JP2019536785A - 過剰増殖性疾患の治療のための置換ピラゾール化合物およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月30日に出願された米国仮特許出願第62/428,271号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
L1が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1−2−、−S(O)1−2NR6−、および−NR6S(O)1−2−からなる群から選択され、
R1が、
水素、
それぞれ、非置換またはフッ素化された、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、およびC1−C8アルキニル、
それぞれ、1〜2個のR1Eで任意選択に置換された、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、
ならびにそれぞれ、1〜5個のR1Eで任意選択に置換された、フェニルおよび単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各R1Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1−2R1F、−OR1F、−(OCH2CH2O)n−R1G(式中、nは1〜4である)、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G(式中、nは0〜3である)、−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、−NR1GR1F、および−C(O)R1Fから選択され、
各R1Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R1Gが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
L2が、結合、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−からなる群から選択され、
Qが、H、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NHOH、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、および−CO(NH)CNからなる群から選択され、
各R2Aが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
各R2Bが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
L3が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−であり、
R3が、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、アリールまたはヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cが、結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、または−NR3G−であり、
各R3Dが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、および−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R3Gが独立して、HおよびC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから選択され、
L4が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1−2−、−S(O)1−2NR6−、および−NR6S(O)1−2−からなる群から選択され、
R4が、水素、任意選択に置換されたC1−C8アルキル、任意選択に置換されたC1−C8アルケニル、および任意選択に置換されたC1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−であり、
R5が、それぞれ、(i)−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換されたフェニル)、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)、および−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式シクロアルキル)、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、(ii)1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各L5Cが、結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、または−NR3G−であり、
各R5Dが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、および−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R5Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1−2OR5F、−OS(O)1−2R5F、−S(O)1−2NR5GR5F、および−NR5GS(O)1−2R5Fから選択され、
各R5Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R5Gが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
式中、
各R6が、水素、C1−C3アルキル、および−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されるか、または1個もしくは2個のヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、3〜10個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、任意選択に1個または2個の縮合シクロアルキル環を含み、各縮合環が、3〜8個の環員を有し、
各ヘテロシクロアルキルが、3〜10個の環員、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、任意選択にそれぞれ、3〜8個の環員を有する1または2個の縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールが、フェニルまたはナフチルであり、任意選択に1個または2個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、4〜8個の環員を有し、
各ヘテロアリールが、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリールであり、任意選択に、1個または2個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、4〜8個の環員を有する。
ある特定のそのような実施形態において、それぞれおよびすべての任意選択に置換された、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、およびアルキニレンが、非置換であるか、またはフッ素化されている。例えば、ある特定のそのような実施形態において、それぞれおよびすべての任意選択に置換された、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、およびアルキニレンは、非置換である。
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)
(1a)R1は、水素、任意選択に置換されたC1−C8アルキル、および1〜5個のR1Eで任意選択に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
(1b)R1は、水素であり、
(1c)R1は、任意選択に置換されたC1−C8アルキルであり、
(1d)R1は、非置換C1−C8アルキルまたはフッ素化C1−C8アルキル、例えば、プロピルまたはブチルであり、
(1e)R1は、非置換シクロアルキルであり、
(1f)R1は、任意選択に置換されたC1−C8アルケニルであり、
(1g)R1は、1〜5個のREで任意選択に置換されたフェニルであり、
(1h)R1は、プロピル、ブチル、またはブテニルであり、
(1i)R1は、トリフルオロメチル置換フェニル、メトキシ置換フェニル、またはフルオロ置換フェニルであり、
(1j)R1は、−(OCH2CH2O)n−R1G(式中、nは1〜4である)、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G(式中、nは0〜3である)、または−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1Gで置換されたフェニルであり、
(1k)R1は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルである。
ある特定のそのような実施形態において、R1の各任意選択に置換されたアルキル(R1Eのものを含む)は、非置換であるか、またはフッ素化されている。例えば、ある特定のそのような実施形態において、R1の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル(R1Eのものを含む)は、非置換である。
(2a)L1は、結合、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−であり、
(2b)L1は、結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH2−、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、および−NR6−から選択され、
(2c)L1は、−O−または−S−である。
(2d)L1は、結合(例えば、R1が上記の(1d)、(1f)、(1g)、(1i)、(1j)、または(1k)であるとき)であり、
(2e)L1は、−NR6−である。
(3a)L2は、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、
(3b)L2は、結合であり、
(3c)L2は、結合または−CH2−である。
(4a)Qは、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、−C(O)NHOH、および−CO(NH)CNからなる群から選択され、
(4b)Qは、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2からなる群から選択される。
(4c)Qは、−CH2OH、−C(O)OH、または−C(O)OR2Aであり、
(4d)Qは、−COOHである。
(5a)L3は、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−であり、
(5b)L3は、結合であり、
(5c)L3は、結合、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−である。
(6a)R3は、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール)であり、
(6b)R3は、1〜5個のR3Eで任意選択に置換されたアリール(例えば、フェニル、ベンゾジオキソール、またはジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(6c)R3は、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で置換され、(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、アリール(例えば、フェニル、ベンゾジオキソール、またはジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(6d)R3は、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたフェニル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で置換され、(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、アリール(例えば、フェニル、ベンゾジオキソール、またはジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(6e)R3は、(6a)〜(6d)で定義されたとおりであり、アリールは、いかなるR3Eでも置換されず、
(6f)R3は、1〜5個のR3Eで任意選択に置換されたヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン)であり、
(6g)R3は、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で置換され、(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換されたヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン)であり、
(6h)R3は、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたフェニル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で置換され、(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン)であり、
(6i)R3は、(6f)〜(6h)で定義されたとおりであり、ヘテロアリールは、いかなるR3Eでも置換されておらず、
(6j)R3は、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−1H−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、およびピリミジニルからなる群から選択される。
(6k)R3は、1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、フェニルおよび単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピラゾリル)からなる群から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、R3の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル(R3DおよびR3Eのものを含む)は、非置換であるか、またはフッ素化されている。例えば、ある特定のそのような実施形態において、R3の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル(R3DおよびR3Eのものを含む)は、非置換である。ある特定のそのような実施形態において、L3Cは、メチレンまたは−O−である。ある特定のそのような実施形態において、R3E置換基の任意の数は、1〜3または1〜2である。
(7a)R4は、水素であり、
(7b)R4は、任意選択に置換されたC1−C8アルキル、任意選択に置換されたC1−C8アルケニル、または任意選択に置換されたC1−C8アルキニルであり、
(7c)R4は、水素または非置換C1−C6アルキルであり、
(7d)R4は、非置換C1−C3アルキルである。
ある特定のそのような実施形態において、R4の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、非置換であるか、またはフッ素化されている。例えば、ある特定のそのような実施形態において、R4の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、非置換である。
(8a)L4は、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、および−NR6−から選択され、
(8b)L4は、結合であり、
(8c)L4は、−O−(例えば、R4が上記の(7a)、(7b)、(7c)、または(7d)のうちのいずれかであるとき)である。
(9a)L5は、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−CH2CH2−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−であり、
(9b)L5は、結合であり、
(9c)L5は、結合、−O−、−S−、−C(O)−、または−S(O)1−2−である。
(10a)R5は、それぞれ、1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル)であり、
(10b)R5は、1〜5個のR5Eで任意選択に置換されたフェニルであり、
(10c)R5は、それぞれ、1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、およびピラゾリルからなる群から選択され、
(10d)R5は、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換されたフェニル)、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式シクロアルキル)、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、(ii)1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニルであり、
(10e)R5は、単一の−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)置換基で置換され、(ii)1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニルであり、
(10f)R5は、単一の−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)置換基で置換され、(ii)1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニルであり、
(10g)上記の(10d)、(10e)、または(10f)において、L5Cは、結合であり、
上記の(10h)、(10d)、(10e)、または(10f)において、L5Cは、−O−または−C(O)−であり、
(10h)R5は、1〜5個のR5Eで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
(10i)R5は、単一の−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式シクロアルキル)置換基、および(ii)1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、ヘテロシクロアルキルであり、
(10j)上記の(10h)または(10i)において、ヘテロシクロアルキルは、窒素原子を介して−L5−に結合した窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
(10k)上記の(10h)、(10i)、または(10j)において、ヘテロシクロアルキルは、単環式であり、
(10l)上記の(10h)、(10i)、または(10j)において、ヘテロシクロアルキルは、二環式であり、
(10m)上記の(10h)〜(10l)のうちのいずれかにおいて、ヘテロシクロアルキルは、飽和されており、
(10n)R5は、1〜5個のR5Eで任意選択に置換されたシクロアルキルであり、
(10o)上記の(10n)において、シクロアルキルは、1〜5個のR5Eで任意選択に置換されており、
(10p)上記の(10n)または(10o)において、シクロアルキルは、単環式であり、
(10q)上記の(10n)、(10o)、または(10p)のいずれかにおいて、シクロアルキルは、飽和されておらず、
ある特定のそのような実施形態において、R5の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル(R5DおよびR5Eのものを含む)は、非置換であるか、またはフッ素化されている。例えば、ある特定のそのような実施形態において、R5の各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル(R5DおよびR5Eのものを含む)は、非置換である。
メチル1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
メチル1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(エチルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(エチルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
メチル1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
メチル1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−(メチルスルホンアミド)ベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−(メチルスルホンアミド)ベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
メチル1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(プロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(プロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
メチル1−(5−(ブチルチオ)−4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
1−(5−(ブチルチオ)−4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(プロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−(メチルスルホンアミド)ベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
N−(2−((5−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(プロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル))−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
4−ブロモ−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(5−(シクロヘキシルチオ)−4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(ベンゾフラン−2−イル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
2−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−2’、5,5’−トリメチル−4,4’−ビ(2H−ピラゾール)−3−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3,5−ジクロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
メチル1−(5−(sec−ブチルチオ)−4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3,5−ジクロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
1−(5−(sec−ブチルチオ)−4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3,5−ジクロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
メチル1−(5−(sec−ブチルチオ)−4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
1−(5−(sec−ブチルチオ)−4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−フェニルチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−(メトキシメチル)−5−メチルイソキサゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−p−トリルチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−m−トリルチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−o−トリルチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(フェニルエチニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(メチルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−(アミノメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルスルフィニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルスルホニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
2−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−2’,5−ジメチル−4,4’−ビ(2H−ピラゾール)−3−カルボン酸、
2−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルスルホニル)チアゾール−2−イル)−2’,5−ジメチル−4,4’−ビ(2H−ピラゾール)−3−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(5−シアノピリジン−3−イル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
2’−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−2,5,5’−トリメチル−3,4’−ビ(2H−ピラゾール)−3’−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−N,3−ジメチル−N−(5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−シアノ−5−メチルフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(5−メチル−1,3,4−チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−シアノ−5−メトキシフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−(メトキシメチル)フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−ベンジル−5−メチルイソキサゾール−4−イル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
(1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)MeOH、
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(イソチアゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−イソプロポキシ−5−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(3−メチル−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−(ジメチルアミノ)−5−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2−(アゼチジン−1−イル)−6−メチルピリジン−4−イル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−メチル−6−モルホリノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソペンチルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−(メチルスルホンアミド)ベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(5−(sec−ブチルチオ)−4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(1H−インドール−6−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
