UA123219C2 - Інгібітори феропортину - Google Patents

Інгібітори феропортину Download PDF

Info

Publication number
UA123219C2
UA123219C2 UAA201805740A UAA201805740A UA123219C2 UA 123219 C2 UA123219 C2 UA 123219C2 UA A201805740 A UAA201805740 A UA A201805740A UA A201805740 A UAA201805740 A UA A201805740A UA 123219 C2 UA123219 C2 UA 123219C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
iron
still
optionally substituted
compounds
Prior art date
Application number
UAA201805740A
Other languages
English (en)
Inventor
Франц Дюренберґер
Франц Дюренбергер
Міхаель Бурґерт
Михаель БУРГЕРТ
Сюзана Буркхардт
Вільм Бур
Вильм Бур
Аріс Калоґеракіс
Арис Калогеракис
Штефан Райм
Ваніа Манолова
Ваниа МАНОЛОВА
Сюзан Бойс
Крістофер Джон Ярнольд
Кристофер Джон Ярнольд
Пола Пена
Джон ШЕПАРД
Крістіна Лечі
Кристина Лечи
Річард Джарьєс-Пайк
Ричард Джарьес-Пайк
Джон Скот
Original Assignee
Віфор (Інтернаціональ) Аґ
Вифор (Интернациональ) Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Віфор (Інтернаціональ) Аґ, Вифор (Интернациональ) Аг filed Critical Віфор (Інтернаціональ) Аґ
Publication of UA123219C2 publication Critical patent/UA123219C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
    • A61K36/9066—Curcuma, e.g. common turmeric, East Indian arrowroot or mango ginger
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Даний винахід стосується сполук, які мають загальну формулу (І): , (А-І) де Het-2 є необов'язково заміщеним біциклічним гетероарилом, який має загальну формулу: , фармацевтичних композицій, які їх містять, та їх застосування як інгібіторів феропортину, більш конкретно, для застосування з метою профілактики й/або лікування захворювань, спричинених нестачею гепсидину або порушеннями метаболізму заліза, таких як, зокрема, таласемія й гемохроматоз.

Description

(56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою:
УМО 2006/040646 АТ, 20.04.2006
МО 2011/029832 А1, 17.03.2011
УМО 2010/078408 АТ, 08.07.2010
УМО 2015/077655 А1, 28.05.2015
АБНІЗН К. РАТНАК ЕТ АГ, "БоІшіоп-РНазе
РагаїІє!ї Зупіпевіз ої Асусіїс Мисіеовіде
Пргаплез ої Ригіпе, Ругітіаіпе, апа Тгіагоїє
Асеїатідез", АС5 СОМВІМАТОНІАЇ.
ЗСІЕМСЕ, 5, (2014-09-08), мої. 16, по. 9, радез 485 - 493
ВЕСІБ5БТАХУ, СНЕМІСАГ АВ5ТААСТ5
ЗЕВМІСЕ, СОГОМВИиЗ5, ОНІО, 05, (2015-07- 08), бОагаразе ассезвіоп по. 1797310-72-5,
ОВС: ТМ, ХРОО2766065 (54) ІНГІБІТОРИ ФЕРОПОРТИНУ (57) Реферат:
Даний винахід стосується сполук, які мають загальну формулу (1): ез | Ку Я «Аа ет шк ко й Бі НК ха а о о. ней Ша ше
СУ ЕЙ т кн Шк -- ХК я ве і; 7 я
І і ххх їй і к Хаехо ху ка й ; (А-Ї) де Неї-2 є необов'язково заміщеним біциклічним гетероарилом, який має загальну формулу: в а о те Ї | 15 : М і ! Ше
Ян фармацевтичних композицій, які їх містять, та їх застосування як інгібіторів феропортину, більш конкретно, для застосування з метою профілактики й/або лікування захворювань, спричинених нестачею гепсидину або порушеннями метаболізму заліза, таких як, зокрема, таласемія й гемохроматоз.
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід стосується нових сполук, які мають загальну формулу (А-І), фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки, та їх застосування як лікарських засобів, зокрема застосування як інгібіторів феропортину, більш конкретно - для застосування з метою профілактики й/(або лікування захворювань, спричинених нестачею гепсидину або порушеннями метаболізму заліза, таких як, зокрема, стани перенасичення залізом, такі як, зокрема, таласемія й гемохроматоз.
Попередній рівень техніки
Залізо є незамінним мікроелементом майже для всіх організмів і необхідно, зокрема, для росту й утворення елементів крові. Збалансованість метаболізму заліза в цьому випадку регулюється головним чином на рівні повернення заліза з гемоглобіну старіючих еритроцитів і всмоктування заліза, яке надходить з їжею у дванадцятипалій кишці. Залізо, яке вивільняється і всмоктується в кишківнику, зокрема за допомогою специфічних транспортних систем (ОМТ-1, феропортин), надходить в кровоносну систему й доставляється у відповідні тканини й органи (трансферин, трансферинові рецептори).
В організмі людини залізо відіграє величезну роль, серед іншого, при транспортуванні кисню, засвоєнні кисню, здійсненні функцій клітин, таких як перенесенні електронів у мітохондріях, когнітивних функціях тощо і в енергообміні в цілому.
У середньому, тіло людини містить 4-5 г заліза, яке присутнє у ферментах, у гемоглобіні й міоглобіні а також у вигляді депонованого або резервного заліза у формі феритину й гемосидерину. Приблизно половина цього заліза, близько 2 г, є залізом геми, зв'язаним в складі гемоглобіну еритроцитів. Оскільки еритроцити мають обмежений час життя (75-150 днів), необхідне безперервне утворення нових і видалення старих еритроцитів (понад 2 мільйони еритроцитів утворюються щосекунди). Високу регенеративну здатність забезпечують макрофаги, які поглинають старі еритроцити за допомогою фагоцитозу, лізують їх, та регенерують отримане в такий спосіб залізо для подальшого метаболізму заліза. У такий спосіб покривається більша частина щоденної потреби заліза для еритропоеза, яка становить 25 мг.
Щоденна потреба в залізі для дорослої людини становить від 0,5 до 1,5 мг на день, дітям і вагітним жінкам необхідно 2-5 мг заліза на день. Щоденна втрата заліза, наприклад внаслідок відшарування клітин шкіри й епітелію, невелика. Підвищена втрата заліза спостерігається, наприклад, під час менструальної кровотечі в жінок. У цілому, втрата крові може помітно знизити вміст заліза, оскільки із двома мілілітрами крові втрачається приблизно 1 мг заліза. У здорової дорослої людини щоденна втрата заліза, яка у нормі становить близько 1 мг, звичайно поповнюється за рахунок щоденного надходження з їжею, що забезпечує добову потребу в залізі до нормального рівня.
Рівень заліза регулюється всмоктуванням, і відсоток всмоктування заліза з їжі становить від б до 1295; у випадку залізодефіциту відсоток всмоктування зростає до 25905. Рівень всмоктування регулюється організмом залежно від споживання заліза й обсягу запасів заліза. У ході цього процесу організм людини засвоює іони як двовалентного, так і тривалентного заліза.
Звичайно сполуки заліза(І!) розчиняються в шлунку при досить кислих значеннях рн, і в такий спосіб стають доступними для всмоктування. Всмоктування заліза здійснюється у верхньому відділі тонкого кишківника клітинами слизової. У ході цього процесу тривалентне залізо, яке не входить до складу гема, спочатку відновлюється в мембрані клітин кишківника до Ге(ІІ) для всмоктування, наприклад за допомогою залізо-редуктази (пов'язаний з мембраною дуоденальний цитохром б), так що потім воно може транспортуватися в клітини кишківника за допомогою транспортного білка ОМТ1 (переносник двовалентного металу 1). Напроти, залізо гема надходить в ентероцити через клітинну мембрану без будь-яких змін. В ентероцитах залізо або зберігається в складі феритину як депоноване залізо, або викидається в кров транспортним білком феропортином. У даному процесі центральну роль відіграє гепсидин, оскільки він є найбільш важливим регулюючим фактором засвоєння заліза. Двовалентне залізо, яке транспортується в кров феропортином, перетворюють на тривалентне залізо оксидази (церулоплазмін, гефестин), і потім тривалентне залізо транспортується у відповідні ділянки організму трансферином (див., наприклад, "Ваїапсіпд асіб: птоІесшіаг сопіго! ої татитаїап ігоп теїароїїзт". М.МУ. Непіге, Се// 117, 2004, 285-297.)
Організм ссавців не здатний активно виводити залізо. Метаболізм заліза головним чином контролюється гепсидином через клітинне вивільнення заліза з макрофагів, гепатоцитів і ентероцитів.
Гепсидин є пептидним гормоном, який виробляється у печінці. Переважаюча активна форма містить 25 амінокислотних залишків (див., наприклад, статтю "Нерсіадіп, а Кеу гедшагйог ої ігоп теїароїїзт апі тедіайг ої апетіа ої іпПаттаїйоп". Т. Сбапл Віооа 102,2003,783-8), хоча були виявлені дві форми, укорочені на аміно-кінці: гепсидин-22 і гепсидин-20. Гепсидин впливає на всмоктування заліза через кишківник, через плаценту, і на вивільнення заліза з ретикулоендотеліальної системи. В організмі гепсидин синтезується 3 так званого прогепсидину в печінці, а прогепсидин кодується так званим геном НАМР. Утворення гепсидину регулюється в прямій кореляції з рівнем заліза в організмі, тобто якщо в організм надходить достатня кількість заліза й кисню, утворюється підвищена кількість гепсидину, а якщо надходження заліза й кисню низьке, або у випадку підвищеного еритропоеза, утворюється менше гепсидину. У клітинах слизової тонкого кишківника й у макрофагах гепсидин зв'язується із транспортним білюом феропортином, за допомогою якого фагоцитарно рециркульоване залізо зазвичай транспортується із клітин у кров.
Транспортний білок феропортин є трансмембранним білком, що містить 57 амінокислотних залишків, який утворюється в печінці, селезінці, нирках, серці, кишківнику й плаценті. Зокрема, феропортин локалізований у базолатеральній мембрані епітеліальних клітин кишківника.
Зв'язаний у такий спосіб феропортин впливає на експорт заліза в кров. У цьому випадку, найбільш ймовірно, що феропортин транспортує залізо у вигляді Бе. Якщо гепсидин пов'язаний з феропортином, феропортин транспортується всередину клітини, де відбувається його руйнування, у результаті чого потім повністю блокується виведення фагоцитарно рециклізованого заліза із клітин. Якщо феропортин інактивується, наприклад гепсидином, так що він не здатний експортувати залізо, яке міститься в клітинах слизової, залізо, що в них міститься, втрачається внаслідок природного виведення клітин зі калом. Таким чином, всмоктування заліза в кишківнику зменшується, коли феропортин інактивований або пригнічений, наприклад гепсидином. Крім того, феропортин помітно локалізований у ретикулоендотеліальній системі (КЕ5), до якої належать також макрофаги. Гепсидин відіграє важливу роль при погіршенні обміну заліза при хронічному запаленні. У випадку таких запалень зокрема підвищується рівень інтерлейкіну-б6, що призводить до росту вмісту гепсидину. У результаті цього підвищена кількість гепсидину зв'язується з феропортином макрофагів, тим самим блокуючи вивільнення заліза, що в підсумку призводить до розвитку анемії, спричиненої
Зо запаленням (АСО або АЇ).
З іншого боку, якщо вміст заліза в плазмі крові знижується, то зменшується вироблення гепсидину в гепатоцитах печінки, і тому вивільняється менше гепсидину, відповідно інактивується менше феропортину, що дозволяє більшій кількості накопиченого заліза транспортуватися в кров.
Зі сказаного вище стає зрозуміло, що гепсидин-феропортинова система прямо регулює обмін заліза й що порушення механізму гепсидинової регулювання прямо впливає на обмін заліза в організмі. У принципі, механізм гепсидин-феропортинової регуляції функціонує на двох описаних нижче протилежних принципах:
З одного боку, підвищення вмісту гепсидину призводить до інактивації феропортину, який блокує вивільнення накопиченого заліза із клітин у кров, тим самим знижуючи вміст заліза в крові. У патологічних випадках знижений рівень заліза в крові призводить до зниження вмісту гемоглобіну, зменшення вироблення еритроцитів і, як наслідок, до залізодефіцитної анемії.
З іншого боку, зниження вмісту гепсидину призводить до підвищення вмісту активного феропортину, що дозволяє збільшити вивільнення накопиченого заліза й збільшити надходження заліза, наприклад з їжі, тим самим підвищуючи рівень заліза в крові. У патологічних випадках підвищений рівень заліза в крові призводить до перенасичення залізом.
Стани й захворювання, які виникають при перенасиченні залізом характеризуються його надлишковим рівнем. Проблеми виникають через надлишковий вміст заліза в крові, що призводить до появи так званого вільного заліза (МТВІ). Вільне залізо швидко неспецифічно поглинається органами, що веде до накопичення заліза в органах і тканинах. Перенасичення залізом викликає багато захворювань і небажані медичні стани, включаючи пошкодження серця, печінки й ендокринної системи. Крім того, накопичення заліза в мозку спостерігається в пацієнтів, що страждають на такі нейродегенеративні захворювання, як, наприклад, хвороба
Альцгеймера й хвороба Паркінсона. Як особливо шкідливий аспект надлишку вільного заліза слід згадати небажане утворення радикалів. Зокрема, іони заліза(П) каталізують формування (серед іншого, за реакцією Фентона) активних форм кисню (АФК). АФК викликають пошкодження ДНК, жирів, білків і вуглеводів, має довгостроковий ефект на клітини, тканини й органи. Утворення АФК добре відоме й описане в літературі як причина розвитку так званого окисного стресу.
Добре відомий існуючий на даний час метод лікування перенасичення залізом грунтується на концепції зниження кількості заліза в крові шляхом посилення виведення заліза з організму.
Найстарший з відомих методів, який і дотепер рутинно застосовується для здорових в інших аспектах пацієнтів полягає в регулярній флеботомії (кровопускання). Після першої постановки діагнозу, флеботомію призначають зазвичай досить часто, наприклад 1 раз на тиждень, до приведення рівня заліза до нормального діапазону, після чого флеботомію призначають один раз на місяць або кожні три місяці, залежно від швидкості накопичення заліза в конкретного пацієнта.
Для пацієнтів, не здатних витримувати регулярні кровопускання, існують доступні для застосування хелатуючі агенти. Наприклад, дефероксамін (відомий також як десферіоксамін В,
М'-15-(ацетил(гідрокси)аміно|пентил)-М-(5-((4-(5-амінопентил) (гідрокси)аміно |-4- оксобутаноил)аміно)пентилі|-М-гідроксисукцинамід або ОебхтегаіфФ), який є бактеріальним сидерофором, відомим лікарським засобом для застосування в хелатуючій терапії.
Дефероксамін зв'язує залізо в кровоносній системі як хелатор і підсилює його виведення із сечею й калом. Типове лікування хронічного перенасичення залізом вимагає підшкірного введення протягом 8-12 часів щодня. Парентерально ін'єктовані композиції солей десферіоксаміна-В описані, наприклад, в ЛО 1998/25887.
Двома новими лікарськими засобами, ліцензованими для застосування в пацієнтів, яким робляться регулярні переливання крові для лікування таласемії, яка призводить до розвитку перенасичення залізом, є деферасирокс і деферипрон.
Деферасирокс (ЕхіадефФ, /4-(3,5-біс(2-гідроксифеніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл) бензойна кислота), описані, наприклад, в УМО 1997/49395, і деферипрон (ГРегтіргохФ, гідрокси-1,2- диметилпіридин-4(1Н)-он) подібним чином працюють як залізо-хелатуючі агенти, і тому придатні для застосування як лікарські сполуки для залізо-хелатувальної терапії.
Були описані також інші сполуки, які виступають у ролі хелаторів заліза, для лікування перенасичення залізом. Наприклад, УМО 2013/142258 стосується інкапсульованих часток диетилентриамінпентаацетату (ОТРА) і солі цинку. УМО 2003/041709 стосується 4-гідрокси-2- алкілхінолінів, таких як 4-гідрокси-2-нонілхінолін, у ролі хелаторів заліза. М/О 1998/09626 стосується хелатуючих агентів на основі дитіокарбаматвмісних композицій для лікування станів
Зо перенасичення залізом.
МО 2015/077655 стосується похідних десферитіоцина, що мають загальну формулу (А) або (9)
До /
З а 7 - із Дід
С -о М г Ба
М сн Ме С Кв нова ов М МЕ Я в
І шк УЧ, щу 7 ІА З Її. для застосування при лікуванні захворювань, пов'язаних з перенасиченням залізом. Згідно
УМО 2015/077655, було виявлено, що зазначені похідні десферитіоцина працюють як залізо- хелатуючі агенти.
МО 2005/051411 стосується нових антибіотиків або протигрибкових засобів на основі оксахеліну і його похідних, які мають формулу
Ко
Кк. рак - ОК, «7 чо, -й Й яру д--я, їк. М, -В ие
Ах Н ои- їв
БАН но патент, и ді
Кк у, К З а су в
Ки у й у
М- -В. н Ж-к( В й З х 9 ов, які були описані як такі, що працюють як хелатори заліза та є придатними для застосування при лікуванні захворювань, пов'язаних з перенасиченням залізом.
Недоліком лікування перенасичення залізом методом хелатувальної терапії є виведення хелатованого заліза з організму тоді, коли перенасичення залізом уже відбулося, замість того, щоб запобігати розвитку захворювання. Крім того, відомо, що лікарські засоби, які застосовуються для залізо-хелатувальної терапії мають токсичний потенціал.
Можна очікувати, що сучасні підходи послідовно замінять даний метод, зокрема з накопиченням знань про основні механізми й розвитком придатних методів терапії на основі цих знань. Агоністи гепсидину або сполуки, що мають пригнічуючий або підтримуючий ефект на біохімічні шляхи регуляції обміну заліза, у цілому відомі з попереднього рівня техніки.
Перенасичення залізом може відбуватися, наприклад, у випадку ускладнення вироблення гепсидину, наприклад внаслідок генетичного дефекту, такого як відоме захворювання, пов'язане з перенасиченням залізом - гемохроматоз. Гемохроматоз є захворюванням, пов'язаним з перенасиченням залізом, спричиненим мутаціями в генах, які контролюють синтез гепсидину, або в самому гені гепсидину. Низькі або нульові рівні гепсидину в таких пацієнтів призводять до підвищених кількостей активного феропортину, що підсилює всмоктування заліза з їжі, призводячи до сильного перенасичення залізом, що викликає пошкодження серця, печінки й ендокринної системи. Було показано, що білки-міметики гепсидину, тобто білки, які подібним чином зв'язують і інактивують феропортин, ефективно обертають процес накопичення заліза в тканинах у мишей з відключеним геном гепсидину, моделі Типу 2 димепіїє) гемохроматоза. (Катоз еї аї., Віоса 2012).
При відомому захворюванні, спричиненому перенасиченням залізом - бета-таласемії, мутація в гені бета-глобіну викликає зниження вироблення гемоглобіну й неефективний еритропоез, нездатність виробляти достатню кількість червоних кров'яних тілець внаслідок пошкодження й загибелі червоних кров'яних тілець, які розвиваються у кістковому мозку. Це викликає посилення швидкості еритропоеза й зниження рівня гепсидину для того, щоб зробити доступним більше заліза для потреб посиленого еритропоеза. Ця неадекватна відповідь призводить до перенасичення залізом через знижений рівень гепсидину, що призводить до
Зо появи підвищеної кількості активного феропортину й посиленого засвоєння заліза з їжі, як описано вище. Червоні кров'яні тільця при таласемії мають скорочений час напівжиття внаслідок токсичності розбалансованого співвідношення альфа- і бета-субодиниць гемоглобіну. Також при лікуванні бета-таласемії було описане застосування білків гепсидин- міметиків, терапевтичний сенс застосування яких грунтується на підвищенні активності гепсидину, що призводить до обмеження рівня заліза й зменшення спричинених залізом пошкоджень у червоних кров'яних тільцях. Уведення білків гепсидин-міметиків мишам 1п3/к, у моделі таласемії, що не залежить від переливань крові, приводило до ослаблення симптомів неефективного еритропоеза, збільшення тривалості життя червоних кров'яних тілець і ослаблення анемії. У цій моделі, профілактика перенасичення залізом внаслідок зменшення всмоктування заліза з їжі була виявлена як додатковий позитивний ефект терапії міметиками гепсидину (Сагаепонпі еї аїЇ, 2010; Сази еї а! 2013).
Описані методи терапії засновані на прямому втручанні в порушений шлях обміну заліза шляхом безпосереднього впливу через первинний регулятор гепсидин за допомогою введення міметика гепсидину або агоніста гепсидину, тобто впливу за допомогою заміщення або збільшення кількості гепсидину. Цей підхід грунтується на терапевтичному принципі лікування перенасичення залізом, тобто підвищеного рівня заліза в крові, шляхом пригнічення феропортину через механізм інактивації гепсидину, що призводить до блокування надлишкового всмоктування заліза.
Іншими відомими захворюваннями, пов'язаними з перенасиченням залізом, є захворювання, пов'язані з неефективним еритропоезом, такі як мієлодиспластичний синдром (відомий також як МО5 або мієлодисплазія), дійсна поліцитемія і тощо.
Крім того, мутації в генах, які приймають участь в регулюванні роботи системних депо заліза, таких як гепсидин (Натр!1!), білок гемохроматоза (НЕЕ), гемоювелін (НМ) і трансфериновий рецептор 2 (ТЕК2), викликають перенасичення залізом у мишею і людей.
Відповідно, можна вказати захворювання, пов'язані з мутаціями гена НЕЕ, захворювання, пов'язані із хронічним гемолізом, серповидно-клітинну анемію, порушення мембрани еритроцитів, а також дефіцит глюкоза-6-фосфатдегідрогенази (дефіцит С6РО), еритропоетичну порфирію та атаксію Фридрейха. Крім того, підтипи перенасичення залізом включають трансфузійне перенасичення залізом, інтоксикацію залізом, гемосидероз легенів, остеопенію, інсулінорезистентність, африканське перенасичення залізом, хворобу Галервордена-Шпатца, гіперферитинемію, дефіцит церулоплазміна, неонатальний гемохроматоз і порушення в еритроцитах, які включають таласемію, альфа-таласемію, середню таласемію, серповидно- клітинну анемію й мієлодиспластичний синдром.
Інші захворювання й/або порушення й/або хворобливі стани, пов'язані з підвищеним рівнем заліза, включають (але не обмежуються тільки ними) захворювання, спричинені підвищеним рівнем заліза, включаючи атаксію, атаксію Фридрейха, вікову макулодистрофію, вікову катаракту, вікові захворювання сітківки й нейродегенеративні захворювання, де зазначені нейродегенеративні захворювання включають хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, пантотенаткіназа-асоційовану нейродегенерацію, синдром неспокійних ніг їі хворобу
Хантінгтона.
Гепсидин є білком, який захищає хазяїна, та є компонентом вродженої імунної системи, яка здійснює відповідь проникаючим організмам.
Повідомлялося, що багато бактерій сильно залежать від надходження заліза від хазяїна
Зо (так звані сидерофільні організми) і виробили механізми захоплення заліза з навколишніх тканин. Можливість обмежити кількість заліза, доступного таким організмам, за допомогою застосування інгібіторів феропортину може стати ефективною допоміжною терапією. Одним таким сидерофільним організмом є М/бло ми/піїсив, що викликає рідкісні, але надзвичайно важкі інфекції в прибережних населених пунктах, часто в пацієнтів з недіагностованим перенасиченням залізом. Дослідження на тваринах, яким інокулювали летальні дози М/рпо ушпійсиє, показали майже 10095-не виживання при лікуванні білками, які є міметиками гепсидину, які інактивують феропортин, незалежно від того, коли починали лікування - до або після інфікування (Агеез еї а! 2015).
Серед відомих міметиків гепсидину можна вказати так звані мінігепсидини, описані, наприклад, в МО 2013/086143. Мінігепсидини є малорозмірними синтетичними пептидними аналогами М-кінця гепсидину, який відповідає за взаємодію гепсидину з феропортином.
Мінігепсидини були розроблені на основі відкриття того факту, що перших 9 амінокислот гепсидину (ОТНЕРІСІРЕ) достатньо для прояву активності /л у/тго (визначається за руйнуванням феропортин-СЕР). Мінігепсидини містять модифіковану послідовність дев'яти амінокислот гепсидину для підвищення стійкості до протеолізу й посилення біофізичної взаємодії з феропортином. Описано, що мінігепсидини можуть застосовуватися для лікування тих станів перенасичення залізом у людей, які спричинені дефіцитом гепсидину.
В УМО 2015/069660 описані способи посилення вироблення гепсидину для лікування станів перенасичення залізом за допомогою зниження вмісту вільного заліза (МТВІ) уведенням модифікованого залізозв'язуючого/вивільняючого трансферина.
Усі описані сполуки, що функціонують як агоністи гепсидину, міметики гепсидину або інгібітори феропортину тощо, є сполуками з відносно високою молекулярною вагою, особливо ті, які одержані головним чином методами генної інженерії. Були описані різні інші підходи на основі біомолекулярних взаємодій і біомолекул. Недоліками є складне одержання й висока чутливість таких біомолекулярних сполук. Зокрема, методи, засновані на антитілах до феропортину, є недостатньо ефективними, оскільки феропортин, який пригнічується антитілами безупинно відтворюється організмом, і тому пригнічення є недостатньо тривалим для досягнення цільового терапевтичного ефекту.
Відомі також низькомолекулярні сполуки, які беруть участь в обміні заліза й можуть мати інгібуючий або промотирующий ефект.
Наприклад, в УМО 2008/151288, МО 2008/118790, УМО 2008/115999 і МО 2008/109840 описані сполуки, які функціонують як інгібітори транспортера двовалентних металів 1 (ОМТ1), та їхнє застосування для лікування таких порушень обміну заліза, як таласемія або гемохроматоз.
В УМО 2008/123093 описаний агент для профілактики або лікування станів перенасичення залізом, який є 22 бета-метоксиолеан-12-ен-3 бета,24(4 бета)-діол.
ЕР 1074254 і ЕР1072265 стосуються застосування рослинних поліфенолів з катехиновою і флавоноїдною структурою для лікування перенасичення залізом.
МО 2011/029832 стосується тіазольних і оксазольних сполук, які функціонують як антагоністи гепсидину й тому описані як придатні для лікування захворювань, пов'язаних з дефіцитом заліза. У цьому документі описано, що гепсидин-антагоністична активність інгібує пригнічення феропортину гепсидином, що є ефектом, який протилежний відносно виявленого авторами даного винаходу для нових тіазольних і оксазольних сполук.
Хімічні сполуки на основі структур, які мають загальні формули відповідно до даного винаходу, до даного моменту не були описані з погляду їх активності як інгібіторів феропортину або для застосування в профілактиці й лікуванні порушень метаболізму заліза, пов'язаних з підвищеним рівнем заліза, таких як перенасичення залізом. в'оз 2004/0138268 АТ, 005 2011/0224136 АТ, СМ 103508957, МО 2006/062224 А1, МО 2015/051362 АТ, ЕР 1953145 АТ, М/О 2009/154739 А2, В 937878 А, МО 2011/023722 АТ, МО 2010/020556 АТ, МО 2005/011685 АТ, МО 00/56724 АТ, МО 2010/036632 АТ, МО 2005/014576
А1, УМО 2013/067578 АТ, МО 2005/116355 А1 або в роботі 70и Уідцап еї аї. "Оієсомегу ої ругагоїє аз С-їептіпив ої зеІвсіїме ВАСЕТ іппіріюгв"; Єишг. у. ої Медісіпа! Спетівігу 68 (2013) 270- 283, Тиб5іпд-НитрПгеувз еї аї. "НейіпКкіпд оп Недшіайоп апа Авзевзб5тепі іп коп Оеєїсієпсу,
Апетіа ої Спгопіс різеазе, апа Орезійу: Іпігодисіпу Нерсідіп" У. Асадету ої Миїгйіоп апа Оієїеїйс5 (2012), Мої. 122, Мо. 3, 391-400, Кіогдап еї аї. "Вівотусіп апаіодв5. 5упіпезіз апа ргоїоп ММК вресіга! аззідптепів ої ІПіа?оЇїе атідез геїаїтей (о рІеотусіп А2 (1)"7; у. Негегосусіїс Спет. 18, 1213 (1981), Нідеакі Зазакі "Зупіпевів ої а помеї біс(2,4'-ріНіаоїе) дегімайме аз а Со(ІІ)-асіїмаїеєд ОМА сіваміпд адепі"; Спет. Ріпагт. Виї. 42(8) 1685-1687 (1994), і в роботі Ваїгеї! еї аІ. "Риеїїпд ореп- воцгсе агид дібзсомегу. 177 втаїІ-тоїесшціе Ієаад5 адаіпзі (шрегсціов5ів"; Спеттеєаснет 2013, 8, 313- 321 описані сполуки для різних медичних застосувань, які й мають різні механізми дії.
Сутність винаходу
Предметом даного винаходу є розробка, зокрема, нових терапевтично ефективних сполук, які можуть застосовуватися для ефективної терапії з метою профілактики й лікування порушень метаболізму заліза, пов'язаних з підвищеним рівнем заліза, таких як, зокрема, перенасичення залізом. У рамках іншого предмета винаходу, зазначені нові сполуки повинні демонструвати мало побічних ефектів і мати дуже низьку токсичність і високу біодоступность і сумісність. Крім того, дані нові сполуки, на відміну від відомих залізо-хелатуючих сполук, повинні бути придатними для запобігання підвищення рівня заліза й, тим самим, для профілактики відповідних захворювань, а не видалення надлишку заліза з організму, коли підвищення рівня заліза вже відбулося. У рамках іншого предмета винаходу, зазначені нові сполуки повинні мати певну структуру (стехіометрію), їх одержання повинно відбуватися із застосуванням простих методик синтезу, вони повинні проявляти меншу сензитивність і поліпшену тривалу ефективність у порівнянні з відомими біомолекулярними сполуками, такими як антитіла.
Зазначений предмет винаходу був досягнутий шляхом розробки нових сполук, які мають вказані в даному тексті формули, такі як, зокрема, формула (А-Ї), які, як було виявлено, функціонують як інгібітори феропортину, і завдяки цьому можуть застосовуватися для пригнічення транспорту заліза, і можуть ефективно застосовуватися для профілактики й лікування порушень метаболізму заліза, пов'язаних з підвищеним рівнем заліза, таких як, зокрема, перенасичення залізом, а також для профілактики й лікування захворювань, спричинених нестачею гепсидину, захворювань, зв'язаних або спричинених підвищеним рівнем заліза або перенасиченням залізом, і захворювань, пов'язаних з неефективним еритропоезом.
Опис винаходу
Автори даного винаходу несподівано виявили, що певні сполуки, які мають загальну структурну формулу (), функціонують як інгібітори феропортину, тим самим ефективно пригнічуючи транспорт заліза, і можуть застосовуватися як лікарські засоби, зокрема для лікування й/або профілактики захворювань, спричинених нестачею гепсидину, захворювань, пов'язаних з неефективним еритропоезом, або порушень метаболізму заліза, що приводять до підвищення рівня заліза, таких як, зокрема, стани перенасичення залізом, такі як, зокрема, таласемія й гемохроматоз. Зокрема, нові сполуки виявилися придатними для лікування таласемії й гемохроматоза. Зазначені нові сполуки також можуть застосовуватися для лікування захворювань, спричинених патологічно низьким рівнем гепсидину, і для пригнічення транспорту заліза.
Відповідно, даний винахід стосується нових сполук, які мають загальну формулу (А-1Ї) (0) ее! хі А А зай ша У ьо ТтеНеїо п
І Хх- Х3 КЗ (А-І) де
Не!ї-2 є необов'язково заміщеним біциклічним гетероарилом, який має загальну формулу
Н ж А -
КУ:
Х в"
М ра де 7" указує точку зв'язування з Аг і
В" означає 1, 2 або З необов'язкових замісника, які можуть бути незалежно обрані із групи, яка сладається з поміж наступних представників: -атом галогену, -ціано-група, -необов'язково заміщений алкіл, -необов'язково заміщена алкокси-група, і -карбоксильна група;
Х ЄєС,М, або о;
Хг є С або М;
ХєЄС,М,абоос;і
Х" є С, М, або 5 за умови, що присутні від 1 до З гетероатомів Х, і де Х", ХЗ і Х", якщо вони означають С або М, можуть нести додатковий замісник, такий як, бажано, атом водню або замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу;
В обраний із групи, яка сладається з - атома водню й - необов'язково заміщеного алкілу;
Сусі обраний із групи, яка сладається з
Зо - заміщеного арилу й - заміщеного або незаміщеного гетероарилу; о є - атомом водню або - С1-С4-алкілом, який може утворювати сполучений 5- або б--ленний цикл із Сусі; п дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 8, бажано п дорівнює 0 цілому числу від 1 до 4, бажано п дорівнює 0, 1, 2 або 3;
А є - необов'язково заміщеним алкандиїлом;
Аг є - необов'язково заміщеним алкандиїлом або - прямим зв'язком;
ВЗ є - атомом водню або - необов'язково заміщений алкілом; або
А! ії ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене 4-6-членне моно- або біциклічне кільце; або
ВЗ ї А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4-7--ленний цикл; і
Уг є С або М, де - обидва У? можуть бути С або - один У? може бути М, і один У? може бути С; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У тексті даної заявки, згадані вище групи-замісники мають наступні значення:
Необов'язково заміщений алкіл бажано включає: лінійний або розгалужений алкіл, що бажано містить 1 - 8, ще краще 1 - 6, ще краще 1 - 4, чи найкраще 1, 2 або З атома вуглецю.
Необов'язково заміщений алкіл також включає циклоалкіл, що містить бажано З - 8, ще краще 5 або 6 атомів вуглецю.
Приклад алкільних залишків, які містять 1 - 8 атомів вуглецю,: метильну групу, етильну групу, н-пропільну групу, ізопропільну групу, н-бутильну групу, ізобутильну групу, втор-бутильну групу, трет-бутильну групу, 2-метилбутильну групу, н-гексильну групу, 1-метилпентильну групу, 2-метилпентильну групу, З-метилпентильну групу, 4-метилпентильну групу, 1-етилбутильну групу, 2-етилбутильну групу, З-етилбутильну групу, 1,1-диметилбутильну групу, 2,2- диметилбутильну групу, З3,З-диметилбутильну групу, 1-етил-1-метилпропільну групу, н- гептильну групу, 1-метилгексильну групу, 2-метилгексильну групу, З-метилгексильну групу, 4- метилгексильну групу, 5-метилгексильну групу, 1-етилпентильну групу, 2-етилпентильну групу,
З-етилпентильну групу, 4-етилплентильну групу, 1,1-диметилпентильну групу, 2,2- диметилпентильну групу, З3,3-диметилпентильну групу, 4,4-диметилпентильну групу, 1- пропілбутильну групу, н-октильну групу, 1-метилгептильну групу, 2-метилгептильну групу, 3- метилгептильну групу, 4-метилгептильну групу, 5-метилгептильну групу, б-метилгептильну групу, 1-етилгексильну групу, 2-етилгексильну групу, З-етилгексильну групу, 4-етилгексильну групу, 5-етилгексильну групу, 1,1-диметилгексильну групу, 2,2-диметилгексильну групу, 3,3- диметилгексильну групу, 4,4-диметилгексильну групу, 5,5-диметилгексильну групу, 1- пропілпентильну групу, 2-пропілпентильну групу, тощо. Групи, які містять 1 - 6, бажано 1 - 4 атомів вуглецю, такі як, зокрема, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил, є кращими. Сі-Сз алкіл, зокрема метил, етил і ізопропіл, є ще кращими.
Найкращими є Сі і С» алкіли, такі як метил і етил.
Циклоалкільні залишки, які містять З - 8 атомів вуглецю, бажано включають: циклопропільну групу, циклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу, циклогептильну групу й циклооктильну групу. Циклопропільна група, циклобутильна група, циклопентильна група й циклогексильна група є кращими. Циклопентильна група й циклогексильна група є найкращими.
Замісники в описаному вище необов'язково заміщеному алкілі бажано включають 1 - З однакових або різних замісників, ще краще 1 або 2 однакових або різних замісників, обраних, наприклад, із групи, яка сладається з наступних представників: необов'язково заміщений циклоалкіл, визначення якого наведене вище, гідрокси-група, оксо-група (50), карбокси-група, атом галогену, визначення якого наведене нижче, ціано-група, алкокси-група, визначення якої наведене нижче, необов'язково заміщений ацил, визначення якого наведене нижче, необов'язково заміщена ацилокси-група, визначення якого наведене нижче, необов'язково заміщений арил, визначення якого наведене нижче, необов'язково заміщений гетероарил, визначення якого наведене нижче, необов'язково заміщений гетероцикліл, визначення якого наведене нижче, необов'язково заміщена аміно-група, визначення якої наведене нижче, необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероциклілсульфоніл (К-502-), визначення якого наведене нижче, а також алкіленова група, така як, зокрема, метиленова група, яка формує, 7-- наприклад, метилен-заміщену етиленову групу (СНз(С-СНег)- або" ; де " указує місце приєднання). Бажано, 1 - З замісники в алкілі обрані з поміж наступних: необов'язково заміщений циклоалкіл, гідрокси-група, оксо-група (50), карбокси-група, необов'язково заміщена ацилокси-група, атом галогену, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщена аміно-група, необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероциклілсульфоніл (К-50:».-) і алкіленова група, така як, зокрема, метиленова група. Найкращі 1 - З замісника в алкілі, обрані з поміж необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного гетероцикліла, і алкіленова група, така як, зокрема, метиленова група. Більш кращий один замісник в алкілі. Найкращий один замісник в алкілі, який є необов'язково заміщеним арилом або необов'язково заміщеним гетероарилом, визначення яких наведене нижче.
У контексті даного винаходу, атом галогену включає атом фтору, хлору, брому й йода, бажано атом фтору або хлору, Краще атом фтору.
Приклади лінійного або розгалуженого алкільного залишку, заміщеного атомом галогену, який містить 1 - 8 атомів вуглецю, включають: фторметильну групу, дифторметильну групу, трифторметильну групу, хлорметильну групу, дихлорметильну групу, трихлорметильну групу, бромметильну групу, дибромметильну групу, трибромметильну групу, 1-фторетильну групу, 1-хлоретильну групу, 1-брометильну групу, 2- фторетильну групу, 2-хлоретильну групу, 2-брометильну групу, дифторетильну групу, так як 1,2-дифторетильну групу, 1,2-дихлоретильну групу, 1,2-диброметильну групу, 2,2- дифторетильну групу, 2,2-дихлоретильну групу, 2,2-диброметильну групу, 2,2,2- трифторетильну групу, гептафторетильну групу, 1-фторпропільну групу, 1-хлорпропільну групу, 1-бромпропільну групу, 2-фторпропільну групу, 2-хлорпропільну групу, 2-бромпропільну групу,
З-фторпропільну групу, З-хлорпропільну групу, З-бромпропільну групу, 1,2-дифторпропільну групу, 1,2-дихлорпропільну групу, 1,2-дибромпропільну групу, 2,3-дифторпропільну групу, 2,3- дихлорпропільну групу, 2,3-дибромпропільну групу, 3,3,3-трифторпропільну групу, 2,2,3,3,3- пентафторпропільну групу, 2-фторбутильну групу, 2-хлорбутильну групу, 2-бромбутильну групу, 4-фторбутильну групу, 4-хлорбутильну групу, 4-бромбутильну групу, 4,4,4-трифторбутильну групу, 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутильну групу, перфторбутильну групу, 2-фторпентильну групу, 2-хлорпентильну групу, 2-бромпентильну групу, 5-фторпентильну групу, 5-хлорпентильну групу, 5-бромпентильну групу, перфторпентильну групу, 2-фторгексильну групу, 2-
Зо хлоргексильну групу, 2-бромгексильну групу, 6-фторгексильну групу, б-хлоргексильну групу, 6- бромгексильну групу, перфторгексильну групу, 2-фторгептильну групу, 2-хлоргептильну групу, 2-бромгептильну групу, 7-фторгептильну групу, 7-хлоргептильну групу, 7-бромгептильну групу, перфторгептильну групу тощо. Особливо слід згадати фторалкіл, дифторалкіл і трифторалкіл, а трифторметил і моно- і ди-фторетил є кращими. Найкращим є трифторметил і 2,2- дифторетил.
Приклади циклоалкільного залишку, заміщеного галогеном, який який З - 8 атомів вуглецю, включають: 2-фторциклопентильну групу, 2-хлорциклопентильну групу, 2-бромциклопентильну групу, З3-фторциклопентильну групу, З-хлорциклопентильну групу, З-бромциклопентильну групу, 2-фторциклогексильну групу, 2-хлорциклогексильну групу, 2-бромциклогексильну групу, 3- фторциклогексильну групу, З-хлорциклогексильну групу, З3-бромциклогексильну групу, 4- фторциклогексильну групу, 4-хлорциклогексильну групу, 4-бромциклогексильну групу, ди- фторциклопентильну групу, ди-хлорциклопентильну групу, ди-бромциклопентильну групу, ди- фторциклогексильну групу, ди-хлорциклогексильну групу, ди-бромциклогексильну групу, три- фторциклогексильну групу, три-хлорциклогексильну групу, три-бромциклогексильну групу тощо.
Приклади гідрокси-заміщеного алкільного залишку включають зазначені вище алкільні залишки, які містять 1 - З гідроксильних залишки, такі як, наприклад, гідроксиметил, 2- гідроксиетил, З-гідроксипропіл тощо. Гідроксиметил є найбільш бажаним.
Приклади оксо-заміщеного алкільного залишку включають зазначені вище алкільні залишки, де щонайменше один атом вуглецю заміщений оксо-групою, яка формує карбонільну групу І-(С-0)-| в алкільному ланцюгу, або алканоїльною групою (алкіл-(С-0О)-)), такою як Сі - Св алканоїл, такі як форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл і тощо. Бажаним є оксо-заміщення в алкільному залишку у формі карбонільної групи
І-(С-0)-| або ацетильної групи, такої як І-(С-0)-СНзі або І-(С-0)-СНе-1.
Приклади алкокси-заміщеного алкільного залишку включають зазначені вище алкільні залишки, які містять 1-3 алкокси-залишків, визначення яких наведене нижче, таких як, наприклад, метоксиметил, етоксиметил, 2-метоксиетилен тощо.
Приклади ацил-заміщеного алкільного залишку включають зазначені вище алкільні залишки, які містять 1-3 ацильних залишків, визначення яких наведене нижче.
Приклади ацилокси-заміщеного алкільного залишку включають зазначені вище алкільні залишки, які містять 1-3, бажано 1 ацилокси-залишок І-О-(С-0)-|.
Приклади циклоалкіл-заміщеного алкільного залишку включають зазначені вище алкільні залишки які містять 1-3, бажано 1 (необов'язково заміщену) циклоалкільну групу таку як, наприклад: циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил циклогексилметил, 2- циклопропілетил, 2-циклобутилетил, 2-циклопентилетил 2-циклогексилетил, 2- або 3- циклопропілпропіл, 2- або З-циклобутилпропіл, 2- або З-циклопентилпропіл, 2- або 3- циклогексилпропіл тощо. Кращими є циклопропілметил і циклогексилметил.
Приклади арил-заміщеного алкільного залишку включають зазначені вище алкільні залишки, які містять 1 - 3, бажано 1 (необов'язково заміщену) арильну групу, визначення якої наведене нижче, таку як, наприклад, фенілметил, 1- або 2-фенілетил, 2- або 3-фенілпропіл тощо, фенілметил, 1-фенілетил, 2-фенілетил і 2-фенілпропіл є кращими. Також найбільш бажаними є алкільні групи, визначення яких наведене вище, які заміщені заміщеним арилом, визначення якого наведене нижче, зокрема фенілом, що мають 1-3, бажано 1 або 2 однакових або різних замісників, бажано обраних з поміж атома галогену, такого як бажано Е і СІ, ціано- групи, необов'язково заміщеного алкілу, такого як бажано метил, етил, галоген-заміщений алкіл, такий як трифторметил, необов'язково заміщеної алкокси-групи, такої як метокси-група, етокси-група, галоген-заміщена алкокси-група, така як дифторметокси-група, трифторметокси- група, необов'язково заміщеної аміно-групи, такої як аміно-група (МНо-) або моно- або ди- алкіламіногрупа, така як бажано диметиламіно-група, необов'язково заміщеної гетероциклільної групи, такої як піролідиніл, алкіл-заміщений піперазиніл або морфолініл, або необов'язково заміщеної гетероцикліл-сульфонільної групи, такої як М-морфолініл-сульфоніл, формуючи, зокрема, алкільні групи, які заміщені заміщеним арилом, згідно з формулами
І (в) " о Си шо і
М М о0-550 ; ; і ; які є найбільш бажаними для ЕЕ" і/або В.
Приклади гетероцикліл-заміщеного алкільного залишку включають зазначені вище алкільні залишки, які містять 1 - 3, бажано 1 (необов'язково заміщену) гетероциклільну групу, визначення якої наведене нижче, яка може бути заміщена 1 - 3, бажано 1 замісником. Бажано, гетероциклільна група як замісник в алкілі є, наприклад, морфолінільною групою, піперазинільною групою, піперидинільною групою тощо. Гетероциклільна група, визначення
Зо якої наведене вище, може мати замісник, і найкращим замісником є необов'язково заміщена алкільна група, бажано метильна або етильна група або трифторметильна група. Найбільш бажаною є піперидинільна група й метил-заміщена морфолінільна група.
Приклад гетероарил-заміщеного алкільного залишка включає зазначені вище алкільні залишки, які містять 1 - 3, краще 1 (необов'язково заміщену) гетероарильну групу, визначення якої наведене нижче, таку як, наприклад, піридинільну, піридазинільну, піримідинільну, піразинільну, піразолільну, імідазолільну, бензимідазолільну, тіофенільну або оксазолільну групу, таку як піридин-2-іл-метил, піридин-3З-іл-метил, піридин-4-іл-метил, 2-піридин-2-іл-етил, 2-піридин-1-іл-етил, 2-піридин-3-іл-етил, піридазин-3-іл-метил, піримідин-2-іл-метил, піримідин- 4-іл-метил, піразин-2-іл-метил, піразол-З-іл-метил, піразол-4-іл-метил, піразол-5-іл-метил, імідазол-2-іл-метил, імідазол-5-іл-метил, бензимідазол-2-іл-метил, тіофен-2-іл-метил, тіофен-3- іл-метил, 1,3-оксазол-2-іл-метил.
Найкращою є алкільна група, яка заміщена необов'язково заміщеним піридазинілом, таким як, зокрема, піридазин-3-іл-метил і піридазин-3-іл-етил, необов'язково заміщеним піридинілом, таким як, зокрема, необов'язково заміщений піридин-2-іл-метил, піридин-3-іл-метил, піридин-4- іл-метил, 2-піридин-2-іл-етил, 2-піридин-1-іл-етил, 2-піридин-З-іл-етил, найбільш бажаним є необов'язково заміщений піридин-2-іл-метил і 2-піридин-2-іл-етил, необов'язково заміщений піразол-3З-іл-метил, піразол-4-іл-метил, піразол-5-іл-метил, піразол-З3-іл-етил, піразол-4-іл-етил, піразол-5-іл-етил. Найбільш бажаним є заміщений піридиніл-алкіл, такий як заміщений піридиніл-метил або заміщений піридиніл-етил, де 1, 2 або З замісника обрані з поміж атому галогену, такого як фтор, С1-Сз-алкілу, такого як метил, і трифторметилу. Найбільш бажаним є фтор-заміщений піридиніл-алкіл, такий як фтор-заміщений піридиніл-метил або фтор- заміщений піридиніл-етил. Найкращим є фтор-заміщений піридиніл-метил, який має формулу
Е т
М
Приклади гетероарил-заміщеної алкільной групи включають також, зокрема, цикло- алкільний залишок, визначення якого наведене вище, який пов'язаний з гетероарил-замісником шляхом утворення сполученого з гетероарил-замісником циклу, визначення якого наведене вище, бажано сполучений цикло-алкільний залишок є циклопентилом або циклогексилом. Крім того, бажано сполучений гетероарил-замісник є піридинілом, що формує, наприклад, сполучені цикли, такі як циклопента-піридиніл і циклогекса-піридиніл, що мають формули у Ще і ; які є найбільш бажаними для К-, або група Сусі-(ІСО|я, де ОО є Сі-С4--алкілом, який формує 5- або б--ленний цикл сполучений із Сусі.
У кожному випадку гетероцикліл-замісник в алкільному залишку, визначення якому дане в даному тексті, може бути заміщений 1 - 3, бажано 1 або 2 однаковими або різними замісниками, які бажано обрані з поміж атома галогену, такого як бажано Е і СІ, ціано-групи, необов'язково заміщеного алкілу, такого як бажано метил, етил, галоген-заміщений алкіл, такий як трифторметил, і гідрокси-заміщений алкіл, такий як гідроксиметил, необов'язково заміщеної алкокси-групи, такої як бажано метокси- і етокси-група, оксо-групи (0), гетероциклільної групи, визначення якої наведене нижче, такої як М-морфолінільна група, амінокарбонільної групи, необов'язково заміщеної аміно-групи, такої як бажано аміно-група (МНго-) або моно- або ди- алкіламіно-група, такої як, бажано, диметиламіно-група.
Приклади аміно-заміщеного алкільного залишку включають описані вище алкільні залишки, які містять 1 - 3, бажано 1 (необов'язково заміщену) аміно-групу, визначення якої наведене нижче, таку як, наприклад, аміноалкіл (МНео-алкіл) або моно- або диалкіламіно-алкіл, такі як амінометил, 2-аміноетил, 2- або З-амінопропіл, метиламінометил, метиламіноетил, метиламінопропіл, 2-етиламінометил, З-етиламінометил, 2-етиламіноетил, З-етиламіноетил тощо або алкільну групу, яка може бути заміщена необов'язково заміщеною алкілоксикарбоніламіно-групою, такою як група, що має формулу (є); в
У-о
М па
Зо де К означає замісник в алкілі, визначення якого наведене вище, бажано фенільну групу, така група найбільш бажана для РУ.
У контексті даного винаходу, необов'язково заміщений арил бажано включає: ароматичні вуглеводневі залишки, які містять 6 - 14 атомів вуглецю (крім атомів вуглецю в можливих замісниках), які можуть бути моноциклічними або біциклічними, включаючи, наприклад: феніл, нафтил, фенантреніл і антраценіл, які необов'язково можуть бути заміщені бажано 1 - З однаковими або різними замісниками (наприклад позначеними КУ), обраними з поміж гідрокси-групи, атома галогену, визначення якого наведене вище, ціано-групи, необов'язково заміщеної аміно-групи, визначення якої наведене нижче, необов'язково заміщеного алкілу, визначення якого наведене вище, необов'язково заміщеного ацилу, визначення якого наведене нижче, і необов'язково заміщеної алкокси-групи, визначення якої наведене нижче, необов'язково заміщеної арилокси-групи, визначення якої наведене нижче, необов'язково заміщеної гетероциклілокси-групи, визначення якої наведене нижче, необов'язково заміщеного арилу, визначення якого наведене в даному тексті, необов'язково заміщеного гетероцикліла, визначення якого наведене нижче. Кращим є необов'язково заміщений феніл, такий як незаміщений феніл і феніл, який заміщений 1 - 3, ще краще 1 або 2 замісниками КУ, які можуть бути однаковими або різними. 1 - З фенільних замісника (наприклад, позначені як Кб) зокрема обрані із групи, яка сладається з гетероцикліла, визначення якого наведено нижче, галогену, визначення для якого наведене вище, такого як, зокрема, Е, необов'язково заміщеної аміно-групи, визначення якої наведено нижче, такої як, зокрема, (-МНг) або моно- або диалкіламіно-група, при цьому диметиламіно-група є кращою, ціано-групи, необов'язково заміщеної алкокси-групи, визначення якої наведено нижче, такої як, зокрема, ди-фторметокси- і трифторметокси-група, і необов'язково заміщеної сульфонільної групи, яка може, зокрема, формувати групу й є 0-550 8-- де " позначає місце зв'язування заміщеного фенільного замісника. Найкращим є галоген- заміщений феніл, алкокси-заміщений феніл і гідроксил-заміщений феніл. Зазначені вище замісники у фенілі є найбільш бажаними для групи "Сус" у наведених в даному тексті формулах, при цьому заміщена арильна група є заміщеним фенілом.
Приклади алкіл-заміщеної арильной групи переважно включають: арил, визначення якому дано вище, який заміщений лінійним або розгалуженим алкілом, що містять 1 - 8, бажано 1 - 4 атомів вуглецю, як описано вище. Толуоїл є кращим алкіларилом.
Приклади гідрокси-заміщеної арильной групи бажано включають: арил, визначення якому дано вище, який заміщено 1 - З гідроксильними залишками, такий як, наприклад, 2- гідроксифеніл, З-гідроксифеніл, 4-гідроксифеніл, 2,4-ди-гідроксифеніл, 2,5-ди-гідроксифеніл, 2,6-ди-гідроксифеніл, З3,5-ди-гідроксифеніл, З,6-ди-гідроксифеніл, 2,4,6-три-гідроксифеніл тощо.
Приклади галоген-заміщеної арильної групи бажано включають: арил, визначення якому дано вище, який заміщений 1 - 3 атомами галогену, такий як, наприклад, 2-хлор- або фторфеніл, З-хлор- або фторфеніл, 4-хлор- або фторфеніл, 2,4-ди-(хлор- і/або фтор)феніл, 2,5-ди-(хлор- і/або фтор)феніл, 2,6-ди-(хлор- і/або фтор)феніл, З3,5-ди-(хлор- і/або фтор)феніл,
З,6-ди-(хлор- і/або фтор)феніл, 2,4,6-три-(хлор- і/або фтор)феніл тощо
Приклади алкокси-заміщеної арильної групи бажано включають: арил, визначення якому дано вище, який заміщений 1 - З алкоксизалишками, як описано вище, такий як, переважно, 2- метоксифеніл, З-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-етоксифеніл, З-етоксифеніл, 4-етоксифеніл, 2,4-ди-метоксифеніл тощо, а також ди-фторметоксифеніл і трифторметоксифеніл.
У контексті даного винаходу, необов'язково заміщений гетероцикліл бажано включає:
Насичені або ненасичені моно- або біциклічні 8--ленні гетероциклічні залишки, які містять 1 - З, бажано 1 - 2 однакових або різних гетероатомів, обраних з поміж М, О і 5, 1 які необов'язково можуть бути заміщені бажано 1 - З замісниками, визначення яких аналогічні до замісників для необов'язково заміщеного гетероцикліла. 4-, 5- і б-членні насичені або ненасичені моно- або біциклічні необов'язково заміщені гетероциклічні залишки є бажаними, і їх приклади включають азетидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропираніл, тетрагідротіопираніл, морфолініл тощо, такі як азетидин-і-іл, азетидин-2-іл, азетидин-З3-іл, тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-зЗ-іл, тетрагідро-тіофен-2-іл, тетрагідро-тіофен-з3-іл, піролідинін-1-іл, піролідинін-2-іл, піролідинін-З-іл, морфолін-1-іл, морфолін-2-іл, морфолін-З-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, тетрагідропіран-2-іл, тетрагідропіран-З-іл, тетрагідропіран-4-іл тощо, які необов'язково можуть бути сконденсовані з ароматичними циклами. Найбільш бажаними є азетидинільні, піролідинільні, піперидинільні й морфолінільні залишки. Найбільш бажаними є наведені нижче гетероциклічні залишки, які можуть бути заміщеними, як описано вище:
з з з з і - -щ- щі х (де х є М, О або 5, бажано 5), які є найбільш бажаними для А", і (в) . (Ф) ; і с
М особливо бажаними є для РЕ! і/або КЗ, їі , Який є особливо бажаним як замісник в арильній групі.
Кращими замісниками в гетероциклільних залишках є алкільні групи, такі як, бажано, метил і етил, гідроксильна група й оксо-група (0).
У контексті даного винаходу, необов'язково заміщений гетероарил включає: гетероароматичні вуглеводні залишки, які містять 4 - 9 атомів вуглецю в циклі, які додатково бажано містять 1 - З однакових або різних гетероатомів з ряду 5, 0, М у циклі, і тому бажано формують 12-членні гетероароматичні залишки, які можуть бажано бути моноциклічними, але також і біциклічними. Кращі ароматичні гетероциклічні залишки включають: піридил (піридиніл), піридил-М-оксид, піридазиніл, піримідил, піразиніл, тієніл (тіофеніл), фурил, піролил, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тіазоліл, оксазоліл або ізоксазоліл, індолізиніл, індоліл, бензо|Б|гієніл, бензо|б|фурил, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, нафтиридиніл, хіназолініл, хіноксалініл. 5- або 6- членні ароматичні гетероцикли є більш бажаними, зокрема такі як представники групи 5- членних гетероарилів, наприклад тіазоліл, такий як тіазол-2-іл, 2-тіазол-2-іл, 2-тіазол-4-іл, тієніл (тиофеніл), такий як тієн-З3-іл, піразоліл, такий як 1-піразол-4-іл, З-піразол-5-іл, імідазоліл, такий як імідазол-2-іл, 2-імідазол-4-іл, 1-імідазол-4-іл, триазоліл, такий як 1-триазол-З-іл, 1-триазол-4- іл, такий як 1,2,4-триазол-З-іл або 1,2,3-триазол-4-іл, оксазоліл, такий як 2-оксазол-4-іл, 2- оксазол-б5-іл, оксадіазоліл, такий як 1,2,4-оксадіазол-З-іл, і представники групи б-членних гетероарилів, наприклад піридил (піридиніл) такий як пірид-1-іл, пірид-2-іл, пірид-З-іл, пірид-4- іл, 2-пірид-4-іл, 2-пірид-6б-іл, З-пірид-5-іл (піридин-1-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, 2- піридин-4-іл, 2-піридин-б-іл, З-піридин-5-іл), піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піримідин-5-іл, і представники групи біцикличних гетероароматичних залишків, зокрема бензимідазоліл, такий як бензимідазол-2-іл, бензимідазол-4-іл, бензимідазол-б5-іл, а також бензимідазол-піридиніл, який має формулу
М ;
І У м
М н !
М
7 . - (в) . -
Зо або бензоксазол-2-іл, який має формулу , або бензимідазол, який формує сполучене кільце з гетероциклільним залишком, визначення для якого наведене вище.
Зазначені вище гетероарильні групи можуть мати один або більше, бажано 1 - 3, більш бажано 1 або 2 однакових або різних замісників, які зокрема обрані з поміж атому галогену, такого як, бажано, Е і СІ, ціано-групи, необов'язково заміщеного алкілу, визначення для якого наведене вище, такого як, бажано, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, галоген-заміщений алкіл, такий як дифторметил або трифторметил, гідрокси-заміщений алкіл, такий як гідроксиметил, амінокарбоніл-заміщений алкіл, такий як амінокарбонілметил, карбоксил-заміщений алкіл, такий як карбоксилметил, алкенильної групи, такої як пропеніл, необов'язково заміщеної алкокси-групи, такої як, бажано, метокси- і етокси-група, гідроксильної групи (-ОН), оксо-групи (-0), карбоксильної групи І-(С-0)-ОНІ, гетероциклільної групи, визначення для якої наведене вище, такої як М-морфолінільна група, амінокарбонільної групи, такої як МН»-(С-0)-, необов'язково заміщеної аміно-групи, такої як, бажано, аміно-група (МН»-) або моно- або ди- алкіламіно-група, така як, бажано, диметиламіно-група.
Зокрема, приклади алкіл-заміщеної гетероарильної групи бажано включають: описаний вище гетероарил, який заміщений лінійним або розгалуженим, необов'язково заміщеним описаним вище алкілом, який містить 1 - 8, бажано 1 - 4, атомів вуглецю, такий як, зокрема, метилімідазоліл, такий як, зокрема, М-метилімідазоліл, метилбензимідазоліл, такий як, зокрема, М-метилбензимідазоліл, 5-метилбензимідазоліл, 4-трифторметилбензимідазоліл, 5- трифторметилбензимідазоліл, М-амінокарбонілметилбензимідазоліл, М- карбоксилметиламінокарбоніл, М-метилпіразоліл, 1(М),5-диметилпіразоліл, метилпіридиніл, такий як 2-метилпіридин-3-іл, 2-метилпіридин-4-іл, З-метилпіридин-2-іл, З-метилпіридин-З-іл, 3- метилпіридин-4-іл, 4-метилпіридин-2-іл, 5-метилпіридин-2-іл, б-метилпіридин-2-іл тощо, диметилпіридиніл, такий як 3,5-диметилпіридин-2-іл, 4,6-диметилпіридин-З-іл, трифторметилпіридиніл, зокрема 3- або 4- трифторметилпіридин-2-іл, б6-трифторметилпіридин-
З-іл, З-гідроксиметилпіридин-2-іл, 5-метилпіримідин-2-іл тощо.
Приклади галоген-заміщеної гетероарильної групи бажано включають: описаний вище гетероарил, який заміщено 1-3, бажано 1 або 2 атомами галогенів, такими як, бажано, Е і/або
СІ, включаючи, зокрема, фторпіридиніл, такий як 3-фтор-піридин-2-іл, 4-фтор-піридин-2-іл, 5- фтор-піридин-2-іл, 6-фтор-піридин-2-іл, З-хлор-піридин-2-іл, 4-хлор-піридин-2-іл, 5-хлор- піридин-2-іл, б-хлор-піридин-2-іл, 2-фтор-піридин-3-іл, 4-фтор-піридин-3-іл, 5-фтор-піридин-З-іл,
Зо б-фтор-піридин-З3-іл, 2-хлор-піридин-З-іл, 4-хлор-піридин-З-іл, 5-хлор-піридин-З-іл, б-хлор- піридин-З-іл, 2-фтор-піридин-4-іл, З-фтор-піридин-4-іл, 5-фтор-піридин-4-іл, б-фтор-піридин-4- іл, 2-хлор-піридин-4-іл, З-хлор-піридин-4-іл, 5-хлор-піридин-4-іл, б-хлор-піридин-4-іл, тощо, ди- фторпіридиніл, такий як З,5-ди-фторпіридин-2-іл, фтор-хлор-піридиніл, такий як З-хлор-5-фтор- піридин-2-іл тощо.
Приклади галоген- і алкіл-заміщеної гетероарильної групи бажано включають: описаний вище гетероарил, який заміщено 1-3 атомами галогенів, такими як, бажано, Е і/або СІ, ії 1-3 лінійними або розгалуженими, необов'язково заміщеними описаними вище алкільними залишками, такі як, зокрема, 3-фтор-6-метилпіридин-2-іл, З3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-іл.
Кращі приклади заміщених гетероарильних груп включають: метоксипіридиніл, такий як 3-, 4-, 5- або б-метоксипіридин-2-іл, 2-, 4-, 5- або 6- метоксипіридин-З-іл, 2-, 3-, 5- або б-метоксипіридин-4-іл, тощо, гідроксипіридиніл, такий як 3-, 4- , 5Б- або б-гідроксипіридин-2-іл, 2-, 4-, 5- або б-гідроксипіридин-З-іл, 2-, З3-, 5- або 6- гідроксипіридин-4-іл, тощо, оксо-піридиніл, такий як 6б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-іл, 2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл тощо, амінопіридиніл, такий як б-диметиламінопіридин-З-іл, амінокарбонілпіридиніл, такий як б-амінокарбонілпіридин-3-іл, ціанопіридиніл, такий як 3-, 4-, 5- або 6б-ціанопіридин-2-іл, 2-, 4-, 5- або 6б-ціанопіридин-З-іл, 2-, 3-, 5- або 6б-ціанопіридин-4-іл, тощо, а також 2-морфолін-4-іл-піридин-4-іл.
У випадку коли К" є 1 - 3, бажано 1 або 2 однакових або різних замісників у біциклічній гетероарильній групі Неї-2 відповідно до будь-якої зазначеної у даному тексті загальної формули, зазначені замісники в гетероарилі бажано обрані з поміж атома галогену, такого як бажано БЕ і СІ, ціано-групи, необов'язково заміщеного алкілу, визначення для якого наведене вище, такого як бажано метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, галоген-заміщеного алкілу, такого як дифторметил або трифторметил, амінокарбоніл-заміщеного алкілу, такого як амінокарбонілметил, карбоксил-заміщеного алкілу, такого як карбоксилметил, необов'язково заміщеної алкокси-групи, такої як бажано метокси- і етокси-група, і карбоксильної групи І-(С-0)-
ОНІ. Найбільш бажано, ЕВ" означає 1 або 2 однакових або різних замісників, обраних з поміж Е,
СІ, ціано-групи, необов'язково заміщеного алкілу, такого як метил і трифторметил, амінокарбоніл-заміщеного алкілу, такого як амінокарбонілметил, карбоксил-заміщеного алкілу, такого як карбоксилметил, необов'язково заміщеної алкокси-групи, такої як метокси-група, і карбоксильної групи І-(С-0)-ОНІ.
У випадку коли ЕК?» є 1 - 4, бажано 1 - 3, більш бажано 1 або 2 однакових або різних замісників у гетероарильній групі СусіІ відповідно до будь-яких зазначених у даному тексті загальних формул, зазначені замісники в гетероарилі бажано обрані з поміж атома галогену, такого як бажано ЕК і СІ, ціано-групи, необов'язково заміщеного алкілу, визначення для якого наведене вище, такого як бажано метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, галоген-заміщеного алкілу, такого як дифторметил або трифторметил, гідрокси-заміщеного алкілу, такого як гідроксиметил, необов'язково заміщеної алкокси-групи, такої як бажано метокси- і етокси-група, оксо-групи (-0), гетероциклільної групи, визначення для якої наведене вище, такий як М- морфолінільна група, амінокарбонільної групи, такої як МНо»-(С-0)-, необов'язково заміщеної аміно-групи, такої як бажано аміно-група (МНо-) або моно- або ди-алкіламіно-група, така як бажано диметиламіно-група. Найбільш бажано, К? означає 1 або 2 однакових або різних замісників, обраних з поміж РЕ, СІ, ціано-групи, необов'язково заміщеного алкілу, такого як метил, трифторметила й гідроксиметила, необов'язково заміщеної алкокси-групи, такої як метокси-група, оксо-групи (50), що формує, наприклад, оксо-заміщений гетероарил, що має загальну формулу
Ще х й ій Ка
Кк че
М де М оз ЕЯК або ; гетероциклільної групи, такої як М-морфолінільна група, амінокарбонільної групи, такої як
На(С-0)-, необов'язково заміщеної аміно-групи, такої як ди-алкіламіно-група, така як диметиламіно-група.
Необов'язково заміщений ацил у цьому випадку й нижче за текстом включає: форміл (-
СН(-О)), необов'язково заміщений аліфатичний ацил (алканоїл - алкіл-СО, де необов'язково заміщений алкіл має зазначене раніше для алкільної групи значення), необов'язково заміщений ароматичний ацил (ароїл - арил-СО-, де необов'язково заміщений арил має зазначене раніше для арильної групи значення), необов'язково заміщений гетероароматичний ацил (гетероароїл - гетероарил-СО-, де необов'язково заміщений гетероарил має зазначене раніше для гетероарильної групи значення), або гетероциклічний ацил (гетероциклоїл - гетероцикліл-СО-, де необов'язково заміщений гетероцикліл має зазначене раніше для гетероциклільної групи значення). Аліфатичний ацил - алканоїл - алкіл-СО- є кращим.
Необов'язково заміщена аміно-група відповідно до даного винаходу бажано включає: аміно- групу (-МНег), необов'язково заміщену моно- або диалкіламіно-групу (алкіл-МН-, (алкіл)2М-), де "алкіл" має наведене вище визначення для необов'язково заміщеного алкілу. Також включені необов'язково заміщені моно- або диариламіно-, моно- або дигетероариламіно- і моно- або дигетероцикліламіно радикали або змішані необов'язково заміщені алкілариламіно-, алкілгетероариламіно- і алкілгетероцикліламіно- радикали, де можуть бути застосовані зазначені вище визначення для необов'язково заміщеного алкілу, арилу, гетероарилу й гетероцикліла. Згідно із даним винаходом, аміно-група включає також групу -МН-.
Необов'язково заміщена аміно-група бажано є необов'язково заміщену моно- або диалкіламіно-групу (алкіл-МН-, (алкіл)2М-), зокрема з 1-8, бажано 1-6, більш бажано 1-3 атомами вуглецю, як зазначено вище. Найбільш бажаною необов'язково заміщеною аміно- групою є моно- або диметиламіно-група й моно- або етиламіно-група. Найкращою є аміно-група (-МНе) або (-МН-) і диметиламіно-група.
У контексті даного винаходу, необов'язково заміщений алкандиїл бажано є двовалентним лінійним або розгалуженим алкандиїльним радикалом, що містить 1 - 7, бажано 1-6, більш бажано 1-4 атомів вуглецю, який може необов'язково мати 1-3, бажано 1 або 2 замісника, обраних із групи, яка сладається з атома галогену, гідрокси-групи, оксо-групи (яка формує карбонільну або ацильну групу) і аміно-групи, визначення яких наведено вище. Як кращі приклади можна вказати: метилен, етан-1,2-диїл, етан-1,1-диїл, пропан-1,3-диїл, пропан-1,1- диїл, пропан-1,2-диїл, пропан-2,2-диїл, бутан-1,4-диїіл, бутан-1,2-диїл, бутан-1,3-диїіл, бутан-2,3-
БО диіл, бутан-1,1-диїл, бутан-2,2-диіл, бутан-3,3-диїл, пентан-ї, 5-диїл тощо. Найбільш бажаним є метилен, етан-1,2-диїл, етан-1,1-диїл, пропан-1,3-диїл, пропан-2,2-диїл і бутан-2,2-диїл.
Найкращими є метилен і етан-1,2-диїл.
Кращим заміщеним алкандиїльним радикалом є гідрокси-заміщений алкандиїл, такий як гідроксил-заміщений етандиїл, оксо-заміщений алкандиїл, такий як оксо-заміщений метиленовий або етандиїльний радикал, який формує карбонільну або ацильну (ацетильну) групу, галоген-заміщена алкандиїльна група, така як алкандиїльна група, заміщена одним або двома галогеновими атомами, обраними з поміж Е і СІ, бажано 2, фтор-етандиїл, або алкандиїльна група, яка заміщена оксо- і аміно-групою, формуючи амінокарбонільну групу, таку як бажано група І-(С-0)-МН-|.
Згідно із даним винаходом, замісники К' і В2 або відповідна група -ІСОЇ», де ОО є Сі-С4- алкілом, можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати необов'язково заміщений б-членний цикл, який може необов'язково містити додаткові гетероатоми. Кі Кк? (або група -ІСОЇ|м, де О є Сі-С4--алкілом) можуть бажано разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, формувати 5- або б-членний цикл, який може містити додаткові гетероатоми, бажано один додатковий гетероатом, обраний з поміж М і О. Найбільш бажано, Кі В2 (або група -ІСОЇк-, де О є Сі-С4-алкілом) разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, формує 6- членний цикл, який не містить додаткових гетероатомів, формуючи М-піперидинільний цикл або б-ч-ленний цикл, який містить один додатковий гетероатом О, формуючи М-морфолінільний цикл. Зокрема, такий М-піперидинільний цикл може бути заміщений арилом або гетероарилом, визначення яких наведено вище, бажано фенілом або піперидинілом, формуючи біцикличну структуру згідно з формулами 2 2
Її Ех - або .
Згідно із даним винаходом, можливо також, що А", якщо він є лінійною або розгалуженою алкандиїльною групою, визначення для якої наведене вище, і КУ, коли він є необов'язково заміщеною алкільною групою, визначення для якої наведене вище, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений б--ленний аліфатичний моно- або біциклічний цикл, який може бути заміщений 1 - З замісниками, визначення яких наведено вище, такими як наприклад замісники, що відповідають наведеним нижче формулам но ра оч 7 по оч о ; ; ; ; ; - рай
У ся «о В . . й ; і ;і оч (де х є М, О або 5, бажано 5), де є кращим.
У контексті даного винаходу, можливо також, що КЗ ї А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 7-членний цикл, де опціональні замісники
Зо бажано обрані з поміж гетероарилу, визначення для якого наведене вище, і оксо-групи.
Замісник у гетероарилі може також формувати конденсований цикл із 7--ленним циклом, утвореним ВЗ і А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані. Приклади включають залишки, що відповідають наведеним нижче формулам:
М
Же й / « Фі А
М Е Аа; - М Я-ї ли боу- н- о У Ех й М
М. но
Мн і .
В іншому аспекті, даний винахід стосується нових сполук, які мають загальну формулу (І) (Ф)
Кк хх
А, АЙ- - Ат й х а и п нг М 3
М де
А ї В? однакові або різні й незалежно обрані із групи, яка сладається з наступних представників: - атом водню, - необов'язково заміщений алкіл, - необов'язково заміщений арил, - необов'язково заміщений гетероарил, - необов'язково заміщений гетероцикліл, або - В'ї 2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують необов'язково заміщений 6б-членний цикл, який необов'язково може містити додаткові гетероатоми;
Х є або 5,
У є атомом водню, необов'язково заміщеним алкілом або атомом галогену, жано атом водн 1-Сз-алкіл, бажано атом водн метил; бажано атом водню або С1-Сз-а бажано атом водню або ме
А! є необов'язково заміщеним алкандиїлом; де є - необов'язково заміщеним алкандиїлом, - прямим зв'язком, або - сульфонільною групою (-5052.);
ВЗ є - атомом водню або - необов'язково заміщеним алкілом; або
А Її З разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене -членне моно- іциклічне кільце; б-членне моно- або б е е; або
ВЗ ї А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 7-членний цикл; і
Аг є
Зо - необов'язково заміщеним арилом, - необов'язково заміщеним моноциклічним гетероарилом, або - необов'язково заміщеним біциклічним гетероарилом, який може бути сконденсований із циклом, утвореним Р і А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані; або їх фбармацевтично прийнятними солями.
Особливо бажано, щоб замісники в наведеній вище формулі (І) мали наступні значення: і днакові ізні й незалежн ні із групи, яка сладається наступних
АВ' Її ТК однакові або різ езалежно обрані із а сладається з нас представників: - атом водню, - необов'язково заміщений алкіл, або - В' ї К? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують необов'язково заміщений 6б-членний цикл, який необов'язково може містити додаткові гетероатоми;
Х є або 5; томом водн 1-Сз-алкілом, таким як бажано атом водн метил;
У є атомом водню або Сі-Сз-а ом, та бажано атом водню або ме
А! є необов'язково заміщеним алкандиїлом; де є - необов'язково заміщений алкандиїлом, або
- прямим зв'язком;
ВЗ є - атомом водню або - Сі-Сз-алкілом; або
А їі КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4-членний моноциклічний цикл; або
ВЗ ї А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 7-членний цикл; і
Аг є необов'язково заміщеним біциклічним гетероарилом.
Кращі варіанти здійснення:
Варіант здійснення А-2:
Кращий варіант здійснення даного винаходу стосується нових сполук, які мають формулу (А-ІЇ) іо)
М со| хі А, А , // | М В в Хи--хз З М (А-ЇЇ) де Сусі, ОО, КК, Х, Хе, ХЗ, хи, ВУ, А", де, ІД: і п мають значення, зазначені вище для формули (А-І); або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення А-3:
Більш кращий варіант здійснення даного винаходу стосується нових сполук, які мають формулу (А-Ї) і (А-ІЇ), опис яких наведено вище, де Сусі є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, визначення для якого наведене вище. Гетероарил може бути заміщений 1 - 4, бажано 1 - 3, більш бажано 1 або 2 замісниками Р», визначення яких наведено вище й нижче в контексті сполук, які мають загальні формули (А-Ша) (А-ПІБ), (А-ІМа), (А-ІМБ), (А-ІМс) і (А-ІМа).
Варіанти здійснення А-3За і А-Зр:
Кращий варіант здійснення даного винаходу стосується нових сполук, які мають формулу (А-Ї) ї (А-ІЇ), опис яких наведено вище, де Сусі є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, який обраний із заміщеного або незаміщеного піридинілу, з формуванням сполук, які мають формулу (А-Ша) або (А-ПШБ), відповідно: 16) х А. А М У. со 1 1 2
М І 7 ьо и у, 2 ве | |, // | Х | ,
С в Хх-Х З М р Кк (А-Іа) (о)
М со хі А А 27 Г. 7 У ьо зх 2 4 во | | // | Х і й ці Жм---х ВЗ М зо (А-ІЇБ) де 0, ХХ, ХЗ, хи, ВАЗ, А, Аг, у2г, Ви і п мають значення, зазначені вище для формули
(А-Ї) або (А-ІЇ), і де
В» означає 1 - 4, бажано 1 - 3, більш бажано 1 або 2 необов'язкових замісників, які можуть бути незалежно обрані із групи, яка сладається з наступних представників: -атом галогену, бажано Е і СІ, -необов'язково заміщений алкіл, бажано метил, трифторметил, гідроксиметил, -гідрокси-група, -алкокси-група, бажано метокси-група, -оксо-група (-0), що формує заміщену піридинільну групу, що має загальну формулу с ен « І х ї т І її я й або 9 -аміно-група, така як -МН», моно- або диалкіламіно-група, бажано диалкіламіно-група, -амінокарбонільна група, бажано МН»-(С-0)-, -ціано-група, і -гетероциклільна група, бажано морфолінільна група, або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіанти здійснення А-4а і А-4р:
Кращий варіант здійснення даного винаходу стосується нових сполук, які мають формулу (А-ІМа) і (А-ІМБ): іо) х. А М У. со 1 1 ек 2 рай їй а ьо / щу ве? п М 2 2 , ЩО х й (А-Ма) (о) н со хі А, А; е | | // | М А «ЧИ; в Хм в3 М (А-МБ) де 0, ХХ, ХЗ, хи, ВАЗ, А, Аг, у2г, Ви і п мають значення, зазначені вище для формули (А-І), (А-ІЇ) або (А-Ша) і (А-ПШБ), і де
В? має значення, зазначене вище для формули (А-ПШа) і (А-ПШІБ), відповідно; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Особливо бажано, у будь-яких сполуках, що мають загальні формули (А-Ша), (А-ПБ), (А-ІМа) або (А-ІМБ); К5 означає 1 - 3, більш бажано 1 або 2 замісника, ще краще 1 замісник, які можуть незалежно мати зазначені вище значення.
Варіанти здійснення А-4с і А-44:
Кращий варіант здійснення даного винаходу стосується нових сполук, які мають формули (А-Ша), (А-ПШБ), (А-ІмМа) або (А-ІМБ), де ЕК? означає 1 замісник, формуючи сполуки, які мають
Зо формулу (А-ІМс) і (А-ІМа), відповідно:
в о х. А М У. со ; ; ее 2 й | Те 7 У -з СХ | У, , -- // | Х В
Щи в х--х З М - (А-ІМс) в о
М со хі А А 0 їй 7 та п У 2 ли х : «р; в ХХ З М (А-Ма) де 0, КЕ, ХХ, ХУ, хи, ВУ, А", Аг, Уг, ІД" і п мають значення, зазначені вище для формули (А-І), (А-ІЇ), (А-Ша), (А-ПБ), (А-ІМа) і (А-ІМБ), і де
В: має значення, зазначене вище для формули (А-ПШа), (А-ПБ), (А-ІМа) і (А-ІМБ), відповідно; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Бажано, у кожному з перерахованих вище варіантів здійснення один або більше замісників
В? незалежно обрані із групи, яка сладається з наступних представників: -атом галогену, бажано Е і СІ, -необов'язково заміщений алкіл, бажано метил, трифторметил, гідроксиметил, -гідрокси-група, і -алкокси-група, бажано метокси-група.
Бажано, у кожному з перерахованих вище варіантів здійснення один або більше замісників
В? незалежно обрані із групи, яка сладається з наступних представників: -атом галогену, бажано Е і СІ, і -необов'язково заміщений алкіл, бажано метил, трифторметил, гідроксиметил.
Ще краще, у кожному з перерахованих вище варіантів здійснення один або більше замісників КЕ? незалежно обрані із групи, яка сладається з наступних представників: -атом галогену, бажано Е і СІ, найкраще РК.
Варіант здійснення А-5:
Кращий варіант здійснення даного винаходу стосується нових сполук, які мають формулу (А-Ї) ї (А-ІЇ), опис яких наведено вище, де Сусі є заміщеним арилом, визначення для якого наведене вище, який заміщено 1 - 3, бажано 1 або 2 замісниками, обраними із групи, яка сладається з наступних представників: - гідрокси-група, - атом галогену, бажано БЕ і СІ, бажано КЕ, - ціано-група, - необов'язково заміщений алкіл, - необов'язково заміщена аміно-група, така як (-МНг) або моно- або диалкіламіно-група,
Зо бажано диметиламіно-група, - необов'язково заміщений ацил, - необов'язково заміщена алкокси-група, бажано метокси-, ди-фторметокси- (І трифторметокси-група, - необов'язково заміщена арилокси-група, - необов'язково заміщена гетероциклілокси-група, - необов'язково заміщений арил, і - необов'язково заміщений гетероцикліл, бажано необов'язково заміщений піролініл, морфолініл і піперазиніл, - необов'язково заміщена сульфонільна група, така як бажано гетероцикліл-заміщений сульфоніл, що бажано має загальну формулу
С
М
Ц
0-5-50 такими як, бажано, 1 - 3, бажано 1 або 2 замісника К-, визначення для якого наведене вище й нижче в контексті сполук, які мають кожну із загальних формул (А-Ма) і (А-МБ); або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіанти здійснення А-5а і А-5р:
Кращий варіант здійснення даного винаходу стосується нових сполук, які мають формулу (А-Ї) ї (А-ІЇ), опис яких наведено вище, де Сусі є заміщеним арилом, обраним із заміщеного фенілу, формуючи сполуки, які мають формулу (А-Ма) або (А-Мб), відповідно: (0) х А М У. (ее) 1 4 2 в Г М З зи се в , // | Х | в еЕ Х-иХ3 КЗ М НН (А-Ма) (9)
М со хі А А 6 п М 2 Х
ЕеЕ | // | А в! Хі ВЗ М (А-УБ) де 0, ХХ, ХЗ, хи, ВАЗ, А, Аг, у2г, Ви і п мають значення, зазначені вище для формули (А-І) і (А-ІЇ), і де
В? має зазначене вище значення, і зокрема означає 1 - 3, бажано 1 або 2 замісника, більш бажано 1 замісник, обраний із групи, яка сладається з наступних представників: - гідрокси-група, - атом галогену, бажано БЕ і СІ, бажано НЕ, - ціано-група, - необов'язково заміщений алкіл, - необов'язково заміщена аміно-група, така як (-МНг) або моно- або диалкіламіно-група, бажано диметиламіно-група, - необов'язково заміщений ацил, - необов'язково заміщена алкокси-група, бажано метокси-, ди-фторметокси- (І трифторметокси-група, - необов'язково заміщена арилокси-група, - необов'язково заміщена гетероциклілокси-група, - необов'язково заміщений арил, і - необов'язково заміщений гетероцикліл, бажано необов'язково заміщений піролініл, морфолініл і піперазиніл, - необов'язково заміщена сульфонільна група, така як, бажано, гетероцикліл-заміщений
Зо сульфоніл, що бажано має загальну формулу
С
М
Ц
0-550 або їх фармацевтично прийнятних солей.
Бажано, КК? означає 1 або 2 замісника, бажано Ке означає 1 замісник, обраний із групи, яка сладається з наступних представників: - гідрокси-група, - атом галогену, бажано БЕ і СІ, бажано НЕ, - ціано-група, - необов'язково заміщений алкіл, - необов'язково заміщена аміно-група, така як (-МНг) або моно- або диалкіламіно-група, бажано диметиламіно-група, - необов'язково заміщена алкокси-група, бажано метокси-, ди-фторметокси- (І трифторметокси-група, - необов'язково заміщений гетероцикліл, бажано необов'язково заміщений піролініл, морфолініл і піперазиніл, і - необов'язково заміщена сульфонільна група, така як бажано гетероцикліл-заміщений сульфоніл, що бажано має загальну формулу
С
М
0-550
Ще краще, БУ означає 1 замісник, обраний із групи, яка сладається з наступних представників: - атом галогену, бажано Е і СІ, бажано Е, - ціано-група, - необов'язково заміщена аміно-група, така як (-МНг) або моно- або диалкіламіно-група, бажано диметиламіно-група, - необов'язково заміщена алкокси-група, бажано метокси-, ди-фторметокси- (І трифторметокси-група, - необов'язково заміщений гетероцикліл, бажано необов'язково заміщений піролініл, морфолініл і піперазиніл, і - необов'язково заміщена сульфонільна група, така як, бажано, гетероцикліл-заміщений сульфоніл, що бажано має загальну формулу
С
М
Ц
0-550
Зо .
Інші Варіанти здійснення А-6:
Кращі варіанти здійснення даного винаходу стосуються нових сполук за кожним із зазначених вище варіантів здійснення або таких, що мають будь-як загальні формули (А-1І), (А-
І), СА-Ша), (А-ПІБ), (А-ІМа), (А-ІМБ), (А-ІМс), (А-ІмМа), (А-Ма) і (А-МЬ), опис яких наведено вище, або їх фармацевтично прийнятних солей, де варіант здійснення (А-ба):
Х ЄМ і де присутні один або два додаткові гетероатома х (Х2, ХУ, ХУ), і де
Х? є С або М;
ХзєС,М,Забоос;і
Х'єСабом,
формуючи групу х М 2
Х 2 // хХ-Х3 де " указує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, і 77 указує точку зв'язування з А"- групою; за умови, що у випадку двох додаткових гетероатомів обидва вони є М або один є М, і один (за винятком ХЗ) є 0; іде ХЗ і Х", коли вони означають С або М, можуть нести додатковий замісник, такий як, бажано, атом водню (Х" - С) або замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу.
Варіант здійснення (А-6б):
Х ЄМ,
Х"єсі
ХЗЄО,і
ХАєСабом, формуючи групу
М жк х- 090 таку як, бажано, група х Б ЖЖ в (Варіант здійснення (А-6р-1) або групу ж щу яЖ
М- о (Варіант здійснення (А-6р-2) де " указує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, і "7 указує точку зв'язування з А"- групою; і де
Х" (, який є С або М) може нести додатковий замісник, такий як, бажано, атом водню (Х" -
С) або замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу.
Варіант здійснення (А-бс):
Х ЄМ,
Х"єсі
ХЗЄБ,і
Ко) Ха є С або М, бажано С, формуючи групу ж М ЖЖ ва х/-.-5 де " указує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, і 77 указує точку зв'язування з А"-
групою; іде
Х" може нести додатковий замісник, такий як, бажано, атом водню (Х" - С) або замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу.
Варіант здійснення (А-6а):
Х: і ХЗ обидва можуть бути М, формуючи групу х хі жк х-М де " указує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, і "7 указує точку зв'язування з А!'- групою; і де міх єс; і де Х' і/або Х" незалежно можуть нести атом водню або додатковий замісник, такий як, бажано, замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу.
Варіант здійснення (А-бе):
Х єс,
ХХІХ ЄМ, формуючи групу ж хі як
М-- -м де " указує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, і "7 указує точку зв'язування з А!'- групою; і де
Х' може нести атом водню або додатковий замісник, такий як, бажано, замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу.
Варіант здійснення (А-61):
ХХІХ ЄМ,
ХЗ єс, формуючи групу х М жк 4 би
М- --Х3 де " указує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, і "7 указує точку зв'язування з А!'- групою; і де
ХЗ може нести атом водню або додатковий замісник, такий як, бажано, замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу.
Варіант здійснення (А-69):
Х є,
Хг ес,
ХЗЄМ,Ї
Х' єс, формуючи групу ж з як ре
М де у означає -атом водню або -необов'язковий замісник для Х7; і 7 указує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, і 7" указує точку зв'язування з А!'- групою;
Варіант здійснення (А-6П):
Х є5,
Хе,
Х ЄМ,
Х' єс, формуючи групу 5 жк ж 5 ре
М де у означає -атом водню або -необов'язковий замісник для Х7; і 7 указує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, і 7" указує точку зв'язування з А!'- групою;
Найбільш бажано, у будь-яких описаних в даному тексті варіантах здійсненнях, необов'язкові додаткові замісники в Х', ХЗ ії Х? позначені також як У! або відповідають описаному в даному тексті замісникові У" і обираються із групи, яка сладається з -атома галогену, бажано СІ і Е, більш бажано СІ, і -необов'язково заміщеного алкілу, такого як лінійний або розгалужений С1-Сз-алкіл, який може бути заміщено 1 - З атомами галогену або метиленовою групою; такі як бажано метильна група, ізопропільна група, СЕз-група або метилен-заміщена етильна група " ; де " указує місце приєднання.
Ще кращі варіанти здійснення, засновані на описаних вище варіантах здійснення А-69 і А-
Зо би:
Кращий варіант здійснення 2а:
Кращий варіант здійснення даного винаходу стосується нових сполук відповідно до описаного вище варіанта здійснення А-6бд і наведеної вище формули (І), де х є О, формуючи сполуки, які мають формулу (Іа): (0) ві (о)
А А - Ат Ї нг М ВЗ 1
ЗБ М де Р", Ве, М, ВЗ, А", де ії Аг мають зазначені вище значення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Додатковий варіант здійснення 26:
Кращий варіант здійснення даного винаходу стосується нових сполук відповідно до описаного вище варіанта здійснення А-6П і наведеної вище формули (І), де х є 5, формуючи сполуки, які мають формулу (ІБ): (о)
В1 5 фути й М їй м де АК", 82, У, ВУ, А", де ії Аг мають значення, зазначені вище для формули (І) і в контексті будь-яких з описаних у даному винаході варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Додатковий варіант здійснення 3:
Кращий варіант здійснення даного винаходу стосується кожної із сполук, описаних вище для варіанта здійснення А-бд і А-6П, варіанта здійснення 2а і варіанта здійснення 260, де щонайменше один з В' і К? є лінійною алкільною групою, визначення якої дано вище, яка заміщена циклічною групою "Сусі", позначеної К2"; формуючи сполуки, які мають формулу (10): (в) хі сеть а ра Ат
Х / | (1) в" М -КІ м де "Сусі" обраний з - необов'язково заміщеного арилу, визначення для якого наведене вище, - необов'язково заміщеного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, і - необов'язково заміщеного гетероциклілу, визначення для якого наведене вище, бажано необов'язково заміщеного арилу або гетероарилу, визначення для якого наведене вище; п є цілим числом від 1 до 8, бажано від 1 до 4, бажано від 1 до 3, наприклад 1, 2 або 3, більш бажано 1; і інші з поміж К! або В: (позначається як ЕК") обрані з - атома водню, - необов'язково заміщеного алкілу, визначення для якого наведене вище, бажано атома водню й необов'язково заміщеного алкілу, визначення для якого наведене вище; і
Ко) ХУ, У, ВУ, А", А? і Аг мають значення, зазначені вище для формули (І) і в контексті будь-яких з описаних у даному винаході варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення За:
Інший кращий варіант здійснення (За) даного винаходу стосується сполук, описаних у даному тексті як варіант здійснення А-64д і А-6П, варіант здійснення 2а, варіант здійснення 26 і варіант здійснення 3, і особливо сполук, які мають наведену вище формулу (ІІ), де щонайменше один з Е! і К2 є лінійною алкільною групою, визначення для якої наведене вище, яка заміщена циклічної групою "Сусі", позначеної як Кг яка обрана з поміж необов'язково заміщеного арилу, визначення якого наведене вище, такого як, зокрема, необов'язково заміщена фенільна група, формуючи сполуки, які мають формулу (Ша)
(в)
Хі А що " ! ! а чи пт А (Ша) ви" М ІЙ хі де п є цілим числом від 1 до 8, бажано від 1 до 4, бажано від 1 до 3, наприклад 1, 2 або 3, більш бажано 1; і фенільний цикл може необов'язково бути заміщеним 1 - 3, бажано 1 або 2, бажано 1 замісником, визначення для якого наведене вище, бажано замісники у фенільному циклі обрані з поміж атома галогену й гідрокси-групи; і інші з В! або В: (позначене як В") мають зазначене вище значення, зокрема як описано для формули (І) і в контексті описаного вище варіанта здійснення 3; і
Х, М, ВУ, А", А? і Аг мають значення, зазначені вище для формули (І) і в контексті кожного з описаних у даному тексті варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення Зр:
Інший кращий варіант здійснення (30) даного винаходу стосується сполук, описаних у даному тексті як варіант здійснення А-649 і А-6П, варіант здійснення 2а, варіант здійснення 26, варіант здійснення З і варіант здійснення За, і зокрема сполук, які мають наведену вище формулу (ІІ), де щонайменше один з ЕК! і К- є лінійною алкільною групою, визначення для якої наведене вище, яка заміщена циклічною групою "Сусі"ї, який є необов'язково заміщеною гетероциклічною групою, визначення для якої наведене вище, "Неї-1"7, формуючи сполуки, які мають формулу (ПІБ) (в)
Хі А пе нах Х їх ап» и" М І
Хі де Неї-1 обраний з поміж - необов'язково заміщеного, необов'язково конденсованого б-членного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, або - необов'язково заміщеного 5- або б-членного аліфатичного гетероцикліла, бажано 6- членного аліфатичного гетероцикліла, визначення для якого наведене вище, де Неї-1 група містить 1 або 2 однакових або різних гетероатомів, обраних з поміж М, О і 5, бажано обраних з поміж М і О, більш бажано М; і
Неї-1 група може нести від 1 до 3, бажано 1 або 2, бажано 1 замісник, визначення для якого наведене вище, бажано обраний з атома галогену, ціано-групи, необов'язково заміщеного алкілу, визначення для якого наведене вище, необов'язково заміщеної алкокси-групи, гідроксильної групи (-ОН), оксо-групи(-О), карбоксильної групи І-(С-0)-ОНІ, гетероциклільної
Зо групи, визначення для якої наведене вище, амінокарбонільної групи, необов'язково заміщеної аміно-групи; п є цілим числом від 1 до 8, бажано від 1 до 4, бажано від 1 до 3, наприклад 1, 2 або 3, краще 1; і інші з Е" або В2 (позначені як ВЕ) мають зазначене вище значення, зокрема зазначені для формули (І) і в контексті описаного вище варіанта здійснення 3, і
ХУ, У, ВУ, А", А? і Аг мають значення, зазначені вище для формули (І) і в контексті будь-яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення Зр-а:
Інший кращий варіант здійснення (3б-а) даного винаходу стосується сполук згідно з варіантом здійснення ЗБ і наведеною вище формулою (ПІБ), де Неї-1 обраний з необов'язково заміщеного 5-ч-ленного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, бажано необов'язково заміщеного піразоліла, формуючи, наприклад, сполуки, які мають формулу (ПІБ- а) (0)
М
- і, хі А, А-- Аг
І М ьо (ШЬ-а) йо вих М ВЗ хі де КЕ? є атом водню або алкілом, визначення для якого наведене вище, бажано С1-Сз- алкілом, п є цілим числом від 1 до 8, бажано від 1 до 4, бажано від 1 до 3, наприклад 1, 2 або 3, більш бажано 1; і інші з Е! або В-г (позначені як КЕ") мають зазначене вище значення, зокрема описане для формули (І) ії описане в контексті наведеного вище варіанта здійснення З і Зб, Її де піразолільний цикл може нести 1 або 2 додаткових замісників, визначення яких наведено вище; і
ХУ, М, ВЗ, А, Де ї Аг мають значення, зазначене вище для формули (І) і в контексті будь- яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення З3р-р:
Інший кращий варіант здійснення (30-Б) даного винаходу стосується сполук згідно з варіантом здійснення Зр і наведеною вище формулою (ІБ), де Неї-1 обраний з необов'язково заміщеного 5-ч-ленного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, бажано необов'язково заміщеного імідазолілу, формуючи, наприклад, сполуки, які мають формулу (ПІр-
Б) (о) - Гу, х А - л А -- Аг х м їх о апь-в) й М т М яз
М де К" є атомом водню або алкілом, визначення для якого наведене вище, бажано С1-Сз- алкілом, п є цілим числом від 1 до 8, бажано від 1 до 4, бажано від 1 до 3, наприклад 1, 2 або 3, більш бажано 1; і інші з поміж К' або В2 (позначені як ЕВ") мають зазначене вище значення, зокрема описані для формули (І) і описані вище в контексті варіанта здійснення З і ЗБ, і де імідазолільний цикл може нести 1 або 2 додаткових замісників, визначення для яких наведено вище; і
ХУ, У, ВУ, А", Аг і Аг мають значення, зазначене вище для формули (І) і в контексті будь-
Зо яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення Зр-с:
Інший кращий варіант здійснення (3Б0-с) даного винаходу стосується сполук згідно з варіантом здійснення Зр і наведеною вище формулою (ІБ), де Неї-1 обраний з необов'язково заміщеного б-членного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, бажано необов'язково заміщеного піримідинілу, формуючи, наприклад, сполуки, які мають формулу (ШБ-с)
(о - 5 щу, ж А А-Д- Ат
К а ая ть-о)
М в М ВЗ чі де п є цілим числом від 1 до 8, бажано від 1 до 4, бажано від 1 до 3, наприклад 1, 2 або 3, більш бажано 1; і інші з КЕ! або В2 (позначені як КЕ") мають зазначене вище значення, зокрема описане для формули (І) і описане вище в контексті варіанта здійснення З і ЗБ, ї де піримідинільний цикл може нести від 1 до 3, бажано 1 або 2 додаткових замісників, визначення яким наведено вище; і
ХУ, У, ВУ, А", Аг і Аг мають значення, зазначене вище для формули (І) і в контексті будь- яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення Зр-а:
Інший кращий варіант здійснення (30-4) даного винаходу стосується сполук згідно з варіантом здійснення Зр і наведеною вище формулою (ІБ), де Неї-1 обраний з необов'язково заміщеного б-членного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, бажано необов'язково заміщеного піридазиніла, формуючи, наприклад, сполуки, які мають формулу (Шр-а) (в) м? Я, хі А, А Аг
ЗХ А -. / ! їх и (шь-д) хх в: М ІЙ
Мі ; де п є цілим числом від 1 до 8, бажано від 1 до 4, бажано від 1 до 3, наприклад 1, 2 або 3, більш бажано 1; і інші з Е! або В2 (позначені як В") мають зазначене вище значення, зокрема описане для формули (І) і описане вище в контексті варіанта здійснення З і ЗБ, ї де піридазинільний цикл може нести від 1 до 3, бажано 1 або 2 додаткових замісників, визначення яким наведено вище; і
ХУ, М, ВЗ, А, Де ї Аг мають значення, зазначене вище для формули (І) і в контексті будь- яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення Зр-е:
Інший з кращих варіантів здійснення (3б-е) даного винаходу стосується сполук згідно з варіантом здійснення ЗБ і наведеною вище формулою (ПШБ), де Неї-1 обраний з необов'язково заміщеного б-членного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, бажано необов'язково заміщеного піридиніла, формуючи, наприклад, сполуки, які мають формулу (ШЬ- в) (в)
М- ве Хі А й - 1 Ах Ат
Фі Ї Х а За (пь-е) ве М ВЗ
М
Ко) де п є цілим числом від 1 до 8, бажано від 1 до 4, бажано від 1 до 3, наприклад 1, 2 або 3, більш бажано 1; а інші з поміж Е' або КЕ: (позначені як В") мають зазначене вище значення, зокрема описане для формули (І) і описане вище в контексті варіанта здійснення З і Зб, Її де піридинільний цикл може нести від 1 до 3, бажано 1 або 2 додаткових замісників, визначення яким наведено вище; і
ХУ, У, ВУ, А", Аг і Аг мають значення, зазначене вище для формули (І) і в контексті будь-
яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення ЗБ-ї:
Інший з кращих варіантів здійснення (30-її даного винаходу стосується сполук згідно з варіантом здійснення ЗБ і наведеною вище формулою (ПІБ), де Неї-1 обраний із заміщеного піридиніла, формуючи сполуки, які мають формулу (ПБ-Ї) (о) в5
Х п Хі ни б т М ІЙ "чі де п є цілим числом від 1 до 8, бажано від 1 до 4, бажано від 1 до 3, наприклад 1, 2 або 3, більш бажано 1; і інші з КЕ! або В- (позначені як КЕ") мають зазначене вище значення, зокрема описане для формули (І) і описане вище в контексті варіанта здійснення З і ЗБ, і де Е? означає 1 - 4, бажано 1 - 3, бажано 1 або 2, більш бажано 1 опціональний замісник, який може незалежно бути обраний з наступної групи: - атом водню, - атом галогену, бажано Сі або Е, більш бажано Е, - необов'язково заміщений алкіл, бажано С.1-Сз-алкіл, такий як бажано метил або трифторметил, - гідрокси-група, і - алкокси-група, бажано метокси-група; більш бажано, КК? означає 1 - 3, бажано 1 або 2, більш бажано 1 замісник, який може незалежно бути обраний з наступної групи: - атом водню, - атом галогену, бажано Сі або Е, більш бажано НЕ, і - необов'язково заміщений алкіл, бажано С.1-Сз-алкіл, такий як бажано метил або трифторметил; і
ХУ, У, ВУ, А", Аг і Аг мають значення, зазначене вище для формули (І) і в контексті будь- яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення Зр-9:
Інший з кращих варіантів здійснення (30-9) даного винаходу стосується сполук згідно з варіантом здійснення 30 ії наведеною вище формулою (ІБ), зокрема згідно з варіантом здійснення ЗБ-ї і формулі (ПІр-), формуючи сполуки, які мають формулу (ПІБ-9) 5 ії (9)
Хі
Ст ака 0 аьв
ТИ ря в" М ВЗ
М
Зо ; де п, інші з В' або В: (позначені як ВЕ") мають значення, зазначені для варіанта здійснення
ЗБ-ї, і де ЕЕ? обраний з наступної групи: - атом галогену, бажано Сі або Е, більш бажано Е, - необов'язково заміщений алкіл, бажано Сі-Сз-алкіл, такий як, бажано, метил або трифторметил - гідрокси-група, - алкокси-група, бажано метокси-група; більш бажано, Р» обраний з - атома галогену, бажано Сі або Е, більш бажано Е, і - С1-Сз-алкілу, такого як бажано метил або трифторметил; і
ХУ, М, ВАЗ, А", А? ії Аг мають значення, зазначене вище для формули (І) і в кожному з описаних у даному тексті варіантів здійснення, зокрема описані вище в контексті варіанта
Зо здійснення (ПБ-Ї); або їх фармацевтично прийнятних солей.
Особливо бажано, у сполуках, що мають формулу (А-Ї) і (І), а також тих, що відповідають варіантам здійснення А-2, А-3, А-За, А-З3р, А-4а, А-4Б, А-4с, А-4й0, А-5, А-5а, А-5Б, А-6 і А-вба - А- б, а також варіантам здійснення 3, За, ЗБ, Зб-а, 30-06, Зр-с, ЗБ-а, Зр-є, Зр-ї ії 36-д, щонайменше один з К' і К- є лінійною, розгалуженою або циклічною алкільною групою, заміщеною циклічною групою "Сусі". Така лінійна, розгалужена або циклічна алкільна група є лінійною або розгалуженою алкільною групою -ІСО|н-, де О - Н або С1-С4-алкіл, який заміщений зазначеною циклічною групою "Сусі". Зокрема, коли один з К! і К2 є розгалуженою алкільною групою -|СОа- ,де 0 - Сі-С.-алкіл, Є можливим і бажаним, щоб алкільна група 0 утворювала циклічний алкільний залишок у формі циклу, сконденсованого із циклічною групою "Сусі". Відповідно, зазначений "лінійний, розгалужений або циклічний алкільний залишок (який заміщений циклічною групою "Сусі") обраний з наступних представників: - необов'язково заміщена лінійна або розгалужена алкандиїльна група, визначення для якої наведене вище, яка бажано обрана з наступних: - метилен, - етан-1,2-диїл, - етан-1,1-диїл, - пропан-1,3-диїл, - пропан-1,1-диїл, - пропан-1,2-диїл, і - пропан-2,2-диїл; або - (особливо коли С) є Сі-С4-алкілом), необов'язково заміщена циклоалкільна група, визначення для якої наведене вище, яка бажано обрана з - циклопропану й - циклогексану; яка в кращому варіанті здійснення може бажано формувати конденсований біциклічний цикл, де Сусі є Неї-1 групою, обраною з б-членного гетероарилу, визначення для якого наведене вище.
Зо Кращим є необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкандиїльний залишок, визначення для якого наведене вище. Ще краще, такий необов'язково заміщений алкандиїльний залишок обраний із групи, яка сладається з метилену, етан-1,2-диїла, етан-1,1- диїла й пропан-2,2-диїла; більш бажано метилену або етан-1,2-диїла; найкращим є метилен.
У кожному із зазначених вище варіантів здійснення А-2, А-3, А-За, А-3Б, А-4а, А-40, А-4с, А- да, А-5, А-5а, А-5Б, А-6 і А-ба - А-6П, і варіантів здійснення 3, За, ЗБ, Зр-а, З3Б-Б5, Зр-с, Зр-а, зр-е,
ЗБ-гі 3р-9, інші з В' або Б, позначені як КЕ", Х!, МУ", ВЗ, А", А? і Аг, можуть мати значення, зазначені для формули (А-Ї) або (І) і в контексті кожного з описаних у даному тексті варіантів здійснення, зокрема описаних вище в контексті варіанта здійснення 2, і описаних нижче 4, 4а, 4р, 4с і 4а.
Додатковий варіант здійснення 4:
Додатковий варіант здійснення даного винаходу стосується кожної із сполук, визначення яких наведено вище, таких як, зокрема, сполуки відповідно до варіанту здійснення А-6д і А-6Н, та інших варіантів здійснення на їхній основі, де Аг є необов'язково заміщений моно- або біциклічний гетероарил, визначення для якого наведене вище, "Неї-2", формуючи сполуки, які мають формулу (ІМ) (о)
Хі - --Ке/ -2
Ше мн 2 М З хі де Неї-2 обраний з - необов'язково заміщеного 5- або б--ленного моноциклічного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, і - необов'язково заміщеного біциклічного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, який може сконденсований із циклом, утвореним ВЗ ії А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення 4а:
Інший варіант здійснення (4а) стосується описаних у даному тексті сполук, таких як, зокрема, сполуки відповідно до варіанту здійснення А-69 і А-6П та інших варіантів здійснення на їх основі, і зокрема сполук, які мають наведену вище формулу (ІМ), де Аг є необов'язково заміщеним моно- або біциклічним гетероарилом "Неї-2", обраним з необов'язково заміщеного
Б-членного моноциклічного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, формуючи, наприклад, сполуки, які мають формулу (ІМа)
НІ Хе хі
Ше Гак ЖК-а «| (ма) киш и І 2 М З
У
; де Хо» є 5 або М-В", де К" має значення, зазначене вище для К?, зокрема для ЕЕ: у варіантах здійснення ЗБб-а і 3р-Ю, і де 5-членний гетероарильний цикл Неї-2 може нести від 1 до З додаткових замісників, бажано 1 або 2 додаткових замісників, більш бажано 1 додатковий замісник, визначення для якого наведене вище; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення 46:
Інший варіант здійснення (460) стосується описаних у даному тексті сполук, таких як, зокрема, сполуки відповідно до варіанту здійснення А-6д і А-6П, та інших варіантів здійснення на їх основі, і зокрема сполук, які мають наведену вище формулу (ІМ), де Аг є необов'язково заміщеним моно- або біциклічним гетероарилом "Неї-2", обраний з необов'язково заміщеного 6- членного моноциклічного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, формуючи, наприклад, сполуки, які мають формулу (ІМ) (о) ви ЧИ А; жк ье Ж ьо їз (МБ) 2 М З
У де УЗ є С або М, ії де б-ч-ленний гетероарильний цикл в Неї-2 може нести від 1 до З замісників, бажано 1 або 2 замісника, більш бажано 1 замісник, з описаних вище; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення 4с:
Інший варіант здійснення (4с) стосується описаних у даному тексті сполук, таких як, зокрема, сполуки відповідно до варіанту здійснення А-6д і А-6П, та інших варіантів здійснення на їх основі, і зокрема сполук, які мають наведену вище формулу (ІМ), де Аг є необов'язково
Зо заміщеним моно- або біциклічним гетероарилом "Неї-2", обраним з необов'язково заміщеного біциклічного гетероарилу, визначення для якого наведене вище, формуючи, наприклад, сполуки, які мають формулу (ІМс) (о)
ВІ Ж А А М о и ра -оа т у, (Мо)
МИ її хі 2 3 М рої ті де - обидва У є С або -один У ЄМ, і один У є С, де біциклічний гетероарильний цикл Неї-2 може нести від 1 до З замісників, бажано 1 або 2 замісника, більш бажано 1 замісник, з описаних вище, і де необов'язково заміщений біциклічний гетероарильний цикл в Неї-2 може бути сконденсований із циклом, утвореним ЕЗ і де разом з атомом азоту, до якого вони приєднані; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Варіант здійснення 44:
Інший варіант здійснення (44) стосується описаних у даному тексті сполук, таких як, зокрема, сполуки відповідно до варіанту здійснення А-6д і А-6П, та інших варіантів здійснення на їх основі, і зокрема сполук, які мають наведену вище формулу (ІМ) і (ІМс), де Аг є необов'язково заміщеним моно- або біциклічним гетероарилом "Неї-2"7, обраним з необов'язково заміщеного біциклічного гетероарилу, обраного з бензимідазолілу, визначення для якого наведене вище, формуючи сполуки, які мають формулу (ІМа) о Нн
М х
ВІ 1 А, м ко М З
У де бензимідазолільний цикл в Неї-2 може нести від 1 до З замісників, бажано 1 або 2 замісника, ще краще 1 замісник, з описаних вище, і де бензимідазолільний цикл в Неї-2 може бути сконденсованим із циклом, утвореним ЕКЗ і Д2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані; або їх фармацевтично прийнятних солей.
У кожному із зазначених вище варіантів здійснення 4, 4а, 46, 4с і 44, інші замісники В", В,
ХУ, У, ВЗ, А ї А? можуть мати значення, зазначене вище для формули (І) і в контексті будь-яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення, зокрема як зазначено для формули (І) і в контексті описаного вище варіанта здійснення 2, і описаних вище варіантів здійснення 3, За, Зб,
Зр-а, 36-56, Зр-с, ЗрБ-а, зр-е, ЗБ-Т ії 3Б-а9.
Додаткові Варіанти здійснення:
Додатковий варіант здійснення В-га:
Найкращий варіант здійснення (В-2а) стосується сполук, які мають загальну формулу (В-Іа) (9) 2 хі А А
Х // 2 | (В-МІа) в" хх З й й де присутні 1 - З гетероатома х (Х', Х2, ХЗ і/або ХУ), де Х - Х" можуть бути однаковими або різними й незалежно обраними із групи, яка сладається з С, М, 5 і О. Бажано у формулі (В-Па) присутні 1 - З гетероатома Х, де
Х ЄєС,М, або о;
Ко) Хг є С або М;
ХєЄС,М,абоос;і
Х" є С, М, 5 або 0, бажано Х" є С, М або 5, іде Х, ХЗ і ХУ, які є С або М, можуть мати додатковий замісник.
