較佳為F，- 氰基，- 任擇地經取代之烷基，- 任擇地經取代之胺基，例如(-NH2)或單-或二烷基胺基，較佳為二甲基胺基，- 任擇地經取代之醯基，- 任擇地經取代之烷氧基，較佳為甲氧基、二-氟甲氧基與三氟甲氧基，- 任擇地經取代之芳基氧基，- 任擇地經取代之雜環基氧基， - 任擇地經取代之芳基，及- 任擇地經取代之雜環基，較佳為任擇地經取代之吡咯烷基、嗎啉基、及哌嗪基，- 任擇地經取代之磺醯基，例如較佳為雜環基-取代之磺醯基，較佳具下式
Figure 105134089-A0202-12-0049-1439
 - 或其藥學上可接受之鹽。
更佳地，R6具有1或2個取代基的意義，較佳地R6指示選自由下列構成之群組的1個取代基- 羥基，- 鹵素，較佳為F與Cl，較佳為F，- 氰基，- 任擇地經取代之烷基，- 任擇地經取代之胺基，例如(-NH2)或單-或二烷基胺基，較佳為二甲基胺基，- 任擇地經取代之烷氧基，較佳為甲氧基、二-氟甲氧基與三氟甲氧基，- 任擇地經取代之雜環基，較佳為任擇地經取代之吡咯烷基、嗎啉基、及哌嗪基，及- 任擇地經取代之磺醯基，例如較佳為雜環基-取代之磺醯基，較佳具下式
Figure 105134089-A0202-12-0050-1440
 甚至更佳地，R6指示選自由下列構成之群組的1個取代基- 鹵素，較佳為F與Cl，較佳為F，- 氰基，- 任擇地經取代之胺基，例如(-NH2)或單-或二烷基胺基，較佳為二甲基胺基，- 任擇地經取代之烷氧基，較佳為甲氧基、二-氟甲氧基與三氟甲氧基，- 任擇地經取代之雜環基，較佳為任擇地經取代之吡咯烷基、嗎啉基、及哌嗪基，及- 任擇地經取代之磺醯基，例如較佳為雜環基-取代之磺醯基，較佳具下式
Figure 105134089-A0202-12-0050-1441
另外的具體例A-6：本發明又較佳的具體例關於根據任一前述具體例或根據如上文定義的任一式(A-I)、(A-II)、(A-IIIa)、(A-IIIb)、(A-IVa),(A-IVb)、(A-IVc)、(A-IVd)、(A-Va)與(A-Vb)的新穎化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中具體例(A-6a)：X1為N 且其中存在一或兩個另外的雜原子X(X2、X3、X4)，及其中X2為C或N；X3為C、N、S或O；及X4為C或N，形成一基團
Figure 105134089-A0202-12-0051-1442
 其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；前提是在兩個另外的雜原子皆選為N或一者為N且一者(X2除外)為O的情況；且其中X3與XX4，當具有C或N的意義時，可攜帶一另外的取代基，例如較佳為氫(X4=C)或如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基。
具體例(A-6b)：X1為N，X2為N及X3為O；及X4為C或N，形成一基團
Figure 105134089-A0202-12-0052-1443
 ，例如較佳為一基團
Figure 105134089-A0202-12-0052-1444
(具體例(A-6b-1) 或一基團
Figure 105134089-A0202-12-0052-1445
(具體例(A-6b-2)其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；及其中X4(為C或N)可攜帶一另外的取代基，例如較佳為氫(X4=C)或如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基。
具體例(A-6c)：X1為N，X2為N及X3為S；及X4為C或N，較佳為C，形成一基團
Figure 105134089-A0202-12-0052-1446
 其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；且其中X4可攜帶一另外的取代基，例如較佳為氫(X4=C)或如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基。
具體例(A-6d)：X2與XX3皆為N，形成一基團
Figure 105134089-A0202-12-0053-1447
 其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；及其中X1與XX4為C；且其中X1及/或X4獨立地可攜帶氫或一另外的取代基，例如較佳為如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基。
具體例(A-6e)：X1為C，及X2、X3與XX4為N，形成一基團
Figure 105134089-A0202-12-0053-1448
 其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至 A1-基團的結合位點；及其中X1可攜帶氫或一另外的取代基，例如較佳為如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基。
具體例(A-6f)：X1、X2與XX4為N，及X3為C，形成一基團
Figure 105134089-A0202-12-0054-1449
 其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；及其中X3可攜帶氫或一另外的取代基，例如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基。
具體例(A-6g)：X1為O，X2為C，X3為N，及X4為C，形成一基團
Figure 105134089-A0202-12-0054-1450
 其中Y1指示- 氫或- 接至X4的一任擇取代基；及*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；具體例(A-6h)：X1為S，X2為C，X3為N，及X4為C，形成一基團
Figure 105134089-A0202-12-0055-1451
 其中Y1指示- 氫或- 接至X4的一任擇取代基；及*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；尤其較佳的是在本案所述之任一具體例中，如本案所用，X1、X3與XX4的該任擇另外取代基亦指示為Y1或相當 於取代基Y1，並選自由下列構成的群組- 鹵素，較佳為Cl與F，更佳為Cl，及- 任擇地經取代之烷基，例如直鏈或支鏈C1-C3-烷基，其可經1至3個鹵素或經亞甲基-基團；例如較佳經甲基-、異丙基-、CF3-基團或亞甲基-取代之乙基-基團取代
Figure 105134089-A0202-12-0056-1452
，其中*指示結合位點。
以前述具體例A-6g與A-6h為基礎的又較佳具體例：
又較佳的具體例2a：本發明又較佳的具體例關於根據前述具體例A-6g與如上文定義之式(I)的新穎化合物，其中X為O，形成根據式(IIa)之化合物：
Figure 105134089-A0202-12-0056-1453
 其中R1、R2、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如上文定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
另外的具體例2b：本發明又較佳的具體例關於根據前述具體例A-6h與如上文定義之式(I)的新穎化合物，其中X為S，形成根據式(IIb)之化合物：
Figure 105134089-A0202-12-0057-1454
 其中R1、R2、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如上文為式(I)所定義與如本案所述任一具體例上下文中定義的的意義；或其藥學上可接受之鹽。
另外的具體例3：本發明又較佳的具體例關於如上文具體例A-6g與A-6h、具體例2a與具體例2b定義的任一化合物，其中R1與R2的至少一者為如上文所定義的直鏈烷基，其係取代以環狀基團“Cycl”，指名為R2*；形成根據式(III)之化合物：
Figure 105134089-A0202-12-0057-1455
 其中“Cycl”選自- 如上文所定義的任擇地經取代之芳基，- 如上文所定義的任擇地經取代之雜芳基，及- 如上文所定義的任擇地經取代之雜環基，較佳為如上文所定義的任擇地經取代之芳基或雜芳基； n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及其餘的R1或R2(指名為R1*)選自- 氫，- 如上文所定義的任擇地經取代之烷基，較佳為氫與如上文所定義的任擇地經取代之烷基；及X1、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如式(I)定義的意義與如本案所述任一具體例上下文中定義的的意義；或其藥學上可接受之鹽。
具體例3a：本發明另一尤其較佳具體例(3a)關於本案具體例A-6g與A-6h、具體例2A、具體例2b與具體例3定義的化合物且尤其關於根據上式(III)之化合物，其中R1與R2的至少一者為如上文所定義的直鏈烷基，其係取代以環狀基團“Cycl”，指名為R2*；其選自如上文所定義的任擇地經取代之芳基，例如尤其是任擇地經取代之苯基，形成根據式(IIIa)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0058-1456
 ，其中n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及該苯基-環可任擇地取代以如上文定義的1至3個，較佳1或2個，較佳1個取代基，較佳地該苯基 環的取代基係選自鹵素與羥基；及其餘的R1或R2(指名為R1*)具有如上文定義的意義，尤其是為式(I)所定義者與如以上具體例3上下文中所定義者；及X1、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如式(I)定義的意義與如本案所述任一具體例上下文中定義的的意義；或其藥學上可接受之鹽。
具體例3b：本發明的另一較佳具體例(3b)關於本案具體例A-6g與A-6h、具體例2A、具體例2B、具體例3與具體例3a定義的化合物且尤其關於根據上式(III)之化合物，其中R1與R2之至少一者為如上文所定義的直鏈烷基，其係取代以環狀基團“Cycl”，其為如上文定義的任擇地經取代之雜環基“Het-1”，形成根據式(IIIb)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0059-1457
 且Het-1係選自- 任擇地經取代之任擇地稠合的5-至6-員雜芳基，如上文所定義者，或- 任擇地經取代之5-或6-員脂族雜環基，較佳為6-員脂族雜環基，各別如上文所定義者， 其中該Het-1基團含有1或2個相同或不同雜原子，其選自N、O與S，較佳選自N與O，更佳為N；及該Het-1基團可攜帶如上文定義的1至3個，較佳1或2，較佳1個取代基，較佳選自鹵素、氰基、如上文定義的任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烷氧基、羥基(-OH)、酮基-基團(=O)、羧基[-(C=O)-OH]、如上文定義的雜環基、胺基羰基、任擇地經取代之胺基；n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及其餘的R1或R2(指名為R1*)具有如上文定義的意義，尤其是尤其是為式(I)所定義者與如以上具體例3上下文中所定義者及X1、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如式(I)定義的意義與如本案所述任一具體例上下文中定義的的意義；或其藥學上可接受之鹽。
具體例3b-a：本發明的另一較佳具體例(3b-a)關於根據具體例3b與根據上式(IIIb)之化合物，其中Het-1選自如上文所定義的任擇地經取代之5-員雜芳基，較佳為任擇地經取代之吡唑基，形成，舉例來說，根據式(IIIb-a)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0060-1458
 其中R5為如上文定義的氫或烷基，較佳為C1-C3-烷基，n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及其餘的R1或R2(指名為R1*)具有如上文定義的意義，尤其是為式(I)所定義者與如以上具體例3與3b上下文中所定義者，及其中該吡唑基環可攜帶如上文定義的1或2個另外的取代基；及X1、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如式(I)定義的意義與如本案所述任一具體例上下文中定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
具體例3b-b：本發明的另一較佳具體例(3b-b)關於根據具體例3b與根據上式(IIIb)之化合物，其中Het-1選自如上文定義的任擇地經取代之5-員雜芳基，較佳為任擇地經取代之咪唑基，形成，舉例來說，根據式(IIIb-b)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0061-1459
 其中R4為如上文定義的氫或烷基，較佳為C1-C3-烷基、n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及其餘的R1或R2(指名為R1*)具有如上文定義的意義，尤其是為式(I)所定義者與如以上具體例3與3b上下文中所定義 者，及其中該咪唑基環可攜帶如上文定義的1或2個另外的取代基；及X1、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如式(I)定義的意義與如本案所述任一具體例上下文中定義的的意義；或其藥學上可接受之鹽。
具體例3b-c：本發明的另一較佳具體例(3b-c)關於根據具體例3b與根據上式(IIIb)之化合物，其中Het-1選自如上文所定義任擇地經取代之6-員雜芳基，較佳為任擇地經取代之嘧啶基，形成，舉例來說，根據式(IIIb-c)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0062-1460
 其中n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及其餘的R1或R2(指名為R1*)具有如上文定義的意義，尤其是為式(I)所定義者與如以上具體例3與3b上下文中所定義者，及其中該嘧啶基環可攜帶如上文定義的1至3個，較佳為1或2個另外的取代基；及X1、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如式(I)定義的意義與如本案所述任一具體例上下文中定義的的意義；或其藥學上可接受之鹽。
具體例3b-d： 本發明的另一較佳具體例(3b-d)關於根據具體例3b與根據上式(IIIb)之化合物，其中Het-1選自如上文定義的任擇地經取代之6-員雜芳基，較佳為任擇地經取代之嗒嗪基，形成，舉例來說，根據式(IIIb-d)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0063-1461
 其中n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及其餘的R1或R2(指名為R1*)具有如上文定義的意義，尤其是為式(I)所定義者與如以上具體例3與3b上下文中所定義者，及其中該嗒嗪基環可攜帶如上文定義的1至3個，較佳為1或2個另外的取代基；及X1、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如式(I)定義的意義與如本案所述任一具體例上下文中定義的的意義；或其藥學上可接受之鹽。
具體例3b-e：本發明的另一尤其較佳具體例(3b-e)關於根據具體例3b與根據上式(IIIb)之化合物，其中Het-1如上文定義的選自任擇地經取代之6-員雜芳基，較佳為任擇地經取代之吡啶基，形成，舉例來說，根據式(IIIb-e)
Figure 105134089-A0202-12-0064-1462
 其中n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及其餘的R1或R2(指名為R1*)具有如上文定義的意義，尤其是為式(I)所定義者與如以上具體例3與3b上下文中所定義者，及其中該吡啶基環可攜帶如上文定義的1至3個，較佳為1或2個另外的取代基；及X1、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如式(I)定義的意義與如本案所述任一具體例上下文中定義的的意義；或其藥學上可接受之鹽。
具體例3b-f：本發明的另一尤其較佳具體例(3b-f)關於根據具體例3b與根據上式(IIIb)之化合物，其中Het-1選自經取代之吡啶基，形成根據式(IIIb-f)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0064-1463
 其中n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及其餘的R1或R2(指名為R1*)具有如上文 定義的意義，尤其是為式(I)所定義者與如以上具體例3與3b上下文中所定義者，及其中R5指示1至4，較佳為1至3，較佳為1或2，更佳為1個任擇取代基，其可獨立地選自- 氫- 鹵素，較佳為Cl或F，更佳為F，- 任擇地經取代之烷基，較佳為C1-C3-烷基，例如較佳為甲基，或三氟甲基- 羥基，及- 烷氧基，較佳為甲氧基；更佳地R5指示1至3個，較佳1或2個，更佳為1個取代基，其可獨立地選自- 氫，- 鹵素，較佳為Cl或F，更佳為F，及- 任擇地經取代之烷基，較佳為C1-C3-烷基，例如較佳為甲基，或三氟甲基；及X1、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如式(I)定義的意義與如本案所述任一具體例上下文中定義的的意義；或其藥學上可接受之鹽。
具體例3b-g：本發明的另一尤其較佳具體例(3b-g)關於根據具體例3b與根據式(IIIb)，尤其是根據具體例3b-f與式(IIIb-f)之化合物，形成根據式(IIIb-g)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0066-1464
 其中n、其餘的R1或R2(指名為R1*)具有為具體例3b-f定義的意義，及其中R5選自- 鹵素，較佳為Cl或F，更佳為F，- 任擇地經取代之烷基，較佳為C1-C3-烷基，例如較佳為甲基，或三氟甲基- 羥基，- 烷氧基，較佳為甲氧基；更佳地R5選自- 鹵素，較佳為Cl或F，更佳為F，及- C1-C3-烷基，例如較佳為甲基，或三氟甲基；及X1、Y1、R3、A1、A2與Ar具有如同在式(I)與在本案所述任一具體例，尤其是以上具體例(IIIb-f)上下文中所述般定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
更極尤其較佳的是，在式(A-I)與(I)還有在具體例A-2、A-3、A-3A、A-3B、A-4A、A-4B、A-4c、A-4d、A-5、A-5A、A-5B、A-6與A-6a至A-6h以及在具 體例3、3A、3B、3b-A、3b-B、3b-c、3b-d、3b-e、3b-f與3b-g定義的化合物中，R1與R2至少一者為經環狀基團“Cycl”取代之直鏈、支鏈或環烷基。此類直鏈、支鏈或環烷基意指直鏈或支鏈烷基-[CQ]n-且Q=H或C1-C4-烷基，其係經環狀基團“Cycl”取代。尤其是在R1與R2之一者為支鏈烷基-[CQ]n-且Q=C1-C4-烷基時，有可能且較佳的是Q的該烷基-基團係以和環狀基團“Cycl”之稠合環的形式形成環烷基殘基。據此，該「直鏈、支鏈或環烷基殘基(經環狀基團“Cycl”取代)」選自- 如上文定義的任擇地經取代之直鏈或支鏈烷二基，其較佳選自- 亞甲基，- 乙-1,2-二基，- 乙-1,1-二基，- 丙-1,3-二基，- 丙-1,1-二基，- 丙-1,2-二基，及- 丙-2,2-二基；或- (尤其Q為C1-C4-烷基，形成)任擇地經取代之環烷基，如上文所定義者，其較佳選自- 環丙烷與- 環己烷；在又較佳的具體例中可較佳形成一稠合雙環且Cycl為Het-1基團，其選自如上文定義的6-員雜芳基。
更佳的是如上文所定義的任擇地經取代之直鏈或支鏈烷二基殘基。甚至更佳為此類任擇地經取代之烷二基殘基選自由下列構成之群組：亞甲基、乙-1,2-二基、乙-1,1-二基與丙-2,2-二基；更佳為亞甲基或乙-1,2-二基；最佳為亞甲基。
在以上提到的各別具體例具體例A-2、A-3、A-3a、A-3b、A-4a、A-4b、A-4c、A-4d、A-5、A-5a、A-5b、A-6與A-6a至A-6h以及具體例3、3a、3b、3b-a、3b-b、3b-c、3b-d、3b-e、3b-f與3b-g中，其餘的R1或R2，指名為R1*、X1、Y1、R3、A1、A2與Ar可具有式(A-I)或(I)所定義與在本案所述任一具體例上下文中所定義，尤其是在以上具體例2，及以下4、4A、4B、4c與4d上下文中定義的意義。
另外的具體例4：本發明的另外具體例關於如上文定義的任一化合物，例如尤其是如上文定義的具體例A-6g與A-6h及以其為基礎的另外具體例的化合物，其中Ar為如上文定義的任擇地經取代之單-或雙環雜芳基“Het-2”，形成根據式(IV)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0068-1465
 且Het-2係選自- 如上文所定義的任擇地經取代之5-或6-員單環雜芳基，及- 如上文所定義的任擇地經取代之雙環雜芳基，其可和由R3與A2和彼等鍵結的氮原子所共同形成的一環稠合；或其藥學上可接受之鹽。
具體例4a：另一具體例(4a)關於本案定義的化合物，例如尤其是如上文定義的具體例A-6g與A-6h及以其為基礎的另外具體例的化合物且尤其關於根據上式(IV)之化合物，其中Ar為任擇地經取代之單-或雙環雜芳基“Het-2”，其係選自如上文所定義的任擇地經取代之5-員單環雜芳基，形成，舉例來說，根據式(IVa)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0069-1466
 其中X5為S或N-R7且R7具有為R5，尤其是具體例3b-a與3b-b中的R5定義的意義，及其中Het-2的5-員雜芳基環可攜帶1至3個另外的取代基，較佳為1或2個另外的取代基，更佳為1個另外的取代基，如上文所定義者；或其藥學上可接受之鹽。
具體例4b：另一具體例(4b)關於本案定義的化合物，例如尤其是如上文定義的具體例A-6g與A-6h及以其為基礎的另外具體例的化合物且尤其關於根據上式(IV)之化合物，其中Ar為任擇地經取代之單-或雙環雜芳基“Het-2”，其係選自如上文所定義的任擇地經取代之6-員單環雜芳基，形成，舉例來說，根據式(IVb)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0070-1467
 其中Y3為C或N，及其中Het-2的6-員雜芳基環可攜帶如上文定義的1至3個取代基，較佳為1或2個取代基，更佳為1個取代基；或其藥學上可接受之鹽。
具體例4c：另一具體例(4c)關於本案定義的化合物，例如尤其是如上文定義的具體例A-6g與A-6h及以其為基礎的另外具體例的化合物且尤其關於根據上式(IV)之化合物，其中Ar為任擇地經取代之單-或雙環雜芳基“Het-2”，其係選自如上文所定義的任擇地經取代之雙環雜芳基，形成，舉例來說，根據式(IVc)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0071-1468
 且- 兩個Y2為C或- 一個Y2為N及一個Y2為C，及其中Het-2的雙環雜芳基環可攜帶如上文定義的1至3個取代基，較佳為1或2個取代基，更佳為1個取代基，且其中Het-2的任擇地經取代之雙環雜芳基環可和由R3與A2和彼等鍵結的氮原子所共同形成的一環稠合；或其藥學上可接受之鹽。
具體例4d：另一具體例(4d)關於本案定義的化合物，例如尤其是如上文定義的具體例A-6g與A-6h及以其為基礎的另外具體例的化合物且尤其關於根據上式(IV)與(IVc)之化合物，其中Ar為任擇地經取代之單-或雙環雜芳基“Het-2”，其係選自任擇地經取代之雙環雜芳基，其選自如上文所定義的苯并咪唑基，形成根據式(IVd)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0071-1469
 其中Het-2的苯并咪唑基環可攜帶1至3個取代基，較佳為1或2個取代基，更佳為1個取代基，如上文所定義者，及其中Het-2的苯并咪唑基環可和由R3與A2和彼等鍵結的氮原子所共同形成的一環稠合；或其藥學上可接受之鹽。
在以上提到的各別具體例具體例4、4a、4b、4c與4d中，其餘取代基R1、R2、X1、Y1、R3、A1與A2可具有如式(I)所定義及如同本案所述任一具體例上下文中所定義，尤其是如式(I)所定義與以上具體例2上下文，及以上具體例3、3A、3B、3b-A、3b-B、3b-c、3b-d、3b-e、3b-f與3b-g定義的意義。
另外的具體例：
另外的具體例B-2a：一尤其較佳的具體例(B-2a)關於式(B-IIa)化合物
Figure 105134089-A0202-12-0072-1470
 其中存在1至3個雜原子X(X1、X2、X3及/或X4)，其中X1至X4可相同或不同並獨立地選自由C、N、S與O構成之群組。較佳地，在式(B-IIa)中，存在1至3個雜原子X，其中X1為C、N、S或O；X2為C或N； X3為C、N、S或O；及X4為C、N、S或O，較佳為X4為C，N或S，且其中帶有C或N意義的X1、X3與XX4可攜帶另外的取代基。
具體例B-2a-a：另一尤其較佳的具體例(B-2a-a)關於根據上式(B-IIa)之化合物，其中X1為N，形成式(B-IIa-a)化合物
Figure 105134089-A0202-12-0073-1471
 其中存在一或兩個另外的雜原子X(X2、X3、X4)，及其中X2為C或N；X3為C、N、S或O；及X4為C或N；前提是在兩個另外的雜原子皆選為N或一者為N且一者(X2除外)為O的情況；及其中帶有C或N意義的X3與XX4可攜帶一另外的取代基，例如較佳為氫或如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基。
具體例B-2a-b：另一尤其較佳的具體例(B-2a-b)關於根據上式(B-IIa)之化合物，其中X2與XX3皆為N，形成式(B-IIa-b)化合物
Figure 105134089-A0202-12-0074-1472
 X1與XX4為C；及其中X1及/或X4可攜帶氫或一另外的取代基，例如較佳為如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基。
具體例B-2a-c：另一尤其較佳的具體例(B-2a-c)關於根據上式(B-IIa)或(B-IIa-a)之化合物，其中X1為N，X2為C且XX3為S，形成式(B-IIa-c)化合物
Figure 105134089-A0202-12-0074-1473
 其中X4為C或N，較佳為C，其可攜帶一另外的取代基，例如較佳為氫或如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基。
具體例B-2a-d：另一尤其較佳的具體例(B-2a-d)關於根據上式(B-IIa)或(B-IIa-a)之化合物，其中X1為N，X2為C且XX3為O，形成式(IIa-d)化合物
Figure 105134089-A0202-12-0074-1474
 其中X4為C或N，及其可攜帶一另外的取代基，例如較佳為氫或如上文所定義用於經取代雜芳基的取代基；形成根據式(B-IIa-d-1)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0075-1475
 其中X4為C可攜帶氫或一另外的取代基且其為較佳的；或形成根據式(B-IIa-d-2)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0075-1476
 其中X4為N可攜帶另外的取代基。
具體例B-3b-e：本發明的另一尤其較佳具體例(B-3b-e)關於根據式(B-IIIb-e)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0075-1477
 其中n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及其餘的R1或R2(指名為R1*)具有上文具體例所定義，尤其為式(I)定義的意義，其中該吡啶基環可 攜帶如上文定義的1至3個，較佳為1或2個另外的取代基，及R3、A1、A2與Ar可具有如本案所述任一具體例上下文中定義的意義，及其中Z具有雜環5-員環的意義，如式(A-I)所定義者
Figure 105134089-A0202-12-0076-1478
 以及如同具體例A-6A、A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d、A-6e、A-6f、A-6g與A-6h之任一者所定義者，較佳如式(A-I)與具體例A-6A、A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d所定義者。
具體例B-3b-f：本發明的另一尤其較佳具體例(B-3b-f)關於根據式(B-IIIb-f)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0076-1479
 其中n為1至8之整數，較佳為1至4，較佳為1至3，例如1、2或3，更佳為1；及其餘的R1或R2(指名為R1*)具有上文具體例所定義，尤其為式(I)定義的意義，及其中R5指示1至4個，較佳為1至3個，較佳為1或2個，更佳為1個任擇取代基，其可獨立地選自 - 鹵素，較佳為Cl或F，更佳為F，- 任擇地經取代之烷基，較佳為C1-C3-烷基，例如較佳為甲基，或三氟甲基- 羥基，- 烷氧基，較佳為甲氧基；較佳地，R5選自- 鹵素，較佳為Cl或F，更佳為F，及- C1-C3-烷基，例如較佳為甲基，或三氟甲基；及R3、A1、A2與Ar可具有如同本案所述任一具體例上下文中定義的意義，及其中Z具有雜環5-員環的意義，如式(A-I)所定義者
Figure 105134089-A0202-12-0077-1480
 與如具體例A-6A、A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d、A-6e、A-6f、A-6g與A-6h的任一例所定義者，較佳如式(A-I)與具體例A-6A、A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d所定義者。
具體例B-3b-g：本發明的另一極尤其較佳具體例(B-3b-g)關於根據式(B-IIIb-g)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0078-1481
 其中n與其餘的R1或R2(指名為R1*)具有為具體例B-3b-f定義的意義，及其中R5選自- 鹵素，較佳為Cl或F，更佳為F，- 任擇地經取代之烷基，較佳為C1-C3-烷基，例如較佳為甲基，或三氟甲基- 羥基，- 烷氧基，較佳為甲氧基；更佳地，R5選自- 鹵素，較佳為Cl或F，更佳為F，及- C1-C3-烷基，例如較佳為甲基，或三氟甲基；及R3、A1、A2與Ar可具有如同本案所述任一具體例上下文中定義的意義及其中Z具有雜環5-員環的意義，如式(A-I)所定義者
Figure 105134089-A0202-12-0078-1482
 與如具體例A-6A、A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d、A-6e、A-6f、A-6g與A-6h的任一例所定義者，較佳如式 (A-I)與具體例A-6A、A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d所定義者。
更極尤其較佳的是，在根據式(A-I)還有在具體例A-2、A-3、A-3A、A-3B、A-4A、A-4B、A-4c、A-4d、A-5、A-5A、A-5B、A-6與A-6a至A-6h以及在具體例B-3b-e、B-3b-f與B-3b-g定義的化合物中，R1與R2至少一者為經環狀基團“Cycl”取代之直鏈、支鏈或環烷基，包括基團-[CQ]n-且Q=H或C1-C4-烷基，所得烷基-殘基為- 如上文所定義的任擇地經取代之直鏈或支鏈烷二基，其較佳選自- 亞甲基，- 乙-1,2-二基，- 乙-1,1-二基，- 丙-1,3-二基，- 丙-1,1-二基，- 丙-1,2-二基，及- 丙-2,2-二基；或- (尤其Q為C1-C4-烷基，形成)任擇地經取代之環烷基，如上文所定義者，其較佳選自- 環丙烷與- 環己烷；其在又較佳的具體例中可較佳和如上文定義的6-員雜芳基之Cycl形成一稠合雙環。
更佳為如上文所定義的任擇地經取代之烷二基殘基。甚至更佳地，此類任擇地經取代之烷二基殘基選自由下列構成之群組：亞甲基、乙-1,2-二基，乙-1,1-二基與丙-2,2-二基；更佳地，亞甲基或乙-1,2-二基；最佳地，亞甲基。
在以上提到的各別具體例B-3b-e、B-3b-f與B-3b-g中，指名為R1*的其餘R1或R2、Z、R3、A1、A2與Ar可具有如同本案所述任一具體例上下文中定義的意義。
具體例B-4c：另一尤其較佳的具體例(B-4c)關於本案定義的化合物且尤其關於根據式(B-IVc)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0080-1483
 且- 兩個Y2為C或- 一個Y2為N及一個Y2為C，及其中該雙環雜芳基環可攜帶1至3個取代基，較佳為1或2個取代基，更佳為1個取代基，如上文所定義者(譬如上文為R4所定義者)，及其中該任擇地經取代之雙環雜芳基環可和由R3與A2和彼等鍵結的氮原子所共同形成的一環稠合。Z具有雜環5-員環的意義，如式(A-I)所定義者
Figure 105134089-A0202-12-0081-1484
 與如具體例A-6A、A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d、A-6e、A-6f、A-6g與A-6h的任一例所定義者，較佳如式(A-I)與具體例A-6A、A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d所定義者。
具體例B-4d：另一極尤其較佳的具體例(B-4d)關於本案定義的化合物且尤其關於根據上式(B-IVc)之化合物，且該任擇地經取代之雙環雜芳基為如上文所定義的苯并咪唑基，形成根據式(B-IVd)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0081-1485
 其中該苯并咪唑基環可攜帶1至3個取代基，較佳為1或2個取代基，更佳為1個取代基，如上文所定義者(譬如上文為R4所定義者)，及其中該苯并咪唑基環可和由R3與A2和彼等鍵結的氮原子所共同形成的一環稠合，及Z具有雜環5-員環的意義，如式(A-I)所定義者
Figure 105134089-A0202-12-0082-1486
 與如具體例A-6A、A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d、A-6e、A-6f、A-6g與A-6h的任一例所定義者，較佳如式(A-I)與具體例A-6A、A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d所定義者。
在以上提到的各別具體例具體例B-4c與B-4d中，其餘取代基R1、R2、Z、R3、A1與A2可具有如本案所述任一具體例上下文中定義的意義，尤其是以下具體例B-2A、B-2a-A、B-2a-B、B-2a-c與B-2a-d、還有B-3b-e、B-3b-f與B-3b-g上下文中定義的意義。
另外極尤其較佳的是，在根據本發明之化合物中，例如尤其在式(A-I)與(I)和在以上具體例A-2、A-3、A-3A、A-3B、A-4A、A-4B、A-4c、A-4d、A-5、A-5A、A-5B、A-6與A-6a至A-6h與具體例2、3、3A、3B、3b-A、3b-B、3b-c、3b-d、3b-e、3b-f、3b-g與4、4A、4B、4c與4d還有B-2A、B-2a-A、B-2a-B、B-2a-c、B-2a-d、B-3b-e、B-3b-f、B-3b-g、B-4c與B-4d定義的化合物中，A1與A2各別為如上文所定義的任擇地經取代之烷二基，且係相同或不同且獨立地選自任擇地經取代之- 亞甲基及- 乙-1,2-二基，或- A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取 代之4-至6-員單-或雙環，較佳為4-或6-員單-或雙環，更佳為4-員環，如上文所定義者。當中，更佳地- A1與A2係相同且為亞甲基，- A1與A2係相同且為乙-1,2-二基，- A1為亞甲基與A2為乙-1,2-二基，- A1為乙-1,2-二基與A2為亞甲基，- A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至6-員脂族單-或雙環，較佳為4-員環，A2為亞甲基，或- A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至6-員脂族單-或雙環，較佳為4-員環，A2為乙-1,2-二基；更佳地- A1與A2係相同且為乙-1,2-二基，- A1為乙-1,2-二基與A2為亞甲基或- A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-員單環，且A2為乙-1,2-二基；甚至更佳地- A1與A2係相同且為乙-1,2-二基，或- A1為乙-1,2-二基與A2為亞甲基。
根據本發明之化合物的另外較佳具體例中，在各情況中，個別取代基具有下列定義：
1. a)X1具有O的意義，X3具有N的意義且X2與XX4具有C的意義及/或b)X1具有N的意義，X3具有O的意義且X2與XX4具有C的意義及/或 c)X1具有N的意義，X3具有S的意義且X2與XX4具有C的意義及/或d)X2與XX4具有N的意義，X1與XX3之一者具有N的意義且其餘具有C的意義及/或e)X1與XX4具有N的意義，X2具有C的意義且XX3具有O的意義；尤其較佳為選自噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基和異噁唑基與異噻唑基的雜環5-員環，如具體例A-6B、A-6b-1、A-6b-2、A-6c、A-6d、A-6e、A-6f、A-6g與A-6h所定義者。
2. Y1具有氫、如上文所定義的任擇地經取代之烷基的意義，較佳為如上文所定義的C1、C2或C3-烷基，更佳為甲基。
3. n為1
4. Q為H
5. Cycl為下式基團
Figure 105134089-A0202-12-0084-1487
，其中*指示結合位點。
6. R1與R2之一者指名為R1*並為氫以及R1或R2之一者指名為R2*並選自氫、及如上文所定義的任擇地經取代之烷基，較佳為芳基-取代之烷基與雜芳基-取代之烷基，其中該芳基與雜芳基取代基各別可攜帶1至 3個取代基，如上文所定義者。尤其較佳的是R1或R2之至少一者-指名為R2*-為任擇地經取代之芳基-甲基或任擇地經取代之雜芳基-甲基，最佳為任擇地經取代之雜芳基-甲基與經取代之苯基。
7. A1與A2為任擇地經取代之烷二基且係相同或不同且獨立地選自- A1與A2係相同且為亞甲基，- A1與A2係相同且為乙-1,2-二基，- A1為亞甲基與A2為乙-1,2-二基，- A1為乙-1,2-二基與A2為亞甲基，- A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-員單環，且A2為亞甲基，或- A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-員單環，且A2為乙-1,2-二基。尤其較佳的是A1為亞甲基或乙-1,2-二基與A2為乙-1,2-二基，或A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-員單環且A2為乙-1,2-二基。
8. R3為氫或如上文所定義的任擇地經取代之烷基，或A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-員單環，較佳為氫。
9. Ar可為如上文所定義的Het-1，較佳為如上文所定義的任擇地經取代之單-或雙環雜芳基，較佳為如上文所定義的任擇地經取代之苯并咪唑基。
在又較佳的具體例中，R1與R2係不同，一者 為氫且另一者為任擇地經取代之烷基。更佳地，R1與R2之一者為氫且另一者為烷基殘基，其係取代以- 如上文定義的任擇地經取代之芳基，較佳取代以如上文定義的任擇地經取代之苯基，或- 取代以如上文定義的任擇地經取代之雜芳基，較佳取代以- 任擇地經取代之吡啶基，- 任擇地經取代之嗒嗪基，- 任擇地經取代之嘧啶基，- 任擇地經取代之吡唑基，- 任擇地經取代之咪唑基。
甚至更佳地，R1與R2之一者為氫且另一者為烷基殘基，其係取代以- 任擇地經取代之苯基，- 任擇地經取代之吡啶基，- 任擇地經取代之嗒嗪基，- 任擇地經取代之嘧啶基，又更佳地，R1與R2之一者為氫且另一者為烷基殘基，其係取代以- 任擇地經取代之苯基，較佳為如上文定義的經取代之苯基，或- 任擇地經取代之吡啶基，其中該任擇地經取代之吡啶基作為R1與R2之一者的烷基殘基取代基是最佳的。
更佳地，所選擇的是鹵素取代之吡啶基，例如尤其是取代以一個氟取代基的吡啶基，例如尤其是根據下式之基團
Figure 105134089-A0202-12-0087-1488
又較佳的是，在上文定義的具體例中，Ar具有雙環雜芳基的意義，例如尤其是苯并咪唑，尤其是根據下式的苯并咪唑-2-基
Figure 105134089-A0202-12-0087-1489
又較佳的是，在本案中，A1與A2各別為如上文所定義的任擇地經取代之烷二基，例如極佳地，A1與A2係相同並為亞甲基，或A1與A2係相同並為乙-1,2-二基，或A1為亞甲基且A2為乙-1,2-二基，或A1為乙-1,2-二基且A2為亞甲基，更佳地，A1與A2係相同並為乙-1,2-二基，或A1為乙-1,2-二基且A2為亞甲基，或其中A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-員單環，且A2為乙-1,2-二基。
尤其較佳的是根據本發明之化合物為選自下列的化合物：
Figure 105134089-A0202-12-0087-1490
Figure 105134089-A0202-12-0088-1491
Figure 105134089-A0202-12-0088-1492
Figure 105134089-A0202-12-0089-1493
Figure 105134089-A0202-12-0090-1494
Figure 105134089-A0202-12-0091-1495
Figure 105134089-A0202-12-0092-1496
Figure 105134089-A0202-12-0093-1497
Figure 105134089-A0202-12-0094-1498
Figure 105134089-A0202-12-0095-1499
Figure 105134089-A0202-12-0096-1500
Figure 105134089-A0202-12-0097-1501
Figure 105134089-A0202-12-0098-1502
Figure 105134089-A0202-12-0099-1503
Figure 105134089-A0202-12-0100-1504
Figure 105134089-A0202-12-0101-1505
Figure 105134089-A0202-12-0102-1506
Figure 105134089-A0202-12-0103-1507
Figure 105134089-A0202-12-0104-1508
Figure 105134089-A0202-12-0105-1509
Figure 105134089-A0202-12-0106-1510
Figure 105134089-A0202-12-0107-1511
Figure 105134089-A0202-12-0108-1512
Figure 105134089-A0202-12-0109-1513
Figure 105134089-A0202-12-0110-1514
Figure 105134089-A0202-12-0111-1515
Figure 105134089-A0202-12-0112-1516
Figure 105134089-A0202-12-0113-1517
Figure 105134089-A0202-12-0114-1518
Figure 105134089-A0202-12-0115-1519
Figure 105134089-A0202-12-0116-1520
Figure 105134089-A0202-12-0117-1521
Figure 105134089-A0202-12-0118-1522
Figure 105134089-A0202-12-0119-1523
Figure 105134089-A0202-12-0120-1524
Figure 105134089-A0202-12-0121-1525
Figure 105134089-A0202-12-0122-1526
 或其藥學上可接受之鹽。
更佳的是根據式(A-II)之化合物，其中Cycl為任擇地經取代、任擇地稠合的雜芳基，例如實施例編號：1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、35、36、37、38、39、40、42、43、44、45、46、47、48、49、54、55、56、57、58、59、60、61、64、76、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、108、109、110、111、112、113、114、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、134、135、136、137、138、141、 142、144、145、148、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、186、187、188、189、191、192、193、194、195、196、198、199、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、218、219、220、223、226、227、228、230、231、233、236、239、242、243、244、247、249、250、251、252、253、255、256、257、258、261、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279與280。
更佳的是根據式(A-II)之化合物，其中Cycl為任擇地經取代、任擇地稠合的6-員雜芳基，例如實施例編號：1、2、3、4、5、6、7、8、12、35、36、37、38、39、40、42、43、44、45、46、47、48、49、54、55、56、57、58、59、61、76、79、80、81、82、83、87、89、90、92、93、94、96、97、98、99、101、102、103、104、105、106、108、109、110、111、112、113、114、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、134、135、136、137、138、141、142、144、145、148、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、173、174、175、 176、177、178、179、180、181、182、183、184、186、187、188、189、191、192、193、194、195、196、198、199、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、218、219、220、223、226、227、228、230、231、233、236、239、242、243、244、247、249、250、251、252、253、255、256、257、258、261、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279與280。
更佳的是根據式(A-II)之化合物，其中Cycl為任擇地經取代、任擇地稠合的吡啶基，例如實施例編號：1、2、3、4、5、6、7、8、12、35、36、37、38、39、40、42、43、45、47、48、49、54、55、56、57、58、59、76、79、80、81、82、83、89、90、92、94、96、97、98、99、101、102、103、104、105、106、108、109、110、111、112、113、114、116、117、118、119、120、121、123、124、125、126、127、128、131、132、134、135、136、137、138、141、142、144、145、148、150、151、152、153、154、156、157、158、159、160、162、163、164、165、166、167、169、170、171、173、176、177、179、180、181、184、186、187、189、191、192、193、194、195、196、198、199、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、218、219、220、223、226、227、228、230、231、233、236、239、242、243、247、249、250、251、252、253、255、256、 257、258、264、265、266、267、268、269、272、273、274、275、276、277、278、279與280。
更佳的是根據式(A-II)之化合物，其中Cycl為任擇地經取代、任擇地稠合的吡啶基-基團並具有根據(A-6-b)的5-員雜環，形成噁唑基-環，例如實施例編號：126、127、128、137、141、171、173、206、207、208、223、226、227、228、230、233、236、239、247、249、250、251、252、253、255、256、257、258、264、265、266、267、268、269、272、273；及/或具有根據(A-6-c)的5-員雜環，形成噻唑基-環，例如實施例編號：12、35、36、37、38、39、40、42、43、45、47、54、55、56、57、58、59、76、79、80、81、82、83、89、90、94、96、97、98、99、101、102、103、104、105、106、108、110、112、113、114、116、118、119、120、121、123、124、125、134、135、148、151、152、154、157、158、159、160、163、164、165、166、176、177、179、180、184、186、189、193、194、195、196、199、209、211、212、213、214、215、218、231、242、243、274、275、276；及/或具有根據(A-6-g)及/或(A-6-h)的5-員雜環，形成異噁唑基或異噻唑基-環，例如實施例編號：1、2、3、4、5、6、7、8與280；及/或具有根據(A-6-e)及/或(A-6-f)的5-員雜環，形成三唑 基-環，例如實施例編號：169、170、181、277。
再者，帶有R1/R2之一者為氟-取代之吡啶基-基團的化合物是較佳的，例如實施例編號：1、2、3、4、5、6、7、8、40、94、112、113、114、118、119、120、121、125、126、127、128、134、135、148、151、152、154、157、163、164、165、166、169、176、177、179、180、181、186、193、196、199、206、208、209、211、212、213、214、218、223、226、227、228、230、231、233、239、242、243、247、249、250、251、253、255、256、257、264、265、266、267、268、269、272、273、274、275、276、277、279與280。
根據本發明之化合物的藥學上可接受之鹽包括，舉例來說，和適宜陰離子的鹽，例如羧酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、羥基乙烷磺酸鹽、甘胺酸鹽、馬來酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、萘二磺酸鹽-1,5、柳酸鹽、苄酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸-2的鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽。
根據本發明之化合物的藥學上可接受之鹽另外包括，舉例來說，和適宜藥學上可接受之鹼的鹽，例如，舉例來說，和以下的鹽：鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2等等，胺化合物，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、乙醇胺、二 乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡糖胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、2-胺基-2-甲基-丙醇-(1)、2-胺基-2-甲基-丙二醇-(1,3),2-胺基-2-羥基-甲基-丙二醇-(1,3)(TRIS)等等。
取決於彼等的結構，在不對稱碳原子的存在下，根據本發明之化合物可出現立體異構形式(鏡像異構物、非對映鏡像異構物)。本發明因此包括鏡像異構物或非對映鏡像異構物及其個別混合物的使用。純-鏡像異構物形式可任擇地藉由習用光學解析方法獲得，例如藉由彼等的非對映鏡像異構物和光學活性化合物反應的分級結晶作用。由於根據本發明之化合物可發生互變異構形式，本發明涵蓋所有互變異構形式的使用。
根據本發明提供的化合物可以各種可能異構物形式的混合物存在，尤其是立體異構物，例如，舉例來說，E-與Z-、同側(syn)與反側(anti)還有光學異構物。所主張的是E-異構物和Z-異構物，還有光學異構物以及該等異構物的任何混合物。
本發明的新穎化合物可以非晶、晶質或部分晶質形式存在或彼等亦可以水合物存在出現。
已出乎意料地發現到根據式(A-I)之新穎化合物及其如上文定義的另外具體例係作用如同膜鐵運輸蛋白抑制劑且於是適宜用作醫藥品，例如尤其用作膜鐵運輸蛋白抑制劑。
如上文已說明的，膜鐵運輸蛋白為鐵運輸蛋白，其負責透過腸吸取釋放的鐵並將其轉移到血液循環中，藉此將鐵輸送到適當的組織與器官。膜鐵運輸蛋白的失活或抑制使得無法輸出鐵，藉此降低腸內的鐵吸收。膜鐵運輸蛋白之抑制在本發明的意義上因此包括抑制鐵從細胞運輸至血液循環中及抑制腸內的鐵吸收。當中，鐵運輸及/或鐵迴流的抑制可藉由不同的機制方式致效，包含，舉例來說，抑制膜鐵運輸蛋白的鐵運輸活性，於是抑制鐵迴流，激發膜鐵運輸蛋白的內化、降解及/或減少，投予鐵調素促效劑，即和鐵調素競爭的化合物或抑制鐵調素結合至膜鐵運輸蛋白的化合物。
膜鐵運輸蛋白抑制可藉由在鐵回應試驗(BLAzer-試驗)中，測量膜鐵運輸蛋白媒介之鐵運輸活性抑制來測定，如以下實施例詳細說明者。再者，膜鐵運輸蛋白抑制可藉由在膜鐵運輸蛋白內化與降解試驗(FACS)測量膜鐵運輸蛋白內化及/或降解或藉由檢查膜鐵運輸蛋白泛素化與降解來測定，各如以下實施例詳細說明者。再者，膜鐵運輸蛋白之抑制可藉由測量作為鐵調素促效劑的活性來測定，舉例來說，藉由在鐵調素內化試驗(J774)測定鐵調素結合至膜鐵運輸蛋白的能力，如以下實施例詳細說明者。再者，膜鐵運輸蛋白之抑制可藉由，舉例來說，在生物物理膜鐵運輸蛋白-鐵調素結合試驗(Hep Bind FP)確認抑制鐵調素結合至膜鐵運輸蛋白來測定，如以下實施例詳細說明者。再者，膜鐵運輸蛋白之抑制可藉由測定化 合物關於透過膜鐵運輸蛋白阻斷鐵輸出的能力的活性，舉例來說，以測定鐵排出的抑制的測試來測定，如以下實施例詳細說明者。
膜鐵運輸蛋白之抑制在本發明的意義上於是尤其可在前述測試方法之至少一者中藉由展現膜鐵運輸蛋白抑制活性來定義，尤其藉由下列顯示：在鐵回應試驗(Blazer試驗)中，膜鐵運輸蛋白媒介之鐵運輸活性抑制：不多於100(
Figure 105134089-A0202-12-0129-929
100)，較佳不多於50(
Figure 105134089-A0202-12-0129-930
50)，更佳低於50(<50)的IC50值[μm]。
膜鐵運輸蛋白內化與降解試驗(FACS)：不多於100(
Figure 105134089-A0202-12-0129-931
100)，較佳不多於50(
Figure 105134089-A0202-12-0129-932
50)，更佳低於50(<50)的EC50值[μm]。
膜鐵運輸蛋白泛素化與降解：目測檢查西方印跡法的效應「+相仿於鐵調素」、「+/-中間物效應」與「+/+/-較強的中間物效應」，較佳的是「+」或「+/+/-」效應，最佳的是「+」效應。
鐵調素內化試驗(J774)：不多於100(
Figure 105134089-A0202-12-0129-933
100)，較佳不多於50(
Figure 105134089-A0202-12-0129-934
50)，更佳低於50(<50)的IC50值。
生物物理膜鐵運輸蛋白-鐵調素結合試驗：不多於100(
Figure 105134089-A0202-12-0129-935
100)，較佳不多於50(
Figure 105134089-A0202-12-0129-936
50)，更佳低於50(<50)的IC50值。
抑制鐵排出：不多於100(
Figure 105134089-A0202-12-0129-937
100)，較佳不多於50(
Figure 105134089-A0202-12-0129-938
50)，更佳低於50(<50)的IC50值。
膜鐵運輸蛋白抑制更可藉由體內模型測定，如以下實施例詳細說明者。適宜的體內模型可包含，舉例來說，經由測量血清鐵降低來檢查初次受驗小鼠(naïve mice)的低鐵血症；經由測量血清鐵抑制檢查貧血大鼠的防止鐵吸收；經由測量血清鐵降低檢查β2-微球蛋白缺失小鼠的高鐵血症的校正；經由測量脾或肝的總鐵檢查β2-微球蛋白缺失小鼠的鐵過載的預防；檢查β-中間型地中海貧血小鼠模型的貧血、低效紅血球生成與鐵過載的改善。
本發明之化合物作為膜鐵運輸蛋白抑制劑的活性尤其可藉由以下實施例說明的方法測定。
如上文已進一步說明的，膜鐵運輸蛋白抑制可以，舉例來說，藉由鐵調素致效，其於是為鐵吸收的關鍵調控因子，抑制膜鐵運輸蛋白，於是阻斷鐵從細胞運輸至血液循環與鐵吸收。另外出乎意料地發現數個本案定義的化合物係作用如同鐵調素模擬物或鐵調素促效劑，在本發明的意義上，該等亦包括在膜鐵運輸蛋白抑制。
據此，本發明定義的化合物亦適用於抑制鐵從細胞運輸至血液循環中及抑制小腸中的鐵吸收，還有用作鐵調素模擬物或鐵調素促效劑。
由於本案定義之化合物作為膜鐵運輸蛋白抑制劑的活性，所以本發明之化合物更尤其適用於抑制膜鐵運輸蛋白所媒介的鐵運輸且藉此用於預防及/或治療導致增多鐵位準的鐵代謝病症、增多鐵位準、增多鐵吸收或 鐵過載相關或造成的疾病，例如尤其是組織鐵過載、和低效紅血球生成有關聯的疾病、或鐵調素位準降低所造成的疾病。再者，本發明之化合物係適用於一輔助療法，該療法係限制病原性微生物，例如細菌創傷弧菌，藉此預防或治療該病原性微生物所造成的感染。
當中，和增多鐵位準、增多鐵吸收、鐵過載(譬如組織鐵過載)或低效紅血球生成有關聯、相關、所造成的疾病或導致增多鐵位準、增多鐵吸收、鐵過載(譬如組織鐵過載)或低效紅血球生成的疾病包含地中海貧血、血紅素病(hemoglobinopathy)，例如血紅素E疾病(HbE)、血紅素H疾病(HbH)、血色素沉著症、溶血性貧血，例如鐮狀細胞貧血(鐮狀細胞疾病)與先天性紅血球生成性貧血(congenital dyserythropoietic anemia)。
和增多鐵位準、增多鐵吸收、鐵過載(譬如組織鐵過載)有關聯、相關、所造成的疾病或導致增多鐵位準、增多鐵吸收、鐵過載(譬如組織鐵過載)的疾病更包含神經退化疾病，例如，舉例來說，阿茲海默症與帕金森氏症，其中該化合物被認為有效於限制鐵在組織或細胞中沉積或增加。
本發明之化合物更可適用於預防及/或治療過量鐵或鐵過載所造成的自由基、活性氧物種(ROS)與氧化壓力的形成，還有預防及/或治療過量鐵或鐵過載所造成的心臟、肝和內分泌損傷，以及進一步預防及/或治療過量鐵或鐵過載所引發的發炎。
和低效紅血球生成有關聯的疾病尤其包含骨髓發育不良症候群(MDS，骨髓增生異常)與真性紅血球增多症，還有先天性紅血球生成性貧血。
由涉及感測全身性鐵儲存的基因，例如鐵調素(Hamp1)、血色素沉著症蛋白(HFE)、鐵調素調節蛋白(HJV)與轉鐵蛋白受體2(TFR2)的突變所造成的另外疾病、病症及/或罹病狀況包含鐵過載，例如尤其是HFE與HJV基因突變相關疾病、慢性溶血相關疾病、鐮狀細胞疾病、紅血球膜病症、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症(G6PD缺乏症)、紅血球生成性卟啉病、瑞克氏運動失調症，還有鐵過載亞群，例如輸血鐵過載、鐵中毒、肺含鐵血症、骨質疏鬆、胰島素阻抗、非洲型鐵過載、髓素異常表象、高鐵蛋白血症、血漿銅藍蛋白缺乏症、新生兒血色素沉著症與紅血球細胞病症，包含地中海貧血，包括α地中海貧血、β地中海貧血與δ地中海貧血、中間型地中海貧血、鐮狀細胞疾病與骨髓增生異常症候群。
和升高鐵位準有關聯的另外疾病及/或病症及/或罹病狀況包括，但不限於，帶有升高鐵位準的疾病，包含運動失調、瑞克氏運動失調症、年齡相關型黃斑變性、年齡相關型白內障、年齡相關型視網膜疾病與神經退化疾病，例如泛酸激酶相關的神經退化、不寧腿症候群與亨丁頓氏症， 本發明之化合物更可適用於預防與治療缺乏鐵調素所造成的疾病。
有鑑於此，本發明再一目的關於一種醫藥品，其含有如上文所定義之化合物的一或多者，例如尤其是用於預防與治療如上文所定義的任何適應症、病症或疾病的醫藥品。
本發明再一目的關於藥學組成物與醫藥品，其包含如上文所定義根據本發明之化合物的一或多者，還有任擇地一或多個藥學上可接受的載劑及/或輔助物質及/或溶劑。本發明再一目的關於藥學組成物與醫藥品，其包含如上文所定義根據本發明之化合物的一或多者，還有任擇地一或多個另外的藥學上有效的化合物。該藥學組成物包含，舉例來說，至多99重量-%或至多90重量-%或至多80重量-%或至多70重量-%的本發明之化合物，其餘係藉由藥學上可接受的載劑及/或輔劑及/或溶劑及/或任擇地另外的藥學活性化合物形成。
當中，藥學上可接受的載劑、輔助物質或溶劑為普通的藥學載劑、輔助物質或溶劑，包括慣常用於藥學目的，尤其用於固體醫藥品調配物的各種有機或無機載劑及/或輔助材料。例子包括賦形劑，例如蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣、碳酸鈣；黏結劑，例如纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖、澱粉；崩解劑，例如澱粉、水解澱粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素的鈣鹽、羥基丙基澱粉、乙二醇鈉澱粉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣；潤滑劑，例如硬脂酸 鎂、滑石、月桂基硫酸鈉；食用香料，例如檸檬酸、薄荷醇、甘胺酸、橘子粉末；防腐劑，例如苄酸鈉、亞硫酸氫鈉、巴泊金(paraben)(舉例來說，甲基巴泊金、乙基巴泊金、丙基巴泊金、丁基巴泊金)；穩定劑，例如檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸及來自商品名提崔(titriplex)系列的多元羧酸，例如，舉例來說，二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)；懸浮劑，例如甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鋁；分散劑；稀釋劑，例如水、有機溶劑；蠟、脂肪和油，例如蜂蠟、可可脂；聚乙二醇；白石蠟脂；等等。
液體醫藥品調配物，例如溶液、懸浮液與凝膠通常含有液體載劑，例如水及/或藥學上可接受之有機溶劑。而且，此類液體調配物亦可含有pH-調整劑、乳化劑或分散劑、緩衝劑、防腐劑、濕潤劑、膠凝劑(舉例來說，甲基纖維素)、染料及/或加味劑，舉例來說，如上文所定義者。組成物是等滲的，即彼等可具有如同血液的相同滲透壓。該組成物的等滲性可藉由使用氯化鈉及其他藥學上可接受之劑來調整，例如，舉例來說，葡萄糖、麥芽糖、硼酸、酒石酸鈉、丙二醇及其他無機或有機可溶物質。液體組成物的黏度可藉由藥學上可接受之增稠劑來調整，例如甲基纖維素。其他適宜增稠劑包括，舉例來說，黃原膠、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、卡波姆(carbomer)等等。增稠劑的較佳濃度將取決於所選之劑。
可使用藥學上可接受之防腐劑，以增加液體組成物的儲存期。苄醇可為適宜的，即使亦可使用複數個 防腐劑，包括，舉例來說，巴泊金(paraben)、硫柳汞(thimerosal)、氯丁醇與苯扎氯銨(benzalkonium chloride)。
上文提及的藥學組成物係適用於，舉例來說，靜脈內、腹膜內、肌內、陰道內、頰內、經皮(percutaneous)、皮下(subcutaneous)、黏膜皮膚、經口、直腸、穿皮(transdermal)、局部、真皮內(intradermal)、椎間或皮內(intracutaneous)施用並以，舉例來說，下列形式提供：丸劑、錠劑、腸溶衣錠劑、薄膜錠劑、多層錠劑；用於口服、皮下或皮膚投予(尤其作為含藥貼布)的持續釋放調配物；貯庫調配物、糖衣錠、栓劑、凝膠、油膏、糖漿、粒劑、栓劑、乳劑、分散液、微膠囊、微型調配物、奈米調配物、脂質體調配物、膠囊、腸溶衣膠囊、粉劑、吸入粉劑、微晶調配物、吸入噴劑、外用塑料(epipastics)、滴劑、滴鼻劑、鼻噴劑、氣霧劑、安瓿、溶液、果汁、懸浮液、輸注溶液或注射溶液等等。
本發明再一目的關於含有如上文定義之化合物的一或多者和至少一另外的藥學活性化合物，例如尤其是用於預防與治療鐵過載及相關症狀的化合物，較佳為鐵螯合化合物，或用於預防與治療上文定義的任何狀態、病症或疾病的化合物，例如尤其是用於預防與治療地中海貧血、血色素沉著症、神經退化疾病(例如阿茲海默症或帕金森氏症)與相關症狀的藥學活性化合物的醫藥品或合併製劑。
本發明再一目的關於將如上文定義之化合物和一或兩個其他活性成分(藥物)用於組合療法(固定劑量或依序使用之自由劑量組合)。此類組合療法包含共同投予本發明之化合物和至少一額外的藥學活性化合物(藥物)。在固定劑量組合療法中的組合療法包含以一固定劑量之調配物共同投予本發明之化合物和至少一額外的藥學活性化合物。在自由劑量組合療法中的組合療法包含以各別化合物之自由劑量共同投予本發明之化合物與至少一額外的藥學活性化合物，其係藉由同時投予個別化合物抑或依序使用分佈達一段時間的個別化合物。該至少一額外的藥學活性化合物(藥物)尤其包含用於降低鐵過載的藥物(譬如Tmprss6-ASO)或鐵螯合劑，尤其是薑黃素、SSP-004184、去鐵素(Deferitrin)、地拉羅司(deferasirox)、除鐵能及/或去鐵酮(deferiprone)、或抗氧化劑，例如n-乙醯基半胱胺酸、抗糖尿病藥，例如GLP-1受體促效劑、抗生素，例如萬古黴素(vancomycin)(Van)或托布黴素(tobramycin)、治療瘧疾的藥物、抗癌劑、抗真菌藥物、治療神經退化疾病，例如阿茲海默症與帕金森氏症的藥物(譬如多巴胺促效劑，例如左旋多巴(Levodopa))、抗病毒藥物，例如干擾素-α或利巴韋林(ribavirin)、或免疫抑制劑(環孢菌素A或環孢菌素A衍生物)、鐵補充劑、維生素補充劑、紅血球生成刺激劑、抗發炎生物製劑、抗溶栓藥(anti-thrombolytics)、他汀類、血管加壓素及心肌收縮(inotropi)化合物。
本發明再一目的關於將以上組合用於預防及/或治療缺乏鐵調素所造成的疾病或鐵代謝病症，例如尤其是鐵過載狀態，例如尤其是地中海貧血和血色素沉著症及本申請案所述之其他病症。
本發明再一目的關於將本案定義之化合物本身或本案上文所述組合療法用於結合輸血。
根據本發明之化合物、醫藥品及或合併製劑可以口服、腸胃外、和靜脈內方式投予。
為此目的，根據本發明之化合物係較佳以下列提供：呈丸劑、錠劑，例如腸溶衣錠劑、薄膜錠劑與多層錠劑；用於口服投予的持續釋放調配物；貯庫調配物、糖衣錠、粒劑、乳劑、分散液、微膠囊、微型調配物、奈米調配物、脂質體調配物、膠囊，例如腸溶衣膠囊、粉劑、微晶調配物、外用塑料、滴劑、安瓿、溶液、懸浮液、輸注溶液或注射溶液之形式的醫藥品或藥學組成物或呈適用於吸入之製劑的形式。
在本發明較佳具體例中，該化合物係以如上文所定義的錠劑或膠囊形式投予。該等可，舉例來說，以耐酸形式或帶有pH依賴性包衣存在。
作為活性物質的本發明之化合物可，舉例來說，以0.001mg/kg至500mg/kg體重的單位劑量，舉例來說，投予一天1至4次。然而，該劑量可取決於年齡、體重、患者的狀況、疾病的嚴重性或投藥類型而增加或減少。
據此，本發明再一目的關於將如上文定義之 化合物、醫藥品、組成物與合併製劑用於製備，尤其用於預防與治療如上文定義之任何適應症、狀態、病症或疾病，尤其用於口服或腸胃外投予的醫藥品。
本發明再一目的關於用於如上文定義之預防與治療的方法，例如尤其是用於預防及/或治療和增多鐵位準且尤其是鐵過載有關聯或導致增多鐵位準且尤其是鐵過載的鐵代謝病症、增多鐵位準或鐵過載相關或造成的疾病、和增多鐵位準有關聯或導致增多鐵位準的鐵儲存疾病、及和低效紅血球生成有關聯的疾病，該方法包含將如上文定義之一化合物、一醫藥品、一組成物或一組合製劑投至對其有需求的患者(人類或動物)。
當中，和增多鐵位準或鐵過載有關聯的疾病、和增多鐵位準或鐵過載相關的疾病、增多鐵位準或鐵過載所造成的疾病或導致增多鐵位準或鐵過載的疾病係如上文所定義者。
本發明再一目的關於將如上文定義之化合物用於製備，尤其是用於預防與治療如上文定義之任何適應症、狀態、病症或疾病的醫藥品。
根據本發明之通用結構式(A-I)與(I)化合物可基本上藉由下述方法及通用流程(通用方案)所示獲得。據此，本發明再一目的為用於製造如本案所述之通式(A-I)化合物的方法，該方法包括：a)使式(a)化合物
Figure 105134089-A0202-12-0139-1527
 和式(b)化合物NH-R1R2，以獲得式(c)化合物
Figure 105134089-A0202-12-0139-1528
 b)再使該化合物(c)和式(d)化合物反應
Figure 105134089-A0202-12-0139-1529
，且n=0至7，較佳為0至5，較佳為0至1或2，以獲得式(A-I)化合物；其中R1、R2、Z、A1、R3與Ar具有如上文定義的意義。原則上，反應步驟的順序是任擇的。另有可能的是以化合物(a)和化合物(d)的反應開始，接著和化合物(b)反應，以獲得式(A-I)化合物。另外的數個中間物步驟是可能的，並獲得如以下實施例詳示的數個中間物化合物。數個中間物化合物亦是新穎化合物，其應為本發明所涵括。
本發明再一目的為用於製造如本案所述之通式(I)化合物的方法，該方法包括：a)使式(a)化合物
Figure 105134089-A0202-12-0139-1530
 和式(b)化合物NH-R1R2反應， 以獲得式(c)化合物
Figure 105134089-A0202-12-0140-1531
 b)再使該化合物(c)和式(d)化合物反應
Figure 105134089-A0202-12-0140-1532
，且n=0至7，較佳為0至5，較佳為0至1或2，以獲得式(I)化合物；其中X1、Y1、R1、R2、Z、A1、R3與Ar具有如本案定義的意義。原則上，反應步驟的順序是任擇的。另有可能的是以化合物(a)和化合物(d)的反應開始，接著和化合物(b)反應，以獲得式(I)化合物。另外的數個中間物步驟是可能的，並獲得如以下實施例詳示的數個中間物化合物。中間物化合物之當中數者亦為新穎的化合物，其應為本發明所涵括。
Figure 105134089-A0202-12-0141-1559
 其中Rx指示X4的一任擇取代基並相當於Y1 n指示一整數，如A1上下文所定義者
Figure 105134089-A0202-12-0142-1560
 其中Ar具有如本案定義的意義且可相當於Het-2
Figure 105134089-A0202-12-0142-1564
Figure 105134089-A0202-12-0143-1533
Figure 105134089-A0202-12-0144-1534
Figure 105134089-A0202-12-0144-1535
Figure 105134089-A0202-12-0145-1536
Figure 105134089-A0202-12-0146-1565
 Ry=Ar具有如本案定義的意義且可相當於Het-2
Figure 105134089-A0202-12-0147-1537
Figure 105134089-A0202-12-0147-1538
Figure 105134089-A0202-12-0148-1566
 其中Y1指示X4的一任擇取代基，如本案所定義者Rx指示苯基的一任擇取代基，如本案所定義者Ry=Ar具有如本案定義的意義並可相當於Het-2
Figure 105134089-A0202-12-0149-1570
 Ry=Ar具有如本案定義的意義且可相當於Het-2
Figure 105134089-A0202-12-0149-1573
 其中Rx指示X1或X4的一任擇取代基並相當於Y1
Figure 105134089-A0202-12-0150-1575
 Ry=Ar具有如本案定義的意義且可相當於Het-2
Figure 105134089-A0202-12-0151-1577
Ry=Ar具有如本案定義的意義且可相當於Het-2
Figure 105134089-A0202-12-0152-1579
Figure 105134089-A0202-12-0152-1581
 Ry=Ar具有如本案定義的意義且可相當於Het-2
Figure 105134089-A0202-12-0153-1539
Figure 105134089-A0202-12-0154-1582
 Ry=Ar具有如本案定義的意義且可相當於Het-2
Figure 105134089-A0202-12-0155-1540
Figure 105134089-A0202-12-0156-1541
Figure 105134089-A0202-12-0157-1583
 Ar具有如本案定義的意義且可相當於Het-2
Figure 105134089-A0202-12-0158-1585
 Ry=Ar具有如本案定義的意義且可相當於Het-2
Figure 105134089-A0202-12-0159-1542
Figure 105134089-A0202-12-0160-1587
 Ar具有如本案定義的意義且可相當於Het-2 Rx=如本案定義之苯基的任擇取代基
Figure 105134089-A0202-12-0161-1543
Figure 105134089-A0202-12-0162-1544
Figure 105134089-A0202-12-0162-1588
中間物
Figure 105134089-A0202-12-0162-1590
Figure 105134089-A0202-12-0162-1591
方案C
Figure 105134089-A0202-12-0163-1593
Figure 105134089-A0202-12-0163-1594
Figure 105134089-A0202-12-0163-1595
 Ry=如本案定義的苯基取代基
實施例
本發明係藉由以下實施例更詳細地例示。該實施例僅為說明，熟習此藝者可將特定實施例延伸至另外的主張化合物。
藥學試驗 1. 鐵調素內化試驗(J774)
此細胞試驗係容許經由顯微偵測螢光標記的鐵調素內化進入J774細胞來定量鐵調素至膜鐵運輸蛋白(Fpn)之結合。J774是小鼠巨噬細胞細胞系，其被顯示在和鐵培育之後係內源性地表現Fpn(Knutson et al,2005)。鐵調素結合至Fpn激發了鐵調素與Fpn的內化與降解。然而，在鐵調素肽骨架降解後，接附至鐵調素的TMR(6-羧基四甲基羅丹明)螢光團仍和該細胞相連。因此，細胞相連之TMR螢光的顯微偵測是鐵調素結合至Fpn以及鐵調素與Fpn的內化作用的量度。假使TMR-鐵調素被阻止結合至Fpn，則細胞TMR螢光保持低位(Dürrenberger et al,2013)。小分子量Fpn抑制劑化合物的效應在此試驗中係如下所述於體外評估。
將採自約80%融合培養物的J774細胞以8x105個細胞/ml接種在含有200μM Fe(III)NTA(次氮基三乙酸)的完全培養基(DMEM、10% FBS、1%青黴素-鏈黴素)、每孔100μl接種在96孔MicroClear盤(Greiner；Cat.655090)，並於37℃、5% CO2生長。在培育過夜後，細胞以預溫DMEM w/o甲酚紅洗滌3次，在最後洗滌之 後，添加每孔30μl的DMEM w/o甲酚紅，並在每孔以一式三份添加10μl連續稀釋的測試化合物。使J774細胞和測試化合物於37℃、5% CO2預培育15min，之後添加25nM最後濃度的TMR-鐵調素。使細胞以50μl總體積於37℃、5% CO2培育2小時，隨後將Hoechst 33342染料加至0.5μg/ml最終濃度，以將細胞核染色，並於37℃、5% CO2培育10min。細胞以PBS洗滌3次並於室溫固定在100μl的溶於PBS之4%對甲醛，達15min。在移除對甲醛溶液後，細胞以PBS洗滌3次，留下每孔100μl並用箔板密封該盤。TMR(530-550nm激發/575-625nm發射/400ms暴露時間)與Hoechst 33342(360-370nm激發/420-460nm發射/10ms暴露時間)螢光影像係使用帶有20x高NA物鏡的ScanR平板成像器(Olympus)擷取。每孔取四張照片，螢光通道覆蓋每孔約1500個細胞。擷取的影像數據以ScanR影像分析軟體分析。影像分析包括核偵測(Hoechst 33342螢光)、辨識細胞相關區域、應用虛擬通道並為滾動球類型背景降低訂定臨界值，接著應用總和(平均)計算法來測量細胞相關的TMR螢光，以作為內化之TMR-鐵調素的量化量度。IC50值係以總和(平均)原始數據，使用「log(抑制劑)對上回應」曲線擬配Prism 5軟體來計算(GraphPad Software Inc.，版本5.02)。就各數據組而言，「log(抑制劑)對上回應(三個參數)」模型的擬配係和「log(抑制劑)對上回應-可變斜率(四個參數)」模型的擬配比對，並使用較佳模型的IC50數據。在鐵調素內化試驗 中測試的Fpn抑制劑的IC50數據係列於表1。在此試驗中的未標記鐵調素的IC50為0.015±0.011μM。
表1在鐵調素內化試驗中測試Fpn抑制劑的平均(AVE)IC50數據係以多次測量顯示。
Figure 105134089-A0202-12-0166-1546
Figure 105134089-A0202-12-0167-1547
2. 生物物理膜鐵運輸蛋白-鐵調素結合試驗
此生物物理試驗係發展用來更直接地確認鐵調素結合至膜鐵運輸蛋白(Fpn)的抑制作用。使TMR-鐵調素和從表現帶有C-端FLAG親和力標籤之人類Fpn的巴斯德畢赤酵母(Pichia pastoris yeast)細胞單離的純化人類Fpn(Bonaccorsi di Patti,2014)一起培育係致使TMR-鐵調素配體的增多螢光極化(FP)。小分子量Fpn抑制劑係用於藉由偵測TMR FP信號的劑量依賴性減少來測試TMR-鐵調素結合至Fpn的抑制作用，如下文詳述者。
將1.3μM人類Fpn與30nM TMR-鐵調素置 於含有50mM Tris-HCl pH 7.3、200mM NaCl、0.02% DDM、0.1% BSA的FP試驗緩衝液的混合物以每孔16μl種在384孔黑色低體積圓底盤(Corning,Cat.3677)。以一式兩份添加8μl連續稀釋的測試化合物，以達到分別為1μM與20nM的最終Fpn與TMR-鐵調素濃度。使該盤於室溫培育90分鐘，平行(S)與垂直(P)螢光係於Synergy H1螢光讀取器(BioTek)測量。FP值係根據下式以mP計算。
Figure 105134089-A0202-12-0168-1548
 IC50值係如鐵調素內化試驗所述以計算的mP值測定並列於表2。此試驗中的未標記鐵調素的IC50為0.37±0.067μM。
表2在生物物理鐵調素-膜鐵運輸蛋白結合試驗中測試Fpn抑制劑的平均(AVE)IC50數據係以多次測量顯示。
Figure 105134089-A0202-12-0168-1549
表2-續
Figure 105134089-A0202-12-0169-1550
Figure 105134089-A0202-12-0170-1551
3. 在鐵回應試驗中的膜鐵運輸蛋白媒介之鐵輸出活性的抑制
細胞內鐵位準係在此試驗中藉由監測和內含在鐵蛋白mRNA的5'非轉譯區的人類鐵蛋白啟動子與相關鐵調節元件(IRE)融合的β-內醯胺酶(BLA)報導基因的活性來間接測量。在此類細胞系中的膜鐵運輸蛋白(Fpn)的表現係導致鐵排出和較低的鐵位準，如報導基因的較低活性所反映。另一方面，Fpn-媒介之鐵排出的抑制導致升高的細胞鐵位準，其係以增多的報導基因活性偵測到。如下文所述，在此體外鐵回應試驗中係測量小分子量Fpn抑制劑化合物的劑量依賴效應。
HEK-293細胞系#354係藉由(i)人類Fpn-GFP融合構築體，嵌入去氧週期素-可誘導pTRE-Tight-BI質體衍生物(Clontech,Cat.631068)與(ii)人類鐵蛋白啟動子-BLA報導基因，嵌入HEK-293 Tet-ON Advanced細胞系的衍生物(Clontech)的穩定整合 所生成。為生成鐵蛋白-BLA報導基因構築體，鐵蛋白H啟動子的1.4kb片段係藉由PCR由人類基因組DNA(前置引子5’-CAGGTTTGTGAGCATCCTGAA-3’；反置引子5’-GGCGGCGACTAAGGAGAGG-3’)擴增並插在存在於pcDNATM6.2/cGeneBLAzerTM-DEST質體的BLA基因前面(Invitrogen,Cat.12578-043)，藉此置換原始CMV啟動子並置換位在報導基因的起始密碼子上游約170bp、調控鐵蛋白基因轉譯的IRE。#354細胞係收獲自約80%融合培養物，以1.8x105個細胞/ml接種在DMEM/F12 GlutaMAXTM培養基(Invitrogen,Cat.31331-028)，其含有10% FBS(Clontech,Cat.631106)、1%青黴素-鏈黴素、200μg/ml潮黴素B(Invitrogen,Cat.10687-010)、殺稻瘟素(Blasticidin)5μg/ml(Invitrogen,Cat.R210-01)、4μg/ml強力黴素(Clontech,Cat.631311)，384孔PDL-塗覆盤每孔50μl，並於37℃與5% CO2生長。在過夜培育後，以一式四份添加10μl/孔的連續稀釋的測試化合物並使該等盤於37℃與5% CO2再培育過夜。細胞用HBSS洗滌3次，每孔餘留25μl。BLA活性係添加5μl/孔的GeneBlazer試劑CCF4-AM(Invitrogen,Cat.K1085)至細胞來偵測。在18℃黑暗培育60min後，藍與綠螢光信號係以Safire2螢光盤讀取器(Tecan)測量，於410nm激發並於458nm(藍)與522nm(綠)發射。計算作為BLA活性量度的藍/綠螢光比例，EC50值係以該計算的藍/綠螢光比例如鐵調素內化試驗所述般計算。受測Fpn抑制 劑的EC50數據係列於表3。在此試驗中的鐵調素的EC50為0.096±0.063μM(n=37)。
表3在鐵回應試驗中測試Fpn抑制劑的平均(AVE)EC50數據係以多次測量顯示。
Figure 105134089-A0202-12-0172-1552
Figure 105134089-A0202-12-0172-1553
Figure 105134089-A0202-12-0173-1554
4. 膜鐵運輸蛋白內化與降解試驗
HEK-293細胞系#354(說明於實施例3)係用於藉由螢光激發細胞分類(FACS)測量化合物誘發膜鐵運輸蛋白(Fpn)的內化與降解的能力。使HEK-293#354細胞生長在含有強力黴素的介質係誘發人類Fpn-GFP融合蛋白表現在細胞表面上。來自10個獨立實驗的數據顯示，在4μg/ml強力黴素存在下培育HEK#354細胞48h，誘發平均42.6%±6.4% Fpn-GFP-陽性細胞。小分子量Fpn抑制劑化合物係在HEK-293細胞系#354測試Fpn-GFP平均螢光強度(MFI)的劑量依賴效應，如下文所述。
HEK#354細胞係收獲自約80%融合培養物，以0.6x106細胞/ml接種在DMEM/F12 GlutaMAXTM培養基(Invitrogen,Cat.31331-028)，其含有10% FBS(Clontech,Cat.631106)、1%青黴素-鏈黴素(Invitrogen,Cat.15140-122)、200μg/ml潮黴素B(Invitrogen,Cat.10687-010)、殺稻瘟素5μg/ml(Invitrogen,Cat.R210-01)、4μg/ml強力黴素(Clontech,Cat.631311)，384孔PDL-塗覆盤每孔50μl(Greiner；Cat.781091)，並於37℃與5% CO2生長。在過夜培育後，以一式四份添加10μl/孔的連續稀釋的測試化合物並使該等盤於37℃與5% CO2再培育過夜。細胞以FACS緩衝液(PBS，含有1% FBS、2mM EDTA與0.05% NaN3)洗滌一次，在帶有0.5μg/ml碘化丙啶(SigmA，Cat.P4864)的FACS緩衝液收獲並於配有高通量取樣器的流式細胞儀分析(CANTOtm II,BD Biosciences)。活的HEK#354細胞係閘控作為碘化丙啶陰性群體並用於分析Fpn-GFP的表現。各別化合物稀釋的>2000個活細胞的Fpn-GFP的MFI係使用FlowJo(Tree Star's,Oregon)計算與Fpn-抑制劑誘發Fpn-GFP的內化與降解的效力係如鐵調素內化試驗所述般計算。藉由FACS在膜鐵運輸蛋白內化與降解試驗中受測的Fpn抑制劑的EC50數據係列於表4。在此試驗中的鐵調素平均EC50值為0.004±0.002μM。
表4在膜鐵運輸蛋白內化與降解試驗中測試Fpn抑制劑的平均(AVE)EC50數據係以多次測量顯示。
Figure 105134089-A0202-12-0175-1555
Figure 105134089-A0202-12-0175-1596
Figure 105134089-A0202-12-0176-1557
Figure 105134089-A0202-12-0177-1558
5. 膜鐵運輸蛋白泛素化與降解
已知使表現膜鐵運輸蛋白(Fpn)的細胞暴露至鐵調素會激發Fpn泛素化及後續內化與降解(Qiao,2012)。Fpn抑制劑誘發Fpn泛素化與降解的潛力係以免疫沉澱試驗、使用以鐵處理即表現Fpn的J774小鼠巨噬細胞細胞系調查。
J774細胞(DSMZ,Cat.ACC170)係以0.8x106細胞/ml接種在15ml培養基(DMEM Gibco Cat.11971-025、10%熱失活FBS Gibco Cat.10500-064、1%青黴素-鏈黴素Gibco Cat.15140-122)，在10cm組織培養皿(Greiner Cat.664160)含有200μM Fe(III)-NTA，於37℃與5% CO2生長過夜。使細胞和合成的人類鐵調素(Bachem,Cat.H-5926)或Fpn抑制劑化合物培育10min或120min。細胞以包括1X HALT蛋白酶抑制劑混合物(Life technologies,Cat.78429)與10mM碘化乙醯胺(SigmA，Cat.I6125)的冰冷裂解緩衝液(Pierce,Life Technoligies,Cat.87787)洗滌與裂解，以穩定泛素化蛋白質。免疫沉澱係使用Pierce Classic IP套組(Life Technologies,Cat.26146)，依照製造商手冊執行。簡言之，置於1.25ml IP裂解緩衝液的2mg蛋白質係和控制組 瓊脂珠於4℃混合培育1h，以預先清除裂解物與減少非特異性信號。隨後使未結合裂解物和每次反應12μg的以對抗小鼠Fpn胺基酸224-308的GST融合蛋白升高之親和力純化的抗-Fpn抗體F308培育過夜。免疫錯合物係藉由移出每次反應14μl沉降的Pierce蛋白A/G Plus瓊脂珠(Life Technologies,Cat.20423)來捕獲，使漿狀物於4℃培育1.5h，同時溫和地翻轉倒置混合。洗滌珠子，免疫錯合物係直接以含有DTT(Life Technologies,Cat.NP0009)的75μl SDS NuPAGE LDS樣本緩衝液(Life Technologies,Cat.NP0007)沖提出來。
在免疫沉澱後，藉由西方印跡法分析樣本，使用兔的抗-小鼠MTP1抗血清(ADiagnostic International,Cat.MTP11-A)與小鼠抗-單-與聚泛素化共軛物單株抗體(Enzo Lifesciences,Cat.BML-PW8810)分別偵測膜鐵運輸蛋白與泛素。小鼠單株抗-兔IgG輕鏈(Abcam,Cat.ab99697)與抗-小鼠IgG H&L(Abcam,Cat.ab6789)HRP共軛物係用作二級抗體。
選擇十一個Fpn抑制劑在此試驗測試並和鐵調素比對。如圖1與表5所示，以Fpn抑制劑處理的細胞造成Fpn在10分鐘內的快速泛素化(圖1上方)與2小時後的降解(圖1下方)。藉由Fpn抑制劑的Fpn降解程度係相仿於鐵調素的效應。然而，相較於Fpn抑制劑處理，鐵調素處理造成具較高分子量的泛素化，表示分別藉由鐵調素對上Fpn抑制劑之聚-泛素化對上單-泛素化。
表5在Fpn泛素化與降解試驗中測試的Fpn抑制劑整理。以Fpn抑制劑處理對Fpn降解與Fpn泛素化的效應係以目視觀察西方印跡計分(+相仿於鐵調素；-無效應；+/-中間效應)。
Figure 105134089-A0202-12-0179-1147
圖1 Fpn抑制劑激發表現在小鼠巨噬細胞細胞系的Fpn的泛素化與降解。J774細胞係和Fe(III)-NTA培育過夜，以誘發Fpn表現。隨後細胞以鐵調素內化試驗所測定的約10-倍IC50濃度(參閱表1)的鐵調素(鐵調素，150nM)或Fpn抑制劑實施例化合物編號208(210nM)、實施例化合物編號167(1.5μM)、實施例化合物編號127(120nM)、實施例化合物編號152(40nM)處理10或120 min，之後收獲並以抗-Fpn抗體F308進行免疫沉澱。模擬處理細胞在120min後收獲(控制組)。
以抗-Fpn抗體MTP1進行的免疫沉澱之免疫印跡顯露膜鐵運輸蛋白在Fpn抑制劑處理後的120min消失，類似於以鐵調素處理的樣本(上方)。在以Fpn抑制劑與鐵調素處理細胞10min後觀察到Fpn的快速泛素化。蛋白分子量標準係以kD指示在左邊。
6. 藉由膜鐵運輸蛋白抑制劑抑制鐵排出
鐵調素活性與關於膜鐵運輸蛋白抑制劑化合物透過膜鐵運輸蛋白阻斷鐵輸出的能力係在T47D細胞(ECACC,Cat.85102201)如下所述測試。
將細胞以含有350’000個細胞/孔塗在24-孔盤(Greiner,Cat.662160)並和含有生長培養基、置於500μM L-抗壞血酸(Sigma Aldrich,Cat.795437)的100μM58Fe硫酸鹽(58Fe(II)，Vifor Pharma批號ROR 3085)培育過夜。細胞以500μl鐵提取緩衝液(IUB；PIPES 40mM,Cat.P1851，葡萄糖單水合物10mM,Cat.49158、氯化鈉260mM,Cat.71379、氯化鉀20mM,Cat.P9541、硫酸鎂2mM,Cat.63138，Sigma Aldrich)洗滌一次，隨後以移除緩衝液(2min培育，BPDS 100μM,Cat.11890與na2S2O4 500μM,Cat.157953，Sigma Aldrich，於IUB)洗滌一次並再以IUB洗滌兩次。連續稀釋的鐵調素(Bachem)或膜鐵運輸蛋白抑制劑(4μM-0.0064μM，5倍稀釋)以每孔0.6ml的總體積添加。使細胞於37℃與5% CO2培育20h。收集上清液並使用電感耦合電漿質譜術(ICP-MS,Thermo Scientific,Element 2)測量58Fe。收集沉澱丸以供蛋白濃度測量。結果以細胞裂解物中每mg蛋白對上清液中的ng 58Fe繪製。實施例化合物編號127係以如同內源性Fpn配體鐵調素的類似效力抑制鐵排出(圖2)。
圖2鐵調素(IC50：0.086μM)與實施例化合物編號127(IC50：0.080μM)的代表性鐵排出抑制。
7. 初次受驗小鼠的低鐵血症
注射合成鐵調素至野生型(WT)初次受驗小鼠造成血清鐵位準降低(與載劑控制組相差40-50%)且處理後3-4小時達到最大效應(RiverA，2005；圖3A)。在十二指腸腸細胞和脾細胞上，此數據表示所注射的鐵調素結合至膜鐵運輸蛋白並激發膜鐵運輸蛋白(Fpn)內化，導致血清鐵驟降。同樣地，口服投予小分子量Fpn抑制劑以劑量依賴方式減少WT C57BL/6小鼠的血清鐵位準(圖3B)，功效係相仿於鐵調素。此數據驗證了使用WT小鼠作為測試Fpn抑制劑的體內急性功效的簡單可靠模型。
9週齡的雌性C57BL/6小鼠(Janvier,France)被餵食標準飲食(Harlan Provimi Kliba 3436)並以10ml/kg體重之體積的化合物或相應份量的載劑口服(p.o.)處理。Fpn抑制劑係以0.5%甲基纖維素/水或20%聚氧乙烯蓖麻油EL/水調配並以口服投藥小鼠10、30或100mg/kg體重。三小時後，小鼠在異氟醚室中進行前終止麻 醉，並藉由眶後出血收集血液。藉由頸脫位處死小鼠並收集脾、肝和十二指腸用於生物標記分析。所有實驗均按照主管獸醫當局批准的許可證進行。血清係以血液離心單離至含有凝膠的微型容器並藉由MULTIGENT鐵試驗(Abbott Diagnostics,6K95)測定血清鐵。使用每組八隻小鼠，進行單因素ANOVA與Bonferroni多重比較測試，以分析實驗組之間的統計學差異。選定Fpn抑制劑在WT C57BL/6小鼠的功效係顯示於表6。
圖3由鐵調素與根據實施例化合物94(實施例化合物編號94)之膜鐵運輸蛋白抑制劑引致的血清鐵降低
A以腹膜內(i.p.)注射合成鐵調素(5mg/kg)達指定時間的初次受驗C57BL/6小鼠的血清鐵動力學。*-***-指示統計學上顯著的血清鐵降低，相較於PBS-處理小鼠。
B以指定份量的鐵調素(i.p.)或實施例化合物94(實施例化合物編號94).(p.o.)處理初次受驗C57BL/6小鼠達3h的血清鐵位準。
表6在初次受驗小鼠低鐵血症模型中測試Fpn抑制劑的功效。
由選定膜鐵運輸蛋白抑制劑以10、30與100mg/kg口服投藥至初次受驗WT C57BL/6小鼠引致的血清鐵降低。投藥3h後的相對血清鐵降低係藉由將投藥以Fpn抑制劑的動物的血清鐵值之平均減去載劑-處理動物的血清鐵值之平均來計算。隨後將載劑與化合物處理組之間的 平均血清鐵值的差除以載劑控制組的血清鐵之平均，並以百分比列示。
Figure 105134089-A0202-12-0183-1148
Figure 105134089-A0202-12-0184-1149
8. 預防貧血大鼠中的鐵吸收
為評估膜鐵運輸蛋白(Fpn)抑制劑阻斷鐵吸收的體內功效，一系列的Fpn抑制劑係在貧血大鼠模型中測試鐵吸收。溫斯特大鼠(3-4週齡，n=5，Janvier Labs)被餵食低鐵飲食(Provimi-KlibA，Cat.2039)，直到它們的血紅素(Hb)值在Fpn抑制劑化合物投藥的前一天達到7-8g/dl。在口服0.5mg/kg硫酸亞鐵的一小時前，以甲基纖維素或聚氧乙烯蓖麻油調配的測試化合物係以口服投藥。在投予鐵一小時前(-1h)、在投藥Fpn抑制劑後立即(0h)與一小時(1h)、三小時(3h)與測試化合物投藥後的偶爾長達6小時(6h)，藉由尾靜脈穿刺採集血液樣本。測量血清鐵位準(Abbott Diagnostics,Cat.6K95)並計算測試化合物投藥三小時後的血清鐵升高抑制，以作為Fpn抑制劑在阻斷鐵吸收的功效的量度(表7)。如圖4所示，在鐵投藥三小時後，相較於載劑-控制組動物在鐵投之藥前的血清鐵位準並校正以未接受鐵劑量的載劑-控制組動物的基線血清鐵位準，口服投予3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg的Fpn抑制劑實施例化合物編號55分別降低了血清鐵位準達54%、72%與89%。
表7在用於抑制鐵吸收的貧血大鼠模型中受測的Fpn抑制劑。顯示了血清鐵位準的相對抑制值(%)，其係校正以未接受口服鐵劑量的控制組的平均基線血清鐵位準且相較於在鐵投藥之前以載劑處理的控制組。顯示了以 指定劑量Fpn抑制劑處理的群組(n=5)平均值。表示在化合物-處理與載劑-處理組之間觀察到統計學上顯著的(2-因素ANOVA與Bonferroni後測試)差異(*** p<0.001；** p<0.01，* p<0.05)。
圖4在貧血大鼠中藉由Fpn抑制劑實施例化合物編號55的鐵吸收之劑量依賴性阻斷。在口服投予一劑硫酸亞鐵(0.5mg/kg)的一小時前，口服投予3mg/kg(淡藍線)、10mg/kg(綠線)或30mg/kg(深藍線)的實施例化合物編號55。投藥實施例化合物編號55係導致以載劑處理的動物在鐵投藥3小時後觀察到的血清鐵增加(紅線)的統計學上顯著的(p<0.001)與劑量依賴性抑制。亦顯示了未接受鐵劑量的載劑-處理組的基線血清鐵位準(黑線)。對每個處理組和時間點繪製具有標準偏差的平均值。
Figure 105134089-A0202-12-0185-1150
Figure 105134089-A0202-12-0186-1151
9. 校正β2-微球蛋白缺失小鼠的高鐵血症
涉及感知全身性鐵儲存，例如鐵調素(Hamp1)、血色素沉著症蛋白(HFE)、鐵調素調節蛋白(HJV)與轉鐵蛋白受體2(TFR2)的基因突變係造成小鼠與人類的鐵過載。肝細胞上的HFE、HJV與TFR2分子就適當鐵調素生產的信號傳導而言是不可或缺的且該等的缺乏導致病理生理學上的低鐵調素位準與過量鐵吸收。HFE突變是白種人成人中遺傳性血色素沉著症(HH)的最常見原因。HFE是和β 2-微球蛋白相連的MHC族I-樣膜分子，並經由骨形態發生蛋白受體(BMPR)途徑參與鐵調素轉錄調控。HFE-/-小鼠具有減少的鐵調素位準，發展出高鐵血症與高肝鐵位準，使得它們成為研究人類的鐵過載的適宜動物模型(Zhou,1998)。缺失β 2-微球蛋白(b2m-/-)的小鼠發展出類似於HFE-/-動物的高鐵血症和血色素沉著症，因為β 2-微球蛋白是HFE的細胞表面表現與功能所不可或缺的(Rothenberg and Voland,1996)。由於無法取得HFE-/-小鼠，b2m-/-小鼠係用作鐵過載的模型。初步研究證實，HFE-/-與b2m-/-小鼠具有類似的鐵代謝-相關參數。
6至7週齡雌性和雄性純合b2m-/-小鼠係由Jackson Laboratories供應(B6.129P2-B2mtm1Unc/J,Stock Number：002087)並餵食自由取用的標準飲食 (Harlan Provimi Kliba 3436)。年齡和性別匹配的WT C57BL/6小鼠係由Charles River供應。為研究膜鐵運輸蛋白(Fpn)抑制劑在鐵過載的急性效應，b2m-/-小鼠係以10ml/kg體重之體積的化合物或相應份量的載劑處理。Fpn抑制劑化合物係以0.5%甲基纖維素/水或20%聚氧乙烯蓖麻油EL/水調配並以口服投藥小鼠50mg/kg體重。WT控制組僅接受載劑。三小時後，小鼠在異氟醚室中進行前終止麻醉，並藉由眶後出血收集血液。藉由頸脫位處死小鼠並收集脾、肝和十二指腸用於生物標記分析。所有實驗均按照主管獸醫當局批准的許可證進行。血清係以血液離心單離至含有凝膠的微型容器(BD Biosciences)並藉由MULTIGENT鐵試驗(Abbott Diagnostics,Cat.6K95)測定血清鐵。使用每組四至九隻小鼠，應用單因素ANOVA與Bonferroni多重比較測試，以分析實驗組之間的統計學差異。
為調查Fpn抑制劑實施例化合物編號40與實施例化合物編號94在鐵過載狀況的效應，b2m-/-小鼠或WT控制組係以Fpn抑制劑或載劑投藥達3h。由於其基因缺失所致，以載劑處理的b2m-/-小鼠顯示顯著較高的血清鐵位準，相較於WT小鼠(圖5，A的組平均為60μM，B為56μM)。以50mg/kg實施例化合物編號40或實施例化合物編號94處理3h的b2m-/-小鼠將升高血清鐵校正至WT控制組觀察到的位準。該等數據證實小分子量膜鐵運輸蛋白抑制劑在疾病相關模型中的急性功效。在另外研究中觀察到的 血清鐵校正係整理於表8。
圖5在b2m-/-小鼠以膜鐵運輸蛋白抑制劑實施例化合物編號40/甲基纖維素(A.)與實施例化合物編號94/聚氧乙烯蓖麻油EL(B.)處理3h的升高血清鐵位準的完整校正。
表8在β2-微球蛋白缺失小鼠模型中測試Fpn抑制劑，以降低升高血清鐵位準
血液是在將指定劑量的Fpn抑制劑口服投至β2-微球蛋白缺失小鼠的1(#)或3(##)小時後收集並測量血清鐵濃度。顯示了血清鐵位準的相對降低(%)，其係藉由將投藥以Fpn抑制劑的動物的血清鐵值之平均減去載劑-處理動物的血清鐵值之平均來計算。隨後將載劑與化合物處理組之間的平均血清鐵值的差除以載劑控制組的血清鐵之平均，並以百分比列示。雌性(♀)與雄性(♂)動物的數值係分開列示，因為注意到功效有明顯性別依賴性差異。指出在化合物-處理與載劑-處理組之間觀察到統計學上顯著的(2-因素ANOVA與Bonferroni後測試)差異(*** p<0.001；** p<0.01,* p<0.05)。
Figure 105134089-A0202-12-0188-1152
Figure 105134089-A0202-12-0189-1153
10. 預防β2-微球蛋白缺失小鼠的鐵過載
由於腸道減少鐵調素位準與增多鐵吸收所致，採行標準飲食的β2-微球蛋白缺失(b2m-/-)小鼠在肝、心臟和胰腺中累積過量的鐵。一項初步研究顯示，b2m-/-的肝鐵負載在3-4週齡開始，並且肝鐵位準達到6週齡的野生型(WT)小鼠肝鐵含量的高達4倍。此外，在斷奶後立即給3週齡的b2m-/-小鼠餵食低鐵含量(LID)的飲食係防止6-7週齡的肝鐵負載。調查了Fpn抑制劑防止肝鐵累積在b2m-/-小鼠的功效。餵食LID的三週齡b2-/-小鼠係投藥以Fpn抑制劑或載劑(甲基纖維素；10ml/kg)。小鼠飲用補充有1mM 58Fe(II)-硫酸鹽與10mM抗壞血酸的水。投藥Fpn抑制劑或載劑，接著暴露至含鐵的水係重複14天。小鼠被安樂死，肝與脾鐵含量係藉由ICP-OES(全部鐵同位素)分析，亦分析肝組織的58Fe濃度(ICP-MS)。整理於表 9的數據係例示兩週的口服投藥Fpn抑制劑防止了b2m-/-小鼠的肝鐵負載與增多的脾鐵濃度，指出在腸和脾中皆抑制了膜鐵運輸蛋白。
該等數據證實小分子量膜鐵運輸蛋白抑制劑防止b2-/-小鼠肝鐵負載的功效，其提供了在疾病相關模型中的概念證明。
表9在β2-微球蛋白缺失小鼠模型測試Fpn抑制劑，以抑制肝鐵過載。
β2-微球蛋白缺失小鼠的肝和脾(p.o.；b.i.d)係於指定劑量的Fpn抑制劑處理14天(p.o.；b.i.d)後收集。總肝與脾組織鐵濃度係使用ICP-OES測量，58Fe肝濃度係以ICP-MS測定。顯示了組織鐵位準的相對變化(%)，其係藉由以載劑控制組之平均將投藥以Fpn抑制劑的動物的組織鐵值之平均和以載劑-處理的動物的組織鐵值之平均之間的差異正規化。雌性(♀)與雄性(♂)動物的數值係分開列示，因為注意到功效有明顯性別依賴性差異。表示在化合物-處理與載劑-處理組之間觀察到統計學上顯著的(2-因素ANOVA與Bonferroni後測試)差異(*** p<0.001；** p<0.01，* p<0.05)。nd，未測定；nA，不適用。
Figure 105134089-A0202-12-0190-1154
Figure 105134089-A0202-12-0191-1155
11. 在β-中間型地中海貧血小鼠模型改善貧血、低效紅血球生成與鐵過載
β-地中海貧血是由血紅素的β-珠蛋白基因突變所造成的遺傳性貧血，導致壽命縮短的異常紅血球細胞。最嚴重的形式，重型地中海貧血，需要輸血，導致繼發性鐵過載。中間型地中海貧血患者具有中度輸血依賴性貧血，但由於低效紅血球生成和慢性阻遏鐵調素生產，仍 然發展出鐵過載。
如先前實施例顯示，類似於鐵調素的口服膜鐵運輸蛋白(Fpn)抑制劑阻斷體外的膜鐵運輸蛋白媒介之鐵從細胞輸出，在野生型小鼠中投藥瞬時降低血清鐵。基於該等發現與已發表研究(Schmidt PJ,et al,Blood 2013,Guo S,et al,JCI,2013與Casu C.et al,Blood,2016)，藉由限制鐵吸收並從衰老紅血球再利用，Fpn抑制劑被檢驗其關於預防鐵負載與改善中間型地中海貧血的紅血球生成的能力。Fpn抑制劑的功效係使用輸血無關性β-地中海貧血小鼠模型調查。帶有雜合刪除β 1和β 2球蛋白基因的小鼠(稱為Hbb th3/+小鼠)在脾、肝和腎臟中發展出輸血無關性貧血、低效紅血球生成、脾腫大和繼發性鐵過載。8-18週齡的雜合Hbb th3/+小鼠係由Jackson Laboratories供應(B6；129P-Hbb-b1tm1Unc Hbb-b2tm1Unc/J，庫存號：002683)，在實驗期間被餵食自由取用的低鐵飲食(Harlan Provimi Kliba 2039,13.4ppm Fe)。Hbb th3/+小鼠係以20或60mg/kg化合物或以作為載劑的甲基纖維素(10ml/kg,SigmA，Cat.274429)每天投藥兩次。在兩劑之間，小鼠飲用補充有1mM 58Fe(II)-硫酸鹽(Vifor PharmA，批號ROR 3096)與10mM抗壞血酸(SigmA，Cat.795437)的飲用水，達6h。飲用水補充的58Fe(II)-硫酸鹽濃度已調整至替代標準囓齒動物飲食的攝入量，鐵含量為250ppm。在其餘18h，提供不含58Fe(II)-硫酸鹽與抗壞血酸的水。在個別實驗中， 投藥Fpn抑制劑或載劑，接著暴露至含鐵的水係重複20至46天。
如先前在野生型與b2m-/-小鼠所顯示的，在Hbb th3/+小鼠投以Fpn抑制劑3h亦在此小鼠品系有效地降低血清鐵位準(表10)，證實該等小分子造成鐵限制的能力。
Hbb th3/+小鼠為貧血，血紅素位準係介於70-80g/L之範圍。在Hbb th3/+小鼠口服投予Fpn抑制劑兩週顯著地增加血紅素位準，相較於載劑處理的小鼠(表10)。在研究結束時，相較於載劑-處理組的經化合物-投藥之血紅素位準的變化達到19-22g/L。使用自動化血細胞分析儀測量最終血液的額外血液學參數。以Fpn抑制劑處理Hbb th3/+小鼠增加了紅血球細胞計數、血球比容並減少網狀紅血球濃度與紅細胞分佈寬度(RDW)，指示改善的紅血球生成。此外，相較於載劑組，接受Fpn抑制劑的Hbb th3/+小鼠顯著地降低血液中的白血球計數，進一步證實Fpn抑制劑在該疾病模型中校正病理異動參數的有益效應。因此，Fpn抑制劑顯著地改善貧血並校正中間型地中海貧血小鼠模型的血液組成。
Hbb th3/+小鼠的低效紅血球生成導致脾的類紅血球前驅物過度增殖，導致脾腫大。以Fpn抑制劑處理Hbb th3/+小鼠造成脾重量顯著降低，因此突出了Fpn抑制劑反轉脾腫大的潛力(表10)。
Fpn抑制劑在紅血球生成的效應係藉由使用 流式細胞術與Ter119(eBioscience,Cat.17-5921)與CD44(BioLegend,Cat.103028)標記分析區分骨髓與脾的類紅血球前驅物百分比來研究。從以Fpn抑制劑處理的Hbb th3/+小鼠單離的骨髓或脾細胞含有顯著降低百分比的早期類紅血球前驅物前紅血球母細胞、嗜鹼性與多色性紅血球母細胞以及增多百分比的成熟紅血球，相較於載劑-處理Hbb th3/+小鼠(表10)。該等數據證實Fpn抑制劑改良Hbb th3/+小鼠的低效紅血球生成，並與血液中改善的血液學參數一致。
由於對貧血、缺氧和低效紅血球生成的回應所致，Hbb th3/+小鼠與地中海貧血患者的血清促紅血球生成素位準係向上調控(Guo et al.JCI,2013)。相較於載劑組，以Fpn抑制劑處理的Hbb th3/+小鼠生產顯著較少的血清促紅血球生成素(DuoSet ELISA R&D Systems,Cat.DY959)，最可能是部分校正的貧血與改善的紅血球生成的結果(表10)。
Hbb th3/+小鼠的升高促紅血球生成素位準誘發紅血球系激素(erythroferrone)-已知壓抑鐵調素的類紅血球調控激素-的過度表現(Kautz L.et al,Nat.Genet.,2014)。和降低的血清促紅血球生成素一致，紅血球系激素mRNA的表現在Fpn抑制劑-處理Hbb th3/+小鼠的脾中係顯著地降低，相較於僅投予載劑的小鼠(表10)。紅血球系激素係由Hbb th3/+小鼠的脾中過度增殖的紅血球前驅物製造，此係髓外紅血球生成的結果。因此，Fpn 抑制劑對於脾中的紅血球系激素表現的效應係藉由改善的紅血球生成所媒介。
地中海貧血患者由於低效紅血球生成與慢性低鐵調素位準所致的增多鐵需求造成器官鐵負載與相關的病態，例如肝細胞癌和心臟衰竭(Rivella S.HaematologicA，2015)。作為相對於肝、脾、腎的高鐵含量與十二指腸的增多膜鐵運輸蛋白表現的不夠低的鐵調素位準的結果，Hbb th3/+小鼠吸收過量的鐵(Gardenghi S.,Blood,2007)。以載劑或Fpn抑制劑處理的Hbb th3/+小鼠的總肝鐵與器官58Fe含量係分別藉由電感耦合電漿發射光譜術(ICP-OES)與電感耦合電漿質譜術(ICP-MS)分析。投藥以Fpn抑制劑的Hbb th3/+小鼠的肝與脾的58Fe濃度係顯著地較低，相較於載劑處理小鼠所具者，表示Fpn抑制劑防止了器官鐵累積(表10)。
因為Fpn抑制劑是全身可利用的，所以它們能夠阻斷所有膜鐵運輸蛋白表現組織，包括十二指腸、脾與肝的鐵輸出。據此，Fpn抑制劑被預期防止十二指腸的鐵吸收，然而，它們無法移除肝與脾的既存鐵。確實，以Fpn抑制劑或載劑處理的小鼠的總肝鐵維持不變(未顯示)。重要的是，Fpn抑制劑顯著降低Hbb th3/+小鼠脾與肝的58Fe濃度，證實該等小分子防止鐵負載的能力。
再者，使用螢光指示劑CM-H2DCFDA(Thermo Fisher Scientific,Cat.C6827)在骨髓細胞中偵測到活性氧物種(ROS)。流式細胞分析顯示，相較於載劑 處理的Hbb th3/+小鼠，Fpn抑制劑顯著地減少成熟類紅血球細胞的ROS(表10)。
該等數據證實口服投予小分子量膜鐵運輸蛋白抑制劑在改善貧血與低效紅血球生成的疾病修復能力，在β-中間型地中海貧血疾病模型中，亦減少脾腫大並防止進一步的肝與脾鐵負載。
Figure 105134089-A0202-12-0196-1156
Figure 105134089-A0202-12-0197-1157
系激素
(erythroferrone)
mRNA
表10.在中間型地中海貧血小鼠模型(Hbb th3/+小鼠)的膜鐵運輸蛋白抑制劑的功效。指定的Fpn抑制劑係每天投藥兩次，達20天(實施例化合物1與2)、27天(實施例化合物127)或46天(實施例化合物40)。數據係表示就血紅素而言，相對於載劑控制組的差異，以及就顯示的所有其他參數而言，表示為相對於載劑控制組的%變化。
實施例化合物的製備 通用實驗細節
市購試劑與溶劑(HPLC級)不再純化即使用。1H NMR光譜係於氘化溶劑中，在Bruker DRX 500MHz光譜儀、Bruker DPX 250MHz光譜儀或Bruker Avance光譜儀400MHz記錄。化學位移(δ)係以百萬分之一計。
化合物係在Biotage Isolera系統的正相矽膠上使用適當的SNAP匣盒與梯度，藉由快速管柱層析純化。或者，化合物係使用Biotage Isolera系統和適當的C18 SNAP匣盒與逆相沖提液在逆相上純化或藉由製備級HPLC(若另有註明)。
分析型HPLC-MS 方法A (MET/CR/1673)
Figure 105134089-A0202-12-0198-1158
Figure 105134089-A0202-12-0199-1159
方法B (MET/CR/1600)
Figure 105134089-A0202-12-0199-1160
Figure 105134089-A0202-12-0200-1161
方法C (MET/CR/1416)
Figure 105134089-A0202-12-0200-1162
Figure 105134089-A0202-12-0201-1163
方法D-(MET/uPLC/AB101)
Figure 105134089-A0202-12-0201-1164
方法E-(MET/CR/1278)
Figure 105134089-A0202-12-0201-1165
Figure 105134089-A0202-12-0202-1166
方法F-MET/CR/0990
Figure 105134089-A0202-12-0202-1167
Figure 105134089-A0202-12-0203-1168
方法G-MET/CR/2044
Figure 105134089-A0202-12-0203-1169
Figure 105134089-A0202-12-0204-1170
方法H-METUPLCMS-A-004
Figure 105134089-A0202-12-0204-1171
方法I-METUPLCMS-A-006
Figure 105134089-A0202-12-0204-1172
Figure 105134089-A0202-12-0205-1173
方法J-METUPLCMS-A-007
Figure 105134089-A0202-12-0205-1174
Figure 105134089-A0202-12-0206-1175
方法K-MET/UPLCMS-A/013
Figure 105134089-A0202-12-0206-1176
Figure 105134089-A0202-12-0207-1177
方法L-MET-THERMOMS-B-015
Figure 105134089-A0202-12-0207-1178
方法M-MET/CR/1410
Figure 105134089-A0202-12-0207-1179
Figure 105134089-A0202-12-0208-1180
製備級HPLC-中性pH方法
Figure 105134089-A0202-12-0208-1181
Figure 105134089-A0202-12-0209-1182
製備級HPLC-低pH prep方法(酸)
Figure 105134089-A0202-12-0209-1183
製備級HPLC-高pH prep方法(鹼性)
Figure 105134089-A0202-12-0209-1184
Figure 105134089-A0202-12-0210-1185
縮寫
AcOH 乙酸
AIBN 2,2'-偶氮基雙(2-甲基丙腈)
BH3 硼烷
Boc2O 貳-三級丁基二碳酸酯
CaCO3 碳酸鈣
CBz 苄基氧基胺基甲酸酯
CDI 1,1'-羰基二咪唑
CHCl3 氯仿
d (多)天
DAST N-乙基-N-(三氟-λ-4-硫烷基)乙胺
DBU 1,8-二氮雜雙環十一-7-烯
DCC N,N'-二環己基碳二亞胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 二異丙基偶氮基二甲酸酯
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h (多個)小時
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽
