CN109952300A - 作为吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色氨酸2,3-二加氧酶选择性抑制剂的新颖的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶 - Google Patents

作为吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色氨酸2,3-二加氧酶选择性抑制剂的新颖的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶 Download PDF

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Abstract

本申请公开了5或8‑取代的咪唑并[1,5‑a]吡啶和包含至少一种上述5或8‑取代的咪唑并[1,5‑a]吡啶的药物组合物、它们的制备方法，以及它们在治疗中的用途。本申请公开了可用于抑制吲哚胺2,3‑二加氧酶和/或色氨酸2,3‑二加氧酶并治疗由其介导的疾病或病症的某些5或8‑取代的咪唑并[1,5‑a]吡啶。

Description

作为吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色氨酸2,3-二加氧酶选择性 抑制剂的新颖的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
本申请要求2016年9月24日提交的国际专利申请第PCT/CN2016/100001号的优先权权益，出于所有目的将其公开内容整体引入本申请作为参考。
技术领域
本申请公开了5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶和包含至少一种上述5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在治疗中的用途。具体而言，本申请公开了可用于抑制吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色氨酸2,3-二加氧酶且治疗由其介导的疾病或病症的一些5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶。
背景技术
吲哚胺2,3-二加氧酶1(IDO1,EC 1.13.11.42，也称为吲哚胺2,3-二加氧酶)是色氨酸-犬尿氨酸途径中使必需氨基酸L-色氨酸(L-Trp)降解成N-甲酰基-犬尿氨酸的第一和限速酶，其随后可通过一系列步骤代谢形成NAD。IDO1酶在胎盘、粘膜和淋巴组织，以及炎性病变中表达(Yamazaki F,et.al.,Biochem J.1985；230:635-8；Blaschitz A,et.al.,PLoSONE.2011；6:e21774)。在后两者中，它主要由抗原呈递细胞(APC)、树突细胞(DC)和巨噬细胞表达，并在暴露于干扰素-γ(IFNγ)和其它促炎性刺激物的细胞中表达。在人类细胞中，由IDO1活性导致的L-Trp耗尽以及一系列免疫调节代谢物(统称为“犬尿氨酸”)的生成，可以抑制效应器T细胞的增殖和分化[Frumento G,et.al.,(2002),Journal ofExperimentalMedicine 196:459-468]，并显著增强调节性T细胞的抑制活性[Sharma MD,et al.(2009),Blood 113:6102-6111]。因此，IDO1在各种条件下控制和微调先天性和适应性免疫应答[Grohmann U,et al.(2002),Nature Immunology 3:1097-1101]，所述条件包括妊娠[MunnDH,et al.(1998),Science 281:1191-1193]、移植[Palafox D,et al.(2010),Transplantation Reviews 24:160-165]、感染[Boasso A,et al.(2009),AminoAcids 37:89-89]、慢性炎症[Romani L,et al.(2008),Nature 451:211-U212]、自身免疫[Platten M,et al.(2005),Science310:850-855]、瘤形成，和抑郁[Maes M,et.al.,LifeSci.2002 6；71(16):1837-48；Myint AM,et.al.,(2012),Journal of NeuralTransmission 119:245-251]。
若干证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。IDO1的免疫抑制效果首先在针对母体免疫排斥反应的胎儿保护的小鼠模型中证明。用抑制IDO1(其组成性表达于胎盘中)的色氨酸类似物治疗妊娠小鼠，导致细胞介导的同种异体胚胎的排斥[Munn DH,et al.(1998),Science 281:1191-1193]。后续的研究将这个概念发展成一种战胜癌症中免疫监视的机制(综述于[Prendergast GC(2008),Oncogene 27(28):3889-3900；Munn DH,et.al.,(2007),J ClinInvest 117(5):1147-1154]中)。吲哚胺2,3-二加氧酶广泛过表达与其中已经主要与预后差相关的肿瘤细胞中[Uyttenhove C,et.al.,(2003),Nat Med 9(10):1269-1274；Liu X,et.al.,(2009),Curr Cancer Drug Targets 9(8):938-95]。由免疫原性小鼠肿瘤细胞表达IDO防止由预先免疫的小鼠的排斥[Uyttenhove C.et.al.,Nat Med.2003Oct；9(10):1269-74.Epub 2003Sep 21]。EPUB 2003年09月21]。已经表明，IDO活性抑制T细胞[Fallarino F,et.al.,(2002),Cell Death Differ 9:1069-1077；Frumento G,et.al.,(2002),J Exp Med 196(4):459-468；Terness P,et.al.,(2002),J Exp Med 196(4):447-457]和NK细胞[Della Chiesa M,et.al.,(2006),Blood108(13):4118-4125]，并且还表明IDO对于支持Treg[Fallarino F,et.al.,(2003),Nat Immunol4(12):1206-1212]和髓源抑制细胞(MDSCs)[Smith C,et.al.,(2012),Cancer Discovery2(8):722-735]的形成和活性是至关重要的。已经表明，癌症患者的治疗性疫苗接种的功效可由同时施用IDO抑制剂改善[Uyttenhove C.et.al.,Nat Med.2003Oct；9(10):1269-74.Epub2003Sep 21]。已经表明，IDO抑制剂1-MT，可与化疗剂协同作用，以减少小鼠中的肿瘤生长，表明IDO抑制也可增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性[Muller AJ,et.al.,Nat Med.2005Mar；11(3):312-9]。已经表明，IDO抑制剂可与抗-CTLA-4抗体或抗-PDL-1抗体协同抑制小鼠模型中的肿瘤生长[Holmgaard RB,et.al.,J Exp Med.2013Jul 1；210(7):1389-402；Spranger S,et.al.,JImmunother Cancer.2014,2:3]。
已经提出，IDO由HIV感染慢性诱导，并由机会性感染进一步增加，以及Trp的慢性损失启动负责恶病质、痴呆和腹泻及AIDS患者的可能的免疫抑制[Brown,et al.,1991,Adv.Exp.Med.Biol.,294:425-35]。为此，近来已表明，IDO抑制可增强病毒特异性T细胞的水平，并且同时降低在HIV的小鼠模型中病毒感染的巨噬细胞的数目[Portula et al.,2005,Blood,106:2382-90]。猴免疫缺陷病毒(SIV)与人免疫缺陷病毒(HIV)非常相似，并将它用于研究动物模型的条件。在HIV和SIV中，血液中病毒的水平，或“病毒载量”是很重要的，因为当病毒载量高时，疾病进展并且它使患者的免疫系统衰竭。这最终导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的发病，其中患者不能抵抗在健康个体将是无害的感染。还已经报道，用一种称为D-1mT与抗逆转录病毒治疗(ART)的IDO抑制剂治疗的患有HIV的猴形式的猴子，降低它们在血液中的病毒水平至检测不到的水平，因此当与ART组合时，IDO抑制剂可在将来帮助对治疗没有响应的HIV患者[Adriano Boasso,et.al.,J.Immunol.,Apr2009；182:4313-4320]。
鉴于实验数据表明IDO在免疫抑制、肿瘤耐药和/或排斥、慢性感染、HIV感染，AIDS(包括其表现诸如恶病质、痴呆和腹泻)、自身免疫性疾病或病症(诸如类风湿性关节炎关节炎)和抑郁中的作用，对通过抑制IDO活性旨在抑制色氨酸降解的治疗剂是感兴趣的。IDO抑制剂可作为有效的癌症治疗，因为它们可逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用并激活T细胞的抗肿瘤活性。IDO抑制剂还可用于HIV感染中免疫应答的激活。IDO的抑制对于患有治疗神经性或神经精神疾病或病症诸如抑郁的患者也是重要的治疗策略。本申请的化合物、组合物和方法帮助满足目前对IDO调节剂的需要。
色氨酸2,3-二加氧酶(TDO,EC 1.13.11.11)催化与IDO1相同的色氨酸降解反应。TDO主要在人类的肝脏中表达，其中TDO可作为全身色氨酸水平的主要调节器起作用。最近，还发现TDO在大脑中表达，其中TDO可调节神经活性色氨酸代谢物诸如犬尿烯酸和喹啉酸的产生[Kanai M,et.al.,Mol Brain 2009；2:8]。两项最近的研究[Opitz CA,et.al.,Nature2011；478:197-203；Pilotte L,et.al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2012,109(7):2497-502]指出TDO活性在某些其中TDO组成性表达的癌症(特别是恶性神经胶质瘤、肝细胞癌、黑色素瘤和膀胱癌)中的重要意义。人肿瘤中的功能性研究表明，组成性TDO酶活性足以维持能够抑制抗肿瘤免疫应答的生物学相关的色氨酸分解代谢[Opitz CA,et.al.,Nature2011；478:197-203；Pilotte L,et.al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2012,109(7):2497-502]。据报道，肿瘤的TDO表达防止经免疫的小鼠的排斥反应。特定的TDO抑制剂显示出恢复小鼠排斥表达TDO的肿瘤的能力，而不会一起显著的毒性[Pilotte L,et.al.,ProcNatl Acad Sci US A.2012,109(7):2497-502]。因此，TDO的抑制剂可潜在地用作单一药剂或与其它抗癌疗法组合来治疗各种人类癌症。