Варіант здійснення В-га-а:
Інший з кращих варіантів здійснення (В-2а-а) стосується сполук, які мають представлену вище формулу (В-Іа), де Х' є М, формуючи сполуки, які мають загальну формулу (В-Па-а) (9) 2 М А А; вм ол а
С // 2 | (В-Па-а) в" х---х З де присутні один або два додаткові гетероатома х (Х2, ХУ, ХУ), і де
Х? є С або М;
ХєС,М,Забос;ї
Х' є С або М; за умови, що у випадку двох додаткових гетероатомів обидва є М, або один є М, і один (за винятком Х2) Є; і де ХЗ і Х", які є С або М, можуть нести додатковий замісник, такий як, бажано, атом водню або замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу.
Варіант здійснення В-га-р:
Інший з кращих варіантів здійснення (В-2а-р) стосується сполук, які мають представлену вище формулу (В-Іа), де Х2 і ХУ обидва є М, формуючи сполуки, які мають загальну формулу (В-Па-б) (в) х. 2 1 А, А; іо па: а та. / | (В-Па-р) в" хи-М ВЗ дехжііх"є с; і де Х' і/або Х" можуть нести атом водню або додатковий замісник, такі як, бажано, замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу.
Варіант здійснення В-га-с:
Інший з кращих варіантів здійснення (В-2а-с) стосується сполук, які мають представлену вище формулу (В-Па) або (В-Па-а), де Х' є М, Х2? є С, і ХЗ є 5, формуючи сполуки, які мають загальну формулу (В-Па-с) (о) 2 М А а щ м ее з Аг
М | (В-Іа-с) в х,.- 8 ВЗ де Х" є С або М, бажано С, які можуть нести додатковий замісник, такий як, бажано, атом водню або замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу.
Варіант здійснення В-га-с4:
Інший з кращих варіантів здійснення (В-г2а-4) стосується сполук, які мають зображену вище формулу (В-Іа) або (В-Па-а), де Х" є М, Х?2 є С, ії ХЗ є О, формуючи сполуки, які мають загальну формулу (Па-а) (в;
М А. до 2 1 в- м ве ьо Шо
Х | (В-МПа-а) в х- о ВЗ де Х" є С або М, які можуть нести додатковий замісник, такий як, бажано, атом водню або замісник з описаних вище для заміщеного гетероарилу; формуючи сполуки, які мають формулу
Зо (В-Па-а-1) (о) 1 М А, А -- Аг у Я (В-па-а-1)
ІЙ (в) 3 де Х", який є С, може нести атом водню або додатковий замісник, і є кращим; або формуючи сполуки, які мають формулу (В-Па-а-2)
(о)
КкІ1 М А, АЙ-- Аг шк в Я (В-Па-а-2) к2 М- 2-0 3 де Х7, який є М, може мати додатковий замісник.
Варіант здійснення В-3Б-е:
Інший з кращих варіантів здійснення (8-3р-е) даного винаходу стосується сполук, які мають формулу (В-ШЬ-еє) 6) ни АХ ьо т? уд | й в-По-е в" еЗ ( ) де п є цілим числом від 1 до 8, бажано 1 - 4, бажано 1 - 3, наприклад 1, 2 або 3, більш бажано 1; і інші з Е' або В2 (позначені як В') мають значення, зазначені в описані вище варіантах здійснення, зокрема зазначені для формули (І), і де піридинільний цикл може нести від 1 до 3, бажано 1 або 2 додаткових замісників, визначення яким наведене вище, і
ВЗ, А", А? і Аг мають значення, зазначені в контексті будь-яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення, і де 2 означає гетероциклічний 5-ч-ленний цикл згідно з формулою (А-Ї) хі 7 хх
М 2 і/
Хх-іХз і має значення, зазначені у варіантах здійснення А-ба, А-60, А-6Б-1, А-6р-2, А-бс, А-ба, А-6е,
А-6ї, А-6д і А-6П, бажано зазначені для формули (А-1І) і у варіантах здійснення А-ба, А-6р, А-6р- 1, А-60-2, А-бс, А-6а.
Варіант здійснення В-Зр-ї:
Інший з кращих варіантів здійснення (В-3р-ї) даного винаходу стосується сполук, які мають формулу (В-ІШБ-Ї) 6) 5
КЕ
ХМ раль ра ї М: М 7 Ї Аг
ДР І. -К (В-ІЮ-ї) де п є цілим числом від 1 до 8, бажано 1 - 4, бажано 1 - 3, наприклад 1, 2 або 3, більш бажано 1; та інші Е" або Е2 (позначені як КЕ") мають значення, зазначені в описаних вище варіантах здійснення, зокрема зазначені для формули (І), і де Е? означає 1 - 4, бажано 1 - 3, бажано 1 або 2, більш бажано 1 опціональних замісників, які можуть незалежно бути обрані з поміж наступних представників: - атом галогену, бажано Сі або Е, більш бажано Е, - необов'язково заміщений алкіл, бажано Сі-Сз-алкіл, такий як, бажано, метил або трифторметил - гідрокси-група, - алкокси-група, бажано метокси-група; бажано, К? обраний з поміж - атома галогену, бажано Сі або Е, більш бажано Е, і
- С1-Сз-алкілу, такого як, бажано, метил або трифторметил; і
ВУ, А", Аг і Аг мають значення, зазначені в контексті будь-яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення, і де 2 означає гетероциклічний 5-ч-ленний цикл згідно з формулою (А-Ї)
Хі 7 а
М 2 я Я
Хх--Х і має значення, зазначені у варіантах здійснення А-ба, А-60, А-6Б-1, А-6р-2, А-бс, А-ба, А-6е,
А-6ї, А-6д і А-6П, бажано зазначені для формули (А-1І) і у варіантах здійснення А-ба, А-6р, А-6р- 1, А-6р-2, А-бс, А-6а.
Варіант здійснення В-3р-9:
Інший з кращих варіантів здійснення (8-3р-9) даного винаходу стосується сполук, які мають формулу (В-ШЬ-9) в Ге!
ХМ пи
М: пМ м М в
ДО І. ІЙ (В-ІШЬ-а) де п та інші з КЕ" або В2 (позначені як БЕ") мають значення, зазначені для варіанта здійснення В-ЗБ-ї, і де Е? обраний з наступних представників: - атом галогену, бажано Сі або Е, більш бажано Е, - необов'язково заміщений алкіл, бажано Сі-Сз-алкіл, такий як, бажано, метил або трифторметил, - гідрокси-група, - алкокси-група, бажано метокси-група; більш бажано, КЕ» обраний з поміж - атома галогену, бажано Сі або Е, більш бажано Е, і - С1-Сз-алкілу, такого як, бажано, метил або трифторметил; і
ВУ, А", Аг і Аг мають значення, зазначені в контексті будь-яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення, і де 2 означає гетероциклічний 5-ч-ленний цикл згідно з формулою (А-Ї)
Хі й // х-Х і має значення, зазначені у варіантах здійснення А-ба, А-60, А-6Б-1, А-6р-2, А-бс, А-ба, А-6е,
А-6ї, А-6д і А-6П, бажано зазначені для формули (А-1І) і у варіантах здійснення А-ба, А-6р, А-6р- 1, А-6р-2, А-бс, А-6а.
Ще краще щоб у сполуках, які мають формулу (А-І) і відповідають варіантам здійснення А-2,
А-3, А-За, А-3Б, А-4а, А-4Б, А-4с, А-4й, А-5, А-5а, А-5Б0, А-6 і А-ба - А-6П, і варіантам здійснення
Зо В-3р-є, В-3Б-ї ії В-30-9у, щонайменше один з Кі Кг є лінійною, розгалуженою або циклічною алкільною групою, заміщеною циклічною групою "Сусі", включаючи групу-ІСО|н-, де О є Н або
С1-С4-алкілом, що й результуючий алкільний залишок є - необов'язково заміщеною лінійною або розгалуженою алкандиїльною групою, визначення якій наведено вище, яка бажано обрана з поміж наступних: - метилен, - етан-1,2-диїл, - етан-1,1-диїл, - пропан-1,3-диїл, - пропан-1,1-диїл, - пропан-1,2-диїл, і
- пропан-2,2-диїл; або - (зокрема, коли 0 є Сі-С4-алкілом) необов'язково заміщена циклоалкільна група, визначення для якої наведено вище, яка бажано обрана з - циклопропану й - циклогексану; яка в кращому варіанті здійснення може бажано формувати конденсований біциклічний цикл із Сусі, який є б6--ленним гетероарилом, визначення для якого наведене вище.
Кращим є необов'язково заміщений алкандиїльний залишок, визначення для якого наведене вище. Ще більш бажано, щоб такий необов'язково заміщений алкандиїльний залишок був обраний із групи, яка сладається з метилену, етан-1,2-диїлу, етан-1,1-диїлу й пропан-2,2- диїлу; більш бажано метилену або етан-1,2-диїлу; найкращим є метилен.
У кожному із зазначених вище варіантів здійснення В-З3Б-е, В-ЗБ-ї і В-3р-9, інші з К' або Ка, позначені як В", 7, ВЗ, А", Аг? і Аг можуть мати значення, зазначені в контексті будь-яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення.
Варіант здійснення В-4с:
Інший з кращих варіантів здійснення (В-4с) стосується описаних у даному тексті сполук і зокрема сполук, які мають формулу (В-ІМс) (9) в А А М У2
Х | (В-Мс)
В З М хх де - обидва У є С або -один У ЄМ, і один У Є С, ї де біциклічний гетероарильний цикл може нести від 1 до 3 замісників, бажано 1 або 2 замісника, більш бажано 1 замісник, з описаних вище (наприклад як зазначено вище для КУ), їі де необов'язково заміщений біциклічний гетероарильний цикл може бути сконденсований із циклом, утвореним ЕКЗ ії А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані. 2 означає гетероциклічний 5-членний цикл, як описано для формули (А-Ї) хі
М з // х-Хз і має значення, зазначені у варіантах здійснення А-ба, А-6Б, А-6р-1, А-6р-2, А-бс, А-ба, А-6е,
А-6ї, А-6д і А-61, бажано зазначені для формули (А-1І) і у варіантах здійснення А-ба, А-6р, А-6р-
Зо 1, А-60-2, А-бс, А-6а.
Варіант здійснення В-4а4:
Інший з кращих варіантів здійснення (8-44) стосується описаних у даному тексті сполук і, зокрема, описаних вище сполук (В-ІМс), де необов'язково заміщений біциклічний гетероарил є бензимідазолілом, визначення для якого наведене вище, формуючи сполуки, які мають формулу (В-ІМа) (9)
А М й р альо Кк
М 7 М м (В-Ма) й тк де бензимідазолільний цикл може нести від 1 до З замісників, бажано 1 або 2 замісника, більш бажано 1 замісник, з поміж описаних вище (наприклад як описано вище для КУ), і де бензимідазолільний цикл може бути сконденсований із циклом, утвореним КЗ і А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, і 2 означає гетероциклічний 5-членний цикл, як описано для формули (А-Ї)
Хі 7 а у 2 я Я
Хх-Х3 і має значення, зазначені у варіантах здійснення А-ба, А-60, А-6Б-1, А-6р-2, А-бс, А-ба, А-6е,
А-6ї, А-6д і А-6П, бажано зазначені для формули (А-1І) і у варіантах здійснення А-ба, А-6р, А-6р- 1, А-6р-2, А-6с, А-6а.
У кожному із зазначених вище варіантів здійснення В-4с і В-44й, інші замісники Б", В, 7, ВУ,
А" ї А? можуть мати значення, зазначені в контексті будь-яких з описаних у даному тексті варіантів здійснення, зокрема в контексті описаних вище варіантів здійснення В-га, В-га-а, В- 2а-5, В-га-с і В-га-д, а також В-3р-е, В-ЗБ-ї і В-3р-9.
Особливо бажано, щоб у сполуках запропонованих даним винаходом, таких як, зокрема, сполуки, які відповідають формулам (А-Ї) і (І), і в описаних вище варіантах здійснення А-2, А-3,
А-За, А-3Б, А-4а, А-4р, А-4с, А-4й, А-5, А-5а, А-5р, А-6 і А-ба - А-6П, і варіантах здійснення 2, 3,
За, ЗБ, Зр-а, Зр-5, Зр-с, З3р-а, Зр-є, ЗБ-Т, З3р-9 і 4, 4а, 465, 4с і 4й, а також В-га, В-га-а, В-г2а-Ь, В- га-с, В-2га-а, В-Зб-е, В-3Б-ї, В-3Б-а, В-4с і В-4й0, кожний А" і А? є необов'язково заміщеним алкандиїлом, визначення для якого наведене вище, і вони однакові або різні й незалежно обрані з необов'язково заміщеного - метилену й - етан-1,2-диїлу, або - А! ії ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене б-членне моно- або біциклічне кільце, бажано 4- або б-членне моно- або біциклічне кільце, більш краще 4-членне кільце, визначення для якого наведене вище.
Більш бажано: - А! їі А? однакові і є метиленом, - А! і А? однакові і є етан-1,2-диїлом, - А! є метиленом, і А? є етан-1,2-диїлом, - А! є етан-1,2-диїлом, і А? є метиленом, - А" ї ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений б--ленне аліфатичне моно- або біциклічне кільце, бажано 4-членне кільце, і А? є
Ко) метилен, або - А" ї ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене б-ч-ленне аліфатичне моно- або біциклічне кільце, бажано 4-членне кільце, і А? є етан-1,2-диїл; більш бажано - А! їі А? однакові і є етан-1,2-диїлом, - А! є етан-1 ,2-диїлом, і А? є метиленом або - АТ Її КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4--ленний моноциклічний цикл, і А? є етан-1,2-диїлом; ще більш бажано - А! і А? однакові і є етан-1,2-диїлом, або - А! є етан-1 2-диїлом, і А? є метиленом.
У кращому варіанті сполук запропонованих даним винаходом, окремі замісники мають наступні значення в кожному випадку: 1,.а4а)х' Є, хз еМ, і Хі ХУ є С, і/або
Б)Х'ЄМ,ХЗ Є, хг Х- є С, і/або сО)Х'ЄМ,ХЗ є 5, ХІІ Х є С, і/або а)хХгіх'єЄМ, і один з Х' і ХЗ є М, а, що залишився є С, і/або ежіх'єм,хХ"єсС,іхзєо; найбільш бажаним є гетероциклічний 5-ч-ленний цикл, обраний з оксазолілу, тіазолілу, піразолілу, триазолу, оксадіазолілу, а також ізооксазолілу та ізотіазолілу, як описано у варіантах здійснення А-6Б, А-6р-1, А-6р-2, А-бс, А-6а, А-бе, А-6їЇ, А-бд і А-6пН. 2. М є атомом водню, необов'язково заміщеним алкілом, визначення для якого наведене вище, бажано Сі, Со» або Сз-алкілом, визначення для якого наведене вище, більш бажано метилом. 3. п дорівнює 1, 4 ОєЄН,
5. Сусі є групою, яка має загальну формулу
Е х
ФІ
«ЧИ; , де " указує місце приєднання. 6. Один з В" і Е2 позначений як Е" і є атомом водню, і один з Е! або Е2 позначений як В: і обраний з атома водню й необов'язково заміщеного алкілу, визначення для якого наведене вище, бажано арил-заміщеного алкілу й гетероарил-заміщеного алкілу, де арильний і гетероарильний замісник кожний може нести від 1 до З замісників, значення яких наведено вище. Найбільш бажаним є випадок, коли щонайменше один з Е' або В-, який позначений як
В, є необов'язково заміщеним арилом-метилом або необов'язково заміщеним гетероарилом- метилом, найкраще є необов'язково заміщеним гетероарилом-метилом і заміщеним фенілом. 7. А ї де є необов'язково заміщеним алкандиїлом, і вони однакові або різні й незалежно обрані з поміж наступних варіантів: - А! їі А? однакові і є метиленом, - А! їі А? однакові і є етан-1,2-диїлом, - А! є метиленом, і А? є етан-1,2-диїлом, - А! є етан-1 ,2-диїлом, і А? є метиленом, - А" ї ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4-ч-ленний моноциклічний цикл, і А? є метиленом, або - А" ї ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4-ч-ленний моноциклічний цикл, і А? є етан-1,2-диїлом.
Найбільш бажаним є випадок, коли А" є метиленом або етан-1,2-диїлом, і Аг? є етан-1,2- диїлом, або коли А" і КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4-ч-ленний моноциклічний цикл, і А2 є етан-1,2-диїлом. 8. ВЗ є атом водню або необов'язково заміщеним алкілом, визначення для якого наведене вище, або А" і КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4-ч-ленний моноциклічний цикл, бажано атом водню. 9. Аг може бути Неї-1, визначення для якого наведене вище, і бажано є необов'язково заміщеним моно- або біциклічним гетероарилом, визначення для якого наведене вище, бажано необов'язково заміщеним бензимідазолілом, визначення для якого наведене вище.
У ще кращому варіанті здійснення, КЕ! і К2 різні, при цьому один з них є атомом водню, а інший є необов'язково заміщеним алкілом. Більш бажано, один з Кі К2 є атомом водню, а інший є алкільним залишком, який заміщений - необов'язково заміщеною арильною групою, визначення для якої наведене вище, бажано необов'язково заміщеною фенільною групою, визначення для якої наведене вище, або - необов'язково заміщеною гетероарильною групою, визначення для якої наведене вище, бажано - необов'язково заміщеною піридинільною групою, - необов'язково заміщеною піридазинільною групою, - необов'язково заміщеною піримідинільною групою, - необов'язково заміщеною піразолільною групою, - необов'язково заміщеною імідазолільною групою.
Ще більш бажано, один з Б' і Б? є атомом водню, а інший є алкільним залишком, який заміщений - необов'язково заміщеною фенільною групою, - необов'язково заміщеною піридинільною групою, - необов'язково заміщеною піридазинільною групою, - необов'язково заміщеною піримідинільною групою,
Ще більш бажано, один з К' ії К? є атомом водню, а інший є алкільним залишком, який заміщений - необов'язково заміщеною фенільною групою, бажано заміщеною фенільною групою, визначення для якої наведене вище, або - необов'язково заміщеною піридинільною групою, де необов'язково заміщена піридинільна група як замісник для алкільного залишку в одному з В і 2 є найбільш бажаною.
Краще, коли обрана галоген-заміщена піридинільна група, така як, зокрема, піридинільна група, заміщена одним фторним замісником, таким як, зокрема, група, яка має формулу
Е
Ха
М
Ще краще, коли в описаних варіантах здійснення Аг є біциклічним гетероарилом, таким як, зокрема, бензимідазол, зокрема бензимідазол-2-іл, який має формулу
М що
М
Бажано щоб кожний з А" і А? був необов'язково заміщеним алкандиїлом, визначення для якого наведене вище, також дуже бажано, коли А! і А? однакові і є метиленом, або А" і А? однакові і є етан-1,2-диїлом, або А' є метиленом, а А? є етан-1,2-диїлом, або А" є етан-1,2- диїлом, а А- є метиленом, більш бажано коли А!" і А? однакові і є етан-1,2-диїлом, або коли А! є етан-1,2-диїлом, а А? є метиленом, або коли А" і ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4-ч-ленний моноциклічний цикл, і Аг є етан-1,2- диілом.
Особливо бажано, коли сполуки запропоновані даним винаходом обираються з поміж сполук:
Приклад Структура Приклад Структура
КЕ
Е й ; де де ко Є ах си жк А в ТВ: о, й 1 шо -К Ж 5. 2 МОНО стем і ше М пож ех й М
Нора жк Баби, си х ден й в сли ен їх Га Мей ші КЕ те Кв) і пам ее з
З М Хо 4 й у М й фея в ІЙ вес тро зі де десни не рев Кен ній н-- ЖК М по н Мн
ЖЕ х ї ; . -- о т о й й з й ІК я Боня Щ.
З ме В и НИ же ї ер По я а ї дн ой мя Кн гай ох -ч и Н а схе й К Ї
Е Е
Ї; і я ; Же я ня, с Де 4 ше ШК доз ж дя й 7 с - У за тья й ув ох ща ЇХ ший ВЕ ша ве М 7 ве Не
Приклад труктура Прикла А отрудура 7 7 Структура ши а: М Др я 12 ее Що дні й Ще ї НІЙ Т п ща Б ше
М мен зе «Е й Й 37 З де Бе сани чі Ух Ек І М (з.
Е «КЕ, мн
Езч у НУ що я
ЩІ Мн їй дб 16 ше -- сим, і Н а мі ще НН ; Мн її ух Ж, феї Не Ми
А:
Фони ЗЕ й- її з с, Ган ж я тв чн, м -- "й і ях Ка Ве Ме ще й- ер) шию рн, ши Еш
Мов ї 5 - що зем Й у са і зе - я ту ці ци Мо» 21 в с ей и он дея
В тн 40 шин ї а ек д 2 І ра пен й я щі я
КЕ м
Г ши в м ем 35 в їн ч ї воя 2 сх ек дві ре, ща га ї но а- мов з Конит се У 1
Мк дна ги
ГИ и і 36 о ей В
ЕМ г. теле шк М; 7 43 я в я- уо-я ват он ЩА шко саке І ями її сови
Емо ХУ х
Ваня 3 ді
Приклад Структура Приклад Структура
Кри 5: я 2 яко ю 44 опт БА 5 щи КЕ
Кто ух ан я рам, й я х і: й - р я поль ролю щи Веде чех г й Ї 2 -КЕ г 45 полу ! 55 вн нии Шк отже про, 5 й т т щи ГК
М оь- й -е оу я З
Мн й са г ой й ДЕ рин ш ом й ПД: ТК 46 лк їй ун 56 МК пе ра
Й м щ-й, ту й В ех КУ я моя де жк
Й Чет , 47 у " КЗ 57 А | Її І м .
Кеті ях й зу ЧИЙ 7 щи НН їй М дев, в лине В І Й
М й, і й -кХ о ше ні е и й, ян м одн ше Е Ще й 48 В 5 по 58 Кл
Ме (й щ пн с. ч ! й - я дн шри «й ето
З ян
Ге у я я дит зо - 4 щу шк й 59 гор не Шк 9 б-ки цо ав и Ци ЗНШЕ но ШІ а ! -Мйщ зам о у фу го
Приклад Структура Приклад Структура
Мр ; г щу 4 Коня ери ий з А й тет з А че Я се а ЧИ Шк ІННА ж ні є но В Б - й Ес М те ва. щи вл всей Х - пи 70 ве я В ша и Ва БОНН врода вужа й ШО я Ж в н М --й б Ї кА, з:
С) її ен в
Її ус хі 63 ак ЧК 71 й зи, т ц у: я КК А х х фол,
Її і А р о кий Ж. ї й ї з К.М М й ї що. пе Й я г ік Й х Кз й й С и н Му й Мн ї- |: з п А. є ще чу, я- ши Ти я о я птнй о пе ШИ ба -Ж Кв ис 72 Що АХ «Кон нн р ли: НИЄ рак ШИ З тд ни й и ї В ЩІ 5
Е у
Її не ден,
ГИ ше Е о 65 СУДЕН тео Ех -і с
ЯК ни ва ! йони Н ша Я й й В Хе денці ик
Мо бе Бі ї з. дк Ко з й оц «в в
Се с я са Бо Її ке а те сте Бо АС ов з их я Де що
Й те -К Зб Ко ії Ко Я й дж і ке рах Я ндх о НЕ ша о,
Приклад Структура Приклад Структура се шт
Я о а тер, к жен ; мож Ок 76 М ї -х м 83 Н жк В
Месссобй ій з Я Й З мий Есяше: й ї М ру а й яю з с В, ий, тру 77 З н 84 ша КВ
М Н З гіЯ ш ее і рн ще Н
М
Ше жи ; тече й т г 2, ги й - 79 я ТК, 85 м яд: я М 4 З -М 0 ом -о --о
М
- 1 Ко їз ше ше з- кн м в вен ВОДО м
Шк -У« Мом 2 зв: ШИ -- - й рий Ей
Н ЕЕ
З пн ий :
Ессен о в Я й ї тру. ; 1 ЧЕ: ї» в ОБО, В 8 и в НА 87 5 ЗМО коня ж їй ї чех - В - ік зв й щи» Ще їх ї и о
У І гі ух фани
Де й з НИ ДК з: ЧЕ 82 а Щи х 88 сл ле нище чаоМом т, ши й ря -й її ; М р за ня ка
Приклад Структура Приклад Структура я І с їз
КА рах м Кл ре Я сей ; м, ні вища ни 95 й з М я уст,
КИМ он ит я М ї БУ вели Н вк М,
Н Пізня шк 2 і
Ж. т тт ау г шоку ; В Ка ак Гена ШК 2 У
В й оси Як т й й а М
Ма нот у і: і ше г р. пр Ак в: ни -ще У Жлж ва: ШЕ Н Д аве
Й Й " ГУ со, ЩІ о - т окнлеай ин х й і тицій ношу шо ДИ є я ев
Н
2 но й ни ше ж В МИ й зай ОЦ ня в 92 ех сови уяви ше: ШК я їв ! - й кре
ГУ їх
Гоа а п К бо З Шк 93 й ие ї- Дш КГ нов и ни на: Її ши Ше її й в Ме -й й ЕВ т ке дет буди но шт й Ст Б
У МОМ шк нн го в ГУ і. сей, СЕ Ме сер тий З
ДО ул Ге й Ж їх ше й ий жу ще! М п м - ово ен Щ БОМ Во 94 че ха х я | 100 се йони --
І мли
ЕІ
Приклад Структура Приклад Структура я ги х, и х р с і; - 7 Ше ї о Ск га х пеня Ши я ЩИ во не Ши а
Й иа н я- Й бу н я- й н ре КО дет ит су Натою 102 а ци х 109 е Шй не; ве нь ун лей ой
Н г а а г Її ше я Моя Ве я
ТЕ о. в- 5 пи й ня сх - В Кт Й арт 103 Е г Що і М 110 я, я-ф« У 5 й и С оно 5
Гея де КУ в Я т см Ха М ;. 104 І ях наве 111 є А -й не й БОМ ній ! ех а щі ве Ми
КеЯ М сей у ї у їх ден, домі В й , в; Грн й й я ; і і а "З ря у «Ян і р: 105 їх чі Що 112 зи Х В мні ел ВИ ни жк н яілакі, Щи с ау -- г ши й й
Ве: Я Е ж Шавеие: в кН ка, оАонр ря і Е рей 106 о з ів 113 обі З з ше мож ки баг й я
Ше й Із нн х ши здеши
Приклад Структура Приклад Структура
Моя Ж й Кк «Би ша 114 Е пф ни но 120 Я шен ше
І со бу Й їй дн т о во 0-6
Х нен щ те а сі: ЧК й-й
Е че ШИ дк и а Мої 11 2 дай х я й 121 Ех АХ М Кр т но - і зо ння і є у Ежу Ех Ка Ясні ї у - «і ей у Е н роя,
ЕК я з г ро Є 116 С дян 122 ри К ;ч м У ШК ша З В не ВИМИ ВН ке: В ШИ ЧИ
Га: й й В ЩД н сок
З | н Ко ф
Кк п ЇВ
Ем . н Ще . б т к з п В ї т, лк ж що 123 м «Кт їй р ен М у - ке де- їй. НІ ши Щ Я т ї Ан чт До ЩО ун ни Оу ме М - ен ж вк с 118 зе й їх в шк с Ви, 124 щ н Бей ій Же І Не Ж Не доку М а соц: вх 7 се і р сно БЕ ся я ТТ не з ес. ; 119 Є вн р Цен 125 ї не ша те
Мои Й; я у ет У х я Я
Нау що ти
Приклад Структура Приклад Структура в о - їх і Я Ва Е їх Кк м : Як 126 бич й ст шт ЇЇ м-- 134 Ко рана чи М -
Я не БО ей, му їх і ее - я Мч Н ко а ї о я. ав Є А в. окуня ша Кк -й н
Е у сні т Е й у КВ) - Є 7 : га в чу рон ен ДН, нн к 127 Ян у ни 135 С йо ще Я-к ва
СН: я З нн и оч ін пд,
Кон н й Мен » т ГІ гі а ; -ч ем ше Ще : щ Ї Н 1 28 К м дна В 1 36 Нут ї в и ка м ОО Мі пу ен В ун пи ИЙ «з ин
ГУ ще де, г її що оч а В
Й ун на ке НК Кот ул у щ-е т каш З щі ще «ВЕ й І Е 129 - Й ев я 137 --ко в. ре Ше з А
СА М це ж м
МЕ щ-- і тн ния з й дих о М 131 я ж 138 в Ка щи с прий мон ло , ек шк що Сей Щі н сш
Є і я ау Сх
С сь щЩ З
ОТ а шк й КВ Га сивая шк - сн
Мой нон и НИ
Й їй ще ср; З
Приклад Структура Приклад Структура в Н ей, о я й - я с с псом, Р дн Шк Кол 140 БА дит тво и и нн ее о:
Синя КЕ ц уко й 33 нюх їх М ет т ! Хдяю с г - т ху й 4 у ях - ку.
РЕ а ще ЗК оно ши не щи 5 141 шкі О-Я Шк 151 де ши КА : дя З й дош вс
ОВ олень пн и ше я - м ей : н У гі м В) щ М рен не й 1 42 е р кино і 152 З а щі в Ше Кк Бу в
М ши є ее
А я ХО де щ в КО Мої х І а Б пол, ка 7 З е
Мо з ц - її ши М й ше в я чи ія ак й 144 фо ря 153 ши дз їй ся рах я --й у; 4 СЬО я он інди ой
Е шк й- ит й х ря х 4 ї з н- ШК - ун в кун 145 нм мо. МН 154 ак А у ря о Яр он чу ЇЇ сит дили і В
Ко рентй і їх Ще м Шк п Е ї 148 пн 155 Оу Хі т 5 У і р н: й ЇХ що я Я тя З :
Тв Ше Й й
Приклад Структура Приклад Структура
Я Е дя т лек, не ЧИЯ й Ай 156 ве ши е і 162 в дис ц гої я да КЕ, т ИЙ нути
Е- Е її Н не й г Е М я ван ЧІ ї р ще
ЕАШВН ще -е уєм 4 - 157 г 163 Я е а ше Е 5 в в
КЕ й Мне Що, дж Я Ася КК) мЕЬ
Кук В з
Ж
А ві р ивн 7
Ї дет,
В о Ю де п 158 Г 164 я не - ій о тя ок, М ие, 4 ее о Я й во її Е п
З ї КУ ден, ГА г Ме
ЕВ а, р 159 хм , 165 ек Кі о
І Я ооеен нь: ж я
Е арк гасу -кй кан М «жо ша чо
Моя -3 пек р й
Я - в й ще ТИ ня З т 160 ий 166 а и че у: МК й «А ОЙ же по. В ня зак ітшя а ск ще: н й дея жі ши шила се те НЕ ВИ зако КІ 161 у --я ри оре, 167 Кам М ША її й вк ВШ на ме: и - - я мя
Приклад Структура Приклад Структура г ДИ
Є в й Ул в ря орі Ма 169 ри 176 - й її Ме тт о ще миши ння ОО як і нкоці й у й З Кй ще рес, нн | гу ух їх 14 Ме сі іч - 170 же ШИ 177 Я ув ши У шо
Я села зл ч РК
ЩЕ - коне- я й Ше с І Ше пил ді
С - й еф 171 чек й ж | и ві сан 178 Я с
Й шин м Сн м дя " й ще У и а з о. їх Бе а ак й с пл ук 173 Сн -й 179 т де Б і ран й - Й ш яе. го, М ге
Ой Г-У ь Ж У я зи Где ЧИМ
Е
Яб- в з гу в
Ку я я ме Е ній 174 зе у іш 180 Ша чи о м М Кай Я й Коша
Кок н ше В У, в ша: нак й Я -
КІШКУ є дже еко он 175 паж 181 и У пи ях: ду 1. ех с ВИ ду см ук Мо бли м - М пе і: гір. вх тет нн я н н
Приклад Структура Приклад Структура м сх х я ри Ше ГК г їн о: вени м Й Я й - Я 182 Хе ек у й 189 в |; о ц и он В ме пе ВШ. ув.
НН:
Бен : о - -ї З т аа
У д шин ря З -й В а н я
КИ о / її т я пе, й тей ІЗ й: 184 и й 192 ру - я м і чи, ЗЕ Є Кіш рака: Ши ЩИ зі
Я Вон ше З
Е ту ях й ра З пк (у Її ї ме ве чи миші б -й 186 ні нн 5 і. й 193 Ян ев з ий ШИ литок
Е і й 187 К а іч 194 ук и і Б й» шк Ж й Арт ст КЕ ди у,
Кай М рн сш ЧІ й в х сх Її пі «г м
ГА ку ї о Ж . д й і ку ї Се -е ж 188 я уч р 195 ук ян ї у шо у, та
Приклад Структура Приклад Структура їх о
Е Вон Ве Е вач МЕ Е ше ой КОЛИ чж і. Й ї да Шк Шк їж, а тавро яю 208 м: ие Ши
ХМ а нки, хай на. що
ЕК й
Її х
Ку- й -й з й м а їчя
Море захв ОМ, 198 у ун, 209 Но нт н дичних д лит, ШІ аа ин Не У й шо в с га фо, и у. ви М и м -і сно 199 й ї М я пня 210 ох - ї Моне й
Й в гй й Ко - Сн ке ОА ре СЕ Ще ем в-ї 205 о Яд пани 211 МО дн
У ав м ге ААУ причи
Кит т
Кеш КІ в те
Е тй /- - є у їх ке Би че У й он 206 ном он кі 212 Я -к ї ян га й й їж Кт сни? ти пе ні
Гек Га ше Ше 207 Її Б о 213 ї7 М в дея
ОМ ий ук ЩЕ ре
ОІД роб, в я, вач щи й
Приклад Структура Приклад Структура
Ї Е дн, ще у їх ОЗ та й в ся к т - у ша; -- «МО дк ше ОВК то 214 оку у ко 226 он у наш чани. ЙО лений М ще У їх де і шк в З у ще Е Мі ; 215 ши - 227 пе и ЦИ Гчке аа НН: "ше й ще що і: и ве: ншш ша Ше й Її зе К-
М і уз, -к з | Кз вже ї С м 218 Мк У ї в 228 дит Мн сили Нет Ж НН ИН еве ЧЩ ще лоно ЯТЬ я й неї ОО їх я о ее й - 219 Гу и щи 230 г НЯ г яко Й дн Й ше ШІ ре о кейнни вн Ше ША но
Е й, й щ й й-е че й Зрех Ю Ше 220 аж но ц щі 231 А о р І зов « ек ет
Й - ст й гй й а й ра Ко і ІЗ тая о не-й 223 й ака д-ем 233 ж с шкі Чосойй ма Мой я А
У щи
Приклад Структура Приклад Структура
Е В се ше сну і ть, ен я ть
Й Зх ; Е п, г й й що ші 236 че | ро 249 нев; іш ЧИЙ ща нн ро зна ши М Й т р
Скит й Кит в
А н Б н ня Ю лк ЦЕ: А.
СЕУ Ж г Я г се 5. й ря . Ку Ше й 239 Ж ща: Кк 250 ; МО ем : грві
КО МИ: ЧЕ ї ра й я ск ее ТИ -ьбой ин
ТК! 5 Я М щу КІ с сш го
М; є ач п - 242 о гі ке мі -я Я якій кн В ше йо ща я дит ТИ кош: пе М с КЕ КУ г ЧИ я в; же кл Би І р й Ба 243 ян У 252 ее М в деорйтня
З- ВУ чу Мн Мох я В
Є ЖК диня Кн и тут те май В я я БУ биті ши
М НИ пе гам й 244 " іде д щ. 253 ї й, ск хї кі ремні рак у ни К и Яке т
М ні нон
З -к їх
Дт ; х З ям - битчнЙ - В рити 247 кю СХ, ї я 255 мон Кндея
Тк ди АТО ето ом ще я 5 т очи ; ДК;
Кн М них шк
Прик. я Структура п риклад с труктура
КЕ
Е
Е в р ке 256 кг М є в чЧако В в: ші 7 гЙ ч- Ки р яр й й ил М Хей й Х ра м: ово дня с ри
Кн
Е
Е че ї й х ї т Ні 297 шле а М я ня я, її
ТО ОК 2 ПО ан НК чом рр 65 Мат в- и й ах нору те ай ца КА на ве м, р 2 Ден щу Е Й 58 чи мак ча 4 я і КУ
У Е Н пері ди Й 2 6 7 Я бу й 4
К й Й ши 6 чн бан, й до й зх щ--ї щи ІА; М их Ка І а їх М ет, І Е ван ники й Е
ЕК Ух ЗЕ к ; 281 ї Ще й ще Ж | є Дня р д оно рим Зейя 267 «я у й ї реч х, Я Е ноут р птн
Мей ща с Осн І го т Ше Не вн я не -й
Б Н ЕЯ
Ек геть, і Б Зх Кк дз а Ко Ї 2 62 ке бр Ж урні Для 2
КИ Ор АНТИ
Й Ко ММ, Ме че ї о в ть Е га І ро де г 263 й зу но уяк б Ж -е в оч чи 269 о Йон рн вжи В Гл х і У МН;
І а
Приклад Структура Приклад Структура я а г
С - 270 НО ет 276 шо Ах ши я п сем Її мч я й. Її -й -В ШЕ Ме не
ЕЕ дня і Ю мн
Он Млин а: УНН Се 271 ша шк - 277 | век ит еЖ еф СИ ше Ко як ії т хе їй Козу шк о ве
ЕХ ї ц
Зацни гуни Я в КО 272 ке Но рис 278 ка ле ни Он я ' ї Ед дн і Ко й " ца що щ М
ЧО в; Мем го. -
Е З
З її ЕЕ Ге пллох ок дич ВІ СК, Е - НЩ- х ж Ге як и І М. ї- хх й нн о а ЕНН а: ми ав нн ще Ще я г ЗЕ х кОСЗХл ник і" о І дич ї ч ноко й
М -тя 274 пут г й ово і и ще ся с а ав , р Й
Її як Що Ї ятлК є -ї я Я к У, ня СХ - й ШУ У ІЗ й ях у є Н славна і т ве
Ш Бон зе М й ся Н пе дать Я М Р ою ї же ТЕ ен В мом ТТ - о або їх фармацевтично прийнятних солей.
Кращими є сполуки, які мають формулу (А-ІЇ), де Сусі є необов'язково заміщеним, необов'язково конденсованим гетероарилом, таким як в Прикладі Мо: 1,2,3,4,5,6, 7,8, 12,16, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 64, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 141, 142, 144, 145, 148, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 187, 188, 189, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 198, 199, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 218, 219, 220, 223, 226, 227, 228, 230, 231, 233, 236, 239, 242, 243, 244, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 257, 258, 261, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 214, 275, 276, 277,218,2791280.
Кращими є сполуки, які мають формулу (А-ІЇ), де Сусі є необов'язково заміщеним, необов'язково конденсованим 6б-членним гетероарилом, таким як в Прикладі Мо: 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 12, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 87, 89, 90, 92, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 141, 142, 144, 145, 148, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186,187, 188, 189, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 198, 199, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 218, 219, 220, 223, 226, 227, 228, 230, 231, 233, 236, 239, 242, 243, 244, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 257, 258, 261, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 214,25, 276, 277,28, 279 і 280.
Кращими є сполуки, які мають формулу (А-ІЇ), де Сусі є необов'язково заміщеною, необов'язково конденсованою піридинільною групою, такою як в Прикладі Мо: 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 12, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 47, АВ, 49, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 89, 90, 92, 94, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 141, 142, 144, 145, 148, 150, 151, 152, 153, 154, 156, 157, 158, 159, 160, 162, 163, 164,
Зо 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 176, 177, 179, 180, 181, 184, 186, 187, 189, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 198, 199, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 218, 219, 220, 223, 226, 227, 228, 230, 231, 233, 236, 239, 242, 243, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 257, 258, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 272,23, 274, 275, 216, 2717, 218, 279 і 280.
Кращими є сполуки, які мають формулу (А-ІЇ), де Сусі є необов'язково заміщеною, необов'язково конденсованою піридинільною групою, яка містить 5-ч-ленний гетероциклічний цикл відповідно (А-6-б), формуючи оксазолільний цикл, такий як в Прикладі Мо: 126, 127, 128, 137, 141, 171, 173, 206, 207, 208, 223, 226, 227, 228, 230, 233, 236, 239, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 257, 258, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 272, 273; мМабо ті, що містять 5--ленний гетероциклічний цикл відповідно (А-6-с), формуючи тіазолільний цикл, такий як в Прикладі Мо: 12, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 47, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 89, 90, 94, 96, 97, 98, 99, 101,102, 103, 104, 105, 106, 108, 110, 112, 113, 114, 116, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 134, 135, 148, 151, 152, 154, 157, 158, 159, 160, 163, 164, 165, 166, 176, 177, 179, 180, 184, 186, 189, 193, 194, 195, 196, 199, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 218, 231, 242, 243, 274, 275, 276; іабо такі, що містять 5-членний гетероциклічний цикл відповідно до (А-6-49) і/або (А-6-Н), формуючи ізооксазолільний або ізотіазолільний цикл, такий як в Прикладі Мо: 1,2,3,4,5,6,7,81і280; і/або такі, що містять 5-членний гетероциклічний цикл згідно (А-6-е) і/або (А-6-Ю, формуючи триазолільний цикл, такі як в Прикладі Мо: 169, 170, 181, 277.
Крім того, кращими є сполуки, де К"/В2 є фтор-заміщеною піридинільною групою, такою як в
Прикладі Мо: 1,2,3,4,5, 6, 7, 8, 40, 94, 112, 113, 114, 118, 119, 120, 121, 125, 126, 127, 128, 134, 135, 148, 151, 152, 154, 157, 163, 164, 165, 166, 169, 176, 177, 179, 180, 181, 186, 193, 196, 199, 206, 208, 209, 211, 212, 213, 214, 218, 223, 226, 227, 228, 230, 231, 233, 239, 242, 243, 247, 249, 250, 251, 253, 255, 256, 257, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 272, 273, 274, 215, 216, 277,2191280.
Фармацевтично прийнятні солі сполук запропонованих даним винаходом включають, наприклад, солі з придатними аніонами, такими як карбоксилати, сульфонати, сульфати, 60 хлориди, броміди, йодиди, фосфати, тартрати, метансульфонати, гідроксиетансульфонати,
гліцинати, малеати, пропіонати, фумарати, толуолсульфонати, бензолсульфонати, трифторацетати, нафталіндисульфонати-1,5, саліцилати, бензоати, лактати, солі яблучної кислоти, солі З-гідрокси-2-нафтоєвої кислоти-2, цитрати й ацетати.
Фармацевтично прийнятні солі сполук запропонованих даним винаходом також включають, наприклад, солі з придатними фармацевтично прийнятними основами, такі як, наприклад, солі з гідроксидами лужних або луго-земельних металів, такими як Маон, Кон, Са(ОН)», МО(ОН): тощо, амінними сполуками, такими як етиламін, диетиламін, триетиламін, етилдиізопропіламін, етаноламін, диетаноламін, триетаноламін, метилглюкамін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокайин, дибензиламін, М-метилморфолін, аргінін, лізин, етилендіамін, М- метилпіперидин, метил-пропанол-(1), метил-пропандіол-(1,3), метил-пропандіол-(1,3) (ТВІБ) тощо.
Залежно від своїх структур, сполуки запропоновані даним винаходом можуть існувати в стереоіїзомерних формах (енантіомери, діастереомери) у присутності асиметричних атомів вуглецю. Даний винахід включає застосування енантіомерів або діастереомерів, а також їх сумішей. Енантіомерно-чисті форми можна одержати стандартними способами оптичного розщеплення, такими як дробова кристалізація диастереомерів, отриманих реакцією з оптично чистими сполуками. Оскільки сполуки запропоновані даним винаходом можуть існувати в таутомерних формах, даний винахід охоплює застосування всіх таутомерних форм.
Сполуки запропоновані даним винаходом можуть бути сумішами різних можливих ізомерних форм, зокрема стереоізомерів, таких як, наприклад, Е- і 2-, сін- і анти-, а також оптичні ізомери. Даний винахід охоплює Е-ізомери, а також 2-ізомери, а також оптичні ізомери та будь-які суміші перерахованих ізомерів.
Нові сполуки запропоновані даним винаходом можуть мати аморфну, кристалічну або частково кристалічну форму, або вони можуть існувати у вигляді гідратів.
Було несподівано виявлено, що нові сполуки, які мають формулу (А-Ї) і описані вище інші варіанти здійснення працюють як інгібітори феропортину, і тому можуть застосовуватися як лікарський засіб, наприклад, зокрема, як інгібітор феропортину.
Як уже роз'яснювалось вище, феропортин є білком, який переносить залізо і відповідає за поглинання вивільненого заліза через кишківник та його перенесення у кровоносну систему,
Зо забезпечуючи надходження заліза у відповідні органи й тканини. Інактивація або пригнічення феропортину улеможливлює експорт заліза, тим самим зменшуючи всмоктування заліза в кишківнику. У контексті даного винаходу, пригнічення феропортину включає пригнічення транспорту заліза із клітин у кровоносну систему й пригнічення всмоктування заліза в кишківнику. Пригнічення транспорту заліза й/(або повернення заліза може досягатися із залученням різних механізмів, включаючи, наприклад, пригнічення залізотранспортної активності феропортину й, відповідно, пригнічення повернення заліза, запуск інтерналізації, розкладання й/або зниження рівня феропортину, уведення агоністів гепсидину, тобто сполук, які конкурують із гепсидином або пригнічують зв'язування гепсидину з феропортином.
Інгібування феропортину можна оцінити, вимірюючи інгібування здійсненого феропортином транспорту заліза в аналізі спричиненої залізом відповіді (ВІ А2ег-тест), докладніше описаного нижче в прикладах. Крім того, інгібування феропортину можна оцінити, вимірюючи інтерналізацію й/або розкладання феропортину в ході аналізу інтерналізації й розкладання феропортину (Реггорогіїп Іпіегпаійлайоп апа Оедгадайоп Абззау (БАС5)), або аналізу убіквітинування й розкладання феропортину (Регторогіїп ОБідийіпайоп апа Оедгадаціоп), кожний з яких докладніше описаний нижче в прикладах. Крім того, інгібування феропортину можна оцінити, вимірюючи його активність як агоніста гепсидину, наприклад оцінюючи здатність зв'язуватися з гепсидином у тесті інтерналізації гепсидину (Нерсідіп Іпіегпаїїганйоп Авзау (9774)), докладніше описаного нижче в прикладах. Крім того, інгібування феропортину можна визначити, підтвердивши інгібування зв'язування гепсидину з феропортином, наприклад у біофізичному тесті зв'язування феропортину з гепсидином (Віорпузіса! Реггоропіп-Нерсіаїп
Віпаіпуд Аззау (Нер Віпа ЕР)), докладніше описаному нижче в прикладах. Крім того, інгібування феропортину можна оцінити, вимірюючи активність сполуки щодо її здатності блокувати експорт заліза з феропортином, наприклад у тесті на пригнічення виведення заліза, докладніше описаному нижче в прикладах.
Таким чином, інгібування феропортину відповідно до даного винаходу можна, зокрема, визначити за проявами феропортин-інгібуючої активності щонайменше в одному з перерахованих вище тестів, а саме:
Інгібування здійснюваного феропортином транспорту заліза в аналізі спричиненої залізом відповіді (ВІ А7ег-Тест): значення ІСво (мкМ|І не більше 100 («х 100), бажано не більше 50 («х 50), бо ще краще, нижче 50 (« 50).
Аналіз інтерналізації й розкладання феропортину (ГАС5): значення ЕСбзо (мкМІ не більше 100 (х 100), бажано не більше 50 (х 50), ше краще, нижче 50 (« 50).
Аналіз убіквітинування й розкладання феропортину: візуально оцінюваний ефект у вестерн- блотингу "- співрозмірний з гепсидином", "ї/- проміжний ефект" і "/к/- більш сильний проміжний ефект", кращим є ефект "7 або "//-", найкращим є ефект "7.
Тест інтерналізації гепсидину (У774): значення ІСзо не більше 100 (х 100), бажано не більше 50 (х 50), ше краще, нижче 50 (« 50).
Біофізичний тест зв'язування феропортину з гепсидином: значення ІСво не більше 100 (х 100), бажано не більше 50 (х 50), ше краще, нижче 50 (« 50).
Пригнічення виведення заліза: значення ІСвзо не більше 100 (х 100), бажано не більше 50 (х 50), ше краще, нижче 50 (« 50).
Інгібування феропортину можна також визначати в моделях /п міхо, як докладніше описано нижче в прикладах. Придатні /л умо моделі можуть включати, наприклад, дослідження гіпоферемії в інтактних мишей за допомогою вимірювання зниження рівня заліза в крові; дослідження запобігання всмоктування заліза в анемічних пацюків за допомогою вимірювання інгібування заліза в крові; дослідження корекції гіпоферемії в бета2-мікроглобулін-дефіцитних мишей за допомогою вимірювання зниження рівня заліза в крові; дослідження запобігання перенасичення залізом у бета2-мікроглобулін-дефіцитних мишей за допомогою вимірювання загального вмісту заліза в селезінці або печінці; дослідження поліпшень при анемії, неефективному еритропоезі й перенасиченні залізом на мишачій моделі середньої Д-таласемії.
Активність сполук запропонованих даним винаходом як інгібіторів феропортину можна, зокрема, визначити методами, описаними нижче в прикладах.
Як уже було описано вище, інгібування феропортину може здійснюватися, наприклад, гепсидином, який, таким чином, є найважливішим чинником регуляції всмоктування заліза, інгібування феропортину й блокування перенесення заліза із клітин у кровоносну систему.
Авторами даного винаходу було несподівано виявлено, що кілька описаних у даному тексті сполук виступають у ролі міметиків гепсидину або агоністов гепсидину, що також входить в інгібування феропортину в контексті даного винаходу.
Відповідно, сполуки запропоновані даним винаходом можуть також застосовуватися для
Зо пригнічення транспорту заліза із клітин у кровоносну систему й інгібування всмоктування заліза в кишківнику, а також як міметики гепсидину або агоністи гепсидину.
Завдяки активності сполук запропонованих даним винаходом як інгібіторів феропортину, сполуки запропоновані даним винаходом також дуже добре придатні для застосування для пригнічення транспорту заліза, що здійснюється феропортином, і, як наслідок, для застосування з метою профілактики й/або лікування порушень метаболізму заліза, які призводять до підвищення рівня заліза, захворювань, пов'язаних з, або спричинених, підвищеним рівнем заліза та підвищеного всмоктування заліза або перенасичення залізом, таких як, зокрема, перенасичення тканин залізом, захворювань, пов'язаних з неефективним еритропоезом, або захворювань, спричинених зниженим рівнем гепсидину. Крім того, сполуки запропоновані даним винаходом придатні для застосування в допоміжній терапії, яка здійснюється за рахунок обмеження кількості заліза, доступного для патогенних мікроорганізмів, таких як бактерії Мібло ми/піїйсив, що дозволяє здійснювати профілактику або лікування інфекцій, спричинених зазначеними патогенними мікроорганізмами.
У даному контексті, захворювання, пов'язані, споріднені, спричинені або такі, що приводять до підвищення рівня заліза, посилення всмоктування заліза, перенасичення залізом (наприклад, перенасичення тканин залізом) або неефективного еритропоезу включають таласемію, гемоглобінопатію, таку як хвороба гемоглобіну Е (НЬЕ), хвороба гемоглобіну Н (НЬН), гемохроматоз, гемолітична анемія, така як серповидно-клітинна анемія й вроджена дизеритропоетична анемія.
Захворювання, пов'язані, споріднені, спричинені або такі, що призводять до підвищення рівня заліза, посилення всмоктування заліза, перенасичення залізом (наприклад, перенасичення тканин залізом) також включають нейродегенеративні захворювання, такі як, наприклад, хвороба Альцгеймера й хвороба Паркінсона, де описані в даному тексті сполуки розглядаються як ефективні за рахунок обмеження накопичення або росту вмісту заліза в тканинах або клітинах.
Сполуки запропоновані даним винаходом також придатні для застосування з метою профілактики й/або лікування утворення радикалів, активних форм кисню (АФК) і окисного стресу, спричинених надлишком заліза або перенасичення залізом, а також для профілактики й/"або лікування пошкоджень серця, печінки й ендокринної системи, спричинених надлишком бо заліза або перенасиченням залізом, а також для профілактики й/або лікування запалення, бо ініційованого надлишком заліза або перенасиченням залізом.
Захворювання, пов'язані з неефективним еритропоезом, включають, зокрема, мієлодиспластичний синдром (МО5, мієлодисплазія) і справжню поліцитемію, а також вроджену дизеритропоетичну анемію.
Інші хвороби, порушення й/або хворобливі стани включають перенасичення залізом, спричинені мутаціями в генах, які відіграють роль у регулюванні роботи системних депо заліза, таких як гепсидин (Натрії), білок гемохроматоза (НЕЕ), гемоювелін (НОМ) і трансфериновий рецептор 2 (ТЕК2), такі як, зокрема, захворювання, пов'язані з мутаціями гена НЕЕ ї НОМ, захворювання, пов'язані із хронічним гемолізом, серповидно-клітинну анемію, порушення мембрани еритроцитів, дефіцит глюкоза-6-фосфатдегідрогенази (дефіцит Об6РО), еритропоетичну порфирію, атаксію Фридрейха, а також такі підтипи перенасичення залізом, як трансфузійне перенасичення залізом, інтоксикація залізом, гемосидероз легенів, остеопенія, інсулінорезистентність, африканське перенасичення залізом, хвороба Галервордена-Шпатца, гіперферитинемія, дефіцит церулоплазміна, неонатальний гемохроматоз і порушення в еритроцитах, що включають таласемію, включаючи альфа-таласемію, бета-таласемію й дельта-таласемію, серповидно-клітинну анемію й мієлодиспластичний синдром.
Інші захворювання й/або порушення й/або хворобливі стани, пов'язані з підвищеним рівнем заліза, включають (але не обмежуються тільки ними) захворювання, спричинені підвищеним рівнем заліза, включаючи атаксію, атаксію Фридрейха, вікову макулодистрофію, вікову катаракту, вікові захворювання сітківки й нейродегенеративні захворювання, такі як пантотенаткіназа-асоційована нейродегенерація, синдром неспокійних ніг ії хвороба
Хантингтона.
Сполуки запропоновані даним винаходом можуть також бути придатними для застосування в профілактиці й лікуванні захворювань, спричинених нестачею гепсидину.
Враховуючи вищесказане, інший предмет даного винаходу стосується лікарського засобу, що містить одну або більше описаних вище сполук, такого як, зокрема, лікарський засіб для профілактики й лікування за кожним з описаних вище показань, станів, порушень або захворювань.
Інший предмет даного винаходу стосується фармацевтичних композицій і лікарських
Зо засобів, які містять одну або більше з поміж описаних вище сполук запропонованих даним винаходом, а також, необов'язково, один або більше фармакологічно прийнятних носіїв і/або допоміжних сполук і/або розчинників. Інший предмет даного винаходу стосується фармацевтичних композицій і лікарських засобів, які містять одну або більше з поміж описаних вище сполук запропонованих даним винаходом, а також, необов'язково, одну або більше додаткових фармацевтично ефективних сполук. Зазначені фармацевтичні композиції містять, наприклад, до 99 ваг.Уо, або до 90 ваг.У»о, або до 80 ваг.У5, або до 70 ваг.95о сполук запропонованих даним винаходом, решту кількості становлять фармацевтично прийнятні носії й/або допоміжні речовини й/або розчинники й/або опціональні додаткові фармацевтично ефективні сполуки.
У контексті даного винаходу, фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини або розчинники є стандартно застосовуваними фармацевтичними носіями, допоміжними речовинами або розчинниками, включаючи різні органічні або неорганічні носії й/або допоміжні речовини, які звичайно використовуються у фармацевтиці, зокрема для приготування твердих медичних препаратів. Приклади включають наповнювачі (такі як сахароза, крохмаль, маніт, сорбіт, лактоза, глюкоза, целюлоза, тальк, фосфат кальцію, карбонат кальцію; зв'язувальні речовини, такі як целюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, поліпропілпіролідон, желатин, гуміарабік, поліетиленгліколь, сахароза, крохмаль; речовини для поліпшення розчинення таблеток, такі як крохмаль, гідролізованний крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, кальцієва сіль карбоксиметилцелюлози, гідроксипропілкрохмаль, натрію гліколь крохмаль, бікарбонат натрію, фосфат кальцію, цитрат кальцію; лубриканти, такі як стеарат магнію, тальк, лаурилсульфат натрію; ароматизатори, такі як лимонна кислота, ментол, гліцин, апельсиновий порошок; консерванти, такі як бензоат натрію, бісульфіт натрію, парабен (наприклад, метилапарбен, етилпарабен, пропілпарабен, бутилпарабен); стабілізатори, такі як лимонна кислота, цитрат натрію, оцтова кислота й багатоосновні карбонові кислоти з титриплексної серії, такі як, наприклад, диетилентриамінпентаоцтова кислота (ОТРА); суспендуючі засоби, такі як метилцелюлоза, полівінілпіролідон, стеарат алюмінію; диспергируючі засоби; розріджувачі, такі як вода, органічні розчинники; воски, жири й олії, такі як бджолиний віск, масло какао; поліетиленгліколь; білий вазелін тощо.
Рідкі лікарські препарати, такі як розчини, суспензії й гелі, звичайно містять рідкий носій, бо такий як вода й/або фармацевтично прийнятні органічні розчинники. Крім того, такі рідкі препарати можуть також містити рН-регулятори, емульгатори або диспергуючі засоби, буферні речовини, консерванти, зволожуючі речовини, желатинізуючі речовини (наприклад, метилцелюлоза), барвники й/або ароматизатори. Композиції можуть бути ізотонічними, тобто вони можуть мати однаковий із кров'ю осмотичний тиск. Ізотонічність композицій можна регулювати за допомогою хлориду натрію й інших фармацевтично прийнятних речовин, таких як, наприклад, декстроза, мальтоза, борна кислота, тартрат натрію, пропіленгліколь та інші неорганічні й органічні розчинні речовини. В'язкість рідких композицій можна регулювати за допомогою фармацевтично прийнятних загущувачів, таких як метилцелюлоза. Інші придатні загущувачі включають, наприклад, ксантановую камедь, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбомер тощо. Краща концентрація загущувача залежить від обраної речовини.
Фармацевтично прийнятні консерванти можуть застосовуватися для збільшення строку зберігання рідких композицій. Придатним засобом є бензиловий спирт, хоча також можуть застосовуватися різноманітні консерванти, включаючи, наприклад, парабени, тімеросал, хлорбутанол і бензалконію хлорид.
Згадані вище фармацевтичні композиції можуть застосовуватися, наприклад, для внутрішньовенного, внутрішньоочеревинного, внутрішнм'язового, інтравагінального, інтрабуккального, трансдермального, підшкірного, шкірно-слизового, перорального, ректального, місцевого, внутрішньоншкірного, внутрішньошлункового введення, і випускатися, наприклад, у вигляді пігулок, таблеток, таблеток з ентеросолюбільним покриттям, таблеток, покритих плівкою, багатошарових таблеток, препаратів з уповільненим вивільненням для перорального, підшкірного або нашкірного застосування (зокрема, у вигляді пластиру), препаратів уповільненого всмоктування, драже, суппозиторіїв, гелів, кремів, сиропу, гранулята, супозиторіїв, емульсій, дисперсій, мікрокапсул, мікропрепаратів, нанопрепаратів, ліпосомних препаратів, капсул, капсул з ентеросолюбільним покриттям, порошків, порошків для інгаляцій, мікрокристалічних препаратів, спреїв для інгаляцій, порошків, крапель, назальних крапель, назальних спреїв, аерозолів, ампул, розчинів, соків, суспензій, розчинів для вливання або розчинів для ін'єкцій тощо.
Інший предмет даного винаходу стосується лікарських засобів або комбінованих
Зо препаратів, які містять одну або більше сполук запропонованих даним винаходом й щонайменше одну додаткову фармацевтично активну сполуку, таку як, зокрема, сполука для профілактики й лікування перенасичення залізом і пов'язаних з ним симптомів, бажано залізо- хелатуюча сполука, або сполуки для профілактики й лікування будь-яких описаних вище станів, порушень або захворювань, такі як, зокрема, фармацевтично активні сполуки для профілактики й лікування таласемії, гемохроматоза, нейродегенеративних захворювань (таких як хвороба
Альцгеймера або хвороба Паркінсона) і пов'язаних з ними симптомів.
Інший предмет даного винаходу стосується застосування описаних вище сполук у комбінованій терапії (доза з фіксованим співвідношенням компонентів або вільна комбінація дозувань для послідовного введення) з одним або двома іншими активними інгредієнтами (лікарськими сполуками). Така комбінована терапія передбачає одночасне введення сполук запропонованих даним винаходом й щонайменше однієї додаткової фФармацевтично активної сполуки (лікарського засобу). Комбінована терапія дозами з фіксованим співвідношенням компонентів включає введення сполук запропонованих даним винаходом із щонайменше однією додатковою фармацевтично активною сполукою у вигляді дози з фіксованим співвідношенням компонентів. Комбінована терапія у вигляді вільної комбінації дозувань для послідовного введення передбачає одночасне введення сполук запропонованих даним винаходом та щонайменше однієї додаткової фармацевтично активної сполуки з довільними дозуваннями відповідних сполук, або одночасним уведенням окремих сполук, або шляхом послідовного застосування окремих сполук, розподіленого в часі. Зазначене щонайменше одна додаткова фармацевтично активна сполука (лікарський засіб) включає, зокрема, лікарські засоби для зменшення перенасичення залізом (наприклад Ттрг556-АБО) або хелатори заліза, зокрема куркумін, 55Р-004184, деферитрин, деферасирокс, дефероксамін і/або деферипрон, або антіоксиданти, такі як М-ацетилцистеїн, протидіабетичні засоби, такі як агоністи СІ Р-1 рецептора, антибіотики, такі як ванкоміцин (Мап) або тобраміцин, лікарські засоби для лікування малярії, протиракові препарати, протигрибкові засоби, лікарські засоби для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера й хвороба Паркінсона (наприклад агоністи допаміна, такі як леводопа), противірусні засоби, такі як інтерферон-а або рибавірин, або імуносупрессанти (циклоспорин А або похідні циклоспорину А), залізовмісні добавки, вітамінні добавки, стимулятори вироблення еритроцитів, протизапальні засоби, бо антитромболітики, статіни, судинозвужувальні засоби й інотропні сполуки.
Інший предмет даного винаходу стосується застосування описаних вище комбінацій для профілактики й/або лікування захворювань, спричинених нестачею гепсидину, або порушень метаболізму заліза, таких як, зокрема, стани перенасичення залізом, такі як, зокрема, таласемія й гемохроматоз, і інших захворювань, як описано в даному тексті.
Інший предмет даного винаходу стосується застосування описаних у даному тексті сполук окремо або в складі описаної в даному тексті комбінованої терапії, у комбінації з переливанням крові.
Сполуки, лікарські засоби або комбіновані препарати згідно із даним винаходом можна вводити перорально, парентерально, а також внутрішньовенно.
З цією метою, сполуки запропоновані даним винаходом бажано уводять до складу лікарських засобів або фармацевтичних композицій у формі пігулок, таблеток, таких як кишково-розчинні таблетки, таблеток із плівковою оболонкою й багатошарових таблеток, препаратів з уповільненим вивільненням для перорального введення, депонованих препаратів, драже, гранул, емульсій, дисперсій, мікрокапсул, мікропрепаратів, нанопрепаратів, ліпосомних препаратів, капсул, таких як кишково-розчинні капсули, порошків, мікрокристалічних препаратів, епіпастичних препаратів, крапель, ампул, розчинів, суспензій, розчинів для інфузії або розчинів для ін'єкцій, або у формі препаратів, придатних для інгаляцій.
У кращому варіанті здійснення даного винаходу, сполуки вводять у формі таблеток або капсул. Вони можуть мати, наприклад, кислотостійкі форми або форми із рН-залежним покриттям.
Коли сполуки запропоновані даним винаходом є діючою речовиною, їх можна вводити, наприклад, у складі одноразової дози від 0,001 мг/кг до 500 мг/кг ваги тіла, наприклад 1 - 4 рази на добу. Однак дозування можна підвищувати або знижувати залежно від віку, ваги тіла, стану пацієнта, ступені тяжкості захворювання й або способу введення.
Відповідно, інший предмет даного винаходу стосується описаних вище сполук, лікарських засобів, композицій і комбінованих препаратів для приготування лікарських препаратів, зокрема для профілактики й лікування за будь-яких описаних вище показаннь, станів, порушеннь або захворюваннь, зокрема для перорального або парентерального введення.
Інший предмет даного винаходу стосується способу профілактики й лікування, зокрема, для
Зо профілактики й/або лікування порушень метаболізму заліза, тих, що пов'язані або призводять до підвищення рівня заліза, і зокрема перенасичення залізом, захворювань, які пов'язані або призводять до підвищення рівня заліза або перенасичення залізом, порушень накопичення заліза, які пов'язані або призводять до підвищення рівня заліза, і захворювань, пов'язаних з неефективним еритропоезом, де зазначений спосіб передбачає введення пацієнтові (людині або тварині), що потребує такого лікування, описаної вище сполуки, лікарського засобу, композиції або комбінованого препарату.
У даному контексті, захворювання, асоційовані, пов'язані, спричинені або які призводять до підвищення рівня заліза або перенасичення залізом, відповідають зазначеним вище.
Інший предмет даного винаходу стосується застосування описаних вище сполук для приготування лікарського препарату, зокрема для профілактики й лікування за будь-якими з описаних вище показань, станів, порушень або захворювань.
Сполуки запропоновані даним винаходом, які мають загальну структурну формулу (А-1) і (І), можна в цілому одержати описаними нижче способами і так, як показано в загальних методиках (Загальні схеми). Відповідно, іншим предметом даного винаходу є описаний у даному тексті спосіб одержання сполук, які мають загальну формулу (А-Ї), який включає: а) реакцію сполук, які мають формулу (а) о)
А А. но 2-7 Мн (а) зі сполуками, які мають формулу (Б) МН-В'Н2, з одержанням сполук, які мають формулу (с) (9) 1 1 я А мВ
БО т (с), і р) подальшу реакцію зазначених сполук (с) із сполуками, які мають формулу (й)
в)
АЖ рані
Н (Снодп (4), де п - 0 - 7, бажано 0 - 5, бажано 0 - 1 або 2, з одержанням сполук, які мають формулу (А-Ї); де В", В, 7, А", ВЗ і Аг мають зазначені вище значення. В принципі, зазначений порядок стадій є оптимальним. Також можливо починати з реакції сполук (а) із сполуками (а), з наступною реакцією із сполукою (Б), з одержанням сполук, які мають формулу (А-І). Можливі кілька додаткових проміжних стадій, і кілька проміжних сполук одержують як докладно описано нижче в прикладах. Кілька проміжних сполук також є новими сполуками, які входять до обсягу претензій даного винаходу.
Іншим предметом даного винаходу є описаний у даному тексті спосіб одержання сполук, які мають загальну формулу (І), який включає: а) реакцію сполук, які мають формулу (а) (о! х 1
М, но х у»
М
М
. . (а) зі сполуками, які мають формулу (Б) МН-В'Нг, з одержанням сполук, які мають формулу (с) 1 о 1 ве хі
У у» т М і чі , (с), і р) подальшу реакцію зазначених сполук (с) із сполуками, які мають формулу (а) 9)
АЖ ше
Н (СНоп (4), де п - 0 - 7, бажано 0 - 5, бажано 0 - 1 або 2, з одержанням сполук, які мають формулу (І); де Х', м, В", Ве, 7, А", ВЗ ї Аг мають зазначене в даному тексті значення. В принципі, зазначений порядок стадій є оптимальним. Також можливо починати з реакції сполук (а) із сполуками (4), з наступною реакцією із сполукою (Б), з одержанням сполук, які мають формулу (). Можливі кілька додаткових проміжних стадій, і кілька проміжних сполук одержують як докладно описане нижче в прикладах. Кілька проміжних сполук також є новими сполуками, які входять до обсягу претензій даного винаходу.
Загальна слема ї шко з НОЇ Мен япедискевя од
З я А Й Ен сзвОоЗ дв? - ях ТЕУК, ДИМ пвх на Яретннвяє? 8 ДОБНОти Вед и пн й «екв м Хагальназметадиих ОМ 7 Загальна методка ОКХ ОО Ще я ЖКх Но же Е
ЕІ МаВНЯ СНВЕА
ЕщеОон
І Загальна змекоднка о ' це, б. осюні 2 , Всего, МАК ге що Ті св МИ ІОН лада сти М З сшионі ТВА ТВ свв и: В кави ХНН Я-а» гл ин Ї. -ео. ях -ш Де й Щ шо змо Му я ей В почи За млн Загальна мезтодниз я Ох й І Я Загальна методика й КУ «й (ЩІ дн во ; г ! а дже: і внятна шин 1 НАТМ. оснавание 1 ДЕВА ли ДК клю ТО і. Загальна методика В в. Ц ж бо дя НО, Мен для дискотжн Кк В мох. фе КН Кк кози в. я мл млю тівук, ДМ В «ВИ мот я я Ме де Ех означає опціональний замісник в Х" і відповідає У" п є цілим числом, як зазначено в контексті для А!"
Загальна схема ї з НИ мед вбо діокови і в - як о си плита І аватеск, ДЕ її
Дшк яви бодо сенсеаю свт гу, що о зн- зер ве ах: А | дя" де ннвоє дув вн,
Загальна злетздиика З 7 Загальна моетвдима є Й па Як х Но ме Я
Ї анна ГНЕ
Ї щесЕ
Її Загальна метадика З 9 у
АЖ ж 1 дея Гн: дасто ПУАВ о о щі СК ООНЯ 0ооднотрвувх ДЖ вооводеяч ее ен н
І «ТК М ри «в ОМ ок т да фену ВАВ сер І вк А- ТА " я «ех ак Шо «Же ВНом ее
М'Я Заральна етиднина 5 ОХ - шН'Е | Загальна метиднна Я ОХ Х
М ді І щ - ді - 4 Я
І мне: о овен, 1 неп, основа і дюгазводимавотт? ї Загальна митодяна Є - ; вк НО Мас айс діоксвк КІ. З кави Ж ших НО МесНн абе діожеви Кк х Те ще
Ша Мо ять Ву Шале й стій м ча весни де Ех означає опціональний замісник в Х" і відповідає У" п є цілим числом, як зазначено в контексті для А!"
Загальна схема І-ї о а Її пенот а я і оплат Я кан. тефвода
НО з цк «АК в ЕН Сасюь СЕС ти до -8, - с чт чно он 5 вевоо
Загальна везсодиня ї і Заєвльна ветодика чї яті ЖЕН Ме ц Же Загальна методика Б НАТО, СОРЕД - о пмесе, во т ме: ве ий, св, зувечАЦЮН ни, в но медн як й В, щі т - знан щ | - іонна щі ДІ «- ни Ин бот А-МН. Я си 0 М-МНВае ще - Загальна злети дина Я Що 7 Зауалома ктетоднна ж що зне Аг де Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати Неї-2
Загальна схема 2
Ме шк ук мМоних во НАТИ ПІББА х ше де ж: ІА ІК тлфадах вся пеЕвоА ВУ дея ке о ме, ШКО ВОН, Трржодя еолюонйжні мокру де Мощі ее КУ сте,
КО н---Ь-е з В --- - - - - їй Си: ЯН: ще еще: ке А, я йо зе Ах : н м я, ї кЕ
ЛОЖА
Загальна схема 4 що що
НАТІ сснавж - п що скаутнх жо Ярува змо тк о т І дива демо їв вт КД
М ш ричних зн Ко пе нав с ОН КН ТртУвада НЕ, й т «ня
Тех по ний ПО ема - 3-3 - - - шо хнвле при, з-МиБде , рей У ннашх Кох Хе пеБ
Ще й Зазуаленя логтданя З З 7 Жагальна методика й їх ї. Ш Но, Мак
УЖ ше дк хіт сах 5 су вх. паси
Ж ш кнтцієкні кн зазснхви в ОХ як Ті Захтальнх
Хамає нкшавВНЕ В Тест ВНщеНя пря парж:
ХЕ ВКВВЕНЕя Б ТВО ВВЕ лІТивЕ С Як заетиданни
ШУМИ 1,5 Мои
БК М - Ге Її ще
ЧЕ Загальна метода я бут М що а і го Ц нях щ-- чехи Мн - З и ща
МН: Ту ОВх Загальна методнкка й ЕН: виш
Е нен і
Ж мо
М КЕ я НСКУ м ще Затвланнх МВНа пе
Ке- г як овказано в тексті йо вкетоднияв З ес
Бе св
ЕаНОЮ ї на Й
У її Манвмяи г: Ох а кож зон М
У х вв
Я ее
Загальна схема 5 щ-к ге сіви Кі -Е щ: ші Уфеостученье яв м Е Мой ж ра 7 Ї М ххх З ЗА ї Я пе, ХУ КК и Ка х Тр, Та
МА Є ДЕН зе ше ще М ШИЯ
НЕ жЗ Хе Хо . І од Я сеї ес ВІ іа КЗ Загальна заетеднма З - з
Боян
Загальна схема 7 «5 йо т Шежосі. ТА, Нм я КО ВІВВА, Моди і Всеро. ТЗА І
Й мання А МККА, ЕІ Й х 4: тань я і й Меп вол, те вот т Я З-ЯОНИ х ДОСЛ тю КО ! те фо-сНо з Пн В ВИН С нн 1 рани шо М Ж й ст Мол те є ТЕ вс Бан Гео ж З ; М КИ т ІЧ мч ес ШИ ЩІ: п 12 " У ний Ше оМмедеЄ
Е
І цен, ї ТЕ, вода . е р ш А Мнетв». у же вн чи Ман ДАМ плед НЕТ Бя у шен во мем Е ї ран пн коня А, Г-н-А вот й б не- 0 Мою, ми а ЧО і: М: НО шко щи ше
М й Ще й Я ї р рин ВН; Ц зжклнтяняня----- йон І ! ес ї як Бл Дача Бас 7 Я Я
Мне МНеє чи
ЗІ н
Загальна сквма Я о
Дж
Ек еМ ля ШИК в пе х - юн ; ч бите З 7 Ви ж й р (9; Ме тю тТад толюхит г вал пуНа ще щ З -Нх ва ТК толещ ще Уже, УК СЕК У чи ше ЧИ у --НЩУ дн о З печах ду ве І сте «ІАСлВ я-
Во кричи І ци ки я ше
З Загальна хетадижка Ма ОВД М Загальна метадина ї3 а
З
1 Восо, ТЕА
Е я щен ї те
Іі Г -
Й Кх г ща й ях г аз М ран й М и З й --6х че» пен - - М че Де нище Ї Я і Й пов. З ТЕФОовх рр Йоан зе с -й
ЇЇ - ня У сф соосккюєккюєскюююккх й Її сл ШІ сей ессююєккюєккю Що че А й Би У- в Мо
МВ ев - Моє ще квос я в
І НАТО ЩРЕВ ура
Ь рознся Ук
І --н С - -ЯлЯк
СЯ Й й вай . м . :
КК ВЕ у НС мес ГУ 5 її МУ- вназаним з тексті зааКНиК - з 2. Мі
Ву А. Е ія - ВН пеннннннннннойв В, м що я Мн
Б шк нг; я п в- ях з ї сх і Е
Е
З
5 де Ех означає опціональний замісник К-" в Аг - Неї-2
Загальна схема З тр Кевгент Люювна лечо Ць - шеосось ТЕ 8 Й во вові 8
До вх Мн ті До ях Вк ще їв А м ях вро ші Аж ВІЙН на пр жк фін ЕЕЯ Й Й й ле о ВН КК и о, нщ
С МВ Тв 000 АНМЕе двоз, ЕЮН о умо шк Загальна заетодина їй щі
Ноя й Р ЯБя
Ї . НАТО ПЕРЕВ г ек оц, норжедно Зір двох ОМ НК
З щи зи Но дого БО чеу Мюдою ; на Кай ши й Зх С вени й Ї. - рслосеви МС, й кдщ- їй по що -У Іща З ЩА в у Вою : но ЩО
ЗВО. ДЕР ау ет
ПІБ й ; 7 1-7 й ду- А я. що не
З ли я Я - х Я-Ш ш КИ в,
Ку - Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати Неї-2
Загальна схема 10 (в) (в) у 9 ок 97 у Вос,О, ТЗА
Я б Вих
Вих М В м М тб. Ше МУ. ТЕ у-о
В са ФК А Щоди й дак 5 МН мавн, з -- З
ОІРЕА о (в) х о і: о пон
ТГфФ/вода но Мо,
М о о У- о о У. й г у-
ВК М в, Їх М о в. о
М (в) М о 12» М о 5 Асон З Н месм, Ов 5 М -М М он
НМ о о нм
ТФУК | дхм тФОоК (в) ту
Н ; Н ль. -М нм с 5
Загачьна схавма 11 о т о : позик ж КІ кіурю мілявтА ! о ще На ЯК 00 дум оВ ін, поведе нал а жо ї бус, -- ( « - А - - -- 5-51 |.:.14.7.7 |! бр Й пив іі ї Б з3 а бе АКНцлв . мн АН к ее ННВес хе КН дарахрьня знетодика 12 в т «-МКНос Загальна метадиищ я я: МИ ше
Загапьна схема 15
Овес ОН о БЕ я в но. я ЕЯ нн нний оМме й й ТО ро ооееееютюєсюсоссос Се Ї т, то: ' : вед А-МНяЯоз м й ЖжЖальнажетидиха 1 З Загальна ветадниха 14 ХЕ а МНЕ
Ки пи т.
СБИМУ ї загальна методика 25. тот С ї ен я пк 1 кан Ме дик ї а щНеІНО а п що нат па , ще . : ши да І на -Ї, - ГОНОтеєвада сю в: пе --«ю- 8 мито НЕ ме о А- КВ і ОнСЕжеоН ' но й чи т зер рев Бу А ях її ні НІ Бе о Мк зве Ду ши аск ДИ І Пори М ! Ї -е З " ЇЇ Ф--а 2 др до т я я
КИ жу дова гм: і а й
Ше зжест Би ; -Щн
ЩЕ Ева Ку де у означає опціональний замісник в Х"
Ех означає опціональний замісник у фенілі
Ку - Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати Неї-2
Загальна схема 13 , о о м о нг, Ра-С о | на м й ВД ве хо Восго, ТЗА, ЕН хом ПОН, тгФ/вода Ї - кн х М дач -З до М о
Й КСО 5, ДМФА Ма Мем М ї-
М о о Кк н о Кк
МНнАТК2
НАТИ, ПІРЕА
ДМФА но М,
М о 7жт о неї, Меон ТІ нон, о пу -х жд о: нори т «ША - Я-- М . х . 2 М Кк ї) месм, ови ' пул по му Й х- ж ї) Ре/"дсоН 2 Мк Мн, У о " ЖК гне соснову
Ку т Аг Мавн,, СІРЕА меон о 1. Ху М,
М
Во Ма дш х- ву
Ку - Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати Неї-2
Загальна схема 14
Но/Ра пон вх о Ах А о Ах Вос2О о Нх тгФ о ся Вг СМ с ІФ! - М Вода - М ов 7 код у М -к ов ХУ. з- но м
М КСО» М М вх - вх Я Ацетон ех х-СМ вх Х-
МНВос МНВос де Ех означає опціональний замісник в Х' або Х" і відповідає У"
Загальна схема 15
ОМ 5.
Го! н (в) ща МНЕ1в2 о - ов МІЙ У- НАТИ, ПІРЕА - (9) М ТГгФ, ДМФА М у БШЖШ.---к о -- с --» ВМ о . Му, М. ,О0
М Ман, дмФА ж Ж ж Ж
Н о о
І НСІ, меон
Н МО,
М
Ге) М р Іф о те М
М ЗМ о іт ЧК о Знання! в1-М, В В1-М, во С, ? месм, ови во ІФ
У її) Ре/"«АсОоНн оНеСЇІ
Й ВУСН.СІ, ОІРЕА,
Ку: Аг | ДМФА (в) хх М
АК
В1-М, в2 М. ВУ
Ку - Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати Неї-2
Загальна схема 16
РП мво/ См- сон МИ тв
ЗНА де но, сомМе Рп МОН, й меон Со Ме, щу 0/0 КСО», ДМФА Д-х - тгФовода СОН. РА с: -----хж» ун ---- ск --- З» Т-с-
М Рп ем РА
МНетв2
НАТИ, ПІРЕА
ДМФА но Мо, о М є) РО/С, ТЗА, т, 7 Іф ві НСООН/ ЕюН (в о во (в) ее є В РЕ у М М - ' М МН с- 2 ши ї) месм, ови во | - ' м-н
М М ву ї) єе/дсон М іш дя
РуСсНО,
Ку Аг ОІРЕА
Ма5о,, мавн,, меон (в) 1. ву
М -У «/ то (І. х-С
М
Ку - Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати Неї-2
Загальна схема 18
Нишкенне ЧО ве ; вита ЩаАВМ вШЬЄ й Ми Вас. інн пе пк ее
ЗЕБе со х ЕН: а чин й мн сне кн х дз "рек, шин "т У КЗ Б ТЕЧувода се ї ч ГУ їх ше ра пі п п ХО УДОД ДО ЗОВ у з НН не ФІ; яр ши з Ман тгФ шодо -М щрня й ее
У в: В ! мет
МАТ ЮНА дива в. о Є те в. г сан ДВ щ--й р и шк 5 т
БЕ оде-ею р Д реання т ів «Я и
КУ шо ащкн ой шо и ен М
Загальна схема 19 (о) (о) (о) (о) о: ман о: о: (о) мо Веносм Мо Но Ра/С, Вос,О М пон, М / У ДМА / М ЕМ еюн / Х тгФНІо / У ---шз- ---- --Ьз-
М М М М ке МНВОос С мнвос хх що "М
МНЕ тв2
НАТО, ОІРЕА дуга ДМФА, ТГФ
МО,
М
ВІ о ак ІФ т, о ВІ, (о)
М
. о М нНс;меоно (М 2 / М ----- 2 "2 М -- - - 12 М
З і) Месм, ови / У / У
М її) Ре"«АсОон М М
Ск А С нн, С юінвос
Ву
Ку - Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати /Неї-2
Загальна схема 20 у сте ї ї і Ї мед Б стен ші мех, ШЕ СНІУМЖКО: Мет, А ля, В ва они Ж 5 мов ТУ и
Мову ЖО о бнн рр КО об й со ан: Ну За Мен ЗУ че в їх щ ОО Й 7 х її М дМеА й в і ше не то п ЕЙ!
Е нен ї на. рак, Зостей ї нах, м тра п, вот, м йод п З меои ї
Ко ин - НУ Ї фо инвоє ДЖ Гу жна я че Шк і і ішнетко
НАТУ, ПІРЕА ідмел, те ї й го) о - Ж о
ШЕ: вк В Ел: ше НАШИ З а я 0 Не рлет шо в св м ЩО ШЕ й їх ДНЯМ кб і Жх пд о ееесесеєєеєесссєсссєссесссєсєдюю ГУД де 47 -ї !
Е» і Я у весь Кк ї СЯ у ТЕ не й х Й нн 7 іх Й Он МеВ Мо Коня мізізнь. ме ЩІ ден М і ше ! Й і
Загальна схема 21 іо); (о) о манмовб м с (СіС)» ов ЗАМ Мвос МОН, ТГФІВода 0 нобЗоМо
Ок М І З МВос ьУ МВос ---- З сі сі778 5 (161) Й (в) МНЕ
М НАТО, ОІРЕА его У--Смвос ДМФА 5 сі (в) ів) Лі
ВІ. сі ві. м т. ще неї, меон Мі А мвос
А -- - Я лтт6ОО р УАкн -- -- - 2 Ло ва Ж в но Мо Ка и з
СІ М ? СІ тро
Ву - Аг о ї) месм, ово 5 ї) е/дсон
Ку - Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати Неї-2
Загальна схема 22 о вер ов н ІНОСОСІ, ТЗ Н пеня Н о н . Лоусосо ква, - ЕЮ С
МНЗСвод й, ГИ сасо, воно? м но,с нос я ННОС Моє -Щ7е» - Ум ї нос нм
Н Н
Е ПОН, поФфувода п
Й а та Н НС, щео Н й а нати, ПІВЕД ч ше нн он н г диФа Ша й в н У Г: Ге кр 1 мно ' в но МО;
Н
Мавн., ів ще та цес н в десн, ов ее Ії гео Н н
Н
Е - Е о о н н н бе Шо н М ій Н ій Н М в в ш-я
Загальна схема й тив, шия -К
Й ян ЩЕ Тед, ДКЕФА Ще як Її - и ін зЕМмеї шк ня із ЯМ ше
ІФ ІФ
Загальна схема 24 (в) но нос он он СО Ме. ДОН зосі,, Ммеон 2 нор, ге оме. у, нсі бос, тод, ДХМ йо ХА
М МНВос ге) Ге) Н рАБТ (в) (в) (в)
ПОН, ТГф/вода о МВ, АІВМ, ДХЗ Ге) ного метр ому
Й ж. И Й
М о Мнвос | М о Мнвос М о Мнвос
Мне
НАТО, ОІРЕА но,
ДМФА о о (в)
В Ї нсьМмеоно ВІ Ї з месм, ово ех о к ; Ме т Ге) т !
М Ге) М її) Ев/"АсОонН | 7 Нн р ко -- р ко - 0 -х 2 гл.
М МНВос М МН, х-ЩШ
Аг нов, о
Мавн,, бІРЕА ті. зе меон М в ЇЇ сла
МА
Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати Неї-2
Загальна схема 25
Гі сІН теру (о) но 2 ? (о) о
ОСС, ТЗА, ДХМ М ре АТ, ДХМ стер Вгосіз, ОВО, ДХМ ПОН, ТГФ/вода
ОМ. " У Ме М, " М, дв -- - су ї --- 3-5 ж стер дес п--я-х3 нг д-р
МНАТе2
НАТИУ, ОІРЕА но о, ДМФА о о о Нутаг їз месм, ово о о ї) Ре/"АЯсон Неї, меон т М т М , ту М
М ----жн-2ИинННННнНнН М -ШВБШТУТНТЄЮЯЧТЧУ М но Ко» СУ
Ку - Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати Неї-2
Загальна схема 26 сі сі
Ша ЗЕМСІ, ОІРЕА, ТНЕ у
НМ ф - - зт лвти шко
Ї ПОН, ТГФи Ї
СІРЕА, Маї, ДМФА мої УГ м п, 1 тувола но м гливи гли -М -М
ЗЕМ-М 8ЕМ-М о неї, меон о Неї меої З (ув -- -- мо У Се о о МНнетТКк2
НАТИ, СІРЕА
ДМФА о о п М І М
М М го п го -М -М о ще
Загальна схема 27 со Ме. ОН. о он (в) оме урни о Ха рес, тзА, ДХМ ОСС, ТЕА, ДХМ АВТ сме7 зро у Єувос не МВос НО ЛАмвВос М
МБ,
АЇВМ, дхз (в) МНетв2 (в) (в) т. (в) НАТО, ОІРЕА (в ПОН, ТГФ/вода о кр УА вос ДМФА но Ї УА вос | оМе Ї УА вос
М -7066 ТАТЧ-2-Я6 тт М --0-66686868ИЙШВШ8И М неї, меон но Мо,
М
Те (в) щі о ї) месм, ови тео х Ге) її х- ку У-тн ії) Ре"АсОоН во І м М др в2 М -Щ8ШБШИЙ6.Ш2 5
Аг має зазначене в тексті значення й може відповідати Неї-2
Ех - опціональний замісник у фенілі
Загальна схема 28
А ої ї Реднент
БЕК ВН, атака - жк Поу: до шк : а ; в по ; МОМ їх пов , Ну Сюя в о вж -о Ка
ДО деко 0 ДОМ не Го за у АЖ
НИ Й ПД есе ВЕ я в Я чі в В СВ "вна бок КТ ле
Й щт ЖЕ ВЖЕ нЖ о ще БЕ Х ї і ї ї мне І
Е т НаТЮ, оНОова Її д ше М яж дела давати оно З Як вх МН. пофоводе сен, як «А
Н т Кк Кк - ітитттттічттттаттнти І ка й сук ще дв овен юною В що вх ГНЕ ах дю бннох "У дж як - хо нове
КЕ - КУ
Е де Я я ' шк гену - зе ше Е щ її т крав А. - Що й о Я ма о ДК - ше Шов вх Ж ІЙ ТЕ -ь
Ї КА ї Ії о У юю М реая - ще іч х ще -Я що - здо х дае ман. РЕА їй Ї ков й
С де. із Же» ВХЯЗАНИМ Б ТВИСТІ ЗВАНИХ
Й щи с
Я -
КЕ що (т керу чем ОКО вом
Не ЩЕ І й МІЙ М
МО
Загальна схема 4
МЕ 8 ол
Ммнацне щ- й НАТИ ПЕЕА - й з й й оон
Рак лад пок, тесрк дхи : те КС, бцето і , щі
АЖ, о Мао дя | Я й 4 во: ОКодхх в, н ян Ки, Вюретн вв, Ж в ва зу печені. Ех С ни ї ЇЇ Ярий ето офи. ще ЇЇ А
Ї де щі мон й ще ша й І й пл як иквхано длх А. Тк
Закахльнча сивма 45 х ї Пврамацатих т ї Е - вшити --М роза злапридотЕй Ст -М Ддизрохжетан, г ве - Моя хх зу Наді ка В г Й ХЕ, ТЕЙ ра м шу х
С п -АЯ оіеунно Ї я В. ї- Мо вот» дива ла Щі я ИН
У - у 4 ие вн
Проміжні продукти
СхемаА
Е Е о Е дл Х хх ТЗА, ЕЮН, Н., Ра/С хх Мм7со НС, меон Б МН рони ФМ: пФ - - - 2НеЇ
Схема В р с й | хх Мн, - пи М гне
М
Схема С я 5іт З- / Зеанн он (в ві в) дм р
Го й Що оо----
М М | з МН,
М
Ї Гу- заккшнюк а фенів ! І: косою, Ящетон в не й но, Н.О, в не т
Ж со з де Же МО ну Ї. З пряжі: у ї М сукня жкккккккхфію. У ї й он
Загальна схема К-ЇЇ (6)
А й Х її
Ж А
МН, 0 К,СО,, Ацетон Нм нМО,, Н.О, Ніч
МО, ---3----ї- ---37-
Ву Ну Ву
Приклади
Даний винахід більш докладно проілюстровано в наведених нижче прикладах. Наведені приклади носять роз'яснювальний характер і кваліфікований фахівець у даній галузі може розширити описані окремі приклади на інші заявлені сполуки.
Фармакологічні тести 1. Тест інтерналізації гепсидину (9774)
Цей клітинний тест дозволяє кількісно оцінити зв'язування гепсидину з феропортином (Ерп) за допомогою мікроскопічного детектування інтерналізації флуоресцентно-міченого гепсидину в 9774 клітинах. 9774 - це клітинна лінія мишачих макрофагів, для якої було показано ендогенне експресування Ерп при інкубуванні із залізом (Кпиїзоп еї аїЇ, 2005). Зв'язування гепсидину з Ерп запускає інтерналізацію й розкладання гепсидину й Ерп. Однак, ТМК. (6- карбокситетраметилродаміновий) флуорофор, приєднаний до гепсидину, залишається асоційованим із клітиною після розкладання пептидного кістяка гепсидину. Тому мікроскопічне детектування флуоресценції від асоційованого із клітиною ТМЕК служить заходом зв'язування гепсидину з Ерп і інтерналізації гепсидину й Ерп. Якщо запобігають зв'язуванню комплексу
ТМВ-гепсидину з Ерп, то клітинна ТМК-флуоресценція залишається низькою (ЮОйгепрегдег еї аї, 2013). Вплив низькомолекулярних Ерп-інгібуючих сполук у даному тесті оцінювали /л УЛго, як описано нижче.
У774 клітини, які збирали з культур з конфлюентністю близько 8095, висівали в концентрації
Зо 8 х 105 клітин/мл у повному середовищі (ОМЕМ, 1095 ЕВ5, 195 пеніцилін-стрептоміцин), яке містить 200 мкм Ре(ПШ)МТА (нітрилотриоцтова кислота), 100 мкл на комірку в 96-коміркових планшетах Місгосієаг (ОСгеїпег; Саї 655090), і вирощували при 37"С з 595 СО». Після інкубування протягом ночі, клітини 4 рази промивали попередньо підігрітим ОМЕМ без фенолового червоного, 30 мкл/комірку ОМЕМ без фенолового червоного додавали після фінального промивання, і додавали 10 мкл/комірку серійних розведень досліджуваних сполук у трьох повторностях. .)774 клітини пре-інкубували з досліджуваними сполуками при 37"С з 595
Со» протягом 15 хвилин, після чого додавали ТМЕ-гепсидин до фінальної концентрації 25 НМ.
Клітини інкубували в загальному об'ємі 50 мкл при 37"С з 595 СО» протягом 2 годин, потім додавали барвник Ноесп5ії 33342 у фінальній концентрації 0,5 мкг/мл для фарбування ядер, і далі інкубували 10 хвилин при 37"С з 595 СО». Клітини З рази промивали фосфатно-сольовим буферним розчином (РВ5) і фіксували в 100 мкл 495-ного розчину параформальдегіду в РВ5 протягом 15 хвилин за кімнатної температури. Після видалення розчину параформальдегіду, клітини З рази промивали фосфатно-сольовим буферним розчином, залишаючи 100 мкл на комірку, і планшети закривали плівкою. Реєстрували картини флуоресценції ТМК (530-550 нм порушення/575-625 нм випущення/400 мс час експозиції) і Ноеси5і 33342 (360-370 нм порушення/420-460 нм випущення/10 мс час експозиції) за допомогою спектрофотометра 5сапг (ОІутризх) для зчитування планшетів, оснащеного 20 х світлосильним об'єктивом. Реєстрували чотири зображення на комірку, що покривають близько 1500 клітин на комірку. Отримані зображення аналізували за допомогою програмного забезпечення бЗсапг для аналізу зображень. Аналіз зображень включав детектування ядер (Ноеспб5і 33342 флуоресценція), ідентифікацію асоційованих із клітиною ділянок, застосування віртуального каналу й визначення порога для зменшення тла, типу кулі, що котиться, після чого застосовували алгоритм середньої суми для вимірювання ТМК флуоресценції, пов'язаної із клітинами, як кількісного параметра оцінки інтерналізованного ТМЕ-гепсидину. Значення ІСв5о обчислювали за отриманим даними середньої суми з використанням статистичної обробки кривих "Іод(інгібітор) м5. відповідь" у програмі Ргізт 5 (Ссгарпрад боїмаге Іпс., версія 5.02). Для кожного набору даних порівнювали відповідність моделі "Іод(інгібітор) м5. відповідь (три параметри) і відповідність моделі "Іод(інгібітор) м5. відповідь - змінний нахил (чотири параметри)", і використовували дані ІСво для кращої моделі. ІСво дані для інгібіторів Ерп, протестованих у тесті інтерналізації гепсидину, перераховано в таблиці 1. Значення ІСзо для неміченого гепсидину в цьому тесті становить 0,015 з 0,011 мкМ.
Таблиця 1. Показані середні дані ІСво для інгібіторів Ерп, протестованих у тесті інтерналізації гепсидину, для декількох вимірів.
Таблиця 1
Мо (МКМ) Мо (МКМ) Мо (МКМ) Мо (МКМ) Мо (МКМ) 8 | 024 | 80 0545 | 120 | 0034 | 167 | 0145 | 219 | 243 16 | 090 | 82 | 0006 | 122 | 0026 | 170 | 0482 223 | 1,9 36 | 025 | 86 / 048 | 7126 | 0096 | 175 | 1025 | 230 | 04 39 | 007 | 89 0089 | 7129 | 0,353 | 178 / 3637 | 236 | 05 | 0049 90 0025 | 131 | 0090 | 179 | 0216 | 239 | 0,036 42 | 060 | 91 | 2,07 | 132 | 00580 | 180 /30,8055/ 242 | 8,92 47 | 072 1 96 | 2,97 | 138 | 0179 | 186 | 0,30 | 250 | 0014 54 | 046 | 98 | 1,85 | 140 | 3727 | 188 | 16 | 253 | 0226 і 55 | 00151 99 | 2,99 | 141 | 067 | 189 | 0060 | 256 | 0081
Продовження таблиці 1 60 | 239 | 104 | 0.90 | 151 | ол | 195 | 021 | 273 | 0228 68 | 25 | 10 1,699 | 157 | 0,717 | 206 | 08 | 278 | 0476 69 | 026 | 111 0035 | 158 | 00047 | 207 | 083 279 | 2009 я Те їов 1 ю ває сю |оа» -50 2. Біофізичний тест зв'язування феропортину з гепсидином
Цей біофізичний тест був розроблений для більш прямого підтвердження інгібування зв'язування гепсидину з феропортином (Ерп). Інкубування ТМЕК-гепсидину з очищеним людським РЕрп, виділеним із дріжджових клітин Ріспіа равзіопі5, які експресують людський Ерп із
Я-термінальним афінним маркером ЕГАсС (Вопассогвхі ді Райі, 2014), приводить до збільшення флуоресцентної поляризації (ФП) ТМК-гепсидинового лиганда. Низькомолекулярні інгібітори
Ерп тестували на предмет інгібування зв'язування ТМК-гепсидину з Ерп, детектируючи дозозалежне зниженню ТМК ФП сигналу, як докладно описане нижче.
Суміш 1,3 мкМ людського Ерп і 30 нт ТМЕ-гепсидину в буфері для ФП аналізу, що містить 50 міт Ттібз-НСІ ри 7,3, 200 міт Масі, 0,0295 СОМ, 0,195 В5А, розподіляли в 384-комірковий чорний планшет із круглодонними комірками малого об'єму (Согпіпуд, Саї. 3677) по 16 мкл на комірку. Додавали по 8 мкл серійних розведень досліджуваних сполук у дуплікатах, з фінальними концентраціями Ерп і ТМЕК-гепсидину 1 мкМ і 20 нМ, відповідно. Планшети інкубували 90 хвилин за кімнатної температури й заміряли паралельну (5) і перпендикулярну (Р) флуоресценцію за допомогою спектрофотометра для зчитування планшетів для візуалізації флуоресценції Зупегду НІ (ВіоТек). Значення ФП обчислювали як тР за наведеною нижче формулою.
Епаралл - Еперпенд шрР- -тл -єютж т лялт Пл х100
Епаралл - Еперпенд
Значення ІСво визначали за обчисленими значенням ІтР як описано для тесту інтерналізації гепсидину й заносили в таблицю 2. Значення ІС5о для неміченого гепсидину в даному тесті становить 0,37 ж 0,067 мкМ.
Таблиця 2. Наведені середні (АМЕ) для декількох вимірювань дані ІСвзо для інгібіторів Ерп, протестованих у біофізичному тесті зв'язування феропортину з гепсидином.
Таблиця 2 81111111 028271
Продовження таблиці 2
Мо (МКМ) Мо (МКМ) Мо (МКМ) Мо (МКМ) Мо (МКМ) 36 | 565 | 86 | 4957 | 126 | 02 | 173 | 0031 | 228 | 001 39 | 1,34 | 89 | 022 | 129 | 1,078 | 176 | 176 | 233 | 6,776 40 | 0068 | 90 | 0418 | 131 | 0из3 | 177 | 1544 | 236 | 023 47 | з42 | 96 | 7286 | 138 | 016 | 183 | 019 | 249 | 0,044 54 | 1137 | 98 | 573 | 140 | 69 | 186 | 014 | 251 | 0071 55 | 0087 | 99 | 4327 | 141 | 0049 | 187 | 3548 | 253 |0л481 бо | 0974 | 104 | 1,756 | 150 | 73 | 193 | 0074 Й. 61 | 7690 | 105 | 0дго | 151 0089 | 194 | 073 Й ЙЩД 63 | 0846 | 106 | 4457 | 152 | 0023 | 195 | 0077 Щ 64 | ї237 | 108 | 0478 | 153 | 5777 | 196 | 087 Щ 65 | 095 | 109 | 0272 | 154 | 0030 | 199 | 045 | Щ 68 | 4056 | 110 | Здг?2 | 155 | 046 | 205 | 029 Й.:: /З 69 | твіз | 111 | 0051 | 156 | 071 | 206 | 0036 Й.-:КК«Ж 70 | 7065 | 112 | 1035 | 157 | 427 | 207 | 0047 Й.:«Ж 71 | 05ов | 113 | 712 | 158 | 0041 | 208 | 0019 .Й.Й.С-ЧУИК,І.О ЇЇ. //С:Г("З 72 | 0931 | 114 | 023 | 159 | 0035 | 209 | 0038 Й.:К«Н: 74 | 0451 | 115 | 109 | 160 0097 | 210 | 1877 ЙДХ(З'Ї 75 | 71830 | 116 | 0058 | 161 | 026 | 211 | 054 ..//Д(|Ї 76 | 5083 | 117 | 90 | 162 | 04 | 212 | 37581Й.:КЄЯЖ.:Ц 77 | 2813 | 118 | 025 | 163 | 297 | 214 | злв68../././:/УН 79 | 0820 | 119 | 53 | 164 | 014 | 215 | 15610 Щ і 80 | 226 | 120 | 0071 | 165 | 0061 | 28 | 22
Інгібування здійснюваного феропортином транспорту заліза в аналізі спричиненої залізом відповіді.
Внутрішньоклітинні концентрації заліза в даному тесті побічно вимірюють шляхом моніторингу активності репортерного гена бета-лактамази (ВІА), гібридизированого із промотером людського феритина й пов'язаного з ним регулюючого елемента фактора, що контролює вміст заліза (КЕ), яке утримується в 5' нетрансльованій області мРНК феритину.
Експресування феропортину (Ерп) у такій лінії клітин приводить до відтоку заліза й зниженого рівня заліза, що призводить до зниження активності репортерного гена. З іншого боку, інгібування Ерп-опосередкованого відтоку заліза призводить до підвищення концентрації заліза в клітині, що детектується як підвищена активність репортерного гена. Низькомолекулярні сполуки, які є інгібіторами Ерп, тестували на предмет дозозалежних ефектів у такому /л Мйго аналізі спричиненої залізом відповіді, як описано нижче.
НЕК-293 лінію клітин 2354 генерували шляхом стійкого інтегрування (їі) химерної конструкції людський Ерп-ОЕР, вставленої в похідне доксициклін-інукованої рТКЕ-ТГіДНІ-ВІ плазміди
(Сіопіесі, Саї. 631068), і (ії) конструкції промотер людського феритина-ВГ А репортерний ген у похідне НЕК-293 Теї-ОМ Аайдмапсеа лінії клітин (Сіопіесп). Для створення конструкції феритин-
ВГА репортерний ген, 1,4 КБ фрагмент промотера людського феритина Н ампліфікували методом ПЛР із людської геномної ДНК (прямий праймер 5-САСОСТТТатТаАаСАТОСТОадА-З; зворотний праймер 5-ССаСсОСИаСсаАСТААсаАспАсца-3) і вводили перед ВГА геном, присутнім в реОМАтмб,2ссСепевВі АгегМ-РЕБ5Т плазміді (Іпмігодеп, Саї. 12578-043), тим самим заміщаючи оригінальний СММ промотер, і поміщали ІКЕ, який регулює трансляцію гена феритину, приблизно на 170 пар основ вище ініціюючого кодону репортерного гена. 2354 клітини збирали з культур із приблизно 8095-ною конфлюентністю, висівали в концентрації 1,8 х 105 клітин/мл у середовищі ОМЕМ/Е12 СІШамаАХ"М (Іпмігодеп, Саї. 31331-028), яке містить 1095 ЕВ5 (Сіопіеси,
Саї. 631106), 195 пеніцилін-стрептоміцин, 200 мкг/мл гігроміцин В (Іпмігодеп, Саї. 10687-010), бластицідин 5 мкг/мл (Іпмийгодеп, Саї. К-210-01), 4 мкг/мл доксициклін (Сіопіесії, Саї. 631311), в об'ємі 50 мкл на комірку в 384-коміркові планшети, покриті полі-д-лізином (РОЇ), та інкубували при 37"С з 595 СО». Після інкубування протягом ночі, додавали серійні розбавлення досліджуваних сполук (10 мкл/комірку) у чотирьох повторностях, і планшети далі інкубували протягом ночі при 37"С з 595 СО». Клітини промивали З рази збалансованим сольовим розчином Хенкса (НВ5З5), залишаючи 25 мкл на комірку. Активність ВА визначали шляхом додавання до клітин 5 мкл/комірку СепеВі Агег реагенту ССЕ4-АМ (Іпийгтодеп, Саї. К1085).
Після інкубування планшетів у темряві при 18"С протягом 60 хвилин, заміряли сигнали синьої й зеленої флуоресценції на скануючому спектрофотометрі для читання планшетів Заїйге2 (Тесап) з довжиною хвилі збудливого променя 410 нм і випущенням при 458 нм (синій) і 522 нм (зелений). Обчислювали співвідношення інтенсивності синьої/зеленої флуоресценції як критерію активності ВІ А, і визначали значення ЕСхо за обчисленим співвідношенням синьої/ зеленої флуоресценції, як описано для аналізу інтерналізації гепсидину. Дані ЕСв5о для протестованих інгібіторів Ерп наведені в таблиці 3. Значення ЕСзхо для гепсидину в цьому тесті становить 0,096 хз 0,063 мкМ (п - 37).
Таблиця 3. Середні (АМЕ) значення ЕСзо для інгібіторів Ерп, протестованих в аналізі спричиненої залізом відповіді, наведені для декількох вимірювань.
Таблиця З 26861111
Зо
Продовження таблиці З
Мо ЕСво (мкМ) Мо ЕСво (мкМ) Мо ЕСво (мкМ) Мо ЕСво (мкМ) 39 | 290 | 99 | 2280 | 145 | 47 | 195 | 355
Продовження таблиці З 68 | 7040 | 123 | 304 | 169 | 823 | 236 | 71272 75. | 600 | 127 | 042 | 171 | 123 | 243 | 140 86 | 2234 | 134 | 409 | 182 | 684 | 251 | 227 89 | 505 | 137 | 575 | 186 | 494 | 257 | 0636
ЕНН тн ИН НК не Я НЕ ШЕ гг 273 | 3604 нин шити шия шили ши сви шк Кк РР 11111 3. Аналіз інтерналізації й розкладання феропортину
НЕК-293 лінію клітин й354 (описано в прикладі 3) використовували для вимірювання здатності сполук викликати інтерналізацію й розкладання феропортину (Ерп) методом сортування клітин з активованою флуоресценцією (БАС5). Інкубування НЕК-293 2354 клітин у доксицикліновмісних середовищах індукувало експресію химерного білка людського Ерп-СЕР на поверхні клітин. Дані 10 незалежних експериментів показали, що вирощування НЕКЯЗ54 клітин протягом 48 годин у присутності 4 мкг/мл доксицикліну індукувало в середньому 42,690 ж 6,4 95 Ерп-СЕР-позитивних клітин. Низькомолекулярні Ерп-інгібуючі сполуки тестували на предмет дозозалежного впливу на Ерп-СЕР середню інтенсивність флуоресценції (МЕЇ) на лінії клітин НЕК-293 Ж354, як описано нижче.
НЕКЯЗ54 клітини збирали з культур з конфлюентністю близько 80595, висівали в концентрації 0,6 х 105 клітин/мл у середовищі ОМЕМ/Е12 СІШамаАХ "м (Іпийгодеп, Саї. 31331-028), що містить 1095 ЕВ (Сіопіесп, Саї. 631106), 195 пеніцилін-стрептоміцин (Іпуйтодеп, Саї. 15140-122), 200 мкг/мл гігроміцин В (Іпийгодеп, Саї. 10687-010), бластицідин 5 мкг/мл, (Іпмйгодеп, Саї. К210-01), 4 мкг/мл доксициклін (Сіопіесп, Саї. 631311), у кількості 50 мкл на комірку в 384-коміркових планшетах (СОгеїіпег; Саї. 781091) і вирощували при 37"С з 595 СО». Після інкубування протягом ночі, додавали 10 мкл/кюомірку серійних розведень досліджуваних сполук у чотирьох повтрностях, і планшети інкубували далі при 377С з 595 СО» протягом ночі. Клітини один раз промивали ЕАС5З-буфером (фосфатно-буферний сольовий розчин, що містить 195 ЕВ5, 2 мМ
ЕОТА і 0,0595 Мам»), збирали в ГАС5З-буфері з 0,5 мкг/мл йодиду пропідію (Зідта, Саї. Р4864) і аналізували на проточному цитометрі (САМТО"7 М |, ВО Віозсіепсе5), оснащеному високопродуктивним семплером. Живі НЕКЖЗ54 клітини відокремлювали як негативну за йодидом пропідію популяцію й аналізували на предмет експресування Ерп-СЕР. Обчислювали значення МЕ! Ерп-СЕР для 22000 живих клітин для кожного розбавлення сполуки, використовуючи Ріом/)о (Ттеє 5іаг5, Огедоп), і обчислювали потенціал Ррп-інгібіторів до індукування інтерналізації й розкладання Ерп-СЕР, як описано для аналізу інтерналізації гепсидину. Значення ЕСво для інгібіторів Ерп, протестованих в аналізі інтерналізації й
Зо розкладання феропортину методом ЕАС5, наведено в таблиці 4. Середнє значення ЕСво для гепсидину в цьому аналізі становить 0,004 хз 0,002 мкМ.
Таблиця 4. Середні (АМЕ) значення ЕСзо для інгібіторів Ерп, протестованих в аналізі інтерналізації й розкладання феропортину, наведені для декількох вимірювань.
