JP2021527059A - 置換ピロール及びピラゾール化合物による癌の治療方法、並びに、置換ピロール及びピラゾール化合物による治療に影響を受けやすい癌の診断 - Google Patents
置換ピロール及びピラゾール化合物による癌の治療方法、並びに、置換ピロール及びピラゾール化合物による治療に影響を受けやすい癌の診断 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月7日に出願された、米国特許仮出願番号第62/682132号の利益を主張し、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
本開示は、癌の診断及び治療に関する。本開示は、より具体的には、遺伝子プロファイリングに基づく、特定の化合物による治療を受けやすい癌の診断、及び、癌の遺伝子プロファイルに基づく、特定の化合物を用いる癌の治療に関する。
A1Aは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1ー2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1−2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1ー2−からなる群から選択され、
L1Aは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
A1Bは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L1Bは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
R1は
水素、
任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニル、
それぞれ任意に、1−5個のR1Eで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ任意に1−5個のR1Eで置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各R1Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1―2R1F、−OR1F、−NR1GR1F、−C(O)R1F、−C(O)NR1GR1F、−NR1GC(O)R1F、−C(S)NR1GR1F、−NR1GC(S)R1F、−C(O)OR1F、−OC(O)R1F、−C(O)SR1F、−SC(O)R1F、−C(S)OR1F、−OC(S)R1F、−C(S)SR1F、−SC(S)R1F、−S(O)1―2OR1F、−OS(O)1―2R1F、−S(O)1―2NR1GR1F、−NR1GS(O)1―2R1Fから独立して選択され、
各R1FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、(C1−C3アルコキシ(C1−C3アルコキシ))C1−C3アルキル、(C1−C3アルコキシ(C1−C3アルコキシ(C1−C3アルコキシ)))C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R1GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1―C3アルキル)から独立して選択され、
L2は結合、−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2−からなる群から選択され、
Qは−H、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NHOH、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、−CO(NH)CN、
式中、
各R2AはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−(CH2CH2O)2−5−(任意に置換されたC1−C3アルキル)−、並びに、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される置換基から選択される1〜2個の基で任意に置換されたヘテロアリール、から独立して選択され、
各R2BはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
又は、R2A及びR2Bは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、−CH(OH)−、−CH2CH2−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、又は−NR6S(O)1―2−であり、
R3は、
それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各3Dは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3F、−OC(O)OR3F、−OC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)OR3F、−NR3GC(O)NR3GR3F、−SC(O)OR3F、−OC(O)SR3F、−SC(O)SR3F、−SC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)SR3F、−OC(S)OR3F、−OC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)OR3F、−NR3GC(S)NR3GR3F、−SC(S)OR3F、−OC(S)SR3F、−SC(S)SR3F、−SC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)SR3F、−NR3GC(NR3G)NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2NR3GR3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3F、−OC(O)OR3F、−OC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)OR3F、−NR3GC(O)NR3GR3F、−SC(O)OR3F、−OC(O)SR3F、−SC(O)SR3F、−SC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)SR3F、−OC(S)OR3F、−OC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)OR3F、−NR3GC(S)NR3GR3F、−SC(S)OR3F、−OC(S)SR3F、−SC(S)SR3F、−SC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)SR3F、−NR3GC(NR3G)NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2NR3GR3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、及びC1−C3ヒドロキシアルキルから独立して選択され、
各R3GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
A4Aは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L4Aは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
A4Bは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L4Bは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
R4は、
水素、
任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニル、
それぞれ任意に、1−5個のR4Eで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各R4Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R4F、−SR4F、−S(O)1―2R4F、−OR4F、−NR4GR4F、−C(O)R4F、−C(O)NR4GR4F、−NR4GC(O)R4F、−C(S)NR4GR4F、−NR1GC(S)R4F、−C(O)OR4F、−OC(O)R4F、B−C(O)SR4F、−SC(O)R4F、−C(S)OR4F、−OC(S)R4F、−C(S)SR4F、−SC(S)R4F、−S(O)1―2OR4F、−OS(O)1―2R4F、−S(O)1―2NR4GR4F、−NR4GS(O)1―2R4F、−OC(O)OR4F、−OC(O)NR4GR4F、−NR4GC(O)OR4F、−NR4GC(O)NR4GR4F、−SC(O)OR4F、−OC(O)SR4F、−SC(O)SR4F、−SC(O)NR4GR4F、−NR4GC(O)SR4F、−OC(S)OR4F、−OC(S)NR4GR4F、−NR4GC(S)OR4F、−NR4GC(S)NR4GR4F、−SC(S)OR4F、−OC(S)SR4F、−SC(S)SR4F、−SC(S)NR4GR4F、−NR4GC(S)SR4F、−NR4GC(NR4G)NR4GR4F、及び−NR4GS(O)1―2NR4GR4Fから独立して選択され、
各R4FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R4GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
L5は−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、−CH(OH)−、−CH2CH2−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、又は−NR6S(O)1―2−であり、
R5は
それぞれ任意に、1−5個のR5Eで置換されているシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、−NR5GS(O)1―2R5F、−OC(O)OR5F、−OC(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)OR5F、−NR5GC(O)NR5GR5F、−SC(O)OR5F、−OC(O)SR5F、−SC(O)SR5F、−SC(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)SR5F、−OC(S)OR5F、−OC(S)NR5GR5F、−NR5GC(S)OR5F、−NR5GC(S)NR5GR5F、−SC(S)OR5F、−OC(S)SR5F、−SC(S)SR5F、−SC(S)NR5GR5F、−NR5GC(S)SR5F、−NR5GC(NR5G)NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2NR5GR5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R5GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
X1はCRXA、S、O、NRXB、及びNからなる群から選択され、
X2はCRXA、S、O、NRXB、及びNからなる群から選択され、式中、
各RXAは水素、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C3ヒドロアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、ハロ、−CN、オキソ、−SF5、−N3、−C(O)RXC、−SRXC、−S(O)1―2RXC、−ORXC、−NRXDRXCからなる群から独立して選択され、式中、各RXCはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、各RXDはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)1−C3アルキル、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキルから独立して選択され、
各RXBはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル及びC1−C4アルキル−S(O)1―2−からなる群から独立して選択され、
Z1及びZ2はC及びNから独立して選択され、
YはCRY又はNであり、式中、RYは水素、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)RYC、−SRYC、−S(O)1―2RYC、−ORYC、及び−NRYDRYCからなる群から選択され、式中、各RYCはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、各RYDはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
式中、
各R6は水素、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは直鎖又は分枝鎖であり、
それぞれ任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキにレンは非置換であるか、又は、オキソ、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)R8、−SR8、−S(O)1―2R8、−OR8、−NR9R8、−C(O)NR9R8、−NR9C(O)R8、−C(S)NR9R8、−NR9C(S)R8、−C(O)OR8、−OC(O)R8、−C(O)SR8、−SC(O)R8、−C(S)OR8、−OC(S)R8、−C(S)SR8、−SC(S)R8、−S(O)1―2OR8、−OS(O)1―2R8、−S(O)1―2NR9R8、−NR9S(O)1―2R8、−OC(O)OR8、−OC(O)NR9R8、−NR9C(O)OR8、−NR9C(O)NR9R8、−SC(O)OR8、−OC(O)SR8、−SC(O)SR8、−SC(O)NR9R8、−NR9C(O)SR8、−OC(S)OR8、−OC(S)NR9R8、−NR9C(S)OR8、−NR9C(S)NR9R8、−SC(S)OR8、−OC(S)SR8、−SC(S)SR8、−SC(S)NR9R8、−NR9C(S)SR8、−NR9C(NR9)NR9R8、及び−NR9S(O)1―2NR9R8から独立して選択される1−5個の置換基で置換されており、式中、
各R8はH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R9はH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
各シクロアルキルは3−10個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは3−10個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。]
特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換である。
(1a)X1はCRXA、S、O、N、及びNRXBからなる群から選択され、
(1b)X1はS、O、N、及びNRXBからなる群から選択され、
(1c)X1はOであり、
(1d)X1はSであり、
(1e)X1はN又はNRXBであり、
(1f)X1はN又はNRXB(式中、NRXBは水素であるか、又は任意に置換されたC1−C4アルキルである)であり、
(1g)X1はNであり、
(1h)X1はCRXAであり、
(1i)X1はCRXA(式中、RXAは水素であるか、又は任意に置換されたC1−C4アルキルである)である。
特定のそのような実施形態において、X1(RXA及びRXBのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、X1(RXA及びRXBのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。特定の実施形態において、各RXA及びRXBは水素である。
(2a)X2はCRXA、S、O、N、及びNRXBからなる群から選択され、
(2b)X2はS、O、N、及びNRXBからなる群から選択され、
(2c)X2はOであり、
(2d)X2はSであり、
(2e)X2はN及びNRXBから選択され、
(2f)X2はN及びNRXB(式中、NRXBは水素であるか、又は任意に置換されたC1−C4アルキルである)から選択され、
(2g)X2はNであり、
(2h)X2はCRXAであり、
(2i)X2はCRXA(式中、RXAは水素であるか、又は任意に置換されたC1−C4アルキルである)である。
特定のそのような実施形態において、X2(RXA及びRXBのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、X2(RXA及びRXBのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。特定の実施形態において、各RXA及びRXBは水素である。
(3a)Z1はC及びNから選択され、
(3b)Z1はCであり、
(3c)Z1はNである。
(4a)Z2はC及びNから選択され、
(4b)Z2はCであり、
(4c)Z2はNである。
(5a)「a」により示される環系は複素環式芳香族化合物であり(即ち、X1、X2、Z1、及びZ2のうちの少なくとも1つはC又はCRXAではない)、
(5b)「a」により示される環系はチアゾールであり、
(5c)「a」により示される環系はチアゾールであり、化合物は式(Id)のものであり、
(5h)化合物は式(Ia)〜(Ic)のうちのいずれかであり、式中、「a」により示される環系はチアゾールであり、チアゾール部分は以下の構造式を有する。
(Id)[式中、変数は、本明細書の以下で定義する基(6h)(以下参照)、(7e)(以下参照)、(8d)(以下参照)、(9g)(以下参照)、(10k)(以下参照)、(11e)(以下参照)、(12k)(以下参照)、(13j)(以下参照)、(14l)(以下参照)、(15l)(以下参照)、(16e)(以下参照)、(17d)(以下参照)、(18h)(以下参照)、(19k)(以下参照)、(20g)(以下参照)、及び(21h)(以下参照)である];
(Ie)[式中、変数は、本明細書の以下で定義する基(6h)(以下参照)、(7e)(以下参照)、(8d)(以下参照)、(9g)(以下参照)、(10k)(以下参照)、(11e)(以下参照)、(12k)(以下参照)、(13j)(以下参照)、(14l)(以下参照)、(15l)(以下参照)、(16e)(以下参照)、(17d)(以下参照)、(18h)(以下参照)、(19k)(以下参照)、(20g)(以下参照)、及び(21h)(以下参照)である];
(If)[式中、変数は、本明細書の以下で定義する基(6h)(以下参照)、(7e)(以下参照)、(8d)(以下参照)、(9g)(以下参照)、(10k)(以下参照)、(11e)(以下参照)、(12k)(以下参照)、(13j)(以下参照)、(14l)(以下参照)、(15l)(以下参照)、(16e)(以下参照)、(17d)(以下参照)、(18h)(以下参照)、(19k)(以下参照)、(20g)(以下参照)、及び(21h)(以下参照)である];
(Ig)[式中、変数は、本明細書の以下で定義する基(6h)(以下参照)、(7e)(以下参照)、(8d)(以下参照)、(9g)(以下参照)、(10k)(以下参照)、(11e)(以下参照)、(12k)(以下参照)、(13j)(以下参照)、(14l)(以下参照)、(15l)(以下参照)、(16e)(以下参照)、(17d)(以下参照)、(18h)(以下参照)、(19k)(以下参照)、(20g)(以下参照)、及び(21h)(以下参照)である];
(Ih)[式中、変数は、本明細書の以下で定義する基(6h)(以下参照)、(7e)(以下参照)、(8d)(以下参照)、(9g)(以下参照)、(10k)(以下参照)、(11e)(以下参照)、(12k)(以下参照)、(13j)(以下参照)、(14l)(以下参照)、(15l)(以下参照)、(16e)(以下参照)、(17d)(以下参照)、(18h)(以下参照)、(19k)(以下参照)、(20g)(以下参照)、及び(21h)(以下参照)である];
(Ii)[式中、(Ii)は、「a」により示される環系がオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである式(I)である(例えば、以下の構造の1つにおけるものである:
(Ij)[式中、(Ij)は、「a」により示される環系がオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである式(Ic)である(例えば、以下の構造の1つにおけるものである:
特定の実施形態において、化合物が、上記の式(Id)、(Ie)、(Ih)、及び(Ii)のうちの1つのものであるとき、RYはH、−C(O)−C1−C3アルキル、−C(O)−C1−C3フルオロアルキル、−C1−C3アルキル、−C1−C3フルオロアルキル、−CN、又はハロゲンである。式(Id)〜(Ij)に従った特定の実施形態において、各RXA及びRXBは水素である。
(6h)R1は水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、任意に置換されたC1−C8アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され(シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは1−5個のR1Eで任意に置換されている)、
(6i)R1は水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニルからなる群から選択され、
(6j)R1は、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニルから選択され、
(6k)R1は水素、非置換C1−C8アルキル、非置換C1−C8アルケニル、及び非置換C1−C8アルキニル(例えばメチル、エチル、プロピル、又はブチル)からなる群から選択され、
(6l)R1は非置換C1−C8アルキル、非置換C1−C8アルケニル、及び非置換C1−C8アルキニル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブテニル、又はブチル)からなる群から選択され、
(6m)R1は、それぞれ1−5個のR1E、例えば1−5個のアルキル基で置換されている、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル(例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロへプチル)であり、
(6n)R1は、任意に1−5個のR1Eで置換されたシクロアルキルであり、
(6o)R1は水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、又は任意に1−5個のR1Eで置換されたシクロアルキルであり、
(6p)R1は水素、又は任意に置換されたC1−C6アルキル(例えばエチル、プロピル、又はブチル)である。
特定のそのような実施形態において、R1(R1Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R1(R1Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
(7e)A1Aは結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1ー2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、及び−C(O)O−からなる群から選択され、
(7f)A1Aは結合であり、
(7g)A1Aは−C(O)−、−S−、−S(O)1ー2−、−O−、及び−NR6−からなる群から選択され、
(7h)A1AはOである。
(8d)L1Bは結合、及び任意に置換されたC1−C4アルキレンから選択され、
(8e)L1Bは結合であり、
(8f)L1Bは非置換C1−C4アルキレンである。
特定のそのような実施形態において、L1Bの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、L1Bの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換である。
(9g)A1Bは−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−OC(O)−、及び−C(O)O−からなる群から選択され、
(9h)A1Bは−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−C(O)O−からなる群から選択され、
(9i)A1Bは−S−であり、
(9j)A1Bは−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−OC(O)−、及び−C(O)O−から選択され、
(9k)A1Bは−O−であり、
(9l)A1Bは結合である。
(10k)L1Aは結合、及び任意に置換されたC1−C4アルキレンから選択され、
(10l)L1Aは結合であり、
(10m)L1Aは任意に置換されたC1−C4アルキレンである。
特定のそのような実施形態において、L1Aの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、L1Aの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換である。
(10n)A1A−L1A−A1B−L1B[式中、A1Aは結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1ー2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1ー2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1ー2−からなる群から選択され、L1Aは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、A1Bは結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、L1Bは結合である。];
(10o)A1A−L1A−A1B−L1B[式中、A1A、L1A、及びL1Bは結合であり、A1Bは式(I)又は(10n)で定義するとおりである。];
(10p)A1A−L1A−A1B−L1Bは結合、任意に置換されたC1−C4アルキレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−から選択され、
(10q)A1A−L1A−A1B−L1Bは結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH2−、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−から選択され、
(10r)A1A−L1A−A1B−L1Bは−O−又は−S−である。