正在开发IDO的小分子抑制剂以治疗或预防IDO相关疾病，诸如上文所述的那些。举例而言，PCT公开WO 99/29310报道了用于改变T细胞介导的免疫的方法，包括使用IDO抑制剂改变色氨酸和色氨酸代谢物的局部胞外浓度，所述IDO抑制剂诸如1-甲基-DL-色氨酸、对-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、对-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸)(Munn,1999)。WO 03/087347(还作为欧洲专利1501918公开)中报道了制备用于增强或降低T细胞耐受性抗原呈递细胞的方法(Munn,2003)。具有吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)抑制活性的化合物还报道于WO 2004/094409；WO 2006/122150；WO 2009/073620；WO 2009/132238；WO 2011/056652；WO 2012/142237；WO 2013/107164；WO 2014/066834；WO 2014/081689；WO2014/141110；WO 2014/150646；WO 2014/150677；WO 2015006520；WO 2015/067782；WO2015/070007；WO 2015/082499；WO 2015/119944；WO 2015/121812；WO 2015/140717；WO2015/150697；WO 2015/173764；WO2015/188085；WO 2016/026772；WO 2016/024233；WO2016/026772；WO 2016/037026；WO 2016/040458；WO 2016/051181；WO 2016/059412；WO2016/071283；WO 2016/071293；WO 2016/073738；WO 2016/073770；WO 2016/073774；US2015328228和US 2015266857中。具体而言，WO 2012/142237和WO 2014/159248的化合物涵盖一系列具有强力IDO抑制活性的三环咪唑并异吲哚。
一些经取代的咪唑并[1,5-a]吡啶在文献中是已知的。举例而言，WO 2008110523A1(2008年9月18日公开)已经公开了作为谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的咪唑并[1,5-a]吡啶；GB2174094A(1986年10月29日公开)公开了作为凝血噁烷合酶抑制剂的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物；并且JP1997071586A(1997年3月18日公开)公开了作为醛固酮生物合成酶细胞色素P450C18抑制剂的咪唑并[1,5-a]吡啶，用于治疗原发性或继发性醛固酮增多症、肾素高血压等。
然而，尚没有报道咪唑并[1,5-a]吡啶作为IDO/TDO抑制剂。本申请公开了呈现出IDO(具体为IDO1、TDO或IDO/TDO双重)抑制活性的新颖的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶。具体而言，本申请公开了呈现出对IDO1/TDO的选择性抑制活性的新颖5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶。本申请的发明人意外地发现，在连接至咪唑并[1,5-a]吡啶结构的5位或8位的手性α-碳原子上的羟基取代和/或与咪唑并[1,5-a]吡啶结构的吡啶部分上的羟基取代的手性α碳原子相关的邻位或间位取代对本申请所公开的新颖的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶赋予了意料不到酶活性和细胞活性。本申请的发明人还发现，本申请公开的化合物对IDO1/TDO的选择性抑制活性可归因于与咪唑并[1,5-a]吡啶结构的5或8位连接的α-碳原子的手性，相对于咪唑并[1,5-a]吡啶结构的吡啶部分上的羟基取代的手性α-碳原子的邻位或间位取代(特别是邻位取代)，以及分子中己基环的构象异构。
发明内容
本申请提供选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1，只要化合价和稳定性容许；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选取代有至少一个取代基R6；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-OR4和-SR4，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立任选取代有至少一个取代的R6，条件是R2和R3中至少一个不为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选独立取代有1或2个取代基R6；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选独立取代有1或2个取代基R6；
R6选自氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-C1-4烷基-NRaRb、-CN、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、硝基、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-SO2芳基、-NRaSO2NRbRc、NRaSO2Rb和-NRaSO2芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团各自独立任选被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中Ra、Rb和Rc各自独立选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自任选被一个或多个卤素、C1-4卤代烷基和C1-4烷基取代，或(Ra和Rb)，和/或(Rb和Rc)与它们所连接的原子一起形成选自以下的环：任选被卤素、C1-4卤代烷基和C1-4烷基取代的杂环基和任选被卤素、C1-4卤代烷基和C1-4烷基取代的杂芳基，
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
本申请还提供一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂和本申请公开的式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本申请还提供一种治疗对IDO和/或TDO的抑制响应的癌症的方法，包括向需要治疗此类癌症的受试者施用有效治疗所述癌症的量的本申请公开的式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本申请还提供本申请公开的式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述病症或疾病的药物中的用途。
本申请还提供本申请公开的式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于抑制IDO和/或TDO的药物中的用途。
本申请还提供本申请公开的式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
附图简述
图1显示C101a/IDO1共晶体
具体实施方式
本申请使用的下列词语、短语和符号通常意在具有下述含义，除非使用它们的上下文有相反说明。
以下缩写和术语在全文中具有指定的含义：
本申请中术语“烷基”是指选自包含1-18个，诸如1-12个，再诸如1-10个，更再诸如1-8个，或1-6个，或1-4个碳原子的直链及支链饱和烃基的烃基。包含1-6个碳原子的烷基(即，C1-6烷基)的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基或正丙基("n-Pr")、2-丙基或异丙基("i-Pr")、1-丁基或正丁基("n-Bu")、2-甲基-1-丙基或异丁基("i-Bu")、1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")、1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
本申请中术语“烷基氧基”是指如上文所定义的键合与氧的烷基，由-O烷基表示。烷基氧基(例如，C1-6烷基氧基或C1-4烷基氧基)的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本申请中术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子诸如氟、氯、溴和碘替代的烷基。卤代烷基的实例包括C1-6卤代烷基或C1-4卤代烷基，但不限于F3C-、ClCH2-、CF3CH2-、CF3CCl2-等。
本申请中术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和2-18个，诸如2-8个，再诸如2-6个碳原子的直链及支链烃基的烃基。烯基(例如，C2-6烯基)的实例包括，但不限于，乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本申请中术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和2-18个，诸如2-8个，再诸如2-6个碳原子的直链及支链烃基的烃基。炔基(例如，C2-6炔基)的实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本申请中术语“环烷基”是指选自饱和及部分不饱和的环状烃基的烃基，所述环状烃基包括单环和多环(例如，二环和三环)基团。举例而言，环烷基可包含3-12个，诸如3-10个，再诸如3-8个，再诸如3-6个、3-5个或3-4个碳原子。进一步举例而言，环烷基可选自包含3-12个，诸如3-10个，再诸如3-8个、3-6个碳原子的单环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。具体而言，饱和单环环烷基(例如，C3-8环烷基)的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基的实例包括具有7-12个碳原子的二环环烷基，其排列成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统的二环，或排列成选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷的桥接二环。二环环烷基的其它实例包括排列成选自[5,6]和[6,6]环系统的二环的那些，诸如其中波浪线表示连接点。所述环可为饱和的或具有至少一个双键(即，部分不饱和的)，但不完全共轭，且如本申请对芳族定义的那样是非芳族的。
单独或其它术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
5元或6元碳环芳族环，例如，苯基；
二环环系统，诸如7-12元二环环系统，其中至少一个环为碳环和芳族环，例如选自萘和茚满；以及
三环环系统，诸如10-15元三环环系统，其中至少一个环为碳环和芳族环，例如芴。
术语“芳族烃环”和“芳基”可在本申请的全部公开内容中互换使用。在一些实施方案中，单环或二环芳烃环具有5-10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或二环芳烃环的实例包括，例如，但不限于，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基环等。在一些实施方案中，芳族烃环为萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯环。在一些实施方案中，芳族烃环为苯环。
本申请中术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。
本申请中术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
5-7元芳族单环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1-4个，或者在一些实施方案中为1-3个，剩余环原子为碳；
8-12元二环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1-4个，或者在一些实施方案中为1-3个，或者在其它实施方案中为1个或2个，剩余环原子为碳，且其中至少一个环为芳族的且芳族环中存在至少一个杂原子；以及