HCl 氫氯酸
HPLC 高效液相層析
IPA 異丙醇
K2CO3 碳酸鉀
KOtBu 三級丁氧鉀
KHMDS 鉀1,1,1,3,3,3-六甲基乙矽氮-2-烷
KHSO4 硫酸氫鉀
LiAlH4 氫化鋁鋰
LiCl 氯化鋰
LiOH 氫氧化鋰
MeCN 乙腈
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
min (多個)分鐘
MW 分子量
NaBH4 硼氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaH 氫化鈉(60%，置於礦物油)
NaOH 氫氧化鈉
NBS N-溴琥珀醯亞胺
NCS N-氯琥珀醯亞胺
NH4Cl 氯化銨
Pd/C 鈀碳催化劑(Palladium on carbon)
PdCl2(dppf)二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)
Pd2dba3 參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)
PPh3 三苯膦
PTSA p-甲苯磺酸
TBME 三級丁基甲醚
TBSCl 三級丁基二甲基氯化矽
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TMOF 三甲基原甲酸酯
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
中間物 以上方案A：
三級丁基N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸酯(A1)
Figure 105134089-A0202-12-0214-1186
將3-氟吡啶-2-甲腈(8.0g，6.55mmol)、貳-三級丁基二碳酸酯(15.7g，72.07mmol)、TEA(10.05ml，72.07mmol)置於EtOH(300ml)的懸浮液沖N2。添加Pd/C(10% wt.，0.7g，6.55mmol)並使反應混合物於氫氣氛下攪拌16h。將反應混合物經由矽藻土過濾，用MeOH(100ml)潤洗並於真空移除濾液，得到粗產物。藉由快速管柱層析純化(0-70% EtOAc/庚烷梯度沖提)，得到如同灰白色固體的標題化合物(11.3g，72%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.41-8.31(m,1H),7.65(ddd,J=10.1,8.3,1.3Hz,1H),7.38(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),7.18(s,1H),4.30(d,J=5.4Hz,2H),1.37(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：226.9[M+H]+
(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)
Figure 105134089-A0202-12-0214-1187
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸酯(A1)(11.3g，47.45mmol)與12M HCl(59.3ml，711.72mmol)係置於MeOH(150ml)於40℃歷時2h，給予如同灰白色固體的標題化合物(9.7g， 100%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.48(dt,J=4.7,1.3Hz,1H),7.69(ddd,J=9.7,8.5,1.2Hz,1H),7.50(dt,J=8.8,4.5Hz,1H),4.37(s,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：126.9[M+H]+
以上方案B：
(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺氫氯酸鹽(B1)
Figure 105134089-A0202-12-0215-1188
將置於MeOH(150ml)的4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(0.15g，1.135mmol)以1ml/min流速投至帶有10%鈀碳催化劑、使用50巴與室溫H2的H-立方體並投入1M HCl(1ml)溶液。在真空抽乾溶劑，給予如同白色固體的標題化合物(190mg，64%)。不純化即使用。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.74-8.66(m,1H),8.62-8.42(m,3H),7.76-7.64(m,1H),4.23-4.13(m,2H),2.66-2.63(m,3H),2.58-2.54(m,3H)HPLCMS(方法E)：[m/z]：136.9[M+H]+
以上方案C：
2-(羥基甲基)苄腈(C1)
Figure 105134089-A0202-12-0215-1189
將置於THF(1.51ml)的1M BH3加至3-甲醯基吡啶-2-甲腈(200mg，1.51mmol)置於THF(5ml)的冰-冷卻(0℃) 溶液。使反應升溫至室溫並攪拌15h。將反應倒進冰/水(25ml)。水層以EtOAc(3 x 20ml)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並將溶劑抽乾，給予棕色油狀物。藉由快速管柱層析純化(以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，給予如同黃色固體的標題化合物(45.5mg，22.4%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.55(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.01-7.95(m,1H),7.49(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.89(s,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：134.85[M+H]+
2-{[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基}苄腈(C2)
Figure 105134089-A0202-12-0216-1190
將置於DCM(0.369ml,0.369mmol)的1M TBSCl逐滴加至3-(羥基甲基)吡啶-2-甲腈(C1)(45mg，0.335mmol)與咪唑(46mg，0.671mmol)置於DMF(2ml)的溶液。使反應於室溫攪拌15h。將溶劑抽乾，粗產物係藉由快速管柱層析純化(以0-50% EtOAc-庚烷的梯度沖提)，給予如同黃色油狀物的標題化合物(44mg，52.8%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.60-8.58(m,1H),8.10-7.96(m,1H),7.53(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.94(s,2H),0.95(s,9H),0.15(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：249.00[M+H]+
(3-{[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲胺(C3)
Figure 105134089-A0202-12-0217-1191
將置於THF(0.09ml)的2M LiAlH4逐滴加至3-{[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-2-甲腈(C2)(44mg，0.18mmol)置於THF(3ml)的冰-冷卻溶液(0℃)。使反應升溫至室溫並攪拌2h。添加乙醚(5ml)，接著H2O(1ml)，隨後20% w/w NaOH(1ml)與水(3ml)。相即分離。水層用EtOAc(3 x 10ml)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，將溶劑抽乾。粗產物係藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)，給予如同黃色油狀物的標題化合物(10mg，22.4%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：252.95[M+H]+
N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)
Figure 105134089-A0202-12-0217-1192
於室溫，對2-硝基苯胺(5.0g，36.2mmol)與K2CO3(15.01g，108.6mmol)置於丙酮(100ml)的攪動懸浮液添加丙烯醯氯(11.8ml，145mmol)，並使混合物攪拌16h。將反應混合物過濾並於真空濃縮，給予粗產物。藉由快速管柱層析純化(10-15% EtOAc/庚烷梯度沖提)，得到 如同黃色固體的標題化合物(6.95g，78%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=10.59(s,1H),8.90(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),8.25(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.68(ddd,J=8.5,7.3,1.4Hz,1H),7.21(ddd,J=8.6,7.3,1.4Hz,1H),6.54-6.28(m,2H),5.89(dd,J=9.9,1.3Hz,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：192.9[M+H]+
2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(E)
Figure 105134089-A0202-12-0218-1193
將12M HCl(1ml，12mmol)加至4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(1g，5.68mmol)與氯乙酸(0.590g，6.25mmol)置於水(20ml)的混合物，使該混合物於100℃加熱2h。添加另外的12M HCl(4ml，48mmol)，使反應混合物於120℃加熱3h。隨後使混合物冷卻至室溫，並添加置於MeOH的7M氨淬熄，直到鹼性，用EtOAc(3 x 20ml)萃取，合併的有機層用鹽水(20ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾。快速管柱層析(以5-50% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同紫色固體的粗製標題化合物(0.571g，24%，56%純度)，其不再純化即使用。
HPLCMS(方法E)：[m/z]：234.85[M+H]+
三級丁基2-(氯甲基)甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(F)
Figure 105134089-A0202-12-0219-1194
對2-(氯甲基)-6-甲基-1H-1,3-苯并二唑(1g,6mmol)置於DMF(20ml)的溶液添加DIPEA(1.4g，11mmol)，接著加Boc酐(1.8g，8mmol)。使反應攪拌18h。加水至反應並用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，Na2SO4，真空濃縮成粗產物，其藉由使用n-己烷至乙酸乙酯/n-己烷(5：95)至己烷的快速管柱層析純化，給予如同黃色油狀物的所需產物(0.7g，22%)。獲得如同混合物的所需產物，其無法分離並用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：d[ppm]=7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.20(dd,J=13.0,4.6Hz,2H),5.05(s,2H),5.04(s,2H),2.50(s,3H),2.47(s,3H),1.74(s,9H),1.73(s,9H),
N-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(G)
Figure 105134089-A0202-12-0219-1195
對3-氟-2-硝基苯胺(500mg，3.20mmol)與K2CO3(1.33g，9.61mmol)置於丙酮(10ml)的沖N2懸浮液逐滴添加丙-2-烯醯氯(1.0ml，12.8mmol)。使反應混合物於室溫攪拌16h。將反應過濾，真空濃縮並藉由快速管柱層析純化(以0-70% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同黃色固體的標題化合物(604mg，87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=10.58(s,1H),7.69(m,1H),7.46-7.33(m,2H),6.43(dd,J=17.0,9.8Hz,1H),6.27(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.85(dd,J=9.8,2.1Hz,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：210.95[M+H]+
N-(3-氯-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(H)
Figure 105134089-A0202-12-0220-1196
將丙烯醯氯(1.03ml，12.67mmol)慢慢加至3-氯-2-硝基苯胺(0.729g，4.22mmol)與K2CO3(2.34g，16.9mmol)置於丙酮(20ml)的懸浮液。使反應混合物於室溫攪拌4h，過濾，殘餘物用丙酮潤洗。將合併的濾液在真空抽乾。藉由快速管柱層析純化(以0-60% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同黃色固體的標題化合物(0.52g，47%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.36(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.49(dd,J=8.3,8.3Hz,1H),7.32(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),6.47(dd,J=16.9,0.8Hz,1H),6.25(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),5.90(dd,J=10.3,0.8Hz,1H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：227.00[M+H]+
N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(I)
Figure 105134089-A0202-12-0220-1197
對2-甲氧基-6-硝基苯胺(0.52g，3.09mmol)與K2CO3(1.71g，12.4mmol)置於丙酮(30ml)的沖N2攪動懸浮液逐滴添加丙烯醯氯(0.754ml，9.28mmol)。使反應混合物於室溫攪拌16h。將混合物過濾，濃縮，用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，給予粗產物。藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提，接著0-2% MeOH/EtOAc)，得到如同橙色固體的標題化合物(0.674g，96%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.82(s,1H),7.57(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),7.31(t,J=8.3Hz,1H),7.19(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),6.47(dd,J=17.0,1.7Hz,1H),6.33(dd,J=17.0,9.8Hz,1H),5.85(dd,J=9.8,1.7Hz,1H),3.97(s,3H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：223.05[M+H]+
N-(5-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(J)
Figure 105134089-A0202-12-0221-1198
將丙烯醯氯(3.8ml，46.5mmol)慢慢加至5-氟-2-硝基苯胺(2.4g，15.5mmol)與K2CO3(8.57g，62mmol)置於丙酮(100ml)的懸浮液，使混合物於室溫攪拌3d並於迴流攪拌6h。添加另外的丙烯醯氯(3.8ml，46.5mmol)與DMAP(0.95g，7.75mmol)，使混合物於迴流再加熱2h。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。殘餘物用丙酮潤洗，將 合併的濾液於真空抽乾。將所得殘餘物再溶於Et2O(350ml)與飽和NaHCO3(aq)(200ml)。使混合物劇烈攪拌15min。相即分離，有機相用另外一份飽和NaHCO3(aq)(100ml)與鹽水(100ml)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並於真空抽乾。藉由沖過矽膠塞純化(以0-4% Et2O/庚烷的梯度沖提)，得到如同淡黃色固體的標題化合物(1.04g，32%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=10.83(s,1H),8.79(dd,J=11.2,2.5Hz,1H),8.34(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),6.99-6.82(m,1H),6.53(d,J=16.9Hz,1H),6.35(dd,J=17.1,9.9Hz,1H),5.95(d,J=10.1Hz,1H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：211.15[M+H]+
以上通用方案K-I：
N-(2-氯-5-氟苯基)丙-2-烯醯胺(K1)
Figure 105134089-A0202-12-0222-1199
於室溫，對2-氯-5-氟苯胺(3.0g，20.6mmol)與K2CO3(11.4g，82.4mmol)置於丙酮(80ml)的沖N2懸浮液逐滴添加丙-2-烯醯氯(5.0ml，61.8mmol)並攪拌16h。將反應混合物過濾，真空濃縮並藉由快速管柱層析純化(以0-35% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同白色固體的標題化合物(3.99g，84%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.40(dd,J=10.9,3.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.35(dd,J=8.9,5.6Hz, 1H),6.81(ddd,J=8.9,7.6,3.0Hz,1H),6.50(dd,J=16.9,1.2Hz,1H),6.32(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),5.88(dd,J=10.0,1.2Hz,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：200.10[M+H]+
N-(6-氯-3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(K2)
Figure 105134089-A0202-12-0223-1200
於0℃，對N-(2-氯-5-氟苯基)丙-2-烯醯胺(K1)(3.99g，17.4mmol)、濃縮H2SO4(15ml)與AcOH(6ml)的沖N2溶液逐滴添加紅色發煙HNO3(1.8ml，38.3mmol)，使反應攪拌2h。將反應混合物倒至冰水上並使用DCM(4 x 40ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮並藉由快速管柱層析純化(以0-70% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，給予如同白色固體的標題化合物(1.08g，20%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.64(dd,J=9.1,5.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.19(m,1H),6.52(dd,J=16.9,1.1Hz,1H),6.32(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),5.94(dd,J=10.1,1.1Hz,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：244.95[M+H]+
N-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯醯胺(K3)
Figure 105134089-A0202-12-0224-1201
於室溫，對2,4-二氟苯胺(2g，1.49mmol)與K2CO3(8.56g，61.7mmol)置於丙酮(60ml)的沖N2懸浮液逐滴添加丙-2-烯醯氯(3.7ml，46.5mmol)。使反應混合物攪拌16h。將反應過濾，濃縮，藉由快速管柱層析純化(以0-30% EtOAc/庚烷的梯度沖提)並和庚烷研磨，給予如同白色固體的標題化合物(2.9g，100%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.49-8.29(m,1H),7.33(s,1H),6.99-6.84(m,2H),6.48(dd,J=16.9,1.4Hz,1H),6.29(dd,J=16.8,10.1Hz,1H),5.85(dd,J=10.1,1.4Hz,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：183.95[M+H]+
N-(2,4-二氟-6-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(K4)
Figure 105134089-A0202-12-0224-1202
於0℃，對N-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯醯胺(K3)(2.9g，15.4mmol)、AcOH(5ml)與濃縮H2SO4(13ml)的沖N2溶液逐滴添加紅色發煙硝酸(1.6ml)。使反應混合物攪拌2h。將反應倒在冰水上，所得溶液係使用DCM(4 x 40ml)萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮並和庚烷研磨，給予如同米色固體的粗產物(3.23 g)。藉由快速管柱層析純化(以0-40% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，給予如同白色固體的標題化合物(1.25g，35.5%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.17(s,1H),7.67(dt,J=7.9,2.4Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),6.51(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),6.35(dd,J=17.0,9.9Hz,1H),5.92(dd,J=9.9,1.3Hz,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：229.05[M+H]+
N-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯醯胺(K5)
Figure 105134089-A0202-12-0225-1203
於室溫，對2,5-二氟苯胺(1.5ml，15.5mmol)與K2CO3(6.42g，46.5mmol)置於丙酮(60ml)的沖N2攪動溶液逐滴添加丙-2-烯醯氯(5.0ml，61.96mmol)。使反應混合物於室溫攪拌2h。將反應過濾並將濾液濃縮，給予白色固體，將其和庚烷研磨，給予如同白色固體的標題化合物(2.91g，定量)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.30(m,1H),7.50(s,1H),7.07(m,1H),6.85-6.70(m,1H),6.50(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),6.30(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),5.87(dd,J=10.1,1.2Hz,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：183.95[M+H]+
N-(3,6-二氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(K6)
Figure 105134089-A0202-12-0226-1204
於0℃，對N-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯醯胺(K5)(2.91g，15.9mmol)、AcOH(5ml)與濃縮H2SO4(13ml)的沖N2攪動溶液逐滴添加紅色發煙HNO3(1.6ml，34.0mmol)。使反應混合物攪拌2h。將反應倒在冰水上，所得溶液係使用DCM(4 x 40ml)萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並於真空濃縮。藉由快速管柱層析(以0-60% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，接著快速管柱層析(以20% EtOAc/庚烷的梯度沖提)純化，給予如同白色固體的標題化合物(0.316g，8%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=7.64(s,1H),7.39(m,1H),7.19(m,1H),6.51(dd,J=17.0,0.7Hz,1H),6.32(dd,J=17.0,10.4Hz,1H),5.93(dd,J=10.4,0.7Hz,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：228.95[M+H]+
N-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯醯胺(K7)
Figure 105134089-A0202-12-0226-1205
於室溫，對2-(三氟甲基)苯胺(3.1ml，24.83mmol)與K2CO3(10.3g，74.48mmol)置於丙酮(90ml)的沖N2懸浮液溶液逐滴添加丙-2-烯醯氯(8.0ml，99.30mmol)。使 反應混合物於室溫攪拌3h。將反應過濾，真空濃縮並和庚烷研磨，得到如同白色固體的標題化合物(4.74g，86%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.34(d,J=8.2Hz,1H),7.70-7.45(m,3H),7.28-7.22(m,1H),6.46(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.29(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),5.86(dd,J=10.0,1.3Hz,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：215.90[M+H]+
N-[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯醯胺(K8)
Figure 105134089-A0202-12-0227-1206
於0℃，對N-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯醯胺(K7)(4.64g，20.91mmol)、AcOH(5ml)與濃縮H2SO4(13ml)的沖N2溶液逐滴添加紅色發煙HNO3(1.6ml，34.05mmol)。使反應混合物於室溫攪拌16h。將反應倒在冰水上，隨後使用DCM(4 x 40ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾並於真空濃縮。藉由快速管柱層析純化(以0-20% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，給予如同米色固體的標題化合物(0.829g，12%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：260.95[M+H]+
N-(2,3-二氟苯基)丙-2-烯醯胺(K9)
Figure 105134089-A0202-12-0227-1207
於室溫，對2,3-二氟苯胺(3ml，31mmol)與K2CO3(12.9g，92.9mmol)置於丙酮(120ml)的沖N2溶液逐滴添加丙-2-烯醯氯(10ml，124mmol)。使反應混合物攪拌16h。將反應過濾並將濾液濃縮，給予白色固體，其和庚烷研磨，給予如同白色固體的標題化合物(4.97g，87%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.29-8.12(m,1H),7.46(s,1H),7.18-7.04(m,1H),7.02-6.85(m,1H),6.50(dd,J=16.8,1.3Hz,1H),6.31(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),5.87(dd,J=10.1,1.3Hz,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：184.2[M+H]+
N-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(K10)
Figure 105134089-A0202-12-0228-1208
於0℃，對N-(2,3-二氟苯基)丙-2-烯醯胺(K9)(4.9g，26.8mmol)、AcOH(5ml)與濃縮H2SO4(13ml)的沖N2溶液逐滴添加硝酸(1.6ml)。使反應混合物攪拌2h。將反應倒在冰/水上，溶液係使用DCM(5 x 30ml)萃取。合併的有機萃取液用鹽水(50ml)洗滌，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，給予粗產物。將此和庚烷(100ml)研磨。將懸浮液過濾，收集殘餘物，給予如同米色固體的對位/鄰位硝化區域異構物(6g)的混合物。藉由酸性prep-HPLC純化，給予如同白色固體的標題化合物(4.2g)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：228.95[M+H]+
以上通用方案K-II：
N-(4-氰基苯基)丙-2-烯醯胺(K11)
Figure 105134089-A0202-12-0229-1209
將丙烯醯氯(0.69ml，8.46mmol)加至4-胺基苄腈(250mg，2.12mmol)與K2CO3(880mg，6.35mmol)置於丙酮(5ml)的冰冷懸浮液。使混合物攪拌18h，同時升至室溫。將反應混合物過濾，殘餘物用丙酮(5ml)潤洗。將合併的濾液在真空抽乾，使用沖提梯度0-80% EtOAc/庚烷，藉由快速管柱層析粗略純化，得到如同白色固體的標題化合物(353mg，96%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.68-7.58(m,2H),7.37(s,1H),6.49(dd,J=16.8,1.0Hz,1H),6.25(dd,J=16.8,10.2Hz,1H),5.86(dd,J=10.2,1.0Hz,1H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：173.45[M+H]+
N-(4-氰基-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(K12)
Figure 105134089-A0202-12-0229-1210
將硝酸(0.6ml)逐滴加至N-(4-氰基苯基)丙-2-烯醯胺(K11)(1.03g，5.75mmol)置於乙酸(2ml)與硫酸(4.75 ml)的冰冷溶液。使反應混合物攪拌3h，隨後倒進冰冷的水，混合物用DCM(4 x 20ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並於真空抽乾。使用沖提梯度0-90% EtOAc/庚烷，藉由快速管柱層析純化，得到如同黃色固體的標題化合物(1.2g，93%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=10.77(s,1H),9.14(d,J=8.9Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),6.54(dd,J=17.0,0.9Hz,1H),6.35(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),5.98(dd,J=10.1,0.9Hz,1H)
三級丁基2-(氯甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(L)
Figure 105134089-A0202-12-0230-1211
使2-(氯甲基)-1H-1,3-苯并二唑(10g，0.06mol)、BOC2O(18ml，0.06mol)與TEA(6.07g，0.06mol)置於DCM(304ml)的混合物冷卻至0℃。添加催化量的DMAP(0.73g，0.006mol)，並使反應混合物於室溫攪拌2h。混合物用EtOAc(150ml)稀釋，用飽和NaHCO3(150ml)、鹽水(150ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，給予粗產物。藉由快速管柱層析純化(以5-10% EtOAc/庚烷之梯度沖提)，給予如同灰白色油狀物的標題化合物(7g，44%)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：167.2[M-Boc+H]+
以上通用方案I-1：
乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸酯(208)
Figure 105134089-A0202-12-0231-1212
以通用流程1的類似方式，使三級丁基(3-胺基-3-巰丙基)胺基甲酸酯(1.0g，5.34mmol)、CaCO3(0.29g，2.93mmol)與乙基2-氯-3-酮基丁酸酯(0.81ml，5.86mmol)置於EtOH(15ml)的懸浮液於60℃加熱18h。使反應混合物冷卻至室溫並於真空濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與水之間，相即分離。水相用EtOAc(2 x 80ml)萃取，合併的有機萃取液用鹽水(80ml)洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。藉由快速管柱層析純化(以5-50% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同白色固體的標題化合物(1.57g，94%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=5.01(br s,1H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),3.57(dt,J=5.5,5.5Hz,2H),3.15(t,J=6.3Hz,2H),2.73(s,3H),1.47(s,9H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：315.10[M+H]+
乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-5-甲酸酯(209)
Figure 105134089-A0202-12-0231-1213
以通用流程1的類似方式，三級丁基N-(2-胺甲醯硫基乙基) 胺基甲酸酯(1g，4.89mmol)、碳酸鈣(0.27g，3mmol)與乙基2-氯-3-酮基丙酸酯(0.81g，5mmol)係於EtOH(15ml)合併，使混合物於60℃加熱18h。添加另外的2-氯-3-酮基丙酸酯(0.81g，5mmol)，使混合物再於80℃加熱5h。使反應混合物冷卻至室溫並於真空濃縮。使殘餘物分配於水與EtOAc之間，混合物用EtOAc(3 x 80ml)萃取。合併的有機萃取液用鹽水(80ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。藉由快速管柱層析純化(以20-60% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同棕色油狀物的粗製標題化合物(743mg)，其不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：301.05[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸(210)
Figure 105134089-A0202-12-0232-1214
以通用流程5的類似方式，置於THF(30ml)與水(15ml)的乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸酯(208)(1.57g，4.99mmol)與LiOH(0.72g，30mmol)係得到如同白色固體的標題化合物(1.23g，86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=6.99(t,J=5.3Hz,1H),3.28(m,2H),3.04(t,J=6.7Hz,2H),2.58(s,3H),1.37(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：287.05[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-5-甲酸(211)
Figure 105134089-A0202-12-0233-1216
以通用流程5的類似方式，置於THF(20ml)與水(10ml)的粗製乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-5-甲酸酯(209)(743mg，2.47mmol)與LiOH(300mg，12mmol)係得到如同棕色油狀物粗製標題化合物(500mg)，其不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：273.05[M+H]+
三級丁基N-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(212)
Figure 105134089-A0202-12-0233-1215
以通用流程6的類似方式，置於DCM(20ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸(210)(0.457g，1.6mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.349g，1.76mmol)、DIPEA(0.92ml，5mmol)與HATU(0.73g，2mmol)係得到如同無色油狀物的粗製標題化合物(1.26g)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：395.1[M+H]+
三級丁基N-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(213)
Figure 105134089-A0202-12-0234-1217
以通用流程6的類似方式，置於DCM(30ml)的粗製2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-5-甲酸(211)(500mg)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(402mg，2.02mmol)、DIPEA(1.06ml，6mmol)與HATU(840mg，2mmol)係在藉由快速管柱層析局部純化(以20-100% EtOAc/庚烷，接著0-10% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同黃色殘餘物的粗製標題化合物(953mg，87%純度)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：381.05[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺(214)
Figure 105134089-A0202-12-0234-1218
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(20ml)的粗製三級丁基N-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(212)(1.26g)與12M HCl(2ml)係在使用SCX-2匣盒、以DCM與MeOH潤洗、隨後以置於MeOH的7N氨沖提純化之後，得到如同白色固體的標題化合物游離鹼(471mg)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.56(t,J=5.5Hz,1H),8.39(dt,J=4.6,1.3Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.43-7.38(m,1H),4.61-4.56(m,2H),3.03 (t,J=7.0Hz,2H),2.95(t,J=6.5Hz,2H),2.54(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：295.05[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(215)
Figure 105134089-A0202-12-0235-1220
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(20ml)的粗製三級丁基N-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(213)(87%，923mg，2.11mmol)與12M HCl(2ml)係在使用SCX-2匣盒、以DCM與MeOH潤洗、隨後以置於MeOH的7N氨沖提純化之後，得到如同黃色殘餘物的標題化合物游離鹼(389mg)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：280.95[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺(實施例化合物編號7)
Figure 105134089-A0202-12-0235-1219
以通用流程8的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺(214)(471mg，1.6mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(295mg，1.54mmol)與DBU(0.26ml，2mmol)係給予粗製中間 物，其再和置於AcOH(5ml)的鐵粉(280mg，5mmol)反應，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-30% MeOH/DCM梯度沖提)純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(115mg，20%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.38(d,J=4.7Hz,1H),7.61(t,J=9.2Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.22-7.15(m,2H),4.73(s,2H),3.22-3.14(m,4H),3.14-3.05(m,4H),2.51(s,3H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：439.1[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(實施例化合物編號8)
Figure 105134089-A0202-12-0236-1221
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(15ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(215)(389mg，1.39mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(267mg，1.39mmol)與DBU(0.25ml，2mmol)，得到粗製中間物，其再和置於AcOH(5ml)的鐵粉(230mg，4mmol)反應，在藉由鹼性prep-HPLC三次純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(49mg，11%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.38(dt,J= 4.9,1.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.21-7.17(m,2H),4.75(d,J=1.6Hz,2H),3.23(t,J=6.8Hz,2H),3.15-3.07(m,6H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：425.1[M+H]+
以上通用方案24：
甲基3-胺基-2-羥基丙酸酯氫氯酸鹽(332)
Figure 105134089-A0202-12-0237-1223
將亞硫醯氯(1.8ml，20mmol)添加加至冰冷MeOH(60ml)並攪拌5min。添加3-胺基-2-羥基丙酸(1.04g，9.9mmol)並使反應混合物於室溫攪拌18h。將反應混合物在真空強力抽乾，得到如同黃色油狀物的標題化合物(1.54g，quant.)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.12(s,3H),6.36(s,1H),4.39(dt,J=8.8,4.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.24-3.05(m,1H),3.00-2.84(m,1H)
甲基3-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙醯胺基)-2-羥基丙酸酯(333)
Figure 105134089-A0202-12-0237-1222
以通用流程13的類似方式，置於DCM(80ml)的甲基3-胺基-2-羥基丙酸酯氫氯酸鹽(332)(4.35g，27.96mmol)、3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙酸(5.82g，30.76mmol)、 TEA(4.68ml，34mmol)與DCC(5.77g，28mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(5.12g，63%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=6.06(s,1H),5.18(s,1H),4.32(q,J=4.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.72-3.60(m,2H),3.46(d,J=5.4Hz,1H),3.45-3.38(m,2H),2.47-2.36(m,2H),1.46(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：313.00[M+Na]+
甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-甲酸酯(334)
Figure 105134089-A0202-12-0238-1224
以通用流程14的類似方式，置於DCM(100ml)的甲基3-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙醯胺基)-2-羥基丙酸酯(333)(3.63g，12.5mmol)、DAST(1.98ml，15mmol)與K2CO3(3.46g，25mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以40-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(3.4g，99%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=4.96(dd,J=10.8,6.5Hz,1H),4.24-4.09(m,1H),4.04-3.88(m,1H),3.83(s,3H),3.58-3.38(m,2H),2.57(d,J=4.8Hz,2H),1.47(s,9H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：272.95[M+H]+
通用流程16：甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-5-甲酸酯(335)
Figure 105134089-A0202-12-0239-1226
使甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-甲酸酯(334)(3.2g，11.75mmol)、NBS(2.3g，12.93mmol)與AIBN(0.19g，1.18mmol)置於DCE(30ml)的溶液於80°加熱1.5h。使反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3(aq)淬熄並用DCM(3 x 80ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。藉由快速管柱層析純化(以0-80% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同橙色殘餘物的粗製標題化合物(1.25g，29%，75%純度)。化合物係不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.69(s,1H),5.17-4.98(m,1H),3.94(s,3H),3.62(q,J=6.2Hz,2H),3.05(t,J=6.2Hz,2H),1.46(s,9H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：271.00[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-5-甲酸(336)
Figure 105134089-A0202-12-0239-1225
以通用流程5的類似方式，置於THF(20ml)與水(20ml)的粗製甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-5-甲酸酯(335)(1.24g，3.44mmol，75%純度)與LiOH (0.329mg，13.76mmol)係得到如同淡橙色殘餘物的標題化合物(0.51g，44%)。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.76(s,1H),5.14(s,1H),3.71-3.56(m,2H),3.09(t,J=6.2Hz,2H),1.46(s,9H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：256.95[M+H]+
三級丁基N-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(337)
Figure 105134089-A0202-12-0240-1227
以通用流程6的類似方式，置於DCM(20ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-5-甲酸(336)(513mg，2mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(479mg，2.4mmol)、DIPEA(1.15ml，6.61mmol)與HATU(837mg，2.2mmol)係得到如同黃色殘餘物的粗製標題化合物(1.08g，74%，50%純度)。化合物係不經純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法M)：[m/z]：365.05[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺(338)
Figure 105134089-A0202-12-0240-1228
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(10ml)的粗製三級丁基N-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁 唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(337)(1.08g，1.48mmol)與12M HCl(1ml)係在使用SCX-2匣盒(10g)游離鹼化、以DCM與MeOH潤洗、隨後以溶於MeOH的7N氨沖提之後，得到如同淡黃色固體的標題化合物游離鹼(444mg，57%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.99(t,J=5.7Hz,1H),8.39(dt,J=4.6,1.5Hz,1H),7.78-7.64(m,2H),7.48-7.36(m,1H),4.61(dd,J=5.8,1.6Hz,2H),3.07-2.86(m,4H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：264.95[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺實施例化合物編號1)
Figure 105134089-A0202-12-0241-1229
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺(338)(444mg，1.68mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(323mg，1.68mmol)與DBU(301μl，2.02mmol)係給予粗製中間物，其再和鐵粉(343mg，6.13mmol)與AcOH(10ml)反應，在藉由快速管柱層析(以0-40% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同淡黃色固體的標題化合物(166mg，25%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.12(s,1H),8.96(t,J=5.8Hz,1H),8.38(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.53-7.37(m,3H),7.11(dt,J=6.0,3.5Hz,2H),4.61(dd,J=5.7,1.4Hz,2H),3.04-2.89(m,8H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：409.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺(實施例化合物編號4)
Figure 105134089-A0202-12-0242-1230
以通用流程3的類似方式，置於MeOH(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺(338)(250mg，0.83mmol，88%純度)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(170mg，1.17mmol)、DIPEA(0.44ml，2.5mmol)與MgSO4(150mg，1.25mmol)係於室溫16h，給予中間物，其再和NaBH4(47mg，1.25mmol)反應，在藉由快速管柱層析[以0-5%(7N NH3，於MeOH)/DCM的梯度沖提]，接著鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(156mg，48%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(br s,1H),8.95(t,J=5.8Hz,1H),8.39-8.34(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.17-7.06(m,2H),4.63-4.56(m,2H),3.93(s,2H), 3.02-2.94(m,4H),2.57(br s,1H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：395.2[M+H]+
以上通用方案27：
三級丁基3-[(2-羥基-3-甲氧基-3-酮基丙基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯(354)
Figure 105134089-A0202-12-0243-1231
以通用流程13的類似方式，置於DCM(80ml)的甲基3-胺基-2-羥基丙酸酯氫氯酸鹽(2.9g，18.64mmol)、1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(4.13g，20.5mmol)、TEA(5.45ml，39.14mmol)與DCC(4.04g，19.57mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)，接著0-3% MeOH/EtOAc之後，得到如同黏稠淡黃色油狀物的標題化合物(4.47g，79%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=5.92(s,1H),4.32(dd,J=5.3,4.3Hz,1H),4.14-4.03(m,5H),3.84(s,3H),3.74-3.63(m,2H),3.24-3.14(m,1H),1.46(s,9H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：325.00[M+Na]+
甲基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-甲酸酯(355)
Figure 105134089-A0202-12-0243-1232
以通用流程14的類似方式，三級丁基3-[(2-羥基-3-甲氧基 -3-酮基丙基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯(354)(4.47g，14.79mmol)與DAST(2.15ml，16.26mmol)係置於DCM(100ml)，接著用K2CO3(4.09g，29.57mmol)淬熄，在藉由快速管柱層析純化(以20-100% EtOAc/庚烷，接著1% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(1.61g，38%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=5.00(dd,J=10.8,6.7Hz,1H),4.27-4.08(m,5H),4.00(ddd,J=14.7,6.7,1.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.55-3.39(m,1H),1.46(s,9H)
甲基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-5-甲酸酯(356)
Figure 105134089-A0202-12-0244-1233
以通用流程16的類似方式，甲基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-甲酸酯(355)(1.61g，5.66mmol)、NBS(1.11g，6.23mmol)與AIBN(0.11g，0.57mmol)係置於DCE(60ml)於80℃歷時1.5h，在藉由快速管柱層析純化(以0-80% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同淡黃色油狀物的標題化合物(756mg，45%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.74(s,1H),4.38-4.23(m,4H),4.03-3.83(m,5H),1.48(s,9H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：304.95[M+Na]+
2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-5-甲酸(357)
Figure 105134089-A0202-12-0245-1234
以通用流程5的類似方式，置於THF/水(20ml/20ml)的甲基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-5-甲酸酯(356)(750mg，2.66mmol)與LiOH(382mg，15.94mmol)係得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(710mg，99%)。標題化合物係不經純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.83(s,1H),4.40-4.25(m,4H),4.04-3.94(m,1H),1.48(s,9H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：290.90[M+Na]+
三級丁基3-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(358)
Figure 105134089-A0202-12-0245-1235
以通用流程6的類似方式，置於DCM(30ml)的2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-5-甲酸(357)(0.74g，2.77mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.61g，3.04mmol)、DIPEA(1.59ml，9.13mmol)與HATU(1.16g，3.04mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以20-100% EtOAc/庚烷，接著2-10% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(2.26g，45%純度)。該材料係不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.44(dt,J=4.8,1.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.53-7.42(m,1H),7.38-7.31(m,1H),4.84(dd,J=4.8,1.5Hz,2H),4.42-4.24(m,4H),4.06-3.91(m,1H),1.49(s,9H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：377.05[M+H]+
2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺(359)
Figure 105134089-A0202-12-0246-1236
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(20ml)的三級丁基3-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(358)(45%，2.26g，2.7mmol)與12M HCl(2ml)係在使用SCX-2匣盒(10g)游離鹼化、以DCM與MeOH潤洗、隨後以溶於MeOH的7N氨沖提之後，得到如同白色固體的標題化合物(644mg，86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=9.03(t,J=5.6Hz,1H),8.39(dt,J=4.5,1.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.70(ddd,J=10.0,8.4,1.2Hz,1H),7.41(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),4.63-4.60(m,2H),4.11-4.02(m,1H),3.85(t,J=7.6Hz,2H),3.78(t,J=8.2Hz,2H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：276.95[M+H]+
2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺(實施例化合物編號2)
Figure 105134089-A0202-12-0247-1237
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺(359)(255mg，0.92mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(186mg，0.97mmol)與DBU(145μl，0.97mmol)係得到粗製中間物，其再和置於AcOH(4ml)的鐵粉(167mg，3mmol)反應，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-40% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(140mg，44%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.36(dt,J=4.7,1.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(ddd,J=9.8,8.4,1.2Hz,1H),7.52(s,2H),7.41(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),4.77(d,J=1.6Hz,2H),3.96-3.87(m,1H),3.76(t,J=7.9Hz,2H),3.58(t,J=7.3Hz,2H),3.08-3.02(m,2H),3.01-2.95(m,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：421.1[M+H]+
2-{1-[2-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺實施例化合物編號3)
Figure 105134089-A0202-12-0247-1238
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺(359)(400mg，1.45mmol)、N-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(G)(335mg，1.59mmol)與DBU(238μl，1.59mmol)係給予粗製中間物，其藉由快速層析部分地純化(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)。使中間物再和置於AcOH(3ml)的鐵粉(76mg)反應，在藉由快速管柱層析純化(以0-35% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同米色固體的標題化合物(52mg，34%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.38-8.34(m,1H),7.69(s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.98-6.92(m,1H),4.77(d,J=1.6Hz,2H),3.92(p,J=7.1Hz,1H),3.77(t,J=8.0Hz,2H),3.58(t,J=7.4Hz,2H),3.08-3.02(m,2H),3.02-2.96(m,2H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：439.2[M+H]+
2-{1-[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺(實施例化合物編號5)
Figure 105134089-A0202-12-0248-1239
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(30ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺(359)(581mg，2.1mmol)、N-(5-氟-2-硝基苯基)丙-2- 烯醯胺(J)(371mg，1.77mmol)與DBU(346μl，2.31mmol係給予粗製中間物，其再和置於AcOH(20ml)的鐵粉(186mg，3.34mmol)反應，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(205mg，56%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.37(dt,J=4.6,1.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(ddd,J=9.8,8.4,1.2Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.41(dt,J=8.7,4.4Hz,1H),7.22(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),7.03-6.96(m,1H),4.77(d,J=1.6Hz,2H),3.95-3.86(m,1H),3.76(t,J=8.0Hz,2H),3.57(t,J=7.4Hz,2H),3.06-3.01(m,2H),3.00-2.94(m,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：439.2[M+H]+
以上通用方案1： 通用流程1：乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(1)
Figure 105134089-A0202-12-0249-1240
對乙基3-溴-2-酮基丙酸酯(12.35ml，107.69mmol)與三級丁基(3-胺基-3-巰丙基)胺基甲酸酯(20g，97.9mmol)置於EtOH(200ml)的懸浮液分次添加CaCO3(5.3g，52.87mmol)，並使反應混合物於室溫攪拌12h。將混合物真空濃縮，使殘餘物分配於EtOAc(200ml)與sat.NaHCO3(100ml)之間。將有機層分離並用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並於 真空濃縮，給予所需產物。藉由快速管柱層析純化(等度沖提20% EtOAc/庚烷)，得到如同黃色固體的標題化合物(22g，69.6%)。
1H-NMR(甲醇-d4,250MHz)：d[ppm]=8.29(s,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),3.47(t,J=6.5Hz,2H),3.22(t,J=6.5Hz,2H),1.41(d,J=6.2Hz,14H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：301.0[M+H]+
甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(2)
Figure 105134089-A0202-12-0250-1241
以通用流程1的類似方式，置於EtOH(120ml)的三級丁基(3-胺基-3-巰丙基)胺基甲酸酯(10g，48.95mmol)、甲基3-溴-2-酮基丙酸酯(5.73ml，53.85mmol)與CaCO3(0.9ml，26.43mmol)係在藉由快速層析純化(以20-80% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色固體的標題化合物(10.2g，60%，83%純度)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：286.9[M+H]+
甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸酯(3)
Figure 105134089-A0202-12-0250-1242
以通用流程1的類似方式，置於EtOH(15ml)的三級丁基N-(2-胺甲醯硫基乙基)胺基甲酸酯(0.89 g，4.35mmol)、甲基3-溴-2-酮基丁酸酯(0.93g，4.78mmol)與CaCO3(0.23g，2mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以10-60% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(0.769g，58%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=4.88(s,1H),3.95(s,3H),3.55(q,J=6.5Hz,2H),3.17(t,J=6.5Hz,2H),2.76(s,3H),1.46(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：301.05[M+H]+
乙基2-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(4)
Figure 105134089-A0202-12-0251-1243
以通用流程1的類似方式，置於EtOH(10ml)的三級丁基N-(3-胺甲醯硫基丙基)胺基甲酸酯(535mg，2.45mmol)、乙基3-溴-2-酮基丙酸酯(0.31ml，2.7mmol)與CaCO3(132mg，1.32mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-50% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(726mg，93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.38(s,1H),6.90(s,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.15-2.90(m,4H),1.83(m,2H),1.38(s,9H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：315[M+H]+
通用流程2：甲基2-(2-胺基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(5)
Figure 105134089-A0202-12-0252-1244
將置於二噁烷的4M HCl(44ml，176mmol)加至甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(2)(10.2g，35.62mmol)置於二噁烷的溶液，使混合物於室溫攪拌12h，隨後於40℃攪拌24h。使混合物冷卻至室溫並於真空抽乾。將殘餘物溶於DCM(20ml)，用飽和NaHCO3(3 x 10ml)洗滌。合併的水相再以乙醚(3 x 100ml)萃取，將合併的有機相乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾，得到如同棕色固體的標題化合物(1.96g，30%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：186.9[M+H]+
通用流程3：甲基2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(6)
Figure 105134089-A0202-12-0252-1245
使甲基2-(2-胺基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(5)(1.96g，10.52mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(2.31g，15.79mmol)與DIPEA(1.83ml，10.52mmol)置於MeOH(100ml)的懸浮液於室溫攪拌12h。使反應混合物冷卻至0℃，添加NaBH4(0.597g，15.79mmol)並使混合物於室溫攪拌2h。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物溶於EtOAc(100ml)，用飽和Na2CO3(2 x 50ml)洗滌。合併 的水層用EtOAc(3 x 50ml)萃取並將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾。藉由快速管柱層析純化(KP-NH，以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)，得到如同褐色固體的標題化合物(1.4g，38%，90%純度)。
1H-NMR(甲醇-d4,250MHz)：d[ppm]=8.27(s,1H),7.60-7.49(m,2H),7.29-7.17(m,2H),4.09(s,2H),3.92(s,3H),3.26(t,J=6.3Hz,2H),3.10(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：317[M+H]+
通用流程4： 三級丁基2-({[(三級丁氧基)羰基]({2-[4-(甲氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基})胺基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(7)
Figure 105134089-A0202-12-0253-1246
對甲基2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(6)(74%，2.94g，6.88mmol)、Boc2O(3.75g，17.19mmol)與TEA(2.38ml，17.19mmol)置於THF(60ml)的溶液添加DMAP(168mg，1.38mmol)並使反應於室溫攪拌16h。將反應抽乾，用EtOAc(100ml)稀釋並用水(3x 50ml)洗滌。有機物以MgSO4乾燥，過濾並抽乾。粗製殘餘物係藉由FCC純化，以置於庚烷的0-100% EtOAc沖提，給予3.8g所欲產物。
通用流程5：2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({1-[(三級丁氧基)羰基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}甲基)胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(8)
Figure 105134089-A0202-12-0254-1247
於0℃，將氫氧化鋰(0.48mg，20.08mmol)加至三級丁基2-({[(三級丁氧基)羰基]({2-[4-(甲氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基})胺基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(7)(3.8g，6.69mmol)置於THF/水(40ml/10ml)的溶液。使反應混合物於室溫攪拌48h。將混合物真空濃縮並使用AcOH酸化至pH~3-4。反應混合物用THF/EtOAc(3：1,3 x 50ml)萃取。合併的有機萃取液用鹽水(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，於真空減量並和庚烷共沸(3 x 50ml)，給予如同黃色泡沫的標題化合物(2.4g，84.6%)。
1H-NMR(甲醇-d4,250MHz)：d[ppm]=8.15(d,J=17.0Hz,1H),7.69(s,2H),7.27(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),4.79(s,2H),3.87-3.74(m,2H),3.40-3.33(m,3H),1.38-1.01(m,10H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：403[M+H]+
通用流程6：三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(9)
Figure 105134089-A0202-12-0255-1248
於室溫，對2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(3g，7.08mmol)、1-(吡啶-2-基)甲胺(1.1ml，10.62mmol)、DIPEA(3.7ml，21.24mmol)與DMF(50ml)的攪動溶液添加HATU(5.39g，14.16mmol)。使反應混合物於室溫攪拌16h。
反應用EtOAc(100ml)稀釋並用sat.NaHCO3(3 x 50ml)與鹽水(3 x 50ml)洗滌。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾。粗製殘餘物係藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以置於庚烷的20-100% EtOAc的梯度沖提)和隨後和庚烷共沸，給予如同黃色泡沫的標題化合物(2.2g，62%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.49(d,J=4.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.80(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.54(s,2H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.31(dd,J=7.1,5.2Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),4.75(d,J=12.3Hz,2H),4.70(s,2H),3.92-3.79(m,2H),3.36(d,J=8.1Hz,1H),1.43-1.25(m,10H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：493.1[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(環己基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯 (10)
Figure 105134089-A0202-12-0256-1249
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、環己基甲胺(33.69mg，0.298mmol)、DIPEA(96.16mg，0.744mmol)與HATU(113.16mg，0.298mmol)係於室溫1h，在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同灰白色油狀物的標題化合物(116mg，47%純度)。標題化合物係不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：498.7[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(11)
Figure 105134089-A0202-12-0256-1250
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、1,2,3,4-四氫異喹啉(39.64mg，0.298mmol)、 DIPEA(96.16mg，0.744mmol)與HATU(113.16mg，0.298mmol)係於室溫1h，在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同灰白色油狀物的標題化合物(124mg，59%純度)。標題化合物係不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：518.7[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(噻吩-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(12)
Figure 105134089-A0202-12-0257-1251
於0℃，對2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.373mmol)置於DMF(10ml)的溶液添加1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇(50mg，0.373mmol)與EDC：HCl(71mg，0.373mmol)。使反應混合物攪拌15min，之後添加TEA(38mg，0.373mmol)，接著添加噻吩-2-基甲胺(42mg，0.373mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。接在通用流程6的後處理之後，獲得標題化合物(185mg，16%純度)。此係不經純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：498.6[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[苄基(甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(13)
Figure 105134089-A0202-12-0258-1252
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、苄基(甲基)胺(36.06mg，0.298mmol)、DIPEA(96.16mg，0.744mmol)與HATU(113.16mg，0.298mmol)係於室溫1h，在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同灰白色油狀物的標題化合物(118mg，55%純度)。標題化合物係不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：506.7[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-(嗎啉-4-羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(14)
Figure 105134089-A0202-12-0258-1253
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、嗎啉(25.93mg，0.298mmol)、DIPEA(96.16mg，0.744mmol)與HATU(113.16mg，0.298mmol)係於室溫1h，在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/ DCM的梯度沖提)之後，得到如同灰白色油狀物的標題化合物(110mg)。標題化合物係不再純化即用於下一步驟。
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[甲基(苯基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(15)
Figure 105134089-A0202-12-0259-1255
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、N-甲基苯胺(31.89mg，0.298mmol)、DIPEA(96.16mg，0.744mmol)與HATU(113.16mg，0.298mmol)係於室溫1h，在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同灰白色油狀物的標題化合物(118mg，59%純度)。標題化合物係不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：492.7[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(16)
Figure 105134089-A0202-12-0259-1254
以通用流程6的類似方式，置於DMF(5ml) 的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(200mg，0.497mmol)、[3-(吡咯烷-1-基)苯基]甲胺(105mg，0.596mmol)、DIPEA(193mg，1.491mmol)與HATU(227mg，0.596mmol)係於室溫1h，在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同灰白色油狀物的標題化合物(100mg，30%，84%純度)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：561.7[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-(二甲基胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(17)
Figure 105134089-A0202-12-0260-1256
以通用流程6的類似方式，置於DMF(10ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.248mmol)、二甲胺(2M溶液，置於THF)(13mg，0.298mmol)、DIPEA(96mg，0.745mmol)與HATU(113mg，0.298mmol)係於室溫1h，在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(90mg，67%，80%純度)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：430.6[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[環己基(丙-2-基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯 (18)
Figure 105134089-A0202-12-0261-1258
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、N-(丙-2-基)環己胺(42.04mg，0.298mmol)、DIPEA(96.16mg，0.744mmol)與HATU(113.16mg，0.298mmol)係於室溫1h，在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同灰白色油狀物的標題化合物(124mg，17%純度)。標題化合物係不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：526.8[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(2-苯基丙-2-基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(19)
Figure 105134089-A0202-12-0261-1257
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、2-苯基丙-2-胺(40.24mg，0.298mmol)、DIPEA (96.16mg，0.744mmol)與HATU(113.16mg，0.298mmol)係於室溫1h，在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同灰白色油狀物的標題化合物(120mg，51%純度)。標題化合物係不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：520.7[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-(苄胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(20)
Figure 105134089-A0202-12-0262-1259
以通用流程6的類似方式，置於DMF(10ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(350mg，0.87mmol)、苯基甲胺(103mg，0.957mmol)、DIPEA(337mg，2.61mmol)與HATU(397mg，1.04mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(390mg，89%純度)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：492.6[M+H]+
三級丁基N-{2-[4-(苄胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-N-[(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]胺基甲酸酯(21)
Figure 105134089-A0202-12-0263-1261
在氬氣氛之下，對三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-(苄胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(20)(380mg，0.773mmol)與TEA(78mg，0.773mmol)置於DCM(15ml)的攪動溶液添加MeI(165mg，1.159mmol)。使反應混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物在真空抽乾，得到如同灰白色固體的標題化合物(280mg，72%純度)。粗產物係不經純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：506.6[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(吡啶-3-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(22)
Figure 105134089-A0202-12-0263-1260
以通用流程6的類似方式，置於DMF(8ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(199.6mg，0.496mmol)、吡啶-3-基甲胺(59mg，0.546mmol)、DIPEA(192.3mg，1.488mmol)與HATU(226mg，0.595mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯 度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(184mg，75%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：d[ppm]=8.61(d,J=1.6Hz,1H),8.52(d,J=3.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.55(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),7.28(s,1H),7.25(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),4.63(d,J=6.6Hz,4H),3.77(t,J=6.5Hz,2H),3.22(t,J=6.3Hz,2H),1.37(s,9H)
HPLCMS(方法H)：[m/z]：493.4[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(吡啶-4-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(23)
Figure 105134089-A0202-12-0264-1262
以通用流程6的類似方式，置於DMF(8ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(199.6mg，0.496mmol)、吡啶-4-基甲胺(59mg，0.546mmol)、DIPEA(192.3mg，1.488mmol)與HATU(226mg，0.595mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(140mg，57%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：d[ppm]=8.56(d,J=5.9 Hz,2H),7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.59-7.48(m,2H),7.24(dd,J=6.0,3.2Hz,4H),4.62(d,J=6.6Hz,4H),3.78(t,J=6.5Hz,2H),3.25(t,J=6.4Hz,2H),1.41(d,J=13.9Hz,9H)
HPLCMS(方法H)：[m/z]：493.4[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(24)
Figure 105134089-A0202-12-0265-1263
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2.5ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(80.09mg，0.199mmol)、[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺氫氯酸鹽(46.54mg，0.219mmol)、DIPEA(102.9mg，0.796mmol)與HATU(90.8mg，0.239mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(85mg，76%，98%純度)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：561.5[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(25)
Figure 105134089-A0202-12-0266-1264
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2.5ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(80.09mg，0.199mmol)、N-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺二氫氯酸鹽(48.4mg，0.219mmol)、DIPEA(102.9mg，0.796mmol)與HATU(90.8mg，0.239mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(92mg，87%)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：533.5[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(26)
Figure 105134089-A0202-12-0266-1265
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2.5ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(80.9mg，0.199mmol)、N-甲基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-胺氫氯酸鹽(37.35mg，0.219mmol)、DIPEA(102.9mg，0.796mmol)與HATU(90.8mg，0.239mmol)係在藉由快速管 柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(90mg，87%)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：519.5[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(27)
Figure 105134089-A0202-12-0267-1266
以通用流程6的類似方式，置於DMF(60ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(3g，7.545mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(2.26g，11.18mmol)、DIPEA(12.98ml，74.54mmol)與HATU(4.251g，11.18mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以20-100% EtOAc/庚烷，接著0-20% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(4.13mg，89%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.29(s,1H),8.69(s,1H),8.36(s,1H),8.17(s,1H),7.70(t,J=9.5Hz,1H),7.48(s,2H),7.40(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.14(s,2H),4.66(d,J=8.8Hz,4H),3.73(s,2H),2.52(s,2H),1.99(s,4H),1.26(d,J=44.9Hz,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：511.15[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(28)
Figure 105134089-A0202-12-0268-1267
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、(4-甲基嗎啉-3-基)甲胺(35.5mg，0.273mmol)、DIPEA(96.16mg，0.744mmol)與T3P(189.4mg，0.298mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(90mg，70%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：d[ppm]=7.90(s,1H),7.59(s,3H),7.28(t,J=3.6Hz,1H),4.64(s,2H),3.79(td,J=12.0,4.7Hz,5H),3.70-3.59(m,2H),3.47(ddd,J=14.7,10.3,6.6Hz,4H),3.22(t,J=6.4Hz,2H),2.74(d,J=11.4Hz,1H),2.49-2.32(m,6H),1.40(s,9H)
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(29)
Figure 105134089-A0202-12-0269-1268
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸6(99.8mg，0.248mmol)、(6-甲基吡啶-2-基)甲胺(33.33mg，0.273mmol)、DIPEA(96.16mg，0.744mmol)與T3P(189.4mg，0.298mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(95mg，75%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：d[ppm]=8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.55(dd,J=14.1,6.6Hz,3H),7.23(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),7.14(d,J=7.7Hz,1H),7.06(d,J=7.7Hz,1H),4.71(d,J=5.5Hz,2H),4.66(s,2H),3.80(t,J=6.3Hz,2H),3.22(t,J=6.4Hz,2H),2.55(s,3H),1.34(s,9H)
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(5-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(30)
Figure 105134089-A0202-12-0269-1269
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml) 的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、(5-氟吡啶-2-基)甲胺(34.41mg，0.273mmol)、DIPEA(96.16mg，0.744mmol)與T3P(189.4mg，0.298mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(89mg，70%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：d[ppm]=8.44(s,1H),8.12(s,1H),7.92(s,1H),7.56(s,2H),7.44-7.30(m,2H),7.25(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),4.73(d,J=5.6Hz,2H),4.66(s,2H),3.79(t,J=6.3Hz,2H),3.23(t,J=6.3Hz,2H),3.04(s,1H),1.34(s,9H)
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(嘧啶-4-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(31)
Figure 105134089-A0202-12-0270-1270
以通用流程6的類似方式，2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.373mmo)，嘧啶-4-基甲胺(48.8mg，0.447mmol)、DIPEA(48.1mg，0.373mmol)與HATU(141.7mg，0.373mmol)係置於DMF(2ml)於室溫過夜，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的 10% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(80mg，60%純度)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：494.6[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(32)
Figure 105134089-A0202-12-0271-1271
以通用流程6的類似方式，2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.373mmo)、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(48.17mg，0.447mmol)、DIPEA(48.1mg，0.373mmol)與HATU(141.7mg，0.373mmol)係置於DMF(2ml)於室溫過夜，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的10% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同棕色固體的標題化合物(80mg，41%)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：523.6[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(吡嗪-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(33)
Figure 105134089-A0202-12-0271-1272
以通用流程6的類似方式，2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.373mmol)、吡嗪-2-基甲胺(48.8mg，0.447mmol)、DIPEA(192.68mg，1.491mmol)與HATU(141.7mg，0.373mmol)係置於DMF(2ml)於室溫過夜，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的10% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同黃色固體的標題化合物(95mg，52%)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：394.5[M+H-Boc]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(6-酮基-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(34)
Figure 105134089-A0202-12-0272-1273
以通用流程6的類似方式，2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.373mmol)、6-(胺基甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(55.52mg，0.447mmol)、DIPEA(48.17mg，0.373mmol)與HATU(141.7mg，0.373mmol)係置於DMF(2ml)於室溫過夜，在藉由快速管柱層析純化(以10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予如同黃色固體的標題化合物(90mg，47%)。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：509.6[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(6-胺甲醯基吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(35)與三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(36)
