CN112770813A - 用经取代的吡咯和吡唑化合物治疗癌症及诊断对用经取代的吡咯和吡唑化合物的治疗敏感的癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了基于本文鉴定出的某些生物标志物，用经取代的吡咯和吡唑化合物治疗癌症及诊断对用经取代的吡咯和吡唑化合物的治疗敏感的癌症的方法。

Description

用经取代的吡咯和吡唑化合物治疗癌症及诊断对用经取代的 吡咯和吡唑化合物的治疗敏感的癌症的方法
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2018年6月7日提交的美国临时专利申请号62/682132的优先权权益，其全文据此以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及癌症的治疗和诊断。本公开更具体地涉及基于遗传特征分析诊断对某些化合物的治疗敏感的癌症以及基于癌症的遗传特征使用特定化合物治疗癌症。
技术背景
在美国，每年诊断出1,500,000例新发的癌症病例，并且估计每年与癌症相关的死亡人数为500,000人。有200多种不同的组织病理学类型的癌症，其主要分为实体瘤和造血系统癌症。当前的癌症疗法取决于癌症的部位和分期，但通常包括手术、系统治疗、放疗和化疗的组合。尽管研究人员致力于开发抗癌策略，但许多策略对于特定的癌症仍然无效。
为了给诊断出患有癌症的患者提供有效的治疗方案，人们付出了巨大的努力。癌症的治疗方案已经从非特异性的细胞毒剂发展成为靶向肿瘤特定过程的分子。但是，癌性肿瘤的遗传复杂性使得靶向特定分子实体的策略效率低下。总体成功率低以及临床试验对严格的患者选择标准的需求不断增加，反映出这种效率低下的问题。
因此，迫切需要针对肿瘤生物学共同点的方法，以提供有效的治疗方案并且改善患者预后。成功发现有效的癌症治疗方法取决于对靶向癌症特征的新型治疗剂的开发。由通路和标记物驱动的方法将药理学概念验证以及对药理学作用机制的详细了解作为治疗创新的中心。
发明内容
本文在各个方面描述了对与使用治疗性化合物的治疗功效相关的造血系统癌症和实体瘤癌症的新型基因生物标记物的鉴定；对此类生物标记物在造血系统癌症和实体瘤癌症中的定量变化的测量；以及使用治疗性化合物对造血系统癌症和实体瘤癌症的治疗。
附图说明
图1为表明血液肿瘤细胞系(“血液”)比实体肿瘤细胞系(“其他”)更可能对化合物A197有反应(Welch t-检验P值＝2.3e-16)的图示。
图2为表明不同实体瘤类型之间的平均AUC无显著差异的图表(单向ANOVA P值＝0.54)的图示。
图3为57个血液肿瘤细胞系簇的示意图，其分为两组，平均AUC分别为3.11和2.56。结果表明，不同肿瘤类型的AUC没有不同。
图4为细胞系中扩增(“KIAA0125_amp”)和未扩增(“KIAA0125_notamp”)的KIAA0125的AUC的图示。扩增和未扩增的细胞系的平均AUC明显不同(p＝0.043)。
图5为在缺失(“del”)和未缺失(“notdel”)HLA-B和HLA-C的基因中检测到的AUC的图示。细胞系具有明显不同的AUC(p<0.05)。
图6A和6B为示出使用9种标记基因得到的药效预测结果以及在112种训练实体细胞系中的已知敏感性的示意图。总共获得67个细胞系的预测结果，并且61个细胞系的预测结果正确。
图7为示出使用9种标记基因得到的药效预测结果以及在54种测试实体细胞系中的已知敏感性的示意图。总共获得28个细胞系的预测结果，并且23个细胞系的预测结果正确。
图8为示出eIF2α磷酸化如何调节翻译起始和ATF4 mRNA翻译的示意图。
图9为雌性CD-1小鼠接受单次剂量递增的化合物A197给药后的药代动力学图示。化合物以指定的剂量经口施用。在适当的时间通过尾部采集血样，并且利用LC-MS测定化合物A197的血浆水平。所有值均表示为平均值±SD(每组包含3只小鼠)。
图10为一组图，示出移植有DLBCL系SU-DHL-10(左图)或CRC系HCT-116(右图)的裸鼠的体内治疗结果。14天后，根据肿瘤体积对小鼠分组(每组n＝10)，并且用化合物B19(左图)或化合物A197(右图)进行治疗。所有动物均按p.o.q.d.(每天经口给药一次)接受给药。测量21天的肿瘤负荷。在末次给药后21天监测化合物B19的功效，以确定是否复发。所有数据均以平均值±SEM进行绘图，每组包含10只小鼠。
图11为对化合物A197有反应的细胞系中ATF4、ATF6、Xbp1和细胞周期调控基因的表达图示。所有细胞均用5μM化合物A197处理8小时，然后分离RNA，并且利用qPCR测定特定基因表达。所有数据均表示为Log2 Fc。*＝p<0.05，n＝3。
图12为一组图，示出化合物A197诱导的eIF2α磷酸化。HCT-116细胞经5αM化合物A197处理。利用蛋白质印迹法测定eIF2α和p-eIF2α水平。所有数据均表示为平均值±SD(n＝3)。*＝p<0.05；#p<0.005。
图13为一组图，示出FAM210B表达与肾癌、肺癌和宫颈癌的预后之间的相关性。
图14为示出癌症细胞系百科全书(CCLE)FAM210B表达数据与造血系统肿瘤和实体肿瘤细胞系的AUC的关系的图示。实体瘤的回归系数/Spearman相关系数R值＝0.43。
图15为示出FAM210B在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤和骨髓瘤中的表达的稳健多阵列平均(RMA)归一化结果的图示。
图16为示出在实例2中鉴定出的基因的名义logistic回归的图示，表明两个基因占预测对本公开的化合物有反应的分区的大部分。
图17为经表达tGFP(左)或FAM210B-GFP(右)的载体转染的HCT-116细胞的一组荧光显微照片。
图18为示出经表达tGFP或FAM210B-GFP的载体转染的HCT-116细胞的ATF4表达与GFP表达的关系的图示。随着FAM210B表达的增加，ATF4的表达呈剂量依赖性下降。
具体实施方式
本发明人已经确定，尽管许多癌症对某些基于吡咯和吡唑的治疗性化合物有反应(它们本身在国际专利申请公开号2015/196644和国际专利申请号PCT/US2017/063774中有所描述，这两件专利申请全文据此以引用方式并入本文)，但是许多其他癌症则没有反应。本发明人已经鉴定出对治疗性化合物有反应的某些癌症，还已经确定预测造血系统癌症和实体瘤的反应性的基因表达模式具有不同的相关性。具体地，本说明书在各个方面描述了对与使用治疗性化合物的治疗功效相关的造血系统癌症和实体瘤癌症的新型基因生物标记物的鉴定；对此类生物标记物在造血系统癌症和实体瘤癌症中的定量变化的测量；以及使用治疗性化合物对造血系统癌症和实体瘤癌症的治疗。
如下所述，无意于受理论的束缚，本发明人认为本文所述的治疗性化合物通过激活ATF4通路发挥作用。因此，本公开的另一方面是一种用于激活癌细胞中的ATF通路的方法，该方法包括使细胞与有效量的治疗性化合物接触。在另一方面，本公开提供了一种用于治疗其中ATF4激活受到抑制的人类个体的癌症的方法，该方法包括向人类个体施用有效量的治疗性化合物。在另一方面，本公开提供了一种用于治疗人类个体的癌症的方法，该方法包括确定ATF4激活在癌症中是否受到抑制以及在ATF4激活受到抑制的情况下向人类个体施用有效量的治疗性化合物。前列腺癌是其中ATF4通路受到抑制的癌症的一个示例；参见例如：Y.Erzurumlu等人，Scientific Reports，7:40719(2017)；X.Sheng等人，EMBOMolecular Medicine，7(6):788(2015)。在另一方面，本公开提供了一种用于确定ATF4通路在癌症中是否被治疗性化合物激活的方法，该方法包括比较选自ASNS、DDIT3、DDIT4、PP1R15A、SARS和SLC7A11的一个或多个基因在不接受治疗性化合物治疗和接受治疗性化合物治疗的情况下的表达，以及如果所述一个或多个基因中的一者或多者表现出超过0.5(例如，超过1)的log2倍数变化，则将ATF4通路鉴定为被治疗性化合物激活。此类方法可用于治疗；在经过此类鉴定后，该方法可进一步包括向患有癌症的人类个体施用有效量的治疗性化合物。
在一个方面，本公开提供了用于治疗人类个体的癌症的方法。该方法包括测定癌症的多个基因的表达水平；以及测定与参考细胞中所述一个或多个基因的表达水平相比的基因表达倍数变化。如本文所用，“基因表达倍数变化”是癌症中某个基因的表达水平除以参考细胞中该基因的表达水平的结果。因此，1.5倍的表达倍数变化表示癌症中的基因表达水平比参考细胞中高50％。值得注意的是，如果关于第一数量的所述多个基因的基因表达倍数变化是显著的，则将癌症鉴定为可能对治疗性化合物有反应，并且向人类个体施用有效量的治疗性化合物。在本公开的这一方面，第一数量为五或更多(即，与参考细胞相比，五个或更多个基因表现出显著的基因表达倍数变化)。
本领域的普通技术人员将确定为提供所需的测定准确度所需的显著性水平。在如本文另外描述的某些实施例中，至少1.2倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。例如，在某些实施例中，至少1.5倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。在其他实施例中，至少2倍或甚至至少3倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。本领域的技术人员将理解，基因表达倍数变化可为正数或负数，分别指示与参考细胞相比发生上调或下调；“至少1.2倍”的基因表达倍数变化表示上调。
本文所述的方法、化合物和用途可用于各种不同的癌症或各种不同类型的癌症的细胞。
造血系统癌症为血液、骨髓、淋巴、淋巴结或淋巴系统的癌症。许多此类癌症的循环性质尤其独特，每年导致超过50,000人死亡。造血系统癌症可以大致分为以下几类：骨髓增生性肿瘤、淋巴瘤、白血病和浆细胞肿瘤。
实体瘤癌症为本领域的术语，其涵盖一大类癌症。大多数癌症为实体瘤癌症，其中乳腺、肺和前列腺是常见的实体瘤癌症部位。发生转移或扩散的实体瘤癌症与不良预后相关。因此，早期检查是关键，并且有效的药物是降低发病率和死亡率的关键。此外，还需要采用新型治疗策略。
与此相一致的是，一种新型癌症治疗方法是利用基因表达的变化来鉴定对新药有反应的癌症。特别地，造血系统癌症和实体瘤表现出基因变化。本申请描述了可用于鉴定对治疗性化合物有反应的造血系统癌症和实体瘤癌症的新型基因变化。
例如，在如本文另外描述的某些实施例中，癌症为造血系统癌症。在如本文另外描述的某些实施例中，癌症为慢性骨髓增生性肿瘤。在如本文另外描述的其他实施例中，癌症为淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、“双打击”淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL))。在其他此类实施例中，癌症为白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病、急性双表型白血病和真性红细胞增多症)、急性和慢性T细胞和B细胞白血病)。在其他此类实施例中，癌症为浆细胞肿瘤(例如，多发性骨髓瘤)。
但是，本领域的普通技术人员将根据本文所提供的公开内容认识到，本文所述的方法、化合物和用途可用于各种其他类型的癌症。例如，在如本文另外描述的方法、化合物和用途的某些实施例中，癌症选自阑尾癌、骨癌(例如，尤文肉瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、支气管肿瘤、原发灶不明癌、慢性骨髓增生性肿瘤、结直肠癌、头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC))、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病、急性双表型白血病和真性红细胞增多症)、急性和慢性T细胞和B细胞白血病)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、“双打击”淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL))、浆细胞肿瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤和慢性骨髓增生性肿瘤、胰腺癌和胰腺神经内分泌瘤(例如，胰岛细胞瘤)、小肠癌、软组织肉瘤和鳞状细胞癌。
并且在如本文另外描述的方法、化合物和用途的其他实施例中，癌症选自肾上腺皮质癌、与AIDS相关的癌症(例如，Kaposi肉瘤、与AIDS相关的淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和原发性CNS淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤(例如，儿童小脑或脑星形胶质细胞瘤)、胆管癌(例如胆管癌(cholangiocarcinoma))、膀胱癌、骨癌(例如，尤文肉瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤(例如，多形性胶质母细胞瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、少突胶质细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤以及视觉通路与下丘脑胶质瘤)、脑干胶质瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、胃肠道类癌肿瘤、类癌瘤、原发灶不明癌、心脏(心)肿瘤、中枢神经系统癌(例如，非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、胚胎肿瘤和生殖细胞肿瘤)、宫颈癌、儿童癌症、软骨肉瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、结直肠癌、颅咽管瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、原位导管癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样血管内皮瘤(EHE)、食道癌、鼻腔神经胶质瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌(例如，眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤)、输卵管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病(GTD)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌(HNSCC))、肝细胞(肝)癌、组织细胞增生症、下咽癌、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌和乳头瘤病、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病、急性双表型白血病和真性红细胞增多症)、急性和慢性T细胞和B细胞白血病)、唇和口腔癌、肝癌、肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺癌和肺鳞癌)、肺类癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、“双打击”淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL))、男性乳腺癌、脑膜瘤、间皮瘤、涉及NUT基因的中线癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、浆细胞肿瘤(例如，多发性骨髓瘤)、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤和慢性骨髓增生性肿瘤、鼻腔及副鼻窦癌、鼻咽癌(NPC)、成神经细胞瘤、口腔癌、唇和口腔癌以及口咽癌、卵巢癌、胰腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胰岛细胞瘤)、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、鼻咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、Sézary综合征、皮肤癌(例如，基底和鳞状细胞癌、Merkel细胞癌和黑色素瘤)、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂输尿管移行细胞癌、尿道癌、子宫癌和子宫肉瘤、阴道癌、血管瘤，外阴癌和Wilms瘤。
在其他实施例中，癌症为例如本文所述的任意类型的实体瘤。例如，在如本文另外描述的方法、化合物和用途的一些特定实施例中，癌症为实体瘤。在各种实施例中，实体瘤可为例如肺癌、结直肠癌或胰腺癌。
在如本文另外描述的方法、化合物和用途的一个特定实施例中，癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
本领域的普通技术人员将理解，以上癌症的分类为粗略分类，并且一些癌症可归入一组、两组或与本文的分类相反的类别组。造血系统癌症或实体瘤癌症诊断由医疗服务人员使用普遍认可的癌症诊断标准确定。
基因表达水平可使用各种科学上公认的报告基因表达的技术进行计算。不希望受任何单一方法的束缚，在一个实施例中，执行定量聚合酶链式反应，并且使用实时PCR和ΔΔCT法计算基因表达。在替代实施例中，可使用微阵列定量分析RNA转录本并且提供基因表达的定量测定。本领域的技术人员将认识到，可使用一种以上的方法来计算基因表达和基因表达倍数变化。另外，可扩增一种或多种管家基因作为内部实验对照。内部实验控制允许对实验参数进行内部评估，并且对靶基因表达进行归一化。合适的管家基因包括18s rRNA、28s rRNA、α-微管蛋白、β-肌动蛋白、ALB RPL32、TBP、CYCC、EF1A和GAPDH。本领域的普通技术人员将理解，本文提供的管家基因列表并非穷举性的，其他管家基因也可根据实验条件进行扩增。示例性管家基因登录号见下表：
Figure BDA0002931753920000081
Figure BDA0002931753920000091
可使用常规采样技术从人类个体中分离出癌细胞进行分析。例如，对于实体瘤癌症，可获得癌变组织的活检样本。对于造血系统癌症，可从血液样本、骨髓样本或人类个体的其他相关组织中分离出癌细胞。
基因表达倍数变化相对于参考细胞确定。本领域的普通技术人员将针对特定类型的癌症选择合适的参考细胞。例如，在某些实施例中，参考细胞为人类个体的非癌细胞(例如，与癌症属于同一类型，例如造血系统癌症或实体瘤癌症)。例如，非癌性对照组织活检样本可采集自人类个体的同一器官或组织。对于某些造血系统癌症，可培养血细胞(例如白细胞)系，并且将血细胞中的基因表达用作对照。在其他实施例中，参考细胞为另一不同人的非癌细胞(例如，与癌症属于同一类型，例如造血系统癌症或实体瘤癌症)。
在其他实施例中，可将非癌性、组织特异性细胞系用作参考细胞。理想地，参考细胞与癌症属于同一类型，但在一些情况下，可使用不同类型的参考细胞作为有用的对照。以下细胞系为示例性对照细胞系：正常人肺成纤维细胞、人宫颈上皮癌(HeLa)细胞、人脐静脉上皮细胞、正常(非癌性)原代细胞系、COS7细胞、HEK细胞、NIH 3T3胚胎成纤维细胞、人胚肾(HEK)293细胞、MRC-5(PD-19)人胎肺细胞、C2C12小鼠C3H成肌细胞、L929小鼠C3H/结缔组织、NIH 3T3小鼠瑞士NIH胚胎、MRC-5(PD25)人胎肺、ACHO-K1中国仓鼠卵巢、MDCK可卡犬肾、HUVEC人预筛选脐静脉内皮细胞(HUVEC)、J774A.1小鼠BALB/c单核巨噬细胞、MC3T3-E1小鼠C57BL/6颅骨、J774.2小鼠BALB/c单核巨噬细胞、MA104非洲绿猴肾、BEAS-2B人支气管上皮(正常)、BHK 21(克隆13)叙利亚地鼠肾、MDCK-II可卡犬肾、PNT2永生的正常人类前列腺、COS-7非洲绿猴肾脏、SV40转化的MDCK可卡犬肾、HUVEC人脐静脉内皮细胞(HUVEC)；RK 13兔肾、阴性BVDV、tsA201人胚肾、SV40转化的CHO中国仓鼠卵巢、PANC-1高加索人胰腺、Nthy-ori 3-1人甲状腺滤泡上皮、WI 38高加索人胎肺。
本文中可能的对照细胞列表并非穷举性的。本领域的技术人员将认识到，对照细胞系需要目的基因的稳定表达。因此，本领域的技术人员将认识到，可使用其他细胞系作为对照来计算倍数变化。
在其他实施例中，参考细胞为来自癌症细胞系并且治疗性化合物的IC50为至少30μM的细胞。如下文所详述，本发明人已经确定，某些基因的表达与对治疗性化合物的敏感性相关，其中无反应性细胞的表达方式不同于有反应的细胞。因此，可使用相对无反应的细胞系(即，治疗性化合物的IC50为至少30μM)作为对照。本文提供的数据鉴定出许多此类细胞系；本领域的普通技术人员可从实验部分中鉴定出的对示例性化合物无反应的细胞系中选择细胞系用作参考细胞。
在如本文另外描述的某些实施例中，癌症为造血系统癌症，并且所述多个基因选自CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3和KIF13B。如果关于第一数量(例如，五个或更多)的所述多个基因的基因表达倍数变化显著，则将造血系统癌症鉴定为可能对治疗性化合物敏感。在某些此类实施例中，向人类个体施用有效量的化合物以治疗癌症。但是，在其他实施例中，该方法仅用于鉴定癌症对治疗性化合物是否有反应。
对于造血系统癌症，在某些实施例中，第一数量为七或更多，即上文鉴定出的十四个基因中的七个或更多个基因的基因表达倍数变化显著，表明癌症可能对治疗性化合物敏感。例如，第一数量可为8个或更多、9个或更多或者10个或更多基因。在某些实施例中，第一数量为11或更多、12或更多或者13或更多。并且在某些实施例中，在某些实施例中，第一数量为14，即上文鉴定出的十四个基因中的每个基因的基因表达倍数变化均显著，表明癌症可能对治疗性化合物敏感。
本领域的普通技术人员将理解，上述九个基因的各种组合和排列可用于本文所述方法的实践中。例如，在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为CASP10(例如，其中CASP10为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为TMED1(例如，其中TMED1为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为PPP1CC(例如，其中PPP1CC为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为TMEM59(例如，其中TMEM59为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为BRD7(例如，其中BRD7为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为CYB561(例如，其中CYB561为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为FAM210B(例如，其中FAM210B为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为NDRG1(例如，其中NDRG1为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为CTSB(例如，其中CTSB为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为MMAB(例如，其中MMAB为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为SETDB2(例如，其中SETDB2为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为VPS37B(例如，其中VPS37B为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为ELL3(例如，其中ELL3为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为KIF13B(例如，其中KIF13B为第一数量的基因中的一个)。
在如本文另外描述的某些实施例中，癌症为造血系统癌症，并且所述多个基因选自LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8和STX16。如果关于第一数量(例如，五个或更多)的所述多个基因的基因表达倍数变化显著，则将实体瘤癌症鉴定为可能对治疗性化合物敏感。在某些此类实施例中，向人类个体施用有效量的化合物以治疗癌症。但是，在其他实施例中，该方法仅用于鉴定癌症对治疗性化合物是否有反应。
对于实体瘤癌症，在某些实施例中，第一数量为五或更多，即上文鉴定出的十四个基因中的五个或更多个基因的基因表达倍数变化显著，表明癌症可能对治疗性化合物敏感。例如，第一数量可为6或更多。在某些实施例中，第一数量为7或更多或者8或更多。并且在某些实施例中，在某些实施例中，第一数量为9，即上文鉴定出的九个基因中的每个基因的基因表达倍数变化均显著，表明癌症可能对治疗性化合物敏感。
本领域的普通技术人员将理解，上述九个基因的各种组合和排列可用于本文所述方法的实践中。例如，在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为LAMC3(例如，其中LAMC3为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为FAM210B(例如，其中FAM210B为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为SENP8(例如，其中SENP8为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为ITGB3BP(例如，其中ITGB3BP为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为NUDT2(例如，其中NUDT2为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为HNRNPCL1(例如，其中HNRNPCL1为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为C20orf43(例如，其中C20orf43为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为FRMD8(例如，其中FRMD8为第一数量的基因中的一个)。在如本文另外描述的某些实施例中，所述多个基因中的至少一个为STX16(例如，其中STX16为第一数量的基因中的一个)。
本公开的另一方面为一种用于治疗人类个体的造血系统癌症的方法。该方法包括测定造血系统癌症的KIAA0125基因拷贝数；以及如果基因拷贝数为至少第二数量(例如，至少2或至少4)，则将造血系统癌症鉴定为可能对治疗性化合物有反应。该方法可进一步包括向人类个体施用有效量的治疗性化合物。但是在其他实施例中，该方法可用于鉴定癌症对治疗性化合物是否有反应。可按照本文其他地方所述，通过其他方式执行此类方法。KIAA0125的登录号为NM_014792.2。
本公开的另一方面为一种用于治疗人类个体的造血系统癌症的方法。该方法包括测定造血系统癌症的HLA-B和/或HLA-C基因拷贝数；以及如果基因拷贝数不超过第三数量(例如，不超过0.4、不超过0.1或不超过0.07)，则将造血系统癌症鉴定为可能对治疗性化合物有反应。该方法可进一步包括向人类个体施用有效量的治疗性化合物。但是在其他实施例中，该方法可用于鉴定癌症对治疗性化合物是否有反应。可按照本文其他地方所述，通过其他方式执行此类方法。HLA-B和HLA-C的登录号分别为NM_005514和NM_001243042.1。
本公开的另一方面是一种用于治疗人类个体的癌症的方法，该方法包括向人类个体施用有效量的治疗性化合物。
在某些实施例中，癌症为造血系统癌症，该造血系统癌症与参考细胞相比表现出关于选自以下项的第一数量的多个基因的显著基因表达倍数变化：CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3和KIF13B，其中第一数量为至少五。基因表达倍数变化的适用的细节，包括基因的特性、第一数量、参考细胞、所述多个基因和显著性水平，可如按照上文关于造血系统癌症实施例所述。
在某些实施例中，癌症为实体瘤癌症，该实体瘤癌症与参考细胞相比表现出关于选自以下项的第一数量的多个基因的显著基因表达倍数变化：LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8和STX16，其中第一数量为至少五。基因表达倍数变化的适用的细节，包括基因的特性、第一数量、参考细胞、所述多个基因和显著性水平，可如按照上文关于实体瘤癌症实施例所述。
在某些实施例中，癌症为造血系统癌症，该造血系统癌症表现出的HLA-B和/或HLA-C基因拷贝数不超过0.10(例如，不超过0.07)。
在某些实施例中，癌症为造血系统癌症，该造血系统癌症表现出的KIAA0125基因拷贝数为至少2(例如，至少4)。
下表1中所述的数据证明本文所述的方法可能尤其适用的特定癌症。因此，在如本文另外描述的某些实施例中，癌症为急性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、肾上腺皮质癌、急性单核细胞白血病、急性髓系白血病、B急性淋巴细胞白血病、黑色素瘤、间变性大细胞淋巴瘤、星形细胞瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、双相滑膜肉瘤、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、乳腺腺癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、盲肠腺癌、宫颈癌、宫颈鳞状细胞癌、T急性淋巴细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠腺癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、弥漫性胃腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、激活B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤、生发中心B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤、导管型乳腺癌、十二指肠腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、子宫内膜腺癌、子宫内膜腺鳞癌、与艾巴氏病毒相关的伯基特淋巴瘤、红白血病、食道鳞状细胞癌、尤文肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、胆囊癌、胃腺癌、胃腺鳞癌、胃癌、胃小管腺癌、妊娠性绒癌、胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝母细胞瘤、肝细胞癌、甲状腺髓样癌、卵巢浆液性腺癌、与人类乳突病毒相关的宫颈鳞状细胞癌、与人类乳突病毒相关的子宫颈腺癌、下咽鳞状细胞癌、甲状腺未分化(变性)癌、炎性乳腺癌、肝内胆管癌、浸润性导管癌、大B细胞淋巴瘤、大细胞肺癌、肺腺癌、套细胞淋巴瘤、黑色素瘤、微浸润性肺腺癌、鼻咽癌、自然杀伤细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、骨肉瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma/pancreatic carcinoma)、胰腺导管腺癌、乳头状肺腺癌、乳头状肾细胞癌、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、多形性乳腺癌、胸膜双相间皮瘤、胸膜上皮样间皮瘤、前列腺癌、直肠腺癌、直肠乙状结肠腺癌、肾细胞癌、Sezary综合征、印戒细胞胃腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺鳞状细胞癌、甲状腺未分化(变性)癌、舌鳞状细胞癌、子宫体肉瘤或外阴鳞癌。在如本文另外描述的某些实施例中，癌症为急性早幼粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性髓系白血病、B急性淋巴细胞白血病、间变性大细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、伯基特淋巴瘤、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、激活B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤、生发中心B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤、与艾巴氏病毒相关的伯基特淋巴瘤、红白血病、滤泡性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、自然杀伤细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤或Sezary综合征。
在另一方面，本公开提供了用于诊断和治疗人类个体的实体瘤癌症的方法。本发明人已经确定，表现出FAM210B表达降低的实体瘤癌症尤其适于通过本文所述的治疗性化合物进行治疗。
例如，在一个方面，一种用于治疗实体瘤癌症的方法包括确定癌症的FAM210B表达水平；以及确定与参考细胞中的FAM210B表达水平相比的FAM210B表达倍数变化。值得注意的是，如果FAM210B基因表达倍数变化显著，并且癌细胞中FAM210B表达水平低于参考细胞中的FAM210B表达水平，则将该癌症鉴定为可能对本公开的治疗性化合物有反应，并且向人类个体施用有效量的治疗性化合物。FAM210B表达倍数变化的显著性可按照关于本公开的其他方面所述的方法来确定。
在另一方面，提供了一种用于治疗人类个体的实体瘤癌症的方法。与参考细胞中FAM210B的表达水平相比，实体瘤癌症表现出显著的FAM210B表达倍数变化(例如，如本文另外描述)。该方法包括向人类个体施用有效量的如本文所述的治疗性化合物。
本领域的普通技术人员将基于本公开以及国际申请公开号WO2016/196644和美国申请公开号2018/0100457的公开内容确定本文所述的化合物的有效量和剂量，这两件专利申请全文以引用方式并入本文。
除非另有定义，本文所用的所有科学技术术语具有本领域的普通技术人员通常理解的相同意义。以下参考文献为本领域的技术人员提供了本公开中所用的许多术语的一般定义：Singleton等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版，1994年)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker主编，1988年)；The Glossary of Genetics，第5版，R.Rieger等人(主编)，Springer Verlag(1991年)；以及Hale和Marham，The Harper Collins Dictionary of Biology(1991年)。这些参考文献旨在作为示例性和说明性的，并不限制本领域的普通技术人员已知的信息源。除非另有说明，否则如本文所用的以下术语具有下文所述的含义。
应当注意的是，除非上下文清楚地指明，否则本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一”、“一个”和“所述”也包括复数指代物。
如本文所用，术语“或”和“和/或”用于描述彼此组合或排斥的多个组件。例如，“x、y和/或z”可以指仅“x”、仅“y”、仅“z”、“x、y和z”、“(x和y)或z”、“x或(y和z)”或“x或y或z”。
值得注意的是，“优选地”、“通常地”和“典型地”等术语在本文中并非用于限制受权利要求书保护的本发明的范围或暗示某些特征对于受权利要求书保护的本发明的结构或功能是关键、必要或甚至重要的。相反，这些术语仅旨在突出显示在本发明的特定实施例中可利用或不可利用的替代或附加特征。
生物标记物的诊断性或信息性改变或变化是指通过本领域已知的常规方法(诸如本文所述的那些)检测到的基因或基因产物的表达水平或活性的升高或降低。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施例中，离体细胞可为从生物体诸如哺乳动物切除的组织样本的一部分。在一些实施例中，体外细胞可为细胞培养基中的细胞。在一些实施例中，体内细胞为存活在生物体诸如哺乳动物内的细胞。
如本文所用，术语“管家基因”用于指在PCR实验中用作内部对照的基因。管家基因在患有造血系统癌症的人类个体的血液样本中的基因表达与健康人类个体的血液样本或细胞系中的基因表达之间表现出极小的变化。管家基因在患有实体瘤癌症的人类个体的组织与健康个体的非癌组织样本或细胞系中的基因表达也表现出极小的变化。因此，管家基因表达受癌症影响极小。
在本公开的方法的实践中可使用各种治疗性化合物，这些治疗性化合物通常选自国际专利申请公开号2015/196644或国际专利申请公开号2018/102453的任何实施例或种类，这两件专利申请中的每一者据此全文以引用方式并入本文。
例如，在某些实施例中，治疗性化合物为国际专利申请公开号2015/196644的任何种类、亚类或实施例中一般性描述的化合物。
在某些实施例中，治疗性化合物具有式(I)，
Figure BDA0002931753920000171
其中在式(I)中，由“a”表示的环体系定义为芳杂环，可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中
A1A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1A选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
A1B选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1B选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
R1选自由以下项组成的组：
氢，
可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，其各自经1-5个R1E可选地取代，以及