2−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−5−メチル−4,4’−ビ(2H−ピラゾール)−3−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2−クロロフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−クロロフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(4−クロロフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−o−トリル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−m−トリル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−p−トリル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(4−アセトアミドフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−(メチルスルホンアミド)ベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2−(N,N−ジメチルスルファモイルアミノ)ベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(4−アミノフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
2−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−2’−(2−メトキシエチル)−5−メチル−4,4’−ビ(2H−ピラゾール)−3−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(1H−インドール−7−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
2−(4−(1H−インドール−7−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール、
2−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−2’−エチル−5−メチル−4,4’−ビ(2H−ピラゾール)−3−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)−3−メチル−4−m−トリル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)(1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−o−トリル−1H−)ピラゾール−5−イル)メタノン、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
2−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−2’−イソブチル−5−メチル−4,4’−ビ(2H−ピラゾール)−3−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−1’−ジメチルカルバモイル)−3−メチル−1H,1’H−[4,4’−ビピラゾール]−5−カルボン酸、
(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン、
N−(2−アミノエチル)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−N,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(3−アミノアゼチジン−1−イル)(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン、
(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(モルホリノ)メタノン、
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−N,N,3−トリメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソブチルチアゾール−2−イル)−1’,3−ジメチル−1H,1’H−[4,4’−ビピラゾール]−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−N−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(4−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−アミノ−5−メチルフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(1−メチル−1H−インドール−7−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール、
1−(4−(2−クロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3−クロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(2,5−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(フェニルエチニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−ベンジル−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(1H−インドール−4−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3−フルオロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(1H−インドール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(1H−インドール−5−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(シクロプロピルエチニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−シクロプロピル−1−(4−シクロプロピル−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−シクロプロピル−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−クロロ−5−イソプロポキシフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3−クロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−ブロモ−1−(4−(6−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
(R)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−メチル−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2−(2−メトキシエトキシ)−6−メチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
(S)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(2−メチル−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−フェニルチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−4−(3−メチル−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロ−5−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4−(3−フルオロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(ベンゾフラン−2−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−フェニルチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(5−(イソプロピルチオ)−4−フェニルチアゾール−2−イル)−1’,3−ジメチル−1H,1’H−[4,4’−ビピラゾール]−5−カルボン酸、
4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−1−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(5−シアノピリジン−3−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(ピリミジン−5−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−シアノフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(2−シアノフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−((2−メトキシエチル)カルバモイル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フルオロチアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロポキシチアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−エチルフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
2−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(ベンゾフラン−3−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(4−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(4−フルオロフェニル−3−メトキシフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−4−(4−クロロ−3−(エチルカルバモイル)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−4−(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−N−(プロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル(sulfaneyl))フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−メトキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、および
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸。
本明細書で使用される用語の前および/または後に、指定された置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示す1本線ダッシュ記号「−」もしくは2本線ダッシュ記号「=」が付いている場合があり、1本線ダッシュ記号は単結合を示し、2本線ダッシュ記号は二重結合を示すか、またはスピロ置換基の場合、単結合の対を示す。1本線または2本線ダッシュ記号がない場合、単結合が置換基とその親部分との間に形成されると理解され、さらに、ダッシュ記号が別段指示しない限り、置換基は、「左から右」に読むことを意図している。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−、および−アルキルアリールは同じ官能基を示す。
(i)疾患の進行を阻害すること、
(ii)例えば、疾患、病態、または障害の素因がある、またはそうでなければリスクにさらされ得るが、疾患の病状または兆候をまだ経験しないか、または示していない個体における疾患、病態、または障害の発症を予防または制限する、予防的使用、
(iii)疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病状または兆候を経験しているか、または示している個体における疾患、病態、または障害を阻害すること、
(iv)疾患の重症度度を低下させるなどの、言及された疾患状態を改善すること、例えば、疾患、病態、もしくは障害の病状もしくは兆候を経験しているか、または示している個体における疾患、病態、もしくは障害を改善すること(すなわち、病状および/もしくは兆候を逆転または改善すること)、あるいは
(v)言及された生物学的効果を引き出すこと、に適した量であり得る。
本開示の化合物は、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む投与単位製剤で、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーによって、または直腸で投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、経皮、皮下、血管内(例えば静脈内)、筋肉内、もしくは髄腔内注射、または注入技術などを含む。本開示の化合物を含む薬剤は、本明細書に記載されるような任意の適切な製剤および剤形で提供することができる。
開示された化合物を合成するのに有用な、一般的に知られている化学合成スキームおよび条件を提供する、多くの一般的な参考文献が利用可能である(例えば、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley−Interscience,2001;またはVogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978を参照のこと)。
3−(2−ブロモ−5−クロロフェノキシ)オキセタン
ジイソプロピルジアゾカルボキシレート(292mg、1.45mmol)を、THF(4.2mL)中の2−ブロモ−5−クロロフェノール(200mg、0.964mmol)、オキセタン−3−オール(89mg、1.2mmol)、およびトリフェニルホスフィン(379mg、1.45mmol)の溶液に添加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を1NのNaOH(3回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン(10%)中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(208mg、0.789mmol、82%)を得た。
脱気したジオキサンを、3−(2−ブロモ−5−クロロフェノキシ)オキセタン(100mg、0.379mmol)、ピナコールジボラン(116mg、0.455mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)(28mg、0.038mmol)、および酢酸カリウム(112mg、1.14mmol)の混合物に添加した。反応混合物を85℃で18時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、パッドをジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発させて、そのまま使用される表題化合物(219mg、186%、NMR分析から50%w/w)を得た。
ヘキサン(20.5mL、51.2mmol)中の2.5Mのn−BuLi溶液を、−78℃で2−クロロチアゾール(4.9g、41.0mmol)のTHF溶液(117mL)に添加した。反応混合物を、同じ温度で30分間撹拌した。ジイソプロピルジスルフィド(13.1mL、82.0mmol)を反応物に添加し、同じ温度で1.5時間撹拌した。水を添加して、反応をクエンチし、次いで、Et2Oを添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、水層をEt2O(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(0〜5%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(2.31g、11.9mmol、29%)を黄色液体として得た。
ジクロロメタン(「DCM」)中の2Mの臭素溶液(72.7μL、1.42mmol)を、DCM中の2−クロロ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール(250mg、1.29mmol)の溶液に滴加した。反応物を室温で3時間撹拌した。Na2SO3の溶液を添加し、水層をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(50〜100%勾配)中のDCM溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(271mg、0.99mmol、77%)を無色液体として得た。
DIPEA(64μL、0.37mmol)を、ガラス製マイクロ波バイアル中の塩酸ヒドラジン(13.0mg、0.18mmol)および4−ブロモ−2−クロロ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール(50.0mg、0.18mmol)の溶液に、NMP(2mL)に添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射で150℃で1時間加熱した。粗生成物を、逆フラッシュクロマトグラフィー(C18、10mMのNH4CO2H緩衝液を含むH2O中0〜40〜70%のMeCNの勾配を使用)によって精製して、Et2Oで抽出し、真空下で濃縮した後、表題化合物(29.0mg、0.11mmol、59%)を黄色固体として得た。
メチルアセトピルベート(1.0g、6.94mmol)、メトキシヒドロキシルアミン塩酸塩(0.58g、6.94mmol)および分子篩(2.5g)を、窒素入口を備えた火力乾燥した丸底フラスコに入れた。乾燥DMF(23mL)を添加し、丸底フラスコをアルミ箔で覆い、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、有機相を水(3×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物(1.07g、6.16mmol、89%)を赤色液体として得た。
メチル2−(メトキシイミノ)−3−(2−ニトロベンジル)−4−オキソペンタノエート(4.00g、23.1mmol)を、MeOH(115mL)に溶解した。4−ブロモ−2−ヒドラジニル−5−(イソプロピルチオ)チアゾール(6.19g、23.1mmol)を添加し、次いで、12NのHCl(7.70mL、92.4mmol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を一晩加熱還流した。粗生成物を真空下で濃縮し、ヘキサン(5〜20%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、ヘキサン(10〜50%勾配)中のDCM溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって2回目の精製を行い、表題化合物(1.89g、5.02mmol、22%)を橙色油として得た。
MeCN中の2Mの臭素溶液(3.32mL、6.64mmol)を、DCM/MeCN(7mL、1:1)の溶液中のメチル1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(500mg、1.33mmol)に滴加した。反応物を室温で5時間撹拌した。Na2SO3の溶液を添加し、水層をEt2O(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(20%)中のDCM溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(421mg、0.93mmol、70%)を橙色固体として得た。
脱気したTHF(2mL)を、メチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(100mg、0.220mmol)、2−(4−クロロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(137mg、0.220mmol、50%w/w)、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.022mmol)、および炭酸カリウム(152mg、1.10mmol)の混合物に添加した。反応混合物を90℃で18時間加熱した。混合物をシリカと混合し、溶媒を、ヘキサン(2〜40%)中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの精製のために蒸発させて、標題化合物(17mg、0.035mmol、16%)を淡黄色油として得た。
メチル1−(4−(4−クロロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(17mg、0.035mmol)を、THFとMeOHの1:1の溶液(0.35mL)で希釈した。1M NaOH(0.070mL、0.070mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。1N HCl(1mL)を添加し、続いて、水(5mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、水中MeCNの溶液(10mMのギ酸アンモニウムを含有する)(50〜70%)を用いる半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50)によって精製した。生成物を凍結乾燥して、表題化合物(2mg、0.004mmol、12%)を淡黄色固体として得た。
3−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)オキセタン
ジイソプロピルジアゾカルボキシレート(292mg、1.45mmol)を、THF(4.2mL)中の5−ブロモ−2−クロロフェノール(200mg、0.964mmol)、オキセタン−3−オール(89mg、1.2mmol)、およびトリフェニルホスフィン(379mg、1.45mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を1NのNaOH(3回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン(10%)中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(222mg、0.842mmol、87%)を得た。
脱気したジオキサンを、3−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)オキセタン(100mg、0.379mmol)、ピナコールジボラン(116mg、0.455mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(28mg、0.038mmol)、および酢酸カリウム(112mg、1.14mmol)の混合物に添加した。反応混合物を85℃で18時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、パッドをジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発させて、そのまま使用される表題化合物(238mg、202%、NMR分析から50%w/w)を得た。
脱気したTHF(2mL)を、実施例27で調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(100mg、0.220mmol)、2−(4−クロロ−3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(137mg、0.220mmol、50%w/w)、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.022mmol)、および炭酸カリウム(152mg、1.10mmol)の混合物に添加した。反応混合物を90℃で18時間加熱した。混合物をシリカと混合し、溶媒を、ヘキサン(2〜40%)中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの精製のために蒸発させて、表題化合物(6.2mg、0.013mmol、66%)を淡橙色油として得た。
メチル1−(4−(4−クロロ−3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(6.2mg、0.013mmol)を、THFとMeOHの1:1溶液(0.13mL)で希釈した。1M NaOH(0.026mL、0.026mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。1N HCl(1mL)を添加し、続いて、水(5mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、水中MeCN溶液(10mMのギ酸アンモニウムを含有する)(50〜70%)を用いた半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50)によって精製した。生成物を凍結乾燥して、表題化合物(1.2mg、0.003mmol、20%)を淡黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(100mg、0.220mmol)について上記のように調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ボロン酸(38.1mg、0.187mmol)、およびK2CO3(152mg、1.10mmol)を入れて、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、THF(2mL)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(dtbpf)Cl2(14.3mg、0.022mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン(0〜50%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(57.8mg、0.108mmol、49%)を茶色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(57.8mg、0.108mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(18.2mg、0.130mmol)、およびNa2CO3(57.3mg、0.541mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(12.5mg、0.011mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。粗生成物を、ヘキサン(5〜40%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(25.4mg、0.046mmol、43%)を黄色固体として得た。
25mLの丸底フラスコに、メチル4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(25.4mg、0.046mmol)を、THF/MeOH(2mL、1:1)で希釈した。1MのNaOH溶液(92.4μL、0.092mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1MのHClで酸性化し、粗生成物を真空下で濃縮した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、40〜60%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/11分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(3.99mg、0.007mmol、16%)を白色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(100mg、0.220mmol)について上記のように調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(41.5mg、0.187mmol)、およびK2CO3(152mg、1.10mmol)を入れて、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、THF(2mL)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(dtbpf)Cl2(14.3mg、0.022mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン(0〜10%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(45.6mg、0.097mmol、44%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(44.6mg、0.085mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(14.3mg、0.102mmol)、およびNa2CO3(45.2mg、0.427mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(9.86mg、0.009mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。粗生成物を、ヘキサン(1%アイソクラチック)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCMを用いた湿式充填)によって精製し、表題化合物(40.0mg、0.082mmol、97%)を黄色油として得た。