11-14元三环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1-4个，或者在一些实施方案中为1-3个，或者在其它实施方案中为1个或2个，剩余环原子为碳，且其中至少一个环为芳族的且芳族环中存在至少一个杂原子。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，所述杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数至多为2。在一些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数至多为1。当杂芳基含有多于一个的杂原子环成员时，杂原子可相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可被氧化形成N-氧化物。
术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本申请的全部公开内容可互换使用。在一些实施方案中，单环或二环芳族杂环具有5-10个成环成员，其具有1、2、3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子环成员，并且其余环成员为碳。在一些实施方案中，单环或二环芳族杂环为包含1或2个独立选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环或二环。在一些实施方案中，单环或二环芳族杂环为5-6元杂芳基环，其为单环的并且具有1或2个独立选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或二芳族杂环为8-10元杂芳基环，其为二环的并且具有1或2个独立选自氮、硫和氧的杂原子环成员。
杂芳基或单环或二环芳族杂环的实例包括，但不限于，(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)，吡啶基(诸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(诸如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(诸如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl)或呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、噁二唑基(诸如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(诸如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(诸如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(诸如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(诸如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(诸如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(诸如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(诸如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
本申请中术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自4-12元单环、二环和三环饱和及部分不饱和环的环，所述环除了至少一个(诸如1-4个、再诸如1-3个或者再诸如1个或2个)选自氧、硫和氮的杂原子之外还包含至少一个碳原子。在一些实施方案中，杂环基是具有一个选自N、O和S的杂原子的4-7元单环。本申请中“杂环”还指与5-、6-和/或7-元环烷基，碳环芳族环或杂芳族环稠合的5-7元杂环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，条件是当杂环与碳环芳族环或杂芳族环稠合时，连接的位点在杂环，而当杂环与环烷基稠合时，连接的位点可在环烷基或杂环。本申请中“杂环”还指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，条件是连接的位点在杂环。所述环可为饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。所述杂环可取代有氧代。杂环中连接的位点可为碳或杂原子。杂环不是本申请所定义的杂芳基。
杂环的实例包括，但不限于，(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫吗啉基、氧硫杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己基、1,4-二氧杂环庚基、1,4-氧硫杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚基和1,4-二氮杂环庚基、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫杂环己基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫吗啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]环庚基和氮杂二环[2.2.2]环己基。经取代的杂环还包括取代有一个或多个氧代部分的环系统，诸如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫吗啉基和1,1-二氧代-1-硫吗啉基。
本申请中术语“稠合环”是指多环系统，例如，双环或三环系统，其中两个环仅共享两个环原子和一个共同的键。稠合环的实例可包括稠合的二环环烷基环，诸如具有7-12个环原子的二环环烷基环，其排列成选自上述[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统的二环；稠合的二环芳基环，诸如上述7-12元二环芳基环系统，稠合的三环芳基环，诸如上述10-15元三环芳基环系统；稠合的二环杂芳基环，诸如上述8-12元二环杂芳基环；稠合的三环杂芳基环，诸如上述11-14元三环杂芳基环；以及上述稠合的二环或三环杂环基环。
本申请公开的化合物可含有不对称中心，并且由此可以对映异构体存在。当本申请公开的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们还可以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体均落入更宽种类的立体异构体中。本申请意在包括所有可能的立体异构体，诸如基本上纯的解析的对映异构体、它们的外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。本申请意在包括所有本申请公开的化合物的立体异构体和/或其药学上可接受的盐。除非另有具体说明，否则提及一种异构体适用于任意可能的异构体。但凡未指明异构体组成时，均包括所有可能的异构体。
本申请使用的术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有至多35重量％，诸如至多30重量％，再诸如至多25重量％，再诸如至多20重量％的任意一种或多种其它立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有至多10重量％，例如至多5重量％，诸如至多1重量％的任意一种或多种其它立体异构体。
当本申请公开化合物含有烯烃双键，除非另有指明，否则这类双键意欲包括E和Z两种几何异构体。
某些本申请公开化合物可以具有不同的氢的连接位点存在，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-的化合物(酮形式)可经受互变异构，形成羟基-CH＝C(OH)-(烯醇形式)。适用时，本申请意欲，单独地以及它们的混合物，包括酮形式和烯醇形式两者。
可有利地从彼此和/或从起始物质中分离出反应产物。通过本领域中的常规技术将每一步或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化(以下称为分离)至期望的均质程度。通常上述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可涉及许多方法，其包括例如：反相和正相色谱；尺寸排阻色谱；离子交换色谱；高、中和低压液相色谱方法和仪器；小规模分析色谱；模拟移动床("SMB")色谱和制备型薄层或厚层色谱以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员应当使用最可能实现期望分离的技术。
通过本领域技术人员熟知的方法，诸如色谱和/或分级结晶，基于非对映异构体的物理化学差异，可将非对映异构的混合物分离成它们的单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式进行分离：通过与适当光学活性的化合物(例如，手性助剂诸如手性醇或Mosher's酰氯)进行反应将对映异构的混合物转化成非对映异构的混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯的对映异构体。也可使用手性HPLC柱分离对映异构体。
单一的立体异构体，例如，基本上纯的对映异构体，可通过以下方式获得：使用诸如形成非对映异构体的方法，用光学活性的拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.,等"Chromatographic resolution of enantiomers:Selectivereview."J.Chromatogr.,113(3)(1975):pp.283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分开和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构的化合物，分离所述非对映异构体，然后转化为纯的立体异构体，(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富含的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.,Ed.Drug Stereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
“药学上可接受的盐”是指那些在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且是盐与合理的利益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐可在本申请公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能基与合适的有机酸反应，或通过使酸性基团与合适的碱反应单独制备。
此外，如果本申请公开化合物以酸加成盐的形式来获得，则可通过碱化酸式盐的溶液获得游离碱。相反，如果产物为游离碱，则可通过以下方式制备加成盐(诸如药学上可接受的加成盐)：将游离碱溶于合适的有机溶剂中，然后按照用于由碱化合物制备酸加成盐的常规操作用酸处理该溶液。本领域技术人员无需过多实验就应当知道可用于制备无毒药学上可接受的加成盐的多种合成方法。
本申请定义的“其药学上可接受的盐”包括至少一种(IA)和/或(IB)化合物的盐及至少一种(IA)和/或(IB)化合物的立体异构体的盐，诸如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
“治疗”、“处理”或“处置”或“减轻”是指对被认为有此需要的(患有例如癌症)受试者施用本申请公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐。
术语“有效量”是指在受试者中有效“治疗”(如上文所定义)疾病或病症的本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体和/或至少一种其药学上可接受的盐的量。