(10s)A1A−L1A−A1B−L1Bは非置換C1−C4アルキレンであり、
(10t)A1A−L1A−A1B−L1Bは−C(O)−、−S(O)−、及び−S(O)2−から選択され、
(10u)A1A−L1A−A1B−L1Bは−CH2−、−CH(CH3)−、及び−CH2CH2−から選択され、
(10v)A1A−L1A−A1B−L1Bは結合である。
特定のそのような実施形態において、A1A−L1A−A1B−L1Bのそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン(R6のものを含む)は、非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、A1A−L1A−A1B−L1Bのそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン(R6のものを含む)は非置換である。
(11e)L2は結合、及び任意に置換されたC1−C4アルキレンから選択され、
(11f)L2は非置換C1−C4アルキレンから選択され、
(11g)L2は結合、−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2であり、
(11h)L2は結合である。
特定のそのような実施形態において、L2の、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、L2の、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換である。
(12k)Qは−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、−C(O)NHOH、−CO(NH)CN、
(12l)Qは、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NHOH、−CO(NH)CN、
(12m)Qは−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、及び−C(O)NHOHからなる群から選択され、
(12n)Qは−C(O)OH、−C(O)OR2A、及び−C(O)NR2BR2Aから選択され、
(12o)Qは−C(O)OH、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から選択され、
(12p)Qは−C(O)OHであり、
(12q)Qは−C(O)O(C1−C3アルキル)であり、
(12r)Qは−C(O)NR2BR2A[式中、R2AはC1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、又はC1−C3チオアルキル、及びR2BはH又はC1−C3アルキルである]であり、
(12s)Qは−C(O)NR2BR2A[式中、R2A及びR2Bは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する]であり、
(12t)Qは−C(O)NR2BR2A[式中、R2Aは−S(O)1−2(C1−C3アルキル)、−S(O)1−2(C1−C3フルオロアルキル)、又は、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される置換基から選択される1−2個の基で任意に置換されたヘテロアリールであり、R2BはH又はC1−C3アルキルである]である。
(13j)L3は結合(即ち、L3は−L3A−A3A−[式中、A3A及びL3Aの両方は結合である]、又はL3は−A3B−L3B−[式中、A3B及びL3Bの両方は結合である]である)、及び、任意に置換されたC1−C4アルキレン(例えば、L3は−L3A−A3A[式中、A3Aは結合であり、L3Aは任意に置換されたC1−C4アルキレンである])から選択され、
(13k)L3は結合であり、
(13l)L3は任意に置換されたC1−C4アルキレン(例えば、A3Aは結合であり、L3Aは任意に置換されたC1−C4アルキレンである)であり、
(13m)L3は−L3A−A3A−[式中、A3Aは結合であり、L3Aは任意に置換されたC1−C4アルキレン、任意に置換されたC1−C4アルケニレン、又は任意に置換されたC1−C4アルキニレンである]であり、
(13n)L3は非置換C1−C4アルキレンであり、
(13o)L3は、ヒドロキシルで任意に置換されているC1−C3アルキレンであり、
(13p)L3は−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−であり、
(13q)L3は−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−であり、
(13r)L3は−CH2−、−CH(CH3)−、及び−CH2CH2−から選択される。
特定のそのような実施形態において、L3のそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン(R6のものを含む)は、非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、L3のそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン(R6のものを含む)は非置換である。
(14l)R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換されている、アリール又はヘテロアリールであり、
(14m)R3は1−5個のR3Eで任意に置換されているアリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(14n)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換されている、アリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(14o)R3は、(i))−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(14p)R3は(14k)〜(14n)で定義されるとおりであり、式中、アリールはいずれのR3Eによっても置換されておらず、
(14q)R3は、任意に1−5個のR3Eで置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)であり、
(14r)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)であり、
(14s)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)であり、
(14t)R3は(14p)〜(14r)で定義されるとおりであり、式中、ヘテロアリールはいずれのR3Eによっても置換されておらず、
(14u)R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−1H−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、及びピリミジニルからなる群から選択され、
(14v)R3は、1−5個のR3Eで任意に置換されたフェニル及び単環式ヘテロアリール(例えばピリジル、ピラゾリル)からなる群から選択される。
特定のそのような実施形態において、R3(R3D及びR3Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R3(R3D及びR3Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
(15l)R4は水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニルから選択され、
(15m)R4は水素、非置換C1−C8アルキル、非置換C1−C8アルケニル、及び非置換C1−C8アルキニルから選択され、
(15n)R4は水素、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6アルケニル、及び任意に置換されたC1−C6アルキニルから選択され、
(15o)R4は、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、又は任意に置換されたC1−C8アルキニルであり、
(15p)R4は水素、非置換C1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニルである。
(15q)R4は水素、非置換C1−C6アルキル、非置換C1−C6アルケニル、及び非置換C1−C6アルキニル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチル)から選択され、
(15r)R4は水素、又は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
(15s)R4は水素、又は非置換C1−C6アルキルであり、
(15t)R4は水素、又は任意に置換されたC1−C3アルキルであり、
(15u)R4は水素、又は非置換C1−C3アルキルであり、
(15v)R4は任意に置換されたC1−C3アルキルであり、
(15w)R4は非置換C1−C3アルキルであり、
(15x)R4はメチルであり、
(15y)R4は水素である。
(16e)A4Aは結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、及び−C(O)O−からなる群から選択され、
(16f)A4Aは結合であり、
(16g)A4Aは−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−からなる群から選択され、
(16h)A4Aは−O−である。
(17d)L4Bは結合、及び任意に置換されたC1−C4アルキレンから選択され、
(17e)L4Bは結合であり、
(17f)L4Bは任意に置換されたC1−C4アルキレンである。
特定のそのような実施形態において、L4Bの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、L4Bの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換である。
(18h)A4Aは結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−OC(O)−、及び−C(O)O−からなる群から選択され、
(18i)A4Aは−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−OC(O)−、及び−C(O)O−からなる群から選択され、
(18j)A4Aは−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−C(O)O−からなる群から選択され、
(18k)A4Aは−NR6−、−C(O)NR6−、及び−NR6C(O)−から選択され、
(18l)A4Aは−C(O)−、−OC(O)−、及び−C(O)O−から選択され、
(18m)A4Aは結合であり、
(18n)A4Aは−O−である。
(19k)L4Aは結合、及び任意に置換されたC1−C4アルキレンから選択され、
(19l)L4Aは結合であり、
(19m)L4Aは任意に置換されたC1−C4アルキレンである。
特定のそのような実施形態において、L4Aの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、L4Aの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換である。
(19n)L4B−A4B−L4A−A4A[式中、A4Aは結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、L4Aは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、A4Bは結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、L4Bは結合である。];
(19o)L4B−A4B−L4A−A4A[式中、式中、A4A、L4A、及びL4Bは結合であり、A4Bは式(I)又は(19n)で定義するとおりである]、
(19p)L4B−A4B−L4A−A4Aは結合、任意に置換されたC1−C4アルキレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−から選択され、
(19q)L4B−A4B−L4A−A4Aは結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH2−、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−から選択され(例えば、結合)、
(19r)L4B−A4B−L4A−A4Aは−O−又は−S−であり、
(19s)L4B−A4B−L4A−A4Aは非置換C1−C4アルキレンであり、
(19t)L4B−A4B−L4A−A4Aは−C(O)−、−S(O)−、及び−S(O)2−から選択され、
(19u)L4B−A4B−L4A−A4Aは−CH2−、−CH(CH3)−、及び−CH2CH2−から選択され、
(19v)L4B−A4B−L4A−A4Aは結合である。
特定のそのような実施形態において、L4B−A4B−L4A−A4Aのそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン(R6のものを含む)は、非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、L4B−A4B−L4A−A4Aのそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン(R6のものを含む)は非置換である。
(20g)L5は結合(即ち、L5は−L5A−A5A−[式中、A5A及びL5Aの両方は結合である]、又はL5は−A5B−L5B−[式中、A5B及びL5Bの両方は結合である]である)、及び、任意に置換されたC1−C4アルキレン(例えば、L5は−L5A−A5A[式中、A5Aは結合であり、L5Aは任意に置換されたC1−C4アルキレンである])から選択され、
(20h)L5は結合であり(例えば、A5A及びL5Aの両方が結合である)、
(20i)L5は−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−からなる群から選択され、
(20j)L5は結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−C(O)O−からなる群から選択され(例えば、結合)、
(20k)L5は−S−及び−O−から選択され、
(20l)L5は−C(O)−、−S(O)1―2−、及び−C(O)O−から選択される。
特定のそのような実施形態において、L5のそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン(R6のものを含む)は、非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、L5のそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン(R6のものを含む)は非置換である。
(21h)R5は、それぞれが(i)−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されているアリール)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されているヘテロアリール)、−L5C−(1−5個のR5Eで任意に置換されているシクロアルキル)、−L5C−(1−5個のR5Eで任意に置換されているヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換されているアリール(例えばフェニル)であり、
(21i)R5は、1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)であり、
(21j)R5は、1−5個のR5E[式中、各R5Eは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−OR5F、及び−NR5GR5Fから独立して選択される]で任意に置換されたフェニルであり、
(21k)R5は、(i)−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたアリール)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L5C−(1−5個のR5Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L5C−(1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル、ベンゾキサゾール、インドリル、ピリミジニル)であり、
(21l)R5は、1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロアリール(例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル)であり、
(21m)R5は、それぞれが(i)−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたアリール)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L5C−(1−5個のR5Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L5C−(1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換された、フェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、及びピラゾリルであり、
(21n)R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、及びピラゾリルからなる群から選択される。
特定のそのような実施形態において、R5(R5D及びR5Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R5(R5D及びR5Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
L1は、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1ー2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1ー2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1ー2−からなる群から選択され、
R1は
水素、
それぞれが非置換であるか又はフッ素化された、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、及びC1−C8アルキニル、
それぞれ任意に、1−2個のR1Eで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ任意に1−5個のR1Eで置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各R1Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1―2R1F、−OR1F、−NR1GR1F、及び−C(O)R1Fから独立して選択され、
各R1FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R1GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択されるか、又は、
又は、A1A、L1A、A1B、A1B、及びR1は存在せず、
L2は結合、−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2−からなる群から選択され、
Qは−H、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NHOH、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、及び−CO(NH)CNからなる群から選択され、式中、
各R2AはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
各R2BはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
L3は結合、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)であり、
R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R3Dは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
L4は、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
R4は水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−であり、
R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
YはCRY又はN[式中、RYは水素、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルからなる群から選択される]であり、
X1はCRXA、S、O、NRXB、及びNからなる群から選択され、
X2はCRXA、S、O、NRXB、及びNからなる群から選択され、式中、
各RXAは水素、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
各RXBは水素、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルキル−C(O)−、C1−C4アルキル−S(O)1―2−からなる群から独立して選択され、
Z1及びZ2はC及びNから独立して選択され、
式中、
Z1がNであり、二重結合によって、「A」により示される環系内で結合している場合、A1A、L1A、A1B、A1B、及びR1は存在せず、
各R6は水素、C1−C3アルキル、及び−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は1つ若しくは2つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは3−10個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは3−10個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。]
特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換である。
(Ik);[式中、変数は本明細書の以下で定義される基(6q)(以下参照)、(10w)(以下参照)、(11i)(以下参照)、(12u)(以下参照)、(13s)(以下参照)、(14w)(以下参照)、(15z)(以下参照)、(19w)(以下参照)、(20m)(以下参照)、及び(21o)(以下参照)の任意の組み合わせで定義される];
(Im);[式中、変数は本明細書の以下で定義される基(6q)(以下参照)、(10w)(以下参照)、(11i)(以下参照)、(12u)(以下参照)、(13s)(以下参照)、(14w)(以下参照)、(15z)(以下参照)、(19w)(以下参照)、(20m)(以下参照)、及び(21o)(以下参照)の任意の組み合わせで定義される];
(In);[式中、変数は本明細書の以下で定義される基(6q)(以下参照)、(10w)(以下参照)、(11i)(以下参照)、(12u)(以下参照)、(13s)(以下参照)、(14w)(以下参照)、(15z)(以下参照)、(19w)(以下参照)、(20m)(以下参照)、及び(21o)(以下参照)の任意の組み合わせで定義される];
(Io);[式中、変数は本明細書の以下で定義される基(6q)(以下参照)、(10w)(以下参照)、(11i)(以下参照)、(12u)(以下参照)、(13s)(以下参照)、(14w)(以下参照)、(15z)(以下参照)、(19w)(以下参照)、(20m)(以下参照)、及び(21o)(以下参照)の任意の組み合わせで定義される]。
(6q)R1は水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、及び1−5個のR1Eで任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
(6r)R1は水素であり、
(6s)R1は任意に置換されたC1−C8アルキルであり、
(6t)R1は非置換C1−C8アルキル、又はフッ素化C1−C8アルキルであり、
(6u)R1は非置換シクロアルキルである。
特定のそのような実施形態において、R1(R1Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R1(R1Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
(10w)L1は結合、−S−、−S(O)−、又は−S(O)2−であり、
(10x)L1は結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH2−、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−から選択され、
(10y)L1は−O−又は−S−である。
(11i)L2は−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2であり、
(11j)L2は結合であり、
(11k)L2は結合又は−CH2−である。
(12u)Qは、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、−C(O)NHOH、及び−CO(NH)CNからなる群から選択される。
(12v)Qは−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2からなる群から選択される。
(12w)Qは−CH2OH、−C(O)OH、又は−C(O)OR2Aであり、
(12x)Qは−COOHである。
(13s)L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)であり、
(13t)L3は結合であり、
(13u)L3は結合、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−である。
(14w)R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり、
(14x)R3は1−5個のR3Eで任意に置換されているアリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(14y)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(14z)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(14aa)R3は(14u)〜(14x)で定義されるとおりであり、式中、アリールはいずれのR3Eによっても置換されておらず、