Таблиця 4
ЕСво (мкМ) 11198 0,549 811111
Продовження таблиці 4
Сполука Ме |(ЕСво (мкМ) |Сполука Ме| ЕСво (мкМ ЕСво (мкм ЕСзо (мкм 11,073 0,571 1,029 0,678 171-8 0,319 (|2і3хЗ3нНо| 414 0,290 12452 0,885 39,745 16,985 0,075 0,043 1.207 228-В 3,775 1.245 0,930 41,330 1,050 23,692 2,956 0,523 1,850 38,250 0,071 1,188 0,590 0,130 5,059 2808 ї2н1о 0,679 0,530 7,862 2,512 3,015 0,325 3946 | 250 1 060 І
БО 0757 | 19381 1,391 0757 1,287 8,05о 1,828 о,О8І 5,30о 1,459 0,736 0,006 та 24.В4Б 0,518 4464 ІІТ 2,966 123 0194 3207 ЕІ: 196 2148 0,587 2,072 р 21210 ї462 0,069 17,8бО ері 240 17 17
Аналіз убіквітинування й розкладання феропортину
Відомо, що контакт клітин, які експресують феропортин (Ерп), з гепсидином ініціює
Б уУубіквітинування й наступні інтерналізацію й розкладання Ерп (Оіао, 2012). Здатність інгібіторів
Ерп викликати убіквітинування й розкладання Ерп досліджували шляхом аналізу імунопреципітації з використанням 774 лінії клітин мишачих макрофагів, які експресують Ерп при обробці залізом. 39774 клітини (05М7, Саї. АСС170) висівали в концентрації 0,8 х 106 клітин/мл в 15 мл середовища (МЕМ сірсо Саї. 11971-025, 1095 інактивованого нагріванням ЕВ5 сірсо саї. 10500-064, 195 пеніцилін-стрептоміцин сірсо Саї. 15140-122), що містить 200 мкМ Рей(ІП)-МТА, у чашках Петрі діаметром 10 см (Огеїіпег Саї. 664160) і інкубували протягом ночі при 37"С з 595
Со». Клітини інкубували із синтетичним людським гепсидином (Васпет, Саї. Н-5926) або Ерп- інгібуючими сполуками 10 хвилин або 120 хвилин. Клітини промивали й лізували крижаним лізуючим буфером (Ріегсе, І їе Тесппоїїдіє5, Саї. 87787), що містить суміш інгібіторів протеаз 1Х
НАЇГТ (Де їесппоіодіеє5, Саї. 78429) і 10 мМ йодацетамід (Зідта, Саї. ІЄ125) для стабілізації убіквітинованих білків. Іімунопреципітацію проводили за допомогою Ріегсе Сіаввіс ІР Кії (І ігте
Тесппоодіех, Саї. 26146) згідно з методикою виробника. Коротко, 2 мг білка в 1,25 мл ІР лізисного буфера інкубували за допомогою перемішування протягом 1 години при 4"С з контрольним агарозними бусинами для попереднього очищення лізата й зменшення неспецифічного сигналу. Незв'язаний лізат потім інкубували протягом ночі з 12 мкг (на реакцію) афінно-очищеного анти-Ерп антитіла Е308, яке вирощували проти О5Т химерного білка амінокислот 224-308 мишачого Ерп. Імунні комплекси вловлювали шляхом прикапування бусин
Рієгсе Ргоївїп А/С Рій Адагозе (І їе Тесппоїіодіе5, Саї. 20423) з розрахунку 14 мкл на реакцію, і отриману суспензію інкубували 1,5 години при 4"С з акуратним перемішуванням перекиданням.
Бусини промивали, і імунні комплекси прямо елюювали 75 мкл буфера 505 МиИРАСЕ І 05 (Пе
Тесппоіодієз5, Саї. МРО007), що містить ОТТ (Се Тесппоїодіеєз, Саї. МРООО9).
Після імунопреципітації зразки аналізували методом вестерн-блоттинга із застосуванням сироватки, яка містить кролячі антитіла до мишачого МТРІ1 (АІрпа Оіадпобвійс Іпіегпайопаї, Саї.
МТРІ1-А), і моноклональних мишачих антитіл до моно- і поліубіквітинованих кон'югатів (Еп7о
Ітезсієпсе5, Саї. ВМІ-РМУУВ810) для детектування феропортину й убіквітину, відповідно.
Кон'юговані з пероксидазою хріну мишачі моноклональні антитіла до легкого ланцюга Ід кролика (Абсат, Саї. ар99697) і до мишачого Іде На (Абсат, Саї. арб789) використовували як вторинні антитіла.
Ряд з одинадцяти інгібіторів Ерп тестували цим методом і порівнювали з гепсидином. Як показано на фіг. 1 і в таблиці 5, обробка клітин інгібіторами Ерп призводить до швидкого убіквітинування протягом 10 хвилин (Фіг. 1 верхня частина) і розкладання Ерп через 2 години (Фіг. 1 нижня частина). Ступінь розкладання Ерп інгібіторами Ерп була співрозмірна з ефектом гепсидину. Однак, обробка гепсидином давала убіквітинований Ерп з більш високою молекулярною вагою, у порівнянні з обробкою інгібітором брп, що свідчить про поліубіквітинування при впливі гепсидину, на відміну від моноубіквітинування при впливі інгібітору Ерп.
Таблиця 5. Звід результатів за інгібіторами Ерп, протестованим в аналізі убіквітинування й розкладання Ерп. Ефект від обробки інгібіторами рп відносно розкладання Ррп і убіквітинування Ерп оцінювали візуально по Вестерн-блотингу (ж співрозмірний з гепсидином; -
Зо немає ефекту; чт/- середній ефект).
Таблиця 5 7126. | 7771708. 11111111 1111111
Фіг. 1. Інгібітор Ерп ініціює убіквітинування й розкладання Ерп, експресованого в лінії клітин мишачих макрофагів. У774 клітини інкубували протягом ночі з Ре(П)-МТА для ініціювання вироблення Ерп. Потім клітини обробляли 10-разовими ІСз5о концентраціями, визначеними в аналізі інтерналізації гепсидину (див. таблицю 1), гепсидином (Гепсидин, 150 нМ) або інгібіторами Ерп: ілюстративний приклад Ме 208 (210 нМ), ілюстративний приклад Мо 167 (1,5
МКМ), Сполука Мо 127 (120 нМ), Сполука Мо 152 (40 нМ) протягом 10 або 120 хвилин перед збором і імунопреципітацією анти-Ррп антитілом Е308. Клітини, оброблені без додавання активних речовин, збирали через 120 хвилин (контроль).
Імуноблотинг імунопреципітатів з анти-Ерп антитілом МТР1 виявив зникнення феропортину через 120 хвилин після обробки інгібіторами Ерп, у порівнянній зі зразком, обробленим гепсидином, ступені (верхня частина). Швидке убіквітинування Ерп спостерігалося через 10 хвилин після обробки клітин інгібіторами Ерп і гепсидином. Білкові стандарти молекулярних ваг наведені ліворуч у кДа.
4. Пригнічення виведення заліза інгібіторами феропортину
Активність гепсидину й сполук-інгібіторів феропортину в плані здатності блокувати експорт заліза за допомогою феропортину тестували на клітинах Т47О (ЕСАСС, Саї. 85102201), як описано нижче.
Клітини розміщали в 24-коміркових планшетах (Огеїпег, Саї. 662160) по 350000 клітин а комірку й інкубували протягом ночі з 100 мкМ "Ре ("зЕє(ІІ)-сульфат, Мітог Рпапта Ваїсп Мо. КОК 3085) у середовищі, що містить 500 мкМ І -аскорбінової кислоти (Зідта Аїагісп, Саї. 795437).
Клітини один раз промивали 500 мкл буфером захоплення заліза (В; РІРЕ5 40мМ, сСаї.
Р1851, глюкоза моногідрат 10 мМ, Саї. 49158, хлорид натрію 260 мМ, Саї. 71379, хлорид калію 20 мМ, Саім РОБ41, сульфат магнію 2 мМ, Саї. 63138, бБідта Аїагісп), потім один раз видаляючим буфером (2 хвилини інкубування, ВРОЗ 100 мкт, Саї. 11890 і Маг25204 500 мкМ,
Са 157953, бідта Аїагісй, в В), ії знову два рази ІВ. Серійні розбавлення гепсидину (Васпет) або інгібіторів феропортину (4 мкмМ-0,0064 мкМ, 5-разове розбавлення) додавали в загальному об'ємі 0,6 мл на комірку. Клітини інкубували при 37"С з 595 СО» протягом 20 годин.
Збирали надосадові розчини й визначали вміст "Ре із застосуванням мас-спектрометрії з індуктивно-зв'язаною плазмою (ІСР-М5, Тпепгто зсіепійіс, ЕІетепі 2). Відокремлювали пелети для вимірювання концентрації білків. Результати наносили на діаграму, виражаючи їх у нанограммах "Ре у надосадовому розчині на міліграм білка в клітинні лизатах. ілюстративний приклад Мо 127 пригнічував виведення заліза в близькому ступені з ендогенним Ерп лігандом гепсидином (Фіг. 2).
Фіг. 2. Репрезентативний приклад пригнічення виведення заліза гепсидином (ІСзо0,086 мкМ) та ілюстративним прикладом Мо 127 (ІС5оо,080 мкМ). 5. Гіпоферемія в інтактних мишей
Ін'єктування синтетичного гепсидину інтактним мишам (дикий тип) приводило до зниження рівня заліза в плазмі крові (на 40-5095 відносно контрольної групи) з максимальним ефектом через 3-4 години після введення (Кімега, 2005; фіг. ЗА). Ці дані говорять про те, що гепсидин, який вводиться ін'єкційно зв'язується й ініціює інтерналізацію феропортину (Ерп) у дуоденальних ентероцитах і спленоцитах, викликаючи швидке падіння рівня заліза в плазмі крові. Аналогічно, низькомолекулярні інгібітори Ерп, які вводяться перорально, знижували
Зо рівень заліза в плазмі крові в М/Т С57ВІ/56 мишей дозозалежним чином (Фіг. ЗВ), з ефективністю, співрозмірною з гепсидином. Ці дані показують, що інтактних мишей можна використовувати як просту і надійну модель для тестування гострої ефективності інгібіторів Ерп іп умо.
Самок С57ВІ /Є мишей (дапмієг, Егапсе) у віці 9 тижнів тримали на стандартній дієті (Напап
Ргоміті Кіїба 3436) і вводили перорально (р.о.) сполуки або відповідну кількість носія в об'ємі 10 мл/кг ваги тіла. Інгібітори Ерп уводили у вигляді препарату в 0,595-ном розчині метилцелюлози у воді або 2095 кремофор ЕГ/ вода й уводили перорально мишам у дозуванні 10, 30 або 100 мг/кг ваги тіла. Через З години мишей претермінально забивали в камерах з ізофлураном і брали зразки крові з ретроорбітального сплетення. Мишей забивали цервікальною дислокацією й відбирали селезінку, печінку й дванадцятипалу кишку, використовуючи їх надалі для біомаркерного аналізу. Усі експерименти проводили відповідно до ліцензії, підтвердженої компетентними ветеринарними службами. Плазму відокремлювали центрифугуванням крові в гельвмісних мікроконтейнерах, і рівень заліза в плазмі визначали за допомогою тесту
МИ ТІСЕМТ Ігоп аззау (Аброй Оіадповісв5, 6КО5Б). У кожній групі було по вісім мишей, і застосовували односпрямований дисперсійний аналіз із виправленнями Бонферони для множинних порівнянь для аналізу статистичних відмінностей між експериментальними групами.
Ефективність деяких інгібіторів Ерп для МУТ С57ВІ /Є мишей наведено в таблиці 6.
Фіг. З. Зниження рівня заліза в плазмі крові, спричинене гепсидином і інгібітором феропортину сполукою 94 (ілюстративний приклад Мо 94).
А. Кінетика рівня заліза в нативних мишей С57ВІ /б, яким ін'єктували синтетичний гепсидин (5 мг/кг) інтраперитонеально (і.р.) протягом зазначеного часу. 7 - 77- показує статистично значиме зниження рівня заліза в плазмі крові в порівнянні з мишами, яким уводили фосфатно- сольовий буфер (РВ5).
В. Рівень заліза в плазмі крові в нативних мишей С57ВІ/6, яким уводили зазначені кількості гепсидину (і.р.) або сполуки 94 (ілюстративний приклад Мо 94). (р.о.) протягом З годин.
Таблиця 6. Ефективність інгібіторів Ерп, протестованих у моделі гіпоферемії в нативних мишей.
Зниження рівня заліза в плазмі крові, інуковане деякими інгібіторами феропортину, що вводяться р.о. нативним УУТ С57ВІ /6 мишам у дозуванні 10, 30 і 100 мг/кг. Відносне зниження бо рівня заліза в плазмі крові через З години після введення обчислювали як різницю середніх значень концентрації заліза в плазмі крові у тварин, яким уводили інгібітор Ерп і значеннь для тварин, яким уводили тільки носій. Отриману різницю в середніх значеннях вмісту заліза між контрольною групою й групою, якої вводили досліджувану сполуку, потім ділили на середній вміст заліза в плазмі для контрольної групи (якій вводили тільки носій) і вносили в таблицю у вигляді відсотків.
Таблиця 6 11111111 Зниженнярівнязалізавплазмічерез Згодини(90).ЙЛ-:У
Доза Доза Доза 10111128 111 нннрРИОС ВШ НН НИ В 551 111111117101111171111111111201 11111155 2 90111101 111111110 14 77794177711111730 | ...50 | .ЮЙ17780 2 жюьБ25 57 87177118 111111171241 11111149 71591 17771111117141117Ї171111117126 17711116 гл Ї1111171761111171ї11111112111111154 0 б. Запобігання всмоктування заліза в анемічних пацюків
Для оцінки ефективності /7 у/мо інгібіторів феропортину (Ерп) відносно блокування всмоктування заліза, серію інгібіторів Ерп протестували в щурячій моделі анемії на всмоктування заліза. Пацюків лінії Умієтаг (вік 3-4 тижня, п-5, дапміег І арх) тримали на дієті з низьким вмістом заліза (Ргоміті-Кіїра, Саї. 2039) до моменту, коли їх показник гемоглобіну (НбБ) досягав 7 - 8 г/дл за один день до введення інгібіторів Ерп. За одну годину до перорального введення 0,5 мг/кг сульфату заліза, перорально вводили досліджувані сполуки у вигляді препарату в розчині метилцелюлози або кремофор. Брали зразки крові із хвостової вени за одну годину до введення заліза (- 1 год.), відразу після введення інгібіторів Ерп (0 год.) і через 1 годину (1 год.), третя година (3 год.) та іноді аж до б годин (б год.) після введення досліджуваних сполук. Вимірювали вміст заліза в плазмі крові (Або Оіадповііс5, Саї. 6КО5) і обчислювали пригнічення росту вмісту заліза в плазмі крові через три години після введення досліджуваних сполук, як критерію ефективності інгібіторів Ерп у блокуванні всмоктування заліза (таблиця 7). Як показано на фіг. 4, пероральне введення інгібітору Ерп - ілюстративного прикладу Мо 55 - у дозуванні З мг/кг, 10 мг/кг або 30 мг/кг знижував вміст заліза в плазмі крові на 54965, 72905 і 8995, відповідно, через три години після введення заліза, у порівнянні зі вмістом заліза в плазмі крові в контрольних тварин перед уведенням заліза, з корегуванням на фонову концентрацію заліза в плазмі крові в контрольних тварин, яким не вводили дозу заліза.
Таблиця 7. Інгібітори Ерп, протестовані в щурячій моделі анемії на предмет пригнічення всмоктування заліза. Показані значення відносного пригнічення (95) росту концентрації заліза в плазмі крові, скореговані на середні фонові значення концентрації заліза в плазмі крові в контрольній групі, якій не вводили дозу заліза, у порівнянні з контрольними групами, яким
Зо уводили тільки носій перед уведенням заліза. Показані середні значення для груп (п-5), яким уводили зазначені дозування інгібітору Ерп. Показані статистично значимі (двухфакторний дисперсійний аналіз АМОМА із критерієм Бонферони) відмінності між тестовою групою (уводили досліджувану сполуку) і контрольною групою (уводили тільки носій) (7 р«0,001; и р«0,О1, 7 р-0,05).
Фіг. 4. Дозозалежне блокування всмоктування заліза в анемічних пацюків інгібітором Ерп - ілюстративним прикладом Мо 55. За одну годину до перорального введення дози сульфату заліза (0,5 мг/кг), перорально вводили ілюстративний приклад Мо 55 у дозуванні З мг/кг (світло- блакитна лінія), 10 мг/кг (зелена лінія) або 30 мг/кг (темно-синя лінія). Уведення ілюстративного прикладу Мо 55 приводило до статистично значимого (р«0,001) і дозозалежного пригнічення росту концентрації заліза в плазмі крові, яке спостерігається через З години після введення заліза, у тварин, яким уводили тільки носій (червона лінія). Показані також фонові значення вмісту заліза в плазмі крові в групи, якій вводили тільки носій і не вводили залізо (чорна лінія).
Для кожної групи й моменту часу зазначені середні значення зі стандартними відхиленнями.
Таблиця 7 77111111 | Пригнічення ростуконцентраціїзалізавкрові(9)черезЗгодини.д /-: чу
Доза Доза Доза Доза Доза 11171 но1777112и1 | 4267 | 649 |1117сно 221 но 17777118 111297 | 577 0 |1117сно 77740 | но. | 777но 1777 32753111 97и0 1755... | но 1/7 БИ" 72791 ло91Ю 1758... | вно 1777 но | но | б" | 95". 7794 | 5 1777711710111171117077 | нео | но 07127. | вно 17777178 477 | 79 |1171сно 177154. | вно 17777227 |7711116 | 581 |1717171сно 071598. | о 17772113 17 |1111сно 107167. | о 17139147 |111сно 711 | но 17777118 Ї111167 |з |111сно 7208. | о. 177577 8611 лоеи|17171сно.1 н.о. - не визначене. 7. Корекція гіперферемії в мишей з дефіцитом бета 2-мікроглобуліну
Мутації в генах, які буруть участь у регулюванні роботи системних депо заліза, таких як гепсидин (Натр!1), викликають перенасичення залізом у мишей і людей. НЕЕ, НОМ і ТЕК2 молекули на гепатоцитах необхідні для сигналізації про адекватне вироблення гепсидину, і їхній дефіцит приводить до патофізіологічно низьких концентрацій гепсидину й надлишкового усмоктуванню заліза. НЕЕ мутації є найбільш частою причиною вродженого гемохроматоза (НН) у людей європеоїдної раси. НЕЕ є представником МНС-класу ізомембранної молекули, яка зв'язується з бета 2-мікроглобуліном і бере участь у транскрипційному регулюванні гепсидину через рецептор кісткового морфогенетичного білка (ВМРЕ). НЕЕ-/- миші мають знижений рівень гепсидину, у них розвивається гіперферемія й високий вміст заліза в печінці, що робить їх придатною тваринною моделлю для вивчення перенасичення залізом у людей (2пои, 1998). У мишей з дефіцитом бета 2-мікроглобуліну (р2т-/-) розвивається гіперферемія й гемохроматоз, аналогічно до НЕЕ-/- тварин, оскільки бета 2-мікроглобулін необхідний для
Зо експресування НЕЕ на поверхні клітин ії функціонування НЕЕ (Ноїпепрегод апа Моїапа, 1996).
Внаслідок недоступності НЕЕ-/- мишей, використовували р2т-/- мишей як моделі перенасичення залізом. Пілотне дослідження підтвердило, що миші НЕЕ-/- і р2т-/- мають подібні параметри, що мають відношення до обміну заліза.
Самок і самців гомозиготних р2т-/- мишей одержували від Часкзоп І арогашгіез (86,129Р2-
В2тіт'!Опс/у, 5іосК Митбрег: 002087) у віці від б до 7 тижнів і тримали на стандартній дієті (Напйап Ргоміті Кіа 3436) без обмеження доступу до їжі й води. Мишей М/Т С57ВІ/6 відповідного віку й статі одержували від Спагез Кімег. Для вивчення гострих ефектів інгібіторів феропортину (Ерп) на перенасичення залізом, Б21т-/- мишам уводили тестовані сполуки або відповідну кількість носія в об'ємі 10 мл/кг ваги тіла. Сполуки-інгібітори Ерп уводили у вигляді препарату в 0,595 метилцелюлоза/вода або 2095 кремофор ЕЇ/вода, і вводили мишам перорально в дозуванні 50 мг/кг ваги тіла. М/Т контрольні тварини одержували тільки носій.
Через три години мишей претермінально забивали в камерах з ізофлураном і відбирали зразки крові з ретроорбітального сплетіння. Мишей забивали цервікальною дислокацією й відбирали селезінку, печінку й дванадцятипалу кишку, використовуючи їх надалі для біомаркерного аналізу. Усі експерименти проводили відповідно до ліцензії, підтвердженої компетентними ветеринарними службами. Плазму відокремлювали центрифугуванням крові в гельвмісних мікроконтейнерах (ВО Віозсіепсе5), і рівень заліза в плазмі визначали за допомогою тесту
МИ ТІСЕМТ оп аззау (Аброй Оіадповіїс5, 6КОБ). У кожній групі було по 4-9 мишей, і застосовували односпрямований дисперсійний аналіз із виправленням Бонферони для множинних порівнянь для аналізу статистичних відмінностей між експериментальними групами.
Для дослідження ефекту інгібіторів Ерп - ілюстративного прикладу Мо 40 їі ілюстративного прикладу Мо 94 - за умов перенасичення залізом, 52т-/- мишам або М/Г контрольною тваринам уводили інгібітори Ерп або носій протягом З годин. Внаслідок своєї генетично обумовленої недостатності, Б2іт-/- миші, яким уводили тільки носій, демнстрували суттєво вищий рівень заліза в плазмі крові, у порівнянні з МУТ мишами (Фіг. 5, середнє для групи 60 мкМ в А і 56 мкм в В). Уведення Б2Іт-/- мишам ілюстративного прикладу Мо 40 або ілюстративного прикладу Мо 94 у дозуванні 50 мг/кг протягом З годин корегувало підвищений рівень заліза в плазмі крові до значень, які спостерігаються у контрольних МУММТ тварин. Ці дані демонструють високу ефективність низькомолекулярних інгібіторів феропортину в релевантній моделі захворювання.
Корекція вмісту заліза в плазмі крові спостерігалася в додаткових дослідженнях, як коротко резюмовано в таблиці 8.
Фіг. 5. Повне корегування підвищеного вмісту заліза в плазмі крові в Бб2т-/-мишей при введенні інгібіторів феропортину - ілюстративний приклад Мо 40/метилцелюлоза (А.) та ілюстративний приклад Мо 94/кремофор ЕГ. (В.) - протягом З годин.
Таблиця 8. Інгібітори Ерп, протестовані в мишачій моделі дефіциту бета 2-мікроглобуліну на предмет зниження підвищеного вмісту заліза в плазмі крові.
Кров брали через 1 (Ж) або З (ЖЖ) години після перорального введення зазначених дозувань інгібіторів Ерп мишам з дефіцитом бета 2-мікроглобуліну й визначали концентрації заліза в плазмі крові. Показане відносне зменшення (95) вмісту заліза в плазмі крові, яке вираховували як різницю середніх значень вмісту заліза у тварин, яким уводили інгібітор Ерп, та значень, знайдених для тварин, яким уводили тільки носій. Різницю в середніх значеннях вмісту заліза між контрольною (уводили тільки носій) і дослідною (уводили досліджувані сполуки) групою
Зо потім ділили на середній вміст заліза в контрольній групі й виражали у відсотках. Значення для самок (9) і самців (7) наведені окремо, оскільки була відзначена виражена статева відмінність в ефективності. Показані виявлені статистично значимі (двухфакторний дисперсійний аналіз
АМОМА із критерієм Бонферони) відмінності між групами, яким уводили досліджувану сполуку, і контрольними групами (уводили тільки носій) (7 р«е0,001; и р«0,01, и р«0,05).
Таблиця 8
Сполукаме | | Доза2омукг | Дозабомг/юк п 5Б5-- З 05 5 ооо ОО о 3 ШШВБВИА- 65 5 («52 А Я -« -- яю 10ИБ- - С Я Я | - -- -252я - - (БАЗ «т - - - ж - - - --« 2 -- - -- 8 | 77717нею 11711115 ВИ111С1С1 а ГБ -З- 2 - 5 - - Є Ь « -- - - 8 | ..77не. 7 Ї177711171171671 жк жк я ША « ОО 1 Лю о о ооговн010ЗШЗЗЗЗ2- - 0: Х 5 - Ж 5 Є ж Є - -юя2 6 -- т 8. Запобігання перенасичення залізом у мишей з дефіцитом бета 2-мікроглобуліну
Як результат зниженого вмісту гепсидину й посиленого всмоктування заліза, миші з дефіцитом бета 2-мікроглобуліну (Б21ітп-/-), що перебувають на стандартній дієті, акумулюють надлишкові кількості заліза в печінці, серці й підшкомірковій залізі. Пілотне дослідження показало, що накопичення заліза в печінці в мишей ра2т-/- починається у віці 3-4 тижнів, і що вміст заліза в печінці досягає 4-разового значення в порівнянні з мишами дикого типу (УМТ) у віці б тижнів. Крім того, переклад З-тижневих р2т-/- мишей на дієту з низьким вмістом заліза (ОС) відразу після завершення грудного вигодовування запобігало накопиченню заліза в печінці у віці 6-7 тижнів. Досліджували ефективність інгібіторів Ерп у запобіганні накопичення заліза в печінці в Б2т-/- мишей. Мишам раг-/- у віці З тижнів, які утримувалися на дієті з низьким вмістом заліза (І ІС), уводили інгібітор Ерп або тільки носій (метилцелюлоза; 10 мл/кг). У мишей був доступ до питної води з добавкою 1мМ ?Ре(ІІ)-сульфату й 10 мМ аскорбінової кислоти.
Уведення інгібітору Ерп або носія з наступним доступом до залізовмісної води продовжували протягом 14 днів. Мишей забивали й аналізували вміст заліза в печінці й селезінці методом
ІСР-ОЕ5 (визначали всі ізотопи заліза), а тканини печінки додатково аналізували на предмет концентрації Ре (ІСР-М5). Дані, резюмовані в Таблиці 9, показують, що пероральне введення інгібіторів Ерп протягом двох тижнів запобігало накопиченню заліза в печінці в р2т-/- мишей і підвищувало концентрацію заліза в селезінці, що вказує на інгібування феропортину як у кишківнику, так і в селезінці.
Наведені дані демонструють ефективність низькомолекулярного інгібітору феропортину в запобіганні накопичення заліза в печінці в р2-/- мишей, що підтверджує правильність концепції у відповідній моделі захворювання.
Таблиця 9. Інгібітори Ерп, протестовані в мишачій моделі дефіциту бета 2-мікроглобуліну на предмет пригнічення перенасичення залізом у печінці.
Печінку й селезінку відбирали після 14 днів уведення (перорально; 2 рази на день) зазначених дозувань інгібіторів Ерп мишам з дефіцитом бета 2-мікроглобуліну. Загальну концентрацію заліза в тканинах печінки й селезінки визначали за допомогою методу ІСР-ОЕ5, а концентрацію "Ре у печінці визначали за допомогою методу ІСР-М5. Показані відносні зміни (96) вмісту заліза в тканинах, які були обчислені нормалізацією різниці між середніми значеннями вмісту заліза в тканинах для тварин, яким уводили інгібітори Ерп, і для тварин, яким уводили тільки носій, за середнім значенням для контрольної групи (якій вводили тільки носій). Значення для самок (7) і самців (7) наведені окремо, оскільки була відзначена виражена статева відмінність в ефективності. Показані виявлені статистично значимі (двухфакторний дисперсійний аналіз АМОМА із критерієм Бонферони) відмінності між групами, яким уводили досліджувану сполуки, і контрольними групами (уводили тільки носій) (7 р-0,001; и реб,01, и р«0,05). н.о. - не визначене; н.д. - недоступно.
Таблиця 9
Сполука заліза в селезінці (90) заліза в печінці (о у печінці (95)
Ме 77720.7..17.7.юЮюИю.60 | 20 | 60 | 20 | 60 р-р р 2 6 р 9 28 2 Щщ| 49 | 716 |ЦЮрюрюрю25 | 8 1 22 2 6 ох 9 « « Р 2 6 9 5 о 5-25 3 5 5 5 5 фнн-- нн ою ---- 25 А 55 5 « « « « Р о п я б | вно. | 36 | но | 857 | но. | 957 я 5 - 55 ЛА 65 ОС- А 6 Д 5 р ло Я ло б | вно | 4 | но. 79 | но. | нд. а? --- 5 А 85 о 6 в'я л 6 о гово ---2--- 1-5 ве 9. Поліпшення при анемії, неефективному еритропоезі та перенасиченні залізом у мишачій моделі середньої р-таласемії
В-таласемія - це спадкова анемія, спричинена мутаціями гена ВД-глобіна гемоглобіну, що приводить до появи атипових червоних кров'яних тілець зі скороченим часом життя. Найбільш важка форма, велик таласемія, вимагає переливань крові, які приводять до розвитку вторинного перенасичення залізом. У пацієнтів із середньою таласемією спостерігається незалежна від переливань крові анемія середньої тяжкості, але в них все-таки розвивається перенасичення залізом через неефективний еритропоез й хронічне пригнічення вироблення гепсидину.
Як показано в попередніх прикладах, пероральні інгібітори феропортину (Ерп) аналогічно до гепсидину блокують експорт заліза із клітин /л м/о, який здійснюється феропортином, і при введенні мишам дикого типу тимчасово знижують рівень заліза в плазмі крові. Грунтуючись на цих результатах і опублікованих дослідженнях (5сптіаї РУ, еї аї, Віооа 2013, Со 5, єї аї, ОСІ, 2013 ї Сази С. еї аї, Віоса, 2016), інгібітори Ерп тестували щодо їх здатності запобігати накопиченню заліза й поліпшувати еритропоез при середній таласемії за допомогою обмеження всмоктування заліза й повторного використання заліза зі старіючих еритроцитів.
Ефективність інгібіторів Ерп досліджували за допомогою мишачої моделі незалежної від переливань крові рД-таласемії. У мишей з гетерозиготною делецією генів ВІ! ї Д2 глобіна (які називаються НЬр 1п3/- мишами) розвивається незалежна від переливань крові р-таласемія, неефективний еритропоез, спленомегалія й вторинне перенасичення залізом у селезінці, печінці й нирках. Гетерозиготних Нр 1п3/- мишей одержували від ЧУаскзоп Іарогайогіє5 (86;129Р-НЬЬ-Б1іт1 пс. НЬр-ргіїтіОпс/), 5їосК Митбег: 002683) у віці 8-18 тижнів, і під час експерименту утримували на дієті з низьким вмістом заліза (Нагіап Ргоміті Кіїба 2039, 13,4 ррт
Бе) без обмеження доступу до їжі. НЬЬ ї1п3/- мишам уводили два рази на добу або досліджувану сполуку в дозуванні 20 або 60 мг/кг, або метилцелюлозу (10 мл/кг, Зідта, Саї. 274429) як носій. У проміжках між уведеннями зазначених доз, миші мали доступ до питної води з додаванням 1 мМ Ре(ІІ)-сульфату (Мітог РІпагта, Ваїсп Мо. КОК 3096) і 10 мМ аскорбінової кислоти (Зідта, Саї. 795437) протягом 6 годин. Концентрацію т9Ре(ПІ)-сульфату, що додається в питну воду, підбирали таким чином, щоб замістити споживання заліза зі стандартним кормом для гризунів, де вміст заліза становить 250 м.д. Доступ до води без »8ге(ІІ)-сульфату й аскорбінової кислоти надавали під час інших 18 годин. Уведення інгібіторів
Ерп або носія з наступним доступом до залізовмісної води повторювали протягом 20-46 днів.
Аналогічно до показаного раніше для мишей дикого типу й Бб2т-/- мишей, інгібітори Ерп, які вводяться протягом З годин, ефективно знижували рівень заліза в плазмі крові також в Нрр 1п3/-- мишей (таблиця 10), демонструючи здатність даних малих молекул викликати обмеження рівня заліза.
НЬр 1п3/4- миші є анемічними, з рівнем гемоглобіну в діапазоні 70-80 г/л. Пероральне
Зо введення інгібіторів Ерп мишам НЬЬ їп3/- протягом двох тижнів значно підвищувало рівень гемоглобіну в порівнянні з контрольною групою, якій вводили тільки розчинник (таблиця 10).
Зміна рівня гемоглобіну в групі, якій вводили тестовані сполуки, у порівнянні з контрольною групою, досягала 19-22 г/л до кінця дослідження. Додатково заміряли також гематологічні параметри в периферичній крові за допомогою автоматичного аналізатора кров'яних тілець.
Уведення НЬр 1п3/- мишам інгібіторів Ерп підвищувало число червоних кров'яних тілець, збільшувало гематокрит і зменшувало концентрацію ретикулоцитів і ширину розподілу еритроцитів за об'ємом (КОМ), що свідчить про поліпшення еритропоеза. Крім того, НЬрбБ 1п3/ч-- миші, які одержували інгібітори Ерп, мали значно більш низьке число лейкоцитів у крові в порівнянні з контрольною групою, що додатково демонструє сприятливий вплив інгібіторів Ерп на корегування паталогічно змінених параметрів у даній моделі захворювання. Таким чином, інгібітори Ерп проявляли значну поліпшуючу дію при анемії й корегували склад крові в мишачій моделі середньої таласемії.
Неефективний еритропоез в НЬр 1п3/- мишей викликає надлишкове розростання еритроїдних попередників у селезінці, приводячи до спленомегалії. Уведення НЬБ 1п3/- мишам інгібіторів Ерп приводило до значного зниження ваги селезінки, демонструючи потенціал інгібіторів Ерп забезпечувати реверсію спленомегалії (Таблиця 10).
Вплив інгібіторів Ерп на еритропоез досліджували, аналізуючи відсоток еритроидних попередників, які диференціюються у кістковому мозку й селезінці за допомогою проточної цитометрії й маркерів Тег119 (еріозсіепсе, Саї. 17-5921) ії Сб044 (Віоієдепа, Саї. 103028).
Клітини кісткового мозку або селезінки виділені з НЬЬ 1п3/- мишей, яким уводилися інгібітори
Ерп, містили значно менший відсоток ранніх еритроїдних попередників проеритробластів, базофільних і проліхроматичних еритробластів, і більш високий відсоток зрілих еритроцитів, у порівнянні з контрольною групою НБЬБ їп3/- мишей, яким уводили тільки носій (Таблиця 10). Ці дані показали, що інгібітори Ерп знижували виразність неефективного еритропоеза в НЬБЬ 1п3/ч- мишей, і ці результати узгоджуються з поліпшенням гематологічних параметрів крові.
Вміст еритропоетину в плазмі крові в НЬр 1п3/- мишей і пацієнтів, які страждають на таласемію, підвищений внаслідок відповідної реакції на анемію, гіпоксію й неефективний еритропоез ((зцо еї аїЇ. УСІ, 2013). В НЬБ їп3/- мишей, яким уводили інгібітори Ерп, спостерігався значно менший вміст еритропоетину в плазмі крові (Юиозеї ЕГІЗА КО Зуіетв, бо Са 0уУ959) у порівнянні з контрольною групою, якої вводили тільки носій, найімовірніше внаслідок частково скорегованої анемії й поліпшеного еритропоеза (таблиця 10).
Підвищений рівень еритропоетина в Нрр 1п3/- мишей викликав посилення вироблення еритроферону - еритроїд-регулюючого гормону, для якого відома здатність пригнічувати гепсидин (Каші Ї. еї аї, Маї. Сепеї.,, 2014). Відповідно до зниженого вмісту еритропоетину в плазмі крові, експресія мРНК еритроферону була значно знижена в селезінці НЬЬ (п3/- мишей, яким уводили інгібітор Ерп, у порівнянні з мишами, яким уводили тільки носій (Таблиця 10).
Еритроферон виробляється попередниками еритроцитів, що масово розростаються в селезінці
НЬбБ їп3/- мишей внаслідок екстрамедулярного еритропоеза. Таким чином, вплив інгібіторів Ерп на експресію еритроферону в селезінці здійснюється через поліпшення еритропоеза.
Підвищена потреба в залізі через неефективний еритропоез й хронічно низький рівень гепсидину в пацієнтів, які страждають на таласемію, викликає накопичення заліза в органах і відповідні патологічні прояви, такі як гепатоцелюлярна карцинома й серцева недостатність (Кімейа 5. Наептайоіодіса, 2015). В НрБЬ 1п3/ї- мишей всмоктується надлишкова кількість заліза як наслідок неадекватно низького рівня гепсидину порівняно з високим вмістом заліза в печінці, селезінці й нирках, і підвищеною експресією феропортину у дванадцятипалій кишці (Сагаєпопі 5., Віоса, 2007). Загальний вміст у печінці заліза й Бе в органах НЬБ іп3/- мишей, яким уводили носій або інгібітори ЕРрп, аналізували методом емісійної спектрометрії з індуктивно- зв'язаною плазмою (ІСР-ОЕ5) і мас-спектрометрії з індуктивно-зв'язаною плазмою (ІСР-М5), відповідно. Концентрації "Ре у печінці й селезінці НЬр ї1п3/- мишей, яким уводили інгібітори
Ерп, були значно нижчими, ніж у мишей, яким уводили тільки носій, демонструючи, що інгібітори Ерп запобігають накопиченню заліза в органах (Таблиця 10).
Оскільки інгібітори Ерп системно доступні, вони здатні блокувати експорт заліза у всіх феропортин-експресуючих тканинах, включаючи дванадцятипалу кишку, селезінку й печінку.
Відповідно, очікується, що інгібітори Ерп запобігатимуть усмоктуванню заліза із дванадцятипалої кишки, однак вони не можуть вилучити вже наявне залізо з печінки й селезінки. Дійсно, загальний вміст заліза в мишей, яким уводили інгібітор Ерп або носій, залишалося незмінним (дані не показані). Важливо, що інгібітори Ерп значно зменшували концентрацію Ре у селезінці й печінці НЬЬ 1п3/- мишей, демонструючи здатність даних малих молекул запобігати накопиченню заліза.
Зо Крім того, були детектовані активні форми кисню (АФК) у клітинах кісткового мозку за допомогою флуоресцентного індикатору, СМ-НгОСЕВА (Тнепто РізНег 5сієпійіс, Саї. С6827).
Проточний цитометричний аналіз показав, що інгібітори Ерп значно зменшували вміст АФК у зрілих еритроїдних клітинах, у порівнянні з контрольною групою НЬБ 1п3/-- мишей, яким уводили тільки носій (Таблиця 10).
Ці дані показали здатність перорально прийнятих низькомолекулярних інгібіторів феропортину впливати на перебіг захворювання при поліпшенні стану у випадку анемії й неефективного еритропоеза, а також при пом'якшенні спленомегалії й при запобіганні подальшого накопичення заліза в печінці й селезінці в моделі середньої р-таласемії.
Таблиця 10 мг/кг сполуки сполуки 20/60 мг/кг сполуки 20/60 мг/кг мг/кг мг/кг сполуки 20/60 мг/кг
Продовження таблиці 10 сполуки 20/60 мг/кг
Запобігання накопичення Ре у печінці при о о о о
Зменшення вмісту еритропоетина в плазмі о о о о
Зниження мРНК еритроферона в селезінці о о о
Таблиця 10. Ефективність інгібіторів феропортину в мишачій моделі середньої таласемії (Нр їп3/к миші). Зазначені інгібітори Ерп уводили двічі на добу протягом 20 днів (Сполуки 1 і 2), 27 днів (Сполука 127) або 46 днів (Сполука 40). Результати виражені у вигляді різниці з контрольною групою (якій вводили тільки носій) у випадку гемоглобіну, і у вигляді 95 зміни відносно контрольної групи для всіх інших наведених параметрів.
Одержання ілюстративних сполук
Загальні деталі експериментів
Комерційно доступні реагенти й розчинники (чистота: для ВЕРХ) використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР спектри записували на спектрометрі Вгикег ОЕХ 500 МГЦ, спектрометрі Вгикег ОРХ 250 МГц або спектрометрі ВгиКег Амапсе 400 МГц у дейтерованих розчинниках. Значення хімічних зрушень (б) наведені в мільйонних частках.
Сполуки очищали методом колонкової флеш-хроматографії на нормальнофазному силікагелі на системах Віоїаде ІбоЇїега з використанням придатного ЗМАР картриджа й градієнта. Альтернативно, сполуки очищали на оберненій фазі із застосуванням систем Віоїаде
ІвоЇега з використанням придатного С18 5МАР картриджа й елюента для обращенно-фазної хроматографії, або методом препаративної ВЕРХ (якщо зазначене).
Аналітична ВЕРХ-МС
Метод А (МЕТ/СК/1673) товпчик 2,1 х 30 мм, 2,7 мкм 5
Градієнт сигналу Зсап Роз (М514): 130-850
Метод В (МЕТ/СК/1600) товпчик 2,0 х 100 мм, З мкм стовпчик 6б00111Ї1111111111115С1
Градієнт
Метод С (МЕТ/СК/1416) товпчик 2,1 х 100 мм, З мкм 60017115 111711
Градієнт
Метод О - (МЕ Т/пріс/АВІ1 01 товпчик 2,1 х 100 мм, 1,7 мкм 60017116
Градієнт
Метод Е - (МЕТ/СН/1278 товпчик МКМ
Градієнт нини нн п по
Зсап Роз (М514): 130-850
Метод Е - МЕТ/СВ/0990 товпчик 2,0 х 50 мм, З мкм
Градієнт 60011111
Метод о - МЕТ/СВ/2044 товпчик 50 мм, мкм
Градієнт 60011112 пи нннннН6Н"ШНН
Метод Н - МЕТОРІ СМ5-А-004 2,1 мм х 50 мм, 1,7 мкм
Градієнт нини ин ши
Метод І - МЕТОРІ СМ5-А-006 2,1 мм х 100 мм, 1,8 мкм
Градієнт нини ин ши нини ши ни
Метод .) - МЕТОРІ СМ5-А-007 2,1 х 100 мм, 1,7 мкм
Градієнт нини ши ни 600 ЇЇ 771
Метод К - МЕТ/ОРІ СМ5-А/013 2,1 х 100 мм, 1,8 мкм
В, ацетонітрил я 0,195 мурашина кислота, вода -- 0,195
Градієнт 60001718 нини ши шиш
Метод І - МЕТ-ТНЕНМОМ5-В-015 250 х 4,6 мм, 5 мкм о Темпостовпчика./////7777711 11111111
Рухома фаза рідким МНз
Градієнт 60111151
Метод М - МЕТ/СВ/1410 -е000О ШТ
Стовпчик (Рап Мо. 000-4601-АМ) 2,1 х 50 мм, 5 мкм 615
Препаративна ВЕРХ - метод при нейтральному рн
ЗО х 100 мм, 10 мкм
Градієнт нижні
Препаративна ВЕРХ - метод при низькому рН (кислота)
ЗО х 100 мм, 10 мкм
Градієнт шипи Ін"ИИ Т ОВО ИН
Препаративна ВЕРХ - метод при високому рН (основа)
ЗО х 100 мм, 10 мкм
Градієнт шини нІнЕЮ ІНВ ИН
Скорочення
АсОоНн Оцтова кислота
АВМ 2,2-азобіс(2-метилпропіонітрил)
ВНз боран
Восго ди-трет-бутил дикарбонат
СасСоз карбонат кальцію
СВ: бензилоксикарбамат
СО 1,1-карбонілдиімідазол
СНФеЇз хлороформ дн. дні рат М-етил-М-(трифтор-лямбда-4-сульфаніл)етанамін рви 1,8-диазабіциклоундец-7-ен рос М,М'-дициклогексилкарбодиімід
ДХЕ 1,2-дихлоретан дхмМ дихлорметан
РІАО диізопропіл азодикарбоксилат
ПОІРЕА М,М-диізопропілетиламін
ОМАР М,М-диметилпіридин-4-амін
ДМФА М,М-диметилформамід
ЕБО диетиловий ефір
ЕОАс етилацетат
ЕЮН етанол год. годин(и)
НАТО 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-В|Іпіридинію-3-оксид гексафторфосфат
НСІ хлористоводнева кислота
ВЕЖХ високоефективна рідинна хроматографія
ІПС ізопропіловий спирт
К»СОз карбонат калію
КОВи трет-бутоксид калію кКНМО5 калію 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ід
КНЗОХ бісульфат калію
ПАЇНА літійалюмімій гідрид
ПС хлорид литію
ПОН гідроксид литію месм ацетонітрил
Ме! метилиодид меон метанол
ХВ. хвилинаси)
МУУ молекулярна вага
Ммавна боргідрид натрію
МансСоОз гідрокарбонат натрію ман гідрид натрію (6095 в минеральній олії) маон гідроксид натрію
Мво М-бромсукцинімід
МОо5 М-хлорсукцинімід
МНаСІ хлорид амонію ра/с паладій на вуглеці
Расігх(аррі) дихлорі(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені паладій)
Рагараз // трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)
РРИз трифенілфосфін
Зо РТЗА п-толуолсульфокислота
МТБЕ трет-бутил-метиловий ефір
ТВОЇ трет-бутилдиметилсилілхлорид
ТЕА триетиламін тФОоК трифтороцтова кислота
ТМОГЕ триметил ортоформіат
Хапірновз 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен
Проміжні продукти
Наведена вище Схема А:
Трет-бутил М-((З-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамат (АТ) е (в)
Ср
М
Суспензію 3-фторпіридин-2-карбонітрилу (8,0 г, 6,55 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонату (15,7 г, 72,07 ммоль), ТЕА (10,05 мл, 72,07 ммоль) в ЕН (300 мл) продували азотом.
Додавали Ра/С (10 ваг.9о, 0,7 г, 6,55 ммоль), і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню 16 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, промивали Меон (100 мл) і фільтрати випаровували у вакуумі, одержуючи сирий продукт. Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-7095 ЕЮАс/гептан) дало зазначену в заголовку сполуку (11,3 г, 72905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 250 МГц): б |м.д.| - 8,41 - 8,31 (м, 1Н), 7,65 (ддд, у - 10,1, 8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,38 (дт, у - 8,5,4,4 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 4,30 (д, у - 5,4 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 226,9 ІМ-АНІ" (3-Фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг)
Е сот
РА
2НОЇ
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-((3-фторпіридин-2-іл)метил| карбамат (АТ) (11,3 г, 47,45 ммоль) і 12М НСЇ (59,3 мл, 711,72 ммоль) в Меон (150 мл) при 40"С протягом 2 годин дали зазначену в заголовку сполуку (9,7 г, 10095) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (метанол-а4, 500 МГц): б (м.д.) - 8,48 (дт, у) - 4,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,69 (ддд, У - 9,7, 8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,50 (дт, У - 8,8, 4,5 Гц, 1Н), 4,37 (с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 126,9 (МАНІ
Наведена вище Схема В: (4,6-диметилпіридин-3-іл)метанамін гідрохлорид (В1)
М гне 4,6-диметилпіридин-З3-карбонітрил (0,15 г, 1,135 ммоль) в МеонН (150 мл) поміщали в апарат Н-Сире з 1095 паладію на вуглеці із швидкістю потоку 1 мл/хв., застосовуючи Н»е під тиском 50 бар за кімнатної температури в 1М розчині НСІ (1 мл). Розчинник випаровували у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (190 мг, 6495) у вигляді білої твердої речовини. Використовували далі без очищення. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 5 Ім.д.| - 8,74 - 8,66 (м, 1Н), 8,62 - 8,42 (м, ЗН), 7,76 - 7,64 (м, 1Н), 4,23 - 4,13 (м, 2Н), 2,66 - 2,63 (м, ЗН), 2,58 - 2,54 (м, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод Е): |т/4|: 136,9 (МАНІ
Наведена вище Схема С: 2-(Гідроксиметил)бензонітрил (С1) он
Ж 2"
М
1М ВнН:з у ТГФ (1,51 мл) додавали в крижаний (0"С) розчин З-формілпіридин-2-карбонітрил (200 мг, 1,51 ммоль) у ТГФ (5 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували протягом 15 годин. Реакційну суміш виливали в суміш лід/вода (25 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Маг2504), фільтрували й випаровували розчинник, одержуючи коричневу олію. Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20-10090 ЕОАс/гептан) дало зазначену в заголовку сполуку (45,5 мг, 22,4905) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІі», 500 МГц): 6 Ім.д.| - 8,55 (дд, у) 2 4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,01 - 7,95 (м, 1Н), 7,49 (дд,
У - 8,0, 4,7 Гц, 1Н), 4,89 (с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 134,85 МАНІ:
Зо 2-(Трет-бутилдиметилсиліл)окси|метилібензонітрил (С2) вя в) й й"
М
1М Тр5сІ у ДХМ (0,369 мл, 0,369 ммоль) додавали краплями у розчин 3- (гідроксиметил)піридин-2-карбонітрилу (С1) (45 мг, 0,335 ммоль) та імідазолу (46 мг, 0,671 ммоль) у ДМФА (2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 годин. Розчинник випаровували й очищали сирий продукт методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-5095 Е(ОАс-гептан), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (44 мг, 52,8905) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (СОСіз, 500 МГц): б Ім.д.| - 8,60 - 8,58 (м, 1Н), 8,10 - 7,96 (м, 1Н), 7,53 (дд, У - 8,0, 4,7 ГЦ, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 0,95 (с, 9Н), 0,15 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 249,00 (МАНІ (3-Трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)метанамін (С3)
я в)
РА
2М Ша у ТГФ (0,09 мл) додавали краплями у крижаний розчин (07С) 3-трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-карбонітрилу (С2) (44 мг, 0,18 ммоль) у ТГФ (3 мл).
Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували протягом 2 годин. Додавали діетиловий ефір (5 мл), потім НгО (1 мл), потім 2090 ваг./ваг. розчин Маон (1 мл) і воду (3 мл). Розділлли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл).
Об'єднані органічні шари сушили (Маг25О05), фільтрували й випаровували розчинник. Сирий продукт очищали методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10090
КОАс/гептан), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (10 мг, 22,495) у вигляді жовтої олії.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 252,95 МАНІ
М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) і) (в) що. ес
При перемішуванні у суспензію 2-нітроаніліну (5,0 г, 36,2 ммоль) і К»2СОз (15,01 г, 108,6 ммоль) в ацетоні (100 мл) за кімнатної температури додавали акрилоїл хлорид (11,8 мл, 145 ммоль), і отриману суміш перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували й випаровували у вакуумі, одержуючи сирий продукт. Очищення методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 10-1595 Е(ОАс/гептан) дало зазначену в заголовку сполуку (6,95 г, 7895) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІі», 250 МГц): б |м.д.) - 10,59 (с, 1Н), 8,90 (дд, у - 8,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9 - 8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 (ддд, У - 8,5, 7,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,21 (ддд, у - 8,6, 7,3, 1,4 Гу, 1Н), 6,54 - 6,28 (м, 2Н), 5,89 (дд, У - 9,9, 1,3 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): /т/4|: 192,9 (МАНІ 2-(Хлорметил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодіазол (Е)
СЕ.
НО ау 12 М НС (1 мл, 12 ммоль) додавали в суміш 4-(трифторметил)бензол-1,2-діаміну (1 г, 5,68 ммоль) і хлороцтової кислоти (0,590 г, 6,25 ммоль) у воді (20 мл), і отриману суміш нагрівали при 1007"С протягом 2 годин. Додавали ще 12М НСЇ (4 мл, 48 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 1207"С протягом З годин. Отриману суміш потім охолоджували до кімнатної температури й гасили додаванням 7М розчину аміаку в Меон до лужної реакції середовища,
Зо екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл), і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (20 мл), сушили (М95054), фільтрували й випаровували у вакуумі.
Колонкова флеш-хроматографія (елюювання в градієнті 5-5095 ЕАс/гептан) дала сиру зазначену в заголовку сполуку у вигляді пурпурної твердої речовини (0,571 г, 24905, 5690 чистота), яку використовували без додаткового очищення.
ВЕРХ-МС (Метод Е): |т/24: 234,85 МАНІ"
Трет-бутил 2-(хлорметил) метил-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (Р) дно с М СІ ч бос ак
У розчин 2-(хлорметил)-6-метил-1Н-1,3-бензодіазолу (1 г, б ммоль) у ДМФА (20 мл) додавали ОІРЕА (1,4 г, 11 ммоль), потім Вос ангідрид (1,8 г, 8 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин. У реакційну суміш додавали воду й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили за допомогою Маг25О.:, випаровували у вакуумі, одержуючи сирий продукт, який очищали методом колонкової флеш-хроматографії з елююванням у системі від н-гексана до суміші етилацетат/н-гексан (5:95), одержуючи цільовий продукт у вигляді жовтої олії (0,7 г, 22 95). Цільовий продукт одержували у вигляді нероздільної суміші й використовували в наступній стадії. 1Н-ЯМР (СОсСіз, 400 МГц): 6 м.д.| - 7,84 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,62 (д, У - 8,2 Гу, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,20 (дд, У - 13,0, 4,6 Гц, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 1,74 (с, 9Н), 1,73 (с, 9Н).
М-(З-фтор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) о ние шо
Е
У продуту азотом суспензію З3-фтор-2-нітроаніліну (500 мг, 3,20 ммоль) і К2СОз (1,33 г, 9,61 ммоль) в ацетоні (10 мл) краплями додавали проп-2-еноїл хлорид (1,0 мл, 12,8 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватися за кімнатної температури протягом 16 годин.
Реакційну суміш фільтрували, випаровували у вакуумі й очищали методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-7095 ЕЮАсС/ гептан), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (604 мг, 8795) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 250 МГц): 6 |м.д.) - 10,58 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,46 - 7,33 (м, 2Н), 6,43 (дд, 4 - 17,0, 9,8 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 4 - 17,0, 2,1 ГЦ, 1Н), 5,85 (дд, //- 9,8, 2,1 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 210,95 МАНІ"
М-(З-хлор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (Н) 6) ни
О.М і
СІ
Акрилоїл хлорид (1,03 мл, 12,67 ммоль) повільно додавали в суспензію З3-хлор-2- нітроаніліну (0,729 г, 4,22 ммоль) і К»СОз (2,34 г, 16,9 ммоль) в ацетоні (20 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин, фільтрували, і отриманий залишок промивали ацетоном. Об'єднані фільтрати випаровували у вакуумі Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-6095 ЕОАс/гептан) дало зазначену в заголовку сполуку (0,52 г, 4790) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): б |м.д.| х 8,36 (дд, у - 8,3, 1,1 Гу, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,49 (дд, У т 8,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, у - 8,3, 1,1 Гц, 1Н), 6,47 (дд, У - 16,9, 0,8 Гц, 1Н), 6,25 (дд, У - 16,9, 10,3 Гц, 1Н), 5,90 (дд, у - 10,3, 0,8 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/241: 227,00 МАНІ
Зо М-(2-метокси-б-нітрофеніл)проп-2-енамід (І) і) ни еру"
При перемішуванні у продуту азотом суспензію 2-метокси-6-нітроаніліну (0,52 г, 3,09 ммоль) і КСО (1,71 г, 12,4 ммоль) в ацетоні (30 мл) краплями додавали акрилоїл хлорид (0,754 мл, 9,28 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися за кімнатної температури протягом 16 годин. Отриману суміш фільтрували, випаровували, розбавляли додаванням ЕОАСс, промивали водою, сушили (М95054), фільтрували й випаровували, одержуючи сирий продукт.
Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095
ЕКОАс/гептан, потім 0-2906 Меон/ЕЮАс) дало зазначену в заголовку сполуку (0,674 г, 9695) у вигляді жовтогарячої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСсіз, 250 МГц): б |м.д.) - 7,82 (с, 1Н), 7,57 (дд, У - 8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,31 (т, у - 8,3
Гц, 1ТН), 7,19 (дд, У - 8,3, 1,3 Гц, 1Н), 6,47 (дд, У - 17,0, 1,7 Гц, 1Н), 6,33 (дд, У - 17,0, 9,8 Гц, 1Н), 5,85 (дд, У - 9,8, 1,7 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 223,05 МАНІ"
М-(5-фтор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід ())
(в) що. су
Е
Акрилоїл хлорид (3,8 мл, 46,5 ммоль) повільно додавали в суспензію 5-фтор-2-нітроаніліну (2,4 г, 15,5 ммоль) і К»2СОз (8,57 г, 62 ммоль) в ацетоні (100 мл), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 3 днів, і кип'ятили б годин. Додавали ще акрилоїл хлорид (3,8 мл, 46,5 ммоль) і ОМАР (0,95 г, 7,75 ммоль), і отриману суміш нагрівали при кип'ятінні ще 2 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й фільтрували. Отриманий залишок промивали ацетоном і об'єднані фільтрати випаровували у вакуумі. Отриманий залишок знову розчиняли в ЕС2О (350 мл) і насиченому водному розчині МаНСоОз (200 мл).
Отриману суміш інтенсивно перемішували 15 хв. Фази розділяли, і органічну фазу промивали додатково насиченим водним розчином МанНСОз (100 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушили (сульфат натрію) і випаровували у вакуумі. Очищення методом флеш- хроматографії через шар силікагелю (елюювання в градієнті 0-495 ЕгбО/гептан) дало зазначену в заголовку сполуку (1,04 г, 3295) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІз, 250МГу): б м.д.| - 10,83 (с, 1Н), 8,79 (дд, У - 11,2, 2,5 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 3 - 9,2, 5,7 Гц, 1Н), 6,99 - 6,82 (м, 1Н), 6,53 (д, У - 16,9 Гц, 1Н), 6,35 (дд, У - 17,1, 9,9 Гц, 1Н), 5,95 (д, У - 10,1 Гу, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 211,15 МАНІ"
Наведена вище Схема К-Ї:
М-(2-хлор-5-фторфеніл)проп-2-енамід (К1) в) що. "о й
У продуту азотом суспензію 2-хлор-5-фтораніліну (3,0 г, 20,6 ммоль) і КгСОз (11,4 г, 82,4 ммоль) в ацетоні (80 мл) за кімнатної температури додавали краплями проп-2-еноїл хлорид (5,0 мл, 61,8 ммоль) і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували, випаровували у вакуумі й очищали методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-3596 ЕІАс/гептан), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (3,99 г, 8490) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСіз, 250 МГц): б |м.д.| - 8,40 (дд, у - 10,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,35 (дд, у - 8,9, 5,6 Гц, 1Н), 6,81 (ддд, У) - 8,9, 7,6, 3,0 Гц, 1Н), 6,50 (дд, У - 16,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,32 (дд, У - 16,9, 10,0 Гу, 1Н), 5,88 (дд, У - 10,0, 1,2 Гц, 1Н).
Зо ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 200,10 (МАНІ:
М-(б-хлор-3-фтор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (К2) в) що. "с т
Е
У продутий азотом розчин М-(2-хлор-5-фторфеніл)проп-2-енаміду (КІ) (3,99 г, 17,4 ммоль), конц. Нг5О (15 мл) і АСОН (6 мл) при 02С краплями додавали червону димлячу НМОз (1,8 мл, 38,3 ммоль), і реакційну суміш залишали перемішуватися на 2 години. Реакційну суміш виливали в суміш льоду й води й екстрагували дихлорметаном (4 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (М95045), фільтрували, випаровували у вакуумі й очищали методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-7095 ЕАс/гептан), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,08 г, 2095) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): б |м.д.| - 7,64 (дд, у - 9,1, 5,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 6,52 (дд, у) - 16,9, 1,1 Гц, 1Н), 6,32 (дд, у - 16,9, 10,2 Гц, 1Н), 5,94 (дд, у) - 10,1, 1,1 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (т/з2|: 244,95 МАНІ
М-(2,4-дифторфеніл)проп-2-енамід (КЗ)
і) ни
Е
У продуту азотом суспензію 2,4-дифтораніліну (2 г, 1,49 ммоль) і К»СОз (8,56 г, 61,7 ммоль) в ацетоні (60 мл) за кімнатної температури краплями додавали проп-2-еноїл хлорид (3,7 мл, 46,5 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися на 16 годин. Реакційну суміш фільтрували, випаровували, очищали методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-3095 ЕАс/гептан) і розтирали в гептані, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (2,9 г, 10095) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІіз, 250 МГц): 6 м.д.| - 8,49 - 8,29 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,99 - 6,84 (м, 2Н), 6,48 (дд, У - 16,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,29 (дд, У - 16,8, 10,1 Гц, 1Н), 5,85 (дд, У - 10,1, 1,4 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 183,95 МАНІ"
М-(2,4-дифтор-6-нітрофеніл)проп-2-енамід (Ка) і) ни
Е
У продутий азотом розчин М-(2,4-дифторфеніл)проп-2-енамід (КЗ) (2,9 г, 15,4 ммоль), АСОН (5 мл) і конц. Н2г5О» (13 мл) при 09С краплями додавали червону димлячу азотну кислоту (1,6 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися на 2 години. Реакційну суміш виливали в суміш льоду й води й екстрагували дихлорметаном (4 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Ма5О»х), фільтрували, випаровували у вакуумі й розтирали в гептані, одержуючи сирий продукт у вигляді бежевої твердої речовини (3,23 г). Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-4090
ЕЮАс/ гептан) дало зазначену в заголовку сполуку (1,25 г, 35,595) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІз», 250 МГц): б |м.д.| - 8,17 (с, 1Н), 7,67 (дт, у - 7,9, 24 Гц, 1Н), 7,34 - 7,28 (м, 1Н), 6,51 (дд, У - 17,0, 1,4 Гц, 1Н), 6,35 (дд, у) - 17,0, 9,9 Гц, 1Н), 5,92 (дд, У - 9,9, 1,3 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (т/2|: 229,05 (МаНІ|н
М-(2,5-дифторфеніл)проп-2-енамід (К5) і) ни "х
Е
У продутий азотом розчин, що й перемішується, 2,5-дифтораніліну (1,5 мл, 15,5 ммоль) ;
КСО (6,42 г, 46,5 ммоль) в ацетоні (60 мл) за кімнатної температури краплями додавали проп- 2-еноїл хлорид (5,0 мл, 61,96 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися за кімнатної
Зо температури протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували й фільтрат випаровували, одержуючи білу тверду речовину, яку розтирали в гептані, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (2,91 г, колич.вихід) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСі», 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,30 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,85 - 6,70 (м, 1Н), 6,50 (дд, 5) - 16,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,30 (дд, у) - 16,9, 10,1 Гц, 1Н), 5,87 (дд, у) - 10,1, 1,2 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 183,95 МАНІ"
ІМ-(3,6-дифтор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (Кб) і) ни йо
Е
При перемішуванні у продутий азотом розчин М-(2,5-дифторфеніл)проп-2-енаміду (К5) (2,91 г, 15,9 ммоль), АСОН (5 мл) і конц. Н250О5 (13 мл) при 09С краплями додавали червону димлячу
НМО: (1,6 мл, 34,0 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися на 2 години. Реакційну суміш виливали в суміш льоду й води й екстрагували дихлорметаном (4 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Ма5ох), фільтрували й випаровували у вакуумі. Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-6095 Е(Ас/гептан), з наступною колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 2090 ЕІЮАс/гептан) дало зазначену в заголовку сполуку (0,316 г, 895) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСіз, 500 МГц): 6 |м.д.| - 7,64 (с, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 6,51 (дд, У - 17,0, 0,7 Гц, 1Н), 6,32 (дд, У - 17,0, 10,4 Гц, 1Н), 5,93 (дд, у) - 10,4, 0,7 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 228,95 МАНІ"
М-(2-«трифторметил)феніл|проп-2-енамід (К7) і) о. пе
У продуту азотом суспензію 2-(трифторметил)аніліну (3,1 мл, 24,83 ммоль) і К»2СОз (10,3 г, 74,48 ммоль) в ацетоні (90 мл) краплями додавали проп-2-еноїл хлорид (8,0 мл, 99,30 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватися за кімнатної температури протягом З годин.
Реакційну суміш фільтрували, випаровували у вакуумі й розтирали в гептані, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (4,74 г, 8695) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСіз, 250 МГц): 6 Ім.д.| - 8,34 (д, у) - 8,2 Гц, 1Н), 7,70 - 7,45 (м, ЗН), 7,28 - 7,22 (м, 1Н), 6,46 (дд, У - 16,9, 1,3 Гц, 1Н), 6,29 (дд, у - 16,9, 10,0 Гц, 1Н), 5,86 (дд, у - 10,0, 1,3 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 215,90 (МАНІ
М-(2-нітро-6-(трифторметил)феніл|проп-2-енамід (КВ) і) на теру"
У продутий азотом розчин М-(2-«трифторметил)феніл| проп-2-енаміду (К7) (4,64 г, 20,91 ммоль), АСОН (5 мл) і конц. Не5Ох (13 мл) при 02С краплями додавали червону димлячу НМОз (1,6 мл, 34,05 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися за кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали в суміш льоду й води й екстрагували дихлорметаном (4 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (М95О»4), фільтрували й випаровували у вакуумі. Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-2095 ЕІОАс/гептан) дало зазначену в заголовку сполуку (0,829 г, 12965) у вигляді бежевої твердої речовини.
Зо ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 260,95 (МАНІ:
М-(2,3-дифторфеніл)проп-2-енамід (КО) (о) що.
Е
Е
У продутий азотом розчин 2,3-дифтораніліну (З мл, 31 ммоль) і К»СОз (12,9 г, 92,9 ммоль) в ацетоні (120 мл) за кімнатної температури додавали краплями проп-2-еноїл хлорид (10 мл, 124 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися на 16 годин. Реакційну суміш фільтрували й фільтрат випаровували, одержуючи білу тверду речовину, яку розтирали в гептані, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (4,97 г, 8790) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІз, 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,29 - 8,12 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,18 - 7,04 (м, 1Н), 7,02 - 6,85 (м, 1Н), 6,50 (дд, у - 16,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,31 (дд, У - 16,9, 10,1 Гц, 1Н), 5,87 (дд, У - 101, 1,3
Гц, 1ТН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/2|: 184,2 (МАНІ
М-(2,3-дифтор-6-нітрофеніл)проп-2-енамід (К10) (в)
Ка во
Е
У продутий азотом розчин М-(2,3-дифторфеніл)проп-2-енаміду (КУ) (4,9 г, 26,8 ммоль),
АСОН (5 мл) і конц. Н»5О5 (13 мл) при 09С додавали азотну кислоту (1,6 мл) краплями.
Реакційну суміш залишали перемішуватися на 2 години. Реакційну суміш виливали в суміш льоду й води й екстрагували дихлорметаном (5 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Мд5О»5, фільтрували й випаровували, одержуючи сирий продукт. Його розтирали в гептані (100 мл). Отриману суспензію фільтрували, і отриманий залишок відокремлювали, одержуючи суміш пара/орто нітрованних регіоїзомерів у вигляді бежевої твердої речовини (б г). Очищення методом кислотної преп-ВЕРХ дало зазначену в заголовку сполуку (4,2 г) у вигляді білої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 228,95 МАНІ"
Наведена вище Загальна схема К-І:
М-(4-ціанофеніл)проп-2-енамід (К11)
ІФ) що. о
М
Акрилоїл хлорид (0,69 мл, 8,46 ммоль) додавали в крижану суспензію 4-амінобензонітрилу (250 мг, 2,12 ммоль) і К»ебОз (880 мг, 6,35 ммоль) в ацетоні (5 мл). Отриману суміш перемішували протягом 18 годин, нагріваючи до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували, і отриманий залишок промивали ацетоном (5 мл). Об'єднані фільтрати випаровували у вакуумі, і отриманий залишок очищали методом колонкової флеш- хроматографії при елююванні в градієнті 0-8095 ЕАс/гептан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (353 мг, 9695) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОС, 250 МГц): б |м.д.) - 7,73 (д, у - 8,8 Гц, 2Н), 7,68 - 7,58 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 6,49 (дд, .) - 16,8, 1,0 Гц, 1Н), 6,25 (дд, у) - 16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,86 (дд, у) - 10,2, 1,0 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/21: 173,45 |МААНІ"
М-(4-ціано-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (К12) (в) не от
І
М
Азотну кислоту (0,6 мл) додавали краплями у крижаний розчин М-(4-ціанофеніл)проп-2- енаміду (К11) (1,03 г, 5,75 ммоль) в оцтовій кислоті (2 мл) та сірчаної кислоти (4,75 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом З годин, потім виливали в суміш льоду й води й
Зо екстрагували дихлорметаном (4 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма5О.5) і випаровували у вакуумі. Очищення методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0-9095 ЕОАс/гептан дало зазначену в заголовку сполуку (1,2 г, 9395) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСіз, 250 МГц): б |м.д.| - 10,77 (с, 1Н), 9,14 (д, /- 8,9 Гц, 1Н), 8,58 (д, /- 2,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, / - 8,9, 1,7 Гц, 1Н), 6,54 (дд, / - 17,0, 0,9 Гц, 1Н), 6,35 (дд, /- 17,0, 10,1 Гц, 1Н), 5,98 (дд, 4 - 10,1,0,9 Гц, 1Н).
Трет-бутил 2-(хлорметил)-1Н-1,3-бензодіазол-1- карбоксилат (І) с М шо
М рос
Суміш 2-(хлорметил)-1 Н-1, З-бензодіазолу (10 г, 0,06 моль), ВОС2О (18 мл, 0,06 моль) і ТЕА (6,07 г, 0,06 моль) у ДХМ (304 мл) охолоджували до 0"С. Додавали каталітичну кількість ОМАР (0,73 г, 0,006 моль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Отриману суміш розбавляли додаванням ЕТОАс (150 мл), промивали насиченим розчином МаНсСоОз (150 мл), насиченим розчином хлориду натрію (150 мл), сушили (Маг50О54), фільтрували й випаровували, одержуючи сирий продукт. Очищення методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 5-1090 Е(Ас/гептан) дало зазначену в заголовку сполуку
(7 г, 4495) у вигляді не зовсім білої олії.
ВЕРХ-МС (Метод Н): |л/4|: 167,2 (М-Вос--НІ"
Наведена вище Схема 1-1:
Етил 2-(2-(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-4-метил-1,3З-тіазол-5-карбоксилат (208) о ог)
М Мнвос
Аналогічно до загальної методики 1, суспензію трет-бутил (З3-аміно-З-тіоксопропіл) карбамату (1,0 г, 5,34 ммоль), СаСоОз (0,29 г, 2,93 ммоль) і етил 2-хлор-3-оксобутаноату (0,81 мл, 5,86 ммоль) в ЕН (15 мл) нагрівали при 60"С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й випаровували у вакуумі. Отриманий залишок розділяли між Е(ОАс і водою, і фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 80 мл), ії об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (80 мл).
Органічну фазу сушили (Ма»5О4), фільтрували й випаровували у вакуумі. Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 5-5095 ЕІОАс/гептан) дало зазначену в заголовку сполуку (1,57 г, 9495) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОсСіз, 500 МГц): 6 (м.д.| - 5,01 (розшир.с, 1Н), 4,34 (кВ, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,57 (дт, у - 5,5, 5,5 Гц, 2Н), 3,15 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 1,47 (с, 9Н), 1,38 (т, у - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 315,10 (МАНІ:
Етил 2-(2-(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-5-карбоксилат (209) о во тр?
М Мнвос
Аналогічно до загальної методики 1, трет-бутил М-(2-карбамотіоилетил)карбамат (1 г, 4,89 ммоль), карбонат кальцію (0,27 г, З ммоль) і етил 2-хлор-3З-оксопропаноат (0,81 г, 5 ммоль) поєднували в ЕН (15 мл), і отриману суміш нагрівали при 60"С протягом 18 годин. Додавали ще 2-хлор-3-оксопропаноат (0,81 г, 5 ммоль), і отриману суміш нагрівали при 807С протягом ще 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й випаровували у вакуумі.
Отриманий залишок розділяли між водою й БЕїОАс, і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 80 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (80 мл), сушили (Маг50»4), фільтрували й випаровували у вакуумі. Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20-6095 ЕОАс/гептан) дало сиру зазначену в заголовку сполуку (743 мг) у вигляді коричневої олії, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 301,05 (МАНІ: 2-(2-4ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-4-метил-1,3-тіазол-5о-карбонова кислота (210) о ер
М нвос
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-4-метил- 1,3-тіазол-5-карбоксилат (208) (1,57 г, 4,99 ммоль) і ГІОН (0,72 г, 30 ммоль) у ТГФ (30 мл) і воді (15 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (1,23 г, 8695) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): б м.д.| - 6,99 (т, У - 5,3 Гц, 1Н), 3,28 (м, 2Н), 3,04 (т,9У -6,7
Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 287,05 МАНІ" 2-(2-4ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-5-карбонова кислота (211)
ІФ) нор
М нос
Аналогічно до загальної методики 5, сирий етил 2-(2-Мтрет-бутокси)карбоніл|аміно) етил)- 1,3-тіазол-5-карбоксилат (209) (743 мг, 2,47 ммоль) і ГІОН (300 мг, 12 ммоль) у ТГФ (20 мл) і воді (10 мл) давали сиру зазначену в заголовку сполуку (500 мг) у вигляді коричневої олії, яку використовували на наступній стадії без додаткової очищення.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 273,05 МАНІ:
Трет-бутил М-(2-(5-(3-фторпіридин-іл)уметилікарбамоїл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл) етилікарбамат (212)
й (в)
СОСе
Н
-4й М о нво
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-4-метил-1,3- тіазол-5-карбонова кислота (210) (0,457 г, 1,6 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл) метанамін дигідрохлорид (Аг) (0,349 г, 1,76 ммоль), ОІРЕА (0,92 мл, 5 ммоль) і НАТИи (0,73 г, 2 ммоль) у
ДХМ (20 мл) давали сиру зазначену в заголовку сполуку (1,26 г) у вигляді безбарвної олії.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 395,1 (МАНІ
Трет-бутил /М-(2-(5-((3-фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етил| карбамат (213) е (в) сСОеЄбе
Н
-4й Й о мнво
Аналогічно до загальної методики б, сира 2-(2-Щ(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-1,3- тіазол-5-карбонова кислота (211) (500 мг), (2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (402 мг, 2,02 ммоль), ОІРЕА (1,06 мл, 6 ммоль) і НАТИи (840 мг, 2 ммоль) у ДХМ (30 мл) дали сиру зазначену в заголовку сполуку (953 мг, 8795 чистота) у вигляді жовтого залишку після часткового очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20-10095
ЕЮОАс/гептан, потім 0-1095 Меон/ЕЮдс).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 381,05 (МАНІ: 2-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|-4-метил-1 З-тіазол-5-карбоксамід (214) й (в) себе
Н І
-Ай М м,
Аналогічно до загальної методики 2, сирий трет-бутил М-(2-(5-(3-фторпіридин-2-іл) метилікарбамоїл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)/етилІкарбамат (212) (1,26 г) і 12М НС (2 мл) в МеОН (20 мл) дали зазначену в заголовку сполуку у формі вільної основи (471 мг) у вигляді білої твердої речовини після очищення на 5СХ-2 картриджі, при промиванні ДХМ і Меон, з наступним елююванням 7н. розчином аміаку в меон. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,56 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,39 (дт, У - 4,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,73 - 7,67 (м, 1Н), 7,43 - 7,38 (м, 1Н), 4,61 - 4,56 (м, 2Н), 3,03 (т, У - 7,0 Гц, 2Н), 2,95 (т, У - 6,5
Гу, 2Н), 2,54 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 295,05 ІМ-ААНІ: 2-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|)|-1,3-тіазол-5-карбоксамід (215) е (в) сОоЄе
Н й М мн,
Зо Аналогічно до загальної методики 2, сирий трет-бутил М-(2-(5-(3-фторпіридин-2-іл) метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (213) (8795, 923 мг, 2,11 ммоль) і 12М НС (2 мл) в МеонН (20 мл) дали зазначену в заголовку сполуку у формі вільної основи (389 мг) у вигляді жовтого залишку після очищення на 5СХ-2 картриджі, при промиванні ДХМ і Меон, з наступним елююванням 7н. розчином аміаку в меон.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 280,95 ІМ-ААНІ: 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)уметил|-4-метил- 1,3-тіазол-5-карбоксамід (иллюстративньйй пример Мо 7) е (в)
З М 5
ЯМ н | 2- нн
М М да
НМ й
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметил|-4- метил-1,3-тіазол-о-карбоксамід (214) (471 мг, 1,6 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (295 мг, 1,54 ммоль) і ОВИ (0,26 мл, 2 ммоль) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (280 мг, 5 ммоль) в АСОН (5 мл), даючи зазначену в заголовку сполуку (115 мг, 2095) у вигляді білої твердої речовини після очищення методом основної преп-«ВЕРХ, з наступною колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-3095 МЕеЕОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 Ім.д.) - 8,38 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,61 (т, У - 9,2 Гц, 1Н), 7,52 (- 7,46 (м, 2Н), 7,43 - 7,38 (м, 1Н), 7,22 - 7,15 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,22 - 3,14 (м, 4Н), 3,14 - 3,05 (м, 4Н), 2,51 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4391 М-ААНІ: 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-Бензодіазол-2-іл)етиліаміно)етил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил/д|-1,3-тіазол-
Б-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 8) й (в)
Ам Н | 2-н
М М що
НМ і
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- тіазол-5-карбоксамід (215) (389 мг, 1,39 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (267 мг, 1,39 ммоль) і ОВИ (0,25 мл, 2 ммоль) в Месм (15 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (230 мг, 4 ммоль) в АСОН (5 мл), даючи зазначену в заголовку сполуку (49 мг, 1195) у вигляді білої твердої речовини після трьох очищень методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (метанол-д4, 500 МГц): б м.д.| - 8,38 (дт, у) - 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,65 - 7,59 (м, 1Н), 7,52 - 7,47 (м, 2Н), 7,44 - 7,39 (м, 1Н), 7,21 - 7,17 (м, 2Н), 4,75 (д, у - 1,6 Гц, 2Н), 3,23 (т,9 -6,8 Гц, 2Н), 3,15 - 3,07 (м, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 425.1 МАНІ:
Наведена вище Загальна схема 24:
Метил З3-аміно-2-гідроксипропаноат гідрохлорид (332) 6) мео7 ЗИ кн, неї он
Тіонилхлорид (1,8 мл, 20 ммоль) додавали краплями у крижаний Меон (60 мл), і перемішували протягом 5 хвилин. Додавали З-аміно-2-гідроксипропанову кислоту (1,04 г, 9,9 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин.
Реакційну суміш випаровували у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,54 г, колич.) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 250 МГц): 6 Ім.д.| - 8,12 (с, ЗН), 6,36 (с, 1Н), 4,39 (дт, У - 8,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,24 - 3,05 (м, 1Н), 3,00 - 2,84 (м, 1Н).
Зо Метил 3-(3-(трет-бутокси)карбоніл|амінозупропанамідо)-2-гідроксипропаноат (333) (в) (в) мо? ЗИМ мнвос он"
Аналогічно до загальної методики 13, метил 3-аміно-2-гідроксипропаноат гідрохлорид (332) (4,35 г, 27,96 ммоль), 3-«(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)пропанова кислота (5,82 г, 30,76 ммоль),
ТЕА (4,68 мл, 34 ммоль) і ОСС (5,77 г, 28 ммоль) у ДХМ (80 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (5,12 г, 6395) у вигляді блідо-жовтої олії після очищення методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 Е(Ас/гептан). 1Н-ЯМР (СОСіз, 500 МГц): 6 |м.д.| - 6,06 (с, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,32 (кВ, У - 4,9 Гц, 1Н), 3,83 (с,
ЗН), 3,72 - 3,60 (м, 2Н), 3,46 (д, у) - 5,4 Гц, 1Н), 3,45 - 3,38 (м, 2Н), 2,47 - 2,36 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 313,00 (М-е-Маї"
Метил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-4,5-дигідро-1,3-оксазол-5-карбоксилат (334) о
МеО Го) м
М МНВос
Аналогічно до загальної методики 14, метил 3-(3-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно) пропанамідо)-2-гідроксипропаноат (333) (3,63 г, 12,5 ммоль), САБ5Т (1,98 мл, 15 ммоль) і К»СОз (3,46 г, 25 ммоль) у ДХМ (100 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (3,4 г, 9995) у вигляді безбарвної олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 40-10095 ЕоАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 Мгц): 5 Ім.д.| - 4,96 (дд, У - 10,8, 6,5 Гц, 1Н), 4,24 - 4,09 (м, 1Н), 4,04 - 3,88 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,58 - 3,38 (м, 2Н), 2,57 (д, У - 4,68 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/241: 272,95 |МААНІ"
Загальна методика 16: Метил 2-(2-(Мтрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-оксазол-5- карбоксилат (335) о
МеО Го)
Ге
М МНВос
Розчин метил 2-(2-ІКтрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-4,5-дигідро-1,3-оксазол-б- карбоксилату (334) (3,2 г, 11,75 ммоль), МВ5 (2,3 г, 12,93 ммоль) і АІВМ (0,19 г, 1,18 ммоль) у
ДХЕ (30 мл) нагрівали при 807"С протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували ДХМ (3 х 80 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Маг50О4), фільтрували й випаровували у вакуумі.
Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-8095
ЕОАс/гептан) давало сиру зазначену в заголовку сполуку (1,25 г, 2995, 7590 чистота) у вигляді жовтогарячого залишку. Сполуки використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 1Н-ЯМР (СОСІз, 250 МГц): 6 |м.д.| - 7,69 (с, 1Н), 5,17 - 4,98 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,62 (КВ, У - 6,2 Гц, 2Н), 3,05 (т, У - 6,2 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/241: 271,00 (МАНІ 2-(2-1Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-оксазол-5-карбонова кислота (336) 6) но Го)
Го
М МНВос
Аналогічно до загальної методики 5, сирий метил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно) етил)- 1,3-оксазол-5-карбоксилат (335) (1,24 г, 3,44 ммоль, 7595 чистота) і ПОН (0,329 мг, 13,76 ммоль) у ТГФ (20 мл) і воді (20 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (0,51 г, 4495 ) у вигляді світло-жовтогарячого залишку. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 1Н-ЯМР (СОСІіз, 250 МГц): 6 м.д.| - 7,76 (с, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 3,71 - 3,56 (м, 2Н), 3,09 (т, У - 6,2 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Зо ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 256,95 |МА-НІ"
Трет-бутил М-(2-(5-((3-фторпіридин-2-ілуметиліІікарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)етил| карбамат 337 (337) Е о
Се як М о мМнво
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-1,3-оксазол-
Б-карбонова (336) (513 мг, 2 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (479 мг, 2,4 ммоль), ОІРЕА (1,15 мл, 6,61 ммоль) і НАТИ (837 мг, 2,2 ммоль) у ДХМ (20 мл) давали сиру зазначену в заголовку сполуку (1,08 г, 7495, 5095 чистота) у вигляді жовтого залишку. Сполуку використовували в наступній стадії без очищення.
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 365,05 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил)|-1,3-оксазол-5-карбоксамід (338) е (в) сОбе м Иш! т,
Аналогічно до загальної методики 2, сирий трет-бутил М-(2-(5-(3-фторпіридин-2-іл) метилікарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)уетилікарбамат (337) (1,08 г, 1,48 ммоль) і 12М НСІ (1 мл) в
Меон (10 мл) дали зазначену в заголовку сполуку у формі вільної основи (444 мг, 57965) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після переведення у форму вільної основи із застосуванням 5СХ-2 картриджа (10 г), при промиванні ДХМ і Меон, з наступним елююванням 7н. розчином аміаку в Ммеон.
1Н-ЯМР (ДМСО-46, 250 МГц): б Ім.д.) - 8,99 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,39 (дт, У - 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 - 7,64 (м, 2Н), 7,48 - 7,36 (м, 1Н), 4,61 (дд, у - 5,8, 1,6 Гц, 2Н), 3,07 - 2,86 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 264,95 |МА-НІ" 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метилі-1,3- оксазол-5-карбоксамід ілюстративний приклад Мо 1)
Е (в) о оту ту ум нє
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-5-карбоксамід (338) (444 мг, 1,68 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (323 мг, 1,68 ммоль) і ОВИи (301 мкл, 2,02 ммоль) в МесМм (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (343 мг, 6,13 ммоль) і АСОН (10 мл), даючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (166 мг, 2595) після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-4095 Меон/дхМ), з наступною основною преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 (м. д.| - 12,12 (с, 1Н), 8,96 (т, У - 5,8 Гц, 1Н), 8,38 (дт, у - 4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,73 - 7,66 (м, 2Н), 7,53 - 7,37 (м, ЗН), 7,11 (дт,) - 6,0, 3,5 Гц, 2Н), 4,61 (дд, у) - 5,7, 1,4 Гц, 2Н), 3,04 - 2,89 (м, 8Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |лт/4: 4091 ІМ.АНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил/|-1,3-оксазол-
Б-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 4) е (о) ге ше 8-6
М й | м М нон
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-5-карбоксамід (338) (250 мг, 0,83 ммоль, 8895 чистота), 1Н-бензимідазол-2- карбальдегіда (170 мг, 1,17 ммоль), ОІРЕА (0,44 мл, 2,5 ммоль) і Мад5Ох (150 мг, 1,25 ммоль) в
Меон (10 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали проміжний продукт, який далі вводили в реакцію з МавВна (47 мг, 1,25 ммоль), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (156 мг, 4895) у вигляді білої твердої речовини після очищення методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-595 (/М МНз в МеонН)уДХМІ, з наступною основною преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 (м.д.) - 12,17 (розшир.с, 1Н), 8,95 (т, у - 5,68 Гц, 1Н), 8,39 -
Зо 8,34 (м, 1Н), 7,72 - 7,65 (м, 2Н), 7,54 - 7,46 (м, 1Н), 7,46 - 7,36 (м, 2Н), 7,17 - 7,06 (м, 2Н), 4,63 - 4,56 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,02 - 2,94 (м, 4Н), 2,57 (ушир.с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2: 395,2 МАНІ
Наведена вище Загальна схема 27:
Трет-бутил 3-К(2-гідрокси-3-метокси-3-оксопропіл)укарбамоїл|азетидин-1-карбоксилат (354) в) в) мо ут К 5 он н МВос
Аналогічно до загальної методики 13, метил 3З-аміно-2-гідроксипропаноат гідрохлорид (2,9 г, 18,64 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-карбонова кислота (4,13 г, 20,5 ммоль), ТЕА (5,45 мл, 39,14 ммоль) і ОСС (4,04 г, 19,57 ммоль) у ДХМ (80 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (4,47 г, 7995) у вигляді в'язкої ясно-жовтої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 ЕОАс/гептан, потім 0-395 МеонН/ЕЮАс). 1Н-ЯМР (СОсСіз, 500 МГц): 6 (м.д.| - 5,92 (с, 1Н), 4,32 (дд, у - 5,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,14 - 4,03 (м, 5Н), 3,84 (с, ЗН), 3,74 - 3,63 (м, 2Н), 3,24 - 3,14 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 325,00 (М--Маг
Метил 2-1-(трет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-4,5-дигідро-1,3-оксазол-5-карбоксилат (355)
метро мо
Аналогічно до загальної методики 14, трет-бутил 3-К2-гідрокси-3-метокси-3- оксопропіл)карбамоїл|азетидин-1-карбоксилат (354) (4,47 г, 14,79 ммоль) і СА5Т (2,15 мл, 16,26 ммоль) у ДХМ (100 мл) з наступним гасінням за допомогою додавання К»СОз (4,09 г, 29,57 ммоль) дали зазначену в заголовку сполуку (1,61 г, 3895) у вигляді блідо-жовтої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20-10095
КОАс/гептан, потім 1960 МеОН/ЕІЮАС). 1Н-ЯМР (СОСІіз, 250 МГц): б (м.д.| - 5,00 (дд, У - 10,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 - 4,08 (м, 5Н), 4,00 (ддд, У - 14,7,6,7, 1,0 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,55 - 3,39 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Метил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-ілІ-1,3-оксазол-5-карбоксилат (356) (в) ноз 2 лвос
Аналогічно до загальної методики 16, метил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл| азетидин-3З-іл)- 4,5-дигідро-1,3-оксазол-5-карбоксилат (355) (1,61 г, 5,66 ммоль), МВ5 (1,11 г, 6,23 ммоль) і АІВМ (0,11 г, 0,57 ммоль) у ДХЕ (60 мл) при 80"С протягом 1,5 годин дали зазначену у заголовку сполуку (756 мг, 4595) у вигляді блідо-жовтої олії після очищення методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-8095 Е(Ас/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІіз, 250 МГц): 6 м.д.| - 7,74 (с, 1Н), 4,38 - 4,23 (м, 4Н), 4,03 - 3,83 (м, 5Н), 1,48 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 304,95 |М--Маг 2-1-І(ТГрет-бутгокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1,3-оксазол-5-карбонова кислота (357) о юр во
Аналогічно до загальної методики 5, метил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|іазетидин-3-іл)-1,3- оксазол-5-карбоксилат (356) (750 мг, 2,66 ммоль) і ГОН (382 мг, 15,94 ммоль) у суміші
ТГФ/вода (20 мл/20 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (710 мг, 99965) у вигляді блідо- жовтої олії. Отриману зазначену в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без очищення. 1Н-ЯМР (СОСІіз, 250 МГц): 6 м.д.| - 7,83 (с, 1Н), 4,40 - 4,25 (м, 4Н), 4,04 - 3,94 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/421: 290,90 Мама
Зо Трет-бутил 3-(5-Ц(3-фторпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)лазетидин- 1- карбоксилат (358)
Е о і їх хро
Ас
Аналогічно до загальної методики 6, 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1,3- оксазол-5-карбонова кислота (357) (0,74 г, 2,77 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (А2) (0,61 г, 3,04 ммоль), ОСІРЕА (1,59 мл, 9,13 ммоль) і НАТИ (1,16 г, 3,04 ммоль) у ДХМ (30 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (2,26 г, 4595 чистоти) у вигляді блідо- жовтої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20-100956 ЕОАс/гептан, потім 2-109060 Меон/ЕЮАс). Отриману речовину використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 1Н-ЯМР (СОСіз, 250 МГц): б м.д.| - 8,44 (дт, У - 4,8, 1,3 Гу, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,53 - 7,42 (м, 1Н), 7,38 - 7,31 (м, 1Н), 4,84 (дд, у - 4,8, 1,5 Гц, 2Н), 4,42 - 4,24 (м, 4Н), 4,06 - 3,91 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/241: 37 7,05 МАНІ" 2-(Азетидин-3-іл)-М-(З3-фторпіридин-2-іл)метил)|-1,3-оксазол-5-карбоксамід (359)
Е о
Се що я ! 2-А-Сн
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил 3-(5-Ц|(3-фторпіридин-2-іл)метил карбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)уазетидин-1-карбоксилат (358) (45965, 2,26 г, 2,7 ммоль) і 12М НС (2 мл) в Меон (20 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (644 мг, 8695) у вигляді білої твердої речовини після переведення у форму вільної основи за допомогою 5СХ-2 картриджа (10 г), при промиванні ДХМ і Мебн, з наступним елююванням 7н. розчином аміаку в меон. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б Ім.д.) - 9,03 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,39 (дт, У - 4,5, 1,3 Гц, 1Н), 17,14 (с, 1Н), 7,70 (ддд, У - 10,0, 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,41 (дт, 9 - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 4,63 - 4,60 (м, 2Н), 4,11 - 4,02 (м, 1Н), 3,85 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 3,78 (т, У - 8,2 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/241: 276,95 |МА-НІ" 2-11--2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетиліазетидин-3-іл)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метилі|-1,3- оксазол-5-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 2)
Г 6)
Се Кз
ОО
Н
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3- оксазол-5-карбоксамід (359) (255 мг, 0,92 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (186 мг, 0,97 ммоль) і ОВИ (145 мкл, 0,97 ммоль) в МесмМ (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (167 мг, З ммоль) в АСОН (4 мл), даючи зазначену в заголовку сполуку (140 мг, 4495) у вигляді білої твердої речовини після очищення методом основної преп-
ВЕРХ, з наступною колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-40905 меон/дхм). 1Н-ЯМР (Меса, 500 МГц): б (м.д.| - 8,36 (дт, У - 4,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,62 (ддд, у - 9,8, 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,41 (дт, У - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,24 - 7,17 (м, 2Н), 4,77 (д, У - 1,6
Гц, 2Н), 3,96 - 3,687 (м, 1Н), 3,76 (т, у - 7,9 Гц, 2Н), 3,58 (т, у - 7,3 Гц, 2Н), 3,08 - 3,02 (м, 2Н), 3,01 - 2,95 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 4211 (МАНІ 2-11--2-(4-Фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іллуетил|іазетидин-3-іл)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метилі- 1,3-оксазол-5-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 3)
Г о
Се ще
Ї й З
М
Н
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3-
Зо оксазол-5-карбоксамід (359) (400 мг, 1,45 ммоль), М-(3-фтор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (С) (335 мг, 1,59 ммоль) і ОВИ (238 мкл, 1,599 ммоль) в МесмМ (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який частково очищали методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-2095 МеОнН/ДХМ). Отриманий інтермедиат далі реагував з порошком заліза (76 мг) в
АСОН (3 мл), даючи зазначену в заголовку сполуку (52 мг, 3495) у вигляді бежевої твердої речовини після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0- 3595 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (Меоад, 500 МГц): б |м.д.| - 8,38 - 8,34 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,65 - 7,60 (м, 1Н), 7,44 - 7,39 (м, 1Н), 7,31 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,21 - 7,15 (м, 1Н), 6,98 - 6,92 (м, 1Н), 4,77 (д, у - 1,6 Гц, 2Н), 3,92 (п, У - 7,1 Гц, 1Н), 3,77 (т, У - 8,0 Гц, 2Н), 3,58 (т, У - 7,4 Гц, 2Н), 3,08 - 3,02 (м, 2Н), 403,02 - 2,96 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/421: 439,2 (М-АНІ" 2-11-(2-(5-фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іллетил|іазетидин-3-іл)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метилі|- 1,3-оксазол-5-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 5)
е (в) ще шк М М й
Ого 17 ї
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл) метил|-1,3- оксазол-5-карбоксамід (359) (581 мг, 2,1 ммоль), М-(5-фтор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (У) (371 мг, 1,77 ммоль) і ОВИ (346 мкл, 2,31 ммоль) в МесмМм (30 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (186 мг, 3,34 ммоль) в АСОН (20 мл), даючи зазначену в заголовку сполуку (205 мг, 5695) у вигляді білої твердої речовини після очищення методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Меса, 500 МГц): б (м.д.) - 8,37 (дт, у) - 4,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,62 (ддд, у - 9,8, 8,4,1,2 Гц, 1Н), 7,51 - 7,45 (м, 1Н), 7,41 (дт,9) - 8,7, 4,4 Гц, 1Н),7,22(дд, У -9,1,2,1 Гц, 1Н), 7,03 - 6,96 (м, 1Н), 4,77 (д, У - 1,6 Гц, 2Н), 3,95 - 3,86 (м, 1Н), 3,76 (т, У - 8,0 Гц, 2Н), 3,57 (т, У - 7,4 Гц, 2Н), 3,06 - 3,01 (м, 2Н), 3,00 - 2,94 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |лт/4: 439.2 ІМ.--НІ"
Наведена вище Загальна схема 1:
Загальна методика 1: етило/2-(2-трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбоксилат (1) 6) во
ЄМ омнво
У суспензію етил З-бром-2-оксопропаноату (12,35 мл, 107,69 ммоль) і трет-бутил (3-аміно-3- тіоксопропіл)укарбамату (20 г, 97,9 ммоль) в ЕН (200 мл) порціями додавали СасСоОз (5,3 г, 52,87 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 годин.
Отриману суміш випаровували у вакуумі, і отриманий залишок розділяли між Е(ОАс (200 мл) і насиченим розчином МансСоз (100 мл). Органічний шар відокремлювали й промивали водою (100 мл), насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушили (М95О4), фільтрували й випаровували у вакуумі, одержуючи цільовий продукт. Очищення методом колонкової флеш- хроматографії (ізократичне елюювання сумішшю 2095 ЕОАс/гептан) дало зазначену в заголовку сполуку (22 г, 69,6905) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 250 МГц): б Ім.д.| - 8,29 (с, 1Н), 4,39 (кВ, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,47 (т, - 6,5 Гц, 2Н), 3,22 (т,9 - 6,5 Гц, 2Н), 1,41 (д, 7-62 Гц, 14Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (пт/2|: 301,0 (МАНІ
Метил 2-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (2) 6) мої г
М омнво
Аналогічно до загальної методики 1, трет-бутил(З-аміно-З-тіоксопропілукарбамат (10 г, 48,95 ммоль), метил 3-бром-2-оксопропаноат (5,73 мл, 53,85 ммоль) і СаСОз (0,9 мл, 26,43 ммоль) в ЕЮН (120 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (10,2 г, 6095, 8395 чистоти) у вигляді жовтої твердої речовини після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20-8090 ЕОАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 286,9 ІМ.--НІ"
Метил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-метил-1,3-тіазол-4-карбоксилат (3) (в) нор)
М о мнвос
Аналогічно до загальної методики 1, трет-бутил. М-(2-карбамотіоілетил)укарбамат (0,89 г, 4,35 ммоль), метил 3-бром-2-оксобутаноат (0,93 г, 4,78 ммоль) і СаСоОз (0,23 г, 2 ммоль) в ЕЮН (15 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (0,769 г, 5895) у вигляді жовтої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10-6095 Е(Ас/гептан). 1Н-ЯМР (СОСі», 250 МГц): 6 |м.д.| - 4,88 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,55 (кВ, у - 6,5 Гц, 2Н), 3,17 (т,
У - 6,5 Гц, 2Н), 2,76 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 301,05 (МАНІ:
Етил 2-(3-(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)пропіл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (4)
і) во дв
МНВос
Аналогічно до загальної методики 1, трет-бутил М-(З-карбамотіоілпропілукарбамат (535 мг, 2,45 ммоль), етил 3-бром-2-оксопропаноат (0,31 мл, 2,7 ммоль) і СаСОз (132 мг, 1,32 ммоль) в
ЕЮН (10 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (726 мг, 93905) у вигляді жовтої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-5095
ЕКОАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500МГц): 6 |м.д.| - 8,38 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,29 (кВ, у - 71 Гц, 2Н), 3,15 - 2,90 (м, 4Н), 1,83 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,30 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 315 (МАНІ:
Загальна методика 2: Метил 2-(2-аміноетил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (5) о мог вдач 4М розчин НСІ у диоксані (44 мл, 176 ммоль) додавали в розчин метил 2-(2-((трет- бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилату (2) (10,2 г, 35662 ммоль) у диоксані, і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 годин, потім при 40" протягом 24 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури й випаровували у вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ (20 мл) і промивали насиченим розчином МанНсоз (3 х 10 мл). Об'єднані водні фази знову екстрагували діетиловим ефіром (3 х 100 мл), об'єднані органічні фази сушили (М95054), фільтрували й випаровували у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,96 г, 3095) у вигляді коричневої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/2|: 186,9 (МАНІ
Загальна методика 3: Метил 2-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-1,3-тіазол-4- карбоксилат (6) (в)
Шев -
М
Н
Суспензію метил 2-(2-аміноетил)-1,3-тіазол-4-карбоксилату (5) (1,96 г, 10,52 ммоль), 1Н- бензимідазол-2-карбальдегіду (2,31 г, 15,79 ммоль) і ОІРЕА (1,83 мл, 10,52 ммоль) в Меон (100 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, додавали Мавна (0,597 г, 15,79 ммоль), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували у вакуумі, отриманий залишок розчиняли в ЕОАс (100 мл) і промивали насиченим розчином МагСОз (2 х 50 мл). Об'єднані
Зо водні шари екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл), і об'єднані органічні шари сушили (М95О4), фільтрували й випаровували у вакуумі. Очищення методом колонкової флеш-хроматографії (КР-МН, елюювання в градієнті 0-1096 МеОнН/ДХМ) дало зазначену в заголовку сполуку (1,4 г, 38905, 90905 чистота) у вигляді коричнюватої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 250 МГц): б Ім.д.| - 8,27 (с, 1Н), 7,60 - 7,49 (м, 2Н), 7,29 - 7,17 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,26 (т, /- 6,3 Гц, 2Н), 3,10 (т, /- 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 317 (МАНІ:
Загальна методика 4:
Трет-бутил 2-4 Ктрет-бутокси)карбоніл|(2-(4-(метоксикарбоніл)-1,3-тіазол-2-ілі етилуаміно)метил)-1Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (7) і) мео7 З о, ОС(СН,)з -ї М с --4
М о-ї
ОоС(СН,)з
У розчин метил 2-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-1 ,3-тіазол-4-карбоксилату (6) (74965, 2,94 г, 6,88 ммоль), ВосгО (3,75 г, 17,19 ммоль) і ТЕА (2,38 мл, 17,19 ммоль) у ТГФ (60 мл) додавали ОМАР (168 мг, 1,38 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували досуха, розбавляли додаванням ЕЮАс (100 мл) і промивали водою (Зх 50 мл). Органічний шар сушили над Ма5Ох4, фільтрували й випаровували досуха. Отриманий сирий залишок очищали методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні 0-10095 ЕТОАс у гептані, одержуючи 3,8 г цільового продукту.
Загальна методика 5: 2-(2-Мтрет-бутокси)карбоніл|(1-Ктрет-бутокси)карбоніл|-1 Н-1,3- бензодіазол-2-ілуметил)аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) ) ноз ОХ 7лОС(СН.)з -ї М т -4
М
Н
Гідрокид літію (0,48 мг, 20,08 ммоль) додавали в розчин трет-бутил 2-(Мтрет- бутокси)карбоніл|(2-(4-(метоксикарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл|їієстилуаміно)метил)-1 Н-1,3- бензодіазол-1-карбоксилату (7) (3,8 г, 6,69 ммоль) у суміші ТГФ/вода (40 мл/10 мл) при 09С.
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 48 годин. Отриману суміш випаровували у вакуумі й підкисляли до рі -3-4 за допомогою АсСОН. Реакційну суміш екстрагували сумішшю ТГФ/ЕЮАс (3:1, 3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушили (Мд5О54), фільтрували, випаровували у вакуумі й азеотропно сушили гептаном (3 х 50 мл), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (2,4 г, 84,695) у вигляді жовтої піни. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 250 МГц): б |м.д.| - 8,15 (д, У - 17,0 Гц, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,27 (дд, у - 2061, 3,2 Гц, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 3,87 - 3,74 (м, 2Н), 3,40 - 3,33 (м, ЗН), 1,38 - 1,01 (м, 10ОН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/з2|: 403 (МАНІ:
Загальна методика 6: Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-Кпіридин-2- ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іліетилукарбамат (9) в) З-
Ж М М о о
СС - М ою
М
Н
У розчин, що перемішується, /-2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил/У(трет-бутокси) карбоніл|аміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (8) (3 г, 7,08 ммоль), 1-(піридин-2- іл)уметаміну (1,1 мл, 10,62 ммоль), ОІРЕА (3,7 мл, 21,24 ммоль) і ДМФА (50 мл) за кімнатної температури додавали НАТИ (5,39 г, 14,16 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися за кімнатної температури протягом 16 годин. Суміш розбавляли додаванням ЕОАс (100 мл),
Зо промивали насиченим водним розчином МаНсСОз (3 х 50 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (3 х 50 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили (Мо5О4), фільтрували й випаровували насухо. Отриманий сирий залишок очищали методом колонкової флеш- хроматографії (кр-МН, елюювання в градієнті 20-10095 ЕАс у гептані) і потім азеотропно сушили з гептаном, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (2,2 г, 6295) у вигляді жовтої піни. 1Н-ЯМР (Меса, 500 МГц): 56 м.д.| - 8,49 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,80 (тд, У - 7,8, 1,7
Гц, ТН), 7,54 (с, 2Н), 7,42 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У - 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 7,26 - 7,20 (м, 2Н), 4,75 (д, У - 12,3 Гц, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 3,92 - 3,79 (м, 2Н), 3,36 (д, у) - 8,1 Гц, 1Н), 1,43 - 1,25 (м, 1ОН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |лт/4|: 4931 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-((циклогексилметил) карбамоїл|-1,3- тіазол-2-іл)етил)укарбамат (10) в) З-
М М ше
Н х
С се шо -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (99,8 мг, 0,248 ммоль), циклогексилметанамін (33,69 мг, 0,298 ммоль), ОІРЕА (96,16 мг, 0,744 ммоль) і НАТИ (113,16 мг, 0,298 ммоль) у ДМФА (4 мл) за кімнатної температури протягом 1 години дали зазначену в заголовку сполуку (116 мг, 4795 чистота) у вигляді не зовсім білої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 Меон/дхмМ). Отриману зазначену в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 498,7 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-2-І(4-(1,2,3,4-тетрагідроизохинолин-2- карбоніл)-1,3-тіазол-2-ілюієстил)ікарбамат (11) (в) З- м Мо оо
Осо не -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, 22-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил/(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (99,8 мг, 0,248 ммоль), 1,2,3,4- тетрагідроізохінолін (39,64 мг, 0,298 ммоль), ОІРЕА (96,16 мг, 0,744 ммоль) і НАТИ (113,16 мг, 0,298 ммоль) у ДМФА (4 мл) за кімнатної температури протягом 1 години дали зазначену в заголовку сполуку (124 мг, 5995 чистота) у вигляді не зовсім білої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 Меон/дхмМ). Отриману зазначену в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 518,7 (МАНІ
Трет-бутил /М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-4-Ктіофен-2-ілметил) карбамоїл|-1,3- тіазол-2-іл)іетил)укарбамат (12) (в) З- атерАдя хе нн -щ М с -
М
Н
У розчин 2-12-К1 Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилу (трет-бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол- 4-карбонової кислоти (8) (150 мг, 0,373 ммоль) у ДМФА (10 мл) додавали 1Н-1,2,3- бензотриазол-1-ол (50 мг, 0,373 ммоль) і ЕОС:НСЇІ (71 мг, 0,373 ммоль) при 02С. Реакційну суміш залишали перемішуватися на 15 хвилин, потім додавали ТЕА (38 мг, 0,373 ммоль), потім тіофен-2-ілметанамін (42 мг, 0,373 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували протягом ночі. Отриману зазначену в заголовку сполуку (185 мг, 1695 чистота) одержували після обробки за загальною методикою 6. Її використовували в наступній стадії без очищення.
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лп/4|: 498,6 (МАНІ:
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-(бензил(метил)карбамоїлі|-1,3-тіазол-2- іл)етил)карбамат (13) (в) З- ( й "М М бу о во -4
М зо й
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (99,8 мг, 0,248 ммоль), бензил(метил)амін (36,06 мг, 0,298 ммоль), БІРЕА (96,16 мг, 0,744 ммоль) і НАТИ (113,16 мг, 0,298 ммоль) у ДМФА (4 мл) за кімнатної температури протягом 1 години дали зазначену в заголовку сполуку (118 мг, 5595 чистота) у вигляді не зовсім білої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 Меон/дхмМ). Отриману зазначену в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 506,7 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-12-І(І4-(морфолін-4-карбоніл)-1,3-тіазол-2- іл|стилукарбамат (14)
о З-
М М. ше г сеО-У М о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (99,8 мг, 0,248 ммоль), морфолін (25,93 мг, 0,298 ммоль), ОСІРЕА (96,16 мг, 0,744 ммоль) і НАТИ (113,16 мг, 0,298 ммоль) у ДМФА (4 мл) за кімнатної температури протягом 1 години дали зазначену в заголовку сполуку (110 мг) у вигляді не зовсім білої олії після очищення методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-140956 Меон/ДхХМ). Отриману зазначену в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-(метил(фенил)карбамоїлі|-1,3-тіазол-2- іл)етил)карбамат (15)
СА у
М М. о, о о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (99,8 мг, 0,248 ммоль), М- метиланілін (31,89 мг, 0,298 ммоль), ОІРЕА (96,16 мг, 0,744 ммоль) і НАТИи (113,16 мг, 0,298 ммоль) у ДМФА (4 мл) за кімнатної температури протягом 1 години дали зазначену в заголовку сполуку (118 мг, 5995 чистота) у вигляді не зовсім білої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 Меон/ДхХМ). Отриману зазначену в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 492,7 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-12-І4-(Ц2-(піролідин-1-іл)феніл метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|їєстилкарбамат (16)
Сл ї з
М М о, о
Н х ув се в -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (200 мг, 0,497 ммоль), ІЗ- (піролідин-1-іл)уфеніл|метанамін (105 мг, 0,596 ммоль), ОІРЕА (193 мг, 1,491 ммоль) і НАТИи (227 мг, 0,596 ммоль) у ДМФА (5 мл) за кімнатної температури протягом 1 години дали зазначену в заголовку сполуку (100 мг, 3095, 8495 чистота) у вигляді не зовсім білої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті О-14096о МеОНн/ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 561,7 (МАНІ
Зо Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2г-ілметил)-М-(2-(4-(диметилкарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл|Іістиліукарбамат (17) (в) З-
І -щК М с -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єтил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,248 ммоль), диметиламін (2 М розчин у ТГФ) (13 мг, 0,298 ммоль), ОІРЕА (96 мг, 0,745 ммоль) і НАТИ (113 мг, 0,298 ммоль) у ДМФА (10 мл) за кімнатної температури протягом 1 години дали зазначену в заголовку сполуку (90 мг, 6795, 8095 чистота) у вигляді білої твердої речовини після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті О-14096о МеОНн/ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лп/4|: 430,6 (МАНІ:
Трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-4-І(Іциклогексил(пропан-2-іл) карбамоїл|- 1,3-тіазол-2-іл)етил)карбамат (18) (6)
А, М о - в: сю -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (99,8 мг, 0,248 ммоль), М- (пропан-2-іл)уциклогексанамін (42,04 мг, 0,298 ммоль), ОІРЕА (96,16 мг, 0,744 ммоль) і НАТО (113,16 мг, 0,298 ммоль) у ДМФА (4 мл) за кімнатної температури протягом 1 години дали зазначену в заголовку сполуку (124 мг, 1795 чистота) у вигляді не зовсім білої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10906о МЕОН/ДХМ).
Отриману зазначену в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 526,8 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-К(2-фенілпропан-2-іл)у. карбамоїлі|-1,3- тіазол-2-іл)етил)карбамат (19) в) З-
М М оо
Н х со г -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (99,8 мг, 0,248 ммоль), 2- фенілпропан-2-амін (40,24 мг, 0,298 ммоль), ПІРЕА (96,16 мг, 0,744 ммоль) і НАТИ (113,16 мг, 0,298 ммоль) у ДМФА (4 мл) за кімнатної температури протягом 1 години дали зазначену в заголовку сполуку (120 мг, 5195 чистота) у вигляді не зовсім білої олії після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 Меон/дхмМ). Отриману зазначену в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 520,7 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-2-(4-(бензилкарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл|Іістилукарбамат (20) в) З ( У те ше
Н Ь во
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,З-тіазол-4-карбонова кислота (8) (350 мг, 0,87 ммоль), фенілметанамін (103 мг, 0,957 ммоль), ОІРЕА (337 мг, 2,61 ммоль) і НАТИ (397 мг, 1,04 ммоль) у ДМФА (10 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (390 мг, 8995 чистота) у вигляді білої твердої речовини після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 МеОН/ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 492,6 (МАНІ:
Трет-бутил М-2-(4-(бензилкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілфіетил)-М-((1-метил-1 Н-1,3-бензодіазол- 2-ілуметилікарбамат (21) в) З
М М о о
Н х сте во -4
М
/
У розчин, що перемішується, трет-бутил /М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-/2-(4- (бензилкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл| етилукарбамату (20) (380 мг, 0,773 ммоль) і ТЕА (78 мг, 0,773 ммоль) у ДХМ (15 мл) додавали Меї (165 мг, 1,159 ммоль) в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш випаровували у вакуумі насухо, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (280 мг, 7290 чистота) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Сирий продукт використовували в наступній стадії без очищення.