本申请公开的术语“至少一个取代基”包括例如1-4个，诸如1-3个，再诸如1个或2个取代基，条件是化合价容许。举例而言，本申请公开的“至少一个取代基R6”包括1-4个，诸如1-3个，再诸如1个或2个选自本申请公开的R6列表的取代基；并且本申请公开的“至少一个取代基R1”包括1-4个，诸如1-3个，再诸如1个或2个选自本申请公开的R1列表的取代基。
在第一方面，本申请提供选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选取代有至少一个取代基R6；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-OR4和-SR4，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立任选取代有至少一个取代的R6，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选独立取代有1或2个取代基R6；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选独立取代有1或2个取代基R6；
R6选自氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-C1-4烷基-NRaRb、-CN、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、硝基、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-SO2芳基、-NRaSO2NRbRc、NRaSO2Rb和-NRaSO2芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团各自独立任选被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中Ra、Rb和Rc各自独立选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
在第一方面的一些实施方案中，本申请公开的化合物为选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有至少一个取代基R6；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基或C1-8卤代烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有1或2个取代基R6；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C1-8卤代烷基，其中所述C1-8烷基任选取代有1或2个取代基R6；
R6选自氢、卤素、芳基、-ORa或-CORa，其中Ra选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或芳基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
在第一方面的一些实施方案中，本申请公开的化合物为选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或芳基；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基或C1-8卤代烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有卤素、OH、-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基或-C(O)苯基，且所述芳基任选被卤素取代；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C1-8卤代烷基，其中所述C1-8烷基任选取代有苯基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
在第一方面的一些实施方案中，本申请公开的化合物为选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基或芳基；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基或C3-8环烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有卤素、OH、-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基或-C(O)苯基，且所述芳基任选被卤素取代；
R5独立选自氢或C1-8烷基，其中所述C1-8烷基任选取代有苯基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
在第一方面的一些实施方案中，环A为C3-8环烷基环且W为N。
在第一方面的一些实施方案中，环A为苯基或萘基环。
在第一方面的一些实施方案中，环A为具有5至10个环成员的单环或二环芳族杂环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子。
在第一方面的一些实施方案中，环A为具有5至6个环成员的单环芳族杂环，其包含1或2个选自O、S和N的杂原子。在其它实施方案中，环A为吡啶基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、三嗪基或吡唑基。在一些优选的实施方案中，环A为吡啶基或呋喃基。
在第一方面的一些实施方案中，环A为具有8-10个环成员的二环芳族杂环，其包含1或2或3个选自O、S和N的杂原子。在其它实施方案中，环A为噌啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、蝶啶基、嘌呤基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基或吲唑基。在一些优选的实施方案中，环A为苯并噻吩基(诸如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基或苯并[b]噻吩-6-基)或喹啉基(诸如喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基)或苯并二氧杂环戊烯基(诸如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。
在第一方面的一些实施方案中，R2为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基且R3为氢。在一些优选的实施方案中，R2为卤素、C1-3烷基或C3-4环烷基且R3为氢。在一些进一步优选的实施方案中，R2为异丙基或环丙基和R3为氢。
在第一方面的一些实施方案中，R2为氢且R3为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
在第一方面的一些实施方案中，环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为卤素诸如F、Cl或Br、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR4(其中R4为氢；任选被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-、-C(O)C1-6烷基或-C(O)苯基；杂环基；芳基或C3-6环烷基)。在其它实施方案中，环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为卤素诸如F、Cl或Br、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-O-、-OC1-4卤代烷基、苯氧基、-OC3-6环烷基或-O-(包含1个氧杂原子的4-6元杂环基)。在一些优选的实施方案中，环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为卤素诸如F、Cl或Br、-OH、甲基、CF3、-OCF3、甲氧基或甲氧基乙氧基。在一些更优选的实施方案中，环A为苯基，其任选被1个取代基R1取代，所述取代基R1为OH、F、Cl、Br或甲氧基。
在第一方面的一些实施方案中，R2为异丙基或环丙基，R3为氢，环A为苯基，其任选被1个或2个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、OH或甲氧基。在第一方面的其它实施方案中，R2为环丙基，R3为氢，环A为苯基，其任选被1个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、OH或甲氧基。在第一方面的其它实施方案中，R2为环丙基，R3为氢，环A为苯基，其任选被1个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl或Br。
在第一方面的一些实施方案中，R4的定义中的杂环基为包含1个氧杂原子的4-6元杂环基。在第一方面的其它实施方案中，R4的定义中的杂环基为氧杂环丁基(例如，氧杂环丁-3-基)或四氢呋喃基(例如，四氢-2H-吡喃-4-基)。
在第一方面的一些实施方案中，R4的定义中的C3-8环烷基为C3-6环烷基。在第一方面的其它实施方案中，R4定义中的C3-8环烷基为环戊基。
在第一方面的一些实施方案中，环A为未经取代的喹啉基。在其它实施方案中，环A为被R1取代的喹啉基，所述R1为氟或氯。在其它实施方案中，环A为喹啉-4-基或喹啉-5-基。
在第一方面的一些实施方案中，与咪唑并[1,5-a]吡啶结构连接的手性α-碳原子呈S-构型。
在第一方面的一些实施方案中，环A与呈反式构型的4-环己基结构连接。
在第一方面的一些实施方案中，式(IA)和(IB)的化合物分别具有以下构型
在第二方面，本申请提供式(IA)的5-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选取代有至少一个取代基R6；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-OR4和-SR4，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立任选取代有至少一个取代的R6，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选独立取代有1或2个取代基R6；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选独立取代有1或2个取代基R6；
R6选自氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-C1-4烷基-NRaRb、-CN、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、硝基、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-SO2芳基、-NRaSO2NRbRc、NRaSO2Rb和-NRaSO2芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团各自独立任选被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中Ra、Rb和Rc各自独立选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
在第二方面的一些实施方案中，本申请公开的化合物为式(IA)的5-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有至少一个取代基R6；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基或C1-8卤代烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有1或2个取代基R6；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C1-8卤代烷基，其中所述C1-8烷基任选取代有1或2个取代基R6；