芳基和杂芳基，其各自经1-5个R1E可选地取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F、-C(O)R1F、-C(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)R1F、-C(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)R1F、-C(O)OR1F、-OC(O)R1F、-C(O)SR1F、-SC(O)R1F、-C(S)OR1F、-OC(S)R1F、-C(S)SR1F、-SC(S)R1F、-S(O)1-2OR1F、-OS(O)1-2R1F、-S(O)1-2NR1GR1F、-NR1GS(O)1-2R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基))C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基)))C1-C3烷基，并且
每个R1G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L2选自由以下项组成的组：键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自由以下项组成的组：H、CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-CO(NH)CN、
Figure BDA0002931753920000181
Figure BDA0002931753920000182
Figure BDA0002931753920000191
Figure BDA0002931753920000192
其中
每个R2A独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-(CH2CH2O)2-5-(可选地取代的C1-C3烷基)-以及经1-2个选自以下取代基的基团可选地取代的杂芳基，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且
每个R2B独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基),
或者R2A和R2B与直接结合至两者的氮一起形成杂环烷基，该杂环烷基经1-3个取代基可选地取代，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-；
R3选自由以下项组成的组：
环烷基和杂环烷基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代，并且
芳基和杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代，
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和C1-C3羟烷基，并且
每个R3G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
A4A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4A选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
A4B选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4B选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
R4选自由以下项组成的组：
氢，
可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，其各自经1-5个R4E可选地取代，以及
其中
每个R4E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R4F、-SR4F、-S(O)1-2R4F、-OR4F、-NR4GR4F、-C(O)R4F、-C(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)R4F、-C(S)NR4GR4F、-NR1GC(S)R4F、-C(O)OR4F、-OC(O)R4F、B-C(O)SR4F、-SC(O)R4F、-C(S)OR4F、-OC(S)R4F、-C(S)SR4F、-SC(S)R4F、-S(O)1-2OR4F、-OS(O)1-2R4F、-S(O)1-2NR4GR4F、-NR4GS(O)1-2R4F、-OC(O)OR4F、-OC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)OR4F、-NR4GC(O)NR4GR4F、-SC(O)OR4F、-OC(O)SR4F、-SC(O)SR4F、-SC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)SR4F、-OC(S)OR4F、-OC(S)NR4GR4F、-NR4G C(S)OR4F、-NR4GC(S)NR4GR4F、-SC(S)OR4F、-OC(S)SR4F、-SC(S)SR4F、-SC(S)NR4GR4F、-NR4GC(S)SR4F、-NR4GC(NR4G)NR4GR4F和-NR4GS(O)1-2NR4GR4F；
每个R4F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且
每个R4G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L5为-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-；
R5选自由以下项组成的组：
环烷基和杂环烷基，其各自经1-5个R5E可选地取代，以及
芳基和杂芳基，其各自经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F、-NR5GS(O)1-2R5F、-OC(O)OR5F、-OC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)OR5F、-NR5GC(O)NR5GR5F、-SC(O)OR5F、-OC(O)SR5F、-SC(O)SR5F、-SC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)SR5F、-OC(S)OR5F、-OC(S)NR5GR5F、-NR5G C(S)OR5F、-NR5GC(S)NR5GR5F、-SC(S)OR5F、-OC(S)SR5F、-SC(S)SR5F、-SC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)SR5F、-NR5GC(NR5G)NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2NR5GR5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且
每个R5G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
X1选自由以下项组成的组：CRXA、S、O、NRXB和N，并且
X2选自由以下项组成的组：CRXA、S、O、NRXB和N，其中
每个RXA独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、卤素、-CN、氧代、-SF5、-N3、-C(O)RXC、-SRXC、-S(O)1-2RXC、-ORXC、-NRXDRXC，其中每个RXC独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且每个RXD独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个RXB独立地选自由以下项组成的组：H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基和C1-C4烷基-S(O)1-2-；
Z1和Z2独立地选自C和N；并且
Y为CRY或N，其中RY选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RYC、-SRYC、-S(O)1-2RYC、-ORYC和-NRYDRYC，其中每个RYC独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且每个RYD独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
其中
每个R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基为直链或支链基团；
每个可选地取代的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基未经取代或经1-5个独立地选自以下项的取代基取代：氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R8、-SR8、-S(O)1-2R8、-OR8、-NR9R8、-C(O)NR9R8、-NR9C(O)R8、-C(S)NR9R8、-NR9C(S)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)SR8、-SC(O)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)SR8、-SC(S)R8、-S(O)1-2OR8、-OS(O)1-2R8、-S(O)1- 2NR9R8、-NR9S(O)1-2R8、-OC(O)OR8、-OC(O)NR9R8、-NR9C(O)OR8、-NR9C(O)NR9R8、-SC(O)OR8、-OC(O)SR8、SC(O)SR8、-SC(O)NR9R8、-NR9C(O)SR8、-OC(S)OR8、-OC(S)NR9R8、-NR9C(S)OR8、-NR9C(S)NR9R8、-SC(S)OR8、-OC(S)SR8、-SC(S)SR8、-SC(S)NR9R8、-NR9C(S)SR8、-NR9C(NR9)NR9R8和-NR9S(O)1-2NR9R8，其中
每个R8独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且
每个R9独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个环烷基环，其各自具有3-8个环成员；
每个芳基为苯基或萘基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基都是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
在某些此类实施例中，每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基未经取代。
在某些实施例中，结构式(I)具有式(Ia)-(Ic)之一：
Figure BDA0002931753920000261
在如本文另外描述的某些实施例中，X1选自以下基团(1a)-(1i)之一
(1a)X1选自由以下项组成的组：CRXA、S、O、N和NRXB；
(1b)X1选自由以下项组成的组：S、O、N和NRXB；
(1c)X1为O；
(1d)X1为S；
(1e)X1为N或NRXB；
(1f)X1为N或NRXB，其中NRXB为氢或可选地取代的C1-C4烷基；
(1g)X1为N；
(1h)X1为CRXA；
(1i)X1为CRXA，其中RXA为氢或可选地取代的C1-C4烷基；
在某些此类实施例中，X1的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括RXA和RXB的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，X1的可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括RXA和RXB的那些)未经取代。在某些实施例中，每个RXA和RXB为氢。
在如本文另外描述的某些实施例中，X2选自以下基团(2a)-(2i)之一
(2a)X2选自由以下项组成的组：CRXA、S、O、N和NRXB；
(2b)X2选自由以下项组成的组：S、O、N和NRXB；
(2c)X2为O；
(2d)X2为S；
(2e)X2选自N和NRXB；
(2f)X2选自N和NRXB，其中NRXB为氢或可选地取代的C1-C4烷基；
(2g)X2为N；
(2h)X2为CRXA；
(2i)X2为CRXA，其中RXA为氢或可选地取代的C1-C4烷基。
在某些此类实施例中，X2的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括RXA和RXB的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，X2的可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括RXA和RXB的那些)未经取代。在某些实施例中，每个RXA和RXB为氢。
在如本文另外描述的某些实施例中，Z1选自以下基团(3a)-(3c)之一
(3a)Z1选自C和N；
(3b)Z1为C；
(3c)Z1为N。
在如本文另外描述的某些实施例中，Z2选自以下基团(4a)-(4c)之一
(4a)Z2选自C和N；
(4b)Z2为C；
(4c)Z2为N。
在如本文另外描述的某些实施例中，由“a”表示的环体系为以下基团(5a)-(5h)：
(5a)由“a”表示的环体系为芳杂环(即，X1、X2、Z1和Z2中的至少一个并非C或CRXA)；
(5b)由“a”表示的环体系为噻唑；
(5c)由“a”表示的环体系为噻唑，并且化合物具有式(Id)：
Figure BDA0002931753920000281
(5d)由“a”表示的环体系为噻唑，并且化合物具有式(Ie)：
Figure BDA0002931753920000282
(5e)由“a”表示的环体系为噻唑，并且化合物具有式(If)：
Figure BDA0002931753920000283
(5f)由“a”表示的环体系为噻唑，并且化合物具有式(Ig)：
Figure BDA0002931753920000291
(5g)由“a”表示的环体系为噁唑、咪唑、吡唑或三唑，例如，具有以下结构式之一：
Figure BDA0002931753920000292
或
(5h)化合物具有式(Ia)-(Ic)中的任一者，其中由“a”表示的环体系为噻唑，并且该噻唑部分具有结构式：
Figure BDA0002931753920000293
在根据实施例(5a)和(5b)所述的某些实施例中，每个RXA和RXB为氢。
在如本文另外描述的某些实施例中，化合物具有以下结构式之一：
(Id)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(6h)以及下列等等、(7e)以及下列等等、(8d)以及下列等等、(9g)以及下列等等、(10k)以及下列等等、(11e)以及下列等等、(12k)以及下列等等、(13j)以及下列等等、(14l)以及下列等等、(15l)以及下列等等、(16e)以及下列等等、(17d)以及下列等等、(18h)以及下列等等、(19k)以及下列等等、(20g)以及下列等等和(21h)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(Ie)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(6h)以及下列等等、(7e)以及下列等等、(8d)以及下列等等、(9g)以及下列等等、(10k)以及下列等等、(11e)以及下列等等、(12k)以及下列等等、(13j)以及下列等等、(14l)以及下列等等、(15l)以及下列等等、(16e)以及下列等等、(17d)以及下列等等、(18h)以及下列等等、(19k)以及下列等等、(20g)以及下列等等和(21h)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(If)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(6h)以及下列等等、(7e)以及下列等等、(8d)以及下列等等、(9g)以及下列等等、(10k)以及下列等等、(11e)以及下列等等、(12k)以及下列等等、(13j)以及下列等等、(14l)以及下列等等、(15l)以及下列等等、(16e)以及下列等等、(17d)以及下列等等、(18h)以及下列等等、(19k)以及下列等等、(20g)以及下列等等和(21h)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(Ig)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(6h)以及下列等等、(7e)以及下列等等、(8d)以及下列等等、(9g)以及下列等等、(10k)以及下列等等、(11e)以及下列等等、(12k)以及下列等等、(13j)以及下列等等、(14l)以及下列等等、(15l)以及下列等等、(16e)以及下列等等、(17d)以及下列等等、(18h)以及下列等等、(19k)以及下列等等、(20g)以及下列等等和(21h)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(Ih)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(6h)以及下列等等、(7e)以及下列等等、(8d)以及下列等等、(9g)以及下列等等、(10k)以及下列等等、(11e)以及下列等等、(12k)以及下列等等、(13j)以及下列等等、(14l)以及下列等等、(15l)以及下列等等、(16e)以及下列等等、(17d)以及下列等等、(18h)以及下列等等、(19k)以及下列等等、(20g)以及下列等等和(21h)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(Ii)，其中(Ii)为式(I)，其中由“a”表示的环体系为噁唑、咪唑、吡唑或三唑(例如，具有以下构型之一：
Figure BDA0002931753920000311
Figure BDA0002931753920000312
并且其中变量以其他方式如以下基团的任意组合所定义：(6h)以及下列等等、(7e)以及下列等等、(8d)以及下列等等、(9g)以及下列等等、(10k)以及下列等等、(11e)以及下列等等、(12k)以及下列等等、(13j)以及下列等等、(14l)以及下列等等、(15l)以及下列等等、(16e)以及下列等等、(17d)以及下列等等、(18h)以及下列等等、(19k)以及下列等等、(20g)以及下列等等和(21h)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(Ij)，其中(Ij)为式(I)，其中由“a”表示的环体系为噁唑、咪唑、吡唑或三唑(例如，具有以下构型之一：
Figure BDA0002931753920000313
Figure BDA0002931753920000314
并且其中变量以其他方式如以下基团的任意组合所定义：(6h)以及下列等等、(7e)以及下列等等、(8d)以及下列等等、(9g)以及下列等等、(10k)以及下列等等、(11e)以及下列等等、(12k)以及下列等等、(13j)以及下列等等、(14l)以及下列等等、(15l)以及下列等等、(16e)以及下列等等、(17d)以及下列等等、(18h)以及下列等等、(19k)以及下列等等、(20g)以及下列等等和(21h)以及下列等等，这些基团如下文所定义。
在某些实施例中，当化合物具有如上所述的式(Id)、(Ie)、(Ih)和(Ii)时，RY为H、-C(O)-C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3氟烷基、-C1-C3烷基、-C1-C3氟烷基、-CN或卤素。在根据式(Id)-(Ij)所示的某些实施例中，每个RXA和RXB为氢。
本公开还提供了具有式(I)或(Ia)-(Ih)中的任一项的各种化合物亚类，其中R1、A1A、L1B、A1B、L1A、L2、Q、L3、R3、A4A、L4B、A4B、L4A、R4、L5和R5可选地独立地选自如下文所定义的基团：(6h)以及下列等等、(7e)以及下列等等、(8d)以及下列等等、(9g)以及下列等等、(10k)以及下列等等、(11e)以及下列等等、(12k)以及下列等等、(13j)以及下列等等、(14l)以及下列等等、(15l)以及下列等等、(16e)以及下列等等、(17d)以及下列等等、(18h)以及下列等等、(19k)以及下列等等、(20g)以及下列等等和(21h)以及下列等等。变量的定义可由如下文所定义的基团的任意组合确定：(6h)以及下列等等、(7e)以及下列等等、(8d)以及下列等等、(9g)以及下列等等、(10k)以及下列等等、(11e)以及下列等等、(12k)以及下列等等、(13j)以及下列等等、(14l)以及下列等等、(15l)以及下列等等、(16e)以及下列等等、(17d)以及下列等等、(18h)以及下列等等、(19k)以及下列等等、(20g)以及下列等等和(21h)以及下列等等，其在逻辑和化学上不矛盾。
在如本文另外描述的某些实施例中，R1选自以下基团(6h)-(6p)之一
(6h)R1选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基、可选地取代的C1-C8炔基、环烷基和杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基经1-5个R1E可选地取代；
(6i)R1选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基；
(6j)R1选自可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基；
(6k)R1选自由以下项组成的组：氢、未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烯基和未经取代的C1-C8炔基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)；
(6l)R1选自由以下项组成的组：未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烯基和未经取代的C1-C8炔基(例如，甲基、乙基、丙基、丁烯基或丁基)；
(6m)R1为环烷基为杂环烷基(例如，环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，其各自经1-5个R1E例如1-5个烷基基团可选地取代；
(6n)R1为经1-5个R1E可选地取代的环烷基；
(6o)R1为氢、可选地取代的C1-C8烷基或经1-5个R1E可选地取代的环烷基；
(6p)R1为氢或可选地取代的C1-C6烷基(例如，乙基、丙基或丁基)。
在某些此类实施例中，R1的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R1E的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R1的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R1E的那些)未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，A1A选自以下基团(7e)-(7h)之一
(7e)A1A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-和-C(O)O-；
(7f)A1A为键；
(7g)A1A选自由以下项组成的组：-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(7h)A1A为O。
在如本文另外描述的某些实施例中，L1B选自以下基团(8d)-(8f)之一
(8d)L1B选自键和可选地取代的C1-C4亚烷基；
(8e)L1B为键；
(8f)L1B为未经取代的C1-C4亚烷基。
在某些此类实施例中，L1B的每个可选地取代的亚烷基为未经取代的或氟化的。例如，在某些此类实施例中，L1B的每个可选地取代的亚烷基未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，A1B选自以下基团(9g)-(9l)之一
(9g)A1B选自由以下项组成的组：-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(9h)A1B选自由以下项组成的组：-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-C(O)O-；
(9i)A1B为-S-；
(9j)A1B选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(9k)A1B为-O-；
(9l)A1B为键。
在如本文另外描述的某些实施例中，L1A选自以下基团(10k)-(10m)之一
(10k)L1A选自键和可选地取代的C1-C4亚烷基；
(10l)L1A为键；
(10m)L1A为可选地取代的C1-C4亚烷基。
在某些此类实施例中，L1A的每个可选地取代的亚烷基为未经取代的或氟化的。例如，在某些此类实施例中，L1A的每个可选地取代的亚烷基未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，A1A-L1A-A1B-L1B(即，-L1-)选自以下基团 (10n)-(10v)之一
(10n)A1A-L1A-A1B-L1B，其中A1A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；L1A选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；A1B选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；并且L1B为键；
(10o)A1A-L1A-A1B-L1B，其中A1A、L1A和L1B为键，并且A1B如式(I)或(10n)所定义；
(10p)A1A-L1A-A1B-L1B选自键、可选地取代的C1-C4亚烷基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(10q)A1A-L1A-A1B-L1B选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(10r)A1A-L1A-A1B-L1B为-O-或-S-。
(10s)A1A-L1A-A1B-L1B为未经取代的C1-C4亚烷基；
(10t)A1A-L1A-A1B-L1B选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
(10u)A1A-L1A-A1B-L1B选自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-；
(10v)A1A-L1A-A1B-L1B为键。
在某些此类实施例中，A1A-L1A-A1B-L1B的每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，A1A-L1A-A1B-L1B的每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，L2选自以下基团(11e)-(11h)之一
(11e)L2选自键和可选地取代的C1-C4亚烷基；
(11f)L2选自未经取代的C1-C4亚烷基；
(11g)L2为键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
(11h)L2为键。
在某些此类实施例中，L2的每个可选地取代的亚烷基为未经取代的或氟化的。例如，在某些此类实施例中，L2的每个可选地取代的亚烷基未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，Q选自以下基团(12k)-(12t)之一
(12k)Q选自由以下项组成的组：-CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、-S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-C(O)NHOH、CO(NH)CN、
Figure BDA0002931753920000351
Figure BDA0002931753920000361
(12l)Q选自由以下项组成的组：-C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、-S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、CO(NH)CN、
Figure BDA0002931753920000362
Figure BDA0002931753920000363
(12m)Q选自由以下项组成的组：-CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、和-C(O)NHOH；
(12n)Q选自-C(O)OH、C(O)OR2A和-C(O)NR2BR2A；
(12o)Q选自-C(O)OH和C(O)O(C1-C3烷基)；
(12p)Q为-C(O)OH；
(12q)Q为-C(O)O(C1-C3烷基)；
(12r)Q为-C(O)NR2BR2A，其中R2A为C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基或C1-C3硫代烷基，并且R2B为H或C1-C3烷基；
(12s)Q为-C(O)NR2BR2A，其中R2A和R2B与直接结合至两者的氮一起形成杂环烷基，该杂环烷基经1-3个取代基可选地取代，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基；
(12t)Q为-C(O)NR2BR2A，其中R2A为-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-S(O)1-2(C1-C3氟烷基)以及经1-2个选自以下取代基的基团可选地取代的杂芳基，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且R2B为H为C1-C3烷基。
在如本文另外描述的某些实施例中，L3选自以下基团(13j)-(13r)之一
(13j)L3选自键(即，L3为–L3A-A3A-，其中A3A和L3A均为键，或者L3为–A3B-L3B-，其中A3B和L3B均为键)以及可选地取代的C1-C4亚烷基(例如，L3为–L3A-A3A-，其中A3A为键，并且L3A为可选地取代的C1-C4亚烷基)；
(13k)L3为键；
(13l)L3为可选地取代的C1-C4亚烷基(例如，A3A为键，并且L3A为可选地取代的C1-C4亚烷基)；
(13m)L3为–L3A-A3A-，其中A3A为键并且L3A为可选地取代的C1-C4亚烷基、可选地取代的C1-C4亚烯基或可选地取代的C1-C4亚炔基；
(13n)L3为未经取代的C1-C4亚烷基；
(13o)L3为经羟基可选地取代的C1-C3亚烷基；
(13p)L3为-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-；
(13q)L3为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
(13r)L3选自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-。
在某些此类实施例中，L3的每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，L3的每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，R3选自以下基团(14l)–(14v)之一
(14l)R3为芳基和杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14m)R3为经1-5个R3E可选地取代的芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)；
(14n)R3为芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14o)R3为芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14p)R3如(14k)-(14n)所定义，其中芳基未经任何R3E取代；
(14q)R3为经1-5个R3E可选地取代的杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)；
(14r)R3为杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14s)R3为杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14t)R3如(14p)-(14r)所定义，其中杂芳基未经任何R3E取代；
(14u)R3选自由以下项组成的组：苯基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢-1H-异喹啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基和吡嗪基、吡啶酮基(pyridonyl)、噻二唑基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基和嘧啶基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14v)R3选自由以下项组成的组：经1-5个R3E可选地取代的苯基和单环杂芳基(例如，吡啶基、吡唑基)。
在某些此类实施例中，R3的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R3的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，R4选自以下基团(15l)–(15y)之一
(15l)R4选自氢、可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基；
(15m)R4选自氢、未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烯基和未经取代的C1-C8炔基；
(15n)R4选自氢、可选地取代的C1-C6烷基、可选地取代的C1-C6烯基和可选地取代的C1-C6炔基；
(15o)R4为可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基或可选地取代的C1-C8炔基；
(15p)R4选自氢、未经取代的C1-C6烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基。
(15q)R4选自氢、未经取代的C1-C6烷基、未经取代的C1-C6烯基和未经取代的C1-C6炔基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)；
(15r)R4为氢或可选地取代的C1-C6烷基；
(15s)R4为氢或未经取代的C1-C6烷基；
(15t)R4为氢或可选地取代的C1-C3烷基；
(15u)R4为氢或未经取代的C1-C3烷基；
(15v)R4为可选地取代的C1-C3烷基；
(15w)R4为未经取代的C1-C3烷基；
(15x)R4为甲基；
(15y)R4为氢。
在如本文另外描述的某些实施例中，A4A选自以下基团(16e)-(16h)之一
(16e)A4A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-和-C(O)O-；
(16f)A4A为键；
(16g)A4A选自由以下项组成的组：-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(16h)A4A为-O-。
在如本文另外描述的某些实施例中，L4B选自以下基团(17d)-(17f)之一
(17d)L4B选自键和可选地取代的C1-C4亚烷基；
(17e)L4B为键；
(17f)L4B为可选地取代的C1-C4亚烷基。
在某些此类实施例中，L4B的每个可选地取代的亚烷基为未经取代的或氟化的。例如，在某些此类实施例中，L4B的每个可选地取代的亚烷基未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，A4B选自以下基团(18h)-(18n)之一
(18h)A4A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(18i)A4A选自由以下项组成的组：-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(18j)A4A选自由以下项组成的组：-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-C(O)O-；
(18k)A4A选自-NR6-、-C(O)NR6-和-NR6C(O)-；
(18l)A4A选自-C(O)-、-OC(O)-和-C(O)O-；
(18m)A4A为键；
(18n)A4A为-O-。
在如本文另外描述的某些实施例中，L4A选自以下基团(19k)-(19m)之一
(19k)L4A选自键和可选地取代的C1-C4亚烷基；
(19l)L4A为键；
(19m)L4A为可选地取代的C1-C4亚烷基。
在某些此类实施例中，L4A的每个可选地取代的亚烷基为未经取代的或氟化的。例如，在某些此类实施例中，L4A的每个可选地取代的亚烷基未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，L4B-A4B-L4A-A4A选自以下基团(19n)-(19v)之 一
(19n)L4B-A4B-L4A-A4A，其中A4A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；L4A选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；A4B选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；并且L4B为键；
(19o)L4B-A4B-L4A-A4A，其中A4A、L4A和L4B为键，并且其中A4B如式(I)或(19n)所定义；
(19p)L4B-A4B-L4A-A4A选自键、可选地取代的C1-C4亚烷基、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(19q)L4B-A4B-L4A-A4A选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-(例如，键)；