Figure 105134089-A0202-12-0273-1274
以通用流程6的類似方式，置於DMF(1ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.248mmol)、5-(胺基甲基)吡啶-2-甲腈(33mg，0.248mmol)、HATU(189mg，0.497mmol)與DIPEA(96mg，0.745mmol)係於室溫18h，在藉由快速管柱層析純化(DCM：MeOH，9：1)之後，給予2：1比例的boc醯胺與boc腈(80mg)。混合物不經分離即用於下一步驟。
HPLCMS(方法H)：[m/z]：418.5[M+H-boc]+與436.3[M+H-boc]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(37)
Figure 105134089-A0202-12-0274-1275
以通用流程6的類似方式，置於DMF(6ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(0.3g，0.708mmol)、(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲胺氫氯酸鹽(0.183g，1.062mmol)、DIPEA(0.555ml，3.187mmol)與HATU(0.404g，1.062mmol)係於室溫4h，在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以EtOAc(30%)/庚烷(70%)，接著100% EtOAc的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.198g，51%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.29(s,1H),8.75(s,1H),8.19(s,2H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.14(p,J=7.0Hz,2H),4.66(s,2H),4.53(d,J=4.8Hz,2H),3.73(s,2H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.31(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：521.15[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(嘧啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(38)
Figure 105134089-A0202-12-0274-1276
以通用流程6的類似方式，置於DCM(5ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.20mmol)、1-(嘧啶-2-基)甲胺(22mg，0.20mmol)、DIPEA(0.1ml，0.60mmol)與HATU(113mg，0.30mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-20% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同棕色殘餘物的標題化合物(86mg，73%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：494.1[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(39)
Figure 105134089-A0202-12-0275-1277
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(130mg，0.24mmol，75%純度)、1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲胺(75mg，0.36mmol)、DIPEA(127μl，0.73mmol)與HATU(138mg，0.36mmol)係在藉由鹼性prep-HPLC純化後，得到如同白色固體的標題化合物(13mg，9%)。
HPLCMS(方法D)：[m/z]：590.3[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(2,6-二氟苯基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(40)
Figure 105134089-A0202-12-0276-1279
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(110mg，0.25mmol，90%純度)、1-(2,6-二氟苯基)甲胺(53mg，0.37mmol)、DIPEA(0.13ml，0.74mmol)與HATU(140mg，0.37mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以2-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(90mg，68%)。
HPLCMS(方法E)：[m/z]：528.3[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(二甲基胺基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(41)
Figure 105134089-A0202-12-0276-1278
以通用流程6的類似方式，於50℃、置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(109mg， 0.22mmol，80%純度)、2-(胺基甲基)-N,N-二甲基苯胺(66mg，0.44mmol)、DIPEA(226μl，1.30mmol)與HATU(240mg，0.64mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以5-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同橙色油狀物的標題化合物(73mg，61%)。
HPLCMS(方法D)：[m/z]：535.2[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(2-氰基苯基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(42)
Figure 105134089-A0202-12-0277-1280
以通用流程6的類似方式，於50℃、置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(109mg，0.22mmol，80%純度)、2-(胺基甲基)苯并腈氫氯酸鹽(74mg，0.44mmol)、DIPEA(226μl，1.30mmol)與HATU(240mg，0.64mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以5-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同橙色油狀物的粗製標題化合物(54mg，30%，63%純度)。
HPLCMS(方法D)：[m/z]：517.2[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}胺甲醯 基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(43)
Figure 105134089-A0202-12-0278-1281
以通用流程6的類似方式，於50℃、置於DMF(2ml)的2 2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(109mg，0.22mmol，80%純度)、1-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲胺(103mg，0.54mmol)、DIPEA(283μl，1.63mmol)與HATU(248mg，0.65mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以8-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的粗製標題化合物(110mg，78%，88%純度)。
HPLCMS(方法E)：[m/z]：576.2[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(1-苯基乙基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(44)
Figure 105134089-A0202-12-0278-1282
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(0.11g，0.22mmol，80%純度)、1-苯基乙胺(0.07ml，0.54mmol)、DIPEA (0.303ml，1.63mmol)與HATU(0.25g，0.64mmol)係在藉由快速管柱層析純化(KP-NH，以8-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的粗製標題化合物(110mg，77%，77%純度)。
HPLCMS(方法E)：[m/z]：506.2[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(45)
Figure 105134089-A0202-12-0279-1283
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(109mg，0.22mmol，80%純度)、1-[2-(二氟甲氧基)苯基]甲胺(83mg，0.48mmol)、DIPEA(0.23ml，1.3mmol)與HATU(250mg，0.65mmol)係得到如同橙色油狀物的粗製標題化合物(470mg)，其不經純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：558.25[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(嗎啉-4-磺醯基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(46)
Figure 105134089-A0202-12-0280-1284
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(109mg，0.217mmol，80%純度)、1-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]甲胺氫氯酸鹽(140mg，0.48mmol)、DIPEA(0.23ml，1.3mmol)與HATU(247mg，0.65mmol)係在真空直接抽乾反應混合物之後，得到如同橙色油狀物的粗製標題化合物(440mg)。該材料不經純化即使用。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：641.35[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[2-(吡啶-2-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(47)
Figure 105134089-A0202-12-0280-1285
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.2mmol，80%純度)、2-(吡啶-2-基)乙胺(49mg，0.4mmol)、DIPEA(104μl，0.6mmol)與HATU(151mg，0.4mmol)係在 藉由快速管柱層析純化(KP-NH，以5-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同奶油色固體的標題化合物(52mg，52%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：507.15[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(3-氟吡啶-2-基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(48)
Figure 105134089-A0202-12-0281-1286
以通用流程6的類似方式，使2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(80%，150mg，0.3mmol)、3-氟吡啶-2-胺(100mg，0.89mmol)、DIPEA(312μl，1.78mmol)與HATU(340mg，0.87mmol)置於DMF(2ml)的溶液於100℃加熱16h。將反應混合物在真空濃縮，給予如同棕色油狀物的粗製標題化合物(705mg)，其不經純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：497.10[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(2-苯基乙基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(49)
Figure 105134089-A0202-12-0282-1287
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(0.1g，0.25mmol)、2-苯基乙胺(0.03ml，0.25mmol)、DIPEA(0.13ml，0.75mmol)與HATU(0.14g，0.37mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以2-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(71mg，56%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：506.2[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(50)
Figure 105134089-A0202-12-0282-1288
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.298mmol，80%純度)、(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲胺氫氯酸鹽(79mg，0.447mmol)、DIPEA(156μl，0.894mmol)與HATU(230mg，0.596mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後， 得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(76mg，48%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：525.40[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[1-(吡啶-2-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(51)
Figure 105134089-A0202-12-0283-1290
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.298mmol，80%純度)、1-(吡啶-2-基)乙胺(55mg，0.447mmol)、DIPEA(156μl，0.894mmol)與HATU(227mg，0.596mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(78mg，50%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：507.20[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(52)
Figure 105134089-A0202-12-0283-1289
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml) 的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.298mmol，80%純度)、1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲胺(79mg，0.447mmol)、DIPEA(156μl，0.894mmol)與HATU(227mg，0.596mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(92mg，46%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：561.35[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(53)
Figure 105134089-A0202-12-0284-1291
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.34mmol，92%純度)、1-(3-氯吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(111mg，0.51mmol)、DIPEA(299μl，1.71mmol)與HATU(196mg，0.51mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(161mg，73%純度，63%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=10.47(s,1H), 8.59(s,1H),8.52-8.42(m,1H),7.92(s,1H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.32(s,1H),7.25-7.16(m,3H),4.85(d,J=4.8Hz,2H),4.69(s,2H),3.81(s,2H),3.23(t,J=6.5Hz,2H),1.35(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：527.35[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(三級丁氧基)吡啶-3-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(54)
Figure 105134089-A0202-12-0285-1292
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.34mmol，92%純度)、1-(2-三級丁氧基吡啶-3-基)甲胺(93mg，0.514mmol)、DIPEA(179μl，1.03mmol)與HATU(196mg，0.51mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(205mg，61%，58%純度)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=10.09(s,1H),7.89(d,J=15.7Hz,2H),7.71(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.40(d,J=4.9Hz,1H),7.24(s,1H),6.77(td,J=7.3,5.0Hz,2H),4.60(s,2H),4.49(d,J=6.5Hz,2H), 3.77(t,J=6.5Hz,2H),3.22(s,2H),1.63(s,9H),1.33(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：565.15[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(55)
Figure 105134089-A0202-12-0286-1293
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.37mmol)、(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(62mg，0.56mmol)、DIPEA(185μl，1.12mmol)與HATU(213mg，0.56mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-3% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(175mg，95%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.08(s,1H),7.58-7.52(m,3H),7.26-7.20(m,2H),6.96(s,1H),4.69(d,J=12.4Hz,2H),4.60(s,2H),3.95-3.75(m,2H),3.70(s,3H),3.39-3.24(m,2H),1.44-1.26(m,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：496.05[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(1,3- 噁唑-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(56)
Figure 105134089-A0202-12-0287-1295
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.298mmol，80%純度)、1,3-噁唑-2-基甲胺二氫氯酸鹽(102mg，0.596mmol)、DIPEA(312μl，1.79mmol)與HATU(227mg，0.596mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同褐色油狀物的標題化合物(94mg，63%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：483.05[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(57)
Figure 105134089-A0202-12-0287-1294
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.298mmol，80%純度)、1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(50 mg，0.45mmol)、DIPEA(156μl，0.894mmol)與HATU(227mg，0.596mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同褐色油狀物的標題化合物(53mg，34%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：496.45[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(噠嗪-3-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(58)
Figure 105134089-A0202-12-0288-1296
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.23mmol，92%純度)、1-(噠嗪-3-基)甲胺(37mg，0.34mmol)、DIPEA(119μl，0.69mmol)與HATU(130mg，0.34mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以50-100% EtOAc/庚烷，接著0-15% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(101mg，88%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：494.1[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(59)
Figure 105134089-A0202-12-0289-1298
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.23mmol，92%純度)、1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(38mg，0.34mmol)、DIPEA(119μl，0.69mmol)與HATU(130mg，0.34mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以50-100% EtOAc/庚烷，接著0-20% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(51mg，45%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：496.3[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(60)
Figure 105134089-A0202-12-0289-1297
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.23mmol，92%純度)、1-(3-氟吡啶-4-基)甲胺(43mg，0.34mmol)、DIPEA(119μl，0.69mmol)與HATU(130mg， 0.34mmol)係在快速管柱層析(kp-NH，以50-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(137mg，83%，71%純度)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=10.10(s,1H),8.43(d,J=6.0Hz,1H),8.37(dd,J=9.8,4.9Hz,2H),7.96(s,1H),7.81-7.68(m,2H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.25-7.22(m,1H),4.68(d,J=6.0Hz,2H),4.62(s,2H),3.78(t,J=6.5Hz,2H),3.27-3.23(m,2H),1.37(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：511.15[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(61)
Figure 105134089-A0202-12-0290-1299
以通用流程6的類似方式，置於DMF(10ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(700mg，1.65mmol，95%純度)、(3-甲基吡啶-4-基)甲胺二氫氯酸鹽(387mg，1.98mmol)、DIPEA(863μl，4.9mmol)與HATU(1260mg，3.3mmol)係在藉由快速層析純化(kp-NH，使用梯度20-100% EtOAc/庚烷沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(363mg，43%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：507.1[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(62)
Figure 105134089-A0202-12-0291-1300
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.25mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(41mg，0.37mmol)、DIPEA(130μl，0.75mmol)與HATU(142mg，0.37mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-20% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(125mg，quant.)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：496.1[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(6-甲基噠嗪-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(63)
Figure 105134089-A0202-12-0291-1301
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰 基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.23mmol，92%純度)、(6-甲基噠嗪-3-基)甲胺(42mg，0.34mmol)、DIPEA(119μl，0.69mmol)與HATU(130mg，0.34mmol)係在快速管柱層析(kp-NH，以70-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到粗製標題化合物(99mg，67%，79%純度)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=10.50(s,1H),8.28(s,1H),7.92(s,1H),7.72(s,1H),7.40-7.29(m,3H),7.23(dd,J=6.4,2.8Hz,2H),4.68(s,2H),3.82(s,2H),3.24(s,2H),2.73(s,2H),2.71(s,3H),1.36(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：508.10[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(1H-咪唑-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(64)
Figure 105134089-A0202-12-0292-1302
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.25mmol)、1-(1H-咪唑-2-基)甲胺(42mg，0.25mmol)、DIPEA(164μl，0.99mmol)與HATU(188mg，0.50mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(65mg，54%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：482.25[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(65)
Figure 105134089-A0202-12-0293-1304
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.25mmol)、[3-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]甲胺(48mg，0.25mmol)、DIPEA(164μl，0.99mmol)與HATU(189mg，0.50mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以50-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色固體的標題化合物(112mg，78%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：578.10[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(66)
Figure 105134089-A0202-12-0293-1303
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.20mmol，80%純度)、1-(5-甲基吡啶-2-基)甲胺(29mg，0.24mmol)、DIPEA(104μl，0.60mmol)與HATU(151mg，0.40mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(48mg，47%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：507.1[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(67)
Figure 105134089-A0202-12-0294-1305
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.20mmol，80%純度)、5-(胺基甲基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(30mg，0.20mmol)、DIPEA(104μl，0.60mmol)與HATU(151mg，0.40mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(36mg，34%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：536.35[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(68)
Figure 105134089-A0202-12-0295-1306
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.20mmol，80%純度)、1-(2-甲基吡啶-4-基)甲胺(36mg，0.30mmol)、DIPEA(104μl，0.60mmol)與HATU(151mg，0.40mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(36mg，36%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：507.3[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(69)
Figure 105134089-A0202-12-0295-1307
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.20 mmol，80%純度)、1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(37mg，0.30mmol)、DIPEA(104μl，0.60mmol)與HATU(151mg，0.40mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(74mg，73%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：510.15[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(70)
Figure 105134089-A0202-12-0296-1308
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺氫氯酸鹽(87mg，0.354mmol)、DIPEA(0.21ml，1.18mmol)，及HATU(135mg，0.354mmol)係在快速管柱層析(KP-NH，以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(216mg，69%，45%純度)。標題化合物係不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：595.1[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基] 胺基甲酸酯(71)
Figure 105134089-A0202-12-0297-1309
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol)、(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲胺氫氯酸鹽(70mg，0.354mmol)、DIPEA(0.21ml，1.18mmol)，及HATU(135mg，0.354mmol)係在快速管柱層析(KP-NH，以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(157mg，76%，62%純度)。標題化合物係不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：545.15[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(2-氟吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(72)
Figure 105134089-A0202-12-0297-1310
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95%純度)、1-(2-氟吡啶-3-基)甲胺(47.01mg， 0.373mmol)、DIPEA(0.13ml，0.745mmol)與HATU(141.7mg，0.373mmol)係在抽乾溶劑之後，得到如同棕色固體的標題化合物(0.359g，quant.)。標題化合物係不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：511.10[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(73)
Figure 105134089-A0202-12-0298-1311
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95%純度)、1-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(49mg，0.354mmol)、DIPEA(0.12ml，0.708mmol)與HATU(135mg，0.354mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以30-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(104mg，81%，96%純度)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=10.07(s,1H),8.10(d,J=5.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.73-7.66(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.25-7.22(m,2H),6.85-6.82(m,1H),6.69(s,1H),4.62(s,2H),4.56(d,J=6.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.78(t,J=6.6Hz,2H),3.24(t,J= 6.2Hz,2H),1.39(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：523.3[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(74)
Figure 105134089-A0202-12-0299-1312
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95%純度)、(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺二氫氯酸鹽(B1)(93mg，0.354mmol，80%純度)、DIPEA(0.206ml，1.18mmol)與HATU(135mg，0.354mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-15% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(77mg，63%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：521.05[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(75)
Figure 105134089-A0202-12-0299-1313
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95%純度)、(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺二氫氯酸鹽(93mg，0.354mmol)、DIPEA(0.123ml，0.708mmol)與HATU(135mg，0.354mmol)係在藉由快速管柱層析純化(KP-NH，以20-100% EtOAc/庚烷，接著0-20% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(90mg，72%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：507.10[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(76)
Figure 105134089-A0202-12-0300-1314
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95%純度)、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶二氫氯酸鹽(62mg，0.298mmol)、DIPEA(0.173ml，0.994mmol)與HATU(151mg，0.398mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(90mg，72%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：519.15[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(77)
Figure 105134089-A0202-12-0301-1315
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95%純度)、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(65mg，0.298mmol)、DIPEA(0.173ml，0.994mmol)與HATU(151mg，0.398mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(112mg，quant.)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：529.10[M+H]+
三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-{[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(78)
Figure 105134089-A0202-12-0301-1316
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(15.94mg，0.04mmol)、(3-{[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲胺(C3)(10mg，0.04mmol)、DIPEA(0.03ml，0.16mmol)與HATU(30.13mg，0.08mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同橙色油狀物的標題化合物(17.5mg，34%，30%純度)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：637.15[M+H]+
三級丁基2-{[(2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-基)甲醯胺基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(79)
Figure 105134089-A0202-12-0302-1317
以通用流程6的類似方式，置於DMF(5ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(200mg，0.5mmol)、三級丁基2-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸酯(149mg，0.7mmol)、TEA(66.16μl，0.5mmol)與HATU(280mg，0.75mmol)係於室溫2h，在藉由快速管柱層析(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC 純化之後，得到如同橙色油狀物的標題化合物(50mg，17%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：599.4[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號12)
Figure 105134089-A0202-12-0303-1318
以通用流程2的類似方式，置於二噁烷的4M HCl(11ml)與三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(9)(2.2g，4.47mmol)係置於二噁烷(30ml)於室溫16h，在和Et2O(2 x 30ml)研磨，接著和DCM(2 x 20ml)與Et2O(2 x 30ml)研磨之後，給予如同黃色固體的標題化合物(HCl鹽)(1.7g，76%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=10.39(s,1H),9.68(t,J=6.0Hz,1H),8.86-8.75(m,1H),8.44(td,J=7.9,1.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.96-7.84(m,2H),7.76(dt,J=6.5,3.3Hz,2H),7.44(dq,J=6.5,3.4Hz,2H),4.86(d,J=6.0Hz,2H),4.76(s,2H),3.66(dt,J=38.8,7.1Hz,4H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：493.4[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(噻吩 -2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號16)
Figure 105134089-A0202-12-0304-1320
以通用流程7的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(噻吩-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(12)(180mg，0.362mmol)與50% TFA係置於DCM(10ml)於室溫過夜，在藉由prep-HPLC純化之後，給予如同白色油狀物的標題化合物(51mg，34%，98%純度)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：d[ppm]=8.05(s,1H),7.59(m,3H),7.24(m,2H),7.21-7.19(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.01(m,1H),6.94(m,1H),4.78(d,J=6.0,2H),4.15(s,2H),3.27-3.07(m,4H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：398.5[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-甲基-N-苯基-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號19)
Figure 105134089-A0202-12-0304-1319
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[甲基(苯基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(15)(110.12mg，0.224mmol)與50% TFA係置於DCM(10ml)於室 溫過夜，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的0-10% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同白色油狀物的標題化合物(40mg，45%，85%純度)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：d[ppm]=7.69(bs,2H),7.29-7.21(m,5H),7.10(s,2H),4.28(s,2H),3.60-3.43(m,3H),3.18(bs,2H),3.05(bs,2H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：392.5[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號21)
Figure 105134089-A0202-12-0305-1321
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(16)(100mg，0.178mmol)與50% TFA係置於DCM(8ml)於室溫過夜，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的5-7% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同白色油狀物的標題化合物(70mg，69%，82%純度)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：d[ppm]=7.94(s,1H),7.85(t,J=5.6Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.24-7.16(m,2H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),6.59(d,J=7.5Hz,1H),6.48(s,1H),6.43(d,J=8.1Hz,1H),4.53(d,J=5.9 Hz,2H),4.14(s,2H),3.21(m,4H),3.12-3.05(m,4H),2.00-1.90(m,4H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：461.6[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號35)
Figure 105134089-A0202-12-0306-1322
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(吡啶-3-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(22)(184mg，0.374mmol)與置於二噁烷的4M HCl(15ml)係於室溫18h，在和Et2O沉澱後，給予如同白色固體之三HCl鹽的標題化合物(80mg，53%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：d[ppm]=10.28(bs,3H),9.64(t,J=6.2Hz,1H),8.90(s,1H),8.81(d,J=5.4Hz,1H),8.55(d,J=8.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.00(dd,J=8.0,5.7Hz,1H),7.73(m,2H),7.48-7.34(m,2H),4.71(s,2H),4.65(d,J=6.2Hz,2H),3.66(t,J=6.6Hz,2H),3.57(t,J=6.3Hz,2H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：493.3[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(吡啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物 編號36)
Figure 105134089-A0202-12-0307-1323
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(吡啶-4-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(23)(145.8mg，0.296mmol)與置於二噁烷的4M HCl(15ml)係於室溫18h，在和Et2O沉澱後，給予如同白色固體之三HCl鹽的標題化合物(70mg，47%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：d[ppm]=10.40(bs,3H),9.69(t,J=6.2Hz,1H),8.83(d,J=6.7Hz,2H),8.28(s,1H),7.98(d,J=6.6Hz,2H),7.81-7.69(m,2H),7.49-7.37(m,2H),4.73(d,J=5.1Hz,4H),3.68(t,J=6.5Hz,2H),3.60(t,J=6.4Hz,2H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：493.3[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號37)
Figure 105134089-A0202-12-0307-1324
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[3-(三氟甲 基)吡啶-2-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(24)(86.33mg，0.154mmol)與置於二噁烷的4M HCl(10ml)係於室溫18h，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的10-15% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(25mg，35%)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：d[ppm]=8.62(d,J=4.8Hz,1H),8.13-8.09(m,1H),8.08(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.22-7.14(m,2H),4.86(s,2H),4.09(s,2H),3.27(t,J=6.6Hz,2H),3.13(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：461.6[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號38)
Figure 105134089-A0202-12-0308-1325
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(25)(82.03mg，0.154mmol)與置於二噁烷的4M HCl(10ml)係於室溫18h，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的10-15% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同黃色固體的標題化合物(35mg，52%)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：d[ppm]=8.27(d,J=3.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.49(m,2H),7.27-7.15(m,3H),5.22-5.12(m,1H),4.05(s,2H),3.21(t,J=6.7Hz,2H),3.05(t,J=6.4Hz,2H),2.96-2.77(m,2H),2.34-2.20(m,1H),2.05-1.79(m,3H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：433.6[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號39)
Figure 105134089-A0202-12-0309-1326
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(6.36ml)加至置於二噁烷(30ml)的三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑2-基]乙基}胺基甲酸酯(26)(1.32g，2.55mmol)並於室溫攪拌48h，在從DCM/MeOH結晶之後，給予標題化合物(1.03g，76%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.56(d,J=5.8Hz,1H),8.52-8.48(m,1H),8.31(s,1H),7.92(dd,J=7.7,6.0Hz,1H),7.86(dt,J=6.7,3.3Hz,2H),7.66(dt,J=6.3,3.3Hz,2H),5.95(t,J=8.8Hz,1H),5.01 (s,2H),3.87(t,J=6.2Hz,2H),3.71-3.63(m,2H),3.42-3.35(m,1H),3.21(dt,J=17.1,8.7Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.51(dq,J=12.9,9.2Hz,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：419.05[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號40)
Figure 105134089-A0202-12-0310-1327
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(16.57ml，66.26mmol)加至置於二噁烷(40ml)的三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(27)(4.13g，6.63mmol)並於室溫攪拌16h，在從Et2O(100ml)沉澱後，給予如同白色固體的標題化合物(3.04g，88%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.84(dd,J=6.1,3.1Hz,2H),7.76(s,1H),7.62(dd,J=6.1,3.0Hz,2H),4.99(s,2H),4.95(s,2H),3.84(t,J=6.2Hz,2H),3.65(t,J=6.2Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：411.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(6-甲 基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號42)
Figure 105134089-A0202-12-0311-1328
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(29)(79.5mg，0.157mmol)與置於二噁烷的4M HCl(15ml)係於室溫過夜，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的10-15% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同淡黃色油狀物的標題化合物(25.5mg，36%)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：d[ppm]=8.09(s,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.50(m,2H),7.23-7.17(m,3H),7.15(m,2H),4.63(s,2H),4.08(s,2H),3.26(t,J=6.7Hz,2H),3.11(t,J=6.6Hz,2H),2.50(s,3H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：405.5[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號43)
Figure 105134089-A0202-12-0311-1329
以通用流程2的類似方式，三級丁基 N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(5-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(30)(80.2mg，0.157mmol)與置於二噁烷的4M HCl(15ml)係於室溫過夜，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的10-15% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同淡黃色油狀物的標題化合物(12.5mg，17%)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：d[ppm]=8.36(d,J=2.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.59-7.46(m,3H),7.42(m,1H),7.20(m,2H),4.66(s,2H),4.08(s,2H),3.26(t,J=6.5Hz,2H),3.11(t,J=6.5Hz,2H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：411.5[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(嘧啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號44)
Figure 105134089-A0202-12-0312-1330
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(嘧啶-4-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(31)(75mg，0.152mmol)與置於二噁烷的4M HCl(2ml)係於室溫4h，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的8% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同黃色固體的標題化合物(22mg，37%)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：d[ppm]=9.05(d,J=1.1 Hz,1H),8.67(d,J=5.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.51(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),7.46(d,J=5.3Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),4.68(s,2H),4.10(s,2H),3.28(t,J=6.5Hz,2H),3.14(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：394.4[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號45)
Figure 105134089-A0202-12-0313-1331
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(32)(80mg，0.153mmol)與置於二噁烷的4M HCl(2ml)係於室溫4h，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的8% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同黃色固體的標題化合物(53mg，82%)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：d[ppm]=8.17-8.13(m,1H),8.08(s,1H),7.54-7.47(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.25-7.18(m,2H),4.61(s,2H),4.07(d,J=8.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.26(t,J=6.6Hz,2H),3.11(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：423.4[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(吡嗪-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號46)
Figure 105134089-A0202-12-0314-1332
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(吡嗪-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(33)(70mg，0.142mmol)與置於二噁烷的4M HCl(2ml)係於室溫4h，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的8% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同棕色固體的標題化合物(30mg，53.7%)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：d[ppm]=8.63(s,1H),8.56-8.51(m,1H),8.48(d,J=2.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.52(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),7.22(dd,J=6.1,3.1Hz,2H),4.74(s,2H),4.13(s,2H),3.28(t,J=6.5Hz,2H),3.17(t,J=6.5Hz,2H)
HPLCMS(方法I)：[m/z]：394.4[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(6-酮基-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號47)
Figure 105134089-A0202-12-0314-1333
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(6-酮基-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(34)(70mg，0.138mmol)與置於二噁烷的4M HCl HCl(2ml)係於室溫4h，在藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的8% MeOH的梯度沖提)之後，給予如同黃色固體的標題化合物(30mg，53%)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：d[ppm]=8.12(s,1H),7.51(m,3H),7.22(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),6.42(d,J=9.1Hz,1H),6.30(d,J=6.9Hz,1H),4.44(s,2H),4.09(s,2H),3.27(t,J=6.7Hz,2H),3.12(t,J=6.7Hz,2H)
HPLCMS(方法J)：[m/z]：409.4[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號56)與5-{[(2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-基)甲醯胺基]甲基}吡啶-2-甲醯胺(實施例化合物編號54)
Figure 105134089-A0202-12-0315-1334
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(6-胺甲醯基吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(35)與三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲 基)-N-[2-(4-{[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(36)(80mg，0.155mmol)與置於二噁烷的4M HCl(3ml)的混合物係於室溫18h，給予兩個產物。甲醯胺(實施例化合物編號54)(16mg，23%)係在快速管柱層析(以DCM/MeOH，9：1的梯度沖提)之後單離。亦單離了粗製腈(實施例化合物編號56)，並再藉由鹼性prep-HPLC純化，給予如同棕色固體的所需產物(24mg，37%)。
甲醯胺：1H-NMR(甲醇-d4,400MHz)：d[ppm]=8.49(t,J=10.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.94(t,J=10.0Hz,1H),7.78(dt,J=8.1,4.0Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.11(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),4.56(d,J=14.2Hz,2H),4.02(d,J=8.0Hz,2H),3.19(m,4H),3.06(t,J=6.5Hz,2H)HPLCMS(方法I)：[m/z]：436.5[M+H]+
腈：1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.18(s,1H),9.08(t,J=6.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.48(d,J=29.4Hz,2H),7.12(d,J=4.7Hz,2H),4.54(d,J=6.2Hz,2H),4.10(d,J=5.2Hz,1H),3.96(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.98(d,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法I)：[m/z]：418.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號57)
Figure 105134089-A0202-12-0317-1335
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(37)(198mg，0.36mmol)與置於MeOH(10ml)的12M HCl(0.307ml，8.42mmol)係於40℃歷時21h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，給予如同黃色固體的標題化合物(90mg，59%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(s,1H),8.71(t,J=4.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.14(s,1H),7.51(s,1H),7.42(s,2H),7.12(d,J=4.9Hz,2H),4.52(d,J=4.9Hz,2H),3.97(s,2H),3.17(d,J=4.9Hz,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H),2.27(s,3H),2.24(s,3H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：421.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號61)
Figure 105134089-A0202-12-0317-1336
以通用流程2的類似方式，三級丁基2-({[(三級丁氧基)羰基](2-{4-[(嘧啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯 (38)(86mg，0.145mmol)與置於MeOH(2ml)的12M HCl(0.282ml，3.378mmol)係於40℃歷時24h，在藉由快速管柱層析(以100% DCM、90% DCM：10% MeOH與90% DCM：10%甲醇氨的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同棕色固體的標題化合物(24mg，42%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.18(s,1H),8.75(dd,J=10.2,5.4Hz,3H),8.13(s,1H),7.48(d,J=36.0Hz,2H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),7.19-7.03(m,2H),4.66(d,J=5.8Hz,2H),3.97(s,2H),3.20(t,J=6.8Hz,2H),2.99(t,J=6.8Hz,2H),2.66(s,1H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：394.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號68)
Figure 105134089-A0202-12-0318-1337
以通用流程2的類似方式，置於二噁烷(0.5ml)的三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(39)(13.4mg，0.02mmol)與置於二噁烷的4M HCl(55.1μl)係於50℃歷時16 h，在和DCM研磨之後，給予如同白色固體的標題化合物(11.5mg，85%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.28(s,1H),7.88(dt,J=6.6,3.3Hz,2H),7.69(dt,J=6.3,3.3Hz,2H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=6.7Hz,2H),7.20-7.14(m,1H),5.06(s,2H),4.78(s,2H),3.87(t,J=6.2Hz,2H),3.72-3.59(m,4H),3.49(t,J=10.5Hz,2H),3.37(s,2H),3.27(d,J=11.0Hz,2H),3.02(s,3H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：490.3[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號69)
Figure 105134089-A0202-12-0319-1338
以通用流程2的類似方式，置於二噁烷(2ml)的三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(2,6-二氟苯基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(40)(90mg，0.17mmol)與置於二噁烷的4M HCl(427μl)係於室溫16h，在藉由prep-HPLC純化之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(15mg，20.6%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.06(s,1H),7.53(dd,J=5.8,3.2Hz,2H),7.34(tt,J=8.4,6.5Hz, 1H),7.29-7.16(m,2H),7.03-6.88(m,2H),4.68(s,2H),4.07(s,2H),3.23(t,J=6.6Hz,2H),3.09(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：428.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[2-(二甲基胺基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號70)
Figure 105134089-A0202-12-0320-1339
以通用流程2的類似方式，置於二噁烷(2ml)的三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(二甲基胺基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(41)(73mg，0.14mmol)與置於二噁烷的4M HCl(341μl)係於50℃歷時16h，接著藉由prep-HPLC純化，給予標題化合物(8.7mg，14%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.08(s,1H),7.53(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),7.29-7.14(m,5H),7.02(td,J=7.4,1.1Hz,1H),4.68(s,2H),4.08(s,2H),3.25(t,J=6.7Hz,2H),3.11(t,J=6.8Hz,2H),2.67(s,6H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：435.3[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(2-氰基苯基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號71)
Figure 105134089-A0202-12-0321-1340
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(2-氰基苯基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(42)(54mg，0.1mmol)置於二噁烷(2ml)與置於二噁烷的4M HCl(261μl)係於50℃歷時12h，在藉由prep-HPLC純化之後，給予如同黃色固體的標題化合物(8mg，18%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.11(s,1H),7.74-7.69(m,1H),7.60(td,J=7.8,1.2Hz,1H),7.56-7.50(m,3H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),4.78(s,2H),4.09(s,2H),3.27(t,J=6.6Hz,2H),3.13(t,J=6.6Hz,2H)
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號72)
Figure 105134089-A0202-12-0321-1341
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(43)(110mg，0.191mmol)、12M HCl(0.317ml， 4.458mmol)置於MeOH(2ml)係於室溫16h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(41mg，45%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.19(s,1H),8.88(t,J=6.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.48(d,J=31.2Hz,2H),7.42-7.30(m,4H),7.13(d,J=4.9Hz,2H),4.53(d,J=6.3Hz,2H),3.97(s,2H),3.19(t,J=6.8Hz,2H),2.99(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：476.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號74)
Figure 105134089-A0202-12-0322-1342
以通用流程2的類似方式，粗製三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(45)(470mg),12M HCl(5ml)置於MeOH(5ml)係於50℃歷時2h，在藉由快速管柱層析(KP-NH，以0-15% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著prep-HPLC純化之後，得到如同淡黃色固體的標題化合物(56mg，35%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.18(s,1H),8.79(t,J=6.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.47(s,2H),7.35 -7.28(m,2H),7.25-7.06(m,5H),4.48(d,J=6.2Hz,2H),3.96(s,2H),3.22-3.17(m,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：458.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[2-(嗎啉-4-磺醯基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號75)
Figure 105134089-A0202-12-0323-1343
以通用流程2的類似方式，粗製三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(嗎啉-4-磺醯基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(46)(440mg),12M HCl(5ml)置於MeOH(5ml)係於50℃歷時2h，在藉由快速管柱層析(KP-NH，以0-15% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著prep-HPLC純化之後，得到如同淡黃色固體的標題化合物(67mg，42%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.19(s,1H),8.88(t,J=6.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.50(dd,J=11.8,7.7Hz,4H),7.17-7.06(m,2H),4.81(d,J=6.2Hz,2H),3.97(s,2H),3.70-3.61(m,4H),3.20(t,J=6.8Hz,2H),3.10-3.04(m,4H),2.99(t,J=6.7Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：541.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號76)
Figure 105134089-A0202-12-0324-1345
以通用流程2的類似方式，將二噁烷(2ml)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[2-(吡啶-2-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(47)(52mg，0.103mmol)與置於二噁烷的4M HCl(257μl，1.03mmol)。使反應混合物於室溫攪拌16h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，得到如同褐色固體的標題化合物(11mg，26%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.44(ddd,J=5.0,1.7,0.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.72(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.55(dd,J=5.8,3.2Hz,2H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),7.29-7.19(m,3H),4.09(s,2H),3.74(t,J=7.1Hz,2H),3.25(t,J=6.7Hz,2H),3.13-3.05(m,4H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：407.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(3-氟吡啶-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號77)
Figure 105134089-A0202-12-0324-1344
以通用流程2的類似方式，將二噁烷(4ml)加至粗製三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(3-氟吡啶-2-基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(48)(705mg)與置於二噁烷的4M HCl(1.56ml，6.24mmol)。使反應混合物於室溫攪拌16h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，得到如同褐色固體的標題化合物(10mg，3.9%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.37(s,1H),8.29(dd,J=4.7,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J=9.8,8.4,1.4Hz,1H),7.52(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),7.41(ddd,J=8.4,4.7,3.8Hz,1H),7.24(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),4.44(s,2H),3.56-3.46(m,4H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：397.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號79)
Figure 105134089-A0202-12-0325-1346
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(0.36ml)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(50)(76mg，0.14mmol)置於二噁烷(2ml)的溶液，並使混合物於室溫攪拌 16h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(24mg，39%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.09(s,1H),7.55-7.42(m,3H),7.29-7.14(m,3H),4.71(d,J=1.7Hz,2H),4.09(s,2H),3.27(t,J=6.7Hz,2H),3.14(t,J=6.7Hz,2H),2.45(s,3H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：425.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[1-(吡啶-2-基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號80)
Figure 105134089-A0202-12-0326-1347
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(0.39ml，1.56mmol)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[1-(吡啶-2-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(51)(78mg，0.15mmol)置於二噁烷(2ml)的溶液，並使混合物於室溫攪拌16h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(15mg，23%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.48(ddd,J=4.9,1.7,0.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.79(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.54(dd,J=5.7,3.2Hz,2H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.29(ddd,J=7.5,4.9,1.1Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),5.25(d,J=7.0Hz,1H),4.11(s,2H),3.29(t, J=6.7Hz,2H),3.16-3.12(m,2H),1.57(d,J=7.0Hz,3H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：407.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號81)
Figure 105134089-A0202-12-0327-1348
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(0.41ml,1.64mmol)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(52)(92mg，0.16mmol)置於二噁烷(2ml)的溶液，並使混合物於室溫攪拌16h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(21mg，27%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.71(d,J=1.5Hz,1H),8.11(s,1H),8.00(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.53(dd,J=5.8,3.2Hz,2H),7.28-7.14(m,2H),4.68(s,2H),4.09(s,2H),3.27(t,J=6.7Hz,2H),3.12(t,J=6.7Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：461.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號 82)
Figure 105134089-A0202-12-0328-1349
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(53)(161mg，0.363mmol)與置於MeOH(1.6ml)的12M HCl(1.6ml，19.2mmol)係於50℃歷時4h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(72mg，54%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.22(s,1H),8.71(t,J=5.5Hz,1H),8.47(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(s,1H),7.37(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.12(d,J=4.8Hz,2H),4.67(d,J=5.5Hz,2H),3.97(s,2H),3.20(t,J=6.8Hz,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：427.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號83)
Figure 105134089-A0202-12-0328-1350
以通用流程2的類似方式，粗製三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(三級丁氧基)吡啶-3-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(54)(205mg，0.36mmol)與置於MeOH(2ml)的12M HCl(2ml)係於50℃歷時4h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同淡黃色固體的標題化合物(66mg，44%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(br s,1H),11.65(br s,1H),8.59(t,J=6.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.48(s,2H),7.32-7.26(m,1H),7.24(d,J=6.7Hz,1H),7.12(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),6.15(t,J=6.6Hz,1H),4.22(d,J=6.0Hz,2H),3.96(s,2H),3.21-3.14(m,2H),2.97(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：409.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號84)
Figure 105134089-A0202-12-0329-1351
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(55)(148mg，0.3mmol)與置於二噁烷的4M HCl(7 ml)係於室溫2h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同無色玻璃的標題化合物(58mg，49%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.66(t,J=6.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.60-7.31(m,3H),7.28-6.97(m,2H),6.79(s,1H),4.41(d,J=6.0Hz,2H),3.96(s,2H),3.60(s,3H),3.16(t,J=6.8Hz,2H),2.97(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：396.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號85)
Figure 105134089-A0202-12-0330-1352
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(0.49ml，1.96mmol)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(1,3-噁唑-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(56)(95mg，0.196mmol)置於二噁烷(2ml)的溶液，並使混合物於室溫攪拌3h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，給予如同淡黃色油狀物的標題化合物(13mg，17%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.11(s,1H),7.87(d,J=0.8Hz,1H),7.54(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),7.27-7.18(m,2H),7.13(d,J=0.8Hz,1H),4.70(s, 2H),4.10(s,2H),3.27(t,J=6.6Hz,2H),3.13(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：383.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號86)
Figure 105134089-A0202-12-0331-1353
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(0.27ml，1.08mmol)加至a溶液of三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(57)(53mg，0.11mmol)置於二噁烷(2ml)係於室溫3h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，給予如同透明油狀物的標題化合物(16mg，38%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.08(s,1H),7.57-7.46(m,3H),7.28-7.15(m,2H),6.22(d,J=2.2Hz,1H),4.55(s,2H),4.08(s,2H),3.84(s,3H),3.25(t,J=6.7Hz,2H),3.10(t,J=6.7Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：396.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號87)
Figure 105134089-A0202-12-0332-1355
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(0.51ml，2.04mmol)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(噠嗪-3-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(58)(101mg，0.2mmol)置於二噁烷(2ml)的溶液係於50℃歷時1h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，給予如同褐色固體的標題化合物(15mg，19%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=9.10(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.76-7.64(m,2H),7.53(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),7.22(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),4.89(s,2H),4.10(s,2H),3.28(t,J=6.6Hz,2H),3.13(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：394.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號88)
Figure 105134089-A0202-12-0332-1354
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(0.26ml，1.04mmol)加至三級丁基N-(1H-1,3- 苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(59)(51mg，0.103mmol)置於二噁烷(2ml)的溶液係於50℃歷時1h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，給予如同橙色油狀物的標題化合物(12mg，30%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.10(s,1H),7.53(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),7.23(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),6.25(d,J=1.9Hz,1H),4.63(s,2H),4.08(s,2H),3.89(s,3H),3.26(t,J=6.7Hz,2H),3.11(t,J=6.7Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：396.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號89)
Figure 105134089-A0202-12-0333-1356
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(60)(137mg，0.191mmol，71%純度)與置於MeOH(1.4ml)的12M HCl(1.4ml，16.8mmol)係於50℃歷時2h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，得到如同淡黃色固體的標題化合物(46mg，59%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.18(s,1H),8.99(t,J=6.1Hz,1H),8.49(d,J=1.6Hz,1H),8.35(d,J=4.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.48(br s,2H),7.35-7.26(m,1H),7.12(d,J=3.5Hz,2H),4.52(d,J=6.1Hz,2H),3.97(s,2H),3.19(t,J=6.8Hz,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：411.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號90)
Figure 105134089-A0202-12-0334-1357
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(1.8ml)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(61)(363mg，0.72mmol)置於二噁烷(5ml)的溶液係於室溫16h，得到如同白色固體的標題化合物(203mg，55%)。該固體係於添加庚烷時從DCM/MeOH沉澱，接著用Et2O洗滌而獲得。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.69(s,1H),8.60(d,J=6.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.00(d,J=6.1Hz,1H),7.83(dt,J=6.5,3.3Hz,2H),7.61(dt,J=6.5,3.3Hz,2H),5.00(s,2H),3.89(t,J=6.3Hz,2H),3.69 (t,J=6.3Hz,2H),2.63(s,3H)(一CH2信號被溶劑隱蔽)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：407.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號91)
Figure 105134089-A0202-12-0335-1358
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(62)(125mg，0.25mmol)與12M HCl(0.49ml，5.88mmol)係置於MeOH(5ml)於50℃歷時2h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同黃/棕色固體的標題化合物(42mg，42%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.16(s,1H),8.55(t,J=6.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.55(s,1H),7.48(d,J=38.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.20-7.03(m,2H),4.25(d,J=6.0Hz,2H),3.95(s,2H),3.76(s,3H),3.15(t,J=6.8Hz,2H),2.95(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：396.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(6-甲基噠嗪-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號93)
Figure 105134089-A0202-12-0336-1360
以通用流程2的類似方式，粗製三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(6-甲基噠嗪-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(63)(99mg，0.154mmol，79%純度)與12M HCl(1ml)係置於MeOH(1ml)於50℃歷時2h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，給予如同淺棕色固體的標題化合物(32mg，51%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.18(s,1H),9.01(t,J=6.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.57-7.39(m,4H),7.13(s,2H),4.70(d,J=6.1Hz,2H),3.96(s,2H),3.19(t,J=6.8Hz,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H),2.58(s,3H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：408.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號95)
Figure 105134089-A0202-12-0336-1359
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(1ml，4mmol)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二 唑-2-基甲基)-N-(2-{4-[(1H-咪唑-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(64)(61mg，0.13mmol)置於二噁烷(4ml)的溶液，於室溫18h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同黃色固體的標題化合物(23mg，48%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.19(s,1H),11.77(s,1H),8.61(t,J=5.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.49(br s,2H),7.13(dd,J=5.9,2.8Hz,2H),7.00(br s,1H),6.81(br s,1H),4.48(d,J=5.9Hz,2H),3.97(s,2H),3.17(d,J=6.2Hz,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：382.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號96)
Figure 105134089-A0202-12-0337-1361
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(1ml)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(65)(108mg，0.19mmol)置於二噁烷(4ml)的溶液，於室溫15h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，得到如同橙色固體的標題化合物(46mg，51%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.90(t,J=6.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.03(d,J=5.1Hz,1H),7.50(dd,J=5.7,3.3Hz,2H),7.14(dq,J=7.1,3.9Hz,2H),6.73(s,1H),6.61(d,J=5.1Hz,1H),4.38(d,J=6.3Hz,2H),4.15(d,J=29.7Hz,1H),4.05(s,2H),3.72-3.62(m,4H),3.23(t,J=6.8Hz,2H),3.18(s,2H)3.07(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：478.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號97)