(14bb)R3は、任意に1−5個のR3Eで置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)であり、
(14cc)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)であり、
(14dd)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)であり、
(14ee)R3は(14z)〜(14bb)で定義されるとおりであり、式中、ヘテロアリールはいずれのR3Eによっても置換されておらず、
(14ff)R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−1H−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、及びピリミジニルからなる群から選択される。
(14gg)R3は、1−5個のR3Eで任意に置換されたフェニル及び単環式ヘテロアリール(例えばピリジル、ピラゾリル)からなる群から選択される。
特定のそのような実施形態において、R3(R3D及びR3Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R3(R3D及びR3Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
(15z)R4は水素であり、
(15aa)R4は、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、又は任意に置換されたC1−C8アルキニルであり、
(15bb)R4は水素、又は非置換C1−C6アルキルであり、
(15cc)R4は非置換C1−C3アルキルである。
特定のそのような実施形態において、R4のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R4のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
(19w)L4は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−から選択され、
(19x)L4は結合である。
(20m)L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2CH2−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−であり、
(20n)L5は結合である。
(21o)R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)又はヘテロアリール(例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル)であり、
(21p)R5は、1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニルであり、
(21q)R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、及びピラゾリルからなる群から選択される。
特定のそのような実施形態において、R5(R5D及びR5Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R5(R5D及びR5Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
L1は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1ー2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1ー2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1ー2−からなる群から選択され、
R1は
水素、
それぞれが非置換であるか又はフッ素化された、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、及びC1−C8アルキニル、
それぞれ任意に、1−2個のR1Eで置換されているシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ任意に1−5個のR1Eで置換されているフェニル及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各R1Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1―2R1F、−OR1F、−(OCH2CH2O)n−R1G[式中、nは1〜4である]、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G[式中、nは0〜3である]、−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、−NR1GR1F、及び−C(O)R1Fから独立して選択され、
各R1FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R1GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
L2は結合、−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2−からなる群から選択され、
Qは−H、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NHOH、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、及び−CO(NH)CNからなる群から選択され、式中、
各R2AはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
各R2BはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)であり、
R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R3Dはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH及びC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
L4は、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
R4は水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−であり、
R5は、それぞれが(i)−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたフェニル)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各L5Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R5Dはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
式中、
各R6は水素、C1−C3アルキル、及び−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は1つ若しくは2つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは3−10個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは3−10個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。]
特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換である。
(IIa)[式中、変数は本明細書の以下で定義される基(ii−1a)(以下参照)、(ii−2a)(以下参照)、(ii−3a)(以下参照)、(ii−4a)(以下参照)、(ii−5a)(以下参照)、(ii−6a)(以下参照)、(ii−7a)(以下参照)、(ii−8a)(以下参照)、(ii−9a)(以下参照)、及び(ii−10a)(以下参照)の任意の組み合わせで定義されるとおりである];
(IIb)[式中、変数は本明細書の以下で定義される基(ii−1a)(以下参照)、(ii−2a)(以下参照)、(ii−3a)(以下参照)、(ii−4a)(以下参照)、(ii−5a)(以下参照)、(ii−6a)(以下参照)、(ii−7a)(以下参照)、(ii−8a)(以下参照)、(ii−9a)(以下参照)、及び(ii−10a)(以下参照)の任意の組み合わせで定義されるとおりである];
(IIc)[式中、変数は本明細書の以下で定義される基(ii−1a)(以下参照)、(ii−2a)(以下参照)、(ii−3a)(以下参照)、(ii−4a)(以下参照)、(ii−5a)(以下参照)、(ii−6a)(以下参照)、(ii−7a)(以下参照)、(ii−8a)(以下参照)、(ii−9a)(以下参照)、及び(ii−10a)(以下参照)の任意の組み合わせで定義されるとおりである];
(IId)[式中、変数は本明細書の以下で定義される基(ii−1a)(以下参照)、(ii−2a)(以下参照)、(ii−3a)(以下参照)、(ii−4a)(以下参照)、(ii−5a)(以下参照)、(ii−6a)(以下参照)、(ii−7a)(以下参照)、(ii−8a)(以下参照)、(ii−9a)(以下参照)、及び(ii−10a)(以下参照)の任意の組み合わせで定義されるとおりである];
(IIe)[式中、変数は本明細書の以下で定義される基(ii−1a)(以下参照)、(ii−2a)(以下参照)、(ii−3a)(以下参照)、(ii−4a)(以下参照)、(ii−5a)(以下参照)、(ii−6a)(以下参照)、(ii−7a)(以下参照)、(ii−8a)(以下参照)、(ii−9a)(以下参照)、及び(ii−10a)(以下参照)の任意の組み合わせで定義されるとおりである]。
(ii−1a)R1は水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、及び1−5個のR1Eで任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
(ii−1b)R1は水素であり、
(ii−1c)R1は任意に置換されたC1−C8アルキルであり、
(ii−1d)R1は非置換C1−C8アルキル、又はフッ素化C1−C8アルキル、例えばプロピル又はブチルであり、
(ii−1e)R1は非置換シクロアルキルであり、
(ii−1f)R1は任意に置換されたC1−C8アルキルであり、
(ii−1g)R1は、1−5個のREで任意に置換されたフェニルであり、
(ii−1h)R1はプロピル、ブチル、又はブテニルであり、
(ii−1i)R1はトリフルオロメチル置換フェニル、メトキシ置換フェニル、又はフルオロ置換フェニルであり、
(ii−1j)R1は、−(OCH2CH2O)n−R1G[式中、nは1〜4である]、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G[式中、nは0〜3である]、又は−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1Gで置換されたフェニルであり、
(ii−1k)R1はヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、又はメトキシエチルである。
特定のそのような実施形態において、R1(R1Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R1(R1Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
(ii−2a)L1は結合、−S−、−S(O)−、又は−S(O)2−であり、
(ii−2b)L1は結合、−CH2−、−CH(CH3)−−CH2CH2−、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−から選択され、
(ii−2c)L1は−O−又は−S−であり、
(ii−2d)L1は結合であり(例えば、R1が上記(ii−1d)、(ii−1f)、(ii−1g)、(ii−1i)、(ii−1j)、又は(ii−1k)であるとき)、
(ii−2e)L1は−NR6−である。
(ii−3a)L2は−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2であり、
(ii−3b)L2は結合であり、
(ii−3c)L2は結合又は−CH2−である。
(ii−4a)Qは、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、−C(O)NHOH、及び−CO(NH)CNからなる群から選択され、
(ii−4b)Qは−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2からなる群から選択され、
(ii−4c)Qは−CH2OH、−C(O)OH、又は−C(O)OR2Aであり、
(ii−4d)Qは−COOHである。
(ii−5a)L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)であり、
(ii−5b)L3は結合であり、
(ii−5c)L3は結合、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−である。
(ii−6a)R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール(例えばフェニル)又はヘテロアリール(例えば単環式ヘテロアリール)であり、
(ii−6b)R3は1−5個のR3Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(ii−6c)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(ii−6d)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)であり、
(ii−6e)R3は(6a)〜(6d)で定義されるとおりであり、式中、アリールはいずれのR3Eによっても置換されておらず、
(ii−6f)R3は、任意に1−5個のR3Eで置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)であり、
(ii−6g)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)であり、
(ii−6h)R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)であり、
(ii−6i)R3は(6f)〜(6h)で定義されるとおりであり、式中、ヘテロアリールはいずれのR3Eによっても置換されておらず、
(ii−6j)R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−1H−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、及びピリミジニルからなる群から選択され、
(ii−6k)R3は、1−5個のR3Eで任意に置換されたフェニル及び単環式ヘテロアリール(例えばピリジル、ピラゾリル)からなる群から選択される。
特定のそのような実施形態において、R3(R3D及びR3Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R3(R3D及びR3Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。特定のそのような実施形態において、L3Cはメチレン又は−O−である。特定のそのような実施形態において、R3E置換基の最適な数は1〜3、又は1〜2である。
(ii−7a)R4は水素であり、
(ii−7b)R4は、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、又は任意に置換されたC1−C8アルキニルであり、
(ii−7c)R4は水素、又は非置換C1−C6アルキルであり、
(ii−7d)R4は非置換C1−C3アルキルである。
特定のそのような実施形態において、R4のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R4のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
ii−(8a)L4は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−から選択され、
(ii−8b)L4は結合であり、
(ii−8c)L4は−O−である(例えば、R4が上記(ii−7a)、(ii−7b)、(ii−7c)、又は(−−7d)のいずれかである場合)。
(ii−9a)L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2CH2−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−であり、
(ii−9b)L5は結合であり、
(ii−9c)L5は結合、−O−、−S−、−C(O)−、又は−S(O)1−2−である。
(ii−10a)R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)又はヘテロアリール(例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル)であり、
(ii−10b)R5は、1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニルであり、
(ii−10c)R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、及びピラゾリルからなる群から選択される。
(ii−10d)R5は、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたフェニル)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニルであり、
(ii−10e)R5は1つの−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニルであり、
(ii−10f)R5は1つの−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニルであり、
(ii−10g)上記(ii−10d)、(ii−10e)、又は(ii−10f)[式中、L5Cは結合である]、
(ii−10h)上記(ii−10d)、(ii−10e)、又は(ii−10f)[式中、L5Cは−O−又は−C(O)−であり、
(ii−10h)R5は、1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
(ii−10i)R5は1つの−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式シクロアルキル)置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
(ii−10j)上記(ii−10h)又は(ii−10i)[式中、ヘテロシクロアルキルは、窒素原子を介して−L5−に結合した、窒素含有ヘテロシクロアルキルである]、
(ii−10k)上記(ii−10h)、(ii−10i)、又は(ii−10j)[式中、ヘテロシクロアルキルは単環式である]、
(ii−10l)上記(ii−10h)、(ii−10i)、又は(ii−10j)[式中、ヘテロシクロアルキルは二環式である]、
(ii−10m)上記(ii−10h)〜(ii−10l)[式中、ヘテロシクロアルキルは飽和である]のいずれか、
(ii−10n)R5は、1−5個のR5Eで任意に置換されたシクロアルキルであり、
(ii−10o)上記(ii−10n)[式中、シクロアルキルは1−5個のR5Eで置換されている]、
(ii−10p)上記(ii−10n)又は(ii−10o)[式中、シクロアルキルは単環式である]、
(ii−10q)上記(ii−10n)、(ii−10o)、又は(ii−10p)[式中、シクロアルキルは飽和である]のいずれか、
(ii−10r)上記(ii−10n)、(ii−10o)、又は(ii−10p)[式中、シクロアルキルは不飽和、例えば1つが不飽和である]であり、
(ii−10s)上記(ii−10n)、(ii−10o)、又は(ii−10p)[式中、シクロアルキルはシクロヘキセン−1−イルのいずれかである]。
特定のそのような実施形態において、R5(R5D及びR5Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、R5(R5D及びR5Eのそれを含む)のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
(1)病気の予防、例えば、病気、状態、又は疾患を予め診断されている、又は別様においてその疑いがあり得るが、その病気の病状又は全症候をまだ経験していない、又は示していない個体における、病気、状態、又は疾患の予防;
(2)病気の阻害、例えば、病気、状態、又は疾患の病状又は全症候を経験している、又は示している個体における、病気、状態、又は疾患の阻害;
(3)病気(その症状を含む)の緩和、例えば、病気の重症度の低下といった、病気、状態、又は疾患の病状又は全症候を経験している、又は示している個体における、病気、状態、又は疾患の緩和(即ち、病状及び/又は全症候の逆転);
(4)参照した生物学的効果、例えば翻訳開始の阻害の誘発
に好適な量であることができる。このような生物学的効果は完全である必要はない、即ち、翻訳開始の阻害は、投与される化合物の量が治療に有効であるための完全阻害である必要はない。
製剤処方及び用量剤形
癌は、核酸単離及びリアルタイムPCR分析を用いることで特定することができる。一実施形態では、血液、細胞、組織、又は唾液サンプルを、造血器癌を患うヒト個体、充実性腫瘍癌を患うヒト個体、及び/又は、健常な個体ヒト若しくは細胞株から入手する。当該技術分野において周知の標準的な手順を使用して核酸を単離する。
2−ΔΔCt、
式中、
ΔΔCt=ΔCt(処理済みサンプル)−ΔCt(未処理サンプル)であり、
かつ、
ΔCt=Ct(対象の遺伝子)−Ct(ハウスキーピング遺伝子)である。
治療用化合物に対する応答性を示す遺伝子用の予想バイオマーカーは、OmniScreen(商標)(Crown Biosciences)の下で提供されるものなどの、細胞ベースのスクリーニング技術を使用して測定することができる。
造血器癌におけるバイオマーカーの発見
254個の充実性腫瘍細胞株における、AUCのZスコアの正規化を実施した。0.5を超える正規化値(3.49を超えるAUCに対応する)を有する細胞株を非感受性と定義し、−0.5未満の正規化値(3.05未満のAUCに対応)を有する細胞株を感受性と定義した。77個の感受性充実性細胞株、及び89個の非感受性充実性細胞株を得た。これら166個の細胞株を、2つのデータセット:52個の感受性及び60個の非感受性細胞株を有するトレーニングセット、並びに、25個の感受性及び29個の非感受性細胞株を有する試験セットに無作為に分けた。
活性化転写因子4(ATF4)は、複数の細胞プロセスにおける、遺伝子発現の適応及び制御に不可欠な遺伝子のマスター制御因子である。
PK研究の前向きな結果が、ヒト腫瘍のマウス異種移植片モデルにおける、化合物A197及び化合物B19の評価に繋がった。KRAS変異結腸直腸癌細胞株のHCT−116を使用して、ヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて化合物A197を試験した。Athymicヌードマウス(HSD:Athymic Nude−Foxn1 nu、Envigo)に、5×106HCT−116細胞を、右後脇腹から皮下播種した。次に、腫瘍サイズにより動物をウェゼンステージ(wethen staged)及び無作為化し、それぞれが150mm3の平均腫瘍体積を有する、10匹の動物の用量群を作成した。腫瘍を有するマウスに、ビヒクル(5% NMP、15% PEG400、10% Solutol、及び70% D5W)を又は、ビヒクルに溶解したA197を、経口給餌で1日1回投与し、10ml/kgの用量濃度をもたらした。ヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫株SU−DHL−10(ATCC)を使用して、ヒト異種移植片モデルにて化合物B19を試験した。メスSCID beigeマウス(C.B−17/IcrHsd−PrkdcscidLystbg−J、Envigo)に、Matrigel中の5×106細胞を、右後脇腹から皮下播種した。次に、腫瘍サイズにより動物をステージ化及び無作為化し、それぞれが150mm3の平均腫瘍体積を有する、10匹の動物の用量群を作成した。腫瘍を有するマウスに、ビヒクル(5% NMP、15% PEG400、10% Solutol、及び70% D5W)を又は、ビヒクルに溶解したB19を、経口給餌で1日1回投与し、10mL/kgの用量濃度をもたらした。造血器及び充実性腫瘍における、両方の化合物における抗腫瘍活性をデータは明確に示す(図10)。化合物B19処理は、21日目までに、DLBCL腫瘍における用量依存性かつ持続性の退縮をもたらした(10及び30mpk用量に対して、p<.01)。化合物A197は、このモデルにおいて同レベルの退縮を誘発した(データは図示せず)。化合物A197処理は、充実性腫瘍モデルにおける有意に遅い増殖をもたらした(75及び30mpk用量に対して、p<.01)。更に、肝機能、代謝、及び骨髄造血のマーカーを使用して測定すると、化合物A197の処理は、毒性の顕性な徴候と十分な相関を有しなかった。
ひと続きの、広範なハイコンテントイメージング、トランスクリプトミクス、及びCRISPR KOスクリーンを実施し、化合物A197活性を、可能性のある作用方法と関連付けた。全ての研究のデータを下表にまとめる。これらのスクリーンのアウトカムは、2つの顕著な観察結果を含んだ。トランスクリプトーム分析のアウトカムにより、化合物A197がATF4経路を誘発したことが明らかとなった。次に、化合物A197は、腫瘍細胞でレドックス(GSHの減少)、エネルギー(ATP/AMP比の低下)、及びTCAサイクル中間体(イソシトレート/アコニテートの低下)の、具体的な変化を誘発したが、NHLF(健常なヒト肺線維芽細胞)細胞では誘発しなかった。
ATF4の活性化は、ERストレス、並びに関連するTFのATF6、ERN1、及びXBP1の活性化と密接に繋がっている。各転写因子の役割を測定するために、15個の遺伝子のセットを選択し、関連するATF4としての、及び他の転写因子に対する、応答の特異性を評価した。選択した遺伝子は、特定の遺伝子の不存在下にて、遺伝子欠失研究の使用に基づく特異的転写因子が必要であることを示した(例えば、ATF6の遺伝子欠失は、ツニカマイシンなどのERストレス誘導因子によるHSPA6の誘導を大幅に取り除くが、ATF4の欠失は、このような顕著な効果を有しない)。G1をデータに注記したものの、細胞周期の標的もまた、進行上での個別の効果としてパネルに含めた。これらの遺伝子は様々な方法で制御することが可能であるため、化合物の作用:細胞周期停止のアウトカムを反映する。