R6选自氢、卤素、芳基、-ORa或-CORa，其中Ra选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或芳基。
在第二方面的一些实施方案中，本申请公开的化合物为式(IA)的5-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或芳基；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基或C1-8卤代烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有卤素、OH、-C(O)C1-4烷基或-C(O)苯基，且所述芳基任选被卤素取代；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C1-8卤代烷基，其中所述C1-8烷基任选取代有苯基。
在第二方面的一些实施方案中，本申请公开的化合物为式(IA)的5-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基或芳基；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基或C3-8环烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有卤素、OH,–C(O)C1-4烷基或-C(O)苯基，且所述芳基任选被卤素取代；
R5独立选自氢或C1-8烷基，其中所述C1-8烷基任选取代有苯基。
在第二方面的一些实施方案中，环A为C3-8环烷基环且W为N。
在第二方面的一些实施方案中，环A为苯基或萘基环。
在第二方面的一些实施方案中，环A为具有5至10个环成员的单环或二环芳族杂环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子。
在第二方面的一些实施方案中，环A为具有5至6个环成员的单环芳族杂环，其包含1或2个选自O、S和N的杂原子。在其它实施方案中，环A为吡啶基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、三嗪基或吡唑基。在一些优选的实施方案中，环A为吡啶基或呋喃基。
在第二方面的一些实施方案中，环A为具有8-10个环成员的二环芳族杂环，其包含1或2或3个选自O、S和N的杂原子。在其它实施方案中，环A为噌啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、蝶啶基、嘌呤基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基或吲唑基。在一些优选的实施方案中，环A为苯并噻吩基(诸如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基或苯并[b]噻吩-6-基)或喹啉基(诸如喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基)。
在第二方面的一些实施方案中，R2为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基且R3为氢。在一些优选的实施方案中，R2为卤素、C1-3烷基或C3-4环烷基且R3为氢。在一些进一步优选的实施方案中，R2为异丙基或环丙基和R3为氢。
在第二方面的一些实施方案中，R2为氢且R3为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
在第二方面的一些实施方案中，环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为卤素诸如F、Cl或Br、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR4(其中R4为氢；芳基、杂环基；或任选被卤素、羟基取代的C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)苯基)。在其它实施方案中，环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为卤素诸如F、Cl或Br、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基、苯氧基或-O-(包含1个氧杂原子的4-6元杂环基)。在一些优选的实施方案中，环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为卤素诸如F、Cl、Br、-OH、甲基、CF3、-OCF3或甲氧基。在一些更优选的实施方案中，环A为苯基，其任选被1个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、OH或甲氧基。
在第二方面的一些实施方案中，R2为异丙基或环丙基，R3为氢，环A为苯基，其任选被1个或2个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、OH或甲氧基。在第二方面的其它实施方案中，R2为环丙基，R3为氢，环A为苯基，其任选被1个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl或Br。
在第二方面的一些实施方案中，环A为未经取代的喹啉基。在其它实施方案中，环A为被氟或氯取代的喹啉基。在其它实施方案中，环A为喹啉-4-基或喹啉-5-基。
在第二方面的一些实施方案中，与咪唑并[1,5-a]吡啶结构连接的手性α-碳原子呈S-构型。
在第二方面的一些实施方案中，环A与呈反式构型的4-环己基结构连接。
在第二方面的一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下构型
在第三方面，本申请提供式(IB)的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选取代有至少一个取代基R6；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-OR4和-SR4，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立任选取代有至少一个取代的R6，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选独立取代有1或2个取代基R6；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选独立取代有1或2个取代基R6；
R6选自氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-C1-4烷基-NRaRb、-CN、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、硝基、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-SO2芳基、-NRaSO2NRbRc、NRaSO2Rb和-NRaSO2芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团各自独立任选被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中Ra、Rb和Rc各自独立选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
在第三方面的一些实施方案中，本申请公开的化合物为式(IB)的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、COR4、C(＝O)NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其中所述C1-8烷基任选取代有至少一个取代基R6；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基或C1-8卤代烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基或杂环基，其中所述C1-8烷基任选取代有1或2个取代基R6；
R5独立选自氢；
R6选自氢、卤素或-ORa，其中Ra选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
在第三方面的一些实施方案中，本申请公开的化合物为式(IB)的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、COR4、C(＝O)NR4R5或C1-8烷基，其中所述C1-8烷基任选取代有至少一个取代基R6；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基或C3-8环烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基或杂环基，其中所述C1-8烷基任选取代有1或2个取代基R6；
R5独立选自氢；
R6选自氢、卤素或-ORa，其中Ra选自H、C1-4卤代烷基或C1-4烷基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
在第三方面的一些实施方案中，本申请公开的化合物为式(IB)的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、COR4、C(＝O)NR4R5、C1-8烷基或C1-8卤代烷基；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基或C3-8环烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基或杂环基，其中所述C1-8烷基任选取代有-OC1-4烷基；
R5独立选自氢；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
在第三方面的一些实施方案中，环A为C3-8环烷基环且W为N。
在第三方面的一些实施方案中，环A为苯基或萘基环。
在第三方面的一些实施方案中，环A为具有5至10个环成员的单环或二环芳族杂环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子。
在第三方面的一些实施方案中，环A为具有5至6个环成员的单环芳族杂环，其包含1或2个选自O、S和N的杂原子。在其它实施方案中，环A为吡啶基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、三嗪基或吡唑基。在一些优选的实施方案中，环A为吡啶基。
在第三方面的一些实施方案中，环A为具有8-10个环成员的二环芳族杂环，其包含1或2或3个选自O、S和N的杂原子。在其它实施方案中，环A为噌啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、蝶啶基、嘌呤基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基或吲唑基。在一些优选的实施方案中，环A为喹啉基(诸如喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基)或苯并二氧杂环戊烯基(诸如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。
在第三方面的一些实施方案中，R2为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基且R3为氢。在一些优选的实施方案中，R2为卤素、C1-3烷基或C3-4环烷基且R3为氢。在一些进一步优选的实施方案中，R2为异丙基或环丙基和R3为氢。
在第三方面的一些实施方案中，R2为氢且R3为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