Figure 105134089-A0202-12-0338-1362
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(0.24ml，0.96mmol)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(66)(48mg，0.095mmol)置於二噁烷(2ml)的溶液，於室溫12h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(10mg，26%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.60(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.52(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.22(dd,J =6.0,3.1Hz,2H),4.65(s,2H),4.10(s,2H),3.28(t,J=6.6Hz,2H),3.13(t,J=6.6Hz,2H),2.33(s,3H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：407.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號98)
Figure 105134089-A0202-12-0339-1363
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(0.17ml，0.68mmol)加至a溶液of三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(67)(36mg，0.07mmol)置於二噁烷(2ml)於室溫12h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(8mg，27%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.07(s,1H),8.05(d,J=2.1Hz,1H),7.57-7.50(m,3H),7.26-7.20(m,2H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),4.43(s,2H),4.07(s,2H),3.24(t,J=6.6Hz,2H),3.10(t,J=6.6Hz,2H),3.06(s,6H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：436.3[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編 號99)
Figure 105134089-A0202-12-0340-1365
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(0.18ml，0.72mmol)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(68)(36mg，0.07mmol)置於二噁烷(2ml)的溶液，於室溫12h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(20mg，69%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.31(d,J=5.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.52(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),7.30-7.13(m,4H),4.58(s,2H),4.09(s,2H),3.28(t,J=6.6Hz,2H),3.13(t,J=6.6Hz,2H),2.49(s,3H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：407.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號100)
Figure 105134089-A0202-12-0340-1364
以通用流程2的類似方式，於室溫將置於二噁烷的4M HCl(0.36ml，1.44mmol)加至三級丁基 N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(69)(74mg，0.15mmol)置於二噁烷(2ml)的溶液，歷時12h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(19mg，33%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.05(s,1H),7.53(dd,J=5.8,3.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.30-7.17(m,2H),4.38(s,2H),4.07(s,2H),3.74(s,3H),3.23(t,J=6.7Hz,2H),3.09(t,J=6.7Hz,2H),2.29(s,3H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：410.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號101)
Figure 105134089-A0202-12-0341-1366
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-{2-[4-({[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(70)(216mg，0.163mmol，45%純度)與12M HCl(2.1ml)係置於MeOH(2.1ml)於50℃歷時2h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(67mg，80%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.18(s,1H), 8.91-8.86(m,1H),8.77(t,J=5.6Hz,1H),8.45(d,J=1.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.59-7.35(m,2H),7.19-7.05(m,2H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),3.97(s,2H),3.20(t,J=6.8Hz,2H),2.99(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：495.0[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號102)
Figure 105134089-A0202-12-0342-1367
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(71)(157mg，76%，62%純度)與12M HCl(1.6ml)係置於MeOH(1.6ml)於50℃歷時2h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(50mg，62%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(s,1H),8.67(t,J=5.6Hz,1H),8.54(d,J=2.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.11(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.60-7.36(m,2H),7.12(d,J=4.7Hz,2H),4.64(d,J=5.1Hz,2H),3.97(s,2H),3.19(t,J=6.8Hz,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：445.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號103)
Figure 105134089-A0202-12-0343-1368
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(2-氟吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(72)(127mg，0.249mmol)與置於二噁烷的4M HCl(0.622ml，2.487mmol)係置於二噁烷(4.4ml)於室溫5h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同黃色固體的標題化合物(26mg，25%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.94(t,J=6.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.13-8.09(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.18-7.12(m,2H),4.47(d,J=6.1Hz,2H),4.11-4.08(m,2H),3.27-3.23(m,2H),3.15-3.08(br m,2H)
HPLCMS(方法F)：[m/z]：411.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號104)
Figure 105134089-A0202-12-0344-1370
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(73)(104mg，0.199mmol，96%純度)與12M HCl(1ml)係置於MeOH(1ml)於50℃歷時2h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同淡黃色固體的標題化合物(35mg，42%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(s,1H),8.95(t,J=6.3Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J=5.3Hz,1H),7.58-7.38(m,2H),7.17-7.07(m,2H),6.89(dd,J=5.3,1.1Hz,1H),6.65(s,1H),4.40(d,J=6.3Hz,2H),3.96(s,2H),3.81(s,3H),3.19(t,J=6.8Hz,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：423.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號105)
Figure 105134089-A0202-12-0344-1369
以通用流程2的類似方式，三級丁基 N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(74)(0.077g，0.148mmol)與12M HCl(0.287ml，3.449mmol)係置於MeOH(5ml)at 45℃歷時20h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，給予如同黃色固體的標題化合物(25mg，40%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.73(t,J=6.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.56-7.37(br m,2H),7.16-7.09(m,2H),7.02(s,1H),4.42(d,J=6.0Hz,2H),3.95(s,2H),3.16(t,J=6.5Hz,5H),2.96(t,J=6.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.28(s,3H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：421.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號106)
Figure 105134089-A0202-12-0345-1371
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(75)(90mg，0.178mmol)與12M HCl(0.345ml，4.143mmol)係置於MeOH(5ml)於45℃歷時20h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，給予如同黃色固體的標題化合物 (21mg，29%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.82(t,J=6.0Hz,1H),8.34(d,J=5.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.57-7.39(m,2H),7.14-7.10(m,3H),7.09(d,J=5.1Hz,1H),4.52(d,J=6.0Hz,2H),3.97(s,2H),3.19(t,J=6.8Hz,3H),3.01-2.96(m,2H),2.27(s,3H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：407.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號108)
Figure 105134089-A0202-12-0346-1372
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(77)(112mg，0.21mmol)與置於二噁烷的4M HCl(0.53ml，2.119mmol)係置於二噁烷(2ml)於室溫16h，在藉由中性prep-HPLC純化之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(36.7mg，40%)。
1H-NMR(甲醇-d 4,500MHz)：d[ppm]=8.27(d,J=2.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.25-7.16(m,2H),4.74(s,2H),4.10(s,2H),3.28(t,J=6.6Hz,2H),3.14(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：429.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[3-(羥基甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號110)
Figure 105134089-A0202-12-0347-1373
以通用流程2的類似方式，於室溫將置於二噁烷的4M HCl(3.28ml，13.13mmol)加至三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-{[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(78)(191.5mg，0.09mmol，30%純度)置於二噁烷(2ml)的溶液，歷時15h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(8.9mg，23.5%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.21(s,1H),8.75(t,J=5.0Hz,1H),8.40(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.81-7.77(m,1H),7.57-7.40(br m,2H),7.31(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),5.41(br s,1H),4.63-4.59(m,4H),3.97(s,2H),3.20(t,J=6.8Hz,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：422.2[M+H]+
以上通用方案2： 2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-1,3-噻唑 -4-甲酸(80)
Figure 105134089-A0202-12-0348-1375
以通用流程5的類似方式，使置於THF/水(50ml/10ml)的LiOH(0.142g，5.92mmol)與三級丁基2-({[(三級丁氧基)羰基]({2-[4-(甲氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基})胺基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(7)(1.12g)於室溫攪拌16h。使用飽和KHSO4溶液將反應混合物酸化至pH~1-2且隨後於真空濃縮。將粗製殘餘物和DCM/IPA，接著MeOH/EtOAc研磨，給予如同奶油色固體的標題化合物(1.2g，50%純度)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.39(s,1H),7.96-7.91(m,2H),7.71-7.76(m,2H),5.07(s,2H),3.84(t,J=6.3Hz,2H),3.64(t,J=6.3Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：303.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{[2-(嗎啉-4-基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號63)
Figure 105134089-A0202-12-0348-1374
以通用流程6的類似方式，置於DMF(5ml) 的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(80)(200mg，0.66mmol，50%純度)、1-[2-(嗎啉-4-基)苯基]甲胺(127mg，0.66mmol)、DIPEA(0.35ml，1.98mmol)與HATU(377mg，0.99mmol)係在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同黃色固體的標題化合物(37mg，12%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.06(s,1H),7.50(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),7.27(t,J=8.0Hz,2H),7.24-7.18(m,2H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.05(s,2H),3.88-3.80(m,4H),3.23(t,J=6.8Hz,2H),3.07(t,J=6.8Hz,2H),2.90-2.84(m,4H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：477.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號64)
Figure 105134089-A0202-12-0349-1376
以通用流程6的類似方式，置於DCM(5ml)與DMF(1ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(80)(200mg，0.33mmol，50%純度)、1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺(36mg，0.33mmol)、DIPEA(230μl，1.32mmol)與HATU(189mg， 0.496mmol)係在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到標題化合物(15mg，12%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.09(s,1H),7.53(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),7.26-7.20(m,2H),7.03(d,J=1.1Hz,1H),6.89(d,J=1.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.08(s,2H),3.73(s,3H),3.25(t,J=6.7Hz,2H),3.11(t,J=6.7Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：396.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(2-氟苯基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號65)
Figure 105134089-A0202-12-0350-1377
以通用流程6的類似方式，置於DMF(2ml)的2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(80)(200mg，0.53mmol，50%純度)、1-(2-氟苯基)甲胺(66mg，0.53mmol)、DIPEA(369μl，2.12mmol)與HATU(302mg，0.79mmol)係在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(13mg，6%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.09(s,1H),7.53(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),7.40-7.35(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.15-7.05(m,2H),4.64(s,2H),4.08(s,2H),3.26(t,J=6.7Hz,2H),3.11 (t,J=6.7Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：410.2[M+H]+
以上通用方案4： 2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)
Figure 105134089-A0202-12-0351-1378
以通用流程5的類似方式，置於THF/水(200ml/70ml)的乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(1)(8g，26.63mmol)與LiOH(1.91g，79.90mmol)係於室溫20h，給予如同黃色油狀物的標題化合物(10.16g，99.7%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.32(s,1H),6.99(s,1H),3.28(t,J=6.9Hz,2H和溶劑重疊)，3.10(t,J=6.9Hz,2H),1.36(s,9H)
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.24(s,1H),3.46(t,J=6.6Hz,2H),3.19(t,J=6.6Hz,2H),1.41(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：294.9[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(88)
Figure 105134089-A0202-12-0351-1379
以通用流程5的類似方式，置於THF/水(20 ml/20ml)的甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸酯(3)(769mg，2.56mmol)與LiOH(310mg，13mmol)係得到如同黃色油狀物的標題化合物(681mg，88%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=12.76(s,1H),6.99(t,J=5.6Hz,1H),3.30-3.19(m,2H),3.01(t,J=6.9Hz,2H),2.65(s,3H),1.37(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：301.05[M+H]+
2-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(89)
Figure 105134089-A0202-12-0352-1380
以通用流程5的類似方式，置於THF(12ml)與水(4ml)乙基2-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(4)(726mg，2.31mmol)與LiOH(166mg，6.93mmol)係得到如同黃色油狀物的粗製標題化合物(791mg)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.13(s,1H),6.91(t,J=5.0Hz,1H),3.05-2.93(m,4H),1.83(p,J=7.2Hz,2H),1.38(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：285[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(90)
Figure 105134089-A0202-12-0353-1381
以通用流程6的類似方式，置於THF(300ml)的(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(8.03g，40.35mmol)、2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(10.2g，26.9mmol)、DIPEA(28.1ml，161.4mmol)與HATU(12.3g，32.3mmol)係於室溫2h，在藉由快速管柱層析純化(以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同橙色油狀物的標題化合物(13.27g)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.70(t,J=5.6Hz,1H),8.39(d,J=4.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.40(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),7.04(s,1H),4.65(d,J=5.6Hz,2H),3.31(t,J=6.8Hz,2H，和NMR溶劑重疊)，3.13(t,J=6.8Hz,2H),1.36(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：381[M+H]+
三級丁基N-{2-[4-(苄胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(91)
Figure 105134089-A0202-12-0353-1382
以通用流程6的類似方式，置於DCM(205ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(4.09g，15.0mmol)、苄胺(1.8ml，16.5mmol)、DIPEA(7.9ml，45.1mmol)與HATU(8.570g， 22.5mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(3.38g，56%，90%純度)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.03(s,1H),7.61(s,1H),7.39-7.32(m,4H),7.31-7.27(m,1H),4.64(d,J=6.1Hz,2H),3.54(d,J=6.4Hz,2H),3.17(t,J=6.4Hz,2H),1.42(s,9H)
HPLCMS(方法E)：[m/z]：384[M+Na]+
三級丁基N-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(92)
Figure 105134089-A0202-12-0354-1383
以通用流程6的類似方式，置於DCM(25ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(0.500g，1.836mmol)、1-(吡啶-2-基)甲胺(0.199g，1.836mmol)、HATU(1.047g，2.754mmol)與DIPEA(0.959ml，5.508mmol)係在藉由快速層析純化(使用20%庚烷：80%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯的梯度)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.905g，quant.)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：363.05[M+H]+
三級丁基N-(2-{4-[(噠嗪-3-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(93)
Figure 105134089-A0202-12-0354-1384
以通用流程6的類似方式，置於DMF(15ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(0.7g，2.57mmol)、噠嗪-3-基甲胺(0.42g，3.86mmol)、DIPEA(2.24ml，12.85mmol)與HATU(1.47g，3.86mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-5% MeOH-DCM的梯度沖提)之後，得到如同棕色油狀物的標題化合物(0.919g，98%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=9.21(d,J=4.0Hz,1H),8.41-8.32(br m,1H),8.03(s,1H),7.91-7.85(br m,1H),7.77-7.69(br m,1H),5.01(d,J=5.7Hz,2H),4.96(br s,1H),3.65-3.46(m,2H),3.20(t,J=6.2Hz,2H),1.42(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：364.05[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(6-甲基噠嗪-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(94)
Figure 105134089-A0202-12-0355-1385
在使用通用流程6的類似方式中，置於THF(35ml)與DMF(5ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(1.3g，4.15mmol)、(6-甲基噠嗪-3-基)甲胺氫氯酸鹽(0.8g，5.01mmol)、DIPEA(2.89ml，16.61mmol)與HATU(1.90g，5.01mmol)係在藉由快速管柱層析(kp-NH，以0-15% MeOH/EtOAc的梯度沖提)，接著第二次快速管柱層析(kp-NH，以70-100 % EtOAc/庚烷的梯度沖提)純化之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(0.878g，45%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=9.04(t,J=6.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.50(q,J=8.6Hz,2H),7.05(s,1H),4.71(d,J=6.1Hz,2H),3.13(t,J=6.8Hz,2H),2.59(s,3H),1.36(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：378.05[M+H]+
三級丁基N-(2-{4-[(嘧啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(95)
Figure 105134089-A0202-12-0356-1386
以通用流程6的類似方式，置於DMF(15ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(0.7g，2.57mmol)、嘧啶-2-基甲胺(0.42g，3.86mmol)、DIPEA(2.24ml，12.85mmol)與HATU(1.47g，3.86mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同淡黃色固體的標題化合物(0.545g，58%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.83(s,1H),8.81(s,1H),8.46(br s,1H),8.06(s,1H),7.32(app t,J=4.8Hz,1H),5.01(br s,1H),4.97(d,J=5.3Hz,2H),3.67-3.56(m,2H),3.26(t,J=6.4Hz,2H),1.47(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：364.05[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]胺甲醯 基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(96)
Figure 105134089-A0202-12-0357-1387
以通用流程6的類似方式，置於THF(15ml)與DMF(3ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(500mg，1.6mmol，87%純度)、(5-甲基嘧啶-2-基)甲胺(295mg，2.4mmol)、DIPEA(1.39ml，7.99mmol)與HATU(911mg，2.4mmol)係在快速層析(以0-80% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的粗製標題化合物(600mg，85%，85%純度)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：378.10[M+H]+
三級丁基N-{2-[4-({5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(97)
Figure 105134089-A0202-12-0357-1388
以通用流程6的類似方式，置於DMF(24ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(1.2g，4.41mmol)、5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-胺氫氯酸鹽(1.13g，6.61mmol)、DIPEA(2.3ml，13.22mmol)與HATU(2.51g，6.61mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同淡粉色粉末的標題化合物(1.53g，85%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：389.15[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(98)
Figure 105134089-A0202-12-0358-1390
以通用流程6的類似方式，置於DCM(15ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(250mg，0.918mmol)、(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(213mg，1.01mmol)、DIPEA(0.80ml，4.59mmol)與HATU(524mg，1.38mmol)係在快速管柱層析(以30-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的粗製標題化合物(417mg)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.68(s,1H),8.21(d,J=4.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.21(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),5.02(s,1H),4.76(d,J=4.7Hz,2H),3.89(s,3H),3.63(d,J=6.0Hz,2H),3.23(t,J=6.0Hz,2H),1.44(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：393.40[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(99)
Figure 105134089-A0202-12-0358-1389
以通用流程6的類似方式，置於DCM(15ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(250mg，0.918mmol)、1-(1H-苯并咪唑-2-基) 甲胺(149mg，1.01mmol)、DIPEA(0.48ml，2.75mmol)與HATU(524mg，1.38mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的粗製標題化合物(0.709mg，定量，81%純度)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：402[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(100)
Figure 105134089-A0202-12-0359-1391
以通用流程6的類似方式，置於DCM(30ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(88)(680mg，2.37mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(615mg，3.09mmol)、TEA(1.16ml，8.0mmol)與HATU(1350mg，3.56mmol)係得到如同黃色油狀物的標題化合物(824mg，85%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.45(m,2H),7.42(ddd,J=9.4,8.3,1.2Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),4.99(s,1H),4.83(dd,J=5.2,1.5Hz,2H),3.59(d,J=6.0Hz,2H),3.13(t,J=6.0Hz,2H),2.83(s,3H),1.46(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：395.15[M+H]+
三級丁基N-(2-{5-甲基-4-[(嘧啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(101)
Figure 105134089-A0202-12-0360-912
以通用流程6的類似方式，2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(88)(0.315g，0.912mmol)、1-(嘧啶-2-基)甲胺(0.119g，1.094mmol)、THF(7ml)、DMF(1ml)、DIPEA(0.318ml，1.824mmol)與HATU(0.416g，1.094mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以置於庚烷的30-100% EtOAc梯度)之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(0.134g，27%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：378.10[M+H]+
三級丁基N-[3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)丙基]胺基甲酸酯(102)
Figure 105134089-A0202-12-0360-911
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)與THF(4ml)的2-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(89)(661mg，2.31mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(689mg，3.46mmol)、DIPEA(2.41ml，13.85mmol)與HATU(1053mg，2.77mmol)係在藉由快速層析純化(以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(914mg，93%，93%純度)。
HPL CMS(方法A)：[m/z]：395.05[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲 醯胺二氫氯酸鹽(103)
Figure 105134089-A0202-12-0361-913
以通用流程2的類似方式，使置於MeOH(250ml)的12M HCl(35.3ml)與三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(90)(13.3g，28.25mmol)於50℃攪拌3h。將混合物於真空濃縮，給予如同灰白色固體的標題化合物(12.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.98(s,1H),8.39(d,J=4.7Hz,1H),8.21(s,1H),8.17(s,3H),7.72(t,J=9.3Hz,1H),7.42(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),4.67(d,J=5.8Hz,2H),3.38(t,J=6.5Hz,2H),3.30-3.25(m,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：280.9[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-苄基-1,3-噻唑-4-甲醯胺氫氯酸鹽(104)
Figure 105134089-A0202-12-0361-914
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(4.5ml)的12M HCl(2.5ml)與三級丁基N-{2-[4-(苄胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(91)(456mg，1.29mmol)係於室溫4h，給予如同米色固體的標題化合物(336 mg，100%)。產物係不經純化即用於後續反應。
HPLCMS(方法E)：[m/z]：261.95[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(105)
Figure 105134089-A0202-12-0362-916
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(9ml)的三級丁基N-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(92)(0.905g，2.50mmol)、12M HCl(4.852ml，58.23mmol)係給予如同白色固體的標題化合物(0.840g，quant.)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：262.95[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(106)
Figure 105134089-A0202-12-0362-915
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(15ml)的三級丁基N-(2-{4-[(噠嗪-3-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(93)(0.919g，2.53mmol)與12M HCl(4.22ml)係於室溫16h，給予如同棕色殘餘物的標題化合物(0.840g，97%)。
1H-NMR(氧化氘，500MHz)：d[ppm]=9.17(dd,J=4.9, 1.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.99(dd,J=8.6,4.9Hz,1H),4.86(s,2H),3.45-3.39(m,2H),3.48-3.43(m,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：263.95[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(6-甲基噠嗪-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(107)
Figure 105134089-A0202-12-0363-917
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(15ml)的三級丁基N-[2-(4-{[(6-甲基噠嗪-3-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(94)(878mg，1.86mmol)與12M HCl(3.10ml)係於室溫24h，給予如同灰白色固體的標題化合物(764mg，quant.)。產物係不經純化即用於後續反應。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.49(d,J=8.9Hz,1H),8.41(d,J=8.9Hz,1H),8.26(s,1H),4.97(s,2H),3.53-3.47(m,4H),2.91(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：277.95[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(108)
Figure 105134089-A0202-12-0363-918
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(15ml)的三級丁基N-(2-{4-[(嘧啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3- 噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(95)(0.545g，1.499mmol)與12M HCl(4.22ml)係於室溫16h，給予如同淡黃色泡沫的標題化合物(0.530g，quant.)。
HPLCMS(ESI+)：[m/z]：263.95[M+H]+，如同游離鹼(METCR1673 Generic 2min)
1H-NMR(氧化氘，500MHz)：d[ppm]=8.73(d,J=5.1Hz,2H),8.16(s,1H),7.47(app t,J=5.1Hz,1H),4.80(s,2H),3.51-3.46(m,2H),3.45-3.41(m,2H)
2-(2-胺基乙基)-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(109)
Figure 105134089-A0202-12-0364-919
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(10ml)的三級丁基N-[2-(4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(96)(600mg，1.59mmol)與12M HCl(2.65ml)係在快速層析純化(以置於MeOH/DCM的0-10% 7M氨的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物游離鹼(283mg，44%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.77-8.70(m,1H),8.62(s,2H),8.14(s,1H),4.64(d,J=4.0Hz,,2H),3.13(t,J=6.6Hz,2H),3.02(t,J=6.6Hz,2H),2.26(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：278.2[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7- 基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(110)
Figure 105134089-A0202-12-0365-920
以通用流程2的類似方式，將置於二噁烷的4M HCl(14.45ml，57.8mmol)加至三級丁基N-{2-[4-({5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基甲酸酯(97)(1.53g，3.94mmol)溶於MeOH(5ml)的冰冷溶液。使混合物於室溫攪拌2h。標題化合物(1.32g，93%)係於由Et2O(5ml)沉澱後，過濾單離。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：289.05[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(111)
Figure 105134089-A0202-12-0365-921
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(5ml)的12M HCl(2.5ml)與粗製三級丁基N-[2-(4-{[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(98)(417mg)係於室溫2h，在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予如同白色固體的標題化合物(125mg)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.59(s,1H),8.15-8.11(m,2H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.33(dd, J=8.3,4.7Hz,1H),4.57(d,J=5.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.08(t,J=6.6Hz,2H),2.94(t,J=6.6Hz,2H),2.69(s,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：292.95[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(112)
Figure 105134089-A0202-12-0366-922
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(5ml)的12M HCl(2.5ml)與粗製三級丁基N-(2-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(99)(709mg，1.43mmol，81%純度)係於室溫2h，在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予如同棕色固體的標題化合物(111mg，25%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.88(s,1H),8.17(s,1H),7.49(s,2H),7.13(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),4.68(d,J=6.0Hz,2H),3.08(t,J=6.6Hz,2H),2.95(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：301.95[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(113)
Figure 105134089-A0202-12-0366-923
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(30ml)的三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(100)(823mg，2.09mmol)與12M HCl(3ml)係得到如同褐色固體的標題化合物(794mg，quant.)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.87(t,J=5.9Hz,1H),8.40(dt,J=4.4,1.3Hz,1H),8.13(s,3H),7.73(ddd,J=9.9,8.3,1.2Hz,1H),7.43(dt,J=8.5,4.5Hz,1H),4.69-4.60(m,2H),3.32-3.19(m,4H),2.71(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：295.05[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-5-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(114)
Figure 105134089-A0202-12-0367-924
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(2-{5-甲基-4-[(嘧啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(101)(0.482g，0.795mmol)、MeOH(6ml)與12M HCl(1.325ml，15.90mmol)係給予如同黃色固體的標題化合物(0.420g，99%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：277.95[M+H]+
2-(3-胺基丙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(115)
Figure 105134089-A0202-12-0368-925
以通用流程2的類似方式，置於二噁烷的4M HCl(2.89ml，11.55mol)與置於二噁烷(6ml)與MeOH(2ml)的三級丁基N-[3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)丙基]胺基甲酸酯(102)(0.91g，2.31mmol)係得到如同淡橙色油狀物的標題化合物(1.13g，85%，64%純度)。化合物係不經純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：295.00[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號59)
Figure 105134089-A0202-12-0368-926
在使用通用流程3的類似方式中，置於DCE(9ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(111)(90mg，0.308mmol)與1H-苯并咪唑-2-甲醛(49mg，0.339mmol)係於室溫2h，接著添加NaBH(OAc)3(91mg，0.431mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同黃色固體的標題化合物(50mg，38%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.18(s,1H), 8.58(t,J=5.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.59-7.40(m,3H),7.31(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),7.12(d,J=3.5Hz,2H),4.56(d,J=5.2Hz,2H),3.97(s,2H),3.87(s,3H),3.20(t,J=6.8Hz,2H),2.98(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：423.2[M+H]+
N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號60)
Figure 105134089-A0202-12-0369-927
在使用通用流程3的類似方式中，置於DCE(12ml)的2-(2-胺基乙基)-N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(112)(111mg，0.368mmol)與1H-苯并咪唑-2-甲醛(59mg，0.405mmol)係於室溫2h，接著添加NaBH(OAc)3(109mg，0.516mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同黃色固體的標題化合物(15mg，9%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.23(s,2H),8.89(t,J=5.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.49(s,4H),7.13(tt,J=7.0,3.5Hz,4H),4.69(d,J=5.9Hz,2H),3.98(s,2H),3.21(t,J=6.8Hz,2H),3.00(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：430.3[M-H]+
2-(2-{[(6-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號114)
Figure 105134089-A0202-12-0370-928
以通用流程3的類似方式，置於MeOH(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(200mg，0.49mmol)、6-氟-1H-苯并咪唑-2-甲醛(89mg，0.539mmol)與DIPEA(0.342ml，1.961mmol)係於室溫24h，接著添加NaBH4(28mg，0.735mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同棕色固體的標題化合物(83mg，游離鹼)。使置於MeOH(4ml)的游離鹼與12M HCl(1ml)於室溫攪拌，在真空抽乾溶劑之後，給予標題化合物(111mg，42%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.52(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.53(s,1H),7.34(s,1H),4.97(s,2H),4.92(s,2H),3.84(s,2H),3.64(t,J=6.1Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：429.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-5-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號139)
Figure 105134089-A0202-12-0371-930
以通用流程3的類似方式，置於MeOH(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(400mg，0.64mmol，56%純度)、1H-1,3-苯并二唑-5-甲醛(112mg，0.77mmol)與DIPEA(0.56ml，3.19mmol)係於室溫18h，接著添加NaBH4(36mg，0.96mmol)，接著藉由快速管柱層析純化(KP-NH，以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)，給予如同奶油色固體的標題化合物(207mg，75.9%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.31-8.29(m,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.64-7.53(m,3H),7.37-7.33(m,1H),7.29(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),4.79(d,J=1.6Hz,2H),3.96(s,2H),3.28(t,J=6.9Hz,2H),3.09(t,J=6.9Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：411.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-4-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號140)
Figure 105134089-A0202-12-0371-929
在使用通用流程3的類似方式中，置於 MeOH(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(400mg，0.64mmol，56.3%純度)、1H-1,3-苯并二唑-4-甲醛(112mg，0.77mmol)與DIPEA(0.56ml，3.19mmol)係於室溫18h，接著添加NaBH4(36mg，0.96mmol)，在藉由快速管柱層析純化(KP-NH，以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(255mg，96.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.41(s,1H),8.65(t,J=5.5Hz,1H),8.39-8.36(m,1H),8.17(br s,1H),8.12(br s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.22-7.08(m,2H),4.66(dd,J=5.7,1.4Hz,2H),4.13(s,1H),4.04(s,1H),3.18(t,J=6.5Hz,2H),2.97-2.87(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：411.2[M+H]+
2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]丙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號134)
Figure 105134089-A0202-12-0372-931
以通用流程3的類似方式，置於MeOH(2ml)的2-(3-胺基丙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4- 甲醯胺二氫氯酸鹽(115)(150mg，0.261mmol，64%純度)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(46mg，0.314mmol)、DIPEA(0.18ml，1.05mmol)係於室溫16h，接著添加NaBH4(15mg，0.39mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同無色油狀物的游離鹼化合物(53mg，48%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=12.16(s,1H),8.66(t,J=5.5Hz,1H),8.38(dt,J=4.7,1.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.70(ddd,J=10.0,8.4,1.2Hz,1H),7.61-7.27(m,2H),7.11(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),4.65(dd,J=5.5,1.4Hz,2H),3.91(s,2H),3.09(t,2H),2.64(t,J=6.8Hz,2H),1.92(m,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：425.2[M+H]+
游離鹼(35mg，0.082mmol)與12M HCl(20μl，0.247mmol)係於室溫、MeOH(2ml)攪拌，在真空移除溶劑之後，得到如同白色固體的標題化合物(44mg，quant.)。
1H-NMR(D2O,500MHz)：d[ppm]=8.50(dd,J=5.4,1.2Hz,1H),8.19-8.12(m,2H),7.89-7.78(m,3H),7.66(dt,J=6.3,3.3Hz,2H),4.89(s,2H),4.85(d,J=1.3Hz,2H),3.46-3.39(m,2H),3.26(t,J=7.2Hz,2H),2.33(m,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：425.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合 物編號164)
Figure 105134089-A0202-12-0374-932
在使用通用流程3的類似方式中，置於MeOH(10ml)與DCM(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(113)(274mg，0.75mmol)、1H-1,3-苯并二唑-2-甲醛(109mg，0.75mmol)、DIPEA(0.45ml，2.61mmol)與無水MgSO4(200mg)係於室溫20h，接著添加NaBH4(60mg,1.48mmol)，在藉由prep-HPLC純化之後，得到如同淡黃色固體的標題化合物(140mg，44%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(s,1H),8.59(t,J=5.6Hz,1H),8.36(dt,J=4.7,1.4Hz,1H),7.70(ddd,J=9.9,8.4,1.1Hz,1H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.40(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),7.13(p,J=6.6Hz,2H),4.65-4.59(m,2H),3.96(s,2H),3.10(t,J=6.8Hz,2H),2.94(t,J=6.8Hz,2H),2.68(s,3H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：425.2[M+H]+
通用流程7：2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號94)
Figure 105134089-A0202-12-0375-933
將2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(2.0g，3.96mmol)加至2-(2-氯乙基)-1H-1,3-苯并二唑氫氯酸鹽(1.12g，5.15mmol)與DIPEA(10.6ml，59.45mmol)置於DMF(60ml)的溶液。使反應混合物於30℃攪拌6d(反應係藉由LCMS監控)。將混合物於真空濃縮，殘餘物係使用sat.NaHCO3(aq)中和。水層係使用4：1 CHCl3/IPA(4 x 100ml)萃取，將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾。粗製殘餘物係藉由快速管柱層析(kp-NH，以60-100% EtOAc/庚烷，接著0-20% MeOH/EtOAc的梯度沖提)，接著中和逆相管柱層析(以0-60% MeCN/水的梯度沖提)純化，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.173g，10%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.31(d,J=4.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.57(t,J=9.1Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.36(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),7.17(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),4.68(s,2H),3.26(d,J=6.8Hz,2H),3.15-3.07(m,6H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：425.1[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯 酸鹽(實施例化合物編號94-HCl鹽)
Figure 105134089-A0202-12-0376-934
將置於1,4-二噁烷的4M HCl(2.38ml，9.82mmol)加至2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號94)(1.30g，2.98mmol)置於MeOH(15ml)的溶液，並使反應混合物於室溫攪拌2h。將混合物在真空抽乾，得到如同灰白色固體的標題化合物(1.16g，70%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.48(s,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.79(dt,J=6.9,3.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.61(dd,J=6.2,3.1Hz,2H),4.91(s,2H),3.82(s,4H),3.75(t,J=6.4Hz,2H),3.61(t,J=6.4Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：425.1[M+H]+
三級丁基2-[({2-[4-(苄胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基)甲基]-5-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(116)
Figure 105134089-A0202-12-0376-935
對2-(2-胺基乙基)-N-苄基-1,3-噻唑-4-甲醯胺(104)(186mg，0.71mmol)置於DMF(5ml)的溶液添 加DIPEA(0.138ml，1mmol)，接著添加三級丁基2-(氯甲基)-5-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(F)(200mg，0.71mmol)並使反應於90℃加熱。完成後(LCMS)將混合物於真空濃縮。殘餘物係藉由快速管柱層析純化(以DCM/MeOH,95：5沖提)，如同黃色油狀物(85mg，24%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：d[ppm]=7.95(s,1H),7.61(s,1H),7.31(dd,J=24.4,4.2Hz,6H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),4.61(d,J=6.1Hz,2H),4.58(s,2H),3.74(t,J=6.6Hz,2H),3.20(t,J=6.6Hz,2H),2.46(s,3H),1.36(s,9H),
HPLCMS(方法I)：[m/z]：506.6[M+H]+
三級丁基2-[({2-[4-(苄胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基)甲基]-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(117)與N-苄基-2-(2-{[(5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(118)
Figure 105134089-A0202-12-0377-936
以通用流程7的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-苄基-1,3-噻唑-4-甲醯胺(104)(0.4g，2mmol)、三級丁基2-(氯甲基)-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(F)(0.45g，2mmol)、DIPEA(0.4g，3mmol)與NaI(0.23g，2mmol)係在氬之下、於90℃置於MeCN(30ml)歷時18h，在藉由快速管柱層析純化(以DCM/MeOH 5-7%的梯度沖提)之後，給予紅色固體混合物(boc去保護 產物，350mg，27%)與如同白色固體的預期產物(133mg，21%)。
HPLCMS(方法I)：[m/z]：522.6[M+H]+與422.6[M+H]+ 2-{2-[(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號115)
Figure 105134089-A0202-12-0378-937
以通用流程7的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(300mg，0.735mmol)、2-(氯甲基)-1,3-苯并噁唑(160mg，0.956mmol)、DIPEA(1.922ml，11.03mmol)與DMF(15ml)係於30℃歷時24h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(102mg，34%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.30(d,J=4.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.39-7.32(m,3H),4.77(d,J=1.6Hz,2H),4.14(s,2H),3.27(d,J=6.3Hz,2H),3.18(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：412.1[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號58)
Figure 105134089-A0202-12-0379-938
以通用流程7的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(105)(240mg，0.72mmol)、2-(2-氯乙基)-1H-1,3-苯并二唑(259mg，1.43mmol)與DIPEA(2.17ml，12.53mmol)置於DMF(10ml)係在藉由鹼性prep-HPLC，接著藉由快速管柱層析(以0-10% MeOH/DCM，接著以置於MeOH/DCM的0.8M氨的梯度沖提)純化之後，得到如同棕色固體的標題化合物(64mg，22%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.87(t,J=6.0Hz,1H),8.50(d,J=4.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.74(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.44(s,2H),7.33-7.21(m,2H),7.10(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),4.55(d,J=6.0Hz,2H),3.15(t,J=6.7Hz,2H),3.02(t,J=6.7Hz,2H),2.90-2.96(m,4H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：407.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基](甲基)胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號112)
Figure 105134089-A0202-12-0380-939
使2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號94)(114mg，0.205mmol)、Et3N(0.143ml，1.025mmol)與DMF(1ml)於室溫攪拌1h。添加MeI(0.059ml，0.949mmol)並於室溫攪拌140h。加水(10ml)並使溶劑在真空減量。粗產物係藉由鹼性prep-HPLC純化，給予游離鹼(18mg)。添加MeOH(2ml)與置於二噁烷的4M HCl(0.05ml，0.205mmol)並於室溫攪拌2h。將反應於真空濃縮，給予如同黃色固體的標題化合物(24mg，21%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.48-8.39(br m,1H),8.26(s,1H),8.02-7.84(br m,1H),7.82-7.76(m,2H),7.67-7.54(m,3H),4.84(s,2H，被H2O峰隱蔽)，3.99-3.84(m,6H),3.71(t,J=6.8Hz,2H),3.16(s,3H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：439.1[M+H]+
2-{2-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙醯胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(實施例化合物編號113)
Figure 105134089-A0202-12-0381-940
以通用流程6的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(150mg，0.368mmol)、2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙酸(114mg，0.552mmol)、DIPEA(0.384ml，2.206mmol)與HATU(210mg，0.52mmol)係置於THF(20ml)於室溫2h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予游離鹼化合物(73mg)。使游離鹼與置於MeOH(6ml)的12M HCl(2ml)於室溫攪拌2h。將反應於真空濃縮，給予如同棕色固體的標題化合物(97mg，51%)。
1H NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.60(dd,J=5.5,1.2Hz,1H),8.32(td,J=8.9,1.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.96-7.90(m,1H),7.81-7.75(m,2H),7.63-7.58(m,2H),4.93(d,J=1.1Hz,2H),4.27(s,2H),3.76(t,J=6.7Hz,2H),3.32(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：439.1[M+H]+
2-{2-[(環丙基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4甲醯胺(119)
Figure 105134089-A0202-12-0381-941
以通用流程3的類似方式，2-(2-胺基乙 基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(56%純度，500mg，0.793mmol)、環丙烷甲醛(67mg，0.951mmol)與DIPEA(0.552ml，3.17mmol)係置於MeOH(7ml)於室溫16h，接著添加NaBH4(45mg，1.19mmol)，在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(149mg，51%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.65(t,J=5.7Hz,1H),8.39(dt,J=4.5,1.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.71(ddd,J=10.0,8.3,1.3Hz,1H),7.41(dt,J=8.6,4.5Hz,1H),4.66(dd,J=5.7,1.4Hz,2H),3.13(t,J=6.7Hz,2H),2.92(t,J=6.7Hz,2H),2.43(d,J=6.6Hz,2H),1.92(s,1H),0.93-0.81(m,1H),0.43-0.35(m,2H),0.13-0.06(m,2H)
HPLCMS(方法F)：[m/z]：335.8[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基](環丙基甲基)胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號148)
Figure 105134089-A0202-12-0382-942
以通用流程7的類似方式，使2-{2-[(環丙基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4- 甲醯胺(119)(149mg，0.45mmol)、2-(2-氯乙基)-1H-1,3-苯并二唑氫氯酸鹽(116mg，0.53mmol)與DIPEA(0.4ml，2.23mmol)於30℃歷時32h，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以置於DCM的0-10% MeOH，隨後以置於MeOH/DCM的0-10% 7M氨的梯度沖提)純化之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(5mg，2%)。
1H-NMR(丙酮-d6,500MHz)：d[ppm]=8.48(s,1H),8.39(d,J=4.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.66-7.54(m,1H),7.49-7.33(m,3H),7.10(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),4.75(dd,J=5.3,1.5Hz,2H),3.33(t,J=6.7Hz,2H),3.30-3.11(m,6H),2.67(d,J=6.7Hz,2H),1.10-0.94(m,1H),0.60-0.43(m,2H),0.26-0.22(m,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：479.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號122)
Figure 105134089-A0202-12-0383-943
在使用通用流程7的類似方式中，使2-(2-胺基乙基)-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(106)(409mg，1.22mmol)、2-(2-氯乙基)-1H-1,3- 苯并二唑氫氯酸鹽(316.9mg，1.46mmol)與DIPEA(3.18ml，0.02mol)置於DMF(5ml)於室溫5d，在使用0-20% MeOH/DCM梯度沖提藉由快速管柱層析純化，接著再藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予游離鹼產物。
將游離鹼產物再溶於MeOH(5ml)並以12M HCl(1ml)處理1h，給予如同淡黃色固體的標題化合物(132mg，21%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=9.52(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),8.59(dd,J=8.7,1.2Hz,1H),8.46(dd,J=8.7,5.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.83(dd,J=6.2,3.1Hz,2H),7.65(td,J=6.2,5.5,2.2Hz,2H),5.04(s,2H),3.90-3.82(m,J=4.2Hz,4H),3.79(t,J=6.4Hz,2H),3.64(t,J=6.4Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：408.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號129)
Figure 105134089-A0202-12-0384-944
以通用流程7的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(108)(300mg，0.89mmol)、2-(2-氯乙基)-1H-1,3-苯并 二唑氫氯酸鹽(193.7mg，0.89mmol)與DIPEA(3.11ml，17.8mmol)係置於DMF(10ml)於室溫9d，在藉由快速管柱層析純化(以0-40% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著再藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予游離鹼產物。
將游離鹼產物再溶於MeOH(5ml)並以12M HCl處理30min，給予如同淡黃色固體的標題化合物(26mg，6%)。
1H-NMR(D2O,500MHz)：d[ppm]=8.66(d,J=5.1Hz,2H),8.15(s,1H),7.67(dt,J=6.7,3.4Hz,2H),7.53(td,J=6.2,5.5,2.1Hz,2H),7.40(t,J=5.1Hz,1H),4.60(s,2H),3.76-3.65(m,6H),3.54(t,J=6.4Hz,2H)
HPLCMS(方法E)：[m/z]：408.1[M+H]+
通用流程8：2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號155)
Figure 105134089-A0202-12-0385-945
將DBU(15.37μl，0.1mmol)加至2-(2-胺基乙基)-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(109)(36mg，0.1mmol)置於MeCN(3ml)的懸浮液。添加N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(19mg，0.1mmol)並使反應混合物於室溫攪拌過夜。反應用EtOAc(5 ml)稀釋並用10% NaHCO3(5ml)、水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予粗製中間物，使其和置於AcOH(3ml)的鐵粉(3mg，0.05mmol)於80℃再反應3h。反應混合物用水(5ml)稀釋，隨後慢慢添加10M NaOH(aq)成為鹼性。混合物隨後再用水(10ml)稀釋並用4：1氯仿/IPA(4 x 30ml)萃取。將合併的有機層分離，乾燥(MgSO4)並於真空抽乾。粗製材料係藉由鹼性prep-HPLC純化，給予如同無色膜狀物的標題化合物(8mg，67%)。
1H-NMR(丙酮-d6,500MHz)：d[ppm]=8.58(s,2H),8.44(s,1H),8.03(s,1H),7.45(s,2H),7.14-7.05(m,2H),4.72(d,J=4.3Hz,2H),3.24(t,J=6.5Hz,2H),3.13(m,4H),3.07(t,J=6.2Hz,2H),2.29(s,3H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：422.0[M+H]+
N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-2-[2-({2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}胺基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號158)
Figure 105134089-A0202-12-0386-946
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(8ml)的2-(2-胺基乙基)-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(110)(660mg，1.83 mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(344mg，1.79mmol)與DBU(0.8ml，5.37mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(10ml)的鐵粉(180mg，3.22mmol)再反應，在藉由快速管柱層析(以置於MeOH/DCM的5-10% 3 M氨的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同淡黃色泡沫的標題化合物(176mg，25%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.27(d,J=4.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.07(br s,1H),7.43(br s,2H),7.37-7.32(m,1H),7.19(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),4.73(dd,J=5.0,1.3Hz,2H),3.18(t,J=6.2Hz,2H),3.17-3.08(m,4H),3.04(t,J=6.2Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：433.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(6-甲基噠嗪-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號174)
Figure 105134089-A0202-12-0387-947
以通用流程8的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-[(6-甲基噠嗪-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(107)(382mg，0.932mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(161mg，0.839mmol)與DBU(0.300 ml，2.01mmol)係置於MeCN(15ml)於室溫2h，在藉由快速管柱層析純化(0-3% MeOH/DCM)，接著使用isolute矽膠管柱以置於DCM的0-2% 7M NH3/MeOH的梯度第二次純化之後，給予如同黃色油狀物的所需麥克(Michael)中間物(163mg，31%)。
使該麥克中間物(163mg，0.288mmol)和置於AcOH(3ml)的鐵粉(32mg)於80℃反應1h，在藉由鹼性prep-HPLC，接著kp-NH矽膠管柱層析純化之後，給予如同米色固體的標題化合物(15mg，12%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=9.00(t,J=6.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.52-7.42(m,4H),7.13-7.09(m,2H),4.70(d,J=6.1Hz,2H),3.15(t,J=6.7Hz,2H),3.04-3.00(m,2H),3.00-2.94(m,4H),2.59(s,3H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：422.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號165)
Figure 105134089-A0202-12-0388-948
以通用流程8的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺 二氫氯酸鹽(113)(528mg，1.44mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(276mg，1.44mmol)與DBU(0.64ml，0mol)係置於MeCN(20ml)於室溫16h，給予粗製麥克中間物(50%，697mg，0.72mmol)，使其和置於AcOH(4ml)的鐵粉(40mg)於80℃再反應1.5h，在藉由以置於DCM的2-40% MeOH沖提的快速管柱層析，接著以prep-HPLC純化之後，給予如同淡黃色固體的標題化合物(99mg，32%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.57(t,J=5.6Hz,1H),8.38(dt,J=4.3,1.3Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.45(dd,J=5.7,3.2Hz,2H),7.40(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),4.61(d,J=5.5Hz,2H),3.06(q,J=6.3Hz,4H),2.97(q,J=6.7Hz,4H),2.60(s,3H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：439.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-5-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號188)
Figure 105134089-A0202-12-0389-949
以通用流程8的類似方式，2-(2-胺基乙基)-5-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫 氯酸鹽(114)(315mg，0.594mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(114mg，0.594mmol)與DBU(0.266ml，1.781mmol)係置於MeCN(12ml)於室溫3h，在使用isolute矽膠管柱、以置於DCM的0-6% MeOH的梯度沖提純化之後，給予如同黃色油狀物的所需麥克中間物(142mg，42%)。
使該麥克中間物(142mg，0.248mmol)和置於AcOH(3ml)的鐵粉(42mg)於80℃反應1.5h，在藉由鹼性prep-HPLC，接著isolute矽膠管柱層析、以置於DCM的0-8% MeOH的梯度沖提純化之後，給予如同棕色固體的標題化合物(7mg，7%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.72(d,J=4.9Hz,2H),7.43(dt,J=6.6,3.3Hz,2H),7.35(t,J=4.9Hz,1H),7.19(dt,J=6.0,3.4Hz,2H),4.65(s,2H),3.24(t,J=6.8Hz,2H),3.22-3.17(m,4H),3.15(t,J=6.6Hz,2H),2.68(s,3H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：422.2[M+H]+
苄基N-(3-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}丙基)胺基甲酸酯(實施例化合物編號179)
Figure 105134089-A0202-12-0390-950
以通用流程3的類似方式，2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號94-游離鹼)(166mg，0.391mmol)、苄基(3-酮基丙基)胺基甲酸酯(97mg，0.469mmol)與DIPEA(0.12ml，0.587mmol)係置於MeOH(1ml)於室溫1h，接著添加NaBH4(22mg，0.587mmol)，在藉由快速層析純化(以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(94mg，39%)。
HPLCMS(方法F)：[m/z]：616.2[M+H]+
2-{2-[(3-胺基丙基)[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號163)
Figure 105134089-A0202-12-0391-951
使苄基N-(3-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}丙基)胺基甲酸酯(實施例化合物編號179)(45mg，0.073mmol)置於AcOH/HBr(1：1,1ml)的溶液於50℃攪拌2h。將反應混合物在真空抽乾。藉由鹼性prep-HPLC純化，得到如同無色油狀物的標題化合物(16mg，45%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.32(d,J=4.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.63-7.52(m,1H),7.44(dt,J=6.6,3.3Hz,2H),7.35(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.17(dt,J=6.0,3.3Hz,2H),4.75(d,J=1.5Hz,2H),3.20(t,J=6.6Hz,2H),3.04(s,4H),2.98(t,J=6.6Hz,2H),2.65(m,4H),1.67(m,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：482.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基](丁基)胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號157)
Figure 105134089-A0202-12-0392-952
以通用流程3的類似方式，2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號94-游離鹼)(60mg，0.141mmol)、丁醛(12mg，0.174mmol)與DIPEA(98μl，0.56mmol)係置於MeOH(1ml)於室溫1h，接著添加NaBH4(8mg，0.21mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(50mg，73%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.13(s,1H),8.66(t,J=5.6Hz,1H),8.37(d,J=4.7Hz,1H),8.06 (s,1H),7.69(ddd,J=9.9,8.4,1.2Hz,1H),7.57-7.32(m,3H),7.17-7.01(m,2H),4.65(d,J=4.6Hz,2H),3.17(t,J=6.7Hz,2H),2.96(m,4H),2.88(t,J=6.7Hz,2H),2.58-2.51(m,2H),1.40(m,2H),1.23(m,2H),0.83(t,J=7,4Hz,3H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：481.3[M+H]+
2-(2-{雙[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號152)
Figure 105134089-A0202-12-0393-953
以通用流程7的類似方式，2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號94-游離鹼)(400mg，1.13mmol)、2-(2-氯乙基)-1H-1,3-苯并二唑氫氯酸鹽(492mg，2.27mmol)與DIPEA(3.03ml，17mol)係置於DMF(5ml)於30℃歷時3d，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-10% MeOH/DCM，接著以置於MeOH/DCM的0-10% 7N氨的梯度沖提)與第二次鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同灰白色固體的標題化合物(10mg，1.5%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.28(s,1H),8.66(t,J=5.7Hz,1H),8.37(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.69(ddd,J=10.0,8.3,1.3Hz,1H),7.61-7.46(m,3H),7.39(dq,J=8.6,4.2Hz,2H),7.23-7.04(m,4H),4.77-4.52(m,4H),3.27(t,J=7.2Hz,2H),3.15-3.04(m,2H),3.02-2.90(m,4H),2.87(t,J=6.7Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：569.3[M+H]+
2-{2-[雙(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號166)
Figure 105134089-A0202-12-0394-954
以通用流程7的類似方式，2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號40)(110mg，0.268mmol)、2-(氯甲基)-1H-1,3-苯并二唑(45mg，0.268mmol)、DIPEA(0.467ml，2.68mmol)係置於DMF(1ml)於45℃歷時3h，隨後於55℃歷時1h，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-10% MeOH/DCM，接著以置於MeOH/DCM的0-10% 7N氨的梯度沖提)純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(10mg，7%)。
1H-NMR(丙酮-d6,500MHz)：d[ppm]=11.99(s,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J=4.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.71-7.55(m,3H),7.51(s,2H),7.37(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),7.17(d,J=5.7Hz,4H),4.80-4.70(m,2H),4.17(s,4H),3.37(t,J=6.9Hz,2H),3.20(t,J=6.9Hz,2H)HPLCMS(方法B)：[m/z]：541.3[M+H]+
2-(2-{[2-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號243)
Figure 105134089-A0202-12-0395-955
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(662mg，1.87mmol)、N-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(G)(394mg，1.87mmol)與DBU(924μl，6.18mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(15ml)的鐵粉(286mg，5.12mmol)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(203mg，34%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.66(t,J=5.6Hz,1H),8.39(dt,J=4.7,1.3Hz,1H),8.08(s,1H), 7.70(ddd,J=10.0,8.4,1.1Hz,1H),7.40(dt,J=8.7,4.4Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.10(td,J=8.0,4.9Hz,1H),6.92(dd,J=11.1,8.0Hz,1H),4.68-4.62(m,2H),3.16(t,J=6.7Hz,2H),3.05(t,J=6.7Hz,2H),2.99(t,J=6.6Hz,4H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：443.2[M+H]+
2-(2-{[(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號253)
Figure 105134089-A0202-12-0396-956
以通用流程7的類似方式，使置於DMF(2.5ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(100mg，0.3mmol)、2-(氯甲基)-7-氟-1H-1,3-苯并二唑氫氯酸鹽(66mg，0.3mmol)與DIPEA(258μl，1.48mmol)於40℃攪拌73h，在藉由逆相Biotage純化(A=水/0.1% NH3；B=MeCN/0.1% NH3；以10% A/B的梯度沖提2個管柱體積，以10%至30% A/B的梯度沖提4個管柱體積，以30%至60% A/B的梯度沖提10個管柱體積並以60%至100%的梯度沖提5管柱個管柱體積)之後，得到如同棕色玻璃樣固體的標題化合物(23mg，18%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.49(br s, 1H),8.54-8.47(m,2H),8.39-8.34(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.34-7.24(m,1H),7.15-7.06(m,1H),6.92(t,1H),4.63-4.57(m,2H),3.99-3.91(m,2H),3.02-2.94(m,4H),2.63(br s,1H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：413.2[M+H]+
2-(2-{[(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號274)
Figure 105134089-A0202-12-0397-957
以通用流程7的類似方式，使置於DMF(5.5ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(200mg，0.57mmol)、2-(氯甲基)-7-氟-1H-1,3-苯并二唑氫氯酸鹽(125mg，0.57mmol)與DIPEA(493μl，2.83mmol)於40℃加熱18h，於室溫攪拌2d和隨後於40℃加熱4h，在藉由逆相層析純化[(以10-100%(水+0.1%氨)/(MeCN+0.1%氨)的梯度沖提]之後，給予如同玻璃樣棕色固體的標題化合物(7mg，3%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.50(s,1H),8.70-8.61(m,1H),8.39-8.32(m,1H),8.13(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.34-7.25(m,1H),7.15-7.08(m,1H),6.93(m,1H),4.68-4.62(m,2H),4.00-3.94(m,2H),3.22-3.15(m,2H),3.01-2.93 (m,2H),2.71(s,1H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：429.1[M+H]+
以上通用方案6： 通用流程9：2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(實施例化合物編號121)
Figure 105134089-A0202-12-0398-958
使2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(1.65g，2.62mmol，56%純度)、2-氯-1H-苯并咪唑(0.1g，0.66mmol)與DIPEA(0.571ml，3.277mmol)置於n-丁醇(3ml)與MeOH(0.1ml)的溶液於150℃微波照射加熱2.5h。將反應混合物於真空濃縮。將殘餘物溶於飽和NaHCO3溶液，用水(20ml)稀釋並用4：1氯仿/IPA(4 x 20ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾。殘餘物係藉由快速管柱層析(kp-NH，以0-10% MeOH/EtOAc的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化。將獲得的殘餘物溶於MeOH(4ml)並用12M HCl(1ml)處理2h。在真空抽乾，得到如同白色固體的標題化合物(0.131g，43%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.60(d,J=5.5 Hz,1H),8.31(t,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.93(br,J=3.8Hz,1H),7.38(dt,J=7.1,3.5Hz,2H),7.28(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),4.93(s,2H),3.99(t,J=6.4Hz,2H),3.49(t,J=6.4Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：397.1[M+H]+