(19r)L4B-A4B-L4A-A4A为-O-或-S-；
(19s)L4B-A4B-L4A-A4A为未经取代的C1-C4亚烷基；
(19t)L4B-A4B-L4A-A4A选自-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
(19u)L4B-A4B-L4A-A4A选自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-；
(19v)L4B-A4B-L4A-A4A为键。
在某些此类实施例中，L4B-A4B-L4A-A4A的每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，L4B-A4B-L4A-A4A的每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，L5选自以下基团(20g)-(20l)之一
(20g)L5选自键(即，L5为–L5A-A5A-，其中A5A和L5A均为键，或者L5为–A5B-L5B-，其中A5B和L5B均为键)以及可选地取代的C1-C4亚烷基(例如，L5为–L5A-A5A-，其中A5A为键，并且L5A为可选地取代的C1-C4亚烷基)；
(20h)L5为键(例如，A5A和L5A两者均为键)；
(20i)L5选自由以下项组成的组：-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(20j)L5选自由以下项组成的组：键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-C(O)O-(例如，键)；
(20k)L5选自-S-和-O-；
(20l)L5选自-C(O)-、-S(O)1-2-和-C(O)O-。
在某些此类实施例中，L5的每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，L5的每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基(包括R6的那些)未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，R5选自以下基团(21h)-(21n)之一
(21h)R5为芳基(例如，苯基)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的芳基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的杂芳基)、-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的环烷基)、-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R5E可选地取代；
(21i)R5为经1-5个R5E可选地取代的芳基(例如，苯基)；
(21j)R5为经1-5个R5E可选地取代的苯基，其中每个R5E独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-OR5F和-NR5GR5F；
(21k)R5为杂芳基(例如，异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基、苯并噁唑、吲哚基、嘧啶基)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的芳基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的杂芳基)、-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的环烷基)、-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R5E可选地取代；
(21l)R5为经1-5个R5E可选地取代的杂芳基(例如，异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基)；
(21m)R5选自由以下项组成的组：苯基、异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑基，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的芳基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的杂芳基)、-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的环烷基)、-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R5E可选地取代；
(21n)R5选自由以下项组成的组：苯基、异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑基，其各自经1-5个R5E可选地取代。
在某些此类实施例中，R5的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R5的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)未经取代。
在某些实施例中，治疗性化合物具有下式(Ik)、(Im)、(In)或(Io)中的任一者：
Figure BDA0002931753920000441
其中式(Ik)由“a”表示的环体系为芳杂环，
Figure BDA0002931753920000451
其中式(Im)由“a”表示的环体系为芳杂环，
Figure BDA0002931753920000452
可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中
L1选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R1选自由以下项组成的组：
氢，
C1-C8烷基、C1-C8烯基和C1-C8炔基，其各自未经取代或氟化，环烷基和杂环烷基，其各自经1-2个R1E可选地取代，以及
芳基和杂芳基，其各自经1-5个R1E可选地取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F和-C(O)R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R1G独立地选自H和C1-C3烷基，或者
不存在A1A、L1A、A1B、A1B和R1。
L2选自由以下项组成的组：键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自由以下项组成的组：H、CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、C(O)NH-O(C1-C3烷基)和-CO(NH)CN，其中
每个R2A独立地选自H和C1-C3烷基，并且
每个R2B独立地选自H和C1-C3烷基；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3为芳基和杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R4选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基、可选地取
代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基，
L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R5为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其各自经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
Y为CRY或N，其中RY选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
X1选自由以下项组成的组：CRXA、S、O、NRXB和N，并且
X2选自由以下项组成的组：CRXA、S、O、NRXB和N，其中
每个RXA独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；并且
每个RXB独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基、C1-C4烷基-C(O)-、C1-C4烷基-S(O)1-2-；
Z1和Z2独立地选自C和N；
其中
其中Z1为N并且通过双键结合至由“a”表示的环体系，不存在A1A、L1A、A1B、A1B和R1；
每个R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个可选地取代的烷基、烯基和炔基都是未经取代的、氟化的或经一个或两个羟基基团取代的；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个环烷基环，其各自具有3-8个环成员；
每个芳基为苯基或萘基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基都是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
在某些此类实施例中，每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基未经取代。
本公开还提供了具有式(1k)-(1o)中的任一项的各种化合物亚类，其中R1、L1、L2、Q、L3、R3、L4、R4、L5和R5可选地独立地选自如下文所定义的以下基团：(6q)以及下列等等、(10w)以及下列等等、(11i)以及下列等等、(12u)以及下列等等、(13s)以及下列等等、(14w)以及下列等等、(15z)以及下列等等、(19w)以及下列等等、(20m)以及下列等等和(21o)以及下列等等(例如，其中化合物如下文实施例中的任意组合所定义)。变量可由以下基团的任意组合定义：(6q)以及下列等等、(10w)以及下列等等、(11i)以及下列等等、(12u)以及下列等等、(13s)以及下列等等、(14w)以及下列等等、(15z)以及下列等等、(19w)以及下列等等、(20m)以及下列等等和(21o)以及下列等等，这些基团如下文所定义，其在逻辑和化学上不矛盾。
在某些实施例中，化合物具有以下结构式之一：
(Ik)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(6q)以及下列等等、(10w)以及下列等等、(11i)以及下列等等、(12u)以及下列等等、(13s)以及下列等等、(14w)以及下列等等、(15z)以及下列等等、(19w)以及下列等等、(20m)以及下列等等和(21o)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(Im)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(6q)以及下列等等、(10w)以及下列等等、(11i)以及下列等等、(12u)以及下列等等、(13s)以及下列等等、(14w)以及下列等等、(15z)以及下列等等、(19w)以及下列等等、(20m)以及下列等等和(21o)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(In)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(6q)以及下列等等、(10w)以及下列等等、(11i)以及下列等等、(12u)以及下列等等、(13s)以及下列等等、(14w)以及下列等等、(15z)以及下列等等、(19w)以及下列等等、(20m)以及下列等等和(21o)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(Io)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(6q)以及下列等等、(10w)以及下列等等、(11i)以及下列等等、(12u)以及下列等等、(13s)以及下列等等、(14w)以及下列等等、(15z)以及下列等等、(19w)以及下列等等、(20m)以及下列等等和(21o)以及下列等等，这些基团如下文所定义。
在如本文另外描述的某些实施例中，R1选自以下基团(6q)-(6u)之一
(6q)R1选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基以及经1-5个R1E可选地取代的环烷基；
(6r)R1为氢；
(6s)R1为可选地取代的C1-C8烷基；
(6t)R1为未经取代的C1-C8烷基或氟化的C1-C8烷基；
(6u)R1为未经取代的环烷基；
在某些此类实施例中，R1的每个可选地取代的烷基(包括R1E的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R1的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R1E的那些)未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，L1选自以下基团(10w)-(10y)之一
(10w)L1为键、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
(10x)L1选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(10y)L1为-O-或-S-；
在如本文另外描述的某些实施例中，L2选自以下基团(11i)-(11k)之一
(11i)L2为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
(11j)L2为键；
(11k)L2为键或-CH2-。
在如本文另外描述的某些实施例中，Q选自以下基团(12u)-(12x)之一
(12u)Q选自由以下项组成的组：-CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-C(O)NHOH和CO(NH)CN；
(12v)Q选自由以下项组成的组：-CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2。
(12w)Q为-CH2OH、C(O)OH或-C(O)OR2A；
(12x)Q为-COOH。
在如本文另外描述的某些实施例中，L3选自以下基团(13s)-(13u)之一(13s)L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
(13t)L3为键；
(13u)L3为键、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-。
在如本文另外描述的某些实施例中，R3选自以下基团(14w)-(14gg)之一
(14w)R3为芳基和杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14x)R3为经1-5个R3E可选地取代的芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)；
(14y)R3为芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14z)R3为芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14aa)R3如(14u)-(14x)所定义，其中芳基未经任何R3E取代；
(14bb)R3为经1-5个R3E可选地取代的杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)；
(14cc)R3为杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14dd)R3为杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(14ee)R3如(14z)-(14bb)所定义，其中杂芳基未经任何R3E取代；
(14ff)R3选自由以下项组成的组：苯基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢-1H-异喹啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基和吡嗪基、吡啶酮基(pyridonyl)、噻二唑基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基和嘧啶基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
(14gg)R3选自由以下项组成的组：经1-5个R3E可选地取代的苯基和单环杂芳基(例如，吡啶基、吡唑基)。
在某些此类实施例中，R3的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R3的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)未经取代。
在如本文另外描述的某些实施例中，R4选自以下基团(15z)-(15cc)之一
(15z)R4为氢；
(15aa)R4为可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基或可选地取代的C1-C8炔基；
(15bb)R4为氢或未经取代的C1-C6烷基；
(15cc)R4为未经取代的C1-C3烷基。
在某些此类实施例中，R4的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R4的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基未经取代。
在某些实施例中，L4选自以下基团(19w)-(19x)之一
(19w)L4选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-(例如，键)；
(19x)L4为键。
在某些实施例中，L5选自以下基团(20m)-(20n)之一
(20m)L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2CH2-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
(20n)L5为键。
在如本文另外描述的某些实施例中，R5选自以下基团(21o)-(21q)之一
(21o)R5为芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基)，其各自经1-5个R5E可选地取代；
(21p)R5为经1-5个R5E可选地取代的苯基；
(21q)R5选自由以下项组成的组：苯基、异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑基，其各自经1-5个R5E可选地取代；
在某些此类实施例中，R5的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R5的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)未经取代。
在某些附加实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项，前述实施例中任一项所引用的每个可选地取代的亚烷基、亚烯基和亚炔基未经取代。在替代的附加实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项，前述实施例中任一项所引用的每个可选地取代的亚烷基、亚烯基和亚炔基未经取代或氟化。
在某些附加实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项以及上一段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基未经取代。在替代的附加实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项以及上一段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基未经取代。
在某些附加实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项以及上面两个段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个环烷基为3-7元单环环烷基。例如，在某些特定实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项以及上面两个段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。
在某些附加实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项以及上面三个段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个杂环烷基为具有1-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元单环杂环烷基。例如，在某些特定实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项以及上面三个段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢-2H-吡喃基或四氢-2H-硫代吡喃基。
在某些附加实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项以及上面四个段落所述的任何实施例，每个杂芳基为具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5-6元单环杂芳基。例如，在某些特定实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项以及上面四个段落所述的任何实施例，每个杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
在某些附加实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项以及上面四个段落所述的任何实施例，每个芳基为苯基。
在如上所述的某些附加实施例中，包括参考上述式(I)-(Io)所述的实施例中的任一项以及上面五个段落所述的任何实施例，R5经1、2或3个取代基取代，这些取代基选自卤素(例如，氯或氟)和氟化的C1-C3烷基(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、五氟乙基、三氟乙基)。例如，在如上所述的某些实施例中，R5为经一个或两个取代基取代的苯基(例如，3-取代、4-取代、3,4-二取代、2,4-二取代或2,5-二取代)，这些取代基选自三氟甲基、氟和氯。例如，在特定实施例中，R5可为二氯苯基(例如，3,4-二氯苯基)或三氟甲基苯基(例如，4-三氟甲基苯基)。
在某些实施例中，治疗性化合物为下表所列的化合物之一。BJAB细胞增殖数据列于表中；“A”表示测得的EC50小于或等于1μM；“B”表示测得的EC50大于1μM且小于或等于5μM；“C”表示测得的EC50大于5μM且小于或等于10μM；“D”表示测得的EC50大于10μM且小于或等于25μM；“E”表示测得的EC50大于25μM且小于或等于50μM；“F”表示测得的EC50大于50μM且小于或等于100μM；“G”表示在执行的实验中未测得小于或等于80μM的EC50；“H”表示在执行的实验中未测得小于或等于50μM的EC50；“I”表示在执行的实验中未测得小于或等于40μM的EC50；“J”表示在执行的实验中未测得小于或等于25μM的EC50；并且“K”表示在执行的实验中未测得小于或等于20μM的EC50。在某些实施例中，治疗性化合物为下表中具有“A”、“B”或“C”活性的化合物。在某些实施例中，治疗性化合物为下表中具有“A”或“B”活性的化合物。在某些实施例中，治疗性化合物为下表中具有“A”活性的化合物。
Figure BDA0002931753920000561
Figure BDA0002931753920000571
Figure BDA0002931753920000581
Figure BDA0002931753920000591
Figure BDA0002931753920000601
Figure BDA0002931753920000611
Figure BDA0002931753920000621
Figure BDA0002931753920000631
Figure BDA0002931753920000641
Figure BDA0002931753920000651
Figure BDA0002931753920000661
Figure BDA0002931753920000671
Figure BDA0002931753920000681
Figure BDA0002931753920000691
Figure BDA0002931753920000701
Figure BDA0002931753920000711
Figure BDA0002931753920000721
Figure BDA0002931753920000731
并且在某些实施例中，治疗性化合物为国际专利申请公开号2018/012453的任何种类、亚类或实施例中一般性描述的化合物。例如，其他合适的治疗性化合物可包括具有结构式(IIa)-(IIe)中的任一项的化合物：
Figure BDA0002931753920000732
Figure BDA0002931753920000741
可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物和/或溶剂化物或水合物的形式，其中
L1选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R1选自由以下项组成的组：
氢，
C1-C8烷基、C1-C8烯基和C1-C8炔基，其各自未经取代或氟化，环烷基和杂环烷基，其各自经1-2个R1E可选地取代，以及
苯基和单环杂芳基，其各自经1-5个R1E可选地取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、其中n为1-4的-(OCH2CH2O)n-R1G、其中n为0-3的-N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G、-C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、-NR1GR1F和-C(O)R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R1G独立地选自H和C1-C3烷基；
L2选自由以下项组成的组：键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自由以下项组成的组：H、CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、C(O)NH-O(C1-C3烷基)和-CO(NH)CN，其中
每个R2A独立地选自H和C1-C3烷基，并且
每个R2B独立地选自H和C1-C3烷基；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3为芳基和杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R4选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基；
L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；并且
R5为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的苯基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂芳基)和-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环环烷基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代
的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个L5C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R5D独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
其中每个R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个可选地取代的烷基、烯基和炔基都是未经取代的、氟化的或经一个或两个羟基基团取代的；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个环烷基环，其各自具有3-8个环成员；
每个芳基为苯基或萘基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基都是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
在某些此类实施例中，每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，每个可选地取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基未经取代。
此类治疗性化合物可如关于上述式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)中的任一项或各种亚类化合物所一般性定义，其中结构式、R1、L1、L2、Q、L3、R3、L4、R4、L5和R5可选地独立地选自如下文所定义的基团：(ii-1a)以及下列等等、(ii-2a)以及下列等等、(ii-3a)以及下列等等、(ii-4a)以及下列等等、(ii-5a)以及下列等等、(ii-6a)以及下列等等、(ii-7a)以及下列等等、(ii-8a)以及下列等等、(ii-9a)以及下列等等和(ii-10a)以及下列等等(例如，其中化合物具有下文实施例中的任意组合所定义的结构式)。变量可由以下基团的任意组合定义：(ii-1a)以及下列等等、(ii-2a)以及下列等等、(ii-3a)以及下列等等、(ii-4a)以及下列等等、(ii-5a)以及下列等等、(ii-6a)以及下列等等、(ii-7a)以及下列等等、(ii-8a)以及下列等等、(ii-9a)以及下列等等和(ii-10a)以及下列等等，这些基团如下文所定义，其在逻辑和化学上不矛盾。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，化合物具有以下结构式之一：
(IIa)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(ii-1a)以及下列等等、(ii-2a)以及下列等等、(ii-3a)以及下列等等、(ii-4a)以及下列等等、(ii-5a)以及下列等等、(ii-6a)以及下列等等、(ii-7a)以及下列等等、(ii-8a)以及下列等等、(ii-9a)以及下列等等和(ii-10a)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(IIb)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(ii-1a)以及下列等等、(ii-2a)以及下列等等、(ii-3a)以及下列等等、(ii-4a)以及下列等等、(ii-5a)以及下列等等、(ii-6a)以及下列等等、(ii-7a)以及下列等等、(ii-8a)以及下列等等、(ii-9a)以及下列等等和(ii-10a)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(IIc)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(ii-1a)以及下列等等、(ii-2a)以及下列等等、(ii-3a)以及下列等等、(ii-4a)以及下列等等、(ii-5a)以及下列等等、(ii-6a)以及下列等等、(ii-7a)以及下列等等、(ii-8a)以及下列等等、(ii-9a)以及下列等等和(ii-10a)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(IId)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(ii-1a)以及下列等等、(ii-2a)以及下列等等、(ii-3a)以及下列等等、(ii-4a)以及下列等等、(ii-5a)以及下列等等、(ii-6a)以及下列等等、(ii-7a)以及下列等等、(ii-8a)以及下列等等、(ii-9a)以及下列等等和(ii-10a)以及下列等等，这些基团如下文所定义；
(IIe)其中变量如以下基团的任意组合所定义：(ii-1a)以及下列等等、(ii-2a)以及下列等等、(ii-3a)以及下列等等、(ii-4a)以及下列等等、(ii-5a)以及下列等等、(ii-6a)以及下列等等、(ii-7a)以及下列等等、(ii-8a)以及下列等等、(ii-9a)以及下列等等和(ii-10a)以及下列等等，这些基团如下文所定义。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，R1选自以下基团(ii-1a)-(ii-1k) 之一：
(ii-1a)R1选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基以及经1-5个R1E可选地取代的环烷基；
(ii-1b)R1为氢；
(ii-1c)R1为可选地取代的C1-C8烷基；
(ii-1d)R1为未经取代的C1-C8烷基或氟化的C1-C8烷基，例如丙基或丁基；
(ii-1e)R1为未经取代的环烷基；
(ii-1f)R1为可选地取代的C1-C8烯基；
(ii-1g)R1为经1-5个RE可选地取代的苯基；
(ii-1h)R1为丙基、丁基或丁烯基；
(ii-1i)R1为三氟甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基或氟取代的苯基。
(ii-1j)R1为经其中n为1-4的-(OCH2CH2O)n-R1G、其中n为0-3的-N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G或-C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G取代的苯基；
(ii-1k)R1为羟甲基、甲氧基甲基、羟乙基或甲氧基乙基。
在某些此类实施例中，R1的每个可选地取代的烷基(包括R1E的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R1的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R1E的那些)未经取代。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，L1选自以下基团(ii-2a)-(ii-2e) 之一
(ii-2a)L1为键、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
(ii-2b)L1选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(ii-2c)L1为-O-或-S-。
(ii-2d)L1为键(例如，当R1为上述(ii-1d)、(ii-1f)、(ii-1g)、(ii-1i)、(ii-1j)或(ii-1k)时)；
(ii-2e)L1为-NR6-。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，L2选自以下基团(ii-3a)-(ii-3c) 之一
(ii-3a)L2为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
(ii-3b)L2为键；
(ii-3c)L2为键或-CH2-。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，Q选自以下基团(ii-4a)-(ii-4d)之 一
(ii-4a)Q选自由以下项组成的组：-CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-C(O)NHOH和CO(NH)CN；
(ii-4b)Q选自由以下项组成的组：-CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2。
(ii-4c)Q为-CH2OH、C(O)OH或-C(O)OR2A；
(ii-4d)Q为-COOH。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，L3选自以下基团(ii-5a)-(ii-5c) 之一
(ii-5a)L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
(ii-5b)L3为键；
(ii-5c)L3为键、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，R3选自以下基团(ii-6a)-(ii-6k) 之一
(ii-6a)R3为芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，单环杂芳基)其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的环烷基可)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(ii-6b)R3为经1-5个R3E可选地取代的芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)；
(ii-6c)R3为芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(ii-6d)R3为芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂环烷基)以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(ii-6e)R3如(6a)-(6d)所定义，其中芳基未经任何R3E取代；