ATF4誘発の標準的経路は、eIF2αリン酸化を伴う。レベルを測定するために、eIF2α及びp−eIF2αのレベルを、ウェスタンブロッティングを使用して測定した。HCT−116細胞(ウェル当たり1.5×105)を、12ウェルの組織培養皿で培養し、30分、1、2、又は4時間、10% FBSを含むMcCoys完全培地に溶解した5μMの化合物A197で処理した。処理の後、培地を取り除き、細胞をPBSで洗浄した後、RIPA細胞溶解緩衝液を添加した後で溶解した。次に、14,000xgでの10分間の遠心分離により、細胞可溶化物を明らかにする。明らかになった溶解物タンパク質の濃度を、BCA方法論を使用して測定する。全ての溶解物をRIPA緩衝液で希釈し、200μg/mLの終濃度を得る。対照として、HCT−116細胞を必須アミノ酸(EAA)に対して飢えさせると、EIF2AAK4(GCN2)によりeIF2αのリン酸化が増加する。HCT−116細胞を上記のとおりにプレーティングしたが、培地を取り除いて、アール平衡食塩水で置き換えた。溶解物調製のための全ての後続工程は、上述したものと同一であった。30分間の化合物処理の間にeIF2αリン酸化が増加することは、eIF2キナーゼが活性化されていることを示した(図12)。
BCL腫瘍細胞株、治療用化合物に対して様々な程度の感度を有する6つのCRC株、及び、非抗増殖性応答を有する3つの健常な原発性細胞株を試験する。化合物A197及びB19を、対照としての役割を果たす、相対的に不活性の、化合物A197の位置異性体である化合物A201aと共に試験する。0.01〜10μMの濃度の範囲にわたり、細胞を試験する。24及び72時間における、ハイコンテント細胞イメージングを用いて、細胞増殖及びアポトーシスの程度を測定する。遺伝子におけるRNAのプロファイリングを、8、24、及び72時間にて収集したRNAサンプルにて、QPCRを用いて実施する。代謝産物プロファイリングのためのサンプリングは1及び6時間にて生じ、これらは、ATP/AMP比率、及びGSHレベルにおける効果を示す以前の研究と一致する。
更なる転写物又は代謝産物マーカーを評価して、スクリーニングした細胞数と同様に、結果を改善することができる。
応答性KRAS変異体(HCT−116、LoVo)、及び非応答性KRAS変異体(SW480)CRC細胞株における、全体的な遺伝子発現及び代謝産物プロファイルの分析により、単一の活性治療用化合物に対する機能的応答と関連するバイオマーカーを同定する。比較対照は、ビヒクル及び陰性対照化合物を含む。処理の8及び24時間後に、ある濃度の化合物を使用して、サンプルを調製する。全体的な遺伝子発現プロファイルを、RNASeqを使用して測定する。代謝産物の高温抽出、続いてLC−MS検出を用いて、代謝産物プロファイリングサンプルを調製する。全てのデータポイントは、3つの生物学的複製を含む。各時点における、ビヒクルに対する応答を比較することにより、標準的な統計アプローチを使用してデータを分析する。
化合物A197、参照対照としての標準的な化学療法(シスプラチン)、又は、0.25%(体積/体積)DMSOを含有する培地ビヒクル対照培地による処理の後、407個の癌細胞株の生存能を測定した。CellTiter−Glo(登録商標)Viability Assay(Promega)により測定したように、50%阻害濃度(IC50)を使用して生存能を測定した。10〜15%のウシ胎児血清で懸濁した培地中で、37℃の温度、5% CO2、及び95%湿度にて、全細胞を標準条件下で培養した。
生残率(%)=(Lum試験物品−Lum培地対照)/(Lum未処理−Lum培地対照)×100%。
造血器癌及び充実性腫瘍癌の両方のためのバイオマーカーとして、実施例2で同定されるFAM210Bを、更に調査した。
FAM210Bの発現は、ツニカマイシン、アルセナイト、又は栄養素の引き出しによる、ATF4の誘導に影響を及ぼさない(図8を参照のこと)。ATF4誘導の代替経路において影響が欠如することは、eIF2aのリン酸化をもたらす、少なくとも2つの経路:PERK及びGCN2を伴う相互作用が欠如していることを示唆している。アルセナイトが媒介するATF4発現との相互作用の欠如は、化合物B5が、HRIの活性化により機能しないことを示唆している。
ヒト個体における癌の治療方法であって、
癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における複数の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
遺伝子発現の倍率変化が、5以上であるhの複数の遺伝子に対して大きい場合、有効量の本開示の治療用化合物をヒト個体に投与することと、を含む、方法。
癌が造血器癌である、実施形態1に記載の方法。
造血器癌が慢性骨髄増殖性腫瘍である、実施形態2に記載の方法。
造血器癌がリンパ腫である、実施形態2に記載の方法。
リンパ腫がバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、又は、血管内大細胞型Bリンパ腫(ILBCL)である、実施形態4に記載の方法。
造血器癌が白血病である、実施形態2に記載の方法。
白血病が急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球白血病(CNL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、侵襲性NK細胞白血病(急性多形質白血病、及び真性多血症)、又は、急性及び慢性T細胞及びB細胞白血病である、実施形態6に記載の方法。
造血器癌が形質細胞腫瘍である、実施形態2に記載の方法。
形質細胞腫瘍が多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍形成、又は慢性骨髄増殖性腫瘍形成である、実施形態8に記載の方法。
参照細胞がヒト個体の(例えば造血器癌と同じ種類の)非癌性細胞である、実施形態2〜9のいずれかに記載の方法。
参照細胞が異なるヒトの(例えば造血器癌と同じ種類の)非癌性細胞である、実施形態2〜9のいずれかに記載の方法。
参照細胞が細胞株の(例えば造血器癌と同じ種類の)非癌性細胞である、実施形態2〜9のいずれかに記載の方法。
参照細胞が、(例えば、造血器癌と同じ種類の)治療用化合物に対して少なくとも30μMのIC50を有する細胞株由来の細胞である、実施形態2〜9のいずれかに記載の方法。
少なくとも1.5の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態2〜13のいずれかに記載の方法。
少なくとも2の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態2〜13のいずれかに記載の方法。
少なくとも3の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態2〜13のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子が、CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3、及びKIF13Bから選択される、実施形態2〜16のいずれかに記載の方法。
第1の数が7以上、例えば8以上、9以上、又は10以上である、実施形態17に記載の方法。
第1の数が11以上、12以上、又は13以上である、実施形態17に記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがCASP10である(例えば、CASP10は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜19のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがTMED1である(例えば、TMED1は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜20のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがPPP1CCである(例えば、PPP1CCは第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜21のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがTMEM59である(例えば、TMEM59は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜22のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがBRD7である(例えば、BRD7は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜23のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがCYB561である(例えば、CYB561は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜24のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがFAM210Bである(例えば、FAM210Bは第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜25のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがNDRG1である(例えば、NDRG1は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜26のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがCTSBである(例えば、CTSBは第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜27のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがMMABである(例えば、MMABは第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜28のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがSETDB2である(例えば、SETDB2は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜29のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがVPS37Bである(例えば、VPS37Bは第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜30のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがELL3である(例えば、ELL3は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜31のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがKIF13Bである(例えば、KIF13Bは第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態17〜32のいずれかに記載の方法。
第1の数が14である、実施形態17に記載の方法。
癌が充実性腫瘍癌である、実施形態1に記載の方法。
充実性腫瘍癌が副腎癌、胆管癌、骨癌又は筋肉癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、眼癌、頭頸癌(例えば鼻癌、舌癌、甲状腺癌、又は顎下腺癌)、腎臓癌、肝臓癌、大腸癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌、神経系癌、卵巣癌、膵臓癌、胎盤癌、前立腺癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、又は子宮癌である、実施形態35に記載の方法。
充実性腫瘍癌が軟組織癌である、実施形態35に記載の方法。
参照細胞がヒト個体の(例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の)非癌性細胞である、実施形態35〜37のいずれかに記載の方法。
参照細胞が異なるヒトの(例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の)非癌性細胞である、実施形態35〜38のいずれかに記載の方法。
参照細胞が細胞株由来の(例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の)非癌性細胞である、実施形態35〜38のいずれかに記載の方法。
参照細胞が、(例えば、充実性腫瘍癌と同じ種類の)治療用化合物に対して少なくとも30μMのIC50を有する癌細胞株由来の細胞である、実施形態35〜38のいずれかに記載の方法。
少なくとも1.5の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態35〜41のいずれかに記載の方法。
少なくとも2の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態35〜41のいずれかに記載の方法。
少なくとも3の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態35〜41のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子がLAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8、及びSTX16からなる群から選択される、実施形態35〜44のいずれかに記載の方法。
第1の数が5以上、例えば6以上である、実施形態45に記載の方法。
第1の数が7以上、例えば8以上である、実施形態45に記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがLAMC3である(例えば、LAMC3は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態45〜47のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがFAM210Bである(例えば、FAM210Bは第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態45〜48のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがSENP8である(例えば、SENP8は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態45〜49のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがITGB3BPである(例えば、ITGB3BPは第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態45〜50のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがNUDT2である(例えば、NUDT2は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態45〜51のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがHNRNPCL1である(例えば、HNRNPCL1は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態45〜52のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがC20orf43である(例えば、C20orf43は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態45〜53のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがFRMD8である(例えば、FRMD8は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態45〜54のいずれかに記載の方法。
複数の遺伝子のうちの少なくとも1つがSTX16である(例えば、STX16は第1の数の遺伝子のうちの1つである)、実施形態45〜55のいずれかに記載の方法。
第1の数が9である、実施形態45に記載の方法。
ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、
造血器癌のKIAA0125に対する遺伝子コピー数を測定することと、
遺伝子コピー数が、少なくとも2である少なくとも第2の数である場合、有効量の本開示の治療用化合物をヒト個体に投与することと、
を含む方法。
第2の数が少なくとも4である、実施形態58に記載の方法。
造血器癌が実施形態3〜9のいずれかに記載されているとおりである、実施形態58又は実施形態59に記載の方法。
ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、
造血器癌のHLA−B及び/又はHLA−Cに対する遺伝子コピー数を測定することと、
遺伝子コピー数が、0.40以下である第3の数以下である場合、有効量の本開示の治療用化合物をヒト個体に投与することと、
を含む、方法。
第3の数が0.1以下、又は0.07以下である、実施形態61に記載の方法。
造血器癌が実施形態3〜9のいずれかに記載されているとおりである、実施形態61又は実施形態62に記載の方法。
癌が、本開示の治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における1つ以上の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
遺伝子発現の倍率変化が、5以上である第1の数の複数の遺伝子に対して大きい場合、癌が治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含む、方法。
癌が造血器癌であり(例えば、実施形態3〜9のいずれかに関して記載したとおりであり)、方法が、実施形態10〜34のいずれかに記載したとおりに実施される、実施形態64に記載の方法。
癌が充実性腫瘍癌であり(例えば、実施形態36及び37のいずれかに関して記載したとおりであり)、方法が、実施形態38〜57のいずれかに記載のとおりに実施される、実施形態64に記載の方法。
(例えば、実施形態3〜9のいずれかに記載するとおりの)造血器癌が、本開示の治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
造血器癌のKIAA0125に対する遺伝子コピー数を測定することと、
遺伝子コピー数が、少なくとも2である少なくとも第2の数である場合、癌が治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含む方法。
第2の数が少なくとも4である、実施形態67に記載の方法。
(例えば、実施形態3〜9のいずれかに記載するとおりの)造血器癌が、本開示の治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
造血器癌のHLA−B及び/又はHLA−Cに対する遺伝子コピー数を測定することと、
遺伝子コピー数が、0.10以下である第3の数以下である場合、癌が治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含む、方法。
第3の数が0.07以下である、実施形態69に記載の方法。
ヒト個体における癌の治療方法であって、ヒト個体に有効量の本開示の治療用化合物を投与することを含む、方法。
癌が、CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3、及びKIF13Bから選択される、第1の数の複数の遺伝子に関する参照細胞と比較して、有意な遺伝子発現の倍率変化を示す(例えば、実施形態3〜9のいずれかに関して記載されている)造血器癌であり、第1の数が少なくとも5である、実施形態71に記載の方法。
遺伝子発現の倍率変化を決定する詳細は、実施形態10〜34のいずれかに記載されているとおりである、実施形態72に記載の方法。
癌が、LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8、及びSTX16から選択される、第1の数の複数の遺伝子に関する参照細胞と比較して、有意な遺伝子発現の倍率変化を示す(例えば、実施形態36及び37のいずれかに関して記載されている)充実性腫瘍癌であり、第1の数が少なくとも5である、実施形態71に記載の方法。
遺伝子発現の倍率変化を決定する詳細は、実施形態38〜57のいずれかに記載されているとおりである、実施形態74に記載の方法。
癌が、0.10以下(例えば0.07以下)である、HLA−B及び/又はHLA−Cに対する遺伝子コピー数を示す造血器癌であり、例えば、造血器癌は実施形態3〜9のいずれかに記載されているとおりである、実施形態71に記載の方法。
癌が、少なくとも2(例えば少なくとも4)である、KIAA0125に対する遺伝子コピー数を示す造血器癌であり、例えば、造血器癌は実施形態3〜9のいずれかに記載されているとおりである、実施形態71に記載の方法。
本開示の治療用化合物を使用する、ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、
癌のFAM210Bの発現レベルを測定することと、
参照細胞におけるFAM210Bの発現レベルと比較して、FAM210Bの発現倍率変化を測定することと、
FAM210Bの発現倍率変化が有意である場合、及び、癌におけるFAM210B発現が、参照細胞におけるFAM210B発現よりも低い場合、有効量の治療用化合物をヒト個体に投与することと、
を含む方法。
ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、ヒト個体に、有効量の本開示の治療用化合物を投与することを含み、充実性腫瘍癌が、参照細胞におけるFAM210Bの発現レベルと比較して、有意なFAM210B発現を示し、癌におけるFAM210B発現が、参照細胞におけるFAM210B発現より低い、方法。
充実性腫瘍癌が、本開示の治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
癌のFAM210Bの発現レベルを測定することと、
参照細胞におけるFAM210Bの発現レベルと比較して、FAM210Bの発現倍率変化を測定することと、
FAM210Bの発現倍率変化が有意である場合、及び、癌におけるFAM210B発現が、参照細胞におけるFAM210B発現よりも低い場合、癌が治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含む、方法。
充実性腫瘍癌が副腎癌、胆管癌、骨癌又は筋肉癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、眼癌、頭頸癌(例えば鼻癌、舌癌、甲状腺癌、又は顎下腺癌)、腎臓癌、肝臓癌、大腸癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌、神経系癌、卵巣癌、膵臓癌、胎盤癌、前立腺癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、又は子宮癌である、実施形態78〜80のいずれかに記載の方法。
充実性腫瘍癌が軟組織癌である、実施形態78〜80のいずれかに記載の方法。
参照細胞がヒト個体の(例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の)非癌性細胞である、実施形態78〜81のいずれかに記載の方法。
参照細胞が異なるヒトの(例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の)非癌性細胞である、実施形態78〜81のいずれかに記載の方法。
参照細胞が細胞株由来の(例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の)非癌性細胞である、実施形態78〜81のいずれかに記載の方法。
参照細胞が、(例えば、充実性腫瘍癌と同じ種類の)治療用化合物に対して少なくとも30μMのIC50を有する癌細胞株由来の細胞である、実施形態78〜81のいずれかに記載の方法。
少なくとも1.5の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態78〜85のいずれかに記載の方法。
少なくとも2の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態78〜85のいずれかに記載の方法。
少なくとも3の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態78〜85のいずれかに記載の方法。
治療用化合物が以下の式を有する、実施形態1〜88のいずれかに記載の方法。
A1Aは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1ー2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1ー2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1ー2−からなる群から選択され、
L1Aは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
A1Bは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L1Bは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
R1は
水素、
任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニル、
それぞれ任意に、1−5個のR1Eで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ任意に1−5個のR1Eで置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各R1Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1―2R1F、−OR1F、−NR1GR1F、−C(O)R1F、−C(O)NR1GR1F、−NR1GC(O)R1F、−C(S)NR1GR1F、−NR1GC(S)R1F、−C(O)OR1F、−OC(O)R1F、−C(O)SR1F、−SC(O)R1F、−C(S)OR1F、−OC(S)R1F、−C(S)SR1F、−SC(S)R1F、−S(O)1―2OR1F、−OS(O)1―2R1F、−S(O)1―2NR1GR1F、−NR1GS(O)1―2R1Fから独立して選択され、