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лп/4|: 506,6 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-4-(піридин-З-ілметил) карбамоїл|-1,3- тіазол-2-іл)іетил)укарбамат (22) (в) З
Хе М о хг ; о
С | -щ М с -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (199,6 мг, 0,496 ммоль), піридин-3-ілметанамін (59 мг, 0,546 ммоль), ОІРЕА (192,3 мг, 1,488 ммоль) і НАТИ (226 мг, 0,595 ммоль) в ДМФА (8 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (184 мг, 7595) у вигляді білої твердої речовини після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (СОсСіз, 400 МГц): 6 Ім.д.| - 8,61 (д, У - 1,6 Гу, 1Н), 8,52 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,73 - 7,67 (м, 1Н), 7,55 (дд, У - 6,0, 3,2 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,25(дд, У 61, 3,2 Гц, 2Н), 4,63 (д, У- 6,6 Гц, 4Н), 3,77 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 3,22 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лтп/4|: 493,4 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-4-(піридин-4-ілметил) карбамоїл|-1,3- тіазол-2-іл)етилукарбамат (23) (в) У. зав М о
С Со У що о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (199,6 мг, 0,496 ммоль), піридин-4-ілметанамін (59 мг, 0,546 ммоль), ОІРЕА (192,3 мг, 1,488 ммоль) і НАТИ (226 мг, 0,595 ммоль) в ДМФА (8 мл) дали зазначену в заголовку сполуку (140 мг, 5795) у вигляді білої твердої речовини після очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (СОС, 400 МГц): б Ім.д.| - 8,56 (д, у) - 5,9 Гц, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,59 -
Коо) 7,48 (м, 2Н), 7,24 (дд, У -6,0, 3,2 Гц, 4Н), 4,62 (д, У -6,6 Гц, 4Н), 3,78 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 3,25 (т,
У - 6,4 Гц, 2Н), 1,41(д, У) - 13,9 Гц, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лтп/4|: 493,4 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-12-(4-ЦІ3-«трифторметил)піридин-2- іл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|стилукарбамат (24)
СЕ, Го) хх ме ів) вет 22 Н | вда ЧІДий о
М й
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (80,09 мг, 0,199 ммоль), |З3- (трифторметил)піридин-2-іл|метанамін гідрохлорид (46,54 мг, 0,219 ммоль), ОІРЕА (102,9 мг, 0,796 ммоль) і НАТИ (90,8 мг, 0,239 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (85 мг, 7695, 9895 чистоти) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті О-140956о МЕеЕОН/ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 561,5 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-((5,6,7,8-тетрагідрохінолін-8- ілукарбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)етил)карбамат (25)
в) З сх М М оо
ФІ Со М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (80,09 мг, 0,199 ммоль), М- метил-5,6,7,8-тетрагідрохінолін-8-амін дигідрохлорид (48,4 мг, 0,219 ммоль), ОСІРЕА (102,9 мг, 0,796 ммоль) і НАТИ (90,8 мг, 0,239 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (92 мг, 8795) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-10906о МеОН/ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 533,5 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-12-І4-5Н,6Н,7Н-циклопента|ЦБ|піридин- 7 - ілукарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілфюієтилукарбамат (26) о я / мо ох /о
Ь
-м НН | - М -471 А
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (80,9 мг, 0,199 ммоль), М- метил-5Н,бН,7Н-циклопента|В|піридин-7-амін гідрохлорид (37,35 мг, 0,219 ммоль), ОІРЕА (102,9 мг, 0,796 ммоль) і НАТИ (90,8 мг, 0,239 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (90 мг, 8795) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-14095 МеОН/ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 519,5 (МАНІ:
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4--(4-метилморфолін-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (27)
Е о я зим М о 0-,о себе, -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,З-тіазол-4-карбонова кислота (8) (3 г, 7,545 ммоль), (3- фторпіридин-2-іл)метанамін дигідрохлорид (Аг) (2,26 г, 11,18 ммоль), ПІРЕА (12,98 мл, 74,54 ммоль) ії НАТИ (4,251 г, 11,18 ммоль) в ДМФА (60 мл) дали вказану в заголовку сполуку (4,13 мг, 8995) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-
МН, елюювання в градієнті 20-10095 ЕОАс/гептан, потім 0-2095 МеОН/ЕЮАсС). 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): 5 м.д.| - 12,29 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,70 (т, У - 9,5 Гц, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,40 (дт, у) - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,14 (с, 2Н), 4,66 (д, у - 8,8 Гу,
АН), 3,73 (с, 2Н), 2,52 (с, 2Н), 1,99 (с, 4Н), 1,26 (д, У - 44,9 Гц, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 511,15 (МАНІ:
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4--(4-метилморфолін-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (28) (6) (6) Го) у.
М М
Н х ІФ) с у сеАУ М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (99,8 мг, 0,248 ммоль), (4- метилморфолін-3-ілуметанамін (35,5 мг, 0,273 ммоль), ОІРЕА (96,16 мг, 0,744 ммоль) і ТЗР (189,4 мг, 0,298 ммоль) в ДМФА (4 мл) дали вказану в заголовку сполуку (90 мг, 70905) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 |м.д.| - 7,90 (с, 1Н), 7,59 (с, ЗН), 7,28 (т, / - 3,6 Гу, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,79 (тд, / - 12,0, 4,7 Гц, 5Н), 3,70 - 3,59 (м, 2Н), 3,47 (ддд, / - 14,7, 10,3, 6,6 Гц, 4Н), 3,22 (т, /- 6,4 Гц, 2Н), 2,74 (д, /- 11,4 Гу, 1Н), 2,49 - 2,32 (м, 6Н), 1,40 (с, 9Н).
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((б-метилпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (29) (6) хх М М ів) у. сг о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота 6 (99,8 мг, 0,248 ммоль), (6- метилпіридин-2-іл)уметанамін (33,33 мг, 0,273 ммоль), СІРЕА (96,16 мг, 0,744 ммоль) і ТЗР (189,4 мг, 0,298 ммоль) в ДМФА (4 мл) дали вказану в заголовку сполуку (95 мг, 7595) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (СОсі», 400 МГц): б Ім.д.) - 8,14 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,55 (дд, / - 141, 6,6 Гц, ЗН), 7,23 (дд, /-6,0, 3,2 Гц, 2Н), 7,14 (д, /- 7,7 Гц, 1Н), 7,06 (д, /- 7,7 Гц, 1Н), 4,71 (д, /- 5,5 Гу, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,80(т, /- 6,3 Гц, 2Н), 3,22 (т, у - 6,4 Гц, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 1,34 (с, 9Н).
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((5-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (30) (6) 7 г о - шо: | - М о
М й
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (99,8 мг, 0,248 ммоль), (5- фторпіридин-2-іл)уметанамін (34,41 мг, 0,273 ммоль), ОІРЕА (96,16 мг, 0,744 ммоль) і ТЗР (189,4 мг, 0,298 ммоль) в ДМФА (4 мл) дали вказану в заголовку сполуку (89 мг, 7095) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (евлюювання в градієнті 0-1095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б |м.д.| - 8,44 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,44 - 7,30 (м, 2Н), 7,25 (дд, /-61, 3,2 Гц, 2Н), 4,73 (д, / - 5,6 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,79 (т, /-6,3 Гу, 2Н), 3,23 (т, /- 6,3НІ, 2Н), 3,04 (с, 1Н), 1,34 (с, 9Н).
Зо Трет-бутил /М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-4-(піримідин-4-ілметил)карбамоїл|-1,3- тіазол-2-іл)етилукарбамат (31) о З-
Се було
М. 2 М й | -щК М
З
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єтил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,373 ммоль), піримідин-4-ілметанамін (48,8 мг, 0,447 ммоль), ОІРЕА (48,1 мг, 0,373 ммоль) і НАТИ (141,7 мг, 0,373 ммоль) в ДМФА (2 мл) за кімнатної температури протягом ночі дали вказану в заголовку сполуку (80 мг, 6095 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 10960 МеОН в ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 494,6 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4--(5-метоксипіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (32)
(в) З- та ех (6) поши в -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,373 ммоль), (5- метоксипіридин-2-іл)уметанамін (48,17 мг, 0,447 ммоль), ОСІРЕА (48,1 мг, 0,373 ммоль) і
НАТИ (141,7 мг, 0,373 ммоль) в ДМФА (2 мл) за кімнатної температури протягом ночі дали вказану в заголовку сполуку (80 мг, 4195) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 1095 МеОнН в
ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 523,6 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-(піразин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3- тіазол-2-іл)етилукарбамат (33) о - й р 05,0 ї ем НОЇ - М с -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єтил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,373 ммоль), піразин-2-ілметанамін (48,8 мг, 0,447 ммоль), ОІРЕА (192,68 мг, 1,491 ммоль) і НАТО (141,7 мг, 0,373 ммоль) в ДМФА (2 мл) за кімнатної температури протягом ночі дали вказану в заголовку сполуку (95 мг, 5295) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 1095 МеОН в ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Н): |лт/4|: 394,5 |МАН-Восі"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-ПЦ(6б-оксо-1,б-дигідропіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (34) (6)
Ще г 39 07 мн Я | ли ч М ї -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,373 ммоль), 6- (амінометил)-1,2-дигідропіридин-2-он (55,52 мг, 0,447 ммоль), ОІРЕА (48,17 мг, 0,373 ммоль) і
НАТИ (141,7 мг, 0,373 ммоль) в ДМФА (2 мл) за кімнатної температури протягом ночі дали вказану в заголовку сполуку (90 мг, 4795) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10956 МЕеЕОН/ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Н ): т/4|: 509,6 (МАНІ
Коо) Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((6-карбамоїлпіридин-3- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (35) і
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((6-ціанопіридин-3- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (36) (в) чх я о) у. хх | М о З-
Я го, дУусоеу - М о - рф М М 5 У у 7
М
Н М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,248 ммоль), 5- (амінометил)піридин-2-карбонітрил (33 мг, 0,248 ммоль), НАТИ (189 мг, 0,497 ммоль) і ОІРЕА (96 мг, 0,745 ммоль) в ДМФА (1 мл) за кімнатної температури протягом 18 год., дали у співвідношенні 2:1 рос-амід і рос-нітрил (80 мг) після очищування методом колонкової флеш-
хроматографії (ДХМ : Меон, 9:1). Отриману суміш використовували в наступній стадії без розділення.
ВЕРХ-МС (Метод Н): |т/7|: 418,5 |МеН-босі і 436,3 |М'-Н-росі"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4--(3,5-диметилпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (37) о З- зав М о о, сс ай го
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (0,3 г, 0,708 ммоль), (3,5- диметилпіридин-2-ілуметанамін гідрохлорид (0,183 г, 1,062 ммоль), СІРЕА (0,555 мл, 3,187 ммоль) і НАТИи (0,404 г, 1,062 ммоль) в ДМФА (6 мл) за кімнатної температури протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,198 г, 5195) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті ЕТОАс (3095)/гептан (7095), потім 10095 ЕАС). 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): 6 (м. д.| - 12,29 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,56 (д, У - 7,6
Гц, 1), 7,48 - 7,40 (м, 2Н), 7,14 (п, У - 7,0 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,53 (д, У - 4,68 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,31 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (т/2|: 521,15 (МАНІ:
Трет-бутил /М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-4-(піримідин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3- тіазол-2-іл)етилукарбамат (38) (6) ер 5 т що | вла чк во -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,20 ммоль), 1- (піримідин-2-іл)уметанамін (22 мг, 0,20 ммоль), ОІРЕА (0,1 мл, 0,60 ммоль) і НАТИ (113 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (86 мг, 7395) у вигляді коричневого залишку після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0- 2095 МЕеЕОН/ЕЮАсС).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 4941 ІМ.АНІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-/2-І(4-(Ц2-(4-метилпіперазин-1- іл/феніл|метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілфюієтилікарбамат (39) со
М (в) у.
Се ую в дич, М с -4
М зо Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єтил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (130 то, 0,24 ммоль, 7595 чистоти), 1-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|метанамін (75 мг, 0,36 ммоль), ОІРЕА (127 мкл, 0,73 ммоль) і НАТИи (138 мг, 0,36 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (13 мг, 9965) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ.
ВЕРХ-МС (Метод 0): Ілт/4|: 590,3 (МАНІ:
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4--((2,6-дифторфеніл)метилікарбамоїл)- 1,3-тіазол-2-іл/етилІікарбамат (40)
Е Ге) З- ( Я г ше
Н
Е | во
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (110 мг, 0,25 ммоль, 9095 чистоти), 1-(2,6-дифторфеніл)метанамін (53 мг, 0,37 ммоль), ОІРЕА (0,13 мл, 0,74 ммоль) і
НАТИ (140 мг, 0,37 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (90 мг, 6890) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 2-10095 ЕТАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод Е): |лт/4: 528,3 М.--НІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-12-І(4-(Ц2-(диметиламіно)феніл метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|їєстилкарбамат (41)
ЗД о но І ко
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єтил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (109 мг, 0,22 ммоль, 8095 чистоти), 2-(амінометил)-М,М-диметиланілін (66 мг, 0,44 ммоль), ОІРЕА (226 мкл, 1,30 ммоль) і
НАТИ (240 мг, 0,64 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 50"С дали вказану в заголовку сполуку (73 мг, 6195) у вигляді помаранчевої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 5-100950 ЕЮАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод 0): лт/4|: 535,2 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-(2-ціанофеніл)метилікарбамоїл)-1,3- тіазол-2-іл/уетилікарбамат (42)
М
І
(6) бука й
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (109 мг, 0,22 ммоль, 8095 чистоти), 2-(амінометил)бензонітрил гідрохлорид (74 мг, 0,44 ммоль), БІРЕА (226 мкл, 1,30 ммоль) ії НАТИ (240 мг, 0,64 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 50"С дали сиру указану в заголовку сполуку (54 мг, 3095, 6395 чистоти) у вигляді помаранчевої олії після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 5-10095 Е(Ас/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод 0): т/4|: 5172 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-І4-(Це-
Зо (трифторметокси)феніл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|Істил)укарбамат (43)
Осн, Го)
Се СД
М
Н
Аналогічно до загальної методики б, 2 2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил/(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (109 мг, 0,22 ммоль, 8095 чистоти), 1-(2-(трифторметокси)феніл|метанамін (103 мг, 0,54 ммоль), ОІРЕА (283 мкл, 1,63 ммоль) ії НАТИ (248 мг, 0,65 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 50"С дали сиру указану в заголовку сполуку (110 мг, 7895, 8895 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 8-10095 ЕІЮАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод Е): |лл/4: 576,2 МАНІ"
Трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-(1-фенілетил)карбамоїлі|-1,3-тіазол-2- іл)етил)карбамат (44) (6) собеє вдач М с -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єтил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (0,11 г, 0,22 ммоль, 8095 чистоти), 1-фенілетанамін (0,07 мл, 0,54 ммоль), ОІРЕА (0,303 мл, 1,63 ммоль) і НАТИ (0,25 г, 0,64 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (110 мг, 77905, 7790 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 8-10095 Е(Ас/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод Е): |лт/4: 506,2 ІМ.--НІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-І4-(Це- (дифторметокси)феніл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|Істил)ікарбамат (45)
ОСНЕ, о дае гя люк М в --
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (109 мг, 0,22 ммоль, 8095 чистоти), 1-(2-(дифторметокси)феніл|метанамін (83 мг, 0,48 ммоль), ОІРЕА (0,23 мл, 1,3 ммоль) і НАТИ (250 мг, 0,65 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (470 мг) у вигляді помаранчевої олії яку використовували в наступній стадії без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 558,25 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-І4-(Ц2-(морфолін-4- сульфоніл)феніл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|Іістилукарбамат (46) (6)
Си о-5-0 о
Се од вдич, М с -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (109 мг, 0,217 ммоль, 8095 чистоти), 1-(2-(морфолін-4-ілсоульфоніл)феніл|метанамін гідрохлорид (140 мг, 0,48 ммоль),
ПІРЕА (0,23 мл, 1,3 ммоль) і НАТИи (247 мг, 0,65 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (440 мг) у вигляді помаранчевої олії після випаровування реакційної суміші у вакуумі. Отриманий продукт використовували без додаткової очистки.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 641,35 (МАНІ
Зо Трет-бутил о М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-Ц2-(піридин-2-іл)етилІкарбамоїл)-1,3- тіазол-2-іл/уетилікарбамат (47) с (6) и У 0
Но | дич М т --4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,2 ммоль, 8095 чистоти), 2-(піридин-2-іл)етанамін (49 мг, 0,4 ммоль), ОІРЕА (104 мкл, 0,6 ммоль) і НАТИи (151 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (52 мг, 52905) у вигляді твердої речовини кремового кольору після очищування методом колонкової флеш-хроматографії КР-
МН, елюювання в градієнті 5-10095 ЕоАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 507,15 (МАНІ
Трет-бутил о М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-(З-фторпіридин-2-іл)укарбамоїл|-1,3- тіазол-2-іл)етил)карбамат (48)
С у.
У
М ех о в
Но | - м ї --
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, розчин 2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил) ((трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (8) (8095, 150 мг, 0,3 ммоль), 3- фторпіридин-2-аміну (100 мг, 0,89 ммоль), ОІРЕА (312 мкл, 1,78 ммоль) і НАТИ (340 мг, 0,87 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагрівали при 100"С протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували у вакуумі, отримуючи сиру указану в заголовку сполуку (705 мг) у вигляді коричневої олії, яку використовували в наступній стадії без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 49710 (МАНІ
Трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-(2-фенілетил)карбамоїлі|-1,3-тіазол-2- іл)етил)карбамат (49) (6)
Мох У 0
Но | вдач М т -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (0,1 г, 0,25 ммоль), 2- фенілетанамін (0,03 мл, 0,25 ммоль), ОІРЕА (0,13 мл, 0,75 ммоль) і НАТИ (0,14 г, 0,37 ммоль) в
ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (71 мг, 56905) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 2-10095
ЕКОАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лтл/4: 506,2 ІМ.--НІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((3-фтор-6-метилпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (50)
Е о З- хх те о о р | -щ її М о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єтил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,298 ммоль, 8095 чистоти), (3-фтор-б-метилпіридин-2-іл)метанамін гідрохлорид (79 мг, 0,447 ммоль), ОІРЕА (156
Зо мкл, 0,894 ммоль) і НАТИ (230 мг, 0,596 ммоль) в ДМФА (3 мл) дали вказану в заголовку сполуку (76 мг, 4895) у вигляді блідо-жовтої олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-10095 Е(Ас/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 525,40 (МАНІ
Трет-бутил о М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-11-(піридин-2-іл)летилІкарбамоїл)-1,3- тіазол-2-іл/етилікарбамат (51) (6)
Хе ме о У мн Її вда чидій о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,298 ммоль, 8095 чистоти), 1-(піридин-2-іл)етанамін (55 мг, 0,447 ммоль), СІРЕА (156 мкл, 0,894 ммоль) і НАТИ (227 мг, 0,596 ммоль) в ДМФА (3 мл) дали вказану в заголовку сполуку (78 мг, 5095) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-10095 ЕАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 507 20 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-12-(4-Ц6-«трифторметил)піридин-3- іл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|єстилукарбамат (52) (6)
У М М 19) У ва НО - 009
СРу М 5 М во -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,298 ммоль, 8095 чистоти), 1-Іб-«(трифторметил)піридин-З3-іл|Іметанамін (79 мг, 0,447 ммоль), СІРЕА (156 мкл, 0,894 ммоль) і НАТИи (227 мг, 0,596 ммоль) в ДМФА (З мл) дали вказану в заголовку сполуку (92 мг, 4695) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової рфлеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-100950 ЕЮАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 561,35 (МАНІ:
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-Ц(З-хлорпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (53) (ФІ Ге) хх те о -
Па чия о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,34 ммоль, 9295 чистоти), 1-(З3-хлорпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (111 мг, 0,51 ммоль), ОІРЕА (299 мкл, 1,71 ммоль) ії НАТИ (196 мг, 0,51 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (161 мг, 7390 чистоти, 6395) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (кр-МН, елюювання в градієнті 20-10095 Е(Ас/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б |м.д.| - 10,47 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,52 - 8,42 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,71 (д, У - 8,2 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,25 - 7,16 (м, ЗН), 4,85 (д, У - 4,68 Гц, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,23 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 527,35 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-12-(4-(Ц2-(«трет-бутокси)піридин-3-
Зо іл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|єстилукарбамат (54) (6)
Хе М о у у З о ва мч во
Н -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,34 ммоль, 9295 чистоти), 1-(2-трет-бутоксипіридин-3-ілуметанамін (93 мг, 0,514 ммоль), ОІРЕА (179 мкл, 1,03 ммоль) і НАТИи (196 мг, 0,51 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (205 мг, 6195, 5895 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 20-10095 ЕАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІ»з, 500 МГц): б (м.д.) - 10,09 (с, 1Н), 7,89 (д, У - 15,7 Гц, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,54 - 7,45 (м, 2Н), 7,40 (д, У - 4,9 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,77 (тд, У - 7,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,49 (д, У -6,5 Гц, 2Н), 3,77 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 1,63 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лтл/4: 565,15 (МАНІ:
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((1-метил-1Н-імідазол-5- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (55)
Сер ІФ) 0- м | ит
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,37 ммоль), (1-метил- 1Н-імідазол-5-іл)метанамін (62 мг, 0,56 ммоль), ОІРЕА (185 мкл, 1,12 ммоль) і НАТИ (213 мг, 0,56 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (175 мг, 9595) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-3905 меон/удхм). 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 Ім.д.| - 8,08 (с, 1Н), 7,58 - 7,52 (м, ЗН), 7,26 - 7,20 (м, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 4,69 (д, у - 12,4 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,95 - 3,75 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,39 - 3,24 (м, 10. 2Н), 1,44 - 1,26 (м, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 496,05 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-К1,3-оксазол-2-ілметил)карбамоїлі|-1,3- тіазол-2-іл)етилукарбамат (56) (6) (в; (в; У. ке с
У н | ит
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,298 ммоль, 8095 чистоти), 1,3-оксазол-2-ілметанамін дигідрохлорид (102 мг, 0,596 ммоль), СІРЕА (312 мкл, 1,79 ммоль) і НАТИи (227 мг, 0,596 ммоль) в ДМФА (З мл) дали вказану в заголовку сполуку (94 мг, 63965) у вигляді коричнюватої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-100950 ЕЮАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 483,05 (МАНІ:
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((1-метил-1 Н-піразол-3- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (57) (6) бро ря У лек ні вдач М с / -
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетилі-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (150 мг, 0,298 ммоль, 8095 чистоти), 1-(1-метил-1Н-піразол-3-ілуметанамін (50 мг, 0,45 ммоль), СІРЕА (156 мкл, 0,894 ммоль) і НАТИи (227 мг, 0,596 ммоль) в ДМФА (З мл) дали вказану в заголовку сполуку (53 мг, 3495) у вигляді коричнюватої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-100950 ЕЮАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 496,45 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2г-ілметил)-М-(2-14-Кпіридазин-3-ілметил)карбамоїл|-1,3- тіазол-2-іл)етилукарбамат (58) (6) З- й Кг о о
Я: | 2-0 М с -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,23 ммоль, 9295 чистоти), 1-(піридазин-3-іл)метанамін (37 мг, 0,34 ммоль), СІРЕА (119 мкл, 0,69 ммоль) і НАТО (130 мг, 0,34 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (101 мг, 88905) у вигляді блідо-жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (кКр-МН, елюювання в градієнті 50-10095 ЕІАс/гептан, потім 0-1595 МеОнН/ЕЮАсС).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 4941 ІМ.АНІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((1-метил-1 Н-піразол-5- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (59) (6)
С ря У мк вдач М
З
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,23 ммоль, 9295 чистоти), 1-(1-метил-1Н-піразол-5-ілуметанамін (38 мг, 0,34 ммоль), СІРЕА (119 мкл, 0,69 ммоль) і НАТИи (130 мг, 0,34 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (51 мг, 4595) у вигляді блідо-жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 50-10095 ЕІАс/гептан, потім 0-2095 МеОН/ЕЮАс).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 496,3 М.--НІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((3-фторпіридин-4- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (60) й (в)
Б М о У сСтЄе 3 5 Мо мМ о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єтил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,23 ммоль, 9295 чистоти), 1-(3-фторпіридин-4-іл)метанамін (43 мг, 0,34 ммоль), ОІРЕА (119 мкл, 0,69 ммоль) і
НАТИ (130 мг, 0,34 ммоль) в ДМФА (З мл) дали вказану в заголовку сполуку (137 мг, 8390, 7190 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-
МН, елюювання в градієнті 50-10095 ЕАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б |м.д.| - 10,10 (с, 1Н), 8,43 (д, У - 6,0 Гц, 1Н), 8,37 (дд, у) - 9,8, 4,9 Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,81 - 7,68 (м, 2Н), 7,40 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,35 - 7,27 (м, 1Н), 7,25 - 7,22 (м, 1Н), 4,68 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 3,78 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 3,27 - 3,23 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Нн).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 511,15 (МАНІ:
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((З-метилпіридин-4- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (61) (6) ї ех М М (9) у.
М. 2 Н | ро ЧИ Хо 5 М м о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет-
Зо бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (700 мг, 1,65 ммоль, 9595 чистоти), (З-метилпіридин-4-іл)уметанамін дигідрохлорид (387 мг, 1,98 ммоль), ОСІРЕА (863 мкл, 4,9 ммоль) і НАТИ (1260 мг, 3,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (363 мг, 4395) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-
МН, при елююванні в градієнті 20-10095 ЕоАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 5071 (М.-АНІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((1-метил-1 Н-піразол-4- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (62) (6) -сутюр у 0 (ев вдач М о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,25 ммоль), (1-метил-
1Н-піразол-4-ілуметанамін (41 мг, 0,37 ммоль), ОІРЕА (130 мкл, 0,75 ммоль) і НАТИи (142 мг, 0,37 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (125 мг, кільк.) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-2095
Меон/Ккоас).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 4961 ІМ.-АНІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4--(6б-метилпіридазин-3- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (63) в) З-
З г З ІФ) ро | 2-0 во -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,23 ммоль, 9295 чистоти), (б-метилпіридазин-3-іл)метанамін (42 мг, 0,34 ммоль), ОІРЕА (119 мкл, 0,69 ммоль) і
НАТИ (130 мг, 0,34 ммоль) в ДМФА (З мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (99 мг, 67905, 7995 чистоти) після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (кКр-МН, елюювання в градієнті 70-10095 ЕоАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): 6 |м.д.| - 10,50 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,40 - 7,29 (м, ЗН), 7,23 (дд, У - 6,4, 2,68 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 508,10 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-(1 Н-імідазол-2-ілметил)карбамоїл|- 1,3-тіазол-2-іл)етил)карбамат (64) (6)
М 0
Се ін н | вдя где в -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,25 ммоль), 1-(1Н- імідазол-2-іл)метанамін (42 мг, 0,25 ммоль), ОІРЕА (164 мкл, 0,99 ммоль) і НАТИ (188 мг, 0,50 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (65 мг, 5495) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (кр-МН, елюювання в градієнті 0-595 меон/удхм).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 482,25 (МАНІ
Трет-бутил М-(1 Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-2-І4-(Т2-(морфолін-4-іл)піридин-4-
Зо іл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|єстилукарбамат (65)
СА у
Хе М М оо
СУ - г М
Шев
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,25 ммоль), ІЗ3- (морфолін-4-іл)піридин-4-іл|метанамін (48 мг, 0,25 ммоль), ОІРЕА (164 мкл, 0,99 ммоль) і НАТИ (189 мг, 0,50 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (112 мг, 78905) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (кр-МН, елюювання в градієнті 50-10095 Е(Ас/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 578,10 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((5-метилпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (66)
те ів) У ро ні 2-0 що -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,20 ммоль, 8095 чистоти), 1-(5-метилпіридин-2-іл)метанамін (29 мг, 0,24 ммоль), ОІРЕА (104 мкл, 0,60 ммоль) і 5 НАТИи (15 1т9, 0,40 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (48 мг, 47905) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (кр-МН, елюювання в градієнті 0-10095 Е(Ас/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 5071 (М.-АНІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-І4-((6-(диметиламіно)піридин-3- іл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|єстилукарбамат (67) (6)
Хе М о у ки З о
ОА | 2-0 М о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,20 ммоль, 8095 чистоти), 5-(амінометил)-М,М-диметилпіридин-2-амін (30 мг, 0,20 ммоль), ОІРЕА (104 мкл, 0,60 ммоль) і НАТИи (151 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (36 мг, 3495) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-
МН, елюювання в градієнті 0-10095 ЕоАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 536,35 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((2-метилпіридин-4- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (68) (6)
Хо М о я 5 М м о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,20 ммоль, 8095 чистоти), 1-(2-метилпіридин-4-іл)метанамін (36 мг, 0,30 ммоль), ОІРЕА (104 мкл, 0,60 ммоль) і
НАТИ (151 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (36 мг, 3695) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (кр-МН, елюювання в градієнті 0-10095 Е(Ас/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 507,3 М--АНІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-Щ((1,5-диметил-1 Н-піразол-4-
Зо ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (69) (6) пошив ев дич М о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єтил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,20 ммоль, 8095 чистоти), 1-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метанамін (37 мг, 0,30 ммоль), БІРЕА (104 мкл, 0,60 ммоль) і НАТИи (151 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (74 мг, 7395) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-
МН, елюювання в градієнті 0-10095 ЕоАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 510,15 (МАНІ:
Трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-(ТЗ-хлор-5-«трифторметил) піридин-2- іл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|єстилукарбамат (70)
СІ Го) дере вишши вн о -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,236 ммоль), 1-(3- хлор-5-«трифторметил)піридин-2-іл|метанамін гідрохлорид (87 мг, 0,354 ммоль), ОІРЕА (0,21 мл, 1,18 ммоль) і НАТО (135 мг, 0,354 ммоль) в ДМФА (З мл) дали вказану в заголовку сполуку (216 мг, 6995, 4595 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 20-10095 ЕАс/гептан). Отриману указану в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 595,1 ІМ.--НІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-1(3-хлор-5-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (71) (ФІ Ге) - десо-
Е М пдв, М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,236 ммоль), (З-хлор-
Б-фторпіридин-2-іл)метанамін гідрохлорид (70 мг, 0,354 ммоль), ОІРЕА (0,21 мл, 1,18 ммоль) і
НАТИ (135 мг, 0,354 ммоль) в ДМФА (З мл) дали вказану в заголовку сполуку (157 мг, 7695, 6290 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-
МН, елюювання в градієнті 20-10095 ЕАс/гептан)о. Отриману указану в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 545,15 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((2-фторпіридин-3- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (72)
Е Го) З- соло
А нн пдв, М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,236 ммоль, 9595 чистоти), 1-(2-фторпіридин-3-ілуметанамін (47,01 мг, 0,373 ммоль), ОСІРЕА (0,13 мл, 0,745 ммоль) і НАТИи (141,7 мг, 0,373 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,359 г, кільк.) у вигляді коричневої твердої речовини після випаровування розчинника. Отриману указану в заголовку сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 511,10 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((2-метоксипіридин-4- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (73)
МеО Ї - е
ЗИ М оо
СУ - М ою
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,236 ммоль, 9595 чистоти), 1-(2-метоксипіридин-4-іл)уметанамін (49 мг, 0,354 ммоль), СІРЕА (0,12 мл, 0,708 ммоль) і НАТИи (135 мг, 0,354 ммоль) в ДМФА (З мл) дали вказану в заголовку сполуку (104 мг, 8195, 9695 чистоти) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 30-10095 ЕАс/гептан).
1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б (м.д.) - 10,07 (с, 1Н), 8,10 (д, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,73 - 7,66 (м, 2Н), 7,41 - 7,37 (м, 1Н), 7,25 - 7,22 (м, 2Н), 6,85 - 6,82 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,56 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,78 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 3,24 (т, У - 6,2 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 523,3 М--НІ"
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-:((4,6-диметилпіридин-3- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (74) дует бе сх оо я -щ М в -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,236 ммоль, 9595 чистоти), (4,6-диметилпіридин-3-ілуметанамін дигідрохлорид (В1) (93 мг, 0,354 ммоль, 8090 чистоти), ОІРЕА (0,206 мл, 1,18 ммоль) і НАТИ (135 мг, 0,354 ммоль) в ДМФА (3 мл) дали вказану в заголовку сполуку (77 мг, 63 9о) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1595 МеОН/ЕЮАсС).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 521,05 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((4-метилпіридин-2- іл)уметилікарбамоїл)1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (75) (в) З-
ЗИМ М оо
ССО, -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,236 ммоль, 9595 чистоти), (4,6-диметилпіридин-3-іл)уметанамін дигідрохлорид (93 мг, 0,354 ммоль), ОІРЕА (0,123 мл, 0,708 ммоль) і НАТИ (135 мг, 0,354 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (90 мг, 72905) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 20-10095 ЕІАс/гептан, потім 0-2095 МеОН/ЕЮАс).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 507,10 (МАНІ:
Трет-бутил /М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-12-(4-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-6- карбоніл)-1,3-тіазол-2-ілюієстил)ікарбамат (76) о З-
М ІФ) йо що У-.ї
М» 8 М шо ще -
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,236 ммоль, 9595 чистоти), 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин дигідрохлорид (62 мг, 0,298 ммоль), ОІРЕА (0,173 мл, 0,994 ммоль) і НАТИ (151 мг, 0,398 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (90 мг, 7295) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-10095 ЕАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 519,15 (МАНІ:
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-1((3,5-дифторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (77)
Е о У- доесо
Е М вд, во -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет-
бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (100 мг, 0,236 ммоль, 9595 чистоти), (3,5-дифторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (65 мг, 0,298 ммоль), ОІРЕА (0,173 мл, 0,994 ммоль) і НАТИ (151 мг, 0,398 ммоль) в ДМФА (З мл) дали вказану в заголовку сполуку (112 мг, кільк.) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (кр-МН, елюювання в градієнті 0-10095 Е(Ас/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 529,10 (МАНІ
Трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-1(3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)/етилікарбамат (78) (6) (в) З-
Ж М М о о о
М й
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (15,94 мг, 0,04 ммоль), (3- (Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)уметанамін (С3) (10 мг, 0,04 ммоль), ОІРЕА (0,03 мл, 0,16 ммоль) і НАТИи (30,13 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (17,5 мг, 3495, 3095 чистоти) у вигляді помаранчевої олії після очищування методом колонкової рфлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0О-10095 ЕАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 637,15 (МАНІ
Трет-бутил 2-((2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил) (трет-бутокси)карбоніл|аміної| етил)-1,3- тіазол-4-ілуформамідо|метил)піперидин-1-карбоксилат (79)
Ше й о
М Го) у.
М М, с
Се у во -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (200 мг, 0,5 ммоль), трет-бутил 2-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат (149 мг, 0,7 ммоль), ТЕА (66,16 мкл, 0,5 ммоль) і НАТО (280 мг, 0,75 ммоль) в ДМФА (5 мл) за кімнатної температури протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (50 мг, 1795) у вигляді помаранчевої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 ЕАс/гептан) з подальшою основною преп-ВЕРХ.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 599,4 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4-
Зо карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 12) (6) ех ге
Я | вдач, М -о
ЗНО її
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (11 мл) і трет-бутил М-(1Н- 1,3-бензодіазол-2г-ілметил)-М-(2-14-Кпіридин-2-ілметил)карбамоїл|-1 ,З-тіазол-2- іл)етил)карбамат (9) (2,2 г, 4,47 ммоль) в диоксані (30 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (НСІ сіль) (1,7 г, 7695) у вигляді жовтої твердої речовини після розтирання в ЕСО (2 х 30 мл), і потім в ДХМ (2 х 20 мл) і ЕСО (2 х 30 мл). 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): б м.д.| - 10,39 (с, 1Н), 9,68 (т, -6,0 Гу, 1Н), 8,86 - 8,75 (м, 1Н), 8,44 (тд, У - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,96 - 7,84 (м, 2Н), 7,76 (дт, у - 6,5, 3,3 Гц, 2Н), 7,44 (д.кв., У - 6,5, 3,4 Гц, 2Н), 4,86 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 3,66 (дт, У - 38,8, 7,1 Гц, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 493,4 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єетил)-М-(тіофен-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 16) ) се
Х З що | У цн М
Олю
М
Н
Аналогічно до загальної методики 7, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-
ІКтіофен-2-ілметил)карбамоїл|)|-1,3-тіазол-2-іл)етилукарбамат (12) (180 мг, 0,362 ммоль) і 509б5- ний розчин ТФОК в ДХМ (10 мл) за кімнатної температури протягом ночі дали вказану в заголовку сполуку (51 мг, 3495, 9895 чистоти) у вигляді безбарвної олії після очищування методом препаративної ВЕРХ. 1Н-ЯМР (СОсСІ», 400 МГц): 5 |м.д.| - 8,05 (с, 1Н), 7,59 (м, ЗН), 7,24 (м, 2Н), 7,21 - 7,19 (дд, / - 5,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 4,78 (д, / - 6,0, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 3,27 - 3,07 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод .)): т/41: 398,5 ІМ-ААНІ" 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-метил-М-феніл-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 19) с ря вдач, М с -
М й
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-
Іметил(феніл)карбамоїлі|-1,3-тіазол-2-іліетил)карбамат (15) (110,12 мг, 0,224 ммоль) і 5095-ний розчин ТФОК в ДХМ (10 мл) за кімнатної температури протягом ночі дали вказану в заголовку сполуку (40 мг, 4595, 8595 чистоти) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1090 МеОН в ДХМ). 1Н-ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): 6 |м.д.| - 7,69 (розшир.с, 2Н), 7,29 - 7,21 (м, 5Н), 7,10 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,60 - 3,43 (м, ЗН), 3,18 (розшир.с, 2Н), 3,05 (розшир.с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод .4)): т/41: 392,5 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єетил)-М-2-(піролідин-1-ілуфеніл|метил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 21) со
М
Суесе у
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-2-|4- (Ц2-(піролідин-1-іл)уфеніл|метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілфюієтиліукарбамат (16) (100 мг, 0,178 ммоль) і 50956-ний розчин ТФОК в ДХМ (8 мл) за кімнатної температури протягом ночі дали
Зо вказану в заголовку сполуку (70 мг, 6995, 8295 чистоти) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 5-7956 Меон в
ДХМ). 1Н-ЯМР (СОСі»з, 400 МГц): 6 м.д.| - 7,94 (с, 1Н), 7,85 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 7,53 - 7,47 (м, 2Н), 7,24 - 7,16 (м, 2Н), 7,12 (т, У -7,68 Гц, 1Н), 6,59 (д, У - 7,5 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,43 (д, У - 81 Гц, 1Н), 4,53 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,21 (м, 4Н), 3,12 - 3,05 (м, 4Н), 2,00 - 1,90 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод .)): |т/41: 461,6 (М-ААНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(піридин-З3-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 35) ) сут
Я вдич, М -о зна М
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-
Кпіридин-3-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іліетил)укарбамат (22) (184 мг, 0,374 ммоль) і 4М розчин НСІ в диоксані (15 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин дали вказану в заголовку сполуку (80 мг, 5395) у вигляді тригідрохлоридної солі у вигляді білої твердої речовини після осадження диетиловим ефіром. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц): 6 м.д.| - 10,28 (розшир.с, ЗН), 9,64 (т,7У - 6,2 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,81 (д, у - 5,4 Гц, 1Н), 8,55 (д, у) - 8,1Н7, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,00 (дд, у) - 8,0, 5,7 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,48 - 7,34 (м, 2Н), 4,71 (с, 2Н),4,65 (д, У -6,2 Гц, 2Н), 3,66 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 3,57 (т, У - 6,3 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод .)): т/41: 493,3 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(піридин-4-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 36) ) сто
М 2 Н | вдяч, М -о зна Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-
Кпіридин-4-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іліетил)карбамат (23) (145,8 мг, 0,296 ммоль) і 4М розчин НСІ в диоксані (15 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин дали вказану в заголовку сполуку (70 мг, 4795) у вигляді тригідрохлоридної солі у вигляді білої твердої речовини після осадження диетиловим ефіром. 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 |м.д.| - 10,40 (розшир.с, ЗН), 9,69 (т,7 -6,2 Гц, 1Н), 8,83 (д, у) - 6,7 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 7,98 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 7,81 - 7,69 (м, 2Н), 7,49 - 7,37 (м, 2Н), 4,73 (д, У - 5,1 Гу, 4Н), 3,68 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 3,60 (т, У - 6,4 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод .)): |т/41: 493,3 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(3-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 37)
СЕ, Го) хх ме
М Н | вдач, М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-2-|4- (ПЗ-«трифторметил)піридин-2-іліметил)ікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|юєстилукарбамат (24) (86,33 мг, 0,154 ммоль) і 4М розчин НСЇІ в диоксані (10 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин дали вказану в заголовку сполуку (25 мг, 3595) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10-1595 МеОнН в ДХМ).
Зо 1Н-ЯМР (МеО0б, 400 МГц): 6 м.д | - 8,62 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 8,13 - 8,09 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,52 - 7,47 (м, 2Н), 7,47 - 7,А1 (м, 1Н), 7,22 - 7,14 (м, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,27 (т, У - 6,6
Гц, 2Н), 3,13 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод .)): |т/41: 461,6 (М-ААНІ" 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(5,6,7 8-тетрагідрохінолін-в-ілметил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 38) о чх ще і н ї дич: М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-
І(5,6,7,8-тетрагідрохінолін-8-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)етилукарбамат (25) (82,03 мг, 0,154 ммоль) і 4М розчин НСЇІ в диоксані (10 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин дали вказану в заголовку сполуку (35 мг, 52905) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10-1595 МеОнН в ДХМ). 1Н-ЯМР (МеОб, 400 МГц): 5 |м.д.| - 8,27 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,58 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,27 - 7,15 (м, ЗН), 5,22 - 5,12 (м, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,21 (т,9 - 6,7 Гц, 2Н), 3,05 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,96 - 2,77 (м, 2Н), 2,34 - 2,20 (м, 1Н), 2,05 - 1,79 (м, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод .)): |т/41: 433,6 (МАНІ
2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-5Н,бН, 7Н-циклопента|Б|піридин-7-іл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 39) ) / ся а | вдя, М -47 А зна ї
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (6,36 мл) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-(5Н,6бН,7Н-циклопента|Цб|піридин- 7- ілукарбамоїл)-1,3-тіазол 2-іл|Істилікарбамату (26) (1,32 г, 2,55 ммоль) в диоксані (30 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 48 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (1,03 г, 7695) після кристалізації із суміші ДХМ/МЕеОН. 1Н-ЯМР (Меоб, 500 МГц): 5 м.д | - 8,56 (д, у - 5,8 Гц, 1Н), 8,52 - 8,48 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 71,92 (дд, У - 7,7,6,0 Гу, 1Н), 7,86 (дт, У - 6,7, 3,3 Гц, 2Н), 7,66 (дт, У - 6,3, 3,3 Гц, 2Н), 5,95 (т, у - 8,8 Гц, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 3,87 (т, У - 6,2 Гц, 2Н), 3,71 - 3,63 (м, 2Н), 3,42 - 3,35 (м, 1Н), 3,21 (дт, у -171, 8,7 Гц, 1Н), 2,86 - 2,77 (м, 1Н), 2,51 (д.кв., у) - 12,9, 9,2 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |лт/41: 419,05 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі-1,3-тіазол-4- карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 40) е (в) 7» с
М Н | вдач, М -о
ЗНО ;
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (16,57 мл, 66,26 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-(3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамату (27) (4,13 г, 6,63 ммоль) в диоксані (40 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (3,04 г, 8895) у вигляді білої твердої речовини після осадження із диетилового ефіра (100 мл). 1Н-ЯМР (МеОб, 500 МГц): б |м.д.| - 8,47 (д, у - 5,1 Гу, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,84 (дд,-4 - 6,1, 3,1 Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,62 (дд, У - 6,1, 3,0 Гц, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 3,84 (т,9У -6,2 Гц, 2Н), 3,65(т,9У - 6,2 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): Ілт/4|: 411 1 (МАНІ: 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((б-метилпіридин-2-ілуметил/д|-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 42) )
Се | вич; М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((б-метилпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уетилІкарбамат (29) (79,5 мг, 0,157 ммоль) і 4М розчин НОСІ в диоксані (15 мл) за кімнатної температури протягом ночі дали вказану в заголовку сполуку (25,5 мг, 3695) у вигляді блідо-жовтої олії після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10-1595 МеОнН в ДХМ). 1Н-ЯМР (МеО0б, 400 МГц): б |м.д.| - 8,09 (с, 1Н), 7,63 (т, у - 7,7 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,23 - 7,17 (м, ЗН), 7,15 (м, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,26 (т, /- 6,7 Гц, 2Н), 3,11 (т, /- 6,6 Гц, 2Н), 2,50 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод .)): |т/41: 405,5 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(5-фторпіридин-2-іл)метилі-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 43)
) сесе -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((5-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етил|Ікарбамат (30) (80,2 мг, 0,157 ммоль) і 4М розчин НОСІ в диоксані (15 мл) за кімнатної температури протягом ночі дали вказану в заголовку сполуку (12,5 мг, 1795) у вигляді блідо-жовтої олії після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10-1595 МеОнН в ДХМ). 1Н-ЯМР (МеО0б, 400 МГц): 6 |м.д.| - 8,36 (д, / - 2,6 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,59 - 7,46 (м, ЗН), 7,42 (м, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,26 (т, / -6,5 Гц, 2Н), 3,11 (т, /- 6,5 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод .)): т/41: 411,5 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(піримідин-4-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 44) )
Се
Ман нн вдич, М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-
Кпіримідин-4-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)етилукарбамат (31) (75 мг, 0,152 ммоль) і 4М розчин НСІ в диоксані (2 мл) за кімнатної температури протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (22 мг, 37905) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 8906 МеОН в ДХМ). 1Н-ЯМР (МеОб, 400 МГц): б |м.д.| - 9,05 (д, У - 1,1 Гц, 1Н), 8,67 (д, У - 5,3 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,51 (дд, У - 6,0, 3,2 Гц, 2Н), 7,46 (д, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,28 (т,9 6,5 Гц, 2Н), 3,14 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод .)): т/4|: 394,4 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(5-метоксипіридин-2-іл)метил|-1,3-тіазол- 4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 45) ) деСо -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((б-метоксипіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилІікарбамат (32) (80 мг, 0,153 ммоль) і 4М розчин НСІ в диоксані (2 мл) за кімнатної температури протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (53 мг, 8295) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 8956 МеОН в ДХМ).
Зо 1Н-ЯМР (МеО0б, 400 МГц): б |м.д.| - 8,17 - 8,13 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,54 - 7,47 (м, 2Н), 7,35 -7,31 (м, 2Н), 7,25 - 7,18 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,07 (д, / - 8,0 Гу, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,26 (т, у - 6,6
Гу, 2Н), 3,11 (т, /- 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод .)): |т/41: 423,4 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(піразин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 46) )
М М М
СИС у М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-
Кпіразин-2-ілметил)карбамоїлі|-1,3-тіазол-2-іліетил)укарбамат (33) (70 мг, 0,142 ммоль) і 4М розчин НСІ в диоксані (2 мл) за кімнатної температури протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (30 мг, 53,790) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 8956 МеОН в ДХМ).
1Н-ЯМР (МеОб, 400 МГц): б |м.д.| - 8,63 (с, 1Н), 8,56 - 8,51 (м, 1Н), 8,48 (д, У - 2,6 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,52 (дд, У -6,0,3,2 Гц, 2Н), 7,22 (дд, У -6,1, 3,1 Гц, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 3,28 (т, У - 6,5НЯ, 2Н), 3,17 (т, У - 6,5 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 1): |т/41: 394,4 МАНІ" 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((6б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-іл)уметилі|- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 47) ) 7» ге ота ї -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- (К(6б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етил|Ікарбамат (34) (70 мг, 0,138 ммоль) і 4М розчин НС в диоксані НС (2 мл) за кімнатної температури протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (30 мг, 5395) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 8956 Меон в
ДХМ). 1Н-ЯМР (МеОб, 400 МГц): б (м.д.| - 8,12 (с, 1Н), 7,51 (м, ЗН), 7,22 (дд, У - 6,0, 3,2 Гц, 2Н), 6,42 (д, 9-91 Гу, 1Н), 6,30 (д, У -6,9 Гу, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,27 (т,9У - 6,7 Гц, 2Н), 3,12 (т,9 - 6,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод .)): |т/41: 409,4 (МАНІ 2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((б-ціанопіридин-З3-іл)метилі/-1,3-тіазол-4- карбоксамід (Ілюстративний приклад Ме 056) (ї //5-Щ((2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2- ілметил)аміно|етил)-1,3-тіазол-4-іл/уформамідо|метил)піридин-2-карбоксамід (Ілюстративний приклад Мо 54) (в) (в) сх ше 7 о к Ж | во; о піка НИ | Ку
М о М
Н Н
Аналогічно до загальної методики 2, суміш трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М- (2-(4-1(6-карбамоїлпіридин-3-іл)метилікарбамоїл)-1 З-тіазол-2-іл)уетил|Ікарбамату (35) і трет- бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-Щ(6-ціанопіридин-3-іл)уметилікарбамоїл)-1,3- тіазол-2-іл)/етилікарбамату (36) (80 мг, 0,155 ммоль) і 4М розчина НСІ в диоксані (3 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин дали два продукта. Формамід (ілюстративний приклад Мо 54) (16 мг, 2395) виділяли після колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті ДХМ/МеОН, 9:1). Сирий нітрил (ілюстративний приклад Мо 56) также виділяли і потім
Зо очищували методом основної преп-»ВЕРХ, отримуючи цільовий продукт у вигляді коричневої твердої речовини (24 мг, 37905).
Формамід: 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 400 МГц): б Ім.д.| - 8,49 (т, ) - 10,2 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,94 (т, У - 10,0 Гц, 1Н), 7,78 (дт, ) - 8,1, 4,0 Гц, 1Н), 7,46 -7,34 (м, 2Н), 7,11 (дд, У - 6,0, 3,1 Гу, 2Н), 4,56 (д, 9 - 14,2 Гц, 2Н), 4,02 (д, У -8,0 Гц, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 3,06 (т, у - 6,5 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 1): (т/41: 436,5 (М-ААНІ"
Нітрил: ІН-ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 56 |м.д.| - 12,18 (с, 1Н), 9,08 (т, У - 6,2 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,97 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,92 (дд, У - 8,1, 2,0 Гу, 1Н), 7,48 (д, У - 29,4 Гц, 2Н), 7,12(д,9У - 4,7 Гц, 2Н), 4,54 (д, У -6,2 Гц, 2Н), 4,10 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,18 - 3,15 (м, 2Н), 2,98 (д, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 1): (т/41: 418,2 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((3,5-диметилпіридин-2-іл)уметил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 57) ) ль хе и нн вдач. М -2
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((3,5-диметилпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (37) (198 мг, 0,36 ммоль) їі 12М розчин НСЇІ (0,307 мл, 8,42 ммоль) в Меон (10 мл) при 402С протягом 21 години дали вказану в заголовку сполуку (90 мг, 5995) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,17 (с, 1Н), 8,71 (т,9У -4,68 Гу, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,42 (с, 2Н), 7,12 (д, У - 4,9 Гц, 2Н), 4,52 (д, У - 4,9 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,17 (д, У - 4,9 Гц, 2Н), 2,98 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод В): (пт/2|: 421,2 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(піримідин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 61) )
М іх М М
СИС у М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил 2-(МКтрет-бутокси)карбоніл)(2-14-
Кпіримідин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)етил)аміно)метил)-1Н-1,3-бензодіазол-1- карбоксилат (38) (86 мг, 0,145 ммоль) і 12М НСІ (0,282 мл, 3,378 ммоль) в МеонН (2 мл) при 409С протягом 24 годин дали вказану в заголовку сполуку (24 мг, 4295) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10095 ДХМ, 9095 ДХМ: 1090 Меон і 9095 ДХМ : 1096-ний розчин аміаку в метанолі) з подальшою основною преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,18 (с, 1Н), 8,75 (дд, У - 10,2, 5,4 Гц, ЗН), 8,13 (с, 1Н), 7,48 (д, У - 36,0 Гц, 2Н), 7,39 (т, У - 4,9 Гц, 1Н), 7,19 - 7,03 (м, 2Н), 4,66 (д, у - 5,6 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,20 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,99 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 2,66 (с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/2|: 394,2 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-2-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|метил)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 68) - в Ге) сте вдач; М с -4
М
ЗНО Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-2-|4- (Ц2-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|єтил) карбамат (39) (13,4 мг, 0,02 ммоль) в диоксані (0,5 мл) і 4М розчин НСІ в диоксані (55,1 мкл) при 509С протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (11,5 мг, 8595) у вигляді білої твердої речовини після розтирання в дихлорметані. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 500 МГц): б м.д.| - 8,28 (с, 1Н), 7,88 (дт, У - 6,6, 3,3 Гц, 2Н), 7,69 (дт,
Зо У 6,3, 3,3 Гу, 2Н), 7,45(т,9У - 7,6 Гу, 1Н), 7,33 (д, у -6,7 Гц, 2Н), 7,20 - 7,14 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 3,87 (т,9У - 6,2 Гц, 2Н), 3,72 - 3,59 (м, 4Н), 3,49 (т, У - 10,5 Гц, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 3,27 (д, У 2 11,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 490,3 М-АНІ: 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(2,6-дифторфеніл)метилі/д-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 69)
Е (в)
СС
Е вд в -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((2,6-дифторфеніл)метилі|карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іллетилікарбамат (40) (90 мг, 0,17 ммоль) в диоксані (2 мл) і 4М розчин НСІ в диоксані (427 мкл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (15 мг, 20,695) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом препаративної ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б (м.д.| - 8,06 (с, 1Н), 7,53 (дд, У - 5,8, 3,2 Гц, 2Н), 7,34 (тт,
у 8,4,6,5 Гц, 1Н), 7,29 - 7,16 (м, 2Н), 7,03 - 6,88 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,23 (т,9У - 6,6
Гц, 2Н), 3,09 (т, у - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 428,1 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-2-(диметиламіно)феніл|метил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 70) з
М (в)
Се вдач М с -й
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-2-|4- (Ц2-(диметиламіно)феніл|метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілф|стиліукарбамат (41) (73 мг, 0,14 ммоль) в диоксані (2 мл) і 4М розчин НОСІ в диоксані (341 мкл) при 502С протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (8,7 мг, 1490) після очищування методом препаративної ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 6 м.д.І - 8,08 (с, 1Н), 7,53 (дд, у) - 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 7,29 - 7,14 (м, 5Н), 7,02 (тд, у) - 7,4,1,1 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,25(т,9 - 6,7 Гц, 2Н), 3,11 (т,
У - 6,68 Гц, 2Н), 2,67 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 435,3 М-ААНІ: 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(2-ціанофеніл)метилі-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 71)
М
ЦІ о вдач. М с -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((2-ціанофеніл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уетил|карбамат (42) (54 мг, 0,1 ммоль) в диоксані (2 мл) і 4М розчин НСІ в диоксані (261 мкл) при 502С протягом 12 годин дали вказану в заголовку сполуку (8 мг, 1895) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом препаративної ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б м.д.| - 8,11 (с, 1Н), 7,74 - 7,69 (м, 1Н), 7,60 (тд, У - 7,8, 1,2 Гу, 1Н), 7,56 - 7,50 (м, ЗН), 7,43 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,25 - 7,19 (м, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,27 (т,9 -6,6 Гу, 2Н), 3,13 (т, У - 6,6 Гц, 2Н). 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-2-(трифторметокси)феніл|метил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 72)
ОС, Ге) сто вдач. М ї -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-2-|4-
Зо (Ц2-«трифторметокси)феніл|метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|!ієстилукарбамат (43) (110 мг, 0,191 ммоль) і 12М розчин НСЇІ (0,317 мл, 4,458 ммоль) в Меон (2 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (41 мг, 4595) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,19 (с, 1Н), 8,88 (т,9У -6,2 Гу, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,48 (д, У - 31,2 Гц, 2Н), 7,42 - 7,30 (м, 4Н), 7,13 (д, У - 4,9 Гц, 2Н), 4,53 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,19 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 2,99 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 476,2 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етилІі-М-2-(дифторметокси)феніл|метил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 74)
ОСНЕ, о стсе вдач. М в -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, сирий трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М- 12-І4-(Ц2-(дифторметокси)феніл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|стил)ікарбамат (45) (470 мі) і 12М НС! (5 мл) в Меон (5 мл) при 50"С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (56 мг, 3595) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (КР-МН, елюювання в градієнті 0-1595 МеОН/ДХМ), з подальшою преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500МГц): 6 |м.д.| - 12,18 (с, 1Н), 8,79 (т, -6,2 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,47 (с, 2Н), 7,35 - 7,28 (м, 2Н), 7,25 - 7,06 (м, 5Н), 4,48 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,22 - 3,17 (м, 2Н), 2,98 (т, У - 6,8 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 458,2 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-2-(морфолін-4-сульфоніл)феніл|метил)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 75) і)
Си о-5-0 о
Се вдач; М с -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, сирий трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М- 12-І4-(Ц2-(морфолін-4-сульфоніл)феніл|метил)карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|Істил)іукарбамат (46) (440 мг) і 12М НС (5 мл) в Меон (5 мл) при 50"С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (67 мг, 4295) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (КР-МН, елюювання в градієнті 0-1595 МеонН/ДхХМ), з подальшою преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,19 (с, 1Н), 8,88 (т, 7 - 6,3 Гу, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,84 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 7,66 (т, У - 7,6 Гу, 1Н), 7,50 (дд, У - 11,8, 7,7 Гц, 4Н), 7,17 - 7,06 (м, 2Н), 4,81 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,70 - 3,61 (м, 4Н), 3,20 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 3,10 - 3,04 (м, 4Н), 2,99 (т, У - 6,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 541,2 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(2-(піридин-2-іл)етил/|-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 76)
С Д зм те хх но І вдач; М р -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, диоксан (2 мл) добавляли в розчин трет-бутил М-(1 Н- 1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-Ц2-(піридин-2-іл/етилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-
Зо іл)уетилІікарбамату (47) (52 мг, 0,103 ммоль) і 4М розчину НСІ в диоксані (257 мкл, 1,03 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (11 мг, 2695) у вигляді коричнюватої твердої речовини після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 500 МГц): б Ім.д.| - 8,44 (ддд, У - 5,0, 1,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,12 (тд, у 2 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, У - 5,8, 3,2 Гц, 2Н), 7,33 (д, у - 7,8 Гу, 1Н), 7,29 - 7,19 (м,
ЗН), 4,09 (с, 2Н), 3,74 (т, у) - 7,1 Гц, 2Н), 3,25(т,9 -6,7 Гц, 2Н), 3,13 - 3,05 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 407 1 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(3-фторпіридин-2-іл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 77)
оф зм с
Но | вич; в -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, диоксан (4 мл) добавляли в розчин сирого трет-бутил
М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-(З-фторпіридин-2-іл)укарбамоїл|-1 ,3-тіазол-2- іл)етил)карбамату (48) (705 мі) і 4М розчин НСІ в диоксані (1,56 мл, 6,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (10 мг, 3,995) у вигляді коричнюватої твердої речовини після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,37 (с, 1Н), 8,29 (дд, У - 4,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,75 (ддд, У - 9,8, 8,4, 1,4 ГЦ, 1Н), 7,52 (дд, У -61, 3,2 Гц, 2Н), 7,41 (ддд, У - 8,4, 4,7, 3,8 Гц, 1Н), 7,24 (дд, у 6,1, 3,2 Гц, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,56 - 3,46 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24: 3971 МАНІ" 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фтор-6-метилпіридин-2-іл)метилі|д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 79) й (о) 7ь ге ри | вдач. М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,36 мл) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-1(3-фтор-6-метилпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамату (50) (76 мг, 0,14 ммоль) в диоксані (2 мл), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (24 мг, 3995) у вигляді безбарвної олії після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 Ім.д.| - 8,09 (с, 1Н), 7,55 - 7,42 (м, ЗН), 7,29 - 7,14 (м, ЗН), 4,71 (д, У - 1,7 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,27 (т,9 - 6,7 Гц, 2Н), 3,14 (т, У - 6,7 Гц, 2Н), 2,45 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 425,2 |М-ААНІ: 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-11-(піридин-2-іл)етил/|-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 80) і) -х дз
РІ | вдач; М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,39 мл, 1,56 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил /М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-11-(піридин-2- іл)уетилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іллетилікарбамату (51) (78 мг, 0,15 ммоль) в диоксані (2 мл), і
Зо отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (15 мг, 2395) у вигляді безбарвної олії після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 500 МГц): б Ім.д.| - 8,48 (ддд, У - 4,9, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,719 (тд, у) 2 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,54 (дд, У 2 5,7, 3,2 Гц, 2Н), 7,45 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,29 (ддд, У - 7,5, 4,9,1,1 Гц, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 2Н), 5,25 (д, У - 7,0 Гц, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,29(т,9 -6,7 Гц, 2Н), 3,16 - 3,12 (м, 2Н), 1,57 (д, У - 7,0 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 407.2 МАНІ" 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 81) і)
Уе сви й вд; в -
М й
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,41 мл, 1,64ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-12-(4-(І6- (трифторметил)піридин-3-іл|Іметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілюієтилікарбамату (52) (92 мг, 0,16 ммоль) в диоксані (2 мл), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (21 мг, 2795) у вигляді безбарвної олії після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,71 (д, у) - 1,5 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,00 (дд, 5) - 81,1,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, У 8,1 Гц, 1Н), 7,53 (дд, У - 5,8, 3,2 Гц, 2Н), 7,28 - 7,14 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,27 (т,9У - 6,7 Гц, 2Н), 3,12 (т, У - 6,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 4611 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((З-хлорпіридин-2-ілуметил/д|-1 ,З-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 82) (ФІ Ге) хх те
МН | вдач; М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((З-хлорпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл/уетилікарбамат (53) (161 мг, 0,363 ммоль) і 12М НОЇ (1,6 мл, 19,2 ммоль) в МеонН (1,6 мл) при 50"С протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (72 мг, 5495) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): б |м.д.| - 12,22 (с, 1Н), 8,71 (т, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 847 (дд, 9 - 4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,95 (дд, У - 8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,37 (дд, у - 8,1, 4,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, У - 4,68 Гц, 2Н), 4,67 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,20 (т, 9 - 6,8 Гц, 2Н), 2,98 (т, У - 6,8 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): Іт/4|: 427 1 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-З3-іл)уметил|- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 83) і) ваш
Мо Я; во
Н х-
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, сирий трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М- 12-І4-(Ц2-(трет-бутокси)піридин-3-іл|Іметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілфюістиліукарбамат (54) (205 мг, 0,36 ммоль) і 12М НСЇ (2 мл) в Меон (2 мл) при 50"С протягом 4 годин дали вказану в
Зо заголовку сполуку (66 мг, 4495) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,17 (розшир.с, 1Н), 11,65 (розшир.с, 1Н), 8,59 (т, у -6,0 ГЦ, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,32 - 7,26 (м, 1Н), 7,24 (д, ) - 6,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9 - 6,0, 31 Гц, 2Н), 6,15(т,9 -6,6 Гц, 1Н), 4,22 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,21 - 3,14 (м, 2Н), 2,97 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 409,2 МАНІ" 2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)метилі/д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 84) )
Сер хк МІ вдач; М с -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-
ЦО1-метил-1Н-імідазол-5-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етил|Ікарбамат (55) (148 мг, 0,3 ммоль) і 4М розчин НСІ в диоксані (7 мл) за кімнатної температури протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (58 мг, 4995) у вигляді безбарвної скловидної масси після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б (м.д.) - 8,66 (т, У - 6,0 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,60 - 7,31 (м,
ЗН), 7,28 - 6,97 (м, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 4,41 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,16 (т, 9 - 6,68 Гц, 2Н), 2,97 (т, У - 6,68 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/2|: 396,2 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єетил)-М-(1,3-оксазол-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 85) о се й нн | вдач М -47
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,49 мл, 1,96 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-(1,3-оксазол-2- ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іліетилукарбамату (56) (95 мг, 0,196 ммоль) в диоксані (2 мл), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (13 мг, 1795) у вигляді блідо-жовтої олії після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,11 (с, 1Н), 7,87 (д, У - 0,68 Гц, 1Н), 7,54 (дд, у) - 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 7,27 - 7,18 (м, 2Н), 7,13 (д, у - 0,68 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,27 (т, у - 15. 6,6 Гц, 2Н), 3,13 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24: 383,1 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((1-метил-1 Н-піразол-З-іл)метилі/|-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 86) і)
Ї | ех
С | вдач М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,27 мл, 1,08 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-І(2-(4-((1-метил-1Н-піразол-
З-ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл/уетилікарбамату (57) (53 мг, 0,11 ммоль) в диоксані (2 мл) за кімнатної температури протягом З годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (16 мг, 3890) у вигляді прозорої олії після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 Ім.д.| - 8,08 (с, 1Н), 7,57 - 7,46 (м, ЗН), 7,28 - 7,15 (м, 2Н), 6,22(д,9У -2,2 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,25 (т,9У - 6,7 Гц, 2Н), 3,10 (т, - 6,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 396,2 (М--НІ: 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(піридазин-3-ілметил)-1,3-тіазол-4-
Зо карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 87) ) й ря ш | вдач; М с -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,51 мл, 2,04 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил /М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-Кпіридазин-3- ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іліетил/укарбамату (58) (101 мг, 0,2 ммоль) в диоксані (2 мл) при 50"С на 1 годину, отримуючи указану в заголовку сполуку (15 мг, 1995) у вигляді коричнюватої твердої речовини після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 9,10 (дд, у - 4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,76 - 7,64 (м, 2Н), 7,53 (дд, У -6,0, 3,2 Гц, 2Н), 7,22 (дд, У -6,0, 3,2 Гц, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,28 (т,9 -6,6 Гц, 2Н), 3,13 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2: 3941 МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметилі/|-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 88)
с ря
ММ н | вдач; М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,26 мл, 1,04 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-І(2-(4-((1-метил-1Н-піразол-
Б-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)летилІкарбамат (59) (51 мг, 0,103 ммоль) в диоксані (2 мл) при 50"С на 1 годину, отримуючи указану в заголовку сполуку (12 мг, 30905) у вигляді помаранчевої олії після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 Ім.д.| - 8,10 (с, 1Н), 7,53 (дд, У - 6,0, 3,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,23 (дд, У - 6,0, 3,2 Гц, 2Н), 6,25 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,26 (т, У - 6,7 Гц, 2Н), 3,11 (т, У - 6,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 396,2 (М--НІ: 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-4-іл)метилі-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 89) й (в) сте м-н Її дя. М с -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((3-фторпіридин-4-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)летилІкарбамат (60) (137 мг, 0,191 ммоль, 7195 чистоти) і 12М НС (1,4 мл, 16,8 ммоль) в Мен (1,4 мл) при 507С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (46 мг, 5995) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,18 (с, 1Н), 8,99 (т, -6,1 Гу, 1Н), 8,49 (д, у - 1,6
Гц, 1Н), 8,35 (д, У - 4,68 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,48 (розшир.с, 2Н), 7,35 - 7,26 (м, 1Н), 7,12 (д, 9 - 3,5 Гц, 2Н), 4,52 (д, 7-61 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,19 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 2,98 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |лт/4: 411 1 (МАНІ. 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((З-метилпіридин-4-ілуметил/д|-1,3-тіазол-4- карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 90) (6) ї хх М М м-н | іде М о
М й
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (1,8 мл) добавляли в розчин трет-бутил /М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((З-метилпіридин-4-ілуметилікарбамоїл)- 1,3-тіазол-2-іл/уетил|Ікарбамату (61) (363 мг, 0,72 ммоль) в диоксані (5 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (203 мг, 5590) у вигляді
Зо білої твердої речовини. Цю тверду речовину отримували осадженням із суміші ДХМ/МеоН при додаванні гептану, з подальшим промиванням диетиловим ефіром. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б Ім.д.| - 8,69 (с, 1Н), 8,60 (д, У - 6,1 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,00 (д, У -6,1 Гц, 1Н), 7,83 (дт, У - 6,5, 3,3 Гц, 2Н), 7,61 (дт, у) - 6,5, 3,3 Гц, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 3,89 (т,9 -6,3 Гц, 2Н), 3,69 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,63 (с, ЗН) (СН»о сигнал, який перекривається з сигналом розчинника).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 407,2 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-ілуметилі/|-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 91) (6) "еур м-н вдач. М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-
ЦО1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилІкарбамат (62) (125 мг, 0,25 ммоль) і 12М НСІ (0,49 мл, 5,88 ммоль) в Меон (5 мл) при 507С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (42 мг, 4290) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 6 Ім.д.| - 12,16 (с, 1Н), 8,55 (т, - 6,0 Гу, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,48 (д, У - 38,4 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,20 - 7,03 (м, 2Н), 4,25 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,15 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,95 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 396,2 (М--НІ: 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((б-метилпіридазин-3-ілуметилі|д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 93) ) режи ом вдач; М в -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, сирий трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М- (2-(4-1(6б-метилпіридазин-3-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилі карбамат (63) (99 мг, 0,154 ммоль, 79905 чистоти) і 12М НОЇ (1 мл) в Меон (1 мл) при 50"7С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (32 мг, 5195) у вигляді світло-коричневої твердої речовини після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,18 (с, 1Н), 9,01 (т,9У -6,1 Гу, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,57 - 7,39 (м, 4Н), 7,13 (с, 2Н), 4,70 (д, У -61 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,19 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,98 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 408,2 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(1 Н-імідазол-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 95) )
Мі М М п в м -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (1 мл, 4 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-14-(1 Н-імідазол-2-ілметил)карбамоїл|- 1,3-тіазол-2-іл)етил)укарбамату (64) (61 мг, 0,13 ммоль) в диоксані (4 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (23 мг, 4895) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): б |м.д | - 12,19 (с, 1Н), 11,77 (с, 1Н), 8,61 (т, У - 5,9 Гц, 1Н),
Зо 8,14 (с, 1Н), 7,49 (розшир.с, 2Н), 7,13 (дд, У - 5,9, 2,8 Гц, 2Н), 7,00 (розшир.с, 1Н), 6,81 (розшир.с, 1Н), 4,48 (д, у) - 5,9 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,17 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 2,98 (т, 9 - 6,8 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 382,1 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-2-(морфолін-4-іл)піридин-4-іл|метил)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 96)
С Ай
М ї хх М М м-н | уде М
Олю
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (1 мл) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-2-І4-(Ц2-(морфолін-4-іл)піридин-4-іл|метил) карбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|єстиліукарбамату (65) (108 мг, 0,19 ммоль) в диоксані (4 мл) за кімнатної температури протягом 15 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (46 мг, 5190) у вигляді помаранчевої твердої речовини після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): б м.д.| - 8,90 (т, У - 6,3 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,03 (д, У - 5,1
Гу, 1), 7,50 (дд, У 2 5,7, 3,3 Гц, 2Н), 7,14 (д.кв., У - 7,1, 3,9 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,61 (д, У - 5,1
Гц, 1Н), 4,38 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 4,15 (д, У - 29,7 Гц, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,72 - 3,62 (м, 4Н), 3,23 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 3,18 (с, 2Н) 3,07 (т, У - 6,68 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4: 478,2 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(5-метилпіридин-2-ілуметил/д|-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 97) і)
І г ра | вдяч. М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,24 мл, 0,96 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((5-метилпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамату (66) (48 мг, 0,095 ммоль) в диоксані (2 мл) за кімнатної температури протягом 12 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (10 мг, 26905) у вигляді безбарвної олії після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,31 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,60 (дд, у - 8,0, 1,8 Гу, 1Н), 7,52 (дд, У -6,0, 3,1 Гц, 2Н), 7,29 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,22 (дд, У -6,0, 3,1 Гц, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,28 (т,9У - 6,6 Гц, 2Н), 3,13 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,33 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 4071 (МАНІ: 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(6-(диметиламіно)піридин-З3-іл|метил)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 98) о
ДУо
ЗМ М Н | вдач; М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,17 мл, 0,68 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-12-(4-(І6- (диметиламіно)піридин-3-іліметил)ікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|стилукарбамату (67) (36 мг, 0,07 ммоль) в диоксані (2 мл) за кімнатної температури протягом 12 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (8 мг, 2795) у вигляді безбарвної олії після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,07 (с, 1Н), 8,05 (д, У - 2,1 Гц, 1Н), 7,57 - 7,50 (м,
ЗН), 7,26 - 7,20 (м, 2Н), 6,61 (д, у - 8,68 Гу, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,24 (т,9У - 6,6 Гц, 2Н), 3,10 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 3,06 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 436,3 МАНІ" 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(2-метилпіридин-4-ілуметил/д|-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 99) і)
І й г м-н Її дя ч М с -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,18 мл, 0,72 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((2-метилпіридин-4- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамату (68) (36 мг, 0,07 ммоль) в диоксані (2 мл) за кімнатної температури протягом 12 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (20 мг, 69905) у вигляді безбарвної олії після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,31 (д, у - 5,3 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,52 (дд, 3 - 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 7,30 - 7,13 (м, 4Н), 4,58 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,28 (т,9 - 6,6 Гц, 2Н), 3,13 (т, 9 - 6,6 Гц, 2Н), 2,49 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 407,2 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-ілуметилі/д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 100) о кош че ні вдач; м -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (0,36 мл, 1,44 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((1,5-диметил-1 Н- піразол-4-іл)уметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамату (69) (74 мг, 0,15 ммоль) в диоксані (2 мл) за кімнатної температури протягом 12 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (19 мг, 3395) у вигляді безбарвної олії після очищування методом нейтральної преп-
ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,05 (с, 1Н), 7,53 (дд, У - 5,8, 3,2 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,30 - 7,17 (м, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,23 (т,9 6,7 Гц, 2Н), 3,09 (т, у - 6,7 Гц, 2Н), 2,29 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 410,2 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(З-хлор-5-«(трифторметил) піридин-2- іл|метил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 101)
СІ Го) режи и у -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-2-|4- (ПЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|Іметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)|(тил) карбамат (70) (216 мг, 0,163 ммоль, 4595 чистоти) і 12М НСЇІ (2,1 мл) в МеонН (2,1 мл) при 50"С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (67 мг, 8095) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): б Ім.д.| - 12,18 (с, 1Н), 8,91 - 8,86 (м, 1Н), 8,77 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,45 (д, У - 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,59 - 7,35 (м, 2Н), 7,19 - 7,05 (м, 2Н), 4,75 (д, у - 5,6 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,20 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,99 (т, у - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 495,0 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єетил)-М-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)метилі|д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 102)
СІ Ге)
Око вам й вл М -о
М й
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((З-хлор-5-фторпіридин-2-ілуметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (71) (157 мг, 7695, 62965 чистоти) і 12 М НОЇ (1,6 мл) в Меон (1,6 мл) при 50"С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (50 мг, 6295) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом
Зо основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 м.д.| - 12,17 (с, 1Н), 8,67 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,54 (д, У - 2,5
Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,11 (дд, У - 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,60 - 7,36 (м, 2Н), 7,12 (д, у) - 4,7 Гц, 2Н), 4,64 (д, У - 5,1 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,19 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,98 (т, У - 6,68 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 445.1 ІМ-ААНІ: 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(2-фторпіридин-3-іл)метилі-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 103) й (о) оч кра ут | вдач. М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((2-фторпіридин-3-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилІкарбамат (72) (127 мг, 0,249 ммоль) і 4АМ розчин НОСІ в диоксані (0,622 мл, 2,487 ммоль) в диоксані (4 4 мл) за кімнатної температури протягом 5 годин дали вказану в заголовку сполуку (26 мг, 2595) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): б (м.д.) - 8,94 (т, У -6,2 Гу, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,13 - 8,09 (м, 1Н), 7,85 - 7,79 (м, 1Н), 7,55 - 7,46 (м, 2Н), 7,32 - 7,28 (м, 1Н), 7,18 - 7,12 (м, 2Н), 4,47 (д, 9-61
Гу, 2Н), 4,11 - 4,08 (м, 2Н), 3,27 - 3,23 (м, 2Н), 3,15 - 3,08 (розшир.м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод Р): |т/2|: 411,2 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(2-метоксипіридин-4-іл)уметил|-1,3-тіазол- 4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 104) і) бує м-н | вдач. М в -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((2-метоксипіридин-4-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилІікарбамат (73) (104 мг, 0,199 ммоль, 9695 чистоти) і 12М НОЇ (1 мл) в Меон (1 мл) при 50"7С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (35 мг, 4295) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 м.д.| - 12,17 (с, 1Н), 8,95 (т, У - 6,3 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,06 (д, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,58 - 7,38 (м, 2Н), 7,17 - 7,07 (м, 2Н), 6,89 (дд, у - 5,3, 1,1 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,40 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,19 (т, У - 6,68 Гу, 2Н), 2,98 (т, У - 6,6
Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 4231 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(4,6-диметилпіридин-3-ілуметил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 105) ) де о -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((4,6-диметилпіридин-3-іл)уметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (74) (0,077 г, 0,148 ммоль) ії 12М НС (0,287 мл, 3,449 ммоль) в Меон (5 мл) при 45"С протягом 20 годин дали вказану в заголовку сполуку (25 мг, 4095) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1нН-ЯМР (ДМСО-46, 500 МГц): 6 (м.д.| - 8,73(т,9У 6,1 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,56 - 7,37 (розшир.м, 2Н), 7,16 - 7,09 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 4,42 (д, 9 - 6,0 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,16 (т, у 6,5 Гу, 5Н), 2,96 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/42|: 421,2 (МАНІ. 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((4-метилпіридин-2-ілуметил/д|-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 106) )
ГГ р р | влив ч. М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((4-метилпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл/уетилікарбамат (75) (90 мг, 0,178 ммоль) і 12М НОЇ (0,345 мл, 4,143 ммоль) в Меон (5 мл) при 45"7С протягом 20 годин дали вказану в заголовку сполуку (21 мг, 2995) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСОО-аб, 500 МГц): б Ім.д.| - 8,82 (т, -6,0 Гу, 1Н), 8,34 (д, у - 5,0 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,57 - 7,39 (м, 2Н), 7,14 - 7,10 (м, ЗН), 7,09 (д, У - 5,1 Гу, 1Н), 4,52 (д, У -6,0 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,19 (т, У - 6,68 Гу, ЗН), 3,01 - 2,96 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/421: 407,2 (МАНІ. 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((З,5-дифторпіридин-2-іл)метилі|д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 108)
Е (в) соео «Хм влив ч. М -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((3,5-дифторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уетил|Ікарбамат (77) (112 мг, 0,21 ммоль) і 4М розчин НСІ в диоксані (0,53 мл, 2,119 ммоль) в диоксані (2 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (36,7 мг, 40905) у вигляді безбарвної олії після очищування методом нейтральної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-ай, 500 МГц): б (м.д.) - 8,27 (д, У - 2,3 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,61 - 7,55 (м, 1Н), 7,54 - 7,49 (м, 2Н), 7,25 - 7,16 (м, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,28 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 3,14 (т, У - 6,6 Гу, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/24|: 429,2 МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-1(3-(гідроксиметил)піридин-2-іл|метил)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 110) но о 5 те и нн | вдач; М о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (3,28 мл, 13,13 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил /М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-((3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси|метил)піридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етил| карбамату (78) (191,5 мг, 0,09 ммоль, 3095 чистоти) в диоксані (2 мл) за кімнатної температури протягом 15 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (8,9 мг, 23,5965) у вигляді жовтої олії після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б |м.д.| - 12,21 (с, 1Н), 8,75 (т, У - 5,0 Гц, 1Н), 8,40 (дд, У - 4,8, 1,4 Гу, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,81 - 7,77 (м, 1Н), 7,57 - 7,40 (розшир.м, 2Н), 7,31 (дд, У - 7,6, 4,8
Гу, 1), 7,14 - 7,10 (м, 2Н), 5,41 (розшир.с, 1Н), 4,63 - 4,59 (м, 4Н), 3,97 (с, 2Н), 3,20 (т, У - 6,8
Гц, 2Н), 2,98 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |лтл/4: 422.2 МАНІ"
Приведена вище Загальна схема 2: 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (80) о р
Ши -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 5, ГІОН (0,142 г, 5,92 ммоль) і трет-бутил 2-(((трет- бутокси)карбоніл|(2-(4-(метоксикарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл|їієстилуаміно)метил)-1 Н-1,3-
Зо бензодіазол-1-карбоксилат (7) (1,12 г) в суміші ТГФ/вода (50 мл/10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш підкисляли до значення рн «1-2 за допомогою насиченого розчину КНБЗО» і потім випаровували у вакуумі. Отриманий сирий залишок розтирали в суміші ДХМ/ЛПС, потім в суміші МеонН/ЕАс, отримуючи указану в заголовку сполуку (1,2 г, 5095 чистоти) у вигляді твердої речовини кремового кольору. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 Ім.д.| - 8,39 (с, 1Н), 7,96 - 7,91 (м, 2Н), 7,71 - 7,76 (м, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 3,84 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,64 (т, У - 6,3 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 303,2 (МАНІ 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-2-(морфолін-4-іл)уфеніл|метил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 63)
са
М (в)
Се вдач; М с -4
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, 2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-1,3- тіазол-4-карбонова кислота (80) (200 мг, 066 ммоль, 5095 чистоти), 1-(2-(морфолін-4- іл)феніл|метанамін (127 мг, 0,66 ммоль), ОСІРЕА (0,35 мл, 1,98 ммоль) і НАТИ (377 мг, 0,99 ммоль) в ДМФА (5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (37 мг, 1290) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б (м.д.| - 8,06 (с, 1Н), 7,50 (дд, У - 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 7,27 (т, 9 - 8,0 Гц, 2Н), 7,24 - 7,18 (м, 2Н), 7,16 (д, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,06 (т, у - 7,6 Гу, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,88 - 3,680 (м, 4Н), 3,23 (т, -6,8 Гц, 2Н), 3,07 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 2,90 - 2,84 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/24: 477,2 МАНІ 2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)метилі/д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 64) (6)
М М
М
Оу м -о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, 2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-1,3- тіазол-4-карбонова кислота (80) (200 мг, 0,33 ммоль, 5095 чистоти), 1-(1-метил-1 Н-імідазол-2- ілуметанамін (36 мг, 0,33 ммоль), ОІРЕА (230 мкл, 1,32 ммоль) і НАТИи (189 мг, 0,496 ммоль) в
ДХМ (5 мл) ії ДМФА (1 мл) дали вказану в заголовку сполуку (15 мг, 12965) після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 6 м.д.І - 8,09 (с, 1Н), 7,53 (дд, у - 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 7,26 - 7,20 (м, 2Н), 7,03 (д, У - 1,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, у - 1,2 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,25(т,9 -6,7 Гц, 2Н), 3,11 (т, У - 6,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/2|: 396,2 (МАНІ 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(2-фторфеніл)метилі-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 65)
Е (в) сте вдач. М в -4
М й
Аналогічно до загальної методики 6, 2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-1,3- тіазол-4-карбонова кислота (80) (200 мг, 0,53 ммоль, 5095 чистоти), 1-(2-фторфеніл) метанамін (66 мг, 0,53 ммоль), ОБІРЕА (369 мкл, 2,12 ммоль) і НАТИи (302 мг, 0,79 ммоль) в ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (13 мг, 695) у вигляді білої твердої речовини після
Зо очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 6 м.д.І - 8,09 (с, 1Н), 7,53 (дд, У - 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 7,40 - 7,35 (м, 1Н), 7,32 - 7,26 (м, 1Н), 7,25 - 7,19 (м, 2Н), 7,15 - 7,05 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,26 (т,9 - 6,7 Гц, 2Н), 3,11 (т, У - 6,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 410,2 МАНІ"
Приведена вище Загальна схема 4: 2-(2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (87) (6) р 5 МНВос
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3- тіазол-4-карбоксилат (1) (8 г, 26,63 ммоль) і ПОН (1,91 г, 79,90 ммоль) в суміші ТГФ/вода (200 мл/70 мл) за кімнатної температури протягом 20 годин дали вказану в заголовку сполуку (10,16 г, 99,790) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б |м.д.| - 8,32 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 3,28 (т, 9 - 6,9 Гц, 2Н перекривання з сигналом розчинника), 3,10 (т, У - 6,9 Гц, 2Н), 1,36 (с, 9Н). 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 500МГц): б (м.д.) - 8,24 (с, 1Н), 3,46 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 3,19 (т, у - 6,6
Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 294,9 ІМ.-АНІ" 2-(2-4ТГрет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-5-метил-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (88) в) «орі
М о мнвос
Аналогічно до загальної методики 5, метил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5- метил-1,3-тіазол-4-карбоксилат (3) (769 мг, 2,56 ммоль) і ГІОН (310 мг, 13 ммоль) в суміші
ТГФ/вода (20 мл/20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (681 мг, 8895) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 250 МГц): б Ім.д.| - 12,76 (с, 1Н), 6,99 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 3,30 - 3,19 (м, 2Н), 3,01 (т, У - 6,9 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 301,05 (МАНІ: 2-(3-4Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)зпропіл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (89) і)
Сл у
МНВос
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-(3-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно) пропіл)-1,3- тіазол-4-карбоксилат (4) (726 мг, 2,31 ммоль) і ГІОН (166 мг, 6,93 ммоль) в ТГФ (12 мл) і вода (4 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (791 мг) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): 5 Ім.д.) - 8,13 (с, 1Н), 6,91 (т, У - 5,0 Гц, 1Н), 3,05 - 2,93 (м,
АН), 1,83 (п, У - 7,2 Гц, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 285 МАНІ:
Трет-бутил /М-(2-(4-(3-фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етил| карбамат 90 (90) Е о сего
Б Ай ЄМ омнвос
Аналогічно до загальної методики 6, (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (8,03 г, 40,35 ммоль), 2-(2-(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (87) (10,2 г, 26,9 ммоль), ОБІРЕА (28,1 мл, 161,4 ммоль) і НАТИи (12,3 г, 32,3 ммоль) в ТГФф (300 мл) за кімнатної температури протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (13,27 г) у
Зо вигляді помаранчевої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20-10095 ЕЮАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б м.д.| - 8,70 (т, У - 5,6 Гу, 1Н), 8,39 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,73 - 7,67 (м, 1Н), 7,40 (дт, У - 8,5, 4,4 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,65 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,31 (т, У - 6,68 Гц, 2Н, перекривання з сигналом розчинника), 3,13 (т, У - 6,68 Гу, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 381 (МАНІ:
Трет-бутил М-2-(4-(бензилкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілюієтил)ікарбамат (91) ) су
М омнвос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (87) (4,09 г, 15,0 ммоль), бензиламін (1,8 мл, 16,5 ммоль), ОІРЕА (7,9 мл, 45,1 ммоль) і НАТИ (8,570 г, 22,5 ммоль) в ДХМ (205 мл) дали вказану в заголовку сполуку (3,38 г, 5695, 9095 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 20-10095 Е(Ас/гептан). 1Н-ЯМР (СОсСІ»з, 500 МГц): б м.д.| - 8,03 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,39 - 7,32 (м, 4Н), 7,31 - 7,27 (м, 1Н), 4,64 (д, у) - 6,1 Гц, 2Н), 3,54 (д, У - 6,4 Гц, 2Н), 3,17 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод Е): |лт/4: 384 |Ма-Ма|"
Трет-бутил М-(2-4-(піридин-2-ілметил)карбамоїлі|-1,3-тіазол-2-іліетил)карбамат (92)
сОсе
М М мнвос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (87) (0,500 г, 1,836 ммоль), 1-(піридин-2-іл)метанамін (0,199 г, 1,836 ммоль),
НАТИ (1,047 г, 2,754 ммоль) і ОСІРЕА (0,959 мл, 5,508 ммоль) в ДХМ (25 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,905 г, кільк.) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (із застосуванням градієнта від 2095 гептану 8095 етилацетату до 10095 етилацетату).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 363,05 ІМ-ААНІ:
Трет-бутил М-(2-4-(піридазин-3-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)етил)карбамат (93) (6)
С сх мем ЄМ мнвос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (87) (0,7 г, 2,57 ммоль), піридазин-3-ілметанамін (0,42 г, 3,86 ммоль), ОІРЕА (2,24 мл, 12,85 ммоль) і НАТИ (1,47 г, 3,86 ммоль) в ДМФА (15 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,919 г, 98965) у вигляді коричневої олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-595 МеОН-ДХМ). 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): б (м.д.| - 9,21 (д, / - 4,0 Гу, 1Н), 8,41 - 8,32 (розшир.м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,91 - 7,85 (розшир.м, 1ТН), 7,77 - 7,69 (розшир.м, 1Н), 5,01 (д, / - 5,7 Гц, 2Н), 4,96 (розшир.с, 1Н), 3,65 - 3,46 (м, 2Н), 3,20 (т, /- 6,2 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 364,05 (МАНІ:
Трет-бутил М-(2-(4--(6б-метилпіридазин-3-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етил| карбамат 94 (94) о режи мл ЄМ мнвос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-(2-(Мтрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (87) (1,3 г, 4,15 ммоль), (6- метилпіридазин-3-іл)уметанамін гідрохлорид (0,8 г, 5,01 ммоль), ОІРЕА (2,89 мл, 16,61 ммоль) і
НАТИ (1,90 г, 5,01 ммоль) в ТГФ (35 мл) і ДМФА (5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,878 г, 4595) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-15 96 МеоОн/Е(ЮАс) з подальшим другим очищенням методом колонкової рлеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 70-100 95 ЕАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б Ім.д.| - 9,04 (т, У - 6,0 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,50 (кв, у - 8,6
Гц, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 4,71 (д, 9-61 Гц, 2Н), 3,13 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 378,05 (МАНІ
Трет-бутил М-(2-А4-(піримідин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)етил) карбамат (95) (6)
М
СО
М в МНВос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (87) (0,7 г, 2,57 ммоль), піримідин-2-ілметанамін (0,42 г, 3,86 ммоль), ОІРЕА (2,24 мл, 12,85 ммоль) і НАТИ (1,47 г, 3,86 ммоль) в ДМФА (15 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,545 г, 5895) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-5906о МЕеЕОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (СОС, 250 МГц): б |м.д.| - 8,83 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,46 (розшир.с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,32 (псевдо т, ) - 4,8 Гц, 1Н), 5,01 (розшир.с, 1Н), 4,97 (д, У - 5,3 Гц, 2Н), 3,67 - 3,56 (м, 2Н), 3,26 (т, 9У- 6,4 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 364,05 (МАНІ:
Трет-бутил М-(2-(4-(5-метилпіримідин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл) етилікарбамат (96) 6)
М дО -Ак 5 МНВос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (87) (500 мг, 1,6 ммоль, 8795 чистоти), (5-метилпіримідин-2-ілуметанамін (295 мг, 2,4 ммоль), ОІРЕА (1,39 мл, 7,99 ммоль) і НАТИи (911 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) і
ДМФА (3 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (600 мг, 8595, 8595 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-8090
ЕКОАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 378,10 (МАНІ:
Трет-бутил М-12-І4-(5Н,6Н,7Н-циклопента|ЦБ|Іпіридин-7-ілукарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл|Іістилукарбамат (97) в) се Со ем 8 МНВос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (87) (1,2 г, 4,41 ммоль), 5Н,6Н,7Н-циклопента|б|піридин-7-амін гідрохлорид (1,13 г, 6,61 ммоль), ОІРЕА (2,3 мл, 13,22 ммоль) і НАТИ (2,51 г, 6,61 ммоль) в ДМФА (24 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,53 г, 8595) у вигляді блідо-рожевого порошка після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-595 меон/удхм).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 389,15 ІМ-ААНІ:
Трет-бутил М-(2-(4-Ц(З-метоксипіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етил| карбамат 98
Св) ОМе Ге) сСесе сах ЄМ омнвос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (87) (250 мг, 0,918 ммоль), (З-метоксипіридин-2-іл) метанамін дигідрохлорид (213 мг, 1,01 ммоль), ОІРЕА (0,80 мл, 4,59 ммоль) і НАТИи (524 мг, 1,38 ммоль) в ДХМ (15 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (417 мг) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 30-100950 ЕОАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): б (м.д.) - 8,68 (с, 1Н), 8,21 (д, У - 4,7 Гу, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,21 (дд, У - 8,2, 4,7 Гц, 1Н), 7,16 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,76 (д, У - 4,7 Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,63 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,23 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 393,40 (МАНІ
Зо Трет-бутил М-(2-(4-Ц(З-метоксипіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етил| карбамат 99 (99) о
М М
СИ
5 МНВос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (87) (250 мг, 0,918 ммоль), 1-(1Н-бензимідазол-2-іл)метанамін (149 мг, 1,01 ммоль), ОБІРЕА (0,48 мл, 2,75 ммоль) і НАТИи (524 мг, 1,38 ммоль) в ДХМ (15 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (0,709 мг, кількісний вихід, 8195 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 меон/удхм).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 402 МАНІ:
Трет-бутил М-(2-(4-((3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-5-метил-1,3-тіазол-г2-іл) етилікарбамат (100) й (о) ов ай ЄМ омнвос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-метил-1,3- тіазол-4-карбонова кислота (88) (680 мг, 2,37 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (615 мг, 3,09 ммоль), ТЕА (1,16 мл, 8,0 ммоль) і НАТИи (1350 мг, 3,56 ммоль) в ДХМ (30 мл) дали вказану в заголовку сполуку (824 мг, 85965) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (СОсСІз, 500 МГц): б |м.д.| - 8,45 (м, 2Н), 7,42 (ддд, у - 9,4, 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,30 - 1,24 (м, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,83 (дд, У 2 5,2, 1,5 Гц, 2Н), 3,59 (д, 3 -6,0 Гц, 2Н), 3,13 (т, -6,0 Гц,
2Н), 2,83 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 395,15 МАНІ"
Трет-бутил. М-(2-ї5-метил-4-Кпіримідин-2-ілметил)карбамоїлі|-1 ,3-тіазол-2-іл)етил) карбамат (101)
ІФ)
М
М
СОЮ в сх 8 МНВос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-метил-1,3- тіазол-4-карбонова кислота (88) (0,315 г, 0,912 ммоль), 1-(піримідин-2-іл)уметанамін (0,119 г, 1,094 ммоль), ТГФ (7 мл), ДМФА (1 мл), ОСІРЕА (0,318 мл, 1,824 ммоль) і НАТИ (0,416 г, 1,094 ммоль) дали вказану в заголовку сполуку (0,134 г, 27 95) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (з градієнтом 30-100 956 ЕЮАС в гептані).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 378,10 (МАНІ
Трет-бутил М-І3-(4-ЦД(3-фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)упропіл| карбамат (102)
Е (в й М М
СИ
МНВос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(3-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)пропіл)-1,3-тіазол- 4-карбонова кислота (89) (661 мг, 2,31 ммоль), (3-фторпіридин-2-ілуметанамін дигідрохлорид (Аг) (689 мг, 3,46 ммоль), ОПІРЕА (2,41 мл, 13,85 ммоль) і НАТИ (1053 мг, 2,77 ммоль) в ДМФА (4 мл) і ТГФ (4 мл) дали вказану в заголовку сполуку (914 мг, 9395, 9395 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20-10095 ЕОАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 395,05 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|)|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (103) й (в) сего
Н
М ЄМ мн, гне
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НСІ (35,3 мл) і трет-бутил М-(2-(4-І(3- фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (90) (13,3 г, 28,25 ммоль) в
Меон (250 мл) перемішували при 50922 протягом З годин. Отриману суміш випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (12,8 г) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 5 (м. д.| - 8,98 (с, 1Н), 8,39 (д, у) - 4,7 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,17
Зо (с, ЗН), 7,72 (т, у - 9,3 Гц, 1Н), 7,42 (дт,9У - 8,5,44 Гу, 1Н), 4,67 (д, У - 5,68 Гц, 2Н), 3,38 (т, у - 6,5 Гц, 2Н), 3,30 - 3,25 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 280,9 (МАНІ 2-(2-аміноетил)-М-бензил-1,3-тіазол-4-карбоксамід гідрохлорид (104) і) сСуе неї
Н |;
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НСІ (2,5 мл) і трет-бутил М-2-|4- (бензилкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|їІєстилукарбамат (91) (456 мг, 1,29 ммоль) в Меон (4,5 мл) за кімнатної температури протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (336 мг, 100905) у вигляді бежевої твердої речовини. Отриманий продукт використовували в наступних реакціях без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод Е): |т/24: 261,95 МАНІ: 2-(2-аміноетил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (105)
со
Н
М ЄМ м, гне
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил М-(2-14-Кпіридин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3- тіазол-2-іл)іетилукарбамат (92) (0,905 г, 2,50 ммоль), 12М НСІ (4,852 мл, 58,23 ммоль) в МеОон (9 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,840 г, кільк.) у вигляді білої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 262,95 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-М-(піридазин-3-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (106) в) ваше
Н мем м, гаї
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(2-4-Кпіридазин-3-ілметил)карбамоїл|- 1,3-тіазол-2-іл)етил)карбамат (93) (0,919 г, 2,53 ммоль) і 12М НСЇ (4,22 мл) в Меон (15 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,840 г, 97905) у вигляді коричневого залишку. 1Н-ЯМР (оксид дейтерію, 500 МГц): б (м.д.| - 9,17 (дд, У - 4,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,03 (дд, У - 8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,99 (дд, У - 8,6, 4,9 Гц, 1Н), 4,686 (с, 2Н), 3,45 - 3,39 (м, 2Н), 3,48 - 3,43 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 263,95 ІМ-ААНІ: 2-(2-аміноетил)-М-((б-метилпіридазин-3-іл)метил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (107)
ІФ) режи
Н ме М м, гне
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил /М-(2-(4--(6-метилпіридазин-3- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (94) (878 мг, 1,86 ммоль) і 12М НСІ (3,10 мл) в Меон (15 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин дали вказану в заголовку сполуку (764 мг, кільк.) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Отриманий продукт використовували в наступних реакціях без очищування. 1Н-ЯМР (МеОб, 500 МГц): 5 |м.д.| - 8,49 (д, У - 8,9 Гц, 1Н), 8,41 (д, У - 8,9 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 3,53 - 3,47 (м, 4Н), 2,91 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 277,95 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-М-(піримідин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (108) (в)
М
М ие
ФІ | М му, гне
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(2-14-Кпіримідин-2-ілметил)карбамоїл|-
Зо 1,3-тіазол-2-іл)етил)карбамат (95) (0,545 г, 1,499 ммоль) і 12М НСЇІ (4,22 мл) в Меон (15 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,530 г, кільк.) у вигляді блідо-жовтої піни. 1Н-ЯМР (оксид дейтерію, 500 МГц): б |м.д.| - 8,73 (д, у - 5,1 Гц, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,47 (псевдо т, у - 5,1 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 3,51 - 3,46 (м, 2Н), 3,45 - 3,41 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (ЕБІ ж): |т/41: 263,95 МАНІ у вигляді вільної основи (МЕТСК1673 Сепегіс 2 тіп) 2-(2-аміноетил)-М-(5-метилпіримідин-2-ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (109)
ІФ)
М
М кн і
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил /М-(2-(4--(5-метилпіримідин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (96) (600 мг, 1,59 ммоль) і 12 М НС (2,65 мл) в Меон (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку у вигляді вільної основи (283 мг, 44905) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії
(елюювання в градієнті 0-1095 7 М розчин МНз в МеОонН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): б |м.д.) - 8,77 - 8,70 (м, 1Н), 8,62 (с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 4,64 (д, у 4,0 Гу, 2Н), 3,13 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 3,02 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 278,2 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-М-/5Н, бН, 7Н-циклопента|р|піридин-7-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (110) ї / с с - н | ЄМ м 2НОЇ
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (14,45 мл, 57,8 ммоль) добавляли в крижаний розчин трет-бутил М-(2-І4-Ч5Н, бН, 7Н-циклопента|ЦБ|піридин-7- ілукарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілюієтилікарбамату (97) (1,53 г, 3,94 ммоль) в Меон (5 мл). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Отриману указану в заголовку сполуку (1,32 г, 9395) відділяли фільтруванням після осадження із диетилового ефіра (5 мл).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 289,05 (МАНІ 2-(2-аміноетил)-М-((З-метоксипіридин-2-іл)уметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (111)
ОМе Ге) сего
ІБ М М мн,
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НСЇ (2,5 мл) і сирий трет-бутил М-(2-(4-Ї(3- метоксипіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уетилікарбамат (98) (417 мг) в меон (5 мл) за кімнатної температури протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (125 мг) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-
МН, елюювання в градієнті 0-1096 МеОнН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500МГц): б Гм.д.| - 8,59 (с, 1Н), 8,15 - 8,11 (м, 2Н), 7,44 (д, 9 - 83 Гц, 1Н), 7,33 (дд, у - 8,3, 4,7 Гц, 1Н), 4,57 (д, У - 5,2 Гу, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,08 (т, у - 6,6 Гц, 2Н), 2,94 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,69 (с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 292,95 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (112) і) ваше хх
Гу шк М мн,
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НСЇІ (2,5 мл) і сирий трет-бутил М-(2-14-Ц1 Н-1,3- бензодіазол-2-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)іетилукарбамат (99) (709 мг, 1,43 ммоль, 8195 чистоти) в Меон (5 мл) за кімнатної температури протягом 2 годин дали вказану в заголовку
Зо сполуку (111 мг, 2595) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом колонкової рфлеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-1095 МЕеЕОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б |м.д.) - 8,88 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,49 (с, 2Н), 7,13 (дд, у - 6,0, 3,1 Гц, 2Н), 4,68 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,08 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,95 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 301,95 (МАНІ: 2-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|-о-метил-1 З-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (113) е (в)
СО
М | вач гне
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил /М-(2-(4--(З-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл)летилікарбамат (100) (823 мг, 2,09 ммоль) і 12М НСІ (З мл) в МеОнН (30 мл) дали вказану в заголовку сполуку (794 мг, кільк.) у вигляді коричнюватої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 250 МГц): б Ім.д.) - 8,87 (т, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,40 (дт, У - 4,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,13 (с, ЗН), 7,73 (ддд, у) - 9,9, 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,43 (дт, У - 8,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,69 - 4,60 (м, 2Н), 3,32 - 3,19 (м, 4Н), 2,71 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 295,05 ІМ-ААНІ:
2-(2-аміноетил)-5-метил-М-(піримідин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (114) о
М
І зт іх в дич гне
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил /М-(2--5-метил-4-Кпіримідин-2- ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іліетилукарбамат (101) (0,482 г, 0,795 ммоль), Мен (6 мл) і 12М НОСІ (1,325 мл, 15 ,90 ммоль) дали вказану в заголовку сполуку (0,420 г, 99 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 277,95 (МАНІ 2-(3З-амінопропіл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (115) е (в) 7 г
Се | ху
МН, 2НОї
Аналогічно до загальної методики 2, 4М розчин НСІ в диоксані (2,89 мл, 11,55 моль) і трет- бутил /М-ІЗ-(4-1(З-фторпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)упропіл| карбамат (102) (0,91 г, 2,31 ммоль) в диоксані (6 мл) і МеонН (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,13 г, 8595, 6495 чистоти) у вигляді блідо- помаранчевої олії. Отриману сполуку використовували в наступній стадії без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 295,00 М-А-НІ:" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-метоксипіридин-2-іл)метил|-1,3-тіазол- 4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 59)
ОМе о ах я ж НН | вдач. М -о
М й
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 2-(2-аміноетил)-М-((3- метоксипіридин-2-ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (111) (90 мг, 0,308 ммоль) і 1Н- бензимідазол-2-карбальдегід (49 мг, 0,339 ммоль) в ДХЕ (9 мл) за кімнатної температури протягом 2 годин, з подальшим додаванням Мавн(одс)з (91 мг, 0,431 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (50 мг, 3895) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500МГц): 6 |м.д.| - 12,18 (с, 1Н), 8,58 (т, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,09 - 8,06 (м, 1Н), 7,59 - 7,40 (м, ЗН), 7,31 (дд, 4 - 8,3, 4,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, У 2 3,5 Гц, 2Н), 4,56 (д, У - 5,2 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,20 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 2,98 (т, У - 6,8 Гц, 2Н).
Зо ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 423,2 МАНІ
М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-2-(2-(1 Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 60) )
Кт (кн и вдач; М -20
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 2-(2-аміноетил)-М-(1 Н-1,3- бензодіазол-2-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (112) (111 мг, 0,368 ммоль) і 1Н-бензимідазол- 2-карбальдегід (59 мг, 0,405 ммоль) в ДХЕ (12 мл) за кімнатної температури протягом 2 годин, з подальшим додаванням Мавн(оОАс)з (109 мг, 0,516 ммоль) дали вказану в заголовку сполуку (15 мг, 995) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,23 (с, 2Н), 8,89 (т, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,49 (с, АН), 7,13 (тт, У - 7,0, 3,5 Гц, 4Н), 4,69 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,21 (т,9У - 6,8 Гу, 2Н), 3,00 (т, У - 6,8 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/24: 430,3 (М-НІ"
2-(2-І(6-Фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уметиліаміно)зетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метилі|-1,3- тіазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 114) й (о)
ГГ г м НІ вдач. М Е --0
ЗНеЇ М
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (103) (200 мг, 0,49 ммоль), б-фтор-1Н-бензимідазол-2- карбальдегід (89 мг, 0,539 ммоль) і ОІРЕА (0,342 мл, 1,961 ммоль) в Меон (10 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин, з подальшим додаванням Мавна (28 мг, 0,735 ммоль) дали вказану в заголовку сполуку (83 мг, вільну основу) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. Отриману вільну основу і 12М НСІ (1 мл) в Меон (4 мл) перемішували за кімнатної температури, отримуючи указану в заголовку сполуку (111 мг, 42965) після випаровування розчинника в вакууме. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,52 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,64 (т, -611 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 4291 МАНІ: 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-5-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 139) е (о) з хг М
М н | хх н м
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (103) (400 мг, 0,64 ммоль, 5695 чистоти), 1Н-1,3- бензодіазол-5-карбальдегід (112 мг, 0,77 ммоль) і ОІРЕА (0,56 мл, 3,19 ммоль) в Меон (10 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин, з подальшим додаванням МавВвнНа (36 мг, 0,96 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (207 мг, 75,990) у вигляді твердої речовини кремового кольору після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (КР-МН, елюювання в градієнті 0-2095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б Ім.д.| - 8,31 - 8,29 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,64 - 7,53 (м, ЗН), 7,37 - 7,33 (м, 1Н), 7,29 (дд, У - 8,3, 1,3 Гц, 1Н), 4,79 (д, у - 1,6 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,28 (т,4 -6,9 Гц, 2Н), 3,09 (т, У - 6,9 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/4|: 411.2 (МАНІ
Зо 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-4-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 140) е (в) зим М 7"мн
СС -н М 5 М і,
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 2-(2-аміноетил)-М-|(З-фторпіридин- 2-ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (103) (400 мг, 0,64 ммоль, 56,395 чистоти), 1Н-1,3-бензодіазол-4-карбальдегід (112 мг, 0,77 ммоль) і ОІРЕА (0,56 мл, 3,19 ммоль) в МЕеОоН (10 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин, з подальшим додаванням Мавн» (36 мг, 0,96 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (255 мг, 96,490) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (КР-МН, елюювання в градієнті 0-1095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): б Ім.д.| - 12,41 (с, 1Н), 8,65 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,39 - 8,36 (м, 1Н), 8,17 (розшир.с, 1Н), 8,12 (розшир.с, 1Н), 7,72 - 7,67 (м, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 1Н), 7,22 - 7,08 (м, 2Н), 4,66 (дд, У - 5,7, 1,4 Гц, 2Н), 4,13 (с, 1Н), 4,04 (с, 1Н), 3,18 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 2,97 - 2,87 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): Іт/4|: 411.2 (МАНІ 2-13-(1 Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|пропіл)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3-тіазол- 4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 134)
й (в) й М кі З
Се б ноу-м
НМ. о
ЗНО
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(3З-амінопропіл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (115) (150 мг, 0,261 ммоль, 6495 чистоти), 1Н- бензимідазол-2-карбальдегід (46 мг, 0,314 ммоль), БІРЕА (0,18 мл, 1,05 ммоль) в Меон (2 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, з подальшим додаванням МавВна (15 мг, 0,39 ммоль) дали вільну основу сполуки (53 мг, 48905) у вигляді безбарвної олії після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 250 МГц): 6 Ім.д.| - 12,16 (с, 1Н), 8,66 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,38 (дт, У - 4,7, 1,4 Гу, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,70 (ддд, у) - 10,0, 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,61 - 7,27 (м, 2Н), 7,11 (дд,7У -6,0, 31 Гц, 2Н), 4,65 (дд, у - 5,5, 1,4 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 2,64 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 1,92 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 425,2 МАНІ"
Отриману вільну основу (35 мг, 0,082 ммоль) і 12М НС! (20 мкл, 0,247 ммоль) перемішували в Меон (2 мл) за кімнатної температури, отримуючи указану в заголовку сполуку (44 мг, кільк.) у вигляді білої твердої речовини після випаровування розчинника в вакуумі. 1Н-ЯМР (020, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,50 (дд, У 2 5,4,1,2 Гц, 1Н), 8,19 - 8,12 (м, 2Н), 7,89 - 7,78 (м, ЗН), 7,66 (дт, У - 6,3, 3,3 Гц, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 4,85 (д, У - 1,3 Гц, 2Н), 3,46 - 3,39 (м, 2Н), 3,26 (т, У - 7,2 Гц, 2Н), 2,33 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/21: 425,2 |М-ААНІ: 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|-5-метил-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 164) й (о) о М М р | вдач. М -о
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 2-(2-аміноетил)-М-|(З-фторпіридин- 2-ілуметил|-5-метил-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (113) (274 мг, 0,75 ммоль), 1Н-1,3- бензодіазол-2-карбальдегід (109 мг, 0,75 ммоль), БІРЕА (0,45 мл, 2,61 ммоль) і безводний
Маз5ох (200 мг) в МеонН (10 мл) і ДХМ (10 мл) за кімнатної температури протягом 20 годин, з подальшим додаванням Мавна (60 мг,1,48 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (140 мг, 4495) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом препаративної ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 (м.д.| - 12,17 (с, 1Н), 8,59 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,36 (дт, У - 4,7,
Коо) 14 Гц, 1Н), 7,70 (ддд, У - 9,9, 8,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,53 (д, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,4О (дт, у) - 8,5, 4,4 Гц, 1Н), 7,13 (п, У - 6,6 Гц, 2Н), 4,65 - 4,59 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,10 (т, у - 6,68 Гц, 2Н), 2,94 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 2,68 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 425,2 МАНІ"
Загальна методика 7: 2-(2-Щ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетил|аміно)зетил)-М-(З-фторпіридин- 2-ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 94) (6)
Ше х
ВЗ | вдач; -
ВА
2-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|)|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (103) (2,0 г, 3,96 ммоль) добавляли в розчин 2-(2-хлоретил)-1Н-1,3-бензодіазолу гідрохлориду (1,12 г, 5,15 ммоль) і ОІРЕА (10,6 мл, 59,45 ммоль) в ДМФА (60 мл). Реакційну суміш перемішували при
З09С протягом б днів (хід реакції відслідковували методом ГСМ5). Отриману суміш випаровували у вакуумі і отриманий залишок нейтралізували насиченим водним розчином
МансСоз. Водний шар екстрагували сумішю 4:11 СНСІзЗПС (4 х 100 мл) і об'єднані органічні шари висушували (Мд5О5), фільтрували і випаровували у вакуумі. Отриманий сирий залишок очищували методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 60-10095
ЕАс/гептан, потім 0-2095 Меон/ЕтОАс) потім нейтральної обернено-фазової колонкової хроматографії (елюювання в градієнті 0-6095 МесСмМ/вода), отримуючи указану в заголовку сполуку (0,173 г, 10905) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б (м.д.| - 8,31 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,57 (тлу -9,1
Гу, 1), 7,45 - 7,40 (м, 2Н), 7,36 (дд, У - 8,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У - 6,0, 3,2 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,26 (д, У - 6,68 Гц, 2Н), 3,15 - 3,07 (м, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): Іт/4|: 4251 (МАНІ 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)уметилі-1,3-тіазол- 4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 94-- НОСІ сіль) е (в) 5 с м НН | - нн 5 М ря
Знеї З 4АМ розчин НСЇІ в 1,4-диоксані (2,38 мл, 9,82 ммоль) добавляли в розчин 2-(2-Ц2-(1Н-1,3- бензодіазол-2-іл)летиліаміно)етил)-М-(З3-фторпіридин-2-іл)метилі|-1,3-тіазол-4-карбоксаміду (ілюстративний приклад Мо 94) (1,30 г, 2,98 ммоль) в Меон (15 мл), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Отриману суміш випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (1,16 г, 70905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (метанол-д4, 500 МГц): б Ім.д.| - 8,48 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,79 (дт, У - 6,9, 3,4 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,61 (дд, У - 6,2, 3,1 Гц, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 3,82 (с, 4Н), 3,75(т,5 - 6,4
Гц, 2Н), 3,61 (т, у - 6,4 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): Ілт/4|: 4251 (МАНІ
Трет-бутил 2-І42-(4-(бензилкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|єстил)іаміно)метил|-5-метил-1Н-1,3- бензодіазол-1-карбоксилат (116) (в)
М М Н -З
Са ла 5 Х в; АХ.