2-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)胺基]丙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號135)
Figure 105134089-A0202-12-0399-959
以通用流程9的類似方式，2-(3-胺基丙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(115)(173mg，0.472mmol)、2-氯-1H-苯并咪唑(60mg，0.393mmol)、DIPEA(0.21ml，1.18mmol)、n-BuOH(2ml)與DMF(0.5ml)係於150℃微波，歷時1h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(26mg，16%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=10.74(s,1H),8.68(t,J=5.7Hz,1H),8.37(dt,J=4.7,1.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.70(ddd,J=10.0,8.3,1.3Hz,1H),7.40(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.11(dd,J=14.8,7.6Hz,2H),6.96-6.75(m,2H),6.67(t,J=5.7Hz,1H),4.65(dd,J=5.7,1.4Hz,2H),3.39(q,J=6.7Hz,2H),3.18-3.07(m,2H),2.07(m,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：411.2[M+H]+
以上通用方案7： 乙基2-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(120)
Figure 105134089-A0202-12-0400-960
以通用流程3的類似方式，2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙胺二氫氯酸鹽(379mg，1.62mmol)、乙基2-甲醯基-1,3-噻唑-4-甲酸酯(300mg，1.62mmol)、DIPEA(1.13ml，6.48mmol)與MgSO4(100mg)係置於DCM(10ml)於室溫24h，接著添加NaBH4(92mg，2.43mmol)，在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-15% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，給予如同白色固體的標題化合物(201mg，35%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(s,1H),8.40(s,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.40(d,J=7.1Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),4.05(m,2H),3.04(m,2H),2.99(t,J=5.8Hz,2H),2.52(s,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：331.0[M+H]+
乙基2-({[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(121)
Figure 105134089-A0202-12-0401-961
以通用流程3的類似方式，3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙-1-胺(568mg，3.24mmol)、乙基2-甲醯基-1,3-噻唑-4-甲酸酯(600mg，3.24mmol)、DIPEA(2.26ml，12.96mmol)與MgSO4(300mg)係置於DCM(20ml)於室溫24h，接著添加NaBH4(184mg，4.86mmol)，在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以0-10% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(570mg，31%，62%純度)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.14(s,1H),8.39(s,1H),7.50(d,J=6.9Hz,1H),7.39(d,J=7.0Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.99(m,2H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),1.94(q,J=7.3Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：345.00[M+H]+
三級丁基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]甲基})胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(122)
Figure 105134089-A0202-12-0402-962
以通用流程4的類似方式，乙基2-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(120)(201mg，0.608mmol)、Boc2O(146mg，0.669mmol)與TEA(0.08ml，0.608mmol)係置於THF(10ml)於室溫20h，在藉由快速管柱層析純化(以40-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予得到如同無色油狀物的標題化合物(345mg，94%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：531.15[M+H]+
三級丁基2-(3-{[(三級丁氧基)羰基]({[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]甲基})胺基}丙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(123)
Figure 105134089-A0202-12-0402-963
以通用流程4的類似方式，乙基2-({[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(121)(0.570g，1.018mmol，62%純度)、Boc2O(1.56g，7.124mmol)與TEA(0.671ml，5.089mmol)係置於THF(40ml)於室溫72h，接著另外的Boc2O (0.444g，2.036mmol)歷時4h並再添加Boc2O(0.444g，2.036mmol)再16h，在藉由快速管柱層析純化(以0-60% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(1.162g，48%純度，quant.)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：545.15[M+H]+
2-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(124)
Figure 105134089-A0202-12-0403-965
以通用流程5的類似方式，置於THF/水(25ml/5ml)的三級丁基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]甲基})胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(122)(385mg，0.73mmol)與LiOH(87mg，3.63mmol)係得到如同白色固體的標題化合物(350mg，99%，83%純度)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：403.00[M+H]+
2-({[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(125)
Figure 105134089-A0202-12-0403-964
以通用流程5的類似方式，置於THF/水(20 ml/5ml)的三級丁基2-(3-{[(三級丁氧基)羰基]({[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]甲基})胺基}丙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(123)(1.16g，1.02mmol，48%純度)與LiOH(122mg，5.09mmol)係得到如同灰白色固體的粗製標題化合物(811mg，52%純度)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.39(s,1H),7.65(br s,2H),7.37(br s,2H),4.68(br s,2H),3.38(br s,2H),3.00(br s,2H),2.08(br s,2H),1.34(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：417.05[M+H]+
三級丁基N-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-N-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]胺基甲酸酯(126)
Figure 105134089-A0202-12-0404-966
以通用流程6的類似方式，2-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(124)(175mg，0.36mmol，83%純度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(108mg，0.54mmol)、DIPEA(0.25ml，1.44mmol)與HATU(206mg，0.54mmol)係置於DMF(4ml)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同無色固體的標題化合物(81mg，44%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.24(s,1H),8.75(s,1H),8.36(s,1H),8.22(s,1H),7.73-7.66(m, 1H),7.50(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.11(s,2H),4.72(s,2H),4.66(d,J=4.4Hz,2H),3.76(m,2H),3.20-3.05(m,2H),1.30(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：511.10[M+H]+
三級丁基N-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-N-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]胺基甲酸酯(127)
Figure 105134089-A0202-12-0405-967
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-({[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(125)(406mg，0.51mmol，52%純度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(152mg，0.76mmol)、DIPEA(0.36ml，2.04mmol)與HATU(291mg，0.76mmol)係在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以70-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(215mg，75%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.15(s,1H),8.68(t,J=5.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.22(s,1H),7.69(t,J=9.3Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.09(s,2H),4.71(s,2H),4.65(d,J=5.5Hz,2H),3.41(s,2H),2.81(t,J=7.3Hz,2H),2.04(m,2H),1.34 (s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：525.15[M+H]+
三級丁基N-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-N-[(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]胺基甲酸酯(128)
Figure 105134089-A0202-12-0406-968
以通用流程6的類似方式，2-({[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(125)(0.146g，0.351mmol)、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(0.114g，0.526mmol)、DIPEA(0.305ml，1.753mmol)與HATU(0.227g，0.526mmol)係置於DMF(3ml)於室溫2h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同玻璃樣固體的標題化合物(0.071g，37%)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.14(s,1H),8.73-8.66(m,1H),8.47-8.41(m,1H),8.24-8.18(m,1H),7.95-7.87(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.15-7.05(m,2H),4.70(s,2H),4.61(d,J=5.7Hz,2H),3.45-3.38(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.34(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：543.15[M+H]+
2-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號118)
Figure 105134089-A0202-12-0407-969
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-N-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]胺基甲酸酯(126)(81mg，0.159mmol)與12M HCl(0.53ml)係置於MeOH(5ml)於室溫4d和隨後於40℃歷時4h，得到如同白色固體的標題化合物(49mg，58%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.81(s,1H),8.41(s,1H),8.36(dt,J=4.7,1.4Hz,1H),7.78(dd,J=6.1,3.1Hz,2H),7.72(ddd,J=10.0,8.4,1.2Hz,1H),7.53(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),7.40(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),4.73(s,2H),4.69(d,J=5.1Hz,2H),3.79(br s,2H),3.73(br s,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：411.1[M+H]+
2-({[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]胺基}甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號119)
Figure 105134089-A0202-12-0408-970
以通用流程2的類似方式，將12M HCl(0.635ml)加至三級丁基N-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-N-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]胺基甲酸酯(127)(215mg，0.381mmol)置於MeOH(5ml)的溶液並使混合物攪拌16h。添加另外的12M HCl(0.635ml,7.623mmol)並使混合物再攪拌20h。將反應混合物在真空抽乾，得到如同白色固體的標題化合物(139mg，68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=9.96(br s,1H),8.78(br s,1H),8.40(s,1H),8.38(d,J=4.4Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.73(t,J=8.1Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.44-7.39(m,1H),4.70(d,J=4.6Hz,2H),4.64(s,2H),3.35(t,J=7.2Hz,2H),3.23(t,J=7.4Hz,2H),2.39-2.33(m,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：425.2[M+H]+
2-({[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]胺基}甲基)-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(實施例化合物編號124)
Figure 105134089-A0202-12-0409-972
以通用流程2的類似方式，於45℃室溫將12M HCl(0.524ml，6.28mmol)加至三級丁基三級丁基N-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-N-[(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]胺基甲酸酯(128)(0.071g，0.131mmol)置於MeOH(3ml)的溶液，歷時4h，給予如同白色固體的標題化合物(0.036g，53%)。
1H NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.37(s,1H),8.35-8.30(m,1H),7.81-7.76(m,2H),7.66-7.57(m,3H),4.79(s,2H),4.74(s,2H),3.45-3.36(m,4H),2.51-2.41(m,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：443.2[M+H]+
以上通用方案8： 通用流程10：3-溴-N-(2-硝基苯基)丙醯胺(129)
Figure 105134089-A0202-12-0409-971
將3-溴丙醯氯(1.59ml，15.75mmol)逐滴加至2-硝基苯胺(2.18g，15.75mmol)與TEA(2.63ml，18.9mmol)置於甲苯(50ml)的冰冷溶液，並使混合物攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，使殘餘物和水(10ml)研 磨，給予棕色沉澱物，過濾收集。藉由快速管柱層析純化(以0-10% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同黃色晶質固體的標題化合物(0.988g，23%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=10.45(s,1H),8.81(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),8.25(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.78-7.61(m,1H),7.24(ddd,J=8.5,7.3,1.3Hz,1H),3.74(t,J=6.5Hz,2H),3.11(t,J=6.5Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：272.95/274.90[M+H]+
3-溴-N-(4-氟-2-硝基苯基)丙醯胺(130)
Figure 105134089-A0202-12-0410-973
以通用流程10的類似方式，3-溴丙醯氯(2.29ml，23.06mmol)、4-氟-2-硝基苯胺(3g，19.22mmol)與TEA(3.124ml，23.06mmol)係置於甲苯(35ml)於室溫40h，在藉由快速管柱層析純化(以0-40% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色固體的標題化合物(3.04g，42%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=10.38(s,1H),7.91(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),3.68(t,J=6.4Hz,2H),2.97(t,J=6.4Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：290.75/292.75[M+H]+
4-溴-N-(2-硝基苯基)丁醯胺(131)
Figure 105134089-A0202-12-0410-974
以通用流程10的類似方式，4-溴丁醯基chloride(1.56ml，13.48mmol)、2-硝基苯胺(1.55g，11.24mmol)與TEA(1.566ml，11.2mmol)係置於甲苯(25ml)於室溫16h，在藉由快速管柱層析純化(以0-40% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(2.35g，41%)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=10.33(s,1H),7.93(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.58(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),3.58(t,J=6.6Hz,2H),2.51(t,J=6.6Hz,2H，被DMSO隱蔽)，2.13-2.06(m,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：288.75[M+H]+
通用流程11：乙基2-[2-({2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}胺基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(132)
Figure 105134089-A0202-12-0411-975
以20min對3-溴-N-(2-硝基苯基)丙醯胺(129)(1.04g，3.8mmol)置於DMF(10ml)的溶液逐滴加至乙基2-(2-胺基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯氫氯酸鹽(1g，3.8mmol，90%純度)與Na2CO3(0.48g，4.56mmol)置於DMF(30ml)的混合物。使反應混合物於室溫攪拌16h。加水(10ml)，混合物用EtOAc(3 x 20ml)萃取。合併 的有機萃取液用鹽水(10ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾，給予粗製標題化合物(1.5g，70%，70%純度)，其不純化即使用。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：393.1[M+H]+
乙基2-[2-({2-[(4-氟-2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}胺基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(133)
Figure 105134089-A0202-12-0412-977
以通用流程11的類似方式，3-溴-N-(4-氟-2-硝基苯基)丙醯胺(130)(1g，2.68mmol)、乙基2-(2-胺基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯氫氯酸鹽(0.634g，2.68mmol)與Na2CO3(0.426g，4.02mmol)係置於DMF(10ml)於室溫24h，給予粗製標題化合物(2.26g，80%，39%純度)，其不純化即使用。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：411[M+H]+
乙基2-[2-({3-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]丙基}胺基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(134)
Figure 105134089-A0202-12-0412-976
以通用流程11的類似方式，4-溴-N-(2-硝基苯基)丁醯胺(131)(2.35g，4.65mmol)、乙基2-(2-胺基 乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯氫氯酸鹽(1.10g，4.66mmol)、Na2CO3(0.74g，6.98mmol)與DMF(25ml)係於室溫16h，給予如同黃色油狀物的粗製標題化合物(3.0g，quant.)，其不純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：407[M+H]+
乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基})胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(135)
Figure 105134089-A0202-12-0413-978
以通用流程4的類似方式，使置於THF(50ml)的乙基2-[2-({2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}胺基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(132)(1.3g，1.99mmol，60%純度)、Boc2O(477mg，2.19mmol)與TEA(413μl，2.9mmol)於室溫攪拌16h。添加額外的Boc2O(477mg，2.19mmol)與TEA(413μl，2.98mmol)並使混合物再攪拌4h。將反應混合物於真空抽乾，將殘餘物溶於EtOAc(10ml)並用水(3 x 5ml)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾。藉由快速管柱層析純化(以10-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同黃色油狀物的標題化合物(132mg，12%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：493.15[M+H]+
乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({2-[(4-氟-2-硝基苯基)胺 甲醯基]乙基})胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(136)
Figure 105134089-A0202-12-0414-980
以通用流程4的類似方式，2-[2-({2-[(4-氟-2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}胺基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(133)(2.26g，2.145mmol)、Boc2O(1.87g，8.58mmol)與TEA(0.848ml，6.43mmol)係置於THF(60ml於室溫16h，在藉由快速管柱層析純化(以10-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.43g，38%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=10.30(s,1H),8.41(s,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.62(m,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.54(m,2H),3.41(t,J=7.1Hz,2H),3.22(t,J=7.0Hz,2H),2.58(m 2H),1.35-1.27(m,12H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：511.1[M+H]+
乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({3-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]丙基})胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(137)
Figure 105134089-A0202-12-0414-979
以通用流程4的類似方式，使置於THF(50 ml)的乙基2-[2-({3-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]丙基}胺基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(134)(3.0g，5.32mmol，72%純度)、Boc2O(2.44g，11.17mmol)與TEA(2.10ml，15.96mmol)於室溫攪拌24h。添加額外的Boc2O(2.32g，10.64mmol)與TEA(0.7ml，5.32mmol)並使反應於室溫攪拌96h，在逆相管柱層析(以0-100% MeCN/水的梯度沖提)純化之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.287g，10%)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=10.23(s,1H),8.40(s,1H),7.93(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.62(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.53(t,J=6.9Hz,2H),3.25-3.15(m,4H),2.32(t,J=7.4Hz,2H),1.81-1.72(m,2H),1.40-1.29(br m,9H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：507.1[M+H]+
乙基2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(138)
Figure 105134089-A0202-12-0415-981
使乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基})胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(135)(175mg，0.36mmol)與鐵粉(238mg，4.26 mmol)置於AcOH的懸浮液於80℃加熱1h。使反應混合物冷卻至室溫，用DCM(10ml)稀釋並以sat.NaHCO3中和。水相用DCM(3 x 10ml)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(121mg，76%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：445.15[M+H]+
乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基][2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(139)
Figure 105134089-A0202-12-0416-982
使乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({2-[(4-氟-2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基})胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(136)(0.43g，0.825mmol)與鐵粉(0.533g，9.905mmol)置於AcOH(40ml)的懸浮液於80℃加熱2h。使反應混合物冷卻至室溫，慢慢添加sat.Na2CO3中和。混合物用DCM(4 x 40ml)萃取，將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾，得到如同灰白色玻璃樣固體的標題化合物(0.445g，quant)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.34(s,1H),8.40(s,1H),7.27(s,2H),6.96(s,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.59(t,J=7.1Hz,2H),3.55(br s,2H),3.22(br s,2H),3.00(br s,2H),1.34-1.20(m,12H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：463.1[M+H]+
乙基2-(2-{[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(140)
Figure 105134089-A0202-12-0417-983
將鐵粉(0.368g，6.595mmol)加至置於AcOH(10ml)的乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({3-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]丙基})胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(137)(0.287g，0.55mmol，97%純度)。使反應於80℃攪拌1h。使反應冷卻至室溫。加水(50ml)，接著加Na2CO3，直到pH~9。水層用DCM(4 x 50ml)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並將溶劑抽乾，給予如同淡橙色油狀物的標題化合物(0.291g，quant)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.15(s,1H),8.39(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.14-7.06(m,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.58-3.51(m,2H),3.26-3.21(m,4H),2.77(t,J=7.6Hz,2H),2.01-1.91(m,2H),1.30(s,9H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：459.1[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(141)
Figure 105134089-A0202-12-0418-984
以通用流程5的類似方式，置於THF/水(5ml/1ml)的乙基2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(138)(156mg，0.35mmol)與LiOH(33mg，1.35mmol)係在以AcOH酸化、以3：1 THF/EtOAc(3 x 10ml)萃取、乾燥(MgSO4)並在真空抽乾之後，給予如同褐色固體的標題化合物(100mg，68%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：417.1[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基][2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(142)
Figure 105134089-A0202-12-0418-985
以通用流程5的類似方式，置於THF/水(45ml/15ml)的乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基][2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(139)(380mg，0.83mmol)與LiOH(59mg，2.48mmol)係得到如同白色固體的標題化合物(319mg，82%，92%純度)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：435.05[M+H]+
2-(2-{[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(143)
Figure 105134089-A0202-12-0419-986
以通用流程5的類似方式，乙基2-(2-{[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(140)(291mg，0.550mmol，87%純度)與LiOH(39mg，1.649mmol)係置於THF/水(25ml/10ml)於室溫24h，給予如同玻璃樣固體的標題化合物(219mg，72%)。
1H-NMR(丙酮-d 6,500MHz)：d[ppm]=7.87(s,1H),7.06-6.96(m,2H),6.70-6.63(m,2H),3.90-3.85(m,2H),3.10(t,J=6.8Hz,2H),2.76(t,J=7.0Hz,2H),2.34(t,J=7.4Hz,2H),1.57-1.49(m,2H),0.85(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：431.1[M+H]+
三級丁基N-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-N-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(144)
Figure 105134089-A0202-12-0419-987
以通用流程6的類似方式，2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(141)(100mg，0.24mmol)、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(78mg，0.36mmol)、DIPEA(0.21ml，1.2mmol)與HATU(137mg，0.36mmol)置於DMF(3ml)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(77mg，59%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.30(br s,1H),8.09(s,1H),7.55(br s,1H),7.48(s,2H),7.20(d,J=3.3Hz,2H),4.82(s,2H),4.73(s,2H),3.70(m,4H),3.08(m,2H),1.16(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：543.15[M+H]+
三級丁基N-[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(145)
Figure 105134089-A0202-12-0420-988
以通用流程6的類似方式，置於DMF(4ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基][2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(142)(160mg，0.34mmol，92%純度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(101mg，0.51mmol)、DIPEA(0.18ml，1.01mmol) 與HATU(192mg，0.51mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-50% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(112mg，61%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.33(br s,1H),8.66(br s,1H),8.36(br s,1H),8.17(br s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.53-7.36(m,2H),7.33-7.21(m,1H),7.00-6.91(m,1H),4.66(d,J=4.5Hz,2H),3.63(t,J=7.0Hz,2H),3.58(t,J=6.9Hz,2H),3.24(t,J=6.9Hz,2H),3.02(m,2H),1.35-1.18(m,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：543.1[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]-N-[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(146)
Figure 105134089-A0202-12-0421-989
以通用流程6的類似方式，置於DMF(3ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基][2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(142)(12mg，0.28mmol)、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(90mg，0.41mmol)、DIPEA(0.24ml，1.38mmol)與HATU(158mg，0.41mmol)係在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同無色玻璃樣固體的標題化合物(72mg， 47%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.33(br s,1H),8.68(br s,1H),8.44(br s,1H),8.16(br s,1H),7.90(d,J=11.0Hz,1H),7.27(br s,2H),6.96(br s,1H),4.62(d,J=5.7Hz,2H),3.65-3.57(m,4H),3.22(m,2H),3.01(br s,2H),1.24(m,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：561.15[M+H]+
三級丁基N-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(147)
Figure 105134089-A0202-12-0422-990
以通用流程6的類似方式，2-(2-{[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(143)(219mg，0.39mmol，78%純度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(118mg，0.59mmol)、DIPEA(0.346ml，1.98mmol)與HATU(226mg，0.59mmol)係置於DMF(3ml)於室溫2h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(111mg，52%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.15(s,1H),8.66(br s,1H),8.36(d,J=4.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.73-7.63(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.45-7.34(m, 2H),7.18-7.01(m,2H),4.65(d,J=5.5Hz,2H),3.59(t,J=7.0Hz,2H),3.29-3.23(m,4H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),2.05-1.92(m,2H),1.30(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：539.15[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號116)
Figure 105134089-A0202-12-0423-991
以通用流程2的類似方式，12M HCl(0.378ml,4.541mmol)與三級丁基N-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-N-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(144)(77mg，0.142mmol)係置於MeOH(3ml)於室溫5h且於40℃歷時20h，給予如同黃色固體的標題化合物(60mg，73%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.29(d,J=2.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.79(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),7.64-7.59(m,3H),4.77(s,2H),3.78(s,4H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),3.59(d,J=5.9Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：443.1[M+H]+
2-(2-{[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯 酸鹽(實施例化合物編號120)
Figure 105134089-A0202-12-0424-992
以通用流程2的類似方式，12M HCl(0.344ml，4.128mmol)與N-[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(145)(112mg，0.206mmol)係置於MeOH(4ml)於室溫16h，接著添加12M HCl(0.344ml，4.128mmol)於室溫再20h且於40℃歷時3h，給予如同白色固體的標題化合物(80mg，67%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.57(d,J=5.4Hz,1H),8.28(t,J=8.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.89(dt,J=9.5,5.0Hz,1H),7.81(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),7.58(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.42(td,J=9.3,2.4Hz,1H),4.97(s,2H),3.85-3.79(m,4H),3.75(t,J=6.3Hz,2H),3.62(t,J=6.3Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：443.2[M+H]+
N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(2-{[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號123)
Figure 105134089-A0202-12-0425-993
以通用流程2的類似方式，12M HCl(0.257ml，3.08mmol)與三級丁基N-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]-N-[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(146)(72mg，0.128mmol)係置於MeOH(3ml)於室溫16h，接著額外的12M HCl(0.257ml，3.08mmol)並使混合物於45℃攪拌4h，給予如同白色固體的標題化合物(28mg，38%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.28(d,J=2.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.79(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),7.60(m,1H),7.56(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.40(td,J=9.3,2.4Hz,1H),4.76(s,2H),3.77(m,4H),3.73(t,J=6.4Hz,2H),3.60(t,J=6.4Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：461.2[M+H]+
2-(2-{[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號125)
Figure 105134089-A0202-12-0425-994
以通用流程2的類似方式，12M HCl(0.405 ml，4.864mmol)與三級丁基N-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(147)(131mg，0.243mmol)係置於MeOH(3ml)於40℃歷時16h，給予如同白色固體的標題化合物(48mg，35%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.48(d,J=5.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.07-8.00(m,1H),7.80-7.76(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.63-7.58(m,2H),4.91(s,2H),3.65(t,J=6.4Hz,2H),3.57(t,J=6.6Hz,2H),3.41-3.32(m,4H),2.49-2.40(m,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：439.2[M+H]+
通用流程11：三級丁基3-胺甲醯硫基吡咯烷-1-甲酸酯(148)
Figure 105134089-A0202-12-0426-995
將勞氏試劑(Lawesson reagent)(0.42g，1.03mmol)一次加至置於DCM(5ml)的三級丁基3-胺甲醯基吡咯烷-1-甲酸酯(0.4g，1.87mmol)並使反應於室溫攪拌2h。將反應混合物直接填至矽膠上並藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)，給予如同灰白色固體的標題化合物(0.36g，79%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.01(br s,1H),3.75-3.66(m,1H),3.65-3.54(m,1H),3.59(dd,11 and 8.1Hz,1H),3.37(q,J=8.7 Hz,1H),3.27(p,J=7.8Hz,1H),2.24-2.12(m,3H),1.46(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：252.95[M+Na]+
乙基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(149)
Figure 105134089-A0202-12-0427-996
以通用流程1的類似方式，乙基3-溴-2-酮基丙酸酯(2.5ml，19.75mmol)、三級丁基3-胺甲醯硫基吡咯烷-1-甲酸酯(148)(3.96g，17.19mmol)與CaCO3(0.87g，8.73mmol)係置於EtOH(50ml)於室溫21h，在藉由快速管柱層析純化(以0-70% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(2.84g，51.9%)，其在靜置時固化。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.08(s,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),3.96-3.76(m,2H),3.73-3.51(m,2H),3.51-3.35(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.28-2.14(m,1H),1.46(s,9H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：349.05[M+Na]+
2-{1-[(三級丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(150)
Figure 105134089-A0202-12-0427-997
以通用流程5的類似方式，置於THF(30ml) /水(30ml)的LiOH(1.04g，43.5mmol)與乙基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(149)(2.84g，8.7mmol)係給予如同黃色固體的標題化合物(2.48g，93.6%)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=12.94(s,1H),8.37(s,1H),3.94-3.78(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.49-3.39(m,2H),2.44-2.24(m,1H),2.19-1.98(m,1H),1.41(s,9H)。一CH信號被H2O峰隱蔽
HPLCMS(方法A)：[m/z]：321.05[M+Na]+與297.1[M+H]+
三級丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(151)
Figure 105134089-A0202-12-0428-998
在使用通用流程6的類似方式中，置於DMF(14ml)的2-{1-[(三級丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(150)(1g，3.35mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(1g，5.03mmol)、DIPEA(1.93ml，11.06mmol)、HATU(1.9g，5.03mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)，接著藉由快速管柱層析再次純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(1.27g，86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.71(t,J= 5.6Hz,1H),8.38(dt,J=4.7,1.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.70(ddd,J=10.2,8.3,1.3Hz,1H),7.40(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),4.66(dd,J=5.7,1.5Hz,2H),3.94-3.81(m,1H),3.82-3.66(m,1H),3.58-3.40(m,2H),2.43-2.26(m,1H),2.25-2.04(m,1H),1.40(s,9H)。一CH信號被H2O峰隱蔽
HPLCMS(方法A)：[m/z]：407.1[M+H]+
三級丁基3-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吡咯烷-1-甲酸酯(152)
Figure 105134089-A0202-12-0429-999
在使用通用流程6的類似方式中，置於DMF(14ml)的2-{1-[(三級丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(150)(1g，3.35mmol)、吡啶-2-基甲胺(0.52ml，5.03mmol)、DIPEA(1.17ml，6.7mmol)與HATU(1.9g，5.03mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，給予如同黃色固體的標題化合物(1.54g，100%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.90(s,1H),8.52(d,J=4.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.76(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.36-7.21(m,2H),4.58(d,J=6.0Hz,2H),3.92-3.82(m,1H),3.84-3.71(m,1H),3.68-3.42(m,3H),2.34-2.25(m,1H),2.27-2.11(m,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：389.15[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(153)
Figure 105134089-A0202-12-0430-1000
在使用通用流程2的類似方式中，12M HCl(6ml)與三級丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(151)(1.27g，2.87mmol)係置於MeOH(25ml)於40℃歷時4h，給予如同奶油色泡沫的標題化合物(1.11g，96.7%)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(甲醇-d4,250MHz)：d[ppm]=8.58(dd,J=5.4,1.2Hz,1H),8.28-8.18(m,2H),7.87(dt,J=8.6,4.8Hz,1H),4.94(d,J=1.3Hz,2H),4.25-4.11(m,1H),3.82(dd,J=11.8,4.6Hz,1H),3.72-3.43(m,3H),2.67-2.46(m,1H),2.39-2.23(m,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：307.05[M+H]+
N-(吡啶-2-基甲基)-2-(吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(154)
Figure 105134089-A0202-12-0430-1001
在使用通用流程2的類似方式中，12M HCl(7ml)與and三級丁基3-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯 基]-1,3-噻唑-2-基}吡咯烷-1-甲酸酯(152)(1.54g，3.35mmol)係置於MeOH(30ml)於40℃歷時4h，給予如同淡棕色泡沫的標題化合物(1.42g，99%)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(甲醇-d4,250MHz)：d[ppm]=8.77(d,J=5.9Hz,1H),8.65-8.54(m,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.99(t,J=6.8Hz,1H),4.96(s,2H),4.17(ddd,J=11.5,7.3,4.3Hz,1H),3.86(dd,J=11.9,4.2Hz,1H),3.79-3.41(m,3H),2.56(dq,J=13.4,8.3Hz,1H),2.41-2.21(m,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：289.05[M-H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(1-{2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(155)
Figure 105134089-A0202-12-0431-1002
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(20ml)的N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(153)(1.11g，2.78mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(0.59g，3.06mmol)、DBU(1.41ml，9.45mmol)係於室溫19h，在後處理之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(1.53g，99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=10.69(s,1H),8.67(t,J=5.7Hz,1H),8.38(dt,J=4.6,1.4Hz,1H), 8.11(s,1H),7.96(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.79(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.40(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.33(ddd,J=8.5,7.4,1.4Hz,1H),4.63(d,J=4.6Hz,2H),3.87-3.77(m,1H),2.99(dd,J=9.2,7.4Hz,1H),2.88-2.74(m,4H),2.70-2.62(m,1H),2.57(td,J=6.7,1.9Hz,2H),2.43-2.34(m,1H),2,08-1.99(m,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：499.1[M+H]+
三級丁基3-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吡咯烷-1-甲酸酯(實施例化合物編號214)
Figure 105134089-A0202-12-0432-1003
以通用流程8的類似方式，N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(1-{2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(155)(1.53g，2.78mmol)、AcOH(15ml)與鐵粉(0.62g，11.11mmol)係於80℃歷時2h，在藉由快速管柱層析純化(KP-NH，以0-25% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予如同淡棕色固體的標題化合物(94mg，8%)，在藉由快速管柱層析再次純化(KP-NH，以0-3% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予一殘餘物(207mg)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.33(d,J=4.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.58(app t,J=9.1Hz,1H),7.47 (br s,2H),7.40-7.32(m,1H),7.24-7.16(m,2H),4.75(d,J=1.4Hz,2H),3.87-3.80(m,1H),3.17-3.11(m,2H),3.11-2.96(m,5H),2.78-2.69(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.18-2.04(m,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：451.1[M+H]+
2-(1-{2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}吡咯烷-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(156)
Figure 105134089-A0202-12-0433-1004
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(25ml)的DBU(1.52ml，10.19mmol)、N-(吡啶-2-基甲基)-2-(吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(154)(84.6%，1.28g，3.0mmol)與N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(0.63g，3.3mmol)係於室溫19h，在藉由快速管柱層析純化(以0-12% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(1.43g，99%)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=10.67(s,1H),8.83(t,J=6.0Hz,1H),8.51(d,J=4.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.96(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.74(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.69(td,J=8.5,8.0,1.5Hz,1H),7.36-7.24(m,3H),4.55(d,J=6.1Hz,2H),3.87-3.78(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.89-2.74(m,4H),2.71-2.65(m,1H),2.57(td,J=6.7,1.7Hz, 2H),2.44-2.33(m,1H),2.09-2.01(m,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：481.35[M+H]+
2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號215)
Figure 105134089-A0202-12-0434-1005
以通用流程8的類似方式，置於AcOH(15ml)的2-(1-{2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}吡咯烷-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(156)(1.43g，2.77mmol)與鐵粉(0.62g，11.07mmol)係於80℃歷時2h，在藉由快速管柱層析(x 3)(以0-40% MeOH/DCM的梯度，接著以0-3% MeOH/DCM和隨後以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(116mg，10%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)d[ppm]=8.48(d,J=4.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.79(app t,J=7.1Hz,1H),7.48(s,2H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),7.25-7.12(m,2H),4.67(s,2H),3.89-3.78(m,1H),3.18-3.11(m,2H),3.11-2.96(m,5H),2.73(q,J=8.6Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),2.19-2.06(m,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：433.1[M+H]+
以上通用方案9： 通用流程12：三級丁基3-胺甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(157)
Figure 105134089-A0202-12-0435-1007
將1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-甲酸(4.96g，24.65mmol)與TEA(5.84ml，42.0mmol)溶於THF(60ml)並冷卻至-20℃。慢慢添加異丁基氯甲酸酯(4.8ml，37.0mmol)並使反應混合物於<-10℃攪拌15min。添加28%氨水(7.46ml，394mmol)，使混合物升溫至室溫並攪拌1h。反應混合物用sat.NaHCO3(aq)淬熄並用DCM(3 x 100ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。使用20-100% EtOAc/庚烷，接著1-4% MeOH/EtOAca的梯度沖提，藉由快速層析純化，得到如同白色固體的標題化合物(3.99g，81%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=5.47(s,2H),4.22-4.01(m,4H),3.34-3.15(m,1H),1.46(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：222.95[M+Na]+
三級丁基3-胺甲醯基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(158)
Figure 105134089-A0202-12-0435-1006
以通用流程12的類似方式，置於THF(10ml)的1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸(110mg，0.51mmol)、TEA(90mg，0.87mmol)、異 丁基氯甲酸酯(0.1ml，0.77mmol)與NH3(28%水性solution,0.15ml，10mmol)係給予如同白色固體的標題化合物(102mg，93%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=5.63(s,1H),5.37(s,1H),4.21(d,J=8.4Hz,2H),3.72(d,J=8.4Hz,2H),1.58(s,3H),1.47(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：237[M+Na]+
三級丁基3-胺甲醯硫基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(159)
Figure 105134089-A0202-12-0436-1008
以通用流程11的類似方式，勞氏試劑(4.43g，11.0mmol)、三級丁基3-胺甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(157)(3.99g，19.9mmol)係置於DCM(60ml)於室溫30min，在使用10-80% EtOAc/庚烷梯度沖提，沖過矽膠塞之後，給予如同淡黃色殘餘物的標題化合物(4.47g)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：238.9[M+Na]+
三級丁基3-胺甲醯硫基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(160)
Figure 105134089-A0202-12-0436-1009
以通用流程11的類似方式，置於DCM(30ml)的三級丁基3-胺甲醯基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(158)(1.0g，4.67mmol)與勞氏試劑(1.04g，3.0mmol)係給予如同白色固體的標題化合物(1.07g)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.47(s,1H),6.88(s,1H),4.33(d,J=8.3Hz,2H),3.81(d,J=8.3Hz,2H),1.72(s,3H),1.47(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：253.05[M+Na]+
乙基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(161)
Figure 105134089-A0202-12-0437-1010
以通用流程1的類似方式，置於EtOH(40ml)的三級丁基3-胺甲醯硫基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(159)(4.47g，20.67mmol)、乙基3-溴-2-酮基丙酸酯(2.85ml，22.73mmol)與碳酸鈣(1.12g，11.0mmol)係在使用10-50% EtOAc/庚烷梯度沖提，藉由快速層析純化之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(3.54g，54%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.49(s,1H),4.37-4.23(m,5H),4.00(m,2H),1.41(s,9H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：335[M+Na]+
乙基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(162)
Figure 105134089-A0202-12-0437-1011
以通用流程1的類似方式，置於EtOH(20ml)的三級丁基3-胺甲醯硫基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸 酯(160)(0.82g，3.56mmol)、乙基3-溴-2-酮基丙酸酯(0.49ml，4.0mmol)與碳酸鈣(0.2g，2.0mmol)係給予如同淡黃色油狀物的標題化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.14(s,1H),4.44(q,J=7.1Hz,2H),4.39(d,J=8.0Hz,2H),3.98(d,J=8.0Hz,2H),1.83(s,3H),1.48(s,9H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：349.15[M+Na]+
2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(163)
Figure 105134089-A0202-12-0438-1012
以通用流程5的類似方式，置於THF(40ml)與水(40ml)的乙基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(161)(2.52g，7.91mmol)與LiOH(0.57g，23.72mmol)係得到如同橙色固體的標題化合物(2.23g，87%純度，86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=13.03(s,1H),8.40(s,1H),4.31-4.23(m,2H),4.23-4.17(m,1H),4.05-3.93(m,2H),1.40(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：306.85[M+Na]+
2-{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(164)
Figure 105134089-A0202-12-0439-1013
以通用流程5的類似方式，置於THF(30ml)與水(15ml)的乙基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(162)(1.0g，3.06mmol)與LiOH(0.22g，10.0mmol)係給予如同淡黃色泡沫的標題化合物(853mg，93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.44(s,1H),4.16(d,J=8.2Hz,2H),3.90(d,J=8.2Hz,2H),1.72(s,3H),1.41(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：321.05[M+Na]+
三級丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(165)
Figure 105134089-A0202-12-0439-1014
以通用流程6的類似方式，置於DCM(40ml)的2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(163)(87%，2.23g，6.69mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(1.6g，8.03mmol)、DIPEA(4.66ml，26.77mmol)與HATU(3.05g，8.03mmol)係在藉由快速管柱層析純化使用沖提梯度20-100% EtOAc/庚烷之後，得到如同橙色油狀物的標題化合物(2.51g，82%純度，79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.79(t,J= 5.7Hz,1H),8.38(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.76-7.62(m,1H),7.46-7.35(m,1H),4.66(dd,J=5.7,1.5Hz,2H),4.34-4.17(m,3H),4.16-4.05(m,2H),1.39(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：393[M+H]+
三級丁基3-[4-({5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯(166)
Figure 105134089-A0202-12-0440-1016
以通用流程6的類似方式，置於DCM(20ml)的2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(163)(300mg，1.06mmol)、5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-胺二氫氯酸鹽(284mg，1.37mmol)、DIPEA(0.61ml，3.5mmol)與HATU(0.52g，1.4mmol)係得到粗製標題化合物(1.32g，30%純度，94%)，其不純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：401.1[M+H]+
三級丁基3-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(167)
Figure 105134089-A0202-12-0440-1015
以通用流程6的類似方式，置於DCM(20ml)的2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(163)(364mg，1.28mmol)、(3-氯吡啶-2-基) 甲胺二氫氯酸鹽(359mg，1.66mmol)、DIPEA(0.74ml，4.2mmol)與HATU(0.63g，1.7mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(493mg，94%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.79(t,J=5.5Hz,1H),8.51(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.96(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),4.70(d,J=5.5Hz,2H),4.38-4.18(m,3H),4.09(q,J=3.9Hz,2H),1.41(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：409.05[M+H]+
三級丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(168)
Figure 105134089-A0202-12-0441-1017
以通用流程6的類似方式，置於DCM(20ml)的2-{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(164)(546mg，1.83mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(400mg，2.01mmol)、DIPEA(1.05ml，6.0mmol)與HATU(830mg，2.0mmol)係給予如同淡黃色油狀物的粗製標題化合物(824mg)。粗製材料不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.38-8.33(m,1H),8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.37-7.31(m,1H),7.23-7.17(m,1H),4.81-4.76(m,2H),4.30(d,J=7.5Hz, 2H),3.88(d,J=7.5Hz,2H),1.52(s,3H),1.40(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：407.2[M+H]+
2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(169)
Figure 105134089-A0202-12-0442-1019
以通用流程4的類似方式，置於MeOH(25ml)的三級丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(165)(82%，2.51g，5.26mmol)與12M HCl(8.8ml)係得到如同淺棕色固體的標題化合物(2.26g，85%純度，quant.)。
1H-NMR(甲醇-d4,250MHz)：d[ppm]=8.56(d,J=5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.24-8.07(m,1H),7.87-7.73(m,1H),4.96-4.91(m,2H),4.57-4.41(m,5H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：292.95[M+H]+
2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(170)
Figure 105134089-A0202-12-0442-1018
以通用流程4的類似方式，置於MeOH(10ml)的粗製三級丁基3-[4-({5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯(166)(1.32g，30%純度，1.06mmol)與12M HCl(1ml)係在使用SCX-2匣盒、以DCM與MeOH潤洗並以置於MeOH的 7N氨沖提純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(322mg，quant.)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：300.95[M+H]+
2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(171)
Figure 105134089-A0202-12-0443-1020
以通用流程4的類似方式，置於MeOH(30ml)的三級丁基3-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(167)(423mg，1.03mmol)與12M HCl(2ml)係在使用SCX-2匣盒、以DCM與MeOH潤洗且隨後以置於MeOH的7N氨沖提純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(330mg，99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.71(t,J=5.5Hz,1H),8.52(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.70(d,J=5.5Hz,2H),4.24(m,1H),3.92-3.87(m,2H),3.76-3.73(m,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：308.95[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(172)
Figure 105134089-A0202-12-0443-1021
以通用流程4的類似方式，置於MeOH(20ml)的三級丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(168)(824mg，2.03mmol)與12M HCl(2ml)，係在使用SCX-2匣盒、以DCM與MeOH潤洗並以置於MeOH的7N氨沖提純化之後，給予標題化合物(476mg，74%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.71(t,J=5.7Hz,1H),8.39(dt,J=4.6,1.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.71(ddd,J=10.0,8.3,1.3Hz,1H),7.46-7.36(m,1H),4.68(m,2H),3.85(d,J=7.5Hz,2H),3.52(d,J=7.5Hz,2H),1.72(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：307.20[M+H]+
2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號193)
Figure 105134089-A0202-12-0444-1022
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(30ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(169)(85%，2.26g，5.26mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(1.21g，6.31mmol)與DBU(2.35ml，15.77mmol)係得到粗製中間物，使其和鐵粉(0.51g，9.0mmol)與AcOH(5ml)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同奶油色 固體的標題化合物(122mg，7%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.33(dt,J=4.7,1.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.53-7.47(m,2H),7.39-7.34(m,1H),7.22-7.17(m,2H),4.79(d,J=1.7Hz,2H),4.11-4.03(m,1H),3.80(t,J=7.9Hz,2H),3.55-3.50(m,2H),3.07-3.02(m,2H),3.01-2.96(m,2H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：437[M+H] +
2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號194)
Figure 105134089-A0202-12-0445-1023
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(170)(322mg，1.07mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(227mg，1.18mmol)與DBU(0.21ml，1.4mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(4ml)的鐵粉(0.15g，2.6mmol)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(139mg，48%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.35(d,J=5.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.78-7.74(m,1H),7.50(br s,2H),7.29(dd,J=7.6,5.0Hz,1H),7.24-7.18(m,2H), 5.58(t,J=8.3Hz,1H),4.05(tt,J=7.9,6.4Hz,1H),3.77(t,J=7.9Hz,2H),3.56-3.49(m,2H),3.11(ddd,J=16.3,9.1,2.8Hz,1H),3.05-3.00(m,3H),3.00-2.94(m,2H),2.73(m,1H),2.11(m,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：445.3[M+H]+
2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號195)
Figure 105134089-A0202-12-0446-1024
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(171)(330mg，1.07mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(226mg，1.18mmol)與DBU(0.21ml，1.4mmol)係給予所需粗製中間物，使其和置於AcOH(4ml)的鐵粉(150mg，2.6mmol)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-12% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(80mg，27%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.45(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.88(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.51(br s,2H),7.32(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),4.85-4.82(m,2H),4.11(m,1H),3.84(t,J=7.9Hz,2H),3.59-3.53(m,2H),3.10-3.05(m, 2H),3.03-2.98(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：453.2[M+H]+
2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-3-甲基氮雜環丁烷-3-基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號212)
Figure 105134089-A0202-12-0447-1025
以通用流程8的類似方式，N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(172)(476mg，1.55mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(328mg，1.71mmol)與DBU(0.26ml，2mmol)置於MeCN(15ml)，給予所需粗製中間物，使其和置於AcOH(5ml)的鐵粉(350mg，10.0mmol)再反應。藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-30% MeOH/DCM的梯度沖提)純化，給予如同白色固體的標題化合物(162mg，23%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.34-8.27(m,1H),8.14(s,1H),7.60(ddd,J=9.7,8.5,1.2Hz,1H),7.51(s,2H),7.37-7.32(m,1H),7.24-7.18(m,2H),4.80(d,J=1.3Hz,2H),3.78(d,J=7.7Hz,2H),3.47(d,J=7.7Hz,2H),3.10(t,J=7.2Hz,2H),3.00(t,J=7.2Hz,2H),1.78(s,3H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：451.1[M+H]+
以上通用方案10： 甲基2,2-二甲基-3-酮基丙酸酯(173)
Figure 105134089-A0202-12-0448-1026
對甲基3-羥基-2,2-二甲基丙酸酯(1.45ml，11.35mmol)與TEA(4.75ml，34.05mmol)置於DCM(45ml)與DMSO(8ml，113.5mmol)的冰-冷卻(0℃)溶液添加吡啶三氧化硫錯合物(5.42g，34.05mmol)。使所得混合物於室溫攪拌22h。反應用飽和NH4Cl(30ml)淬熄。層分離，水層用DCM(40ml)萃取。有機層依序用2M HCl(2 x 20ml)與鹽水(15ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予如同橙色油狀物的標題化合物(0.35g，99%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=9.66(s,1H),5.30(s,1H),3.75(s,3H),1.35(s,6H)
甲基3-{[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}-2,2-二甲基丙酸酯(174)
Figure 105134089-A0202-12-0448-1027
將DIPEA(1.8ml，10.32mmol)加至置於MeOH(20ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(103)(0.97g，2.58mmol)與甲基2,2-二甲基-3-酮基丙酸酯(173)(0.52g，3.36mmol)。使反應於室溫攪拌18h。使反應冷卻至0℃並分次添加NaBH4(146mg，3.87mmol)。使反應升溫至 室溫並攪拌3.5h。抽乾溶劑並加水(10ml)。水層用EtOAc(3 x 20ml)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予橙色油狀物(1.1g)。藉由快速管柱層析純化(以0-15% MeOH/DCM的梯度沖提)，給予如同淡黃色油狀物的標題化合物(0.95g，79%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.43-8.38(m,2H),8.02(s,1H),7.45-7.36(m,1H),7.26-7.20(m,1H),4.85(dd,J=5.3,1.7Hz,2H),3.63(s,3H),3.20(t,J=5.6Hz,2H),3.10(t,J=5.8Hz,2H),2.79(s,2H),1.22(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：395.05[M+H]+
3-{[(三級丁氧基)羰基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}-2,2-二甲基丙酸酯(175)
Figure 105134089-A0202-12-0449-1028
將TEA(0.5ml，3.62mmol)加至置於DCM(10ml)的甲基3-{[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}-2,2-二甲基丙酸酯(174)(0.95g，2.41mmol)。使反應於室溫攪拌5min，逐滴添加置於DCM(10ml)的貳-三級丁基二碳酸酯(0.63g，2.9mmol)並使反應於室溫攪拌20h。將溶劑抽乾，藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)，給予 如同澄清油狀物的標題化合物(0.94g，90%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.42(d,J=4.3Hz,2H),8.01(s,1H),7.44-7.37(m,1H),7.26(m,1H，被溶劑峰隱蔽)，4.85(dd,J=5.1,1.7Hz,2H),3.70(s,3H),3.55(t,J=7.0Hz,2H),3.48-3.41(br m,2H),3.31-3.14(m,2H),1.45(s,9 H),1.19(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：495.15[M+H]+
3-{[(三級丁氧基)羰基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}-2,2-二甲基丙酸(176)
Figure 105134089-A0202-12-0450-1029
在使用通用流程5的類似方式中，置於THF(6ml)/水(1.5ml)的LiOH(0.27g，11.1mmol)與3-{[(三級丁氧基)羰基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}-2,2-二甲基丙酸酯(175)(0.94g，1.85mmol)係給予如同灰白色固體的標題化合物(0.91g，96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.41(s,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.17(s,1H),7.71(ddd,J=10.0,8.3,1.2Hz,1H),7.41(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),4.67(dd,J=5.6,1.3Hz,2H),3.53(t,J=7.1Hz,2H),3.38(s,2H),3.23(t,J=7.1Hz,2H),1.34(s,9H),1.07 (s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：481.15[M+H]+
三級丁基N-{2-[(2-胺基苯基)胺甲醯基]-2,2-二甲基乙基}-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(177)
Figure 105134089-A0202-12-0451-1030
在使用通用流程6的類似方式中，置於DMF(10ml)的3-{[(三級丁氧基)羰基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}-2,2-二甲基丙酸(176)(0.5g，0.98mmol)、苯-1,2-二胺(0.14g，1.3mmol)、TEA(0.18ml，1.3mmol)與HATU(0.49g，1.3mmol)係在使用0-100% EtOAc/庚烷梯度，藉由快速管柱層析純化之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.51g，83%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.84(s,1H),8.61(s,1H),8.37(d,J=4.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.70(ddd,J=10.1,8.3,1.2Hz,1H),7.41(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.02-6.86(m,2H),6.78-6.68(m,1H),6.57-6.45(m,1H),4.66(d,J=4.4Hz,2H),3.55(t,J=6.9Hz,2H),3.50(s,2H),3.24(t,J=6.9Hz,2H),1.35(s,9H),1.21(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：571.2[M+H]+
三級丁基N-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(178)
Figure 105134089-A0202-12-0452-1031
使置於冰AcOH(4ml)的三級丁基N-{2-[(2-胺基苯基)胺甲醯基]-2,2-二甲基乙基}-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(177)(260mg，0.415mmol)加熱至80℃歷時35min。使反應冷卻，真空濃縮，使殘餘物分配於EtOAc(10ml)與飽和K2CO3(10ml)之間。層分離，水層用EtOAc(2 x 10ml)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾，給予棕色油狀物。藉由快速管柱層析純化(KP-NH管柱，以0-100% DCM/庚烷的梯度沖提)，給予如同淡棕色油狀物的標題化合物(172mg，71%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.43(br s,1H),8.42(dt,J=4.6 and 1.2Hz,2H),7.99(s,1H),7.82-7.69(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.25-7.18(m,2H),4.91(d,J=4.5Hz,2H),3.75-3.69(br m,2H),3.59-3.39(br m,2H),3.11(t,J=6.3Hz,2H),1.59(s,9H),1.45(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：553.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基丙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號199)
Figure 105134089-A0202-12-0453-1032
以通用流程2的類似方式，將TFA(2ml)加至置於DCM(2ml)的三級丁基N-{2-[(2-胺基苯基)胺甲醯基]-2,2-二甲基乙基}-N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(178)(172mg，0.25mmol)並於室溫攪拌3h，在以DCM(2 CV)、DCM/MeOH(1：1,1 CV)、MeOH(2 CV)和隨後置於MeOH的7M NH3(2 CV)沖提，藉由isolute SCX-2匣盒純化之後，給予如同米色固體的標題化合物(79mg，70%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.01(s,1H),8.62(t,J=5.7Hz,1H),8.37(dt,J=4.7 and 1.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.74-7.63(m,1H),7.53-7.35(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.14-7.06(m,2H),4.64(dd,J=5.6,1.4Hz,2H),3.11(t,J=6.5Hz,2H),2.91-2.87(m,4H),1.39(s,6H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：453.2[M+H]+
2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙酸(179)
Figure 105134089-A0202-12-0453-1033
將2M NaOH(90.7ml，181mmol)加至2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙腈(9.5g，60.4mmol)。使反應於100℃加熱3h。使反應混合物冷卻至室溫並以4M HCl酸化至pH 5-6。將所得沉澱物過濾，用水洗滌並於真空乾燥，給予如同淡棕色固體的標題化合物(9.7g，77%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=7.52-7.46(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.11-7.06(m,1H),2.47(s,2H)
HPLCMS(方法F)：[m/z]：177.0[M+H]+
甲基2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙酸酯(180)
Figure 105134089-A0202-12-0454-1034
將亞硫醯二氯(0.7ml，9.65mmol)逐滴加至2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙酸(179)(0.7g，3.97mmol)置於MeOH(30ml)的冰-冷卻(0℃)懸浮液。使反應混合物升溫至室溫並攪拌18h。將混合物倒在飽和NaHCO3(40ml)上並用DCM(3 x 20ml)萃取。合併的有機層用鹽水(30ml)洗滌，乾燥(NaSO4)，過濾並抽乾，給予如同奶油色固體的標題化合物(0.65g，86%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=10.10(br s,1H),7.72(br s,1H),7.46(br s,1H),7.29-7.23(m,2H),4.09(s,2H),3.82(s,3H)
HPLCMS(方法F)：[m/z]：191.2[M+H]+
三級丁基2-(2-甲氧基-2-酮基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1- 甲酸酯(181)
Figure 105134089-A0202-12-0455-1036
以通用流程4的類似方式，置於THF(30ml)的甲基2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙酸酯(180)(650mg，3.42mmol)、TEA(0.5ml，3.59mmol)、Boc2O(890mg，4.11mmol)與DMAP(84mg，0.68mmol)係於室溫18h，在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，給予如同奶油色固體的標題化合物(940mg，95%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=7.96-7.90(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.38-7.31(m,2H),4.28(s,2H),3.73(s,3H),1.69(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：291[M+H]+
三級丁基2-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-酮基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(182)
Figure 105134089-A0202-12-0455-1035
使置於THF(15ml)的KHMDS(1.5g，7.61mmol)冷卻至-78℃。添加三級丁基2-(2-甲氧基-2-酮基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(181)(0.74g，2.54mmol)並使混合物於-78℃攪拌45min。添加18-冠醚-6 (2.01g，7.61mmol)與N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(2.2g，7.1mmol)的合併混合物。使混合物於-78℃攪拌30min。添加額外的KHMDS(0.75g，3.76mmol)並攪拌20min。添加額外的N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(1.1g，3.49mmol)與18-冠醚-6(1g，3.78mmol)。隨後使反應混合物慢慢升溫至室溫並攪拌18h，給予1.6：1比例的雙：單氟化產物。添加飽和NH4Cl(12ml)，接著加水(20ml)。有機層與水層分離。水層用EtOAc(3 x 50ml)萃取。合併的有機層用鹽水(100ml)洗滌，乾燥(NaSO4)，過濾並抽乾，給予粉色半固體(3g)。藉由快速管柱層析純化(以0-50% TBME/庚烷，接著100% TBME的梯度沖提)，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.47g，48%)，其在靜置時固化。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.00-7.81(m,2H),7.55-7.34(m,2H),3.91(s,3H),1.70(s,9H).