(ii-6f)R3为经1-5个R3E可选地取代的杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)；
(ii-6g)R3为杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(ii-6h)R3为杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(ii-6i)R3如(6f)-(6h)所定义，其中杂芳基未经任何R3E取代；
(ii-6j)R3选自由以下项组成的组：苯基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢-1H-异喹啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基和吡嗪基、吡啶酮基、噻二唑基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基和嘧啶基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
(ii-6k)R3选自由以下项组成的组：经1-5个R3E可选地取代的苯基和单环杂芳基(例如，吡啶基、吡唑基)。
在某些此类实施例中，R3的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R3的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R3D和R3E的那些)未经取代。在某些此类实施例中，L3C为亚甲基或-O-。在某些此类实施例中，可选数量的R3E取代基为1-3个或1-2个。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，R4选自以下基团(ii-7a)-(ii-7d) 之一
(ii-7a)R4为氢；
(ii-7b)R4为可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基或可选地取代的C1-C8炔基；
(ii-7c)R4为氢或未经取代的C1-C6烷基；
(ii-7d)R4为未经取代的C1-C3烷基。
在某些此类实施例中，R4的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R4的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基未经取代。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，L4选自以下基团(ii-8a)-(ii-8c) 之一
ii-(8a)L4选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
(ii-8b)L4为键；
(ii-8c)L4为-O-(例如，当R4为上述(ii-7a)、(ii-7b)、(ii-7c)或(ii-7d)中的任一项)。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，L5选自以下基团(ii-9a)-(ii-9c) 之一
(ii-9a)L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2CH2-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
(ii-9b)L5为键；
(ii-9c)L5为键、-O-、-S-、-C(O)-或-S(O)1-2-。
在如本文另外描述的化合物的某些实施例中，R5选自以下基团(ii-10a)-(ii- 10s)之一
(ii-10a)R5为芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基)，其各自经1-5个R5E可选地取代；
(ii-10b)R5为经1-5个R5E可选地取代的苯基；
(ii-10c)R5选自由以下项组成的组：苯基、异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑基，其各自经1-5个R5E可选地取代。
(ii-10d)R5为苯基，其经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的苯基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂芳基)和-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环环烷基)-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R5E可选地取代；
(ii-10e)R5为苯基，其经单个-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂芳基)取代基取代以及(ii)经1-5个R5E可选地取代；
(ii-10f)R5为苯基，其经单个-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂环烷基)取代基取代以及(ii)经1-5个R5E可选地取代；
(ii-10g)上述(ii-10d)、(ii-10e)或(ii-10f)，其中L5C为键；
(ii-10h)上述(ii-10d)、(ii-10e)或(ii-10f)，其中L5C为-O-或-C(O)-；
(ii-10h)R5为经1-5个R5E可选地取代的杂环烷基；
(ii-10i)R5为杂环烷基，其经单个-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环环烷基)取代基取代以及(ii)经1-5个R5E可选地取代；
(ii-10j)上述(ii-10h)或(ii-10i)，其中杂环烷基为含氮杂环烷基，其通过氮原子连接至-L5-；
(ii-10k)上述(ii-10h)、(ii-10i)或(ii-10j)，其中杂环烷基为单环基团；
(ii-10l)上述(ii-10h)、(ii-10i)或(ii-10j)，其中杂环烷基为双环基团；
(ii-10m)上述(ii-10h)-(ii-10l)中的任一者，其中杂环烷基为饱和基团；
(ii-10n)R5为经1-5个R5E可选地取代的环烷基；
(ii-10o)上述(ii-10n)，其中环烷基经1-5个R5E取代；
(ii-10p)上述(ii-10n)或(ii-10o)，其中环烷基为单环基团；
(ii-10q)上述(ii-10n)、(ii-10o)或(ii-10p)中的任一项，其中环烷基为饱和基团；
(ii-10r)上述(ii-10n)、(ii-10o)或(ii-10p)中的任一项，其中环烷基为不饱和基团，例如单不饱和基团；
(ii-10s)上述(ii-10n)、(ii-10o)或(ii-10p)中的任一项，其中环烷基为环己烯-1-基；
在某些此类实施例中，R5的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)未经取代或氟化。例如，在某些此类实施例中，R5的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基(包括R5D和R5E的那些)未经取代。
如本文另外描述的化合物的其他实施例具有上述结构式(IIa)-(IIe)中的任一项，例如结构式(IIa)，其中变量如本文任何实施例中另外所述(例如，关于如本文所述的变量L1、R1、L2、Q、L3、R3、L5和R5的替代定义中的任一项)，并且其中-L4-R4为-OH或-O-(未经取代的或氟化的C1-C8烷基)，例如甲氧基。
如本文另外描述的化合物的其他实施例具有上述结构式结构式(IIa)-(IIe)中的任一项，例如结构式(IIa)，其中变量如本文任何实施例中另外所述(例如，关于如本文所述的变量L1、R1、L2、Q、L3、R3、L4和R4的替代定义中的任一项)，并且其中-L5-R5为苯基，其经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的苯基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂芳基)以及-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的单环环烷基)和-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R5E可选地取代。
如本文另外描述的化合物的其他实施例具有上述结构式结构式(IIa)-(IIe)中的任一项，例如结构式(IIa)，其中变量如本文任何实施例中另外所述(例如，关于如本文所述的变量L1、R1、L2、Q、L3、R3、L4和R4的替代定义中的任一项)，并且-L5-R5为R5为苯基，其经单个-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂芳基)取代基取代以及(ii)经1-5个R5E可选地取代。单环杂芳基可为例如噁二唑。
如本文另外描述的化合物的其他实施例具有上述结构式结构式(IIa)-(IIe)中的任一项，例如结构式(IIa)，其中变量如本文任何实施例中另外所述(例如，关于如本文所述的变量L1、R1、L2、Q、L3、R3、L4和R4的替代定义中的任一项)，并且其中-L5-R5为R5为苯基，其经单个-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的单环杂环烷基)取代基取代以及(ii)经1-5个R5E可选地取代。单环杂环烷基可为例如吗啉基(例如，吗啉-1-基)或氧杂环丁基(例如，氧杂环丁烷-3-基)。
如本文另外描述的化合物的其他实施例具有上述结构式(IIa)-(IIe)中的任一项，例如结构式(IIa)，其中变量如本文任何实施例中另外所述(例如，关于如本文所述的变量L1、R1、L2、Q、L3、R3、L4和R4的替代定义中的任一项)，并且其中-L5-R5为经1-5个R5E可选地取代的杂环烷基。杂环烷基可为例如含氮杂环烷基，其通过氮原子连接至-L5-。在某些此类实施例中，杂环烷基为单环基团。在其他此类实施例中，杂环烷基为双环基团。在某些此类实施例中，杂环烷基为饱和基团。在在如本文另外描述的各种实施例中，杂环烷基为吗啉基(例如，吗啉-1-基)、1,4-二氧杂螺[4,5]癸基-烯基(例如，1,4-二氧杂螺[4,5]癸基-烯-8-基)、哌啶基(例如，哌啶-1-基)、氮杂双环[3.2.1]辛基(例如，氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基)、吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基)或氮杂螺[2.5]辛烷基(例如，氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)。
如本文另外描述的化合物的其他实施例具有上述结构式(IIa)-(IIe)中的任一项，例如结构式(IIa)，其中变量如本文任何实施例中另外所述(例如，关于如本文所述的变量L1、R1、L2、Q、L3、R3、L4和R4的替代定义中的任一项)，并且其中-L5-R5为杂环烷基，其经单个-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的单环环烷基)取代基取代以及(ii)经1-5个R5E可选地取代。杂环烷基可为例如含氮杂环烷基，其通过氮原子连接至-L5-。在某些此类实施例中，杂环烷基为单环基团。在其他此类实施例中，杂环烷基为双环基团。在某些此类实施例中，杂环烷基为饱和基团。在在如本文另外描述的各种实施例中，杂环烷基为吗啉基(例如，吗啉-1-基)、1,4-二氧杂螺[4,5]癸基-烯基(例如，1,4-二氧杂螺[4,5]癸基-烯-8-基)、哌啶基(例如，哌啶-1-基)、氮杂双环[3.2.1]辛基(例如，氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基)、吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基)或氮杂螺[2.5]辛烷基(例如，氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)。环烷基可为例如饱和环烷基，诸如饱和的C3-C5环烷基(例如，环丙基)。
如本文另外描述的化合物的其他实施例具有上述结构式(IIa)-(IIe)中的任一项，例如结构式(IIa)，其中变量如本文任何实施例中另外所述(例如，关于如本文所述的变量L1、R1、L2、Q、L3、R3、L4和R4的替代定义中的任一项)，并且其中-L5-R5为经1-5个R5E可选地取代的环烷基。在某些此类实施例中，环烷基为单环基团。在其他此类实施例中，环烷基为双环基团。在某些此类实施例中，环烷基为饱和基团。在如本文另外描述的各种实施例中，环烷基为环己烯基(例如，环己烯-1-基，例如4-三氟甲基环己烯-1-基)或环己基。
如本文另外描述的化合物的其他实施例具有上述结构式(IIa)-(IIe)中的任一项，例如结构式(IIa)，其中变量如本文任何实施例中另外所述(例如，关于如本文所述的变量L1、R1、L2、Q、L3、R3、L4和R4的替代定义中的任一项)，并且其中-L5-R5为经一个、两个或三个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基和2,2,2-三氟乙氧基。在某些此类实施例中，L5为键。
在某些附加实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项，前述实施例中任一项所引用的每个可选地取代的亚烷基、亚烯基和亚炔基未经取代。在替代的附加实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项，前述实施例中任一项所引用的每个可选地取代的亚烷基、亚烯基和亚炔基未经取代或氟化。
在某些附加实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项以及上一段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基未经取代。在替代的附加实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项以及上一段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个可选地取代的烷基、烯基和炔基未经取代。
在某些附加实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项以及上面两个段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个环烷基为3-7元单环环烷基。例如，在某些特定实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项以及上面两个段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。
在某些附加实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项以及上面三个段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个杂环烷基为具有1-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元单环杂环烷基。例如，在某些特定实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项以及上面三个段落所述的任何实施例，前述实施例中任一项所引用的每个杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢-2H-吡喃基或四氢-2H-硫代吡喃基。
在某些附加实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项以及上面四个段落所述的任何实施例，每个杂芳基为具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5-6元单环杂芳基。例如，在某些特定实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项以及上面四个段落所述的任何实施例，每个杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
在某些附加实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项以及上面四个段落所述的任何实施例，每个芳基为苯基。
在如上所述的某些附加实施例中，包括参考式(IIa)-(IIe)所述的实施例中的任一项以及上面五个段落所述的任何实施例，R5经1、2或3个取代基取代，这些取代基选自卤素(例如，氯或氟)和氟化的C1-C3烷基(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、五氟乙基、三氟乙基)。例如，在如上所述的某些实施例中，R5为经一个或两个取代基取代的苯基(例如，3-取代、4-取代、3,4-二取代、2,4-二取代或2,5-二取代)，这些取代基选自三氟甲基、氟和氯。例如，在特定实施例中，R5可为二氯苯基(例如，3,4-二氯苯基)或三氟甲基苯基(例如，4-三氟甲基苯基)。
在某些实施例中，治疗性化合物为下表所列的化合物之一，可选地提供为药学上可接受的盐或N-氧化物和/或溶剂化物或水合物。BJAB(人恶性B细胞系)细胞增殖数据列于表中；“A”表示测得的EC50小于或等于1μM；“B”表示测得的EC50大于1μM且小于或等于5μM；“C”表示测得的EC50大于5μM且小于或等于10μM；“D”表示测得的EC50大于10μM且小于或等于25μM；“E”表示测得的EC50大于25μM且小于或等于50μM；“F”表示测得的EC50大于50μM且小于或等于100μM；“G”表示在执行的实验中未测得EC50小于或等于80μM；“H”表示在执行的实验中未测得EC50小于或等于50μM；“I”表示在执行的实验中未测得EC50小于或等于40μM；“J”表示在执行的实验中未测得EC50小于或等于25μM；“K”表示在执行的实验中未测得EC50小于或等于20μM；并且“L”表示在执行的实验中未测得EC50小于或等于5μM。在某些实施例中，治疗性化合物为下表中具有“A”、“B”或“C”活性的化合物。在某些实施例中，治疗性化合物为下表中具有“A”或“B”活性的化合物。在某些实施例中，治疗性化合物为下表中具有“A”活性的化合物。
Figure BDA0002931753920000891
Figure BDA0002931753920000901
Figure BDA0002931753920000911
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Figure BDA0002931753920000931
本文所用的术语可位于单破折号“-”或双破折号“＝”之前和/或之后，以指示命名的取代基与其母体部分之间的键的键顺序；单破折号表示单键，并且双破折号表示双键或螺取代基中的成对单键。在不存在单破折或双破折号的情况下，应理解为在取代基与其母体部分之间形成单键；此外，除非破折号另外指明，否则参考化学结构所称的取代基旨在以“从左到右”的方式阅读。例如，芳基烷基、芳基烷基-和-烷基芳基表示相同的官能团。
为简单起见，化学部分在整个说明书中被定义并主要地称为单价化学部分(例如，烷基、芳基等)。然而，在本领域中的技术人员清楚的适当结构情况下，此类术语也用于表达相应的多价部分。例如，“烷基”部分可以指单价基团(例如，CH3-CH2-)，而在某些情况下，二价连接部分也可以为“烷基”，其中本领域中的技术人员将烷基理解为二价基团(例如，-CH2-CH2-)，其等同于术语“亚烷基”(类似地，在需要二价部分并且被称为“芳基”的情况下，本领域中的技术人员将理解，术语“芳基”是指相应的二价部分，即亚芳基。)所有原子均应理解为具有正常的键形成价数(即，碳为4价，氮为3价，氧为2价，硫根据氧化态不同而为2价、4价或6价)。本发明所公开的化合物中的氮可具有高价态，例如N-氧化物或四取代的铵盐。有时，化学部分可被定义为例如-B-(A)a，其中a为0或1。在此类情况下，当a为0时，该部分为-B；当a为1时，该部分为-B-A。
如本文所用，术语“烷基”包括具有设计的碳原子数的饱和烃，诸如1至10个碳原子(即，包括1和10)、1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至3个碳原子或者1、2、3、4、5或6个碳原子。烷基可为直链或支链的，并且取决于上下文，可为一价基团或二价基团(即，亚烷基基团)。例如，部分“-(C1-C6烷基)-O-”表示氧通过具有1至6个碳原子的亚烷基桥连接，并且C1-C3烷基代表甲基、乙基和丙基部分。“烷基”的示例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、戊基和己基。
术语“烷氧基”表示通过氧桥与母体分子部分连接的指定碳原子数的烷基。“烷氧基”的示例包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
如本文所用的术语“烯基”为含有2至10个碳原子(即，包括2和10)、2至8个碳原子、2至6个碳原子或者2、3、4、5或6个碳原子的不饱和烃，并且除非另外指明，否则含有至少一个碳-碳双键。烯基可为直链或支链的，并且取决于上下文，可为一价基团或二价基团(即，亚烯基基团)。例如，部分“-(C2-C6烯基)-O-”表示氧通过具有2至6个碳原子的亚烯基桥连接。烯基的代表性示例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基和3,7-二甲基辛基-2,6-二烯基。
如本文所用的术语“炔基”为含有2至10个碳原子(即，包括2和10)、2至8个碳原子、2至6个碳原子或者2、3、4、5或6个碳原子的不饱和烃，并且除非另外指明，否则含有至少一个碳-碳三键。炔基可为直链或支链的，并且取决于上下文，可为一价基团或二价基团(即，亚炔基基团)。例如，部分“-(C2-C6炔基)-O-”表示氧通过具有2至6个碳原子的亚炔基桥连接。炔基的代表性示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
术语“芳基”表示具有单环(例如，苯基)的芳环体系，该单环可选地稠合至其他芳烃环或-非芳烃或杂环。“芳基”包括具有多个稠环的环体系，其中至少一个为碳环和芳族(例如，1,2,3,4-四氢萘基、萘基)。芳基的示例包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、四氢萘基和6,7,8,9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。“芳基”还包括具有与非芳族杂环稠合的第一个碳环芳族环的环体系，例如，1H-2,3-二氢苯并呋喃基和四氢异喹啉基。本文所述的芳基未经取代，或者当指定为“可选地取代的”时，除非另外指明，否则可在一个或多个可取代的位置经所示的各种基团取代。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘。在本文所述的每个实施例的某些实施例中，术语“卤素”或“卤代”是指氟或氯。在本文所述的每个实施例的某些实施例中，术语“卤素”或“卤代”是指氟。
术语“杂芳基”是指在芳族环中包含至少一个选自氮、氧和硫的芳族杂原子的芳族环体系。最常见的是，杂芳基具有1、2、3或4个杂原子。杂芳基可稠合至一个或多个非芳族环，例如，环烷基或杂环烷基环，其中本文描述了环烷基和杂环烷基环。在本发明的化合物的一个实施例中，杂芳基通过杂芳基芳族环中的原子与结构的其余部分键合。在另一个实施例中，杂芳基通过非芳族环原子键合到结构的其余部分。杂芳基的示例包括例如：吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1,4]噁嗪基、三唑基、四唑基、异噻唑基、萘啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、苯并二噁唑基、三嗪基、翼啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、色酮基、色满酮基、吡啶基-N-氧化物、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并噻喃基-S-氧化物、苯并噻喃基-S,S-二氧化物。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。在某些实施例中，每个杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物和四唑基-N-氧化物。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。本文所述的杂芳基未经取代，或者当指定为“可选地取代的”时，除非另外指明，否则可在一个或多个可取代的位置经所示的各种基团取代。
术语“杂环烷基”是指包含至少一个优选地选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族环或环体系，其中所述杂原子存在于非芳族环中。杂环烷基可具有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基可为饱和基团(即，杂环烷基)或部分不饱和基团(即，杂环烯基)。杂环烷基包括3至8个环原子的单环基团，以及双环和多环体系，包括桥接和稠合体系，其中每个环均包括3至8个环原子。杂环烷基可选地稠合至其他烷基环和/或非芳烃环。在某些实施例中，杂环烷基在单个环中具有3至7个成员。在其他实施例中，杂环烷基在单个环中具有5或6个成员。在一些实施例中，杂环烷基在单个环中具有3、4、5、6或7个成员。杂环烷基的示例包括例如：氮杂双环[2.2.2]辛基(在各种情况下也称为“奎宁环基”或奎宁环衍生物)、氮杂双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、2-噁唑烷酮基、哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,4-二氢异喹啉基-2(1H)-基、异吲哚啉酮基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑啉基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物和高硫代吗啉基-S-氧化物。尤其期望的杂环烷基包括：吗啉基、3,4-二氢异喹啉基-2(1H)-基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂双环[2.2.2]辛基、γ-丁内酯基(即，氧取代的四氢呋喃基)、γ-丁内酰胺基(即，氧取代的吡咯烷)、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、2-噁唑烷酮基、咪唑啉酮基、异吲哚啉酮基、哌嗪酮基。本文所述的杂环烷基未经取代，或者当指定为“可选地取代的”时，除非另外指明，否则可在一个或多个可取代的位置经所示的各种基团取代。
术语“环烷基”是指非芳族碳环或环体系，其可为饱和基团(即，环烷基)或部分不饱和基团(即，环烯基)。环烷基环可选地稠合至或通过其他方式连接(例如，桥接体系)至其他环烷基环。本发明所公开的化合物中存在的环烷基的某些示例在单个环中具有3至7个成员，诸如在单个环中具有5或6个成员。在一些实施例中，环烷基在单个环中具有3、4、5、6或7个成员。环烷基的示例包括例如：环己基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢萘基和双环[2.2.1]庚烷。本文所述的环烷基未经取代，或者当指定为“可选地取代的”时，可在一个或多个可取代的位置经所示的各种基团取代。
术语“环体系”涵盖单环以及稠合和/或桥接的多环。
术语“氧代”是指双键结合的氧，有时称为＝O，或者例如在描述羰基时，“C(O)”可用于表示氧取代的碳。
除非另外指明，否则术语“取代的”在用于修饰特定基团或自由基时，意指该特定基团或自由基中的一个或多个氢原子彼此独立地经如下所定义的相同或不同的取代基取代。
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸和碱加成盐和溶剂化物。药学上可接受的盐包括酸的盐，这些酸诸如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(例如乙酸、其中n为0-4的HOOC-(CH2)n-)等。无毒的药用碱加成盐包括碱诸如钠、钾、钙、铵等的盐。本领域的技术人员将认识到各种无毒的药学上可接受的加成盐。
药物化学领域的普通技术人员还将认识到，本发明所公开的结构旨在包括本发明所述的化合物的同位素富集的形式。如本文所用，“同位素”包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。如本领域的技术人员已知的，某些原子诸如氢以不同的同位素形式存在。例如，氢包括三种同位素形式：氕、氘和氚。在考虑本发明所述的化合物之后，对本领域的技术人员将显而易见的是，某些化合物可在给定位置富含原子的特定同位素。例如，具有氟原子的化合物可以富含放射性氟同位素18F的形式合成。类似地，化合物可富含氢的重同位素：氘和氚；并且类似地可富含碳的放射性同位素，诸如13C。此类同位素变体化合物经历不同的代谢途径，并且可用于例如在研究泛素化途径及其在疾病中的作用。当然，在某些实施例中，化合物具有与天然存在的物质基本相同的同位素特征。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施例中，离体细胞可为从生物体诸如哺乳动物切除的组织样本的一部分。在一些实施例中，体外细胞可为细胞培养基中的细胞。在一些实施例中，体内细胞为存活在生物体诸如哺乳动物内的细胞。
如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选为人类。
如本文所用，短语“治疗有效量”或“有效量”是指引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中引发生物学或医学反应的活性化合物或药物的量。
在某些实施例中，治疗有效量可为适于以下用途的量：
(1)预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或疾患但尚未发生或未表现出该疾病的病理或症状的个体的疾病、病症或疾患；
(2)抑制疾病；例如，抑制发生或表现出疾病、病症或疾患的病理或症状的个体的疾病、病症或疾患；
(3)减轻疾病(包括其症状)；例如，改善发生或表现出疾病、病症或疾患的病理或症状的个体的疾病、病症或疾患(即逆转该病理和/或症状)，诸如降低疾病的严重程度；或者
(4)引发所提及的生物效应，例如抑制翻译的启动。此类生物效应不必是完全的，即，为了使施用的化合物的量具有治疗效果，对翻译的启动的抑制不必是完全抑制。
如本文所用，术语“疗法”和“治疗”意指(i)改善所提及的疾病状态、病症或疾患(或其症状)，诸如减轻发生或表现出疾病、病症或疾患的病理或症状的个体的(即逆转或改善病理和/或症状)，诸如降低疾病的严重程度；或者(ii)引发所提及的生物效应(例如，抑制翻译的启动)。
药物制剂和剂型
本公开的化合物可例如在包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的剂量单位制剂中经口、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾或直肠给药。如本文所用的术语“肠胃外”包括经皮、皮下、血管内(例如，静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。
可使用本发明所公开的化合物制备药物组合物。例如，在一个实施例中，药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及上文参考结构式中的任一项所述的化合物。
在本文所公开的药物组合物中，本公开的一种或多种化合物可与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及(如果需要)其他活性成分相结合。包含本公开的化合物的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如作为片剂、锭剂(troches)、糖锭(lozenges)、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆或酏剂。
可根据用于生产药物组合物的任何合适的方法来制备旨在口服的组合物，并且此类组合物可包含一种或多种试剂，这些试剂选自由以下项组成的组：甜味剂、调味剂、着色剂，以便提供药学上美观且适口的制剂。片剂包含与适合制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可未包衣，也可通过已知的技术进行包衣。在一些情况下，可通过合适的技术制备此类包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可采用延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制剂还可以呈硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，也可以呈软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
口服制剂也可以呈糖锭的形式。
水性混悬剂包含与适合制造水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂可为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂，例如卵磷脂或亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如脂肪酸聚氧乙烯酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如聚乙二醇失水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂(例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。可添加甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适用于通过加水制备水性混悬剂的可分散的粉剂或粒剂提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂或悬浮剂如上文所例示。也可存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物也可以呈水包油乳剂的形式。油相可为植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂可包括：天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
在一些实施例中，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂并非水。在其他实施例中，水占组合物的少于50％。在一些实施例中，包含少于50％的水的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％的水。在其他实施例中，组合物中的含水量为痕量。
在一些实施例中，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂并非醇。在其他实施例中，醇占组合物的少于50％。在一些实施例中，包含少于50％的醇的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％的醇。在其他实施例中，组合物中的醇含量为痕量。
糖浆和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖)一起配制。此类制剂还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物可为无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可根据已知技术使用上提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无菌注射液或悬浮液，其处于非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如作为1,3-丁二醇的溶液。可采用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，可采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。对于这一目的，可采用任何清淡的固定油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于可注射制剂中。
本公开的化合物也可以栓剂的形式给药，例如用于直肠给药。这些组合物可通过将化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放出药物。此类材料包括可可脂和聚乙二醇。
本公开的化合物也可在无菌介质中经肠胃外施用。根据使用的溶媒和浓度不同，药物可悬浮或溶解在溶媒中。有利地，可将佐剂诸如局部麻醉剂、防腐剂或缓冲剂溶解在溶媒中。
组合物可配制成活性成分的单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分离的单位，其适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量，每个单位包含经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂。
活性化合物可在宽剂量范围内有效，并且通常以药学上有效的量给药。但是，应当理解，通常由医生根据相关情况(包括待治疗的疾病、选择的给药途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等)确定实际施用的化合物的量。
为制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成包含本文所述的化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均质组合物时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，以便组合物可轻松地细分为同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂细分为上述类型的单位剂型，其包含例如0.1mg至约500mg的本文所述化合物的活性成分。