丸底フラスコに、メチル4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(40.0mg、0.082mmol)を、THF/MeOH(2mL、1:1)で希釈した。1MのNaOH溶液(165μL、0.165mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1MのHClで酸性化し、粗生成物を真空下で濃縮した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge30×50、60〜80%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/11分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(2.55mg、0.005mmol、7%)を黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(100mg、0.220mmol)について上記のように調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(51.6mg、0.187mmol)、およびK2CO3(152mg、1.10mmol)を入れて、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、THF(2mL)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(dtbpf)Cl2(14.3mg、0.022mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン(0〜10%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(47.4mg、0.090mmol、41%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(47.4mg、0.090mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(15.2mg、0.108mmol)、およびNa2CO3(47.9mg、0.452mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(10.4mg、0.009mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。反応混合物をEtOAcで希釈し、抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。THF/MeOH(2mL、1:1)および1MのNaOH(181μL、0.181mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、55〜75%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/11分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(12.8mg、0.024mmol、27%)を黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(4−(4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(100mg、0.220mmol)について上記のように調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、2−(4,4−ジメチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(52mg、0.22mmol)、K2CO3(152mg、1.10mmol)、およびTHF(2mL)を入れた。窒素を溶媒中で10分間バブリングし、続いて、触媒Pd(dtbpf)Cl2(11mg、0.022mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中の勾配0〜10%のEtOAcを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(57mg、0.12mmol、54%)を黄色油として得た。MS(m/z):484.0[M+1]+。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(4−(4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(53mg、0.11mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(18mg、0.13mmol)、およびNa2CO3(58mg、0.55mmol)を入れた。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(13mg、0.011mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(13mg、0.55mmol)を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下110℃で15分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、70〜90%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(13mg、0.027mmol、24%)を黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(100mg、0.220mmol)について上記のように調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、4,4,5,5−テトラメチル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−8−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(59mg、0.22mmol)、K2CO3(152mg、1.10mmol)、およびTHF(2mL)を入れた。窒素を溶媒中で10分間バブリングし、続いて、触媒Pd(dtbpf)Cl2(11mg、0.022mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中の勾配0〜20%のEtOAcを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(55mg、0.11mmol、49%)を黄色油として得た。MS(m/z):514.0[M+1]+。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(53mg、0.10mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(17mg、0.12mmol)、およびNa2CO3(54mg、0.51mmol)を入れた。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(12mg、0.010mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応混合物を、THF/MeOHの1/1の混合物(2mL)に溶解し、1NのNaOH(102μL、0.204mmol)で処理した。1時間後、さらに1NのNaOH(102μL、0.204mmol)を添加し、撹拌を16時間続けた。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、55〜75%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(14mg、0.027mmol、26%)を黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(4−(4−クロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
脱気したTHF(2mL)を、化合物1について上記のように調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(75.0mg、0.165mmol)、(4−クロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)ボロン酸(44mg、0.16mmol)、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(8.2mg、0.016mmol)、および炭酸カリウム(114mg、0.824mmol)の混合物に添加した。反応混合物を90℃で18時間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン(2〜10%)中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(47mg、0.078mmol、47%)を淡橙色油として得た。
脱気した1,4−ジオキサンおよびH2O(4:1、1.6mL)中のメチル4−ブロモ−1−(4−(4−クロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(47mg、0.078mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(13mg、0.094mmol)、Pd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)、Na2CO3(41mg、0.39mmol)の溶液を、85℃で18時間加熱した。LiOH水和物(16mg、0.39mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下、95℃で45分間加熱した。1N HCl(1mL)を添加し、続いて、水(5mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、MeCN水溶液(10mMのギ酸アンモニウムを含有する)(45〜65%)を用いた半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50)によって精製した。生成物を凍結乾燥して、表題化合物(2mg、0.003mmol、4%)をオフホワイト色の固体として得た。
1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(38.0mg、0.071mmol)、銅クロマイト(12.0mg、0.085mmol)、およびキノリン(0.6ml)を、マイクロ波照射下、230℃で15分間加熱した。粗生成物を、MeCN水溶液(10mMのNH4CO2Hを含有する)(55〜80〜100%)を用いるC−18カラム上での逆クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥後、表題化合物(24.7mg、0.050mmol、71%)をベージュ色の固体として得た。
4−ヨード−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(100mg、1.04mmol)を、1.0mLのTFAに溶解した。N−ヨードスクシンイミド(234mg、1.04mmol)を一度に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。LCMSはきれいな反応を示した。水およびEtOAcを添加し、相を分離した。有機相を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。230mgの粗生成物(1.04mmol、99%)を白色固体として得た。
4−ヨード−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(231mg、1.04mmol)、ボロン酸(281mg、2.01mmol)、炭酸ナトリウム(551mg、5.20mmol)、ジオキサン(5.2ml)、および水(1.3ml)を、スクリューキャップチューブに入れた。混合物を10分間脱気し、Pd(PPh3)4(60mg、0.05mmol)を添加した。チューブを密閉し、混合物を85℃に加熱した。1時間後、反応はなかった。16時間後、ヨードピラゾール:生成物の比は1:6であった。混合物を110℃に加熱した。6時間後、ヨードピラゾール出発物質は残っていなかったので、混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。相を分離し、水相をブラインで洗浄した。SiO2を有機相に添加し、それを濃縮乾固させた。シリカ上の粗物を、ヘキサンからEtOAcの勾配を用いたIsco上で精製した。144mg(0.76mmol、73%)の生成物を無色油として得た。
チオシアン酸カリウム(9.55g、98.3mmol)を、MeCN(178mL)中の2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(25.0g、93.6mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間加熱還流し(90℃)、次いで、室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(23.3g、94.9mmol、97%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
ジオキサン(142mL、569mmol)中の、2−チオシアナト−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(23.3g、94.9mmol)およびジオキサン(95mL)中の4MのHClの混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物(25.0g、94.8mmol、100%)を茶色固体として得た。
ヘキサン(18.8mL、40.3mmol)中の2.5Mのn−BuLi溶液を、2−クロロ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール(10.0g、32.3mmol)のTHF溶液(107mL)に−78℃で添加した。反応混合物を、同じ温度で30分間撹拌した。ジイソプロピルジスルフィド(10.3mL、64.5mmol)を反応物に添加し、同じ温度で2時間撹拌した。水を添加し、反応をクエンチし、次いで、Et2Oを添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をEt2O(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(0〜1%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル(乾燥充填)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(3.05g、9.03mmol、28%)を黄色油として得た。
10mLのマイクロ波バイアルに、4−(3−フルオロフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(140mg、1.0mmol)、上で調製したチアゾール(372mg、1.1mmol)、K2CO3(690mg、5.0mmol)、およびDMSO(3.3ml)を入れた。窒素をDMSOに10分間バブリングした。次いで、CuI(57mg、0.30mmol)を添加した。得られた溶液に蓋をして、マイクロ波で100℃で3時間加熱した。LCMSは、40%の変換率(ピラゾール:生成物の比率)およびきれいな反応を示した。混合物を油浴中で3時間加熱した。LCMSは、74%の変換率を示した。加熱を16時間継続した。LCMSは、完全な変換を示した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、相を分離し、有機相を水で3回、次いで、ブラインで洗浄した。シリカを有機相に添加し、それを濃縮乾固させた。SiO2上の粗物を、ヘキサンから10%のDCMの勾配を用いたIsco上で精製した。151mg(0.307mmol、31%)の黄色油を得た。この混合物を、50〜100%のMeCN/水(10mMのギ酸アンモニウム、pH3.8)の勾配で溶出するC18カラムを用いて逆相Iscoで再精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、水を添加し、フラスコを冷凍し、凍結乾燥した。生成物(99mg、0.201mmol、収率20%)を淡黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(100mg、0.220mmol)について上記のように調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、XantPhos(12.7mg、0.022mmol)、およびCs2CO3(358mg、1.10mmol)を入れて、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスをジオキサン(2mL)およびピペリジン(21.7μL、0.220mmol)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒RuPhos Palladacycle(17.9mg、0.022mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をヘキサン(1%アイソクラチック)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、標題化合物(41.0mg、0.089mmol、41%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(41.0mg、0.089mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(15.0mg、0.108mmol)、およびNa2CO3(47.3mg、0.446mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(10.3mg、0.009mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(18.7mg、0.446mmol)を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、120℃で10分間撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよび0.1MのHClで希釈した。水層を、EtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、55〜75%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/11分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(3.24mg、0.007mmol、8%)を黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(100mg、0.220mmol)について上記のように調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン(41.7mg、0.220mmol)、XantPhos(12.7mg、0.022mmol)、およびCs2CO3(358mg、1.10mmol)を入れて、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスをジオキサン(2mL)を通してバブリングし、次いで、これをマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒RuPhos Palladacycle(17.9mg、0.022mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をヘキサン(1%アイソクラチック)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、標題化合物(52.0mg、0.099mmol、45%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(52.0mg、0.099mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(16.6mg、0.118mmol)、およびNa2CO3(52.3mg、0.493mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(11.4mg、0.010mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(42.0mg、0.493mmol)を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、120℃で10分間撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよび0.1MのHClで希釈した。水層を、EtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、55〜75%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/11分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(3.41mg、0.007mmol、7%)を黄色固体として得た。
2−チオシアナト−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
チオシアン酸カリウム(9.55g、98.3mmol)を、MeCN(178mL)中の2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(25.0g、93.6mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間加熱還流し(90℃)、次いで、室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(23.3g、94.9mmol、97%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
ジオキサン(142mL、569mmol)中の、2−チオシアナト−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(23.3g、94.9mmol)およびジオキサン(95mL)中の4M HClの混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物(25.0g、94.8mmol、100%)を茶色固体として得た。
ヘキサン(18.8mL、40.3mmol)中の2.5Mのn−BuLi溶液を、2−クロロ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール(10.0g、32.3mmol)のTHF溶液(107mL)に−78℃で添加した。反応混合物を、同じ温度で30分間撹拌した。ジイソプロピルジスルフィド(10.3mL、64.5mmol)を反応物に添加し、同じ温度で2時間撹拌した。水を添加し、反応をクエンチし、次いで、Et2Oを添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をEt2O(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(0〜1%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル(乾燥充填)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(3.05g、9.03mmol、28%)を黄色油として得た。
DIPEA(3.2mL、18.2mmol)を、丸底フラスコ内で、塩酸ヒドラジン(1.2g、18.2mmol)および2−クロロ−5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール(3.1g、9.1mmol)の溶液に、NMP(18mL)に添加した。フラスコを油浴中で135℃に2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。合わせた有機層をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これにより、表題化合物(2.85g、8.55mmol、95%)を青色油として得た。
トルエン(5mL)中の2−ヒドラジニル−5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール(1.9g、5.76mmol)の溶液を、トルエン(3mL)およびAcOH(4mL)中のジメチル2,5−ジオキソキサ−3−インジオエート(900mg、6.33mmol)の溶液に0℃でゆっくり添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、4時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン(5〜30%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(714mg、1.61mmol、28%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた丸底フラスコに、THF(7mL)中のADDP(171mg、0.677mmol)およびトリブチルホスフィン(205mg、1.02mmol)を入れ、続いて、メチル3−ヒドロキシ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(150mg、0.338mmol)およびMeOH(20.6μL、0.507mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、Et2Oに溶解して、トリブチルホスフィンオキシドを濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン(10〜30%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(115mg、0.251mmol、74%)を黄色油として得た。