在第三方面的一些实施方案中，环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为卤素诸如F、Cl或Br、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-或-OC1-6卤代烷基。在其它实施方案中，环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为卤素诸如F、Cl或Br、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-O-、-OC1-4卤代烷基或-O-(包含1个氧杂原子的4-6元杂环基)。在一些优选的实施方案中，环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为卤素诸如F、Cl或Br、-OH、甲基、CF3、-OCF3、甲氧基、甲氧基乙氧基、氧杂环丁-3-基氧基或(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基。在一些更优选的实施方案中，环A为苯基，其任选被1个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、OH或甲氧基。
在第二方面的一些实施方案中，R2为异丙基或环丙基，R3为氢，环A为苯基，其任选被1个或2个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、OH或甲氧基。在第二方面的其它实施方案中，R2为环丙基，R3为氢，环A为苯基，其任选被1个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl或Br。
在第三方面的一些实施方案中，环A为未经取代的喹啉基。在其它实施方案中，环A为被氟或氯取代的喹啉基。在其它实施方案中，环A为喹啉-4-基或喹啉-5-基。
在第三方面的一些实施方案中，与咪唑并[1,5-a]吡啶结构连接的手性α-碳原子呈S-构型。
在第三方面的一些实施方案中，环A与呈反式构型的4-环己基结构连接。
在第三方面的一些实施方案中，式(IB)化合物具有以下构型
本申请还提供选自以下表A化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
表A
本申请还提供选自以下表B化合物的化合物，其显示以下立体化学：
表B
或其药学上可接受的盐。
本说明书的“生物测定”部分的结果表明，在连接至咪唑并[1,5-a]吡啶结构的5位或8位的手性α-碳原子上的羟基取代和/或与咪唑并[1,5-a]吡啶结构的吡啶部分上的羟基取代的手性α碳原子相关的邻位或间位取代为本申请所公开的新颖的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶赋予了意料不到酶活性和细胞活性。例如，实施例C101至C156、实施例D101至D181和实施例E101至E104中的每个呈现抑制IDO1和TDO两者的活性，其中IC50值范围为0.1nM至10μM，以及抑制基于Hela细胞的IDO1的活性，其中EC50值范围小于10000nM。
所述结果还表明，在5位具有羟基取代的手性α-碳原子及进一步在咪唑并[1,5-a]吡啶结构的吡啶部分上的邻位取代的5-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶和在8位具有羟基取代的手性α-碳原子及进一步在咪唑并[1,5-a]吡啶结构的吡啶部分上的邻位取代的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶，与环己基结构的反式构型一起，呈现出相对于TDO的IDO1的选择性抑制作用。例如，(S)-异构体实施例D103c对IDO1呈现出22nM的酶IC50值并且(S)-异构体实施例D103d对IDO1呈现出67nM的酶IC50值。然而，反式-环己基异构体D103c在相同的细胞测定(表达IDO1的Hela细胞)中呈现出130nM的基于细胞的EC50值，但是顺式-环己基异构体D103d不具有活性(EC50>10,000nM)。此外，在基于293-TDO 2细胞的测定中，四种异构体(D103a,D103b,D103c及D103d)都不具有活性(EC50>10,000nM)。
在第四方面，本申请提供制备本申请所述式(IA)或(IB)化合物的方法。
本申请公开的化合物和/或其药学上可接受的盐，可结合本申请公开的内容，由市售起始物质合成。
式(IA和IB)化合物可通过工作实施例中所述的示例性操作，以及使用的有关的公开发表的文献操作，由本领域技术人员制备。用于这些反应的示例性试剂和操作出现在下文和工作实施例中。下面操作中的保护和脱保护可通过本领域中公知的方法进行(参见，例如，Greene,T.W.et al.,eds.,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999))。有机合成和官能团转换的一般方法可在以下文献中找到：Trost,B.M.etal.,eds.,Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency inModern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；March,J.,AdvancedOrganic Reactions,Mechanisms,and Structure.4th Edition,Wiley&Sons,New York,NY(1992)；Katritzky,A.R.et al.,eds.,Comprehensive Organic Functional GroupsTransformations,1st Edition,Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(1995)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1989)，以及其中的文献。
式(IA)化合物可按照以下方案采用有机/药物化学领域普通技术人员熟悉的化学转换制备。涉及多种此类转换的文献可在March’s Advanced Organic ChemistryReactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Michael B.Smith和Jerry March编辑,Wiley-Interscience,New York,2001或主题为合成有机化学的其它标准文本中找到。
方案A
化合物IA(A、R1和R2如上文所定义)可通过方案A中描述的操作制备。首先将市售化合物A-1转化成3,6-二氯-2-甲酸酯A-2。通过用氰基选择性替换6-氯原子后，所得6-氰基-3-氯-2-甲酸酯吡啶A-3经受Suzuki偶联，得到酯A-4，在Boc2O和钯催化剂同时存在下将其氢化，得到6-Boc-氨基甲基-2-甲酸酯吡啶A-5。用DIBAL处理酯A-5生成醛A-6。A-6与腙A-7在碳酸铯存在下加热，得到关键中间体A-8。随后脱除Boc保护生成游离胺A-9，其通过HCOOH/Ac2O处理进一步环化成咪唑并[1,5-a]吡啶酯A-10。用硼氢化钠或手性富集的醇与手性硼烷还原化合物A-10得到外消旋醇IA。进一步手性分离得到单一对映异构体。
方案B
化合物IA(A、R1和R3如上文所定义)也可通过方案B中描述的操作制备。首先市售化合物B-1将转化成4-氯-2,6-二甲酸酯吡啶B-2。B-2经受Suzuki偶联，得到二甲酸酯B-3，用硼氢化钠将其选择性还原成6-羟基甲基-2-甲酸酯吡啶B-4。醇B-4的IBX氧化，得到2-甲酰基-6-甲酸酯吡啶B-5。B-5与腙A-7在碳酸铯存在下加热得到关键中间体B-6，用过量硼氢化钠将其还原成二醇B-7。二醇B-7的选择性甲磺酰化，得到甲磺酸酯B-8。用邻苯二甲酰亚胺钾(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)替换甲磺酸酯得到酯B-9，用水合肼将其转化成胺B-10。于HCOOH/乙酸酐中处理B-10得到B-11，将其用POCl3进行环化，得到咪唑并[1,5-a]吡啶B-12。用氢氧化钠处理酯B-12生成外消旋的IA。进一步手性分离得到单一对映异构体。
方案C
化合物IB(A、R1和R2如上文所定义)通过方案C中描述的操作制备。将可通过文献操作制备或通过商业供应商购买的化合物C-1还原成醛C-2。然后通过用1,3,5-三氯-1,3,5-三氮杂环己烷-2,4,6-三酮/DCM处理2-甲基-3-吡啶醛C-2制备氯化物C-3。随后用二甲酰胺替换氯原子得到二甲酰胺醛C-4。用POCl3或HCOOH/Ac2O处理C-4得到二甲酰基(de-formyl)中间体C-5，其经受进一步环化，得到醛C-6。C-6与腙A-7在碳酸铯存在下加热得到酮C-7。用硼氢化钠或手性富集的醇IB与手性硼烷还原化合物C-7还原得到外消旋醇IB。进一步手性分离得到单一对映异构体。
在第五方面，本申请还提供治疗或预防过度增殖性病症诸如癌症的方法，包括向有此需要的受试者诸如哺乳动物或人类施用药学有效量的本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本申请还提供通过抑制IDO治疗或预防过度增殖性病症诸如癌症的方法，包括向有此需要的受试者诸如哺乳动物或人类施用药学有效量的本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本申请还提供治疗或预防癌症的方法，包括向有此需要的受试者诸如哺乳动物或人类施用药学有效量的本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述癌症包括但不限于，例如，黑色素瘤和甲状腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症(hematologic cancer)、胆道癌(cancer of Billary Tract)、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌(blood cancer)、大肠结肠癌(large intestinal coloncarcinoma)、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本申请还提供治疗或预防HIV/AIDS的方法，包括向有此需要的受试者诸如哺乳动物或人类施用药学有效量的本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本申请还提供增强抗逆转录病毒疗法的疗效的方法，包括向有此需要的受试者诸如哺乳动物或人类施用抗逆转录病毒药物和药学有效量的本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本申请还提供治疗对抑制IDO和/或TDO响应的癌症的方法，包括对需要治疗癌症的受试者诸如哺乳动物或人类施用药学有效量的本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述癌症包括但不限于，例如，黑色素瘤、甲状腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本申请还提供本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对抑制IDO和/或TDO响应的癌症的药物中的用途，其中所述癌症包括但不限于，例如，黑色素瘤、甲状腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本申请还提供本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗对抑制IDO和/或TDO响应的癌症，其中所述癌症包括但不限于，例如，黑色素瘤、甲状腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。
所述选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可单独或与至少一种其它治疗药物组合用于治疗。在一些实施方案中，所述选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可用于与至少一种其它治疗药物组合。所述至少一种其它治疗药物可例如选自抗过度增殖药物、抗癌药物和化学治疗药物。本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可与至少一种其它治疗药物以单一剂量或以单独剂型形式施用。当以单独剂型施用时，所述至少一种其它治疗药物可在施用本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐之前、同时或之后进行施用。