各R1FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、(C1−C3アルコキシ(C1−C3アルコキシ))C1−C3アルキル、(C1−C3アルコキシ(C1−C3アルコキシ(C1−C3アルコキシ)))C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R1GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1―C3アルキル)から独立して選択され、
L2は結合、−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2−からなる群から選択され、
Qは−H、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NHOH、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、−CO(NH)CN、
各R2AはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−(CH2CH2O)2−5−(任意に置換されたC1−C3アルキル)−、並びに、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される置換基から選択される1〜2個の基で任意に置換されたヘテロアリール、から独立して選択され、
各R2BはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
又は、R2A及びR2Bは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、−CH(OH)−、−CH2CH2−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、又は−NR6S(O)1―2−であり、
R3は、
それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各3Dは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3F、−OC(O)OR3F、−OC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)OR3F、−NR3GC(O)NR3GR3F、−SC(O)OR3F、−OC(O)SR3F、−SC(O)SR3F、−SC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)SR3F、−OC(S)OR3F、−OC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)OR3F、−NR3GC(S)NR3GR3F、−SC(S)OR3F、−OC(S)SR3F、−SC(S)SR3F、−SC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)SR3F、−NR3GC(NR3G)NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2NR3GR3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3F、−OC(O)OR3F、−OC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)OR3F、−NR3GC(O)NR3GR3F、−SC(O)OR3F、−OC(O)SR3F、−SC(O)SR3F、−SC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)SR3F、−OC(S)OR3F、−OC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)OR3F、−NR3GC(S)NR3GR3F、−SC(S)OR3F、−OC(S)SR3F、−SC(S)SR3F、−SC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)SR3F、−NR3GC(NR3G)NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2NR3GR3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、及びC1−C3ヒドロキシアルキルから独立して選択され、
各R3GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
A4Aは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L4Aは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
A4Bは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L4Bは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
R4は、
水素、
任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニル、
それぞれ任意に、1−5個のR4Eで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各R4Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R4F、−SR4F、−S(O)1―2R4F、−OR4F、−NR4GR4F、−C(O)R4F、−C(O)NR4GR4F、−NR4GC(O)R4F、−C(S)NR4GR4F、−NR1GC(S)R4F、−C(O)OR4F、−OC(O)R4F、B−C(O)SR4F、−SC(O)R4F、−C(S)OR4F、−OC(S)R4F、−C(S)SR4F、−SC(S)R4F、−S(O)1―2OR4F、−OS(O)1―2R4F、−S(O)1―2NR4GR4F、−NR4GS(O)1―2R4F、−OC(O)OR4F、−OC(O)NR4GR4F、−NR4GC(O)OR4F、−NR4GC(O)NR4GR4F、−SC(O)OR4F、−OC(O)SR4F、−SC(O)SR4F、−SC(O)NR4GR4F、−NR4GC(O)SR4F、−OC(S)OR4F、−OC(S)NR4GR4F、−NR4GC(S)OR4F、−NR4GC(S)NR4GR4F、−SC(S)OR4F、−OC(S)SR4F、−SC(S)SR4F、−SC(S)NR4GR4F、−NR4GC(S)SR4F、−NR4GC(NR4G)NR4GR4F、及び−NR4GS(O)1―2NR4GR4Fから独立して選択され、
各R4FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R4GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
L5は−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、−CH(OH)−、−CH2CH2−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、又は−NR6S(O)1―2−であり、
R5は
それぞれ任意に、1−5個のR5Eで置換されているシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、−NR5GS(O)1―2R5F、−OC(O)OR5F、−OC(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)OR5F、−NR5GC(O)NR5GR5F、−SC(O)OR5F、−OC(O)SR5F、−SC(O)SR5F、−SC(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)SR5F、−OC(S)OR5F、−OC(S)NR5GR5F、−NR5GC(S)OR5F、−NR5GC(S)NR5GR5F、−SC(S)OR5F、−OC(S)SR5F、−SC(S)SR5F、−SC(S)NR5GR5F、−NR5GC(S)SR5F、−NR5GC(NR5G)NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2NR5GR5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R5GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
X1はCRXA、S、O、NRXB、及びNからなる群から選択され、
X2はCRXA、S、O、NRXB、及びNからなる群から選択され、式中、
各RXAは水素、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C3ヒドロアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、ハロ、−CN、オキソ、−SF5、−N3、−C(O)RXC、−SRXC、−S(O)1―2RXC、−ORXC、−NRXDRXCからなる群から独立して選択され、式中、各RXCはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、各RXDはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)1−C3アルキル、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキルから独立して選択され、
各RXBはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル及びC1−C4アルキル−S(O)1―2−からなる群から独立して選択され、
Z1及びZ2はC及びNから独立して選択され、
YはCRY又はNであり、式中、RYは水素、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)RYC、−SRYC、−S(O)1―2RYC、−ORYC、及び−NRYDRYCからなる群から選択され、式中、各RYCはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、各RYDはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
式中、
各R6は水素、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは直鎖又は分枝鎖であり、
それぞれ任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキにレンは非置換であるか、又は、オキソ、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)R8、−SR8、−S(O)1―2R8、−OR8、−NR9R8、−C(O)NR9R8、−NR9C(O)R8、−C(S)NR9R8、−NR9C(S)R8、−C(O)OR8、−OC(O)R8、−C(O)SR8、−SC(O)R8、−C(S)OR8、−OC(S)R8、−C(S)SR8、−SC(S)R8、−S(O)1―2OR8、−OS(O)1―2R8、−S(O)1―2NR9R8、−NR9S(O)1―2R8、−OC(O)OR8、−OC(O)NR9R8、−NR9C(O)OR8、−NR9C(O)NR9R8、−SC(O)OR8、−OC(O)SR8、−SC(O)SR8、−SC(O)NR9R8、−NR9C(O)SR8、−OC(S)OR8、−OC(S)NR9R8、−NR9C(S)OR8、−NR9C(S)NR9R8、−SC(S)OR8、−OC(S)SR8、−SC(S)SR8、−SC(S)NR9R8、−NR9C(S)SR8、−NR9C(NR9)NR9R8、及び−NR9S(O)1―2NR9R8から独立して選択される1−5個の置換基で置換されており、式中、
各R8はH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R9はH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
各シクロアルキルは3−10個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは3−10個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。]
YがNである、実施形態88に記載の方法。
L2が結合である、実施形態88〜91のいずれかに記載の方法。
L2が結合、−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2である、実施形態88〜91のいずれかに記載の方法。
Qが−C(O)OHである、実施形態89〜93のいずれかに記載の方法。
Qが、−C(O)OH、−CH2OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、−CO(NH)CN、
各R2Aは、水素、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−(CH2CH2O)2−5−(任意に置換されたC1−C3アルキル)−、並びに、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される置換基から選択される1〜2個の基で任意に置換されたヘテロアリール、から独立して選択され、
各R2Bは水素、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
又は、R2A及びR2Bは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する、
実施形態89〜93のいずれかに記載の方法。
Qが
−C(O)O(C1−C3アルキル);
−C(O)NR2BR2A[式中、R2AはC1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、又はC1−C3チオアルキル、及びR2BはH又はC1−C3アルキルである];
−C(O)NR2BR2A[式中、R2A及びR2Bは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する];又は
−C(O)NR2BR2A[式中、R2Aは−S(O)1−2(C1−C3アルキル)、−S(O)1−2(C1−C3フルオロアルキル)、又は、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される置換基から選択される1−2個の基で任意に置換されたヘテロアリールであり、R2BはH又はC1−C3アルキルである]
である、実施形態89〜93のいずれかに記載の方法。
R1が水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニルからなる群から選択される、実施形態89〜96のいずれかに記載の方法。
R1が非置換C1−C8アルキル、非置換C1−C8アルケニル、及び非置換C1−C8アルキニル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブテニル、又はブチルからなる群から選択される、実施形態89〜96のいずれかに記載の方法。
A1A及びL1Bがそれぞれ結合である、実施形態97又は実施形態98に記載の方法。
A1A−L1A−A1B−L1Bが−S−、−S(O)、又は−S(O)2−である、実施形態99に記載の方法。
L3が結合である、実施形態89〜100のいずれかに記載の方法。
L3が任意に置換されたC1−C4アルキレン、任意に置換されたC1−C4アルケニレン、又は任意に置換されたC1−C4アルキニレンである、実施形態89〜100のいずれかに記載の方法。
L3が、ヒドロキシルで任意に置換されているC1−C3アルキレンである、実施形態102に記載の方法。
L3が−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、−CH(OH)−、又は−CH2CH2である、実施形態89〜100のいずれかに記載の方法。
R3が、1−5個のR3Eで任意に置換されたフェニルである、実施形態89〜104のいずれかに記載の方法。
R3が、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、フェニルである、実施形態89〜104のいずれかに記載の方法。
R3は、それぞれが(i)任意に−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールである、実施形態89〜104のいずれかに記載の方法。
アリールがあらゆるR3Eで置換されていない、実施形態106又は実施形態107に記載の方法。
R3が、任意に1−5個のR3Eで置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)である、実施形態89〜104のいずれかに記載の方法。
R3が、(i)任意に−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)である、実施形態89〜104のいずれかに記載の方法。
R4が非置換C1−C8アルキル、非置換C1−C8アルケニル、及び非置換C1−C8アルキニルからなる群から選択される、実施形態89〜110のいずれかに記載の方法。
R4が水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニルからなる群から選択される、実施形態89〜110のいずれかに記載の方法。
A4A、L4B、及びL4Aがそれぞれ結合である、実施形態111又は実施形態112に記載の方法。
A4Bが−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(O)O−、又は−OC(O)−である、実施形態113に記載の方法。
A4Bが結合である、実施形態114に記載の方法。
L5が結合である、実施形態89〜115のいずれかに記載の方法。
L5が−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−、又は−CH2CH2−である、実施形態89〜115のいずれかに記載の方法。
R5は、それぞれが(i)−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたアリール)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L5C−(1−5個のR5Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L5C−(1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)である、実施形態89〜117のいずれかに記載の方法。
R5が、1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)である、実施形態89〜117のいずれかに記載の方法。
R5は、それぞれが(i)−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたアリール)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L5C−(1−5個のR5Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L5C−(1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル、ベンゾキサゾール、インドリル、ピリミジニル)である、実施形態89〜117のいずれかに記載の方法。
化合物が以下の構造式を有する、実施形態89に記載の方法。
L2は結合、−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2−からなる群から選択され、
Qは−C(O)OH、−H、−CH2OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NHOH、−CO(NH)CN、
各R2AはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、並びに、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される置換基から選択される1〜2個の基で任意に置換されたヘテロアリール、から独立して選択され、
各R2BはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
又は、R2A及びR2Bは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
A1Aは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1ー2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1ー2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1ー2−からなる群から選択され、
L1Aは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
A1Bは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L1Bは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
R1は
任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニル、
水素、及び
それぞれ任意に、1−5個のR1Eで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各R1Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1―2R1F、−OR1F、−NR1GR1F、−C(O)R1F、−C(O)NR1GR1F、−NR1GC(O)R1F、−C(S)NR1GR1F、−NR1GC(S)R1F、−C(O)OR1F、−OC(O)R1F、−C(O)SR1F、−SC(O)R1F、−C(S)OR1F、−OC(S)R1F、−C(S)SR1F、−SC(S)R1F、−S(O)1―2OR1F、−OS(O)1―2R1F、−S(O)1―2NR1GR1F、−NR1GS(O)1―2R1Fから独立して選択され、
各R1FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R1GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1―C3アルキル)から独立して選択され、
L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、−CH(OH)−、−CH2CH2−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、又は−NR6S(O)1―2−であり、
R3は、
それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各3Dは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3F、−OC(O)OR3F、−OC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)OR3F、−NR3GC(O)NR3GR3F、−SC(O)OR3F、−OC(O)SR3F、−SC(O)SR3F、−SC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)SR3F、−OC(S)OR3F、−OC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)OR3F、−NR3GC(S)NR3GR3F、−SC(S)OR3F、−OC(S)SR3F、−SC(S)SR3F、−SC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)SR3F、−NR3GC(NR3G)NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2NR3GR3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3F、−OC(O)OR3F、−OC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)OR3F、−NR3GC(O)NR3GR3F、−SC(O)OR3F、−OC(O)SR3F、−SC(O)SR3F、−SC(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)SR3F、−OC(S)OR3F、−OC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)OR3F、−NR3GC(S)NR3GR3F、−SC(S)OR3F、−OC(S)SR3F、−SC(S)SR3F、−SC(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)SR3F、−NR3GC(NR3G)NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2NR3GR3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、及びC1−C3ヒドロキシアルキルから独立して選択され、
各R3GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
A4Aは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L4Aは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
A4Bは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L4Bは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
R4は、
任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニル、
水素、及び
それぞれ任意に、1−5個のR4Eで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各R4Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R4F、−SR4F、−S(O)1―2R4F、−OR4F、−NR4GR4F、−C(O)R4F、−C(O)NR4GR4F、−NR4GC(O)R4F、−C(S)NR4GR4F、−NR1GC(S)R4F、−C(O)OR4F、−OC(O)R4F、B−C(O)SR4F、−SC(O)R4F、−C(S)OR4F、−OC(S)R4F、−C(S)SR4F、−SC(S)R4F、−S(O)1―2OR4F、−OS(O)1―2R4F、−S(O)1―2NR4GR4F、−NR4GS(O)1―2R4F、−OC(O)OR4F、−OC(O)NR4GR4F、−NR4GC(O)OR4F、−NR4GC(O)NR4GR4F、−SC(O)OR4F、−OC(O)SR4F、−SC(O)SR4F、−SC(O)NR4GR4F、−NR4GC(O)SR4F、−OC(S)OR4F、−OC(S)NR4GR4F、−NR4GC(S)OR4F、−NR4GC(S)NR4GR4F、−SC(S)OR4F、−OC(S)SR4F、−SC(S)SR4F、−SC(S)NR4GR4F、−NR4GC(S)SR4F、−NR4GC(NR4G)NR4GR4F、及び−NR4GS(O)1―2NR4GR4Fから独立して選択され、