HPLCMS(方法A)：[m/z]：226.9[M-BOC+H]+
三級丁基2-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(183)
Figure 105134089-A0202-12-0456-1037
將NaBH4(44mg，1.16mmol)加至三級丁基2-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-酮基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(182)(295mg，0.76mmol)置於EtOH(3.5ml) 的冰-冷卻(0℃)溶液。使反應於0℃攪拌1.5h、逐滴添加1M HCl(0.5ml)淬熄。加水(10ml)，水層用EtOAc(3 x 10ml)萃取。將合併的有機層乾燥(NaSO4)，過濾並抽乾，給予白色固體(300mg)。藉由快速管柱層析純化(以0-40% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，給予如同白色固體的標題化合物(185mg，59%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.03-7.77(m,1H),7.63-7.31(m,3H),6.17(dd,J=6.4,4.9Hz,1H),3.69(s,3H),1.52(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：329.05[M+H]+
4-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,2-二氟乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺(實施例化合物編號196)
Figure 105134089-A0202-12-0457-1038
使置於無水甲苯(3ml)的三級丁基2-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(183)(160mg，0.4mmol)、2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(103)(136mg，0.49mmol)與活性分子篩加熱至125℃歷時18h。使反應冷卻至室溫並添加NaBH4(40mg，1.06mmol)，接著加EtOH(4ml)。使反應混合物攪拌1h。反應係以逐滴添加1M HCl(10滴)淬熄。一旦泡騰停止，加水(10ml)並使用2M K2CO3 將pH調成10。將混合物過濾，水層用EtOAc(3 x 20ml)萃取。將合併的有機層乾燥(NaSO4)，過濾並抽乾，給予棕色油狀固體(176mg)。藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)，給予棕色固體(40mg)。再藉由鹼性prep HPLC純化，給予黃色油狀物(21mg)。藉由快速管柱層析再次純化(以0-5% EtOH/DCM的梯度沖提)，給予如同淡黃色固體的標題化合物(12mg，6%)。
1H-NMR(甲醇-d4,250MHz)：d[ppm]=8.38-8.32(m,1H),7.90(s,1H),7.65-7.55(m,3H),7.42-7.36(m,1H),7.36-7.30(m,2H),4.73(d,J=1.6Hz,2H),3.60(t,J=14.0Hz,2H),3.20-3.08(m,4H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：461.2[M+H]+
以上通用方案11： 通用流程12：乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸酯(184)
Figure 105134089-A0202-12-0458-1039
使乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(1)(2g，6.66mmol)與六氯乙烷(1.49g，6.32mmol)置於THF(140ml)的溶液冷卻至-78℃。逐滴添加2M NaHMDS(7.0ml，14.0mmol)。使反應混合物於-78℃攪拌1h，用sat.NH4Cl(aq)淬熄並升溫至室溫。將混合物過濾，殘餘物用THF(50ml)潤洗。將濾液在真空抽乾，使殘餘物分配於EtOAc與sat.NH4Cl (aq)之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4)並於真空濃縮。藉由矽膠快速層析純化(以0-30% EtOAc/DCM的梯度沖提)，給予如同白色固體的標題化合物(1.47g，65%)。
1H-NMR(CDCl3, 250MHz)：d[ppm]=4.91(s,1H),4.45(q,J=7.1Hz,2H),3.55(q,J=6.3Hz,2H),3.18(t,J=6.4Hz,2H),1.49-1.39(m,12H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：356.95[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)
Figure 105134089-A0202-12-0459-1040
使用類似於通用方案5的方式，置於THF(30ml)/水(10ml)的LiOH(739mg，30.84mmol)與乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸酯(184)(1.47g，4.41mmol)係給予如同黃色油狀物的標題化合物(1.35g，quant.)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=4.92(s,1H),3.58(q,J=5.7Hz,2H),3.18(t,J=5.8Hz,2H),1.46(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：328.9[M+H]+
三級丁基N-[2-(5-氯-4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(186)
Figure 105134089-A0202-12-0459-1041
在使用通用流程6的類似方式中，置於DCM(30ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(800mg，2.61mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(623mg，3.13mmol)、DIPEA(1.5ml，10.0mmol)、HATU(1.19g，3.0mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-60% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同白色固體的標題化合物(1.08g，80%)。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.49-8.39(m,2H),7.44(ddd,J=9.4,8.4,1.3Hz,1H),7.34-7.23(m,3H),4.94(s,1H),4.84(dd,J=5.1,1.7Hz,2H),3.59(q,J=6.3Hz,2H),3.15(t,J=6.4Hz,2H),1.46(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：415[M+H]+
三級丁基N-[2-(5-氯-4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(187)
Figure 105134089-A0202-12-0460-1042
在使用通用流程6的類似方式中，置於四氫呋喃(10ml)/DMF(2ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(220mg，0.72mmol)、(3-氯吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(154.55mg，0.72mmol)、DIPEA(0.26ml，2mmol)、HATU(0.33g，0.85mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以20-60% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同白色固體的標題 化合物(360mg，quant.)。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.66(s,1H),8.56-8.52(m,1H),7.74(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.24(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.98(s,1H),4.85(d,J=4.8Hz,2H),3.61(q,J=6.1Hz,2H),3.17(t,J=6.3Hz,2H),1.46(s,9H)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：431.1[M+H]+
三級丁基N-(2-{5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(188)
Figure 105134089-A0202-12-0461-1043
在使用通用流程6的類似方式中，使置於四氫呋喃(10ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(216mg，0.7mmol)、吡啶-2-基甲胺(0.09ml，0.84mmol)、DIPEA(0.26ml，1mmol)、HATU(0.32g，0.84mmol)於室溫攪拌。添加另外的吡啶-2-基甲胺(0.09ml，0.84mmol)、DIPEA(0.26ml，0mol)與HATU(0.32g，0mol)並繼續反應。在藉由快速管柱層析純化(以5-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，標題化合物(227mg，78%)係單離成棕色油狀物。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(甲醇-d4,250MHz)：d[ppm]=8.50(d,J=4.4Hz,1H),7.81(td,J=7.8,1.5Hz,1H), 7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),4.73(s,3H),4.68(s,2H),3.13(t,J=6.4Hz,2H),1.41(s,9H)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：397.10[M+H]+
三級丁基N-(2-{5-氯-4-[(噠嗪-3-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(189)
Figure 105134089-A0202-12-0462-1044
在使用通用流程6的類似方式中，置於DCM(20ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(220mg，0.72mmol)、噠嗪-3-基甲胺(0.12g，1mmol)、DIPEA(0.31ml，2mmol)、HATU(0.41g，1mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以50-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提，隨後2-6%甲醇/乙酸乙酯)之後，給予如同黃色殘餘物的標題化合物(278mg，91%)。化合物不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：398.05[M+H]+。
三級丁基N-(2-{5-氯-4-[(嘧啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(190)
Figure 105134089-A0202-12-0462-1045
在使用通用流程6的類似方式中，置於四氫呋喃(10ml)/DMF(2ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(579mg，1.54mmol)、1-(嘧啶-2-基)甲胺(0.14g，1.28mmol)、DIPEA (0.67ml，3.85mmol)、HATU(0.585g，1.54mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以50-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同白色固體的標題化合物(0.483g，73%)。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.83-8.79(m,1H),8.78(d,J=4.9Hz,2H),7.41(t,J=4.9Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),4.64(d,J=5.9Hz,2H),3.09(t,J=6.6Hz,2H),1.37(s,9H)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：398[M+H]+
三級丁基N-[2-(5-氯-4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(191)
Figure 105134089-A0202-12-0463-1046
在使用通用流程6的類似方式中，置於四氫呋喃(10ml)/DMF(2ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(556mg，1.48mmol)、(5-甲基嘧啶-2-基)甲胺(0.14g，1.14mmol)、DIPEA(0.396ml，2.274mmol)、HATU(0.562g，1.478mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以70-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(577mg，92%)。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H),8.63(s,2H),7.08(s,1H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),3.09(t,J=6.6Hz,2H),2.27(s,3H),1.37(s,9H)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：412.05[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(192)
Figure 105134089-A0202-12-0464-1047
在使用通用流程2的類似方式中，於室溫置於MeOH(40ml)的12M HCl(8ml)與三級丁基N-[2-(5-氯-4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(186)(1g，2.41mmol)係在藉由SCX-2匣盒純化(100% DCM，接著100% MeOH和隨後7N NH3/MeOH的梯度沖提)之後，給予如同白色固體的標題化合物(703mg，93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.73(t,J=5.6Hz,1H),8.40(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),7.71(ddd,J=10.0,8.3,1.2Hz,1H),7.42(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),4.63(dd,J=5.7,1.5Hz,2H),3.02(t,J=6.0Hz,2H),2.93(t,J=6.1Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：314.95[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(193)
Figure 105134089-A0202-12-0464-1048
在使用通用流程2的類似方式中，於室溫置於MeOH(10ml)的12M HCl(2ml)與三級丁基N-[2-(5- 氯-4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(187)(360mg，0.83mmol)係給予如同白色固體的標題化合物(320mg，95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.93(t,J=6.0Hz,1H),8.52(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.04(s,2H),7.97(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),4.68(d,J=5.8Hz,2H),3.36-3.26(m,4H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：331.1[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(194)
Figure 105134089-A0202-12-0465-1049
在使用通用流程2的類似方式中，於室溫置於MeOH(10ml)的12M HCl(2ml)與三級丁基N-(2-{5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(188)(260mg，0.66mmol)係給予如同暗黃色膠狀物的標題化合物(198mg，82%)。粗產物不再純化即使用。
1H-NMR(甲醇-d4,250MHz)：d[ppm]=8.80(d,J=5.4Hz,1H),8.64(td,J=8.0,1.3Hz,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H),8.03(t,J=6.7Hz,1H),4.99(s,2H),3.60-3.39(m,4H)
2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(195)
Figure 105134089-A0202-12-0466-1050
在使用通用流程2的類似方式中，於60℃置於MeOH(10ml)的12M HCl(1.86ml)與三級丁基N-(2-{5-氯-4-[(噠嗪-3-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(189)(278mg，0.65mmol)係給予如同淡棕色殘餘物的粗製標題化合物(296mg)。化合物不再純化即進行下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：298[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(196)
Figure 105134089-A0202-12-0466-1051
在使用通用流程2的類似方式中，於40℃置於MeOH(3ml)的12M HCl(1.56ml)與三級丁基N-(2-{5-氯-4-[(嘧啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(190)(483mg，0.938mmol)係給予如同米色固體的標題化合物(563mg，100%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.83(d,J=5.0Hz,2H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),4.82(s,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),3.39(t,J=6.2Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：297.9[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(197)
Figure 105134089-A0202-12-0467-1053
在使用通用流程2的類似方式中，於室溫置於MeOH(6ml)的12M HCl(1.74ml)與三級丁基N-[2-(5-氯-4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(191)(580mg，1.04mmol)係給予如同白色固體的標題化合物(447mg，100%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.74(s,2H),4.80(s,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),3.38(t,J=6.2Hz,2H),2.39(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：311.95[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-5-氯-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號151)
Figure 105134089-A0202-12-0467-1052
以通用流程3的類似方式，2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(192)(143mg，0.37mmol)、1H-1,3-苯并二唑-2-甲醛(70.1mg，0.48mmol)、MgSO4(200mg)係置於MeOH(10ml)於室溫3d，接著添加NaBH4(28mg，0.74mmol)，在藉由prep-HPLC純化之後，給予如同白色固體 的標題化合物(94mg，56%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.19(s,1H),8.71(t,J=5.6Hz,1H),8.37(dt,J=4.6,1.3Hz,1H),7.70(ddd,J=10.0,8.4,1.1Hz,1H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.45(d,J=7.0Hz,1H),7.40(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,2H),4.66-4.58(m,2H),3.97(s,2H),3.12(t,J=6.3Hz,2H),2.94(t,J=6.3Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：445.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-5-氯-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號159)
Figure 105134089-A0202-12-0468-1054
以通用流程3的類似方式，2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(193)(320mg，0.79mmol)、1H-1,3-苯并二唑-2-甲醛(127.3mg，0.87mmol)、DIPEA(0.32ml，2.0mmol)與MgSO4(300mg)係置於MeOH(20ml)於室溫16h，接著添加NaBH4(60mg，1.59mmol)，在藉由prep-HPLC純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(191mg，52%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.18(s,1H),8.72(t,J=5.6Hz,1H),8.49(dd,J=4.7,1.3Hz,1H), 7.95(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.38(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),4.65(d,J=5.5Hz,2H),3.98(d,J=4.1Hz,2H),3.13(t,J=6.3Hz,2H),2.95(q,J=6.1,5,3Hz,2H),2.74(s,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：461[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-5-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號160)
Figure 105134089-A0202-12-0469-1055
以通用流程3的類似方式，2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(194)(190mg，0.51mmol)、1H-1,3-苯并二唑-2-甲醛(113mg，0.77mmol)、DIPEA(0.3ml，2.0mmol)與MgSO4(400mg)係置於DCM(10ml)與MeOH(10ml)於室溫16h，接著添加NaBH4(39mg，1.03mmol)，在藉由prep-HPLC純化之後，給予如同淡黃色固體的標題化合物(60mg，27%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.19(s,1H),8.90(t,J=6.0Hz,1H),8.50(d,J=5.5Hz,1H),7.75(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.58-7.42(m,2H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.27(dd,J=7.0,5.3Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),4.54(d,J=6.0Hz,2H),3.98(s,2H),3.12 (t,J=6.3Hz,2H),2.95(t,J=6.3Hz,2H),2.76(s,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：427.1[M+H]+
5-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-2-(2-{1,8,12-三氮雜三環[7.4.0.0 2 ,7]十三-2(7),3,5,8-四烯-12-基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號189)
Figure 105134089-A0202-12-0470-1056
以通用流程8的類似方式，2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(194)(361.5mg，0.98mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(187.9mg，0.98mmol)、DBU(219μl，1.47mmol)係置於MeCN(5ml)於室溫3h，給予單與雙烷基化中間物之混合物，其係藉由快速管柱層析分離(以0-10% MeOH/EtOAc，接著0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)。使該單烷基化中間物(5-氯-2-[2-({2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}胺基)乙基]-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺)(66.0mg，0.135mmol)和置於AcOH(1ml)的鐵粉(15.1mg，0.270mmol)於80℃再反應1h，在藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予如同棕色油狀物的標題化合物(61mg，25%)。
1H NMR(丙酮-d6,500MHz)：d[ppm]=8.53(d,J=4.2Hz,2H),7.76(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.26(dd,J=7.0,4.9Hz,1H), 7.22-7.14(m,2H),5.14(s,2H),4.66(d,J=5.7Hz,2H),3.39(t,J=6.2Hz,2H),3.36-3.28(m,2H),3.20(t,J=6.3Hz,2H),3.14(t,J=6.2Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：453.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-5-氯-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號161)
Figure 105134089-A0202-12-0471-1057
以通用流程3的類似方式，2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(195)(296mg，0.8mmol)、1H-1,3-苯并二唑-2-甲醛(151.7mg，1.04mmol)、DIPEA(0.42ml，2.0mmol)與MgSO4(400mg)係置於DCM(10ml)與MeOH(10ml)於室溫3d，接著添加NaBH4(60mg，1.59mmol)，在藉由prep-HPLC純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(96mg，28%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.18(s,1H),9.14(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),9.07(t,J=6.1Hz,1H),7.66(dd,J=8.5,4.8Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.54(d,J=7.4Hz,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.13(p,J=7.0,6.6Hz,2H),4.72(d,J=6.1Hz,2H),3.97(s,2H),3.12(t,J=6.3Hz,2H),2.95(t,J=6.2Hz, 2H),2.75(s,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：428[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-5-氯-N-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號175)
Figure 105134089-A0202-12-0472-1058
以通用流程3的類似方式，2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(196)(563mg，0.94mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(178mg，1.22mmol)、DIPEA(0.654ml，0.74mmol)係置於MeOH(15ml)於室溫24h，接著添加NaBH4(53mg，1.41mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(224mg，54%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.20(br s,1H),8.80-8.74(m,3H),7.50(br s,2H),7.40(t,J=4.9Hz,1H),7.21-7.07(m,2H),4.64(d,J=5.9Hz,2H),3.98(s,2H),3.13(t,J=6.3Hz,2H),2.96(t,J=6.3Hz,2H),2.76(br s,1H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：428.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-5-氯-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號178)
Figure 105134089-A0202-12-0473-1060
以通用流程3的類似方式，2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(197)(223mg，0.52mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲酸(99mg，0.68mmol)、DIPEA(0.363ml，2.09mmol)與MgSO4(400mg)係置於MeOH(6ml)於室溫24h，接著添加NaBH4(30mg，0.78mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(120mg，52%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.21(s,1H),8.72(t,J=5.8Hz,1H),8.63-8.57(m,2H),7.50(s,1H),7.14(dd,J=6.0,2.7Hz,2H),4.61-4.56(m,2H),3.98(s,2H),3.13(t,J=6.3Hz,2H),2.95(t,J=6.3Hz,2H),2.75(s,1H),2.26(s,3H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：442[M+H]+
5-氯-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[2-({2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}胺基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(198)
Figure 105134089-A0202-12-0473-1059
以通用流程8的類似方式，將2-(2-胺基乙 基)-5-氯-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(192)(700mg，2.22mmol)與N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(470mg，2.45mmol)在MeCN(40ml)合併並添加DBU(0.37ml，2.0mmol)。使混合物於室溫攪拌3d。反應混合物直接在矽膠上抽乾。藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)，給予如同黃色固體的標題化合物(390mg，25%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：507[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-5-氯-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號154)
Figure 105134089-A0202-12-0474-1061
以通用流程8的類似方式，5-氯-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[2-({2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}胺基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(198)(390mg，0.77mmol)與鐵粉(172mg，3mmol)係置於AcOH(5ml)於90℃歷時30min，給予粗產物。將殘餘物沖過矽膠塞，以0.5-40% MeOH/DCM、隨後置於MeOH/DCM的20% 7M NH3梯度沖提，接著再藉由鹼性prep-HPLC純化，給予如同游離鹼的所需產物。將殘餘物再溶於MeOH(10ml)並以12M HCl(1ml)處理1h。在真空下強力除去溶劑，給予如 同淡黃色固體的目標化合物。
1H-NMR(D2O,500MHz)：d[ppm]=8.33-8.30(m,1H),7.87(ddd,J=9.6,8.6,1.2Hz,1H),7.71(dt,J=6.8,3.4Hz,2H),7.59(dt,J=7.5,4.2Hz,1H),7.55(dt,J=6.3,3.4Hz,2H),3.72-3.62(m,6H),3.44(t,J=6.6Hz,2H)。注意苄基CH2信號被D2O隱蔽
HPLCMS(方法A)：[m/z]：459.1[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-5-氯-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號182)
Figure 105134089-A0202-12-0475-1062
在使用通用流程8的類似方式中，置於MeCN(10ml)的2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(197)(0.223g，0.522mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(0.090g，0.47mmol)與DBU(0.171ml，1.148mmol)係給予中間物(355mg，0.46mmol)，使其和置於AcOH(5ml)的鐵粉(104mg，1.86mmol)於80℃再反應2.5h，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(6mg，3%)。
1H-NMR(DMSO-d4,500MHz)：d[ppm]=8.54(s,2H),7.47-7.41(m,2H),7.20-7.14(m,2H),4.62(s,2H),3.23-3.16(m,4H),3.15-3.10(m,4H),2.28(s,3H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：456.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-5-氯-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號183)
Figure 105134089-A0202-12-0476-1063
在使用通用流程8的類似方式中，置於MeCN(5ml)的2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(195)(255mg，0.689mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(132mg，0.689)與DBU(0.154ml，1.03mmol)係給予中間物(112mg，0.16mmol)，使其和置於AcOH(1ml)的鐵粉(18mg，0.33mmol)於80℃再反應2.5h，在藉由快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著鹼性prep HPLC純化之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(6.4mg，8.5%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=9.08(dd,J=4.3,2.3Hz,1H),7.72-7.63(m,2H),7.47(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),7.23-7.15(m,2H),4.80(s,2H),3.16- 3.02(m,8H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：440.4[M-H]-
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-5-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號184)
Figure 105134089-A0202-12-0477-1064
在使用通用流程8的類似方式中，置於MeCN(5ml)的2-(2-胺基乙基)-5-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(194)(361.6mg，0.978mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(187.9mg，0.978mmol)、DBU(0.219ml，1.467mmol)係給予中間物(180mg，0.26mmol)，使其和置於AcOH(1ml)的鐵粉(29mg，0.54mmol)於80℃再反應2h，在藉由鹼性prep HPLC純化之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(8.8mg，7.5%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.47(ddd,J=5.0,1.6,0.9Hz,1H),7.77(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.47(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.16(m,2H),4.61(s,2H),3.16-3.01(m,8H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：439.3[M-H]-
乙基5-溴-2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(199)
Figure 105134089-A0202-12-0478-1065
將乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(1)(1.56g，5.19mmol)與1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(1.86g，10.0mmol)溶於THF(60ml)並冷卻至-78℃。逐滴添加2M NaHMDS(5.45ml)並使混合物於-78℃攪拌2h。反應用sat.NH4Cl(aq)(30ml)淬熄並升溫至室溫。混合物用DCM(3 x 100ml)萃取，合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。使用10-50% EtOAc/庚烷梯度沖提，藉由快速管柱層析純化，給予如同無色油狀物的標題化合物(1.62g，80%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=4.91(s,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),3.56(q,J=6.3Hz,2H),3.21(t,J=6.3Hz,2H),1.50-1.42(m,12H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：400.9/402.85[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(200)
Figure 105134089-A0202-12-0478-1066
在氮之下，將乙基5-溴-2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(199)(626mg，1.65mmol)、PdCl2(dppf)(120mg，0.17mmol)與K2CO3(460 mg，3.0mmol)溶於MeCN(18ml)與水(18ml)並添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(0.38ml，1.98mmol)。使混合物於80℃加熱30min，冷卻至室溫並用水稀釋。混合物用DCM(3 x 80ml)萃取，合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。使用10-60% EtOAc/庚烷梯度沖提，藉由快速層析純化，給予如同黃色油狀物的標題化合物(558mg，99%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=5.23(s,1H),5.12(s,1H),4.94(s,1H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),3.47(q,J=6.5Hz,2H),3.09(t,J=6.5Hz,2H),2.07(s,3H),1.37(s,9H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：341.05[M+H]+
乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(201)
Figure 105134089-A0202-12-0479-1067
在氮之下，將乙基5-溴-2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(199)(0.54g，1.43mmol)溶於DMF(30ml)，並添加碘化銅(I)(1.36g，7.0mmol)、三苯基砷烷(0.14ml，0.57mmol)、Pd2dba3(0.065g，0.07mmol)與甲基二氟(氟磺醯基)乙酸酯(0.23ml，1.85mmol)。使混合物於100℃加熱3h，隨後冷卻至室溫並於真空濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與sat.NaHCO3(aq)之間。相即分離，水相用EtOAc(2 x 80ml)萃取，合 併的有機萃取液用鹽水(2 x 50ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。藉由快速管柱層析純化(以10-60% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同黃色油狀物的標題化合物(0.447g，84%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=4.92(s,1H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),3.60(q,J=6.2Hz,2H),3.27(t,J=6.2Hz,2H),1.46(s,9H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：391[M+Na]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(202)
Figure 105134089-A0202-12-0480-1068
以通用流程5的類似方式，置於THF(20ml)與水(20ml)的乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(200)(550mg，1.62mmol)與LiOH(390mg，16.0mmol)係給予如同黃色油狀物的粗製標題化合物(569mg，quant.)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=5.41(s,1H),5.38(s,1H),4.84(s,1H),3.59(m,2H),3.16(t,J=6.4Hz,2H),2.23(s,3H),1.47(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：312.9[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(203)
Figure 105134089-A0202-12-0481-1070
以通用流程5的類似方式，置於THF(15ml)與水(15ml)的乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(201)(447mg，1.21mmol)與LiOH(320mg，13.0mmol)係得到如同淡黃色固體的標題化合物(365mg，88%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=4.81(s,1H),3.53(q,J=6.0Hz,2H),3.18(br s,2H),1.37(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：362.95[M+Na]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(204)
Figure 105134089-A0202-12-0481-1069
以通用流程6的類似方式，置於DCM(20ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(202)(569mg，1.82mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(435mg，2.19mmol)、DIPEA(1.11ml，6.0mmol)與HATU(830mg，2.0mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-60% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(544mg，71%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.51-8.43(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.30-7.24(m,1H),5.34(m,1H),5.27(s,1H),4.83(dd,J=5.1,1.6Hz,2H),3.61(m,2H),3.15(m,2H),2.25(s,3H),1.46(s,9H)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：421.05[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(205)
Figure 105134089-A0202-12-0482-1071
以通用流程6的類似方式，置於DCM(20ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(203)(365mg，1.07mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(256.2mg，1.29mmol)、DIPEA(0.65ml，4mmol)與HATU(490mg，1.3mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以20-30% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予標題化合物(344mg，72%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.49(s,1H),8.35(dt,J=4.6,1.3Hz,1H),7.35(ddd,J=9.4,8.4,1.3Hz,1H),7.25-7.15(m,1H),4.85(s,1H),4.77(dd,J=5.0,1.6Hz,2H),3.54(q,J=6.3Hz,2H),3.17(t,J=6.3Hz,2H),1.37(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：449.05[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(206)
Figure 105134089-A0202-12-0483-1072
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(10ml)的三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(204)(544mg，1.29mmol)與12M HCl(2ml)係給予如同白色固體的標題化合物(486mg，94%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：321[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(207)
Figure 105134089-A0202-12-0483-1073
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(10ml)的三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(205)(347mg，0.77mmol)與12M HCl(2ml)係給予如同白色固體的標題化合物(330mg，quant.)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=9.22(t,J=5.6Hz,1H),8.40(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),8.16(s,3H),7.74(ddd,J=10.1,8.4,1.4Hz,1H),7.43(dt,J=8.4,4.4Hz,1H),4.68(dd,J=5.8,1.5Hz,2H),3.42-3.22(m,4H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：349[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號177)
Figure 105134089-A0202-12-0484-1074
在使用通用流程3的類似方式中，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(206)(260mg，0.66mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(96.6mg，0.66mmol)、DIPEA(0.36ml，2.0mmol)與MgSO4(300mg)係置於MeOH(20ml)於室溫18h，接著添加NaBH4(500mg，1.3mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同淡黃色固體的標題化合物(148mg，50%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.19(s,1H),8.67(t,J=5.5Hz,1H),8.36(d,J=4.6Hz,1H),7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.58-7.43(m,2H),7.40(m,1H),7.16-7.09(m,2H),5.21(s,1H),5.15(s,1H),4.61(d,J=5.5Hz,2H),3.97(s,2H),3.11(t,J=6.7Hz,2H),2.96(t,J=6.7Hz,2H),2.08(s,3H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：451.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施 例化合物編號176)
Figure 105134089-A0202-12-0485-1075
在使用通用流程3的類似方式中，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(207)(130mg，0.31mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(67.6mg，0.46mmol)、DIPEA(0.16ml，0.93mmol)與MgSO4(300mg)係置於MeOH(10ml)於室溫16h，接著添加NaBH4(23mg，0.62mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同淡黃色固體的標題化合物(81mg，55%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.21(s,1H),8.96(t,J=5.7Hz,1H),8.37(dt,J=4.6,1.3Hz,1H),7.71(ddd,J=10.0,8.3,1.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),7.41(dt,J=8.3,4.4Hz,1H),7.14(s,2H),4.65(dd,J=5.7,1.4Hz,2H),3.99(s,2H),3.22(t,J=6.3Hz,2H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),2.80(s,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：479.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號180)
Figure 105134089-A0202-12-0486-1076
將2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號177)(120mg，0.27mmol)，以及鈀碳催化劑(10%，28mg，0.027mmol)在EtOH(10ml)中合併，並使混合物於氫氣氛下攪拌1.5h。反應混合物係經由矽藻土塞片過濾，殘餘物用MeOH潤洗。將合併的濾液在真空抽乾並藉由鹼性prep-HPLC純化，得到如同白色固體的標題化合物(68mg，56%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.20(s,1H),8.60(t,J=5.6Hz,1H),8.38-8.34(m,1H),7.70(m,1H),7.58-7.43(m,2H),7.40(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),4.63(dd,J=5.6,1.4Hz,2H),4.24(hept,J=6.8Hz,1H),3.96(s,2H),3.11(t,J=6.8Hz,2H),2.95(t,J=6.8Hz,2H),1.21(d,J=6.8Hz,6H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：453.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號186)
Figure 105134089-A0202-12-0487-1077
在使用通用流程8的類似方式中，置於MeCN(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(207)(242mg，0.57mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(110.4mg，0.57mmol)與DBU(0.301ml，2mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(3ml)的鐵粉(56mg，1mmol)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC兩次純化與藉由快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)最終純化之後，給予標題化合物(4mg，2%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.14(s,1H),8.94(t,J=5.5Hz,1H),8.39(dt,J=4.5,1.4Hz,1H),7.71(ddd,J=9.9,8.3,1.4Hz,1H),7.41(m,2H),7.10(m,2H),4.64(dd,J=5.7,1.4Hz,2H),3.18(t,J=6.1Hz,2H),3.06(t,J=6.1Hz,2H),3.02-2.92(m,4H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：493.1[M+H]+
2-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-4-甲酸(216)
Figure 105134089-A0202-12-0487-1078
使置於THF(100ml)的3-溴-2-酮基丙酸與乙胺基(硫代)乙酸酯於60℃攪拌16h。將反應混合物於真 空減量，給予橙色固體。將該固體和Et2O研磨，過濾並於真空乾燥，給予如同無色固體的標題化合物(4.54g，62.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=13.40(s,1H),8.77(s,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(ESI+)：[m/z]：201.90[M+H]+
乙基4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-2-甲酸酯(217)
Figure 105134089-A0202-12-0488-1079
將異丁基氯甲酸酯(1.16ml，8.95mmol)加至2-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-4-甲酸(216)(1.5g，7.46mmol)與TEA(1.25ml，8.95mmol)置於THF(60ml)的冰-冷卻(0℃)懸浮液。使反應於0℃攪拌1h。反應係經由矽藻土塞片過濾並將NaBH4(0.705g，18.64mmol)加至濾液並攪拌2h。反應用sat.aq.Na2CO3溶液稀釋並攪拌10mins，隨後用EtOAc萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾溶劑。藉由快速管柱層析純化(以40-50% EtOAc-庚烷的梯度沖提)，給予如同晶質固體的標題化合物(0.734g，52.6%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)d[ppm]=7.85(s,1H),5.50(t,J=5.8Hz,1H),4.63(dd,J=5.8,0.8Hz,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.33(d,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(ESI+)：[m/z]：187.90[M+H]+
乙基4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-甲酸酯(218)
Figure 105134089-A0202-12-0489-1080
將NaH(60%，0.106g，2.66mmol)加至乙基4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-2-甲酸酯(217)(0.415g，2.22mmol)置於THF(20ml)的冰-冷卻(0℃)溶液並使反應於0℃攪拌30mins。添加[(氯甲氧基)甲基]苯(0.416g，2.66mmol)，歷時3h使反應升溫至室溫。添加sat.aq.NH4Cl淬熄反應並用EtOAc萃取。將合併的有機層合併，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾溶劑。藉由快速管柱層析純化(以30-50% EtOAc-庚烷沖提)，給予如同無色油狀物的標題化合物(0.392g，48.9%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)d[ppm]=7.52-7.50(m,1H),7.36-7.33(m,5H),4.90(s,2H),4.86(d,J=0.8Hz,2H),4.66(s,2H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),1.44(t,J=7.1,3H).
HPLCMS(ESI+)：[m/z]：307.95[M+H]+
4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-甲酸(219)
Figure 105134089-A0202-12-0489-1081
以通用流程5的類似方式，於室溫將LiOH (64mg，1.53mmol)加至乙基4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-甲酸酯(218)(85%，0.39g，1.28mmol)置於THF(5ml)、MeOH(5ml)與水(5ml)的溶液，歷時4h，給予如同無色油狀物的標題化合物(0.35g，88.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)d[ppm]=7.95(s,1H),7.36-7.33(m,5H),4.84(s,2H),4.74(s,2H),4.60(s,2H),4.49(s,1H)。
HPLCMS(ESI+)：[m/z]：279.95[M+H]+
4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺(220)
Figure 105134089-A0202-12-0490-1082
以通用流程6的類似方式，4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-甲酸(219)(0.350g，1.25mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.374g，1.88mmol)、DIPEA(0.89ml，5.01mmol)與HATU(0.7l4g，1.88mmol)係置於DMF(10ml)於室溫16h，在藉由快速管柱層析純化(以0-5% MeOH-DCM的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.381g，76.1%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)d[ppm]=8.42-8.38(m,1H),7.40-7.27(m,7H),4.90(s,2H),4.86-4.82(m,2H),4.80(d,J=0.6Hz,2H),4.68(s,2H)
HPLCMS(ESI+)：[m/z]：388.05[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺(221)
Figure 105134089-A0202-12-0491-1083
將TFA(1ml，13.06mmol)加至4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺(220)(0.185g，0.48mmol)置於DCM(4ml)的冰-冷卻(0℃)溶液。使反應升溫至室溫並攪拌16h。抽乾溶劑，將所得殘餘物溶於EtOAc(5ml)並用sat.aq.NaHCO3(20ml)、鹽水(10ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾溶劑。藉由快速管柱層析純化(以5% MeOH-DCM的梯度沖提)，給予如同無色粉末的標題化合物(0.085g，73.2%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.45-8.41(m,1H),8.36(br s,1H),7.45(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.31-7.26(m,1H),4.85(dd,J=5.1,1.6Hz,2H),4.83(d,J=5.6Hz,2H),2.20(t,J=6.0Hz,1H)
HPLCMS(ESI+)：[m/z]：267.95[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲醯基-1,3-噻唑-2-甲醯胺(222)
Figure 105134089-A0202-12-0491-1084
將IBX(189mg，0.70mmol)加至N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺(221)(60mg，0.22mmol)置於MeCN(5ml)的溶液並使反應於80℃加熱3h。使反應冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將溶液直接吸附在矽膠上並藉由快速管柱層析純化(以5% MeOH-DCM的梯度沖提)。產物係藉由快速管柱層析再次純化(以30-50% EtOAc-庚烷的梯度沖提)，給予如同無色固體的標題化合物(56mg，94%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=10.10(s,1H),8.46(br s,1H),8.46-8.44(m,1H),8.37(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.33-7.28(m,1H),4.88(dd,J=5.1,1.7Hz,2H)
HPLCMS(ESI+)：[m/z]：265.95[M+H]+
4-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺(實施例化合物編號205)
Figure 105134089-A0202-12-0492-1085
將N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲醯基-1,3-噻唑-2-甲醯胺(222)(56mg，0.21mmol)置於DCE(1mL)的溶液加至2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙-1-胺二氫氯酸鹽(50mg，0.21mmol)與DIPEA(147μl，0.84mmol)置於DCE(2ml)的懸浮液。添加4Å活性分子篩並使溶液 於室溫攪拌2h，隨後過濾並將濾液於真空濃縮。將殘餘物溶於MeOH(10ml)與冷卻至0℃。添加NaBH4(12mg，0.32mmol)，使混合物升溫至室溫並攪拌1h，隨後用sat.Na2CO3(aq)淬熄並用EtOAc(2 x 10ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。藉由鹼性prep-HPLC純化，得到如同無色泡沫的標題化合物(44mg，51%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.31(dt,J=4.5,1.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(ddd,J=9.8,8.5,1.2Hz,1H),7.46(dt,J=6.6,3.3Hz,2H),7.36(dt,J=8.5,4.5Hz,1H),7.18-7.14(m,2H),4.75(d,J=1.6Hz,2H),3.96(s,2H),3.13-3.07(m,4H)。
HPLCMS(方法C)：[m/z]：411.1[M+H]+
以上通用方案12 通用流程13：甲基2-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙醯胺基)-3-羥基丙酸酯(223)
Figure 105134089-A0202-12-0493-1086
在氮之下將TEA(8.38ml，60.1mmol)加至甲基絲胺酸酯氫氯酸鹽(1：1)(8.5g，54.6mmol)置於DCM(250ml)的冷卻(0℃)溶液。分次添加N-(三級丁氧基羰基)-β-丙胺酸(10.3g，54.6mmol)與DCC(12.4g，60.1mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌19h。將溶劑抽乾並添加EtOAc(250ml)。使混合物加熱至50℃ 並攪拌20min，冷卻至室溫並過濾。將濾液抽乾，給予蠟質灰白色固體(21.7g)。將固體溶於MeOH(200ml)並添加矽膠(300ml體積)。將溶劑在減壓下抽乾，給予乾填在矽膠上的化合物。藉由快速管柱層析純化(以20% EtOAc/庚烷的梯度沖提(2L)、40% EtOAc/庚烷(4L)、80% EtOAc/庚烷(2L)，接著EtOAc(8L))，給予如同灰白色固體的標題化合物(10.4g，64.4%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=6.62(s,1H),5.12(s,1H),4.65(dt,J=7.1,3.4Hz,1H),3.96(t,J=3.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.55-3.33(m,2H),2.95(s,1H),2.48(td,J=5.8,2.6Hz,2H),1.43(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：291[M+H]+
甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙醯胺基)-3-羥基丙酸酯(224)
Figure 105134089-A0202-12-0494-1087
以通用流程13的類似方式，置於DCM(100ml)的甲基絲胺酸酯氫氯酸鹽(3g，19.28mmol)、TEA(2.96ml，21.21mmol)、N-(三級丁氧基羰基)甘胺酸(3.38g，19.28mmol)與DCC(4.38g，21.21mmol)係在藉由快速層析純化使用沖提梯度20-100% EtOAc/庚烷之後，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(4.5g，69%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.07(d,J=7.4 Hz,1H),5.32(s,1H),4.77-4.60(m,1H),3.99(m,2H),3.87(m,2H),3.81(s,3H),3.04(s,1H),1.48(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：298.95[M+Na]+
通用流程14：甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲酸酯(225)
Figure 105134089-A0202-12-0495-1088
在氮之下，將甲基2-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙醯胺基)-3-羥基丙酸酯(223)(98%，10.42g，35.17mmol)溶於無水DCM(280ml)。使反應混合物於CO2/MeCN浴中冷卻(約-50℃)並攪拌30min。逐滴添加DAST(5.58ml，42.21mmol)並使混合物於-50℃攪拌2.25h。一次性添加K2CO3(4.86g，35.17mmol)並使反應混合物攪拌20min，之後升溫高達室溫。隨後將反應混合物浸於水浴並小心地加水(60ml)(發生泡騰)至反應，接著添加2M NaOH(5ml)。使反應混合物再攪拌10min，隨後分層。水層用DCM(2 x 50ml)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予如同橙色油狀物的標題化合物(10.3g)。粗產物不再純化即繼續下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=5.14(s,1H),4.72(ddt,J=10.3,7.6,1.2Hz,1H),4.47(dd,J=8.7,7.7Hz,1H),4.39(dd,J=10.6,8.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.49-3.36(m,2H),2.48(td,J=6.2,1.2Hz,2H),1.42(s, 9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：273[M+H]+
甲基2-({[(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲酸酯(226)
Figure 105134089-A0202-12-0496-1089
以通用流程14的類似方式，置於DCM(70ml)的甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙醯胺基)-3-羥基丙酸酯(224)(2.5g，7.42mmol)與DAST(1.18ml，8.9mmol)係得到如同黃色油狀物的標題化合物(2.02g，quant.)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=5.12(s,1H),4.86-4.68(m,1H),4.62-4.42(m,2H),4.11-3.89(m,2H),3.82(s,3H),1.44(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：258.95[M+H]+
通用流程15：甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-4-甲酸酯(227)
Figure 105134089-A0202-12-0496-1090
將溴(三氯)甲烷(10.4ml，105.56mmol)加至甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲酸酯(225)(93.2%，10.28g，35.19mmol)置於在氮之下、冷卻至0℃的無水DCM(300ml)的溶液。逐滴添加DBU(15.75ml，105.56mmol)，使混合物升溫 至室溫並攪拌2.5h。添加飽和檸檬酸水溶液(25ml)，接著加水(100ml)。使反應混合物劇烈攪拌10min。層分離，水層用DCM(3 x 100ml)萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予暗棕色油狀物(14.6g)。將該粗製油狀物以MeOH(200ml)乾填至矽膠上。粗製材料係經由矽膠塞過濾[以庚烷(2 x 500ml)、25% EtOAc/庚烷(2 x 500ml)與50% EtOAc/庚烷(11 x 500ml)梯度沖提]，給予如同黃色油狀物的標題化合物(8.63g)，其在靜置時固化。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.16(s,1H),4.99(s,1H),3.90(s,3H),3.57(q,J=6.0Hz,2H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),1.40(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：293.0[M+Na]+
甲基2-({[(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲酸酯(228)
Figure 105134089-A0202-12-0497-1091
以通用流程15的類似方式，置於DCM(75ml)的甲基2-({[(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲酸酯(226)(2.02g，7.43mmol)、DBU(3.33ml，22.29mmol)與溴(三氯)甲烷(2.2ml，22.29mmol)係在藉由快速管柱層析純化使用沖提梯度0-100% TBME/庚烷之後，得到如同無色油狀物的標題化合物(1.04g，55%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.19(s,1H),5.19 (br.s,1H),4.49(d,J=5.5Hz,2H),3.92(s,3H),1.45(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：278.95[M+Na]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-4-甲酸(229)
Figure 105134089-A0202-12-0498-1093
使用類似於通用方案5的方式，置於THF(100ml)的LiOH(1.02g，42.76mmol)與甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-4-甲酸酯(227)(97%，6.62g，23.76mmol)，以及水(25ml)係給予如同灰白色粉末的標題化合物(4.8g，79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.62(s,1H),6.94(t,J=5.4Hz,1H),3.31-3.26(m,2H，被HOD峰部分地隱蔽)，2.87(t,J=6.8Hz,2H),1.35(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：278.9[M+Na]+
2-({[(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,3-噁唑-4-甲酸(230)
Figure 105134089-A0202-12-0498-1092
以通用流程5的類似方式，置於THF/水(20ml/5ml)的甲基2-({[(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲酸酯(228)(1.04g，4,06mmol)與LiOH(0.15g，6.09mmol)係得到如同灰白色固體的標題 化合物(1.07g，quant.)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.29(s,1H),5.39(br.s,1H),4.54(d,J=4.9Hz,2H),1.47(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：265[M+Na]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(231)
Figure 105134089-A0202-12-0499-1094
在使用通用流程6的類似方式中，置於THF/水(100ml/40ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-4-甲酸(229)(3.78g，14.75mmol)、HATU(6.17g，16.23mmol)、(DIPEA)(8.48ml，48.68mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(2.94g，14.75mmol)係藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)在之後，給予如同黃色玻璃樣固體的標題化合物(4.83g，87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.51(s,2H),8.40(d,J=4.4Hz,1H),7.70(t,J=9.3Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),6.98(t,J=5.5Hz,1H),4.62(d,J=5.5Hz,2H),3.32-3.28(m,2H，信號被HOD峰部分地隱蔽)，2.90(t,J=6.7Hz,2H),1.35(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：365.0[M+H]+
三級丁基N-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噁唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(232)
Figure 105134089-A0202-12-0500-1095
在使用通用流程6的類似方式中，置於DMF(65ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-4-甲酸(229)(4g，15.61mmol)、DIPEA(5.44ml，31.22mmol)、HATU(8.9g，23.41mmol)、吡啶-2-基甲胺(2.41ml，23.41mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同黃色黏稠油狀物的標題化合物(6.03g)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.74(t,J=5.9Hz,1H),8.54-8.48(m,2H),7.75(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),6.98(s,1H),4.52(d,J=6.0Hz,2H),3.29(d,J=6.5Hz,2H),2.90(t,J=6.7Hz,2H),1.34(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：347.1[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(233)
Figure 105134089-A0202-12-0500-1096
以通用流程6的類似方式，置於DMF(10ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-4-甲酸(229)(295mg，0.76mmol，66%)、(3-氯吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(246mg，1.14mmol)、TEA(0.1ml，0.76mmol)與HATU(0.43g，1.14mmol)係在藉由快速 管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(202mg，59%，85%純度)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.58-8.45(m,2H),7.96(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.00(t,J=6.2Hz,1H),4.65(d,J=5.4Hz,2H),2.97-2.86(m,4H),1.35(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：381.05[M+H]+
三級丁基N-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)甲基]胺基甲酸酯(234)
Figure 105134089-A0202-12-0501-1097
以通用流程6的類似方式，置於THF(15ml)與DMF(6ml)的2-({[(三級丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,3-噁唑-4-甲酸(230)(0.5g，2.06mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.41g，2.06mmol)、DIPEA(1.19ml，6.81mmol)與HATU(0.86g，2.27mmol)係在藉由快速層析純化使用沖提梯度0-100% EtOAc/庚烷之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(0.744g，98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.56(s,1H),8.51(t,J=5.2Hz,1H),8.38(d,J=4.6Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.55(t,J=5.8Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),4.65-4.59(m,2H),4.29(d,J=5.9Hz,2H),1.39(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：351.0[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)
Figure 105134089-A0202-12-0502-1098
在使用通用流程2的類似方式中，三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(231)(4.83g，12.86mmol)、置於1,4-二噁烷的4M HCl(50ml)與DCM(80ml)係給予如同灰白色固體的標題化合物(4.61g)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.71(t,J=5.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.42-8.36(m,1H),8.13(br.s,3H),7.76-7.68(m,1H),7.46-7.39(m,1H),4.64(dd,J=5.8,1.4Hz,2H),3.25(app.q,J=6.1Hz,2H),3.20-3.14(m,2H)
HPLCMS(方法F)：[m/z]：265.1[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(236)
Figure 105134089-A0202-12-0502-1099
在使用通用流程2的類似方式中，三級丁基N-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噁唑-2-基}乙基)胺基甲酸酯(232)(90%，6.03g，15.68mmol)、置於 MeOH的12M HCl(26.13ml)係給予如同奶油狀泡沫的標題化合物(5.78g)。
1H-NMR(甲醇-d4,250MHz)：d[ppm]=8.80(dd,J=5.9,0.8Hz,1H),8.62(td,J=8.0,1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),8.01(t,J=6.3Hz,1H),4.93(s,2H),3.51-3.43(m,2H),3.26(t,J=6.4Hz,2H)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：246.9[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(237)
Figure 105134089-A0202-12-0503-1100
在使用通用流程2的類似方式中，三級丁基N-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(233)(85%，202mg，0.45mmol)、MeOH(5ml)與置於二噁烷的4M HCl(1.65ml)係給予如同棕色固體的標題化合物(125mg，62%)。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.67(t,J=5.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.52(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.15(s,3H),7.96(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),4.67(d,J=5.6Hz,2H),3.29-3.23(m,2H),3.21-3.16(m,2H)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：281.1[M+H]+
2-(胺基甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(238)
Figure 105134089-A0202-12-0504-1101
以通用流程2的類似方式，置於DCM(20ml)的三級丁基N-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)甲基]胺基甲酸酯(234)(744mg，2.02mmol)與置於1,4-二噁烷的4M HCl(15ml)係得到如同白色固體的標題化合物(668mg，quant.)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.79(s,1H),8.73(br.s,3H),8.54(t,J=5.6Hz,1H),8.39(d,J=4.7Hz,1H),7.80-7.68(m,1H),7.49-7.38(m,1H),4.66(d,J=4.6Hz,2H),4.32(t,J=5.5Hz,2H)
HPLCMS(方法F)：[m/z]：251.1[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號127)
Figure 105134089-A0202-12-0504-1102
以通用流程8的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯 酸鹽(235)(1g，2.97mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(0.63g，3.26mmol)與DBU(1.5ml，10.08mmol)係置於MeCN(30ml)於室溫過夜，給予粗製中間物，使其和置於AcOH(10ml)的鐵粉(0.5g)在氮下、於80℃再反應3h。粗製材料係藉由鹼性prep-HPLC純化，接著再藉由快速管柱層析純化(以置於DCM的0-30% MeOH的梯度沖提)，給予2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺。將游離鹼溶於MeOH(10ml)並用12M氯化氫(1.5ml)處理。隨後於真空強力抽乾溶劑，給予如同白色固體的標題化合物(333mg，22%)。
1H-NMR(D2O,500MHz)：d[ppm]=8.34-8.30(m,2H),7.86(ddd,J=9.6,8.7,1.2Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.57-7.52(m,2H),3.74-3.66(m,J=4.3Hz,4H),3.64(t,J=6.7Hz,2H),3.33(t,J=6.7Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：409.1[M+H]+
2-(2-{雙[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺四氫氯酸鹽(實施例化合物編號128)
Figure 105134089-A0202-12-0505-1103
以通用流程7的類似方式，置於DMF(5ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(實施例化合物編號127)(305mg，0.9mmol)、2-(2-氯乙基)-1H-1,3-苯并二唑氫氯酸鹽(216mg，1mmol)與DIPEA(3.15ml，18mmol)係在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到標題化合物游離鹼。游離鹼以置於MeOH(5ml)的12M HCl(0.5ml)處理，得到如同棕色殘餘物、如同四氫氯酸鹽的標題化合物(5mg，0.8%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.56-8.52(m,1H),8.45(s,1H),8.21-8.15(m,1H),7.90-7.84(m,2H),7.84-7.77(m,3H),7.69-7.60(m,3H),7.58(ddd,J=8.2,7.4,0.6Hz,1H),5.32-5.22(m,2H),4.90(s,2H),4.17-4.11(m,2H),4.02-3.94(m,2H),3.93-3.86(m,2H),3.78(t,J=6.3Hz,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：553.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號171)
Figure 105134089-A0202-12-0506-1104
在使用通用流程8的類似方式中，置於MeCN (30ml)的2-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(236)(86%，1.2g，3.25mmol)、DBU(1.46ml，9.76mmol)與N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(0.69g，3.58mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(10ml)的鐵粉(0.52g)再反應，給予如同淡棕色固體的標題化合物(0.22g，12%)。
1H-NMR(D2O),500MHz)：d[ppm]=8.72(d,J=5.8Hz,1H),8.54(td,J=8.0,1.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.00-7.94(m,2H),7.81(dt,J=6.2,3.2Hz,2H),7.63(dt,J=6.2,3.3Hz,2H),4.88(s,2H),3.83-3.70(m,6H),3.43(t,J=6.9Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：391.2[M+H]+
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號173)
Figure 105134089-A0202-12-0507-1105
在使用通用流程8的類似方式中，置於MeCN(5ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(237)(75%，120mg，0.25mmol)、DBU(76μl，0.51mmol)與N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(48mg，0.25mmol)係給予粗製中間物，使其 和置於AcOH(2ml)的鐵粉(36.9mg)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同澄清膜狀物的標題化合物(4.6mg，3%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.44(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.86(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.33(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),4.70(s,2H),3.18-3.04(m,8H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：425.2[M+H]+
2-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號206)
Figure 105134089-A0202-12-0508-1106
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的2-(胺基甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(238)(300mg，0.93mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(196mg，1.02mmol)與DBU(471.1μl，3.16mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(5ml)的鐵粉(156mg，2.79mmol)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC，接著使用沖提梯度2-20% MeOH/DCM快速層析純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(20mg，27%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.15(s,1H), 8.57(s,1H),8.53(t,J=5.6Hz,1H),8.38(dt,J=4.6,1.3Hz,1H),7.70(m,1H),7.51(d,J=6.9Hz,1H),7.41(m,2H),7.15-7.07(m,2H),4.62(dd,J=5.6,1.3Hz,2H),3.92(s,2H),3.04-2.99(m,2H),2.98-2.94(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：395.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號126)
Figure 105134089-A0202-12-0509-1107
在使用通用流程3的類似方式中，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(100mg，0.3mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(43.3mg，0.3mmol)、DIPEA(0.207ml，1.19mmol)與無水MgSO4(200mg)係置於DCM(10ml)於室溫16h，接著添加NaBH4(17mg，0.45mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到游離鹼化合物。將殘餘物再溶於MeOH(5ml)並以12M HCl(1ml)處理30min，給予如同白色吸濕固體的標題化合物(64mg，42%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.57(dd,J=5.4,0.9Hz,1H),8.46(s,1H),8.26-8.19(m,1H),7.88(ddt,J=13.4,8.9,4.1Hz,3H),7.68(rd,J=6.3,5.5,2.1 Hz,2H),5.02(s,2H),4.94(s,2H),3.83(t,J=6.3Hz,2H),3.47(t,J=6.3Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：395.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號137)
Figure 105134089-A0202-12-0510-1108
在使用通用流程3的類似方式中，2-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(236)(430mg，1.31mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(229mg，1.57mmol)與DIPEA(0.91ml，5.23mmol)係置於MeOH(20ml)於室溫17h，接著添加NaBH4(74mg，1.96mmol)，在使用0-20% MeOH/DCM梯度沖提，藉由快速層析純化之後，得到如同黃色固體的標題化合物(380mg，77%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(s,1H),8.72(t,J=5.9Hz,1H),8.53-8.46(m,2H),7.74(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.48(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.12(m,2H),4.52(d,J=6.0Hz,2H),3.95(s,2H),3.03-2.93(m,4H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：377.2[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號 141)
Figure 105134089-A0202-12-0511-1110
在使用通用流程3的類似方式中，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(237)(118mg，0.31mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(54mg，0.37mmol)與DIPEA(0.216ml，1.24mmol)係置於MeOH(4ml)於室溫24h，接著添加NaBH4(18mg，0.46mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同棕色固體的標題化合物(51mg，40%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.41(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.29(s,1H),7.86(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.21-7.18(m,2H),4.76(s,2H),4.08(s,2H),3.14-3.09(m,2H),3.07-3.03(m,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：411.2[M+H]+
2-(2-{[2-(4,5-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號257)
Figure 105134089-A0202-12-0511-1109
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10 ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(350mg，1.04mmol)、N-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(K10)(250mg，1.10mmol)與DBU(465μl，3.11mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予中間物(193mg)。使該中間物和置於AcOH(2ml)的鐵粉(88mg，1.57mmol)再反應，在藉由快速管柱層析(以0-30% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同淡黃色固體的標題化合物(14mg，8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.55-8.47(m,2H),8.38(d,J=4.6Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.23(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),7.17-7.09(m,1H),4.61(d,J=4.8Hz,2H),3.02-2.91(m,8H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：445.2[M+H]+
2-(2-{[2-(4-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號226)
Figure 105134089-A0202-12-0512-1111
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10 ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(340mg，1.01mmol)、N-(3-氯-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(H)(245mg，1.08mmol)與DBU(147μl，0.98mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(4ml)的鐵粉(81mg，1.45mmol)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-40% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(31mg，19%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.51(m,2H),8.38(dt,J=4.6,1.2Hz,1H),7.70(ddd,J=10.0,8.3,1.2Hz,1H),7.41(m,2H),7.19(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),7.12(t,J=7.7Hz,1H),4.62(dd,J=5.6,1.3Hz,2H),3.09-2.95(m,8H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：443.1[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(2-{[2-(4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號227)
Figure 105134089-A0202-12-0513-1112
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(301mg，0.89mmol)、 N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(I)(198mg，0.89mmol)與DBU(0.4ml，2.68mmol)係給予粗製中間物，其係使用置於DCM的0-10% MeOH沖提梯度，藉由快速管柱層析部分地純化。使中間物和置於AcOH(3ml)的鐵粉(86mg)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(2mg，1%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.30(d,J=4.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.60-7.54(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.03(d,1H),6.70(d,J=7.8Hz,1H),4.65(d,J=1.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.22-3.16(m,4H),3.14-3.05(m,4H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：439.2[M+H]+
2-(2-{[2-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號228)
Figure 105134089-A0202-12-0514-1113
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(200mg，0.59mmol)、N-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(G)(198mg，0.89 mmol)與DBU(266μl，1.78mmol)，給予中間物，其係使用置於DCM的0-10% MeOH沖提梯度，藉由快速管柱層析部分地純化。使中間物和置於AcOH(2ml)的鐵粉(114mg)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-30% MeOH/DCM的梯度沖提)與kp-NH快速層析(以0-4% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，得到如同灰白色固體的標題化合物(10mg，5%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.53-8.45(m,2H),8.39-8.35(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),6.93-6.88(m,1H),4.61(d,J=4.4Hz,2H),3.01-2.91(m,8H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：427.1[M+H]+
2-(2-{[2-(7-氯-4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號247)
Figure 105134089-A0202-12-0515-1114
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(15ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(300mg，0.89mmol)、N-(6-氯-3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(K2)(272mg， 0.89mmol)與DBU(0.398ml，2.67mmol)係給予粗製中間物，其係使用置於DCM的0-15% MeOH沖提梯度，藉由快速管柱層析純化。使中間物和置於AcOH(3ml)的鐵粉(145mg)再反應，在藉由快速管柱層析(以0-35% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著kp-NH管柱層析(以0-15% MeOH/DCM的梯度沖提)與鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同米色固體的標題化合物(7mg，2%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.34(d,J=4.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.63-7.56(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.16(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),6.93(dd,J=10.2,8.6Hz,1H),4.71(d,J=1.6Hz,2H),3.16-3.11(m,6H),3.07-3.03(m,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：461.1[M+H]+
2-(2-{[2-(4,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號249)
Figure 105134089-A0202-12-0516-1115
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(15ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(500mg，1.48mmol)、N-(2,4-二氟-6-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(K4)(338mg，1.48 mmol)與DBU(0.664ml，4.45mmol)係給予粗製中間物，其係使用置於DCM的0-20% MeOH梯度，藉由快速管柱層析部分地純化。使中間物和置於AcOH(4ml)的鐵粉(145mg)再反應，在藉由快速管柱層析(以0-40% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著kp-NH快速層析(以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(23mg，8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.53-8.46(m,2H),8.41-8.36(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.14(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),6.96(td,J=10.7,2.2Hz,1H),4.62(dd,J=5.7,1.4Hz,2H),3.02-2.90(m,8H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：445.2[M+H]+
2-(2-{[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號250)
Figure 105134089-A0202-12-0517-1116
以通用流程8的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(1.07g，2.59mmol，82%純度)、N-(5-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(J)(0.54g，2.59mmol)與DBU (1.28ml，8.54mmol)係置於MeCN(30ml)於室溫20h，給予單：雙-烷基化(1：1.4)加成物之粗製混合物(1.1g)，使其和置於AcOH(8ml)的鐵粉(0.52g)再反應，在藉由快速管柱層析(以0-30% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著kp-NH快速管柱層析(以0-2% MeOH/DCM的梯度沖提)，隨後藉由快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)與鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同棕色固體的標題化合物(90mg，9%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.52-8.47(m,2H),8.39-8.36(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.24(dd,J=9.6,2.3Hz,1H),6.99-6.89(m,1H),4.61(dd,J=5.7,1.3Hz,2H),3.02-2.89(m,8H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：427.2[M+H]+
2-(2-{[2-(4,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號251)
Figure 105134089-A0202-12-0518-1117
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(15ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(400mg，1.19mmol)、 N-(3,6-二氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(K6)(316mg，1.20mmol)與DBU(0.53ml，3.56mmol)係給予粗製中間物，其係使用置於DCM的0-20% MeOH沖提梯度，藉由快速管柱層析部分地純化。使此中間物和置於AcOH(4ml)的鐵粉(230mg)再反應，在藉由快速管柱層析(以0-40% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著kp-NH快速層析(以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(63mg，14%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.52-8.46(m,2H),8.38(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.44-7.37(m,1H),6.95-6.91(m,2H),4.62(dd,J=5.6,1.4Hz,2H),3.03-2.90(m,8H)。
HPLCMS(方法G)：[m/z]：445.2[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[2-({2-[4-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙基}胺基)乙基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號256)
Figure 105134089-A0202-12-0519-1118
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(300mg，0.89mmol)、N-[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯醯胺(K8)(272 mg，0.90mmol)與DBU(398μl，2.67mmol)係給予粗製中間物，其係使用置於DCM的0-10% MeOH梯度，藉由快速管柱層析部分地純化。使中間物和置於AcOH(3ml)的鐵粉(177mg)再反應，在藉由快速管柱層析(以0-25% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著kp-NH快速層析(以0-6% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同黃色固體的標題化合物(99mg，26%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.53-8.47(m,2H),8,40-8.37(m,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),4.62(d,J=4.7Hz,2H),3.01(s,4H),3.00-2.93(m,4H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：477.4[M+H]+
2-(2-{[2-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號236)
Figure 105134089-A0202-12-0520-1119
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(15ml)的2-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(236)(350mg，0.95mmol)、N-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(G)(206mg，0.95mmol)、DBU (1.0ml，2.85mmol)，給予粗製混合物，其係藉由快速管柱層析部分地純化(以0-15% MeOH/DCM的梯度沖提)。使混合物再和置於AcOH(4ml)的鐵粉(136mg)反應，在藉由快速管柱層析(以0-40% MeOH/DCM的梯度沖提)、kp-NH快速管柱層析(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)與鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同淡棕色固體的標題化合物(9mg，4%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.52-8.47(m,1H),8.28(s,1H),7.80(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),6.96-6.88(m,1H),4.65(s,2H),3.17-3.08(m,6H),3.08-3.02(m,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：409.1[M+H]+
甲基2-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙醯胺基)-3-羥基丁酸酯(315)
Figure 105134089-A0202-12-0521-1120
以通用流程13的類似方式，置於DCM(250ml)的甲基L-蘇胺酸酯氫氯酸鹽(1：1)(11g，64.9mmol)、N-(三級丁氧基羰基)-β-丙胺酸(12.3g，64.9mmol)、TEA(9.94ml，71.3mmol)與DCC(14.7g，71.3mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黏稠黃色油狀物的標題化合物(16.4g，72.4%，87%純度)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=6.35(s,1H),5.12(s,1H),4.59(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.36(qd,J=6.4,2.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.45(q,J=5.9Hz,2H),2.57-2.46(m,2H),1.43(s,9H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：291.05[M+H]+
甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲酸酯(316)
Figure 105134089-A0202-12-0522-1121
以通用流程14的類似方式，置於無水DCM(25ml)的甲基2-(3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}丙醯胺基)-3-羥基丁酸酯(315)(1g，2.87mmol，87%純度)、DAST(0.45ml，3.44mmol)與K2CO3(0.79g，5.73mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，給予如同淡黃色油狀物的標題化合物(0.61g，67%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=5.22(br s,1H),4.87(dq,J=9.9,6.3Hz,1H),4.76(dt,J=10.1,1.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.52-3.37(m,2H),2.53-2.44(m,2H),1.44(s,9H),1.29(d,J=6.3Hz,3H)
甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-甲酸酯(317)
Figure 105134089-A0202-12-0522-1122
以通用流程15的類似方式，置於DCM(15ml)的甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲酸酯(316)(0.61g，1.98mmol)、溴(三氯)甲烷(0.59ml，5.95mmol)與DBU(0.89ml，5.95mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，給予如同暗橙色油狀物的標題化合物(0.42g，71%)，其在靜置時固化。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=4.94(s,1H),3.90(s,3H),3.55(q,J=6.2Hz,2H),2.93(t,J=6.3Hz,2H),2.59(s,3H),1.42(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：284.95[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-甲酸(318)
Figure 105134089-A0202-12-0523-1123
以通用流程5的類似方式，置於THF(8ml)與水(2ml)的甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-甲酸酯(317)(0.42g，1.42mmol)、LiOH(0.067g，2.84mmol)係給予如同淡橙色油狀物的標題化合物(0.4g，98%)，其在靜置時固化。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=12.72(s,1H),6.90(t,J=5.5Hz,1H),3.25(d,J=6.2Hz,2H),2.79(t,J=6.9Hz,2H),1.34(s,9H)[CH3峰被DMSO峰隱蔽]
HPLCMS(方法A)：[m/z]：293.00[M+Na]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(319)
Figure 105134089-A0202-12-0524-1124
以通用流程6的類似方式，置於DMF(6ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-甲酸(318)(0.4g，1.39mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.415g，2.09mmol)、DIPEA(0.8ml，4.59mmol)與HATU(0.79g，2.09mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.653g，79%，64%純度)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.44-8.30(m,2H),7.75-7.64(m,1H),7.46-7.34(m,1H),6.97(br s,1H),4.60(d,J=4.2Hz,2H),3.34-3.24(m,2H),2.83(t,J=6.8Hz,2H),1.35(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：379.05[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(320)
Figure 105134089-A0202-12-0524-1125
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(10ml)的三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(319)(0.65 g，1.10mmol，64%純度)與12M HCl(1.16ml，11.04mmol)係給予如同吸濕灰白色固體的標題化合物(0.51g，76%純度)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(MeOD,250MHz)：d[ppm]=8.55(dd,J=5.3,1.0Hz,1H),8.22-8.10(m,1H),7.86-7.75(m,1H),3.70(dd,J=11.2,7.3Hz,3H),3.43(t,J=6.5Hz,2H),3.17(t,J=6.5Hz,2H),2.58(s,3H)[CH2峰被H2O隱蔽]
HPLCMS(方法A)：[m/z]：279.2[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-[2-({2-[(2-硝基苯基)胺甲醯基]乙基}胺基)乙基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號230)
Figure 105134089-A0202-12-0525-1126
以通用流程8的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(320)(0.51g，1.11mmol，76%純度)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(0.4g，2.09mmol)與DBU(0.69ml，4.59mmol)係置於MeCN(15ml)於室溫20h，給予單：雙-烷基化(1：3.6)加成物之混合物，使其和置於AcOH(3.5ml)的鐵粉(0.31g)再反應，在藉由快速管柱層析純化(以0-30% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著快速管 柱層析(KP-NH，以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)與最後藉由快速管柱層析純化(以0-30% MeOH/DCM的緩慢梯度沖提)之後，給予如同淡綠色固體的標題化合物(0.12g，20%)。
1H-NMR(MeOD,250MHz)：d[ppm]=8.33-8.30(d,J=4.7Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.18-7.14(m,2H),4.65(d,J=1.6Hz,2H),3.15-3.07(m,6H),2.97(t,J=6.6Hz,2H),2.52(s,3H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：423.1[M+H]+
以上通用方案12： 2-(2-{[2-(5-氰基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號265)
Figure 105134089-A0202-12-0526-1127
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(12ml)的2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(235)(400mg，1.19mmol)與N-(4-氰基-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(K12)(325mg，1.49mmol)與DBU(0.53ml，3.56mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(4ml)的鐵粉(239mg，4.28mmol)再 反應，在藉由快速管柱層析純化(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同棕色固體的標題化合物(24mg，5%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.51-8.46(m,2H),8.39-8.36(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.50(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),4.63-4.59(m,2H),3.02-2.91(m,8H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：434.2[M+H]+