“化学治疗药物”是用于治疗癌症的化学化合物，而不论作用机制如何。化学治疗药物包括“靶向疗法”和常规化学治疗中使用的化合物。合适的化学治疗药物可例如选自：诱导细胞凋亡的药物；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酶)；药物；生物学模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物、毒素和/或放射性核素轭合的单克隆抗体；生物学响应修饰剂(例如，干扰素，诸如IFN-α，以及白介素，诸如IL-2)；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药物(例如，全反式维甲酸)；基因疗法试剂；反义疗法试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；以及血管生成抑制剂。
化学治疗药物的实例包括厄洛替尼(Erlotinib)(Genentech/OSIPharm.)；硼替佐米(Bortezomib)(Millennium Pharm.)；氟维司群(Fulvestrant)(AstraZeneca)；舒尼替尼(Sunitinib)(Pfizer)；来曲唑(Letrozole)(Novartis)；甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)(Novartis)；PTK787/ZK 222584(Novartis)；奥沙利铂(Oxaliplatin)(Sanofi)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；甲酰四氢叶酸(Leucovorin)；雷帕霉素(Rapamycin)(Sirolimus,Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(GSK572016,Glaxo SmithKline)；Lonafarnib(SCH 66336)；索拉非尼(Sorafenib)(NEXAVAR,Bayer)；Irinotecan(Pfizer)和吉非替尼(Gefitinib)(AstraZeneca)；AG1478、AG1571(SU 5271,Sugen)；曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212)；司美替尼(Selumetinib)(AZD6244)；Binimetinib(MEK162)；Pimasertib；烷化剂诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和呱泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，诸如六甲蜜胺(altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(诸如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(诸如合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065及其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物；cryptophycins(诸如cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin及其合成性类似物，诸如KW-2189和CB1-TM1；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；硝基脲诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素诸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如，刺孢霉素(calicheamicin)，诸如刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，诸如dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatinchromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(chromoprotein enediyne antibioticchromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-氧代-L-norleucine)、(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物诸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；以及雄激素(rogen)诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folicacid replenisher)诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminol evulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(诸如T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；呱泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如(紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineerednanoparticle formulations ofpaclitaxel)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和(多西他赛(doxetaxel)；Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；chloranmbucil；(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤(methotrexate)；铂类似物诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；(长春瑞滨(vinorelbine))；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄醇(retinoid)诸如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
“化学治疗药物”还可例如选自：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，诸如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogen receptor modulator,SERM)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、(伏氯唑(vorozole))、(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，诸如MEK1/2抑制剂，例如，曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、pimasertib和GDC-0973；(v)脂类激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，诸如抑制异常细胞增殖中所涉及的信号传导通路中的基因表达的反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶诸如VEGF表达抑制剂(例如，)和HER2表达抑制剂；(viii)抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂诸如洛匹那韦(lopinavir)、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、地瑞那韦(darunavir)和阿扎那韦(atazanavir)；(ix)疫苗诸如基因治疗疫苗，例如和rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂诸如rmRH；(x)抗血管生成药物诸如贝伐珠单抗(bevacizumab)(Genentech)；以及(xi)上述任何物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
“化学治疗药物”还可例如选自治疗性抗体，诸如阿仑珠单抗(alemtuzumab)(Campath)、贝伐珠单抗(bevacizumab)(Genentech)；西妥昔单抗(cetuximab)(Imclone)；帕木单抗(panitumumab)(Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(Genentech/Biogen Idec)、培妥珠单抗(pertuzumab)(2C4,Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar,Corixia)和抗体药物轭合物奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)(Wyeth)。
具有作为化学治疗药物的治疗潜力且与选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐联用的人源化单克隆抗体可例如选自：阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐珠单抗(bevacizumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、elotuzumab、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、mpdl3280A、马妥珠单抗(matuzumab)、medi4736、美泊珠单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、Pembroluzima、培妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲司珠单抗(trastuzumab)、tremelizumab、西莫白介素(tucotuzumabcelmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。
在第六方面，本申请还提供组合物，其包含本申请公开的选自(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，例如，载体、稀释剂或佐剂。
本申请还提供组合物，其包含选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
虽然任何给定情况下最合适的途径应取决于具体主体、活性成分所要施用针对的疾病的性质和严重度，但是包含选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的组合物可以用多种已知的方式施用，诸如口服施用、局部施用、直肠施用、胃肠外施用，通过吸入喷雾施用或经由植入的贮器施用。本申请使用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。本申请公开的组合物可方便地以单位剂型存在且可通过任一种本领域中熟知的方法来制备。