アセトニトリル(0.45mL、0.900mmol)中の2Mの臭素溶液を、MeCN/DCM(4mL、1:1mL)中のメチル1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(137mg、0.300mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。飽和Na2SO3水溶液を添加し、反応混合物をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン(2〜10%)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(98.0mg、0.183mmol、61%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(98.0mg、0.183mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(60.7mg、0.219mmol)、およびNa2CO3(96.8mg、0.914mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(21.1mg、0.018mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(38.3mg、0.914mmol)を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、120℃で10分間撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよび0.1MのHClで希釈した。水層を、EtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、40〜60%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/11分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(2.95mg、0.005mmol、3%)を黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−モルホリノチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(300mg、0.659mmol)について上記のように調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、XantPhos(38.1mg、0.066mmol)、およびCs2CO3(1.07g、3.30mmol)を入れて、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン(3mL)およびモルホリン(57.4μL、0.659mmol)の溶液を通してバブリングし、次いで、これをマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒RuPhos Palladacycle(53.8mg、0.066mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン(5〜20%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(108mg、0.234mmol、36%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−モルホリノチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(108mg、0.234mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(39.3mg、0.281mmol)、およびNa2CO3(124mg、1.17mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(27.0mg、0.023mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(49.1mg、1.17mmol)を反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、110℃で15分間撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよび0.1MのHClで希釈した。水層を、EtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、30〜50%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/11分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(18.0mg、0.039mmol、16%)を黄色固体として得た。
2−チオシアナト−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
チオシアン酸カリウム(9.55g、98.3mmol)を、MeCN(178mL)中の2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(25.0g、93.6mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間加熱還流し(90℃)、次いで、室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(23.3g、94.9mmol、97%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
ジオキサン(142mL、569mmol)中の、2−チオシアナト−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(23.3g、94.9mmol)およびジオキサン中の4M HCl(95mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物(25.0g、94.8mmol、100%)を茶色固体として得た。
ヘキサン(18.8mL、40.3mmol)中の2.5Mのn−BuLi溶液を、2−クロロ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール(10.0g、32.3mmol)のTHF溶液(107mL)に−78℃で添加した。反応混合物を、同じ温度で30分間撹拌した。ジイソプロピルジスルフィド(10.3mL、64.5mmol)を反応物に添加し、同じ温度で2時間撹拌した。水を添加して、反応をクエンチし、次いで、Et2Oを添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をEt2O(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(0〜1%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル(乾燥充填)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(3.05g、9.03mmol、28%)を黄色油として得た。
ジイソプロピルエチルアミン(3.2mL、18.2mmol)を、丸底フラスコ内で、N−メチルピロリジン(「NMP」)(18mL)中の塩酸ヒドラジン(1.2g、18.2mmol)および2−クロロ−5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール(3.1g、9.1mmol)の溶液に添加した。フラスコを油浴中で135℃に2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。合わせた有機層をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これにより、表題化合物(2.85g、8.55mmol、95%)を青色油として得た。
トルエン(5mL)中の2−ヒドラジニル−5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール(1.9g、5.76mmol)の溶液を、トルエン(3mL)およびAcOH(4mL)中のジメチル2,5−ジオキソキサ−3−インジオエート(900mg、6.33mmol)の溶液に0℃でゆっくり添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、4時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン(5〜30%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(714mg、1.61mmol、28%)を黄色油として得た。
N−ブロモスクシンイミド(188mg、1.06mmol)を、MeCN/DCM(8mL、1:1)中のメチル3−ヒドロキシ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(469mg、1.06mmol)の溶液に少しずつ添加した。反応物を室温で5分間撹拌した。次いで、水および数滴のNa2S2O3でクエンチした。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(0〜30%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(139mg、0.266mmol、25%)をピンク色の固体として得た。
メチル4−ブロモ−3−ヒドロキシ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(89mg、0.17mmol)を、無水酢酸(5.00mL)に入れ、続いて、ピリジン(2滴)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン(5%アイソクラチック)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(50mg、0.089mmol、52%)を白色固体として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル3−アセトキシ−4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30.0mg、0.053mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(8.93mg、0.064mmol)、およびKF(10.2mg、0.175mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、THF(0.5mL)を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PtBu3)2(2.72mg、0.005mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、室温で72時間撹拌した。粗生成物を、MeCN水溶液(10mMのNH4CO2Hを含有する)(40〜80%)を用いるC−18カラム上の逆クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(4.00mg、0.007mmol、14%)を白色固体として得た。
10mLの丸底フラスコに、メチル4−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(4.00mg、0.007mmol)を、THF/MeOH(2mL、1:1)で希釈した。1MのNaOH溶液(15μL、0.015mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、MeCN水溶液(10mMのNH4CO2Hを含有する)(35〜65%)を用いるC−18カラム上での逆クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥後、表題化合物(0.548mg、0.001mmol、14%)を淡緑色粉末として得た。
3,4−ジクロロベンゾヒドラジド
ヒドラジン水和物(20.2ml、324mmol)を、EtOH(108ml)中のメチル3,4−ジクロロベンゾエート(4.52g、21.6mmol)に添加した。反応物を1.5時間還流した。LCMSは、反応の完了を示した。大部分のエタノールを蒸発させ、生成物を水中で粉砕した。高真空下で乾燥させた後、生成物(4.42g、21.6mmol)を白色固体として得た。
ニトログアニジン(3.04g、29.3mmol)を、1NのNaOH(19.5ml、19.5mmol)に懸濁した。3,4−ジクロロベンゾヒドラジド(2.00g、9.75mmol)を添加した(表面上に留まったが、加熱すると溶液になった)。反応物を75℃で3時間加熱した。1N HCl(20mL)を添加して、混合物を酸性化した(生成物が砕けた)。混合物を濾過し、水で洗浄した。LCMSは、生成物が主要であることを示した。高真空下で乾燥させた後、生成物(2.36g、6.80mmol、70%)をオフホワイト色の固体として得た。
N−(5−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ニトラミド(250mg、0.91mmol)を入れたフラスコに、酢酸(4.56mL)を添加した。懸濁液を10℃まで撹拌し、水(4.56mL)中の亜鉛粉末(298mg、4.56mmol)の懸濁液を添加した。16時間後、混合物を0℃に冷却し、8Mの水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を添加し、pHが塩基性(pH>10)であることを確認した。混合物を次のステップに使用した。
水中の5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドラジニル−1H−1,2,4−トリアゾールの粗溶液(pH<10、前のステップからの水相、223mgの理論量、0.91mmol)を含むフラスコ中に、THF(9mL)を添加した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(499mg、2.28mmol)を添加した。16時間後、LCMSは、s.m.および多くの生成物を示さなかった。混合物を分液漏斗のEtOAcに移し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。Boc生成物とBoc不純物との混合物を淡茶色油として得た。次のステップで直接使用した。
前のステップの粗Boc保護物質(314mgの理論量、0.91mmol)を入れたフラスコに、MeOH(9.1mL)を添加した。ケト−オキシム(332mg、1.92mmol)を添加し、続いて、37%の濃HCl水溶液(0.33ml、4.0mmol)を添加した。混合物を油浴中で80℃に加熱し、1時間後および3時間後に、LCMSは微量の生成物しか示さなかった。さらに37%のHCl水溶液(0.33mL、4.0mmol)を添加し、4時間加熱した後に、s.m.は発生しなかった。混合物を、EtOAcを用いて分液漏斗に移し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物を、35〜55%のMeCN/水(10mMのギ酸アンモニウムを含有、pH3.8)の勾配で溶出して、C18カラムを用いてDMSOを充填してIscoで精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、生成物(72mg、0.20mmol、22%)をオフホワイト色の固体として得た。
前のステップのトリアゾリルピラゾール(72mg、0.20mmol)を入れたフラスコに、TFA(1mL)を添加した。N−ヨードスクシンイミド(115mg、0.51mmol)を添加し、16時間撹拌した後、LCMSは、出発物質およびきれいな生成物を示さなかった。混合物を、EtOAcを用いて分液漏斗に移し、有機相を水で、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物(98mg、0.20mmol、100%)を淡黄色油として得て、そのまま次のステップで使用した。
前のステップの生成物(98mg、0.205mmol)を含むフラスコに、炭酸セシウム(200mg、0.61mmol)、DMF(2mL)、次いで、ヨウ化イソブチル(189μL、302mg、1.64mmol)を添加した。16時間後、s.m.ピラゾールはなく、生成物の比率は77:13の生成物であった。混合物をC18カラムに添加し、65〜100%のMeCN/水(10mMのギ酸アンモニウムを含有、pH3.8)の勾配で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、エステル生成物の混合物(110mg、0.205mmol、100%)をオフホワイト色の固体として得た。
前のステップの混合物(5:1の比、110mg、0.21mmol)、ボロン酸(58mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(109mg、1.03mmol)、ジオキサン(2.1ml)、および水(0.5mL)を、スクリューキャップタイプチューブに入れた。混合物を10分間脱気し、Pd(PPh3)4(24mg、0.021mmol)を添加した。チューブを密閉し、混合物を85℃に加熱した。16時間後、LCMSは生成物を示さなかったので、さらにボロン酸(58mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(109mg、1.03mmol)、および脱気した水(0.5mL)を添加した。混合物を10分間脱気し、Pd(PPh3)4(24mg、0.021mmol)を添加した。4時間後、LCMSはヨードピラゾールs.m.を示さなかったので、混合物を室温に冷却し、2mLの1M HCl水溶液で中和し、DMSOと共にC18カラムに添加した。混合物を、25〜100%のMeCN/水(10mMのギ酸アンモニウムを含有、pH3.8)の勾配を用いたIscoで精製した。エステル画分の凍結乾燥により、エステルの混合物(38mg、0.076mmol、37%)をオフホワイト色の固体として得た。
前のステップのエステルの混合物(1:3の異性体比、35mg、70μmol)を含むマイクロ波バイアル中に、ジオキサン(0.70mL)、メタノール(70μL)、および1MのNaOH水溶液(0.70mL、0.70mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で100℃に20分間加熱した。LCMSは完全な反応を示した。1MのHCl水溶液(0.70mL、0.70mmol)を添加し、混合物を、C18カラムを用いて逆相Iscoで精製し、30〜70%のMeCN/水(10mMのギ酸アンモニウム、pH3.8)の勾配で溶出させた。1回目の溶出生成物を含有する純粋な画分を組み合わせ、濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、冷凍し、凍結乾燥した。1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(5mg、0.010mmol、収率15%)をオフホワイト色の固体として得た。2回目の溶出生成物を含有する純粋な画分を組み合わせ、濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、冷凍し、凍結乾燥した。1−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(8mg、0.016mmol、収率24%)を白色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、上記の調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(300mg、0.659mmol)、4,4−ジフルオロピペリジン(104mg、0.659mmol)、XantPhos(38.1mg、0.066mmol)、およびCs2CO3(1.07g、3.30mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン(3mL)を通してバブリングし、次いで、これをマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒RuPhos Palladacycle(53.8mg、0.066mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン(100%アイソクラチック)を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(173mg、0.350mmol、53%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(173mg、0.349mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(58.6mg、0.419mmol)、およびNa2CO3(185mg、1.75mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(40.4mg、0.035mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。反応混合物をEtOAcで希釈した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(0〜1%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(150mg、0.294mmol、84%)を黄色油として得た。
25mLの丸底フラスコに、メチル1−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(150mg、0.294mmol)を、THF/MeOH(2mL、1:1)で希釈した。1MのNaOH溶液(588μL、0.588mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。1MのHCl溶液(588μL、0.588mmol)および水(2mL)を添加した。反応混合物を、MeCN水溶液(10mMのNH4CO2Hを含有する)(40〜70%)を用いるC−18カラム上での逆クロマトグラフィーによって直接精製し、凍結乾燥後、表題化合物(31.5mg、0.064mmol、22%)を黄色粉末として得た。
25mLの丸底フラスコに、エナンチオピュアなメチル4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(上記のように作製し、分解(12.7mg、0.024mmol)を、THF/MeOH(2mL、1:1)で希釈した。1MのNaOH溶液(235μL、0.235mmol)を添加し、反応物を60℃で16時間撹拌した。1MのHCl溶液(235μL、0.235mmol)および水(10mL)を添加した。反応混合物をEtOAcで希釈し、抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、凍結乾燥後、表題化合物(9.00mg、0.017mmol、73%)を黄色固体として得た。
25mLの丸底フラスコに、エナンチオピュアなメチル4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30.7mg、0.057mmol)(上記のように作製し、分解した)を、THF/MeOH(2mL、1:1)で希釈した。1MのNaOH溶液(569μL、0.569mmol)を添加し、反応物を60℃で16時間撹拌した。1MのHCl溶液(569μL、0.569mmol)および水(10mL)を添加した。反応混合物をEtOAcで希釈し、抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、凍結乾燥後、表題化合物(20.0mg、0.038mmol、67%)を黄色固体として得た。
磁気撹拌棒を備えた10mLのガラス製バイアル中に、酢酸(4mL)中に化合物5(20.0mg、0.037mmol)を溶解した。活性炭上のPd(3.94mg、0.004mmol)を添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。凍結乾燥後、粗生成物を、MeCN水溶液(10mMのNH4CO2Hを含有する)(35〜65%)を用いるC−18カラム上での逆クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(3.00mg、0.007mmol、18%)を白色粉末として得た。
メチル1−(5−ヨード−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
ブチルチオ類似体(100mg、0.272mmol)に関して上記の通りに一般的に調製されたメチル3−メチル−1−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートを、TFA(1.4ml)に溶解し、N−ヨードスクシンイミド(73mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物を、室温で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を、NaHCO3で飽和した水溶液、10%のNa2S2O3水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中の勾配0〜10%のEtOAcを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(79mg、0.16mmol、59%)をピンク色の固体として得た。MS(m/z):493.9[M+1]+。
室温で磁気撹拌棒および窒素流を備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル1−(5−ヨード−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(200mg、0.405mmol)、(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)ボロン酸(49mg、0.49mmol)、K2CO3(280mg、2.03mmol)、およびTHF(3mL)を入れた。窒素を溶媒中に10分間バブリングし、続いて、触媒Pd(dtbpf)(26mg、0.041mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間入れた。生成物を、ヘキサン中の勾配0〜10%のEtOAcを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(64mg、0.059mmol、38%)を黄色油として得た。MS(m/z):422.3[M+1]+。
メチル3−メチル−1−(5−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(64mg、0.15mmol)を、MeOH/AcOH(3ml)に溶解し、20%のPd(OH)2/C(16mg)を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)パッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗反応混合物を、2回の追加サイクルで反応条件に再び付して、蒸発後に表題化合物(36mg、0.084mmol、55%)を黄色がかった固体として得た。MS(m/z):424.2[M+1]+。
メチル1−(5−イソブチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(36mg、0.084mmol)を、MeCN/DCM(1mL)に溶解し、MeCN(210μL、0.420mmol)中の2M臭素溶液を滴加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、10%のNa2S2O3水溶液でクエンチした。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(36mg、0.072mmol、85%)を黄色固体として得た。MS(m/z):502.0[M+1]+。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−イソブチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(36mg、0.072mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(12mg、0.086mmol)、およびNa2CO3(38mg、0.36mmol)を入れた。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(8.3mg、0.0072mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(8.5mg、0.36mmol)を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、110℃で15分間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、60〜80%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(7.5mg、0.015mmol、21%)を白色固体として得た。
tert−ブチル4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
トリフルオロヨードエタン(0.794mL、8.05mmol)を、boc−ピペラジン(1.25g、6.71mmol)、DIPEA(6.25mL、33.6mmol)、およびDMF(7mL)の撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン(20〜100%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(253mg、0.943mmol、14%)を黄色油として得た。
tert−ブチル4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(253mg、0.94mmol)を、DCM(9mL)に溶解し、ジオキサン(4.72mL、18.9mmol)中の4M HCl溶液を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。次いで、生成物を真空中で濃縮し、DCMで3回共蒸発させて、表題化合物(200mg、0.977mmol、100%)をベージュ色の固体として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(300mg、0.659mmol)に関して上記のように調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン塩酸塩(135mg、0.659mmol)、XantPhos(38.1mg、0.066mmol)、およびCs2CO3(1.07g、3.30mmol)を入れて、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスをジオキサン(3mL)を通してバブリングし、次いで、これをマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒RuPhos Palladacycle(53.8mg、0.066mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン(10〜30%の勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(123mg、0.227mmol、34%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(123mg、0.227mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(38.1mg、0.227mmol)、およびNa2CO3(120mg、1.13mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(26.2mg、0.023mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。反応混合物をEtOAcで希釈した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(0〜15%の勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(41.3mg、0.074mmol、33%)を黄色油として得た。