В розчин 2-(2-аміноетил)-М-бензил-1,3-тіазол-4-карбоксаміду (104) (186 мг, 0,71 ммоль) в
ДМФА (5 мл) добавляли ОІРЕА (0,138 мл, 1 ммоль), потім добавляли трет-бутил 2-(хлорметил)-
Б-метил-1Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (Р) (200 мг, 0,71 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 909С. Після завершення (І СМ5), отриману суміш випаровували у вакуумі. Залишок очищували методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання сумішю ДХМ/МеОн, 95:5) у вигляді жовтої олії (85 мг, 24905). 1Н-ЯМР (СОсі», 400 МГц): б Ім.д.) - 7,95 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,31 (дд, У - 24,4, 4,2 Гц, 6Н), 7,07 (д, У -8,2 Гц.1Н), 4,61 (д, У - 6,1 Гц, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 3,74 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 3,20 (т,9 - 6,6
Гц, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод 1): (т/41: 506,6 (М-ААНІ"
Трет-бутил /2-((2-(4-(бензилкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|Істил)аміно)метилі|-5-метокси-1Н-1,3- бензодіазол-1-карбоксилат(117) і М-бензил-2-(2-((5-метокси-1Н-1,3-бензодіазол-2- ілуметилІаміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (118)
ОМе ОМе о 6) ми нї мим
Ф ов СО вла:
З Н З рос
Аналогічно до загальної методики 7, 2-(2-аміноетил)-М-бензил-1,3-тіазол-4-карбоксамід (104) (0,4 г, 2 ммоль), трет-бутил 2-(хлорметил)-5-метокси-1Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (Р) (0,45 г, 2 ммоль), ПІРЕА (0,4 г, З ммоль) і Маї (0,23 г, 2 ммоль) в Месм (30 мл) в атмосфері аргону при 9092С протягом 18 годин дали суміш червоної твердої речовини (продукт із знятою рос-групою, 350 мг, 2795) і очікуваного продукта у вигляді білої твердої речовини (133 мг, 2195)
після очищування методом колонкової фФлеш-хроматографії (елюювання в градієнті ДХМ/МЕеОН 5-76).
ВЕРХ-МС (Метод 1): (т/4|: 522,6 (МАНІ 422,6 МАНІ" 2-2-((1,3-бензоксазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил/д|-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 115)
Е (в) г г я 1 вдач М -й5
ЗНО о
Аналогічно до загальної методики 7, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (103) (300 мг, 0,735 ммоль), 2-(хлорметил)-1,3-бензоксазол (160 мг, 0,956 ммоль), ОІРЕА (1,922 мл, 11,03 ммоль) і ДМФА (15 мл) при 309С протягом 24 годин дали вказану в заголовку сполуку (102 мг, 3495) у вигляді жовтої олії після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б (м.д.| - 8,30 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,66 - 7,62 (м, 1Н), 7,60 - 7,54 (м, 2Н), 7,39 - 7,32 (м, ЗН), 4,77 (д, у - 1,6 Гц, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,27 (д,У - 6,3 Гц, 2Н), 3,18 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24: 4121 МАНІ 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 58) і) г сх
М що | х- н 5 М де що
Аналогічно до загальної методики 7, 2-(2-аміноетил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід дигідрохлорид (105) (240 мг, 0,72 ммоль), 2-(2-хлоретил)-1Н-1,3-бензодіазол (259 мг, 1,43 ммоль) і ОСІРЕА (2,17 мл, 12,53 ммоль) в ДМФА (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (64 мг, 22905) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-1096 МеОН/ДХМ, потім 0,8 М розчин аміаку в МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.| - 8,87 (т,9У -6,0 Гу, 1Н), 8,50 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,74 (тд, У - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,44 (с, 2Н), 7,33 - 7,21 (м, 2Н), 7,10 (дд, у) - 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 4,55 (д, У -6,0 Гц, 2Н), 3,15(т,9 - 6,7 Гц, 2Н), 3,02 (т, У - 6,7 Гц, 2Н), 2,90 - 2,96 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/421: 407,2 (МАНІ. 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|(метил)аміно)етил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3-
Зо тіазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 112) й (о) ям 1-х 5 М тк що
ЗНО
2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілуетил|Іаміно)етил)-М-|(З-фторпіридин-2-ілуметил|)-1,3-тіазол- 4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 94) (114 мг, 0,205 ммоль), ЕМ (0,143 мл, 1,025 ммоль) і ДМФА (1 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 1 години.
Добавляли Меї (0,059 мл, 0,949 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 140 годин. Добавляли воду (10 мл) і розчинник випаровували у вакуумі. Сирий продукт очищували методом основної преп-ВЕРХ, отримуючи вільну основу (18 мг). Добавляли Меон (2 мл) і 4М розчин НСІ в диоксані (0,05 мл, 0,205 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (24 мг, 2195) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 6 м.д.| - 8,48 - 8,39 (розшир.м, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,02 - 7,84
(розшир.м, 1Н), 7,82 - 7,76 (м, 2Н), 7,67 - 7,54 (м, ЗН), 4,84 (с, 2Н, перекривання з піком води), 3,99 - 3,84 (м, 6Н), 3,71 (т, у - 6,68 Гц, 2Н), 3,16 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 4391 М-ААНІ: 2-2-(2-(1Н-1, З-бензодіазол-2-іл)луацетамідо|етил)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметилі/|-1,3-тіазол-4- карбоксамід дигідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 113) й (о) й М М
М н | -х н 5 М дм нм гне в
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (103) (150 мг, 0,368 ммоль), 2-(1Н-1,3-бензодіазол-2- іл)уоцтова кислота (114 мг, 0,552 ммоль), ОІРЕА (0,384 мл, 2,206 ммоль) і НАТИ (210 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (20 мл) за кімнатної температури протягом 2 годин дали цільову сполуку у вигляді вільної основи (73 мг) після очищування методом основної преп-ВЕРХ. Отриману вільну основу і 12М розчин НСЇІ (2 мл) в МеонН (6 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (97 мг, 5195) у вигляді коричневої твердої речовини.
ІН ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 Ім.д.| - 8,60 (дд, у - 5,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,32 (тд, У - 8,9, 1,1
Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,96 - 7,90 (м, 1Н), 7,81 - 7,75 (м, 2Н), 7,63 - 7,58 (м, 2Н), 4,93 (д, 9-11 Гу, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,76 (т, У - 6,7 Гц, 2Н), 3,32 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 4391 МАНІ 2-2-(Циклопропілметил)аміно|етил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|д|-1,3-тіазол-4 карбоксамід (119) й (в) з М М
ССО у
Н
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (103) (5695 чистоти, 500 мг, 0,793 ммоль), циклопропанкарбальдегід (67 мг, 0,951 ммоль) і ОІРЕА (0,552 мл, 3,17 ммоль) в Мен (7 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, після додавання Мавна (45 мг, 1,19 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (149 мг, 5195) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової рфлеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-1095 МЕеЕОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,65 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,39 (дт, У - 4,5, 1,3 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,71 (ддд, у - 10,0, 8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,41 (дт, У - 8,6, 4,5 Гц, 1Н), 4,66 (дд, у - 5,7, 1,4
Зо Гу, 2Н), 3,13 (т,9У -6,7 Гц, 2Н), 2,92(т,9 6,7 Гц, 2Н), 2,43 (д, У - 6,6 Гу, 2Н), 1,92 (с, 1Н), 0,93 - 0,81 (м, 1Н), 0,43 - 0,35 (м, 2Н), 0,13 - 0,06 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод Р): |т/2|: 395,8 (МАНІ 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|(циклопропілметил)аміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2- ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 148) й (о) й М М
СОГО у-я дк що
Аналогічно до загальної методики (7, 2-2-Мциклопропілметил)аміно|етил)-М-((3- фторпіридин-2-ілуметилд|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (119) (149 мг, 0,45 ммоль), 2-(2-хлоретил)-1Н- 1,3-бензодіазол гідрохлорид (116 мг, 0,53 ммоль) і СІРЕА (0,4 мл, 2,23 ммоль) при 3090 протягом 32 годин дали вказану в заголовку сполуку (5 мг, 295) у вигляді жовтої олії після очищування методом основної преп-»ВЕРХ і потім методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 МеОН в ДХМ, потім 0-1095 7 М розчин аміаку в Меон/ДдхХМм). 1Н-ЯМР (Ацетон-аб, 500 МГц): б м.д.| - 8,48 (с, 1Н), 8,39 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н),
7,66 - 7,54 (м, 1Н), 7,49 - 7,33 (м, ЗН), 7,10 (дд, У -6,0, 3,2 Гц, 2Н), 4,75 (дд, у - 5,3, 1,5 Гц, 2Н), 3,33 (т,9 -6,7 Гц, 2Н), 3,30 - 3,11 (м, 6Н), 2,67 (д, у -6,7 Гц, 2Н), 1,10 - 0,94 (м, 1Н), 0,60 - 0,43 (м, 2Н), 0,26 - 0,22 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 479,2 МАНІ" 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-(піридазин-3-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 122) о
Я р ме" пли що
НМ
ЗНО
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 7, 2-(2-аміноетил)-М-(піридазин-3- ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (106) (409 мг, 1,22 ммоль), 2-(2-хлоретил)-1 Н- 1,3-бензодіазол гідрохлорид (316,9 мг, 1,46 ммоль) і ОІРЕА (3,18 мл, 0,02 моль) в ДМФА (5 мл) за кімнатної температури протягом 5 днів дали продукт у формі вільної основи після очищування методом колонкової флеш-хроматографії з елююванням в градієнті 0-2095
Меон/дхм, з подальшим очищенням методом основної преп-ВЕРХ.
Отриманий продукт у формі вільної основи знову розчиняли в Меон (5 мл) і добавляли 12
М НСІ (1 мл) на 1 годину, отримуючи указану в заголовку сполуку (132 мг, 2195) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 6 Ім.д.І| - 9,52 (дд, у - 5,2, 1,2 Гц, 1Н), 8,59 (дд, У - 8,7, 1,2
Гц, 1Н), 8,46 (дд, У - 8,7, 5,2 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,83 (дд, У - 6,2, 3,1 Гц, 2Н), 7,65 (тд, У -6,2, 5,5, 2,2 Гц, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 3,90 - 3,82 (м, У - 4,2 Гц, 4Н), 3,79 (т, у - 6,4 Гц, 2Н), 3,64 (т, У - 6,4
Гу, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 408,2 |М-АНІ:" 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-(піримідин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 129) і)
М іх М М що
ЗНО НМ
Аналогічно до загальної методики 7, 2-(2-аміноетил)-М-(піримідин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід дигідрохлорид (108) (300 мг, 0,89 ммоль), 2-(2-хлоретил)-1Н-1,3-бензодіазол гідрохлорид (193,7 мг, 0,89 ммоль) і ОІРЕА (3,11 мл, 17,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) за кімнатної температури протягом 9 днів дали продукт у формі вільної основи після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-4095 Меон/дхХмМ), з подальшим
Зо очищенням методом основної преп-ВЕРХ.
Отриманий продукт у формі вільної основи знову розчиняли в Меон (5 мл) і добавляли 12М НСЇ на 30 хвилин, отримуючи указану в заголовку сполуку (26 мг, 695) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (020, 500 МГц): б м.д.| - 8,66 (д, у - 5,1 Гц, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,67 (дт, У - 6,7, 3,4
Гц, 2Н), 7,53 (тд, У 6,2, 5,5,21 Гц, 2Н), 7,40 (т,9У 5,1 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,76 - 3,65 (м, 6Н), 3,54 (т, У - 6,4 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод Е): |т/4|: 408,1 (МАНІ
Загальна методика 8: 0 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іллуетиліаміно)етил)-М-(5-метил піримідин-2-іл)метил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 155)
і)
М зт
Ж Оу м
Неї НМ рвВи (15,37 мкл, 0,1ммоль) добавляли в суспензію 2-(2-аміноетил)-М-(5-метилпіримідин-2- ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксаміду дигідрохлориду (109) (36 мг, 0,1 ммоль) в МесМ (3 мл).
Добавляли М-(2-нітрофеніл)упроп-2-енамід (0) (19 мг, 0,1 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли додаванням ЕЇОАс (5 мл) і промивали 10956-ним розчином МансСоОз (5 мл), водою (5 мл), насиченим розчином хлориду натрію (5 мл), висушували (Мо5О»), фільтрували і випаровували, отримуючи сирий проміжний продукт, який потім реагував з порошком заліза (З мг, 0,05 ммоль) в АСОН (3 мл) при 809С протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл), потім підлужували повільним додаванням ТОМ водного розчину Маон. Отриману суміш потім еще розбавляли водою (10 мл) і екстрагували сумішю 4:11 хлороформ/ПС (4 х 30 мл). Об'єднані органічні шари розділяли, висушували (Мо95О4) і випаровували у вакуумі. Отриманий сирий продукт очищували методом основної преп-ВЕРХ, отримуючи указану в заголовку сполуку (8 мг, 6795) у вигляді безбарвної плівки. 1Н-ЯМР (ацетон-дб, 500МГц): б Ім.д.| - 8,58 (с, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 7,14 - 7,05 (м, 2Н), 4,72 (д, У - 4,3 Гц, 2Н), 3,24 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 3,13 (м, 4Н), 3,07 (т,9У -6,2 Гу, 2Н), 2,29 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 422,0 М-ААНІ:
М-15Н,6Н,7Н-циклопента|р|піридин-7-іл)-2-(2-(32-(2-нітрофеніл)карбамоїл|єтил) аміно)етилі|- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 158) / у о
Й З я да "о
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(5Н,6Н,7Н-циклопента|Бр|піридин- 7- іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (110) (660 мг, 1,83 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2- енамід (0) (344 мг, 1,79 ммоль) і СОВИ (0,8 мл, 5,37 ммоль) в Мескм (8 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (180 мг, 3,22 ммоль) в АСОН (10 мл), даючи указану в заголовку сполуку (176 мг, 2595) у вигляді блідо-жовтої піни після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 5-1095 З М розчин аміаку в
Меон/дхм), з подальшою основною преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (СОСІ»з, 500 МГц): б |м.д.| - 8,27 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,07 (розшир.с, 1Н),
Зо 7,43 (розшир.с, 2Н), 7,37 - 7,32 (м, 1Н), 7,19 (дт, У - 8,5,4,4 Гу, 1Н), 7,15 - 7,11 (м, 2Н), 4,73 (дд,
У -5,0,1,3 Гц, 2Н), 3,18(т,9 -6,2 Гц, 2Н), 3,17 - 3,08 (м, 4Н), 3,04 (т, У - 6,2 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 433,2 МАНІ" 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-М-((б-метилпіридазин-3-іл)метилі/д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 174) і) се
Н Н
ММ яд м
ЗНО "З
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-|(б-метилпіридазин-3-іл)уметил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (107) (382 мг, 0,932 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (161 мг, 0,839 ммоль) і ОВО (0,300 мл, 2,01 ммоль) в МесмМ (15 мл) за кімнатної температури протягом 2 годин дали цільовий інтермедіат Міхаєля (163 мг, 3195) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (0-395 Меонудхм), з подальшим другим очищенням на силікагельовій колонці ІзоЇше з градієнтом 0-295 7/М
МНз/Меон в ДХМ.
Інтермедіат Міхаєля (163 мг, 0,288 ммоль) реагував з порошком заліза (32 мг) в АСОН (3 мл) при 8092 протягом 1 години, даючи указану в заголовку сполуку (15 мг, 1295) у вигляді бежевої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою хроматографією на Кр-МН силікагелі. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б (м.д.) - 9,00 (т, У - 6,0 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,52 - 7,42 (м,
АН), 7,13 - 7,09 (м, 2Н), 4,70 (д, 9-61 Гц, 2Н), 3,15(т,9 -6,7 Гц, 2Н), 3,04 - 3,00 (м, 2Н), 3,00 - 2,94 (м, 4Н), 2,59 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/24|: 422,2 МАНІ 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-метил- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 165) й (в)
З М М, м НН | хх н 5 М ще "о
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметил|-5- метил-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (113) (528 мг, 1,44 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп- 2-енамід (0) (276 мг, 1,44 ммоль) і ОВО (0,64 мл, 0 моль) в МесМ (20 мл) за кімнатної температури протягом 16 дали сирий інтермедіат Міхаєля (5095, 697 мг, 0,72 ммоль) який потім реагував з порошком заліза (40 мг) в АСОН (4 мл) при 802С протягом 1,5 годин, даючи указану в заголовку сполуку (99 мг, 3295) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії з елююванням 2-40956 МеонН в ДХМ, з подальшою преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,57 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,38 (дт, У - 4,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,73 - 7,66 (м, 1Н), 7,45 (дд, У - 5,7, 3,2 Гц, 2Н), 7,40 (дт, У - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,13 - 7,08 (м, 2Н), 4,61 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 3,06 (кв, У - 6,3 Гц, 4Н), 2,97 (кв, У - 6,7 Гц, 4Н), 2,60 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 439.2 МАНІ" 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-5-метил-М-(піримідин-2-ілметил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 188) 6)
М іх М М
СОЮ що "а
Коо)
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-5-метил-М-(піримідин-2-ілметил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (114) (315 мг, 0,594 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (114 мг, 0,594 ммоль) і ОВО (0,266 мл, 1,781 ммоль) в МесмМ (12 мл) за кімнатної температури протягом З годин дали цільовий інтермедіат Міхаєля (142 мг, 4295) у вигляді жовтої олії після очищування із застосуванням силікагельової колонки ІзоЇшще при елююванні в градієнті 0-6906 МеОнН в ДХМ.
Інтермедіат Міхаєля (142 мг, 0,248 ммоль) реагував з порошком заліза (42 мг) в АСОН (3 мл) при 809 протягом 1,5 годин, даючи указану в заголовку сполуку (7 мг, 790) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшим очищенням на силікагельовій колонці ІзоЇшще при елююванні в градієнті 0-890о МеОН в ДХМ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б м.д.| - 8,72 (д, У - 4,9 Гц, 2Н), 7,43 (дт, У - 6,6, 3,3 Гу, 2Н), 7,35(т,9 -4,9 Гц, 1Н), 7,19 (дт, У - 6,0, 3,4 Гц, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,24 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 3,22 - 3,17 (м, 4Н), 3,15 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,68 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/з7|: 422,2 МАНІ
Бензил М-(3-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етилі(2-(4-1(3-фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-
1,3-тіазол-2-іл/іетиліаміно)пропіл)/укарбамат (ілюстративний приклад Мо 179) дО,
Е Ге) У о
М зим М Н
Су дак
НМ й
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл/уетил|іаміно) етил)-М- ((З-фторпіридин-2-іл)метилі|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 94- вільну основу) (166 мг, 0,391 ммоль), бензил (3-оксопропіл) карбамат (97 мг, 0,469 ммоль) і ОІРЕА (0,12 мл, 0,587 ммоль) в МеонН (1 мл) за кімнатної температури протягом 1 години, після додавання Мавна (22 мг, 0,587 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (94 мг, 3990) у вигляді блідо-жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-5906 МеОНн/ ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод Р): |т/2|: 616,2 (МАНІ 2-2-Ї(3З-амінопропіл)(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)/етил|аміно|етил)-М-(З-фторпіридин-2- ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 163)
Е (в я 5 М дак
НМ й
Розчин бензил М-(3-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етилі(2-(4-((3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уетил|іамінозїпропілукарбамату (ілюстративний приклад Мо 179) (45 мг, 0,073 ммоль) в АСОН/НВГг (1:11, 1 мл) перемішували при 50"С протягом 2 годин.
Реакційну суміш випаровували у вакуумі. Очистка методом основної преп-ВЕРХ дала указану в заголовку сполуку (16 мг, 4595) у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б (м.д.| - 8,32 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,63 - 7,52 (м, 1Н), 7,44 (дт, у) - 6,6, 3,3 Гц, 2Н), 7,35 (дт, у) - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,17 (дт, У - 6,0, 3,3 Гц, 2Н), 4,75 (д, У - 1,5 Гц, 2Н), 3,20 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 3,04 (с, АН), 2,98 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,65 (м, 4Н), 1,67 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 482.2 МАНІ: 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил)(бутил)аміно)етил)-М-((З-фторпіридин-2-ілуметилі/д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 157)
Е (о)
Же М М
Се да
НМ і
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл/уетил|іаміно) етил)-М- ((З-фторпіридин-2-іл)метилі|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 94- вільна основа) (60 мг, 0,141 ммоль), бутаналь (12 мг, 0,174 ммоль) і СІРЕА (98 мкл, 0,56 ммоль) в
Зо Меон (1 мл) за кімнатної температури протягом 1 години, після додавання Мавн» (8 мг, 0,21 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (50 мг, 73905) у вигляді жовтої олії після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,13 (с, 1Н), 8,66 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9 - 4,7
Гц, 1ТН), 8,06 (с, 1Н), 7,69 (ддд, у) - 9,9, 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,57 - 7,32 (м, ЗН), 7,17 - 7,01 (м, 2Н), 4,65 (д, У - 4,6 Гц, 2Н), 3,17 (т, у - 6,7 Гу, 2Н), 2,96 (м, 4Н), 2,88 (т, У - 6,7 Гц, 2Н), 2,58 - 2,51 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 1,23 (м, 2Н), 0,83 (т, У - 7,4 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 481,3 МАНІ" 2-(2-1біс(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метилі/-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 152)
Е (в) М
ХАМН сего
Ам Н | М м що "о
Аналогічно до загальної методики 7, 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл/уетил|іаміно) етил)-М- ((З-фторпіридин-2-іл)метилі|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 94- вільна основа) (400 мг, 1,13 ммоль), 2-(2-хлоретил)-1Н-1,3-бензодіазол гідрохлорид (492 мг, 2,27 ммоль) і ОІРЕА (3,03 мл, 17 моль) в ДМФА (5 мл) при 30"С протягом З днів дали вказану в заголовку сполуку (10 мг, 1,595) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом основної преп-»ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-1095 Меон/лдхМ, потім 0-1095 7н. розчин аміаку в МеОН/ДхХМ) і другої основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,28 (с, 1Н), 8,66 (т, у - 5,7 Гц, 1Н), 8,37 (дт, У - 4,6, 1,4 Гу, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,69 (ддд, У - 10,0, 8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,61 - 7,46 (м, ЗН), 7,39 (д.кв., У 8,6, 4,2 Гц, 2Н), 7,23 - 7,04 (м, 4Н), 4,77 -4,52(м,4Н), 3,27 (т,9 7,2 Гц, 2Н), 3,15 - 3,04 (м, 2Н), 3,02 - 2,90 (м, 4Н), 2,687 (т, У - 6,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 569,3 МАНІ" 2-2-Ібіс(1нН-1,3-бензодіазол-2г-ілметил)аміно|єтил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метилі-1,3-тіазол- 4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 166) сли о хх М М Ие
СОС где м го
М й
Аналогічно до загальної методики 7, 2-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-|(3- фторпіридин-2-іл)уметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 40) (110 мг, 0,268 ммоль), 2-(хлорметил)-1Н-1,3-бензодіазол (45 мг, 0,268 ммоль), ОІРЕА (0,467 мл, 2,68 ммоль) в
ДМФА (1 мл) при 45"С протягом З годин, і потім при 55"С протягом 1 години, дали вказану в заголовку сполуку (10 мг, 795) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-1096 МеОН/ДХМ, потім 0-1095 7н. розчин аміаку в МЕОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (Ацетон-аб, 500 МГц): б м.д.| - 11,99 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,33 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,71 - 7,55 (м, ЗН), 7,51 (с, 2Н), 7,37 (дт, У - 8,5, 4,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, у - 5,7 Гц, 4Н),
Зо 4,80 - 4,70 (м, 2Н), 4,17 (с, 4Н), 3,37 (т,9У - 6,9 Гц, 2Н), 3,20 (т, У - 6,9 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 541,3 (МАНІ 2-(2-Ц2-(4-Фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)летил|аміно)зетил)-М-((З-фторпіридин-2-ілуметилі/д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 243) е (в) 5 с -м НН | -х н 5 М ря ; ще
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-|((З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (103) (662 мг, 1,87 ммоль), М-(З-фтор-2-нітрофеніл)проп-2- енамід (0) (394 мг, 1,87 ммоль) і ОВО (924 мкл, 6,18 ммоль) в МесмМ (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (286 мг, 5,12 ммоль) в АСОН (15 мл),
даючи указану в заголовку сполуку (203 мг, 3495) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-2095 МЕеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,66 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,39 (дт, У - 4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,70 (ддд, У - 10,0, 8,4,1,1 Гц, 1Н), 7,40 (дт, у - 8,7, 4,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,10 (тд,4 8,0, 4,9 Гу, 1Н), 6,92 (дд, У - 11,1, 8,0 Гу, 1Н), 4,68 - 4,62 (м, 2Н), 3,16 (т, 6,7
Гц, 2Н), 3,05 (т, У - 6,7 Гц, 2Н), 2,99 (т, У - 6,6 Гц, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 443,2 МАНІ" 2-(2-(4-фтор-1 Н-1,3-бензодіазол-2-ілуметил|аміно)етил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)уметилі/д-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 253)
Е (в)
У М М Е
-
М
Аналогічно до загальної методики 7, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (100 мг, 0,3 ммоль), 2-(хлорметил)-7-фтор-1 Н-1,3- бензодіазол гідрохлорид (66 мг, 0,3 ммоль) і БІРЕА (258 мкл, 1,48 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемішували при 40"С протягом 73 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (23 мг, 1895) у вигляді коричневої скловидної твердої речовини після очищування на оберненофазовій колонці Віоїаде (А - вода/0,195 МНз; В - МеСМ/0,195 МНз; елюювання в градієнті 1095 А/В для 2 об'ємів колонки, 1095 - 3095 А/В для 4 об'ємів колонки, 30905 - 6095 А/В для 10 об'ємів колонки, і 6бОзь - 10095 для 5 об'ємів колонки). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,49 (розшир.с, 1Н), 8,54 - 8,47 (м, 2Н), 8,39 - 8,34 (м, 1Н), 7,73 - 7,65 (м, 1Н), 7,42 - 7,37 (м, 1Н), 7,34 - 7,24 (м, 1Н), 7,15 - 7,06 (м, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 4,63 - 4,57 (м, 2Н), 3,99 - 3,91 (м, 2Н), 3,02 - 2,94 (м, 4Н), 2,63 (розшир.с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 413,2 М-ААНІ: 2-(2-(4-фтор-1 Н-1,3-бензодіазол-2-ілуметил|аміно)етил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)уметилі/д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 274)
Е Го) Е хе НО
Се | вдач
Н н
Аналогічно до загальної методики 7, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (103) (200 мг, 0,57 ммоль), 2-(хлорметил)-7-фтор-1Н-1,3- бензодіазол гідрохлорид (125 мг, 0,57 ммоль) і ОІРЕА (493 мкл, 2,83 ммоль) в ДМФА (5,5 мл)
Зо нагрівали при 40"С протягом 18 годин, перемішували за кімнатної температури протягом 2 днів і потім нагрівали при 40"С протягом 4 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (7 мг, 390) у вигляді коричневої скловидної твердої речовини після очищування методом оберненофазової хроматографії Келюювання в градієнті 10-10095 (водат0О,195 аміаю/«Месм-0,195 аміак). 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,50 (с, 1Н), 8,70 - 8,61 (м, 1Н), 8,39 - 8,32 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,72 - 7,66 (м, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 1Н), 7,34 - 7,25 (м, 1Н), 7,15 - 7,08 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 4,68 - 4,62 (м, 2Н), 4,00 - 3,94 (м, 2Н), 3,22 - 3,15 (м, 2Н), 3,01 - 2,93 (м, 2Н), 2,71 (с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 4291 МАНІ:
Приведена вище Загальна схема 6:
Загальна методика 9: 2-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іллуаміно|етилІі-М-((3-фторпіридин-2- іл)уметил)|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 121) й (о)
Щ хе м Їх н 5 М у-ч
НМ гне с
Розчин 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|)|-1,3-тіазол-4-карбоксаміду дигідрохлориду (103) (1,65 г, 2,62 ммоль, 5695 чистоти), 2-хлор-1Н-бензимідазолу (0,1 г, 0,66 ммоль) і СОІРЕА (0,571 мл, 3,277 ммоль) в н-бутанолі (З мл) і МеОнН (0,1 мл) нагрівали при 15070 в мікрохвильовій печі протягом 2,5 годин. Реакційну суміш випаровували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в насиченому розчині МанНсСоОз, розбавляли водою (20 мл) і екстрагували сумішю 4:11 хлороформ/ІПС (4 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Мо95О5), фільтрували і випаровували у вакуумі. Отриманий залишок очищували методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-1095 Меон/ЕАс) з подальшою основною преп-ВЕРХ. Отриманий залишок розчиняли в Меон (4 мл) і добавляли 12М НСІ (1 мл) на 2 години. Випаровування в вакуумі дало указану в заголовку сполуку (0,131 г, 4395) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 Ім.д.) - 8,60 (д, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,31 (т, У - 8,3 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,93 (бг, у - 3,68 Гц, 1Н), 7,38 (дт, у - 7,1, 3,5 Гц, 2Н), 7,28 (дд, У - 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 3,99 (т, у - 6,4 Гц, 2Н), 3,49 (т, у - 6,4 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24: 3971 МАНІ" 2-13-(1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)аміно|пропіл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметил/д|-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 135) й (о) себе
М вич во дк
Н
Аналогічно до загальної методики 9, 2-(3З-амінопропіл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (115) (173 мг, 0,472 ммоль), 2-хлор-1Н-бензимідазол (60 мг, 0,393 ммоль), ОІРЕА (0,21 мл, 1,18 ммоль), н-ВиОнН (2 мл) і ДМФА (0,5 мл) при 1507С в мікрохвильовій печі протягом 1 години дали вказану в заголовку сполуку (26 мг, 1695) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 м. д.| - 10,74 (с, 1Н), 8,68 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,37 (дт, У - 4,7, 1,4 Гу, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,70 (ддд, у) - 10,0, 8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,40 (дт, У - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У - 14,8, 7,6 Гц, 2Н), 6,96 - 6,75 (м, 2Н), 6,67 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 4,65 (дд, У - 5,7, 1,4 Гц, 2Н), 3,39 (кв, У - 6,7 Гц, 2Н), 3,18 - 3,07 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 411,2 (МАНІ:
Приведена вище Загальна схема 7:
Етил 2-(Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)/етил|аміно)метил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (120) в)
М
Од
М
Н
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(1Н-бензимідазол-2-іл)уетанамін дигідрохлорид (379 мг, 1,62 ммоль), етил 2-форміл-1,3-тіазол-4-карбоксилат (300 мг, 1,62 ммоль), ОІРЕА (1,13 мл, 6,48 ммоль) і Ма50О5 (100 мг) в ДХМ (10 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин, з подальшим додаванням Мавна (92 мг, 2,43 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (201 мг, 3595) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-1595 МеОН/ЕЮАс). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): б |м.д.) - 12,17 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,51 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 74АО(д 9-71 Гу, 1Н), 7,16 - 7,07 (м, 2Н), 4,28 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,99 (т, у 2 5,68 Гу, 2Н), 2,52 (с, 2Н), 1,29 (т, У - 7,1 Гу, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 391,0 (МАНІ
Етил 2-(113-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропілІаміно)метил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (121) (6)
М вої іяк
ТУ
-М
НМ і
Аналогічно до загальної методики 3, 3-(1Н-бензимідазол-2-ілупропан-1-амін (568 мг, 3,24 ммоль), етил 2-форміл-1,3-тіазол-4-карбоксилат (600 мг, 3,24 ммоль), ОІРЕА (2,26 мл, 12,96 ммоль) і Ма5О. (300 мг) в ДХМ (20 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин, з подальшим додаванням Мавна» (184 мг, 4,86 ммоль), дали указану в заголовку сполуку (570 мг, 3195, 6295 чистоти) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (кр-МН, елюювання в градієнті 0-1095 МеОНнН/ЕЮАС). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,14 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,50 (д, У - 6,9 Гц, 1Н), 7,39 (д, у - 7,0 Гц, 1Н), 7,14 - 7,05 (м, 2Н), 4,28 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 2,87 (т, у - 7,6
Гц, 2Н), 1,94 (кв, У - 7,3 Гц, 2Н), 1,29 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 345,00 (МАНІ
Трет-бутил 2-(2-Ктрет-бутокси)карбоніл|((4-(етоксикарбоніл)-1,3-тіазол-2- іл|метилуаміно)етил)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (122) (6) -ЕО М о но
Ге) М - 05 -
Аналогічно до загальної методики 4, етил 2-(Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно) метил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (120) (201 мг, 0,608 ммоль), ВосгО (146 мг, 0,669 ммоль) і ТЕА (0,08 мл, 0,608 ммоль) в ТГФ (10 мл) за кімнатної температури протягом 20 годин дали вказану в заголовку сполуку (345 мг, 9495) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 40-10095 ЕАс/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 531,15 (МАНІ
Трет-бутил 2-(3-Ктрет-бутокси)карбоніл|((4-(етоксикарбоніл)-1,3-тіазол-2- іл|метилуаміно)пропіл)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (123) (6) еЕО З щі ї 5 -( о ох - они и) р
Аналогічно до загальної методики 4, етил 2-(Ї3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл аміно)метил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (121) (0,570 г, 1,018 ммоль, 6295 чистоти), ВосгО (1,56 г, 7,124 ммоль) і ТЕА (0,671 мл, 5,089 ммоль) в ТГФ (40 мл) за кімнатної температури реагувави протягом 72 годин, потім добавляли ВосгО (0,444 г, 2,036 ммоль) на 4 години і потім ще Восго (0,444 г, 2,036 ммоль) ще на 16 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (1,162 г, 4890 чистоти, кільк) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-6095 Е(Ас/гептан).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 545,15 (МАНІ 2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етилі|«трет-бутокси)карбоніл|аміно)метил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (124) (6) но М со, о- - фі
Ге) М - Н
Аналогічно до загальної методики 5, трет-бутил 2-(2-(трет-бутокси)карбоніл|((4-
Зо (етоксикарбоніл)-1,3-тіазол-2-іліметилуаміно)етил)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (122) (385 мг, 0,73 ммоль) і ПОН (87 мг, 3,63 ммоль) в суміші ТГФ/вода (25 мл/5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (350 мг, 9995, 8395 чистоти) у вигляді білої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 403,00 (МАНІ 2-(13-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)/пропіл| (трет-бутокси)карбоніл|іаміно)метил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (125)
о но М о У- і і) ох - "3
Аналогічно до загальної методики 5, трет-бутил 2-(3-(трет-бутокси)карбоніл|((4- (етоксикарбоніл)-1,3-тіазол-2-іліметилуаміно)пропіл)-1Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (123) (1,16 г, 1,02 ммоль, 4895 чистоти) і ГІОН (122 мг, 5,09 ммоль) в суміші ТГФ/вода (20 мл/5 мл) 5 дали сиру указану в заголовку сполуку (811 мг, 5295 чистоти) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): 6 (м. д.| - 8,39 (с, 1Н), 7,65 (розшир.с, 2Н), 7,37 (розшир.с, 2Н), 4,68 (розшир.с, 2Н), 3,38 (розшир.с, 2Н), 3,00 (розшир.с, 2Н), 2,08 (розшир.с, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 417,05 (МАНІ
Трет-бутил М-(2-(1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|-М-(4-1(3-фторпіридин-2- ілуметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілуметилІкарбамат (126)
Е (в)
Го г
М Н | в М М и
Ге) М - щі
Аналогічно до загальної методики 6, /2-(Щ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|(трет- бутокси)карбоніл|аміно)метил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (124) (175 мг, 0,36 ммоль, 83905 чистоти), (3-фторпіридин-2-іл)метанамін дигідрохлорид (Аг) (108 мг, 0,54 ммоль), ОІРЕА (0,25 мл, 1,44 ммоль) і НАТИ (206 мг, 0,54 ммоль) в ДМФА (4 мл) дали вказану в заголовку сполуку (81 мг, 4495) у вигляді безбарвної твердої речовини після очищування методом основної преп-
ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): 5 м.д.| - 12,24 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,73 - 7,66 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46 - 7,37 (м, 2Н), 7,11 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 4,66 (д, У - 4,4 Гц, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,20 - 3,05 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 511,10 (МАНІ:
Трет-бутил М-(3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл|-М-(4-(3-фторпіридин-2- ілуметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уметиліІкарбамат (127) е (в)
ГГ г
М н | в М о- ох вав
Аналогічно до загальної методики 6, /2-(Ї3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл| (трет- бутокси)карбоніл|аміно)метил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (125) (406 мг, 0,51 ммоль, 52965 чистоти), (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (152 мг, 0,76 ммоль), ОІРЕА (0,36 мл, 2,04 ммоль) і НАТИ (291 мг, 0,76 ммоль) в ДМФА (4 мл) дали вказану в заголовку сполуку
Зо (215 мг, 7595) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 70-10095 ЕАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,15 (с, 1Н), 8,68 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,69 (т, У - 9,3 Гц, 1Н), 7,52 - 7,45 (м, 1Н), 7,42 - 7,34 (м, 2Н), 7,09 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,65 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,81 (т, У - 7,3 Гц, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 525,15 (МАНІ
Трет-бутил М-(3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл|-М-(4-Щ((3,5-дифторпіридин-2- ілуметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілуметилІкарбамат (128)
Е (в) з М М но - вам 8 що і); ох о
Аналогічно до загальної методики 6, /2-(Ї3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл| (трет- бутокси)карбоніл|аміно)метил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (125) (0,146 г, 0,351 ммоль), (3,5- дифторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (0,114 г, 0,526 ммоль), ОСІРЕА (0,305 мл, 1,753 5 ммоль) і НАТИи (0,227 г, 0,526 ммоль) в ДМФА (З мл) за кімнатної температури протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,071 г, 37 90) у вигляді скловидної твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. "Н ЯМР (ДМСО-46, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,14 (с, 1Н), 8,73 - 8,66 (м, 1Н), 8,47 - 8,41 (м, 1Н), 8,24 - 8,18 (м, 1Н), 7,95 - 7,87 (м, 1Н), 7,52 - 7,45 (м, 1Н), 7,41 - 7,35 (м, 1Н), 7,15 - 7,05 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,61 (д, / - 5,7 Гц, 2Н), 3,45 - 3,38 (м, 2Н), 2,85 - 2,77 (м, 2Н), 2,07 - 1,99 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 543,15 МАНІ: 2-ЦЩ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл/уетил|іаміно)метил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметилі/|-1,3-тіазол- 4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 118)
Е (о) 5 те
М що | вд М нг вд
ЗНОЇ їх
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил М-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетил|-М-((4- ((3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уметилікарбамат (126) (81 мг, 0,159 ммоль) і 12М НС! (0. 53 мл) в Меон (5 мл) за кімнатної температури протягом 4 днів і потім при 40"С протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (49 мг, 5895) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 м. д.| - 8,81 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,36 (дт, у) - 4,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У - 61, 3,1 Гц, 2Н), 7,72 (ддд, У - 10,0, 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,53 (дд, У - 6,0, 3,1 Гц, 2Н), 7,40 (дд, У - 8,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,69 (д, У - 5,1 Гу, 2Н), 3,79 (розшир.с, 2Н), 3,73 (розшир.с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): (т/4|: 4111 (МАНІ 2-(Ц13-(1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)/пропіл|аміно)метил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)уметилі-1,3- тіазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 119)
Е (в) себо
М н | вд
Н й
ЗНО НМ і
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НСІ (0. 635 мл) добавляли в розчин трет-бутил М-
Зо ЇЗ-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)упропіл|-М-(4-1(3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл)уметиліІкарбамат (127) (215 мг, 0,381 ммоль) в Меон (5 мл) і отриману суміш перемішували протягом 16 годин. Добавляли ще 12М НСІ (0,635 мл, 7,623 ммоль), і отриману суміш перемішували ще 20 годин. Реакційну суміш випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (139 мг, 6895) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): 6 (м. д.| - 9,96 (розшир.с, 1Н), 8,78 (розшир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,38 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,80 - 7,76 (м, 2Н), 7,73(т,9 8,1 Гц, 1Н), 7,55 - 7,51 (м, 2Н), 7,44 - 7,39 (м, 1Н), 4,70 (д, у - 4,6 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,35 (т, у - 7,2 Гц, 2Н), 3,23 (т, У - 7,4 Гц, 2Н), 2,39 - 2,33 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 425,2 |М-ААНІ: 2-(13-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)/пропіл|аміно)метил)-М-((З,5-дифторпіридин-2-іл)метилі|д-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 124)
й (в) з М М но - вам в мМ
Н
Ша о гне
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НСЇІ (0,524 мл, 6,28 ммоль) добавляли в розчин трет-бутил М-(3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл|-М-(4-Щ(3,5-дифторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-ілуметиліІкарбамату (128) (0,071 г, 0,131 ммоль) в МеонН (З мл) при 45"С протягом 4 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (0,036г, 53 90) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б (м.д.| - 8,37 (с, 1Н), 8,35 - 8,30 (м, 1Н), 7,81 - 7,76 (м, 2Н), 7,66 - 7,57 (м, ЗН), 4,79 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 3,45 - 3,36 (м, 4Н), 2,51 - 2,41 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 443.2 МАНІ
Приведена вище Загальна схема 8:
Загальна методика 10: 3-Бром-М-(2-нітрофеніл)пропанамід (129)
ІФ) -- я й МО,
З-Бромпропаноїл хлорид (1,59 мл, 15,75 ммоль) добавляли каплями в крижаний розчин 2- нітроаніліну (2,18 г, 15,75 ммоль) і ТЕА (2,63 мл, 18,9 ммоль) в толуолі (50 мл), і отриману суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували у вакуумі, і отриманий залишок розтирали в воді (10 мл), отримуючи коричневий осад, який відділяли фільтруванням.
Очистка методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 ЕАс/гептан) дала указану в заголовку сполуку (0,988 г, 2395) у вигляді жовтої кристалічної твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): 6 |м.д.) - 10,45 (с, 1Н), 8,81 (дд, у) - 8,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9 - 8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,78 - 7,61 (м, 1Н), 7,24 (ддд, у) 8,5, 7,3, 1,3 Гц, 1Н), 3,74 (т, -6,5 Гц, 2Н), 3,11 (т,У - 6,5 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 272,95/274,90 МАНІ"
З-Бром-М-(4-фтор-2-нітрофеніл)пропанамід (130) о Е - 9 й МО,
Аналогічно до загальної методики 10, 3-бромпропаноїл хлорид (2,29 мл, 23,06 ммоль), 4- фтор-2-нітроанілін (З г, 19,22 ммоль) і ТЕА (3,124 мл, 23,06 ммоль) в толуолі (35 мл) за кімнатної температури протягом 40 годин дали вказану в заголовку сполуку (3,04 г, 4295) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-40 95 ЕАс/гептан).
Зо 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б м.д.| - 10,38 (с, 1Н), 7,91 (дд, У - 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,65 - 7,60 (м, 2Н), 3,68 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,97 (т, У - 6,4 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 290,75/292,75 МАНІ" 4-Бром-М-(2-нітрофеніл)бутанамід (131)
ІФ) - а й МО,
Аналогічно до загальної методики 10, 4-бромбутаноил хлорид (1,56 мл, 13,48 ммоль), 2- нітроанілін (1,55 г, 11,24 ммоль) і ТЕА (1,566 мл, 11,2 ммоль) в толуолі (25 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (2,35 г, 4195) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-4095
ЕКОАс/гептан).
ІН ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): б |м.д.1| - 10,33 (с, 1Н), 7,93 (дд, у - 8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,72 - 7,65 (м, 1Н), 7,58 (дд, У - 8,1,1,2 Гц, 1Н), 7,38 - 7,34 (м, 1Н), 3,58 (т, -6,6 Гц, 2Н), 2,51 (т,уУ - 6,6 Гу, 2Н, перекривання з сигналами ДМСО), 2,13 - 2,06 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 288,75 МАНІ:
Загальна методика 11: Етил 2-(2-(2-К(2-нітрофеніл)укарбамоїл|етиліаміно)етилід|-1,3-тіазол-4-
карбоксилат (132) в) сл
З М уд юю, ща;
В розчин 3-бром-М-(2-нітрофеніл)/пропанаміду (129) (1,04 г, 3,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли каплями протягом 20 хвилин в суміш етил 2-(2-аміноетил)-1,3-тіазол-4-карбоксилату гідрохлориду (1 г, 3,8 ммоль, 9095 чистоти) і Маг2бОз (0,48 г, 4,56 ммоль) в ДМФА (30 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури. Добавляли воду (10 мл), і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), висушували (Мда5О»5), фільтрували і випаровували у вакуумі, отримуючи сиру указану в заголовку сполуку (1,5 г, 7095, 7095 чистоти), яку використовували без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 393,1 (МАНІ
Етил 2-(2-32-(4-фтор-2-нітрофеніл)карбамоїл|етиліаміно)етил|д|-1 ,3-тіазол-4-карбоксилат (133) о р
Н
5 М уд мо, ща,
Е
Аналогічно до загальної методики 11, 3-бром-М-(4-фтор-2-нітрофеніл)пропанамід (130) (1 г, 2,68 ммоль), етил 2-(2-аміноетил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат гідрохлорид (0,634 г, 2,68 ммоль) і
МагСоО: (0,426 г, 4,02 ммоль) в ДМФА (10 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин дали сиру указану в заголовку сполуку (2,26 г, 8095, 3995 чистоти), яку використовували без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 411 (МАНІ:
Етил 2-(2-((3-(2-нітрофеніл)карбамоїл|пропіл)аміно)етилі|-1,3-тіазол-4-карбоксилат (134) в) во ом
І 5 Н 2
У і в)
Аналогічно до загальної методики 11, 4-бром-М-(2-нітрофеніл)бутанамід (131) (2,35 г, 4,65 ммоль), етил 2-(2-аміноетил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат гідрохлорид (1,10 г, 4,66 ммоль), Маг6СбОз (0,74 г, 6,98 ммоль) і ДМФА (25 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали сиру указану в заголовку сполуку (3,0 г, кільк.) у вигляді жовтої олії, яку використовували на наступній стадії без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 407 МАНІ"
Етил о /2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|(2-К2-нітрофеніл)карбамоїл|ієтилуаміно) //- етил)-1,3- тіазол-4-карбоксилат (135) в) гр Вос
З М ша
Аналогічно до загальної методики 4, етил 2-(2-(2-(2-нітрофеніл)карбамоїл|етил) аміно)етилі-1,3-тіазол-4-карбоксилат (132) (1,3 г, 1,99 ммоль, 6095 чистоти), ВосгО (477 мг, 2,19 ммоль) і ТЕА (413 мкл, 2,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Добавляли додаткову кількість ВосгО (477 мг, 2,19 ммоль) і ТЕА (413 мкл, 2,98 ммоль), і отриману суміш перемішували ще 4 години. Реакційну суміш випаровували у вакуумі, отриманий залишок розчиняли в ЕТОАс (10 мл) і промивали водою (3 х 5 мл).
Органічний шар висушували (Мд5О»5), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очистка методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10-10095 ЕІОАс/гептан) дала указану в заголовку сполуку (132 мг, 1295) у вигляді жовтої олії.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 493,15 (МАНІ:
Етил. 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл)2-К4-фтор-2-нітрофеніл)карбамоїл|етил)). аміно)етил)- 1,3-тіазол-4-карбоксилат (136) (в) вору Вос 5 М
ТУ о о іа;
Е
Аналогічно до загальної методики 4, 2-(2-(2-(4-фтор-2-нітрофеніл)укарбамоїл|етил) аміно)етилі-1,3-тіазол-4-карбоксилат (133) (2,26 г, 2,145 ммоль), ВосгО (1,87 г, 8,58 ммоль) і
ТЕА (0,848 мл, 6,43 ммоль) в ТГФ (60 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,43 г, 3890) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10-10095 ЕАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): б Ім.д.) - 10,30 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,89 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 4,29 (кв, у) - 7,1 Гц, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,41 (т, 9У - 7,1 Гц, 2Н), 3,22 (т, У - 7,0 Гц, 2Н), 2,58 (т 2Н), 1,935 - 1,27 (м, 12Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 5111 (ІМ-АНІ"
Етил о 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|(3-(2-нітрофеніл)карбамоїл|Іпропілуаміно) етил)-1,3- тіазол-4-карбоксилат (137)
ІФ) во Вос ОМ влеч У -
ІФ)
Аналогічно до загальної методики 4, етил 2-(2-(3-(2-нітрофеніл)карбамоїл|пропіл) аміно)етилі-1,3-тіазол-4-карбоксилат (134) (3,0 г, 5,32 ммоль, 7295 чистоти), ВосгО (2,44 г, 11,17 ммоль) і ТЕА (2,10 мл, 15,96 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 24 годин. Добавляли додаткову кількість ВосгО (2,32 г, 10,64 ммоль) і ТЕА (0,7 мл, 5,32 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 96 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (0,287 г, 1095) у вигляді жовтої олії після очищування
Зо методом обернено-фазової колонкової хроматографії (елюювання в градієнті 0-100 95
Месм/вода).
І"Н ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): б Ім.д.| - 10,23 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,93 (дд, у - 8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,71 - 7,66 (м, 1Н), 7,62 (дд, ) - 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,37 - 7,32 (м, 1Н), 4,28 (кв, у - 71 Гц, 2Н), 3,53 (т, У - 6,9 Гц, 2Н), 3,25 - 3,15 (м, 4Н), 2,32 (т, У - 7,4 Гц, 2Н), 1,81 - 1,72 (м, 2Н), 140-129 (розшир.м, 9Н), 1,28 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 5071 (ІМ-АНІ"
Етил 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|«трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбоксилат (138) 6) вору Вос
З М дак
НМ й
Суспензію етил 2-(2-І«трет-бутокси)карбоніл|(2-К2-нітрофеніл)карбамоїл етилуаміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилату (135) (175 мг, 0,36 ммоль) і порошка заліза (238 мг,
4,26 ммоль) в АСОН нагрівали при 80"7С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли додаванням ДХМ (10 мл) і нейтралізували насиченим розчином Мансоз. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл), висушували (Маг5Ох), фільтрували і випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (121 мг, 76965) у вигляді блідо-жовтої олії.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 445,15 (МАНІ.
Етил 2-(2-ІКтрет-бутокси)карбонілі(2-(5-фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)летиліаміно) етил)-1,3- тіазол-4-карбоксилат (139) 6) вору Вос дич да "о
Е
Суспензію етил 2-(2-Мтрет-бутокси)карбоніл|(2-((4-фтор-2- нітрофеніл)/карбамоїл|ієтилуаміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилату (136) (0,43 г, 0,825 ммоль) і порошка заліза (0,533 г, 9,905 ммоль) в АСОН (40 мл) нагрівали при 80"С протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували повільним додаванням насиченого розчину МагСОз. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (4 х 40 мл), і об'єднані органічні екстракти висушували (Мд5О5), фільтрували і випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої скловидної твердої речовини (0,445 г, кільк.). 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): 5 м.д.| - 12,34 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 4,28 (кв, У - 7,1 Гу, 2Н), 3,59 (т, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,55 (розшир.с, 2Н), 3,22 (розшир.с, 2Н), 3,00 (розшир.с, 2Н), 1,34 - 1,20 (м, 12Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 463.1 ІМ.-АНІ"
Етил 2-(2-Ї3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)/пропіл| (трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол- 4-карбоксилат (140) о во згх Вос вдач
М о
М
Н
Порошок заліза (0,368 г, 6,595 ммоль) добавляли в етил 2-(2-((трет-бутокси) карбоніл|(3-
К2-нітрофеніл)укарбамоїл|Іпропілуаміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (137) (0,287 г, 0,55 ммоль, 9795 чистоти) в АСОН (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 80"С протягом 1 години. Реакційну суміш залишали охлаждаться до кімнатної температури. Добавляли воду (50 мл), потім МагбОз до рН «9. Водний шар екстрагували дихлорметаном (4 х 50 мл). Об'єднані
Зо органічні шари висушували (М9505), фільтрували і випаровували розчинник, отримуючи указану в заголовку сполуку (0,291 г, кільк.) у вигляді блідо-помаранчевої олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 (м.д.| - 12,15 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,53 - 7,47 (м, 1Н), 7,43 - 7,35 (м, 1Н), 7,14 - 7,06 (м, 2Н), 4,28 (кв, у - 7,1 Гц, 2Н), 3,58 - 3,51 (м, 2Н), 3,26 - 3,21 (м, 4Н), 2,17 (т, -7,6 Гц, 2Н), 2,01 - 1,91 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н), 1,28 (т, /- 71 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 4591 ІМ.АНІ" 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|«трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (141) і) р уУВос 5 М що
НМ і
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|(трет- бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (138) (156 мг, 0,35 ммоль) і ГІОН (33 мг,
1,35 ммоль) в суміші ТГФ/вода (5 мл/1 мл) дали вказану в заголовку сполуку (100 мг, 6895) у вигляді коричнюватої твердої речовини після підкислення АСОН, екстрагувания сумішю 3:1
ТГФ/ЕОДАсС (З х 10 мл), висушування (Мо95О5), фільтрування і випаровування в вакуумі.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 417 1 (МАНІ. 2-(2-1(ТГрет-бутокси)карбоніл|(2-(5-фтор-1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-1,3- тіазол-4-карбонова кислота (142) о р Вос 5 М що "о
Е
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-(2-((трет-бутокси)карбонілі|(2-(5-фтор-1 Н-1,3- бензодіазол-2-іл)летиліаміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (139) (380 мг, 0,83 ммоль) і ГІОН (59 мг, 2,48 ммоль) в суміші ТГФ/вода (45 мл/15 мл) дали вказану в заголовку сполуку (319 мг, 8295, 9295 чистоти) у вигляді білої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 435,05 (МАНІ 2-(2-13-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл| (трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (143)
ІФ)
Сл Вос пли
М до
М й
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-(2-13-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)упропіл| Ктрет- бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (140) (291 мг, 0,550 ммоль, 8795 чистоти) і ПОН (39 мг, 1,649 ммоль) в суміші ТГФ/вода (25 мл/10 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин дали вказану в заголовку сполуку (219 мг, 7295) у вигляді скловидної твердої речовини. 1Н-ЯМР (Ацетон-ав, 500 МГц): 5 Ім.д.) - 7,87 (с, 1Н), 7,06 - 6,96 (м, 2Н), 6,70 - 6,63 (м, 2Н), 3,90 - 3,85 (м, 2Н), 3,10 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,76 (т, У - 7,0 Гц, 2Н), 2,34 (т, У - 7,4 Гц, 2Н), 1,57 - 1,49 (м, 2Н), 0,85 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 4311 ІМ-АНІ"
Трет-бутил М-(2-(1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етилі|-М-(2-(4-((3,5-дифторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (144)
Е (в) сСеее Вос вам й вл що "о
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|(трет- бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (141) (100 мг, 0,24 ммоль), (3,5- дифторпіридин-2-іл)метанамін дигідрохлорид (78 мг, 0,36 ммоль), ОІРЕА (0,21 мл, 1,2 ммоль) і
НАТИ (137 мг, 0,36 ммоль) в ДМФА (3 мл) дали вказану в заголовку сполуку (77 мг, 5995) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,30 (розшир.с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,55 (розшир.с, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,20 (д, У - 3,3 Гц, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,70 (м, 4Н), 3,08 (м, 2Н), 1,16 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 543,15 (МАНІ
Трет-бутил М-(2-(5-фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетил|-М-(2-(4-(3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (145)
Е (в) й М М
СТЮ ях ще "а
Е
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|(2-(5-фтор-1 Н-1,3- бензодіазол-2-іл)летиліаміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (142) (160 мг, 0,34 ммоль, 9295 чистоти), (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (101 мг, 0,51 ммоль), ОІРЕА (0,18 мл, 1,01 ммоль) і НАТИи (192 мг, 0,51 ммоль) в ДМФА (4 мл) дали вказану в заголовку сполуку (112 мг, 6195) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-5095 МеОнН/ЕЮАсС). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б Ім.д.) - 12,33 (розшир.с, 1Н), 8,66 (розшир.с, 1Н), 8,36 (розшир.с, 1Н), 8,17 (розшир.с, 1Н), 7,72 - 7,66 (м, 1Н), 7,53 - 7,36 (м, 2Н), 7,33 - 7,21 (м, 1Н), 7,00 - 6,91 (м, 1Н), 4,66 (д, У - 4,5 Гц, 2Н), 3,63 (т, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,58 (т, У - 6,9 Гц, 2Н), 3,24 (т,
У - 6,9 Гц, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 1,35 - 1,18 (м, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 543,1 (МАНІ
Трет-бутил М-(2-(4--(3,5-дифторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл) етил|-М-(2-(5- фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-ілуетилікарбамат (146)
Е (в) з г Вос о вл що "а й
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|(2-(5-фтор-1 Н-1,3- бензодіазол-2-іл)летиліаміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (142) (12 мг, 0,28 ммоль), (3,5-дифторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (90 мг, 0,41 ммоль), ОІРЕА (0,24 мл, 1,38 ммоль) і НАТИи (158 мг, 0,41 ммоль) в ДМФА (3 мл) дали вказану в заголовку сполуку (72 мг, 4795) у вигляді безбарвної скловидної твердої маси після очищування методом основної преп-
ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б Ім.д.) - 12,33 (розшир.с, 1Н), 8,68 (розшир.с, 1Н), 8,44 (розшир.с, 1Н), 8,16 (розшир.с, 1Н), 7,90 (д, У - 11,0 Гц, 1Н), 7,27 (розшир.с, 2Н), 6,96 (розшир.с, 1Н), 4,62 (д, У - 5,7 Гц, 2Н), 3,65 - 3,57 (м, 4Н), 3,22 (м, 2Н), 3,01 (розшир.с, 2Н), 1,24 (м, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 561,15 МАНІ"
Трет-бутил М-(3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл/|-М-(2-(4-1(3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (147) й (в 7 ря Вос
Се | вдач о /
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-Ї3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл| (трет-
Зо бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (143) (219 мг, 0,39 ммоль, 7895 чистоти), (3-фторпіридин-2-іл)метанамін дигідрохлорид (Аг) (118 мг, 0,59 ммоль), СІРЕА (0,346 мл, 1,98 ммоль) і НАТИи (226 мг, 0,59 ммоль) в ДМФА (З мл) за кімнатної температури протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (111 мг, 5295) у вигляді безбарвної олії після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 м.д.| - 12,15 (с, 1Н), 8,66 (розшир.с, 1Н), 8,36 (д, У - 4,3 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,73 - 7,63 (м, 1Н), 7,52 - 7,45 (м, 1Н), 7,45 - 7,34 (м, 2Н), 7,18 - 7,01 (м, 2Н), 4,65 (д, у - 5,5 Гц, 2Н), 3,59 (т, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,29 - 3,23 (м, 4Н), 2,78 (т, У - 7,5 Гц, 2Н), 2,05 - 1,92 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 539,15 (МАНІ:
2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-М-((З,5-дифторпіридин-2-іл)метилі|д-1,3- тіазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 116) й (в) есе
Н Н вам вл; дак
НМ
ЗНеЇ
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НСЇІ (0,378 мл, 4,541 ммоль) і трет-бутил М-(2-(1 Н- 1,3-бензодіазол-2-іл)етил/|-М-(2-(4-Щ1(3,5-дифторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл)етилікарбамат (144) (77 мг, 0,142 ммоль) в Мен (3 мл) за кімнатної температури протягом 5 годин і при 40"С протягом 20 годин дали вказану в заголовку сполуку (60 мг, 73905) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,29 (д, у - 2,3 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,79 (дд, у - 6,1, 3,2 Гц, 2Н), 7,64 - 7,59 (м, ЗН), 4,77 (с, 2Н), 3,78 (с, 4Н), 3,72 (т,9У - 6,4 Гц, 2Н), 3,59 (д, у - 5,9 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 4431 МАНІ: 2-(2-Ц2-(5-Фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)летил|аміно)зетил)-М-|((З-фторпіридин-2-ілуметилі/д-1,3- тіазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 120)
Е (в) г хг
М Н | Х-х н
З М да
НМ
ЗНО
Е
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НСІ (0,344 мл, 4,128 ммоль) і М-(2-(5-фтор-1Н-1,3- бензодіазол-2-ілуетил|-М-(2-(4--(3-фторпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл)етилікарбамат (145) (112 мг, 0,206 ммоль) в Мен (4 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, з подальшим додаванням 12М НСІ (0,344 мл, 4,128 ммоль) за кімнатної температури ще на 20 годин і при 40"7С протягом З годин дали вказану в заголовку сполуку (80 мг, 67 Фо) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 (м.д.) - 8,57 (д, У - 5,4 Гц, 1Н), 8,28 (т, У - 8,68 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,89 (дт, У - 9,5, 5,0 Гц, 1Н), 7,81 (дд, .) - 9,0, 4,3 Гц, 1Н), 7,58 (дд, У - 81, 2,3 Гц, 1Н), 7,42 (тд, У - 9,3, 2,4 Гц, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 3,85 - 3,79 (м, 4Н), 3,75 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,62 (т, у - 6,3 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 443.2 МАНІ"
М-КЗ,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-2-(2-Щ2-(5-фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил) аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 123)
Е (в) дес
Н ва вл м "о
ЗНО
Е
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НОЇ (0,257 мл, 3,08 ммоль) і трет-бутил М-(2-(4- ((3,5-дифторпіридин-2-ілуметиліІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уетил/|-М-(2-(5-фтор-1 Н-1,3- бензодіазол-2-іл)уетилІкарбамат (146) (72 мг, 0,128 ммоль) в МеонН (3 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, з подальшим додаванням 12М НСЇ (0,257 мл, 3,08 ммоль) і перемішуванням отриманої суміші при 457"С протягом 4 годин, дали вказану в заголовку сполуку (28 мг, 3895) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,28 (д, у - 2,3 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,79 (дд, у - 9,0, 4,3 Гц, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,56 (дд, У - 8,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,40 (тд, У - 9,3, 2,4 Гц, 1Н), 4,76 (с,
2Н), 3,77 (м, 4Н), 3,73 (т, 7У - 6,4 Гц, 2Н), 3,60 (т, У - 6,4 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |лт/4|: 4612 (МАНІ 2-(2-13-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл|аміно)етил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 125) й (в х с вм НН Їх н
М
З
/ 5 Неї М
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НСЇІ (0,405 мл, 4,864 ммоль) і трет-бутил М-І3-(1 Н- 1,3-бензодіазол-2-іл)упропіл|-М-(2-(4-Т(З-фторпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл)етилікарбамат (147) (131 мг, 0,243 ммоль) в Меон (3 мл) при 40"С протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (48 мг, 35 90) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б (м.д.| - 8,48 (д, У - 5,1 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,07 - 8,00 (м, 1Н), 7,80 - 7,76 (м, 2Н), 7,74 - 7,66 (м, 1Н), 7,63 - 7,58 (м, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 3,65 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 3,57 (т,7 -6,6 Гц, 2Н), 3,41 - 3,32 (м, 4Н), 2,49 - 2,40 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 439.2 МАНІ"
Загальна методика 11: Трет-бутил З-карбамотіоілпіролідин-1-карбоксилат (148)
З
«(рве
Реагент Лоусона (0,42 г, 1,03 ммоль) добавляли в один прийом в розчин трет-бутил 3- карбамоїлпіролідин-і1-карбоксилату (0,4 г, 1,87 ммоль) в ДХМ (5 мл), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш переносили прямо на силікагель і очищували методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0- 10095 ЕОАс/гептан), отримуючи указану в заголовку сполуку (0,36 г, 79965) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ»з, 500 МГц): б |м.д.| - 7,46 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,01 (розшир.с, 1Н), 3,75 - 3,66 (м, 1Н), 3,65 - 3,54 (м, 1Н), 3,59 (дд, 11181 Гу, 1Н), 3,37 (кв, У - 8,7 Гц, 1Н), 3,27 (п, у - 7,8 Гц, 1Н), 2,24 - 2,12 (м, ЗН), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 252,95 |Ма-Маї!"
Етил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|піролідин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (149) в) вору (ре 5
Аналогічно до загальної методики 1, етил 3-бром-2-оксопропаноат (2,5 мл, 19,75 ммоль), трет-бутил 3-карбамотіоілпіролідин-1-карбоксилат (148) (3,96 г, 17,19 ммоль) і СаСоОз (0,87 г,
Зо 8,73 ммоль) в ЕЮН (50 мл) за кімнатної температури протягом 21 годин дали вказану в заголовку сполуку (2,84 г, 51,995) у вигляді жовтої олії, яка затвердівала при відстоюванні, після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-7095
ЕКОАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): б (м.д.| - 8,08 (с, 1Н), 4,41 (кв, у - 7,1 Гц, 2Н), 3,96 - 3,76 (м, 2Н), 3,73 - 3,51 (м, 2Н), 3,51 - 3,35 (м, 1Н), 2,35 - 2,44 (м, 1Н), 2,28 - 2,14 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,39 (т,
У - 71 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 349,05 |М-а-Маї" 2-1-(ТГрет-бутокси)карбоніл|піролідин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (150) в) вору (ре 5
Аналогічно до загальної методики 5, ПОН (1,04 г, 43,5 ммоль) і етил 2-(11-Ктрет- бутокси)карбоніл|піролідин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (149) (2,84 г, 8,7 ммоль) в ТГФф (30 мл)/вода (30 мл) дали вказану в заголовку сполуку (2,48 г, 93,695) у вигляді жовтої твердої речовини. Отриману сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 250 МГц): б (м.д.| - 12,94 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 3,94 - 3,78 (м, 1Н), 3,78 - 3,68 (м, 1Н), 3,49 - 3,39 (м, 2Н), 2,44 - 2,24 (м, 1Н), 2,19 - 1,98 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н). СН сигнал перекривався з піком НгО.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 321,05 (М--Маї" і 2971 МАНІ"
Трет-бутил 3-(4-Ц(З-фторпіридин-2-ілуметиліІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл) піролідин-1- карбоксилат (151)
Е (в)
М в
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-11-Ктрет-бутокси) карбоніл|піролідин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (150) (1 г, 3,35 ммоль), (3-фторпіридин- 2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (1 г, 5,03 ммоль), ОІРЕА (1,93 мл, 11,06 ммоль), НАТИ (1,9 г, 5,03 ммоль) в ДМФА (14 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,27 г, 8695) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095
ЕКОАс/гептан), з подальшим повторним очищуванням методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСОО-а6, 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,71 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,38 (дт, У - 4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70 (ддд, у - 10,2, 8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,40 (дт, У - 8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,66 (дд, У - 5,7, 1,5
Гу, 2Н), 3,94 - 3,81 (м, 1Н), 3,82 - 3,66 (м, 1Н), 3,58 - 3,40 (м, 2Н), 2,43 - 2,26 (м, 1Н), 2,25 - 2,04 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н). СН сигнал перекривався з піком НгО.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 4071 (МАНІ
Трет-бутил 3-4-Кпіридин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)піролідин-1-карбоксилат 152 (152) о
М МВос сОобОо-а -4 5
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл піролідин-3-ілІ-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (150) (1 г, 3,35 ммоль), піридин-2-ілметанамін (0,52 мл, 5,03 ммоль), ОІРЕА (1,17 мл, 6,7 ммоль) і НАТИ (1,9 г, 5,03 ммоль) в ДМФА (14 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,54 г, 10095) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095
ЕОАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 250 МГц): 5 (м. д.| - 8,90 (с, 1Н), 8,52 (д, у) - 4,0 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,76 (тд, У - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,36 - 7,21 (м, 2Н), 4,58 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,92 - 3,82 (м, 1Н), 3,84 - 3,71 (м, 1Н), 3,68 - 3,42 (м, ЗН), 2,34 - 2,25 (м, 1Н), 2,27 - 2,11 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 389,15 МАНІ"
Зо М-КЗ-Фторпіридин-2-іл)метил|-2-(піролідин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид 153 (153) Е о х М М М
І м НІ У- 4 5 гне
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12М НСЇІ (6 мл) і трет-бутил 3-(4- ((3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)піролідин-1-карбоксилат (151) (1,27 г, 2,87 ммоль) в Мен (25 мл) при 40"С протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,11 г, 96,795) у вигляді кремової піни. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 250 МГц): 6 |м.д.| 5 8,58 (дд, у - 5,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,28 - 8,18 (м, 2Н), 7,87 (дт,У - 8,6, 4,68 Гц, 1Н), 4,94 (д, у) - 1,3 Гц, 2Н), 4,25 - 4,11 (м, 1Н), 3,82 (дд, У - 11,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,72 - 3,43 (м, ЗН), 2,67 - 2,46 (м, 1Н), 2,39 - 2,23 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 307,05 (МАНІ:
М-(Піридин-2-ілметил)-2-(піролідин-З3-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (154) (в) ах М М М
СО
4 5 гне
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12М НСЇІ (7 мл) і трет-бутил 3-4-
Кпіридин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іліпіролідин-і-карбоксилат (152) (1,54 г, 3,35 ммоль) в Меон (30 мл) при 40"С протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,42 г,
9995) у вигляді блідо-коричневої піни. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,77 (д, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,65 - 8,54 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,12 (д, у - 8,1 Гу, 1Н), 7,99 (т, У - 6,68 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 4,17 (ддд, У - 11,5, 7,3, 4,3 Гц, 1Н), 3,86 (дд, У «11,9, 4,2 Гу, 1Н), 3,79 - 3,41 (м, ЗН), 2,56 (д.кв., у) - 13,4, 8,3 Гу, 1Н), 2,41 - 2,21 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/2|: 289,05 ІМ-НІ"
М-КЗ-Фторпіридин-2-іл)метилі|-2-(1-2-(2-нітрофеніл)карбамоїлі|етил)піролідин-3-іл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід (155)
Е ІФ)
Ам сере Я
НО ям 5
Аналогічно до загальної методики 8, М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-2-(піролідин-З-іл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (153) (1,11 г, 2,78 ммоль), М-(2-нітрофеніл) проп-2-енамід (0) (0,59 г, 3,06 ммоль), ОВИ (1,41 мл, 9,45 ммоль) в Месм (20 мл) за кімнатної температури протягом 19 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,53 г, 99905) у вигляді жовтої олії після обробки. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 (м.д.| - 10,69 (с, 1Н), 8,67 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,38 (дт, У - 4,6, 1,4 ГЦ, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,96 (дд, У - 8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,79 (дд, У - 8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,73 - 7,67 (м, 2Н), 7,40 (дт, У - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,33 (ддд, У - 8,5, 7,4, 1,4 Гц, 1Н), 4,63 (д, У - 4,6 Гц, 2Н), 3,87 - 3,77 (м, 1Н), 2,99 (дд, У 2 9,2, 7,4 Гц, 1Н), 2,88 - 2,74 (м, 4Н), 2,70 - 2,62 (м, 1Н), 2,57 (тд, У 6,7, 1,9 Гц, 2Н), 2,43 - 2,34 (м, 1Н), 2,08 - 1,99 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 4991 (МАНІ
Трет-бутил 3-4-Кпіридин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)піролідин-1-карбоксилат (ілюстративний приклад Мо 214) 5
А-У-м
СсОреСОе-с н
М Н | г:
Аналогічно до загальної методики 8, / М-(З-фторпіридин-2-іл)метил/|-2-(1-(2-((2- нітрофеніл)/карбамоїлі|етил)піролідин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (155) (1,53 г, 2,78 ммоль),
АСОН (15 мл) і порошок заліза (0,62 г, 11,11 ммоль) при 80"С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (94 мг, 895) у вигляді блідо-коричневої твердої сполуки після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (КР-МН, елюювання градієнтом 0-25956 МеОН/ДХМ),
Зо яка дала залишок (207 мг), який ще раз очищували методом колонкової флеш-хроматографії (КР-МН, елюювання в градієнті 0-39у6о МеОНн/ДХМ). 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 Ім.д.| - 8,33 (д, У - 4,7 Гу, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,58 (псевдо т,
У - 9,1 Гу, 1Н), 7,47 (розшир.с, 2Н), 7,40 - 7,32 (м, 1Н), 7,24 - 7,16 (м, 2Н), 4,75 (д, У - 1,4 Гц, 2Н), 3,87 - 3,80 (м, 1Н), 3,17 - 3,11 (м, 2Н), 3,11 - 2,96 (м, 5Н), 2,78 - 2,69 (м, 1Н), 2,48 - 2,38 (м, 1Н), 2,18 - 2,04 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4511 (МАНІ: 2-(1-2-(2-Нітрофеніл)карбамоїл|етил)піролідин-3-іл)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (156)
Ї
Ам собою
Н
М в
Аналогічно до загальної методики 8, СОВИ (1,52 мл, 10,19 ммоль), М-(піридин-2-ілметил)-2- (піролідин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (154) (84695, 1,28 г, 3,0 ммоль) і М-(2- нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (0,63 г, 3,3 ммоль) в МесМ (25 мл) за кімнатної температури протягом 19 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,43 г, 9995) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1295 меон/удхм). "Н ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): б (м.д.) - 10,67 (с, 1Н), 8,83 (т, -6,0 Гу, 1Н), 8,51 (д,9У -4,2
Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,96 (дд, У - 8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9 8,2 Гц, 1Н), 7,74 (тд, у) 2 7,7, 1,68 Гц,
1Н), 7,69 (тд, У - 8,5, 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,36 - 7,24 (м, ЗН), 4,55 (д, У - 6,1 Гц, 2Н), 3,87 - 3,78 (м, 1Н), 3,04 - 2,98 (м, 1Н), 2,89 - 2,74 (м, 4Н), 2,71 - 2,65 (м, 1Н), 2,57 (тд, У - 6,7, 1,7 Гц, 2Н), 2,44 - 2,33 (м, 1Н), 2,09 - 2,01 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 481,35 ІМ-ААНІ: 2-11--2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)іетил|піролідин-3-іл)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 215) 5
А-Я-к ох г н
М Н | г:
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(1-2-(2-нітрофеніл)карбамоїл|етил) піролідин-З-іл)-
М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (156) (1,43 г, 2,77 ммоль) і порошок заліза (0,62 г, 11,07 ммоль) в АСОН (15 мл) при 80"С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (116 мг, 1095) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (х 3) (елюювання в градієнті 0-4095 Меон/дхМ, потім градієнт 0-39о мМеон/дхм і потім градієнт 0-1095 МеоОн/ДХМ). 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГ) б |м.д.| - 8,48 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,79 (псевдо т, 15. 9У-71 Гц, тн), 7,48 (с, 2Н), 7,39 (д, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,36 - 7,26 (м, 1Н), 7,25 - 7,12 (м, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,89 - 3,78 (м, 1Н), 3,18 - 3,11 (м, 2Н), 3,11 - 2,96 (м, 5Н), 2,73 (кв, У - 8,6 Гу, 1Н), 2,49 - 2,39 (м, 1Н), 2,19-2,06 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/7|: 433,1 (МАНІ
Приведена вище Загальна схема 9:
Загальна методика 12: Трет-бутил 3-карбамоїлазетидин-1-карбоксилат (157) і) в
МВос 1-Ктрет-бутокси)карбоніл|Іазетидин-З-карбонова кислота (4,96 г, 24,65 ммоль) і ТЕА (5,84 мл, 42,0 ммоль) розчиняли в ТГФ (60 мл) і охолоджували до -20"С. Повільно добавляли ізобутил хлорформіат (4,8 мл, 37,0 ммоль), і реакційну суміш перемішували «-107С протягом 15 хвилин. Добавляли 2895-ний водний розчин аміаку (7,46 мл, 394 ммоль), і отриману суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансоз і екстрагували ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Маг25О4), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очистка методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 20-10095 ЕЮАс/гептан, потім 1-495
Зо Меон/ЕОАс, дали вказану в заголовку сполуку (3,99 г, 8195) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОС, 250 МГц): 6 м.д.| - 5,47 (с, 2Н), 4,22 - 4,01 (м, 4Н), 3,34 - 3,15 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 222,95 |Ма-Маї!"
Трет-бутил З-карбамоїл-3-метилазетидин-1-карбоксилат (158) і) ви з5 МВос
Аналогічно до загальної методики 12, 1-Ктрет-бутокси)карбоніл|-3-метилазетидин-3- карбонова кислота (110 мг, 0,51 ммоль), ТЕА (90 мг, 0,87 ммоль), ізобутил хлорформіат (0,1 мл, 0,77 ммоль) і МНз (2895-ний водний розчин, 0,15 мл, 10 ммоль) в ТГФ (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (102 мг, 9395) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСіз, 500 МГц): 6 |м.д.| - 5,63 (с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,21 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 3,72 (д,
У - 8,4 Гц, 2Н), 1,58 (с, ЗН), 1,47 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 237 |ІМ-Ма|"
Трет-бутил 3-карбамотіоілазетидин-1-карбоксилат (159)
З в
МВос
Аналогічно до загальної методики 11, реагент Лоусона (4,43 г, 11,0 ммоль), трет-бутил 3- карбамоїлазетидин-1-карбоксилат (157) (3,99 г, 19,9 ммоль) в ДХМ (60 мл) за кімнатної температури протягом 30 хвилин дали вказану в заголовку сполуку (4,47 г) у вигляді блідо- жовтої залишку після флеш-хроматографії крізь шар силікагелю при елююванні в градієнті 10-
8095 ЕОАс/гептан.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 238,9 М--Маї!"
Трет-бутил 3-карбамотіоіл-З3-метилазетидин-1-карбоксилат (160)
З в
МВос
Аналогічно до загальної методики 11, трет-бутил 3-карбамоїл-З-метилазетидин-1- карбоксилат (158) (1,0 г, 4,67 ммоль) і реагент Лоусона (1,04 г, 3,0 ммоль) в ДХМ (30 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,07 г) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): 6 |м.д.) - 7,47 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,33 (д, У - 8,3 Гц, 2Н), 3,81 (д,
У - 8,3 Гц, 2Н), 1,72 (с, ЗН), 1,47 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 253,05 |М-а-Маї"
Етил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1 ,3-тіазол-4-карбоксилат (161) (6) во р ве
З
Аналогічно до загальної методики 1, трет-бутил 3-карбамотіоілазетидин-1-карбоксилат (159) (4,47 г, 20,67 ммоль), етил 3-бром-2-оксопропаноат (2,85 мл, 22,73 ммоль) і карбонат кальцію (1,12 г, 11,0 ммоль) в ЕІЮН (40 мл) дали вказану в заголовку сполуку (3,54 г, 54905) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 10-5095 ЕАс/гептан. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,49 (с, 1Н), 4,37 - 4,23 (м, 5Н), 4,00 (м, 2Н), 1,41 (с,
ОН), 1,31 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 335 |М-Ма|"
Етил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|-3-метилазетидин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (162) 6) во Хв 5
Аналогічно до загальної методики 1, трет-бутил 3-карбамотіоіл-З-метилазетидин-1- карбоксилат (160) (0,82 г, 3,56 ммоль), етил 3-бром-2-оксопропаноат (0,49 мл, 4,0 ммоль) і карбонат кальцію (0,2 г, 2,0 ммоль) в ЕЮН (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,0 г) у вигляді блідо-жовтої олії. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б м.д.) - 8,14 (с, 1Н), 4,44 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н), 4,39 (д, У - 8,0 Гу, 2Н), 3,98 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 1,83 (с, ЗН), 1,48 (с, 9Н), 1,43 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лтл/4: 349,15 |М-Ма|"
Зо 2-1-(ТГрет-бутгокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (163) (6) во ве
З
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1,3- тіазол-4-карбоксилат (161) (2,52 г, 7,91 ммоль) і ГІОН (0,57 г, 23,72 ммоль) в ТГФф (40 мл) і воді (40 мл) дали вказану в заголовку сполуку (2,23 г, 8795 чистоти, 8695) у вигляді помаранчевої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 (м.д.| - 13,03 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 4,31 - 4,23 (м, 2Н), 4,23 - 4,17 (м, 1Н), 4,05 - 3,93 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/2: 306,85 (М--Маї" 2-1-(Грет-бутгокси)карбоніл|-3-метилазетидин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (164) 6) но Ме
З
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|-3-метилазетидин-3- іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (162) (1,0 г, 3,06 ммоль) і ПОН (0,22 г, 10,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) і воді (15 мл) дали вказану в заголовку сполуку (853 мг, 9395) у вигляді блідо-жовтої піни. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 250 МГц): б Ім.д.| - 8,44 (с, 1Н),4,16 (д, У -8,2 Гц, 2Н), 3,90 (д,У- 82
Гц, 2Н), 1,72 (с, ЗН), 1,41 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |тл/4: 321,05 |Ма-Ма|"
Трет-бутил 3-(4--(3-фторпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іллуазетидин- 1-
карбоксилат (165)
Е (в) й с МВос
Се | -
Аналогічно до загальної методики 6, 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1,3-тіазол- 4-карбонова кислота (163) (8795, 2,23 г, 6,69 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)у метанамін дигідрохлорид (Аг) (1,6 г, 8,03 ммоль), ОСІРЕА (4,66 мл, 26,77 ммоль) і НАТИ (3,05 г, 8,03 ммоль) в ДХМ (40 мл) дали вказану в заголовку сполуку (2,51 г, 8295 чистоти, 7995) у вигляді помаранчевої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії з елююванням в градієнті 20-100950 ЕоАс/гептан. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 250 МГц): б Ім.д.) - 8,79 (т, у - 5,7 Гу, 1Н), 8,38 (дт, у) - 4,6, 1,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,76 - 7,62 (м, 1Н), 7,46 - 7,35 (м, 1Н), 4,66 (дд, у) - 5,7, 1,5 Гц, 2Н), 4,34 - 4,17 (м,
ЗН), 4,16 - 4,05 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 393 МАНІ"
Трет-бутил 3-І4-5Н,6Н,7Н-циклопента|р|піридин-7-іл)укарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл| азетидин- 1-карбоксилат (166) і)
Ї і У
З
Аналогічно до загальної методики 6, 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1,3-тіазол- 4-карбонова кислота (163) (300 мг, 1,06 ммоль), 5Н,бН,7Н-циклопента|б|піридин-7-амін дигідрохлорид (284 мг, 1,37 ммоль), ОІРЕА (0,61 мл, 3,5 ммоль) і НАТИ (0,52 г, 1,4 ммоль) в
ДХМ (20 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (1,32 г, 3095 чистоти, 9495) яку використовували на наступній стадії без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 4011 (МАНІ
Трет-бутил 3-(4--(З-хлорпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уазетидин-1- карбоксилат (167)
СІ і) ром Ех МВос
Се оо
Аналогічно до загальної методики 6, 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1,3-тіазол- 4-карбонова кислота (163) (364 мг, 1,28 ммоль), (З-хлорпіридин-2-ілуметанамін дигідрохлорид (359 мг, 1,66 ммоль), ОІРЕА (0,74 мл, 4,2 ммоль) і НАТИ (0,63 г, 1,7 ммоль) в ДХМ (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (493 мг, 9495) у вигляді блідо-жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 Е(Ас/гептан).
Зо 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,79 (т, у - 5,5 Гц, 1Н), 8,51 (дд, у - 4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,96 (дд, у - 81, 1,4 Гц, 1Н), 7,39 (дд, у - 8,1, 4,7 Гц, 1Н), 4,70 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 4,38 - 4,18 (м, ЗН), 4,09 (кв, У - 3,9 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 409,05 (МАНІ
Трет-бутил. 3-(4-(3-фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)-3-метилазетидин- 1- карбоксилат (168)
Е (в) ох М М
Ст ру
Аналогічно до загальної методики 6, 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|-З-метилазетидин-3-іл)- 1,3-тіазол-4-карбонова кислота (164) (546 мг, 1,83 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл) метанамін дигідрохлорид (Аг) (400 мг, 2,01 ммоль), ОІРЕА (1,05 мл, 6,0 ммоль) і НАТИи (830 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (824 мг) у вигляді блідо-жовтої олії.
Отриманий сирий продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (СОСсСі»з, 500 МГц): б м.д.| - 8,38 - 8,33 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,37 - 7,31 (м, 1Н), 7,23 - 7,17 (м, 1Н), 4,81 - 4,76 (м, 2Н), 4,30 (д, У - 7,5 Гц, 2Н), 3,88 (д, у - 7,5 Гц, 2Н), 1,52 (с, ЗН), 1,40 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 407,2 (МАНІ 2-(Азетидин-3-іл)-М-(3-фторпіридин-2-іл)метил|)|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (169)
Е (в)
М
Соя
М в гне
Аналогічно до загальної методики 4, трет-бутил 3-(4-((3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уазетидин-1-карбоксилат (165) (82965, 2,51 г, 5,26 ммоль) і 12
М НОЇ (8,8 мл) в Меон (25 мл) дали вказану в заголовку сполуку (2,26 г, 8595 чистоти, кільк.) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 250 МГц): б (м.д.| - 8,56 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,24 - 8,07 (м, 1Н), 7,87 - 7,73 (м, 1Н), 4,96 - 4,91 (м, 2Н), 4,57 - 4,41 (м, 5Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 292,95 МАНІ: 2-(Азетидин-3-іл)-М-15Н,6Н,7Н-циклопента|В|піридин-7-іл)-1 ,3-тіазол-4-карбоксамід (170) і) х М
М 5 шо;
Аналогічно до загальної методики 4, сирий трет-бутил 3-І4-ЦЧ5Н,6Н,7н- циклопента|Б|піридин-7-ілукарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл|Іазетидин-1-карбоксилат (166) (1,32 г, 30905 чистоти, 1,06 ммоль) і 12М НС (1 мл) в МеонН (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (322 мг, кільк.) у вигляді білої твердої речовини після очищування на 5СХ-2 картриджі, з промиванням
ДХМ і Меон, потім елююючи 7н. розчином аміаку в меон.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/2: 300,95 (МАНІ: 2-(Азетидин-3-іл)-М-(З-хлорпіридин-2-іл)метилі|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (171)
СІ Ге)
М
СТО»
М в
Аналогічно до загальної методики 4, трет-бутил 3-(4-((З-хлорпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уазетидин-1-карбоксилат (167) (423 мг, 1,03 ммоль) і 12М
НСІ (2 мл) в Меон (30 мл) дали вказану в заголовку сполуку (330 мг, 9995) у вигляді білої твердої речовини після очищування на 5СХ-2 картриджі, з промиванням ДХМ і Меон, потім елююючи 7н. розчином аміаку в меон. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,71 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,52 (дд, У - 4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (дд, у - 8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,39 (дд, у - 8,0, 4,7 Гц, 1Н), 4,70 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 4,24 (м, 1Н), 3,92 - 3,87 (м, 2Н), 3,76 - 3,73 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 308,95 (МАНІ
М-КЗ-Фторпіридин-2-іл)метил|-2-(З-метилазетидин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (172)
Е (в)
ХУ М
Ситтую»
Зо Аналогічно до загальної методики 4, трет-бутил 3-(4-((3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)-3-метилазетидин-1-карбоксилат (168) (824 мг, 2,03 ммоль) і 12М НС (2 мл) в Меон (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (476 мг, 74905) після очищування на 5СХ-2 картриджі, з промиванням ДХМ і Меон, потім елююючи 7 н. розчином аміаку в Меон. 1Н-ЯМР (ДМСОО-авб, 250 МГц): 6 |м.д.| У 8,71 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,39 (дт, У - 4,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,71 (ддд, у - 10,0, 8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,46 - 7,36 (м, 1Н), 4,68 (м, 2Н), 3,85 (д, У 2 7,5
Гц, 2Н), 3,52 (д, у) - 7,5 Гц, 2Н), 1,72 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 307,20 (МАНІ: 2-11--2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іллетиліазетидин-3-іл)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метилі|-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 193)
Е (в) т М М
Себе т м
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (169) (8595, 2,26 г, 5,26 ммоль), М-(2-нітрофеніл) проп-2- енамід (0) (1,21 г, 6,31 ммоль) і ОВИ (2,35 мл, 15,77 ммоль) в МесмМ (30 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (0,51 г, 9,0 ммоль) і АСОН (5 мл), даючи указану в заголовку сполуку (122 мг, 795) у вигляді твердої речовини кремового кольору після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,33 (дт, У - 4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,62 - 7,56 (м, 1Н), 7,53 - 7,47 (м, 2Н), 7,39 - 7,34 (м, 1Н), 7,22 - 7,17 (м, 2Н), 4,79 (д, У - 1,7 Гц, 2Н), 4,11 - 4,03 (м, 1Н), 3,80 (т, У - 7,9 Гц, 2Н), 3,55 - 3,50 (м, 2Н), 3,07 - 3,02 (м, 2Н), 3,01 - 2,96 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/г2|: 437 (МАНІ 2-11--2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетиліазетидин-3-ілІі-М-5Н,6Н,7Н-циклопента|Цб|Іпіридин-7- іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 194) (в)
Ї С М
М
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(5Н,бН,7Н-циклопента|р|піридин- 7- іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (170) (322 мг, 1,07 ммоль), М-(2-нітрофеніл) проп-2-енамід (0) (227 мг, 1,18 ммоль) і ОВИ (0,21 мл, 1,4 ммоль) в Месм (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (0,15 г, 2,6 ммоль) в АСОН (4 мл), даючи указану в заголовку сполуку (139 мг, 4895) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б (м.д.| - 8,35 (д, У - 5,0 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,78 - 7,74 (м, 1Н), 7,50 (розшир.с, 2Н), 7,29 (дд, У - 7,6, 5,0 Гц, 1Н), 7,24 - 7,18 (м, 2Н), 5,58 (т, - 8,3 Гц, 1Н), 4,05 (тт, у - 7,9, 6,4 Гц, 1Н), 3,77 (т, У - 7,9 Гц, 2Н), 3,56 - 3,49 (м, 2Н), 3,11 (ддд, у) - 16,3, 91, 2,8 Гц, 1Н), 3,05 - 3,00 (м, ЗН), 3,00 - 2,94 (м, 2Н), 2,73 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 445,3 М-ААНІ: 2-11--2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетиліазетидин-3-іл)-М-((З-хлорпіридин-2-іл)уметилі-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 195)
СІ о
Б М
СебОооео
М й
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(З-хлорпіридин-2-іл)метилі|-1,3- тіазол-4-карбоксамід (171) (330 мг, 1,07 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (226 мг, 1,18 ммоль) ії ОВО (0,21 мл, 1,4 ммоль) в МесМм (10 мл) дали цільовий сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (150 мг, 2,6 ммоль) в АСОН (4 мл), даючи указану в заголовку
Зо сполуку (80 мг, 2795) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-1290 меон/удхм). 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,45 (дд, у - 4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88 (дд,
У - 8,1, 1,4 Гу, 1Н), 7,51 (розшир.с, 2Н), 7,32 (дд, У - 8,1, 4,7 Гц, 1Н), 7,24 - 7,19 (м, 2Н), 4,85 - 4,82 (м, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 3,84 (т, У - 7,9 Гц, 2Н), 3,59 - 3,53 (м, 2Н), 3,10 - 3,05 (м, 2Н), 3,03 - 2,98 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 453,2 |М-ААНІ: 2-11--2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|-3-метилазетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметилі- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 212)
Е (в) т М М
Сбор
М
Н
Аналогічно до загальної методики 8, М-((З-фторпіридин-2-іл)/метил|-2-(З-метилазетидин-3- іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (172) (476 мг, 1,55 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (328 мг, 1,71 ммоль) і ОВИ (0,26 мл, 2 ммоль) в МесМ (15 мл) дали цільовий сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (350 мг, 10,0 ммоль) в АСОН (5 мл). Очистка методом основної преп-ВЕРХ з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-30956 Меон/лдхМ) дали вказану в заголовку сполуку (162 мг, 2395) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 500 МГц): 6 (м.д.| - 8,34 - 8,27 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,60 (ддд, у - 9,7, 8,5,1,2 Гц, 1Н), 7,51 (с, 2Н), 7,37 - 7,32 (м, 1Н), 7,24 - 7,18 (м, 2Н), 4,80 (д, У - 1,3 Гц, 2Н), 3,78
(д, У - 7,7 Гц, 2Н), 3,47 (д, У - 7,7 Гц, 2Н), 3,10(т,9 - 7,2 Гц, 2Н), 3,00 (т, У - 7,2 Гц, 2Н), 1,78 (с,
ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4511 (МАНІ:
Приведена вище Загальна схема 10:
Метил 2,2-диметил-3-оксопропаноат (173)
ІФ)
В крижаний (0"7С) розчин метил 3-гідрокси-2,2-диметилпропаноату (1,45 мл, 11,35 ммоль) і
ТЕА (4,75 мл, 34,05 ммоль) в ДХМ (45 мл) і ДМСО (8 мл, 113,5 ммоль) добавляли комплекс піридину з триокисом сірки (5,42 г, 34,05 ммоль). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 22 годин. Реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ (30 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували дихлорметаном (40 мл). Органічний шар промивали послідовно 2М розчином НСІ (2 х 20 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (15 мл), висушували (М95054), фільтрували і випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку (0,35 г, 9995) у вигляді помаранчевої олії. 1Н-ЯМР (СОСсіз, 250 МГц): 6 |м.д.| - 9,66 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 1,35 (с, 6Н).
Метил 3-Щ2-(4-1(З-фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилі аміно)-2,2- диметилпропаноат (174)
Е (в)
ГГ г ин вд;
Хом (в)
БІРЕА (1,8 мл, 10,32 ммоль) добавляли в розчин 2-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2- ілуметил|-1,3-тіазол-4-карбоксаміду дигідрохлориду (103) (0,97 г, 2,58 ммоль) і метил 2,2- диметил-З-оксопропаноату (173) (0,52 г, 3,36 ммоль) в МеонН (20 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до
ОС і порціями добавляли Мавна» (146 мг, 3,87 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 3,5 годин. Розчинник випаровували і добавляли воду (10 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари висушували (М9505), фільтрували і випаровували, отримуючи помаранчеву олію (1,1 г). Очистка методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1595
Меон/ДдХМ) дала указану в заголовку сполуку (0,95 г, 7995) у вигляді блідо-жовтої олії. 1Н-ЯМР (СОСІ»з, 250 МГц): б |м.д.| - 8,43 - 8,38 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 1Н), 7,26 -
Коо) 7,20 (м, 1Н), 4,85 (дд, У - 5,3, 1,7 Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,20 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,10 (т, У - 5,68 Гу, 2Н), 2,79 (с, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (т/л2|: 395,05 МАНІ: 3-(ТГрет-бутокси)карбоніл|(2-(4-((3-фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл)етилІіаміно)--,2-диметилпропаноат (175) е (в) з М М о ОЇІВи соте ом
Кі о
ТЕА (0,5 мл, 3,2 ммоль) добавляли в метил 3-Ц2-(4-(З-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)/етил|іаміно)-2,2-диметилпропаноат (174) (0,95 г, 2,41 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин за кімнатної температури, добавляли каплями ди-трет-бутил дикарбонат (0,63 г, 2,9 ммоль) в ДХМ (10 мл), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 годин. Розчинник випаровували і проводили очистку методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10090
КОАс/гептан), отримуючи указану в заголовку сполуку (0,94 г, 9095) у вигляді прозорої олії. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б м.д.| - 8,42 (д, У - 4,3 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,44 - 7,37 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н, перекривання з сигналом розчинника), 4,85 (дд, у) - 5,1, 1,7 Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,55 (т, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,48 - 3,41 (розшир.м, 2Н), 3,31 - 3,14 (м, 2Н), 1,45 (с, 9 Н), 1,19 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (пт/л2|: 495,15 (МАНІ 3-(ТГрет-бутокси)карбоніл|(2-(4-((3-фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл)етил|іаміно)-2,2-диметилпропановая кислота (176)
е (в) хх М М о ОЇІВи ов (в)
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 5, ГІОН (0,27 г, 11,1 ммоль) і 3--Ктрет- бутокси)карбонілІ(2-(4-(3-фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етил|аміно)-2,2- диметилпропаноат (175) (0,94 г, 1,85 ммоль) в суміші ТГФ (6 мл)/вода (1,5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,91 г, 9695) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): 5 м.д.| - 12,41 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,71 (ддд, у) - 10,0, 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,41 (дт, У - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 4,67 (дд, / - 5,6, 1,3 Гц, 2Н), 3,53 (т, 9 - 7,1 Гц, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 3,23 (т, 9 - 7,1 Гу, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,07 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (т/з2|: 481,15 (МАНІ
Трет-бутил М-2-К(2-амінофеніл)карбамоїл|-2,2-диметилетил)-М-(2-(4-ПД(3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (177) е (в) хх М М о ОЇІВи щі
М
(в)
НМ
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 3-((трет-бутокси)карбоніл) (2-(4- ((3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл/етиліаміно)-2,2-диметилпропанова кислота (176) (0,5 г, 0,98 ммоль), бензол-1,2-диамін (0,14 г, 1,3 ммоль), ТЕА (0,18 мл, 1,3 ммоль) і НАТИ (0,49 г, 1,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,51 г, 8395) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії із застосуванням градієнта 0-10095 ЕоАс/гептан. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 250 МГц): б (м. д.) - 8,84 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,37 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,70 (ддд, У - 10,1, 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,41 (дт, У - 8,6, 4,4 Гу, 1Н), 7,02 - 6,86 (м, 2Н), 6,78 - 6,68 (м, 1Н), 6,57 - 6,45 (м, 1Н), 4,66 (д, У - 4,4 Гц, 2Н), 3,55 (т, У - 6,9 Гц, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,24 (т, У - 6,9 Гц, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 1,21 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (пт/2|: 571,2 (МАНІ.
Трет-бутил М-(2-(1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)-2-метилпропіл|-М-(2-(4--(3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (178) е (в) им М о -ОЇВи ще йо
Трет-бутил М-2-К(2-амінофеніл)карбамоїл|-2,2-диметилетил)-М-(2-(4-ПД(3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (177) (260 мг, 0,415 ммоль) в крижаний АСОН (4 мл) нагрівали при 80"С протягом 35 хвилин. Реакційну суміш охолоджували, випаровували у
Зо вакуумі, і отриманий залишок розділяли між ЕОАс (10 мл) і насиченим розчином КгСОз (10 мл).
Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Маг25О4), фільтрували і випаровували, отримуючи коричневу олію. Очистка методом колонкової флеш-хроматографії (КР-МН колонка, елюювання в градієнті 0-10090
ДхХМ/гептан) дала указану в заголовку сполуку (172 мг, 7195) у вигляді блідо-коричневої олії. "Н-ЯМР (СОСІз», 500 МГц): 5 |м.д.) - 8,43 (розшир.с, 1Н), 8,42 (дт,уУ -4,611,2 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 - 7,69 (м, 1Н), 7,47 - 7,42 (м, 1Н), 7,40 - 7,34 (м, 1Н), 7,25 - 7,18 (м, 2Н), 4,91 (д, У - 4,5
Гц, 2Н), 3,75 - 3,69 (розшир.м, 2Н), 3,59 - 3,39 (розшир.м, 2Н), 3,11 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 1,59 (с,
ОН), 1,45 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (т/2|: 553,2 МАНІ" 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)-2-метилпропіл|аміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-ілуметилі- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 199)
йо М ав щі що
Аналогічно до загальної методики 2, ТЕА (2 мл) добавляли в розчин трет-бутил. М-(2-((2- амінофеніл)карбамоїл|-2,2-диметилетил)-М-(2-(4-ЦТ(3-фторпіридин-2-ілуметилІкарбамоїл)-1,3- тіазол-2-іл)етилікарбамату (178) (172 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (2 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом З годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (79 мг, 7090) у вигляді бежевої твердої речовини після очищування на картриджі ІзоЇше ЗСХ-2, при елююванні ДХМ (2 об'єма колонки), ДХМ/МеонН (1:1, 1 об'єм колонки), МеОнН (2 об'єма колонки) і потім 7 М МНЗз в
Меон (2 об'єма колонки). 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 Ім.д.| - 12,01 (с, 1Н), 8,62 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,37 (дт,9У - 4,7 і 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,74 - 7,63 (м, 1Н), 7,53 - 7,35 (м, 2Н), 7,42 - 7,38 (м, 1 Н), 7,14 - 7,06 (м, 2Н), 4,64 (дд, У - 5,6, 1,4 Гц, 2Н), 3,11 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 2,91 - 2,687 (м, 4Н), 1,39 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/7|: 453,2 (МАНІ 2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)оцтова кислота(179) н
М но х о, 2М Маон (90,7 мл, 181 ммоль) добавляли в 2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)лацетонітрил (9,5 г, 60,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1007"С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і підкисляли до рН 5-6 за допомогою 4М НОСІ.
Випавший осад отфільтровували, промивали водою і висушували в вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (9,7 г, 7790) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 Ім.д.| - 7,52 - 7,46 (м, 1Н), 7,45 - 7,39 (м, 1Н), 7,17 - 7,11 (м, 1Н), 7,11 - 7,06 (м, 1Н), 2,47 (с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод РК): (пп/2|: 177,0 (МАНІ:
Метил 2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іллацетат (180) нН
М
Ге) т Х тА
Тіоніл дихлорид (0,7 мл, 9,65 ммоль) добавляли каплями в крижану (0"С) суспензію 2-(1Н- 1,3-бензодіазол-2-іл)уоцтової кислоти (179) (0,7 г, 3,97 ммоль) в МеонН (30 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Отриману суміш виливали в насичений розчин Мансоз (40 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (30 мл), висушували (Мазох),
Зо фільтрували і випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку (0,65 г, 86905) у вигляді твердої речовини кремового кольору. 1Н-ЯМР (СОСІЗ, 500 МГц): б Ім.д.| - 10,10 (розшир.с, 1Н), 7,72 (розшир.с, 1Н), 7,46 (розшир.с, 1Н), 7,29 - 7,23 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,82 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод Р): |пт/2|: 191,2 (МАНІ
Трет-бутил 2-(2-метокси-2-оксоетил)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (181)
Що
Ж ща Х
Ів,
Аналогічно до загальної методики 4, метил 2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)ацетат (180) (650 мг, 3,42 ммоль), ТЕА (0,5 мл, 3,59 ммоль), ВосгО (890 мг, 4,11 ммоль) і ОМАР (84 мг, 0,68 ммоль) в
ТГФ (30 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин дали вказану в заголовку сполуку (940 мг, 9595) у вигляді твердої речовини кремового кольору після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 ЕІОАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСіз, 500 МГц): 6 (м.д.| - 7,96 - 7,90 (м, 1Н), 7,74 - 7,68 (м, 1Н), 7,38 - 7,31 (м, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 1,69 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |(т/2|: 291 (МАНІ:
Трет-бутил 2-(1,1-дифтор-2-метокси-2-оксоетил)-1Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (182) 0. 0
Е ЕЕ ва о М о о М
КНМОЗ (1,5 г, 7,61 ммоль) в ТГФ (15 мл) охолоджували до -78"С. Добавляли трет-бутил 2- (2-метокси-2-оксоетил)-1Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (181) (0,74 г, 2,54 ммоль), і отриману суміш перемішували при -787С протягом 45 хвилин. Добавляли суміш 18-краун-б (2,01 г, 7,61 ммоль) ії М-фтор-М-(фенілсульфоніл)бензолсульфонаміду (2,2 г, 7,1 ммоль). Отриману суміш перемішували при -78"С протягом 30 хвилин. Добавляли ще КНМО5 (0,75 г, 3,76 ммоль) і перемішували протягом 20 мин. Добавляли ще М-фтор-М-(фенілсульфоніл)бензолсульфонамід (1,1 г, 3,49 ммоль) і 18-краун-6 (1 г, 3,78 ммоль). Реакційну суміш потім залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин, отримуючи у співвідношенні 1,6:1 бісгсмоно фторовані продукти. Добавляли насичений розчин МНАСІ (12 мл), потім воду (20 мл). Органічний і водний шари розділяли. Водний шар екстрагували ЕАсС (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), висушували (Мазох), фільтрували і випаровували, отримуючи рожеву напівтверду речовину (З г). Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-50905
ТВМЕ/гептан, потім 10095 ТВМЕ) дало вказану в заголовку сполуку (0,47 г, 4895) у вигляді жовтої олії, яка затвердівала при відстоюванні. 1Н-ЯМР (СОС, 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,00 - 7,81 (м, 2Н), 7,55 - 7,34 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 1,70 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (т/2|: 226,9 (М-ВОС-АНІ
Трет-бутил 2-(1,1-дифтор-2-гідрокси-2-метоксиетил)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (183) о. 0
Е ЕЕ ва о М й кеш оно М
Мавна (44 мг, 1,16 ммоль) добавляли в крижаний (0"С) розчин трет-бутил 2-(1,1-дифтор-2- метокси-2-оксоетил)-1Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилату (182) (295 мг, 0,76 ммоль) в ЕЮН (3,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1,5 годин, гасили прикапуванням 1 М НОСІ (0,5 мл). Добавляли воду (10 мл), і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл).
Об'єднані органічні шари висушували (Ма5Оз4), фільтрували і випаровували, отримуючи білу тверду речовину (300 мг). Очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в
Зо градієнті 0-4095 ЕТОАс/гептан) дало указану в заголовку сполуку (185 мг, 5995) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОС, 250 МГц): б Ім.д.) - 8,03 - 7,77 (м, 1Н), 7,63 - 7,31 (м, ЗН), 6,17 (дд, У - 6,4, 4,9 Гц, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (т/2|: 329,05 МАНІ: 4-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)-2,2-дифторетиліаміно)етил)-М-((3-фторпіридин-2- ілуметил/|-1,3-тіазол-2-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 196) (о)
Е М НК е й: М я т но
Ш о
Трет-бутил 2-(1,1-дифтор-2-гідрокси-2-метоксиетил)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (183) (160 мг, 0,4 ммоль), 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3-тіазол-4- карбоксамід (103) (136 мг, 0,49 ммоль) і активовані молекулярні сита в сухому толуолі (3 мл) нагрівали при 125"С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і добавляли МаВвВНа (40 мг, 1,06 ммоль), потім ЕЮН (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Реакцію гасили прикапуванням 1 М НСЇІ (10 капель). Коли припиняв виділятися газ, добавляли воду (10 мл), і за допомогою 2М розчину Кг2СОз доводили рН до 10. Отриману суміш фільтрували, і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні шари висушували (МазОї4), фільтрували і випаровували, отримуючи коричневу маслянисту тверду речовину (176 мг). Очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 МеОнН/ДХМ) дала коричневу тверду речовину (40 мг). Подальше очищування методом основної преп-ВЕРХ дало жовту олію (21 мг). Повторне очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-596 ЕЮН/ДХМ) дало указану в заголовку сполуку (12 мг, 695) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 250 МГц): 5 |м.д.| - 8,38 - 8,32 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,65 - 7,55 (м, ЗН), 7,42 - 7,36 (м, 1Н), 7,36 - 7,30 (м, 2Н), 4,73 (д, У - 1,6 Гц, 2Н), 3,60 (т, У - 14,0 Гц, 2Н), 3,20 - 3,08 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/з7|: 461,2 (МАНІ
Приведена вище Загальна схема 11:
Загальна методика 12: Етил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-хлор-1,3-тіазол-4- карбоксилат (184) і) р си 78 МНВос
Розчин етил 2-(2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилату (1) (2 г, 6,66 ммоль) і гексахлоретану (1,49 г, 6,32 ммоль) в ТГФ (140 мл) охолоджували до -7870.