以上通用方案13： 甲基1-(氰基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(239)
Figure 105134089-A0202-12-0527-1128
使置於DMF(45ml)的甲基1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(5g，39.34mmol)與2-溴乙腈(2.7ml，39.34mmol)攪拌5min。添加K2CO3(5.44g，39.34mmol)並使反應於室溫攪拌23h。將溶劑在真空抽乾，加水(20ml)，水層用EtOAc(8 x 50ml)萃取。合併的有機層用5%水性LiCl(2 x 20ml)、鹽水(2 x 20ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予如同深棕色油狀物的區域異構物(1.5：1)之混合物(5.27g)。粗製材料係藉由快速管柱層析純化(以10至100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，給予如同淡棕色油狀物的標題化合物(3.5g,45%)，其在靜置時固化。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.30(s,1H),5.79(s,2H),3.94(s,3H)
甲基1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(240)
Figure 105134089-A0202-12-0528-1129
使置於EtOH(30ml)的甲基1-(氰基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(239)(1g，6.02mmol)、貳-三級丁基二碳酸酯(2.63g，12.04mmol)與TEA(1.7ml，12.04mmol)攪拌5min，之後添加10%鈀碳催化劑(128mg，0.602mmol)。使反應於氫氣氛之下攪拌18h。反應混合物係經由矽藻土過濾，殘餘物用EtOH(30ml)洗滌。將濾液抽乾，給予棕色油狀物，其在靜置時開始結晶(1.95g)。藉由快速管柱層析純化(以0至100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，給予如同淡棕色固體的標題化合物(1.35g，69.7%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.13(s,1H),4.69(br s,1H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),4.00(s,3H),3.60(app q,J=5.9Hz,2H),1.42(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：271.1[M+H]+
1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(241)
Figure 105134089-A0202-12-0528-1130
使用類似於通用方案5的方式，置於THF(20ml)/水(5ml)的LiOH(0.11g，4.72mmol)與甲基1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(240)(0.87g，2.69mmol)係給予如同奶油色固體的標題化合物(0.71g，100%)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.54(s,1H),6.97(br s,1H),4.26(t,J=5.9Hz,2H),3.34(app q,J=5.8Hz,2H)被H2O峰隱蔽，1.34(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：257.05[M+H]+
三級丁基N-[2-(3-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(242)
Figure 105134089-A0202-12-0529-1131
在使用通用流程6的類似方式中，置於DMF(10ml)的1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(241)(0.5g，1.95mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.58g，2.93mmol)、DIPEA(1.7ml，9.76mmol)、HATU(1.11g，2.93mmol)係在藉由快速管柱層析(以0至10% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著第二次快速管柱層析(以0至10% MeOH/EtOAc的梯度沖提)純化之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(0.55g，76%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.74(t,J= 5.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.39(d,J=4.6Hz,1H),7.78-7.63(m,1H),7.42(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.00(s,1H),4.64(d,J=4.7Hz,2H),4.28(t,J=5.9Hz,2H),3.36(app q,J=5.9Hz,2H),1.35(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：365.15[M+H]+
三級丁基N-[2-(3-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(243)
Figure 105134089-A0202-12-0530-1132
在使用通用流程6的類似方式中，置於DMF(11ml)的1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(241)(0.58g，2.26mmol)、(3-氯吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(0.732g，3.4mmol)、HATU(1.29g，3.4mmol)、DIPEA(1971μl，11.32mmol)係在藉由快速管柱層析純化，以0至10% MeOH/DCM的梯度沖提之後，給予如同棕色泡沫的標題化合物(0.87g，96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.73(t,J=5.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.52(d,J=4.4Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),7.00(s,1H),4.67(d,J=5.4Hz,2H),4.28(t,J=5.9Hz,2H),3.36(app q,J=6.1Hz,2H),1.35(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：381.05[M+H]+
1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-1,2,4-三 唑-3-甲醯胺二氫氯酸鹽(244)
Figure 105134089-A0202-12-0531-1134
在使用通用流程2的類似方式中，12M HCl(2.48ml)與三級丁基N-[2-(3-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(242)(0.54g，1.49mmol)係置於MeOH(10ml)於40℃歷時2h，給予如同灰白色泡沫的標題化合物(0.52g，100%)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.89(t,J=5.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.39(d,J=4.7Hz,1H),8.25(s,3H),7.80-7.67(m,1H),7.43(dt,J=8.6,4.5Hz,1H),4.66(d,J=4.4Hz,2H),4.55(t,J=5.9Hz,2H),3.32(q,J=5.6Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：265.05[M+H]+
1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺二氫氯酸鹽(245)
Figure 105134089-A0202-12-0531-1133
在使用通用流程2的類似方式中，12M HCl(3.6ml)與三級丁基N-[2-(3-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(243) (0.87g,2.17mmol)係置於MeOH(15ml)於40℃歷時3h，給予如同淡橙色泡沫的標題化合物(0.84g,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.89(t,J=5.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.53(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.35(s,3H),7.99(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),4.69(d,J=5.5Hz,2H),4.58(t,J=5.9Hz,2H),3.33(q,J=5.8Hz,2H),3.17(s,1H),2.69(s,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：280.95[M+H]+
1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(實施例化合物編號169)
Figure 105134089-A0202-12-0532-1135
在使用通用流程3的類似方式中，1H-1,3-苯并二唑-2-甲醛(104mg，0.71mmol)、1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺二氫氯酸鹽(244)(200mg，0.59mmol)與DIPEA(0.41ml，2.37mmol)係置於MeOH(8ml)於室溫17h，接著添加NaBH4(32mg，0.86mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同米色固體的標題化合物(79mg，34%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.16(s,1H),8.76(t,J=5.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.38(d,J=4.7Hz, 1H),7.70(app t,J=9.3Hz,1H),7.49(br d,J=38.6Hz,2H),7.40-7.43(m,1H),7.12(d,J=3.7Hz,2H),4.64(d,J=5.5Hz,2H),4.34(t,J=6.0Hz,2H),3.92(s,2H),3.02(t,J=5.9Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：395.2[M+H]+
1-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(實施例化合物編號181)
Figure 105134089-A0202-12-0533-1136
在使用通用流程8的類似方式中，置於MeCN(14ml)於室溫16h的DBU(0.39ml，2.58mmol)、1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺二氫氯酸鹽(244)(300mg，0.86mmol)與N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(165mg，0.86mmol)係給予如同單：雙-烷基化(2：1)加成物之混合物的粗製中間物(0.364g)。將混合物溶於AcOH(5ml)，加鐵(112mg)並使反應於80℃加熱4h，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(x 2)(KP-NH，以0-30% MeOH/DCM與5-20% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(20mg，11%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)d[ppm]=12.14(s,1H), 8.75(t,J=5.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.41-8.35(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.45(br s,2H),7.43-7.38(m,1H),7.13-7.07(m,2H),4.64(dd,J=5.6,1.3Hz,2H),4.31(t,J=6.0Hz,2H),2.99(dt,J=12.3,6.0Hz,4H),2.94-2.89(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：409.3[M+H]+
1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(實施例化合物編號170)
Figure 105134089-A0202-12-0534-1137
在使用通用流程3的類似方式中，1H-1,3-苯并二唑-2-甲醛(156mg，1.07mmol)、1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺二氫氯酸鹽(245)(350mg，0.89mmol)與DIPEA(0.62ml，3.56mmol)係置於MeOH(10ml)於40℃歷時2h，接著添加NaBH4(50.5mg，1.34mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同奶油色固體的標題化合物(190mg，52%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.16(s,1H),8.75(t,J=5.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.51(dd,J=4.7,1.1Hz,1H),7.95(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.49(br d,J=37.6Hz,2H),7.39(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),7.12(s, 2H),4.67(d,J=5.4Hz,2H),4.35(t,J=6.0Hz,2H),3.93(s,2H),3.03(t,J=5.9Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：411.3[M+H]+
以上通用方案14 甲基1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(246)
Figure 105134089-A0202-12-0535-1138
將DIAD(9.39ml，43.61mmol)逐滴加至甲基1H-吡唑-4-甲酸酯(5g，39.65mmol)、三級丁基(2-羥基乙基)胺基甲酸酯(6.13ml，39.65mmol)與PPh3(11.44g，43.61mmol)置於THF(300ml)的冰-冷卻的溶液。隨後使反應升溫至室溫並攪拌1.5h。反應混合物用水(150ml)淬熄且層分離。水層係使用EtOAc(3 x 150ml)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並將溶劑抽乾，給予粗產物。藉由快速管柱層析純化(以15-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，給予如同白色固體的標題化合物(11.3g，68%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=7.93(s,1H),7.87(s,1H),4.25(t,J=5.3Hz,2H),3.83(s,3H),3.61-3.54(m,2H),1.44(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：270.1[M+H]+
乙基1-(氰基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(247)
Figure 105134089-A0202-12-0536-1139
使乙基3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(2g，11.89mmol)、溴乙腈(1.24ml，17.84mmol)、K2CO3(3.29g，23.78mmol)與丙酮(6ml)的混合物於100℃微波照射加熱1h。添加另外的溴乙腈(0.828ml，11.89mmol)並使混合物於100℃微波照射再加熱1h。將反應混合物於真空濃縮，殘餘物係於水(100ml)提取並用EtOAc(5 x 50ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾。藉由快速管柱層析純化使用沖提梯度0-20% MeOH/DCM，得到如同橙色固體的標題化合物(2.22g，71%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=5.42(s,2H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),2.50(s,3H),2.30(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：207.95[M+H]+
乙基1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(248)
Figure 105134089-A0202-12-0536-1140
使乙基1-(氰基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(247)(2.22g，9.64mmol)、BOC酐(4.21g，19.27mmol)、TEA(2.69ml，19.27mmol)與鈀碳催化劑(10% wt,0.103g，0.964mmol)置於EtOH(100ml) 的懸浮液於氫氣氛下攪拌28h。將反應混合物過濾，殘餘物用MeOH潤洗。將合併的濾液在真空抽乾，使殘餘物分配於水(100ml)與EtOAc(50ml)之間。相即分離，水相用EtOAc(3 x 50ml)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾。使用沖提梯度70-100% EtOAc/庚烷，藉由快速管柱層析純化，得到如同黃棕色固體的標題化合物(1.52g，51%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=6.90(s,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.02(t,J=6.1Hz,2H),3.21(q,J=6.1Hz,2H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),1.38-1.28(s,9H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：312.45[M+H]+
乙基1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(248)
Figure 105134089-A0202-12-0537-1141
使乙基3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(3g，14.41mmol)、三級丁基(2-羥基乙基)胺基甲酸酯(2.45ml，15.85mmol)與PPh3(4.16g，15.85mmol)置於THF(50ml)的溶液於室溫攪拌16h。添加額外的(2-羥基乙基)胺基甲酸酯(2.45ml，15.85mmol)並使反應於室溫再攪拌48h。反應用水(30ml)淬熄並用EtOAc(3 x 50ml)萃取。合併的有機層用鹽水(30ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過 濾並抽乾，給予黃色油狀物。藉由快速管柱層析純化(以5-80% TBME/庚烷的梯度沖提)，給予殘餘物，其係藉由快速管柱層析再次純化(以5-60% TBME/庚烷的梯度沖提)，提供如同白色固體的標題化合物(1.19g，21%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=7.97(s,1H),4.72(br s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),4.32-4.27(m,2H),3.59(app q,J=5.9Hz,2H),1,44(s,9H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：374[M+Na]+
1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(249)
Figure 105134089-A0202-12-0538-1142
以通用流程5的類似方式，置於THF(80ml)與水(30ml)於室溫24h的LiOH(0.72g，30.08mmol)與1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(246)(54%，5g，10.03mmol)係給予標題化合物(2.6g，96.5%)。化合物不經純化即使用。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.06(s,1H),7.87(s,1H),4.23(t,J=5.8Hz,2H),3.46(app q,J=5.5Hz,2H),1.42(d,J=19.0Hz,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：255.95[M+H]+
1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(250)
Figure 105134089-A0202-12-0539-1144
以通用流程5的類似方式，置於THF(60ml)與水(30ml)於70℃的乙基1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(247)(1g，2.58mmol，80%純度)與LiOH(0.37g，15.49mmol)係得到如同黃色固體的標題化合物(0.417g，52%，90%純度)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.02(s,1H),6.91(t,J=5.6Hz,1H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),3.21(q,J=6.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),1.37(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：284.05[M+H]+
1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(251)
Figure 105134089-A0202-12-0539-1143
以通用流程5的類似方式，置於THF/水(25ml/8ml)於室溫16h的LiOH(0.241g，10.08mmol)與乙基1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(248)(89%，1.18g，2.99mmol)係給予如同白色固體的標題化合物(0.54g，45%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.03(s,1H),4.80(br s,1H),4.36-4.18(br m,2H),3.71-3.54(m,2H),1.45(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：346.1[M+Na]+
三級丁基N-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1H-吡唑-1-基}乙基)胺基甲酸酯(252)
Figure 105134089-A0202-12-0540-1145
在使用通用流程6的類似方式中，置於DCM(30ml)的1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(249)(0.50g，1.96mmol)、1-(吡啶-2-基)甲胺(0.30ml，2.94mmol)、DIPEA(1.0ml，5.88mmol)與HATU(1.12g，2.94mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以3：2 EtOAc/庚烷與100% EtOAc的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.647g，56%，59%純度)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.56(d,J=4.4Hz,1H),7.87(d,J=3.8Hz,2H),7.68(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.14(s,1H),4.84(s,1H),4.71(d,J=4.8Hz,2H),4.25(t,J=5.4Hz,2H),3.58(q,J=5.4Hz,2H),1.43(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：346.3[M+H]+
三級丁基N-{2-[4-({5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基1乙基}胺基甲酸酯(253)
Figure 105134089-A0202-12-0540-1146
在使用通用流程6的類似方式中，置於DMF(15ml)的1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-吡唑 -4-甲酸(249)(0.7g，2.74mmol)、5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-胺氫氯酸鹽(0.7g，4.11mmol)、DIPEA(1.4ml，8.23mmol)與HATU(1.56g，4.11mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以80-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(0.709g，70%)。
1H-NMR(MeOD-d6,500MHz)：d[ppm]=8.35(d,J=4.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,5.0Hz,1H),5.53(t,J=8.1Hz,1H),4.23(t,J=5.7Hz,2H),3.49-3.43(m,2H),3.13-3.03(m,1H),2.95(dt,J=16.8,8.5Hz,1H),2.66(ddt,J=11.3,8.1,3.9Hz,1H),2.07-1.95(m,1H),1.40(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：372.1[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-吡唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(254)
Figure 105134089-A0202-12-0541-671
在使用通用流程6的類似方式中，置於DMF(7ml)的1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(249)(0.35g，1.3mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.46g，1.95mmol)、DIPEA(1.13ml，6.51mmol)與HATU(0.74g，1.95mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-50% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，給予如同橙色泡沫的標題化合物(0.4g，82%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.40-8.37(m,1H),7.89(s,2H),7,46-7.38(m,1H),7.30-7.24(m,1H),4.86(br s,1H),4.78(dd,J=4.4 and 1.2Hz,2H),4.26(t,J=5.3Hz,2H),3.64-3.50(m,2H),1.43(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：364.40[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-吡唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(255)
Figure 105134089-A0202-12-0542-672
在使用通用流程6的類似方式中，1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(249)(0.7g，2.74mmol)、(3-氯吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(0.89g，4.11mmol)、DIPEA(2.39ml，13.71mmol)與HATU(1.56g，4.11mmol)係置於DMF(15ml)於室溫24h，在藉由快速管柱層析純化(以0-50% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，給予如同黏稠棕色油狀物的標題化合物(0.79g，76%)。該油狀物在靜置時固化。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.48(dd,J=4.7,1.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.91(s,1H),7.72(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.50(br s,1H),7.23(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),4.87(br s,1H),4.78(d,J=4.2Hz,2H),4.26(t,J=5.3Hz,2H),3.59(app q,J=5.6Hz,2H),1.44(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：380.4[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-3,5- 二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(256)
Figure 105134089-A0202-12-0543-674
以通用流程6的類似方式，1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(250)(0.42g，1.33mmol，90%純度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.47g，2.0mmol)、DIPEA(1.16ml，6.67mmol)與HATU(0.76g，2.0mmol)係置於THF(15ml)與DMF(3ml)，在藉由快速管柱層析純化(kp-NH，以60-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同無色玻璃樣固體的標題化合物(0.40g，77%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.38(d,J=4.7Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.39(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),6.94-6.89(m,1H),4.59(d,J=4.3Hz,2H),3.99(t,J=6.5Hz,2H),3.20(q,J=6.5Hz,2H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),1.37(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：392.1[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(257)
Figure 105134089-A0202-12-0543-673
在使用通用流程6的類似方式中，1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(251)(90%，0.54g，1.53mmol)、(3-氟吡啶-2-基) 甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.23g，1.8mmol)、DIPEA(0.87ml，5.01mmol)與HATU(0.57g，1.5mmol)係置於DMF(3ml)與THF(15ml)於室溫72h，在藉由快速管柱層析純化(以5-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予標題化合物(0.646g，65%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.40-8.35(m,1H),7.98(s,1H),7.56(s,1H),7.46-7.37(m,1H),7.31-7.23(m,4H),4.80(dd,J=4.3,1.2Hz,2H),4.30(t,J=5.4Hz,2H),3.60(app q,J=6.0Hz,2H),1.44(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：432.1[M+H]+
1-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(258)
Figure 105134089-A0202-12-0544-675
在使用通用流程2的類似方式中，置於MeOH(6.5ml)於室溫2.5h的12M HCl(6.5ml)與三級丁基N-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1H-吡唑-1-基}乙基)胺基甲酸酯(252)(0.647g，1.11mmol，59%純)係給予如同淡黃色油狀物的標題化合物(0.513g，quant.)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=9.16(s,1H),8.77(s,1H),8.33(s,1H),8.13(s,2H),8.05(s,1H),7.80(s,2H),4.72(s,2H),4.42(s,2H),3.27(d,J=5.9 Hz,2H),3.05-2.78(m,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：246[M+H]+
1-(2-胺基乙基)-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(259)
Figure 105134089-A0202-12-0545-677
在使用通用流程2的類似方式中，置於MeOH(20ml)於室溫20h的12M HCl(3.2ml)與三級丁基N-{2-[4-({5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}胺基甲酸酯(253)(0.709g，1.909mmol)係給予如同灰色固體的標題化合物(0.745g，quant.)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)：d[ppm]=8.60(d,J=5.8Hz,1H),8.51(d,J=7.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.93(dd,J=7.7,6.0Hz,1H),5.80(t,J=8.4Hz,1H),4.53-4.49(m,2H),3.46(t,J=5.7Hz,2H),3.39-3.35(m,1H),3.18(dt,J=17.0,8.5Hz,1H),2.83-2.74(m,1H),2.41-2.31(m,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：272.05[M+H]+
1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(260)
Figure 105134089-A0202-12-0545-676
在使用通用流程2的類似方式中，置於MeOH(5ml)於室溫16h的12M HCl(3.67ml)與三級丁 基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-吡唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(254)(0.4g，1.1mmol)係給予如同奶油色泡沫的標題化合物(0.38g，quant.)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.65(t,J=5.7Hz,1H),8.38(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.12(br s,3H),8.00-7.97(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.43-7.39(m,1H),4.59(dd,J=5.6,1.5Hz,2H),4.40(t,J=6.1Hz,2H),3.25(app h,J=5.7Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：264.05[M+H]+
1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(261)
Figure 105134089-A0202-12-0546-678
在使用通用流程2的類似方式中，置於MeOH(10ml)於室溫25h的12M HCl(6.5ml)與三級丁基N-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-吡唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(255)(0.79g，1.97mmol)係給予如同米色固體的標題化合物(0.7g，95%)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.69(dd,J=5.5,1.2Hz,1H),8.51(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.86(dd,J=8.3,5.5Hz,1H),4.88(s,2H),4.51(t,J=5.6Hz,2H),3.46(t,J=5.6Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：279.9[M+H]+
1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(262)
Figure 105134089-A0202-12-0547-680
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(5ml)的三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(256)(0.4g，1.02mmol)與12M HCl(1.7ml)係得到如同白色固體的標題化合物(0.399g，93%純度)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.64(dd,J=5.5,1.2Hz,1H),8.33(t,J=8.9Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),4.86-4.85(m,2H),4.34-4.29(m,2H),3.40(t,J=5.8Hz,2H),2.46(s,3H),2.38(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：292[M+H]+
1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(263)
Figure 105134089-A0202-12-0547-679
在使用通用流程2的類似方式中，置於MeOH(10ml)於室溫17h的12M HCl(2.1ml)與三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(257)(80%，0.68g，1.26mmol)係給予如同粉色固體的標題化合物(0.588g， 93.4%)。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.80(t,J=5.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.42-8.36(m,1H),8.23(s,3H),7.78-7.68(m,1H),7.48-7.39(m,1H),4.59(dd,J=5.5,1.3Hz,2H),4.50(t,J=6.0Hz,2H),3.29(q,J=5.7Hz,2H),2.89(s,1H),2.69(s,7H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：332.2[M+H]+
1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號92)
Figure 105134089-A0202-12-0548-681
在使用通用流程3的類似方式中，1-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(258)(256mg，0.805mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(129mg，0.885mmol)與DIPEA(0.70ml，4.02mmol)係置於MeOH(7ml)於室溫65h，接著添加NaBH4(46mg，1.21mmol)，在藉由prep-HPLC純化之後，給予如同淡黃色固體的標題化合物(58mg，19%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(s,1H),8.68(t,J=6.0Hz,1H),8.49(d,J=4.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.74(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(s,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.25(dd,J=7.1,5.1Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),4.49(d,J=6.0 Hz,2H),4.22(t,J=6.2Hz,2H),3.91(s,2H),2.97(t,J=6.1Hz,2H),2.45(s,1H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：376.2[M+H]+
1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號132)
Figure 105134089-A0202-12-0549-682
在使用通用流程3的類似方式中，1-(2-胺基乙基)-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(259)(150mg，0.38mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(67mg，0.46mmol)與DIPEA(0.267ml，1.53mmol)係置於MeOH(6ml)於室溫24h，接著添加NaBH4(22mg，0.57mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(kp-NH，以0-20% MeOH/EtOAc的梯度沖提)純化之後，給予如同黃色固體的標題化合物(23mg，15%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.35(d,J=4.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.93(s,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.51(s,2H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.20(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),5.54(t,J=8.2Hz,1H),4.29(t,J=5.9Hz,2H),4.01(s,2H),3.09(t,J=5.9Hz,2H),3.(08-3.04(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.71-2.63(m, 1H),2.06-1.97(m,1H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：402.1[M+H]+
1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號145)
Figure 105134089-A0202-12-0550-683
在使用通用流程3的類似方式中，1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(260)(200mg，0.59mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(104mg，0.71mmol)與DIPEA(0.41ml，2.38mmol)係置於MeOH(8ml)於室溫18h，接著添加NaBH4(32.7mg，0.87mmol)，在藉由快速管柱層析(kp-NH，以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同無色膜狀物的標題化合物(91mg，40%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.15(br s,1H),8.53(t,J=5.7Hz,1H),8.37(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.88(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.59-7.41(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.12(d,J=4.7Hz,2H),4.57(dd,J=5.7,1.6Hz,2H),4.21(t,J=6.2Hz,2H),3.90(br s,2H),2.96(app br s,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：394.1[M+H]+
1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氯 吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號138)
Figure 105134089-A0202-12-0551-684
在使用通用流程3的類似方式中，1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(261)(200mg，0.54mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(94.5mg，0.65mmol)與DIPEA(0.38ml，2.16mmol)係置於MeOH(8ml)於室溫16h，接著添加NaBH4(30.6mg，0.81mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同淡綠色泡沫的標題化合物(127mg，56%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(s,1H),8.51-8.46(m,2H),8.23(s,1H),7.92(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.58-7.41(br m,2H),7.37(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),4.62(d,J=5.6Hz,2H),4.23(t,J=6.2Hz,2H),3.92(br s,2H),2.98(br s,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：410.2[M+H]+
1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基1乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號142)
Figure 105134089-A0202-12-0552-685
在使用通用流程3的類似方式中，1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(262)(150mg，0.384mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(73mg，0.499mmol)、DIPEA(0.268ml，1.537mmol)與MgSO4(100mg)係置於MeOH(7ml)於室溫16h，接著添加NaBH4(22mg，0.576mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同黃色固體的標題化合物(14mg，9%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.16(s,1H),8.40-8.37(m,1H),7.84(t,J=5.6Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.40(dt,J=8.4,4.4Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),4.59(d,J=4.3Hz,2H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.92(s,2H),2.90(t,J=6.4Hz,2H),2.38(s,3H),2.24(s,3H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：422.3[M+H]+
1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號156)
Figure 105134089-A0202-12-0552-686
在使用通用流程3的類似方式中，1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(263)(81%，100mg，0.20mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(35mg，0.24mmol)與DIPEA(0.14ml，0.8mmol)係置於MeOH(5ml)於室溫16h，接著添加NaBH4(22mg，0.6mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(12mg，13%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.15(s,1H),8.69(t,1H),8.45(s,1H),8.37(d,1H),7.72-7.66(m,1H),7.53(d,1H),7.45-7.38(m,2H),7.12(t,2H),4.71-4.45(m,2H),4.29(t,2H),3.92(s,2H),2.99(s,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：462.1[M+H]+
1-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號109)
Figure 105134089-A0202-12-0553-687
在使用通用流程7的類似方式中，1-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(258)(250mg，0.79mmol)、2-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑氫氯酸鹽(340mg，1.58mmol)與DIPEA(2.1ml，11.8 mmol)係置於DMF(7.5ml)於室溫6d，在藉由prep-HPLC，接著使用4：6 EtOAc/庚烷至100% EtOAc，隨後20% MeOH：80% DCM的(KP-NH)快速管柱層析，接著prep-HPLC(MeCN/水，2mM NH4HCO3)純化之後，給予如同淡黃色固體的標題化合物(17mg，5%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.10(s,1H),8.68(t,J=6.0Hz,1H),8.50(d,J=4.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.74(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.58-7.33(m,2H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.25(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),7.09(dd,J=6.0,2.8Hz,2H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),4.19(t,J=6.2Hz,2H),3.00-2.93(m,4H),2.91(t,J=6.2Hz,2H),2.05(s,1H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：390.2[M+H]+
1-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺四氫氯酸鹽(實施例化合物編號111)
Figure 105134089-A0202-12-0554-688
在使用通用流程7的類似方式中，1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(260)(0.7g，2.08mmol)、2-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑(0.451g，2.499mmol)與DIPEA(5.4ml，31.23 mmol)係置於DMF(15ml)於30℃歷時6d，在藉由矽膠管柱層析(kp-NH，以0-40% MeOH/EtOAc的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同游離鹼的產物(63mg)。於室溫將游離鹼產物溶於MeOH(3ml)與12M HCl(2ml)，歷時2h，給予如同棕色固體的標題化合物(65mg，5.6%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.46(s,1H),8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.81(dd,J=6.2,3.2Hz,3H),7.63(dd,J=6.2,3.1Hz,3H),4.78(s,2H),4.64(s,2H),3.72(d,J=7.6Hz,6H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：408.2[M+H]+
1-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號131)
Figure 105134089-A0202-12-0555-689
在使用通用流程7的類似方式中，1-(2-胺基乙基)-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(259)(0.2g，0.51mmol)、2-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑氫氯酸鹽(0.13g，0.61mmol)與DIPEA(0.44ml，2.55mmol)係置於DMF(3ml)於室溫72h，隨後加熱至40℃歷時21h，在鹼性prep-HPLC純化之後， 給予游離鹼產物(55mg)。隨後於室溫將游離鹼溶於MeOH(3ml)與12M HCl(0.5ml)，歷時2h，給予如同棕色固體的標題化合物(0.049g，18%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.51(d,J=6.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.03(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.83-7.79(m,2H),7.65-7.62(m,2H),5.80(t,J=8.5Hz,1H),4.68-4.64(m,2H),3.77-3.70(m,6H),3.34(d,J=3.3Hz,1H),3.23-3.17(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.39-2.30(m,1H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：416.1[M+H]+
1-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號144)
Figure 105134089-A0202-12-0556-690
在使用通用流程7的類似方式中，1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(261)(0.45g，1.28mmol)、2-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑(0.28g，1.53mmol)與DIPEA(3.3ml，19.14mmol)係置於DMF(7ml)於室溫66h，隨後加熱至40℃歷時90h，在藉由快速管柱層析(kp-NH，以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化之後，給 予如同無色膜狀物的標題化合物(112mg，21%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.10(s,1H),8.52-8.44(m,2H),8.22(s,1H),7.92(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.55-7.38(br m,2H),7.37(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),4.63(d,J=5.7Hz,2H),4.20(t,J=6.2Hz,2H),2.99-2.93(m,4H),2.93-2.89(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：424.1[M+H]+
1-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號162)
Figure 105134089-A0202-12-0557-691
在使用通用流程8的類似方式中，DBU(62.94μl，0.42mmol)、1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(263)(81%，140mg，0.28mmol)與N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(52.84mg，0.27mmol)係置於MeCN(5ml)於室溫16h，給予如同單：雙-烷基化(1：1)加成物之混合物的殘餘物(0.160g)。
將殘餘物溶於AcOH(4ml)。加鐵(0.03g)並使反應加熱至80℃歷時1h。使反應冷卻並用水(5ml) 稀釋。使混合物於冰浴中冷卻並使用10M NaOH鹼化至pH 12。加水(10ml)，混合物用CHCl3：IPA(4：1,4 x 30ml)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾。藉由快速管柱層析純化(以5-10% MeOH/DCM，接著以置於MeOH/DCM的0-10% 7N NH3的梯度沖提)，接著藉由鹼性prep-HPLC純化，給予如同無色油狀物的標題化合物(19mg，13.9%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.11(br s,1H),8.69(t,J=5.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.42-8.35(m,1H),7.74-7.65(m,1H),7.52-7.36(br m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.15-7.06(br m,2H),4.59-4.55(m,2H),4.26(t,J=6.1Hz,2H),3.02-2.94(m,4H),2.94-2.89(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：476,2[M+H]+
乙基1-[2-(苄基氧基)-2-酮基乙基]-1H-吡唑-4-甲酸酯(268)
Figure 105134089-A0202-12-0558-692
將苄基乙酸溴(2.82ml，18mmol)逐滴加至乙基1H-吡唑-4-甲酸酯(2.3g，16mmol)與K2CO3(3.4g，25mmol)置於DMF(20ml)的冰冷懸浮液。使混合物升溫至室溫並攪拌2h。混合物用乙醚(100ml)並用水(2 x 40ml)與鹽水(5 x 20ml)稀釋。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。藉由使用0-100% DCM/庚烷梯度沖 提的快速層析純化，得到如同無色油狀物的標題化合物(1.57g，33%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.01(s,1H),7.98(s,1H),7.44-7.32(m,5H),5.24(s,2H),4.98(s,2H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：288.95[M+H]+
2-[4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(269)
Figure 105134089-A0202-12-0559-693
使乙基1-[2-(苄基氧基)-2-酮基乙基]-1H-吡唑-4-甲酸酯(268)(1.57g，5.44mmol)與鈀碳催化劑(10% wt,0.590g，0.55mol)置於EtOH(50ml)的懸浮液於氫氣氛下攪拌2.5h。將混合物經由矽藻土塞片過濾，殘餘物用MeOH潤洗。將合併的濾液在真空抽乾，給予如同黃色固體的標題化合物(0.99mg，92%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.07(s,1H),8.03(s,1H),5.07(s,2H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：198.9[M+H]+
乙基1-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺甲醯基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(270)
Figure 105134089-A0202-12-0559-694
以通用流程6的類似方式，HATU(1.1g，2.88mmol)、2-[4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(269)(0.476g，2.4mmol)、2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙-1-胺二氫氯酸鹽(0.62g，2.64mmol)與DIPEA(1.67ml，9.61mmol)係置於THF(30ml)於室溫2h，在藉由快速層析純化(以0-8% MeOH/DCM的沖提梯度沖提)之後，得到如同白色固體的標題化合物(0.676g，82%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.62(m,2H),7.36(m,3H),4.90(s,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.80(q,J=5.9Hz,3H),3.39(t,J=5.9Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：342.1[M+H]+
1-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺甲醯基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(271)
Figure 105134089-A0202-12-0560-695
以通用流程5的類似方式，乙基1-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺甲醯基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(270)(667mg，1.95mmol)與LiOH(140mg，5.85mmol)係置於THF/水(30ml/4ml)於室溫16h，給予如同白色殘餘物的粗製標題化合物(420mg)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：314[M+H]+
1-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺甲醯基}甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(實施例化合物編號117)
Figure 105134089-A0202-12-0561-696
以通用流程6的類似方式，置於THF(10ml)與DMF(2ml)的粗製1-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺甲醯基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(271)(200mg)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(140mg，0.7mmol)、DIPEA(0.44ml，2.55mmol)與HATU(290mg，0.76mmol)係在藉由快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同游離鹼的標題化合物。在以置於MeOH(5ml)的12M HCl(1ml)處理後，使游離鹼轉換成二HCl鹽(28mg，9%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.76(dt,J=6.7,3.4Hz,2H),7.67(dt,J=8.8,4.8Hz,1H),7.59(dt,J=6.2,3.4Hz,2H),4.88(s,2H),4.79(d,J=1.4Hz,2H),3.77(t,J=6.4Hz,2H),3.39(t,J=6.4Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：422.2[M+H]+
以上通用方案15： 1-{1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-甲酸(272)
Figure 105134089-A0202-12-0562-697
使置於DMF(5ml)的乙基1H-吡唑-4-甲酸酯(0.2g，1.427mmol)、三級丁基4-[(甲基磺醯基)氧基]哌啶-1-甲酸酯(0.362g，1.296mmol)攪拌5min。使反應冷卻至0℃並分次添加NaH(0.234g，5.85mmol)。一旦氣體停止逸出，將反應加熱至50℃歷時26h。使反應冷卻，用水(15ml)淬熄並抽乾。加水(40ml)，水層用EtOAc(3 x 15ml)萃取。水層用飽和KHSO4酸化至pH 3並用EtOAc(4 x 20ml)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予如同淡黃色固體的標題化合物(0.331g，79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.29(s,1H),7.81(s,1H),4.44-4.36(m,1H),4.08-3.97(m,2H),2.89(s,2H),2.01-1.95(m,2H),1.79(qd,J=12.4,4.4Hz,2H),1.41(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：318.0[M+Na]+
三級丁基4-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(273)
Figure 105134089-A0202-12-0562-698
在使用通用流程6的類似方式中，置於THF(15ml)與DMF(3ml)的1-{1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-甲酸(272)(301mg，1.02mmol)、3-氟 吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(358mg，1.53mmol)、DIPEA(0.8ml),HATU(581mg，1.53mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同玻璃樣固體的標題化合物(315mg，65%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.51(t,J=5.7Hz,1H),8.37(dt,J=4.6 and 1.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.89(s,1H),7.71-7.64(m,1H),7.42-7.36(m,1H),4.57(dd,J=5.7,1.5Hz,2H),4.44-4.32(m,1H),4.04-3.96(m,2H),2.89(br s,2H),2.01(s,2H),1.74(qd,J=12.4,4.4Hz,2H),1.41(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：404.1[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(274)
Figure 105134089-A0202-12-0563-699
在使用通用流程2的類似方式中，12M HCl(1.1ml)與三級丁基4-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(273)(315mg，0.664mmol)係置於MeOH(4ml)於35℃歷時16h，給予如同灰白色固體的標題化合物(277mg)。該化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.54-8.47(m,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),8.00-8.11(m,1H),7.98 (s,1H),7.69-7.78(m,1H),4.80(s,2H),4.66-4.56(m,1H),3.56(dt,J=13.1,3.4Hz,2H),3.22(td,J=12.8,3.4Hz,2H),2.38-2.19(m,4H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：304[M+H]+
1-[1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號150)
Figure 105134089-A0202-12-0564-702
以通用流程7的類似方式，2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(71mg，0.424mmol)、N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(274)(99mg，0.326mmol)與DIPEA(0.171ml，0.98mmol)係置於DMF(2ml)於30℃歷時16h，在藉由鹼性prep-HPLC純化，接著再藉由快速管柱層析(kp-NH，以0-20% MeOH/EtOAc的梯度沖提)純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(21mg，15%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.28(s,1H),8.52(t,J=5.7Hz,1H),8.37(dt,J=4.6,1.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.54(br s,1H),7.44(br s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.14(br s,2H),4.58(dd,J=5.7,1.6Hz,2H),4.26-4.12(m,1H),3.77(s,2H),2.95(d,J=12.0Hz,2H),2.32-2.23(m, 2H),2.05-1.94(m,4H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：434.3[M+H]+
1-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號198)
Figure 105134089-A0202-12-0565-703
以通用流程8的類似方式，DBU(0.28ml，1.89mmol)、N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(274)(248mg，0.47mmol)與N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(154mg，0.8mmol)係置於MeCN(10ml)於室溫17h，給予所需中間物(200mg，82%)，在藉由快速管柱層析純化(以0-25% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，給予如同黃色固體的標題化合物。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：496.1[M+H]+
該中間物再以置於AcOH(3ml)的鐵粉(87mg，1.56mmol)於80℃處理1.5h，在藉由快速管柱層析純化，以0至20% MeOH/DCM沖提之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(72mg，33%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.14(s,1H),8.51(t,J=5.7Hz,1H),8.38(dt,J=4.6,1.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.72-7.65(m,1H),7.51(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.11(d,J=5.1Hz,2H),4.58 (dd,J=5.7,1.6Hz,2H),4.22-4.12(m,1H),3.07-2.96(m,4H),2.82(t,J=7.5Hz,2H),2.23-2.14(m,2H),2.05-1.97(m,2H),1.95-1.86(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：448.3[M+H]+
三級丁基3-{[4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(275)
Figure 105134089-A0202-12-0566-704
將乙基1H-吡唑-4-甲酸酯(334mg，2.38mmol)、三級丁基3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(667mg，3.1mmol)與三苯膦(1.25g，4.8mmol)溶於THF(30ml)並於冰-水浴中冷卻。逐滴添加DIAD(0.94ml，4.8mmol)。使混合物在升溫至室溫的同時攪拌18h。反應混合物用乙酸乙酯(80ml)稀釋並用sat.NaHCO3(aq)(50ml)與鹽水(50ml)洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。使用0-40% EtOAc/庚烷梯度沖提，藉由快速層析純化，給予如同無色油狀物的粗製標題化合物(2.23g)。粗產物不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：338.15[M+H]+
1-({1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(276)
Figure 105134089-A0202-12-0566-705
使用類似於通用方案5的方式，置於THF/水(20ml/20ml)的三級丁基3-{[4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(275)(2.23g，4.69mmol，71%純度)與LiOH(1.12g，0.05mol)係給予如同無色油狀物的粗產物(638mg，16%，38%純度)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：310.05[M+H]+
三級丁基3-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(277)
Figure 105134089-A0202-12-0567-706
在使用通用流程6的類似方式中，置於THF(40ml)與DMF(5ml)的1-({1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(276)(0.638g，2.06mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.451g，2.27mmol)、DIPEA(1.26ml，7.2mmol)與HATU(1.18g，3.1mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提，接著4-8% MeOH/EtOAc)之後，給予如同吸濕黃色固體的粗製標題化合物(0.348g，32%，79%純度)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：418.15[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(278)
Figure 105134089-A0202-12-0568-707
在使用通用流程2的類似方式中，三級丁基3-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(277)(348mg，0.83mmol)與12M HCl(0.69ml)係在使用SCX-2匣盒、以DCM與MeOH潤洗且隨後以置於MeOH的7N氨沖提純化之後，給予如同游離鹼的標題化合物(182mg，64%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.36(dt,J=4.7,1.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.60(ddd,J=9.8,8.4,1.2Hz,1H),7.39(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),4.73(d,J=1.5Hz,2H),4.18(td,J=7.1,2.6Hz,2H),3.29-3.22(m,1H),3.19-3.13(m,1H),2.81(td,J=12.5,3.1Hz,1H),2.70(t,J=12.1Hz,1H),2.42-2.30(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.83-1.66(m,2H),1.35-1.22(m,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：318.10[M+H]+
1-{[1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)哌啶-3-基]甲基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號153)
Figure 105134089-A0202-12-0569-708
在使用通用流程7的類似方式中，置於DMF(8ml)的N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(278)(180mg，0.57mmol)、2-(氯甲基)-1H-1,3-苯并二唑(189mg，1.13mmol)與DIPEA(180mg，1.4mmol)係在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予標題化合物(66mg，25%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.20(s,1H),8.54(t,J=5.7Hz,1H),8.37(dt,J=4.6,1.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.88(s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.53(d,J=7.4Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.18-7.07(m,2H),5.75(s,0H),4.60-4.54(m,2H),4.12-3.99(m,2H),3.67(q,J=14.0Hz,2H),2.71-2.62(m,3H),2.17-2.04(m,2H),1.96(t,J=10.4Hz,1H),1.67-1.58(m,1H),1.54-1.38(m,2H),1.05-0.91(m,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：448.3[M+H]+
乙基1-({1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(279)
Figure 105134089-A0202-12-0569-709
使置於DMF(10ml)的乙基1H-吡唑-4-甲酸 酯(0.55g，3.92mmol)、三級丁基3-(溴甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(0.982g，3.92mmol)與碳酸鉀(1.08g，8mmol)於室溫攪拌16h。混合物用水稀釋並用EtOAc(3 x 50ml)萃取。合併的有機萃取液用鹽水(4 x 50ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾，生成如同淡黃色油狀物的標題化合物(1.33g)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=7.92(s,1H),7.90(s,1H),4.38-4.26(m,4H),4.06(t,J=9.0Hz,2H),3.74(dd,J=9.0,5.1Hz,2H),3.17-3.01(m,1H),1.46(s,9H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：310.15[M+H]+
1-({1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(280)
Figure 105134089-A0202-12-0570-710
使用類似於通用方案5的方式，置於THF(30ml)與水(30ml)的LiOH(2.06g，86mmol)與乙基1-({1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(279)(1.33g，4.3mmol)係給予如同白色固體的標題化合物(1.02g，83%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=12.31(s,1H),8.31(s,1H),7.81(s,1H),4.36(d,J=7.3Hz,2H),3.94-3.81(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.07-2.89(m,1H),1.37(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：304.05[M+Na]+
三級丁基3-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-吡唑-1-基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯(281)
Figure 105134089-A0202-12-0571-711
在使用通用流程6的類似方式中，置於DCM(30ml)的1-({1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(280)(500mg，1.78mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(389mg，1.96mmol)、DIPEA(1.1ml，6mmol)與HATU(740mg，2mmol)係在使用50至100% EtOAc/庚烷梯度，接著0至10% MeOH/EtOAc梯度沖提，藉由快速管柱層析純化之後，給予如同無色油狀物的標題化合物(624mg，89%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.32(dt,J=4.7,1.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(s,1H),7.35(m,1H),7.24-7.20(m,1H),4.71(dd,J=4.5,1.3Hz,2H),4.27(d,J=7.6Hz,2H),3.97(t,J=8.6Hz,2H),3.66(dt,J=7.6,3.9Hz,2H),3.02-2.98(m,1H),1.36(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：390.1[M+H]+
1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(282)
Figure 105134089-A0202-12-0571-712
在使用通用流程2的類似方式中，置於MeOH(20ml)的三級丁基3-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1H-吡唑-1-基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯(281)(624mg，1.6mmol)與12M HCl(2ml)係在使用SCX-2匣盒、以DCM與MeOH潤洗、隨後以置於MeOH的7N氨沖提純化之後，給予如同白色固體的游離鹼標題化合物(248mg，54%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.42(d,J=4.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(s,1H),7.44(t,J=9.3Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),4.81(d,J=4.2Hz,2H),4.42(d,J=7.4Hz,2H),3.82(t,J=8.2Hz,2H),3.55-3.47(m,2H),3.28(m,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：290[M+H]+
1-{[1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號187)
Figure 105134089-A0202-12-0572-713
在使用通用流程3的類似方式中，1-(氫雜環丁烷-3-基甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(281)(50mg，0.17mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(37.9mg，0.26mmol)、DIPEA(0.06ml，0.34mmol)與MgSO4(300mg)係置於MeOH(5ml)於室溫18h，接 著添加NaBH4(7mg，0.17mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同淡黃色固體的標題化合物(32mg，43%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.08(s,1H),8.54(t,J=5.7Hz,1H),8.37(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.68(ddd,J=10.1,8.3,1.3Hz,1H),7.47(s,2H),7.40(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),4.57(dd,J=5.6,1.5Hz,2H),4.35(d,J=7.5Hz,2H),3.77(s,2H),3.38(t,J=7.5Hz,2H),3.12-3.05(m,2H),2.89-2.79(m,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：420.1[M+H]+
1-({1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺[實施例化合物編號192]
Figure 105134089-A0202-12-0573-714
在使用通用流程8的類似方式中，置於MeCN(10ml)的1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(281)(200mg，0.69mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(139.5mg，0.73mmol)與DBU(0.12ml，0.83mmol)係給予粗製中間物，使其和置AcOH(3ml)於的鐵粉(130mg)再反應。藉由鹼性 prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)純化，給予如同白色固體的標題化合物(67mg，25%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.36(dt,J=4.5,1.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.61(ddd,J=9.8,8.5,1.3Hz,1H),7.52(td,J=6.1,3.1Hz,2H),7.40(dt,J=8.5,4.5Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),4.73(d,J=1.6Hz,2H),4.37(d,J=7.2Hz,2H),3.45(t,J=7.9Hz,2H),3.14-3.07(m,2H),3.00(dq,J=13.8,7.0Hz,1H),2.94(s,4H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：434.2[M+H]+
以上通用方案16 甲基1H-吡唑-4-甲酸酯(282)
Figure 105134089-A0202-12-0574-715
使置於MeOH(200ml)的1H-吡唑-4-甲酸(20g，178.4mmol)與硫酸(39.65ml)於70℃加熱20h。使反應混合物冷卻至室溫並於真空濃縮。添加NaOH水溶液調整pH至~6。水層用EtOAc(3 x 200ml)萃取，將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾，得到如同白色固體的標題化合物(18.5g，78%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.10(s,2H),3.87(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：126.85[M+H]+
甲基1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-甲酸酯(283)
Figure 105134089-A0202-12-0575-716
使甲基1H-吡唑-4-甲酸酯(282)(3.34g，26.48mmol)、1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基甲烷磺酸酯(10.93g，34.43mmol)與碳酸鉀(10.98g，79mmol)置於DMF(70ml)的懸浮液於100℃加熱3h。使反應混合物冷卻至室溫並用水(150ml)稀釋。混合物用EtOAc(3 x 150ml)萃取，合併的有機萃取液用鹽水(5 x 100ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。將殘餘物沖過矽膠塞(~15g)(以10-20% EtOAc/庚烷沖提)，在真空抽乾沖提液，在從EtOAc/庚烷沉澱之後，獲得如同白色固體的標題化合物(4.03g，44%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.49-7.42(m,4H),7.36-7.17(m,6H),4.98(m,1H),4.54(s,1H),3.86(s,3H),3.75-3.69(td,J=7.2,1.5Hz,2H),3.54-3.45(m,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：348.10[M+H]+
1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-甲酸(284)
Figure 105134089-A0202-12-0576-717
以通用流程5的類似方式，置於THF/水(20ml/20ml)的甲基1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-甲酸酯(283)(2.1g，6.04mmol)與LiOH(1.45g，60mmol)係得到如同白色固體的標題化合物(1.95g，93%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.15(s,1H),8.04(s,1H),7.82-7.70(m,4H),7.51-7.37(m,6H),5.65-5.55(m,1H),5.55-5.42(m,1H),4.84-4.69(m,2H),4.39-4.25(m,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：334.1[M+H]+
1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(285)
Figure 105134089-A0202-12-0576-718
以通用流程6的類似方式，置於THF(50ml)與DMF(10ml)的1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-甲酸(284)(1.18g，2.46mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.587g，2.95mmol)、DIPEA(1.71ml，9.82mmol)與HATU(1.21g，3.19mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以60-100% EtOAc/ 庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色固體的標題化合物(1.06g，82%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.59(t,J=5.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.37(d,J=4.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.68(t,J=9.3Hz,1H),7.47(m,4H),7.39(m,1H),7.29(t,J=7.6Hz,4H),7.19(t,J=7.3Hz,2H),5.04(p,J=6.8Hz,1H),4.62-4.56(m,3H),3.59(t,J=7.7Hz,2H),3.35(s,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：442.15[M+H]+
N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(286)
Figure 105134089-A0202-12-0577-719
以通用流程6的類似方式，置於DCM(20ml)的1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-甲酸(284)(500mg，1.5mmol)、5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-胺二氫氯酸鹽(404mg，1.95mmol)、DIPEA(0.86ml，5mmol)與HATU(0.74g，2mmol)係得到如同白色殘餘物的粗製標題化合物(949mg)，其不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：450.15[M+H]+
1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(287)
Figure 105134089-A0202-12-0578-720
將1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(285)(1.06g，2.01mmol)與Pd/C(10%)(0.20g，0.201mmol)懸浮於EtOH(11ml)。添加TEA(0.849ml，6.04mmol)與甲酸(0.228ml，6.04mmol)置於EtOH(11ml)的溶液，並使反應混合物於迴流攪拌2h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土塞片過濾，殘餘物用MeOH(10ml)潤洗。將濾液在真空抽乾，得到粗製材料。使用SCX-2匣盒、以DCM與MeOH洗滌並以7N氨/MeOH沖提來純化，給予如同無色油狀物的標題化合物(0.354g，56%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.57(t,J=5.6Hz,1H),8.37(d,J=4.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.72-7.65(m,1H),7.40(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),5.18(p,J=7.3Hz,1H),4.58(dd,J=5.6,1.4Hz,2H),3.84(t,J=7.7Hz,2H),3.73(t,J=8.1Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：276.1[M+H]+
1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(288)
Figure 105134089-A0202-12-0578-721
使粗製N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-甲 醯胺(286)(949mg)與鈀(在碳上10% wt.，0.12g，0.11mmol)懸浮於EtOH(20ml)。添加置於EtOH(20ml)的TEA(454μl，3mmol)與甲酸(125μl，3mmol)，使混合物於迴流加熱1h。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土塞片過濾。殘餘物用MeOH潤洗並將合併的濾液在真空抽乾。將殘餘物溶於最少量MeOH中，藉由通過SCX-2匣盒、以DCM與MeOH潤洗並以置於MeOH的7N氨沖提來純化。將鹼性沖提液抽乾，得到如同白色固體的題化合物(342mg，quant)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.40-8.34(m,3H),7.94(s,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.22(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),5.48-5.40(m,1H),5.18(m,1H),3.88-3.81(m,2H),3.78-3.71(m,2H),2.98(ddd,J=16.0,8.9,3.0Hz,1H),2.86(dt,J=16.0,8.3Hz,2H),2.47(dd,J=6.5,4.8Hz,1H),1.95-1.84(m,1H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：284.05[M+H]+
1-[1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基1-1H-吡唑-4-甲醯胺[實施例化合物編號136]
Figure 105134089-A0202-12-0579-722
在使用通用流程3的類似方式中，1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺 (287)(196mg，0.71mmol)、1H-1,3-苯并二唑-2-甲醛(125mg，0.85mmol)與MgSO4(100mg)係置於MeOH(8ml)於室溫3d，接著添加NaBH4(81mg，2.1mmol)，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(82mg，28%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.32(s,1H),8.58(t,J=5.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.39-8.37(m,1H),7.96(s,1H),7.69(ddd,J=10.0,8.3,1.2Hz,1H),7.61-7.45(m,2H),7.40(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),5.06(m,1H),4.59(dd,J=5.7,1.5Hz,2H),3.92(s,2H),3.85-3.81(m,2H),3.61-3.57(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：406.2[M+H]+
1-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號167)
Figure 105134089-A0202-12-0580-723
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(12ml)的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(287)(364mg，1.32mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(254mg，1.32mmol)與DBU(0.197ml，1.32mmol)係給予粗製中間物，其接著以AcOH(8ml)與鐵粉(62mg)處理，在藉由鹼性prep-HPLC 純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(104mg，43%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.15(s,1H),8.56(t,J=5.7Hz,1H),8.37(d,J=4.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.49(br s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.14-7.07(m,2H),4.98(p,J=6.8Hz,1H),4.59-4.56(m,2H),3.69(t,J=7.6Hz,2H),3.38(t,J=7.3Hz,2H),2.94(t,J=7.1Hz,2H),2.85(t,J=7.0Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：420.3[M+H]+
1-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號191)
Figure 105134089-A0202-12-0581-724
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(10ml)的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(288)(342mg，1.21mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(244mg，1.27mmol)與DBU(0.22ml，1.5mmol)係得到粗製中間物，使其和置於AcOH(4ml)的鐵粉(170mg，3mmol)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，得到如同白色固體 的標題化合物(145mg，44%)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=8.37(d,J=5.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.01(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.52(dd,J=5.4,3.0Hz,2H),7.30(dd,J=7.6,5.0Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),5.56(t,J=8.2Hz,1H),5.06(m,1H),3.86(td,J=7.3,1.6Hz,2H),3.64-3.58(m,2H),3.11-3.07(m,3H),3.03-2.92(m,3H),2.69(m,1H),2.02(m,1H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：428.2[M+H]+
以上通用方案18： 三級丁基2-(氰基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(296)
Figure 105134089-A0202-12-0582-725
將2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙腈(1g，6.36mmol)與TEA(887μl，6.36mmol)溶於THF(20ml)並添加BOC酐(1.64g，7.51mmol)。使混合物於室溫攪拌16h。將反應混合物於真空濃縮。將殘餘物溶於氯仿並用1M HCl(aq)(50ml)、sat.NaHCO3(aq)(50ml)與鹽水(50ml)洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。使用沖提梯度10-30% EtOAc/庚烷，藉由快速層析純化，接著和DCM/庚烷研磨，得到如同橙色固體的標題化合物(923mg，56%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=8.00-7.91(m, 1H),7.84-7.74(m,1H),7.48-7.36(m,2H),4.37(s,2H),1.77(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：158.35[M+H-Boc]+
三級丁基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(297)
Figure 105134089-A0202-12-0583-726
使三級丁基2-(氰基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(296)(597mg，2.32mmol)、TEA(258mg，2.55mmol)、Boc2O(557mg，2.55mmol)與Pd(在碳上10% wt；247mg，0.23mmol)置於EtOH(20ml)的懸浮液於氫氣氛下攪拌16h。反應混合物係經由矽藻土塞片過濾，殘餘物用MeOH與置於MeOH的7N氨潤洗。將合併的濾液在真空抽乾。使用沖提梯度0-60% EtOAc/庚烷，藉由快速層析純化，得到如同白色固體的標題化合物(748mg，89%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.99-7.90(m,1H),7.75-7.67(m,1H),7.39-7.31(m,2H),5.50(s,1H),3.76(q,J=5.7Hz,2H),3.36(t,J=5.7Hz,2H),1.73(s,9H),1.43(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：362.1[M+H]+
乙基3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯(298)
Figure 105134089-A0202-12-0584-727
使置於DCE(10ml)的乙基1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯(433mg，2.57mmol)、NBS(0.623g，3.5mmol)與AIBN(40mg)於80℃加熱1.5h。使反應混合物冷卻至室溫並於真空抽乾。使用沖提梯度0-10% Et2O/庚烷，藉由快速層析純化，得到如同白色蠟質固體的標題化合物(419mg，66%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=6.90(s,1H),4.48(s,2H),4.36(q,J=7.1Hz,3H),4.18(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：246.75/248.75[M+H]+
三級丁基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({[5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基})胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(299)
Figure 105134089-A0202-12-0584-728
使置於THF(5ml)的三級丁基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(298)(263mg，0.73mmol)在冰/水浴中冷卻。添加NaBH4(60%，置於礦物油，60mg，1.5mmol)並使混合物攪拌5min。添加置於THF(2ml)的乙基3-(溴甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-5-甲酸酯(297)(90mg，0.36mmol)，使混合物升溫至室溫並攪拌10min。反應混合物係藉由逐滴加水淬熄，隨後再用水稀釋並用DCM(3 x 20ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。使用沖提梯度0-80% EtOAc/庚烷，藉由快速層析純化，得到如同無色油狀物的標題化合物(126mg，66%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=7.68-7.62(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.18-7.13(m,2H),6.43(s,1H),5.26(s,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),4.09-4.06(m,2H),4.05(s,3H),3.18(dd,J=8.4,6.8Hz,2H),1.39(s,18H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：528.2[M+H]+
3-({[(三級丁氧基)羰基](2-{1-[(三級丁氧基)羰基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}乙基)胺基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(300)
Figure 105134089-A0202-12-0585-729
以通用流程5的類似方式，置於THF(5ml)與水(5ml)的三級丁基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({[5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基})胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(299)(126mg，0.24mmol)與LiOH(17mg，0.72mmol)係得到如同淡黃色油 狀物的標題化合物(152mg)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：500.15[M+H]+
三級丁基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基][(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(301)
Figure 105134089-A0202-12-0586-730
以通用流程6的類似方式，置於DCM(10ml)的三級丁基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]({[5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基})胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(300)(130mg，0.26mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(57mg，0.29mmol)、DIPEA(150μl，0.86mmol)與HATU(119mg，0.31mmol)係得到如同白色固體的粗製標題化合物(317mg，30%純度)，其不經純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：608.2[M+H]+
3-({[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}甲基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(實施例化合物編號220)
Figure 105134089-A0202-12-0586-731
以通用流程2的類似方式，三級丁基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基][(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(301)(30%，317mg，0.16mmol)與12M HCl(0.63ml)係置於MeOH(5ml)於60℃歷時15min，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(44mg，69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.93(m,1H),8.34(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),7.72-7.63(m,1H),7.56(m,1H),7.52(dd,J=7.0,1.4Hz,1H),7.43-7.33(m,1H),7.21-7.11(m,2H),6.71(s,1H),5.41(s,2H),4.57-4.49(m,2H),4.00(s,3H),3.05-2.96(m,4H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：408.1[M+H]+
以上通用方案19 甲基2-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(302)
Figure 105134089-A0202-12-0587-732
對甲基1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(5g，46.38mmol)置於THF(100ml)的攪動溶液添加NBS(8.25g，46.38mmol)。使反應混合物於室溫攪拌72h。將混合物濃縮並將粗製殘餘物溶於EtOAc(80ml)，用sat.Na2S2O3(100ml)與NaOH的~pH 12溶液(50ml洗滌。NaOH溶液係使用1：4 IPA：CHCl3(5 x 10ml)洗滌，將有機層合併，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，給予粗 產物。以0-100% EtOAc/庚烷梯度，藉由管柱層析純化，給予純化產物，將其溶於NaOH的pH~12溶液(50ml)並使用DCM萃取。將有機層合併，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，給予如同白色固體的標題化合物(5.58g，71%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.08(s,1H),3.74(s,3H),3.63(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：218.8,220.75[M+H]+
甲基2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(303)
Figure 105134089-A0202-12-0588-733
於-40℃，對甲基2-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(302)(200mg，0.91mmol)置於THF(1ml)的沖N2攪動溶液逐滴添加置於THF(3.31ml，6.62mmol)的2M iPrMgCl。20min後，使反應冷卻至-78℃並逐滴添加DMF(1.08ml，13.96mmol)。使反應升溫至室溫，40min後，反應用sat.NaHCO3(10ml)淬熄，給予濃稠白色乳化物。產物用EtOAc(5 x 10ml)萃取。將合併的有機層以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，給予粗產物。藉以0-70% EtOAc/庚烷梯度，藉由矽膠快速管柱層析純化，給予如同白色固體的標題化合物(128mg，66%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=9.74(d,J=0.7Hz,1H),8.26(s,1H),3.96(s,3H),3.80(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：168.9[M+H]+
甲基2-(1-羥基-2-硝基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯 (304)
Figure 105134089-A0202-12-0589-734
甲基2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(303)(523mg，1.47mmol)、MeOH(12ml)與硝基甲烷(78.9μl,1.47mmol)的攪動溶液接著逐滴添加1M NaOH溶液(12ml)，在整個實驗歷程，使反應升溫至室溫。
1h後，使用2M HCl將溶液酸化至~pH 4，濃縮移除甲醇。水層用1：4 IPA/CHCl3(4 x 10ml)萃取，將合併的有機層以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，給予粗產物，其係以0-80% EtOAc/庚烷梯度，藉由矽膠快速管柱層析純化，給予如同灰白色油狀物的最終產物(165mg，36%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=7.94(s,1H),6.35(d,J=7.7Hz,1H),5.40(m,1H),5.13(dd,J=13.3,4.0Hz,1H),4.90(dd,J=13.3,9.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：229.9[M+H]+
甲基1-甲基-2-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-咪唑-4-甲酸酯(305)
Figure 105134089-A0202-12-0589-736
使甲基2-(1-羥基-2-硝基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(304)(197mg，0.64mmol)與乙酸酐(3.5 ml)的攪動溶液加熱至45℃。4h後，將反應濃縮，給予黃色殘餘物，使其分配於sat.NaHCO3(20ml)與EtOAc(20ml)之間。將有機層分離，水性物係使用EtOAc(4 x 5ml)萃取。將合併的有機層以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，給予粗產物，以20-100% EtOAc/庚烷梯度，藉由矽膠快速管柱層析純化，給予如同黃色固體的所需產物(97mg，60%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.19(s,1H),8.02-7.93(m,2H),3.89(s,3H),3.78(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：211.9[M+H]+
甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(306)
Figure 105134089-A0202-12-0590-737
對甲基1-甲基-2-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-咪唑-4-甲酸酯(305)(110mg，0.44mmol)、貳-三級丁基二碳酸酯(386.5mg，1.77mmol)與EtOH(5ml)的沖N2攪動溶液添加Pd/C(10%)(47.1mg，0.04mmol)。將反應沖N2(x 3)，接著H2。48h後，經由玻璃纖維紙將反應真空過濾，使用甲醇(20ml)洗滌濾塊，並濃縮濾液，給予粗產物。粗製物係藉由快速管柱層析純化(以0-8% MeOH/DCM的梯度沖提)，給予如同黃色固體的純化產物(75mg，26%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：284[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑 -4-甲酸(307)
Figure 105134089-A0202-12-0591-739
以通用流程5的類似方式，置於THF(20ml)與水(10ml)的甲基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(306)(0.5g，0.79mmol)與LiOH(0.19g，7.94mmol)係給予如同黃色固體的粗產物(0.703g，quant.)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：270.05[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(308)
Figure 105134089-A0202-12-0591-738
以通用流程6的類似方式，2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(307)(0.703g，0.79mmol)、HATU(0.604g，1.59mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.316g，1.58mmol)與DIPEA(0.968ml，5.56mmol)係置於THF(20ml)與DMF(5ml)於室溫3h，在藉由快速管柱層析純化(以0-9% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予如同黃色固體的標題化合物(0.092g，30%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：378.15[M+H]+
2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺(309)
Figure 105134089-A0202-12-0592-740
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(308)(94mg，0.25mmol)與12M HCl(0.415ml，4.98mmol)係置於MeOH(4ml)於40℃歷時2h，在以7M NH3/MeOH(x 3)沖過管柱之後，給予如同棕色固體的產物(9mg，13%)。
HPLCMS(方法D)：[m/z]：278.05[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號210)
Figure 105134089-A0202-12-0592-741
以通用流程3的類似方式，2-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺(309)(9mg，0.032mmol)、無水MgSO4(150mg),1H-苯并咪唑-2-甲醛(6.2mg，0.042mmol)與DIPEA(11.3μl，0.065mmol)係置於MeOH(2ml)歷時72h，接著添加NaBH4(1.8mg，0.049mmol)，在以0-50% MeOH/DCM梯度，藉由快速管柱層析純化之後，給予如同棕色固體的標題化合物(4.1mg，30%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.18(d,J=4.7Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.44(s,1H),7.42-7.37 (m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.11-7.06(m,2H),4.63(s,2H),3.97(s,2H),3.53(s,3H),2.97(t,J=6.6Hz,2H),2.81(t,J=6.6Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：408.1[M+H]+
以上通用方案20： 乙基1-(氰基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(310)
Figure 105134089-A0202-12-0593-742
於0℃，對NaH(60%，置於油中)(0.856g，21.41mmol)置於DMF(10ml)的沖N2攪動溶液逐滴添加乙基4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯(3g,19.46mmol)置於DMF(25ml)的溶液。10min後，將溴乙腈(1.63ml，23.35mmol)逐滴加至該溶液，給予紅色混合物。使反應升溫至室溫。16h後，將反應濃縮，殘餘物用sat.NaHCO3(40ml)稀釋。溶液用EtOAc(6 x 20ml)萃取，合併的有機層用鹽水(4 x 15ml)洗滌，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，給予粗產物。以0-6% MeOH/DCM梯度，藉由快速管柱層析純化，給予如同橙色固體的標題化合物(1.3g，35%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=7.76(s,1H),5.38(s,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：194[M+H]+
乙基1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(311)
Figure 105134089-A0202-12-0594-743
於室溫，對乙基1-(氰基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(310)(0.72g，3.73mmol)、EtOH(20ml)、TEA(0.675ml，4.85mmol)與貳-三級丁基二碳酸酯(1.06g，4.85mmol)的沖N2攪動溶液添加Pd/C(10%)(0.397g，0.37mmol)。將反應沖N2(x3)，接著H2。16h後，將反應經由玻璃纖維紙過濾，濾塊用7M NH3/MeOH(40ml)洗滌。將濾液濃縮，給予粗產物，其使用0-10% MeOH/DCM梯度，再藉由快速管柱層析純化，生成如同灰白色固體的所需產物(1.07g,84%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=7.53(s,1H),7.01-6.93(m,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.97(t,J=5.9Hz,2H),3.19(q,J=6.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.37-1.32(m,9H),1.28-1.23(m,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：298,1[M+H]+
鋰1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(312)
Figure 105134089-A0202-12-0594-744
對乙基1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(311)(1.07g，3.12mmol)、THF(35ml)與水(10ml)的攪動溶液添加LiOH(0.224g，9.36mmol)，使反應加熱至50℃。24h後，將 反應濃縮，給予如同黃色固體的產物鋰鹽(0.670g)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：270.05[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(313)
Figure 105134089-A0202-12-0595-745
以通用流程6的類似方式，於室溫對鋰1-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(312)(0.670g，2.488mmol)、THF(30ml)、DMF(10ml)與DIPEA(1.733ml，9.952mmol)的攪動溶液添加HATU(1.419g，3.732mmol)與(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(0.743g，3.732mmol)。2h後，將反應混合物濃縮，將殘餘物溶於sat.NaHCO3(100ml)，其係以EtOAc(6 x 20ml)萃取。合併的有機層用鹽水(3 x 20ml)洗滌，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，給予粗產物，其係以置於DCM的0-10% MeOH梯度，再藉由矽膠管柱層析純化，給予橙色油狀物，以置於庚烷的0-100% EtOAc梯度，再使用kp-NH矽膠管柱層析純化，給予如同黃色油狀物的最終產物(0.320g，31%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz,)d[ppm]=8.39(d,J=4.6Hz,1H),8.22(t,J=5.4Hz,1H),7.70(t,J=9.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.45-7.37(m,1H),6.98(t,J=5.6Hz,1H),4.60(d,J=4.4Hz,2H),3.96(t,J=6.0Hz,2H),3.19(q,J=5.9Hz,2H),2.44(s,3H),1.39-1.20 (m,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：378.05[M+H]+