25mLの丸底フラスコに、メチル4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(41.3mg、0.076mmol)を、THF/MeOH(2mL、1:1)で希釈した。1M NaOH溶液(381μL、0.381mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。1MのHCl溶液(381μL、0.381mmol)および水(2mL)を添加した。反応混合物を、MeCN水溶液(10mMのNH4CO2Hを含有する)(40〜70%)を用いるC−18カラム上での逆クロマトグラフィーによって直接精製し、凍結乾燥後、表題化合物(32.0mg、0.059mmol、77%)を黄色粉末として得た。
メチル4−ブロモ−1−(4−(4−シアノピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(150mg、0.330mmol)について上述で調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、ピペリジン−4−カルボニトリル(36mg、0.33mmol)、Cs2CO3(537mg、1.65mmol)、XantPhos(19mg、0.033mmol)、およびジオキサン(3mL)を入れた。窒素を溶媒中に10分間バブリングし、続いて、触媒RuPhos Pd G1(27mg、0.033mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。生成物を半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、70〜90%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で溶出)を用いて精製し、蒸発後、表題化合物(29mg、0.059mmol、18%)を黄色固体として得た。MS(m/z):484.0[M+1]+。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(4−(4−シアノピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(29mg、0.059mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(9.9mg、0.071mmol)、およびNa2CO3(31mg、0.29mmol)を入れた。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(6.8mg、0.0059mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(7.0mg、0.29mmol)を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、110℃で15分間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、50〜70%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(2.3mg、0.0047mmol、8%)を黄色がかった固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(150mg、0.330mmol)について上述で調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、1−シウロプロピルピペラジン(42mg、0.33mmol)、Cs2CO3(537mg、1.65mmol)、XantPhos(19mg、0.033mmol)、およびジオキサン(3mL)を入れた。窒素を溶媒中に10分間バブリングし、続いて、触媒RuPhos Pd G1(27mg、0.033mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。生成物を、ヘキサン中の勾配0〜10%のEtOAcを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(28mg、0.055mmol、17%)を黄色油として得た。MS(m/z):500.0[M+1]+。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(4−(4−シクロプロピルピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(28mg、0.055mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(9.2mg、0.066mmol)、およびNa2CO3(29mg、0.28mmol)を入れた。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(6.3mg、0.0055mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(6.6mg、0.28mmol)を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、110℃で15分間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、35〜55%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で溶出)、さらに35〜55%のMeCN/NH4CO3H 10mM、pH10/流速45ml/分/10分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(3.0mg、0.0060mmol、11%)を黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(150mg、0.330mmol)について上述で調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、1−エチルピペラジン(38mg、0.33mmol)、Cs2CO3(537mg、1.65mmol)、XantPhos(19mg、0.033mmol)、およびジオキサン(3mL)を入れた。窒素を溶媒中に10分間バブリングし、続いて、触媒RuPhos Pd G1(27mg、0.033mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。生成物を半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、50〜70%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で1回溶出)を用いて精製し、蒸発後、表題化合物(49mg、0.10mmol、31%)を黄色固体として得た。MS(m/z):488.0[M+1]+。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(49mg、0.10mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(17mg、0.12mmol)、およびNa2CO3(53mg、0.50mmol)を入れた。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(12mg、0.010mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(12mg、0.50mmol)を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、110℃で15分間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、35〜55%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で1回溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(1.1mg、0.0022mmol、2%)を白色固体として得た。
メチル1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(150mg、0.330mmol)について上述で調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(42mg、0.33mmol)、Cs2CO3(537mg、1.65mmol)、XantPhos(19mg、0.033mmol)、およびジオキサン(3mL)を入れた。窒素を溶媒中に10分間バブリングし、続いて、触媒RuPhos Pd G1(27mg、0.033mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。生成物を半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、65〜85%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で1回溶出)を用いて精製し、蒸発後、表題化合物(30mg、0.059mmol、18%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(30mg、0.059mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(10mg、0.071mmol)、およびNa2CO3(31mg、0.30mmol)を入れた。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(12mg、0.010mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(7.1mg、0.30mmol)を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、110℃で15分間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、40〜60%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で1回溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(4.1mg、0.081mmol、14%)を黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物1(150mg、0.330mmol)について上述で調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、4−メチルピペリジン(33mg、0.33mmol)、Cs2CO3(537mg、1.65mmol)、XantPhos(19mg、0.033mmol)、およびジオキサン(3mL)を入れた。窒素を溶媒中に10分間バブリングし、続いて、触媒RuPhos Pd G1(27mg、0.033mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。生成物を半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、80〜100%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で1回溶出)を用いて精製し、蒸発後、表題化合物(9.5mg、0.020mmol、6%)を黄色油として得た。MS(m/z):473.1[M+1]+。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(9.5mg、0.020mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(3.4mg、0.024mmol)、およびNa2CO3(11mg、0.10mmol)を入れた。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(2.3mg、0.0020mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(2.4mg、0.10mmol)を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、110℃で15分間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、65〜85%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で1回溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(1.6mg、0.034mmol、17%)を黄色固体として得た。
表題化合物を上記の化合物12と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.43(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.40−7.37(m,1H),7.37−7.32(m,1H),7.09−7.03(m,1H),4.43−3.50(m,4H),3.42−3.31(m,4H),3.29−3.14(m,1H),2.91(s,3H),2.35(s,3H),1.31(d,J=6.7Hz,6H)。MS(m/z):476.1[M+1]+
5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
チオセミカルバジド(480mg、5.26mmol)および4−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.00g、5.26mmol)を、オキシ塩化リン(1.40mL)に懸濁し、75℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、水(5.5mL)を添加し、反応混合物を4時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、撹拌しながら6NのNaOH溶液を滴加することによってpH8に塩基性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物(1.09g、4.44mmol、85%)を白色固体として得た。
濃塩酸(2.8mL)および酢酸(14mL)中の5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(700mg、2.85mmol)および銅(18mg、0.29mmol)の撹拌懸濁液を0℃に冷却した。この懸濁液に、水(0.94mL)中の亜硝酸ナトリウム(206mg、2.99mmol)の溶液を少しずつ添加し、次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。0℃に冷却した後、水(0.20mL)中の亜硝酸ナトリウム(41mg、0.59mmol)のさらなる溶液を添加し、撹拌を室温で3時間継続した。反応混合物を冷水溶液(150mL)に滴加して、沈殿物を濾過して、表題化合物(627mg、2.37mmol、83%)を黄色固体として得た。
2−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール(425mg、1.61mmol)およびヒドラジン水和物(176mg、1.93mmol)を、ジオキサン中82℃で撹拌した。3時間後、さらにヒドラジン水和物(65mg、0.71mmol)を添加し、撹拌を82℃で16時間継続した。さらにヒドラジン水和物(60mg、0.66mmol)を懸濁液に添加し、反応を完了させるのにさらに4時間を要した。黄色沈殿物を濾過し、Et2Oですすいで、表題化合物(346mg、1.33mmol、83%)を黄色固体として得た。
メチル2−(メトキシイミノ)−4−オキソペンタノエート(127mg、0.734mmol)を、MeOH(4mL)に溶解し、2−ヒドラジニル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール(191mg、0.734mmol)を添加し、続いて、12NのHCl(245μL、2.94mmol)を滴加した。反応混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。DCM中で粉砕することによって、残留出発物質を除去した。濾液を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン(0〜50%の勾配)中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(55.6mg、0.151mmol、21%)を黄色油として得た。
メチル3−メチル−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(88mg、0.24mmol)を、TFA(1.2ml)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(47mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いて、さらにN−ブロモスクシンイミド(12mg、0.067mmol)を添加し、撹拌を16時間継続した。さらにN−ブロモスクシンイミド(12mg、0.067mmol)および撹拌をさらに16時間継続した。反応混合物を氷水にゆっくりと添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(84mg、0.19mmol、78%)を黄色固体として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−3−メチル−1−(5−(4−トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(42mg、0.094mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(16mg、0.11mmol)、およびNa2CO3(50mg、0.47mmol)を入れた。窒素ガスを、ジオキサン/水(1.2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(11mg、0.00095mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(11mg、0.47mmol)を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、115℃で15分間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、40〜60%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(6.4mg、0.014mmol、15%)を白色固体として得た。
メチル1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
メチル2−(メトキシイミノ)−4−オキソペンタノエート(1.00g、5.77mmol)を、MeOH(60mL)に溶解し、記載されるように調製した4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドラジニルチアゾール(1.52g、5.77mmol)を滴加し、続いて、12NのHCl(1.82mL、23.1mmol)を滴加した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物をEtOAcで希釈し、抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、1:9のDCM/ヘキサン(0〜100%勾配)中の1:2:18のEtOAc/DCM/ヘキサンの溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製して、表題化合物(1.23g、2.19mmol、38%)を黄色固体として得た。
メチル1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(500mg、1.36mmol)を、MeCN/DCE(4mL、1:1)に溶解した。SelectFluor(577mg、1.63mmol)を添加し、反応物を80℃で18時間撹拌した。粗生成物を真空下で濃縮し、ヘキサン(5〜20%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCMを用いた湿式充填)によって精製して、表題化合物(190mg、0.492mmol、36%)を白色固体として得た。
臭素(0.126mL、2.46mmol)を、MeCN/DCM(5mL、1:1mL)中のメチル1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フルオロチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(190mg、0.492mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で5時間撹拌した。飽和Na2SO3水溶液を添加し、反応混合物をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン(10〜40%)中のDCM溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、表題化合物(42.6mg、0.092mmol、19%)を白色固体として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フルオロチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(42.6mg、0.092mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(15.4mg、0.110mmol)、およびNa2CO3(48.5mg、0.458mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(10.6mg、0.009mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(19.2mg、0.458mmol)を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、120℃で10分間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、55〜75%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/11分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(8.93mg、0.019mmol、21%)を白色固体として得た。
磁気撹拌棒を備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、1−(5−フルオロ−4−(4−トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(10mg、0.021mmol)および(2−メトキシエチル)メチルアミン(246mg、2.75mmol)を入れた。バイアルに蓋をして、80℃の油浴中に16時間入れた。反応混合物を90℃に加温し、さらに3日間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、55〜75%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(3.3mg、0.0062mmol、29%)を黄色がかった固体として得た。
表題化合物を上記の化合物12と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.47−7.46(m,1H),7.34−7.30(m,2H),7.17(bs,1H),3.59−3.53(m,4H),3.11(q,J=5.0Hz,1H),2.27(s,3H),1.38−1.34(m,4H),1.23(d,J=6.7Hz,6H),0.95(s,6H)。MS(m/z):489.2[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物12と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.53−7.48(m,1H),7.30−7.28(m,2H),7.24−7.21(m,1H),3.53−3.51(m,4H),3.40(bs,4H),3.19−3.14(m,1H),2.28(s,3H),1.41(s,9H),1.24(d,J=6.7Hz,6H)。MS(m/z):562.2[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物12と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.53−7.49(m,1H),7.30−7.27(m,2H),7.25−7.21(m,1H),3.82−3.70(m,3H),3.64−3.59(m,1H),3.06−3.01(m,1H),2.28(s,3H),2.25−2.18(m,1H),2.06−1.99(m,1H),1.22(d,J=6.7,Hz,6H)。MS(m/z):515.1[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物12と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.45(bs,1H),7.44−7.39(m,1H),7.37−7.31(m,2H),7.06−7.03(m,1H),3.85−3.83(m,4H),3.28−3.26(m,4H),3.23−3.17(m,1H),2.33(s,3H),1.29(d,J=6.7Hz,6H)。MS(m/z):462.1[M+1]+。
メチル4−ヨード−1−(5−ヨード−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
上記のように調製したメチル3−メチル−1−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.86g、5.06mmol)を、TFA(25ml)に溶解し、N−ヨードスクシンイミド(2.39g、10.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間30分撹拌し、続いて、さらにN−ヨードスクシンイミド(190mg、0.844mmol)を添加し、撹拌を4時間継続した。反応混合物を氷水にゆっくりと添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(2.45g、3.96mmol、78%)をピンク色の固体として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えたガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ヨード−1−(5−ヨード−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(800mg、1.29mmol)、(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)ボロン酸(129mg、1.29mmol)、およびK2CO3(893mg、6.46mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、THF(13mL)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(dtbpf)Cl2(84.2mg、0.129mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間入れた。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン(0〜10%勾配)中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(172mg、0.314mmol、24%)を黄色固体として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ヨード−3−メチル−1−(5−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−4−(4−トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(172mg、0.314mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(52.8mg、0.377mmol)、およびNa2CO3(167mg、1.57mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(3mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(36.3mg、0.0314mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。粗生成物を、ヘキサン(0〜10%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(111mg、0.215mmol、69%)を黄色固体として得た。