Добавляли каплями 2М розчин Манмоз (7,0 мл, 14,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1 години, гасили насиченим водним розчином МНАСІ і залишали нагріватися до кімнатної температури. Отриману суміш фільтрували, і отриманий залишок промивали ТГФ (50 мл). Фільтрати випаровували у вакуумі, і отриманий залишок розділяли між ЕЮАсС і насиченим водним розчином МНаАСіІ. Органічний шар відділяли, висушували (М9з5оз) і випаровували у вакуумі. очищування методом флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0- 3095 ЕОАсС/ДХМ) дало указану в заголовку сполуку (1,47 г, 6595) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): 6 (м. д.) - 4,91 (с, 1Н), 4,45 (кв, /- 7,1 Гц, 2Н), 3,55 (кв, /- 6,3 Гц, 2Н), 3,18 (т, /- 6,4 Гц, 2Н), 1,49 - 1,39 (м, 12Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 356,95 МАНІ:
Зо 2-(2-4ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (185) і) ер си 78 МНВос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 5, ГІОН (739 мг, 30,84 ммоль) і етил 2- (2-ІКтрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбоксилат (184) (1,47 г, 4,41 ммоль) в суміші ТГФ (30 млувода (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,35 г, кільк.) у вигляді жовтої олії. Отриману сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б |м.д.| - 4,92 (с, 1Н), 3,58 (кв, У - 5,7 Гц, 2Н), 3,18 (т, У - 5,68 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 328,9 (МАНІ
Трет-бутил М-(2-(5-хлор-4-(З-фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-г2-іл) етилікарбамат (186) й (в) сОСо ей с ЄМ нос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-(2-(Мтрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (185) (800 мг, 2,61 ммоль), (3- фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (А2) (623 мг, 3,13 ммоль), ОСІРЕА (1,5 мл, 10,0 ммоль), НАТИи (1,19 г, 3,0 ммоль) в ДХМ (30 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,08 г, 8095) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-6095 ЕОАс/гептан). Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (СОСІз, 250 МГц): б (м.д.) - 8,49 - 8,39 (м, 2Н), 7,44 (ддд, У - 9,4, 8,4, 1,3 Гц, 1Н),
7,34 - 7,23 (м, ЗН), 4,94 (с, 1Н), 4,84 (дд, У - 5,1, 1,7 Гц, 2Н), 3,59 (кв, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,15(т, у) 6,4 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 415 МАНІ"
Трет-бутил М-(2-(5-хлор-4-(З-хлорпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл) етилікарбамат (187)
СІ Ге)
С
Я | ЄМ мнво
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-(2-(Мтрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (185) (220 мг, 0,72 ммоль), (3- хлорпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (154,55 мг, 0,72 ммоль), ОІРЕА (0,26 мл, 2 ммоль),
НАТИ (0,33 г, 0,85 ммоль) в суміші тетрагідрофуран (10 млу/ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (360 мг, кільк.) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20-6095 ЕАс/гептан). Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б (м.д.| - 8,66 (с, 1Н), 8,56 - 8,52 (м, 1Н), 7,74 (дд, У - 8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,24 (дд, У - 8,0, 4,7 Гу, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,85 (д, У - 4,8 Гц, 2Н), 3,61 (кв, У -6,1 Гц, 2Н), 3,17 (т,9У - 6,3 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 4311 ІМ.--НІ-
Трет-бутил о М-(2-15-хлор-4-((піридин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)етил)у карбамат 188 (188) о
СОЮ
Яд | ЄМ мнво
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-(2-(Мтрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (185) (216 мг, 0,7 ммоль), піридин- 2-ілметанамін (0,09 мл, 0,84 ммоль), ОСІРЕА (0,26 мл, 1 ммоль), НАТИи (0,32 г, 0,84 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) перемішували за кімнатної температури. Добавляли ще піридин-2- ілметанамін (0,09 мл, 0,84 ммоль), ОІРЕА (0,26 мл, 0 моль) і НАТИ (0,32 г, 0 моль), і реакцію продовжували. Указану в заголовку сполуку (227 мг, 7895) виділяли у вигляді коричневої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 5-10090
ЕОАс/гептан). Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 250 МГц): б м.д.| - 8,50 (д, у - 4,4 Гу, 1Н), 7,81 (тд, у - 7,8, 1,5 Гу, 1Н), 7,44 (д, 7 - 7,9 Гц, 1Н), 7,36 - 7,27 (м, 1Н), 4,73 (с, ЗН), 4,68 (с, 2Н), 3,13 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 39710 (МАНІ:
Трет-бутил. М-(2-15-хлор-4-((піридазин-3-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)іетил)у карбамат 189 (189) о
С р 5 Мод М мнво
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-(2-(Мтрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (185) (220 мг, 0,72 ммоль), піридазин-3-ілметанамін (0,12 г, 1 ммоль), ОІРЕА (0,31 мл, 2 ммоль), НАТИи (0,41 г, 1 ммоль) в
ДХМ (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (278 мг, 9195) у вигляді жовтої залишку після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 50-10095
ЕОАс/гептан, потім 2-695 метанол/етилацетат). Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 398,05 (МАНІ
Трет-бутил /М-(2-15-хлор-4-((піримідин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)іетил)у карбамат (190) (в)
М ка
С а | ЄМ мнвос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-(2-(Ктрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (185) (579 мг, 1,54 ммоль), 1- (піримідин-2-іл)уметанамін (0,14 г, 1,28 ммоль), ОІРЕА (0,67 мл, 3,85 ммоль), НАТИи (0,585 г, 1,54 ммоль) в суміші тетрагідрофуран (10 млуудмФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,483 г, 73 90) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 50-10095 ЕОАс/гептан)о. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): 6 (м. д.| - 8,83 - 8,79 (м, 1Н), 8,78 (д, У - 4,9 Гц, 2Н), 7,41 (т, - 4,9 Гц, 1Н), 7,11 - 7,05 (м, 1Н), 4,64 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,09 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 398 МАНІ"
Трет-бутил М-(2-(5-хлор-4-((5-метилпіримідин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл)етилікарбамат (191) (в)
М на
ХХ й | ЄМ кнвос а
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-(2-(Мтрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (185) (556 мг, 1,48 ммоль), (5- метилпіримідин-2-іл)уметанамін (0,14 г, 1,14 ммоль), ОІРЕА (0,396 мл, 2,274 ммоль), НАТО (0,562 г, 1,478 ммоль) в суміші тетрагідрофуран (10 мл/у/уДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (577 мг, 92 95) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 70-10095 ЕОАс/гептан)о. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 500 МГц) 5 8,77 (т, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,63 (с, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 4,60 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,09 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 412,05 (МАНІ: 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-|((З-фторпіридин-2-ілуметилі|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (192)
Е (в) сер
М н с М мн,
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12М НСЇІ (8 мл) і трет-бутил М-(2-(5- хлор-4-Ц(3-фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1 ,3-тіазол-2-іл/уетил|Ікарбамат (186) (1 г, 2,41 ммоль) в Меон (40 мл) за кімнатної температури дали вказану в заголовку сполуку (703 мг, 9395) у вигляді білої твердої речовини після очищування на картриджі 5СХ-2 (елюювання в градієнті 10095 ДХМ, потім 10095 МеОнН і потім 7н. розчин МНз/меон). 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,73 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,40 (дт, У - 4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,71 (ддд, у) - 10,0, 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, У - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 4,63 (дд, У - 5,7, 1,5 Гц, 2Н),
Зо 3,02 (т,9 -6,0 Гу, 2Н),2,93(т,9 61 Гу, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 314,95 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-|(З-хлорпіридин-2-іл)уметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (193)
СІ Го) сСОобе гне х
І щі | М мн,
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12М НС! (2 мл) і трет-бутил М-(2-(5- хлор-4-ПЦ(З-хлорпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (187) (360 мг, 0,83 ммоль) в Меон (10 мл) за кімнатної температури дали вказану в заголовку сполуку (320 мг, 9595) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,93 (т, -6,0 Гц, 1Н), 8,52 (дд, У - 4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 7,97 (дд, у - 81, 1,4 Гц, 1Н), 7,40 (дд, У - 8,1, 4,7 Гц, 1Н), 4,68 (д, У - 5,8 Гц, 2Н), 3,36 - 3,26 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 3911 (МАНІ 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (194) о
СИ гне
АМ це | М мн,
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12М НС! (2 мл) і трет-бутил М-(2-(5- хлор-4-Кпіридин-2-ілметил)карбамоїлі|-1,3-тіазол-2-іл)етил)карбамат (188) (260 мг, 0,66 ммоль) в Меон (10 мл) за кімнатної температури дали вказану в заголовку сполуку (198 мг, 8295) у вигляді темно-жовтої смоли. Отриманий сирий продукт використовували без додаткового очищування.
1Н-ЯМР (Метанол-а4, 250 МГц): б м.д.| - 8,80 (д, У - 5,4 Гц, 1Н), 8,64 (тд, У - 8,0, 1,3 Гу, 1Н), 8,16 (д,7 -8,1 Гц, 1Н), 8,03 (т, У - 6,7 Гц, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 3,60 - 3,39 (м, 4Н). 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(піридазин-3-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид 195 (195) о
Ср гне мем 5 МН
СІ 2
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12М НС (1,86 мл) і трет-бутил М-(2- (5-хлор-4-Кпіридазин-3-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)іетилукарбамат (189) (278 мг, 0,65 ммоль) в Меон (10 мл) при 609С дали сиру указану в заголовку сполуку (296 мг) у вигляді світло-коричневого залишку. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 298 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(піримідин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид 196 (196) о
М да неї
Го Щ | М мн,
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12М НС (1,56 мл) і трет-бутил М-(2- (5-хлор-4-Кпіримідин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3-тіазол-2-іл)етилукарбамат (190) (483 мг, 0,938 ммоль) в Меон (3 мл) при 409С дали вказану в заголовку сполуку (563 мг, 10095) у вигляді бежевої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 5 Ім.д.) - 8,83 (д, У - 5,0 Гц, 2Н), 7,49 (т, у - 5,0 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,49 (т, У - 6,2 Гц, 2Н), 3,39 (т, У - 6,2 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 297,9 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(5-метилпіримідин-2-ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (197) )
М
У М М, рови
СІ 2 гне
Аналогічно до загальної методики 2, 12М НСЇ (1,74 мл) і трет-бутил. М-(2-(5-хлор-4-І(5- метилпіримідин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл/уетилікарбамат (191) (580 мг, 1,04 ммоль) в Меон (6 мл) за кімнатної температури дали вказану в заголовку сполуку (447 мг, 10095) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б м.д.| - 8,74 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 349(т,9 -6,2 Гц, 2Н),
Зо 3,38 (т,9 - 6,2 Гу, 2Н), 2,39 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 311,95 МАНІ" 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-5-хлор-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метилі|д-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 151) й (о) м НД н
СІ З -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі- 1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (192) (143 мг, 0,37 ммоль), 1Н-1,3-бензодіазол-2- карбальдегід (70,1 мг, 0,48 ммоль), Ма95О»х (200 мг) в МеонН (10 мл) за кімнатної температури протягом З днів, з додаванням Мавна (28 мг, 0,74 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (94 мг, 5695) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом препаративної ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 (м.д.| - 12,19 (с, 1Н), 8,71 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,37 (дт, У - 4,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,70 (ддд, У - 10,0, 854,11 Гу, 1Н), 7,54 (д, У - 7,2 Гц, 1Н), 7,45 (д, У - 7,0 Гц, 1Н), 7,40 (дт, У - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, у - 7,5 Гц, 2Н), 4,66 - 4,58 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,12 (т, - 6,3 Гц, 2Н), 2,94 (т, У - 6,3 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 445.1 ІМ-АНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-5-хлор-М-|(З-хлорпіридин-2-іл)метилі|-1,3-
тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 159)
СІ Го)
М М ри | хх н
СІ З -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-|(З-хлорпіридин-2-іл)метилі- 1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (193) (320 мг, 0,79 ммоль), 1Н-1,3-бензодіазол-2- 5 карбальдегід (127,3 мг, 0,87 ммоль), ОІРЕА (0,32 мл, 2,0 ммоль) і МазОх54 (300 мг) в меон (20 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, з подальшим додаванням Мавна (60 мг, 1,59 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (191 мг, 5295) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом препаративної ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,18 (с, 1Н), 8,72 (т, У - 5,6 Гу, 1Н), 8,49 (дд, 9 - 4,7, 1,3 ГЦ, 1Н), 7,95 (дд, У - 8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,38 (дд, У - 8,1, 4,7 Гу, 1Н), 7,17 - 7,09 (м, 2Н), 4,65 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 3,98 (д, У - 4,1 Гц, 2Н), 3,13 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,95 (кв, у - 61, 5,3 Гц, 2Н), 2,74 (с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 461 ІМ.-НІ" 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-5-хлор-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 160) (6) й: М М
ФІ: | хх н си 75 -
М
Н
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(піридин-2-ілметил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (194) (190 мг, 0,51 ммоль), 1Н-1,3-бензодіазол-2- карбальдегід (113 мг, 0,77 ммоль), БІРЕА (0,3 мл, 2,0 ммоль) і Мда5О» (400 мг) в ДХМ (10 мл) і
Меон (10 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, з подальшим додаванням МавВна (39 мг, 1,03 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (60 мг, 2790) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом препаративної ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,19 (с, 1Н), 8,90 (т, У -6,0 Гц, 1Н), 8,50 (д, у) - 5,5
Гу, 1Н), 7,75 (тд, у 2 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,58 - 7,42 (м, 2Н), 7,31 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,27 (дд, У «7,0, 5,3 Гц, 1Н), 7,17 - 7,10 (м, 2Н), 4,54 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,12 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,95 (т,У - 6,3 Гц, 2Н), 2,76 (с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 427 1 МАНІ"
Б-хлор-М-(піридин-2-ілметил)-2-(2-11,8,12-триазатрициклої7,4,0,02,7|тридека-2(7),3, 5,8- тетраєн-12-іл)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 189) (в)
Се 2" сі ОО,
Коо)
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(піридин-2-ілметил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (194) (361,5 мг, 0,98 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (2) (187,9 мг, 0,98 ммоль), ОВИ (219 мкл, 1,47 ммоль) в Месм (5 мл) за кімнатної температури протягом З годин дали суміш моно- і біс-алкільованих інтермедіатів, які розділяли методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 Меон/ЕфАс, потім 0-1090 меон/удхм). Моноалкільований інтермедіат (5-хлор-2-(2-(2-(2-нітрофеніл)карбамоїл етил)аміно)етил|-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід) (66,0 мг, 0,135 ммоль) потім реагував з порошком заліза (15,1 мг, 0,270 ммоль) в АСОН (1 мл) при 809С протягом 1 годин, даючи указану в заголовку сполуку (61 мг, 2595) у вигляді коричневої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті О-10906о МЕОН/ДХМ).
ІН ЯМР (Ацетон-аб, 500 МГц): б |м.д.| - 8,53 (д, У - 4,2 Гц, 2Н), 7,76 (тд, у - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,61 - 7,53 (м, 1Н), 7,45 - 7,37 (м, 2Н), 7,26 (дд, У - 7,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,22 - 7,14 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,66 (д, у - 5,7 Гц, 2Н), 3,39 (т, У - 6,2 Гц, 2Н), 3,36 - 3,28 (м, 2Н), 3,20 (т,9У - 6,3 Гц, 2Н), 3,14 (т,9У - 6,2 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 453,1 (МАНІ
2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-5-хлор-М-(піридазин-3-ілметил)-1,3-тіазол- 4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 161) (6)
Сир
Ка ка
М
Н
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(піридазин-3-ілметил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (195) (296 мг, 0,8 ммоль), 1Н-1,3-бензодіазол-2- карбальдегід (151,7 мг, 1,04 ммоль), ОІРЕА (0,42 мл, 2,0 ммоль) і Мда5зОх (400 мг) в ДХМ (10 мл) і МеОнН (10 мл) за кімнатної температури протягом З днів, після додавання Мавн» (60 мг, 1,59 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (96 мг, 2895) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом препаративної ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б (м. д.| - 12,18 (с, 1Н), 9,14 (дд, у) - 4,8, 1,5 Гц, 1Н), 9,07 (т, У -61 Гу, 1Н), 7,66 (дд, У - 8,5, 4,68 Гц, 1Н), 7,60 (дд, у - 8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, У - 7,4 ГЦ), 7,45 (д, у) - 7,7 Гц, 1Н), 7,13 (п, у - 7,0, 6,6 Гц, 2Н), 4,72 (д, У - 6,1 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,12 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,95(т,9-6,2 Гц, 2Н), 2,75 (с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 428 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-5-хлор-М-(піримідин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 175) (6)
М М
СІ З -0
М
Н
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(піримідин-2-ілметил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (196) (563 мг, 0,94 ммоль), 1Н-бензимідазол-2- карбальдегід (178 мг, 1,22 ммоль), СІРЕА (0,654 мл, 0,74 ммоль) в Мен (15 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин, з подальшим додаванням МавВнНа (53 мг, 1,41 ммоль) дали вказану в заголовку сполуку (224 мг, 5495) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б Ім.д.| - 12,20 (розшир.с, 1Н), 8,80 - 8,74 (м, ЗН), 7,50 (розшир.с, 2Н), 7,40 (т, У - 4,9 Гц, 1Н), 7,21 - 7,07 (м, 2Н), 4,64 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,13 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,96 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,76 (розшир.с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/42|: 428,2 (М-АНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-5-хлор-М-((5-метилпіримідин-2-іл)уметилі- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 178) (6)
М М
СІ З -Щ
М зо Н
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(5-метилпіримідин-2- іл)уметил)|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (197) (223 мг, 0,52 ммоль), 1Н-бензимідазол- 2-карбальдегід (99 мг, 0,68 ммоль), ОІРЕА (0,363 мл, 2,09 ммоль) і Мада5Ох (400 мг) в мен (6 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин, з подальшим додаванням МавнНа (30 мг, 0,78 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (120 мг, 5295) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): б Ім.д.| - 12,21 (с, 1Н), 8,72 (т, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,63 - 8,57 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,14 (дд, У - 6,0, 2,7 Гц, 2Н), 4,61 - 4,56 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,13 (т,9У -63 Гу, 2Н), 2,95 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,75 (с, 1Н), 2,26 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 442 МАНІ"
Б-хлор-М-(З-фторпіридин-2-ілуметиліІ-2-(2-(32-(2-нітрофеніл)карбамоїл|етил) аміно)етилі- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (198)
й (о) з М М
М що | хх н си о75 М
Ук ща,
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (192) (700 мг, 2,22 ммоль) і М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (470 мг, 2,45 ммоль) поєднували в МесСмМм (40 мл) і добавляли ЮВИО (0,37 мл, 2,0 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом З днів. Реакційну суміш наносили безпосередньо на силікагель. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-14095 МеоОн/ДХМ) дала указану в заголовку сполуку (390 мг, 2595) у вигляді жовтої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 507 МАНІ" 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-5-хлор-М-(3-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- тіазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 154)
Е (в)
Ха М М м НІ ян си З
Знеї ук
НМ й
Аналогічно до загальної методики 8, 5-хлор-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-2-(2-(2-((2- нітрофеніл)/карбамоїл|єетил)аміно)етил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (198) (390 мг, 0,77 ммоль) і порошок заліза (172 мг, З ммоль) в АСОН (5 мл) при 90"С протягом 30 хвилин дали сирий продукт. Отриманий залишок подвергали флеш-хроматографії крізь шар силікагелю, елююючи в градієнті 0,5-4095 Меон/лдхМ, потім 2095 7М МНз в Меон/дхХМ, з подальшим очищенням методом основної преп-ВЕРХ, отримуючи цільовий продукт у формі вільної основи. Отриманий залишок знову розчиняли в Меон (10 мл) і добавляли 12М НОСІ (1 мл) на 1 годину. Розчинник випаровували у вакуумі, отримуючи цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (020, 500 МГц): б (м.д.| - 8,33 - 8,30 (м, 1Н), 7,87 (ддд, У - 9,6, 8,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,71 (дт, У - 6,8, 3,4 Гц, 2Н), 7,59 (дт, У - 7,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,55 (дт, У - 6,3, 3,4 Гц, 2Н), 3,72 - 3,62 (м, 6Н), 3,44 (т, У - 6,6 Гц, 2Н). Сигнал бензильного СН»о перекриваєтся з сигналами 020.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 4591 (МАНІ 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-5-хлор-М-(5-метилпіримідин-2-іл)метилі|- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 182) і)
М М сб З ун "о
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 8, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(5- метилпіримідин-2-іл)метилд|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (197) (0,223 г, 0,522
Зо ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (0,090 г, 0,47 ммоль) і ОВИ (0,171 мл, 1,148 ммоль) в
Мескм (10 мл) дали інтермедіат (355 мг, 0,46 ммоль), який реагував з порошком заліза (104 мг, 1,86 ммоль) в АСОН (5 мл) при 802С протягом 2,5 годин, даючи указану в заголовку сполуку (6 мг, 395) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом основної преп-
ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-595 меон/дхм). 1Н-ЯМР (ДМСО-а4, 500 МГц): б |м.д | - 8,54 (с, 2Н), 7,47 - 7,41 (м, 2Н), 7,20 - 7,14 (м, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 3,23 - 3,16 (м, 4Н), 3,15 - 3,10 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 456,2 МАНІ
2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-5-хлор-М-(піридазин-3-ілметил)-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 183) о
С ве
МН вдач; дак
НМ й
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 8, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М- (піридазин-3-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (195) (255 мг, 0,689 ммоль), М-(2- нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (132 мг, 0,689) і ОВИ (0,154 мл, 1,03 ммоль) в Месм (5 мл) дали інтермедіат (112 мг, 0,16 ммоль), який реагував з порошком заліза (18 мг, 0,33 ммоль) в АСОН (1 мл) при 802С протягом 2,5 годин, даючи указану в заголовку сполуку (6,4 мг, 8,595) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-2096 МеОН/ДХМ), з подальшою основною преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.) - 9,08 (дд, у - 4,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,72 - 7,63 (м, 2Н), 7,47 (дд, у - 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 7,23 - 7,15 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 3,16 - 3,02 (м, 8Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |лт/4: 440,4 ІМ-НІ 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-5-хлор-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 184) і)
З М М
М що | У н сб 8 що
НМ і
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 8, 2-(2-аміноетил)-5-хлор-М-(піридин- 2-ілметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (194) (361,6 мг, 0,978 ммоль), М-(2- нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (187,9 мг, 0,978 ммоль), ОВИ (0,219 мл, 1,467 ммоль) в МмесмМ (5 мл) дали інтермедіат (180 мг, 0,26 ммоль), який реагував з порошком заліза (29 мг, 0,54 ммоль) в АСОН (1 мл) при 809С протягом 2 годин даючи указану в заголовку сполуку (8,8 мг, 7,595) у вигляді жовтої олії після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,47 (ддд, У - 5,0, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,77 (тд, 9) - 7,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У - 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 7,37 (д, У - 7,9 Гу, 1Н), 7,33 - 7,25 (м, 1Н), 7,20 - 7,16 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,16 - 3,01 (м, 8Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/24: 439,3 |ІМ-НІ
Етил 5-бром-2-(2-(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (199) в) р
Вг 5 МНВос
Етил. 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (1) (1,56 г, 5,19
Зо ммоль) і 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлоретан (1,86 г, 10,0 ммоль) розчиняли в ТГФ (60 мл) і охолоджували до -78"С. 2М Манмо5 (5,5 мл) добавляли каплями, і отриману суміш перемішували при -787С протягом 2 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНС (30 мл) і залишали нагріватися до кімнатної температури. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 100 мл), і об'єднані органічні екстракти висушували (Маг50О4), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової рлеш-хроматографії з елююванням в градієнті 10-5095 ЕТОАс/гептан дали вказану в заголовку сполуку (1,62 г, 80965) у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): 6 (м. д.) - 4,91 (с, 1Н), 4,46 (кв, /- 7,1 Гц, 2Н), 3,56 (кв, /- 6,3 Гц, 2Н), 3,21 (т, /- 6,3 Гц, 2Н), 1,50 - 1,42 (м, 12Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |тп/24: 400,9/402,85 (МАНІ 2-(2-1(ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-(проп-1-ен-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (200)
о во о
МНВос
Етил. 5-бром-2-(2-Мтрет-бутокси)карбоніл|Іаміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (199) (626 мг, 1,65 ммоль), Расіхаррі) (120 мг, 0,17 ммоль) і КгСОз (460 мг, 3,0 ммоль) розчиняли в МесМ (18 мл) і воді (18 мл) в атмосфері азота і добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-іл)-1,3,2- 5 диоксаборолан (0,38 мл, 1,98 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 80"С протягом 30 хвилин, охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 80 мл), і об'єднані органічні екстракти висушували (Маг250О»4), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії селююванням в градієнті 1060-6095 ЕІОАс/гептан дала указану в заголовку сполуку (558 мг, 99965) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): б (м.д.| - 5,23 (с, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,32 (кв,У - 7,2 Гу, 2Н), 3,47 (кв, У - 6,5 Гц, 2Н), 3,09 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 2,07 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н), 1,31 (19 - 7,2 Гц,
ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 341,05 (МАНІ
Етил о 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)зетил)-5-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (201) в) р
СЕ 5 МНВос
З
Етил 5-бром-2-(2-(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (199) (0,54 г, 1,43 ммоль) розчиняли в ДМФА (30 мл) в атмосфері азота і добавляли одид міді (І) (1,36 г, 7,0 ммоль), трифеніларсан (0,14 мл, 0,57 ммоль), Рагараз (0,065 г, 0,07 ммоль) і метил дифтор(фторсульфоніл)ацетат (0,23 мл, 1,85 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 100"7С протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури і випаровували у вакуумі.
Отриманий залишок розділяли між ЕОАс і насиченим водним розчином МанНсСоОз. фази розділяли, водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 80 мл), і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (2 х 50 мл), висушували (Маг5Ох), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10-6095 ЕІОАс/гептан) дало вказану в заголовку сполуку (0,447 г, 8496) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 м.д.| - 4,92 (с, 1Н), 4,48 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,60 (кв, 9-62
Зо Гц, 2Н), 3,27 (т, У - 6,2 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,44 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 391 |Ма-Ма|" 2-(2-4ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-(проп-1-ен-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (202) о но У 5 МНВос
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-(2-Мтрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-(проп- 1-ен-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (200) (550 мг, 1,62 ммоль) і ГІОН (390 мг, 16,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) і воді (20 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (569 мг, кільк.) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (СОС, 500 МГц): б |м.д.) - 5,41 (с, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 3,59 (м, 2Н), 3,16 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,47 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 312,9 (М-АНІ" 2-(2-4ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (203) о ер
СЕ З МНВос
З
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5- (трифторметил)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (201) (447 мг, 1,21 ммоль) і ГІОН (320 мг, 13,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) і воді (15 мл) дали вказану в заголовку сполуку (365 мг, 8895) у вигляді блідо-
жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б |м.д.| - 4,81 (с, 1Н), 3,53 (кв, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,18 (розшир.с, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 362,95 |М-а-Маї"
Трет-бутил о М-(2-(4--(3-фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-5-(проп-1-ен-2-іл)-1,3-тіазол-2- іл)етилікарбамат (204) е (в)
Се З
Н
М вд МНВос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-(проп-1-ен- 2-іл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (202) (569 мг, 1,82 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)метанамін дигідрохлорид (Аг) (435 мг, 2,19 ммоль), ОІРЕА (1,11 мл, 6,0 ммоль) і НАТИ (830 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (544 мг, 7195) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-6095
ЕКОАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСі»з, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,51 - 8,43 (м, 2Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,30 - 7,24 (м, 1Н), 5,34 (м, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,83 (дд, У - 5,1, 1,6 Гу, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 421,05 (МАНІ:
Трет-бутил о М-(2-(4-(3-фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-5-(трифторметил)-1,3-тіазол-2- іл)етилікарбамат (205) е (в)
СО
Н
М 5 «окнвос
СЕ;
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5- (трифторметил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (203) (365 мг, 1,07 ммоль), (3-фторпіридин-2- іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (256,2 мг, 1,29 ммоль), ОІРЕА (0,65 мл, 4 ммоль) і НАТО (490 мг, 1,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (344 мг, 72965) після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20-3090 ЕАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСі», 250 МГц): б |м.д.| - 8,49 (с, 1Н), 8,35 (дт, у - 4,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,35 (ддд, у - 9,4, 8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,25 - 7,15 (м, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 4,77 (дд, У - 5,0, 1,6 Гц, 2Н), 3,54 (кв, у) - 6,3
Гц, 2Н), 3,17 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 449,05 (МАНІ
Зо 2-(2-аміноетил)-М-((З3-фторпіридин-2-іл)метил|-5-(проп-1-ен-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (206) е (в)
СС | М
Н
М М мн, гне
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил /М-(2-(4--(З-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-5-(проп-1-ен-2-іл)-1,3-тіазол-2-іл)етилікарбамат (204) (544 мг, 1,29 ммоль) і 12М НОЇ (2 мл) в Меон (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (486 мг, 9495) у вигляді білої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: З21 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-М-((З3-фторпіридин-2-іл)уметилі|-5-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (207) й (в)
З М М, --М Н | М кн
СЕ; 2 гне
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил /М-(2-(4--(З-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-5-(трифторметил)-1,3-тіазол-2-іл/етилікарбамат (205) (347 мг, 0,77 ммоль) і 12М НС (2 мл) в МеонН (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (330 мг, кільк.) у вигляді білої твердої речовини.
1Н-ЯМР (ДМСО-46, 250 МГц): б І|м.д.) - 9,22 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,40 (дт, У - 4,6, 1,4 Гц, 1Н), 8,16 (с, ЗН), 7,74 (ддд, у - 101, 8,4, 1,4 ГЦ, 1Н), 7,43 (дт, У - 8,4, 4,4 Гц, 1Н), 4,68 (дд, у - 5,8, 1,5
Гц, 2Н), 3,42 - 3,22 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 349 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі-5-(проп-1-ен- 2-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 177) е (о)
З М М
МН | дич. М -о
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 2-(2-аміноетил)-М-|(З-фторпіридин- 2-ілуметилі|-5-(проп-1-ен-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (206) (260 мг, 0,66 ммоль), 1Н-бензимідазол-2-карбальдегід (96,6 мг, 0,66 ммоль), СІРЕА (0,36 мл, 2,0 ммоль) і
Ма5о» (300 мг) в Меон (20 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин, з подальшим додаванням МавнНае (500 мг, 1,3 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (148 мг, 5095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,19 (с, 1Н), 8,67 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,36 (д, у - 4,6
Гу, 1), 7,69 (т, У - 8,68 Гу, 1Н), 7,58 - 7,43 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,16 - 7,09 (м, 2Н), 5,21 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,61 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,11 (т, У - 6,7 Гц, 2Н), 2,96 (т, 9 - 6,7 Гц, 2Н), 2,08 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4511 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі/-5- (трифторметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 176) е (о)
З М М
МН | вдач. М
СЕ; х-ї рф
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 2-(2-аміноетил)-М-|(З-фторпіридин- 2-ілуметил|-5-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (207) (130 мг, 0,31 ммоль), 1Н-бензимідазол-2-карбальдегід (67,6 мг, 0,46 ммоль), ОІРЕА (0,16 мл, 0,93 ммоль) і
Ма5о» (300 мг) в Меон (10 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, з подальшим додаванням Мавнах (23 мг, 0,62 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (81 мг, 5595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 (м.д.| - 12,21 (с, 1Н), 8,96 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,37 (дт, У - 4,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,71 (ддд, У - 10,0, 8,3, 1,3 Гу, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41 (дт, у) - 8,3, 4,4 Гц,
Коо) 1Н), 7,14 (с, 2Н), 4,65 (дд, У 2 5,7, 1,4 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,22 (т, 6,3 Гц, 2Н), 2,99 (т, 2 6,3
Гц, 2Н), 2,80 (с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4791 МАНІ" 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі-5-(пропан-2- іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 180) е (в) 5 М М р ші | вдач, М -о
М й 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі-5-(проп-1-ен- 2-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 177) (120 мг, 0,27 ммоль) і паладій на вуглеці (1095, 28 мг, 0,027 ммоль) поєднували в ЕН (10 мл), і отриману суміш перемішували в атмосфері водню 1,5 години. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту, і отриманий залишок промивали Меон. Об'єднані фільтрати випаровували у вакуумі і очищували методом основної преп-ВЕРХ, отримуючи указану в заголовку сполуку (68 мг, 5690) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): б Ім.д.| - 12,20 (с, 1Н), 8,60 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,38 - 8,34 (м, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,58 - 7,43 (м, 2Н), 7,40 (дт, У - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,16 - 7,09 (м, 2Н), 4,63 (дд, у - 5,6, 1,4 Гц, 2Н), 4,24 (гепт, У - 6,8 Гу, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,11 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 2,95 (т,9 -6,8 Гу, 2Н), 1,21 (д, У - 6,68 Гц, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 453,2 МАНІ" 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-ілуметилі/-5- (трифторметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 186) й (в)
Же М М ков
СЕ; що
НМ і
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 8, 2-(2-аміноетил)-М-|(З-фторпіридин- 2-ілуметил|-5-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (207) (242 мг, 0,57 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (110,4 мг, 0,57 ммоль) і ОВО (0,301 мл, 2 ммоль) в
Меснм (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (56 мг, 1 ммоль) в АСОН (3 мл), отримуючи указану в заголовку сполуку (4 мг, 2905) після двох очищувань методом основної преп-ВЕРХ і фінального очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-2090 МеОнН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 м. д.| - 12,14 (с, 1Н), 8,94 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,39 (дт, У - 4,5, 1,4 ГЦ, 1Н), 7,71 (ддд, У - 9,9, 8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 4,64 (дд, У - 5,7, 1,4 Гу, 2Н), 3,18 (т, -6,1 Гц, 2Н), 3,06 (т, У - 6,1 Гц, 2Н), 3,02 - 2,92 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 493.1 МАНІ 2-(Етоксикарбоніл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (216) т 7 ей 5. он
З-Бром-2-оксопропанову кислоту і етил аміно(тіоксо)дацетат в ТГФ (100 мл) перемішували при 60"С протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували у вакуумі, отримуючи помаранчеву тверду речовину. Отриманий продукт розтирали в ЕСО, фільтрували і висушували в вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (4,54 г, 62,895) у вигляді безбарвної твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): б м.д.| - 13,40 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 4,40 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н), 1,35 (т, У - 71 Гу, ЗН).
ВЕРХ-МС (ЕБІю): |т/21: 201,90 (МАНІ
Етил 4-(гідроксиметил)-1,3-тіазол-2-карбоксилат (217) (в)
У но от
Ізобутил хлорформіат (1,16 мл, 8,95 ммоль) добавляли в крижану (0"С) суспензію 2- (етоксикарбоніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (216) (1,5 г, 7,46 ммоль) і ТЕА (1,25 мл, 8,95 ммоль) в ТГФ (60 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години. Реакційну
Зо суміш фільтрували крізь шар целіту, добавляли в фільтрат МавВнНа (0,705 г, 18,64 ммоль) і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли додаванням насиченого водного розчину МагжбОз і перемішували протягом 10 хвилин, потім екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (Маг2504), фільтрували і випаровували розчинник. Очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 40-5095 ЕІЮАс-Гептан) дала указану в заголовку сполуку (0,734 г, 52,695) у вигляді кристалічної твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГ) 5 Ім. д.| - 7,85 (с, 1Н), 5,50 (т, /- 5,8 Гц, 1Н), 4,63 (дд, -/ - 5,8, 0,8 Гу, 2Н), 4,37 (кв, /- 7,1 Гц, 2Н), 1,33 (д, 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (ЕБІ ж): |т/21: 187,90 (МАНІ
Етил 4-((бензилокси)метокси|метил)-1,3-тіазол-2-карбоксилат (218)
ІФ)
М й дробае
Ман (6095, 0,106 г, 2,66 ммоль) добавляли в крижаний (0"С) розчин етил 4-(гідроксиметил)- 1,3-тіазол-2-карбоксилату (217) (0,415 г, 2,22 ммоль) в ТГФ (20 мл), і реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. Добавляли |((хлорметокси)метиліІбензол (0,416 г, 2,66 ммоль), і реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури протягом З годин. Реакцію гасили додаванням насиченого водного розчину МНаАСіІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари поєднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (Маг25024), фільтрували і випаровували розчинник. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання 30-5095 ЕТОАс-гептан) дало указану в заголовку сполуку (0,392 г, 48,995) у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц) 5 |м.д.| - 7,52 - 7,50 (м, 1Н), 7,36 - 7,33 (м, 5Н), 4,90 (с, 2Н), 4,86 (д, 4 - 0,68 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,48 (кв, /- 7,1 Гц, 2Н), 1,44 (т, /- 7,1, ЗН).
ВЕРХ-МС (ЕБІ ж): |т/21: 307,95 МАНІ" 4--(Бензилокси)метокси|метил)-1,3-тіазол-2-карбонова кислота (219)
ІФ) - др он
Аналогічно до загальної методики 5, ГІОН (64 мг, 1,53 ммоль) добавляли в розчин етил 4- (Кбензилокси)метокси|метил)-1,3-тіазол-2-карбоксилату (218) (85965, 0,39 г, 1,28 ммоль) в ТГФ (5 мл), Меон (5 мл) і воді (5 мл) за кімнатної температури, через 4 години отримуючи указану в заголовку сполуку (0,35 г, 88,495) у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц) б |м.д.| - 7,95 (с, 1Н), 7,36 - 7,33 (м, 5Н), 4,84 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,49 (с, 1Н).
ВЕРХ-МС (ЕБІ ж): |т/4: 279,95 МАНІ" 4-(Бензилокси)метокси|метил)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметил/д|-1,3-тіазол-2г-карбоксамід 22 (220) о - Е оо Й шО- й 7)
Аналогічно до загальної методики 6, 4--(бензилокси)метокси|метил)-1,3-тіазол-2-карбонова кислота (219) (0,350 г, 1,25 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (0,374 г, 1,88 ммоль), ОБІРЕА (0,89 мл, 5,01 ммоль) і НАТИ (0,714 г, 1,88 ммоль) в ДМФА (10 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,381 г, 76,195) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-555 МеЕОН-ДХМ). 1Н-ЯМР (СОС, 250 МГц) б |м.д.| - 8,42 - 8,38 (м, 1Н), 7,40 - 7,27 (м, 7Н), 4,90 (с, 2Н), 4,86 - 4,82 (м, 2Н), 4,80 (д, /-0,6 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н).
ВЕРХ-МС (ЕБІ ж): |т/21: 388,05 МАНІ"
М-КЗ-Фторпіридин-2-іл)метил|-4-(гідроксиметил)-1,3-тіазол-2-карбоксамід (221) о
М Е в нт ма й
ТФОК (1 мл, 13,06 ммоль) добавляли в крижаний (07С) розчин 4-(Кбензилокси) метокси|метил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметил/|-1,3-тіазол-2-карбоксаміду (220) (0,185 г, 0,48 ммоль) в ДХМ (4 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин. Розчинник випаровували, отриманий залишок розчиняли в
ЕОАсС (5 мл) і промивали насиченим водним розчином Мансоз (20 мл), насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), висушували (Маг250О5), фільтрували і випаровували розчинник.
Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 59о МЕОН-ДХМ) дала указану в заголовку сполуку (0,085 г, 73,295) у вигляді безбарвного порошка. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): 6 м.д.| - 8,45 - 8,41 (м, 1Н), 8,36 (розшир.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,44 - 7.40 (м, 1Н), 7,31 - 7,26 (м, 1Н), 4,85 (дд, /- 5,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,83 (д, /- 5,6 Гц, 2Н), 2,20 (т, и - 6,0 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (ЕБІ ж): |т/41: 267,95 МАНІ"
М-КЗ-Фторпіридин-2-іл)метил|-4-форміл-1,3-тіазол-2-карбоксамід (222)
(в)
М Е
2 5-х офі М щх мах
ІВХ (189 мг, 0,70 ммоль) добавляли в розчин М-|((З-фторпіридин-2-іл)уметил|-4- (гідроксиметил)-1,3-тіазол-2-карбоксаміду (221) (60 мг, 0,22 ммоль) в МесмМ (5 мл), і реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували крізь целіт. Розчин адсорбували на силікагелі і очищували методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 595 МеОнН-ДХМ). Отриманий продукт ще раз очищували методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 30-5090
ЕАс-гептан), отримуючи указану в заголовку сполуку (56 мг, 9495) у вигляді безбарвної твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б |м.д.| - 10,10 (с, 1Н), 8,46 (розшир.с, 1Н), 8,46 - 8,44 (м, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,46 - 7,42 (м, 1Н), 7,33 - 7,28 (м, 1Н), 4,88 (дд, 4 - 5,1, 1,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (ЕБІю): |т/21: 265,95 МАНІ 4-Ц12-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл/етил|іаміно)метил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметилі/|-1,3-тіазол- 2-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 205)
Е (в
Со с
М й
Розчин. М-(З-фторпіридин-2-ілуметил|-4-форміл-1,3-тіазол-2-карбоксамід (222) (56 мг, 0,21 ммоль) в ДХЕ (1 мл) добавляли в суспензію 2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)/етан-1-аміну дигідрохлориду (50 мг, 0,21 ммоль) і ОІРЕА (147 мкл, 0,84 ммоль) в ДХЕ (2 мл). Добавляли активовані молекулярні сита 4А, і розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім фільтрували, і фільтрати випаровували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в Меон (10 мл) і охолоджували до 0"С. Добавляли Мавн» (12 мг, 0,32 ммоль), суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години, потім гасили насиченим розчином
МагСО:з і екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Маг2504), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом основної преп-»ВЕРХ дало указану в заголовку сполуку (44 мг, 5195) у вигляді безбарвної піни. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 500 МІ): б |м.д.| - 8,31 (дт, / - 4,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,57 (ддд, «/ - 9,8, 8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,46 (дт, / - 6,6, 3,3 Гц, 2Н), 7,36 (дт, / - 8,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,18 - 7,14 (м, 2Н), 4,75 (д, /- 1,6 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,13 - 3,07 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4111 (МАНІ:
Зо Приведена вище Загальна схема 12
Загальна методика 13: метил 2-(3-Мтрет-бутокси)карбоніл|Іаміно)упропанамідо)-3- гідроксипропаноат (223) но о ме. Мн он
ТЕА (8,38 мл, 60,1 ммоль) добавляли в охолоджений (07"С) розчин метилсеринату гідрохлориду (1:1) (8,5 г, 54,6 ммоль) в ДХМ (250 мл) в атмосфері азота. Порціями добавляли
М-(трет-бутоксикарбоніл)-бета-аланін (10,3 г, 54,6 ммоль) і ОСС (12,4 г, 60,1 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 19 годин.
Розчинник випаровували і добавляли ЕТАс (250 мл). Отриману суміш нагрівали до 50"С і перемішували протягом 20 хвилин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували.
Фільтрат випаровували, отримуючи воскоподібну не зовсім білу тверду речовину (21,7 г).
Отриману тверду речовину розчиняли в МеонН (200 мл) і добавляли силікагель (300 мл).
Розчинник випаровували за зниженого тиску, отримуючи сполуку, яку в сухому вигляді загружали на силікагель. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 20956 ЕЮАс/гептан (2 л), 4095 ЕОАсС/гептан (4 л), 80956 ЕАс/гептан (2 л), потім ЕЮАсС (8 л) дало указану в заголовку сполуку (10,4 г, 64,495) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІз, 250 МГц): б |м.д.| - 6,62 (с, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,65 (дт, У - 7,1, 3,4 Гц, 1Н), 3,96 (т, У - 3,2 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,55 - 3,33 (м, 2Н), 2,95 (с, 1Н), 2,48 (тд, у - 5,8, 2,6 Гц, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 291 МАНІ"
Метил 2-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)зацетамідо)-3-гідроксипропаноат (224) но (в) мео. М. лнвех 0
Аналогічно до загальної методики 13, метилсеринат гідрохлорид (З г, 19,28 ммоль), ТЕА (2,96 мл, 21,21 ммоль), М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцин (3,38 г, 19,28 ммоль) і ОСС (4,38 г, 21,21 ммоль) в ДХМ (100 мл) дали вказану в заголовку сполуку (4,5 г, 6995) у вигляді блідо-жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 20-10090
ЕОАс/гептан. 1Н-ЯМР (СОсі», 250 МГц): б Ім.д.| - 7,07 (д, У - 7,4 Гц, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,77 - 4,60 (м, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,04 (с, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 298,95 |М-а-Маї"
Загальна методика 14: метил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-4,5-дигідро-1,3- оксазол-4-карбоксилат (225) о мо
Го) МНВос
Метил 2-(3-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)пропанамідо)-З-гідроксипропаноат (223) (9895, 10,42 г, 35,17 ммоль) розчиняли в безводному ДХМ (280 мл) в атмосфері азота. Реакційну суміш охолоджували в бані СОг2/Месм (приблизно -507С) і перемішували протягом 30 мин.
Добавляли ОСА5Т (5,58 мл, 42,21 ммоль) каплями, і отриману суміш перемішували при -507С протягом 2,25 години. Добавляли К2СОз (4,86 г, 35,17 ммоль) в один прийом, і реакційну суміш залишали перемішуватися на 20 хвилин, перед тим як нагріти до кімнатної температури.
Реакційну суміш потім поміщали на водяну баню і обережно добавляли воду (60 мл) (спостерігається виділення газу) в реакційну суміш, потім добавляли 2М розчин Маон (5 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом ще 10 хвилин, і шари розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Мо5О»5), фільтрували і випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку (10,3 г) у вигляді помаранчевої олії. Сирий продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): б (м. д.| - 5,14 (с, 1Н), 4,72 (ддт, У - 10,3, 7,6, 1,2 Гц, 1Н), 4,47 (дд,
У 8,7, 7,7 Гц, 1Н), 4,39 (дд, У) - 10,6, 8,8 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,49 - 3,36 (м, 2Н), 2,48 (тд, 9 - 62,1,2 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 273 МАНІ"
Метил 2-((Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)метил)-4,5-дигідро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (226) о мор
Го) МНВос
Аналогічно до загальної методики 14, метил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно) ацетамідо)-3-гідроксипропаноат (224) (2,5 г, 7,42 ммоль) і СА5Т (1,18 мл, 8,9 ммоль) в ДХМ (70 мл) дали вказану в заголовку сполуку (2,02 г, кільк.) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): 6 |м.д.| - 5,12 (с, 1Н), 4,86 - 4,68 (м, 1Н), 4,62 - 4,42 (м, 2Н), 4,11 - 3,89 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 1,44 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 258,95 МАНІ"
Загальна методика 15: метил 2-(2-(Мтрет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-1,3-оксазол-4- карбоксилат (227) і) мео г
ОМ омнвос
Бром(трихлор)метан (10,4 мл, 105,56 ммоль) добавляли в розчин метил 2-(2-(трет- бутокси)карбоніл|Іаміно)етил)-4,5-дигідро-1,3-оксазол-4-карбоксилату (225) (93,295, 10,28 г, 35,19 ммоль) в безводному ДХМ (300 мл) в атмосфері азота, з охолодженням до 0"С.
Добавляли каплями ЮВИ (15,75 мл, 105,56 ммоль), отриману суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 2,5 годин. Добавляли насичений водний розчин лимонної кислоти (25 мл), потім воду (100 мл). Реакційну суміш інтенсивно перемішували 10 хвилин. Шари розділяли, і водний шар екстрагували дихлорметаном (З х 100 мл). Органічний шар висушували (М950О54), фільтрували і випаровували, отримуючи темно- коричневу олію (14,6 г). Отриману неочищену олію наносили на силікагель з МеонН (200 мл).
Фільтрували крізь шар силікагелю |елюювання в градієнті гептан (2 х 500 мл), 25905
КОАс/гептан (2 х 500 мл), і 5095 ЕІОАс/гептан (11 х 500 мл)|), отримуючи указану в заголовку сполуку (8,63 г) у вигляді жовтої олії, яка затвердівала при відстоюванні. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б (м.д.| - 8,16 (с, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,57 (кв, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,99 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 293,0 |М--Ма|"
Метил 2-((Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)метил)-4,5-дигідро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (228) о
М мео7 У-А
Го) МНВос
Аналогічно до загальної методики 15, метил 2-(((трет-бутокси)карбоніл|аміно)метил)-4,5- дигідро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (226) (2,02 г, 7,43 ммоль), ОВИ (3,33 мл, 22,29 ммоль) і бром(трихлор)метан (2,2 мл, 22,29 ммоль) в ДХМ (75 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,04 г, 5595) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії при елююванні в градієнті 0-10096 ТВМЕ/гептан. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,19 (с, 1Н), 5,19 (розшир.с, 1Н), 4,49 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 1,45 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 278,95 М--Ма|" 2-(2-1(ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-оксазол-4-карбонова кислота (229) і) сли
Го) МНВос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 5, ГІОН (1,02 г, 42,76 ммоль) і метил 2-(2-1Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-оксазол-4-карбоксилат (227) (9795, 6,62 г, 23,76 ммоль) в ТГФ (100 мл) і воді (25 мл) дали вказану в заголовку сполуку (4,8 г, 7995) у вигляді не зовсім білого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б (м.д.| - 8,62 (с, 1Н), 6,94 (т, У - 54 Гу, 1Н), 3,31 - 3,26 (м, 2Н, часткове перекривання з сигналами НОБ), 2,87 (т, У - 6,8 Гу, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 278,9 |ІМ-Ма|" 2-ЦІ(Трет-бутокси)карбоніл|аміно)метил)-1,3-оксазол-4-карбонова кислота (230) і)
М но УА
Го) МНВос
Зо Аналогічно до загальної методики 5, метил 2-((Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)метил)-4,5- дигідро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (228) (1,04 г, 4,06 ммоль) і ГІОН (0,15 г, 6,09 ммоль) в суміші
ТГФ/вода (20 мл/5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,07 г, кільк.) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): 6 (м.д.) - 8,29 (с, 1Н), 5,39 (розшир.с, 1Н), 4,54 (д, у) - 4,9 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 265 |М-Ма|"
Трет-бутил. М-(2-(4-((3-фторпіридин-2-ілуметиліІікарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)етил| карбамат 231 (231) й о сОСо як НІ ОМ омнвос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-(2-(Мтрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-1,3-оксазол-4-карбонова кислота (229) (3,78 г, 14,75 ммоль), НАТИ (6,17 г, 16,23 ммоль), (ПСІРЕА) (8,48 мл, 48,68 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (2,94 г, 14,75 ммоль) в суміші ТГф/вода (100 мл/40 мл) дали вказану в заголовку сполуку (4,83 г, 8795) у вигляді жовтої скловидної твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 ЕАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 5 м.д.| - 8,51 (с, 2Н), 8,40 (д, У -44 Гц, 1Н), 7,70 (т,9 - 9,3
Гц, 1ТН), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 6,98 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 4,62 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 3,32 - 3,28 (м, 2Н, часткове перекривання з сигналами НОВ), 2,90 (т, У - 6,7 Гц, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/2|: 365,0 (МАНІ
Трет-бутил М-(2-4-(піридин-2-ілметил)карбамоїлі|-1,3-оксазол-2-іл)етил)карбамат (232) і) сСеСе
Н
-Ай ОМ омнвос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 2-(2-(Мтрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-1,3-оксазол-4-карбонова кислота (229) (4 г, 15,61 ммоль), ОІРЕА (5,44 мл, 31,22 ммоль), НАТИ (8,9 г, 23,41 ммоль), піридин-2-ілметанамін (2,41 мл, 23,41 ммоль) в ДМФА (65 мл) дали вказану в заголовку сполуку (6,03 г) у вигляді жовтої в'язкої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 Е(Ас/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,74 (т, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,54 - 8,48 (м, 2Н), 7,75 (тд, У - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 - 7,22 (м, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 4,52 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,29 (д, У - 6,5 Гц, 2Н), 102,90 (т, - 6,7 Гц, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 347 1 ІМ-АНІ"
Трет-бутил / М-(2-(4--(З-хлорпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)етил| карбамат (233)
СІ Го)
Се
Н са ОМ омнвос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1,3-оксазол- 4-карбонова кислота (229) (295 мг, 0,76 ммоль, 6695), (З-хлорпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (246 мг, 1,14 ммоль), ТЕА (0,1 мл, 0,76 ммоль) і НАТИ (0,43 г, 1,14 ммоль) в
ДМФА (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (202 мг, 5995, 8595 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 меон/удхм). 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 250 МГц): 5 |м.д.| - 8,58 - 8,45 (м, 2Н), 7,96 (дд, /- 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 7-81, 4,7 Гц, 1Н), 7,00 (т, /-6,2 Гц, 1Н), 4,65 (д, / - 5,4 Гц, 2Н), 2,97 - 2,86 (м, 4Н), 1,35 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 381,05 (МАНІ:
Трет-бутил. М-К4-((3-фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)уметил| карбамат (234) й (в)
Сет
Н
-Ай ОО /МНВос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)метил)-1,3-оксазол-4- карбонова кислота (230) (0,5 г, 2,06 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)метанамін дигідрохлорид (А2) (0,41 г, 2,06 ммоль), ОІРЕА (1,19 мл, 6,81 ммоль) і НАТИи (0,86 г, 2,27 ммоль) в ТГФ (15 мл) і
ДМФА (6 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,744 г, 9895) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0-10095
ЕОАс/гептан. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): 5 м.д.| - 8,56 (с, 1Н), 8,51 (т, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,38 (д, У -4,6
Гц, 1Н), 7,73 - 7,65 (м, 1Н), 7,55 (т, у - 5,68 Гц, 1Н), 7,44 - 7,37 (м, 1Н), 4,65 - 4,59 (м, 2Н), 4,29 (д,
У - 5,9 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 351,0 (МАНІ 2-(2-аміноетил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) е (о)
Се
Н
-М С мн, гне
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, трет-бутил М-(2-(4-(3- фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)уетилІкарбамат (231) (4,83 г, 12,86 ммоль), 4АМ розчин НОСІ в 1,4-диоксані (50 мл) і ДХМ (80 мл) дали вказану в заголовку сполуку (4,61 г) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б (м.д.) - 8,71 (т, У - 5,68 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,42 - 8,36 (м, 1Н), 8,13 (розшир.с, ЗН), 7,76 - 7,68 (м, 1Н), 7,46 - 7,39 (м, 1Н), 4,64 (дд, у) - 5,8, 1,4 Гц, 2Н), 3,25 (псевдо кв., у - 6,1 Гц, 2Н), 3,20 - 3,14 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод Р): |т/2|: 265,1 (МАНІ 2-(2-аміноетил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (236) в)
ССО
Н
4 ОХ мн, гНОЇ
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, трет-бутил. М-(2-4-((піридин-2- ілметил)карбамоїл)|-1,3-оксазол-2-іліетил)укарбамат (232) (9095, 6,03 г, 15,68 ммоль), 12М НС (26,13 мл) в МеонН дали вказану в заголовку сполуку (5,78 г) у вигляді кремової піни. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 250 МГц): б |м.д.| - 8,80 (дд, У - 5,9, 0,68 Гц, 1Н), 8,62 (тд, У - 8,0, 1,6
Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,10 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 8,01 (т, 9 - 6,3 Гу, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,51 - 3,43 (м, 2Н), 3,26 (т, У - 6,4 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 246,9 (МАНІ 2-(2-аміноетил)-М-((З-хлорпіридин-2-ілуметил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (237)
СІ Го)
Се
Н
М С мн, гне
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, трет-бутил М-(2-(4--(З-хлорпіридин- 2-ілуметиліІікарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)етилікарбамат (233) (8595, 202 мг, 0,45 ммоль), МеОнН (5 мл) ії 4М розчин НСІ в диоксані (1,65 мл) дали вказану в заголовку сполуку (125 мг, 6295) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): б |м.д.| - 8,67 (т, у - 5,6 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,52 (дд, У - 4,7, 1,4 Гу, 1Н), 8,15 (с, ЗН), 7,96 (дд, у - 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,40 (дд, У - 8,1, 4,7 Гц, 1Н), 4,67 (д, У - 5,6
Гу, 2Н), 3,29 - 3,23 (м, 2Н), 3,21 - 3,16 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 2811 (МАНІ 2-(амінометил)-М-(З3-фторпіридин-2-іл)метил)|-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (238)
Е (в)
Се
Н ай о Мн, гне
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил М-К4-(З-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)уметилІкарбамат (234) (744 мг, 2,02 ммоль) і 4М розчин НОСІ в 1,4-диоксані (15 мл) в ДХМ (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (668 мг, кільк.) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б (м.д.| - 8,79 (с, 1Н), 8,73 (розшир.с, ЗН), 8,54 (т, У - 5,6 Гу,
Зо 1Н), 8,39 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,80 - 7,68 (м, 1Н), 7,49 - 7,38 (м, 1Н), 4,66 (д, у - 4,6 Гц, 2Н), 4,32 (т,
У - 5,5 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод Р): |т/2|: 251,1 (МАНІ 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метилі-1,3- оксазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 127) е (о) г ря
МН | хх н
Го) М ря
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (1 г, 2,97 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (0,63 г, 3,26 ммоль) і ОВИ (1,5 мл, 10,08 ммоль) в МесмМ (30 мл) за кімнатної температури протягом ночі дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (0,5 г) в АСОН (10 мл) в атмосфері азота при 80"С протягом З годин. Отриманий сирий продукт очищували методом основної преп-»ВЕРХ з подальшим очищенням методом колонкової флеш-
хроматографії (елюювання в градієнті 0-30956 МеОН в ДХМ), отримуючи 2-(2-Щ2-(1Н-1,3- бензодіазол-2-іл)етиліаміно) етил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметил/|-1,3-оксазол-4-карбоксамід.
Отриману вільну основу розчиняли в Меон (10 мл) і добавляли 12М розчин хлороводню (1,5 мл). Розчинник потім випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (333 мг, 22905) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (020, 500 МГц): б |м.д.| - 8,34 - 8,30 (м, 2Н), 7,86 (ддд, У - 9,6, 8,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,74 - 7,69 (м, 2Н), 7,62 - 7,57 (м, 1Н), 7,57 - 7,52 (м, 2Н), 3,74 - 3,66 (м, У - 4,3 Гц.4Н), 3,64 (т, -6,7
Гц, 2Н), 3,33 (т, У - 6,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 4091 (МАНІ 2-(2-1біс(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метилі/-1,3- оксазол-4-карбоксамід тетрагідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 128)
Е
(в) М у ем НН | плач де
Ан Ше
Аналогічно до загальної методики 7, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 127) (305 мг, 0,9 ммоль), 2-(2- хлоретил)-1Н-1,3-бензодіазол гідрохлорид (216 мг, 1 ммоль) і СІРЕА (3,15 мл, 18 ммоль) в
ДМФА (5 мл) дали вказану в заголовку сполуку у формі вільної основи після очищування методом основної преп-ВЕРХ. Отриману вільну основу обробляли 12М розчином НСІ (0,5 мл) в
Меон (5 мл), отримуючи указану в заголовку сполуку у формі тетрагідрохлориду (5 мг, 0,895) у вигляді коричневого залишку. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,56 - 8,52 (м, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,21 - 8,15 (м, 1Н), 7,90 - 7,84 (м, 2Н), 7,84 - 7,77 (м, ЗН), 7,69 - 7,60 (м, ЗН), 7,58 (ддд, У - 8,2, 7,4,0,6 Гц, 1Н), 5,32 - 5,22 (м, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 4,17 - 4,11 (м, 2Н), 4,02 - 3,94 (м, 2Н), 3,93 - 3,86 (м, 2Н), 3,78 (т, - 6,3
Гц, 2Н), 3,48 (т, У - 6,3 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24: 553,2 МАНІ" 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-оксазол-4- карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 171) і)
М н | кв ря
ЗНеї У
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 8, 2-(2-аміноетил)-М-(піридин-2- ілметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (236) (86905, 1,2 г, 3,25 ммоль), ОВИ (1,46 мл,
Зо 9,76 ммоль) і ЛА-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (0,69 г, 3,58 ммоль) в Месм (30 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (0,52 г) в АСОН (10 мл), даючи указану в заголовку сполуку (0,22 г, 1295) у вигляді блідо-коричневої твердої сполуки. 1Н-ЯМР (020), 500 МГц): 6 Ім.д.| - 8,72 (д, У - 5,8 Гу, 1Н), 8,54 (тд, У - 8,0, 1,5 Гу, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,00 - 7,94 (м, 2Н), 7,81 (дт, У - 6,2, 3,2 Гц, 2Н), 7,63 (дт, у - 6,2, 3,3 Гц, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 3,83 - 3,70 (м, 6Н), 3,43 (т, У - 6,9 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24: 391,2 МАНІ 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-М-|(З-хлорпіридин-2-ілуметилі/д-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 173)
(ФІ Ге)
Со як вда; ря
З
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-хлорпіридин- 2-ілуметил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (237) (7595, 120 мг, 0,25 ммоль), ОВО (76 мкл, 0,51 ммоль) і М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (48 мг, 0,25 ммоль) в МесмМм (5 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (36,9 мг) в АСОН (2 мл), даючи указану в заголовку сполуку (4,6 мг, 395) у вигляді прозорої плівки після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-й4, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,44 (дд, У - 4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,86 (дд,
У 81, 1,4 Гц, 1Н), 7,47 - 7,41 (м, 2Н), 7,33 (дд, У - 8,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,19 - 7,14 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 3,18 - 3,04 (м, 8Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 425,2 МАНІ" 2-ЦЩ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл/етил|іаміно)метил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметилі-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 206) й (в)
СОСо- они, ро,
Н М
Н
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(амінометил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (238) (300 мг, 0,93 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (Б) (196 мг, 1,02 ммоль) і СОВИ (471,1 мкл, 3,16 ммоль) в МесМм (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (156 мг, 2,79 ммоль) в АСОН (5 мл), даючи указану в заголовку сполуку (20 мг, 2795) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією при елююванні в градієнті 2-2095 МеОН/ДХМ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,15 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,53 (т, 9У - 5,6 Гц, 1Н), 8,38 (дт, у - 4,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,51 (д, У -6,9 Гц, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,15 - 7,07 (м, 2Н), 4,62 (дд, у - 5,6, 1,3 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,04 - 2,99 (м, 2Н), 2,98 - 2,94 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24: 395,1 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил/|-1,3-оксазол- 4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 126)
Е (в хх М М ом НО 3-х н М в) М -го
ЗНОЇ Й
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 2-(2-аміноетил)-М-|(З-фторпіридин-
Зо 2-ілуметил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (100 мг, 0,3 ммоль), 1Н- бензимідазол-2-карбальдегід (43,3 мг, 0,3 ммоль), ОІРЕА (0,207 мл, 1,19 ммоль) і безводний
Ма5оО»х (200 мг) в ДХМ (10 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, з подальшим додаванням МавнНа (17 мг, 0,45 ммоль), дали сполуку у формі вільної основи після очищування методом основної преп-ВЕРХ. Отриманий залишок знову розчиняли в Меон (5 мл) і обробляли 12М НСЇ (1 мл) протягом 30 хвилин, отримуючи указану в заголовку сполуку (64 мг, 4290) у вигляді білої твердої гігроскопічної сполуки. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б |м.д.| - 8,57 (дд, У - 5,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,26 - 8,19 (м, 1Н), 7,88 (ддт, У - 13,4, 8,9, 4,1 Гц, ЗН), 7,68 (тд, У - 6,3, 5,5, 2,1 Гц, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 3,83 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,47 (т, У - 6,3 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 395,2 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-оксазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 137)
й М М
Фк педа ШК (6) М -о
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 2-(2-аміноетил)-М-(піридин-2- ілметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (236) (430 мг, 1,31 ммоль), 1ІН-бензимідазол- 2-карбальдегід (229 мг, 1,57 ммоль) і ОІРЕА (0,91 мл, 5,23 ммоль) в Меон (20 мл) за кімнатної температури протягом 17 годин, з подальшим додаванням МавВна (74 мг, 1,96 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (380 мг, 77905) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0-2096 МЕеЕОН/ДХМ. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): б м.д.| - 12,17 (с, 1Н), 8,72 (т, У - 5,9 Гц, 1Н), 8,53 - 8,46 (м, 2Н), 7,74 (тд, У - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,31 - 7,22 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 4,52(д, У -6,0 Гу, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,03 - 2,93 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24: 377,2 МАНІ: 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єетил)-М-((З-хлорпіридин-2-ілуметил|-1,3-оксазол- 4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 141) (ФІ Го) 7 ра
Ам Н | хх н М
Го) М -о
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 2-(2-аміноетил)-М-(З-хлорпіридин- 2-ілуметил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (237) (118 мг, 0,31 ммоль), 1Н- бензимідазол-2-карбальдегід (54 мг, 0,37 ммоль) і ОІРЕА (0,216 мл, 1,24 ммоль) в Мен (4 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин, з подальшим додаванням МавВнНа (18 мг, 0,46 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (51 мг, 4095) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом основної преп-«ВЕРХ. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 6 |м.д.| У 8,41 (дд, у - 4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,86 (дд,
У -8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,53 - 7,49 (м, 2Н), 7,34 - 7,30 (м, 1Н), 7,21 - 7,18 (м, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,14 - 3,09 (м, 2Н), 3,07 - 3,03 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 411,2 (МАНІ 2-(2-Ц2-(4,5-дифтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іллуетил|Іаміно)етил)-М-((3-фторпіридин-2- ілуметил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 257) й (о) сОоСо гм НІ вл; де й
НМ
Е
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (350 мг, 1,04 ммоль), М-(2,3-дифтор-6-
Зо нітрофеніл)проп-2-енамід (К10) (250 мг, 1,10 ммоль) і ОВИи (465 мкл, 3,11 ммоль) в месМм (10 мл) дали інтермедіат (193 мг) після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-20906 МеОнН/ДХМ). Отриманий інтермедіат потім реагував з порошком заліза (88 мг, 1,57 ммоль) в АСОН (2 мл), даючи указану в заголовку сполуку (14 мг, 8905) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-3096 МеОН/ДХМ) з подальшою основною преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМОО-а6, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,55 - 8,47 (м, 2Н), 8,38 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,74 - 7,67 (м, 1Н), 7,44 - 7,36 (м, 1Н), 7,23 (дд, У - 8,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,17 - 7,09 (м, 1Н), 4,61 (д, У - 4,68 Гц, 2Н), 3,02 - 2,91 (м, 8Н).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/42|: 445,2 (МААНІ" 2-(2-Ц2-(4-хлор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іллетиліаміно)зетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метилі|-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 226)
й (о) -м НН | хх Н
Го) М тк сі
Ше
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (340 мг, 1,01 ммоль), М-(З-хлор-2-нітрофеніл)проп- 2-енамід (Н) (245 мг, 1,08 ммоль) і ОВИ (147 мкл, 0,98 ммоль) в МесмМ (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (81 мг, 1,45 ммоль) в АСОН (4 мл), даючи указану в заголовку сполуку (31 мг, 1995) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-4095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 (м.д.| - 8,51 (м, 2Н), 8,38 (дт, У - 4,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,70 (ддд, У - 10,0, 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,19 (дд, У - 7,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,12 (т, 9) 2 7,7 Гу, 1Н), 4,62 (дд,
У - 5,6,1,3 Гц, 2Н), 3,09 - 2,95 (м, 8Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4431 МАНІ"
М-КЗ-фторпіридин-2-іл)метилі|-2-(2-Ц2-(4-метокси-1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етилі| аміно)етил)- 1,3-оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 227)
Е (в) з М М
М н | хх н
Го) М дк ОМе ще
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-|((З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (301 мг, 0,89 ммоль), М-(2-метокси-6- нітрофеніл)проп-2-енамід (І) (198 мг, 0,89 ммоль) і ОВИ (0,4 мл, 2,68 ммоль) в Месм (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який частково очищували методом колонкової флеш- хроматографії при елююванні в градієнті 0О-10905 МеоН в ДХМ. Отриманий інтермедіат потім реагував з порошком заліза (86 мг) в АСОН (З мл), даючи указану в заголовку сполуку (2 мг, 190) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-2096 МЕОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (Меоб, 500 МГц): 5 м.д | - 8,30 (д, у - 4,7 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,60 - 7,54 (м, 1Н), 7,39 - 7,32 (м, 1Н), 7,09 (т, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,70 (д, У - 7,8 Гу, 1Н), 4,65 (д, у - 1,4 Гу, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,22 - 3,16 (м, 4Н), 3,14 - 3,05 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/421: 439,2 (М-АНІ" 2-(2-Ц2-(4-Фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)летил|аміно)зетил)-М-((З-фторпіридин-2-ілуметилі/д-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 228) ій (в)
Со г вдач; ря ; що
Коо)
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (200 мг, 0,59 ммоль), М-(3-фтор-2-нітрофеніл)проп- 2-енамід (С) (198 мг, 0,89 ммоль) і ОВ (266 мкл, 1,78 ммоль) в Мескм (10 мл) дали інтермедіат, який частково очищували методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0-1096 МеОН в ДХМ. Отриманий інтермедіат потім реагував з порошком заліза (114 мг) в АСОН (2 мл), даючи указану в заголовку сполуку (10 мг, 595) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом основної преп-»ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш- хроматографією (елюювання в градієнті 0-30956 Меон/дхХмМ) і Кр-МН флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-4956 МеОНнН/ДХМ).
1Н-ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 56 Ім.д.| - 8,53 - 8,45 (м, 2Н), 8,39 - 8,35 (м, 1Н), 7,72 - 7,67 (м, 1Н), 7,42 - 7,37 (м, 1Н), 7,26 (д,У -8,0 Гц, 1Н), 7,11 - 7,05 (м, 1Н), 6,93 - 6,88 (м, 1Н), 4,61 (д, у) - 4,4 Гц, 2Н), 3,01 - 2,91 (м, 8Н).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/421: 4271 (МАНІ. 2-(2-Ц2-(7-хлор-4-фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-ілуетил|іаміно)етил)-М-(З-фторпіридин-2- ілуметил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 247) е (в) сОоСо к вд ря ; о!
СІ
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (300 мг, 0,89 ммоль), М-(б-хлор-3-фтор-2- нітрофеніл)проп-2-енамід (К2) (272 мг, 0,89 ммоль) і СОВИ (0,398 мл, 2,67 ммоль) в МмесМ (15 мл) дали сирий проміжний продукт, який очищували методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0-4595 МеоОН в ДХМ. Отриманий інтермедіат потім реагував з порошком заліза (145 мг) в АСОН (З мл), даючи указану в заголовку сполуку (7 мг, 295) у вигляді бежевої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-3590о МеОН/ДХМ), з подальшою Кр-МН колонковою хроматографією (елюювання в градієнті 0-1595 МеОН/ДХМ) і основною преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (МеО0б, 500 МГц): 6 м.д.| - 8,34 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,63 - 7,56 (м, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 1Н), 7,16 (дд, у - 8,6, 3,9 Гц, 1Н), 6,93 (дд, У - 10,2, 8,6 Гу, 1Н), 4,71 (д, у -1,6 Гу, 2Н), 3,16 - 3,11 (м, 6Н), 3,07 - 3,03 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 461,1 МАНІ 2-(2-Ц2-(4,6-дифтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іллуетил|Іаміно)етил)-М-((3-фторпіридин-2- ілуметил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 249) е (в)
Со 2 вда; дк ;
НМ. о
Е
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (500 мг, 1,48 ммоль), М-(2,4-дифтор-6- нітрофеніл)проп-2-енамід (КА) (338 мг, 1,48 ммоль) і ОВИ (0,664 мл, 4,45 ммоль) в МмесМм (15 мл) дали сирий проміжний продукт, який частково очищували методом колонкової флеш- хроматографії із застосуванням градієнта 0-2095 МеонН в ДХМ. Отриманий інтермедіат потім реагував з порошком заліза (145 мг) в АСОН (4 мл), даючи указану в заголовку сполуку (23 мг,
Зо 895) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-4095 Меон/дхМ), з подальшою Кр-МН флеш- хроматографією (елюювання в градієнті 0-59060 МеОНнН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 56 Ім.д.| - 8,53 - 8,46 (м, 2Н), 8,41 - 8,36 (м, 1Н), 7,73 - 7,67 (м, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 1Н), 7,14 (дд, у -8,9,2,2 Гц, 1Н), 6,96 (тд, у) - 10,7, 2,2 Гц, 1Н), 4,62 (дд, у) - 5,7,1,4 Гц, 2Н), 3,02 - 2,90 (м, 8Н).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/24: 445,2 МАНІ" 2-(2-Ц2-(5-фтор-1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетил|амінозетил)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметилі-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 250)
Я (в; сего
Ам Н | пли; ря нм
Е
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (1,07 г, 2,59 ммоль, 8295 чистоти), М-(5-фтор-2- нітрофеніл)проп-2-енамід (у) (0,54 г, 2,59 ммоль) і ОВИ (1,28 мл, 8,54 ммоль) в Мескм (30 мл) за кімнатної температури протягом 20 годин дали суміш моно : біс-алкільованих (1:1,4) адуктів (1,1 г), яка реагувава з порошком заліза (0,52 г) в АСОН (8 мл), даючи указану в заголовку сполуку (90 мг, 995) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-3095 Меон/лдхМ), з подальшою Кр-МнН колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-295 МеоОнН/ДХМ), потім методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-2096 Меон/дхм) і основної преп-
ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): 56 Ім.д.| - 8,52 - 8,47 (м, 2Н), 8,39 - 8,36 (м, 1Н), 7,72 - 7,66 (м, 1Н), 7,46 - 7,36 (м, 2Н), 7,24 (дд, У - 9,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,99 - 6,89 (м, 1Н), 4,61 (дд, У - 5,7, 1,3 Гц, 2Н), 3,02 - 2,89 (м, 8Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 427 2 МАНІ: 2-(2-Ц2-(4,7-дифтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іллуетил|Іаміно)етил)-М-((3-фторпіридин-2- ілуметил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 251) е (в) сОоєо
Н
М вдач до ; що
Е
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (400 мг, 1,19 ммоль), М-(3,6-дифтор-2- нітрофеніл)проп-2-енамід (Кб) (316 мг, 1,20 ммоль) і ОВИ (0,53 мл, 3,56 ммоль) в МесмМ (15 мл) дали сирий проміжний продукт, який частково очищували методом колонкової флеш- хроматографії при елююванні в градієнті 0-2095 МеОН в ДХМ. Цей інтермедіат потім реагував з порошком заліза (230 мг) в АСОН (4 мл), даючи указану в заголовку сполуку (63 мг, 14905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-4095 Меон/дхМ), з подальшою Кр-МН флеш- хроматографією (елюювання в градієнті 0-59060 МеОНнН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): 5 |м.д.| - 8,52 - 8,46 (м, 2Н), 8,38 (м, 1Н), 7,74 - 7,66 (м, 1Н), 7,44 - 7,37 (м, 1Н), 6,95 - 6,91 (м, 2Н), 4,62 (дд, У - 5,6, 1,4 Гц, 2Н), 3,03 - 2,90 (м, 8Н).
Зо ВЕРХ-МС (Метод г): |т/42|: 445,2 (МААНІ"
М-КЗ-фторпіридин-2-іл)метил|ц-2-(2-((2-(4-«трифторметил)-1Н-1,3-бензодіазол-2- іл|стиліаміно)етил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 256)
Е (в) г ех -м НН | - Н
Го) М вв ще
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-|((З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3-
З5 оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (300 мг, 0,89 ммоль), М-(2-нітро-6- (трифторметил)феніл|проп-2-енамід (К8) (272 мг, 0,90 ммоль) і ОВИ (398 мкл, 2,67 ммоль) в
Месм (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який частково очищували методом колонкової флеш-хроматографії із застосуванням градієнта 0-1095 МеонН в ДХМ. Отриманий інтермедіат потім реагував з порошком заліза (177 мг) в АСОН (3 мл), даючи указану в заголовку сполуку (99 мг, 2695) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-2595 Меон/дхМ), з подальшою Кр-МН флеш- хроматографією (елюювання в градієнті О-69о МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 5 (м. д.| - 8,53 - 8,47 (м, 2Н), 8,40 - 8,37 (м, 1Н), 7,75(д, У - 8,0
Гц, 1), 7,73 - 7,67 (м, 1Н), 7,45 (д, у) - 7,6 Гц, 1Н), 7,43 - 7,38 (м, 1Н), 7,28 (т, У - 7,8 Гц, 1Н), 4,62 (д, У - 4,7 Гц, 2Н), 3,01 (с, 4Н), 3,00 - 2,93 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/41: 477,4 (МАНІ 2-(2-Ц2-(4-фтор-1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетил|аміно)етил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 236) 6) й М М ри н | Ух н
Го) М до ;
У
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-оксазол-4- карбоксамід дигідрохлорид (236) (350 мг, 0,95 ммоль), М-(3-фтор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (с) (206 мг, 0,95 ммоль), ОВИ (1,0 мл, 2,85 ммоль) в Месм (15 мл) дали суміш, яку частково очищували методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1595 мМеон/дхм). Отриману суміш потім вводили в реакцію з порошком заліза (136 мг) в АСОН (4 мл), отримуючи указану в заголовку сполуку (9 мг, 495) у вигляді блідо-коричневої твердої сполуки після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0- 4090 МмМеон/ДхМ), Кр-МН колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095
МеОНн/ДХМ) і основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (МеОб, 500 МГц): 6 м.д.| - 8,52 - 8,47 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,80 (тд, у - 7,7, 1,8 Гу, 1Н), 7,39 (д, у - 7,9 Гц, 1Н), 7,34 - 7,30 (м, 1Н), 7,28 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,19 - 7,10 (м, 1Н), 6,96 - 6,88 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,17 - 3,08 (м, 6Н), 3,08 - 3,02 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 4091 М-ААНІ:
Метил 2-(3-4(трет-бутокси)карбоніл|амінозїпропанамідо)-3-гідроксибутаноат (315)
НО ех о чо вх он
Аналогічно до загальної методики 13, метил І-треонінат гідрохлорид (1:1) (11 г, 64,9 ммоль), М-(трет-бутоксикарбоніл)-бета-аланін (12,3 г, 64,9 ммоль), ТЕА (9,94 мл, 71,3 ммоль) і рес (14,7 г, 71,3 ммоль) в ДХМ (250 мл) дали вказану в заголовку сполуку (16,4 г, 72,495, 8790
Зо чистоти) у вигляді в'язкої жовтої олії після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 ЕОАсС/ гептан). 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): б (м.д.) - 6,35 (с, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,59 (дд, у) - 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 4,36 (кв.д, у) - 6,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,45 (кв, у - 5,9 Гц, 2Н), 2,57 - 2,46 (м, 2Н), 1,43 (с,
ОН), 1,23 (д, У - 6,4 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 291,05 (МАНІ:
Метил 2-(2-Мтрет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-5-метил-4,5-дигідро-1,3-оксазол-4- карбоксилат (316)
ІФ) нору
ОМ омнвос
Аналогічно до загальної методики 14, метил 2-(3-((трет- бутокси)карбоніл|іаміно)пропанамідо)-3-гідроксибутаноат (315) (1 г, 2,87 ммоль, 8795 чистоти), рАБТ (0,45 мл, 3,44 ммоль) і КгСОз (0,79 г, 5,73 ммоль) в безводному ДХМ (25 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,61 г, 6795) у вигляді блідо-жовтої олії після очищування методом колонкової рфлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0О-10095 ЕАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІз, 250 МГц): б м.д.| - 5,22 (розшир.с, 1Н), 4,87 (д.кв., У - 9,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,76 (дт, У - 10,1, 1,2 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,52 - 3,37 (м, 2Н), 2,53 - 2,44 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,29 (д,
У - 6,3 Гц, ЗН).
Метил 2-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксилат (317)
ІФ) нору
ОМ мнвос
Аналогічно до загальної методики 15, метил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно) етил)-5- метил-4,5-дигідро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (316) (0,61 г, 1,98 ммоль), бром(трихлор)метан (0,59 мл, 5,95 ммоль) і ОВИО (0,89 мл, 5,95 ммоль) в ДХМ (15 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,42 г, 7195) у вигляді темно-помаранчевої олії, яка затвердівала при відстоюванні, після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10090
ЕКОАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): б (м.д.| - 4,94 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,55 (кв, у - 6,2 Гц, 2Н), 2,93 (т,
У - 6,3 Гц, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 284,95 МАНІ" 2-(2-1ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбонова кислота (318)
ІФ) ор,
ОМ мнвос
Аналогічно до загальної методики 5, метил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-5- метил-1,3-оксазол-4-карбоксилат (317) (0,42 г, 1,42 ммоль), ГІОН (0,067 г, 2,84 ммоль) в ТГФ (8 мл) і воді (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,4 г, 9895) у вигляді блідо- помаранчевої олії, яка затвердівала при відстоюванні. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 250 МГц): 6 |м.д.| - 12,72 (с, 1Н), 6,90 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 325(д, 9-62
Гу, 2Н), 2,79 (т, У - 6,9 Гц, 2Н), 1,34 (с, 9Н) |СНз пік, перекривання з сигналами ДМСОО)І.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 293,00 (М-а-Маї"
Трет-бутил М-(2-(4-І(3-фторпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-5-метил-1,3-оксазол-2- іл)етилікарбамат (319) е (в) себю я І ОМ кнвос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-метил-1,3- оксазол-4-карбонова кислота (318) (0,4 г, 1,39 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (А2) (0,415 г, 2,09 ммоль), ОІРЕА (0,8 мл, 4,59 ммоль) і НАТИ (0,79 г, 2,09 ммоль) в ДМФА (6 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,653 г, 7995, 6495 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 ЕОАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 250 МГц): 5 Ім.д.| - 8,44 - 8,30 (м, 2Н), 7,75 - 7,64 (м, 1Н), 7,46 - 7,34 (м,
Зо 1Н), 6,97 (розшир.с, 1Н), 4,60 (д, У - 4,2 Гц, 2Н), 3,34 - 3,24 (м, 2Н), 2,83 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 379,05 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-метил-1 3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (320) ій (в) сою ні ОМ мн, гне
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил /М-(2-(4--(З-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-5-метил-1,3-оксазол-2-іл/уетил|Ікарбамат (319) (0,65 г, 1,10 ммоль, 6495 чистоти) і 12М НС (1,16 мл, 11,04 ммоль) в Меон (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,51 г, 7695 чистоти) у вигляді гігроскопічної не зовсім білої твердої речовини. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (МеОб, 250 МГц): 6 |м.д.| х 8,55 (дд, У - 5,3, 1,0 Гц, 1Н), 8,22 - 8,10 (м, 1Н), 7,86 - 7,75 (м, 1Н), 3,70 (дд, У хх 11,2, 7,3 Гц, ЗН), 3,43 (т, -6,5 Гц, 2Н), 3,17 (т, У 2 6,5 Гц, 2Н), 2,58 (с,
ЗН) (СН? пік, перекривання з сигналами НгО)1.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 279,2 МАНІ"
М-КЗ-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-метил-2-(2-(2-К(2-нітрофеніл)укарбамоїл|єтил)у аміно)етилі|- 1,3-оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 230)
ій (в) й М М,
М Н | - Н
Го) М ря це
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметил|-5- метил-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (320) (0,51 г, 1,11 ммоль, 7695 чистоти), М-(2- нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (0,4 г, 2,09 ммоль) і ОВИи (0,69 мл, 4,59 ммоль) в Месм (15 мл) за кімнатної температури протягом 20 годин дали суміш моно : біс-алкільованих (1:3,6) адуктів, яка реагувава з порошком заліза (0,31 г) в АСОН (3,5 мл), отримуючи указану в заголовку сполуку (0,12 г, 2095) у вигляді світло-зеленої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-3096 Меон/лдхм), з подальшою колонковою флеш-хроматографією (КР-МН, елюювання в градієнті 0-595 Меон/удхмМ), і фінальним очищуванням методом колонкової флеш-хроматографії (єлюювання в плавному градієнті 0-3095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (Меоб, 250 МГц): б |м.д.| - 8,33 - 8,30 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,60 - 7,54 (м, 1Н), 7,48 - 7,40 (м, 2Н), 7,38 - 7,33 (м, 1Н), 7,18 - 7,14 (м, 2Н), 4,65 (д, у - 1,6 Гц, 2Н), 3,15 - 3,07 (м, 6Н), 2,97 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,52 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 423.1 МАНІ
Приведена више Загальна схема 12: 2-(2-Ц2-(5-ціано-1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетил|амінозетил)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметилі-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 265) ій (в)
МН | У Н
Ге) М шо
НМ
СМ
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (235) (400 мг, 1,19 ммоль) і М-(4-ціано-2-нітрофеніл)проп- 2-енамід (К12) (325 мг, 1,49 ммоль) і ОВО (0,53 мл, 3,56 ммоль) в МесМм (12 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (239 мг, 4,28 ммоль) в АСОН (4 мл), даючи указану в заголовку сполуку (24 мг, 595) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-2095 меон/удхм). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 м.д.| - 8,51 - 8,46 (м, 2Н), 8,39 - 8,36 (м, 1Н), 8,01 - 7,95 (м, 1Н), 7,72 - 7,67 (м, 1Н), 7,63 - 7,59 (м, 1Н), 7,50 (дд, У - 8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,42 - 7,38 (м, 1Н), 4,63 - 4,59 (м, 2Н), 3,02 - 2,91 (м, 8Н).
Зо ВЕРХ-МС (Метод В): |т/24|: 434,2 (МАНІ
Приведена вище Загальна схема 13:
Метил 1-(ціанометил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (239) о моб
Мау/ б
Метил 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (5 г, 39,34 ммоль) і 2-бромацетонітрил (2,7 мл, 39,34 ммоль) в ДМФА (45 мл) перемішували 5 хвилин. Добавляли К2СОз (5,44 г, 39,34 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 23 годин. Розчинник випаровували у вакуумі, добавляли воду (20 мл), і водний шар екстрагували етилацетатом (8 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали 5956-ним водним розчином ГіС! (2 х 20 мл), насиченим розчином хлориду натрію (2 х 20 мл), висушували (Мо950О5), фільтрували і випаровували, отримуючи суміш регіоізомерів (1,5:1) у вигляді темно-коричневої олії (5,27 г).
Отриманий сирий продукт очищували методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті от 10 до 10095 ЕІЮАс/гептан), отримуючи указану в заголовку сполуку (3,5 г, 4595) у вигляді блідо-коричневої олії, яка затвердівала при відстоюванні. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 250 МГц): 6 (м. д.| - 8,30 (с, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 3,94 (с, ЗН).
Метил 1-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (240) моб
Меи М МНВос
Метил 1-(ціанометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (239) (1 г, 6,02 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонат (2,63 г, 12,04 ммоль) і ТЕА (1,7 мл, 12,04 ммоль) в ЕН (30 мл) перемішували 5 хвилин, потім добавляли 1095 паладій на вуглеці (128 мг, 0,602 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню 18 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целіїт, і отриманий залишок промивали ЕЮН (30 мл). Фільтрат випаровували, отримуючи коричневу олію, яка кристалізувалась при відстоюванні (1,95 г). Очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0 - 10095 ЕТОАс/гептан) дали вказану в заголовку сполуку (1,35 г, 69,795) у вигляді блідо-коричневої твердої сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІз, 250 МГц): б м.д.| - 8,13 (с, 1Н), 4,69 (розшир.с, 1Н), 4,40 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,60 (псевдо кв, у - 5,9 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 2711 ІМАНІ" 1--2-4ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота (241) о но
Ме/ М оМНВос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 5, ГІОН (0,11 г, 4,72 ммоль) і метил 1- (2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксилат (240) (0,87 г, 2,69 ммоль) в суміші ТГФ (20 мл)/вода (5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,71 г, 10095) у вигляді твердої речовини кремового кольору. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 250 МГц): б |м.д.| - 8,54 (с, 1Н), 6,97 (розшир.с, 1Н), 4,26 (т, У - 5,9 Гу, 2Н), 3,34 (псевдо кв, у - 5,8 Гц, 2Н) перекривання з піком води, 1,34 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 257,05 МАНІ:
Трет-бутил М-(2-(3--(3-фторпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл) етилікарбамат (242)
Е (в
Себе як" Ми М ОМНВос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 1-(2-(Ктрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбонова кислота (241) (0,5 г, 1,95 ммоль), (3- фторпіридин-2-ілуметанамін дигідрохлорид (А2) (0,58 г, 2,93 ммоль), ОРІРЕА (1,7 мл, 9,76
Зо ммоль), НАТИ (1,11 г, 2,93 ммоль) в ДМФА (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,55 г, 7695) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0 - 1095 МеОнН/ДХМ), з подальшим другим очищенням методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0 - 1095 Меон/ЕЮАс). 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 5 м.д.| - 8,74 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,39 (д, У - 4,6
Гц, 1Н), 7,78 - 7,63 (м, 1Н), 7,42 (дт, у - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,64 (д, У - 4,7 Гц, 2Н), 4,28 (т, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,36 (псевдо кв, У - 5,9 Гц, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 365,15 (МАНІ:
Трет-бутил М-(2-(3--(З-хлорпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл) етилікарбамат (243)
С Ге) сОоСе ям Аме Нвос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 1-(2-(Ктрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбонова кислота (241) (0,58 г, 2,26 ммоль), (3- хлорпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (0,732 г, З3,4ммоль), НАТИ (1,29 г, 3,4 ммоль), ОІРЕА (1971 мкл, 11,32 ммоль) в ДМФА (11 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,87 г, 96965) у вигляді коричневой піни після очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0 - 1095 МеОоНн/ДХМ. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): б |м.д.| - 8,73 (т, У - 5,3 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,52 (д,У-4,4
Гц, 1Н), 7,96 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У - 8,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,67 (д, У - 5,4 Гц, 2Н), 4,28 (т, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,36 (псевдо кв, у) - 6,1 Гц, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 381,05 (МАНІ 1-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|д|-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід дигідрохлорид (244)
Е (в) сор
МН ме М мн, іще)
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12 М НС (2,48 мл) і трет-бутил М- (2-(3--(3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)етилі| карбамат (242) (0,54 г, 1,49 ммоль) в МеонН (10 мл) при 40"С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,52 г, 10095) у вигляді не зовсім білої піни. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 250 МГц): 5 м.д.| - 8,89 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,39 (д, У - 4,7
Гц, 1Н), 8,25 (с, ЗН), 7,80 - 7,67 (м, 1Н), 7,43 (дт, у - 8,6, 4,5 Гц, 1Н), 4,66 (д, У - 4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,32 (кв, У - 5,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 265,05 МАНІ" 1-(2-аміноетил)-М-((З-хлорпіридин-2-іл)уметил|-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід дигідрохлорид (245)
СІ Ге) сего р; ме М мн, іще)
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12М НСЇІ (3,6 мл) і трет-бутил М-(2- (3--(З-хлорпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уетил| карбамат (243) (0,87 г, 2,17 ммоль) в Меон (15 мл) при 40"С протягом З годин дали вказану в заголовку сполуку (0,849, 9990) у вигляді світло-помаранчевої піни. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 250 МГц): 6 м.д.| - 8,89 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,53 (дд, У - 4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,35 (с, ЗН), 7,99 (дд, У - 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, У - 8,1, 4,7 Гц, 1Н), 4,69 (д, У - 5,5
Гц, 2Н), 4,58 (т, у - 5,9 Гц, 2Н), 3,33 (кв, у) - 5,8 Гц, 2Н), 3,17 (с, 1Н), 2,69 (с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 280,95 МАНІ" 1-2-К1 Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі|-1 Н-1,2,4- триазол-3-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 169)
Е (в) себе и тоди чи -о
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 1Н-1,3-бензодіазол-2-карбальдегід (104 мг, 0,71 ммоль), 1-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил/|-1 Н-1,2,4-триазол-3-
Зо карбоксамід дигідрохлорид (244) (200 мг, 0,59 ммоль) і ОІРЕА (0,41 мл, 2,37 ммоль) в МеОн (8 мл) за кімнатної температури протягом 17 годин, з подальшим додаванням Мавна (32 мг, 0,86 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (79 мг, 3495) у вигляді бежевої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б м.д.| - 12,16 (с, 1Н), 8,76 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,38 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,70 (псевдо т, у) - 9,3 Гц, 1Н), 7,49 (ушир.д, У - 38,6 Гц, 2Н), 7,40 - 7,43 (м, 1Н), 7,12 (д, У - 3,7 Гц, 2Н), 4,64 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 4,34 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,02 (т, У - 5,9 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 395,2 МАНІ" 1-(2-Щ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-ілуметил/|-1 Н-1,2,4- триазол-3-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 181)
Е (в сор я ши ТУ чих ув ля нє
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 8, СОВИ (0,39 мл, 2,58 ммоль), 1-(2- аміноетил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)уметил|-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід дигідрохлорид (244) (300 мг, 0,86 ммоль) і М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (165 мг, 0,86 ммоль) в Месм (14 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали сирий проміжний продукт (0,364 г) у вигляді суміші моно:біс алкільованих (2:11) адуктів. Отриману суміш розчиняли в АсСОН (5 мл), добавляли залізо (112 мг), і реакційну суміш нагрівали при 807С протягом 4 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (20 мг, 1195) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (х 2) (КР-МН, елюювання в градієнті 0-3095 МеОНн/ДХМ і 5-2095 МеОн/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц) 6 |м.д.| - 12,14 (с, 1Н), 8,75 (т, у - 5,6 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,41 - 8,35 (м, 1Н), 7,73 - 7,67 (м, 1Н), 7,45 (розшир.с, 2Н), 7,43 - 7,38 (м, 1Н), 7,13 - 7,07 (м, 2Н), 4,64 (дд, у - 5,6, 1,3 Гц, 2Н), 4,31 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,99 (дт, у - 12,3, 6,0 Гу, 4Н), 2,94 - 2,89 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 409,3 М-АНІ: 1-2-К1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-хлорпіридин-2-ілуметил|д|-1 Н-1,2,4- триазол-3-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 170)
СІ Ге) себе и тоди чи -о
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 1Н-1,3-бензодіазол-2-карбальдегід (156 мг, 1,07 ммоль), 1-(2-аміноетил)-М-|(З-хлорпіридин-2-іл)метил|-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід дигідрохлорид (245) (350 мг, 0,89 ммоль) і ОІРЕА (0,62 мл, 3,56 ммоль) в МеонН (10 мл) при 40"С протягом 2 годин, з подальшим додаванням МавВнНа (50,5 мг, 1,34 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (190 мг, 5295) у вигляді твердої речовини кремового кольору після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б м.д.| - 12,16 (с, 1Н), 8,75 (т, У - 5,4 Гу, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 25. 8,51(дд,47 -4,7,1,1 Гц, 1Н), 7,95 (дд, У - 8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,49 (ушир.д, У - 37,6 Гц, 2Н), 7,39 (дд,
У -8,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 4,67 (д, У - 5,4 Гц, 2Н), 4,35 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,03 (т, У - 5,9 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 411,3 МАНІ"
Приведена вище Загальна схема 14
Зо Метил 1-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (246) 6) т мо УКХ днв рІАО (9,39 мл, 43,61 ммоль) добавляли каплями в крижаний розчин метил 1Н-піразол-4- карбоксилату (5 г, 39,65 ммоль), трет-бутил (2-гідроксиетил)карбамату (6,13 мл, 39,65 ммоль) і
РР: (11,44 г, 43,61 ммоль) в ТГФ (300 мл). Реакційну суміш потім залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 1,5 годин. Реакцію гасили водою (150 мл) і розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (Мд5О54), фільтрували і випаровували розчинник, отримуючи сирий продукт. Очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 15-10095 ЕАс/гептан) дало вказану в заголовку сполуку (11,3 г, 6895) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): б |м.д.| - 7,93 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 4,25 (т, У - 5,3 Гц, 2Н), 3,83 (с,
ЗН), 3,61 - 3,54 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): (т/2|: 270,1 (МАНІ.
Етил 1-(ціанометил)-3,5-диметил-1 Н-піразол-4-карбоксилат (247)
ЕЮ ат од т
Суміш етил 3,5-диметил-1Н-піразол-4-карбоксилату (2 г, 11,89 ммоль), бромацетонітрилу (1,24 мл, 17,84 ммоль), К»СбОз (3,29 г, 23,78 ммоль) і ацетону (б мл) нагрівали при 100"С в мікрохвильовій печі 1 годину. Добавляли ще бромацетонітрил (0,828 мл, 11,89 ммоль), і отриману суміш нагрівали при 1007С в мікрохвильовій печі ще 1 годину. Реакційну суміш випаровували у вакуумі, отриманий залишок розчиняли в воді (100 мл) і екстрагували етилацетатом (5 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Мо5О»5), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0-2095 МеонН/дхХІМ дала указану в заголовку сполуку (2,22 г, 7195) у вигляді помаранчевої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б м.д.| - 5,42 (с, 2Н), 4,21 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,28 (т, У - 71 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 207,95 МАНІ"
Етил 1-(2--(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-3,5-диметил-1 Н-піразол-4-карбоксилат (248) 6) т во Ді пвх
Суспензію етил 1-(ціанометил)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-карбоксилату (247) (2,22 г, 9,64 ммоль), ВОС ангідриду (4,21 г, 19,27 ммоль), ТЕА (2,69 мл, 19,27 ммоль) і паладію на вуглеці (1095 у, 0,103 г, 0,964 ммоль) в ЕН (100 мл) перемішували в атмосфері водню 28 годин.
Реакційну суміш фільтрували, і отриманий залишок промивали Меон. Об'єднані фільтрати випаровували у вакуумі, і отриманий залишок розділяли між водою (100 мл) і ЕІАс (50 мл).
Фази розділяли, Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Мд5О5), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 70-10095 ЕЮАс/гептан дало указану в заголовку сполуку (1,52 г, 51905) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б Ім.д.| - 6,90 (с, 1Н), 4,18 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н),4,02(т,9-61
Гц, 2Н), 3,21 (кв, У - 6,1 Гц, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 1,38 - 1,28 (с, 9Н), 1,26(т,9 - 71 Гу,
ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 312,45 МАНІ:
Етил. 1-(2-4трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Коо) (248)
Ів) са во Сх пн
СЕ;
Розчин етил 3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (З г, 14,41 ммоль), трет-бутил (2- гідроксиетил)укарбамату (2,45 мл, 15,85 ммоль) і РРіз (4,16 г, 15,85 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Добавляли ще (2- гідроксиетил)карбамат (2,45 мл, 15,85 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 48 годин. Реакцію гасили водою (30 мл) і екстрагували ЕІАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (30 мл), висушували (М9505), фільтрували і випаровували, отримуючи жовту олію. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 5-8095 ТВМЕ/гептан) дало залишок, який повторно очищували методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 5-6095 ТВМЕ/гептан), отримуючи указану в заголовку сполуку (1,19 г, 21965) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): 6 (м.д | - 7,97 (с, 1Н), 4,72 (розшир.с, 1Н), 4,32 (кв, /- 7,1 Гц, 2Н), 4,32 - 4,27 (м, 2Н), 3,59 (псевдо кв, / - 5,9 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,35 (т, /- 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 374 |М-Ма|" 1--2-4ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота (249) 6) с сла
Аналогічно до загальної методики 5, ПОН (0,72 г, 30,08 ммоль) і 1-(2-((трет-бутокси)
карбоніл|іаміно)етил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (246) (54905, 5 г, 10,03 ммоль) в ТГФ (80 мл) і воді (30 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин дали вказану в заголовку сполуку (2,6 г, 96,5965). Сполуку використовували потім без очищування. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б м.д.| - 8,06 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 4,23 (т, У - 5,8 Гц, 2Н), 3,46 (псевдо кв, у - 5,5 Гц, 2Н), 1,42 (д, У - 19,0 Гц, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 255,95 МАНІ" 1--2-4(ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-3,5-диметил-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (250) 6) са о Ді мех
Аналогічно до загальної методики 5, етил 1-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-3,5- диметил-1Н-піразол-4-карбоксилат (247) (1 г, 2,58 ммоль, 8095 чистоти) і ГІОН (0,37 г, 15,49 ммоль) в ТГФ (60 мл) і воді (30 мл) при 70"С дали вказану в заголовку сполуку (0,417 г, 52905, 9095 чистоти) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.) - 12,02 (с, 1Н), 6,91 (т,7У - 5,6 Гц, 1Н),4,00(т,9-6,0
Гц, 2Н), 3,21 (кв, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 284,05 ІМ-ААНІ: 1--2-4ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота (251) 6) с о Дух пн
СЕ;
Аналогічно до загальної методики 5, ПОН (0,241 г, 10,08 ммоль) і етил 1-(2-((трет- бутокси)карбоніл|аміно)етил)-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (248) (8995, 1,18 г, 2,99 ммоль) в суміші ТГф/вода (25 мл/8 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,54 г, 4595) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОсі», 250 МГц): б Ім.д.| - 8,03 (с, 1Н), 4,80 (розшир.с, 1Н), 4,36 - 4,18 (розшир.м, 25..2Н), 3,71 - 3,54 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 346,1 |ІМ-Ма|"
Трет-бутил М-(2-4-(піридин-2-ілметил)карбамоїлі|-1 Н-піразол-1-іл)етил)карбамат (252) о с
СТО п
АМ М
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 1-(2-(Ктрет-бутокси)
Зо карбоніл|аміно)етил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (249) (0,50 г, 1,96 ммоль), 1-(піридин-2- ілуметанамін (0,30 мл, 2,94 ммоль), ОІРЕА (1,0 мл, 5,88 ммоль) і НАТИ (1,12 г, 2,94 ммоль) в
ДХМ (30 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,647 г, 5695, 5995 чистоти) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 32
ЕАс/гептан і 10095 ЕОАс). Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (СОсСІі», 500 МГц): 6 (м.д.) - 8,56 (д, у) - 4,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, У - 3,6 Гц, 2Н), 7,68 (тд, У - 7,7,1,8 Гу, 1Н), 7,31 (д, у) - 7,8 Гц, 1Н), 7,24 - 7,20 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,71 (д, 9 - 4,8 Гц, 2Н), 4,25 (т, У - 5,4 Гц, 2Н), 3,58 (кв, у - 5,4 Гц, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 346,3 МАНІ"
Трет-бутил М-12-І4-(5Н,6Н,7Н-циклопента|Цб|Іпіридин-7-ілукарбамоїл)-1 Н-піразол-1- іл|Іістилукарбамат (253) о са (Ї ь Укл
М М
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 1-(2-(Ктрет-бутокси) карбоніл|іаміно)етил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота (249) (0,7 г, 2,74 ммоль), 5Н,6Н,7Н- циклопента|В|піридин-7-амін гідрохлорид (0,7 г, 4,11 ммоль), ОІРЕА (1,4 мл, 8,23 ммоль) і НАТО (1,56 г, 4,11 ммоль) в ДМФА (15 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,709 г, 70905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 80-100 95 ЕАс/гептан).
1Н-ЯМР (МеО0-а6, 500 МГц): б (м.д.| - 8,35 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,73 (д, У 7,8 Гу, 1Н), 7,28 (дд, У - 7,6, 5,0 Гц, 1Н), 5,53(т,9 8,1 Гу, 1Н), 4,23 (т, 9 2 5,7 Гу, 2Н), 3,49 - 3,43 (м, 2Н), 3,13 - 3,03 (м, 1Н), 2,95 (дт, У - 16,8, 8,5 Гц, 1Н), 2,66 (ддт, У - 11,3, 81, 3,9
Гц, 1Н), 2,07 - 1,95 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 3721 (МАНІ
Трет-бутил М-(2-(4-((З-фторпіридин-2-ілуметилІікарбамоїл)-1Н-піразол-1-іл)етил| карбамат 254 (254) ; о т
СТО нах
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 1-(2-(Ктрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (249) (0,35 г, 1,3 ммоль), (3-фторпіридин- 2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (0,46 г, 1,95 ммоль), ОІРЕА (1,13 мл, 6,51 ммоль) і НАТО (0,74 г, 1,95 ммоль) в ДМФА (7 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,4 г, 82905) у вигляді помаранчевої піни після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-5095 МеОН/ЕЮАсС). 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,40 - 8,37 (м, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 7,46 - 7,38 (м, 1Н), 7,30 - 1,24 (м, 1Н), 4,86 (розшир.с, 1Н), 4,78 (дд,-4 -4,411,2 Гц, 2Н), 4,26 (т, У - 5,3 Гц, 2Н), 3,64 - 3,50 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 364,40 (М-ААНІ:
Трет-бутил /М-(2-(4--(З-хлорпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1 Н-піразол-1-іл)уетил| карбамат (255)
СІ о т
СТО нах
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 1-(2-(Ктрет-бутокси) карбоніл|іаміно)етил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (249) (0,7 г, 2,74 ммоль), (З-хлорпіридин- 2-іл)уметанамін дигідрохлорид (0,89 г, 4,11 ммоль), ОІРЕА (2,39 мл, 13,71 ммоль) і НАТИ (1,56 г, 4,11 ммоль) в ДМФА (15 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,79 г, 7695) у вигляді в'язкого коричневої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-5096 МеонН/ЕЮАс). Отримана олія затвердіває при відстоюванні. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,48 (дд, У - 4,7, 1,0 Гу, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 307,72 (дд, У - 8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,50 (розшир.с, 1Н), 7,23 (дд, у - 8,0, 4,8 Гц, 1Н), 4,87 (розшир.с, 1Н), 4,78 (д, У - 4,2 Гц, 2Н), 4,26 (т, У - 5,3 Гц, 2Н), 3,59 (псевдо кв, у - 5,6 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/2|: 380,4 (МАНІ
Трет-бутил М-(2-(4-(3-фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-3,5-диметил-1 Н-піразол-1- іл)етилікарбамат (256)
Е о с
СГД
5 АМ М
Аналогічно до загальної методики 6, 1-(2--(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-3,5-диметил- 1Н-піразол-4-карбонова кислота (250) (0,42 г, 1,33 ммоль, 9095 чистоти), (3-фторпіридин-2- ілуметанамін дигідрохлорид (Аг) (0,47 г, 2,0 ммоль), ПІРЕА (1,16 мл, 6,67 ммоль) і НАТИи (0,76 г, 2,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) і ДМФА (З мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,40 г, 77905) у вигляді безбарвної скловидної твердої маси після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 60-10095 ЕАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500МГц): 6 |м.д.| - 8,38 (д, у - 4,7 Гц, 1Н), 7,81 - 7,77 (м, 1Н), 7,71 - 7,65 (м, 1Н), 7,39 (дт, У - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 6,94 - 6,89 (м, 1Н), 4,59 (д, У - 4,3 Гц, 2Н), 3,99 (т, -6,5 Гц, 2Н), 3,20 (кв, у - 6,5 Гц, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 3921 (МАНІ
Трет-бутил М-(2-(4-Щ(3-фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-1- іл)етилікарбамат (257)
Е (6) с
СС нах 7 СЕ:
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 1-(2-(Ктрет-бутокси) карбоніл|аміно)етил)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота (251) (90965, 0,54 г, 1,53 ммоль), (З-фторпіридин-2-іл)метанамін дигідрохлорид (Аг) (0,23 г, 1,8 ммоль), ОІРЕА (0,87 мл, 5,01 ммоль) і НАТИ (0,57 г, 1,5 ммоль) в ДМФА (З мл) і ТГФ (15 мл) за кімнатної температури протягом 72 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,646 г, 6595) після очищування методом колонкової рфлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 5-10095 ЕАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСі»з, 250 МГц): б м.д.| - 8,40 - 8,35 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,46 - 7,37 (м, 1Н), 7,31 - 7,23 (м, 4Н), 4,80 (дд, /-4,3,1,2 Гц, 2Н), 4,30 (т, у - 5,4 Гц, 2Н), 3,60 (псевдо кв, - 6,0 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 4321 (МАНІ 1-(2-аміноетил)-М-(піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (258) 6) хх а
С -ОТ, рів)
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12 М НС (6,5 мл) і трет-бутил М-(2- 14-Кпіридин-2-ілметил)карбамоїлі|-1 Н-піразол-1-іл)іетилукарбамат (252) (0,647 г, 1,11 ммоль, 5995 чистоти) в Меон (6,5 мл) за кімнатної температури протягом 2,5 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,513 г, кільк.) у вигляді блідо-жовтої олії. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б |м.д.| - 9,16 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,80 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,27 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,05 - 2,78 (м, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 246 МАНІ" 1-(2-аміноетил)-М-(5Н,6Н, 7Н-циклопента|р|піридин-7-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (259) 6) сис / М: М вв, гне
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12 М НСЇІ (3,2 мл) і трет-бутил М-(2-
І4-ЦБН,бН,7Н-циклопента|В|піридин-7-ілукарбамоїл)-1 Н-піразол-1-іл|етил) карбамат (253) (0,709 г, 1,909 ммоль) в Меон (20 мл) за кімнатної температури протягом 20 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,745 г, кільк.) у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, Метанол- а4): б (м.д.| - 8,60 (д, У - 5,8 Гу, 1Н), 8,51 (д, у) - 7,8 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,93 (дд, У
Зо т 7,7,6,0 Гу, 1Н), 5,80 (т, У - 8,4 Гц, 1Н), 4,53 - 4,49 (м, 2Н), 3,46 (т, у - 5,7 Гц, 2Н), 3,39 - 3,35 (м, 1Н), 3,18 (дт, у - 17,0, 8,5 Гц, 1Н), 2,83 - 2,74 (м, 1Н), 2,41 - 2,31 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 272,05 МАНІ: 1-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид 260 (260) ; о й ай,
С -0ОТ, 2НОЇ
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12 М НСЇІ (3,67 мл) і трет-бутил М- (2-(4-1(3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1 Н-піразол-1-ілуетил|Ікарбамат (254) (04 г, 1/1 ммоль) в Меон (5 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,38 г, кільк.) у вигляді кремової піни. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,65 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,38 (дт, У - 4,6, 1,4 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,12 (розшир.с, ЗН), 8,00 - 7,97 (м, 1Н), 7,73 - 7,68 (м, 1Н), 7,43 - 7,39 (м, 1Н), 4,59 (дд, У - 5,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,40 (т, У - 6,1 Гц, 2Н), 3,25 (псевдо гепт, у) - 5,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 264,05 (МАНІ: 1-(2-аміноетил)-М-((З-хлорпіридин-2-іл)уметилі|-1 Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид с о й я
Со -О-тв, 2НОЇ
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12 М НОСІ (6,5 мл) і трет-бутил М-(2- (4--(З-хлорпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1 Н-піразол-1-іл)уетилІкарбамат (255) (0,79 г, 1,97 ммоль) в Мен (10 мл) за кімнатної температури протягом 25 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,7 г, 9595) у вигляді бежевої твердої речовини. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): 6 Ім.д.| - 8,69 (дд, у - 5,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,51 (дд, У - 8,3,1,2
Гц, 1ТН), 8,26 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,86 (дд, У - 8,3, 5,5 Гц, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,51 (т, 9 - 5,6 Гц, 2Н), 3,46 (т, У - 5,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 279,9 МАНІ" 1-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|-3,5-диметил-1 Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (262)
Е (6) й М й М іще
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил /М-(2-(4--(З-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етилікарбамат (256) (0,4 г, 1,02 ммоль) і 12 М
НСІ (1,7 мл) в Меон (5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,399 г, 9395 чистоти) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500МГц): б |м.д.| - 8,64 (дд, у - 5,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,33 (т, У - 8,9 Гц, 1Н), 7,97 - 7,92 (м, 1Н), 4,86 - 4,85 (м, 2Н), 4,34 - 4,29 (м, 2Н), 3,40 (т, У - 5,68 Гц, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 292 МАНІ" 1-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|-3-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (263)
Е 6)
Сай 2 СЕ; 2НОЇ
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12 М НС (2,1 мл) і трет-бутил М-(2- (4-(3-фторпіридин-2-іл)уметилІ|карбамоїл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)етилікарбамат (257) (8095, 0,68 г, 1,26 ммоль) в МеонН (10 мл) за кімнатної температури протягом 17 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,588 г, 93,4905) у вигляді рожевої твердої речовини. Сполуку
Зо використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 250 МГц): б Ім.д.| - 8,80 (т, у) - 5,7 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,42 - 8,36 (м, 1Н), 8,23 (с, ЗН), 7,78 - 7,68 (м, 1Н), 7,48 - 7,39 (м, 1Н), 4,59 (дд, У - 5,5, 1,3 Гц, 2Н), 4,50 (т, у - 6,0 Гц, 2Н), 3,29 (кв, У - 5,7 Гц, 2Н), 2,89 (с, 1Н), 2,69 (с, 7Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 332,2 МАНІ 1-2-К1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-(піридин-2-ілметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 92) 6)
СО
РА Кк М -о
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 1-(2-аміноетил)-М-(піридин-2- ілметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (258) (256 мг, 0,05 ммоль), 1Нн- бензимідазол-2-карбальдегід (129 мг, 0,885 ммоль) і БІРЕА (0,70 мл, 4,02 ммоль) в мМеон (7 мл) за кімнатної температури протягом 65 годин, з подальшим додаванням Мавна (46 мг, 1,21 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (58 мг, 1995) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом препаративної ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСОО-а6, 500 МГц): 6 м.д.| - 12,17 (с, 1Н), 8,68 (т,9У -6,0 Гу, 1Н), 8,49 (д, 2-42
Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,74 (тд, У - 7,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,29 (д, У т 7,8 Гу, 1Н), 7,25 (дд, у - 7,1, 5,1 Гу, 1Н), 7,18 - 7,05 (м, 2Н), 4,49 (д, У -6,0 Гц, 2Н), 4,22 (т,9 : 6,2 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,97 (т, У - 6,1 Гц, 2Н), 2,45 (с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 376,2 (МАНІ 1-2-К1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-5Н,бН, 7Н-циклопента|б|піридин-7-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 132) (6)
Ї иа, мн вті М м 1,
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 1-(2-аміноетил)-М-(5Н,бНн,7Н- циклопента|р|піридин-7-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (259) (150 мг, 0,38 ммоль), 1Н-бензимідазол-2-карбальдегід (67 мг, 0,46 ммоль) і СІРЕА (0,267 мл, 1,53 ммоль) в МесОнН (6 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин, з подальшим додаванням Мавн»а (22 мг, 0,57 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (23 мг, 1595) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-2095 МеОн/ЕЮАс). 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б Ім.д.| - 8,35 (д, У - 4,9 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,14 (ду 7,6 Гц, 1Н), 7,51 (с, 2Н), 7,28 (дд, у - 7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,20 (дд, У -6,0, 3,2 Гц, 2Н), 5,54(т,4-8,2 Гц, 1Н), 4,29 (т, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,09 (т, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,08 - 3,04 (м, 1Н), 2,99 - 2,91 (м, 1Н), 2,71 - 2,63 (м, 1Н), 2,06 - 1,97 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 402.1 (МАНІ 1-2-К1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі|-1 Н-піразол- 4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 145)
Е (в)
Со
РА Кк М -о
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 1-(2-аміноетил)-М-|(З-фторпіридин- 2-ілуметиліІ-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (260) (200 мг, 0,59 ммоль), 1Н- бензимідазол-2-карбальдегід (104 мг, 0,71 ммоль) і ОІРЕА (0,41 мл, 2,38 ммоль) в МеонН (8 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин, з подальшим додаванням МавВна (32,7 мг, 0,87 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (91 мг, 4095) у вигляді безбарвної плівки після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-1095
Меон/дхм), з подальшою основною преп-ВЕРХ.