1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(314)
Figure 105134089-A0202-12-0596-746
以通用流程2的類似方式，於室溫對三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]胺基甲酸酯(313)(0.320g，0.776mmol)置於MeOH(10ml)的攪動溶液添加conc.HCl(1.293ml，15.52mmol)，使反應加熱至50℃。2h後，將反應濃縮，給予如同黃色固體的所需產物(0.294g，quant)。
1H-NMR(甲醇-d4,500MHz)：d[ppm]=9.03(s,1H),8.54(s,1H),8.06(s,1H),7.75(s,1H),4.89(s,2H),4.58(t,J=6.5Hz,2H),3.48(t,J=6.4Hz,2H),2.67(s,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：277.95[M+H]+
1-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號219)
Figure 105134089-A0202-12-0597-747
以通用流程8的類似方式，將1-(2-胺基乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(314)(0.294g，0.77mmol)、DBU(0.347ml，2.33mmol)與N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(0.332g，1.73mmol)置於MeCN(20ml)，接著矽膠管柱層析(置於DCM的0-3% MeOH)，接著和AcOH(2ml)與鐵粉(0.041g)反應，在藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(kp-NH，以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(0.030g，30%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.09(br s,1H),8.39(d,J=4.7Hz,1H),8.22(t,J=5.5Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.61(s,1H),7.53-7.35(m,3H),7.13-7.06(m,2H),4.60(d,J=4.3Hz,2H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.00-2.93(m,2H),2.94-2.88(m,2H),2.84(t,J=6.3Hz,2H),2.47(s,3H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：422.1[M+H]+
以上通用方案21： 乙基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-氯氮雜環丁烷-3-基}-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸酯(321)
Figure 105134089-A0202-12-0598-748
將乙基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(161)(1.15g，3.68mmol)與六氯乙烷(0.83g，3mmol)溶於THF(40ml)並冷卻至-78℃。逐滴添加2M NaHMDS(1.75ml)並使反應混合物於-78℃攪拌30min。添加另外的2M NaHMDS(0.6ml)並使反應混合物於-78℃再攪拌30min。反應用sat.NH4Cl(aq)淬熄，升溫至室溫，用水稀釋並用DCM(3 x 80ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。在粗製混合物識別出兩主要組分。藉由快速管柱層析純化(以2-15% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，給予如同淡黃色油狀物的標題化合物(456mg，32%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=4.72(d,J=9.2Hz,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),4.32(m,2H),1.40(s,9H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：402.9[M+Na]+
2-{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-氯氮雜環丁烷-3-基}-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(322)
Figure 105134089-A0202-12-0598-749
以通用流程5的類似方式，置於THF(5ml)與水(5ml)的乙基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-氯氮雜環丁烷-3-基}-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸酯(321)(450mg，1.18 mmol)與LiOH(0.08g，4mmol)係給予如同無色油狀物的粗製標題化合物(461mg)，其在靜置時結晶。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=4.76(dd,J=9.6,1.0Hz,2H),4.45(dd,J=9.6,1.0Hz,2H),1.50(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：378.85[M+Na]+
三級丁基3-氯-3-(5-氯-4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(323)
Figure 105134089-A0202-12-0599-750
以通用流程6的類似方式，置於DCM(10ml)的2-{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-氯氮雜環丁烷-3-基}-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(322)(460mg，1.3mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(311mg，1.56mmol)、DIPEA(0.75ml，4mmol)與HATU(0.59g，2mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以10-50% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到標題化合物(479mg，80%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.34(dt,J=4.7,1.1Hz,1H),8.26-8.20(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.23-7.16(m,1H),4.75(m,2H),4.70(m,2H),4.35(m,2H),1.40(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：460.95[M+H]+
5-氯-2-(3-氯氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(324)
Figure 105134089-A0202-12-0600-751
以通用流程2的類似方式，置於MeOH(20ml)的三級丁基3-氯-3-(5-氯-4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(323)(479mg，1.04mmol)與12M HCl(2ml)係在使用SCX-2匣盒、以DCM與MeOH潤洗且隨後以置於MeOH的7N氨沖提純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(375mg，quant.)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=9.05-8.96(m,1H),8.40(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),7.78-7.66(m,1H),7.48-7.37(m,1H),4.66(dd,J=5.8,1.6Hz,2H),4.41(d,J=10.5Hz,2H),4.07(d,J=10.5Hz,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：360.8[M+H]+
2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-5-氯-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號209)與2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-3-羥基氮雜環丁烷-3-基}-5-氯-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號211)
Figure 105134089-A0202-12-0600-752
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(20ml)的5-氯-2-(3-氯氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2- 基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(324)(375mg，1.04mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(219mg，1.14mmol)與DBU(0.17ml，1.14mmol)係給予粗製混合物，使其和置於AcOH(5ml)的鐵粉(0.2g)再反應。藉由鹼性prep-HPLC純化，接著快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)，給予如同白色固體的標題化合物(實施例化合物編號209)(60mg，14%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.14(s,1H),8.77(t,J=5.6Hz,1H),8.38(dt,J=4.6,1.3Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.56-7.37(m,3H),7.12(dd,J=5.9,2.6Hz,2H),4.66-4.60(m,2H),3.89(ddd,J=13.1,7.4,5.6Hz,1H),3.61(t,J=7.2Hz,2H),2.94-2.88(m,2H),2.87-2.81(m,2H)。一CH2信號被水峰隱蔽。
HPLCMS(方法C)：[m/z]：471.1[M+H]+
副產物亦藉由鹼性prep-HPLC單離，給予如同白色固體的2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-3-羥基氮雜環丁烷-3-基}-5-氯-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號211)(2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.16(s,1H),8.86(t,J=5.5Hz,1H),8.35(dt,J=4.6,1.4Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.15-7.07(m,2H),4.65(d,J=5.5Hz,2H),3.70(d,J=8.3Hz,2H),3.43(d,J=8.3Hz,2H),3.01(t,J =7.2Hz,2H),2.87(t,J=7.2Hz,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：487.1[M+H]+
以上通用方案22： 三級丁基(1R,5S,6S)-6-胺甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(325)
Figure 105134089-A0202-12-0602-754
以通用流程12的類似方式，置於THF(15ml)的(1R,5S,6S)-3-[(三級丁氧基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(1g，4.4mmol)、TEA(1.04ml，0.01mol)、異丁基氯甲酸酯(0.86ml，0.01mol)與NH3 28%水溶液(1.33ml，0.07mol)係給予如同淡黃色固體的粗製標題產物(1.20g)。該材料直接用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：249.05[M+Na]+
三級丁基(1R,5S,6S)-6-胺甲醯硫基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(326)
Figure 105134089-A0202-12-0602-753
以通用流程11的類似方式，置於DCM(40ml)的三級丁基(1R,5S,6S)-6-胺甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(325)(1.2g，5.3mmol)與勞氏試劑(1.18g，2.9mmol)係在使用0-10% EtOAc/庚烷的梯度沖提，藉由快速管柱層析純化之後，給予如同白色泡沫的標題化合物(939mg，73%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：242.95[M+H]+
三級丁基(1R,5S,6R)-6-[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(327)
Figure 105134089-A0202-12-0603-755
以通用流程1的類似方式，置於EtOH(20ml)的三級丁基(1R,5S,6S)-6-胺甲醯硫基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(326)(939mg，3.87mmol)、乙基3-溴-2-酮基丙酸酯(0.53ml，4mmol)與CaCO3(0.21g，2mmol)係在藉由快速管柱層析，使用30% EtOAc/庚烷等度沖提，接著第二次快速管柱層析，使用0-40% EtOAc/庚烷梯度沖提純化之後，得到如同無色殘餘物的標題化合物(546mg，42%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：339.1[M+H]+
2-[(1R,5S,6R)-3-[(三級丁氧基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-1,3-噻唑-4-甲酸(328)
Figure 105134089-A0202-12-0603-756
以通用流程5的類似方式，置於THF(20ml)與水(10ml)的三級丁基(1R,5S,6R)-6-[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(327)(546mg，1.61mmol)與LiOH(0.12g，5mmol)係得到如同淡黃色油狀物的粗製標題化合物(500mg，1.61mmol)，其係不經純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：311.1[M+H]+
三級丁基(1R,5S,6S)-6-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(329)
Figure 105134089-A0202-12-0604-758
以通用流程6的類似方式，置於DCM(30ml)的2-[(1R,5S,6R)-3-[(三級丁氧基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-1,3-噻唑-4-甲酸(328)(500mg，1.61mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(352.7mg，1.77mmol)、DIPEA(0.93ml，5.31mmol)與HATU(0.74g，1.93mmol)係在藉由快速管柱層析，以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提純化之後，得到如同無色泡沫的標題化合物(650mg，96%)。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：419.1[M+H]+
2-[(1R,5S,6S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(330)
Figure 105134089-A0202-12-0604-757
以通用流程4的類似方式，置於MeOH(20ml)的三級丁基(1R,5S,6S)-6-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲 酸酯(329)(624mg，1.49mmol)與12M HCl(2ml)係在使用SCX-2匣盒、以DCM與MeOH潤洗且隨後以置於MeOH的7N氨沖提純化之後，得到標題化合物(475mg，83%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.65(t,J=5.6Hz,1H),8.39(dt,J=4.6,1.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.75-7.69(m,1H),7.45-7.39(m,1H),4.67-4.63(m,2H),3.05(m,3H),2.78(d,J=11.4Hz,2H),2.38(t,J=3.3Hz,1H),2.03-2.00(m,2H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：319.05[M+H]+
2-[(1R,5S,6S)-3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(331)
Figure 105134089-A0202-12-0605-759
以通用流程3的類似方式，2-[(1R,5S,6S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(330)(200mg，0.63mmol)、1H-1,3-苯并二唑-2-甲醛(110.17mg，0.75mmol)、DIPEA(0.33ml，2mmol)與MgSO4(300mg)係置於MeOH(10ml)於室溫18h，接著添加NaBH4(48mg，1.3mmol)，在殘餘物於1：1 DMSO/MeCN研磨，接著用MeOH潤洗之後，給予如同淡黃色固體的標題化合物(62mg，22%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(s,1H),8.63(t,J=5.7Hz,1H),8.40(d,J=4.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.76-7.67(m,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.20-7.09(m,2H),4.66(d,J=4.9Hz,2H),3.91(s,2H),3.15(d,J=9.1Hz,2H),2.96(t,J=2.8Hz,1H),2.66-2.60(m,2H),2.14-2.10(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：449.1[M+H]+
2-[(1R,5S,6S)-3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號213)
Figure 105134089-A0202-12-0606-760
使2-[(1R,5S,6S)-3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(331)(20mg，0.44mmol)懸浮於MeOH(3ml)並以12M HCl(0.5ml)處理，造成溶解。使混合物攪拌1h，於真空抽乾，給予如同黃色固體的標題化合物(25mg，quant.)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.58-8.55(m,1H),8.19-8.13(m,1H),8.05(s,1H),7.86-7.78(m,3H),7.66-7.61(m,2H),4.90(s,2H),4.52(s,2H),3.60-3.52(m,2H),3.22-3.13(m,2H),3.11(t,J=3.1Hz, 1H),2.43(s,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：449.1[M+H]+
2-[(1R,5S,6S)-3-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號218)
Figure 105134089-A0202-12-0607-761
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(15ml)的2-[(1R,5S,6S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(330)(264mg，0.83mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(175mg，0.91mmol)與DBU(0.14ml，0.91mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(5ml)的鐵粉(180mg，3.2mmol)再反應，在藉由依序的快速層析(以0-40% MeOH/DCM的梯度沖提)、鹼性prep-HPLC與快速管柱層析(以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同無色殘餘物的標題化合物(4mg，1%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.38(d,J=4.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.61(ddd,J=9.7,8.4,1.2Hz,1H),7.53(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.22(m,2H),4.77(d,J=1.5Hz,2H),3.30(m,2H),3.09(m,2H),3.01(m,2H),2.66(m,1H),2.58(m,2H),2.15(s,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：463.1[M+H]+
通用方案23
Figure 105134089-A0202-12-0608-763
2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基](甲基)胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號223)
Figure 105134089-A0202-12-0608-762
使置於DMF(1ml)的2-(2-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}乙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號127)(59mg，0.14mmol)、TEA(60μl，0.43mmol)於室溫攪拌1h。添加MeI(8.9μl,0.14mmol)並於室溫攪拌24h。反應混合物用MeI(62.9μl,0.79mmol)與TEA(80μl，0.58mmol)再次處理並於室溫攪拌2d。使混合物在真空中劇烈減量，給予黃色油狀物(200mg)，將其藉由鹼性prep-HPLC，接著kp-NH管柱層析(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)與快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)純化，給予如同灰白色固體的標題化合物(13mg，21%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.34-8.29(m, 1H),8.15(s,1H),7.61-7.54(m,1H),7.44(br s,2H),7.38-7.33(m,1H),7.19-7.13(m,2H),4.69(d,J=1.6Hz,2H),3.09-3.04(m,2H),3.04-2.99(m,2H),2.98-2.91(m,4H),2.39(s,3H)
HPLCMS(方法G)：[m/z]：423.1[M+H]+
以上通用方案25： 三級丁基3-[(3-羥基-1-甲氧基-1-酮基丙-2-基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯(339)
Figure 105134089-A0202-12-0609-764
使甲基絲胺酸酯氫氯酸鹽(1：1)(2.3g，14.78mmol)與TEA(2.27ml，16.26mmol)置於DCM(150ml)的攪動溶液冷卻至0℃。添加1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-甲酸(2.97g，14.78mmol)，接著分次添加DCC(3.36g，16.26mmol)，隨後使反應升溫至室溫。24h後，將混合物濃縮並溶於EtOAc(~250ml)。使反應混合物於50℃攪拌45min。隨後將沉澱物濾出並將濾液濃縮，給予如同白色固體的粗產物。使用100% TBME，接著DCM/MeOH的梯度沖提，藉由快速管柱層析純化，得到如同黃色固體的標題化合物(4.5g，91%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=6.75(d,1H),4.66(dt,1H),4.14-4.02(m,4H),3.99(dd,1H),3.88(d,1H),3.77(s,3H),3.29(ddd,1H),1.42(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：246.95[M-tBu]+
甲基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲酸酯(340)
Figure 105134089-A0202-12-0610-766
以通用流程14的類似方式，置於DCM(120ml)的三級丁基3-[(3-羥基-1-甲氧基-1-酮基丙-2-基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯(339)(4.5g，13.4mmol)與DAST(2.3ml，17.42mmol)係得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(3.3g，78%)。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=4.78(m,1H),4.60-4.53(m,1H),4.47(m,1H),4.12(m,4H),3.80(s,3H),3.48-3.36(m,1H),1.43(s,9H)
甲基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸酯(341)
Figure 105134089-A0202-12-0610-765
以通用流程15的類似方式，置於DCM(25ml)的甲基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲酸酯(340)(3.3g，10.45mmol)、DBU(2.21ml，14.77mmol)與溴(三氯)甲烷(2.57ml，26.12mmol)，在使用置於DCM的0-10% MeOH梯度，藉由快速管柱層析純化之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(2.3g，70%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.21(s,1H),4.30-4.24(m,4H),3.96-3.89(m,4H),1.44(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：305.00[M+Na]+
2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸(342)
Figure 105134089-A0202-12-0611-767
以通用流程5的類似方式，甲基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸酯(341)(2.3g，7.33mmol)與LiOH(0.26g，0.01mol)係置於THF(35ml)與水(8.5ml)於室溫4h，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(2.0g，86%)。粗製材料不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：290,95[M+Na]+
2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸(343)
Figure 105134089-A0202-12-0611-768
以通用流程6的類似方式，三級丁基3-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噁唑-2-基}氮雜環丁烷-1-甲酸酯(342)(1g，3.17mmol)、吡啶-2-基甲胺(0.343g，3.17mmol)、TEA(0.42ml，3.17mmol)與HATU(1.81g，4.75mmol)係置於DMF(10ml)於室溫48h，在藉由快速管柱層析純化(以40-80% EtOAc/庚烷 的梯度沖提)之後，得到如同棕色油狀物的標題化合物(1.07g，32%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.55-8.51(m,1H),8.11(s,1H),7.84(s,1H),7.61(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.15(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),4.67(d,J=5.5Hz,2H),4.22(t,J=8.8Hz,2H),4.16(dd,J=8.6,6.2Hz,2H),3.86-3.78(m,1H),1.39(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：359.10[M+H]+
三級丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(344)
Figure 105134089-A0202-12-0612-769
以通用流程6的類似方式，置於THF(50ml)與DMF(10ml)的2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸(342)(1.0g，3.48mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.83g，4.17mmol)、DIPEA(2.42ml，13.91mmol)與HATU(1.59g，4.17mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，得到如同黃色油狀物的標題化合物(1.56g，90%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.68-8.54(m,2H),8.38(d,J=4.6Hz,1H),7.75-7.63(m,1H),7.40(m,1H),4.66-4.57(m,2H),4.31-4.15(m,2H), 4.11-3.95(m,3H),1.39(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：377.15[M+H]+
三級丁基3-{4-[(噠嗪-3-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噁唑-2-基}氮雜環丁烷-1-甲酸酯(345)
Figure 105134089-A0202-12-0613-771
以通用流程6的類似方式，置於DCM(20ml)的2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸(342)(0.8g，2.98mmol)、1-(噠嗪-3-基)甲胺(0.42g，3.28mmol，85%純度)、DIPEA(779μl，4.47mmol)與HATU(1.36g，3.58mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以50-100% EtOAc/庚烷，接著0-20% MeOH/EtOAc的梯度沖提)之後，得到如同棕色殘餘物的標題化合物(0.90g，84%)。
HPLCMS(方法M)：[m/z]：360.00[M+H]+
2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(346)
Figure 105134089-A0202-12-0613-770
以通用流程2的類似方式，三級丁基3-{4-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噁唑-2-基}氮雜環丁烷-1-甲酸酯(343)(1.07g，2.99mmol)與12M HCl(2ml)係置於MeOH(20ml)於50℃歷時30min，在使用SCX-2匣盒(10g)、以DCM與MeOH潤洗且隨後以7N NH3 /MeOH沖提純化之後，得到如同黃色固體的標題化合物(0.457g，59%)。隨後將鹼性沖提液濃縮，給予如同游離鹼的標題化合物。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：259.00[M+H]+
2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(347)
Figure 105134089-A0202-12-0614-772
以通用流程2的類似方式，三級丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噁唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(344)(1.56g，3.12mmol)與濃縮HCl(5.2ml，62.51mmol)係置於MeOH(25ml)於室溫16h，得到如同灰白色固體的標題化合物(1.31g，quant.)。粗製材料係不經純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：277.05[M+H]+
2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(348)
Figure 105134089-A0202-12-0614-773
以通用流程2的類似方式，三級丁基3-{4-[(噠嗪-3-基甲基)胺甲醯基]-1,3-噁唑-2-基}氮雜環丁烷-1-甲酸酯(345)(900mg，2.5mmol)與TFA(10ml，130.6mmol)係置於DCM(10ml)於室溫40min，在使用 SCX-2匣盒(10g)、以DCM與MeOH潤洗且隨後以7N NH3/MeOH沖提純化之後，得到如同米色固體的標題化合物(447mg，69%)。隨後將鹼性沖提液濃縮，給予如同游離鹼的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=9.14(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),8.95(t,J=6.0Hz,1H),8.60(s,1H),7.67(dd,J=8.5,4.7Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),4.73(d,J=6.2Hz,2H),4.13-3.99(m,1H),3.89-3.70(m,4H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：260.00[M+H]+
2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號207)
Figure 105134089-A0202-12-0615-774
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(20ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(346)(457mg，1.769mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(408mg，2.123mmol)與DBU(0.32ml，2.123mmol)，在藉由快速管柱層析純化(以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，給予粗製中間物。使中間物和置於AcOH(3ml)的鐵粉(134mg)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(26mg，8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.50(d,J=4.3Hz,1H),8.33(s,1H),7.80(m,1H),7.50(s,2H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.22-7.16(m,2H),4.67(s,2H),3.88(p,J=7.3Hz,1H),3.75(t,J=8.0Hz,2H),3.54(t,J=7.5Hz,2H),3.05-2.99(m,2H),2.99-2.93(m,2H)HPLCMS(方法G)：[m/z]：403.2[M+H]+
2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號208)
Figure 105134089-A0202-12-0616-775
以通用流程8的類似方式，2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(347)(0.657g，1.571mmol)、DBU(0.703ml，4.713mmol)與N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(0.332g，1.728mmol)係置於MeCN(30ml)於室溫4h，給予粗製中間物，將其藉由快速管柱層析純化(以0-3% MeOH/DCM的梯度沖提)，給予黃色油狀物(0.778g)。使此和置於AcOH(4ml)的鐵粉(0.191g)於80℃再反應2h，在藉由快速管柱層析(kp-NH，以0-3% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著另一快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同白色固體的標題化合物(0.072g，15%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.36(d,J=4.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.50(br s,2H),7.41-7.36(m,1H),7.22-7.17(m,2H),4.75(d,J=1.5Hz,2H),3.88(p,J=7.3Hz,1H),3.75(t,J=8.0Hz,2H),3.53(t,J=7.5Hz,2H),3.04-2.99(m,2H),2.99-2.93(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：421.1[M+H]+
2-{1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號244)
Figure 105134089-A0202-12-0617-776
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(20ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(348)(440mg，1.7mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(326mg，1.7mmol)與DBU(279μl，1.87mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(5ml)的鐵粉(302mg，5.41mmol)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(82mg，15%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=9.12(dd,J=4.5,2.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.51(s,2H),7.24-7.19(m,2H),4.88(s,2H),3.93-3.85(m,1H),3.78-3.74(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.07-3.01 (m,2H),3.01-2.95(m,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：404.2[M+H]+
2-{1-[2-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號239)
Figure 105134089-A0202-12-0618-777
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(30ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺；雙(三氟乙酸)(347)(700mg，1.39mmol)、DBU(1.04ml，6.94mmol)與N-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(G)(292mg，1.39mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(5ml)的鐵粉(173mg，3.1mmol)再反應，在藉由快速管柱層析純化(以0-8% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同淡粉色固體的標題化合物(98mg，29%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.38(dt,J=4.6,1.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.62(ddd,J=9.8,8.4,1.2Hz,1H),7.41(dt,J=8.6,4.5Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.18(td,J=8.1,4.8Hz,1H),6.95(dd,J=10.8,8.0Hz,1H),4.77(d,J=1.5Hz,2H),3.94-3.86(m,1H),3.78(t,J=7.9Hz,2H),3.57(t,J=7.5Hz,2H),3.08-3.03(m,2H),3.02-2.97(m,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：439.2[M+H]+
2-{1-[2-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號258)
Figure 105134089-A0202-12-0619-778
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(30ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(346)(0.88g，3.21mmol)、N-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(G)(0.80g，3.53mmol)與DBU(580μl，3.86mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(16ml)的鐵粉(0.57g，10.24mmol)再反應，在藉由快速管柱層析(以0-15% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同灰白色固體的標題化合物(0.59g，55%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.51-8.48(m,1H),8.33(s,1H),7.80(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.16(td,J=8.1,4.8Hz,1H),6.92(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),4.67(s,2H),3.93-3.83(m,1H),3.75(t,J=7.9Hz,2H),3.54(t,J=7.5Hz,2H),3.05-3.00(m,2H),2.99-2.95(m,2H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：421.3[M+H]+
2-{1-[2-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化 合物編號261)
Figure 105134089-A0202-12-0620-780
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(50ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(噠嗪-3-基甲基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(348)(417mg，1.61mmol)、N-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(G)(372mg，1.77mmol)與DBU(264μl，1.77mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(10ml)的鐵粉(261mg，4.67mmol)再反應，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，得到如同白色固體的標題化合物(268mg，54%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=9.12(dd,J=4.5,2.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.76-7.70(m,2H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.18(td,J=8.1,4.8Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),4.88(s,2H),3.89(p,J=7.3Hz,1H),3.79-3.74(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.06-3.02(m,2H),3.02-2.96(m,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：422.2[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(1-{2-[7-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙基}氮雜環丁烷-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號273)
Figure 105134089-A0202-12-0620-781
以通用流程8的類似方式，置於MeCN(18 ml)的2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(347)(393mg，1.42mmol)、N-[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯醯胺(K8)(474mg，1.42mmol，78%純度)與DBU(0.23ml，1.56mmol)係給予粗製中間物，使其和置於AcOH(8ml)的鐵粉(280mg，5.01mmol)再反應，在藉由快速管柱層析純化(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同淺棕色泡沫的標題化合物(197mg，32%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.64(s,1H),8.55(s,1H),8,52(t,J=5.7Hz,1H),8.39-8.35(m,1H),7.76(s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.30-7.26(m,1H),4.66-4.58(m,2H),3.81(p,J=7.4Hz,1H),3.63(t,J=7.5Hz,2H),3.35(t,J=7.2Hz,2H),2.90(s,4H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：489.1[M+H]+
以上通用方案26： 2-(3-氯丙基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑(349)
Figure 105134089-A0202-12-0621-782
將[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(553μl，3.12mmol)加至2-(3-氯丙基)-1H-1,3-苯并二唑氫氯 酸鹽(555mg，2.4mmol)與DIPEA(962μl，5.52mmol)置於THF(25ml)的溶液。使反應混合物於室溫攪拌18h，隨後用飽和NaHCO3(aq)淬熄並用EtOAc(3 x 80ml)萃取。合併的有機萃取液用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)並於真空抽乾。藉由快速管柱層析純化(以0-50% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，得到如同淡黃色油狀物的標題化合物(571mg，73%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=7.85-7.75(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.38-7.31(m,2H),5.57(s,2H),3.78(t,J=6.1Hz,2H),3.60(dd,J=8.6,7.7Hz,2H),3.21(t,J=7.3Hz,2H),2.59-2.44(m,2H),0.96(dd,J=8.6,7.7Hz,2H),0.00(s,9H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：325.50[M+H]+
甲基2-(氮雜環丁烷-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酸酯氫氯酸鹽(350)
Figure 105134089-A0202-12-0622-783
以通用流程4的類似方式，置於MeOH(20ml)的甲基2-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸酯(341)(634mg，2.25mmol)與12M HCl(0.89ml)係於60℃，在DCM/Et2O研磨之後，得到如同白色固體的標題化合物(201mg，41%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.91(s,1H),4.36-4.15(m,5H),3.83(s,3H)
HPLCMS(方法M)：[m/z]：183.20[M+H]+
甲基2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸酯(351)
Figure 105134089-A0202-12-0623-784
使甲基2-(氮雜環丁烷-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酸酯氫氯酸鹽(350)(300mg，1.37mmol)、2-(3-氯丙基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑(349)(758mg，2.33mmol)、DIPEA(837μl，4.8mmol)與KI(228mg，1.37mmol)置於DMF(10ml)的懸浮液於室溫攪拌7d。反應用飽和NaHCO3(aq)淬熄並用EtOAc(3 x 50ml)萃取。合併的有機萃取液用鹽水(4 x 50ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。藉由快速管柱層析純化(以40-100% EtOAc/庚烷，接著2-40% MeOH/EtOAc的梯度沖提)，得到如同黃色殘餘物的標題化合物(329mg，46%，91%純度)。
HPLCMS(方法M)：[m/z]：471.15[M+H]+
2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸(352)
Figure 105134089-A0202-12-0624-785
以通用流程5的類似方式，置於THF(10ml)與水(10ml)的2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸酯(351)(329mg，0.7mmol)與LiOH(50mg，2.1mmol)係得到如同黃色殘餘物的標題化合物(363mg，91%，80%純度)。化合物係不經純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法M)：[m/z]：457.10[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲醯胺(353)
Figure 105134089-A0202-12-0624-786
以通用流程6的類似方式，置於DCM(20ml)的2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲酸(352)(363mg，0.64mmol，80%純度)、(3-氟吡啶-2- 基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(152mg，0.76mmol)、DIPEA(388μl，2.23mmol)與HATU(290mg，0.76mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-40% MeOH/DCM的梯度沖提)之後，得到如同淡黃色殘餘物的標題化合物(302mg，84%)。
HPLCMS(方法M)：[m/z]：565.15[M+H]+
2-{1-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氮雜環丁烷-3-基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號233)
Figure 105134089-A0202-12-0625-787
將TFA(4ml，52.23mmol)加至N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氮雜環丁烷-3-基}-1,3-噁唑-4-甲醯胺(353)(300mg，0.53mmol)置於DCM(4ml)的溶液。使反應混合物於室溫攪拌3h。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物溶於水，添加2M NaOH(aq)鹼化。混合物隨後用4：1 CHCl3/IPA(4 x 50ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空抽乾。將殘餘物溶於最少體積的MeOH並填至SCX-2匣盒(10g)。該匣盒用DCM，接著MeOH潤洗，用7N NH3/MeOH沖提。將鹼性沖提液於真空抽乾。藉由鹼性prep-HPLC純化殘餘物，得到如同白色固體的標題化合物(75mg，33%)。 1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.37(dt,J=4.6,1.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.61(ddd,J=9.8,8.4,1.2Hz,1H),7.50(s,2H),7.41(dt,J=8.7,4.4Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),4.77(d,J=1.5Hz,2H),3.93-3.84(m,1H),3.75(t,J=8.0Hz,2H),3.53(t,J=7.5Hz,2H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.66-2.60(m,2H),1.97-1.88(m,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：435.1[M+H]+
以上通用方案28： 3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3-甲基丁酸(360)
Figure 105134089-A0202-12-0626-789
將1M KOH(15.19ml)加至3-胺基-3-甲基丁酸(1.78g，15.19mmol)與Boc2O(3.48g，15.95mmol)置於1,4-二噁烷(30ml)的混合物並於室溫攪拌40h。將溶劑濃縮並用水(60ml)稀釋。添加1M LiOH，直到pH 13。水相用Et2O(3 x 30ml)萃取，隨後使用2M HCl將pH調至3並用EtOAc(4 x 60ml)萃取。合併的有機層用鹽水(30ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾，給予如同灰白色固體的標題化合物(2.13g，65%)。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=5.07(s,1H),2.75(s,2H),1.44(s,9H),1.40(s,6H)
3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2,2-二甲基丙酸(361)
Figure 105134089-A0202-12-0626-788
將1M KOH(52.08ml，52.08mmol)加至3-胺基-2,2-二甲基丙酸氫氯酸鹽(4g，26.04mmol)與Boc2O(5.97g，27.34mmol)置於1,4-二噁烷(80ml)的混合物並於室溫攪拌20h。將溶劑濃縮並用水(50ml)稀釋。添加1M LiOH，直到pH 13。水相用Et2O(3 x 50ml)萃取，隨後使用2M HCl將pH調至3並用EtOAc(4 x 50ml)萃取。合併的有機層用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾，給予如同白色固體的標題化合物(5.38g，95%)。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=5.01(s,1H),3.29-3.18(m,2H),1.45(d,9H),1.23(s,6H)
三級丁基N-(1-胺甲醯基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸酯(362)
Figure 105134089-A0202-12-0627-790
將TEA(2.82ml，20.27mmol)加至3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3-甲基丁酸(360)(2.59g，11.92mmol)置於THF(30ml)的冰-冷卻(0℃)溶液。使反應混合物攪拌20min，之後於0℃逐滴添加2-甲基丙基碳醯氯(2.78ml，17.88mmol)。使反應攪拌1h，之後逐滴添加35% NH3(水溶液)(3.09ml，66.76mmol)，使反應升溫至室溫並攪拌18h。添加飽和NaHCO3(50ml)，水層用DCM(3 x 50ml)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予淡黃色油狀物(4.11g)。藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH-DCM的梯度沖提)，給予如同 澄清油狀物的標題化合物(1.7g，55%，84%純度)，其在靜置時固化。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=5.85(br s,1H),5.39(br s,1H),4.89(br s,1H),2.64(s,2H),1.42(s,9H),1.39(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：238.95[M+Na]+
三級丁基N-(2-胺甲醯基-2,2-二甲基乙基)胺基甲酸酯(363)
Figure 105134089-A0202-12-0628-791
將TEA(5.73ml，41.08mmol)加至3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2,2-二甲基丙酸(361)(5.25g，24.16mmol)置於THF(50ml)的冰-冷卻(0℃)溶液。使反應攪拌20min，之後於0℃添加2-甲基丙基碳醯氯(4.7ml，36.3mmol)。使反應攪拌1h，之後逐滴添加35% NH3(水溶液)(7.48ml，135.31mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌22h。添加飽和NaHCO3(100ml)，水層用DCM(3 x 150ml)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予灰白色半固體(6.61g)。藉由快速管柱層析純化(以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)，給予如同白色固體的標題化合物(3.7g，71%)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)：d[ppm]=5.95(s,1H),5.30(s,1H),5.08(s,1H),3.25(d,J=6.6Hz,2H),1.43(s,9H),1.21(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：239.10[M+Na]+
三級丁基N-(1-胺甲醯硫基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸酯(364)
Figure 105134089-A0202-12-0629-793
以通用流程11的類似方式，勞氏試劑(1.65g，4.08mmol)與三級丁基N-(1-胺甲醯基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸酯(362)(1.7g，6.6mmol，84%純度)係置於DCM(50ml)於室溫19h，在藉由快速管柱層析純化(以0-50% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(0.914g，60%)，其在靜置時固化。
HPLCMS(方法A)：[m/z]：232.95[M+H]+
1H-NMR(MeOD,250MHz)：d[ppm]=2.91(s,2H),1.43(s,9H),1.38(s,6H)
三級丁基N-(2-胺甲醯硫基-2,2-二甲基乙基)胺基甲酸酯(365)
Figure 105134089-A0202-12-0629-792
以通用流程11的類似方式，勞氏試劑(3.29g，8.14mmol)與三級丁基N-(2-胺甲醯基-2,2-二甲基乙基)胺基甲酸酯(363)(3.2g，14.8mmol)係置於DCM(65ml)於室溫24h，在藉由快速管柱層析純化(以0-50% EtOAc-庚烷的梯度沖提)之後，給予如同白色固體的標題化合物(1.67g，49%)。
1H-NMR(MeOD,250MHz)：d[ppm]=3.35(s,2H),1.44 (s,9H),1.25(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：254.95[M+Na]+
乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(366)
Figure 105134089-A0202-12-0630-794
以通用流程1的類似方式，置於EtOH(10ml)的三級丁基N-(1-胺甲醯硫基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸酯(364)(0.91g，3.93mmol)、乙基3-溴-2-酮基丙酸酯(0.64ml，4.33mmol)與CaCO3(0.22g，2.16mmol)係在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，給予如同橙色油狀物的標題化合物(0.285g，19%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.42(s,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.39(s,2H),1.36(s,9H),1.30(d,J=7.0Hz,3H),1.20(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：329.00[M+H]+
乙基2-(1-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(367)
Figure 105134089-A0202-12-0630-795
以通用流程1的類似方式，使置於EtOH(20ml)的三級丁基N-(2-胺甲醯硫基-2,2-二甲基乙基)胺基甲酸酯(365)(1.67g，7.9mmol)、乙基3-溴-2-酮基丙酸酯 (1.2ml，7.9mmol)與CaCO3(0.4g，3.95mmol)於室溫攪拌72h。反應再以MgSO4(0.8g)與CaCO3(0.4g，3.95mmol)處理並於80℃加熱7h。使反應冷卻並將溶劑抽乾，給予殘餘物，使其分配溶於EtOAc(50ml)並用飽和NaHCO3(7ml)洗滌。水層用EtOAc(3 x 15ml)萃取，將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予棕色油狀物(2.61g)。將該油狀物溶於DCM(50ml)並添加TEA(2.9ml，20.58mmol)，接著逐滴添加置於DCM(20ml)的貳-三級丁基二碳酸酯(3.74g，17.15mmol)。使反應於室溫攪拌22h。反應混合物用DCM(10ml)稀釋，有機層用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾，給予棕色油狀物(4.82g)。藉由快速管柱層析純化(以0-50% EtOAc-庚烷沖提)，給予如同黃色油狀物的標題化合物(1.4g，36%)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.06(s,1H),5.19(br s,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.50(br s,2H),1.44(s,6H),1.42(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：329.00[M+H]+
2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(368)
Figure 105134089-A0202-12-0631-796
以通用流程5的類似方式，乙基2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯 (366)(0.285g，0.867mmol，85%純度)與LiOH(88mg，3.67mmol)係置於THF(4ml)與H2O(2ml)於室溫5h，給予如同暗黃色油狀物的標題化合物(0.215g，66%，68%純度)。化合物不再純化即用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.35(s,1H),3.38(s,2H),1.43(s,9H),1.21(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：301.00[M+H]+
2-(1-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(369)
Figure 105134089-A0202-12-0632-797
以通用流程5的類似方式，乙基2-(1-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(367)(1.4g，4.12mmol)與LiOH(0.49g，20.6mmol)係置於THF(20ml)與水(10ml)於室溫3h，給予如同黃色油狀物的標題化合物(1.5g，98%，83%純度)，其在靜置時固化。不純化即使用。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.32(s,1H),6.98-6.88(m,1H),3.18(d,J=6.5Hz,2H),1.34(s,9H),1.32(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：301.05[M+H]+
三級丁基N-[1-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基丙-2-基]胺基甲酸酯(370)
Figure 105134089-A0202-12-0633-799
以通用流程6的類似方式，使置於DMF(6ml)的2-(2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(368)(0.28g，0.63mmol，68%純度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.20g，1.01mmol)、HATU(0.4g，1.04mmol)與DIPEA(0.4ml，2.29mmol)於室溫攪拌2h，在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，給予如同暗黃色油狀物的標題化合物(0.33g，84%，72%純度)。不純化即使用。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.58(t,J=5.6Hz,1H),8.39(dt,J=4.7,1.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.78-7.63(m,1H),7.47-7.35(m,1H),6.68(s,1H),4.67(dd,J=5.6,1.3Hz,2H),3.41(s,2H),1.41(s,9H),1.23(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：409.05[M+H]+
三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基丙基]胺基甲酸酯(371)
Figure 105134089-A0202-12-0633-798
以通用流程6的類似方式，2-(1-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(369)(0.64g，1.73mmol，83%純度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)(0.41g，2.08mmol)、HATU(0.79g， 2.08mmol)與DIPEA(0.99ml，5.71mmol)係置於DCM(8ml)於室溫17h，在藉由快速管柱層析純化(以0-100% EtOAc/庚烷之梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(1.78g，90%純度)，其在靜置時固化。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)：d[ppm]=8.71(t,J=5.8Hz,1H),8.43-8.33(m,1H),8.15(s,1H),7.76-7.65(m,1H),7.47-7.34(m,1H),6.97(t,J=6.3Hz,1H),4.67(dd,J=5.8,1.5Hz,2H),3.25(d,J=6.5Hz,2H),1.34(s,6H),1.34(s,9H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：409.45[M+H]+
2-(2-胺基-2-甲基丙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(372)
Figure 105134089-A0202-12-0634-800
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-[1-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基丙-2-基]胺基甲酸酯(370)(0.33g，0.58mmol，72%純度)與12M HCl(0.73ml，8.78mmol)係置於MeOH(5ml)於50℃歷時2h，給予如同米色殘餘物的標題化合物(0.26g，90%，76%純度)，其不經純化即用於下一步驟。
1H-NMR(MeOD,250MHz)：d[ppm]=8.53(dd,J=5.3,1.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.16-8.06(m,1H),7.82- 7.73(m,1H),4.91(d,J=1.4Hz,2H),3.42(s,2H),1.46(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：308.95，如同游離鹼[M+H]+
2-(1-胺基-2-甲基丙-2-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(373)
Figure 105134089-A0202-12-0635-802
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基丙基]胺基甲酸酯(371)(1.78g，3.93mmol，90%純度)與12M HCl(6.61ml，79.3mmol)係置於MeOH(30ml)於室溫70h，給予如同棕色泡沫的標題化合物(1.54g，98%)。不純化即使用。
1H-NMR(MeOD,250MHz)：d[ppm]=8.49-8.44(m,1H),8.24(s,1H),7.98-7.88(m,1H),7.68-7.59(m,1H),4.88(d,J=1.5Hz,2H),3.37(s,2H),1.58(s,6H)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：309.00，如同游離鹼[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]-2-甲基丙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號231)
Figure 105134089-A0202-12-0635-801
以通用流程3的類似方式，2-(2-胺基-2-甲基 丙基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(372)(0.26g，0.52mmol，77%純度)1H-1,3-苯并二唑-2-甲醛(0.106g，0.73mmol)、DIPEA(0.36ml，2.09mmol)係置於MeOH(5ml)於50℃歷時3.5h，接著於0℃添加NaBH4(35mg，0.93mmol)，在藉由kp-NH快速管柱層析(以0-6% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著快速管柱層析(以0-20% MeOH/DCM的梯度沖提)純化之後，給予如同奶油色固體的標題化合物(0.054g，24%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.14-8.12(m,1H),8.11(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.17-7.12(m,2H),4.70(d,J=1.5Hz,2H),4.21(s,2H),3.27(s,2H),1.25(s,6H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：439.1[M+H]+
2-(1-{[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]胺基}-2-甲基丙-2-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號242)
Figure 105134089-A0202-12-0636-803
以通用流程8的類似方式，2-(1-胺基-2-甲基丙-2-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺二氫氯酸鹽(373)(1.54g，3.85mmol)、N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(0.81g，4.24mmol)與DBU(1.73ml，11.56mmol)係置於MeCN(35ml)於室溫18h，給予單： 雙-烷基化加成物(3.7：1)之混合物(2.23g)，其係如同橙色油狀物。使此和置於AcOH(10ml)的鐵粉(0.86g)於75℃再反應0.5h，在藉由快速管柱層析(以0-40% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著kp-NH管柱層析(以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)與鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同灰白色固體的標題化合物(0.29g，17%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.30-8.25(m,1H),7.97(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.18-7.13(m,2H),4.65(d,J=1.5Hz,2H),3.09-3.05(m,2H),3.05-3.01(m,2H),2.98(s,2H),1.46(s,6H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：453.1[M+H]+
以上通用方案1： N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(441)
Figure 105134089-A0202-12-0637-804
以通用流程6的類似方式，2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(三級丁氧基)羰基]胺基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(2.75g，6.49mmol)、1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺(1.19g，9.74mmol)、DIPEA(3.39ml，19.47mmol)與HATU(4.94g，12.98mmol)係置於DMF(50 ml)歷時16h，在藉由快速管柱層析純化(Kp-NH，以20-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)，接著和庚烷共沸之後，給予如同黃色泡沫的標題化合物(1.7g，51%)。
1H-NMR(MeOD,250MHz)：d[ppm]=8.32(d,J=4.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.53(s,2H),7.30-7.14(m,3H),4.74(s,2H),4.69(s,2H),3.86(s,2H),3.34(s,3H),2.40(s,3H),1.40(s,10H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：507.1[M+H]+
2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺三氫氯酸鹽(實施例化合物編號55)
Figure 105134089-A0202-12-0638-805
以通用流程2的類似方式，三級丁基N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-[2-(4-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基甲酸酯(441)(1.7g，3.36mmol)與4M HCl/二噁烷(8.4ml)係置於二噁烷(30ml)於室溫16h，在和Et2O(2 x 30ml)、DCM(2 x 20ml)與Et2O(2 x 30ml)研磨，接著從DCM/MeOH與庚烷再結晶之後，給予如同白色固體的標題化合物(1.09g，63%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=10.29(s,1H),9.56(t,J=5.6Hz,1H),8.64-8.57(m,1H),8.37(d,J =7.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.85(dd,J=7.8,5.8Hz,1H),7.73(dt,J=6.6,3.3Hz,2H),7.41(dt,J=6.1,3.3Hz,2H),4.85(d,J=5.7Hz,3H),4.74(s,2H),3.64(dt,J=35.5,7.0Hz,5H),2.50(s,3H)
HPLCMS(方法C)：[m/z]：407.05[M+H]+
以上通用方案41： 三級丁基3-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸酯(449)
Figure 105134089-A0202-12-0639-806
以通用流程6的類似方式，6-(三級丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(220mg，0.77mmol)、1-(吡啶-2-基)甲胺(88μl，0.85mmol)、DIPEA(407μl，2.33mmol)與HATU(443mg，1.17mmol)係置於DCM(12ml)於室溫1h，在藉由快速管柱層析純化(以50-100% EtOAc/庚烷的梯度沖提)之後，給予如同黃色油狀物的標題化合物(466mg)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)：d[ppm]=8.55(d,J=4.8Hz,1H),7.68(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.22(dd,J=7.2,5.2Hz,1H),4.70(d,J=4.8Hz,2H),4.62(s,2H),3.76-3.61(m,2H),2.99(s,2H),1.48(s,9H),1.44(d,J=6.6Hz,1H)
HPLCMS(方法E)：[m/z]：374.05[M+H]+
N-(吡啶-2-基甲基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶 -3-甲醯胺(450)
Figure 105134089-A0202-12-0640-807
以通用流程2的類似方式，三級丁基3-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸酯(449)(466mg，1.09mmol)與TFA(940μl)係置於DCM(5ml)於室溫16h，給予如同黃色油狀物的標題化合物(130mg，44%)。該化合物不純化即用於下一步驟。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.49(d,J=4.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),4.59(s,2H),4.16(s,2H),3.21(t,J=6.0Hz,2H),3.01(t,J=6.0Hz,2H)
HPLCMS(方法E)：[m/z]：273.95[M+H]+
6-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲醯胺(實施例化合物編號48)
Figure 105134089-A0202-12-0640-808
以通用流程7的類似方式，N-(吡啶-2-基甲基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲醯胺(450)(65mg，0.24mmol)、K2CO3(49mg，0.36mmol)與2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(44mg，0.26mmol)係置於丙酮(3 ml)於室溫72h，在快速管柱層析(kp-NH，以0-10% MeOH/DCM的梯度沖提)，接著鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同淡黃色固體的標題化合物(25mg，26%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.36(s,1H),8.78(t,J=6.0Hz,1H),8.50(d,J=4.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.76(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.49(s,2H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.14(dd,J=5.9,3.1Hz,2H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),3.93(s,2H),3.73(s,2H),2.89(d,J=5.5Hz,2H),2.79(t,J=5.7Hz,2H)
HPLCMS(方法D)：[m/z]：404.2[M+H]+
6-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-N-(吡啶-2-基甲基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲醯胺(實施例化合物編號49)
Figure 105134089-A0202-12-0641-809
以通用流程7的類似方式，N-(吡啶-2-基甲基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲醯胺(450)(65mg，0.24mmol)、K2CO3(49mg，0.36mmol)與2-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑(47mg，0.26mmol)係置於丙酮(3ml)於室溫24h，接著添加DMF(5ml),NaI(39mg，0.26mmol)、DIPEA(0.16ml，0.95mmol)與2-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑(94mg，0.52mmol)於室溫72h，在藉由鹼性prep-HPLC純化之後，給予如同橙色固體的標題化合物(9 mg，9%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=12.17(s,1H),8.75(t,J=6.0Hz,1H),8.50(d,J=4.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.75(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.46(s,2H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.10(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),4.48(d,J=6.0Hz,2H),3.71(s,2H),3.05(t,J=7.2Hz,2H),2.96(t,J=7.2Hz,2H),2.82(d,J=5.3Hz,2H),2.75(t,J=5.7Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：418.2[M+H]+
以上通用方案42： 2-{2-[N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-2-溴乙醯胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(451)
Figure 105134089-A0202-12-0642-810
將2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號40)(150mg，0.37mmol)與TEA(127μl，0.91mmol)溶於DCM(10ml)並逐滴添加溴乙醯基氯化物(61μl，0.73mmol)。使混合物於室溫攪拌15mins，隨後用飽和NaHCO3(aq)(20ml)淬熄並用DCM(3 x 30ml)與4：1氯仿/IPA(30ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並於真空抽乾。藉由快速管柱層析純化(以0-5% MeOH/DCM的梯度沖提)，得到如同棕色殘餘物的 標題化合物(224mg，82%純度)。化合物不再純化即用於下一步驟。
HPLCMS(方法M)：[m/z]：530.85/532.85[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(2-{12-酮基-1,8,11-三氮雜三環[7.4.0.0 2,7 ]十三-2(7),3,5,8-四烯-11-基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號275)
Figure 105134089-A0202-12-0643-811
將2-{2-[N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-2-溴乙醯胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(451)(220mg，0.41mmol，82%純度)溶於THF(10ml)並添加NaH(60%，50mg，1.24mmol)。使混合物於室溫攪拌10mins。反應用飽和NaHCO3(aq)(20ml)淬熄並用DCM(3 x 20ml)與4：1氯仿/IPA(20ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並於真空抽乾。藉由鹼性prep-HPLC純化，得到如同灰白色固體的標題化合物(15mg，8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：d[ppm]=8.65(t,J=5.6Hz,1H),8.36-8.32(m,1H),8.18(s,1H),7.71-7.64(m,1H),7.61(dt,J=5.4,3.4Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.26-7.21(m,2H),4.91(s,2H),4.88(s,2H),4.63-4.57(m,2H),3.93(t,J=7.2Hz,2H),3.42(t,J=7.2Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：451.2[M+H]+
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(2-{1,8,11-三氮雜三環[7.4.0.0 2 , 7 ]十三-2(7),3,5,8-四烯-11-基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號276)
Figure 105134089-A0202-12-0644-812
將2-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺基]乙基}-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號40)(150mg，0.37mmol)與TEA(509μl，3.65mmol)在DMF(4ml)中合併並添加1,2-二溴乙烷(315μl，3.65mmol)。使混合物於100℃加熱40mins，隨後冷卻至室溫並用飽和NaHCO3(aq)淬熄。混合物用DCM(3 x 50ml)萃取，合併的有機萃取液用LiCl水溶液(2M,50ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)並於真空抽乾。藉由鹼性prep-HPLC，接著快速管柱層析(以0-4% MeOH/DCM的梯度沖提)純化，得到如同淡黃色固體的標題化合物(45mg，28%)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)：d[ppm]=8.37(dt,J=4.7,1.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.32-7.26(m,2H),4.80(d,J=1.6Hz,2H),4.23(t,J=5.5Hz,2H),4.04(s,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),3.25-3.20(m,2H),3.16(t,J=6.8Hz,2H)
HPLCMS(方法B)：[m/z]：437.1[M+H]+
三級丁基(2-(4-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)胺基甲酸酯(452)
Figure 105134089-A0202-12-0645-813
使置於50ml DCM的1-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(市購)(2.0g，7.8mmol)冷卻至-5℃並將N-甲基嗎啉(0.94ml，8.6mmol)與乙基氯甲酸酯加至混合物。在添加期間，使溫度維持低於0℃，在添加後，使混合物於0℃攪拌一小時。添加第二份的N-甲基嗎啉(2.7ml，24.2mmol)與(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(A2)。使反應升溫至室溫並攪拌過夜。加50ml水至反應並用DCM萃取。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空濃縮成粗產物，其係藉由快速管柱層析純化，給予標題化合物(2.1g，74%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：d[ppm]=8.82(t,1H),8.50(s,1H),8.38(d,1H),7.70(m,1H),7.40(m,1H),7.01(s,1H),4.65(d,2H),4.46(m,2H),3.39(m,2H),1.40-1.24(m,9H)
1-(2-胺基乙基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺氫氯酸鹽(453)
Figure 105134089-A0202-12-0645-814
將16ml conc.HCl加至三級丁基(2-(4-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)胺基甲酸酯(452)(2.00g，5.49mmol)置於100ml甲醇的溶液並於室溫攪拌2h。將混合物於真空抽乾，得到如同白色固體的標題化合物(1.74g，99%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：d[ppm]=8.99(t,1H),8.73(s,1H),8.51(s,3H),8.45(d,1H),7.87(m,1H),7.53(m,1H),4.78(m,2H),4.71(d,2H),3.37(m,2H)
N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-((3-((2-硝基苯基)胺基)-3-酮基丙基)胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(454)
Figure 105134089-A0202-12-0646-815
使1-(2-胺基乙基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺氫氯酸鹽(453)(4.46g，13.2mmol)與DBU(10.1g，66.1mmol)懸浮於120ml乙腈。在1h之內，將置於10ml乙腈的N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(D)(2.54g，13.2mmol)逐滴加至反應混合物並於室溫攪拌過夜。將反應抽乾且再溶於100ml DCM。加50ml水並用DCM萃取。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮成粗產物，其係藉由快速管柱層析純化，給予標題化合物(2.1g，35%)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：d[ppm]=10.55(s,1H), 8.78(t,1H),8.57(s,1H),8.38(d,1H),7.93(m,1H),7.76-7.62(m,3H),7.40(m,1H),7.32(m,1H),4.65(d,2H),4.50(m,2H),3.02(t,2H),2.81(t,2H),2.51(m,2H)
1-(2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)胺基)乙基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(實施例化合物編號277)
Figure 105134089-A0202-12-0647-816
使N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-((3-((2-硝基苯基)胺基)-3-酮基丙基)胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(454)(900mg，1.97mmol)與鐵粉(335mg，5.92mmol)懸浮於10ml乙酸並在氮之下於80℃攪拌2h。將反應混合物抽乾，殘餘物用60ml氯仿/異丙醇(1：4)處理。添加1N NaOH將pH調至11，相即分離。用氯仿萃取水相後，將合併的有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮成粗產物，其係藉由快速管柱層析純化，給予標題化合物(430mg，53%)。
1H-NMR(d4-甲醇，400MHz)：d[ppm]=8.40(s,1H),8.38(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.50-7.45(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.18-12(m,2H),4.78(d,2H),4.56(m,2H),3.16(t,2H),3.10-3.0(m,4H)
5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸
Figure 105134089-A0202-12-0648-817
對圓底燒瓶添加乙基5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸酯(4g，14.06mmol)、THF(80ml)與水(20ml)，同時於室溫攪拌。隨後添加氫氧化鋰(1g，41.75mmol)至號溶液，並使反應混合物於室溫攪拌2hr。隨後將反應混合物酸化至pH2.8(使用aq.32% HCl)，用乙酸乙酯(3 x 80ml)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾，得到如同棕色油狀物的標題化合物(2.95g)，其不經純化即使用。
三級丁基(2-(3-((吡啶-2-基甲基)胺甲醯基)-1,3,4-噁二唑-5-基)乙基)胺基甲酸酯
Figure 105134089-A0202-12-0648-818
於0℃，對5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙 基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(2.95g，11.47mmol)置於100ml二氯甲烷的溶液添加4-甲基嗎啉(2.8ml，25.47mmol)與乙基氯甲酸酯(1ml，10.46mmol)。於0℃攪拌60min後，添加2-吡啶甲胺(1.7ml，16.82)並使反應混合物於RT攪拌2h。反應混合物用水(100ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾。粗產物係使用100g SNAP Ultra管柱純化(以置於石油醚的0至100%乙酸乙酯梯度沖提)，給予淡棕色油狀物(2.29g，6.6mmol，58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.5(s,1H),8.1(m,2H),7.7(m,1H),7.3(m,2H),6.8(s,1H),4.6(s,2H),3.4(m,2H),2.5(m,2H),1.4(s,9H)。
5-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺二氫氯酸鹽
Figure 105134089-A0202-12-0649-819
對三級丁基(2-(3-((吡啶-2-基甲基)胺甲醯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)胺基甲酸酯(2.41g，6.94mmol)置於二噁烷(25ml)的溶液添加置於二噁烷的4M HCl(25ml)。在RT攪拌2小時後，將反應混合物抽乾，得到如同棕色油狀物的標題化合物(2.83g)，其不經純化即 使用。
5-(2-((3-((2-硝基苯基)胺基)-3-酮基丙基)胺基)乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺
Figure 105134089-A0202-12-0650-820
在圓底燒瓶中，在氮之下使5-(2-胺基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺二氫氯酸鹽(3.48g，9.76mmol)懸浮於乙腈(100ml)並逐滴添加1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(DBU)(7.1ml，47.48mmol，4.9eq)，接著添加N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(1.9g，9.89)。使反應於室溫攪拌過夜，隨後抽乾，用100ml二氯甲烷稀釋，用50ml水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾。粗產物係使用100g SNAP Ultra管柱純化(每次以置於二氯甲烷的0至25%甲醇的梯度沖提)，給予淡棕色油狀物(0.74g，1.7mmol，17%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.5(s,1H),8.1(m,2H),7.8(m,1H),7.6(m,1H),7.3(m,3H),4.4(s,2H),3.1(m,4H),2.7(m,2H),2.5(m,2H)。
5-(2-((2-(1 H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)胺基)乙基)- N-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺(實施例化合物編號278)
Figure 105134089-A0202-12-0651-821
在氮之下，將5-(2-((3-((2-硝基苯基)胺基)-3-酮基丙基)胺基)乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺(0.74g，1.68mmol)溶於乙酸(5ml)並添加鐵粉(0.3g)。使反應混合物加熱至80℃歷時3小時。於RT冷卻後，添加甲苯(50ml)並抽乾混合物。添加氯仿：IPA(4：1,40ml)的混合物，使反應混合物冷卻至0℃，使用6M NaOH溶液鹼化至pH 10-12，過濾，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾。粗產物係使用50g SNAP KP-Sil管柱純化(以置於二氯甲烷的0至25%甲醇的梯度沖提)，給予淡棕色油狀物(0.31g，0.8mmol，47%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.4(s,1H),7.9(s,1H),7.7(m,2H),7.3(m,1H),7.2(m,1H),7.1(m,2H),4.4(s,2H),3.1(m,4H),2.9(m,2H),2.5(m,2H)。
三級丁基(2-(3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)胺基甲酸酯
Figure 105134089-A0202-12-0652-822
於-5℃，對5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(8.16g，31.72mmol)置於400ml二氯甲烷的溶液添加4-甲基嗎啉(20ml，182mmol)與乙基氯甲酸酯(2.7ml，28.24mmol)。於-5℃攪拌60min後，添加(3-氟吡啶-2-基)甲胺二氫氯酸鹽(9.50,47.73)並使反應混合物於RT攪拌2h。反應混合物用水(400ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾。粗產物係使用100g SNAP Ultra管柱純化(以置於石油醚的0至100%乙酸乙酯的梯度沖提)，給予淡棕色油狀物(4.15g，11.4mmol，36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.3(s,1H),7.4(m,1H),7.3(m,1H),6.9(s,1H),4.6(s,2H),3.4(m,2H),2.5(m,2H),1.4(s,9H)。
5-(2-胺基乙基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑 -3-甲醯胺二氫氯酸鹽
Figure 105134089-A0202-12-0653-823
對三級丁基(2-(3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)胺基甲酸酯(4.23g，11.58mmol)置於二噁烷(50ml)的溶液添加置於二噁烷的4M HCl(50ml)。於RT攪拌3小時後，將反應混合物抽乾，得到如同棕色油狀物的標題化合物(3.78g)，其不經純化即使用。
N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(2-((3-((2-硝基苯基)胺基)-3-酮基丙基)胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺
Figure 105134089-A0202-12-0653-824
在圓底燒瓶中，在氮之下使5-(2-胺基乙基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺二 氫氯酸鹽(3.72g，9.93mmol)懸浮於乙腈(100ml)並逐滴添加1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(DBU)(7.42ml，49.65mmol，5eq)，接著添加N-(2-硝基苯基)丙-2-烯醯胺(1.91g，9.93)。使反應於室溫攪拌過夜，隨後抽乾，用100ml二氯甲烷稀釋，用50ml水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾。粗產物係使用100g SNAP KP-Sil管柱純化(以置於二氯甲烷的0至25%甲醇的梯度沖提)，給予淡棕色油狀物(1.7g，3.7mmol，37%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.3(s,1H),8.1(m,2H),7.6(m,1H),7.5(m,1H),7.3(m,2H),4.5(s,2H),3.0(m,4H),2.7(m,2H),2.5(m,2H)。
5-(2-((2-(1 H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)胺基)乙基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺(實施例化合物編號279)
Figure 105134089-A0202-12-0654-825
在氮之下，將N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(2-((3-((2-硝基苯基)胺基)-3-酮基丙基)胺基)乙 基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺(2.3g，5.03mmol)溶於乙酸(20ml)並添加鐵粉(1.4g)。使反應混合物加熱至80℃歷時3小時。於RT冷卻後，添加甲苯(200ml)並抽乾混合物。添加氯仿：IPA(4：1,100ml)的混合物，使反應混合物冷卻至0℃，使用6M NaOH溶液鹼化至pH 10-12，過濾，乾燥(Na2SO4)，過濾並抽乾。粗產物係使用100g SNAP KP-Sil管柱純化(以置於二氯甲烷的0至25%甲醇的梯度沖提)，給予淡棕色油狀物(1.51g，3.7mmol，74%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.2(s,1H),7.5(m,3H),7.3(m,1H),7.1(m,2H),4.5(s,2H),3.1(m,4H),2.9(m,2H),2.4(m,2H)。
2-(1-((1 H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)噁唑-5-甲醯胺(實施例化合物編號280)
Figure 105134089-A0202-12-0655-826
在圓底燒瓶中，在氮之下將2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺二氫 氯酸鹽(如同上文製備實施例化合物編號2的類似起始化合物)(4g，11.5mmol)稀釋於二氯甲烷(1600ml)並逐滴添加二異丙基乙胺(20ml，115mmol，11eq)。使反應於RT攪拌10min，隨後添加1H-苯并[d]咪唑-2-甲醛(2g，13.7mmol，1.3eq)。使反應於RT攪拌18h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5g，23.6mmol，2.3eq)並使反應於RT攪拌18h。反應混合物用水(1000ml)洗滌，分離，乾燥(MgSO4)，過濾並抽乾。粗產物係使用100g SNAP Ultra管柱，隨後55g SNAP NH管柱(每次以置於二氯甲烷的0至25%甲醇的梯度沖提)純化，給予淡棕色油狀物(1.34g，3.3mmol，29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99(m,1H),7.51(m,1H),7.15(m,2H),7.01(m,1H),6.88(m,1H),6.81(m,2H),4.4(s,2H),3.6(2H),3.42(m,1H),3.35(m,2H),3.28(m,2H)。
MS(ESI+)：m/z 407[M+H]+。
本發明的另外具體例：
1. 根據式(I)的化合物
Figure 105134089-A0202-12-0656-827
 其中 R1與R2係相同或不同且獨立地選自由下列構成之群組- 氫，- 任擇地經取代之烷基，- 任擇地經取代之芳基，- 任擇地經取代之雜芳基，或- R1與R2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之3-至6-員環，其可任擇地含有另外的雜原子；X為 O或S；Y為 氫，任擇地經取代之烷基或鹵素，A1為- 任擇地經取代之烷二基；A2為- 任擇地經取代之烷二基，- 一直接鍵，或- 磺醯基；R3為- 氫，或- 任擇地經取代之烷基；或A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至6-員脂族單-或雙環；或R3與A2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至7-員脂族環；且Ar為 - 任擇地經取代之芳基，- 任擇地經取代之單環雜芳基，或- 任擇地經取代之雙環雜芳基，其可和由R3與A2和彼等鍵結的氮原子所共同形成的一環稠合；或其藥學上可接受之鹽。
2. 根據具體例1的化合物，其中R1與R2係相同或不同且獨立地選自由下列構成之群組- 氫，- 任擇地經取代之烷基，或- R1與R2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之3-至6-員環，其可任擇地含有另外的雜原子；X為 O或S；Y為 氫或C1-C3-烷基，例如較佳為氫或甲基；A1為任擇地經取代之烷二基；A2為- 任擇地經取代之烷二基，或- 一直接鍵；R3為- 氫，或- C1-C3-烷基；或A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-員脂族單環；或R3與A2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至7-員脂族環；及 Ar為任擇地經取代之雙環雜芳基。
3. 根據具體例1或2的化合物，其中R1與R2的至少一者為直鏈、支鏈或環烷基，其係取代以環狀基團“Cycl”，指名為R2*，形成根據式(III)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0659-828
 其中Cycl選自- 任擇地經取代之芳基，及- 任擇地經取代之雜芳基，n為1至3的整數；其餘的R1或R2，指名為R1*，係選自- 氫，及- 任擇地經取代之烷基，及X、Y、R3、A1、A2與Ar具有如前述具體例定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
4. 如前述具體例中任一例之化合物，其中該化合物係由以下定義- 式(IIIa)
Figure 105134089-A0202-12-0660-829
 - 式(IIIb)
Figure 105134089-A0202-12-0660-830
 且Het-1為- 任擇地經取代之任擇地稠合的5-至6-員雜芳基，或- 任擇地經取代之5-或6-員脂族雜環基，較佳為6-員脂族雜環基，其含有1或2個相同或不同的雜原子，其選自由N、O與S構成之群組，較佳為N；且其中在各情況下，n為1至3的整數；其餘的R1或R2，指名為R1*，係選自- 氫，及- 任擇地經取代之烷基；及X、Y、R3、A1、A2與Ar具有如前述具體例定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
5. 如前述具體例中任一例之化合物，其中該化合物係由以下定義- 式(IIIb-c)
Figure 105134089-A0202-12-0661-831
 - 式(IIIb-d)
Figure 105134089-A0202-12-0661-832
 - 式(IIIb-e)
Figure 105134089-A0202-12-0661-833
 其中該嘧啶基、嗒嗪基與吡啶基環各別可攜帶1至3個，較佳為1或2個另外的取代基；且其中在各情況下，n為1至3的整數；其餘的R1或R2，指名為R1*，係選自- 氫，及- 任擇地經取代之烷基；及X、Y、R3、A1、A2與Ar具有如前述具體例定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
6. 如前述具體例中任一例之化合物，其中該化合物係由以下定義 - 式(IIIb-f)
Figure 105134089-A0202-12-0662-834
 其中R5指示1至3個，較佳為1或2個任擇取代基，其較佳選自C1-C3-烷基與鹵素，例如尤其是以下化合物- 式(IIIb-g)
Figure 105134089-A0202-12-0662-835
 其中R5較佳選自C1-C3-烷基與鹵素，例如較佳為F；且其中在各情況下，n為1至3的整數；其餘的R1或R2，指名為R1*，係選自- 氫，及- 任擇地經取代之烷基；及X、Y、R3、A1、A2與Ar具有如前述具體例定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
7. 如前述具體例中任一例之化合物，其中Ar為任擇地經取代之單-或雙環雜芳基，形成根據式(IV)之化合物
Figure 105134089-A0202-12-0663-836
 且Het-2為- 任擇地經取代之5-或6-員單環雜芳基，或- 任擇地經取代之雙環雜芳基，其可和由R3與A2和彼等鍵結的氮原子所共同形成的一環稠合；且其中X、Y、R3、A1、A2與Ar具有如前述具體例中任一例定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
8. 如前述請求項中任一項之化合物，其係由以下定義- 式(IVc)
Figure 105134089-A0202-12-0663-837
 且- 兩個Y2為C或- 一個Y2為N及一個Y2為C，，例如尤其是根據式(IVd)的化合物
Figure 105134089-A0202-12-0664-838
 其中在各情況下，Het-2的該雙環雜芳基環可攜帶1至3個取代基，較佳為1或2個取代基；及其中式(IVc)或(IVd)的Het-2的該雙環雜芳基環可和由R3與A2和彼等鍵結的氮原子所共同形成的一環稠合，及其中在各情況下，R1、R2、X、Y、R3、A1與A2具有如前述具體例定義的意義；或其藥學上可接受之鹽。
9. 如前述具體例中任一例之化合物，其中A1與A2為任擇地經取代之烷二基且係相同或不同且獨立地選自任擇地經取代之- 亞甲基與- 乙-1,2-二基，或其中- A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-員脂族單環；或其藥學上可接受之鹽。
10. 如前述具體例中任一例之化合物，其係用作醫藥品。
11. 如前述具體例中任一例之化合物，，其係用作膜鐵運輸蛋白(ferroportin)抑制劑。
12. 如前述具體例中任一例之化合物，其係 用於抑制膜鐵運輸蛋白所媒介的鐵運輸或用於預防及/或治療導致增多鐵位準的鐵代謝病症、鐵過載、增多鐵位準或組織鐵過載相關或造成的疾病、和低效紅血球生成有關聯的疾病、鐵調素(hepcidin)位準降低所造成的疾病，或限制病原性微生物，例如細菌創傷弧菌的可取得鐵量，藉此用作治療感染的輔助療法。
13. 如前述具體例中任一例之化合物，其係如具體例12所用，其中該增多鐵位準或鐵過載相關或造成的疾病包含地中海貧血(β-地中海貧血)、血色素沉著症、神經退化疾病，例如阿茲海默症與帕金森氏症；自由基、活性氧物種(ROS)與氧化壓力的形成；鐵過載所造成的心臟、肝和內分泌損傷，以及過量鐵所引發的發炎；及其中該和低效紅血球生成有關聯的疾病包含骨髓發育不良症候群(MDS，骨髓增生異常)、真性紅血球增多症。
14. 一種醫藥品，該醫藥品含有如前述具體例中任一例之化合物的一或多者，該醫藥品係較佳如具體例12與13所用，且該醫藥品可另含有一或多個藥學載劑及/或輔劑及/或溶劑及/或至少一另外的藥學活性化合物，尤其是用於預防與治療下列的化合物：鐵過載、地中海貧血、血色素沉著症、神經退化疾病(例如阿茲海默症或帕金森氏症)與相關症狀，較佳為鐵螯合化合物；及其中該醫藥品較佳用於口服或腸胃外投予。
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<212> PRT
<213> 人類
<400> 1
Figure 105134089-A0202-12-0666-839
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 前置引子
<400> 2
Figure 105134089-A0202-12-0666-840
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 反置引子
<400> 3
Figure 105134089-A0202-12-0667-841
Figure 105134089-A0202-11-0003-1396

Claims (26)

  1. 一種根據式(A-II)之化合物
    Figure 105134089-A0305-02-0671-1
     ，其中R4指示1、2或3個任擇取代基，其可獨立地選自由下列構成之群組- 鹵素，- 氰基，- 任擇地經取代之烷基，- 任擇地經取代之烷氧基，及- 羧基；X1為C、N、S或O；X2為C或N；X3為C、N、S或O；及X4為C、N、或S前提是存在1至3個雜原子X，且其中X1、X3與X4，當具有C或N的意義時，可攜帶一另外的取代基；R1選自由下列構成之群組- 氫及 - 任擇地經取代之烷基；Cycl選自由下列構成之群組- 經取代或未經取代雜芳基；Q為- 氫或- C1-C4-烷基，其可和Cycl形成一稠合5-或6-員環；n為0或1至8之整數；A1為- 未經取代之直鏈或支鏈C1-C4烷二基；A2為- 直鏈或支鏈C1-C4烷二基，其可經1或2個選自鹵素、羥基、酮基及胺基之取代基取代或- 一直接鍵；R3為- 氫，或- 任擇地經取代之烷基；或A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至6-員單-或雙環；或R3與A2和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-至7-員環；或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中Cycl為經取代或未經取代之吡啶基，形成根據式(A-IIIb)之化合物
    Figure 105134089-A0305-02-0673-2
     其中R5指示0、1、2或3個取代基，其可獨立地選自由下列構成之群組- 鹵素，- 任擇地經取代之烷基，- 羥基，- 烷氧基，- 酮基(=O)，形成具下式的經取代之吡啶基-基團
    Figure 105134089-A0305-02-0673-3
     - 胺基，選自-NH2及單-或二烷基胺基，- 胺基羰基，- 氰基，及- 雜環基，或其藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式(A-IVd)
    Figure 105134089-A0305-02-0674-4
     或其藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2或3之化合物，其中R5選自Cl與F，或其藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X1為N且其中存在一或兩個另外的雜原子X(X2、X3、X4)，及其中X2為C或N；X3為C、N、S或O；及X4為C或N，形成一基團
    Figure 105134089-A0305-02-0674-5
     其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；前提是在兩個另外的雜原子皆選為N或一者為N且一者(X2除外)為O的情況下； 且其中X3與X4，當具有C或N的意義時，可攜帶一另外的取代基，或其藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物，其中X2為C；及X3為O或S；及X4為N或C，各別形成一基團
    Figure 105134089-A0305-02-0675-6
     其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；且其中X4可攜帶一另外的取代基；或其藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項3之化合物，形成如以下化學式的化合物
    Figure 105134089-A0305-02-0675-8
     或其藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 X2與X3皆為N，形成一基團
    Figure 105134089-A0305-02-0676-9
     其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；且其中X1與X4為C；且其中X1或X4，或X1及X4，可攜帶一另外的取代基；或其中X4亦為N，形成一基團
    Figure 105134089-A0305-02-0676-10
     其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；且其中X1可攜帶一另外的取代基，或其藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X1、X2與X4為N，及 X3為C，形成一基團
    Figure 105134089-A0305-02-0677-11
     其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；且其中X3可攜帶一另外的取代基或其藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X1為O或S，X2為C，X3為N，及X4為C，及其中Y1指示- 氫或- 接至X4的一任擇取代基；各別形成一基團
    Figure 105134089-A0305-02-0677-12
     其中*指示接至胺基羰基-基團的結合位點且**指示接至A1-基團的結合位點；或其藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X1、X3與X4的另外取代基選自由下列構成的群組- Cl、甲基-、異丙基-及CF3-基團，或其藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，其滿足以下條件之至少一者：n為1；Q為H；R1為H或其藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A1與A2為任擇地經取代之烷二基且係相同或不同且獨立地選自任擇地經取代之- 亞甲基與- 乙-1,2-二基，或其中A1與R3和彼等所鍵結的氮原子共同形成任擇地經取代之4-員脂族單環；或其藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其選自
    Figure 105134089-A0305-02-0679-13
    Figure 105134089-A0305-02-0679-14
    Figure 105134089-A0305-02-0680-15
    Figure 105134089-A0305-02-0681-16
    Figure 105134089-A0305-02-0682-17
    Figure 105134089-A0305-02-0683-18
    Figure 105134089-A0305-02-0684-19
    Figure 105134089-A0305-02-0685-20
    Figure 105134089-A0305-02-0686-21
    Figure 105134089-A0305-02-0687-22
    Figure 105134089-A0305-02-0688-23
    Figure 105134089-A0305-02-0689-24
    Figure 105134089-A0305-02-0690-25
    Figure 105134089-A0305-02-0691-26
    Figure 105134089-A0305-02-0692-27
    Figure 105134089-A0305-02-0693-28
    Figure 105134089-A0305-02-0694-29
    Figure 105134089-A0305-02-0695-30
    Figure 105134089-A0305-02-0696-31
    Figure 105134089-A0305-02-0697-32
    Figure 105134089-A0305-02-0698-33
    Figure 105134089-A0305-02-0699-35
    Figure 105134089-A0305-02-0700-36
    Figure 105134089-A0305-02-0701-37
    Figure 105134089-A0305-02-0702-39
    Figure 105134089-A0305-02-0703-40
    Figure 105134089-A0305-02-0704-41
    Figure 105134089-A0305-02-0705-42
    Figure 105134089-A0305-02-0706-43
    Figure 105134089-A0305-02-0707-44
    Figure 105134089-A0305-02-0708-46
    Figure 105134089-A0305-02-0709-47
     或其藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，其具有化學式
    Figure 105134089-A0305-02-0709-48
     或為其藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1至3、14及15中任一項之化合物，其係用作醫藥品。
  17. 如請求項1至3、14及15中任一項之化合物，其係用作膜鐵運輸蛋白抑制劑或用於抑制膜鐵運輸蛋白所媒介之鐵運輸。
  18. 如請求項1至3、14及15中任一項之化合物，其係用於預防或治療導致增多鐵位準或增多鐵吸收、或鐵過載的鐵代謝病症。
  19. 如請求項1至3、14及15中任一項之化 合物，其係用於預防或治療增多鐵位準、增多鐵吸收或鐵過載相關或造成的疾病，其選自地中海貧血(thalassemia)、血紅素病(hemoglobinopathy)、血色素沉著症(haemochromatosis)及溶血性貧血。
  20. 如請求項19之化合物，其中該等疾病是選自α-地中海貧血、β-地中海貧血、δ-地中海貧血、血紅素E疾病、血紅素H疾病、鐮狀細胞貧血及先天性紅血球生成性貧血(congenital dyserythropoietic anemia)。
  21. 如請求項1至3、14及15中任一項之化合物，其係用於預防或治療和低效紅血球生成(ineffective erythropoiesis)有關聯的疾病；或鐵調素(hepcidin)位準降低所造成的疾病；或病原性微生物所造成的感染，其係在一輔助療法中藉由限制該等病原性微生物的可取得之鐵量；或神經退化疾病，其係藉由限制鐵在組織或細胞中沉積或增加。
  22. 如請求項21之化合物，其中該等和低效紅血球生成有關聯的疾病是選自骨髓發育不良症候群(MDS，骨髓增生異常(myelodysplasia))、真性紅血球增多症(polycythemia vera)與先天性紅血球生成性貧血；以及其中該病原性微生物所造成的感染是選自細菌創傷弧菌(Vibrio vulnificus)所造成的感染；以及其中該神經退化疾病是選自阿茲海默症與帕金森氏症。
  23. 如請求項1至3、14及15中任一項之化合物，其係用於預防或治療自由基、活性氧物種(ROS)與氧化壓力的形成；或鐵過載所造成的心臟、肝和內分泌損傷；或過量鐵所引發的發炎。
  24. 一種含有如請求項1至3、14及15中任一項之化合物之一或多者的醫藥品，其可進一步含有一或多個化合物，其選自藥學載劑、輔劑、溶劑，及額外的藥學活性化合物，其選自用於預防與治療鐵過載、地中海貧血、或血色素沉著症的活性化合物；用於預防與治療神經退化疾病以及相關症狀的活性化合物；以及鐵螯合化合物。
  25. 如請求項24之醫藥品，該醫藥品為用於口服或腸胃外投予之調配物的形式。
  26. 如請求項1至3、14及15中任一項之化合物，其係用於一組合療法，該療法包含共同投予如請求項1至3、14及15中任一項之化合物和至少一額外的藥學活性化合物，其中該組合療法之該共同投予可在一固定劑量組合療法中進行，其係藉由以一固定劑量調配物共同投予如請求項1至3、14及15中任一項之化合物和至少一額外的藥學活性化合物；或該組合療法之該共同投予可在一自由劑量組合療法中進行，其係藉由以各別化合物之自由劑量共同投予如請求 項1至3、14及15中任一項之化合物和至少一額外的藥學活性化合物，其係藉由同時投予個別化合物抑或藉由依序使用分佈達一段時間的個別化合物；且其中該一或多個其他藥學活性化合物係選自用於降低鐵過載的活性化合物，其選自Tmprss6-ASO、鐵螯合劑、薑黃素、SSP-004184、去鐵素(Deferitrin)、地拉羅司(deferasirox)、除鐵能(deferoxamine)及去鐵酮(deferiprone)；或選自於下列的藥學活性化合物：選自n-乙醯基半胱胺酸的抗氧化劑；選自GLP-1受體促效劑的抗糖尿病藥；選自萬古黴素(vancomycin)(Van)及托布黴素(tobramycin)的抗生素；治療瘧疾的藥物；抗癌劑；抗真菌藥物；選自多巴胺促效劑的治療神經退化疾病的藥物；選自干擾素-α及利巴韋林(ribavirin)的抗病毒藥物；選自環孢菌素A及環孢菌素A衍生物的免疫抑制劑；鐵補充劑；維生素補充劑；紅血球生成刺激劑；抗發炎生物製劑；抗溶栓藥(anti-thrombolytics)；他汀類；血管加壓素；及心肌收縮(inotropi)化合物。
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