可将片剂或丸剂包衣或以其他方式复合，以提供具有延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂型和外部剂型组分，后者是前者的包封形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。各种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
向患者施用的化合物或组合物的量将根据施用的种类、施用目的(诸如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分缓解疾病及其并发症的量施用于已患有该疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治医师根据疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素所作出的判断。
向患者施用的组合物可为上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术进行灭菌，也可以经过无菌过滤。水性溶液可在包装后直接使用或冻干，在施用前将冻干制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3至11，更优选为5至9，并且最优选为7至8。应当理解，使用上述某些赋形剂、载体或稳定剂将导致药用盐的形成。
化合物的治疗剂量可根据例如治疗的特定用途、化合物的给药方式、患者的健康和病况以及处方医师的判断而变化。本文所述的化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据许多因素而变化，这些因素包括剂量、化学特性(例如，疏水性)和给药途径。例如，本文所述的化合物可提供于生理缓冲水溶液中，其中包含0.1％w/v至约10％w/v的化合物，用于肠胃外给药。一些典型的剂量范围是每天每kg体重约1μg至每天每kg体重约1g。在一些实施例中，剂量范围为每天每kg体重约0.01mg至每天每kg体重约100mg。剂量可能取决于以下变量，诸如疾病或疾患进展的类型和程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物学功效、赋形剂的配方以及药物的给药途径。有效剂量可根据从体外试验系统或动物模型试验系统得出的剂量反应曲线进行外推。
本文所述的化合物还可与一种或多种其他活性成分结合相结合进行配制，这些活性成分可包括任何药物，例如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。
本领域的普通技术人员将把本文所述的化合物配制成药物制剂，例如，基于化合物的理化特性、达到药学上有效的量所需的药物量以及所需的给药途径进行配制。
实例
实例1.基因定量和处理
可通过使用核酸分离和实时PCR分析来鉴定癌症。在一个实施例中，血液、细胞、组织或唾液样本得自患有造血系统癌症的人类个体、患有实体瘤癌症的人类个体和/或健康个体或细胞系。使用本领域中众所周知的标准程序分离核酸。
然后将RNA或mRNA逆转录为cDNA，并且使用基因特异性引物以扩增对应于目的基因的cDNA片段。在一个实施例中(即，关于实体瘤癌症)，多个靶基因(LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8和STX16)的引物，用标准PCR技术扩增目的基因。在一个替代实施例中(即，关于造血系统癌症)，靶基因(CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3和KIF13B)的引物，用标准PCR技术扩增目的基因。
此外，在运行中可包含一种或多种管家基因(例如，18s rRNA、28s rRNA、α-微管蛋白、β-肌动蛋白、ALB RPL32、TBP、CYCC、EF1A和GAPDH中的一者或多者)的引物作为内部对照。
在某些实施例中，通过使用荧光探针对基因表达进行定量跟踪，并且对基因表达的变化进行定量。
基因表达值用于计算与参考细胞(例如，来自健康个体的血液样本或非癌组织或细胞系)中相同基因的表达相比的倍数变化。倍数变化按下式进行计算：
2-ΔΔCt，
其中
ΔΔCt＝ΔCt(经处理的样本)-ΔCt(未经处理的样本)
以及
ΔCt＝Ct(目的基因)-Ct(管家基因)。
也可以进行微阵列分析或其他定量基因分析研究。
实例2：OmniScreenTM中的预测性生物标记物的发现
可使用基于细胞的筛选技术(例如，以商品名OmniScreenTM(Crown Biosciences)提供的技术)来确定指示对治疗性化合物的反应的基因的预测性生物标记物。
在一项试验研究中，确定了化合物A197对406个癌细胞系、73个血液肿瘤细胞系和333个实体瘤细胞系的疗效的预测性生物标记物。有关细胞系的基因组数据可从癌症细胞系百科全书项目(CCLE)网站下载。在癌症基因组解读数据库中预测驱动突变；在突变相关的分析中仅使用驱动突变。利用Spearman相关性检测表达与AUC显著相关的基因。
使用R中的Boruta包选择标记基因。每种形式的细胞系的线性预测得分(LPS)的计算方法如下：
Figure BDA0002931753920001041
其中Xi表示基因j的基因表达，并且aj为敏感细胞系和不敏感细胞系之间通过t检验生成的t统计量。估算敏感组和不敏感组中估计LPS分布的平均值和方差，并且应用贝叶斯规则估计细胞系处于敏感组或不敏感组的可能性，使得
Figure BDA0002931753920001042
其中
Figure BDA0002931753920001043
表示平均值μ和方差σ2的正态密度函数，并且μ1、
Figure BDA0002931753920001044
μ2，
Figure BDA0002931753920001045
分别为观察到的第1组和第2组中LPS的平均值和方差。
利用Welch的t检验评估基因扩增、缺失、突变状态与AUC之间的关系。
用4参数模型拟合剂量反应曲线：
Figure BDA0002931753920001051
其中顶部和底部是S形曲线的两条渐近线，EC50为相对IC50，并且浓度x采用log-10刻度。为容纳试验误差，允许底部降低至-20％，并且允许顶部升高至120％。模型的拟合误差通过
Figure BDA0002931753920001052
进行衡量，其中EC50的标准误差为50。一般而言，对于视为可接受的模型，此类拟合误差应小于40％。曲线下拟合面积(AUC)通过下式进行计算：
Figure BDA0002931753920001053
其中a＝log(3,10)并且b＝log(30000,10)。下表提供了各个细胞系的AUC数据。
细胞系的药效结果总结
Figure BDA0002931753920001054
Figure BDA0002931753920001061
Figure BDA0002931753920001071
Figure BDA0002931753920001081
Figure BDA0002931753920001091
Figure BDA0002931753920001101
Figure BDA0002931753920001111
Figure BDA0002931753920001121
Figure BDA0002931753920001131
Figure BDA0002931753920001141
Figure BDA0002931753920001151
Figure BDA0002931753920001161
Figure BDA0002931753920001171
Figure BDA0002931753920001181
Figure BDA0002931753920001191
Figure BDA0002931753920001201
Figure BDA0002931753920001211
Figure BDA0002931753920001221
Figure BDA0002931753920001231
Figure BDA0002931753920001241
研究的406个癌症细胞系包括73个血液肿瘤细胞系和333个实体瘤细胞系。血液和实体瘤细胞系的反应明显不同(Welch的t检验P值＝2.3e-16，图1)。分别对血液肿瘤和实体瘤进行分析。在实体瘤细胞系中，不同肿瘤类型之间的平均AUC无显著差异(单向ANOVA P值＝0.54，图2)。综合考虑所有实体瘤细胞系。
在406个细胞系中，311个细胞系具有基因表达数据，308个细胞系具有基因拷贝数数据，并且286细胞系在1561个基因中检测到突变状态。在血液肿瘤细胞系中，分别有57、56和54个细胞系具有表达、拷贝数和突变数据。在实体瘤细胞系中，分别有254、252和232个细胞系具有表达、拷贝数和突变数据。
造血系统癌症的生物标记物的发现
在去除低表达细胞系比例高(>90％的细胞系的表达水平<5)并且表达变异低的基因后，保留12,822个基因进行相关性分析。将基因拷贝数转换为整数(CN<0.5时，转换为0；CN<1.5时，转换为1；CN<2.5时，转换为2；CN<3.5时，转换为3；CN<4.5时，转换为4；CN≥4.5时，转换为5)。将CN≥4的基因定义为扩增，并且将CN＝0的基因定义为缺失。KIAA0125在18个细胞系中得到扩增，并且扩增后和未扩增的细胞系具有明显不同的平均AUC(Welch的t检验P值＝0.043，图4)。缺失和未缺失HLA-B和HLA-C基因的细胞系也具有明显不同的平均AUC(Welch的t检验P值<0.05，图5)。
根据每个基因的突变状态将细胞系分为2组，至少4个细胞系中有12个基因发生了突变。在突变型和野生型细胞系之间，无基因具有明显不同的AUC。
使用所有基因进行基因集合富集分析(GSEA)。相关基因在5条途径中发生富集(名义P值<0.01)。
14个基因的mRNA表达水平与AUC之间的Spearman等级相关性P值小于1e-4(或|R|>0.493)。下表显示了造血系统癌症的14种生物标记物标记基因。利用这14个基因对57个细胞系进行聚类分析，结果将它们分为两组，平均AUC分别为3.11和2.56(图3)。
造血系统癌症的生物标记物
Figure BDA0002931753920001251
Figure BDA0002931753920001261
实体瘤细胞系中的生物标记物的发现
对254个实体瘤细胞系进行AUC的Z得分归一化。将归一化值大于0.5(对应于AUC>3.49)的细胞系定义为不敏感，并且将归一化值小于-0.5(对应于AUC<3.05)的细胞系定义为敏感。获得了77个敏感的实体瘤细胞系和89个不敏感的实体瘤细胞系。将这166个细胞系随机分为2个数据集：训练集，其包含52个敏感细胞系和60个不敏感的细胞系；和测试集，其包含25个敏感细胞系和29个不敏感的细胞系。
在训练组中，去除低表达细胞系比例高(>90％的细胞系的表达水平<5)的基因后，保留13,032个基因。258个基因的表达与AUC显著相关(Spearman相关性P值<0.001)，从中选择9个基因(见下表)作为标记基因。
实体瘤癌症的生物标记物
Figure BDA0002931753920001262
Figure BDA0002931753920001271
使用这9个基因在训练集中得到的预测结果表明，67个细胞系中的61个(亚组的概率>0.8)得到正确预测，5个细胞系的预测结果错误，并且45个细胞系未能获得其预测结果(任一组的概率均<0.8，表明无法可信地确定)。在测试组中，28个细胞系中的23个(子组中的概率>0.8)得到正确预测，5个细胞系的预测结果错误，并且26个细胞系未能获得预测结果。在训练组和测试组中，药物反应预测的准确度分别为91％(图6)和82.1％(图7)。如果将训练集和测试集相结合，则准确度为88.4％。
将基因拷贝数转换为整数(CN<0.5时，转换为0；CN<1.5时，转换为1；CN<2.5时，转换为2；CN<3.5时，转换为3；CN<4.5时，转换为4；CN≥4.5时，转换为5)。将CN＝0的基因定义为缺失，并且将CN≥4的基因定义为扩增。在缺失和未缺失细胞系之间，14个基因(Welch的t检验P值<0.01)具有显著不同的平均AUC。在扩增后和未扩增的细胞系之间，84个基因的平均AUC显著不同(Welch的t检验P值<1e-5)。这些基因聚集在20p12和20p13的细胞带中。这些细胞带中区域的扩增可能与药物反应相关。
根据每个基因的突变状态将细胞系分为2组，至少4个细胞系中有193个基因发生了突变。对于15个基因，突变型和野生型细胞系的平均AUC显著不同(Welch的t检验P值<0.05)。对254个实体瘤细胞系进行基因集合富集分析(GSEA)。相关基因在37条通路中发生富集(名义P值<0.01)。
本领域的技术人员将认识到，基因的变体存在多个登录号，并且可参见公开的数据库。因此，不希望仅受登录号和相关序列的束缚，将上述造血系统癌症和实体瘤癌症的基因表中覆盖率达75％或更高的基因变体视为同义序列。
实例3：ATF4通路
激活转录因子4(ATF4)是多种细胞过程中基因表达的适应和调控必不可少的基因的主控调节物。
ATF4编码转录因子cAMP反应元件结合蛋白2(CREB-2)。ATF4的诱导是由四种激酶之一在Ser51残基处的翻译起始因子eIF2α的磷酸化决定。eIF2α的磷酸化减少了eIF2α:GTP:tRNAmet三元复合物的形成。三元复合物的减少导致43S预起始复合物形成的减少和帽依赖性mRNA翻译，同时包括ATF4的mRNA翻译也随之增加(图8)。
诱导ATF4以响应多种细胞应激，包括氧化、营养物和内质网(ER)应激。重要的是，细胞应激是多种疾病(包括乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌)的标志。通过翻译因子eIF2α在残基Ser51处的磷酸化诱导ATF4，诱导有助于肿瘤生存的变化。ATF4协调转录程序，改善营养物的利用和运输，并且提高GADD34的表达，从而减少eIF2α的磷酸化并且恢复正常蛋白质的合成。因此，短暂的ATF4激活可能有助于肿瘤生存。ATF4是一种引人关注的新型癌症治疗靶点。
但是，观察到的持久性升高的eIF2α磷酸化和ATF4诱导将激活生长停滞和促凋亡通路，从而削弱了ATF4激活的适应性。ATF4的关键靶点是转录因子C/EBP同源蛋白(CHOP/DDIT3)。CHOP通过增加TRB3和BIM等促凋亡基因的表达来调节细胞凋亡，同时减少抗凋亡基因诸如Bcl-2、XIAP和Mcl1的表达。下表显示了ATF4通路中的基因。ATF4的药理激活提供了一种靶向常见的致癌通路的方法，可提供改善的抗癌疗法。
ATF4通路基因和登录号
Figure BDA0002931753920001281
Figure BDA0002931753920001291
BTM化合物的抗增殖活性。在一组99个细胞系中，对化合物A197和化合物B19的抗增殖活性与4EGI-1(已知的癌细胞生长抑制剂)进行比较。方法：测试一组96种肿瘤细胞系和3种正常细胞系对供试化合物的敏感性。在标准培养基中培养细胞系，然后将其以所需的接种密度移入96孔板中。在化合物测试之前，使细胞适应24小时。在DMSO中制备浓度为20mM的化合物储备液。为绘制剂量反应曲线，将化合物在DMSO中连续稀释，然后使用TecanD300e数字分配器将其分配到平板孔中。最终DMSO浓度为0.15％。孵育72小时后，根据制造商说明(Promega)，使用CellTiter-
Figure BDA0002931753920001293
方案确定细胞数量。在该测定中，ATP为细胞数量的替代物。通过比较未经处理的细胞与处理后的细胞并且计算保留的信号百分比，来确定化合物的活性。化合物活性以最大功效水平的EC50值来衡量，并且利用这两者来计算活性范围。下表提供了数据样本中活性的比较。
4EGI-1和示例性化合物的抗增殖活性
Figure BDA0002931753920001292
Figure BDA0002931753920001301
总体而言，化合物A197和化合物B19的功效比4EGI-1高50-100倍。化合物A197和化合物B19在40％的供试细胞系中有活性(IC50<2μM)，其中90％的造血肿瘤系有反应，并且28％的实体瘤细胞系有反应。在实体瘤细胞系中，80％的NSCLC、37％的结直肠癌和40％的肉瘤细胞系有反应。乳腺癌和黑色素瘤细胞系对这些化合物基本无反应(尽管存在某些此类细胞系有活性的实例)。在有反应的细胞系中，对于许多化合物，化合物A197和化合物B19的活性范围为0.1-2μM。肿瘤类型之间存在区别：所有有反应的肿瘤细胞系均发生G1生长停滞，但是仅在造血肿瘤细胞系(具体地，B细胞淋巴瘤)中观察到凋亡(数据未显示)。重要的是，原代二倍体细胞系(例如，人脐静脉内皮细胞和正常人肺成纤维细胞(NHLF))测试结果呈阴性。
化合物A197的药代动力学特性测量CD-1小鼠单次经口给药后血浆中的化合物A197水平并且与单次静脉内给药进行比较，以评估基本的药代动力学参数。将A197以10mL/kg的剂量溶于1％NMP、0.3％Tween-80和0.5％甲基纤维素中。在化合物给药后30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h和48h，通过尾静脉采血。数据列于下表中。在6h时观察到血药tmax。估计生物利用度和半衰期分别为59％和5.6h。
Figure BDA0002931753920001311
分别采用10、20、40、150和300mg/kg化合物A197执行单次剂量递增的小鼠药代动力学(PK)实验。通过经口管饲或通过静脉注射，给予雌性CD-1小鼠(体重20-30克)剂量为10mL/kg的溶于1％NMP、0.3％Tween-80和0.5％甲基纤维素中的A197。在化合物给药后30min、1h、3h、5h、7h、24h和48h，通过尾静脉采血，置于K2EDTA管中。用5μL0.1％甲酸和1％甲酸铵的甲醇溶液酸化接受A197给药的动物的血浆(5μL)，以使蛋白质发生沉淀并且使血浆脱脂。将材料在1000x下离心，然后在真空下干燥120μL上清液样本。将脱蛋白和脱脂后的残留物重悬于200μL 1％甲酸铵的甲醇溶液中，并且重复离心和干燥过程。然后将干燥后的材料重悬于100μL 2份甲醇:1份乙腈:1份水的混合物中。然后将10μL该材料的样品进样至连接到TSQ Vantage LC/MS系统的Xbridge C18 2.5μM,3x30mm,XP色谱柱进行定量分析。该实验的结果表明，在高达300mg/kg的剂量下观察到剂量比例(图9；对于化合物B19，观察到类似的结果)。PK数据表明，化合物A197和化合物B19具有适合每天给药一次的类药PK特性。
在人异种移植模型中证明的功效
在PK研究中获得阳性结果后，在人类肿瘤的鼠异种移植模型中对化合物A197和化合物B19进行评估。使用KRAS突变的结直肠癌细胞系HCT-116，在人肿瘤异种移植模型中测试化合物A197。在裸鼠(HSD:Athymic Nude-Foxn1 nu,Envigo)的右后侧腹皮下接种5×106个HCT-116细胞。然后将动物分期并按肿瘤大小随机分组，以获得包含10只动物的剂量组，其中每只动物的平均肿瘤体积为150mm3。荷瘤小鼠每天一次经口管饲溶媒(5％NMP、15％PEG400、10％Solutol和70％D5W)或剂量浓度为10mL/kg的溶于溶媒中的A197。在人异种移植模型中，使用弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系SU-DHL-10(ATCC)测试化合物B19。在雌性SCID米色小鼠(C.B-17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg-J,Envigo)的右后侧腹皮下接种5×106个细胞。然后将动物分期并按肿瘤大小随机分组，以获得包含10只动物的剂量组，其中每只动物的平均肿瘤体积为150mm3。荷瘤小鼠每天一次经口管饲溶媒(5％NMP、15％PEG400、10％Solutol和70％D5W)或剂量浓度为10mL/kg的溶于溶媒中的B19。数据清晰地展示了这两种化合物在造血系统癌症和实体瘤中的抗肿瘤活性(图10)。化合物B19治疗导致DLBCL肿瘤在第21天出现剂量依赖性且持久的消退(当剂量为10mpk和30mpk时，p<0.01)。化合物A197在该模型中引起相似的回归水平(数据未示出)。化合物A197治疗导致实体瘤模型的生长明显减慢(当剂量为75mpk和30mpk时，p<0.01)。此外，化合物A197治疗的耐受性良好，使用肝功能、代谢和骨髓细胞生成的标记物确定无明显的毒性迹象(数据未示出)。
作用机制筛选执行一系列广泛的高容量成像、转录组学、代谢组学和CRISPR KO筛选，以将化合物A197的活性与可能的作用机制联系起来。所有研究的数据汇总于下表中。这些筛选的结果包括两项值得注意的观察结果。转录组分析的结果表明，化合物A197诱导了ATF4通路。其次，化合物A197诱导肿瘤细胞中的氧化还原(GSH下降)、能量(ATP/AMP比率下降)和TCA循环中间体(异柠檬酸盐/乌头酸盐减少)发生特异性变化，但不引起NHLF(正常人肺成纤维细胞)细胞发生特异性变化。
化合物分析筛选和结果。
Figure BDA0002931753920001321
Figure BDA0002931753920001331
化合物诱导ATF4介导的基因表达谱。
ATF4激活与ER应激以及相关TF的ATF6、ERN1和XBP1的激活紧密相关。为确定每种转录因子的作用，选择一组15个基因来评估对相关ATF4及其他转录因子的反应的特异性。基于在不存在特定基因的情况下的基因缺失研究的使用，已证明所选基因需要特定的转录因子(例如，ATF6的基因缺失在很大程度上消除了ER应激诱导剂诸如衣霉素对HSPA6的诱导，而ATF4缺失则不具备如此如此突出的效果)。细胞周期靶点也包括在基因组合中，因为数据显示了对通过G1的进展的离散效应。这些基因可通过多种方式进行调控，从而反映出化合物作用的结果：细胞周期停滞。
Figure BDA0002931753920001332
Figure BDA0002931753920001341
选择四个细胞系进行基因表达谱分析。选择正常人肺成纤维细胞作为无反应细胞系的示例。选择结直肠癌细胞系HCT-116和慢慢性髓细胞性白血病细胞系HAP1作为对化合物有反应(发生生长停滞)的细胞系的示例。选择弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系SU-DHL-2作为发生生长停滞和凋亡的细胞系。为测量表达基因的水平，将细胞(3×105)接种到6孔组织培养板中，然后培养24小时。24小时后，更换培养基，将其替换为包含最终浓度为5μM的化合物197的培养基。然后将细胞与化合物一起孵育8小时，然后除去培养基，并且根据制造商的说明，使用Qiagen RNAEasy Mini试剂盒处理细胞以分离RNA。简言之，将裂解缓冲液加入每个孔中，然后使用QiaShredder柱进行均质化。将等体积的70％乙醇加入到柱洗脱液中，然后施加至RNAEasy固相分离柱。将该柱洗涤两次以除去片段化DNA，然后用不含RNase的无菌水洗脱RNA。使用NanoDrop核酸定量仪测定RNA回收率。RNA(400μg)用于通过标准方法使用ThermoFisher的试剂和规程形成cDNA。使用标准方法对每个基因进行QPCR分析。基因的探针和引物序列列于下表中；ThermoFisher Scientific是所有测定的供应商。使用三个标准参考基因对数据进行归一化。使用Expression Analysis软件(ThermoFisher)计算相对于载体的基因表达变化。
Figure BDA0002931753920001342
Figure BDA0002931753920001351
化合物197在三个有反应的肿瘤细胞系(HCT-116、HAP-1和SU-DHL-2)中优先诱导ATF4，但不诱导ATF6或IRE1/Xbp1调控的基因，但在原发性NHLF中则无诱导作用(图11)。请注意，CDKN1A(p21/Waf1)mRNA表达随化合物处理而增加。最近的证据表明，CDKN1A表达可能由eIF2α磷酸化进行调控。
处理诱导HCT-116细胞中的eIF2α磷酸化
ATF4诱导的典型通路涉及eIF2α磷酸化。使用蛋白质印迹法测定eIF2α和p-eIF2α的水平。将HCT-116细胞(每孔1.5×105)在12孔组织培养板中进行培养，并且用溶于10％FBS的McCoys完全培养基中的5μM化合物A197处理30min、1h、2h或4h。处理后，除去培养基，用PBS洗涤细胞，然后加入RIPA裂解缓冲液使细胞裂解。然后通过在14,000xg下离心10分钟使细胞裂解物澄清。使用BCA方法测定澄清的裂解物蛋白水平。所有裂解物均用RIPA缓冲液稀释至最终浓度200μg/mL。作为对照，HCT-116细胞缺乏必需氨基酸(EAA)，其通过EIF2AAK4(GCN2)增加了eIF2α磷酸化。将HCT-116细胞按上述方法铺板，但除去培养基，并且替换为Earls平衡盐溶液。裂解物制备的所有后续步骤均与上述步骤相同。化合物处理后30分钟内eIF2α磷酸化的增加表明eIF2激酶已被激活(图12)。
接受化合物A197处理的肿瘤细胞系中细胞总体GSH水平下降治疗性化合物将导致HCT-116、BJAB、SU-DHL-2中的细胞总体谷胱甘肽呈剂量依赖性下降，但在NHLF细胞中则无此效应。细胞中GSH的最大下降百分比为43-69％。GSH水平的下降似乎与细胞凋亡无关。IC50与化合物在细胞增殖中的活性一致，表明细胞生长与氧化还原状态之间存在相关性。
化合物A197对细胞总体GSH水平的影响
在收获裂解物之前，将NHLF、BJAB、SU-DHL-2和HCT-116细胞用化合物A197处理4小时。使用发光终点(GSH-Glo,Promega)测定细胞总体谷胱甘肽(GSH)水平。用化合物处理72小时后，使用Cell-Titre Glo测定细胞增殖。显示的所有数据均为三次生物学重复测定的平均值±SD。
Figure BDA0002931753920001361
实例4：ISR和代谢物生物标记物预测肿瘤细胞对本公开的治疗性化合物的抗增殖 反应
对BCL肿瘤细胞系、对治疗性化合物敏感程度不同的6种CRC细胞系以及三种无抗增殖反应的正常原代细胞系进行测试。对化合物A197和B19以及化合物A201a(化合物A197的相对无活性的区域异构体，用作对照)进行测试。在0.01-10μM的浓度范围内对细胞进行测试。在24h和72h时，使用高容量细胞成像来确定细胞增殖和细胞凋亡程度。使用QPCR对8h、24h和72h时收获的RNA样本进行基因RNA分析。代谢物分析的采样发生在1h和6h时，与之前的工作保持一致，以证明其对ATP/AMP比和GSH水平的影响。
用热乙醇提取ATP和AMP，并且利用LC-MS进行定量分析。使用GSH-Glo(Promega)测量GSH。使用共聚焦显微镜检查经JC1或TMRE染色的细胞的线粒体形态和线粒体膜电位。使用粘附的CML细胞系HAP1、CRC肿瘤系和NHLF进行线粒体染色研究。暴露时间范围为30分钟至72小时。对于每个数据点，采集的所有实验数据均为三个生物学重复测定结果和技术重复测定结果。
化合物介导肿瘤中的生物标记物所发生的变化(但正常细胞系中的生物标记物无变化)可用作化合物活性的药效学标记物，但不能用作化合物功效的替代物。基因反应或代谢产物特征与抗增殖活性之间的相关性(敏感性和特异性>70％)将提供足够的预后价值的初步证据，以将筛查扩展至更多细胞系。
可评估其他转录本或代谢物标记物，以改善结果，增加筛选的细胞数量。
实例5：与治疗性化合物的抗增殖反应相关联的转录组学和代谢组学功能通路及 生物标记物
通过分析有反应的KRAS突变体(HCT-116,LoVo)与无反应的KRAS突变体(SW480)CRC细胞系中的全局基因表达谱和代谢物特征，鉴定与对单一活性治疗性化合物的功能性反应相关联的生物标记物。比较对照包括溶媒和阴性对照化合物。处理8h和24h后，使用一种浓度的化合物制备样本。使用RNASeq确定全局基因表达谱。使用热乙醇提取以制得代谢物分析样本，然后利用LC-MS检测代谢物。所有数据点均包括三次生物学重复测定结果。通过比较每个时间点对溶媒的反应，使用标准统计方法分析数据。
鉴定存在于有反应的细胞系中但不存在于无反应的细胞系中的RNA或代谢物生物标记物。在更广泛的CRC细胞系中进一步评估鉴定出的标记物，并且将其扩展至其他实体瘤类型。
实例6：癌细胞系的细胞活力(IC50)
在用化合物A197、作为参考对照的标准化疗药物(顺铂)和作为培养基溶媒对照的含0.25％(v/v)DMSO的培养基处理后，测定407个癌症细胞系的活力。通过使用CellTiter-
Figure BDA0002931753920001371
细胞活力检测试剂盒(Promega)测得的50％抑制浓度(IC50)确定细胞活力。所有细胞均在标准条件(温度37℃，5％CO2，湿度95％)下在添加有10-15％胎牛血清的培养基中进行培养。
首先将CellTiter-
Figure BDA0002931753920001381
缓冲液解冻并平衡至室温，以启动实验。冻干的CellTiter-
Figure BDA0002931753920001382
底物也平衡至室温。将冻干底物用CellTiter-
Figure BDA0002931753920001383
缓冲液复溶以形成CellTiter-
Figure BDA0002931753920001384
试剂。
在对数生长期收获细胞，计数，并且使用培养基将细胞浓度调节至4.44×104个细胞/mL。如图所示，将90μL细胞悬液加入板A和B中，使最终细胞密度达到4×103个细胞/孔。
T0板读数的板图(板A)
Figure BDA0002931753920001385
供试化合物和参考对照的板图(板B)
Figure BDA0002931753920001386
E：包含完全培养基或PBS的空孔
M：培养基对照(空白对照)
N：溶媒对照：含0.25％(v/v)DMSO的培养基
C1-C9：九种浓度水平的供试品
使细胞生长过夜；第二天，通过向板A的每个孔中添加10μL培养基以获得T0读数。使平板在室温下平衡30分钟，然后将50μL CellTiter-
Figure BDA0002931753920001391
试剂加入每个孔中。将内容物在轨道摇床上混合5分钟以诱导细胞裂解。将平板孵育20分钟，使发光信号稳定，然后记录T0发光。
首先制备10倍浓度的化合物A197溶液以获得9个剂量水平，测定供试化合物和参考对照(板B)的IC50。还制得10倍顺铂的参考对照溶液。将化合物A197和顺铂分配在板B的适当的孔中，药物浓度分为三份。将测试板B在37℃和5％CO2的加湿培养箱中孵育96h。
孵育后，将板在室温下平衡30分钟。向板的各个孔中加入CellTiter-
Figure BDA0002931753920001392
(50μL)，并且将其内容物在轨道摇床上混合5分钟以诱导细胞裂解。使发光信号在室温下稳定20分钟，然后记录发光。
使用剂量反应曲线计算IC50(EC50)，利用非线性回归模型对S型剂量反应进行拟合。存活率通过下式进行计算：
存活率(％)＝(Lum供试品-Lum培养基对照)/(Lum未经处理-Lum培养基对照)×100％。
根据统计软件(GraphPad Prism 5.0)生成的剂量反应曲线计算绝对IC50(EC50)。表6-1至表6-16提供了所测试的细胞系的IC50和最大抑制率。
第1批15个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001393
Figure BDA0002931753920001401
第2批18个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001402
第3批23个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001411
第4批17个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001421
第5批20个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001422
Figure BDA0002931753920001431
表6-6.第6批33个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001432
Figure BDA0002931753920001441
Figure BDA0002931753920001451
第7批16个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001452
Figure BDA0002931753920001461
第8批15个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001462
第9批30个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001463
Figure BDA0002931753920001471
Figure BDA0002931753920001481
第10批39个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001482
Figure BDA0002931753920001491
第11批31个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001492
Figure BDA0002931753920001501
Figure BDA0002931753920001511
第12批34个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001512
Figure BDA0002931753920001521
第13批29个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001522
Figure BDA0002931753920001531
Figure BDA0002931753920001541
第14批34个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001542
Figure BDA0002931753920001551
第15批45个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001552
Figure BDA0002931753920001561
Figure BDA0002931753920001571
第16批7个细胞系中的绝对IC50和最大抑制率总结
Figure BDA0002931753920001572
Figure BDA0002931753920001581
实例7：FAM210B表达调节本公开的化合物对ATF4的诱导
进一步研究了在实例2中鉴定为造血系统癌症和实体瘤癌症的生物标记物的FAM210B。
对来自Protein Atlas的数据的分析结果表明，低水平的FAM210B蛋白质与实体瘤中使用常规疗法时的不良疗效相关(图13)。如图14所示，实体瘤的FAM210B CCLE表达数据与AUC具有良好的相关性(参见例如实例2)(实体瘤的回归系数/Spearman相关性R值＝0.43)；但是，造血系统肿瘤的FAM210B表达与AUC无关。此外，细胞系分析结果表明，造血系统肿瘤中FAM210B的表达相对于实体瘤显著降低(图15)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤表现出最低的FAM210B表达水平。
本发明人已经确定，FAM210B是预测实体瘤对本公开的化合物诸如化合物A197和B19的反应的主要标记物。如图16所示，两个基因(FAM210B和NUDT2)占预测对本公开的化合物有反应的分区的大部分。
FAM210B转染的细胞减少了化合物B5介导的ATF4诱导
用表达tGFP或FAM210B-GFP的载体转染HCT-116细胞。48h后，用3mM化合物B5对细胞进行处理。经药物处理4h后，将细胞固定、渗透化，并且通过免疫荧光(IF)测定ATF4水平，通过检测GFP来测定FAM210B水平。根据中值ATF4蛋白表达对细胞进行分箱，并且相对于FAM210B-tGFP的水平进行归类。如图17和图18所示，ATF4表达随FAM210B表达的增加呈剂量依赖性下降。这些结果表明，化合物B5对ATF4的诱导受HCT-116细胞中的FAM210B表达的抑制，并且展示了FAM210B表达对化合物B5介导的ATF4基因诱导的剂量依赖性影响。
FAM210B效应的选择性
FAM210B表达不影响衣霉素、亚砷酸盐或营养物吸收对ATF4的诱导(见图8)。对ATF4诱导的其他通路无影响，表明与导致eIF2a磷酸化的至少以下两条通路缺乏相互作用：PERK和GCN2。缺乏与亚砷酸盐介导的ATF4表达的相互作用，表明化合物B5不能通过激活HRI而起作用。
后续研究表明，PERK抑制剂不影响化合物B5介导的ATF4的诱导，表明ER应激对于本公开的化合物的活性无作用。
HRI和PRK通路在ATF4诱导中的作用可通过敲低研究来证实。
总体而言，数据表明，FAM210B表达唯一调控本公开的治疗性化合物对ATF4的诱导。
本公开进一步提供了以下枚举实施例，这些实施例可以任何数量以及在技术上或逻辑上不矛盾的任何方式组合以形成本公开的其他实施例。
实施例1.一种用于治疗人类个体的癌症的方法，该方法包括：
测定癌症的多个基因的表达水平；
测定与参考细胞中所述多个基因的表达水平相比的基因表达倍数变化；以及
如果关于第一数量的所述多个基因的所述基因表达倍数变化是显著的，则向人类个体施用有效量的本公开的治疗性化合物，该第一数量为五或更多。
实施例2.根据实施例1所述的方法，其中癌症为造血系统癌症。
实施例3.根据实施例2所述的方法，其中造血系统癌症为慢性骨髓增生性肿瘤。
实施例4.根据实施例2所述的方法，其中造血系统癌症为淋巴瘤。
实施例5.根据实施例4所述的方法，其中淋巴瘤为伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、“双打击”淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤或血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL)。
实施例6.根据实施例2所述的方法，其中造血系统癌症为白血病。
实施例7.根据实施例6所述的方法，其中白血病为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病(急性双表型白血病和真性红细胞增多症)或急性和慢性T细胞和B细胞白血病。
实施例8.根据实施例2所述的方法，其中造血系统癌症为浆细胞肿瘤。
实施例9.根据实施例8所述的方法，其中浆细胞肿瘤为多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤或慢性骨髓增生性肿瘤。