5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(5−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(20mg、0.039mmol)およびLiOH(4.6mg、0.19mmol)を入れた。ジオキサン/水の溶液(2mL、4:1)を添加した。バイアルをマイクロ波照射下で110℃で15分間加熱した。生成物を、半分取HPLC−MS(X−Bridge 30×50、60〜80%のMeCN/AmForm 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(8.2mg、0.016mmol、42%)を黄色固体として得た。
メチル4−ブロモ−1−(4,5−ジブロモチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
MeCN(570mL)中の化合物1(27.9g、74.07mmol)に関して上記のように調製したメチル1−(4−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの溶液に、MeCN(170mL)中のBr2(21mL)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、2.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物生成物(8.76g、19.0mmol、26%)を黄色固体として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた20mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(4,5−ジブロモチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.50g、3.26mmol)、(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(619mg、3.26mmol)、およびK2CO3(2.25g、16.3mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、THF(11mL)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(dtbpf)Cl2(212mg、0.326mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン(1〜5%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、次いで、凍結乾燥後、MeCN水溶液(10mMのNH4CO2Hを含有する)(60〜100%)を用いたC−18カラム上での逆クロマトグラフィーによって再度精製し、表題化合物(490mg、0.933mmol、29%)を白色粉末として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(200mg、0.381mmol)、(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)ボロン酸(38.0mg、0.381mmol)、およびK2CO3(263mg、1.90mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、THF(2mL)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(dtbpf)Cl2(24.8mg、0.0381mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をヘキサン(0〜5%勾配)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製し、標題化合物(62.0mg、0.124mmol、33%)を白色固体として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−3−メチル−1−(4−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(62.0mg、0.124mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(20.8mg、0.149mmol)、およびNa2CO3(65.7mg、0.620mmol)を入れ、窒素および真空サイクルを行った(2回)。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(13.8mg、0.012mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。粗生成物を、ヘキサン(1%アイソクラチック)中のEtOAc溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(27.0mg、0.052mmol、42%)を無色油として得た。
25mLの丸底フラスコに、メチル4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(4−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(27.0mg、0.052mmol)を、THF/MeOH(2mL、1:1)で希釈した。1MのNaOH溶液(262μL、0.262mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。1MのHCl溶液(262μL、0.262mmol)および水(2mL)を添加した。反応混合物を、MeCN水溶液(10mMのNH4CO2Hを含有する)(35〜75%)を用いるC−18カラム上での逆クロマトグラフィーによって直接精製し、凍結乾燥後、表題化合物(3.00mg、0.006mmol、11%)を白色粉末として得た。
表題化合物を上記の化合物37と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.65(dd,J=8.1,3.6Hz,4H),7.53−7.46(m,1H),7.40−7.33(m,2H),7.23−7.17(m,1H),2.32(s,3H)。MS(m/z):592.2[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物37と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.54−7.48(m,3H),7.22−7.15(m,1H),2.48(s,3H)。MS(m/z):548.2[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物12と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.53−7.48(m,1H),7.29−7.21(m,3H),4.37(d,J=12.9Hz,2H),3.15−3.10(m,1H),2.76(t,J=11.6Hz,2H),2.28(s,3H),1.66(d,J=12.6Hz,2H),1.27−1.20(m,8H),1.18−1.14(m,1H),0.85(s,9H)。MS(m/z):517.2[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物12と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.47(bs,1H),7.31(bs,2H),7.18(bs,1H),3.62−3.60(m,4H),3.16−3.11(m,1H),2.27(s,3H),1.40−1.38(m,4H),1.24(d,J=6.7Hz,6H),0.32(s,4H)。MS(m/z):487.2[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物12と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.50−7.46(m,1H),7.32−7.29(m,2H),7.21−7.18(m,1H),4.24(d,J=13.1Hz,2H),3.39(s,3H),3.18−3.13(m,1H),3.05(t,J=11.9Hz,2H),2.28(s,3H),1.91(d,J=12.6Hz,2H),1.76(td,J=13.5,4.4Hz,2H),1.24(d,J=6.7Hz,6H)。MS(m/z):559.1[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物37と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.54−7.46(m,1H),7.41−7.36(m,2H),7.36−7.31(m,2H),7.26−7.17(m,1H),6.95−6.90(m,2H),3.77(s,3H),2.32(s,3H)。MS(m/z):554.0[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物37と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.56−7.46(m,1H),7.43−7.29(m,6H),7.27−7.14(m,1H),7.03−6.97(m,2H),6.92−6.85(m,2H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),2.30(s,3H)。MS(m/z):516.4[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物37と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.54−7.47(m,1H),7.340−7.30(m,4H),7.27−7.18(m,1H),7.05−7.00(m,2H),3.81(s,3H),2.32(s,3H)。MS(m/z):553.9[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物12と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.44−7.40(m,2H),7.36−7.34(m,1H),7.12−7.09(m,1H),4.19(s,2H),3.77−3.75(m,2H),3.46−3.44(m,2H),3.12−3.07(m,1H),2.26(s,3H),1.38(s,9H),1.23(d,J=6.7Hz,6H)。MS(m/z):532.1[M+1]+。
メチル1−(5−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−4−ヨード−3−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒を備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物36のように調製したメチル4−ヨード−1−(5−ヨード−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(500mg、0.807mmol)、tert−ブチルアクリレート(113μL、0.888mmol)、K2CO3(558mg、4.035mmol)、および触媒Pd(dtbpf)Cl2(53mg、0.0807mmol)を入れた。THF(8.1mL、0.1M)をマイクロ波管に添加し、窒素フローを、茶色混合物を介して5分間バブリングした。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間撹拌した。16時間後、反応物を、ヘキサン中0〜5%のEtOAcの移動相を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、標題化合物(215mg、0.347mmol、43%)をオフホワイト色の発泡体として得た。
室温で磁気撹拌棒を備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル1−(5−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−4−ヨード−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(105mg、0.169mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(24mg、0.169mmol)、Na2CO3(90mg、0.845mmol)、および触媒Pd(PPh3)4(20mg、0.0169mmol)を入れた。窒素フローで5分間脱酸素したTHF:水(1.7mL、4:1、0.1M)を、マイクロ波管に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間撹拌した。16時間後、反応物を、ヘキサン中0〜5%のEtOAcの移動相を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、表題化合物(69mg、0.117mmol、70%)を無色油として得た。
室温で磁気撹拌棒を備えた10mLの丸底フラスコに、メチル1−(5−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(68mg、0.115mmol)、触媒Pd(OH)2(15mg)およびMeOH:AcOH(1mL、1:1、0.1M)を入れた。フラスコに水素バルーンを備えた。反応物を水素および真空で3回パージした。反応物を、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。16時間後、反応物をセライトで濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。反応物を、ヘキサン中0〜5%のEtOAcの移動相を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、表題化合物(50mg、0.0848mmol、75%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒を備えた10mLの丸底フラスコに、メチル1−(5−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(50mg、0.0848mmol)、CeCl3・7H2O(47mg、0.127mmol)NaI(16mg、0.110mmol)およびMeCN(0.7mL、0.1M)を入れた。反応物を2時間加熱還流した。2時間後、反応物をEtOAcで希釈し、0.5MのHClで処理した。化合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物(38mg、0.0729mmol、86%)を橙色固体として得た。
室温で磁気撹拌棒を備えた10mLの丸底フラスコに、DMF(0.9mL、0.1M)中の、3−(2−(4−(3−フルオロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−5−イル)プロパン酸(48mg、0.0899mmol)、HATU(51mg、0.134mmol)、MeNH2(67μL、0.134mmol)、およびヒューニッヒ塩基(39μL、0.224mmol)を入れた。橙色色溶液は、5分以内に黄色味を帯びた。5分後、HPLC−MSによる反応混合物の分析は、反応が完了したことを示した。化合物を蒸発乾固した。黄色がかった残渣を、マイクロ波バイアルに移し、これにLiOH(21mg、0.899mmol)およびTHF:水(4:1、2mL、0.04M)を添加した。マイクロ波バイアルに蓋をして、マイクロ波照射下、110℃で15分間加熱した。反応物を濾過し、粗生成物を、半分取HPLC−MS(X−Bridge 30×50、40〜60%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/11分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(8mg、0.015mmol、17%)を白色固体として得た。
表題化合物を上記の化合物11と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ14.16(s,1H),7.54−7.47(m,1H),7.28(d,J=7.7Hz,2H),7.24(t,J=8.1Hz,1H),4.22(d,J=13.2Hz,2H),3.72−3.67(m,2H),3.53−3.48(m,2H),3.28(s,3H),3.20−3.08(m,3H),2.29(s,3H),1.93(d,J=12.8Hz,2H),1.77(td,J=13.4,4.4Hz,2H),1.24(d,J=6.7Hz,6H)。MS(m/z):603.3[M+1]+。
標題化合物を上記の化合物36と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.56(t,J=5.3Hz,1H),7.87−7.81(m,2H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.49−7.40(m,3H),7.33−7.25(m,2H),7.19−7.10(m,1H),3.42−3.34(m,4H),3.21(s,3H),2.26(s,3H)。MS(m/z):625.2[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.75−7.62(m,4H),7.54−7.42(m,5H),7.41−7.32(m,2H),7.26−7.16(m,1H),3.69−3.35(m,4H),3.17(s,3H),2.98(s,3H),2.32(s,3H)。MS(m/z):639.2[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),7.72−7.66(m,2H),7.66−7.57(m,4H),7.44−7.36(m,1H),7.36−7.27(m,4H),7.13−7.05(m,1H),3.96(s,2H),3.32(s,3H),2.24(s,3H)。MS(m/z):611.2[M+1]
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),7.77−7.65(m,6H),7.49−7.36(m,5H),7.17−7.07(m,1H),4.11(s,2H),3.72−3.65(m,2H),3.57−3.51(m,2H),3.31(s,3H),2.31(s,3H)。MS(m/z):655.1[M+1]+
表題化合物を上記の化合物47と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.49(bs,1H),7.97−7.95(m,2H),7.73−7.71(m,2H),7.42−7.30(m,3H),7.04−7.00(m,1H),3.44−3.42(m,2H),3.38−3.32(m,4H),3.32(s,3H),2.64(t,J=7.4Hz,2H),2.33(s,3H)。MS(m/z):577.1[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物47と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.91−7.90(m,2H),7.75−7.74(m,2H),7.47−7.42(m,1H),7.29−7.27(m,1H),7.24−7.22(m,1H),7.12−7.08(m,1H),3.58−3.49(m,4H),3.35−3.32(m,2H),3.33−3.29(m,3H),3.07−2.96(m,3H),2.91(t,J=7.1Hz,1H),2.85(t,J=7.0Hz,1H),2.32(d,J=1.3Hz,3H)。MS(m/z):591.1[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.73−7.64(m,4H),7.52−7.32(m,7H),7.22−7.15(m,1H),4.02−3.86(m,2H),3.23(s,3H),3.22(s,3H),2.33(s,3H)。MS(m/z):625.2[M+1]+
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.72−7.63(m,4H),7.51−7.33(m,7H),7.21−7.13(m,1H),4.08−3.91(m,2H),3.55−3.44(m,2H),3.42−3.35(m,2H),3.22(s,3H),3.20(s,3H),2.31(s,3H)。MS(m/z):669.4[M+1]+
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.90−7.81(m,4H),7.56−7.46(m,1H),7.36−7.28(m,2H),7.25−7.18(m,1H),4.77(s,2H),3.42(s,3H),2.31(s,3H)。MS(m/z):492.0[M+1]+
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.66−7.56(m,4H),7.48−7.41(m,1H),7.32−7.24(m,4H),7.20−7.11(m,1H),7.00−6.94(m,2H),4.08(dd,J=5.4,3.8Hz,2H),3.69(dd,J=5.4,3.8Hz,2H),3.52(dd,J=5.8,3.8Hz,2H),3.43(dd,J=5.8,3.9Hz,2H),3.37(q,J=7.0Hz,2H),2.25(s,3H),1.03(t,J=7.0Hz,3H)。MS(m/z):656.3[M+1]+
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.54−7.45(m,2H),7.41−7.34(m,2H),7.33−7.28(m,2H),7.27−7.24(m,1H),7.23−7.17(m,1H),2.32(s,3H)。MS(m/z):542.0[M+1]+
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.91−7.80(m,4H),7.57−7.45(m,1H),7.36−7.27(m,2H),7.26−7.16(m,1H),6.13(s,1H),4.85(d,J=4.0Hz,2H),2.31(s,3H)。MS(m/z):478.1[M+1]+
メチル4−ブロモ−3−メチル−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物37(131mg、0.249mmol)について上述で調製したメチル4−ブロモ−1−(4−ブロモ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン(47.3mg、0.249mmol)、Cs2CO3(406mg、1.25mmol)、XantPhos(14mg、0.025mmol)、およびジオキサン(2.5mL)を入れた。窒素を溶媒中に10分間バブリングし、続いて、触媒RuPhos Pd G1(20mg、0.025mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、105℃の油浴中に16時間入れた。粗生成物を、ヘキサン(0〜10%の勾配)中の酢酸エチル溶液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(74mg、0.12mmol、50%)を黄色油として得た。
室温で磁気撹拌棒および窒素フローを備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−3−メチル−1−(5−(4−トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(74mg、0.12mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(21mg、0.15mmol)、およびNa2CO3(66mg、0.62mmol)を入れた。窒素ガスを、ジオキサン/水(2mL、4:1)の溶液を通してバブリングし、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて、触媒Pd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)に添加した。バイアルに蓋をして、85℃の油浴中に16時間入れた。LiOH(15mg、0.62mmol)を、反応混合物に添加し、マイクロ波照射下、115℃で15分間撹拌した。生成物を、半分取HPLC−MS(カラムX−Bridge 30×50、60〜80%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/10分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(4.2mg、0.0070mmol、6%)を黄色がかった固体として得た。
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.51−7.45(m,1H),7.38−7.28(m,5H),7.15−7.10(m,1H),7.09−7.04(m,1H),2.38(s,3H)。MS(m/z):542.1[M+1]+
表題化合物を上記の化合物64と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.52(bs,1H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.43−7.31(m,3H),7.05−7.01(m,1H),5.30(q,J=6.2Hz,1H),2.34(s,3H),1.61(d,J=6.3Hz,3H)。MS(m/z):492.1[M+1]+。
メチル4−ブロモ−3−メチル−1−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−ビニルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
室温で磁気撹拌棒を備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、化合物36について上述で調製したメチル4−ブロモ−1−(5−ブロモ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(200mg、0.380mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(51mg、0.380mmol)、K2CO3(158mg、1.14mmol)、および触媒Pd(dtbpf)Cl2(25mg、0.0380mmol)を入れた。THF(1.9mL、0.2M)をマイクロ波管に添加し、窒素フローを、茶色混合物を介して5分間バブリングした。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間撹拌した。16時間後、反応物を、ヘキサン中0〜5%のEtOAcの移動相を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、標題化合物(104mg、0.220mmol、58%)をオフホワイト色の固体として得た。
室温で磁気撹拌棒を備えた5mLのガラス製マイクロ波バイアルに、メチル4−ブロモ−3−メチル−1−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−ビニルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(101mg、0.213mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(30mg、0.213mmol)、Na2CO3(68mg、0.639mmol)、および触媒Pd(PPh3)4(25mg、0.0213mmol)を入れた。窒素フローで5分間脱酸素したTHF:水(2.1mL、4:1、0.1M)を、マイクロ波管に添加した。バイアルに蓋をして、90℃の油浴中に16時間撹拌した。16時間後、反応物を、ヘキサン中0〜5%のEtOAcの移動相を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、表題化合物(77mg、0.159mmol、75%)を白色固体として得た。