Зо 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 м.д.| - 12,15 (розшир.с, 1Н), 8,53 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,37 (дт, У - 4,6, 1,4 Гу, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,70 - 7,65 (м, 1Н), 7,59 - 7,41 (м, 2Н), 7,41 - 7,37 (м, 1Н), 7,12 (д, 9 4,7 Гц, 2Н), 4,57 (дд, у -:5,7,1,6 Гц, 2Н), 4,21 (т, -6,2 Гу, 2Н), 3,90 (розшир.с, 2Н), 2,96 (псевдо розшир.с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2: 3941 МАНІ" 1-2-К1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-хлорпіридин-2-ілуметил|-1 Н-піразол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 138)
СІ Го! со
МН Кк М -о
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 1-(2-аміноетил)-М-(З-хлорпіридин- 2-ілуметиліІ-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (261) (200 мг, 0,54 ммоль), 1Н- бензимідазол-2-карбальдегід (94,5 мг, 0,65 ммоль) і ОІРЕА (0,38 мл, 2,16 ммоль) в Меон (8 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, з подальшим додаванням МавнНа (30,6 мг, 0,81 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (127 мг, 5695) у вигляді світло-зеленої піни після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 500 МГц): 6 м.д.) - 12,17 (с, 1Н), 8,51 - 8,46 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,92 (дд, У - 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,58 - 7,41 (розшир.м, 2Н), 7,37 (дд, У - 8,1, 4,7 Гц, 1Н), 7,17
- 7,08 (м, 2Н), 4,62 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,23 (т, У - 6,2 Гц, 2Н), 3,92 (розшир.с, 2Н), 2,98 (розшир.с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 410,2 (М-ААНІ: 1-2-К1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|-3,5-диметил- 1Н-піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 142)
Е (в)
Ск
Ам Н «ві де М -о
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 1-(2-аміноетил)-М-|(З-фторпіридин- 2-ілуметил|-3,5-диметил-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (262) (150 мг, 0,384 ммоль), 1Н-бензимідазол-2-карбальдегід (73 мг, 0,499 ммоль), ОІРЕА (0,268 мл, 1,537 ммоль) і Ма5О4 (100 мг) в МеОнН (7 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, з подальшим додаванням
Мавна (22 мг, 0,576 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (14 мг, 995) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): б Ім.д.| - 12,16 (с, 1Н), 8,40 - 8,37 (м, 1Н), 7,84 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 7,72 - 7,66 (м, 1Н), 7,56 - 7,50 (м, 1Н), 7,46 - 7,42 (м, 1Н), 7,40 (дт, У - 8,4, 4,4 Гц, 1Н), 7,17 - 7,09 (м, 2Н), 4,59 (д, У - 4,3 Гц, 2Н), 4,05 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 2,90 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 422,3 МАНІ" 1-2-К1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі/-3- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 156)
Е (в) сего рі МН м
СЕ; і р
М й
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 1-(2-аміноетил)-М-|(З-фторпіридин- 2-ілуметил|-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (263) (8195, 100 мг, 0,20 ммоль), 1Н-бензимідазол-2-карбальдегід (35 мг, 0,24 ммоль) і СІРЕА (0,14 мл, 0,8 ммоль) в
Меон (5 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин, з подальшим додаванням Мавна (22 мг, 0,6 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (12 мг, 1395) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-«ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш- хроматографією (елюювання в градієнті О-140956о МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): б |м.д.| - 12,15 (с, 1Н), 8,69 (т, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 7,72 - 7,66 (м, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,45 - 7,38 (м, 2Н), 7,12 (т, 2Н), 4,71 - 4,45 (м, 2Н), 4,29 (т, 2Н),
Зо 3,92 (с, 2Н), 2,99 (с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 4621 МАНІ" 1-(2-Щ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-М-(піридин-2-ілметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 109) 6)
М зді дк дак
НМ й
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 7, 1-(2-аміноетил)-М-(піридин-2- ілметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (258) (250 мг, 0,79 ммоль), 2-(2-хлоретил)- 1Н-бензимідазол гідрохлорид (340 мг, 1,58 ммоль) і ОІРЕА (2,1 мл, 11,8 ммоль) в ДМФА (7,5 мл) за кімнатної температури протягом 6 днів дали вказану в заголовку сполуку (17 мг, 595) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом препаративної ВЕРХ, з подальшою (КР-МН) колонковою флеш-хроматографією з використанням від 4:6 ЕІЮАс/гептан до 10095 ЕОАсС, потім 2095 МеОНнН: 8095 ДХМ, потім преп-»ВЕРХ (Месм/вода, 2 мМ МНаАнНСсО:»). 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,10 (с, 1Н), 8,68 (т,7У -6,0 Гц, 1Н), 8,50 (д, У -41
Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,74 (тд, у) - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,58 - 7,33 (м, 2Н), 7,29 (д, У - 7,9
Гц, 1Н), 7,25 (дд, У - 7,4, 4,9 Гц, 1Н), 7,09 (дд, .) - 6,0, 2,8 Гу, 2Н), 4,49 (д, У 6,0 Гу, 2Н), 4,19 (т, 96,2 Гу, 2Н), 3,00 - 2,93 (м, 4Н), 2,91 (т,9 -6,2 Гц, 2Н), 2,05 (с, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 390,2 (МАНІ 1-(2-Щ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-ілуметил/|-1 Н-піразол- 4-карбоксамід тетрагідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 111)
Е (в)
А зді Д м
НМ
АНСІ
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 7, 1-(2-аміноетил)-М-|(З-фторпіридин- 2-ілуметил|-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (260) (0,7 г, 2,08 ммоль), 2-(2-хлоретил)- 1Н-бензимідазол (0,451 г, 2,499 ммоль) і ОІРЕА (5,4 мл, 31,23 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 3090 протягом б днів дали продукт у формі вільної основи (63 мг) після очищування методом колонкової хроматографії на силікагелі (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-40956 МеОнН/ЕЮАсС), з подальшою основною преп-ВЕРХ. Продукт у формі вільної основи розчиняли в Меон (3 мл) і 12 М НС (2 мл) за кімнатної температури на 2 години, отримуючи указану в заголовку сполуку (65 мг, 5,695) у вигляді коричневої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б Ім. д.| - 8,46 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,81 (дд, у) - 6,2, 3,2 Гц, ЗН), 7,63 (дд, У - 6,2, 3,1 Гц, ЗН), 4,78 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,72 (д, У - 7,6 Гц, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 408,2 (МАНІ 1-(2-Щ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-М-5Н,бН,7Н-циклопента|Цб|піридин- 7-іл)- 1Н-піразол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 131) о сх Се пе Н М
М зад ди а
НМ
ЗНеСЇ
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 7, 1-(2-аміноетил)-М-(5Н,бНн,7Н- циклопента|р|піридин-7-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (259) (0,2 г, 0,51 ммоль), 2- (2-хлоретил)-1Н-бензимідазол гідрохлорид (0,13 г, 0,61 ммоль) і ОІРЕА (0,44 мл, 2,55 ммоль) в
ДМФА (3 мл) за кімнатної температури протягом 72 годин, потім при 402 протягом 21 години дали продукт у формі вільної основи (55 мг) після очищування методом основної преп-ВЕРХ.
Продукт у формі вільної основи потім розчиняли в Меон (3 мл) і 12 М НОСІ (0,5 мл) за кімнатної температури на 2 години, отримуючи указану в заголовку сполуку (0,049 г, 1895) у вигляді коричневої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,60 (д, У - 5,2 Гу, 1Н), 8,51 (д, У - 6,8 Гц, 1Н),
Зо 8,31 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,95 - 7,91 (м, 1Н), 7,83 - 7,79 (м, 2Н), 7,65 - 7,62 (м, 2Н), 5,80 (т, 9У - 8,5
Гу, 1ТН), 4,68 - 4,64 (м, 2Н), 3,77 - 3,70 (м, 6Н), 3,34 (д, у - 3,3 Гц, 1Н), 3,23 - 3,17 (м, 1Н), 2,83 - 2,15 (м, 1Н), 2,39 - 2,30 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4: 416,1 (МАНІ 1-(2-Щ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-хлорпіридин-2-ілуметилід|-1 Н-піразол- 4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 144)
СІ Ге)
РАІ Б дк а
НМ і
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 7, 1-(2-аміноетил)-М-(З-хлорпіридин- 2-ілуметил|-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (261) (0,45 г, 1,28 ммоль), 2-(2-хлоретил)-
1Н-бензимідазол (0,28 г, 1,53 ммоль) і ОІРЕА (3,3 мл, 19,14 ммоль) в ДМФА (7 мл) за кімнатної температури протягом 66 годин, потім при 40"С протягом 90 годин, дали вказану в заголовку сполуку (112 мг, 2195) у вигляді безбарвної плівки після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0О-1095 МеОН/ДХМ), з подальшою основною преп-
ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б |м.д.| - 12,10 (с, 1Н), 8,52 - 8,44 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,92 (дд, У - 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,55 - 7,38 (розшир.м, 2Н), 7,37 (дд, У - 8,1, 4,7 Гц, 1Н), 7,13 - 7,07 (м, 2Н), 4,63 (д, У - 5,7 Гц, 2Н), 4,20 (т, У - 6,2 Гц, 2Н), 2,99 - 2,93 (м, 4Н), 2,93 - 2,89 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/4|: 424 1 МАНІ" 1-(2-Щ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)уметилі/-3- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 162)
Е (в) . Н
М я кед дощ дак
НМ і
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 8, ОВИи (62,94 мкл, 0,42 ммоль), 1-(2- аміноетил)-М-(3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (263) (81905, 140 мг, 0,28 ммоль) і М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (52,84 мг, 0,27 ммоль) в Месм (5 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали залишок (0,160 г) у вигляді суміші моно:біс-алкільованих (1:1) адуктів.
Отриманий залишок розчиняли в АСОН (4 мл). Добавляли залізо (0,03 г), і реакційну суміш нагрівали при 807С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли водою (5 мл). Суміш охолоджували в крижаній бані і підлужували до рН 12 за допомогою 10 М розчину
Маон. Добавляли воду (10 мл), і отриману суміш екстрагували сумішю СНСІз:ІПС (471, 4 х 30 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Маг50»4), фільтрували і випаровували. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 5-1095 Меон/дхм, потім 0- 1095 7 М МНз в Меон/дхмМ), з подальшим очищенням методом основної преп-ВЕРХ, дали вказану в заголовку сполуку (19 мг, 13,995) у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 м. д.| - 12,11 (розшир.с, 1Н), 8,69 (т, /- 5,6 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,42 - 8,35 (м, 1Н), 7,74 - 7,65 (м, 1Н), 7,52 - 7,36 (розшир.м, 2Н), 7,43 - 7,37 (м, 1Н), 7,15 - 7,06 (розшир.м, 2Н), 4,59 - 4,55 (м, 2Н), 4,26 (т, /- 6,1 Гц, 2Н), 3,02 - 2,94 (м, АН), 2,94 - 2,89 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/4|: 476.2 (МАНІ
Етил 1-(2-(бензилокси)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-карбоксилат (268) 6) кох -к рда:
Бензил бромацетат (2,82 мл, 18 ммоль) добавляли каплями в крижану суспензію етил 1Н- піразол-4-карбоксилату (2,3 г, 16 ммоль) і К2СОз (3,4 г, 25 ммоль) в ДМФА (20 мл). Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Отриману суміш розбавляли додаванням диетилового ефіра (100 мл) і промивали водою (2 х 40 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (5 х 20 мл). Органічну фазу висушували (Ма»5Ох), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0-10096 ДХМ/гептан дали вказану в заголовку сполуку (1,57 г, 33905) у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): 6 (м.д.| - 8,01 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,44 - 7,32 (м, 5Н), 5,24 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 4,32 (кв, У - 7.1 Гц, 2Н), 1,37 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 288,95 МАНІ" 2-(Д-(Етоксикарбоніл)-1 Н-піразол-1-іл|оцтова кислота (269) 6) що
Су 6)
Суспензію етил 1-(2-(бензилокси)-2-оксоетил|-1Н-піразол-4-карбоксилату (268) (1,57 г, 5,44 ммоль) і паладію на вуглеці (1095 вес., 0,590 г, 0,55 моль) в ЕН (50 мл) перемішували в атмосфері водню 2,5 години. Отриману суміш фільтрували крізь шар целіту, і отриманий залишок промивали Меон. Об'єднані фільтрати випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (0,99 мг, 9295) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б (м.д.| - 8,07 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,34 (кв, У - 71 Гу, 2Н), 1,37 (т, у - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 198,9 (МАНІ
Етил 1-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етилікарбамоїл)метил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (270) 6) во Н сад ук "З
Аналогічно до загальної методики 6, НАТИи (1,1 г, 2,88 ммоль), 2-(4-(етоксикарбоніл)-1 Н- піразол-1-іл)|!оцтова кислота (269) (0,476 г, 2,4 ммоль), 2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетан-1-амін дигідрохлорид (0,62 г, 2,64 ммоль) і СІРЕА (1,67 мл, 9,61 ммоль) в ТГФ (30 мл) за кімнатної температури протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,676 г, 8295) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (евлюювання в градієнті 0-896о МЕеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б |м.д.| - 8,01 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,36 (м, ЗН), 4,90 (с, 2Н), 4,28 (кв, у - 7,1 Гц, 2Н), 3,80 (кв, У - 5,9 Гц, ЗН), 3,39 (т, У - 5,9 Гц, 2Н), 1,34 (ту - 71
Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 3421 (МАНІ 1-42-(1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етилІікарбамоїл)метил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота (271) 6) ака Н є ух ше
Аналогічно до загальної методики 5, етил 1-"42-(1Н-1,3-бензодіазол-2- іл)етилікарбамоїл)метил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (270) (667 мг, 1,95 ммоль) і ГІОН (140 мг, 5,85 ммоль) в суміші ТГФ/вода (30 мл/4 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали сиру указану в заголовку сполуку (420 мг) у вигляді білого залишку.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 314 МАНІ" 1-412-(1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етилІікарбамоїл)метил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метилі-! Н- піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 117)
Е (6)
Хе ка Н со -6 У ше гне
Аналогічно до загальної методики б, сира 1-442-(1Н-1,3-бензодіазол-2- іл)етилІкарбамоїл)метил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота (271) (200 мг), (3З-фторпіридин-2- ілуметанамін дигідрохлорид (Аг) (140 мг, 0,7 ммоль), ОІРЕА (0,44 мл, 2,55 ммоль) і НАТИ (290 мг, 0,76 ммоль) в ТГФ (10 мл) і ДМФА (2 мл) дали вказану в заголовку сполуку у вигляді вільної основи після очищування методом колонкової рфлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0- 2096 Меон/дхмМ), з подальшою основною преп-ВЕРХ. Отриману вільну основу переводили в ди-НСЇ сіль (28 мг, 995) після реакції з 12М НСЇІ (1 мл) в Мен (5 мл). 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б (м.д.| - 8,49 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,00 - 7,92 (м, 2Н), 7,76 (дт, у) - 6,7, 3,4 Гц, 2Н), 7,67 (дт, У - 8,8, 4,68 Гц, 1Н), 7,59 (дт, у) - 6,2, 3,4 Гц, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 4,79 (д, У - 1,4 Гц, 2Н), 3,77 (т, у - 6,4 Гц, 2Н), 3,39 (т, У - 6,4 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/4|: 422.2 МАНІ"
Приведена вище Загальна схема 15: 1-1-КТрет-бутгокси)карбоніл|піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (272) 6) юю ве
М
Етил 1ТН-піразол-4-карбоксилат (02 Г, 1,427 ммоль), трет-бутил 4-
Іметилсульфоніл)окси|піперидин-1-карбоксилат (0,362 г, 1,296 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемішували 5 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і порціями добавляли Ман (0,234 г, 5,85 ммоль). Коли припиняв виділятися газ, реакцію нагрівали при 50"7С протягом 26 годин. Реакційну суміш охолоджували, гасили водою (15 мл) і випаровували насухо. Добавляли воду (40 мл), і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 15 мл). Водний шар підкисляли насиченим розчином КНБЗО»х до рН 3 і екстрагували етилацетатом (4 х 20 мл). Об'єднані органічні шари висушували (М9505), фільтрували і випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку (0,331 г, 7995) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): б м.д.| - 8,29 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 4,44 - 4,36 (м, 1Н), 4,08 - 3,97 (м, 2Н), 2,89 (с, 2Н), 2,01 - 1,95 (м, 2Н), 1,79 (кв.д, у) - 12,4, 4,4 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 318,0 (М-Ма|"
Трет-бутил 4-(4-Ц(3-фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1Н-піразол-1-іл) піперидин-1- карбоксилат (273)
Е (в)
М взІ чі
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 1-11-Ктрет-бутокси) карбоніл|піперидин-4-ілІ-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (272) (301 мг, 1,02 ммоль), 3- фторпіридин-2-ілуметанамін дигідрохлорид (А2) (358 мг, 1,53 ммоль), ОСІРЕА (0,8 мл), НАТО (581 мг, 1,53 ммоль) в ТГФ (15 мл) і ДМФА (З мл) дали вказану в заголовку сполуку (315 мг, 6595) у вигляді скловидної твердої речовини після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 20-10095 Е(Ас/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб6, 500 МГц): б (м.д.) - 8,51 (т, у - 5,7 Гц, 1Н), 8,37 (дт, у) -4,611,5 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,71 - 7,64 (м, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 1Н), 4,57 (дд, У - 5,7, 1,5 Гц, 2Н), 4,44 - 4,32 (м, 1Н), 4,04 - 3,96 (м, 2Н), 2,89 (розшир.с, 2Н), 2,01 (с, 2Н), 1,74 (кв.д, у) - 12,4, 4,4 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 404,1 (МАНІ
Зо М-КЗ-Фторпіридин-2-іл)метил|-1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид 274
Ї і Е 6)
Хе ув іще)
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, 12М НСЇІ (1,1 мл) і трет-бутил 4-(4- ((3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1 Н-піразол-1-іл)/упіперидин-1-карбоксилат (273) (315 мг, 0,664 ммоль) в Меон (4 мл) при 35"С протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (277 мг) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 500 МГц): 6 (м.д.| - 8,54 - 8,47 (м, 1Н), 8,22 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 8,00 - 8,11 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,69 - 7,78 (м, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,66 - 4,56 (м, 1Н), 3,56 (дт, / - 13,1, 3,4 Гц, 2Н), 3,22 (тд, у) - 12,8, 3,4 Гц, 2Н), 2,38 - 2,19 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 304 МАНІ" 1-1-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)піперидин-4-іл|-М-((З-фторпіридин-2-ілуметилі/|-1 Н- піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 150)
Е (9)
ЧхЙ М й М сСеге-о ук а
Аналогічно до загальної методики 7, 2-(хлорметил)-1Н-бензимідазол (71 мг, 0,424 ммоль),
М-КЗ-фторпіридин-2-іл)метил|-1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід (274) (99 мг, 0,326 ммоль) і ОІРЕА (0,171 мл, 0,98 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 30"С протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (21 мг, 1595) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-»ВЕРХ, з подальшим очищенням методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-
МН, елюювання в градієнті 0-2095 МеОНн/ ЕОАсС). 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 Ім.д.| - 12,28 (с, 1Н), 8,52 (т,9У - 5,7 Гц, 1Н), 8,37 (дт, У - 4,6, 1,5 Гу, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,71 - 7,65 (м, 1Н), 7,54 (розшир.с, 1Н), 7,44 (розшир.с, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 1Н), 7,14 (розшир.с, 2Н), 4,58 (дд, У - 5,7, 1,6 Гц, 2Н), 4,26 - 4,12 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 2,95 (д, У - 12,0 Гц, 2Н), 2,32 - 2,23 (м, 2Н), 2,05 - 1,94 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/24|: 4343 МАНІ" 1-1-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетил|піперидин-4-іл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметилі/|-1 Н- піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 198)
Е в)
М себе
М М М
Н
Аналогічно до загальної методики 8, ОВО (0,28 мл, 1,89 ммоль), М-(З-фторпіридин-2- ілуметилі|-1-(піперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід дигідрохлорид (274) (248 мг, 0,47 ммоль) і М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (154 мг, 0,8 ммоль) в МесмМм (10 мл) за кімнатної температури протягом 17 годин дали цільовий інтермедіат (200 мг, 8295) після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-2595 Меон/коОАс), з отриманням указаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 496,1 (МАНІ
Отриманий інтермедіат потім реагував з порошком заліза (87 мг, 1,56 ммоль) в АСОН (З мл) при 80"С протягом 1,5 годин, даючи указану в заголовку сполуку (72 мг, 3395) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні 0 - 2096 МеОонН/ДХМ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 (м.д.| - 12,14 (с, 1Н), 8,51 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,38 (дт, У - 4,6, 1,5 Гу, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,72 - 7,65 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,46 - 7,37 (м, 2Н), 7,11 (д, У - 5,1 Гц, 2Н), 4,58 (дд, у) - 5,7, 1,6 Гц, 2Н), 4,22 - 4,12 (м, 1Н), 3,07 - 2,96 (м, 4Н), 2,82(т,9 2: 7,5
Гц, 2Н), 2,23 - 2,14 (м, 2Н), 2,05 - 1,97 (м, 2Н), 1,95 - 1,86 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 448,3 МАНІ"
Зо Трет-бутил 3-Ц4-(етоксикарбоніл)-1 Н-піразол-1-іл|метил)піперидин-1-карбоксилат (275)
ІФ) вої
М вх
Етил 1Н-піразол-4-карбоксилат (334 мг, 2,38 ммоль), трет-бутил 3-(гідроксиметил) піперидин-1-карбоксилат (667 мг, 3,1 ммоль) і трифенілфосфін (1,25 г, 4,8 ммоль) розчиняли в
ТГФ (30 мл) і охолоджували на крижаній бані. Добавляли каплями ОІАО (0,94 мл, 4,8 ммоль).
Суміш перемішували при нагріванні до кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли додаванням етилацетату (80 мл) і промивали насиченим водним розчином
Мансо:з (50 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (50 мл). Органічну фазу висушували (Маг2504), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш- хроматографії при елююванні в градієнті 0-4095 Е(Ас/гептан дало сиру указану в заголовку сполуку (2,23 г) у вигляді безбарвної олії. Сирий продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 338,15 ІМ-ААНІ: 1-41-КТрет-бутокси)карбоніл|піперидин-3-ілуметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота (276) (в) ся
М
"З
МВОс
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 5, трет-бутил 3-Ц4-(етоксикарбоніл)- 1Н-піразол-1-іл|метил)піперидин-1-карбоксилат (275) (2,23 г, 4,69 ммоль, 7195 чистоти) і ГіОН (1,12 г, 0,05 моль) в суміші ТГФ/вода (20 мл/20 мл) дали сирий продукт (638 мг, 1695, 3890 чистоти) у вигляді безбарвної олії.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 310,05 (МАНІ:
Трет-бутил. 3-(4-Щ((3-фторпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-1 Н-піразол-1-ілуметил| піперидин- 1-карбоксилат (277) е (в)
Сея среоюу
МВос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 1-(1-Ктрет-бутокси) карбоніл|піперидин-3-ілуметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (276) (0,638 г, 2,06 ммоль), (3- фторпіридин-2-ілуметанамін дигідрохлорид (А2) (0,451 г, 2,27 ммоль), ОІРЕА (1,26 мл, 7,2 ммоль) і НАТИи (1,18 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (40 мл) і ДМФА (5 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (0,348 г, 3295, 7995 чистоти) у вигляді гігроскопічної жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095
ЕЮОАс/гептан, потім 4-895 МеОН/ЕЮАсС).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 418,15 (МАНІ:
М-КЗ-Фторпіридин-2-іл)метил|-1-(піперидин-3-ілметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (278) й (в)
З оиве; се йо
МН
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, трет-бутил 3-((4-Ц1(3-фторпіридин-2- іл)уметилікарбамоїл)-1Н-піразол-1-іл)уметил|піперидин-1-карбоксилат (277) (348 мг, 0,83 ммоль) і 12 М НС (0,69 мл) дали вказану в заголовку сполуку (182 мг, 6495) у формі вільної основи після очищування на 5СХ-2 картриджі з промиванням ДХМ і Меон, потім елююючи 7н. розчином аміаку в Меон. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б м.д.| - 8,36 (дт, у) - 4,7, 1,1 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,60 (ддд, У - 9,8, 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,39 (дт, у - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 4,73 (д, у - 1,5 Гц, 2Н), 4,18 (тд, У - 7,1, 2,6 Гц, 2Н), 3,29 - 3,22 (м, 1Н), 3,19 - 3,13 (м, 1Н), 2,81 (тд, У - 12,5, 3,1 Гц, 1Н), 2,70 (т,уУ - 12,1 Гу, 1Н), 2,42 - 2,30 (м, 1Н), 1,94 - 1,85 (м, 1Н), 1,83 - 1,66 (м, 2Н), 1,35 - 1,22 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 318,10 (МАНІ: 1--31-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)піперидин-3-іл|Іметил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метилі|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 153)
Е (в)
З ах
Сея вт пе; ук "о
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 7, М-(З-фторпіридин-2-іл)метилі|-1- (піперидин-3-ілметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід (278) (180 мг, 0,57 ммоль), 2-(хлорметил)-1 Н- 1,3-бензодіазол (189 мг, 1,13 ммоль) і ОІРЕА (180 мг, 1,4 ммоль) в ДМФА (8 мл) дали вказану в заголовку сполуку (66 мг, 2595) після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 Ім.д.| - 12,20 (с, 1Н), 8,54 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,37 (дт, У - 4,6, 1,2 Гу, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,71 - 7,65 (м, 1Н), 7,53 (д, у - 7,4 Гц, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 2Н), 7,18 - 7,07 (м, 2Н), 5,75 (с, ОН), 4,60 - 4,54 (м, 2Н), 4,12 - 3,99 (м, 2Н), 3,67 (кв, у - 14,0 Гц, 2Н), 2,71 - 2,62 (м, ЗН), 2,17 - 2,04 (м, 2Н), 1,96 (т, У - 10,4 Гц, 1Н), 1,67 - 1,58 (м, 1Н), 1,54 - 1,38 (м, 2Н), 1,05 - 0,91 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 448,3 МАНІ"
Етил 1-41-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-ілуметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (279) 6) во
Шк
МВос
Етил 1Н-піразол-4-карбоксилат (0,55 г, 3,92 ммоль), трет-бутил 3-(бромметил) азетидин-1-
карбоксилат (0,982 г, 3,92 ммоль) і карбонат калію (1,08 г, 8 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Отриману суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (4 х 50 мл), висушували (Ма»5О»4), фільтрували і випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (1,33 г) у вигляді блідо-жовтої олії. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): 6 м.д.| - 7,92 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 4,38 - 4,26 (м, 4Н), 4,06 (т, у - 9,0 Гц, 2Н), 3,74 (дд, /-9,0, 51 Гц, 2Н), 3,17 - 3,01 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,37 (т, /- 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 310,15 (МАНІ: 1-41-КТрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-ілуметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (280) 6) еоох
Шк
МВос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 5, ГІОН (2,06 г, 86 ммоль) і етил 1-(1-
Ктрет-бутокси)карбоніл|іазетидин-3-іл)уметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (279) (1,33 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) і воді (30 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,02 г, 8395) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): 6 (м.д.| - 12,31 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 4,36 (д, /- 7,3 Гц, 2Н), 3,94 - 3,81 (м, 2Н), 3,72 - 3,61 (м, 2Н), 3,07 - 2,89 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 304,05 |(М-а-Маї"
Трет-бутил 3-(4-((3-фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1 Н-піразол-1-іл)уметилі азетидин- 1- карбоксилат (281) й (о) з ух 29 МВос
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 6, 1-(1-Ктрет-бутокси) карбоніл|азетидин-3-ілуметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота (280) (500 мг, 1,78 ммоль), (3- фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (389 мг, 1,96 ммоль), ОІРЕА (1,1 мл, 6 ммоль) і
НАТИ (740 мг, 2 ммоль) в ДХМ (30 мл) дали вказану в заголовку сполуку (624 мг, 89905) у вигляді безбарвної олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 50 - 10095 ЕоАс/гептан, потім 0 - 1095 МеОН/ЕЮАс. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): б |м.д.| - 8,32 (дт, У - 4,7, 1,1 Гу, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,24 - 7,20 (м, 1Н), 4,71 (дд, У -:4,5,1,3 Гц, 2Н), 4,27 (д, У - 7,6 Гц, 2Н), 3,97 (т, у г 8,6 Гц, 2Н), 3,66 (дт, у) - 7,6, 3,9 Гц, 2Н), 3,02 - 2,98 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Зо ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 390,1 (МАНІ 1-(Азетидин-3-ілметил)-М-|((3З-фторпіридин-2-ілуметилі/|-1 Н-піразол-4-карбоксамід (282) й (в) фа сок йк
МН
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 2, трет-бутил 3-((4-Ц1(3-фторпіридин-2- іл)уметилікарбамоїл)-1Н-піразол-1-іл)уметиліазетидин-1-карбоксилат (281) (624 мг, 1,6 ммоль) і 12 М НС (2 мл) в Меон (20 мл) дали вільну основу указаної в заголовку сполуки (248 мг, 54905) у вигляді білої твердої речовини після очищування на 5СХ-2 картриджі, з промиванням ДХМ і
Меон, потім елююючи 7н. розчином аміаку в меон. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): 6 м.д.| - 8,42 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,44 (т,
У -9,3 Гц, 1Н), 7,34 - 7,25 (м, 1Н), 4,81 (д, У -4,2 Гц, 2Н), 4,42 (д, у) - 7,4 Гц, 2Н),3,82(т,9-8,2
Гц, 2Н), 3,55 - 3,47 (м, 2Н), 3,28 (м.1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 290 (МАНІ: 1-31-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)азетидин-3-іл|метил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі|д-1 Н- піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 187)
Е (в)
Ха ие; ее йк кед
М
Н
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 1-(азетидин-З3-ілметил)-М-(З3- фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н-піразол-4-карбоксамід (281) (50 мг, 0,17 ммоль), 1Н-бензимідазол- 2-карбальдегід (37,9 мг, 0,26 ммоль), ОІРЕА (0,06 мл, 0,34 ммоль) і Мд5Ох (300 мг) в меОнН (5 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин, з подальшим додаванням Мавна» (7 мг, 0,17 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (32 мг, 43965) у вигляді світло-жовтої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 м. д.| - 12,08 (с, 1Н), 8,54 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,37 (дт, У - 4,6, 1,4 Гу, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,68 (ддд, У - 101, 8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,47 (с, 2Н), 7,40 (дт, у - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,15 - 7,10 (м, 2Н), 4,57 (дд, У - 5,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,35 (д, У - 7,5 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,38 (т, у - 7,5 Гц, 2Н), 3,12 - 3,05 (м, 2Н), 2,89 - 2,79 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4201 МАНІ: 1-41-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|азетидин-3-ілуметил)-М-|((З-фторпіридин-2-ілуметилі- 1Н-піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 1921
Е (в)
Же
Шк
М ту, "З
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 8, 1-(азетидин-З3-ілметил)-М-(З3- фторпіридин-2-ілуметил|-1Н-піразол-4-карбоксамід (281) (200 мг, 0,9 ммоль), М-(2- нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (139,5 мг, 0,73 ммоль) і ОВИи (0,12 мл, 0,83 ммоль) в МесМм (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (130 мг) в АСОН (3 мл).
Очищування методом основної преп-»ВЕРХ з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-2095 Меон/дхмМ) дало указану в заголовку сполуку (67 мг, 2595) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б м.д.| - 8,36 (дт, у) - 4,5, 1,3 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,61 (ддд, у - 9,8, 8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,52 (тд, -6,1, 3,1 Гц, 2Н), 7,40 (дт, У - 8,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,24 - 7,17 (м, 2Н), 4,73 (д, У - 1,6 Гц, 2Н), 4,37 (д, У - 7,2 Гц, 2Н), 3,45 (т, у - 7,9 Гц, 2Н), 3,14 - 3,07 (м, 2Н), 3,00 (д.кв., У - 13,8, 7,0 Гц, 1Н), 2,94 (с, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 434.2 МАНІ"
Приведена вище Загальна схема 16
Метил 1Н-піразол-4-карбоксилат (282) (в) меої тн зо М 1Н-піразол-4-карбонову кислоту (20 г, 178,4 ммоль) і сірчану кислоту (39,65 мл) в Меон (200 мл) нагрівали при 70"С протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і випаровували у вакуумі. Добавляли водний розчин Маон доводячи рН до -6.
Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл), і об'єднані органічні екстракти висушували (М9505), фільтрували і випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (18,5 г, 7895) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСіз, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,10 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 126,85 МАНІ"
Метил 1-П1-(дифенілметил)азетидин-3-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат (283)
ї С меої Зх шк а;
Суспензію метил 1Н-піразол-4-карбоксилат (282) (3,34 г, 26,8 ммоль), 1- (дифенілметил)азетидин-3-іл метансульфонат (10,93 г, 34,43 ммоль) і карбонат калію (10,98 г, 79 ммоль) в ДМФА (70 мл) нагрівали при 100"С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою (150 мл). Отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 150 мл), об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (5 х 100 мл), висушували (Маг250О54), фільтрували і випаровували у вакуумі. Отриманий залишок очищували флеш-хроматографією крізь шар силікагелю (15 г) (елюювання сумішю 10-2095 ЕОАс/гептан), елюент випаровували у вакуумі, і указану в заголовку сполуку (4,03 г, 4495) отримували у вигляді білої твердої речовини після осадження із суміші ЕЮАс/гептан. 1Н-ЯМР (СОСі», 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,14 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,49 - 7,42 (м, 4Н), 7,36 - 7,17 (м, 6Н), 4,98 (м, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,75 - 3,69 (тд, У - 7,2, 1,5 Гц, 2Н), 3,54 - 3,45 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 348,10 (МАНІ 1-1-(Дифенілметил)азетидин-3-іл|-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (284) ї С
М М
7
Аналогічно до загальної методики 5, метил 1-|1-(дифенілметил)азетидин-3-іл|-1 Н-піразол-4- карбоксилат (283) (2,1 г, 6,04 ммоль) і ГІОН (1,45 г, 60 ммоль) в суміші ТГФ/вода (20 мл/20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,95 г, 9395) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСі», 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,15 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,82 - 7,70 (м, 4Н), 7,51 - 7,37 (м, 6Н), 5,65 - 5,55 (м, 1Н), 5,55 - 5,42 (м, 1Н), 4,84 - 4,69 (м, 2Н), 4,39 - 4,25 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 334,1 (МАНІ 1-1-(Дифенілметил)азетидин-3-іл|-М-(3-фторпіридин-2-іл)метилі|-1 Н-піразол-4-карбоксамід (285)
ФО; С 7 М са
Се оо
Аналогічно до загальної методики 6, 1-/1-(дифенілметил)азетидин-3-іл|-1 Н-піразол-4- карбонова кислота (284) (1,18 г, 2,46 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)метанамін дигідрохлорид (Аг) (0,587 г, 2,95 ммоль), ПІРЕА (1,71 мл, 9,82 ммоль) і НАТИи (1,21 г, 3,19 ммоль) в ТГФ (50 мл) і
Зо ДМФА (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,06 г, 8295) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 60-10090
ЕКОАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): б м.д.| - 8,59 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,37 (д, У - 4,6
Гц, 1ТН), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (т, У - 9,3 Гц, 1Н), 7,47 (м, 4Н), 7,39 (м, 1Н), 7,29 (т, У - 7,6 Гц, 4Н), 7,19 (т, У - 7,3 Гц, 2Н), 5,04 (п, У - 6,8 Гц, 1Н), 4,62 - 4,56 (м, ЗН), 3,59 (т, у - 7,7 Гц, 2Н), 3,35 (с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 442,15 МАНІ:
М-5Н,6Н,7Н-циклопента|Б|піридин-7-іл)-1-/1-(дифенілметил)азетидин-3-іл|-1 Н-піразол-4- карбоксамід (286) ї / с ше о
Аналогічно до загальної методики 6 1-/1-(дифенілметил)азетидин-3-іл|-1 Н-піразол-4-
карбонова кислота (284) (500 мг, 1,5 ммоль), 5Н,бН,7Н-циклопента(б|Іпіридин-7-амін дигідрохлорид (404 мг, 1,95 ммоль), ОБІРЕА (0,86 мл, 5 ммоль) і НАТИ (0,74 г, 2 ммоль) в ДХМ (20 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (949 мг) у вигляді білого залишку, який використовували в наступній стадії без додаткового очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 450,15 (МАНІ: 1-(Азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н-піразол-4-карбоксамід (287) е (в) й: 1-П-(дифенілметил)азетидин-3-іл|-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н-піразол-4-карбоксамід (285) (1,06 г, 2,01 ммоль) і Ра/С (1095) (0,20 г, 0,201 ммоль) суспендували в ЕЮН (11 мл).
Добавляли розчин ТЕА (0,849 мл, 6,04 ммоль) і мурашиної кислоти (0,228 мл, 6,04 ммоль) в
ЕЮН (11 мл), і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні 2 години. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар целіту, і отриманий залишок промивали МеонН (10 мл). Фільтрат випаровували у вакуумі, отримуючи сирий продукт.
Очищування на картриджі ЗСХ-2, промивання ДХМ і МеонН, і елюювання 7 н. розчином аміаку/Меон дали вказану в заголовку сполуку (0,354 г, 5695) у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б м.д.| - 8,57 (т, У - 5,6 Гу, 1Н), 8,37 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,72 - 7,65 (м, 1Н), 7,40 (дд, У - 8,5, 4,3 Гц, 1Н), 5,18 (п, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,58 (дд, У - 5,6,1,4 Гц, 2Н), 3,84 (т, - 7,7 Гц, 2Н), 3,73 (т, - 81 Гу, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 276,1 (МАНІ 1-(Азетидин-3-іл)-М-Т5Н,6Н,7Н-циклопента|В|піридин-7-ілІ-1 Н-піразол-4-карбоксамід (288) аж х а УС тн
М
Сирий М-(5Н,бН,7Н-циклопента||піридин-7-іл)-1-/1-(дифенілметил)азетидин-3-ілц|-1 Н- піразол-4-карбоксамід (286) (949 мг) і паладій (10 вес.95 на вуглеці, 0,12 г, 0,11 ммоль) суспендували в ЕН (20 мл). ТЕА (454 мкл, З ммоль), добавляли мурашину кислоту (125 мкл,
З ммоль) в ЕН (20 мл), і отриману суміш нагрівали при кип'ятінні 1 годину. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували крізь шар целіту. Отриманий залишок промивали МеоОнН, і об'єднані фільтрати випаровували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в мінімальній кількості МеонН і очищували пропусканням крізь картридж 5СХ-2, промиваючи ДХМ їі Меон і елююючи 7 н. розчином аміаку в Меон. Випаровування елюента
Зо дало указану в заголовку сполуку (342 мг, кільк.) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): б |м.д.| - 8,40 - 8,34 (м, ЗН), 7,94 (с, 1Н), 7,68 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,22 (дд, У - 7,6, 4,9 Гц, 1Н), 5,48 - 5,40 (м, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 3,88 - 3,81 (м, 2Н), 3,78 - 3,71 (м, 2Н), 2,98 (ддд, .) - 16,0, 8,9, 3,0 Гц, 1Н), 2,86 (дт, У - 16,0, 8,3 Гц, 2Н), 2,47 (дд, у) - 6,5, 4,68 Гу, 1Н), 1,95 - 1,84 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 284,05 ІМ.-НІ: 1-1-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)азетидин-3-іл|-М-(3-фторпіридин-2-іл)метилі-1 Н- піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 136) е (в)
С о ум
НМ й
Аналогічним чином, застосовуючи Загальну методику 3, 1-(азетидин-3-іл)-М-(З- фторпіридин-2-ілуметил|-1 Н-піразол-4-карбоксамід (287) (196 мг, 0,71 ммоль), 1Н-1,3- бензодіазол-2-карбальдегід (125 мг, 0,85 ммоль) і Ма5О» (100 мг) в МеонН (8 мл) за кімнатної температури протягом З днів, з Подальшим додаванням Мавнае (81 мг, 2,1 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (82 мг, 2895) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б |м.д.| - 12,32 (с, 1Н), 8,58 (т, У - 5,7 Гу, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,39 - 8,37 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,69 (ддд, у - 10,0, 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,61 - 7,45 (м, 2Н), 7,40 (дт, т 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,17 - 7,10 (м, 2Н), 5,06 (м, 1Н), 4,59 (дд, у 2 5,7, 1,5 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,85 - 3,81 (м, 2Н), 3,61 - 3,57 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 406,2 (М-АНІ:
1-1-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)летиліазетидин-3-ілІ-М-((3-фторпіридин-2-іл)метилі-! Н- піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 167) й (в) 07» се я я
Со о о ї
Аналогічно до загальної методики 8, 1-(азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1 Н- піразол-4-карбоксамід (287) (364 мг, 1,32 ммоль), ЛА-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (254 мг, 1,32 ммоль) і ОВИ (0,197 мл, 1,32 ммоль) в Месм (12 мл) дали сирий проміжний продукт, який потім вводили в реакцію з АСОН (8 мл) і порошком заліза (62 мг), отримуючи указану в заголовку сполуку (104 мг, 43 95) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,15 (с, 1Н), 8,56 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, у - 4,6
Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,71 - 7,65 (м, 1Н), 7,49 (розшир.с, 1Н), 7,45 - 7,37 (м, 2Н), 7,14 - 7,07 (м, 2Н), 4,98 (п, У - 6,68 Гц, 1Н), 4,59 - 4,56 (м, 2Н), 3,69 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 3,38 (т, 9 - 7,3
Гц, 2Н), 2,94 (т, у - 7,1 Гц, 2Н), 2,85 (т, У - 7,0 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 420,3 М-ААНІ: 1-41-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілуетиліазетидин-3-ілІі-М-5Н,6Н,7Н-циклопента|Цб|піридин- 7 - іл)У1 Н-піразол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 191) в)
Сукня -м НН о і т ї
Аналогічно до загальної методики 8, 1-(азетидин-3-іл)-М-(5Н,бН,7Н-циклопента|р|піридин- 7- іл)! Н-піразол-4-карбоксамід (288) (342 мг, 1,21 ммоль), М-(2-нітрофеніл) проп-2-енамід (0) (244 мг, 1,27 ммоль) і ОВИ (0,22 мл, 1,5 ммоль) в МесмМ (10 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (170 мг, З ммоль) в АСОН (4 мл), даючи указану в заголовку сполуку (145 мг, 4495) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-2090 меон/удхм). 1Н-ЯМР (Метанол-а4, 500 МГц): б Ім.д.| - 8,37 (д, У - 5,0 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,78 - 7,73 (м, 1Н), 7,52 (дд, у) - 5,4, 3,0 Гц, 2Н), 7,30 (дд, у) - 7,6, 5,0 Гц, 1Н), 7,24 - 7,18 (м, 2Н), 5,56 (т, у) - 8,2 Гц, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 3,86 (тд, У - 7,3, 1,6 Гц, 2Н), 3,64 - 3,58 (м, 2Н), 3,11 - 3,07 (м, ЗН), 3,03 - 2,92 (м, ЗН), 2,69 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 428.2 МАНІ"
Зо Приведена вище Загальна схема 18:
Трет-бутил 2-(ціанометил)-1Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (296) во й М
М 7» 2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)ацетонітрил (1 г, 6,36 ммоль) і ТЕА (887 мкл, 6,36 ммоль) розчиняли в ТГФ (20 мл) і добавляли ВОС ангідрид (1,64 г, 7,51 ммоль). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в хлороформі і промивали 1М водним розчином НОСІ (50 мл), насиченим водним розчином МанНсСоОз (50 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (50 мл). Органічну фазу висушували (Маг»50О4), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 10-3095 ЕІОАс/гептан дала указану в заголовку сполуку (923 мг, 5695) у вигляді помаранчевої твердої речовини після розтирання в суміші ДХМ/гептан. 1Н-ЯМР (СОСі»з, 250 МГц): 6 І|м.д.| - 8,00 - 7,91 (м, 1Н), 7,84 - 7,74 (м, 1Н), 7,48 - 7,36 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 1,77 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 158,35 |М--Н-Восі|"
Трет-бутил 2-(2-Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (297)
во зем
В;
Суспензію трет-бутил 2-(ціанометил)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилату (296) (597 мг, 2,32 ммоль), ТЕА (258 мг, 2,55 ммоль), ВосгО (557 мг, 2,55 ммоль) і Ра (10 вес.9о на вуглеці, 247 мг, 0,23 ммоль) в ЕН (20 мл) перемішували в атмосфері водню 16 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту, і отриманий залишок промивали Меон і 7н. розчином аміаку в
Меон. Об'єднані фільтрати випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш- хроматографії при елююванні в градієнті 0-6095 Е(Ас/гептан дало указану в заголовку сполуку (748 мг, 8995) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): б (м.д.| - 7,99 - 7,90 (м, 1Н), 7,75 - 7,67 (м, 1Н), 7,39 - 7,31 (м, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 3,76 (кв, у - 5,7 Гц, 2Н), 3,36 (т, У - 5,7 Гц, 2Н), 1,73 (с, 9Н), 1,43 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 3621 ІМ.--НІ"
Етил 3-(бромметил)-1-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилат (298) (в) вору у і
АМ-М Ве
Етил 1,3-диметил-1Н-піразол-5-карбоксилат (433 мг, 2,57 ммоль), МВ5 (0,623 г, 3,5 ммоль) і
АІЇВМ (40 мг) в ДХЕ (10 мл) нагрівали при 807"С протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0-1095 ЕбО/гептан дало указану в заголовку сполуку (419 мг, 6695) у вигляді білої воскоподібної твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІ», 250 МГц): б (м. д.| - 6,90 (с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,36 (кв, У - 7,1 Гц, ЗН), 4,18 (с,
ЗН), 1,40 (т, 9 - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 246,75 /248,75 МАНІ"
Трет-бутил 2-(2-Мтрет-бутокси)карбоніл|Ц(5-(етоксикарбоніл)-1-метил-1 Н-піразол-3- іл|метилуаміно)етил)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (299) (в) во
ММ м р о р чі т
Трет-бутил 2-(2-Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (298) (263 мг, 0,73 ммоль) в ТГФ (5 мл) охолоджували в крижаній бані. Добавляли Мавн». (6095 в мінеральній олії, 60 мг, 1,5 ммоль), і отриману суміш перемішували протягом 5 мин.
Добавляли етил 3-(бромметил)-1-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилат (297) (90 мг, 0,36 ммоль) в
ТГФ (2 мл), суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 10
Зо мин. Реакцію гасили прикапуванням води, потім додатково розбавляли водою і екстрагували
ДХМ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Маг25О4), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0-8095 ЕОАс/гептан дало указану в заголовку сполуку (126 мг, 6695) у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): 6 (м.д.) - 7,68 - 7,62 (м, 1Н), 7,32 - 7,27 (м, 1Н), 7,18 - 7,13 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,19 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н), 4,09 - 4,06 (м, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 3,18 (дд, у) - 8,4, 6,68 Гц, 2Н), 1,39 (с, 18Н), 1,23 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 528,2 М--НІ" 3-4 Трет-бутокси)карбоніл|(2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|-1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл) етил)аміно)метил)-1-метил-1 Н-піразол-5-карбонова кислота (300)
(в) сл
МАМ м
Ж
7-1
Го) М -А- оо
Аналогічно до загальної методики 5, трет-бутил 2-(2-(трет-бутокси)карбоніл|((5- (етоксикарбоніл)-1-метил-1 Н-піразол-3-ілметилуаміно)етил)-1Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (299) (126 мг, 0,24 ммоль) і ГІОН (17 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) і воді (5 мл) дали вказану в заголовку сполуку (152 мг) у вигляді блідо-жовтої олії.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лтл/4: 500,15 (МАНІ:
Трет-бутил 2-(2-Мтрет-бутокси)карбонілі||(5-(((3-фторпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1- метил-1Н-піразол-3-іл)уметил|аміно)етил)-1 Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (301) й (в)
СОго- -М М- / М ра М
А чі -А о А
Аналогічно до загальної методики б, трет-бутил 2-(2-(трет-бутокси)карбоніл|((5- (етоксикарбоніл)-1-метил-1 Н-піразол-3-ілметилуаміно)етил)-1Н-1,3-бензодіазол-1-карбоксилат (300) (130 мг, 0,26 ммоль), (3З-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (А2) (57 мг, 0,29 ммоль), ОІРЕА (150 мкл, 0,86 ммоль) і НАТИ (119 мг, 0,31 ммоль) в ДХМ (10 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (317 мг, 3095 чистоти) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лтп/4: 608,2 ІМ.--НІ" 3-(Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)/етил))аміно)метил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метил|-1-метил- 1Н-піразол-5-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 220) й (в)
Себе
М М- / тече
М
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|К5-1(3- фторпіридин-2-ілуметиліІкарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3-іл)уметил|аміно)етил)-1 Н-1,3- бензодіазол-1-карбоксилат (301) (3095, 317 мг, 0,16 ммоль) і 12 М НСЇІ (0,63 мл) в Меон (5 мл) при 60"С протягом 15 хвилин дали вказану в заголовку сполуку (44 мг, 6995) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 500МГц): б |м.д.| - 8,93 (м, 1Н), 8,34 (дт, У - 4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,72 - 7,63 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,52 (дд, У - 7,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,43 - 7,33 (м, 1Н), 7,21 - 7,11 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,57 - 4,49 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,05 - 2,96 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/4|: 4081 (МАНІ
Приведена вище Загальна схема 19
Зо Метил 2-бром-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилат (302) (в)
М меог г У-вг
М
Х
В розчин метил 1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилату (5 г, 46,38 ммоль) в ТГФ (100 мл) при перемішуванні добавляли МВ5 (8,25 г, 46,38 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися за кімнатної температури протягом 72 годин. Отриману суміш випаровували, і отриманий сирий залишок розчиняли в Е(ОАс (80 мл), промивали насиченим водним розчином
Маг52Оз (100 мл) і розчином Масон з рН -- 12 (50 мл). Маон розчин екстрагували сумішю 1:4
ІПС : СНСЇ»з (5 х 10 мл), органічні шари поєднували, висушували над Моа5О», фільтрували і випаровували, отримуючи сирий продукт. Очищування методом колонкової хроматографії з градієнтом 0-10095 ЕОАс/гептан дала очищенний продукт, який розчиняли в рН-12 розчині
МмМаон (50 мл) і екстрагували дихлорметаном. Органічні шари поєднували, висушували над
Маз5о», фільтрували і випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку (5,58 г, 7195) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 250 МГц): 6 (м. д.| - 8,08 (с, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 218,8, 220,75 МАНІ"
Метил 2-форміл-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилат (303) (в)
М меог тр У- м оо
Х
В продутий азотом розчин метил 2-бром-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилату (302) (200 мг, 0,91 ммоль) в ТГФф (1 мл) при -402С при перемішуванні добавляли каплями 2М розчин іРГМОСІ в
ТГФ (3,31 мл, 6,62 ммоль). Через 20 хвилин реакційну суміш охолоджували до -789С і добавляли каплями ДМФА (1,08 мл, 13,96 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, через 40 хвилин реакцію гасили насиченим розчином Мансоз (10 мл), отримуючи густу білу емульсію. Отриманий продукт екстрагували етилацетатом (5 х 10 мл).
Об'єднані органічні шари висушували над М9505, фільтрували і випаровували, отримуючи сирий продукт. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з градієнтом 0-7095 ЕАс/гептан дало указану в заголовку сполуку (128 мг, 6695) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 250 МГц): 5 |м.д.| - 9,74 (д, У - 0,7 Гу, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/2|: 168,9 (МАНІ
Метил 2-(1-гідрокси-2-нітроетил)-1-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксилат (304) (в)
М МО, меої тр У
М ОН х
В розчин метил 2-форміл-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилату (303) (523 мг, 1,47 ммоль),
Меон (12 мл) і нітрометану (78,9 мкл, 1,47 ммоль) при перемішуванні краплями добавляли 1М розчин Маон (12 мл), і реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури протягом всього експерименту.
Через 1 годину розчин підкисляли за допомогою 2М НСІ до -рН 4 і випаровували,
Зо видаляючи метанол. Водний шар екстрагували сумішю 1:4 ІПС/СНСІ» (4 х 10 мл), і об'єднані органічні шари висушували над Моа5О5», фільтрували і випаровували, отримуючи сирий продукт, який очищували методом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з градієнтом 0-8095
ЕОАс/гептан, отримуючи кінцевий продукт (165 мг, 3695) у вигляді не зовсім білої олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 Ім.д.| - 7,94 (с, 1Н), 6,35 (д, У - 7,7 Гц, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,13 (дд, У 2 13,3, 4,0 Гц, 1Н), 4,90 (дд, У - 13,3, 9,4 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 229,9 (МАНІ
Метил 1-метил-2-КЕ)-2-нітроетенилі|-1 Н-імідазол-4-карбоксилат (305) (в)
М МО, меої тр У
М
Х
Розчин метил 2-(1-гідрокси-2-нітроетил)-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилату (304) (197 мг, 0,64 ммоль) і оцтового ангідриду (3,5 мл) при перемішуванні нагрівали до 45920. Через 4 години реакційну суміш випаровували, отримуючи жовтий залишок, який розділяли між насиченим водним розчином МансСоОз (20 мл) і ЕІОАс (20 мл). Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (4 х 5 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Ма5оО, фільтрували і випаровували, отримуючи сирий продукт, очищували методом колонкової флеш- хроматографії на силікагелі з градієнтом 20-10095 ЕОАс/гептан, отримуючи цільовий продукт (97 мг, 6095) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 5 Ім.д.| - 8,19 (с, 1Н), 8,02 - 7,93 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,78 (с,
ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 211,9 (МАНІ
Метил 2-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилат (306)
(в)
МмеО М МНВос що г
М
Х
В продутий азотом розчин метил 1-метил-2-КЕ)-2-нітроетенил|-1 Н-імідазол-4-карбоксилату (305) (110 мг, 0,44 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонату (386,5 мг, 1,77 ммоль) і ЕН (5 мл) при перемішуванні добавляли Ра/С (1095) (47,1 мг, 0,04 ммоль). Реакційну суміш продували (х 3) азотом, потім воднем. Через 48 годин реакційну суміш фільтрували в вакуумі крізь скляний фільтр, застосовуючи метанол (20 мл) для промивання осаду на фільтрі, і фільтрат випаровували, отримуючи сирий продукт. Отриманий сирий продукт очищували методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-895 Меон/лдхМм), отримуючи очищенний продукт (75 мг, 2695) у вигляді жовтої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24|: 284 МАНІ 2-(2-Ч«Грет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1-метил-1Н-імідазол-4-карбонова кислота (307) (в)
МНВос но М що г
М
Х
Аналогічно до загальної методики 5, метил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1- метил-1Н-імідазол-4-карбоксилат (306) (0,5 г, 0,79 ммоль) і ГІОН (0,19 г, 7,94 ммоль) в ТГФф (20 мл) і воді (10 мл) дали сирий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (0,703 г, кільк.).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 270,05 МАНІ"
Трет-бутил М-(2-(4-((3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1-метил-1Н-імідазол-2- іл)/етилІкарбамат (308) й (в)
Б М М МНВос
Х
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-1-метил-1 Н- імідазол-4-карбонова кислота (307) (0,703 г, 0,79 ммоль), НАТО (0,604 г, 1,59 ммоль), (3- фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (0,316 г, 1,58 ммоль) і СІРЕА (0,968 мл, 5,56 ммоль) в ТГФ (20 мл) і ДМФА (5 мл) за кімнатної температури протягом З годин дали вказану в заголовку сполуку (0,092 г, 3095) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-996о МеОНнН/ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 378,15 МАНІ" 2-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил|-1-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксамід (309) ій (в) й: М М Мн,
Х
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил о М-(2-(4-(З-фторпіридин-2-
Зо ілуметилІкарбамоїл)-1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)етилікарбамат (308) (94 мг, 0,25 ммоль) і 12М НОСІ (0,415 мл, 4,98 ммоль) в Мен (4 мл) при 409С протягом 2 годин дали продукт (9 мг, 1395) у вигляді коричневої твердої речовини після колонкової флеш-хроматографії з 7М МНаумМеон (х
З).
ВЕРХ-МС (Метод 0): (т/41: 278,05 МАНІ" 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метил/|-1-метил-1 Н- імідазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 210)
Е о М дев х М М М М
Се Н х
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміноетил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метил|-1- метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід (309) (9 мг, 0,032 ммоль), безводний Мод5ЗО4 (150 мг), 1Н- бензимідазол-2-карбальдегід (6,2 мг, 0,042 ммоль) і ОІРЕА (11,3 мкл, 0,065 ммоль) в мМеон (2 мл) протягом 72 годин, після додавання Мавн»х (1,8 мг, 0,049 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (4,1 мг, 3095) у вигляді коричневої твердої речовини після очищування методом колонкової рфлеш-хроматографії з градієнтом 0-5095 МЕОН/ДХМ. 1Н-ЯМР (Меоб, 500 МГц): 5 м.д | - 8,18 (д, у - 4,7 Гц, 1Н), 7,49 - 7,44 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,42 - 7,37 (м, 2Н), 7,28 - 7,22 (м, 1Н), 7,11 - 7,06 (м, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 2,97 (т, -6,6 Гц, 2Н), 2,81 (т, У - 6,6 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 408,1 (МАНІ
Приведена вище Загальна схема 20:
Етил 1-(ціанометил)-5-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксилат (310) 6)
А
Масу З
В продутий азотом розчин Ман (6095 в олії) (0,856 г, 21,41 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 090 при перемішуванні каплями добавляли розчин етил 4-метил-1Н-імідазол-5-карбоксилату (3 г, 19,46 ммоль) в ДМФА (25 мл). Через 10 хвилин бромацетонітрил (1,63 мл, 23,35 ммоль) добавляли каплями в утворений розчин, отримуючи червону суміш. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Через 16 годин реакційну суміш випаровували, і отриманий залишок розбавляли додаванням насиченого водного розчину МанНсСоОз (40 мл).
Розчин екстрагували етилацетатом (6 х 20 мл), об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (4 х 15 мл), висушували над Мд5О», фільтрували і випаровували, отримуючи сирий продукт. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії з градієнтом 0-696о МЕОН/ДХМ дало вказану в заголовку сполуку (1,3 г, 3595) у вигляді помаранчевої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б м.д.| - 7,76 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,22 (кв, у - 7,1 Гц, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 1,27 (т, У - 71 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 194 МАНІ"
Етил 1-(2-(трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-4-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксилат (311) (в) вої,
Меи СМ МВС
В продутий азотом розчин етил 1-(ціанометил)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилату (310) (0,72 г, 3,73 ммоль), ЕЮН (20 мл), ТЕА (0,675 мл, 4,85 ммоль) і ди-трет-бутил дикарбонату (1,06 г, 4,85 ммоль) при перемішуванні за кімнатної температури добавляли Ра/с (1095) (0,397 г, 0,37 ммоль). Реакційну суміш продували азотом (х 3), ії потім воднем. Через 16 годин реакційну суміш фільтрували крізь скляний фільтр, і осад на фільтрі промивали 7М МНзумеон
Зо (40 мл). Фільтрат випаровували, отримуючи сирий продукт, який потім очищували методом колонкової флеш-хроматографії із застосуванням градієнта 0-1095 Меон/дхм, отримуючи цільовий продукт (1,07 г, 8495) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): б м.д.| - 7,53 (с, 1Н), 7,01 - 6,93 (м, 1Н), 4,19 (кв, У - 71 Гц, 2Н), 3,97 (т, У - 5,9 Гу, 2Н), 3,19 (кв, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 1,37 - 1,32 (м, 9Н), 1,28 - 1,23 (м, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4|: 298,1 (МАНІ
Літію 1-(2-4«трет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксилат (312) (в) це о,
Ме М МНВос в розчин етил 1--2-Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)етил)-5-метил-1 Н-імідазол-4- карбоксилату (311) (1,07 г, 3,12 ммоль), ТГФ (35 мл) і води (10 мл) при перемішуванні добавляли ГіІОН (0,224 г, 9,36 ммоль), реакційну суміш нагрівали до 5090. Через 24 години реакційну суміш випаровували, отримуючи літієву сіль продукта (0,670 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 270,05 МАНІ"
Трет-бутил М-(2-(4-((3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-5-метил-1Н-імідазол-1- іл)етилікарбамат (313) е (в) сего
МО ми М НВО
Аналогічно до загальної методики 6, к літію 1-(2--(трет-бутокси)карбоніл|іаміно) етил)-5- метил-1Н-імідазол-4-карбоксилату (312) (0,670 г, 2,488 ммоль), ТГФ (30 мл), ДМФА (10 мл) і
ПІРЕА (1,733 мл, 9,952 ммоль) за кімнатної температури добавляли НАТИ (1,419 г, 3,732 ммоль) і (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (0,743 г, 3,732 ммоль). Через 2 години реакційну суміш випаровували, і отриманий залишок розчиняли в насиченому водному розчині
МансСоз (100 мл), який екстрагували етилацетатом (б х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (3 х 20 мл), висушували над Мазох, фільтрували і випаровували, отримуючи сирий продукт, який потім очищували методом колонкової хроматографії на силікагелі з градієнтом 0-10 95 МеоН в ДХМ, отримуючи помаранчеву олію, потім очищували за допомогою колонкової хроматографії на Кр-Мн силікагелі з градієнтом 0-100 95 ЕОАсС в гептані, отримуючи кінцевий продукт (0,320 г, 3195) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 500 МГц,) 5 м.д.| - 8,39 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 8,22 (т,9 - 5,4 Гц, 1Н), 7,70 (т,У - 9,3 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 6,98 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 4,60 (д, у - 4,4 Гц, 2Н), 3,96 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,19 (кв, У - 5,9 Гц, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 1,39 - 1,20 (м, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 378,05 МАНІ" 1-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (314) ій (в)
М Мао мн, гне
Аналогічно до загальної методики 2, в перемішували розчин трет-бутил М-(2-(4-І(3- фторпіридин-2-ілуметилІікарбамоїл)-5-метил-1 Н-імідазол-1-іл)оетилІкарбамату (313) (0,320 г, 0,776 ммоль) в МеонН (10 мл) за кімнатної температури добавляли конц. НСІ (1,293 мл, 15,52 ммоль), реакційну суміш нагрівали до 5092С. Через 2 години реакційну суміш випаровували, отримуючи цільовий продукт (0,294 г, кільк.) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Метанол-д4, 500 МГц): б |м.д.| - 9,03 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,58 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 3,48 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 277,95 МАНІ: 1-(2-Щ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|аміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-метил- 1Н-імідазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 219) е (в)
М УДе що
НМ і
Аналогічно до загальної методики 8, 1-(2-аміноетил)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметил|-5- метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (314) (0,294 г, 0,77 ммоль), ОВ (0,347 мл, 2,33 ммоль) і ЛА-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (0,332 г, 1,73 ммоль) в МесМм (20 мл), після колонкової хроматографії на силікагелі (0-3 96 МеОнН в ДХМ) і подальшої реакції з АСОН (2 мл) і порошком заліза (0,041 г), дали вказану в заголовку сполуку (0,030 г, 3095) у вигляді не зовсім білої твердої речовини, після очищування методом основної преп-ВЕРХ, з подальшою колонковою флеш-хроматографією (кр-МН, елюювання в градієнті 0-50 МЕОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,09 (розшир.с, 1Н), 8,39 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 8,22 (т,
У - 5,5 Гц, 1Н), 7,75 - 7,66 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,53 - 7,35 (м, ЗН), 7,13 - 7,06 (м, 2Н), 4,60 (д, у - 4,3 Гц, 2Н), 3,97 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,00 - 2,93 (м, 2Н), 2,94 - 2,88 (м, 2Н), 2,84 (т, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,47 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/421: 4221 (МАНІ.
Приведена вище Загальна схема 21:
Етил 2-1-Ктрет-бутокси)карбоніл|-З-хлоразетидин-3-іл)-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбоксилат 321 (321) о во Ух си 75
Етил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|іазетидин-3-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (161) (1,15 г, 3,68 ммоль) їі гексахлоретан (0,83 г, З ммоль) розчиняли в ТГФ (40 мл) і охолоджували до -787С.
Добавляли каплями 2М Манмоз (1,75 мл), і реакційну суміш залишали перемішуватися при - 78"С протягом 30 хвилин. Добавляли ще 2М Манмо5 (0,6 мл), і реакційну суміш залишали перемішуватися при -78"С протягом ще 30 хвилин. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНЕ-СІ, нагрівали до кімнатної температури, розбавляли водою і екстрагували ДХМ (3 х 80 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Маг504), фільтрували і випаровували у вакуумі. В сирому продукті були ідентифіковані два основних компоненти. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 2-1595 ЕОАс/гептан) дало указану в заголовку сполуку (456 мг, 3295) у вигляді блідо-жовтої олії. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б |м.д.| - 4,72 (д, У - 9,2 Гц, 2Н), 4,37 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н), 4,32 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,35 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 402,9 ІМ-Ма|" 2-1-(Грет-бутгокси)карбоніл|-З-хлоразетидин-3-ілІу-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (322) (в) ц ще) о | У мвос сб 8
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|-З-хлоразетидин-3- ілу-5-хлор-1,3-тіазол-4-карбоксилат (321) (450 мг, 1,18 ммоль) і ГІОН (0,08 г, 4 ммоль) в ТГФ (5 мл) і воді (5 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (461 мг) у вигляді безбарвної олії, яка кристалізувалась при відстоюванні. 1Н-ЯМР (СОсСіз, 250 МГц): б |м.д.) - 4,76 (дд, у - 9,6, 1,0 Гц, 2Н), 4,45 (дд, У - 9,6, 1,0 Гу, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 378,85 |М-а-Маї"
Трет-бутил З-хлор-3-(5-хлор-4-Ц(3-фторпіридин-2-ілуметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2- іл)уазетидин-1-карбоксилат (323)
Е (в)
ЗМ мс мн | Ум си 78
Аналогічно до загальної методики 6, 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|-З-хлоразетидин-3-іл)-5- хлор-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (322) (460 мг, 1,3 ммоль), (3-фторпіридин-2-ілуметанамін дигідрохлорид (Аг) (311 мг, 1,56 ммоль), ОБІРЕА (0,75 мл, 4 ммоль) і НАТИ (0,59 г, 2 ммоль) в
ДХМ (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (479 мг, 8095) після очищування методом колонкової рфлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 10-5095 Е(Ас/гептан).
Коо) 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): б |м.д.) - 8,34 (дт, у - 4,7, 1,1 Гц, 1Н), 8,26 - 8,20 (м, 1Н), 7,38 - 7,31 (м, 1Н), 7,23 - 7,16 (м, 1Н), 4,75 (м, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 460,95 (МАНІ:
Б-хлор-2-(З-хлоразетидин-3-іл)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метилі/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (324) е (в) с М м с
М Н | У-С кн си З
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил З3-хлор-3-(5-хлор-4-(3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)уазетидин-1-карбоксилат (323) (479 мг, 1,04 ммоль) і 12М
НСІ (2 мл) в Меон (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (375 мг, кільк.) у вигляді білої твердої речовини після очищування на 5СХ-2 картриджі, з промиванням ДХМ і Меон, потім елюювання 7н. розчином аміаку в меон. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 250 МГц): 6 (м. д.| - 9,05 - 8,96 (м, 1Н), 8,40 (дт, у - 4,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,78 - 7,66 (м, 1Н), 7,48 - 7,37 (м, 1Н), 4,66 (дд, у - 5,8, 1,6 Гц, 2Н), 4,41 (д, У - 10,5 Гц, 2Н), 4,07 (д, у) 10,5 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/2|: 360,8 (МАНІ 2-11--2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетиліазетидин-3-ілу-5-хлор-М-((З-фторпіридин-2-ілуметилі- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Ме 209) ї 2-1-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2- іл)етил|-З-гідроксиазетидин-3-ілІу-5-хлор-М-((3-фторпіридин-2-іл)уметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 211)
Е (в) Е (в) ще)
М / М /й си 78 - сб 5 -6
Н Н
Аналогічно до загальної методики 8, 5-хлор-2-(З-хлоразетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2- ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (324) (375 мг, 1,04 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (219 мг, 1,14 ммоль) і ОВО (0,17 мл, 1,14 ммоль) в МесмМ (20 мл) дали сиру суміш, яка реагувава з порошком заліза (0,2 г) в АСОН (5 мл). Очищування методом основної преп-ВЕРХ з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-2095 МмМеОон/дхМм) дало вказану в заголовку сполуку (ілюстративний приклад Мо 209) (60 мг, 1495) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 (м.д.| - 12,14 (с, 1Н), 8,77 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,38 (дт, У - 4,6, 1,3 Гу, 1Н), 7,75 - 7,67 (м, 1Н), 7,56 - 7,37 (м, ЗН), 7,12 (дд, У 2 5,9, 2,6 Гц, 2Н), 4,66 - 4,60 (м, 2Н), 3,89 (ддд, у - 13,1, 7,4, 5,6 Гц, 1Н), 3,61 (т, у - 7,2 Гц, 2Н), 2,94 - 2,88 (м, 2Н), 2,87 - 2,81 (м, 2Н). Один СН» сигнал перекривався з сигналами води.
ВЕРХ-МС (Метод С): т/4|: 471 1 (МАНІ
Побічний продукт також виділяли методом основної преп-ВЕРХ, отримуючи 2-11-(2-(1Н-1,3- бензодіазол-2-іл)етил|-З-гідроксиазетидин-3-ілу-5-хлор-М-((3-фторпіридин-2-ілуметилі-1,3- тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 211) (2 мг) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 (м. д.| - 12,16 (с, 1Н), 8,86 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,35 (дт, У - 46, 1,4 Гц, 1Н), 7,74 - 7,67 (м, 1Н), 7,54 - 7,48 (м, 1Н), 7,44 - 7,34 (м, 2Н), 7,15 - 7,07 (м, 2Н), 4,65 (д, У - 5,5 Гц, 2Н), 3,70 (д, У - 8,3 Гц, 2Н), 3,43 (д, у - 8,3 Гц, 2Н), 3,01 (т, - 7,2 Гц, 2Н), 2,87 (т, - 7,2 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/4|: 487 1 (МАНІ
Приведена вище Загальна схема 22:
Трет-бутил (1К,55,65)-6-карбамоїл-3-азабіциклої|3,1,дІгексан-3-карбоксилат (325) н нос ех нН
Аналогічно до загальної методики 12, (1К,55,65)-3-Ктрет-бутокси)карбоніл|-3- азабіциклоїЇ3,1,ОІгексан-6-карбонова кислота (1 г, 4,4 ммоль), ТЕА (1,04 мл, 0,01 моль), ізобутил хлорформіат (0,86 мл, 0,01 моль) і 28956-ний водний МНЗз (1,33 мл, 0,07 моль) в ТГФ (15 мл) дали сирий указанний в заголовку продукт (1,20 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Цю речовину напряму використовували в наступній стадії.
Зо ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 249,05 Мама!"
Трет-бутил (1К,55,65)-6-карбамотіоіл-З-азабіцикло|3,1,0)гексан-3-карбоксилат (326) 8 н - МВос ном
Н
Аналогічно до загальної методики 11, трет-бутил (1К,55,65)-6-карбамоїл-3- азабіцикло|3,1,О|гексан-3-карбоксилат (325) (1,2 г, 5,3 ммоль) і реагент Лоусона (1,18 г, 2,9 ммоль) в ДХМ (40 мл) дали вказану в заголовку сполуку (939 мг, 7395) у вигляді білої піни після очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 0-1095
ЕОАс/гептан.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 242,95 МАНІ"
Трет-бутил (1Е,55,6К)-6-(4-(етоксикарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл|-3-азабіцикло|3,1,0| гексан-3- карбоксилат (327)
І)
ЕЮ М І;
У ме»
З
Н
Аналогічно до загальної методики 1, трет-бутил (1К,55,65)-6-карбамотіоіл-3- азабіцикло|3,1,ОІгексан-3-карбоксилат (326) (939 мг, 3,87 ммоль), етил 3-бром-2-оксопропаноат (0,53 мл, 4 ммоль) і СаСоОз (0,21 г, 2 ммоль) в ЕН (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (546 мг, 4295) у вигляді безбарвного залишку після очищування методом колонкової флеш- хроматографії при ізократичному елююванні сумішю 3095 ЕАс/гептан, потім друга колонкова флеш-хроматографія при елююванні в градієнті 0-4095 ЕАс/гептан.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 3391 ІМ.-АНІ" 2-К18,55,68)-3-(Трет-бутокси)карбоніл|-3-азабіциклої|3,1,О)гексан-б-іл|-1,3-тіазол-4- карбонова кислота (328) (6)
Н но М р вх
З
Н
Аналогічно до загальної методики 5, трет-бутил (1Е,55,6К)-6-(4-(етоксикарбоніл)-1,3-тіазол- 2-іл|-3-азабіциклоїЇ3,1,0)гексан-3-карбоксилат (327) (546 мг, 1,61 ммоль) і ГІОН (0,12 г, 5 ммоль) в ТГФ (20 мл) і воді (10 мл) дали сиру указану в заголовку сполуку (500 мг, 1,61 ммоль) у вигляді блідо-жовтої олії, яку використовували в наступній стадії без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 3111 (МАНІ.
Трет-бутил (12К,55,65)-6-(4-(3-фторпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)-3- азабіцикло|3,1,Огексан-3-карбоксилат (329) і (в) -4й й | ех 5
Н
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(18,55,68)-3-Ктрет-бутокси)карбоніл|-3- азабіцикло|3,1,ОІгексан-б-іл|-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (328) (500 мг, 1,61 ммоль), (3- фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (352,7 мг, 1,77 ммоль), ОІРЕА (0,93 мл, 5,31 ммоль) і НАТИи (0,74 г, 1,93 ммоль) в ДХМ (30 мл) дали вказану в заголовку сполуку (650 мг, 9695) у вигляді безбарвної піни після очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 20-10095 ЕоАс/гептан.
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 4191 ІМ-АНІ" 2-К18,55,65)-3-азабіцикло|3,1,О|гексан-б-іл|-М-(3-фторпіридин-2-іл)метилі/|-1,3-тіазол-4- карбоксамід (330) г (в) як хе
З нН
Аналогічно до загальної методики 4, трет-бутил (1К,55,65)-6-(4-1(3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)-3-азабіцикло|3,1,Ф)гексан-З-карбоксилат (329) (624 мг, 1,49 ммоль) і 12М НС (2 мл) в МеонН (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (475 мг, 8395) після очищування на 5СХ-2 картриджі, з промиванням ДХМ і Меон, потім елююючи 7 н. розчином аміаку в Меон. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,65 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,39 (дт, У - 4,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,75 - 7,69 (м, 1Н), 7,45 - 7,39 (м, 1Н), 4,67 - 4,63 (м, 2Н), 3,05 (м, ЗН), 2,78 (д, у - 11,4 Гц, 2Н), 2,38 (т, У - 3,3 Гц, 1Н), 2,03 - 2,00 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |лт/4: 319,05 (МАНІ: 2-К18,55,65)-3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-3-азабіцикло|3,1,ОІгексан-б-іл|-М-((3- фторпіридин-2-іл)уметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (331)
Е їй М З й Н Х
З й
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(18,55,65)-3-азабіцикло|3,1,0)гексан-б-іл|-М-((3- фторпіридин-2-ілуметил|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (330) (200 мг, 0,63 ммоль), 1Н-1,3- бензодіазол-2-карбальдегід (110,17 мг, 0,75 ммоль), ОІРЕА (0,33 мл, 2 ммоль) і Ма5Ох5 (300 мг) в Меон (10 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин, з подальшим додаванням Мавна (48 мг, 1,3 ммоль), дали вказану в заголовку сполуку (62 мг, 2295) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після розтирання отриманого залишку в 1:11 суміші ДМСО/Месм, з подальшим промиванням МеОнН.
1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,17 (с, 1Н), 8,63 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,40 (д, у - 4,6
Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,76 - 7,67 (м, 1Н), 7,55 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,44 - 7,39 (м, 1Н), 7,20 - 7,09 (м, 2Н), 4,66 (д, У - 4,9 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,15 (д, У - 9,1 Гц, 2Н), 2,96 (т, У -2,8 Гц, 1Н), 2,66 - 2,60 (м, 2Н), 2,14 - 2,10 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/4|: 449 1 (МАНІ 2-К18,55,65)-3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-3-азабіцикло|3,1,ОІгексан-б-іл|-М-((3- фторпіридин-2-іл)уметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 213) ; (в) С Ї й Н М
М Х со бо-ф 5
Н ЗНеЇ 2-К18,55,65)-3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-3-азабіцикло|3,1,ОІгексан-б-іл|-М-((3- фторпіридин-2-іл)уметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (331) (20 мг, 0,44 ммоль) суспендували в
Меон (3 мл) і добавляли 12М НОСІ (0,5 мл), що призводило до розчинення. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (25 мг, кільк.) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (МеОб, 500 МГц): 56 Ім.д.) - 8,58 - 8,55 (м, 1Н), 8,19 - 8,13 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,86 - 7,718 (м, ЗН), 7,66 - 7,61 (м, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,60 - 3,52 (м, 2Н), 3,22 - 3,13 (м, 2Н), 3,11(т,9- 31 Гц, 1Н), 2,43 (с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/4|: 449 1 (МАНІ: 2-К18,55,65)-3-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|-3-азабіциклоїЇ3,1 ФІгексан-б-іл|-М-((3- фторпіридин-2-іл)метил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 218)
Г (9) 5 Нн М ! М М
Соя |З чи
З Н
Н
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(18,55,65)-3-азабіцикло|3,1,0)гексан-б-іл|-М-((3- фторпіридин-2-ілуметил|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (330) (264 мг, 0,83 ммоль), М-(2- нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (175 мг, 0,91 ммоль) і ОВИ (0,14 мл, 0,91 ммоль) в Месм (15 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (180 мг, 3,2 ммоль) в АСОН (5 мл), даючи указану в заголовку сполуку (4 мг, 195) у вигляді безбарвного залишку після послідовного очищування методом флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-40905
Меон/дхм), основної преп-ВЕРХ і колонкової рфлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0- 596 МЕеЕОН/ДХМ).
Зо 1Н-ЯМР (МеОб, 500 МГц): б (м.д.| - 8,38 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,61 (ддд, У - 9,7, 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,43 - 7,38 (м, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 4,77 (д, У - 1,5 Гц, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 3,01 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 2,58 (м, 2Н), 2,15 (с, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/2|: 463,1 МАНІ"
Загальна схема 23
Е Го) Е Го) ге ее
Се мед; ! і а, ДМФА Й доли, г пт- "о 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|(метил)аміно)етил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 223) е (в) рі де ЧК
Го) М ря що 2-(2-Ц2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)етил)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метилі-1,3-
оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 127) (59 мг, 0,14 ммоль), ТЕА (60 мкл, 0,43 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Добавляли
Ме! (8,9 мкл, 0,14 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 24 годин.
Реакційну суміш знову обробляли Ме! (62,9 мкл, 0,79 ммоль) і ТЕА (80 мкл, 0,58 ммоль) і залишали перемішуватися за кімнатної температури протягом 2 днів. Отриману суміш інтенсивно випаровували у вакуумі, отримуючи жовту олію (200 мг), яку очищували методом основної преп-ВЕРХ, потім Кр-МН колонкової хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095
Меон/дхм) і колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-20956 Меон/дхм), отримуючи указану в заголовку сполуку (13 мг, 2195) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Меоб, 500 МГц): 5 м.д.| - 8,34 - 8,29 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,61 - 7,54 (м, 1Н), 7,44 (розшир.с, 2Н), 7,38 - 7,33 (м, 1Н), 7,19 - 7,13 (м, 2Н), 4,69 (д, У - 1,6 Гц, 2Н), 3,09 - 3,04 (м, 2Н), 3,04 - 2,99 (м, 2Н), 2,98 - 2,91 (м, 4Н), 2,39 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/41: 423,1 (МАНІ
Приведена вище Загальна схема 25:
Трет-бутил 3-((З-гідрокси-1-метокси-1-оксопропан-2-іл/укарбамоїл|азетидин-1-карбоксилат (339) но і)
М пита
ОМе
Розчин метил серинату гідрохлориду (11) (2,3 г, 14,78 ммоль) і ТЕА (2,27 мл, 16,26 ммоль) в ДХМ (150 мл) при перемішуванні охолоджували до 0"С. Добавляли 1-Ктрет- бутокси)карбоніл|азетидин-З-карбонову кислоту (2,97 г, 14,78 ммоль), потім порціями ОСС (3,36 г, 16,26 ммоль), після чого реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури.
Через 24 години реакційну суміш випаровували і розчиняли в ЕІОАс (250 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 50"С протягом 45 хвилин. Осад потім отфільтровували, і фільтрат випаровували, отримуючи сирий продукт у вигляді білої твердої речовини.
Очищування методом колонкової флеш-хроматографії при елююванні в градієнті 10095 ТВМЕ і потім ДХМ/МеоН дало указану в заголовку сполуку (4,5 г, 91 95) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): б (м.д.) - 6,75 (д, 1Н), 4,66 (дт, 1Н), 4,14 - 4,02 (м, 4Н), 3,99 (дд,
Зо 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,29 (ддд, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 246,95 |М-ВИЇ"
Метил 2-1-(трет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-4,5-дигідро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (340) о мор
ОК вос
Аналогічно до загальної методики 14, трет-бутил 3-(З-гідрокси-1-метокси-1-оксопропан-2- іл)укарбамоїл|іазетидин-1-карбоксилат (339) (4,5 г, 13,4 ммоль) і СА5Т (2,3 мл, 17,42 ммоль) в
ДХМ (120 мл) дали вказану в заголовку сполуку (3,3 г, 7895) у вигляді блідо-жовтої олії. Сполуку використовували на наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б |м.д.| - 4,78 (м, 1Н), 4,60 - 4,53 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 4,12 (м,
АН), 3,80 (с, ЗН), 3,48 - 3,36 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Метил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1,3-оксазол-4-карбоксилат (341) о отр
ОКлвос
Аналогічно до загальної методики 15, метил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-4,5- дигідро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (340) (3,3 г, 10,45 ммоль), ОВО (2,21 мл, 14,77 ммоль) і бром(трихлор)метан (2,57 мл, 26,12 ммоль) в ДХМ (25 мл) дали вказану в заголовку сполуку (2,3 г, 7095) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії із застосуванням градієнта 0-10 95 МеОН в ДХМ. 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): 6 м.д.| - 8,21 (с, 1Н), 4,30 - 4,24 (м, 4Н), 3,96 - 3,89 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 305,00 (М--Маї" 2-1-(Грет-бутгокси)карбоніл|іазетидин-3-іл)-1,3-оксазол-4-карбонова кислота (342)
в) же 0 Авос
Аналогічно до загальної методики 5, метил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|іазетидин-3-іл)-1,3- оксазол-4-карбоксилат (341) (2,3 г, 7,33 ммоль) і ГІОН (0,26 г, 0,01 моль) в ТГФ (35 мл) і воді (8,5 мл) за кімнатної температури протягом 4 годин дали вказану в заголовку сполуку (2,0 г, 8695) у вигляді блідо-жовтої олії. Отриманий сирий продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 290,95 |М-е-Маї" 2-1-Ктрет-бутокси)карбоніл|іазетидин-3-іл)-1,3-оксазол-4-карбонова кислота (343) 16)
Су ще
М | Ос
Аналогічно до загальної методики 6, трет-бутил. 3-4-(піридин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3- оксазол-2-іллазетидин-1-карбоксилат (342) (1 г, 3,17 ммоль), піридин-2-ілметанамін (0,343 г, 3,17 ммоль), ТЕА (0,42 мл, 3,17 ммоль) і НАТИ (1,81 г, 4,75 ммоль) в ДМФА (10 мл) за кімнатної температури протягом 48 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,07 г, 32905) у вигляді коричневої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 40-80 956 ЕТОАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц): б (м.д.| - 8,55 - 8,51 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,61 (тд, у) - 7Т,7,1,8 Гц, 1Н), 7,25(д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, у - 7,4, 4,9 Гц, 1Н), 4,67 (д, У - 5,5Н2, 2Н), 422 (т,- 28,68 Гц, 2Н), 4,16 (дд, У -8,6,6,2 Гц, 2Н), 3,86 - 3,78 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 359,10 (МАНІ:
Трет-бутил 3-(4-Ц(З-фторпіридин-2-іл)уметилІкарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)лазетидин- 1- карбоксилат (344)
Г о
Се ше
М | ОКА вос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1,3- оксазол-4-карбонова кислота (342) (1,0 г, 3,48 ммоль), (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (0,83 г, 4,17 ммоль), ОСІРЕА (2,42 мл, 13,91 ммоль) і НАТИ (1,59 г, 4,17 ммоль) в ТГФ (50 мл) і ДМФА (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (1,56 г, 9095) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 200-100 95 ЕТоАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 250 МГц): 6 |м.д.| - 8,68 - 8,54 (м, 2Н), 8,38 (д, у - 4,6 Гц, 1Н), 7,75 - 7,63
Зо (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 4,66 - 4,57 (м, 2Н), 4,91 - 4,15 (м, 2Н), 4,11 - 3,95 (м, ЗН), 1,39 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 377,15 МАНІ:
Трет-бутил о 3-4-Кпіридазин-3-ілметил)карбамоїл|-1,3-оксазол-2-іліазетидин-1-карбоксилат (345) (6; ка же мем | ОК лвос
Аналогічно до загальної методики 6, 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-3-іл)-1,3- оксазол-4-карбонова кислота (342) (0,8 г, 2,98 ммоль), 1-(піридазин-3-іл)метанамін (0,42 г, 3,28 ммоль, 8595 чистоти), ОІРЕА (779 мкл, 4,47 ммоль) і НАТИи (1,36 г, 3,58 ммоль) в ДХМ (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,90 г, 8495) у вигляді коричневого залишку після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 50-10095
ЕЮОАс/гептан, потім 0-2095 Меон/Еюдс).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 360,00 (МА-НІ" 2-(Азетидин-3-іл)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамід (346) 16) с- х пак фі
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. 3-4-(піридин-2-ілметил)карбамоїл|-1,3-
оксазол-2-іллазетидин-1-карбоксилат (343) (1,07 г, 2,99 ммоль) і 12М НСІ (2 мл) в МеонН (20 мл) при 50"7С протягом 30 хвилин дали вказану в заголовку сполуку (0,457 г, 59 95) у вигляді жовтої твердої речовини після очищування на 5СХ-2 картриджі (10 г), при промиванні ДХМ і Меон, і потім елюювання 7 н. МНз/Меон. потім основний елюент випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку у формі вільної основи.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 259,00 (М-А-НІ: 2-(Азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)уметил|-1,3-оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (347)
Е
(6) с- х
Он гне
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил 3-(4-((3-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-оксазол-2-іл)уазетидин-1-карбоксилат (344) (1,56 г, 3,12 ммоль) і конц.
НОСІ (5,2 мл, 62,51 ммоль) в МеонН (25 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,31 г, кільк.) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Отриманий сирий продукт використовували в наступній стадії без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 277,05 МАНІ: 2-(Азетидин-3-іл)-М-(піридазин-3-ілметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамід (348) (0)
С ще т х
М | Он
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил 3-4-(піридазин-3-ілметил)карбамоїл|-1,3- оксазол-2-іллазетидин-1-карбоксилат (345) (900 мг, 2,5 ммоль) і ТФОК (10 мл, 130,6 ммоль) в
ДХМ (10 мл) за кімнатної температури протягом 40 хвилин дали вказану в заголовку сполуку (447 мг, 6995) у вигляді бежевої твердої речовини після очищування на 5СХ-2 картриджі (10 г), з промиванням ДХМ і Меон і потім елююванням 7 н. МНз/МеонН. потім основний елюент випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку у формі вільної основи. 1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 250 МГц): 6 |м.д.| - 9,14 (дд, У - 4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,95:т,9-6,0 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,67 (дд, у - 8,5, 4,7 Гц, 1Н), 7,59 (дд, у) - 8,5, 1,8 Гц, 1Н), 4,73 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 4,13 - 3,99 (м, 1Н), 3,89 - 3,70 (м, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 260,00 (МА-НІ" 2-11--2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетиліазетидин-3-ілІ-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-оксазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 207) 6) хх М М
Собор
М
Зо й
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-оксазол-4- карбоксамід (346) (457 мг, 1,769 ммоль), ЛА(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (408 мг, 2,123 ммоль) і ОВИ (0,32 мл, 2,123 ммоль) в МесмМ (20 мл) дали сирий проміжний продукт, який очищували методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-5 95
МеоОнН/ДХМ). Отриманий інтермедіат потім реагував з порошком заліза (134 мг) в АСОН (З мл), даючи указану в заголовку сполуку (26 мг, 895) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 Ім.д.| - 8,50 (д, У - 4,3 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,40 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,34 - 7,29 (м, 1Н), 7,22 - 7,16 (м, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,88 (п, У - 7,3
Гц, 1ТН), 3,75 (т, у - 8,0 Гц, 2Н), 3,54 (т, У - 7,5 Гц, 2Н), 3,05 - 2,99 (м, 2Н), 2,99 - 2,93 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод г): |т/421: 403,2 (МАНІ. 2-11--2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетиліазетидин-3-іл)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метилі|-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 208)
Е (в) ех М М
СебОосоерю м
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3-
оксазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (347) (0,657 г, 1,571 ммоль), ОВИ (0,703 мл, 4,713 ммоль) і М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (0,332 г, 1,728 ммоль) в МесмМм (30 мл) за кімнатної температури протягом 4 годин дали сирий проміжний продукт, який очищували методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-3 96 МеоОнН/ДХМ), отримуючи жовту олію (0,778 г). Потім вона реагувала з порошком заліза (0,191 г) в АСОН (4 мл) при 809260 протягом 2 годин, даючи указану в заголовку сполуку (0,072 г, 15 95) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (кр-МН, елюювання в градієнті 0-395 Меон/ДХМ), з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-2095 МеОН/ДХМ). 1Н-ЯМР (МеО0б, 500 МГц): 6 Ім.д.| - 8,36 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,62 - 7,56 (м, 1Н), 7,50 (розшир.с, 2Н), 7,41 - 7,36 (м, 1Н), 7,22 - 7,17 (м, 2Н), 4,75 (д, У - 1,5 Гц, 2Н), 3,88 (п, У - 7,3
Гц, 1ТН), 3,75 (т, У - 8,0 Гц, 2Н), 3,53 (т, У - 7,5 Гц, 2Н), 3,04 - 2,99 (м, 2Н), 2,99 - 2,93 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4211 МАНІ" 2-11--2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)уетиліазетидин-3-ілІ-М-(піридазин-3-ілметил)-1,3-оксазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 244) в)
ХУ М
СИС
М ів) М
Н
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(піридазин-3З-ілметил)-1,3-оксазол- 4-карбоксамід (348) (440 мг, 1,7 ммоль), М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (326 мг, 1,7 ммоль) і
ОвВиИ (279 мкл, 1,87 ммоль) в МесМм (20 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (302 мг, 5,41 ммоль) в АСОН (5 мл), даючи указану в заголовку сполуку (82 мг, 1595) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (МеОб, 500 МГц): 6 |м.д.| - 9,12 (дд, у - 4,5, 21 Гу, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,76 - 7,69 (м, 2Н), 7,51 (с, 2Н), 7,24 - 7,19 (м, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 3,93 - 3,85 (м, 1Н), 3,78 - 3,74 (м, 2Н), 3,58 - 3,53 (м, 2Н), 3,07 - 3,01 (м, 2Н), 3,01 - 2,95 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 404,2 (МАНІ 2-11--2-(4-Фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іллуетил|іазетидин-3-іл)-М-|((З-фторпіридин-2-іл)метилі- 1,3-оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 239)
Е о Е ху М
Себе м
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3-
Зо оксазол-4-карбоксамід; біс(трифтороцтова кислота) (347) (700 мг, 1,39 ммоль), ОВИ (1,04 мл, 6,94 ммоль) і М-(3-фтор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (С) (292 мг, 1,39 ммоль) в Месм (30 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (173 мг, 3,1 ммоль) в АСОН (5 мл), даючи указану в заголовку сполуку (98 мг, 2995) у вигляді блідо-рожевої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-895 меон/дхм). 1Н-ЯМР (Меоб, 500 МГц): б Ім.д.) - 8,38 (дт, у) - 4,6, 1,1 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,62 (ддд, у - 9,6, 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,41 (дт, У - 8,6, 4,5 Гу, 1Н), 7,31 (д, У -8,1 Гц, 1Н), 7,18 (тд, у - 851, 4,6 Гц, 1Н), 6,95 (дд, У - 10,8, 8,0 Гу, 1Н), 4,77 (д, У 2 1,5 Гу, 2Н), 3,94 - 3,86 (м, 1Н), 3,78 (т, У - 7,9 Гц, 2Н), 3,57 (т, У 2 7,5 Гц, 2Н), 3,08 - 3,03 (м, 2Н), 3,02 - 2,97 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 439,2 (МАНІ 2-11--2-(4-Фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іллуетилІіазетидин-3-іл)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 258) (о)
Е
СО | - ДУ, т
М
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(піридин-2-ілметил)-1,3-оксазол-4- карбоксамід (346) (0,88 г, 3,21 ммоль), М-(3-фтор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (0,80 г, 3,53 ммоль) ії ОВО (580 мкл, 3,86 ммоль) в МесмМ (30 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (0,57 г, 10,24 ммоль) в АСОН (16 мл), даючи указану в заголовку сполуку (0,59 г, 5595) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1595 Меон/дхМ) з подальшою основною преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (МеО0б, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,51 - 8,48 (м, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,80 (тд, /- 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, /- 7,9 Гу, 1Н), 7,34 - 7,27 (м, 2Н), 7,16 (тд, /- 8,1, 4,68 Гц, 1Н), 6,92 (дд, - 10,8, 8,1
Гу, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,93 - 3,83 (м, 1Н), 3,75 (т, / - 7,9 Гц, 2Н), 3,54 (т, у - 7,5 Гц, 2Н), 3,05 - 3,00 (м, 2Н), 2,99 - 2,95 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 421,3 М-ААНІ: 2-11--2-(4-Фтор-1Н-1,3-бензодіазол-2-іллуетил|іазетидин-3-іл)-М-(піридазин-3-ілметил)-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 261) (в)
Е г» я ом
МОГО м
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(піридазин-3З-ілметил)-1,3-оксазол- 4-карбоксамід (348) (417 мг, 1,61 ммоль), М-(3-фтор-2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (372 мг, 1,77 ммоль) і ОВИи (264 мкл, 1,77 ммоль) в МесМм (50 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (261 мг, 4,67 ммоль) в АСОН (10 мл), даючи указану в заголовку сполуку (268 мг, 5495) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (МеОб, 500 МГц): 56 |м.д.| - 9,12 (дд, У - 4,5, 2,1 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,76 - 7,70 (м, 2Н),7,31 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,18 (тд, У - 8,1, 4,68 Гц, 1Н), 6,97 - 6,91 (м, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 3,89 (п,
У - 7,3 Гц, 1Н), 3,79 - 3,74 (м, 2Н), 3,58 - 3,53 (м, 2Н), 3,06 - 3,02 (м, 2Н), 3,02 - 2,96 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/24|: 422,2 МАНІ"
М-КЗ-Фторпіридин-2-іл)метил|-2-(1-(2-(7-«(трифторметил)-1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл етил)азетидин-3-іл)-1,3-оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 273) е (в)
СОС 5 у З М М я 0-5 ех
Н
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметил|-1,3- оксазол-4-карбоксамід (347) (393 мг, 1,42 ммоль), М-(2-нітро-6-(трифторметил)феніл|проп-2- енамід (КВ) (474 мг, 1,42 ммоль, 7895 чистоти) і ОВИ (0,23 мл, 1,56 ммоль) в МескМ (18 мл) дали сирий проміжний продукт, який реагував з порошком заліза (280 мг, 5,01 ммоль) в АСОН (8 мл), даючи указану в заголовку сполуку (197 мг, 3295) у вигляді світло-коричневої піни після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-2095 мМеон/дхм).
Зо 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 500 МГц): 6 м.д.| - 12,64 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,52 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,39 - 8,35 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,71 - 7,65 (м, 1Н), 7,48 - 7,43 (м, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 1Н), 7,30 - 7,26 (м, 1Н), 4,66 - 4,58 (м, 2Н), 3,81 (п, У - 7,4 Гц, 1Н), 3,63 (т, У - 7,5 Гц, 2Н), 3,35 (т,9 - 7,2 Гц, 2Н), 2,90 (с, 4Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 4891 МАНІ"
Приведена вище Загальна схема 26: 2-(З-хлорпропіл)-1-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-1,3-бензодіазол (349) р-н Т
СІ й ; -951- їх (г-(хлорметокси)етил|«триметил)силан (553 мкл, 3,12 ммоль) добавляли в розчин 2-(3- хлорпропіл)-1Н-1,3-бензодіазолу гідрохлориду (555 мг, 2,4 ммоль) і СІРЕА (962 мкл, 5,52 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин, потім гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом (З х 80 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), висушували (Маг25О:4) і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-5095 ЕІОАс/гептан) дало указану в заголовку сполуку (571 мг, 7395) у вигляді блідо-жовтої олії. 1Н-ЯМР (СОСі»з, 250 МГц): 6 |м.д.| - 7,85 - 7,75 (м, 1Н), 7,53 - 7,44 (м, 1Н), 7,38 - 7,31 (м, 2Н),
5,57 (с, 2Н), 3,78 (т,9У -6,1 Гц, 2Н), 3,60 (дд, у) - 8,6, 7,7 Гц, 2Н), 3,21 (т, У - 7,3 Гц, 2Н), 2,59 - 2,44 (м, 2Н), 0,96 (дд, У - 8,6, 7,7 Гц, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 325,50 МАНІ"
Метил 2-(азетидин-3-іл)-1,3-оксазол-4-карбоксилат гідрохлорид (350) в) мор
Х
Он
НС
Аналогічно до загальної методики 4, метил 2-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|іазетидин-3-іл)-1,3- оксазол-4-карбоксилат (341) (634 мг, 2,25 ммоль) і 12 М НСІ (0,89 мл) в МеонН (20 мл) при 60"7С дали вказану в заголовку сполуку (201 мг, 4195) у вигляді білої твердої речовини після розтирання в суміші ДХМ/ЕСО. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 250 МГц): 6 (м. д.| - 8,91 (с, 1Н), 4,36 - 4,15 (м, 5Н), 3,83 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/421: 183,20 МАНІ"
Метил 2-11-І3-(1-Ч2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропілі| азетидин-
З-іл)-1,3-оксазол-4-карбоксилат (351) і)
М мор о (в) -М со і)
І р
Суспензію метил 2-(азетидин-3-іл)-1,3-оксазол-4-карбоксилату гідрохлориду (350) (300 мг, 1,37 ммоль), 2-(3З-хлорпропіл)-1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-1,3-бензодіазолу (349) (758 мг, 2,33 ммоль), ОІРЕА (837 мкл, 4,8 ммоль) і КІ (228 мг, 1,37 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 7 днів. Реакцію гасили насиченим водним розчином МансСоОз і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (4 х 50 мл), висушували (Ма25Ох), фільтрували і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 40-10095 ЕЮАс/гептан, потім 2-4095 Меон/ЕАс) дало указану в заголовку сполуку (329 мг, 4695, 9195 чистоти) у вигляді жовтого залишку.
ВЕРХ-МС (Метод М): |лт/д4|: 471,15 (МАНІ. 2-11-І3-(1-Ч2-(«Триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)упропіл| азетидин-3-іл)- 1,3-оксазол-4-карбонова кислота (352) 6)
М
Н ор вно (в) ем о г бух
Аналогічно до загальної методики 5, 2-11-І3-41-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-1,3- бензодіазол-2-іл)іпропіл|азетидин-3-ілІі-1,3-оксазол-4-карбоксилат (351) (329 мг, 0,7 ммоль) і
Зо ПОН (50 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) і воді (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (363 мг, 9195, 8095 чистоти) у вигляді жовтого залишку. Сполуку використовували в наступній стадії без очищування.
ВЕРХ-МС (Метод М): |лт/д|: 457,10 (МАНІ
М-КЗ-фторпіридин-2-іл)метил|-2-11-І3-(1-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-1,3- бензодіазол-2-іл)пропіл|азетидин-3-ілІ-1,3-оксазол-4-карбоксамід (353)
е (в) -х М М
М
-М бо
Г ше
Аналогічно до загальної методики 6, 2-11-І3-41-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-1,3- бензодіазол-2-іл)/пропіл|азетидин-3-ілі-1,3-оксазол-4-карбонова кислота (352) (363 мг, 0,64 ммоль, 8095 чистоти), (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (152 мг, 0,76 ммоль),
ПБІРЕА (388 мкл, 2,23 ммоль) і НАТИи (290 мг, 0,76 ммоль) в ДХМ (20 мл) дали вказану в заголовку сполуку (302 мг, 8495) у вигляді блідо-жовтого залишку після очищування методом колонкової рлеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-40956 МЕеЕОН/ДХМ).
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 565,15 МАНІ" 2-11-ЇЗ3-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл|азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метилі|д-1,3- оксазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 233) е (в) 5 М М
М
СОЄбе-о ее -М
З
ТФОК (4 мл, 52,23 ммоль) добавляли в розчин М-|((З-фторпіридин-2-іл)метил/і-2-11-(3-(1-Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)пропіл|Іазетидин-3-іл)-1,3-оксазол-4- карбоксаміду (353) (300 мг, 0,53 ммоль) в ДХМ (4 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Реакційну суміш випаровували у вакуумі, отриманий залишок розчиняли в воді, підлужуючи додаванням 2М водного розчину Маон. Отриману суміш потім екстрагували сумішю 4:11 СНСІзЗЛІПС (4 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Ма»5О»4), фільтрували і випаровували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в мінімальному об'ємі Мен і загружали на ЗСХ-2 картридж (10 г). Картридж промивали ДХМ, потім МеОН, і елюювали 7 н. МНз/МеоОН. Основний елюент випаровували у вакуумі.
Очищування отриманого залишку методом основної преп-ВЕРХ дало указану в заголовку сполуку (75 мг, 3395) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (Меоб, 500 МГц): б |м.д.) - 8,37 (дт, /- 4,6, 1,1 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,61 (ддд, у - 9,8, 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,41 (дт, /- 8,7, 44 Гц, 1Н), 7,23 - 7,17 (м, 2Н), 4,77 (д, /-1,5
Гц, 2Н), 3,93 - 3,84 (м, 1Н), 3,75 (т, /- 8,0 Гц, 2Н), 3,53 (т, /- 7,5 Гц, 2Н), 2,94 (т, /- 7,6 Гц, 2Н), 2,66 - 2,60 (м, 2Н), 1,97 - 1,88 (м, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 435,1 (МАНІ
Приведена вище Загальна схема 28: 3-((ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)-3-метилбутанова кислота (360)
Ше; зо о 1М КОН (15,19 мл) добавляли в суміш З-аміно-З-метилбутанової кислоти (1,78 г, 15,19 ммоль) і ВосгО (3,48 г, 15,95 ммоль) в 1,4-диоксані (30 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 40 годин. Розчинник випаровували і розбавляли водою (60 мл).
Добавляли 1М ГІОН до рН 13. Водну фазу екстрагували ЕСО (3 х 30 мл), потім значення рн доводили до З за допомогою 2М НОСІ і екстрагували етилацетатом (4 х 60 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (30 мл), висушували (Маг5О), фільтрували і випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку (2,13 г, 6595) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Отриману сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (СОсСІі», 250 МГц): 6 |м.д.) - 5,07 (с, 1Н), 2,75 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,40 (с, 6Н). 3-((Грет-бутокси)карбоніл|аміно)-2,2-диметилпропанова кислота (361) но. нео» (в)
1М КОН (52,08 мл, 52,08 ммоль) добавляли в суміш 3-аміно-2,2-диметилпропанової кислоти гідрохлориду (4 г, 26,04 ммоль) і ВосгО (5,97 г, 27,34 ммоль) в 1,4-диоксані (80 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 20 годин. Розчинник випаровували і розбавляли водою (50 мл). Добавляли 1М ПОН до рН 13. Водну фазу екстрагували ЕСО (З х 50 мл), потім значення рН доводили до З за допомогою 2М НСІ ї екстрагували етилацетатом (4 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), висушували (Маг50О4), фільтрували і випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку (5,38 г, 9595) у вигляді білої твердої речовини. Отриману сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (СОсСІ», 250 МГц): 6 (м.д.) - 5,01 (с, 1Н), 3,29 - 3,18 (м, 2Н), 1,45 (д, 9Н), 1,23 (с, 6Н).
Трет-бутил М-(1-карбамоїл-2-метилпропан-2-іл)укарбамат (362) нм МНВос їх
ТЕА (2,82 мл, 20,27 ммоль) добавляли в крижаний (07С) розчин 3-Щ(Ктрет-бутокси) карбоніл|аміно)-З-метилбутанової кислоти (360) (2,59 г, 11,92 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин, потім добавляли 2-метилпропіл карбохлоридат (2,78 мл, 17,88 ммоль) каплями при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім каплями добавляли 35956-ний водний розчин МНз (3,09 мл, 66,76 ммоль), реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Добавляли насичений водний розчин Мансоз (50 мл), і водний шар екстрагували ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Ма50О»5), фільтрували і випаровували, отримуючи блідо-жовту олію (4,11 г).
Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-1095 МеОн-
ДХМ) дала указану в заголовку сполуку (1,7 г, 5595, 8495 чистоти) у вигляді прозорої олії, яка затвердівала при відстоюванні. 1Н-ЯМР (СОСі»з, 250 МГц): 6 |м.д.| - 5,85 (розшир.с, 1Н), 5,39 (розшир.с, 1Н), 4,89 (розшир.с, 1Н), 2,64 (с, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,39 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 238,95 |М-а-Маї"
Трет-бутил М-(2-карбамоїл-2,2-диметилетил)карбамат (363) на тнє (в)
ТЕА (5,73 мл, 41,08 ммоль) добавляли в крижаний (07С) розчин 3-Щ(Ктрет-бутокси)
Зо карбоніл|Іаміно)-2,2-диметилпропанової кислоти (361) (5,25 г, 24,16 ммоль) в ТГФ (50 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин, потім каплями добавляли 2-метилпропіл карбохлоридат (4,7 мл, 36,3 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім добавляли каплями 3595-ний розчин МНз (7,48 мл, 135,31 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 22 годин. Добавляли насичений водний розчин МаНСОз (100 мл), і водний шар екстрагували ДХМ (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари висушували (М950О5), фільтрували і випаровували, отримуючи не зовсім белу напівтверду речовину (6,61 г). Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-14095 Меон/дхМ) дало указану в заголовку сполуку (3,7 г, 7195) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОСІз, 250 МГц): б |м.д.) - 5,95 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 3,25 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,21 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 239,10 (М-е-Маї"
Трет-бутил М-(1-карбамотіоіїл-2-метилпропан-2-іл)укарбамат (364) нм МНВос
Ж
Аналогічно до загальної методики 11, реагент Лоусона (1,65 г, 4,08 ммоль) і трет-бутил М- (1-карбамоїл-2-метилпропан-2-іл)укарбамат (362) (1,7 г, 6,6 ммоль, 8495 чистоти) в ДХМ (50 мл) за кімнатної температури протягом 19 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,914 г, 6095) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-5090 ЕІЮоАс/гептан), яка затвердівала при відстоюванні. 1Н-ЯМР (МеОб, 250 МГц): 6 |м.д.) - 2,91 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,38 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 232,95 МАНІ"
Трет-бутил М-(2-карбамотіоїл-2,2-диметилетил)карбамат (365) на оно 5
Аналогічно до загальної методики 11, реагент Лоусона (3,29 г, 8,14 ммоль) і трет-бутил М- (2-карбамоїл-2,2-диметилетил)карбамат (363) (3,2 г, 14,8 ммоль) в ДХМ (65 мл) за кімнатної температури протягом 24 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,67 г, 4995) у вигляді білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-5095 ЕЮАс-Гептан). 1Н-ЯМР (МеОб, 250 МГц): 6 Ім.д.) - 3,35 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,25 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 254,95 |М-а-Маї"
Етил 2-(2-(трет-бутокси)карбоніл|аміно)-2-метилпропіл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (366) (в) во згх 5 очно
Аналогічно до загальної методики 1, трет-бутил М-(1-карбамотіоіл-2-метилпропан-2- іл)укарбамат (364) (0,91 г, 3,93 ммоль), етил 3-бром-2-оксопропаноат (0,64 мл, 4,33 ммоль) і
СасСо:з (0,22 г, 2,16 ммоль) в ЕЮН (10 мл) дали вказану в заголовку сполуку (0,285 г, 1995) у вигляді помаранчевої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 ЕЮАс/гептан). 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 250 МГц): б |м.д.| - 8,42 (с, 1Н), 4,29 (кв, У - 7,2 Гц, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,30 (д, у - 7,0 Гц, ЗН), 1,20 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 329,00 ІМ.--НІ"
Етил 2-(1-Ктрет-бутокси)карбоніл|іаміно)-2-метилпропан-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (367) (в) вору 5 МНВос
Аналогічно до загальної методики 1, трет-бутил М-(2-карбамотіоіл-2,2-диметилетил) карбамат (365) (1,67 г, 7,9 ммоль), етил 3-бром-2-оксопропаноат (1,2 мл, 7,9 ммоль) і СаСОз (0,4 г, 3,95 ммоль) в ЕН (20 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 72 годин. В реакційну суміш потім добавляли МоЗО» (0,8 г) і СаСоОз (0,4 г, 3,95 ммоль) і нагрівали при 807 протягом 7 годин. Реакційну суміш охолоджували і розчинник випаровували, отримуючи залишок, який розчиняли в ЕІОАс (50 мл) і промивали насиченим водним розчином МанНсоз (7 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 15 мл), і об'єднані органічні шари висушували (М9505), фільтрували і випаровували, отримуючи коричневу олію (2,61 г). Отриману олію розчиняли в ДХМ (50 мл) і добавляли ТЕА (2,9 мл, 20,58 ммоль), потім каплями добавляли ди-
Зо трет-бутил дикарбонат (3,74 г, 17,15 ммоль) в ДХМ (20 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 22 годин. Реакційну суміш розбавляли додаванням ДХМ (10 мл), органічний шар промивали водою (20 мл), насиченим розчином хлориду натрію (20 мл), висушували (М9505), фільтрували і випаровували, отримуючи коричневу олію (4,82 г).
Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання сумішю 0-5095 ЕЮАс- гептан) дало указану в заголовку сполуку (1,4 г, 3690) у вигляді жовтої олії. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 250 МГц): 6 (м. д.| - 8,06 (с, 1Н), 5,19 (розшир.с, 1Н), 4,40 (кв, У - 7,1 Гу, 2Н), 3,50 (розшир.с, 2Н), 1,44 (с, 6Н), 1,42 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 329,00 (М--НІ:" 2-(2-1(ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)-2-метилпропіл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (368) (в) вору 5 очно
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-(2-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)-2- метилпропіл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (366) (0,285 г, 0,867 ммоль, 8595 чистоти) і ГІОН (88 мг, 3,67 ммоль) в ТГФ (4 мл) і НО (2 мл) за кімнатної температури протягом 5 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,215 г, 6бУб, 6895 чистоти) у вигляді темно-жовтої олії. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 250 МГц): 6 (м. д.| - 8,35 (с, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,21 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 301,00 (МАНІ 2-(1-4(ТГрет-бутокси)карбоніл|аміно)-2-метилпропан-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (369)
ІФ)
МНВос
Аналогічно до загальної методики 5, етил 2-(1-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)-2- метилпропан-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат (367) (1,4 г, 4,12 ммоль) і ГІОН (0,49 г, 20,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) і воді (10 мл) за кімнатної температури протягом З годин дали вказану в 5 заголовку сполуку (1,5 г, 9895, 8395 чистоти) у вигляді жовтої олії, яка затвердівала при відстоюванні. Потім використовували без очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 250 МГц): б |м.д.| - 8,32 (с, 1Н), 6,98 - 6,88 (м, 1Н), 3,18 (д, У - 6,5 Гц, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,32 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 301,05 (МАНІ:
Трет-бутил М-(1-(4-((3-фторпіридин-2-іл)метилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метилпропан-2- іл|карбамат (370) е (в) 5 ше
Со | 5 Устнво
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(2-ЩМтрет-бутокси)карбоніл|аміно)-2-метилпропіл)- 1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (368) (0,28 г, 0,63 ммоль, 6895 чистоти), (3-фторпіридин-2- ілуметанамін дигідрохлорид (Аг) (0,20 г, 1,01 ммоль), НАТИ (0,4 г, 1,04 ммоль) і ОІРЕА (0,4 мл, 2,29 ммоль) в ДМФА (б мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, отримуючи указану в заголовку сполуку (0,33 г, 8495, 7290 чистоти) у вигляді темно-жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-10090
ЕОАс/гептан). Потім використовували без додаткового очищування. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 250 МГц): б Ім.д.) - 8,58 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,39 (дт, У - 4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,78 - 7,63 (м, 1Н), 7,47 - 7,35 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,67 (дд, у) - 5,6, 1,3 Гц, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,23 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 409,05 (МАНІ
Трет-бутил М-(2-(4--(3-фторпіридин-2-іл)метиліІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)-2- метилпропілікарбамат (371)
Е (в) сх м
Се | 5 МНВоОс
Аналогічно до загальної методики 6, 2-(1-Мтрет-бутокси)карбоніл|аміно)-2-метилпропан-2- іл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (369) (0,64 г, 1,73 ммоль, 8395 чистоти), (3-фторпіридин-2- іл)уметанамін дигідрохлорид (Аг) (0,41 г, 2,08 ммоль), НАТИи (0,79 г, 2,08 ммоль) і ОСІРЕА (0,99
Зо мл, 5,71 ммоль) в ДХМ (8 мл) за кімнатної температури протягом 17 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,78 г, 9095 чистоти) після очищування методом колонкової флеш- хроматографії (елюювання в градієнті 0-10095 ЕЮАс/гептан) у вигляді жовтої олії, яка затвердівала при відстоюванні. 1Н-ЯМР (ДМСО-авб, 250 МГц): б (м.д.) - 8,71 (т, у - 5,68 Гу, 1Н), 8,43 - 8,33 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,76 - 7,65 (м, 1Н), 7,47 - 7,34 (м, 1Н), 6,97 (т, У - 6,3 Гц, 1Н), 4,67 (дд, у) - 5,8, 1,5 Гц, 2Н), 3,25 (д, У - 6,5 Гц, 2Н), 1,34 (с, 6Н), 1,34 (с, 9Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 409,45 МАНІ" 2-(2-аміно-2-метилпропіл)-М-(3-фторпіридин-2-іл)метилі|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (372)
Е (в; ой а тн, гНнОї
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил о М-(1-(4--(3-фторпіридин-2- ілуметилІкарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метилпропан-2-іл|карбамат (370) (0,33 г, 0,58 ммоль, 7290 чистоти) ії 12М НОСІЇ (0,73 мл, 8,78 ммоль) в Меон (5 мл) при 50"С протягом 2 годин дали вказану в заголовку сполуку (0,26 г, 9095, 7695 чистоти) у вигляді бежевого залишку, який використовували в наступній стадії без очищування. 1Н-ЯМР (МеОб, 250 МГу): 6 |м.д.|Ї «8,53 (дд, У - 5,3, 1,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,16 - 8,06 (м, 1Н), 7,82 - 7,73 (м, 1Н), 4,91 (д, У - 1,4 Гц, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 1,46 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/4: 308,95 у вигляді вільної основи МАНІ" 2-(1-аміно-2-метилпропан-2-іл)-М-|((3З-фторпіридин-2-іл)метил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (373)
Е (в) з М
СегбОох
Мн, гне 5 Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил /М-(2-(4--(З-фторпіридин-2- ілуметилІікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл)-2-метилпропіл|карбамат (371) (1,78 г, 3,93 ммоль, 90965 чистоти) і 12М НС (6,61 мл, 79,3 ммоль) в Меон (30 мл) за кімнатної температури протягом 70 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,54 г, 9895) у вигляді коричневої піни. Потім використовували без очищування. 1Н-ЯМР (МеОб, 250 МГц): 5 |м.д.| - 8,49 - 8,44 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,98 - 7,88 (м, 1Н), 7,68 - 7,59 (м, 1Н), 4,88 (д, у - 1,5 Гц, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 1,58 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод А): |т/24: 309,00 у вигляді вільної основи МАНІ: 2-2-М(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|-2-метилпропіл)-М-(З-фторпіридин-2-ілуметилі|- 1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 231)
Е (в)
Ха М шив!
М й
Аналогічно до загальної методики 3, 2-(2-аміно-2-метилпропіл)-М-(З-фторпіридин-2- іл)уметил)|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (372) (0,26 г, 0,52 ммоль, 7795 чистоти) 1Н- 1,3-бензодіазол-2-карбальдегід (0,106 г, 0,73 ммоль), ОСІРЕА (0,36 мл, 2,09 ммоль) в Ммеон (5 мл) при 507"С протягом 3,5 годин, після додавання МавВна (35 мг, 0,93 ммоль) при 0"С, дали вказану в заголовку сполуку (0,054 г, 2495) у вигляді твердої речовини кремового кольору після очищування методом Кр-МН колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-69о
Меон/ДхХМ), з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-2090 меон/удхм). 1Н-ЯМР (МеО0б, 500 МГц): б |м.д.| 28,14 - 8,12 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,52 - 7,46 (м, 1Н), 7,46 - 7,А1 (м, 2Н), 7,27 - 7,22 (м, 1Н), 7,17 - 7,12 (м, 2Н), 4,70 (д, у - 1,5 Гц, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 1,25 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4391 М-ААНІ: 2-(1-Щ2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|Іаміно)-2-метилпропан-2-іл)-М-(3-фторпіридин-2- ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 242) ій (в) 7 ме но со і ще що
Коо)
Аналогічно до загальної методики 8, 2-(1-аміно-2-метилпропан-2-іл)-М-((З-фторпіридин-2- ілуметил|-1,3-тіазол-4-карбоксамід дигідрохлорид (373) (1,54 г, 3,5 ммоль), М-(2- нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (0,81 г, 4,24 ммоль) і ОВИ (1,73 мл, 11,56 ммоль) в Месм (35 мл) за кімнатної температури протягом 18 годин дали суміш моно : біс-алкільованих адуктів (3,7:1) (2,23 г) у вигляді помаранчевої олії. Потім вона реагувава з порошком заліза (0,86 г) в АСОН (10 мл) при 75"7С протягом 0,5 години, даючи указану в заголовку сполуку (0,29 г, 1795) у вигляді не зовсім білої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-4095 Меон/дхХМ), з подальшою Кр-МН колонкової хроматографії (елюювання в градієнті 0-596 МеОН/ДХМ) і основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (МеОб, 500 МГц): 5 |м.д.| - 8,30 - 8,25 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,57 - 7,52 (м, 1Н), 7,43 - 7,35 (м, 2Н), 7,34 - 7,29 (м, 1Н), 7,18 - 7,13 (м, 2Н), 4,65 (д, У - 1,5 Гц, 2Н), 3,09 - 3,05 (м, 2Н), 3,05 - 3,01 (м, 2Н), 2,98 (с, 2Н), 1,46 (с, 6Н).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24|: 4531 МАНІ"
Приведена вище Загальна схема 1:
М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4-І(З-метилпіридин-2-ілуметилікарбамоїл)-1,3- тіазол-2-іл)етилікарбамат (441)
(в)
ЗИ М с У/ОС(СН,)з себе у М о
М
Н
Аналогічно до загальної методики 6, /2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметилУ(трет- бутокси)карбоніл|іаміно|єетил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота (8) (2,75 г, 6,49 ммоль), 1-(3- метилпіридин-2-іл)метанамін (1,19 г, 9,74 ммоль), ОІРЕА (3,39 мл, 19,47 ммоль) і НАТИ (4,94 г, 12,98 ммоль) в ДМФА (50 мл) протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,7 г, 5190) у вигляді жовтої піни після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 20-10095 ЕАс/гептан), з подальшим азеотропним висушуванням гептаном. 1Н-ЯМР (Меоб, 250 МГц): 5 |м.д.| - 8,32 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,63 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,53 (с, 2Н), 7,30 - 7,14 (м, ЗН), 4,74 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 2,40 (с,
ЗН), 1,40 (с, 1ОН).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/24: 5071 (МАНІ: 2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|етил)-М-((З-метилпіридин-2-ілуметил/д|-1,3-тіазол-4- карбоксамід тригідрохлорид (ілюстративний приклад Мо 55) (в) 7х бе 2м | ли ч. М -075
ЗНОС М й
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил. М-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(2-(4- ((З-метилпіридин-2-іл)уметилікарбамоїл)-1,3-тіазол-2-іл/уетилікарбамат (441) (1,7 г, 3,36 ммоль) і
АМ НСі/диоксан (8,4 мл) в диоксані (30 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (1,09 г, 6395) у вигляді білої твердої речовини після розтирання в
ЕСО (2 х 30 мл), ДХМ (2 х 20 мл) і ЕСО (2 х 30 мл), з подальшої перекристалізації із суміші
ДХМ/Меон і гептану. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 500 МГц): б м.д.| - 10,29 (с, 1Н), 9,56 (т, у - 5,6 Гц, 1Н), 8,64 - 8,57 (м, 1Н), 8,37 (д, у - 7,7 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,85 (дд, У - 7,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,73 (дт, у) - 6,6, 3,3 Гу, 2Н), 7,41 (дт,9У -6,1, 3,3 Гц, 2Н), 4,85 (д, У - 5,7 Гц, ЗН), 4,74 (с, 2Н), 3,64 (дт, у) - 35,5, 7,0 Гц, 5Н), 2,50 (с, ЗН).
ВЕРХ-МС (Метод С): |т/21: 407,05 ІМ-ААНІ"
Приведена вище Загальна схема 41:
Трет-бутил 3-Кпіридин-2-ілметил)карбамоїл|-4Н,5Н,6Н,7Н-тієно|2,3-с|Іпіридин-6-карбоксилат (449) (о)
Ср
М зо З
Аналогічно до загальної методики 6, 6б-(трет-бутоксикарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3- сІпіридин-3-карбонова кислота (220 мг, 0,77 ммоль), 1-(піридин-2-іл)уметанамін (88 мкл, 0,85 ммоль), ОІРЕА (407 мкл, 2,33 ммоль) і НАТИ (443 мг, 1,17 ммоль) в ДХМ (12 мл) за кімнатної температури протягом 1 години дали вказану в заголовку сполуку (466 мг) у вигляді жовтої олії після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 50-10090
ЕКОАс/гептан). 1Н-ЯМР (СОСІ»з, 500 МГц): 6 |м.д.| - 8,55 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 7,68 (тд, у) - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,31 (д, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,22 (дд, У - 7,2, 5,2 Гу, 1Н), 4,70 (д, у - 4,68 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 3,76 - 3,61 (м, 2Н), 2,99 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,44 (д, У -6,6 Гц, 1Н).
ВЕРХ-МС (Метод Е): |т/24: 374,05 (МАНІ:
М-(піридин-2-ілметил)-4Н,5Н,6Н,7Н-тієно|2,3-с|Іпіридин-3-карбоксамід (450) (о)
М в
Аналогічно до загальної методики 2, трет-бутил 3-Кпіридин-2-ілметил)карбамоїл|- 4Н,5Н,бН,7Н-тієно|(2,3-с|Іпіридин-6-карбоксилат (449) (466 мг, 1,09 ммоль) і ТФОК (940 мкл) в
ДХМ (5 мл) за кімнатної температури протягом 16 годин дали вказану в заголовку сполуку (130 мг, 4495) у вигляді жовтої олії. Сполуку використовували на наступній стадії без очищування.
1Н-ЯМР (МеОб, 500 МГц): б |м.д.| - 8,49 (д, У - 4,3 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,82 (тд, У - 7,7, 1,8
Гц, 1Н), 7,43 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,37 - 7,27 (м, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 3,21 (т, -6,0 Гу, 2Н), 3,01 (т, -6,0 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод Е): |т/24: 273,95 МАНІ: 6-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)-М-(піридин-2-ілметил)-4Н,5Н,6Н,7Н-тієно(2,3-с|піридин-3- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 48) (о) по
Аналогічно до загальної методики 7, М-(піридин-2-ілметил)-4Н,5Н,6Н,7Н-тієно|2,3-с|Іпіридин-
З-карбоксамід (450) (65 мг, 0,24 ммоль), К»еСбОз (49 мг, 0,36 ммоль) і 2-(хлорметил)-1Н- бензимідазол (44 мг, 0,26 ммоль) в ацетоні (З мл) за кімнатної температури протягом 72 годин дали вказану в заголовку сполуку (25 мг, 2695) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після очищування методом колонкової флеш-хроматографії (Кр-МН, елюювання в градієнті 0-1095
Меон/дхм), з подальшою основною преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 м.д.| - 12,36 (с, 1Н), 8,78 (т, -6,0 Гц, 1Н), 8,50 (д,У - 4,7
Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,76 (тд, у) - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,49 (с, 2Н), 7,31 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,29 - 7,23 (м, 1Н), 7,14 (дд, у - 5,9, 3,1 Гу, 2Н), 4,49 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,89 (д, у - 5,5 Гц, 2Н), 2,79 (т, У - 5,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод 0): |т/2|: 4042 |М.ААНІ: 6-(2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-іл)етил|-М-(піридин-2-ілметил)-4Н,5Н,6Н,7Н-тієно|2,3-с|Іпіридин-3- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 49) о М сечо
М
5 н
Аналогічно до загальної методики 7, М-(піридин-2-ілметил)-4Н,5Н,6Н,7Н-тієно|2,3-с|Іпіридин-
З-карбоксамід (450) (65 мг, 0,24 ммоль), К»СОз (49 мг, 0,36 ммоль) і 2-(2-хлоретил)-1Н- бензимідазол (47 мг, 0,26 ммоль) в ацетоні (З мл) за кімнатної температури протягом 24 годин, після додавання ДМФА (5 мл), Маї (39 мг, 0,26 ммоль), ОІРЕА (0,16 мл, 0,95 ммоль) і 2-(2- хлоретил)-1Н-бензимідазолу (94 мг, 0,52 ммоль), за кімнатної температури протягом 72 годин дали вказану в заголовку сполуку (9 мг, 995) у вигляді помаранчевої твердої речовини після очищування методом основної преп-ВЕРХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-4а6, 500 МГц): 6 |м.д.| - 12,17 (с, 1Н), 8,75 (т, -6,0 Гц, 1Н), 8,50 (д, 9-42
Зо Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,75 (тд, у) - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,46 (с, 2Н), 7,31 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,28 - 7,23 (м, 1Н), 7,10 (дд, у -6,0, 3,1 Гц, 2Н), 4,48 (д, У -6,0 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,05(т, У - 7,2 Гц, 2Н), 2,96 (т, 7,2 Гц, 2Н), 2,82 (д, У - 5,3 Гц, 2Н), 2,75 (т, - 5,7 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4: 418,2 (МАНІ
Приведена вище Загальна схема 42: 2-2-ІЇМ-(1Н-1,3-бензодіазол-2г-ілметил)-2-бромацетамідо|єетил)-М-((3-фторпіридин-2- ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (451) е в) Вг
Ше ме у
Ам Н | вич що чо
М
Н
2-2-МК1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)метилі-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 40) (150 мг, 0,37 ммоль) і ТЕА (127 мкл, 0,91 ммоль) розчиняли в ДХМ (10 мл) і добавляли каплями бромацетил хлорид (61 мкл, 0,73 ммоль).
Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хвилин, потім гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз (20 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 30 мл) і сумішю 4:1 хлороформ/ІПС (30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Ма50О54) і випаровували у вакуумі. Очищування методом колонкової флеш-хроматографії (елюювання в градієнті 0-590
МеоНн/ДХМ) дало указану в заголовку сполуку (224 мг, 8295 чистоти) у вигляді коричневого залишку. Сполуку використовували в наступній стадії без додаткового очищування.
ВЕРХ-МС (Метод М): |т/41: 530,85/532,85 М-АНІ"
М-КЗ-фторпіридин-2-іл)метил|-2-(2-112-оксо-1,8,11-триазатрициклої7,4,0,0771 тридека- 2(7),3,5,8-тетраєн-11-іл)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 275)
е (в) маше шва опгенос (в) 2-2-ІЇМ-(1Н-1,3-бензодіазол-2г-ілметил)-2-бромацетамідо|єетил)-М-((3-фторпіридин-2- ілуметил/|-1,3-тіазол-4-карбоксамід (451) (220 мг, 0,41 ммоль, 8295 чистоти) розчиняли в ТГФ (10 мл) і добавляли Ман (6095, 50 мг, 1,24 ммоль). Отриману суміш перемішували за кімнатної
Б температури протягом 10 хвилин. Реакцію гасили насиченим водним розчином МансСоз (20 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 20 мл) і сумішю 4:11 хлороформ/ІПС (20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Ма»5О5) і випаровували у вакуумі. Очищування методом основної преп-
ВЕРХ дало указану в заголовку сполуку (15 мг, 895) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1нН-ЯМР (ДМСОО-а6, 500 МГц): б Ім.д.| - 8,65 (т, У - 5,6 Гу, 1Н), 8,36 - 8,32 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,71 - 7,64 (м, 1Н), 7,61 (дт, У - 5,4, 3,4 Гц, 1Н), 7,56 - 7,51 (м, 1Н), 7,40 - 7,34 (м, 1Н), 7,26 - 7,21 (м, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 4,63 - 4,57 (м, 2Н), 3,93(т,9 - 7,2 Гц, 2Н), 342(т,9-72
Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 451,2 (МАНІ
М-КЗ-фторпіридин-2-іл)метил|-2-(2-11,8,11-триазатрициклої7,4,0,02,Лтгридека-2(7),3, 5,8- тетраєн-11-іл)етил)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 276)
Е (в) з Ус
М що | вдач
М / 2-2-(1Н-1,3-бензодіазол-2-ілметил)аміно|єтил)-М-((З3-фторпіридин-2-іл)метилі-1,3-тіазол-4- карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 40) (150 мг, 0,37 ммоль) і ТЕА (509 мкл, 3,65 ммоль) поєднували в ДМФА (4 мл) і добавляли 1,2-диброметан (315 мкл, 3,65 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 1007"С протягом 40 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і гасили насиченим водним розчином Мансоз. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл), об'єднані органічні екстракти промивали водним розчином ГіС! (2М, 50 мл), висушували (Маг250»4) і випаровували у вакуумі. Очищування методом основної преп-ВЕРХ з подальшою колонковою флеш-хроматографією (елюювання в градієнті 0-4960 МЕеЕОН/ДХМ) дало указану в заголовку сполуку (45 мг, 2895) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (МеОб, 500 МГц): б |м.д.| - 8,37 (дт, у) - 4,7, 1,2 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,64 - 7,57 (м, 2Н), 7,51 - 7,46 (м, 1Н), 7,42 - 7,37 (м, 1Н), 7,32 - 7,26 (м, 2Н), 4,80 (д, у - 1,6 Гц, 2Н), 4,23 (т,9 - 5,5 Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,41 (т, У - 6,68 Гц, 2Н), 3,25 - 3,20 (м, 2Н), 3,16 (т, У - 6,68 Гц, 2Н).
ВЕРХ-МС (Метод В): |т/4|: 437 1 (МАНІ
Зо Трет-бутил (2-(4-((3-фторпіридин-2-іл)уметил)карбамоїл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл) етил)карбамат (452)
І (9)
Н НО
С о -
Мі с 1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонову кислоту (комерційно доступна) (2,0 г, 7,8 ммоль) в 50 мл ДХМ охолоджували до -5"С і добавляли в отриману суміш
М-метилморфолін (0,94 мл, 8,6 ммоль) і етилхлорформіат. Підчас додавання підтримували температуру ниже 0"С, і в кінці додавання суміш перемішували при 0"С одну годину.
Добавляли другу порцію М-метилморфоліну (2,7 мл, 24,2 ммоль) і (3-Фторпіридин-2-іл)метаміну дигідрохлориду (А2). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Добавляли в реакційну суміш 50 мл води і екстрагували ДХМ.
Органічну фазу висушували (Маг504), фільтрували і випаровували у вакуумі, отримуючи сирий продукт, який очищували методом колонкової флеш-хроматографії, отримуючи указану в заголовку сполуку (2,1 г, 7490). 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 5 м.д.| - 8,82 (т, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 4,65 (д, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 1,40 - 1,24 (м, 9Н). 1-(2-аміноетил)-М-(3З-фторпіридин-2-іл)уметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід гідрохлорид (453)
Е о у по Мне
М ш8-О
С яка
Мк 16 мл конц. НСІ одобавляли в розчин трет-бутил (2-(4-((З-фторпіридин-2- ілуметил)карбамоїл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уетилукарбамату (452) (2,00 г, 5,49 ммоль) в 100 мл метанолу і перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Отриману суміш випаровували у вакуумі, отримуючи указану в заголовку сполуку (1,74 г, 9995) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б Ім.д.| - 8,99 (т, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,51 (с, ЗН), 8,45 (д, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 4,78 (м, 2Н), 4,71 (д, 2Н), 3,37 (м, 2Н).
М-(3-фторпіридин-2-іл)метил)-1-(2-((3-(2-нітрофеніл)аміно)-3-оксопропіл)аміно) етил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксамід (454)
І о 7-х М ух МО»
СебА о /5
Мак 1-(2-аміноетил)-М-(3З-фторпіридин-2-іл)уметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід гідрохлорид (453) (4,46 г, 13,2 ммоль) і ВИ (10,1 г, 66,1 ммоль) суспендували в 120 мл ацетонітрилу.
Добавляли М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (0) (2,54 г, 13,2 ммоль) в 10 мл ацетонітрилу каплями в реакційну суміш протягом 1 години і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш випаровували насухо і повторно розчиняли в 100 мл ДХМ.
Добавляли 50 мл води і екстрагували ДХМ. Органічні фази висушували (Маг5054), фільтрували і випаровували у вакуумі, отримуючи сирий продукт, який очищували методом колонкової флеш- хроматографії, отримуючи указану в заголовку сполуку (2,1 г, 35965). 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 5 |м.д.| - 10,55 (с, 1Н), 8,78 (т, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,93 (м, 1ТН), 7,76-7,62 (м, ЗН), 7,40 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 4,65 (д, 2Н), 4,50 (м, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,51 (м, 2Н). 1-(2-(2-(1Н-бензо|д|імідазол-2-іл/уетил)аміно)етил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метил)-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 277)
І (9) вк гу
НУ
СожА НМ
Се
М-((3-фторпіридин-2-іл)метил)-1-(2-((3-(2-нітрофеніл)аміно)-3-оксопропіл) аміно)етил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксамід (454) (900 мг, 1,97 ммоль) і порошок заліза (335 мг, 5,92 ммоль) суспендували в 10 мл оцтової кислоти і перемішували в атмосфері азота при 80"С протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували насухо, і в отриманий залишок добавляли 60 мл суміші
Зо хлороформ/ізопропанол (1:4). Значення рН доводили до 11 додаванням 1 н. розчину Маон, і фази розділяли. Після екстракції водної фази хлороформом, об'єднані органічні фази висушували (Ма»5О»4), фільтрували і випаровували у вакуумі, отримуючи сирий продукт, який очищували методом колонкової флеш-хроматографії, отримуючи указану в заголовку сполуку (430 мг, 5395). 1Н-ЯМР (д4-метанол, 400 МГц): б (м.д.) - 8,40 (с, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 7,63-7,58 (м, 1Н), 7,50- 7,45 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,18-12 (м, 2Н), 4,78 (д, 2Н), 4,56 (м, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 3,10-3,0 (м,
АН). 5-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1,2,4-оксадіазол-3-карбонова кислота о, м
ФО Мити в - тгалИО бом ит -о
З-Д в є МН - к - Кі я що баки ншон-о чт
Я - Ге ї ї
М. ло о М - ВШ но М Кк 5-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1,2,4-оксадіазол-З-карбонова кислота
В круглодонну колбу поміщали етил 5-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1,2,4- оксадіазол-3-карбоксилат (4 г, 14,06 ммоль), ТГФ (80 мл) і воду (20 мл) при перемшуванні за кімнатної температури. Потім в розчин добавляли гідроксид літію (1 г, 41,75 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш підкисляли до рН 2,8 (за допомогою 3295-ной водної НОСІ), екстрагували етилацетатом (3 х 80 мл), висушували (Ма»5О»4), фільтрували і випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку у вигляді коричневої олії (2,95 г), яку використовували без очищування. трет-бутил (2-(3-(піридин-2-ілметил)карбамоїл)-1,3,4-оксадіазол-5-іл)етил) карбамат
М. зо о й
О м й: МН
НИ забох 03 те ДИ Кк о о)
Хо Н сНосі? зи М ро тлу, | Й: і)
Хо й
М у М
Он от-о го
Мом 9 ке трет-бутил (2-(3-(піридин-2-ілметил)карбамоїл)-1,3,4-оксадіазол-5-іл)етил)укарбамат
В розчин 5-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1,2,4-оксадіазол-З-карбонової кислоти (2,95 г, 11,47 ммоль) в 100 мл дихлорметану при 0"С добавляли 4-метилморфолін (2,8 мл, 25,47 ммоль) і етилхлорформіат (1 мл, 10,46 ммоль). Після 60 хвилин перемішування при 0"С добавляли 2-піколіламін (1,7 мл, 16,82), і реакційну суміш перемішували 2 години за кімнатної температури. Реакційну суміш промивали водою (100 мл), висушували (Ма»5О»х), фільтрували і випаровували. Сирий продукт очищували з використанням колонки 100 г МАР ШпКга (елюювання з градієнтом 0 - 10095 етилацетат в петролейному ефірі), отримуючи блідо- коричневу олію (2,29 г, 6,6 ммоль, 58905).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): 6 8,5 (с, 1Н), 8,1 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н), 7,3 (м, 2Н), 6,8 (с, 1Н), 4,6 (с, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н). 5-(2-аміноетил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,2,4-оксадіазол-3-карбоксамід дигідрохлорид о о а к« се й Сх КИ не рт М ше й тут М й ЗМ Нв диоксані ан: та кун вн щ ї й но в-б У - 3-са3; Кв НО во
Ва о ей не де їх (е)
М неї
Хо і; МН
АМ
Неї 5-(2-аміноетил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,2,4-оксадіазол-3-карбоксамід дигідрохлорид в розчин трет-бутил (2-(3-(піридин-2-ілметил)карбамоїл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)
Зо етил)карбамату (2,41 г, 6,94 ммоль) в диоксані (25 мл) добавляли 4М розчин НСІ в диоксані (25 мл). Після перемішування за кімнатної температури протягом 2 годин, реакційну суміш випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку у вигляді коричневої олії (2,83 г), яку використовували без очищування. 5-(2-(3-(2-нітрофеніл)аміно)-3З-оксопропіл)аміно)етил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,2,4- оксадіазол-З-карбоксамід
ОК ши ги - М. ША ацетонітрило сн К- Я я ей І Ма оюв, І Ку Що ОБ дн ї в я в мае ій шо й - 7 о шия х-Е ще: У ут ож 2 й ку М
М М-о ва 5-(2-(3-(2-нітрофеніл)аміно)-3З-оксопропіл)аміно)етил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,2,4- оксадіазол-З-карбоксамід
В круглодонній колбі 5-(2-аміноетил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,2,4-оксадіазол-3-карбоксамід дигідрохлорид (3,48 г, 9,76 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (100 мл) в атмосфері азота, добавляли каплями 1,8-диазабіциклоундец-7-ен (ОВ) (7,1 мл, 47,48 ммоль, 4,9 екв.), потім М- (2-нітрофеніл)проп-2-енамід (1,9 г, 9,89 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім випаровували, розбавляли додаванням 100 мл дихлорметану, промивали 50 мл води, висушували (Маг5О4), фільтрували і випаровували.
Сирий продукт очищували із застосуванням колонки 100 г «МАР ШКга (елюювання з градієнтом 0 - 2595 метанол в дихлорметані), отримуючи світло-коричневу олію (0,74 г, 1,7 ммоль, 1790).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): 6 8,5 (с, 1Н), 8,1 (м, 2Н), 7,8 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,3 (м, ЗН), 4.4 (с, 2Н), 3,1 (м, 4Н), 2,7 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н). 5-(2-(2-(1 Н-бензої д|імідазол-2-іл)уетил)аміно)етил)- М-(піридин-2-ілметил)-1,2,4-оксадіазол-
З-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 278) 7 Ом і М М М п- и у- вн Н АСОН па у ГУ
СХ М-с М М - Ее - ж ют« - НОМ НМ г ва Х м
Ям М 5-(2-(2-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)етил)аміно)етил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,2,4-оксадіазол-3- карбоксамід 5-(2-(3-(2-нітрофеніл)аміно)-3З-оксопропіл)аміно)етил)-М-(піридин-2-ілметил)-1,2,4- оксадіазол-3-карбоксамід (0,74 г, 1,68 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (5 мл) в атмосфері азота і добавляли порошок заліза (0,3 г). Реакційну суміш нагрівали при 807С протягом З годин.
Після охолоджені до кімнатної температури, добавляли толуол (50 мл) і випаровували
Зо отриману суміш. Добавляли суміш хлороформ : ІПС (471, 40 мл), реакційну суміш охолоджували до 0"С, підлужували за допомогою 6М розчину Масон до рН 10-12, фільтрували, висушували (Маг50О4), фільтрували і випаровували. Сирий продукт очищували із застосуванням колонки 50 г ЗМАР КР-5Ї (елюювання з градієнтом 0 - 2595 метанол в дихлорметані), отримуючи світло-коричневу олію (0,31 г, 0,8 ммоль, 47905).
ІН ЯМР (400 МГц, МеОб): б 8,4 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 7,7 (м, 2Н), 7,3 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 4.4 (с, 2Н), 3,1 (м, 4Н), 2,9 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н). трет-бутил (2-(3-((3-фторпіридин-2-іл)уметил)карбамоїл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл) етил)карбамат
Е ом Чо о і щ неї пе Мне почав 6 аХух о, с С меш Кк о неї
Е о)
Ху Н - сНосіо зи и уро півні їм ж ре
Е (в)
М Н мк вав
І й. Нн М-о уко й х трет-бутил (2-(3-((3-фторпіридин-2-іл)уметил)карбамоїл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)етил)карбамат
В розчин 5-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1,2,4-оксадіазол-З-карбонової кислоти (8,16 г, 31,72 ммоль) в 400 мл дихлорметану при -5"С добавляли 4-метилморфолін (20 мл, 182 ммоль) і етилхлорформіат (2,7 мл, 28,24 ммоль). Після 60 хвилин перемішування при -57С, добавляли (3-фторпіридин-2-іл)уметанамін дигідрохлорид (9,50 г, 47,73 ммоль), і реакційну суміш перемішували 2 години за кімнатної температури. Реакційну суміш промивали водою (400 мл), висушували (Маг250.4), фільтрували і випаровували. Сирий продукт очищували із застосуванням колонки 100 г 5БМАР Ойга (елюювання з градієнтом 0 - 10095 етилацетат в петролейному ефірі), отримуючи світло-коричневу олію (4,15 г, 11,4 ммоль, 36905).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): 6 8,3 (с, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 4,6 (с, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н). 5-(2-аміноетил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метил)-1,2,4-оксадіазол-З-карбоксамід дигідрохлорид
Е о ек о о Щи ке я у щи ЗМ НОЇ в дноксані хм ие ни а
ОО н-о рені -ШЗ- "ши ших ня
М а йо ШО
Я че о на
Е (о)
М НС а м ЗАМ Мне
М н М-о /й
Неї 5-(2-аміноетил)-М-((3-фторпіридин-2-іл)метил)-1,2,4-оксадіазол-З-карбоксамід дигідрохлорид
В розчин о трет-бутил (2-(3-((З-фторпіридин-2-іл)уметил)карбамоїл)-1,2,4-оксадіазол-б- іл)етил)карбамату (4,23 г, 11,58 ммоль) в диоксані (50 мл) добавляли 4М розчин НСІ в диоксані (50 мл). Після перемішування за кімнатної температури протягом З годин, реакційну суміш випаровували, отримуючи указану в заголовку сполуку у вигляді коричневої олії (3,78 г), яку використовували без очищування.
М-(3-фторпіридин-2-іл)метил)-5-(2-((3-(2-нітрофеніл)аміно)-3-оксопропіл)аміно) етил)-1,2,4- оксадіазол-З-карбоксамід ї ро щ с скит ий Мо. Е Й : ОМ дор тр им Кк 7 . ї лк Де М , вол ой оООВО у я ВЩО я 00одяйхи М шите, ацетонітрил се МО де шо Б яв УВУ й ї Ї урн ї в оо ша ї Е на ОТяЙ ще во
Е м ож
АМ М-о ит (в)
М-(3-фторпіридин-2-іл)метил)-5-(2-((3-(2-нітрофеніл)аміно)-3-оксопропіл)аміно)етил)-1,2,4- оксадіазол-З-карбоксамід
В круглодонній колбі суспендували 5-(2-аміноетил)-М-((З-фторпіридин-2-іл)уметил)-1,2,4- оксадіазол-З-карбоксамід дигідрохлорид (3,72 г, 9,93 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) в атмосфері азота і добавляли каплями 1,8-диазабіциклоундец-7-ен (ОВ) (7,42 мл, 49,65 ммоль, 5 екв.), потім М-(2-нітрофеніл)проп-2-енамід (1,91 г, 9,93). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім випаровували, розбавляли додаванням 100 мл дихлорметану, промивали 50 мл води, висушували (Ма»5Ой), фільтрували і випаровували. Сирий продукт очищували із застосуванням колонки 100г ЗМАР КР-бІіїЇ (елюювання з градієнтом 0 - 2595 метанол в дихлорметані), отримуючи світло-коричневу олію (1,7 г, 3,7 ммоль, 37905).
І"Н ЯМР (400 МГц, МеОб): 5 8,3 (с, 1Н), 8,1 (м, 2Н), 7,6 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,3 (м, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 3,0 (м, 4Н), 2,7 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н). 5-(2-(2-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)етил)аміно)етил)-М-((3-фторпіридин-2-іл) метил)-1,2,4- оксадіазол-3-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 279) о о Н
Е М М с- и у- вн нот дон А Сак ГА
НО М М - Бе о -- - -к - НОМ НМ
ОМ ва ХМ
Ям М 5-(2-(2-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)етил)аміно)етил)-М-((3-фторпіридин-2-ілуметил)-1,2,4- оксадіазол-З-карбоксамід
М-((3-фторпіридин-2-іл)метил)-5-(2-((3-(2-нітрофеніл)аміно)-3-оксопропіл) аміно)етил)-1,2,4- оксадіазол-3-карбоксамід (2,3 г, 5,03 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (20 мл) в атмосфері азота і добавляли порошок заліза (1,4 г). Реакційну суміш нагрівали при 807С протягом З годин.
Після охолодження до кімнатної температури, добавляли толуол (200 мл) і випаровували отриману суміш. Добавляли суміш хлороформ : ІПС (4:11, 100 мл), реакційну суміш охолоджували до 0"С, підлужували за допомогою 6М розчину Масон до рН 10-12, фільтрували, висушували (Маг250»4), фільтрували і випаровували. Сирий продукт очищували за допомогою колонки 100 г 5МАР КР-5іЇ (елюювання з градієнтом 0 - 2595 метанол в дихлорметані), отримуючи світло-коричневу олію (1,51 г, 3,7 ммоль, 74905).
Зо ІН ЯМР (400 МГц, МеОб): 6 8,2 (с, 1Н), 7,5 (м, ЗН), 7,3 (м, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 3,1 (м,
АН), 2,9 (м, 2Н), 2,4 (м, 2Н). 2-(1-(1 Н-бензо|д|іімідазол-2-іл)уметил)азетидин-3-іл)-М-((З3-фторпіридин-2-ілуметил)оксазол-
Б-карбоксамід (ілюстративний приклад Мо 280) п: и р КЕ. не ' а Жозе Диуповметан
Її М ї ї а-х вн не з й т з я й Ся ї З мить ї о Мох и ШИН шк о вн о а в ШИН м св 5 -М ве НН зи Ку м Би Не)
Е Ге! М о си МО . ям | МА-х м
М
2-(1-(1 Н-бензо|д|іімідазол-2-іл)уметил)азетидин-3-іл)-М-((З3-фторпіридин-2-іл) метил)оксазол-
Б-карбоксамід
У круглодонній колбі, 2-(азетидин-3-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)метил|-1,3-оксазол-5-
карбоксамід дигідрохлорид (вихідна сполука, аналогічна до використаної в описаному вище ілюстративному прикладі Ме 2) (4 г, 11,5 ммоль) розбавляли дихлорметаном (1600 мл) в атмосфері азоту, і додавали краплями диізопропілетиламін (20 мл, 115 ммоль, 11 екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин за кімнатної температури й потім додавали 1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-карбальдегід (2 г, 13,7 ммоль, 1,3 екв.). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури 18 годин, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (5 г, 23,6 ммоль, 2,3 екв.), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури 18 годин. Реакційну суміш промивали водою (1000 мл), раздлеляли, сушили (Мд5О54), фільтрували й випаровували.
Сирий продукт очищали із застосуванням колонки 100 г ЗМАР ШкКга і потім колонки 55 г МАР
МН (елюювання щоразу із градієнтом 0 - 25956 метанол у дихлорметане), одержуючи ясно- коричневу олію (1,34 г, 3,3 ммоль, 29905).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,99 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 3,6 (2Н), 3,42 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 3,28 (м, 2Н).
М5 (ЕБІ-): т/2 407 МАНІ.
Інші варіанти здійснення даного винаходу 1. Сполуки, які мають формулу (І) о
В Ж й дня АХ
Ми ра б ГТ;
МИ я
КЕ / ле їі ка
Є де
В'її К2 однакові або різні й незалежно обрані із групи, яка сладається з наступних представників: - атом водню, - необов'язково заміщений алкіл, - необов'язково заміщений арил, - необов'язково заміщений гетероарил, або - В'Її К? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 6б-членний цикл, який необов'язково може містити додаткові гетероатоми;
Хе або 5;
У є атомом водню, необов'язково заміщеним алкілом або атомом галогену,
А є - необов'язково заміщеним алкандиїлом;
Аг є - необов'язково заміщеним алкандиїлом, - прямим зв'язком, або - сульфонільну групу;
ВЗ є - атомом водню або - необов'язково заміщеним алкілом; або
А і ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене б-членне аліфатичне моно- або біциклічне кільце; або
ВЗ ї А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 7-ч-ленний аліфатичний цикл; і
Аг є - необов'язково заміщеним арилом, - необов'язково заміщеним моноциклічним гетероарилом, або - необов'язково заміщеним біциклічним гетероарилом, який може бути сконденсований із циклом, утвореним Р і А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані; або їх фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполука, яка відповідає варіантуздійснення 1, де
А ї Кк? однакові або різні й незалежно обрані із групи, яка сладається з наступних представників: - атом водню, - необов'язково заміщений алкіл, або
- В'ї 2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують необов'язково заміщений 6б-членний цикл, який необов'язково може містити додаткові гетероатоми;
Хе або 5;
У є атомом водню або С:1-Сз-алкілом, таким як, бажано, атом водню або метил;
А! є необов'язково заміщеним алкандиїлом; де є - необов'язково заміщеним алкандиїлом, або - прямим зв'язком;
ВЗ є - атомом водню або - Сі-Сз-алкілом; або
А! Її ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4-членний аліфатичний моноциклічний цикл; або
ВЗ ї А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 7--ленний аліфатичний цикл; і
Аг є необов'язково заміщеним біциклічним гетероарил. 3. Сполука, яка відповідає варіанту здійснення 1 або 2, де щонайменше один з ЕВ" і ЕК: є лінійною, розгалуженою або циклічною алкільною групою, яка заміщена циклічною групою "Сус", позначеною як В2", формуючи сполуки, які мають формулу (І) сіті Тони жк. би Щі пі
В ит" в т де
Сусі обраний із - необов'язково заміщеного арилу, і - необов'язково заміщеного гетероарилу, п є цілим числом від 1 до 3; інший з ВЕ! або В-, позначений як КЕ", обраний з - атома водню, і - необов'язково заміщеного алкілу, і
Ко) Х, У, ВУ, А", А? і Аг мають значення, зазначені в попередніх варіантах здійснення; або їх фармацевтично прийнятні солі. 4. Сполука за кожним з попередніх варіантів здійснення, яка відповідає наступним формулам: - формула (Ша) о ра Її ! Х. о ші же
ОТ ли б сит (пз)
А и ша й / НІ па
Й , або - формула (ПІБ) о
Най ли І рак а Ар ДІ
Ми Гжж с й ек (о и к я ва
У де Неї-1 є - необов'язково заміщеним, необов'язково конденсованим б-членним гетероарилом, або - необов'язково заміщеним 5- або б-ч-ленним аліфатичним гетероциклілом, бажано 6-
членним аліфатичним гетероциклілом, який містить 1 або 2 однакових або різних гетероати, обраних із групи, яка сладається з М,
О і 5, бажано М; і де в кожному випадку п є цілим числом від 1 до 3; решта В!" або Б2, позначений як В", обраний з поміж - атома водню, і - необов'язково заміщеного алкілу; і
Х, У, ВУ, А", А? і Аг мають значення, зазначені в попередніх варіантах здійснення; або їх фармацевтично прийнятні солі. 5. Сполука за кожним з попередніх варіантів здійснення, яка відповідає наступним формулам: - формула (ПБ-с) с
М т | - х А да де
Ії і щ- В у, поле ва
ЦЯ ч - формула (ШЬ-а) о чл й щі |! х
Чиє в ша раль еВ Вон АК і р іт 7 ую бек й СНО)
Ша В полин В ва 2 х ві - формула (ПБ-е) й нат Г х А. В. Я ж іо. я з Ж ет Ах й
З те т булочних (Ше)
Й і. у / -- В / м яз
К , де піримідинільний, піридазинільний і піридинільний цикл кожний можуть нести від 1 до 3, бажано 1 або 2 додаткових замісників; і де в кожному випадку п є цілим числом від 1 до 3; решта ЕВ! або 2, позначений як КЕ", обраний з поміж - атома водню, і - необов'язково заміщеного алкілу; і
Х, М, ВУ, А", Аг і Аг мають значення, зазначені в попередніх варіантах здійснення; або їх фармацевтично прийнятні солі. б. Сполука за кожним з попередніх варіантів здійснення, яка відповідає наступним формулам: - формула (ШБ-Ї) о
Хе їі Во Ян А Аня Ак
В йти бух ЗК СЬ-й
Ши і Х // т я / М ка є
Ко) де Е? означає 1 - 3, бажано 1 або 2 необов'язкових замісників, які бажано обрані з поміж С1-
Сз-алкілу й атома галогену, такі як, зокрема, сполуки, які мають формулу: - формула (ПІБ-9)
ці ! І х
ІЙ хи Д й ул лит м (НТв-в
І / т
АЮ и й й нз /
У де РЕ? бажано обраний з поміж С:-Сз-алкілу й атома галогену, такого як, бажано, Е; і де в кожному випадку п є цілим числом від 1 до 3; решта ЕВ! або 2, позначений як КЕ", обраний з поміж - атома водню, і - необов'язково заміщеного алкілу; і
Х, М, ВУ, А", Аг і Аг мають значення, зазначені в попередніх варіантах здійснення; або їх фармацевтично прийнятні солі. 7. Сполука за кожним з попередніх варіантів здійснення, де
Аг є необов'язково заміщеним моно- або біциклічним гетероарилом, формуючи сполуки, які мають формулу (ІМ) о
В | жк пжтннННЕ й и ак ЯН ; У и в ДМ на де Неї-2 є - необов'язково заміщеним, 5- або б6--ленним моноциклічним гетероарилом, або - необов'язково заміщеним біциклічним гетероарилом, який може бути сконденсований із циклом, утвореним Р і А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані; іде Х, М, ВЗ, А", А? і Аг мають значення, зазначені в кожному з попередніх варіантів здійснення; або їх фармацевтично прийнятні солі. 8. Сполука за кожним з попередніх варіантів здійснення, яка відповідає формулам: - формула (ІМс) о щі | их А Ах М. ЩЕ а на иа чне и а и їх щі Гоохо і | що
Ва ри, яз Ми, щ-й
У бе де - обидва У: є С або -один Хе ЄМ, і один ХМ є С, такі як, зокрема, сполуки, які мають формулу (Ма) о ві ЇЇ х А А, К я не зн в ух Ме м Кк а Б ПУ й | Хі ! па тя З й
У де в кожному випадку біциклічний гетероарильний цикл Неї-2 може нести від 1 до 3 замісників, бажано 1 або 2 замісника; і де біциклічний гетероарильний цикл Неї-2 у формулі
Зо (ІМс) або (ІМа) може бути сконденсований із циклом, утвореним ЕКЗ і А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, і де в кожному випадку К', Вег, Х, М, ВУ, А! ї Аг мають значення, зазначені в попередніх варіантах здійснення; або їх фармацевтично прийнятні солі. 9. Сполука за кожним з попередніх варіантів здійснення, де
А!" Її А? є необов'язково заміщеним алкандиїлом, і вони однакові або різні й незалежно обрані з необов'язково заміщеного - метилену й - етан-1,2-диїлу, або де - А" ї ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4-ч-ленний аліфатичний моноциклічний цикл; або їх фармацевтично прийнятні солі. 10. Сполука за кожним з попередніх варіантів здійснення для застосування як лікарського засобу. 11. Сполука за кожним з попередніх варіантів здійснення для застосування як інгібітору феропортину. 12. Сполука за кожним з попередніх варіантів здійснення для застосування для пригнічення транспорту заліза, опосередкованого феропортином, або для застосування з метою профілактики й/або лікування порушень метаболізму заліза, які приводять до підвищення рівня заліза, перенасиченню залізом, захворювань, пов'язаних або спричинених підвищеним рівнем заліза або перенасиченням тканин залізом, захворювань, пов'язаних з неефективним еритропоезом, захворювань, спричинених зниженим рівнем гепсидину, або з метою обмеження кількості заліза, доступного патогенним мікроорганізмам, таким як бактерія. М/бгіо уш/пйсив, і, таким чином, для застосування в допоміжній терапії для лікування інфекцій. 13. Сполука за кожним з попередніх варіантів здійснення для застосування згідно варіанту здійснення 12, де зазначені захворювання, пов'язані або спричинені підвищеним рівнем заліза або перенасиченням тканин залізом, включають таласемію (бета-таласемію), гемохроматоз, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера й хвороба Паркінсона, формування радикалів, активних форм кисню (КОБ5) і окисного стресу, ушкодження серця, печінки й ендокринної системи, спричинені перенасиченням залізом, і запалення, яке ініціюється надлишком заліза; і де захворювання, пов'язані з неефективним еритропоезом, включають мієлодиспластичний синдром (МО5, мієлодисплазія), дійсну поліцитемію. 14. Лікарський засіб, який містить одну або більше сполук за кожним із представлених вище варіантів здійснення, бажано для застосування згідно варіантів здійснення 12 і 13, який може додатково містити один або більше фармацевтичних носіїв і/або допоміжних речовин і/або розчинників, і/або щонайменше одну додаткову фармацевтично активну сполуку, зокрема сполуку для профілактики й лікування перенасичення залізом, таласемії, гемохроматоза, нейродегенеративних захворювань (таких як хвороба Альцгеймера або хвороба Паркінсона) і пов'язаних з ними симптомів, бажано залізо-хелатуючу сполуку; де зазначений лікарський засіб бажано призначений для перорального або парентерального введення.

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка має формулу (А-ІЇ): ко іі й: виш! ше хі ЗА дж ЕК ад оч 1; АК, щі ху Шу у ще її їх Я ХО й Мет ІАЯ де т дорівнює 0, 1, 2 або Зі В" означає замісник, який може бути незалежно вибраним з групи, яка складається з наступних представників: - атом галогену, - ціаногрупа, - лінійний або розгалужений С.1-Сз-алкіл, який несе 0, 1, 2 або З атоми галогену,
- С.-Сз-алкокси,
і - карбоксильна група; Х ЄС, М, 5 або 0; Х: є С або М; ХєС,М,Забоос,;і Х" є С, М, або 5, за умови, що присутні від 1 до З гетероатомів Х, іде Х'", ХЗ і Х", коли вони є С або М, можуть мати додатковий замісник, вибраний з галогену і С1- Сз-алкілу, який несе 0, 1, 2 або З атоми галогену; В" вибраний з групи, яка складається з: - атома водню і - лінійного або розгалуженого С1-Сз-алкілу; Сусі вибраний з групи, яка складається з: заміщеного або незаміщеного 5- або б-ч-ленного моноциклічним гетероарилу, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з 5, О і М, де можливі замісники вибрані з галогену, ціано, незаміщених С.1-Сз-алкілу або С.і-Сз-алкілу, який несе 0, 1, 2 або 3 атоми галогену, або гідроксигрупи, Сі-Сз-алкокси, оксогрупи (0), утворюючи оксозаміщений гетероарил формули: "Об або 5 ; М-морфолінілу, амінокарбоніл МНо-(С-0)- або диметиламіногрупи; о є - атомом водню або - С1-С.-алкілом, який може утворювати сполучений 5- або б-ч-ленний цикл з Сусі; п дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 8, бажано п дорівнює 0 або 1-4, бажано п дорівнює 0, 1, 2 або 3; Ає - незаміщеним лінійним або розгалуженим С1-С.--алкандіїлом; Аг є - лінійним або розгалуженим С1-С--алкандіїлом, який може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, оксогрупи і аміногрупи, або - прямим зв'язком; ВЗ є - атомом водню або - незаміщеним або заміщеним лінійним С.і-Сз-алкілом, де можливі замісники вибрані з бензимідазолу, циклопропілу і аміногрупи МН»; або А Її ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 4- б-членне моно- або біциклічне кільце, де можливі замісники вибрані з метилу, етилу та гідроксигрупи; або ВЗ ї А? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 4- членне кільце, де можливі замісники вибрані з гетероарилу, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з 5, О і М, і оксогрупи; або її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Сусі є заміщеним або незаміщеним піридинілом, формуючи сполуки формули (А-ПІБ): осн І я і З М н І Я: БМ ові м в і ве НА шкі я В Хо В щем, НІШ х Ї в й Ше У щ ; АН переважно формули (А-ІМБ):
а в і и. ї щі ша СН НІ л хі Ай М шк рен че ех -тА, дб ещ У йони М СВУ ес Ще І, їз. н щі Ій й ря, ш-еі ще ! (А-ЇУВ) де дорівнює 0,1,2, Забо 4 і В» означає замісник, який може бути незалежно вибраним із групи, яка складається з наступних представників: - атома галогену, бажано Е і СІ, - лінійного або розгалуженого Сі-Сз-алкілу, який несе 0, 1, 2 або 3 замісники, вибраних з галогену і гідрокси, бажано метилу, трифторметилу, гідроксиметилу, - гідроксигрупи, - алкоксигрупи, бажано метоксигрупи, - оксогрупи (0), яка формує заміщену піридинільну групу, яка має загальну формулу: Те у, Б; ї но З або 5 - аміногрупи, такої як -МН», моно- або діалкіламіногрупа, бажано діалкіламіногрупа, - амінокарбонільної групи, бажано МН»-(С-0)-, - ціаногрупи, і - гетероциклільної групи, бажано морфолінільної групи, переважно КК? означає від 1 до З замісників, більш переважно 1 замісник, який може бути незалежно вибраний з групи, яка складається з наступних представників: - атома галогену, - лінійного або розгалуженого Сі-Сз-алкілу, який несе 0, 1, 2 або З замісники, вибраних з галогену і гідрокси, - гідроксигрупи, і - алкоксигрупи, або її фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що має формулу (А-ІМа): ЩУ БЖ НЕ ше -ї «В Гс сх кове в м УК як Ух М, веж КО бі Тк о ке, КМ: Кей т СЯ ес у» 7 ши: ше що ТУ, тв М щи ; хх Її; НИ Мой І В ЖК Кк на я х ; то КЗ ке 1 СА-ГМО або її фармацевтично прийнятні солі. Зо
4. Сполука за будь-яким з пп. 2 або 3, яка відрізняється тим, що В» вибраний з групи, яка складається з: - атома галогену і - лінійного або розгалуженого Сі-Сз-алкілу, який несе 0, 1, 2 або З замісники, вибраних з галогену і гідрокси, переважно Ез є атомом галогену, ще переважніше ЕК? є Сі і Е, і ще більш бажано КЗ? є Е, або її фармацевтично прийнятні солі.
5. Сполука за будь-яким із попередніх пп. 1-4, яка відрізняється тим, що Х ЄМ,
і де присутні один або два додаткових гетероатоми Х (Х2, ХЗ, ХУ), і де Х? є С або М; ХєЄС,М,абоос;і Х'єСабом, формуючи групу: х я Ше: ше те, сх й Ж йо ек ря ї; ій ш-й Жан Ма де " вказує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, а "" вказує точку зв'язування з А"- групою; за умови, що, у випадку двох додаткових гетероатомів, обидва є М або один є М і один (за винятком Х2) є 0; і де ХЗ і Х", коли вони є С або М, можуть мати додатковий замісник, вибраний з галогену і С1-Сз- алкілу, який несе 0, 1, 2 або З атоми галогену, або її фармацевтично прийнятні солі.
6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Х" єс, Хз є або 5; і Х" є М або С, бажано С, формуючи групу: ж АК дтох ж я ех Оу и ут їх У (Я М / х / Жанну або Хід В відповідно, де " вказує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, а "" вказує точку зв'язування з А!'- групою; і де Х" може мати додатковий замісник, вибраний з галогену і Сі-Сз-алкілу, який несе 0, 1, 2 або З атоми галогену, або її фармацевтично прийнятні солі.
7. Сполука за будь-яким із пп. 3-6, яка відрізняється тим, що має наступну формулу: шо ня ІЗ ек СЕ щі я ща я й в НА не Шен ТУ й Ме о шт т ії шк Н 3 Є ії: хх ЩІ За вен о ки х 7 оч Кк нин їх и Мой або її фармацевтично прийнятні солі.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що Х2і хх обидваємМ, формуючи групу: ТК, кош жк до ин ей и ве "ще щі я 7. дення М , де 7" вказує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, а "" вказує точку зв'язування з А"- групою;
іде ХіхХ єс; і де Х' і/або Х" можуть мати додатковий замісник, вибраний з галогену і Сі-Сз-алкілу, який несе 0, 1, 2 або З атоми галогену; або де також Х" є М, формуючи групу: я шт, І Ше М дет як МІ де " вказує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, а "" вказує точку зв'язування з А!'- групою; іде Х! може мати додатковий замісник, вибраний з галогену і Сі-Сз-алкілу, який несе 0, 1, 2 або З атоми галогену; або її фармацевтично прийнятні солі.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що ХХІХ ЄМ, ХЗЄс, формуючи групу: ее ой я мож х / МЕ де " вказує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, а "" вказує точку зв'язування з А!'- групою; і де ХЗ може мати додатковий замісник, вибраний з галогену і Сі-Сз-алкілу, який несе 0, 1, 2 або З атоми галогену або її фармацевтично прийнятні солі.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що Х є або 5, Ко) Хг ес, ХЗЄМ,Ї Х'єсС,іде У є - атомом водню, або - галогеном або - лінійний або розгалужений С1-Сз-алкіл, який несе 0, 1, 2 або З атома галогену; і формуючи групу: Х і їй х / ї ЩІ або м , відповідно, де " вказує точку зв'язування з амінокарбонільною групою, а "" вказує точку зв'язування з А!- групою; або її фармацевтично прийнятні солі.
11. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де додаткові замісники Х", ХЗ ї Х" вибрані з групи, яка складається з: - Сі, і метильної групи, ізопропільної групи, СЕз-групи або метилен-заміщеної етильної групи, або її фармацевтично прийнятні солі.
12. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що п дорівнює 1, і/або О є Н, та/або А'єЄН, або її фармацевтично прийнятні солі.
13. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що А! ї А? є необов'язково заміщеним алкандіїлом і вони є однаковими або різними, і незалежно вибрані з необов'язково заміщеного: - метилену і - етан-1,2-діїлу, або де А! і ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщене або заміщене 4- членне аліфатичне моноциклічне кільце, де можливі замісники вибрані з метилу і гідоксигрупи; або її фармацевтично прийнятні солі.
14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона вибрана з: Приклад Сполука Приклад Сполука 1 В І 2 Х ре КУ У я длеж, КВУ г А, м мех сш ей ши нНшшх Я дер І: ен реа Що Он я М пе х її х Й 7 Ж ши М уд ще в аа: я ач Х Щі У З й 4 Е мак й Її щу ОЗ їм ОЗ Ка С ря С ох бе о й Ї й: з МЕ Не фе кЕ ве и рено що зво з ле ни НК ам ВЧ ДЕ: сте в в: НИ С: 5 Ей СЯ й Бум, КУ х КЕ БОсее ЧЕНІ й Я її Її шен хм КОШИК її Х сн, м п Мох В чо: раве Як ч що о пови йо 7 Е х Що А ох Мой я и ев у Коди ше ту Й М к Приклад Сполука Приклад Сполука дб Мх х ї з на що їч | ШК ре ть, 12 с Де НИ 39 ок жи нш а. Хв Зарєткй З БУ Ба фе ь дей МОЗ як КО 16 ем В фей мов 40 ТЯ ом бод ОМ Кк хх хх ї Я Дн М деки и - че ку х й х Б вет, ге ай де дв, с ж ово одн Мох я я 42 Я ох і Хей ай й в ре Ж КУ
Мрнннннчіі м, В й ЕІ У ее шеооежу ї у ди Бк Ж в яв я х й й ке ша хх У т хо кю кас ШИН : 36 Ус ЧУ 43 Хо й ч Коня М щи Ве: ї З. м Кі тМх Ек ці а х ек Ху с мч М Ех хх Щ 5: МЕЖ В Мк Я У хай й Е М х шик и содО хх пи есе ЩЕ Х х г її ке ща м ее ЖК фо ГУ її хи ок М БУ ї І в Її 44 5 - ЕЗШЕ ден Ж МОСК м як З. ДИ ЛЕ ЧИ дк дв оцих Бод ЇВ 5 Кз В ОО х ї Же м с хх ІЗ д щі Ме В Ж Мо сщоеє Ка Ех я х х. і щу м ще в п м Б Мк ї дю с се Хеею КОС й Й де В Пе З НКсЯ МОХ «ек шо ш-е-й Мі Е З Мо 38 Бу нот 45 чан Ко й ши я х І х Щі у це Ж еще мой чок Приклад Сполуба.:.:.777//::О | о 46 5В мае «хо Оля ЗА нео КУ КУ г БУ «2-Х я зх х Я БОКУ гу х я дю век ух СУЯ м х о ЧА че дей бу ру ї ХУ Щи У 7 в УК Мом М з сам Ме Х В м й моя щи в ХО ки М У дви ня М Уа с с ож 47 ЕТ : хх 59 . Мом, Ж Зюечу й ха х Кз хо ОО М У гине ДК: ем З; А ї їх С ту уд ух Б У ее мМ, КЗ емо 5 Ж ЗЕ У шосту я ек В у що 5 УК их ї ІЗ ї ЩО Кен й й й й За в с а НИ НИ з м хі Ко й ех хх Хднкк, Ка Ерні, 5 во Я
Ех. ЗЕ. 54 ЗК т Тк - БУ Й Ж й Кк М з ча їх пз х х сх ї ва ве Ме п о У ДИКО Б ре А З хе. пемм о МЕМ Еш ШИ ше с ШЕ ен Ше я ТО ! І х дока ї ДЕ Б КІ Б У хх КК т З а ХА сно о а ща м їй і: а Ве я Й х х 8 де БУ ко КОК суху Ки ком 61 мо В дон ту з М ; ко ВУ РУШ КЗ Н ІЗ - і 5 Як ї Б У ше ях ни Ки
Х. а ха 0 ЩИХ ІЗ Во Кох ке х я я ММ хх са КЕ «у йо дн, ДЖ и Кк НЯ М МОМ рн Шо їх й х 5 ш я ДИС те й Ех М щем мк 5 жі Бе вид бунт (о Ж сх, т во В: що ке щ Кл
У 5. й ій
1. Ж М 56 ва в 64 с, гу С а Е вия У й ВК ще В се єм а Я БІД Зх я по С В че а: НИ нн р Ж х м. Ж 7 ВО хх її Ж диско, В, » йо Я ще ї ди третя ра Бо в: Би й КУ є ИН: гу к «ех в Хай ї й БУ СКУ х Зх 76 У 57 чи ї г Ме Ж г х ї КУ Оу ве ДИ ДЕ ЗИ Ж дм х и МИ У вони ве чя ОТ ч х СОН й Ку Мо хи ї Мо ке НИ М ЕД ЧЕ: ЕЕ я у ХО че Й й кн М ХО брккннй Кк Же их Хкивйч Ми Беж 7 ЗЕ а ше ї зах тк Кх х ше 8 ту 77 мае: ся 4 й З КО ЩЕ КЕ Її х му р ЩО Я св ш м чКЯ У З Он еще БУ Щ брам, й Кк -к ева мо м ДНЯ М їй т БУ й Хм їх щ- НУ кЕ Бе; т Бе х Я х Хе КЗ МО ох щ- М МУ Ку 79 і Ге 85 З ЧУ ЖК с к В в Я ко с а в їх Х м М Зннюуо щі о х ЩОКА не СИ ХО К КІ КЕ 7 У Ам 7 КЗ М Хо ще хе деки Хе КВ с а Мк їх шЕ ех ї т ми ж їх кх І БІ Щщ вм Х КУ ок Ж з й х ї а о ЦЯ ще М ту ши кс Ме й ву ЩО щ че ГУ М Хек Ся Ж Вч ТЕ Й АЛЕ: КЕ ни Ше 2 ОМ зу дн ГУ З ОВ - і х се ща сю дж их ЩА МОЖ М шк 8 їх 8 т х КОКО ут пи у ом ЩЕ їх ОК су т Ж дн й ВО Ух Моя шт ж хх Жені зош ту МО ох х Й Оу т ке ве « хо зл ш - ТЕХ Ук хо х а Ку Б Хе юу ї ї ати о.
В М а Не 82 їх 88 ся х ї З га КК. ше Х . ях Б ска с сс ЧК Ям х 7 дже х.
Ук хх ЩО - Я Б : ЖК де хх В 53 мое Р ТЕ що ТУ ва чех хо Уе й КУ К Се Ж Її КІ зм ня ай ах З 2 МАЄ її С ї БИ щу Меч КІ - о ї їх їх й хх вд шо сх Зх хх ще ж - 83 сехе їх У ма З ще Ех х ШО ти ї ії - ЗНУ не хд ТК де де тд Мо ее я ре ї КА ІЧ м и А НН В ОДИН сво: ЧА М, З ХА МО Тх х ї їй ой «корені дя СХ 7 ши їх рани Ж ХХ х МИХ с КЕ: С 7 сх їх З ке БО хх а зу М «- Оу іч ту х М Є ц Мем Є їх м їм дент Приклад Сполука Приклад Сполука Х Кая зе й ї х ОК мя ш х Я Же їх ев І м ЯМ, тощк ту АЖ Кк ме як УК, ХУ вч м х їх Мо ше х щу КУ Щщ Ж Сея Я ОК Рич « Му Ж шк ЧИ й Мо Меч у ОВО КЗ й З сова А: ШУ у ІЗ о ОН Е У - х же 91 ще а 97 у все ЧК, ре Май ще дя В же, со Б НК м днк в ї їх МЕ меш ї КЗ клкій ООКе КО М ее Й ї Б М хо Її ще же ве Ж Х ШКО оди в й ши Я ее гром й : М В М їх зиму, у БУ сх В 92 ш - В х чи ж - я ш ЖЖ, М Ме В в и ЧИЯ ва Во ран ху го МК, ем Є КЗ пі СЕЗ 7 ж їх х що М Ох сем Ще в ей ЖМуши ск сх ех : ка ше в С ли я Ж ам й Но ї Щ Б Ж Можшх М хх З і шН ом Ук --ен В с М 93 що у їх в я Кк ї М КУ ще бе с У кр що ех де В Е й ре " ях Я ач х Ї Ся ЖЕ БУ ГУ ШО ех : шо ін В Кий Бош ох в ЧОН щ ЕХ БУ и У ЧИ Й й код : Кк лише ее х Бе Її ї сх КО х 94 г У 100 | З ; ЗД в: ЧИЯ щ- я і зе вжи х Б Й У Мох У 53 зНя Се КУ ШК пи М Ж Ху о ду Ка З У ЕД; ще х ЩЕ: х У я дек Ух щем хо ве с Я Се о Кк хх У хх Мо же ем 7 ТЕ Же п В Щи с-фщк ЖЕ Ж бе м ва: п ЕХ пани йо х се Ж
101 й 95 з ве я щі - щоби Ге Й Ух Ж Зх Ен : ке ун Е 7 ень Я --ек хо ее и Дн х х м Еш ши -5 ж х имя Го щ В псих у ОТ хе. Ї шежТ МОЖ вч УМ, Хо ях а У Кок кое мис Не й й ї А АЖ І ад п ЧЕ т моя Приклад Сполука 709 т х ї ях одежі А, 1 02 м М п и жук ве У «У На ї кру ЕМ ч 7 ї і: м Х Її о-ььеч, х хм пек ж Ме пече Ж и, йо дек Ко зе ж де Мк я ох й І: І Нв СИ мк Кк Же 7 СЕ: З З З Кз Я Де ВИН щем ХХ г с Хо їжу ОХ хе БУ т х У хо Ж ТК ях 1 1 0 ме ХУ 103 см Я ВО ше Ж уд з се о ще ЗА бу у тя її У СКУ ОН М ї Б ше че м м вк Кк М оон Ух роя її ї- Вч КУ є З КЯ ГИ Я Бе ї тки Оу хо ех Кн с Ї Ох ие ОК ЕН ве м й М я ЕТ З 111 о, 104 ї щ а -х мо щу щ ск я З те кЗ о ї шану к З у ще за чи ве М Е с: НИ НИ бе М Ин: В ДИ: ше В ОВ В І Хе во ке З се ВИ Хо ке В й о сі м УДУК: х т х х. М М о 1 о 5 х 112 ї р Ку х Уа Т т тя т я з ЖК Жм ТЕ ки хе Ї оку М кА АЖ у : ї хе у. Ух їЕ І я ї Хо Її КЕ в ж Шу КО ща М х ше СЯ у Ух я ки. т ря ї хо Б їх си х ех ц м 7 Кк ц х Ж рий В У чу ЩО в са Я Ж г їх ак ї М іще ве м дХ 1 1 З «сх, 1 о 6 мч ще З а г бр, -к Ж жи Ех ши Ин ее я к дю ун в ОМ чу х Оу ве» ооо мша З Ту Ж ККЗ Ме х с : СЕ У Ж у ко «ом ек а ТУ Кеш ЗШ іще су їм Мом ої х ї ГО КК С «Ко як шо. ук Ж У м Син Ж їх «я У Хо ож у кх УМХ ІЗ х. 1-х У Кк х 7 114 пошу 1 08 х Кз мк ше
«ОМ. В М - їх - ВЖК ким х Кн «и : КУ ТХ чт, М ї ку ГК: Мо Ж Ж е й щ В їжу не Ух нь Е Б Са й ши рих Ходи М ом н па я х ЧО АК ще 5 Ме т В Я Хо Моя Ж М - Приклад Сполука | Приклад | 202 2 о оСполу ї МУЧИ Кк хх, 1 23 с 116 КУ Ох СУ МА « ЕХ Є х гр х ов « Ве "ем : її с З Хек а гі Хі М ек Ж У и р 3 ек де ЖОВ де ож ж в ве м що Ще ше М Ку 5 я м НК По е В От дея В щУЗ Ко Ж Женя її ВЗ БО Ко Хоми В ФО ше М ну Хе У Ах с 124 вої у х Е: у У Е Й х «их їх «бо ж леж ці со ЗМ МВ Є ж 1 5 Ох ях ее дон Б у В і 5 ач Ж х з ТЕ ох Ме М ее сКижи ко «а 3 Б І ї5 м Ту хи - Н кА ке їх 500 - соку х Х ех 1 9 КЯ х 1 25 ке я У х КЗ КЯ х к т їх пк М М 1 й ке: НИ Со ші ЯМ, оби х о КО м, х х М Ї -- а В В ЗО в чи Уо0ожк я й М нн нн НН З ен М У х 7 Ву ОХ х ой хат? 3 -е х Б й не М ж. о Ме БЯ с
120 Ж 126 к ш ем є КЕ х « ни Кен Х : Ж для х фе В ес ен ев у 5 А КК х ту Тк хх ї я її її КЗ х х я м Хо х С З щЯ х НИ З як ик ще ше х К 7 х еще Я Кк - ян Мн М Мой БУ ї г ву ОДН х х 5 ВО Км м хо їх дич рис, ї В нд ЩО ий, Ї ях В ХХ х вч їх ї не днк ія ех. ва Дим, Я 121 я 127 Е сну ї. х сл х ж з а я а С мож Жорж аз ше ОЙ ее х ї й КУ Ж й я Ху сан УЗ: щу і ОКА мя М сх Ж 3 7 вок см її їх Не їх -ш-Ум г я їх БУ ом КО ес ЇЗ х З - Кук й ж я М З р з Ї и 7 й КЗ У з М х - ка нях, х їх к Я Я Ху» т еВ и М ХЕ ху в пи в Я Хей жк 1 28 Х нн У Газа 122 а: ш- ях х і Ж а ОТ хх ха ОО дм пе Кз Ї ЧІ м см Ж У Кнеея хо МОУ сх СИНУ в - СД г : У х й Жак Б ху ех де В ка п й 5 ння п: Ж дих т вом Ки уукхую Ж бує т З с; х куки їх 7 сн, ї ха сб ? ЩЕ мин, З хх ка Не ОКУ ще У ЕН ї М Же й у с: Й ух т до У -У о Щ кХ т щ 1 29 У Х Бе 1 37 УМ м ї КУ За щ-щ соу У ДУ лу х Хот, ОХрех х ех ї ї ке СВ ЗКУ Ж ту у МО ї ї хх а ОШШКУ її ОО, З Зх че ОО шен с ДЕ Я ве ха В За ом о СВ що же ен Щі Може ве ОО Е ех Оу шк Хе м м 5 муж М х КО Ех он м Ж КУ 138 в 131 Му - ем В нк і В дк ї5 4: аа ї ї шу І МО см КО Жрємю КЗ дух Щи Ка Ї ве Б г В а т зе Кая М уяї ' її шк Кк ї Її ТУ : й КЕ х х ї їх и Нки и Хол ї В бу дже к Ме дя йо т хі КУ ге й. т С ра в хи В о х. ач ча м хі лук СУТЬ, ка 1 4 КМУ 1 32 «С м Ї З М с х За ДУ ох І че вай Й ду у дея, ше, Е « ДЕ зх Бан . щих С: Ме ше ї АХ ту ха х ї м В х в Її Крдччя КУ х У ж Ще 00 их ЕЕ ен а о еВ и с ц де М К Х хи М Ту ке Я Кк х хх доУкх ще ох НЕ ЗВ й ваш: о ще х М Є т рон х а Еш: Я Й її У АК, з ха ее КО м би НУ і м К Й се а 134 Е я ТУ 142 У ї - ще? я ї се щ шо ху Кк ї о ке х С щем, х - З М «Ф ї . Ж уд ї рення х т З У п ї М М КІ КУ ї и Й ЩО я Я Я Кк Не Же од щи кі дл М и осн ТЕХ де дІїЗ МО КУ ож ї я Хі Й х МО учнях Ауежиї їх КК ї У ЕХ, х же з ї КОМ й М ем й в - 135 Еш 144 5 : Е га Е М
: . КУ шко М В ек х хе и сн ЕК як В МО Зоя Ме М В ве дижем 2 ки ї Хе ух : СУК - С їз БОС Же ГЕ се НИ дае х В ж х СЕ Е х : Х їч Кох Ще в БУД ее я ЩІ 1 36 Е ка 1 45 К М п Ї дек Ку ОХ Б с Не КУ Як Я Б Ку КУ ь Й Я 5 Ї с х ж: ж Ах ї- Ж есе УСНИЙ хи ВХ що ау Зако мо вАК, дея Му и ж них ії І: . ка й т Мр ї Та Ж кн знай М х Я М й ся х. у бах і -х і Кх : КУ М ня х і її пт її М
148 Ка 155 в с ее КЕ реж 8 КОЛЕ Ї ке КО.
ЖК ЕОе хх Зеш 0ОМеХ по їх с КУ Зе «кв у з х Модем дек їх В х : 1 Ж ОО ооше З т Сех Еш Б , Мн М м а У увів я м жи ТЕ хх ї ТУ у м Ж Т х « к У Же зх хо х ке х я у в и й Жду мА 150 З их 156 З ну У ГУ пек Ма ЗМ сек ОК аку -х ми СТУ зн їх ї ве м е Ко: Її ї ще Б хо І: ї Хоми 5 Я б, ок ож й Я зх А їж х не а що п о ЛИ У ке ГУ Гх мое Е Ко й Бе 151 Е 157 ж г С ци не Куанону КИ ОО ЩЕ ОХ ТЖ у У одежу с за Хежмі У Си ОХ Уч Кия ї хх Ме дек у : де «ех -- СУ й ЩЕ дю а М ПД Я Х Же б он и З х ї ше ОК Я КУ есе Ж 5 2 М з М НИ Мо м Оу «Я к жк аа БУ ЗК по вен ! Мо я ОКУ 152 Ох 158 ох ї х хо КУ в я т СД їх, з и 2 к 7 я ско ТУ КУ Ї У ке мк т п х. ї жк, й ще Ух х х хх ї т тї в : сх Дж Су ру с х С Ї не с до я и диня «ЖЕ м ВУЗ «ОХ ї БУ Я СК ОХ ї. ве Ж Ко Дн ОО х що г хх Мн ТК М Ку ДИ 7 ОТЕ їй АХ г І ЕЙ ї ШУ З 153 х 159 й де не ОХ СУ ве фе Де КУ Шеф 05 за ОМ, Бі Ме ке чт Мо ех м х 5 у й х зе Ж ущех, в М но ЩЕ ее ва В ВИ ДН: се ї х що Кище т т я 8 Ох 5 СК, Аж Са с жк гне их аа х У КУ р Е мох 60 Баш с 1 54 КЕ Е че 1 Ка Жуля я сл, Щ ї х 7 уд шХ їх ше щм ще же Я М ук І ШЕ в Х у де, с-ще не п Му зиск М Хм мок ам Я Є; : а мох Се ї і: СТУ Моне дю а а ВН ІЗ ВУ т З у М ву Ко М ек Х Кан ? - М пес К ШО сх сх о шт В м Приклад Сполука Приклад Сполука ре х 161 ге чи 167 : 2 мон Ка ежня З Є мое хо м ун о це пий й З ММ ооо - І з о о НЕ х де я З ї х т со тк се ТО о уд, З НИ В з ж» Ж ОО те ї Бя й ве х В за й хі їх с В се нн М Мене Ж Що у м Меч В У дея 1 62 м 1 69 ау В з Кк «Он М НУ М УЖ х У а ин свв Й од Її Я. в г ей М б Ах У де 1 ек Кк Є ук М чоея аа Я «4 т їх Кен М 4 джек ау ке В но і: їх дян ВОшще жи БУД же в Хнж КО у 163 ся 170 я Хо «оби У щу х КУ ще МЕ Ж Й вх АВ 7 че М.
ЩО Зо Мах г У, к ї -ї С сяжм т сані хе Б 5: ень ДИ «т чу шх Т У Б З ве Я ї ЗУ ї я хї ія іч кА ж М їх Ж ки но б х, Мод аа НИ Ї ОВ ох З «й З ; хх ко Ж пу я сх ше ї 71 Ж бек й М 1 к ЕЕ о - ве її Я Ко вся ; мое се с МО ше т гзааня т ОАЄ СУ Ба ШХ от М че ї Б то етан М ке ї АК мс М ре Й иа й ФООчу юку х. : у; ж ОО КО: кеди М з Е й х де я 173 з нев, яки -- КЗ х Е ку СУМ м му -Х В СЯ От по 165 З БО хащі ОХ М ше г ке ї У по КАМ -ане Ху ще ШУ Ше мож ек КУ б Кк Ся й З Ж х: у Ух З ре Хо З декк ак ІЗ що ще о х УКХ к ек - Не ТІЇ х КО ем 7 З во а їх мох ду щ -к БО Бі а Ве Пай 174 Я в нене Мо ОМ Ж ж м Ух, ек - пеЖ з ДНК ушу БИ кум 1 66 шк їх МЕ Во и У ЧК БУ сі гу пАдх кб я Кон Я ії у у Кк М гі і Ї . 24 Її ї 7 КЕ що ря х Ба т Я їх млі ЩО ЗИ коту м Хо ї ване Ж - У в з х «ї Ме т 5 КУ х хх ва Ж х шко х. с ха ка /"Прикл дек Приклад| Сполука./://| 181 є 175 й й не в т « де-е- в ек Же - ну ХХ чі ЯЗ з ще З чо са Я а ДЯ М бе : її х жи За бе Ох ую ЯК Я ни М в нн Не ЛЬ Кк М УЖ ую їх ВШ пе їх ВО Ме Х Ех КЕ ЖК ре Що Ї са 2 ре й й Ж 1 8 КУ Хе Я Я Жуеит тя м ех Б и МК М: а се 176 ; уні У КУН се ци З се ооо я ее Б Зх її Фут х М Х Ех КО 5 - Е се Б м УА « БУК ко Х СЯ ко х. й У суши я МОХ па М дух й В са Я г; її Мо ву С Ку УК у с Е хх х р 5 КЕ ї Ко Б х 183 Мо х Кк В 1 77 т по дей ІЗ о брмх Бе -ї УНН ДК х ха о їх ГУ ще овех 3 сх ЗНУ ЗК - ве як У 7 й а в ВЕ ї с З де У у в х яко ме ди у От Холих ня КУ ж х Мк ш потен іч ие оку М я їх У і лк нх З ооо ох я КО 184 КЗ се у І .: 178 Ж Фк дв км в ки З мим ще ще мох Ще і ОЗ мк ий г но М коки ух, т тт с ря ди х хя СЯ Са х їх Б МЕ Ж Х Соц Ух по с Жух СОН ух хо й ХОМ Же СЗШ - Хо Е зе с Х що» 186 х СУШУ кох дк, Кк МЕКОНО ОО КУ ре м М ча 179 ШУ хо щен І тки ЗД хх іч шк ее Ма вожех а но ко ох жи м ик Х ЗСУ КЗ КО М Дюиє вс М Я - Ех " шк Е и Ух т НУ Ек ве У -- оно У хо Кк о Їх ї МК жк, ро 7 т М ня их ий х ШК ху ЩО о х их Ж ї що же й ОО й р п шах у тп ОА в ав пн Хо 1 87 вх в її Ха т ре ке 0 і 5 1 8 - ту Й й що, М ТЕ іх де їй Сх ЧІ і; ЕД ї ї Ще чи; вх : х ц Ти Ум М ж М й СО я о 7 еВ Може пен че а а о 7 У с Не ОК: КЗ Оу у їх ре а В ШК ак кої та го о ме не їх м щ Мк ї-оЇ за яя й З т З УМ шо 7 КЗ х о 5 хх
Приклад Сполука 188 Приклад вені як 3 полука Ж шк Й КО - КОКО ще й 96 е «а ХЕ Те ех Ух 53. : х Ж и о я ЩО ке ке МОЖ хоОще ки и Ж С ше в їх СЕ а не «око ей о дн Б: 5 в Б еВ їх М х.О-Е Но х я ки Х, З х 191 і дея ск КІ їх ве: ДЕ ШК 198 т А деК, ; Уч ХУ К м сх в ем Ж ою І чн мех Хо х Хан : ЗВ ШЕ: Ха ще Мох М ув кри а ше Ег о й ну йо мах Без х 192 і жк де Е Ї чаш 199 го : в в У х В ж м Н ЗУ М ощ М Ь Я М еще З ОМ М У Ах 5 а ний щої ї се и «ДИМ чи ж ск М 5 о Кк р ї ОО г я НЕ ШЕ: ее осн я Соя оце ше М У ях я БИ схе Же ноя Я ес В У 1 93 Ї ХО й ОКою ШЕ Ех щ х х. Ох - 7 з. Сея 0 КЕ чек ОХ ї де Же В оо ка рек: В М на чи М ще К "в ж М о и С ух (5 - ЗУ а т вия одна я К. -х НИ с В ДЕ зеою 5 194 шк «Ж ня Й 206 В не: ЧИ Я ка х ш Ух во оюж Ой У 5 : ех 0 Ки М й В вч щ . В а не БУ ВО ан ї зу ен Не с вза зе й не 7 ЩА МКУ Во х ВИКО 195 їз дей м ОА КОЖ бер ВК бек т й В овдех Коб У Де ЩЯ М сне в БОКУ: й в: хе М с Оуен оо схем Ме КУ Й й хх во ме Ж Приклад! Сполума.:/7/:/ 3 риклад І Сполука Приклад 208 я полука ре ши 214 7 Ж о Же 00 х дв - й КУ ше ХМ ГЕ СЕ г де ноу Оу, ся мой КУ за ОХ ях З Ха 6 щ й Моем 5 КОЖ ен ре БУ ЕЕ: - М х Її ач Оу, Кк 2 щ в ЗКУ де ее х 209 -Я ШО г ТУ м В ек ка МО х в ДЕ тен ХХ ук зд «ще КК ре У ек ще " че я Ж Зх Мод Ж оч З З 5 ОК КУ щ ен, нн ЧИЙ яд кни и й ХЕ чи жи що ї Ми а Кк У ве шо 210 Ж 21 ї ск я 8 Е ху в 7 З ду р Ж Зреую М х дм жа поже Мом вк ЩАЯ ЗД ЩІК: в Х ук ох ше ще х МОУ й ОК сь і Я не З м ИН ЗДУ Ще й Мне 21 с ві 219 : шій щ- - ЗЕ «и дей п ву ЧАК їх й й й рен х ; З був ? У Хо В: 4 ЖЕ ов Ма вия село В ххх ХУ ТКА чт «4 ш ТК шо М ве в яю мя се г о їх й ме й М ен
212 Е 220 Е я Я с ке є МОХ ХЕ сне ЧК: ан ЧЕ ХЕ - ще зи ЕЕ ще У ТУ и м ох М ау У З т ку ЕТ ю он й . и НЕ М хе с а й Ме М кн й деко ущ ЇХ пу БО о Оля ня ДЯ 213 5 223 Ех ну « Я : я, з я Щи ОО т : її кое дини ШК К щу м У м ще м нень Не ди вок Кк У к В хх я 7 ех Й х ще х х ух БОБ МА : ЕХ ? З : х ї щ у дю ам Бе ке с СУ З шк оса ме У Я х ие щи - і, рез ї вому ву М - тя М шк 2 Х. 226 ке, 36 Заст, КУ ІЗ се М ве - ва її Ж КУ У З Е ву МН В рем : К КУЩ щи ВХ З Ї В рем Ми ож Зм УЖ ш КУ х Ух де се и мой ЧК СЕ: С ов ї. ра М ще дл Коди М в: НН ИН: У М їе Ж нн М ХАЙ МУ 227 Е 239 Є Д 5 в нед щ- бою но В й х Б пев Я с п: те зиу нач х й ке кое я З й Ко Мо еВ й ся ен Же гу Се т, їх г пав г АТМ От Й ще ІЗ ОКО, Я а М а ек ОВ в: ше ни с М ЗД ей Ходи х х Ще х -К Хе ВУ ей Я 228 Коля 242 Е в: ше, В і: ОО т ще що У й ТУ ший х ЦЯ дяк, с й 5 Ї чем ме кі я оо я З її дк м ? й ОСЖЕ йм КЕ ММ хо вк Х От и 7 ех ху її х що Кох х КК їж З "УК М ЩО Хелм дея Кк В -к БАЧУ ОКХ шоу 5 ОХ дек и КЕ й БУ ще пк М Бе сі: Же Че й й у х х М : Бе ще Ж 230 Й «ль 243 -й ї ЩІ КЗ су х шк, З и с ШУ Бач КО Жх ОХ ще Ж куля в Зк ДИКУ ЕУ ММ ще Ж ек й Я КИ х У комою шк Яке м 75 М ощ ан ГУ що КМ З Не в В мой кое Ки М К пи и я ее поки ур ме Ка "З М В 231 х 244 Сея в ІЗ КУ рек р ау, С вч ее Ж Му ще ак Є ре чу У Я М ек ї зх Ук Я оомоеЕ Ж о Я Я Чо ик К дя тя жа їх в ще Мій ке м м ЖУ ж ше Хоео УЕ У ей Мт Х КЕ т х я - 233 я 247 Я й Зкех ех КО С в ЗХ СУЯ їх От КО х сни ЧИ вк, Що У ми бе ОБЖ я ОТ з МЕН Ваш; Моє де М х У? У пучки й ве що КЗ Б а ле В КУН ЖИМ ЗО х ж х Гана 2 Е вач ка ЧУ М х М що ох чо Мк се КЗ
249 и - "Приклад | Сполука ; 5 256 Я вся - ЖЕ Ж Ос їх Фор Ж ЧИ КЗ вих ї по Я Ек ея прос ре Й й х ща Ох з ск СЯ що : Ї Сх ЇМ Мо м дих шт ща І У Ех . Х ще свй зх х Ж ну в М чав КЗ ве ЕН З с : Й ее ек мо ве я В Ше МОМ пк У б- й З 250 х йо В Е 257 - дО КО ї -Е ці Ж об ВУ о хз От У ш Я сх З З от, кх т й ОЗ В З хх, Вон Ка ї ї Її ї Ко ММ дв дону - ще Ж у Й СУ усу Й дкОужУє с Хоч ї Ж дей ОЗ МЕ х хі ЩО КкннЯ с а мк ее Ше ки йо Бе не ря МЕ реа т ЗЕ щОочх ване т т--х х р КЗ хх Ж ЗУ Ж 251 Е т С ях я Как: х туру, 258 шу г КЗ Ж обурх Ще Я Зре В В За Ве Б х хоОде СКУ Ом пу, Чо Су вове 0 чк ї-а Й С х Яд о КОН: В БО ок Ж ос дей уд чт Кк ах а яОЯ Ки н М х м 252 ще: обі Що й шкеу 2 т ен а МВ ок з КИ Зо ЧЕТ ЗУ Зк й МК й х в В ЕН Кави й ча п и ЦИ М ху а В Сднн дей за Е Б Ж й хо с СУ їУ -- НЯ о о де КЗ пе 253 ЖЕ їй й м хх - Х 264 З Й САШНК їх Її їх жм З: ше С е сне І зу у 3 Яке я Т Х Хуст КЗ х ча вч на че цк ей Зоя Щі во де уже ЗУ ЩІ ой а СК й що х у Зх й о ЕТО с З КУ К дз сомж Ще же с С ВО ех й Б К. со Е й мом я мне і бр й хх ся БУ Кк щх ї-х пКХ 255 х ка - і ме 265 Я що - : КУ Зв як КУ й БО че ях в М -м МОМ мох ДО БУ « в НН ще Со ОЕ, кА ГУ ОО й об В Х Хек Ж вон ТЕ с а Е ДЖ монет дей те й за ни У: ом ШИ ДЕ: УМ ОК Сак В хек ї о оо й В в с риклад Сполука м, з ї - ОХ Б Н 3 Б бек, ва - Х І: шнн 266 У Ї де ХХ я ху дих х ї х х В зах щ ді ї ду и, ї М чи Я ких і у щі: о Е сн Мі Я ; КОМ оо ке кома н 277 ВЕ ї ж мн Ина пох м км Кк ее гі ; щен цк ї Й о Х сем в ща Я ОК Ку ев бод о З к й й : В х. т Мо Е дит КО шк Бу М г ст Б бух, й В го ММ 267 ОО що еко ши ОМ и С Т а и д ре А мм ї нн ЩІ я МО ен сов А 2178 як ТИ ве м я КУ хх КУ Кент і ГУ й ше НУ що ї Кк м тю Х ди у вена я х х м м. гін У М ВО Ще саме Се й у - о г й ча 270 | «аю мох г к не М мо ше а 27 5 шию ню МИТ й ШУ М Ж іч з ди ї й А Ох ко ги нн кс Її і я: т Я сх Я Кв ч » й м Кк нь «А Ку ЩЕ: ОО т хх У ше ї ле У У К -ой Ж о Час, СЯ її її г я З ї Кам З М М Ж Ак : щ ха е Ще СЖкжуи : ВУ М я 271 ще мо же Оз: Я й Н Мои у Ух ї . КЕ повне зі З Ку 280 и вд т шк й хх т я н С х, є К ик ЩУ уч ін ТТ п : пе "же Ей ЕН и м во я в У моля й ЕС БУ що нн Вам т чи ве со Гу НУ 7 ях о п -Е о» дюни 7 че ще не ові й о Е нт, не м ЯК, щі, ЗМ сор 274 їх мо" ї. КТ ке не н м юю або її фармацевтично прийнятні солі.
15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що має формулу: ве КЕ: Ей ь, и й Що або її фармацевтично прийнятні солі.
16. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її застосовують як лікарський засіб.
17. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її застосовують як інгібітор феропортину або для пригнічення транспорту заліза, опосередкованого феропортином.
18. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її застосовують з метою профілактики і/або лікування порушень метаболізму заліза, які призводять до підвищення рівня заліза або підвищеного всмоктування заліза і/або перенасичення залізом.
19. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її застосовують з метою профілактики і/або лікування захворювань, пов'язаних або спричинених підвищеним рівнем заліза, підвищеним всмоктуванням заліза або перенасиченням залізом, які вибрані з таласемії, включаючи альфа-таласемію, бета-таласемію і дельта-таласемію, гемоглобінопатії, хвороби гемоглобіну Е, хвороби гемоглобіну Н, гемохроматозу, гемолітичної анемії, включаючи серповидно-клітинну анемію або вроджену дизеритропоетичну анемію.
20. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її застосовують з метою профілактики і/або лікування захворювань, пов'язаних з неефективним еритропоезом, таким як мієлодиспластичний синдром (МО5, мієлодисплазія), справжня поліцитемія і вроджена дизеритропоетична анемія; і/або захворювань, спричинених зниженим рівнем гепсидину; і/або інфекцій, спричинених патогенними мікроорганізмами, такими як Міргіо миЇпітісив5, як допоміжну терапію за допомогою обмеження кількості заліза, доступного для зазначених патогенних мікроорганізмів; і/або нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона, за допомогою обмеження накопичення або підвищення вмісту заліза в тканинах або клітинах. Зо
21. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її застосовують з метою профілактики і/або лікування утворення радикалів, активних форм кисню (КОЗ) і окисного стресу; і/або пошкодження серця, печінки та ендокринної системи, спричиненого перенасиченням залізом; і/або запалення, ініційованого надлишком заліза.
22. Лікарський засіб, який містить одну або більше сполук за будь-яким з попередніх пунктів, який може додатково містити один або більше фармацевтичних носіїв і/або допоміжних речовин та/або розчинників, талабо щонайменше одну додаткову фармацевтично активну сполуку, яка, переважно, вибрана з діючих речовин для профілактики і лікування перенасичення залізом, таласемії або гемохроматозу, з діючих речовин для профілактики і лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера або хвороба Паркінсона, і пов'язаних з ними симптомів, і залізо-хелатуючих сполук.
23. Лікарський засіб за п. 22, який відрізняється тим, що він має форму композиції для перорального або парентерального введення.
24. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить щонайменше одну додаткову фармацевтично активну сполуку в композиції для комбінованої терапії, для спільного введення в формі препарату з фіксованим дозуванням або в формі комбінації вільних дозувань відповідних компонентів, і де одна або більше інших фармацевтично активних сполук є, переважно, активними сполуками для зменшення перенасичення залізом, які вибрані з Ттрг556-А5БО, хелаторів заліза, куркумину, ЗОР-004184, деферитрину, деферасироксу, дефероксаміну та/або деферипрону; і/або фармацевтично активні сполуки, які вибрані з антиоксидантів, таких як М-ацетилцистеїн; протидіабетичних засобів, таких як агоністи СІ Р-1-рецептора; антибіотиків, таких як ванкоміцин (Мап) або тобраміцин; лікарських засобів для лікування малярії; протиракових препаратів; протигрибкових засобів; лікарських засобів для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона, включаючи агоністи допаміну, такі як леводопа; противірусних засобів, таких як інтерферон-о або рибавірин; імуносупресантів, таких як циклоспорин А або похідні циклоспорину А; залізовмісних добавок; вітамінних добавок; стимуляторів вироблення еритроцитів; протизапальних засобів; антитромболітиків; статинів; судинозвужувальних засобів та інотропних сполук. в ж с» ЇЇ 10 хвил. 120-хвип. ще щен як во От, ' - ЩЕ Що СМ ; ши ше ши ше ше ши ех 5 ЕЕ В В БЕ В В ВВ я Я о а З 5 б Ж ! є ше ще ще: сс; ШК а я ШЕ еко ХО ВО ЩЕ ВШ БРОВКО о - НН ПОКН Ох Ох КВ о МК с Як уч рен м ще п ення в в жен ЗИ Ко ПЕОМ с В о З ОК щі що о о . с г 5 о о о У о 10000000 біти я - є о. с
0.
Ше й жів я Б їв Вк я Вів г. БЕ : і "оф ЗЕ рені ле Б -жч ва ие х в ;
в в. ЩО 0 в ши НО о НИ а Генсіднн (МКМ) Сполука 127 МКМ Фіг 2 й ЕК я За жех хе Ох. я З є я х ке 5 ШЩ зв ож ж і Ж ж Ж ха чи б : щі а Во « в ! с Ве М мн зі зм Зі Зоо зав БОШ ШИЯ о шо З МИ а з В «В Бе - ще І - ше Я и шк ше и Не ще ке «ще с цк Фіг ЗА В жк -- ї | Я МНН. в Б ї ше з ! Її Є
5 . а Ж я ЩІ жує мух. В в з» В ч ще й ІЗ Е В. ж Ві я ЧИ же: ВК у ке аск. бай ОБ ва Х ї а «з : з Енн нн нн он ся зн Ф К і гу є Я ; Ка ! ов а У фо и ХУ ее ке 5 КЕ о а б? Її Єпопука 94. че Фіг ЗВ
ЕІ з: « че НосійнНнОсій жи ОТ НосійЗалізо Гая Ж. пи І х зо ле, ще око оо є що дяк нн З тр Єкр. Сполука БВ / Залізо
2. За й а ен вк Марк хе Сполука ЯК» В / Залізо о за Кі й я З аюк Єхо Спопука 55.8 З Залізо о че нак в . «в Вон Я жфнненннннннннннннной нн пи пн пн «год Огод. ЗД. Час лісля дози заліза вію. я
Фіг. 4 ВВ | ШОВ дон нн -- з : ! ей ШИН Й я ск Я ш с знновв дн сов мий. ж Ес ! м ЕЛЕ є г аа, и НЯ я а вий що Е й Ся ще -9 го од» Фх і о ! ше вд» Вакее веЄ Бог» Вані. Носій Носій Прикпад Носій Носій Приклад Сполука мо. 4 Сполука Мо. 3 фіг. 5
UAA201805740A 2015-10-23 2016-10-21 Інгібітори феропортину UA123219C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15191179 2015-10-23
EP15191176 2015-10-23
PCT/EP2016/075306 WO2017068090A1 (en) 2015-10-23 2016-10-21 Novel ferroportin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123219C2 true UA123219C2 (uk) 2021-03-03

Family

ID=57178421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201805740A UA123219C2 (uk) 2015-10-23 2016-10-21 Інгібітори феропортину

Country Status (22)

Country Link
US (5) US10364239B2 (uk)
EP (2) EP3365339A1 (uk)
JP (3) JP6710754B2 (uk)
KR (1) KR102352829B1 (uk)
CN (2) CN114668761A (uk)
AU (3) AU2016342309B2 (uk)
BR (1) BR112018007977B1 (uk)
CA (2) CA3002418C (uk)
CL (1) CL2018001031A1 (uk)
CO (1) CO2018004165A2 (uk)
HK (1) HK1252543A1 (uk)
IL (2) IL258158B2 (uk)
JO (1) JO3780B1 (uk)
MA (1) MA44474A (uk)
MX (2) MX2018004882A (uk)
NZ (1) NZ740675A (uk)
PE (1) PE20181496A1 (uk)
PH (1) PH12018500769A1 (uk)
SG (3) SG11201802480YA (uk)
TW (1) TWI722031B (uk)
UA (1) UA123219C2 (uk)
WO (2) WO2017068090A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201507226YA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Protagonist Therapeutics Inc Hepcidin analogues and uses therof
CN114668761A (zh) * 2015-10-23 2022-06-28 威佛（国际）股份公司 新的膜铁转运蛋白抑制剂
JOP20180036A1 (ar) * 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
CN108314687A (zh) * 2017-12-27 2018-07-24 重庆文理学院 1,2-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4H）-酮衍生物的合成
CA3089868A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
EP3788065A4 (en) * 2018-04-30 2022-01-19 The Children's Hospital Of Philadelphia METHOD OF IMPROVING ANEMIA THROUGH COMBINATION OF AGENTS
EP3894416B1 (en) 2018-12-13 2022-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Ferroportin inhibitors and methods of use
TW202102478A (zh) 2019-04-01 2021-01-16 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 新穎的鐵螯合物
EP3999060A1 (en) * 2019-07-19 2022-05-25 Vifor (International) Ag Ferroportin-inhibitors for the use in the prevention and treatment of kidney injuries
BR112022001062A2 (pt) 2019-07-19 2022-03-15 Vifor Int Ag Inibidores de ferroportina para o uso no tratamento de beta-talassemia dependente de transfusão (tdt)
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer
AU2020369137A1 (en) 2019-10-22 2022-04-07 Vifor (International) Ag Methods and compositions for treating sickle cell disease with a ferroportin inhibitor (VIT-2763)
KR20220157395A (ko) 2020-03-24 2022-11-29 비포르 (인터내셔날) 아게 페로포르틴 억제제의 생산 방법
GB202012969D0 (en) * 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
AU2022209384A1 (en) 2021-01-20 2023-06-29 Vifor (International) Ag Ferroportin-inhibitors for the use in the treatment of myelodysplastic syndromes (mds)
WO2022173818A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 University Of Virginia Patent Foundation Use of biliverdin reductase b inhibitors to allow malaria eradication in patients with g6pd deficiency
TW202304896A (zh) 2021-04-22 2023-02-01 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 經修飾的膜鐵運輸蛋白(ferroportin)抑制劑
CA3232329A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Wilm Buhr N-substituted ferroportin inhibitors

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB937878A (en) 1959-12-24 1963-09-25 Ciba Ltd N-[5-nitro-(2)-furfurylidene]-pyrazole-carboxylic acid hydrazides and process for their manufacture
MY129541A (en) 1996-06-25 2007-04-30 Novartis Ag Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
US5922761A (en) 1996-09-06 1999-07-13 Medinox, Inc. Methods for in vivo reduction of iron levels and compositions useful therefor
AR009655A1 (es) 1996-12-10 2000-04-26 Novartis Ag Una composicion parenteralmente inyectable, un metodo para su preparacion, metodos para el tratamiento de enfermedades, una modificacion decristal de 1-decansulfonato de desferrioxamina, su uso, un proceso para la produccion de dicha modificacion de cristal y una preparacion farmaceutica que
JP2001505585A (ja) 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
EP1169311A4 (en) 1999-03-22 2004-09-15 Rhode Island Education COMBINATORIAL OXAZOLE AND THIAZOLE BANKS
EP1074254A3 (en) 1999-07-20 2002-09-11 MEDIS S.r.l. Medical Infusion Systems Use of plant polyphenols with vitamines for treating iron overload
EP1072265A1 (en) 1999-07-20 2001-01-31 MEDIS S.r.l. Medical Infusion Systems Use of plant polyphenols for treating iron overload
CA2419219A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
DE10063173A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Harnstoff- und Urethanderivate
US20060100196A1 (en) 2001-09-24 2006-05-11 Andrea Gailunas Substituted amines for the treatment of alzheimer's disease
US20030109548A1 (en) 2001-11-09 2003-06-12 Royt Paulette W. Compositions and methods of treating iron excess
US6933308B2 (en) 2002-12-20 2005-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators
PT1656139E (pt) 2003-07-21 2011-11-04 Merck Serono Sa Arildicarboxamidas
WO2005014576A1 (ja) 2003-08-12 2005-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited イソキノリノン誘導体、その製造法および用途
DE10356409B4 (de) 2003-11-28 2006-12-28 Biofrontera Discovery Gmbh Neues Arzneimittel Oxachelin und Derivate
FR2870271B1 (fr) 2004-05-11 2008-03-14 Bruno Merand Procede de construction d'une maison en bois et moyens pour la mise en oeuvre du procede.
WO2006040646A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Pfizer, Inc. Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
AR056319A1 (es) 2005-04-22 2007-10-03 Kalypsys Inc Inhibidores de orto-terfinilo de p38 quinasa, composicion farmaceutica y compuestos intermedios
EP1888563A1 (en) 2005-05-23 2008-02-20 Merck & Co., Inc. Proline bis-amide orexin receptor antagonists
WO2006132436A1 (ja) 2005-06-08 2006-12-14 Japan Tobacco Inc. 複素環化合物
EP1928865A1 (en) * 2005-08-17 2008-06-11 Schering Corporation Novel high affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands
TWI399367B (zh) * 2005-11-21 2013-06-21 Shionogi & Co 具有Ｉ型１１β羥基類固醇脫氫酶抑制活性之雜環化合物
EP1976835A2 (en) 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP5178738B2 (ja) * 2006-12-20 2013-04-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 新規なｊｎｋ阻害剤
CL2008000666A1 (es) 2007-03-07 2008-06-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de triciclos sustituidos, inhibidores del transportador de metales divalentes-1; y uso para tratar una enfermedad asociada con un trastorno del hierro.
AR065785A1 (es) 2007-03-19 2009-07-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos biarilo y biheteroarilo de utilidad en el tratamiento de trastornos de hierro
JPWO2008123093A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-15 明治製菓株式会社 鉄過剰症の予防または治療剤
CL2008000793A1 (es) 2007-03-23 2008-05-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de dihidroindazol; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno del hierro.
JP5150332B2 (ja) * 2007-03-28 2013-02-20 参天製薬株式会社 ウレア構造を有する新規ピリジンカルボン酸（２−アミノフェニル）アミド誘導体
EP2068855A2 (en) 2007-06-05 2009-06-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aromatic and heteroaromatic compounds useful in treating iron disorders
US20120094974A1 (en) 2008-06-17 2012-04-19 Wei Chen Smoothened receptor modulators
US8623859B2 (en) 2008-08-22 2014-01-07 Evotec Ag Bradykinin B1 antagonists
PE20110854A1 (es) 2008-09-26 2011-12-23 Boehringer Ingelheim Int DERIVADOS DE 1-FENIL-1H-PIRAZOLO[3,4-c]PIRIDINA-4-CARBONILAMINA COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES CCR1
KR101712576B1 (ko) 2008-11-10 2017-03-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
CN102282138A (zh) 2008-11-19 2011-12-14 先灵公司 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
MX2011006997A (es) 2008-12-30 2011-10-21 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de cinasa de factor recombinante activado (raf).
AR077958A1 (es) 2009-08-27 2011-10-05 Vifor Int Ag Quinoxalinonas antagonistas de la hepcidina
WO2011029832A1 (de) * 2009-09-09 2011-03-17 Vifor (International) Ag Neue thiazol- und oxazol-hepcidin-antagonisten
EP2776411B1 (en) 2011-11-07 2019-06-26 The University of Queensland Modulators of c3a receptors
JP6571333B2 (ja) 2011-12-09 2019-09-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 改変ミニヘプシジンペプチドおよびその使用方法
EP2620142A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Hedgehog signaling pathway involved in energy metabolism
US9040091B2 (en) 2012-03-22 2015-05-26 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for oral delivery of encapsulated diethylenetriaminepentaacetate particles
JP2015516435A (ja) 2012-05-11 2015-06-11 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬
CN103508957B (zh) 2012-06-25 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 羟乙基吡唑类化合物或氨乙基吡唑类化合物及其制备方法和用途
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
US10441669B2 (en) 2013-10-04 2019-10-15 Illinois Institute Of Technology Multifunctional chelators, complexes, and compositions thereof, and methods of using same
US20160243201A1 (en) 2013-11-05 2016-08-25 New York Blood Center, Inc. Methods and compositions for increasing hepcidin expession using modified iron binding/releasing transferrin
WO2015077655A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin analogs and uses thereof
CN114668761A (zh) 2015-10-23 2022-06-28 威佛（国际）股份公司 新的膜铁转运蛋白抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
TWI722031B (zh) 2021-03-21
US20210139472A1 (en) 2021-05-13
TW201722934A (zh) 2017-07-01
US20220363675A1 (en) 2022-11-17
NZ740675A (en) 2024-02-23
WO2017068089A2 (en) 2017-04-27
EP3365339A1 (en) 2018-08-29
WO2017068090A1 (en) 2017-04-27
AU2020277121A1 (en) 2020-12-24
US11001579B2 (en) 2021-05-11
KR20180064429A (ko) 2018-06-14
JP2018535203A (ja) 2018-11-29
CN108290878A (zh) 2018-07-17
US20190345151A1 (en) 2019-11-14
SG11201802665VA (en) 2018-05-30
AU2016342310A1 (en) 2018-04-05
WO2017068089A9 (en) 2017-09-14
IL258158B2 (en) 2023-05-01
MX2021015106A (es) 2022-01-24
IL258159B (en) 2022-01-01
JP2018536641A (ja) 2018-12-13
AU2020277121C1 (en) 2021-12-09
US11066399B2 (en) 2021-07-20
MX2018004882A (es) 2018-08-01
CN114668761A (zh) 2022-06-28
SG11201802480YA (en) 2018-05-30
IL258158B1 (en) 2023-01-01
CA3002418A1 (en) 2017-04-27
CA3002416A1 (en) 2017-04-27
KR102352829B1 (ko) 2022-01-17
PE20181496A1 (es) 2018-09-18
BR112018007977A2 (pt) 2018-10-30
IL258158A (en) 2018-05-31
JP6967112B2 (ja) 2021-11-17
AU2016342309B2 (en) 2021-10-21
JP6810988B2 (ja) 2021-01-13
AU2016342309A1 (en) 2018-04-12
PH12018500769A1 (en) 2018-10-01
IL258159A (en) 2018-05-31
US20180297991A1 (en) 2018-10-18
US10364239B2 (en) 2019-07-30
AU2020277121B2 (en) 2021-09-09
CN108290878B (zh) 2022-04-26
JP6710754B2 (ja) 2020-06-17
MA44474A (fr) 2019-01-30
JP2020143136A (ja) 2020-09-10
CO2018004165A2 (es) 2018-09-20
US10738041B2 (en) 2020-08-11
BR112018007977B1 (pt) 2023-12-26
CL2018001031A1 (es) 2018-08-24
CA3002416C (en) 2023-10-24
US20180319783A1 (en) 2018-11-08
AU2016342310B2 (en) 2020-08-27
HK1252543A1 (zh) 2019-05-31
WO2017068089A3 (en) 2017-07-27
CA3002418C (en) 2023-10-03
JO3780B1 (ar) 2021-01-31
EP3364967A2 (en) 2018-08-29
SG10202005377VA (en) 2020-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123219C2 (uk) Інгібітори феропортину
CN107922431B (zh) Hpk1抑制剂及其使用方法
JP2019536785A (ja) 過剰増殖性疾患の治療のための置換ピラゾール化合物およびそれらの使用方法
WO2011029832A1 (de) Neue thiazol- und oxazol-hepcidin-antagonisten
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
JP2023509155A (ja) ビフェニル系誘導体阻害剤、その調製方法及び使用
WO2011023722A1 (de) Neue chinoxlinon-hepcidin-antagonisten
WO2024083980A1 (en) Bicyclic ferroportin inhibitors
EA039916B1 (ru) Новые ингибиторы ферропортина
AU2022353058A1 (en) N-substituted ferroportin inhibitors