实施例10.根据实施例2-9中任一项所述的方法，其中参考细胞为人类个体的非癌细胞(例如，与造血系统癌症属于同一类型)。
实施例11.根据实施例2-9中任一项所述的方法，其中参考细胞为来自不同人的非癌细胞(例如，与造血系统癌症属于同一类型)。
实施例12.根据实施例2-9中任一项所述的方法，其中参考细胞为来自细胞系的非癌细胞(例如，与造血系统癌症属于同一类型)。
实施例13.根据实施例2-9中任一项所述的方法，其中参考细胞为来自细胞系的对所述治疗性化合物的IC50为至少30μM的细胞(例如，与造血系统癌症属于同一类型)。
实施例14.根据实施例2-13中任一项所述的方法，其中至少1.5倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
实施例15.根据实施例2-13中任一项所述的方法，其中至少2倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
实施例16.根据实施例2-13中任一项所述的方法，其中至少3倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
实施例17.根据实施例2-16中任一项所述的方法，其中所述多个基因选自CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3和KIF13B。
实施例18.根据实施例17所述的方法，其中第一数量为七或更多，例如，八或更多、九或更多、或者十或更多。
实施例19.根据实施例17所述的方法，其中第一数量为十一或更多、十二或更多、或者十三或更多。
实施例20.根据实施例17-19中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为CASP10(例如，其中CASP10为第一数量的基因中的一个)。
实施例21.根据实施例17-20中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为TMED1(例如，其中TMED1为第一数量的基因中的一个)。
实施例22.根据实施例17-21中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为PPP1CC(例如，其中PPP1CC为第一数量的基因中的一个)。
实施例23.根据实施例17-22中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为TMEM59(例如，其中TMEM59为第一数量的基因中的一个)。
实施例24.根据实施例17-23中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为BRD7(例如，其中BRD7为第一数量的基因中的一个)。
实施例25.根据实施例17-24中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为CYB561(例如，其中CYB561为第一数量的基因中的一个)。
实施例26.根据实施例17-25中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为FAM210B(例如，其中FAM210B为第一数量的基因中的一个)。
实施例27.根据实施例17-26中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为NDRG1(例如，其中NDRG1为第一数量的基因中的一个)。
实施例28.根据实施例17-27中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为CTSB(例如，其中CTSB为第一数量的基因中的一个)。
实施例29.根据实施例17-28中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为MMAB(例如，其中MMAB为第一数量的基因中的一个)。
实施例30.根据实施例17-29中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为SETDB2(例如，其中SETDB2为第一数量的基因中的一个)。
实施例31.根据实施例17-30中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为VPS37B(例如，其中VPS37B为第一数量的基因中的一个)。
实施例32.根据实施例17-31中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为ELL3(例如，其中ELL3为第一数量的基因中的一个)。
实施例33.根据实施例17-32中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为KIF13B(例如，其中KIF13B为第一数量的基因中的一个)。
实施例34.根据实施例17所述的方法，其中第一数量为十四。
实施例35.根据实施例1所述的方法，其中癌症为实体瘤癌症。
实施例36.根据实施例35所述的方法，其中实体瘤癌症为肾上腺癌、胆管癌、骨癌或肌肉癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、眼癌、头颈癌(例如鼻癌、舌癌、甲状腺癌或颌下腺癌)、肾癌、肝癌、大肠癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌、神经系统癌、卵巢癌、胰腺癌、胎盘癌、前列腺癌、皮肤癌、小肠癌、胃癌或子宫癌。
实施例37.根据实施例35所述的方法，其中实体瘤癌症为软组织癌。
实施例38.根据实施例35-37中任一项所述的方法，其中参考细胞为人类个体的非癌细胞(例如，与实体瘤癌症属于同一类型)。
实施例39.根据实施例35-38中任一项所述的方法，其中参考细胞为另一不同人的非癌细胞(例如，与实体瘤癌症属于同一类型)。
实施例40.根据实施例35-38中任一项所述的方法，其中参考细胞为来自细胞系的非癌细胞(例如，与实体瘤癌症属于同一类型)。
实施例41.根据实施例35-38中任一项所述的方法，其中参考细胞为来自癌细胞系的对所述治疗性化合物的IC50为至少30μM的细胞(例如，与实体瘤癌症属于同一类型)。
实施例42.根据实施例35-41中任一项所述的方法，其中至少1.5倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
实施例43.根据实施例35-41中任一项所述的方法，其中至少2倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
实施例44.根据实施例35-41中任一项所述的方法，其中至少3倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
实施例45.根据实施例35-44中任一项所述的方法，其中所述多个基因选自由以下项组成的组：LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8和STX16。
实施例46.根据实施例45所述的方法，其中第一数量为五或更多，例如六或更多。
实施例47.根据实施例45所述的方法，其中第一数量为七或更多,例如八或更多。
实施例48.根据实施例45-47中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为LAMC3(例如，其中LAMC3为第一数量的基因中的一个)。
实施例49.根据实施例45-48中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为FAM210B(例如，其中FAM210B为第一数量的基因中的一个)。
实施例50.根据实施例45-49中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为SENP8(例如，其中SENP8为第一数量的基因中的一个)。
实施例51.根据实施例45-50中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为ITGB3BP(例如，其中ITGB3BP为第一数量的基因中的一个)。
实施例52.根据实施例45-51中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为NUDT2(例如，其中NUDT2为第一数量的基因中的一个)。
实施例53.根据实施例45-52中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为HNRNPCL1(例如，其中HNRNPCL1为第一数量的基因中的一个)。
实施例54.根据实施例45-53中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为C20orf43(例如，其中C20orf43为第一数量的基因中的一个)。
实施例55.根据实施例45-54中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为FRMD8(例如，其中FRMD8为第一数量的基因中的一个)。
实施例56.根据实施例45-55中任一项所述的方法，其中所述多个基因中的至少一个为STX16(例如，其中STX16为第一数量的基因中的一个)。
实施例57.根据实施例45所述的方法，其中第一数量为九。
实施例58.一种用于治疗人类个体的造血系统癌症的方法，该方法包括
测定造血系统癌症的KIAA0125基因拷贝数；以及
如果基因拷贝数为至少第二数量，则向人类个体施用有效量的本公开的治疗性化合物，其中第二数量为至少2。
实施例59.根据实施例58所述的方法，其中第二数量为至少4。
实施例60.根据实施例58或实施例59所述的方法，其中造血系统癌症如实施例3-9中任一项所述。
实施例61.一种用于治疗人类个体的造血系统癌症的方法，所述方法包括测定造血系统癌症的HLA-B和/或HLA-C基因拷贝数；以及
如果基因拷贝数不超过第三数量,向人类个体施用有效量的本公开的治疗性化合物，其中第三数量不超过0.40。
实施例62.根据实施例61所述的方法，其中第三数量不超过0.1或不超过0.07。
实施例63.根据实施例61或实施例62所述的方法，其中造血系统癌症如实施例3-9中任一项所述。
实施例64.一种用于确定癌症是否对本公开的治疗性化合物有反应的方法，该方法包括：
测定所述癌症的多个基因的表达水平；
测定与参考细胞中所述一个或多个基因的表达水平相比的基因表达倍数变化；以及
如果关于第一数量的所述多个基因的基因表达倍数变化是显著的,鉴定为癌症可能对治疗性化合物有反应，其中第一数量为五或更多。
实施例65.根据实施例64所述的方法，其中癌症为造血系统癌症(例如，如关于实施例3-9中任一项所述)，并且其中方法按照实施例10-34中任一项所述来执行。
实施例66.根据实施例64所述的方法，其中癌症为实体瘤癌症(例如，如关于实施例36和37中任一项所述)，并且其中方法按照实施例38-57中任一项所述来执行。
实施例67.一种用于确定造血系统癌症(例如，如实施例3-9中任一项所述)是否对本公开的治疗性化合物有反应的方法，该方法包括
测定所述造血系统癌症的KIAA0125基因拷贝数；以及
如果基因拷贝数为至少第二数量，则鉴定为癌症可能对治疗性化合物有反应，其中第二数量为至少2。
实施例68.根据实施例67所述的方法，其中第二数量为至少4。
实施例69.一种用于确定造血系统癌症(例如，如实施例3-9中任一项所述)是否对本公开的治疗性化合物有反应的方法，该方法包括
测定所述造血系统癌症的HLA-B和/或HLA-C基因拷贝数；以及
如果基因拷贝数不超过第三数量，则鉴定为癌症可能对治疗性化合物有反应，其中第三数量不超过0.10。
实施例70.根据实施例69所述的方法，其中第三数量不超过0.07。
实施例71.一种用于治疗人类个体的癌症的方法，该方法包括向所述人类个体施用有效量的本公开的治疗性化合物。
实施例72.根据实施例71所述的方法，其中癌症为造血系统癌症(例如，如关于实施例3-9中任一项所述)，该造血系统癌症与参考细胞相比表现出关于选自以下项的第一数量的多个基因的显著基因表达倍数变化：CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3和KIF13B，其中第一数量为至少五。
实施例73.根据实施例72所述的方法，其中测定基因表达倍数变化的详细信息如实施例10-34中任一项所述。
实施例74.根据实施例71所述的方法，其中癌症为实体瘤癌症(例如，如关于实施例36和37中任一项所述)，该实体瘤癌症与参考细胞相比表现出关于选自以下项的第一数量的多个基因的显著基因表达倍数变化：LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8和STX16，其中第一数量为至少五。
实施例75.根据实施例74所述的方法，其中测定基因表达倍数变化的详细信息如实施例38-57中任一项所述。
实施例76.根据实施例71所述的方法，其中癌症为造血系统癌症，该造血系统癌症表现出的HLA-B和/或HLA-C基因拷贝数不超过0.10(例如，不超过0.07)，例如其中造血系统癌症如实施例3-9中任一项所述。
实施例77.根据实施例71所述的方法，其中癌症为造血系统癌症，该造血系统癌症表现出的KIAA0125基因拷贝数为至少2(例如，至少4)，例如其中造血系统癌症如实施例3-9中任一项所述。
实施例78.一种用于使用本公开的治疗性化合物治疗人类个体的实体瘤癌症的方法，该方法包括：
测定癌症的FAM210B表达水平；
测定与参考细胞中的FAM210B表达水平相比的FAM210B表达倍数变化；以及
如果FAM210B表达倍数变化显著，并且如果癌症中的FAM210B表达低于参考细胞中的FAM210B表达，则向人类个体施用有效量的治疗性化合物。
实施例79.一种用于治疗人类个体的实体瘤癌症的方法，该方法包括向人类个体施用有效量的本公开的治疗性化合物，与参考细胞中FAM210B的表达水平相比实体瘤癌症表现出显著的FAM210B表达倍数变化，该癌症中的FAM210B表达低于参考细胞中的FAM210B表达。
实施例80.一种用于确定实体瘤癌症是否对本公开的治疗性化合物有反应的方法，该方法包括：
测定所述癌症的FAM210B表达水平；
测定与参考细胞中的FAM210B表达水平相比的FAM210B表达倍数变化；以及
如果FAM210B表达倍数变化显著，并且如果癌症中的FAM210B表达低于参考细胞中的FAM210B表达，则鉴定为该癌症可能对治疗性化合物有反应。
实施例80.根据实施例78-80中任一项所述的方法，其中实体瘤癌症为肾上腺癌、胆管癌、骨癌或肌肉癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、眼癌、头颈癌(例如鼻癌、舌癌、甲状腺癌或颌下腺癌)、肾癌、肝癌、大肠癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌、神经系统癌、卵巢癌、胰腺癌、胎盘癌、前列腺癌、皮肤癌、小肠癌、胃癌或子宫癌。
实施例81.根据实施例78-80中任一项所述的方法，其中实体瘤癌症为软组织癌。
实施例82.根据实施例78-81中任一项所述的方法，其中参考细胞为人类个体的非癌细胞(例如，与实体瘤癌症属于同一类型)。
实施例83.根据实施例78-81中任一项所述的方法，其中参考细胞为另一不同人的非癌细胞(例如，与实体瘤癌症属于同一类型)。
实施例84.根据实施例78-81中任一项所述的方法，其中参考细胞为来自细胞系的非癌细胞(例如，与实体瘤癌症属于同一类型)。
实施例85.根据实施例78-81中任一项所述的方法，其中参考细胞为来自癌细胞系的对所述治疗性化合物的IC50为至少30μM的细胞(例如，与实体瘤癌症属于同一类型)。
实施例86.根据实施例78-85中任一项所述的方法，其中至少1.5倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
实施例87.根据实施例78-85中任一项所述的方法，其中至少2倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
实施例88.根据实施例78-85中任一项所述的方法，其中至少3倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
实施例89.根据实施例1-88中任一项所述的方法，其中治疗性化合物为具有下式的化合物
Figure BDA0002931753920001671
其中在式(I)中，由“a”表示的环体系定义为芳杂环，可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中
A1A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1A选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
A1B选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1B选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
R1选自由以下项组成的组：
氢，
可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，其各自经1-5个R1E可选地取代，以及
芳基和杂芳基，其各自经1-5个R1E可选地取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F、-C(O)R1F、-C(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)R1F、-C(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)R1F、-C(O)OR1F、-OC(O)R1F、-C(O)SR1F、-SC(O)R1F、-C(S)OR1F、-OC(S)R1F、-C(S)SR1F、-SC(S)R1F、-S(O)1-2OR1F、-OS(O)1-2R1F、-S(O)1-2NR1GR1F、-NR1GS(O)1-2R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基))C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基(C1-C3烷氧基)))C1-C3烷基，并且
每个R1G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L2选自由以下项组成的组：键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自由以下项组成的组：H、CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-CO(NH)CN、
Figure BDA0002931753920001691
Figure BDA0002931753920001692
Figure BDA0002931753920001693
其中
每个R2A独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-(CH2CH2O)2-5-(可选地取代的C1-C3烷基)-以及经1-2个选自以下取代基的基团可选地取代的杂芳基，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且
每个R2B独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基),
或者R2A和R2B与直接结合至两者的氮一起形成杂环烷基，该杂环烷基经1-3个取代基可选地取代，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-；
R3选自由以下项组成的组：
环烷基和杂环烷基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代，并且
芳基和杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代，
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和C1-C3羟烷基，并且
每个R3G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
A4A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4A选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
A4B选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4B选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
R4选自由以下项组成的组：
氢，
可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基，
环烷基和杂环烷基，其各自经1-5个R4E可选地取代，以及
其中
每个R4E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R4F、-SR4F、-S(O)1-2R4F、-OR4F、-NR4GR4F、-C(O)R4F、-C(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)R4F、-C(S)NR4GR4F、-NR1GC(S)R4F、-C(O)OR4F、-OC(O)R4F、B-C(O)SR4F、-SC(O)R4F、-C(S)OR4F、-OC(S)R4F、-C(S)SR4F、-SC(S)R4F、-S(O)1-2OR4F、-OS(O)1-2R4F、-S(O)1-2NR4GR4F、-NR4GS(O)1-2R4F、-OC(O)OR4F、-OC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)OR4F、-NR4GC(O)NR4GR4F、-SC(O)OR4F、-OC(O)SR4F、-SC(O)SR4F、-SC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)SR4F、-OC(S)OR4F、-OC(S)NR4GR4F、-NR4G C(S)OR4F、-NR4GC(S)NR4GR4F、-SC(S)OR4F、-OC(S)SR4F、-SC(S)SR4F、-SC(S)NR4GR4F、-NR4GC(S)SR4F、-NR4GC(NR4G)NR4GR4F和-NR4GS(O)1-2NR4GR4F；
每个R4F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且
每个R4G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L5为-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-；
R5选自由以下项组成的组：
环烷基和杂环烷基，其各自经1-5个R5E可选地取代，以及
芳基和杂芳基，其各自经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F、-NR5GS(O)1-2R5F、-OC(O)OR5F、-OC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)OR5F、-NR5GC(O)NR5GR5F、-SC(O)OR5F、-OC(O)SR5F、-SC(O)SR5F、-SC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)SR5F、-OC(S)OR5F、-OC(S)NR5GR5F、-NR5G C(S)OR5F、-NR5GC(S)NR5GR5F、-SC(S)OR5F、-OC(S)SR5F、-SC(S)SR5F、-SC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)SR5F、-NR5GC(NR5G)NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2NR5GR5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且
每个R5G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
X1选自由以下项组成的组：CRXA、S、O、NRXB和N，并且
X2选自由以下项组成的组：CRXA、S、O、NRXB和N，其中
每个RXA独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、卤素、-CN、氧代、-SF5、-N3、-C(O)RXC、-SRXC、-S(O)1-2RXC、-ORXC、-NRXDRXC，其中每个RXC独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且每个RXD独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个RXB独立地选自由以下项组成的组：H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基和C1-C4烷基-S(O)1-2-；
Z1和Z2独立地选自C和N；
前提条件是X1、X2、Z1和Z2中的至少一个并非C或CRXA；并且
Y为CRY或N，其中RY选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RYC、-SRYC、-S(O)1-2RYC、-ORYC和-NRYDRYC，其中每个RYC独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且每个RYD独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
其中
每个R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基为直链或支链基团；
每个可选地取代的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基未经取代或经1-5个独立地选自以下项的取代基取代：氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R8、-SR8、-S(O)1-2R8、-OR8、-NR9R8、-C(O)NR9R8、-NR9C(O)R8、-C(S)NR9R8、-NR9C(S)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)SR8、-SC(O)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)SR8、-SC(S)R8、-S(O)1-2OR8、-OS(O)1-2R8、-S(O)1- 2NR9R8、-NR9S(O)1-2R8、-OC(O)OR8、-OC(O)NR9R8、-NR9C(O)OR8、-NR9C(O)NR9R8、-SC(O)OR8、-OC(O)SR8、SC(O)SR8、-SC(O)NR9R8、-NR9C(O)SR8、-OC(S)OR8、-OC(S)NR9R8、-NR9C(S)OR8、-NR9C(S)NR9R8、-SC(S)OR8、-OC(S)SR8、-SC(S)SR8、-SC(S)NR9R8、-NR9C(S)SR8、-NR9C(NR9)NR9R8和-NR9S(O)1-2NR9R8，其中
每个R8独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且
每个R9独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个环烷基环，其各自具有3-8个环成员；
每个芳基为苯基或萘基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基都是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
实施例90.根据实施例88所述的方法，其中Y为N。
实施例91.根据实施例88所述的方法，其中化合物具有结构式
Figure BDA0002931753920001761
实施例92.根据实施例88-91中任一项所述的方法，其中L2为键。
实施例93.根据实施例88-91中任一项所述的方法，其中L2为键,-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-。
实施例94.根据实施例89-93中任一项所述的方法，其中Q为-C(O)OH。
实施例95.根据实施例89-93中任一项所述的方法，其中Q选自由以下项组成的组：-C(O)OH、CH2OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、-S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NH-O(C1-C3烷基)、-CO(NH)CN、
Figure BDA0002931753920001771
Figure BDA0002931753920001772
Figure BDA0002931753920001773
其中
每个R2A独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基以及经1-2个选自以下取代基的基团可选地取代的杂芳基，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且
每个R2B独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)，
或者R2A和R2B与直接结合至两者的氮一起形成杂环烷基，该杂环烷基经1-3个取代基可选地取代，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基。
实施例96.根据实施例89-93中任一项所述的方法，其中Q为
-C(O)O(C1-C3烷基)；
-C(O)NR2BR2A，其中R2A为C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基或C1-C3硫代烷基，并且R2B为H或C1-C3烷基；
-C(O)NR2BR2A，其中R2A和R2B与直接结合至两者的氮一起形成杂环烷基，该杂环烷基经1-3个取代基可选地取代，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基；或者
-C(O)NR2BR2A，其中R2A为-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-S(O)1-2(C1-C3氟烷基)或者经1-2个选自以下取代基的基团可选地取代的杂芳基，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且R2B为H或C1-C3烷基。
实施例97.根据实施例89-96中任一项所述的方法，其中R1选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基。
实施例98.根据实施例89-96中任一项所述的方法，其中R1选自由以下项组成的组：未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烯基以及未经取代的C1-C8炔基(例如，甲基、乙基、丙基、丁烯基或丁基)。
实施例99.根据实施例97或实施例98所述的方法，其中A1A和L1B各自为键。
实施例100.根据实施例99中所述的方法，其中A1A-L1A-A1B-L1B-为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
实施例101.根据实施例89-100中任一项所述的方法，其中L3为键。
实施例102.根据实施例89-100中任一项所述的方法，其中L3为可选地取代的C1-C4亚烷基、可选地取代的C1-C4亚烯基或可选地取代的C1-C4亚炔基。
实施例103.根据实施例102，其中L3为经羟基可选地取代的C1-C3亚烷基。
实施例104.根据实施例89-100中任一项所述的方法，其中L3为-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-或-CH2CH2-。
实施例105.根据实施例89-104中任一项所述的方法，其中R3为经1-5个R3E可选地取代的苯基。
实施例106.根据实施例89-104中任一项所述的方法，其中R3为苯基，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例107.根据实施例89-104中任一项所述的方法，其中R3为芳基或杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例108.根据实施例106或实施例107所述的方法，其中芳基未经任何R3E取代。
实施例109.根据实施例89-104中任一项所述的方法，其中R3为经1-5个R3E可选地取代的杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)。
实施例110.根据实施例89-104中任一项所述的方法，其中R3为杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例111.根据实施例89-110中任一项所述的方法，其中R4选自由以下项组成的组：未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烯基和未经取代的C1-C8炔基。
实施例112.根据实施例89-110中任一项所述的方法，其中R4选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基。
实施例113.根据实施例111或实施例112所述的方法，其中A4A、L4B和L4A各自为键。
实施例114.根据实施例113所述的方法，其中A4B为-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-。
实施例115.根据实施例114所述的方法，其中A4B为键。
实施例116.根据实施例89-115中任一项所述的方法，其中L5为键。
实施例117.根据实施例89-115中任一项所述的方法，其中L5为-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH＝CH-、-C≡-、-CH2-或-CH2CH2-。
实施例118.根据实施例89-117中任一项所述的方法，其中R5为芳基(例如，苯基)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的芳基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的杂芳基)、-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的环烷基)、-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R5E可选地取代。
实施例119.根据实施例89-117中任一项所述的方法，其中R5为经1-5个R5E可选地取代的芳基(例如，苯基)。
实施例120.根据实施例89-117中任一项所述的方法，其中R5为杂芳基(例如，异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基、苯并噁唑、吲哚基、嘧啶基)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的芳基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的杂芳基)、-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的环烷基)、-L5C-(经1-5个R5E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R5E可选地取代。
实施例121.根据实施例89所述的方法，其中化合物具有结构式
Figure BDA0002931753920001811
其中
L2选自由以下项组成的组：键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自由以下项组成的组：-C(O)OH、H、CH2OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、CO(NH)CN、
Figure BDA0002931753920001812
Figure BDA0002931753920001813
其中
每个R2A独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基以及经1-2个选自以下取代基的基团可选地取代的杂芳基，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且
每个R2B独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基),
或者R2A和R2B与直接结合至两者的氮一起形成杂环烷基，该杂环烷基经1-3个取代基可选地取代，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基；
A1A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1A选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
A1B选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1B选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
R1选自由以下项组成的组：
可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基，
氢，以及
环烷基和杂环烷基，其各自经1-5个R1E可选地取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F、-C(O)R1F、-C(O)NR1GR1F、-NR1GC(O)R1F、-C(S)NR1GR1F、-NR1GC(S)R1F、-C(O)OR1F、-OC(O)R1F、-C(O)SR1F、-SC(O)R1F、-C(S)OR1F、-OC(S)R1F、-C(S)SR1F、-SC(S)R1F、-S(O)1-2OR1F、-OS(O)1-2R1F、-S(O)1-2NR1GR1F、-NR1GS(O)1-2R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且