各R4FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R4GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、−CH(OH)−、−CH2CH2−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、又は−NR6S(O)1―2−であり、
R5は
それぞれ1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール及びヘテロアリール、及び
それぞれ任意に、1−5個のR5Eで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、−NR5GS(O)1―2R5F、−OC(O)OR5F、−OC(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)OR5F、−NR5GC(O)NR5GR5F、−SC(O)OR5F、−OC(O)SR5F、−SC(O)SR5F、−SC(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)SR5F、−OC(S)OR5F、−OC(S)NR5GR5F、−NR5GC(S)OR5F、−NR5GC(S)NR5GR5F、−SC(S)OR5F、−OC(S)SR5F、−SC(S)SR5F、−SC(S)NR5GR5F、−NR5GC(S)SR5F、−NR5GC(NR5G)NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2NR5GR5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R5GはH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
YはN又はCRYであり、式中、RYは水素、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)RYC、−SRYC、−S(O)1―2RYC、−ORYC、及び−NRYDRYCからなる群から選択され、式中、各RYCはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、各RYDはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、 式中、
各R6は水素、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは直鎖又は分枝鎖であり、
それぞれ任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキにレンは非置換であるか、又は、オキソ、ハロゲン、−CN、−SF5、−N3、−C(O)R8、−SR8、−S(O)1―2R8、−OR8、−NR9R8、−C(O)NR9R8、−NR9C(O)R8、−C(S)NR9R8、−NR9C(S)R8、−C(O)OR8、−OC(O)R8、−C(O)SR8、−SC(O)R8、−C(S)OR8、−OC(S)R8、−C(S)SR8、−SC(S)R8、−S(O)1―2OR8、−OS(O)1―2R8、−S(O)1―2NR9R8、−NR9S(O)1―2R8、−OC(O)OR8、−OC(O)NR9R8、−NR9C(O)OR8、−NR9C(O)NR9R8、−SC(O)OR8、−OC(O)SR8、−SC(O)SR8、−SC(O)NR9R8、−NR9C(O)SR8、−OC(S)OR8、−OC(S)NR9R8、−NR9C(S)OR8、−NR9C(S)NR9R8、−SC(S)OR8、−OC(S)SR8、−SC(S)SR8、−SC(S)NR9R8、−NR9C(S)SR8、−NR9C(NR9)NR9R8、及び−NR9S(O)1―2NR9R8から独立して選択される1−5個の置換基で置換されており、式中、
各R8はH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキルから独立して選択され、
各R9はH、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、及び(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、−S(O)1―2(C1−C3アルキル)、−C(O)(C1−C3アルキル)、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)から独立して選択され、
各シクロアルキルは3−10個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは3−10個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
任意に置換された各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
任意に置換された各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。]
YがNである、実施形態121に記載の方法。
A1Aは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1ー2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1ー2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1ー2−からなる群から選択され、
L1Aは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
A1Bは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L1Bは結合である、
実施形態121又は実施形態122に記載の方法。
A1A、L1A、及びL1Bは結合である、実施形態123に記載の方法。
A1Bが−S−、−S(O)、又は−S(O)2−である、実施形態124に記載の方法。
R1が、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、又は任意に置換されたC1−C8アルキニルである、実施形態121〜125のいずれかに記載の方法。
R1が非置換C1−C8アルキル、非置換C1−C8アルケニル、又は非置換C1−C8アルキニル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブテニル、又はブチルである、実施形態121〜125のいずれかに記載の方法。
L2が結合である、実施形態121〜127のいずれかに記載の方法。
Qが−C(O)OHである、実施形態121〜128のいずれかに記載の方法。
Qが、
−C(O)O(C1−C3アルキル);
−C(O)NR2BR2A[式中、R2AはC1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、又はC1−C3チオアルキル、及びR2BはH又はC1−C3アルキルである];
−C(O)NR2BR2A[式中、R2A及びR2Bは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する];又は
−C(O)NR2BR2A[式中、R2Aは−S(O)1−2(C1−C3アルキル)、−S(O)1−2(C1−C3フルオロアルキル)、又は、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3チオアルキル、及び−C(O)C1−C3アルキルから選択される置換基から選択される1−2個の基で任意に置換されたヘテロアリールであり、R2BはH又はC1−C3アルキルである]
である、実施形態121〜128のいずれかに記載の方法。
L3が結合である、実施形態121〜130のいずれかに記載の方法。
L3が−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−である、実施形態121〜130のいずれかに記載の方法。
R3は、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)である、実施形態121〜132のいずれかに記載の方法。
R3が、1−5個のR3Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)である、実施形態121〜132のいずれかに記載の方法。
R3が、(i)任意に−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されているアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されているヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されているシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されているヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換されている、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)である、実施形態121〜132のいずれかに記載の方法。
A4Aは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L4Aは結合、非置換C1−C4アルキレン、非置換C1−C4アルケニレン、及び非置換C1−C4アルキニレンからなる群から選択され、
A4Bは、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
L4Bは結合である、
実施形態121〜135のいずれかに記載の方法。
A4A、L4A、及びL4Bが結合である、実施形態121〜135のいずれかに記載の方法。
A4Bが結合である、実施形態137に記載の方法。
A4Bが−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、又は−NR6S(O)1―2−である、実施形態138に記載の方法。
R4が、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、又は任意に置換されたC1−C8アルキニル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルである、実施形態121〜139のいずれかに記載の方法。
L5が結合である、実施形態121〜140のいずれかに記載の方法。
R5が、1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)である、実施形態121〜141のいずれかに記載の方法。
R5が、1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロアリール(例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル)である、実施形態121〜141のいずれかに記載の方法。
化合物が以下の構造式を有する、実施形態89に記載の方法。
L1は、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
R1は
水素、
それぞれが非置換であるか又はフッ素化された、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、及びC1−C8アルキニル、
それぞれ任意に、1−2個のR1Eで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各R1Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1―2R1F、−OR1F、−NR1GR1F、及び−C(O)R1Fから独立して選択され、
各R1FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R1GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
L2は結合、−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2−からなる群から選択され、
Qは−H、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NHOH、及び−CO(NH)CNからなる群から選択され、式中、
各R2AはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
各R2BはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)であり、
R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各3Dは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH及びC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
L4は、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
R4は水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−であり、
R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
YはCRY又はN[式中、RYは水素、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルからなる群から選択され、
X1はCRXA、S、O、NRXB、及びNからなる群から選択され、
X2はCRXA、S、O、NRXB、及びNからなる群から選択され、式中、
各RXAは水素、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
各RXBは水素、C1−C4アルキル、及びC1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルキル−C(O)−、C1−C4アルキル−S(O)1−2−からなる群から独立して選択され、
Z1及びZ2はC及びNから独立して選択され、
式中、
各R6は水素、C1−C3アルキル、及び−C(O)O(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は1つ若しくは2つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは3−10個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは3−10個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。]
式(Io)を有する、実施形態144に記載の方法。
R1が水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、及び1−5個のR1Eで任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、実施形態144又は実施形態145に記載の方法。
R1が非置換C1−C8アルキル、又はフッ素化C1−C8アルキルである、実施形態144〜146のいずれかに記載の方法。
L1が結合、−O−、−S−、−S(O)−、又は−S(O)2−である、実施形態144〜147のいずれかに記載の方法。
L1が又は−S−である、実施形態144〜147のいずれかに記載の方法。
L2が結合である、実施形態144〜149のいずれかに記載の方法。
Qが−C(O)OHである、実施形態144〜150のいずれかに記載の方法。
L3が結合である、実施形態144〜151のいずれかに記載の方法。
R3は、それぞれが(i)任意に−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールである、実施形態144〜153のいずれかに記載の方法。
R3が、1−5個のR3Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)である、実施形態144〜153のいずれかに記載の方法。
R3が、任意に1−5個のR3Eで置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)である、実施形態144〜153のいずれかに記載の方法。
R4が、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、又は任意に置換されたC1−C8アルキニルである、実施形態144〜156のいずれかに記載の方法。
L4が結合である、実施形態144〜157のいずれかに記載の方法。
L5が結合である、実施形態144〜158のいずれかに記載の方法。
R5が、1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニルである、実施形態144〜159のいずれかに記載の方法。
R5が、それぞれ1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロアリール(例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル)である、実施形態144〜160のいずれかに記載の方法。
化合物が以下の構造式を有する、実施形態89に記載の方法。
L1は−S−、−O−、−S(O)−、−S(O)2−、又は結合であり、
R1は、非置換又はフッ素化C1−C8アルキル、非置換又はフッ素化C1−C8アルケニル、及び非置換又はフッ素化C1−C8アルキニルであり、
L2は結合又は−CH2−であり、
Qは−COOHであり、
L3は結合、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)であり、
R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式C3−C6シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式C4−C6ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R3Dは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、−NR3GS(O)1−2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH及びC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
L4は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−からなる群から選択され、
R4は、非置換又はフッ素化C1−C8アルキル、非置換又はフッ素化C1−C8アルケニル、及び非置換又はフッ素化C1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR6−であり、
R5は、それぞれ1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
式中、
各R6は水素、C1−C3アルキル、及び−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は1つ若しくは2つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは3−10個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは3−10個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−d5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。]
R3が、任意に1−5個のR3Eで置換されたフェニルであり、式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R3Dは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH及びC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
R5が、任意に1−5個のR5Eで置換されたフェニルであり、式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択される、
実施形態162に記載の方法。
L1が−S−であり、
L2が結合であり、かつ
L3が結合である、
実施形態162又は実施形態163に記載の方法。
L4が結合であり、かつ
L5が結合である、
実施形態161〜163のいずれかに記載の方法。
R5がトリフルオロメチルフェニル、ハロフェニル、又はジハロフェニルである、上記の任意の適用可能な実施形態に従った方法。
R5が、トリフルオロメチル、フッ素、及び塩素から選択される1つ又は2つの置換基で置換(例えば3置換、4置換、3,4−二置換、2,4−二置換、又は2,5−二置換)されたフェニルである、上記の任意の適用可能な実施形態に従った方法。
それぞれが任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンが非置換である、実施形態89〜167のいずれかに記載の方法。
それぞれが任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルが非置換である、実施形態89〜168のいずれかに記載の方法。
各シクロアルキルが3〜7員の単環式シクロアルキルである、実施形態89〜169のいずれかに記載の方法。
各ヘテロシクロアルキルが、O、S、及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、実施形態89〜170のいずれかに記載の方法。
各ヘテロアリールが、O、S、及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリールである、実施形態89〜171のいずれかに記載の方法。
各アリールがフェニルである、実施形態89〜172のいずれかに記載の方法。
各RXAが水素又はC1−C4アルキルである、実施形態89〜173のいずれかに記載の方法。
各RXAが水素である、実施形態89〜173のいずれかに記載の方法。
各RXBが水素又はC1−C4アルキルである、実施形態89〜175のいずれかに記載の方法。
各RXBが水素である、実施形態89〜175のいずれかに記載の方法。
化合物が以下の構造式(IIa)−(IIe)のいずれかを有する、実施形態1〜88のいずれかに記載の方法:
L1は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1ー2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1−2O−、−OS(O)1ー2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1ー2−からなる群から選択され、
R1は
水素、
それぞれが非置換であるか又はフッ素化された、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、及びC1−C8アルキニル、
それぞれ任意に、1−2個のR1Eで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ任意に1−5個のR1Eで置換されたフェニル及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各R1Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1―2R1F、−OR1F、−(OCH2CH2O)n−R1G[式中、nは1〜4である]、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G[式中、nは0〜3である]、−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、−NR1GR1F、及び−C(O)R1Fから独立して選択され、
各R1FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R1GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
L2は結合、−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2−からなる群から選択され、
Qは−H、−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、−C(OH)(CF3)2、S(O)2R2A、−N(R2B)S(O)2R2A、−S(O)2NR2BR2A、−C(O)NHOH、−C(O)NH−O(C1−C3アルキル)、−CO(NH)CNからなる群から選択され、式中、
各R2AはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
各R2BはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)であり、
R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R3Dはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH及びC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
L4は、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、−C(S)NR6−、−NR6C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−S(O)1―2O−、−OS(O)1―2−、−S(O)1―2NR6−、及び−NR6S(O)1―2−からなる群から選択され、
R4は水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、及び任意に置換されたC1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−であり、
R5は、それぞれが(i)−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたフェニル)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各L5Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R5Dはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
式中、