室温で磁気撹拌棒を備えた10mLの丸底フラスコに、乾燥THF(0.5mL、0.1M)中のメチル4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−ビニルチアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(22mg、0.0451mmol)を入れた。溶液を0℃に冷却し、ボラン・DMS(225μL、0.451mmol)を滴加した。反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。16時間後、水(250μL)中の30%過酸化物および水(250μL)中のNaOH(18mg、0.451mmol)を0℃で。反応物を室温で16時間撹拌した。反応物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。白色固体をマイクロ波バイアルに移し、これにLiOH(11mg、0.451mmol)およびTHF:水(1.5mL、4:1、0.03M)を添加した。マイクロ波バイアルに蓋をして、マイクロ波照射下、110℃で15分間加熱した。反応物を濾過し、粗生成物を、半分取HPLC−MS(X−Bridge 30×50、40〜60%のMeCN/NH4CO2H 10mM、pH3.8/流速45ml/分/11分で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥後、表題化合物(1mg、0.002mmol、5%)を白色固体として得た。
表題化合物を上記の化合物36と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71−7.63(m,4H),7.53−7.46(m,1H),7.39−7.32(m,4H),7.24−7.16(m,1H),7.06−7.00(m,2H),4.16−4.12(m,2H),3.70−3.66(m,2H),3.32(s,3H),2.31(s,3H)。MS(m/z):598.2[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物64と類似の方法で作製した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.88(d,J=7.9Hz,2H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.44−7.39(m,1H),7.36−7.34(m,1H),7.31−7.29(m,1H),7.07−7.03(m,1H),4.89−4.87(m,1H),3.26(s,3H),2.34(s,3H),1.63(d,J=6.3Hz,3H)。MS(m/z):506.1[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物12と同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.44−7.40(m,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=9.7Hz,1H),7.08−7.05(m,1H),4.41(d,J=12.8Hz,2H),3.17−3.12(m,1H),2.82(t,J=12.3Hz,2H),2.30(s,3H),1.71(d,J=12.2Hz,2H),1.48−1.40(m,1H),1.37−1.31(m,2H),1.28(d,J=6.7Hz,6H),1.23−1.18(m,1H),0.91(d,J=6.7Hz,6H)。MS(m/z):503.3[M+1]+。
表題化合物を上記の化合物47と同様の方法で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.50−7.41(m,1H),7.38−7.27(m,2H),7.24−7.08(m,1H),4.77(s,2H),3.37(s,3H),3.16−3.07(m,1H),2.28(s,3H),2.09−1.82(m,8H),1.23(d,J=6.7Hz,6H)。MS(m/z):585.1[M+1]+。
BJAB細胞(DSMZ)を、RPMI 1640増殖培地+10%のFBS中、37℃/5%のCO2で維持し、継代34代の前に使用した。細胞を、50μLの培地中に2500個の細胞/ウェルで白色のCorning Costar 96ウェルアッセイプレートに播種した。試験化合物の連続希釈物を、細胞培養培地/FBS+0.2%のDMSO中で作製し、50μLの容量でアッセイプレートに移した(最終0.1%のDMSO)。プレートを37℃で約72時間維持した。細胞増殖における化合物の効果は、製造業者の指示書に従ってCell Titer Glo試薬(Promega)を用いて評価した。簡言すれば、1ウェルあたり100μLの試薬を添加し、10分間インキュベートした後、発光値をプレートリーダー(Tecan F200PRO)で判定した。未処理対照に対する発光シグナルの割合を、各化合物濃度について計算し、EC50値を、Prism(GraphPad)を使用する非線形回帰分析によって用量反応データから判定した。データを、上記の化合物表に示す。mTor阻害剤Torin1(Liu,et al.(2010) J.Med.Chem.53,7146.)を、対照として使用した。データを、上記の化合物表に要約する。
本発明者らは、それらがRNAの翻訳の開始を阻害することを示唆する最初のデータにもかかわらず、本明細書に記載の化合物によって引き起こされる重要な生物学的効果は本明細書に提供されるデータによって記載される、細胞周期の進行の阻害であると判断した。理論に拘束されることを意図しないが、本発明者らは、本明細書に開示されている化合物がG0/G1期で細胞周期を破壊し、癌細胞がさらに増殖するのを妨げると推定する。
96個の腫瘍および3個の正常細胞株のパネルを、試験化合物に対する感受性について試験した。細胞株を、標準培地で培養し、必要な播種密度で96ウェルプレートにピペットで移した。細胞を、化合物試験の前に24時間順応させた。化合物を、DMSO中の20mMのストックとして調製した。用量反応曲線を作成するために、化合物を、DMSOで連続希釈し、Tecan D300eデジタルディスペンサーを用いてプレートウェルに分配した。最終DMSO濃度は0.15%であった。72時間のインキュベーション後、CellTiter−Glo(登録商標)(Promega)プロトコルを用いて細胞数を決定した。このアッセイにおいて、ATPは、細胞数の代理として測定される。化合物の活性は、未処理細胞を処理細胞と比較し、保持されたシグナルの割合(%)を計算することによって決定される。化合物の活性は、最大レベルの効力のEC50として測定され、その2つは、活性面積曲線を計算するために使用される。
次に、固形腫瘍株に対するKRAS対立遺伝子の遺伝子型を決定した。COSMICデータベースを用いて、KRAS遺伝子型および接合性(ホモ接合性またはヘテロ接合性)を77個の固形腫瘍細胞株のうち74個について決定し得た(表3)。
3つの細胞系:BJAB、HCT116、および正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF)を用いた処理後のグルタチオンレベルの測定は、それぞれ、RPMI(Wisent)培地、McCoy(Wisent)培地、またはFGM−2(Lonza)培地中で維持された。総グルタチオン測定のために、5000個の細胞/ウェル(BJABまたはHCT116)または10,000個の細胞/ウェル(NHLF)を、50μLの容量で透明底96ウェルアッセイプレート(Thermo Fisher)に移した。プレートを、湿った紙の入った密封されていないプラスチック製バッグ中で、5%のCO2中、37℃で一晩インキュベートした。試験化合物を、培地+0.4%のDMSOで連続希釈し、50μL/ウェルの各希釈物をアッセイプレートに移した。アッセイプレートを、湿った紙の入った密封されていないプラスチック製バッグ中で、5%のCO2中、37℃で示された時間インキュベートした。総グルタチオン測定のために、供給されたルシフェリン−NT(1:100)、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(1:100)、およびDTT(1mMの最終物)をGSH−Glo(商標)反応緩衝液に希釈することによって、GSH−Glo(商標)試薬(Promega)を調製し、100μLをアッセイプレートに添加し、続いて、室温で30分間インキュベートし、次いで、100μLのルシフェリン検出試薬を添加した。プレートを、室温で10分間暗所に維持した。発光は、Tecan Infinite 200Proを用いて測定した。
熱不活性化ウシ胎児血清を補充したMcCoy培地中で増殖させたHCT116細胞(3×105個の細胞)を、6ウェルプレートに播種し、一晩付着させた。細胞を、血清飢餓(0%のFBS)、5μMの試験化合物、またはDMSOビヒクル対照で24時間処理することによって、二重の試料を調製した。採取する2時間前に、複製DNAを、10μMのEdU(5−エチニル−2’−デオキシウリジン、Thermo Fisher)で標識した。付着細胞および浮遊細胞の両方を収穫し、PBS中の4%のパラホルムアルデヒドの溶液中で、室温で15分間固定した。次に、細胞を、0.25%v/vのトリトンX−100/0.5%のBSA/PBSの溶液中で、室温で20分間透過処理した。これに続いて、OG488−アジドとクリック反応させて、以下のようにEdUの取り込みを検出した:細胞を、100mMのトリス−HCl(pH7.6)、4mMのCuSO4、10μMのOG488−アジド、および100mMのアスコルビン酸を含む反応混合物中で、30分間インキュベートした。酸。0.5%のBSA/PBS洗浄緩衝液中で繰り返し洗浄することによって、過剰な試薬を除去した。細胞を、500μLのDAPI染色溶液(PBS中1μg/mLのDAPIおよび50μg/mLのRNAse A)に再懸濁した。
Claims (106)
- 構造式(Ia)〜(Ie)のうちのいずれかを有し、
L1が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1−2−、−S(O)1−2NR6−、および−NR6S(O)1−2−からなる群から選択され、
R1が、
水素、
それぞれ、非置換またはフッ素化された、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、およびC1−C8アルキニル、
それぞれ、1〜2個のR1Eで任意選択に置換された、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、
ならびにそれぞれ、1〜5個のR1Eで任意選択に置換された、フェニルおよび単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各R1Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1−2R1F、−OR1F、−(OCH2CH2O)n−R1G(式中、nは1〜4である)、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G(式中、nは0〜3である)、−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、−NR1GR1F、および−C(O)R1Fから選択され、
各R1Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R1Gが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
L2が、結合、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−からなる群から選択され、
Qが、H、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NHOH、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、および−CO(NH)CNからなる群から選択され、
各R2Aが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
各R2Bが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
L3が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−であり、
R3が、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、アリールまたはヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cが、結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、または−NR3G−であり、
各R3Dが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、および−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R3Gが独立して、HおよびC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから選択され、
L4が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1−2−、−S(O)1−2NR6−、および−NR6S(O)1−2−からなる群から選択され、
R4が、水素、任意選択に置換されたC1−C8アルキル、任意選択に置換されたC1−C8アルケニル、および任意選択に置換されたC1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−であり、
R5が、それぞれ、(i)−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換されたフェニル)、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)、および−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式シクロアルキル)、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び(ii)1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各L5Cが、結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、または−NR3G−であり、
各R5Dが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、および−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R5Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1−2OR5F、−OS(O)1−2R5F、−S(O)1−2NR5GR5F、および−NR5GS(O)1−2R5Fから選択され、
各R5Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R5Gが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
式中、
各R6が、水素、C1−C3アルキル、および−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されるか、または1個もしくは2個のヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、3〜10個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、任意選択に1個または2個の縮合シクロアルキル環を含み、各縮合環が、3〜8個の環員を有し、
各ヘテロシクロアルキルが、3〜10個の環員、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、任意選択にそれぞれ、3〜8個の環員を有する1または2個の縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールが、フェニルまたはナフチルであり、任意選択に1個または2個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、4〜8個の環員を有し、
各ヘテロアリールが、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリールであり、任意選択に1個または2個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、4〜8個の環員を有する、化合物。 - 前記化合物が、前記構造式(Ia)を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、前記構造式(Ib)を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、前記構造式(Ic)を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、前記構造式(Id)を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、前記構造式(Ie)を有する、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、任意選択に置換されたC1−C8アルキル、および1〜5個のR1Eで任意選択に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、任意選択に置換されたC1−C8アルキルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、非置換C1−C8アルキルまたはフッ素化C1−C8アルキルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、非置換シクロアルキルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、任意選択に置換されたC1−C8アルケニル、例えばブテニルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、1〜5個のREで任意選択に置換されたフェニルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、トリフルオロメチル置換フェニル、メトキシ置換フェニル、またはフルオロ置換フェニルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、−(OCH2CH2O)n−R1G(式中、nは1〜4である)、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G(式中、nは0〜3である)、または−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1Gで置換されたフェニルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- L1が、結合、−O−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- L1が−S−である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- L1が結合である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- L1が−NR6−である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- L2が結合である、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- L2が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−である、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- L2が、結合または−CH2−である、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- Qが−C(O)OHである、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- Qが、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2からなる群から選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- Qが、−CH2OH、−C(O)OH、または−C(O)OR2Aである、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- L3が結合である、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- L3が、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−である、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- L3が、結合、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−である、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- R3が、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール)である、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- R3が、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で置換され、及び(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、アリール(例えば、フェニル、ベンゾジオキソール、またはジヒドロ−1H−イソキノリン)である、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- R3が、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたフェニル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で置換され、及び(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、アリール(例えば、フェニル、ベンゾジオキソール、またはジヒドロ−1H−イソキノリン)である、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- R3が、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で置換され、及び(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン)である、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- R3が、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたフェニル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で置換され、及び(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン)である、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- R3が、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−1H−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、およびピリミジニルからなる群から選択される、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- 前記R3置換基が、いかなるR3Eでも置換されていない、請求項30〜35のいずれかに記載の化合物。
- L3Cが、メチレンまたは−O−である、請求項30〜36のいずれかに記載の化合物。
- R3が、1〜5個のR3Eで任意選択に置換されたアリール(例えば、フェニル)である、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- R3が、1〜5個のR3Eで任意選択に置換されたヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、またはピリミジン)である、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- R3が、1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、フェニルおよび単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピラゾリル)からなる群から選択される、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- R4が、任意選択に置換されたC1−C8アルキル、任意選択に置換されたC1−C8アルケニル、または任意選択に置換されたC1−C8アルキニルである、請求項1〜40のいずれかに記載の化合物。
- R4が、任意選択に置換されたC1−C8アルキルである、請求項1〜40のいずれかに記載の化合物。
- R4が、水素または非置換C1−C6アルキルである、請求項1〜40のいずれかに記載の化合物。
- R4が、非置換C1−C3アルキルである、請求項1〜40のいずれかに記載の化合物。
- L4が結合である、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物。
- L4が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、および−NR6−から選択される、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物。
- L4が−O−である、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物。
- L5が結合である、請求項1〜47のいずれかに記載の化合物。
- L5が、結合、−O−、−S−、−C(O)−、または−S(O)1−2−である、請求項1〜47のいずれかに記載の化合物。
- R5が、それぞれ、1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル)である、請求項1〜49のいずれかに記載の化合物。
- R5が、1〜5個のR5Eで任意選択に置換されたフェニルである、請求項1〜49のいずれかに記載の化合物。
- R5が、それぞれ、1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、およびピラゾリルからなる群から選択される、請求項1〜49のいずれかに記載の化合物。
- R5が、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換されたフェニル)、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式シクロアルキル)、−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び(ii)1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニルである、請求項1〜49のいずれかに記載の化合物。
- R5が、単一の−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)置換基で置換され、及び(ii)1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニルである、請求項1〜49のいずれかに記載の化合物。
- R5が、単一の−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)置換基で置換され、(ii)1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニルである、請求項1〜49のいずれかに記載の化合物。
- L5Cが結合である、請求項53〜55のいずれかに記載の化合物。
- L5Cが、−O−または−C(O)−である、請求項53〜55のいずれかに記載の化合物。
- R5が、1〜5個のR5Eで任意選択に置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項1〜49のいずれかに記載の化合物。
- R5が、単一の−L5C−(1〜5個のR5Dで任意選択に置換された単環式シクロアルキル)置換基で置換され、及び(ii)1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜49のいずれかに記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子を介して前記−L5−に結合した窒素含有ヘテロシクロアルキルである、請求項58または59のいずれかに記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルが単環式である、請求項58〜60のいずれかに記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルが二環式である、請求項58〜60のいずれかに記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルが飽和している、請求項58〜62のいずれかに記載の化合物。
- R5が、1〜5個のR5Eで任意選択に置換されたシクロアルキルである、請求項1〜49のいずれかに記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが、1〜5個のR5Eで置換されている、請求項64に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが単環式である、請求項64または請求項65に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが飽和している、請求項64〜66のいずれかに記載の化合物。