每个R1G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-；
R3选自由以下项组成的组：
芳基和杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代，并且
环烷基和杂环烷基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代，
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F、-OC(O)OR3F、-OC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)OR3F、-NR3GC(O)NR3GR3F、-SC(O)OR3F、-OC(O)SR3F、-SC(O)SR3F、-SC(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)SR3F、-OC(S)OR3F、-OC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)OR3F、-NR3GC(S)NR3GR3F、-SC(S)OR3F、-OC(S)SR3F、-SC(S)SR3F、-SC(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)SR3F、-NR3GC(NR3G)NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2NR3GR3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和C1-C3羟烷基，并且
每个R3G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
A4A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4A选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
A4B选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4B选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
R4选自由以下项组成的组：
可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基，
氢，以及
环烷基和杂环烷基，其各自经1-5个R4E可选地取代，
其中
每个R4E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R4F、-SR4F、-S(O)1-2R4F、-OR4F、-NR4GR4F、-C(O)R4F、-C(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)R4F、-C(S)NR4GR4F、-NR1GC(S)R4F、-C(O)OR4F、-OC(O)R4F、-C(O)SR4F、-SC(O)R4F、-C(S)OR4F、-OC(S)R4F、-C(S)SR4F、-SC(S)R4F、-S(O)1-2OR4F、-OS(O)1-2R4F、-S(O)1-2NR4GR4F、-NR4GS(O)1-2R4F、-OC(O)OR4F、-OC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)OR4F、-NR4GC(O)NR4GR4F、-SC(O)OR4F、-OC(O)SR4F、-SC(O)SR4F、-SC(O)NR4GR4F、-NR4GC(O)SR4F、-OC(S)OR4F、-OC(S)NR4GR4F、-NR4GC(S)OR4F、-NR4GC(S)NR4GR4F、-SC(S)OR4F、-OC(S)SR4F、-SC(S)SR4F、-SC(S)NR4GR4F、-NR4GC(S)SR4F、-NR4GC(NR4G)NR4GR4F和-NR4GS(O)1-2NR4GR4F；
每个R4F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且
每个R4G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-；
R5选自由以下项组成的组：
芳基和杂芳基，其各自经1-5个R5E可选地取代，以及
环烷基和杂环烷基，其各自经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F、-NR5GS(O)1-2R5F、-OC(O)OR5F、-OC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)OR5F、-NR5GC(O)NR5GR5F、-SC(O)OR5F、-OC(O)SR5F、-SC(O)SR5F、-SC(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)SR5F、-OC(S)OR5F、-OC(S)NR5GR5F、-NR5G C(S)OR5F、-NR5GC(S)NR5GR5F、-SC(S)OR5F、-OC(S)SR5F、-SC(S)SR5F、-SC(S)NR5GR5F、-NR5GC(S)SR5F、-NR5GC(NR5G)NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2NR5GR5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且
每个R5G独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
Y为N或CRY，其中RY选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)RYC、-SRYC、-S(O)1-2RYC、-ORYC和-NRYDRYC，其中每个RYC独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且每个RYD独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
其中
R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基为直链或支链基团；
每个可选地取代的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基未经取代或经1-5个独立地选自以下项的取代基取代：氧代、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R8、-SR8、-S(O)1-2R8、-OR8、-NR9R8、-C(O)NR9R8、-NR9C(O)R8、-C(S)NR9R8、-NR9C(S)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)SR8、-SC(O)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)SR8、-SC(S)R8、-S(O)1-2OR8、-OS(O)1-2R8、-S(O)1- 2NR9R8、-NR9S(O)1-2R8、-OC(O)OR8、-OC(O)NR9R8、-NR9C(O)OR8、-NR9C(O)NR9R8、-SC(O)OR8、-OC(O)SR8、SC(O)SR8、-SC(O)NR9R8、-NR9C(O)SR8、-OC(S)OR8、-OC(S)NR9R8、-NR9C(S)OR8、-NR9C(S)NR9R8、-SC(S)OR8、-OC(S)SR8、-SC(S)SR8、-SC(S)NR9R8、-NR9C(S)SR8、-NR9C(NR9)NR9R8和-NR9S(O)1-2NR9R8，其中
每个R8独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基，并且
每个R9独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3烷基)和-C(O)O(C1-C3烷基)；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个稠合的芳基或杂芳基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个稠合的芳基或杂芳基环，每个稠合的芳基或杂芳基环环烷基环具有3-8个环成员；
每个可选地取代的芳基为苯基或萘基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个可选地取代的杂芳基为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
实施例122.根据实施例121所述的方法，其中Y为N。
实施例123.根据实施例121或实施例122所述的方法，其中
A1A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L1A选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
A1B选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-，并且
L1B为键。
实施例124.根据实施例123所述的方法，其中A1A、L1A和L1B为键。
实施例125.根据实施例124所述的方法，其中A1B为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
实施例126.根据实施例121-125中任一项所述的方法，其中R1为可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基或可选地取代的C1-C8炔基。
实施例127.根据实施例121-125中任一项所述的方法，其中R1为未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烯基或未经取代的C1-C8炔基，例如甲基、乙基、丙基、丁烯基或丁基。
实施例128.根据实施例121-127中任一项所述的方法，其中L2为键。
实施例129.根据实施例121-128中任一项所述的方法，其中Q为-C(O)OH。
实施例130.根据实施例121-128中任一项所述的方法，其中Q为-C(O)O(C1-C3烷基)；
-C(O)NR2BR2A，其中R2A为C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基或C1-C3硫代烷基，并且R2B为H或C1-C3烷基；
-C(O)NR2BR2A，其中R2A和R2B与直接结合至两者的氮一起形成杂环烷基，该杂环烷基经1-3个取代基可选地取代，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基；或者
-C(O)NR2BR2A，其中R2A为-S(O)1-2(C1-C3烷基)、-S(O)1-2(C1-C3氟烷基)或者经1-2个选自以下取代基的基团可选地取代的杂芳基，这些取代基选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、羟基、氨基、硫基、C1-C3羟烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3硫代烷基和-C(O)C1-C3烷基，并且R2B为H或C1-C3烷基。
实施例131.根据实施例121-130中任一项所述的方法，其中L3为键。
实施例132.根据实施例121-130中任一项所述的方法，其中L3为-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-。
实施例133.根据实施例121-132中任一项所述的方法，其中R3为芳基(例如，苯基)，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例134.根据实施例121-132中任一项所述的方法，其中R3为经1-5个R3E可选地取代的芳基(例如，苯基)。
实施例135.根据实施例121-132中任一项所述的方法，其中R3为杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例136.根据实施例121-135中任一项所述的方法，其中
A4A选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
L4A选自由以下项组成的组：键、未经取代的C1-C4亚烷基、未经取代的C1-C4亚烯基和未经取代的C1-C4亚炔基；
A4B选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-，并且
L4B为键。
实施例137.根据实施例121-135中任一项所述的方法，其中A4A、L4A和L4B为键。
实施例138.根据实施例137所述的方法，其中A4B为键。
实施例139.根据实施例138所述的方法，其中A4B为-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-或-NR6S(O)1-2-。
实施例140.根据实施例121-139中任一项所述的方法，其中R4为可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基或可选地取代的C1-C8炔基，例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
实施例141.根据实施例121-140中任一项所述的方法，其中L5为键。
实施例142.根据实施例121-141中任一项所述的方法，其中R5为经1-5个R5E可选地取代的芳基(例如，苯基)。
实施例143.根据实施例121-141中任一项所述的方法，其中R5为经1-5个R5E可选地取代的杂芳基(例如，异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基)。
实施例144.根据实施例89所述的方法，其中化合物具有结构式
Figure BDA0002931753920001921
其中式(Im)由“a”表示的环体系为芳杂环，
Figure BDA0002931753920001922
可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中
L1选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R1选自由以下项组成的组：
氢，
C1-C8烷基、C1-C8烯基和C1-C8炔基，其各自未经取代或氟化，环烷基和杂环烷基，其各自经1-2个R1E可选地取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F、-NR1GR1F和-C(O)R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R1G独立地选自H和C1-C3烷基；
L2选自由以下项组成的组：键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自由以下项组成的组：H、CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH和CO(NH)CN，其中
每个R2A独立地选自H和C1-C3烷基，并且
每个R2B独立地选自H和C1-C3烷基；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3为芳基和杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R4选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基，
L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R5为芳基或杂芳基，其各自经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
Y为CRY或N，其中RY选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
X1选自由以下项组成的组：CRXA、S、O、NRXB和N，并且
X2选自由以下项组成的组：CRXA、S、O、NRXB和N，其中
每个RXA独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；并且
每个RXB独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基、C1-C4烷基-C(O)-、C1-C4烷基-S(O)1-2-；
Z1和Z2独立地选自C和N；
其中
每个R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个可选地取代的烷基、烯基和炔基都是未经取代的、氟化的或经一个或两个羟基基团取代的；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个环烷基环，其各自具有3-8个环成员；
每个芳基为苯基或萘基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基都是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
实施例145.根据实施例144所述的方法，具有结构式(Io)。
实施例146.根据实施例144或实施例145所述的方法，其中R1选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基以及经1-5个R1E可选地取代的环烷基。
实施例147.根据实施例144-146中任一项所述的方法，其中R1为未经取代的C1-C8烷基或氟化的C1-C8烷基。
实施例148.根据实施例144-147中任一项所述的方法，其中L1为键、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
实施例149.根据实施例144-147中任一项所述的方法，其中L1为-S-。
实施例150.根据实施例144-149中任一项所述的方法，其中L2为键。
实施例151.根据实施例144-150中任一项所述的方法，其中Q为-C(O)OH。
实施例152.根据实施例144-151中任一项所述的方法，其中L3为键。
实施例153.根据实施例144-151中任一项所述的方法，其中L3为-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-。
实施例154.根据实施例144-153中任一项所述的方法，其中R3为芳基或杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例155.根据实施例144-153中任一项所述的方法，其中R3为经1-5个R3E可选地取代的芳基(例如，苯基)。
实施例156.根据实施例144-153中任一项所述的方法，其中R3为经1-5个R3E可选地取代的杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)。
实施例157.根据实施例144-156中任一项所述的方法，其中R4为可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基或可选地取代的C1-C8炔基。
实施例158.根据实施例144-157中任一项所述的方法，其中L4为键。
实施例159.根据实施例144-158中任一项所述的方法，其中L5为键。
实施例160.根据实施例144-159中任一项所述的方法，其中R5为经1-5个R5E可选地取代的苯基。
实施例161.根据实施例144-160中任一项所述的方法，其中R5为杂芳基(例如，异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基)，其各自经1-5个R5E可选地取代。
实施例162.根据实施例89所述的方法，其中化合物具有结构式
Figure BDA0002931753920001961
可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式，其中
L1为-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或键；
R1为未经取代的或氟化的C1-C8烷基、未经取代的或氟化的C1-C8烯基以及未经取代的或氟化的C1-C8炔基，
L2为键或-CH2-；
Q为-COOH；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3为苯基或单环杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，所述单个取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环C3-C6环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环C4-C6杂环烷基)以及(ii)经1-5个R3E可选地取代，
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
R4选自由以下项组成的组：未经取代的或氟化的C1-C8烷基，未经取代的或氟化的C1-C8烯基以及未经取代的或氟化的C1-C8炔基，
L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR6-；
R5为苯基或单环杂芳基，其各自经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
其中
每个R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个可选地取代的烷基、烯基和炔基都是未经取代的、氟化的或经一个或两个羟基基团取代的；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个环烷基环，其各自具有3-8个环成员；
每个芳基为苯基或萘基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基都是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
实施例163.根据实施例162所述的方法，其中
R3为经1-5个R3E可选地取代的苯基，其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
R5为经1-5个R5E可选地取代的苯基，其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基。
实施例164.根据实施例162或实施例163所述的方法，其中
L1为-S-；
L2为键；并且
L3为键。
实施例165.根据实施例161-163中任一项所述的方法，其中
L4为键；并且
L5为键。
实施例166.根据上文任何适用的实施例所述的方法，其中R5为三氟甲基苯基、卤代苯基或二卤代苯基。
实施例167.根据上文任何适用的实施例所述的方法，其中R5为经一个或两个取代基取代的苯基(例如，3-取代、4-取代、3,4-二取代、2,4-二取代或2,5-二取代)，这些取代基选自三氟甲基、氟和氯。
实施例168.根据实施例89-167中任一项所述的方法，其中每个可选地取代的亚烷基、亚烯基和亚炔基未经取代。
实施例169.根据实施例89-168中任一项所述的方法，其中每个可选地取代的烷基、烯基和炔基未经取代。
实施例170.根据实施例89-169中任一项所述的方法，其中每个环烷基为3-7元单环环烷基。
实施例171.根据实施例89-170中任一项所述的方法，其中每个杂环烷基为具有1-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元单环杂环烷基。
实施例172.根据实施例89-171中任一项所述的方法，其中每个杂芳基为具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5-6元单环杂芳基。
实施例173.根据实施例89-172中任一项所述的方法，其中每个芳基为苯基。
实施例174.根据实施例89-173中任一项所述的方法，其中每个RXA为氢或C1-C4烷基。
实施例175.根据实施例89-173中任一项所述的方法，其中每个RXA为氢。
实施例176.根据实施例89-175中任一项所述的方法，其中每个RXB为氢或C1-C4烷基。
实施例177.根据实施例89-175中任一项所述的方法，其中每个RXB为氢。
实施例178.根据实施例1-88中任一项所述的方法，其中化合物具有结构式(IIa)-(IIe)中的任一项：
Figure BDA0002931753920002011
Figure BDA0002931753920002021
可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物和/或溶剂化物或水合物的形式，其中
L1选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R1选自由以下项组成的组：
氢，
C1-C8烷基、C1-C8烯基和C1-C8炔基，其各自未经取代或氟化，环烷基和杂环烷基，其各自经1-2个R1E可选地取代，以及
苯基和单环杂芳基，其各自经1-5个R1E可选地取代，
其中
每个R1E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F，其中n为1-4的-(OCH2CH2O)n-R1G，其中n为0-3的-N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G、-C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、-NR1GR1F和-C(O)R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R1G独立地选自H和C1-C3烷基；
L2选自由以下项组成的组：键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-；
Q选自由以下项组成的组：H、CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、-C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、-N(R2B)S(O)2R2A、-S(O)2NR2BR2A、-C(O)NHOH、C(O)NH-O(C1-C3烷基)和-CO(NH)CN，其中
每个R2A独立地选自H和C1-C3烷基，并且
每个R2B独立地选自H和C1-C3烷基；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3为芳基和杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代；
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-C(S)NR6-、-NR6C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-S(O)1-2O-、-OS(O)1-2-、-S(O)1-2NR6-和-NR6S(O)1-2-；
R4选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基和可选地取代的C1-C8炔基；
L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；并且
R5为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的苯基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂芳基)和-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环环烷基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个L5C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R5D独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
其中
每个R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个可选地取代的烷基、烯基和炔基都是未经取代的、氟化的或经一个或两个羟基基团取代的；
每个环烷基具有3-10个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基环，每个稠环具有3-8个环成员；
每个杂环烷基具有3-10个环成员和1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的，并且可选地包括一个或两个环烷基环，其各自具有3-8个环成员；
每个芳基为苯基或萘基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员；
每个杂芳基都是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，并且可选地包括一个或两个稠合环烷基或杂环烷基环，每个稠合环烷基或杂环烷基环具有4-8个环成员。
实施例179.根据实施例178所述的方法，其中化合物具有结构式(IIa)。
实施例180.根据实施例178所述的方法，其中化合物具有结构式(IIb)。
实施例181.根据实施例178所述的方法，其中化合物具有结构式(IIc)。
实施例182.根据实施例178所述的方法，其中化合物具有结构式(IId)。
实施例183.根据实施例178所述的方法，其中化合物具有结构式(IIe)。
实施例184.根据实施例178-183中任一项所述的方法，其中R1选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C8烷基以及经1-5个R1E可选地取代的环烷基。
实施例185.根据实施例178-183中任一项所述的方法，其中R1为氢。
实施例186.根据实施例178-183中任一项所述的方法，其中R1为可选地取代的C1-C8烷基。
实施例187.根据实施例178-183中任一项所述的方法，其中R1为未经取代的C1-C8烷基或氟化的C1-C8烷基。
实施例188.根据实施例178-183中任一项所述的方法，其中R1为未经取代的环烷基。
实施例189.根据实施例178-183中任一项所述的方法，其中R1为可选地取代的C1-C8烯基，例如丁烯基。
实施例190.根据实施例178-183中任一项所述的方法，其中R1为经1-5个RE可选地取代的苯基。
实施例191.根据实施例178-183中任一项所述的方法，其中R1为三氟甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基或氟取代的苯基。
实施例192.根据实施例178-183中任一项所述的方法，其中R1为经其中n为1-4的-(OCH2CH2O)n-R1G、其中n为0-3的-N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G或-C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G取代的苯基。
实施例193.根据实施例178-183中任一项所述的方法，其中R1为羟甲基、甲氧基甲基、羟乙基或甲氧基乙基。
实施例194.根据实施例178-193中任一项所述的方法，其中L1为键、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
实施例195.根据实施例178-193中任一项所述的方法，其中L1为-S-。
实施例196.根据实施例178-193中任一项所述的方法，其中L1为键。
实施例197.根据实施例178-193中任一项所述的方法，其中L1为-NR6-。
实施例198.根据实施例178-197中任一项所述的方法，其中L2为键。
实施例199.根据实施例178-197中任一项所述的方法，其中L2为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-。
实施例200.根据实施例178-197中任一项所述的方法，其中L2为键或-CH2-。
实施例201.根据实施例178-197中任一项所述的方法，其中Q为-C(O)OH。
实施例202.根据实施例178-197中任一项所述的方法，其中Q选自由以下项组成的组：-CH2OH、C(O)OH、C(O)OR2A、-C(O)NR2BR2A、-C(O)NR2BS(O)2R2A、-C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、-C(O)R2A、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2。
实施例203.根据实施例178-197中任一项所述的方法，其中Q为-CH2OH、C(O)OH或-C(O)OR2A。
实施例204.根据实施例178-203中任一项所述的方法，其中L3为键。
实施例205.根据实施例178-203中任一项所述的方法，其中L3为-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-。
实施例206.根据实施例178-203中任一项所述的方法，其中L3为键、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-。
实施例207.根据实施例178-206中任一项所述的方法，其中R3为芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，单环杂芳基)，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例208.根据实施例178-206中任一项所述的方法，其中R3为芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例209.根据实施例178-206中任一项所述的方法，其中R3为芳基(例如，苯基、苯并二氧杂环戊烯或二氢-1H-异喹啉)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例210.根据实施例178-206中任一项所述的方法，其中R3为杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例211.根据实施例178-206中任一项所述的方法，其中R3为杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)，其(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例212.根据实施例178-206中任一项所述的方法，其中R3选自由以下项组成的组：苯基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢-1H-异喹啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基和吡嗪基、吡啶酮基、噻二唑基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基和嘧啶基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，该取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的环烷基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R3E可选地取代。
实施例213.根据实施例207-212中任一项所述的方法，其中R3取代基未经任何R3E取代。
实施例214.根据实施例207-212中任一项所述的方法，其中L3C为亚甲基或-O-。
实施例215.根据实施例178-206中任一项所述的方法，其中R3为经1-5个R3E可选地取代的芳基(例如，苯基)。
实施例216.根据实施例178-206中任一项所述的方法，其中R3为经1-5个R3E可选地取代的杂芳基(例如，异噻唑、吡啶酮、噻二唑、吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑、苯并呋喃、吲哚、咪唑并吡啶、吡啶、吡唑、异噁唑、三唑并吡啶、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、呋喃或嘧啶)。
实施例217.根据实施例178-206中任一项所述的方法，其中R3选自由以下项组成的组：苯基单环杂芳基(例如，吡啶基、吡唑基)，其经1-5个R3E可选地取代。
实施例218.根据实施例178-217中任一项所述的方法，其中R4为可选地取代的C1-C8烷基、可选地取代的C1-C8烯基或可选地取代的C1-C8炔基。
实施例219.根据实施例178-217中任一项所述的方法，其中R4为可选地取代的C1-C8烷基。
实施例220.根据实施例178-217中任一项所述的方法，其中R4为氢或未经取代的C1-C6烷基。
实施例221.根据实施例178-217中任一项所述的方法，其中R4为未经取代的C1-C3烷基。
实施例222.根据实施例178-221中任一项所述的方法，其中L4为键。
实施例223.根据实施例178-221中任一项所述的方法，其中L4选自键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-。
实施例224.根据实施例178-221中任一项所述的方法，其中L4为-O-。
实施例225.根据实施例178-224中任一项所述的方法，其中L5为键。
实施例226.根据实施例178-224中任一项所述的方法，其中L5为键、-O-、-S-、-C(O)-或-S(O)1-2-。
实施例227.根据实施例178-226中任一项所述的方法，其中R5为芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑基)，其各自经1-5个R5E可选地取代。
实施例228.根据实施例178-226中任一项所述的方法，其中R5为经1-5个R5E可选地取代的苯基。
实施例229.根据实施例178-226中任一项所述的方法，其中R5选自由以下项组成的组：苯基、异噁唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑基，其各自经1-5个R5E可选地取代。