各R6は水素、C1−C3アルキル、及び−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は1つ若しくは2つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは3−10個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは3−10個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが3−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが4−8個の環員を有する、1つ又は2つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。]
化合物が構造式(IIa)を有する、実施形態178に記載の方法。
化合物が構造式(IIb)を有する、実施形態178に記載の方法。
化合物が構造式(IIc)を有する、実施形態178に記載の方法。
化合物が構造式(IId)を有する、実施形態178に記載の方法。
化合物が構造式(IIe)を有する、実施形態178に記載の方法。
R1が水素、任意に置換されたC1−C8アルキル、及び1−5個のR1Eで任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、実施形態178〜183のいずれかに記載の方法。
R1が水素である、実施形態178〜183のいずれかに記載の方法。
R1が任意に置換されたC1−C8アルキルである、実施形態178〜183のいずれかに記載の方法。
R1が非置換C1−C8アルキル、又はフッ素化C1−C8アルキルである、実施形態178〜183のいずれかに記載の方法。
R1が非置換シクロアルキルである、実施形態178〜183のいずれかに記載の方法。
R1が任意に置換されたC1−C8アルケニル、例えばブテニルである、実施形態178〜183のいずれかに記載の方法。
R1が、1−5個のREで任意に置換されたフェニルである、実施形態178〜183のいずれかに記載の方法。
R1がトリフルオロメチル置換フェニル、メトキシ置換フェニル、又はフルオロ置換フェニルである、実施形態178〜183のいずれかに記載の方法。
R1が−(OCH2CH2O)n−R1G[式中、nは1〜4である]、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G[式中、nは0〜3である]、又は−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1Gで置換されたフェニルである、実施形態178〜183のいずれかに記載の方法。
R1がヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、又はメトキシエチルである、実施形態178〜183のいずれかに記載の方法。
L1が結合、−O−、−S−、−S(O)−、又は−S(O)2−である、実施形態178〜193のいずれかに記載の方法。
L1が−S−である、実施形態178〜193のいずれかに記載の方法。
L1が結合である、実施形態178〜193のいずれかに記載の方法。
L1が−NR6−である、実施形態178〜193のいずれかに記載の方法。
L2が結合である、実施形態178〜197のいずれかに記載の方法。
L2が−CH2−、−CH(CH3)−、又は−CH2CH2−である、実施形態178〜197のいずれかに記載の方法。
L2が結合、又は−CH2−である、実施形態178〜197のいずれかに記載の方法。
Qが−C(O)OHである、実施形態178〜197のいずれかに記載の方法。
Qが−CH2OH、−C(O)OH、−C(O)OR2A、−C(O)NR2BR2A、−C(O)NR2BS(O)2R2A、−C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A、−C(O)R2A、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2からなる群から選択される、実施形態178〜197のいずれかに記載の方法。
Qが−CH2OH、−C(O)OH、又は−C(O)OR2Aである、実施形態178〜197のいずれかに記載の方法。
L3が結合である、実施形態178〜203のいずれかに記載の方法。
L3が−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−である、実施形態178〜203のいずれかに記載の方法。
L3が結合、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)−である、実施形態178〜203のいずれかに記載の方法。
R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール(例えばフェニル)又はヘテロアリール(例えば単環式ヘテロアリール)である、実施形態178〜206のいずれかに記載の方法。
R3が、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)である、実施形態178〜206のいずれかに記載の方法。
R3が、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、アリール(例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−1H−イソキノリン)である、実施形態178〜206のいずれかに記載の方法。
R3が、(i)任意に−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)である、実施形態178〜206のいずれかに記載の方法。
R3が、(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)である、実施形態178〜206のいずれかに記載の方法。
R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたシクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−1H−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、及びピリミジニルからなる群から選択される、実施形態178〜206のいずれかに記載の方法。
R3置換基が、いずれのR3Eによっても置換されていない、実施形態207〜212のいずれかに記載の方法。
L3Cがメチレン又は−O−である、実施形態207〜212のいずれかに記載の方法。
R3が、1−5個のR3Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)である、実施形態178〜206のいずれかに記載の方法。
R3が、任意に1−5個のR3Eで置換された、ヘテロアリール(例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン)である、実施形態178〜206のいずれかに記載の方法。
R3が、1−5個のR3Eで任意に置換されたフェニル及び単環式ヘテロアリール(例えばピリジル、ピラゾリル)からなる群から選択される、実施形態178〜206のいずれかに記載の方法。
R4が、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8アルケニル、又は任意に置換されたC1−C8アルキニルである、実施形態178〜217のいずれかに記載の方法。
R4が任意に置換されたC1−C8アルキルである、実施形態178〜217のいずれかに記載の方法。
R4が水素、又は非置換C1−C6アルキルである、実施形態178〜217のいずれかに記載の方法。
R4が非置換C1−C3アルキルである、実施形態178〜217のいずれかに記載の方法。
L4が結合である、実施形態178〜221のいずれかに記載の方法。
L4が結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−からなる群から選択される、実施形態178〜221のいずれかに記載の方法。
L4が−O−である、実施形態178〜221のいずれかに記載の方法。
L5が結合である、実施形態178〜224のいずれかに記載の方法。
L5が結合、−O−、−S−、−C(O)−、又は−S(O)1―2−である、実施形態178〜224のいずれかに記載の方法。
R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたアリール(例えばフェニル)又はヘテロアリール(例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル)である、実施形態178〜226のいずれかに記載の方法。
R5が、1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニルである、実施形態178〜226のいずれかに記載の方法。
R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、及びピラゾリルからなる群から選択される、実施形態178〜226のいずれかに記載の方法。
R5が、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換されたフェニル)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式シクロアルキル)、−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニルである、実施形態178〜226のいずれかに記載の方法。
R5が、1つの−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)で置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニルである、実施形態178〜226のいずれかに記載の方法。
R5が、1つの−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル)で置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニルである、実施形態178〜226のいずれかに記載の方法。
L5Cが結合である、実施形態230〜232のいずれかに記載の方法。
L5Cが−O−又は−C(O)−である、実施形態230〜232のいずれかに記載の方法。
R5が、1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態178〜226のいずれかに記載の方法。
R5が、1つの−L5C−(1−5個のR5Dで任意に置換された単環式シクロアルキル)で置換されており、かつ(ii)1−5個のR5Eで任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態178〜226のいずれかに記載の方法。
ヘテロシクロアルキルが、窒素原子を介して−L5−に結合した、窒素含有ヘテロシクロアルキルである、実施形態235〜236のいずれかに記載の方法。
ヘテロシクロアルキルが、単環式である、実施形態235〜236のいずれかに記載の方法。
ヘテロシクロアルキルが、二環式である、実施形態235〜236のいずれかに記載の方法。
ヘテロシクロアルキルが、飽和である実施形態235〜236のいずれかに記載の方法。
R5が、1−5個のR5Eで任意に置換されたシクロアルキルである、実施形態178〜226のいずれかに記載の方法。
シクロアルキルが、1−5個のR5Eで置換された、実施形態241に記載の方法。
シクロアルキルが、単環式である、実施形態241又は実施形態242に記載の方法。
シクロアルキルが、飽和である、実施形態241〜243のいずれかに記載の方法。
シクロアルキルが、不飽和である、実施形態241〜243のいずれかに記載の方法。
シクロアルキルが、シクロヘキセン−1−イルである、実施形態241〜242のいずれかに記載の方法。
L1が−S−、−O−、−S(O)−、−S(O)2−、又は結合であり、
R1が、非置換又はフッ素化C1−C8アルキル、非置換又はフッ素化C1−C8アルケニル、非置換又はフッ素化C1−C8アルキニル、又は1−5個のR1Eで置換されたフェニルである、
実施形態179に記載の方法。
[式中、
各R1Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1―2R1F、−OR1F、−(OCH2CH2O)n−R1G[式中、nは1〜4である]、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G[式中、nは0〜3である]、−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、−NR1GR1F、及び−C(O)R1Fから独立して選択され、
各R1FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R1GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
L2は結合又は−CH2−であり、
Qは−COOHであり、
L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)であり、
R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式C3−C6シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式C4−C6ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R3Dはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH及びC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
L4は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−からなる群から選択され、
R4は、非置換、ヒドロキシル化、C1−C4アルコキシル化、又はフッ素化C1−C8アルキル、非置換又はフッ素化C1−C8アルケニル、及び非置換又はフッ素化C1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR6−であり、
R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式シクロアルキルであり、
式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
式中、
各R6は水素、C1−C3アルキル、及び−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は1つ若しくは2つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは3−7員の炭素を有し、不飽和又は部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルは、3−7員環、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3員のヘテロ原子を有し、不飽和又は部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールである。]
R3が、任意に1−5個のR3Eで置換されたフェニルである、実施形態247に記載の方法。
[式中、
各L3Cは結合、結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R3Dは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH及びC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
R5は、1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニル、モルホリニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はピロリジニルであり、式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択される。]
L1が−S−であり、
L2が結合であり、かつ
L3が結合である、
実施形態247又は実施形態248に記載の方法。
L4が結合であり、
L5が結合である、
実施形態247〜249のいずれかに記載の方法。
L1が−S−、−O−、−S(O)−、−S(O)2−、又は結合であり、
R1が、非置換又はフッ素化C1−C8アルキル、非置換又はフッ素化C1−C8アルケニル、非置換又はフッ素化C1−C8アルキニル、又は1−5個のR1Eで置換されたフェニルである、
実施形態178、及び180〜183のいずれかに記載の方法。
[式中、
各R1Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1―2R1F、−OR1F、−(OCH2CH2O)n−R1G[式中、nは1〜4である]、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G[式中、nは0〜3である]、−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、−NR1GR1F、及び−C(O)R1Fから独立して選択され、
各R1FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R1GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
L2は結合又は−CH2−であり、
Qは−COOHであり、
L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)であり、
R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式C3−C6シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式C4−C6ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換されており、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換された、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R3Dはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH及びC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
L4は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−からなる群から選択され、
R4は、非置換、ヒドロキシル化、C1−C4アルコキシル化、又はフッ素化C1−C8アルキル、非置換又はフッ素化C1−C8アルケニル、及び非置換又はフッ素化C1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR6−であり、
R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式シクロアルキルであり、
式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
式中、
各R6は水素、C1−C3アルキル、及び−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は1つ若しくは2つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは3−7員の炭素を有し、不飽和又は部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルは、3−7員環、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3員のヘテロ原子を有し、不飽和又は部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールである。]
R3が、任意に1−5個のR3Eで置換されたフェニルである、実施形態251に記載の方法。
[式中、
各L3Cは結合、結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R3Dは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1−2OR3F、−OS(O)1−2R3F、−S(O)1−2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH及びC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
R5は、1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニル、モルホリニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はピロリジニルであり、式中、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択される。]
L1が−S−であり、
L2が結合であり、かつ
L3が結合である、
実施形態251又は実施形態252に記載の方法。
L4が結合であり、かつ
L5が結合である、
実施形態251〜253のいずれかに記載の方法。
R5が、1−3個のR5Eで任意に置換されたシクロヘキセン−1−イルである、実施形態178〜226、及び247〜254のいずれかに記載の方法。
R5が4−(C1−C5アルキル)シクロヘキセン−1−イル、例えば、4−メチルシクロヘキセン−1−イルである、実施形態178〜226、及び247〜254のいずれかに記載の方法。
それぞれが任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンが非置換である、実施形態178〜258のいずれかに記載の方法。
それぞれが任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルが非置換である、実施形態178〜258のいずれかに記載の方法。
各シクロアルキルが3〜7員の単環式シクロアルキルである、実施形態178〜260のいずれかに記載の方法。
各ヘテロシクロアルキルが、O、S、及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、実施形態178〜261のいずれかに記載の方法。
各ヘテロアリールが、O、S、及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリールである、実施形態178〜261のいずれかに記載の方法。
各アリールがフェニルである、実施形態178〜261のいずれかに記載の方法。
治療用化合物が以下から選択される、実施形態1〜88のいずれかに記載の方法:
1−(4−(4−クロロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4−(4−クロロ−3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキセン−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4−(4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−エン−8−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4−(4−クロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール;
2−(4−(3−フルオロフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−モルホリノチアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキセン−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキセン−1−エン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル;
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(4−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−イソブチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4−(4−シアノピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
1−(4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(ピペラジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(5−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(4−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4,5−ビス(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
2−(4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ビス(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール
1−(4−(4−(tert−ブチル)ピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4−(4−メトキシフェニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4,5−ビス(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−メトキシフェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(4−(4−(tert−ブチル)−3−オキソピペラジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(5−(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(4−(2−メトキシエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−((2−メトキシエチル)カルバモイル)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−(2−メトキシアセトアミド)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−(2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(3−((2−メトキシエチル)アミノ)−3−オキソプロピル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−(2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−(2−(2−メトキシエトキシ)−N−メチルアセトアミド)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(メトキシメチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