- L1が、−S−、−O−、−S(O)−、−S(O)2−、または結合であり、
R1が、非置換もしくはフッ素化C1−C8アルキル、非置換もしくはフッ素化C1−C8アルケニル、非置換もしくはフッ素化C1−C8アルキニル、または1〜5個のR1Eで置換されたフェニルであり、
式中、
各R1Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1−2R1F、−OR1F、−(OCH2CH2O)n−R1G(式中、nは1〜4である)、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G(式中、nは0〜3である)、−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、−NR1GR1F、および−C(O)R1Fから選択され、
各R1Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R1Gが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
L2が、結合または−CH2−であり、
Qが、−COOHであり、
L3が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−であり、
R3が、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたフェニル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Eで任意選択に置換された単環式C3−C6シクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Eで任意選択に置換された単環式C4−C6ヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cが、結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、または−NR3G−であり、
各R3Dが独立して、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、および−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R3Gが独立して、HおよびC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから選択され、
L4が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、および−NR6−からなる群から選択され、
R4が、非置換、ヒドロキシル化、C1−C4アルコキシル化またはフッ素化C1−C8アルキル、非置換またはフッ素化C1−C8アルケニル、および非置換またはフッ素化C1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、または−NR6−であり、
R5が、それぞれ、1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
式中、
各R5Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1−2OR5F、−OS(O)1−2R5F、−S(O)1−2NR5GR5F、および−NR5GS(O)1−2R5Fから選択され、
各R5Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R5Gが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
式中、
各R6が、水素、C1−C3アルキル、および−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されるか、または1個もしくは2個のヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、3〜7個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルが、3〜7個の環員、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールが、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。 - R3が、1〜5個のR3Eで任意選択に置換されたフェニルであり、
各L3Cが、結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、または−NR3G−であり、
各R3Dが独立して、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、および−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R3Gが独立して、HおよびC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから選択され、
R5が、1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニル、モルホリニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルであり、
各R5Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1−2OR5F、−OS(O)1−2R5F、−S(O)1−2NR5GR5F、および−NR5GS(O)1−2R5Fから選択され、
各R5Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R5Gが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択される、請求項68に記載の化合物。 - L1が、−S−であり、
L2が、結合であり、
L3が、結合である、請求項68または69に記載の方法、化合物、または使用。 - L4が、結合であり、
L5が、結合である、請求項68〜70のいずれかに記載の化合物。 - L1が、−S−、−O−、−S(O)−、−S(O)2−、または結合であり、
R1が、非置換もしくはフッ素化C1−C8アルキル、非置換もしくはフッ素化C1−C8アルケニル、非置換もしくはフッ素化C1−C8アルキニル、または1〜5個のR1Eで置換されたフェニルであり、
式中、
各R1Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1−2R1F、−OR1F、−(OCH2CH2O)n−R1G(式中、nは1〜4である)、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G(式中、nは0〜3である)、−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、−NR1GR1F、および−C(O)R1Fから選択され、
各R1Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R1Gが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
L2が、結合または−CH2−であり、
Qが、−COOHであり、
L3が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、または−CH(OH)−であり、
R3が、それぞれ、(i)−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換されたフェニル)、−L3C−(1〜5個のR3Dで任意選択に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1〜5個のR3Eで任意選択に置換された単環式C3−C6シクロアルキル)、−L3C−(1〜5個のR3Eで任意選択に置換された単環式C4−C6ヘテロシクロアルキル)から選択される単一の置換基で任意選択に置換され、及び(ii)1〜5個のR3Eで任意選択に置換された、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cが、結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、または−NR3G−であり、
各R3Dが独立して、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、および−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R3Gが独立して、HおよびC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから選択され、
L4が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、および−NR6−からなる群から選択され、
R4が、非置換、ヒドロキシル化、C1−C4アルコキシル化またはフッ素化C1−C8アルキル、非置換またはフッ素化C1−C8アルケニル、および非置換またはフッ素化C1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5が、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、または−NR6−であり、
R5が、それぞれ、1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
式中、
各R5Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1−2OR5F、−OS(O)1−2R5F、−S(O)1−2NR5GR5F、および−NR5GS(O)1−2R5Fから選択され、
各R5Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R5Gが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され、
式中、
各R6が、水素、C1−C3アルキル、および−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されるか、または1個もしくは2個のヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、3〜7個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルが、3〜7個の環員、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールが、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリールである、請求項1および3〜6のいずれかに記載の化合物。 - R3が、1〜5個のR3Eで任意選択に置換されたフェニルであり、
各L3Cが、結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1−2−、−O−、または−NR3G−であり、
各R3Dが独立して、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、および−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1−2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、−NR3GS(O)1−2R3Fから選択され、
各R3Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R3Gが独立して、HおよびC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから選択され、
R5が、1〜5個のR5Eで任意選択に置換された、フェニル、モルホリニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルであり、
各R5Eが独立して、オキソ、任意選択に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1−2OR5F、−OS(O)1−2R5F、−S(O)1−2NR5GR5F、および−NR5GS(O)1−2R5Fから選択され、
各R5Fが独立して、H、C1−C3アルキル、およびC1−C3フルオロアルキルから選択され、
各R5Gが独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択される、請求項72に記載の化合物。 - L1が、−S−であり、
L2が、結合であり、
L3が、結合である、請求項72または73に記載の化合物。 - L4が、結合であり、
L5が、結合である、請求項72〜74のいずれかに記載の化合物。 - R5が、トリフルオロメチルフェニル、ハロフェニル、またはジハロフェニルである、請求項1〜49および68〜75のいずれかに記載の化合物。
- R5が、トリフルオロメチル、フッ素、および塩素から選択される1個または2個の置換基で置換された(例えば、3−置換、4−置換、3,4−二置換、2,4−二置換、または2,5−二置換された)フェニルである、請求項1〜49および68〜75のいずれかに記載の化合物。
- 各任意選択に置換されたアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンが非置換である、請求項1〜77のいずれかに記載の化合物。
- 各任意選択に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが非置換である、請求項1〜78のいずれかに記載の化合物。
- 各シクロアルキルが、3〜7員の単環式シクロアルキルである、請求項1〜79のいずれかに記載の化合物。
- 各ヘテロシクロアルキルが、O、S、およびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜80のいずれかに記載の化合物。
- 各ヘテロアリールが、O、S、およびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリールである、請求項1〜81のいずれかに記載の化合物。
- 各アリールがフェニルである、請求項1〜82のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、上記段落61に記載の化合物のうちの1つではない、請求項1〜83のいずれかに記載の化合物。
- 1−(4−(4−クロロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−クロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール、
2−(4−(3−フルオロフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−モルホリノチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
メチル4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
メチル4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−イソブチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−シアノピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
1−(4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(ピペラジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(5−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(4−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4,5−ビス(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
2−(4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ビス(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール
1−(4−(4−(tert−ブチル)ピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4−(4−メトキシフェニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4,5−ビス(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−メトキシフェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(4−(4−(tert−ブチル)−3−オキソピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(5−(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(2−メトキシエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−((2−メトキシエチル)カルバモイル)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−(2−メトキシアセトアミド)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−(2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(3−((2−メトキシエチル)アミノ)−3−オキソプロピル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−(2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−(2−(2−メトキシエトキシ)−N−メチルアセトアミド)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(メトキシメチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
1−(5−(4−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(3−フルオロフェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(ヒドロキシメチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4−(3−フルオロフェニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(1−ヒドロキシエチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(2−ヒドロキシエチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(1−メトキシエチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4−(4−イソプロピルピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、および
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(3−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、から選択され、
任意選択に薬学的に許容される塩もしくはN−オキシド、または溶媒和物もしくは水和物の形態である、化合物。 - 前記化合物が、N−オキシドの形態である、請求項1〜85のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項1〜86のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、塩基化合物の形態である、請求項1〜86のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、溶媒和物または水和物の形態である、請求項1〜88のいずれかに記載の化合物。
- 治療を必要とする対象において過剰増殖性疾患、例えば癌を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項1〜89のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に使用するための、請求項1〜89のいずれかに記載の化合物。
- 過剰増殖性障害、例えば癌の治療のための薬剤を調製するための、請求項1〜89のいずれかに記載の化合物の使用。
- 癌細胞における細胞周期の進行を阻害するための方法であって、前記癌細胞を有効量の請求項1〜89のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 細胞周期の進行が、前記細胞周期のG0/G1期で阻害される、請求項93に記載の方法。
- 癌細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、前記癌細胞を有効量の請求項1〜89のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 癌細胞における細胞毒性効果を誘導するための方法であって、前記癌細胞を有効量の請求項1〜89のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 癌細胞におけるグルタチオン合成を阻害するための方法であって、前記癌細胞を有効量の請求項1〜89のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 前記癌が造血器癌である、請求項90〜97のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
- 前記癌が、リンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、および血管内大細胞型B細胞リンパ腫(ILBCL))、白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、進行性NK細胞白血病、急性混合型白血病、ならびに真性赤血球増加症)、急性および慢性T細胞およびB細胞白血病)、ならびに形質細胞新生物(例えば、多発性骨髄腫)から選択される、請求項90〜97のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
- 前記癌が、副腎皮質癌腫、副腎皮質癌、AIDS関連癌(例えば、カポジ肉腫、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、および原発性CNSリンパ腫)、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫(例えば、小児小脳または大脳)、胆管癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、骨癌(例、ユーイング肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫)脳腫瘍(例えば、多形性膠芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、ならびに視覚伝導路および視床下部神経膠腫)、脳幹神経膠腫、乳癌、気管支腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、心臓(心臓)腫瘍、中枢神経系腫瘍(例えば、非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、胚性腫瘍、および胚細胞腫瘍)、子宮頸癌、小児癌、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、非浸潤性乳管癌(DCIS)、子宮内膜癌、上衣腫、上皮性血管内皮腫(EHE)、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌(例えば、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫)、卵管癌、胆嚢癌、胃(胃(stomach))癌、消化管間質性腫瘍(GIST)、妊娠性絨毛性疾患(GTD)、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC))、肝細胞(肝臓)癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、下咽頭癌、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、喉頭癌および乳頭腫症、白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、慢性骨髄性白血病(CMML)、進行性NK細胞白血病、急性混合型白血病、および真性赤血球増加症)、急性および慢性T細胞およびB細胞白血病)、口唇癌および口腔癌、肝臓癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺の癌腫、および肺の扁平上皮癌)、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、および血管内大細胞型B細胞リンパ腫(ILBCL))、男性乳癌、髄膜腫、中皮腫、NUT遺伝子を含む正中線癌、口腔癌(mouth cancer)、多発性内分泌腫瘍症候群、形質細胞新生物(例えば、多発性骨髄腫)、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物および慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌(NPC)、神経芽細胞腫、口内癌、口唇および口腔癌および口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌および膵臓神経内分泌腫瘍(例えば、膵島細胞腫瘍)、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌(例えば、基底細胞癌および扁平上皮癌、メンケル細胞癌、およびメラノーマ)、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃(胃(gastric))癌、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮癌および子宮肉腫、膣癌、血管癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍から選択される、請求項90〜97のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
- 前記癌が、虫垂癌、骨癌(例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫)、気管支腫瘍、原発不明癌、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸癌、頭頸部癌(頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)を含む)、白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、進行性NK細胞白血病、急性混合型白血病、および真性赤血球増加症)、急性および慢性T細胞およびB細胞白血病)、リンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、および血管内大細胞型B細胞リンパ腫(ILBCL))、形質細胞新生物(例えば、多発性骨髄腫)、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物および慢性骨髄増殖性新生物、膵臓癌および膵臓内分泌腫瘍(例えば、膵島細胞腫瘍)、小腸癌、軟部組織肉腫、ならびに扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項90〜97のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
- 前記癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項90〜97のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
- 前記癌が、結腸直腸癌である、請求項90〜97のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
- 前記癌が、変異体KRAS遺伝子を有する、請求項90〜103のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
- 前記癌が、ヘテロ変異体KRAS遺伝子を有する、請求項90〜103のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
- 前記過剰増殖性疾患または癌が、バーキットリンパ腫ではない、請求項86〜105のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
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