实施例230.根据实施例178-226中任一项所述的方法，其中R5为经单个取代基取代的苯基，该取代基选自为-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的苯基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂芳基)、-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环环烷基)和-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂环烷基)；以及(ii)经1-5个R5E可选地取代。
实施例231.根据实施例178-226中任一项所述的方法，其中R5为苯基，其经单个-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂芳基)取代基取代以及(ii)经1-5个R5E可选地取代。
实施例232.根据实施例178-226中任一项所述的方法，其中R5为苯基，其经单个-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环杂环烷基)取代基取代以及(ii)经1-5个R5E可选地取代。
实施例233.根据实施例230-232中任一项所述的方法，其中L5C为键。
实施例234.根据实施例230-232中任一项所述的方法，其中L5C为-O-或-C(O)-。
实施例235.根据实施例178-226中任一项所述的方法，其中R5为经1-5个R5E可选地取代的杂环烷基。
实施例236.根据实施例178-226中任一项所述的方法，其中R5为杂环烷基，其经单个-L5C-(经1-5个R5D可选地取代的单环环烷基)取代基取代以及(ii)经1-5个R5E可选地取代。
实施例237.根据实施例235-236中任一项所述的方法，其中杂环烷基为含氮杂环烷基，其通过氮原子连接至-L5-。
实施例238.根据实施例235-236中任一项所述的方法，其中杂环烷基为单环基团。
实施例239.根据实施例235-236中任一项所述的方法，其中杂环烷基为双环基团。
实施例240.根据实施例235-239中任一项所述的方法，其中杂环烷基为饱和基团。
实施例241.根据实施例178-226中任一项所述的方法，其中R5为经1-5个R5E可选地取代的环烷基。
实施例242.根据实施例241所述的方法，其中环烷基经1-5个R5E可选地取代。
实施例243.根据实施例241或实施例242所述的方法，其中环烷基为单环基团。
实施例244.根据实施例241-243中任一项所述的方法，其中环烷基为饱和基团。
实施例245.根据实施例241-243中任一项所述的方法，其中环烷基为不饱和基团。
实施例246.根据实施例241-242中任一项所述的方法，其中环烷基为环己烯-1-基。
实施例247.根据实施例179所述的方法，其中
L1为-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或键；
R1为未经取代的或氟化的C1-C8烷基、未经取代的或氟化的C1-C8烯基、未经取代的或氟化的C1-C8炔基、或经1-5个R1E取代的苯基，
其中
每个R1E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F，其中n为1-4的-(OCH2CH2O)n-R1G，其中n为0-3的-N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G、
-C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、-NR1GR1F和-C(O)R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R1G独立地选自H和C1-C3烷基；
L2为键或-CH2-；
Q为-COOH；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3为苯基或单环杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，所述单个取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环C3-C6环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环C4-C6杂环烷基)以及(ii)经1-5个R3E可选地取代，
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
R4选自由以下项组成的组：未经取代的、羟基化的、C1-C4烷氧基化的或氟化的C1-C8烷基，未经取代的或氟化的C1-C8烯基以及未经取代的或氟化的C1-C8炔基；
L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR6-；
R5为苯基、单环杂芳基、单环杂环烷基或单环环烷基，其各自经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
其中
每个R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个可选地取代的烷基、烯基和炔基都是未经取代的、氟化的或经一个或两个羟基基团取代的；
每个环烷基具有3-7个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的；
每个杂环烷基具有3-7个环成员以及1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的；
每个杂芳基都是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
实施例248.根据实施例247所述的方法，其中
R3为经1-5个R3E可选地取代的苯基，其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
R5为经1-5个R5E可选地取代的苯基、吗啉基、环己基、环己烯基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基。
实施例249.根据实施例247或实施例248所述的方法，其中
L1为-S-；
L2为键；并且
L3为键。
实施例250.根据实施例247-249中任一项所述的方法，其中
L4为键；并且
L5为键。
实施例251.根据实施例178和实施例180-183中任一项所述的方法，其中
L1为-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或键；
R1为未经取代的或氟化的C1-C8烷基、未经取代的或氟化的C1-C8烯基、未经取代的或氟化的C1-C8炔基、或经1-5个R1E取代的苯基，
其中
每个R1E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F，其中n为1-4的-(OCH2CH2O)n-R1G，其中n为0-3的-N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G、-C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、-NR1GR1F和-C(O)R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R1G独立地选自H和C1-C3烷基；
L2为键或-CH2-；
Q为-COOH；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3为苯基或单环杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，所述单个取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环C3-C6环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环C4-C6杂环烷基)
以及(ii)经1-5个R3E可选地取代，
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
R4选自由以下项组成的组：未经取代的、羟基化的、C1-C4烷氧基化的或氟化的C1-C8烷基，未经取代的或氟化的C1-C8烯基以及未经取代的或氟化的C1-C8炔基；
L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR6-；
R5为苯基、单环杂芳基、单环杂环烷基或单环环烷基，其各自经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
其中
每个R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个可选地取代的烷基、烯基和炔基都是未经取代的、氟化的或经一个或两个羟基基团取代的；
每个环烷基具有3-7个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的；
每个杂环烷基具有3-7个环成员以及1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的；
每个杂芳基都是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
实施例252.根据实施例251所述的方法，其中
R3为经1-5个R3E可选地取代的苯基，其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
R5为经1-5个R5E可选地取代的苯基、吗啉基、环己基、环己烯基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基。
实施例253.根据实施例251或实施例252所述的方法，其中
L1为-S-；
L2为键；并且
L3为键。
实施例254.根据实施例251-253中任一项所述的方法，其中
L4为键；并且
L5为键。
实施例255.根据实施例178-226和实施例247-254中任一项所述的方法，其中R5为三氟甲基苯基、卤代苯基或二卤代苯基。
实施例256.根据实施例178-226和实施例247-254中任一项所述的方法，其中R5为经一个或两个取代基取代的苯基(例如，3-取代、4-取代、3,4-二取代、2,4-二取代或2,5-二取代)，这些取代基选自三氟甲基、氟和氯。
实施例257.根据实施例178-226和实施例247-254中任一项所述的方法，其中R5为环己烯-1-基，其经1-3个R5E可选地取代。
实施例258.根据实施例178-226和实施例247-254中任一项所述的方法，其中R5为4-(C1-C5烷基)环己烯-1-基，例如4-甲基环己烯-1-基。
实施例259.根据实施例178-258中任一项所述的方法，其中每个可选地取代的亚烷基、亚烯基和亚炔基未经取代。
实施例260.根据实施例178-258中任一项所述的方法，其中每个可选地取代的烷基、烯基和炔基未经取代。
实施例261.根据实施例178-260中任一项所述的方法，其中每个环烷基为3-7元单环环烷基。
实施例262.根据实施例178-261中任一项所述的方法，其中每个杂环烷基为具有1-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元单环杂环烷基。
实施例263.根据实施例178-261中任一项所述的方法，其中每个杂芳基为具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5-6元单环杂芳基。
实施例264.根据实施例178-261中任一项所述的方法，其中每个芳基为苯基。
实施例265.根据实施例1-88中任一项所述的方法，其中其中治疗性化合物选自；
1-(4-(4-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4-(4-氯-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-甲基环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4-(4-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑；
2-(4-(3-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(异丙基硫基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-吗啉代噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-3-羟基-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(5-(3,4-二氯苯基)-1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(3-(3,4-二氯苯基)-1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯；
4-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)环己基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸
4-(3-氟苯基)-1-(5-异丁基-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4-(4-氰基哌啶-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4,5-双(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
2-(4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4,5-双(4-(三氟甲基)苯基)噻唑
1-(4-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-甲氧基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4,5-双(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(4-(4-(叔丁基)-3-氧代哌嗪-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(5-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(4-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氨基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(4-(2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(5-(4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(3-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(4-(3-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(1-羟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(2-羟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(5-(1-甲氧基乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
4-(3-氟苯基)-1-(4-(4-异丙基哌啶-1-基)-5-(异丙基硫基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；以及
4-(3-氟苯基)-1-(5-(异丙基硫基)-4-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸,
可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式。
实施例266.根据实施例1-88中任一项所述的方法，其中治疗性化合物选自在说明书中鉴定为具有活性“A”、“B”或“C”的化合物，其可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式。
实施例267.根据实施例1-88中任一项所述的方法，其中治疗性化合物选自在说明书中鉴定为具有活性“A”或“B”的化合物，其可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式。
实施例268.根据实施例1-88中任一项所述的方法，其中治疗性化合物选自在说明书中鉴定为具有活性“A”的化合物，其可选地呈药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或水合物的形式。
实施例269.根据实施例1-88中任一项所述的方法，其中治疗性化合物为国际专利申请公开号2015/196644或国际专利申请公开号2018/102453中的任何实施例或种类中描述的化合物。
实施例270.根据上文任何适用的实施例中所述的方法，其中癌症为急性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、肾上腺皮质癌、急性单核细胞白血病、急性髓系白血病、B急性淋巴细胞白血病、黑色素瘤、间变性大细胞淋巴瘤、星形细胞瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、双相滑膜肉瘤、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、乳腺腺癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、盲肠腺癌、宫颈癌、宫颈鳞状细胞癌、T急性淋巴细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠腺癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、弥漫性胃腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、激活B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤、生发中心B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤、导管型乳腺癌、十二指肠腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、子宫内膜腺癌、子宫内膜腺鳞癌、与艾巴氏病毒相关的伯基特淋巴瘤、红白血病、食道鳞状细胞癌、尤文肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、胆囊癌、胃腺癌、胃腺鳞癌、胃癌、胃小管腺癌、妊娠性绒癌、胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝母细胞瘤、肝细胞癌、甲状腺髓样癌、卵巢浆液性腺癌、与人类乳突病毒相关的宫颈鳞状细胞癌、与人类乳突病毒相关的子宫颈腺癌、下咽鳞状细胞癌、甲状腺未分化(变性)癌、炎性乳腺癌、肝内胆管癌、浸润性导管癌、大B细胞淋巴瘤、大细胞肺癌、肺腺癌、套细胞淋巴瘤、黑色素瘤、微浸润性肺腺癌、鼻咽癌、自然杀伤细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、骨肉瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma/pancreatic carcinoma)、胰腺导管腺癌、乳头状肺腺癌、乳头状肾细胞癌、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、多形性乳腺癌、胸膜双相间皮瘤、胸膜上皮样间皮瘤、前列腺癌、直肠腺癌、直肠乙状结肠腺癌、肾细胞癌、Sezary综合征、印戒细胞胃腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺鳞状细胞癌、甲状腺未分化(变性)癌、舌鳞状细胞癌、子宫体肉瘤或外阴鳞癌。
实施例271.根据上文任何适用的实施例中所述的方法，其中癌症为急性早幼粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性髓系白血病、B急性淋巴细胞白血病、间变性大细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、伯基特淋巴瘤、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、激活B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤、生发中心B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤、与艾巴氏病毒相关的伯基特淋巴瘤、红白血病、滤泡性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、自然杀伤细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤或Sezary综合征。
应当理解，本文所述的实例和实施例仅出于例示性目的，并且根据其各种修改或变化向本领域的技术人员提供建议，并且被纳入本专利申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (28)

1.一种用于治疗人类个体的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述人类个体施用有效量的式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物，与参考细胞中FAM210B的表达水平相比所述实体瘤癌症表现出显著的FAM210B表达倍数变化，所述癌症中的FAM210B表达低于所述参考细胞中的FAM210B表达。
2.一种用于使用式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物治疗人类个体的实体瘤癌症的方法，所述方法包括：
测定所述癌症的FAM210B表达水平；
测定与参考细胞中的FAM210B表达水平相比的FAM210B表达倍数变化；以及
如果所述FAM210B表达倍数变化显著，并且如果所述癌症中的FAM210B表达低于所述参考细胞中的FAM210B表达，则向所述人类个体施用有效量的所述治疗性化合物。
3.一种用于确定实体瘤癌症是否对式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物有反应的方法，所述方法包括：
测定所述癌症的FAM210B表达水平；
测定与参考细胞中的FAM210B表达水平相比的FAM210B表达倍数变化；以及
如果所述FAM210B表达倍数变化显著，并且如果所述癌症中的FAM210B表达低于所述参考细胞中的FAM210B表达，则鉴定为所述癌症可能对所述治疗性化合物有反应。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症为肾上腺癌、胆管癌、骨癌或肌肉癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、眼癌、头颈癌(例如鼻癌、舌癌、甲状腺癌或颌下腺癌)、肾癌、肝癌、大肠癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌、神经系统癌、卵巢癌、胰腺癌、胎盘癌、前列腺癌、皮肤癌、小肠癌、胃癌或子宫癌。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中至少1.5倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中至少2倍(例如，至少3倍)的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
7.一种用于治疗人类个体的造血系统癌症的方法，所述方法包括向所述人类个体施用有效量的式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物，其中所述癌症为造血系统癌症，所述造血系统癌症与参考细胞相比表现出关于选自以下项的第一数量的多个基因的显著基因表达倍数变化：CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3和KIF13B，其中所述第一数量为至少五。
8.一种用于治疗人类个体的造血系统癌症的方法，所述方法包括：
测定所述癌症的多个基因的表达水平；
测定与参考细胞中所述多个基因的表达水平相比的基因表达倍数变化；以及
如果关于第一数量的所述多个基因的所述基因表达倍数变化是显著的，则向所述人类个体施用有效量的式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物，所述第一数量为五或更多，
其中所述癌症为造血系统癌症，所述造血系统癌症与参考细胞相比表现出关于选自以下项的第一数量的多个基因的显著基因表达倍数变化：CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3和KIF13B，其中所述第一数量为至少五。
9.一种用于确定造血系统癌症是否对式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物有反应的方法，所述方法包括：
测定所述癌症的多个基因的表达水平；
测定与参考细胞中所述一个或多个基因的表达水平相比的基因表达倍数变化；以及
如果关于第一数量的所述多个基因的所述基因表达倍数变化是显著的，则鉴定为所述癌症可能对所述治疗性化合物有反应，其中所述第一数量为五或更多，
其中所述癌症为造血系统癌症，所述造血系统癌症与参考细胞相比表现出关于选自以下项的第一数量的多个基因的显著基因表达倍数变化：CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3和KIF13B，其中所述第一数量为至少五。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所述第一数量为七或更多，例如，八或更多、九或更多、或者十或更多。
11.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所述第一数量为十一或更多、十二或更多、或者十三或更多。
12.一种用于治疗人类个体的造血系统癌症的方法，所述方法包括
测定所述造血系统癌症的KIAA0125基因拷贝数；以及
如果所述基因拷贝数为至少第二数量，则向所述人类个体施用有效量的式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物，其中所述第二数量为至少2(例如，至少4)。
13.一种用于治疗人类个体的造血系统癌症的方法，所述方法包括
测定所述造血系统癌症的HLA-B和/或HLA-C基因拷贝数；以及
如果所述基因拷贝数不超过第三数量，则向所述人类个体施用有效量的式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物，其中所述第三数量不超过0.40(例如，不超过0.10或者甚至不超过0.07)。
14.一种用于治疗人类个体的癌症的方法，所述方法包括向所述人类个体施用有效量的式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物，所述癌症为表现出的HLA-B和/或HLA-C基因拷贝数不超过0.40(例如，不超过0.10或者甚至不超过0.07)的造血系统癌症，或者为表现出的KIAA0125基因拷贝数为至少2(例如，至少4)的造血系统癌症。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述造血系统癌症为慢性骨髓增生性肿瘤、淋巴瘤、白血病或浆细胞肿瘤。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述造血系统癌症为伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、“双打击”淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤(ILBCL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、侵袭性NK细胞白血病(急性双表型白血病和真性红细胞增多症)或急性和慢性T细胞和B细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤或慢性骨髓增生性肿瘤。
17.一种用于治疗人类个体的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向所述人类个体施用有效量的式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物，其中所述实体瘤癌症与参考细胞相比表现出关于选自以下项的第一数量的多个基因的显著基因表达倍数变化：LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8和STX16，其中所述第一数量为至少五。
18.一种用于治疗人类个体的实体瘤癌症的方法，所述方法包括：
测定所述癌症的多个基因的表达水平；
测定与参考细胞中所述多个基因的表达水平相比的基因表达倍数变化；以及
如果关于第一数量的所述多个基因的所述基因表达倍数变化是显著的，则向所述人类个体施用有效量的式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物，所述第一数量为五或更多，
其中所述癌症为与参考细胞相比表现出关于选自以下项的第一数量的多个基因的显著基因表达倍数变化的实体瘤癌症：LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8和STX16，其中所述第一数量为至少五。
19.一种用于确定实体瘤癌症是否对式(I)-(Io)或(IIa)-(IIe)中任一者的治疗性化合物有反应的方法，所述方法包括：
测定所述癌症的多个基因的表达水平；
测定与参考细胞中所述一个或多个基因的表达水平相比的基因表达倍数变化；以及
如果关于第一数量的所述多个基因的所述基因表达倍数变化是显著的，则鉴定为所述癌症可能对所述治疗性化合物有反应，其中所述第一数量为五或更多，
其中所述癌症为与参考细胞相比表现出关于选自以下项的第一数量的多个基因的显著基因表达倍数变化的实体瘤癌症：LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8和STX16，其中所述第一数量为至少五。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述第一数量为五或更多，例如六或更多。
21.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述第一数量为七或更多，例如八或更多。
22.根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症为肾上腺癌、胆管癌、骨癌或肌肉癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、眼癌、头颈癌(例如鼻癌、舌癌、甲状腺癌或颌下腺癌)、肾癌、肝癌、大肠癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌、神经系统癌、卵巢癌、胰腺癌、胎盘癌、前列腺癌、皮肤癌、小肠癌、胃癌或子宫癌。
23.根据权利要求1-11和15-22中任一项所述的方法，其中至少1.5倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
24.根据权利要求1-11和15-22中任一项所述的方法，其中至少2倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
25.根据权利要求1-11和15-22中任一项所述的方法，其中至少3倍的基因表达倍数变化为显著的基因表达变化。
26.根据权利要求1-11和15-25中任一项所述的方法，其中所述参考细胞为所述人类个体的非癌细胞(例如，与所述癌症属于同一类型)、另一不同人的非癌细胞(例如，与所述癌症属于同一类型)、来自细胞系的非癌细胞(例如，与所述癌症属于同一类型)或来自癌细胞系的对所述治疗性化合物的IC50为至少30μM的细胞(例如，与所述癌症属于同一类型)
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述治疗性化合物具有以下结构式
Figure FDA0002931753910000061
其中
L1为-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或键；
R1为未经取代的或氟化的C1-C8烷基、未经取代的或氟化的C1-C8烯基、未经取代的或氟化的C1-C8炔基、或经1-5个R1E取代的苯基，
其中
每个R1E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R1F、-SR1F、-S(O)1-2R1F、-OR1F，其中n为1-4的-(OCH2CH2O)n-R1G，其中n为0-3的-N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G、-C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、-NR1GR1F和-C(O)R1F；
每个R1F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R1G独立地选自H和C1-C3烷基；
L2为键或-CH2-；
Q为-COOH；
L3为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-、-NR6-、-CH2-、-CH(CH3)(OH)-或-CH(OH)-；
R3为苯基或单环杂芳基，其各自(i)经单个取代基可选地取代，所述单个取代基选自-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的苯基)、-L3C-(经1-5个R3D可选地取代的单环杂芳基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环C3-C6环烷基)、-L3C-(经1-5个R3E可选地取代的单环C4-C6杂环烷基)以及(ii)经1-5个R3E可选地取代，
其中
每个L3C为键、亚甲基、乙烯、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR3G-；
每个R3D独立地选自可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F和-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、SF5、-N3、-C(O)R3F、-SR3F、-S(O)1-2R3F、-OR3F、-NR3GR3F、-C(O)R3F、-C(O)NR3GR3F、-NR3GC(O)R3F、-C(S)NR3GR3F、-NR3GC(S)R3F、-C(O)OR3F、-OC(O)R3F、-C(O)SR3F、-SC(O)R3F、-C(S)OR3F、-OC(S)R3F、-C(S)SR3F、-SC(S)R3F、-S(O)1-2OR3F、-OS(O)1-2R3F、-S(O)1-2NR3GR3F、-NR3GS(O)1-2R3F；
每个R3F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R3G独立地选自H和C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；
L4选自由以下项组成的组：键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-和-NR6-；
R4选自由以下项组成的组：未经取代的、羟基化的、C1-C4烷氧基化的或氟化的C1-C8烷基，未经取代的或氟化的C1-C8烯基以及未经取代的或氟化的C1-C8炔基；
L5为键、-C(O)-、-S-、-S(O)1-2-、-O-或-NR6-；
R5为苯基、单环杂芳基、单环杂环烷基或单环环烷基，其各自经1-5个R5E可选地取代，
其中
每个R5E独立地选自氧代、可选地取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、卤素、-CN、-SF5、-N3、-C(O)R5F、-SR5F、-S(O)1-2R5F、-OR5F、-NR5GR5F、-C(O)R5F、-C(O)NR5GR5F、-NR5GC(O)R5F、-C(S)NR5GR5F、-NR1GC(S)R5F、-C(O)OR5F、-OC(O)R5F、-C(O)SR5F、-SC(O)R5F、-C(S)OR5F、-OC(S)R5F、-C(S)SR5F、-SC(S)R5F、-S(O)1-2OR5F、-OS(O)1-2R5F、-S(O)1-2NR5GR5F和-NR5GS(O)1-2R5F；
每个R5F独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基，并且
每个R5G独立地选自H和C1-C3烷基；
其中
每个R6选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基和-C(O)(C1-C3烷基)；
每个可选地取代的烷基、烯基和炔基都是未经取代的、氟化的或经一个或两个羟基基团取代的；
每个环烷基具有3-7个环碳并且是不饱和的或部分不饱和的；
每个杂环烷基具有3-7个环成员以及1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且是不饱和的或部分不饱和的；
每个杂芳基都是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述治疗性化合物为化合物A197、化合物B5、化合物B19或化合物B20。
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