1−(5−(4−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(3−フルオロフェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(ヒドロキシメチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4−(3−フルオロフェニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(1−ヒドロキシエチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(2−ヒドロキシエチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(1−メトキシエチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4−(4−イソプロピルピペリジン−1−イル)−5−(イソプロピルチオ)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸;及び
4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(イソプロピルチオ)−4−(3−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、
(これらは任意に、薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド、又は溶媒和物若しくは水和物の形態である)。
治療用化合物が、活性「A」、「B」、又は「C」を有するものとして明細書にて同定された化合物から選択され、任意に、薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド、又は溶媒和物若しくは水和物の形態である、実施形態1〜88のいずれかに記載の方法。
治療用化合物が、活性「A」又は「B」を有するものとして明細書にて同定された化合物から選択され、任意に、薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド、又は溶媒和物若しくは水和物の形態である、実施形態1〜88のいずれかに記載の方法。
治療用化合物が、活性「A」を有するものとして明細書にて同定された化合物から選択され、任意に、薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド、又は溶媒和物若しくは水和物の形態である、実施形態1〜88のいずれかに記載の方法。
治療用化合物が、国際特許出願公開第2015/196644号、又は同第2018/102453号の、任意の実施形態又は部類に記載されている化合物である、実施形態1〜88のいずれかに記載の方法。
癌が、急性リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病、副腎皮質癌腫、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、B急性リンパ性白血病、メラニン欠乏性黒色腫、未分化大細胞型リンパ腫、星状膠細胞腫、B細胞前リンパ球性白血病、二相性滑膜肉腫、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、乳房腺癌、乳癌、バーキットリンパ腫、盲腸腺癌、子宮頚癌、子宮扁平上皮細胞癌、T急性リンパ性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、結腸癌腫、皮膚黒色腫、びまん性胃腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞型活性化B細胞型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫胚中心B細胞型、乳管癌、十二指腸腺癌、胎児性横紋筋肉腫、子宮内膜腺癌、子宮内膜腺扁平上皮癌、エプスタインバーウイルス関連バーキットリンパ腫、赤白血病、食道扁平上皮癌、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胆嚢癌、胃腺癌、胃腺扁平上皮癌、胃癌、胃尿細管腺癌、妊娠性絨毛癌、グリア芽腫、頭頸部の扁平上皮細胞癌、肝芽細胞腫、肝細胞癌、甲状腺髄様癌、卵巣漿液腺癌、ヒト乳頭腫ウイルス関連頸部扁平上皮癌、ヒト乳頭腫ウイルス関連子宮頸部腺癌、下咽頭扁平上皮癌、甲状腺未分化(未分化)癌乳癌、炎症性乳癌、肝臓内胆管癌、侵襲性乳管癌、大細胞型B細胞リンパ腫、大細胞性肺癌、肺腺癌、マントル細胞リンパ腫、黒色腫、低侵襲性肺腺癌、鼻咽頭癌、ナチュラルキラー細胞リンパ性白血病/リンパ腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣透明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓腺癌、膵臓癌、膵管腺癌、乳頭肺腺癌、乳頭腎細胞癌、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、多形性乳癌、胸膜二相性中皮腫、胸膜類上皮中皮腫、前立腺癌、直腸腺癌、直腸S状腺癌、腎細胞癌、セザリー症候群、シグネットリング細胞胃腺癌、小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺濾胞性癌、甲状腺乳頭状癌、甲状腺扁平上皮細胞癌、甲状腺未分化(逆生性)癌、舌扁平上皮癌、子宮体部肉腫、又は外陰扁平上皮細胞癌である、上記の任意の適用可能な実施形態に従った方法。
癌が、急性前骨髄球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、B急性リンパ性白血病、未分化大細胞型リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞型活性化B細胞型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫胚中心B細胞型、エプスタインバーウイルス関連バーキットリンパ腫、赤白血病、濾胞性リンパ腫、大型B細胞リンパ腫急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、ナチュラルキラー細胞リンパ性白血病/リンパ腫形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、又はセザリー症候群である、上記の任意の適用可能な実施形態のいずれかに従った方法。
Claims (28)
- ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、前記ヒト個体に、有効量の式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物を投与することを含み、前記充実性腫瘍癌が、参照細胞におけるFAM210Bの発現レベルと比較して、有意なFAM210B発現を示し、前記癌におけるFAM210B発現が、前記参照細胞におけるFAM210B発現より低い、方法。
- 式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物を使用する、ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、
前記癌のFAM210Bの発現レベルを測定することと、
参照細胞におけるFAM210Bの発現レベルと比較して、FAM210Bの発現倍率変化を測定することと、
前記FAM210Bの発現倍率変化が有意である場合、及び、前記癌におけるFAM210B発現が、前記参照細胞におけるFAM210B発現よりも低い場合、有効量の前記治療用化合物を前記ヒト個体に投与することと、
を含む、方法。 - 充実性腫瘍癌が、式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
前記癌のFAM210Bの発現レベルを測定することと、
参照細胞におけるFAM210Bの発現レベルと比較して、FAM210Bの発現倍率変化を測定することと、
前記FAM210Bの発現倍率変化が有意である場合、及び、前記癌におけるFAM210B発現が、前記参照細胞におけるFAM210B発現よりも低い場合、前記癌が前記治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含む、方法。 - 前記充実性腫瘍癌が副腎癌、胆管癌、骨癌又は筋肉癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、眼癌、頭頸癌(例えば鼻癌、舌癌、甲状腺癌、又は顎下腺癌)、腎臓癌、肝臓癌、大腸癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌、神経系癌、卵巣癌、膵臓癌、胎盤癌、前立腺癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、又は子宮癌である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1.5の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも2(例えば少なくとも3)の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、前記ヒト個体に、有効量の式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物を投与することを含み、前記癌が、CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3、及びKIF13Bから選択される、少なくとも5である第1の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す造血器癌である、方法。
- ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、
前記癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における前記複数の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
前記遺伝子発現の倍率変化が、5以上である第1の数の前記複数の遺伝子に対して大きい場合、有効量の式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物を前記ヒト個体に投与することと、
を含み、
前記癌が、CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3、及びKIF13Bから選択される、少なくとも5である第1の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す造血器癌である、方法。 - 造血器癌が、式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
前記癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における1つ以上の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
前記遺伝子発現の倍率変化が、5以上である第1の数の前記複数の遺伝子に対して大きい場合、前記癌が前記治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含み、
前記癌が、CASP10、TMED1、PPP1CC、TMEM59、BRD7、CYB561、FAM210B、NDRG1、CTSB、MMAB、SETDB2、VPS37B、ELL3、及びKIF13Bから選択される、少なくとも5である第1の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す造血器癌である、方法。 - 前記第1の数が7以上、例えば8以上、9以上、又は10以上である、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の数が11以上、12以上、又は13以上である、請求項7〜9に記載の方法。
- ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、
前記造血器癌のKIAA0125に対する遺伝子コピー数を測定することと、
前記遺伝子コピー数が、少なくとも2(例えば少なくとも4)である、少なくとも第2の数である場合、有効量の式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物を前記ヒト個体に投与することと、
を含む、方法。 - ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、
造血器癌のHLA−B及び/又はHLA−Cに対する遺伝子コピー数を測定することと、
前記遺伝子コピー数が、0.40以下(例えば0.10以下、又は更に0.07以下)である、第3の数である場合、有効量の式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物を前記ヒト個体に投与することと、
を含む、方法。 - ヒト個体における癌の治療方法であって、前記ヒト個体に、有効量の式(I)〜(1o)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物を投与することを含み、前記癌が、0.40以下(例えば、0.10以下、又は更に0.07以下)である、HLA−B及び/又はHLA−Cに対する遺伝子コピー数を示す造血器癌であるか、又は、少なくとも2(例えば少なくとも4)である、KIAA0125に対する遺伝子コピー数を示す造血器癌である、方法。
- 前記造血器癌が慢性骨髄増殖性腫瘍、リンパ腫、白血病、又は形質細胞腫瘍である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血器癌がバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、血管内大細胞型Bリンパ腫(ILBCL)、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球白血病(CNL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、侵襲性NK細胞白血病(急性多形質白血病、及び真性赤血球増加症)、又は急性及び慢性T細胞及びB細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍形成、又は慢性骨髄増殖性腫瘍形成である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、前記ヒト個体に、有効量の式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物を投与することを含み、充実性腫瘍癌が、LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8、及びSTX16から選択される、少なくとも5である第1の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す、方法。
- ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、
前記癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における前記複数の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
前記遺伝子発現の倍率変化が、5以上である第1の数の前記複数の遺伝子に対して大きい場合、有効量の式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物を前記ヒト個体に投与することと、
を含み、
前記癌が、LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8、及びSTX16から選択される、少なくとも5である第1の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す充実性腫瘍癌である、方法。 - 充実性腫瘍癌が、式(I)〜(Io)、又は(IIa)〜(IIe)のいずれかの治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
前記癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における1つ以上の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
前記遺伝子発現の倍率変化が、5以上である第1の数の前記複数の遺伝子に対して大きい場合、前記癌が前記治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含み、
前記癌が、LAMC3、FAM210B、SENP8、ITGB3BP、NUDT2、HNRNPCL1、C20orf43、FRMD8、及びSTX16から選択される、少なくとも5である第1の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す充実性腫瘍癌である、方法。 - 前記第1の数が5以上、例えば6以上である、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の数が7以上、例えば8以上である、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記充実性腫瘍癌が副腎癌、胆管癌、骨癌又は筋肉癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、眼癌、頭頸癌(例えば鼻癌、舌癌、甲状腺癌、又は顎下腺癌)、腎臓癌、肝臓癌、大腸癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌、神経系癌、卵巣癌、膵臓癌、胎盤癌、前立腺癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、又は子宮癌である、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1.5の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項1〜11、及び15〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも2の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項1〜11、及び15〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも3の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項1〜11、及び15〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照細胞が、前記ヒト個体の(例えば前記癌と同じ種類の)非癌性細胞、異なるヒトの(例えば前記癌と同じ種類の)非癌性細胞、細胞株由来の(例えば前記癌と同じ種類の)非癌性細胞、又は、(例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の)前記治療用化合物に対して少なくとも30μMのIC50を有する癌細胞株由来の細胞である、請求項1〜11、及び15〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療用化合物が以下の構造式:
L1は−S−、−O−、−S(O)−、−S(O)2−、又は結合であり、
R1は、非置換又はフッ素化C1−C8アルキル、非置換又はフッ素化C1−C8アルケニル、非置換又はフッ素化C1−C8アルキニル、又は1−5個のR1Eで置換されたフェニルであり、
ここで、
各R1Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R1F、−SR1F、−S(O)1―2R1F、−OR1F、−(OCH2CH2O)n−R1G[式中、nは1〜4である]、−N(R1G)C(O)CH2−O−(CH2CH2O)nR1G[式中、nは0〜3である]、−C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G、−NR1GR1F、及び−C(O)R1Fから独立して選択され、
各R1FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R1GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
L2は結合又は−CH2−であり、
Qは−COOHであり、
L3は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、−NR6−、−CH2−、−CH(CH3)(OH)−、又は−CH(OH)であり、
R3は、それぞれが(i)−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換されたフェニル)、−L3C−(1−5個のR3Dで任意に置換された単環式ヘテロアリール)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式C3−C6シクロアルキル)、−L3C−(1−5個のR3Eで任意に置換された単環式C4−C6ヘテロシクロアルキル)から選択される1つの置換基で任意に置換された、かつ(ii)1−5個のR3Eで任意に置換されている、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
ここで、
各L3Cは結合、メチレン、エチレン、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR3G−であり、
各R3Dは任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、及び−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン、−CN、SF5、−N3、−C(O)R3F、−SR3F、−S(O)1―2R3F、−OR3F、−NR3GR3F、−C(O)R3F、−C(O)NR3GR3F、−NR3GC(O)R3F、−C(S)NR3GR3F、−NR3GC(S)R3F、−C(O)OR3F、−OC(O)R3F、−C(O)SR3F、−SC(O)R3F、−C(S)OR3F、−OC(S)R3F、−C(S)SR3F、−SC(S)R3F、−S(O)1―2OR3F、−OS(O)1―2R3F、−S(O)1―2NR3GR3F、−NR3GS(O)1―2R3Fから独立して選択され、
各R3FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R3GはH及びC1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
L4は結合、結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、及び−NR6−からなる群から選択され、
R4は、非置換、ヒドロキシル化、C1−C4アルコキシル化、又はフッ素化C1−C8アルキル、非置換又はフッ素化C1−C8アルケニル、及び非置換又はフッ素化C1−C8アルキニルからなる群から選択され、
L5は結合、−C(O)−、−S−、−S(O)1―2−、−O−、又は−NR6−であり、
R5は、それぞれが1−5個のR5Eで任意に置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式シクロアルキルであり、
ここで、
各R5Eはオキソ、任意に置換されたC1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、ハロゲン−CN、−SF5、−N3、−C(O)R5F、−SR5F、−S(O)1−2R5F、−OR5F、−NR5GR5F、−C(O)R5F、−C(O)NR5GR5F、−NR5GC(O)R5F、−C(S)NR5GR5F、−NR1GC(S)R5F、−C(O)OR5F、−OC(O)R5F、−C(O)SR5F、−SC(O)R5F、−C(S)OR5F、−OC(S)R5F、−C(S)SR5F、−SC(S)R5F、−S(O)1―2OR5F、−OS(O)1―2R5F、−S(O)1―2NR5GR5F、及び−NR5GS(O)1―2R5Fから独立して選択され、
各R5FはH、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルから独立して選択され、
各R5GはH及びC1−C3アルキルから独立して選択され、
各R6は水素、C1−C3アルキル、及び−C(O)(C1−C3アルキル)からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は1つ若しくは2つのヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルは3−7員の炭素を有し、不飽和又は部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルは、3−7員環、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−3員のヘテロ原子を有し、不飽和又は部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1−4個のヘテロ原子を有する5−6員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1−5個のヘテロ原子を有する8−10員の二環式ヘテロアリールである。]
を有する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。 - 前記治療用化合物が化合物A197、化合物B5、化合物B19、又は化合物B20である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
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BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 27(18), JPN6023023906, 2017, pages 4471 - 4477, ISSN: 0005080546 * |
CELL DEATH & DISEASE, vol. 8(6), JPN6023023905, 2017, pages 2870, ISSN: 0005080547 * |
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