所述选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可以下列形式来施用：固体剂型，诸如胶囊、片剂、锭剂(troche)、糖丸(dragée)、颗粒剂和粉剂；或者液体剂型，诸如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂和混悬剂。本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐还可以下列形式来胃肠外施用：无菌液体剂型，诸如分散剂、混悬剂或溶液剂。还可用于施用本申请公开的至少一种选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的其它剂型如用于表面施用的软膏剂、乳膏剂、滴剂、透皮贴剂或粉剂；如用于眼部施用的眼用溶液或混悬液制剂，即滴眼剂；如用于吸入或鼻内施用的气溶胶喷雾剂或粉剂组合物；或者用于直肠或阴道施用的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂。
还可使用明胶胶囊，其含有本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐以及粉状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片。片剂和胶囊都可制备成为持续释放产品，以在一段时间内提供药物的持续释放。可将压制片进行糖包衣或薄膜包衣，以掩蔽任何令人不愉快的味道并保护片剂免受大气的破坏，或者进行肠溶包衣，用于在胃肠道内选择性崩解。
用于口服施用的液体剂型还可包括至少一种选自用于提高患者接受性的着色剂和矫味剂的试剂。
通常，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇可为用于胃肠外溶液的合适载体的实例。用于胃肠外施用的溶液可包含至少一种本申请公开的化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂，并且如有必要，包含至少一种缓冲物质。抗氧化剂诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，其单独或组合，可为合适稳定剂的实例。还可将枸橼酸及其盐和EDTA钠用作合适稳定剂的实例。此外，胃肠外溶液还可包含至少一种防腐剂，所述防腐剂例如选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯以及三氯叔丁醇(chlorobutanol)。
药学上可接受的载体例如选自与组合物的活性成分兼容(且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)且对所要治疗的受试者无害的载体。例如，增溶剂，诸如环糊精(其可与本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的更易溶解的复合物)，可用作用于递送活性成分的药物赋形剂。其它载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和色素诸如D&C Yellow#10。合适的药学上可接受的载体在本领域的标准参考文本Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol中有述。
通过体内测定还可考查本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的效力。举例而言，可对患有癌症的动物(例如，小鼠模型)施用本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐并且可得到其治疗效果。一项或多项上述测试中的阳性结果足以增加科学的知识宝库，并由此足以说明所测试化合物和/或盐的实际效用。基于所述结果，还可确定针对动物(诸如人类)的适当剂量范围和施用途径。
对于经吸入施用，本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可方便地以气溶胶喷雾剂呈现形式从压力包装或雾化器中进行递送。本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐还可以粉剂形式进行递送，可将其进行配制，然后借助吹入式粉末吸入装置(insufflation powder inhaler device)可吸入粉剂组合物。一种用于吸入的示例性递送系统可为计量剂量吸入(metered dose inhalation)(MDI)气溶胶，可将其配制成本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在至少一种合适的抛射剂(例如选自氟碳化合物和烃)中的混悬液或溶剂。
对于眼部施用，眼用制剂可与适当重量百分比的本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在适当的眼用媒介物中的溶液或混悬液进行配制，由此使得本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立体异构体及至少一种其药学上可接受的盐与眼表面保持接触足够的时间段，使化合物渗入眼睛的角膜和内部区域。
用于施用本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的有用药物剂型包括，但不限于，硬和软明胶胶囊、片剂、胃肠外注射剂和口服混悬剂。
施用剂量将取决于多种因素，诸如接受者的年龄、健康状况和体重，疾病的程度，同步治疗的类型，(如果有)治疗的频率和期望效果的性质。通常，活性成分的日剂量可例如从每天0.1至2000mg变化。例如，每天一次或多次10-500mg可有效地获得期望结果。
在一些实施方案中，许多单位胶囊可通过以下方式来制备：将标准的两件式硬明胶胶囊每个用例如100mg呈粉末形式的本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁进行装填。
在一些实施方案中，可制备本申请公开的至少一种选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐与食用油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)的混合物，然后借助变容真空泵(positive displacement pump)注射至明胶中，形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤，然后干燥。
在一些实施方案中，可通过常规操作制备多种片剂，从而使得所述剂量单位包含例如100mg至少一种选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可使用适当的包衣以提高适口性或延迟吸收。
在一些实施方案中，适于经注射施用的胃肠外组合物可通过以下方式来制备：将1.5重量％的本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐在10体积％的丙二醇中进行搅拌。用注射用水将溶液调至期望体积，然后进行灭菌。
在一些实施方案中，可制备用于口服施用的含水混悬液。例如，可使用以下含水混悬液：每5ml含水混悬液包含100mg极细的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液U.S.P.和0.025ml香草醛。
当选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐分步施用或与至少一种其它治疗药物组合施用时，通常使用相同的剂型。当以物理组合施用药物时，根据所组合药物的兼容性选择剂型和施用途径。因此，将术语“共同施用”理解为包括同时或先后或者以至少两种活性组分的固定剂量组合的形式施用至少两种药物。
本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐可作为唯一活性成分或与至少一种第二活性成分施用，所述第二活性成分例如选自已知在患者中用于治疗癌症的其它活性成分。
实施例
下文实施例意在完全是示例性的，而不应当被视为以任何方式进行限制。虽然已尽量确保所用数字/数量(例如，量、温度等)的准确性，但是仍存在一些实验性误差和偏差。除非另有说明，否则温度以摄氏度为单位。试剂购自商业供货商诸如Sigma-Aldrich、AlfaAesar或TCI，除非另有说明，否则所述试剂未经进一步纯化即使用。
除非另有说明，否则下文所述反应在正压力的氮气或氩气下或者用干燥管在无水溶剂中进行；反应烧瓶装配有用于经由注射器引入底物和试剂的橡胶垫片；并且玻璃仪器是经烘箱干燥和/或加热干燥的。
除非另有说明，否则柱色谱纯化在具有硅胶柱的Biotage系统(生产商：DyaxCorporation)或在硅胶SepPak管柱(Waters)上进行，或者在使用预装硅胶管柱的TeledyneIsco Combiflash纯化系统上进行。
在400MHz操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂并且使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作为参照标准获得1H-NMR谱。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(加宽的)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。给出时，偶合常数以赫兹(Hz)为单位进行报告。除试剂外的所有化合物命名均由ChemDraw version 12.0生成。
在以下实施例中，使用以下缩写：
AcOH 乙酸
Aq 水性
Brine 饱和氯化钠水溶液
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
Boc 叔丁基氧基羰基
Cbz 苄基氧基羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Dppf 1,1"-双(二苯基膦基)二茂铁
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DIEA或DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O或ether 乙醚
g 克
h或hr 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷
酸盐
HBTU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷
酸盐
HCl 盐酸
Hex 己烷
HPLC 高效液相色谱
IPA 2-丙醇
i-PrOH 异丙醇
mg 毫克
mL 毫升
Mmol 毫摩尔
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分钟
ms或MS 质谱
Na2SO4 硫酸钠
PE 石油醚
PPA 多聚磷酸
Rt 保留时间
Rt或rt 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Ts 对甲苯磺酰基
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
μL 微升
实施例C：8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的合成
实施例C101：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲 醇
步骤1：4-(4-甲氧基苯基)环己-1-酮
向4-(4-羟基苯基)环己-1-酮(10g,52.6mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加Cs2CO3(34g,105.2mmol)和MeI(4.87mL)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤固体并向滤液中添加H2O(200mL)，用EA(100mL×2)萃取。将有机层用盐水(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(11.3g)，其为白色固体，未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H,),3.72(s,3H),2.96-3.03(m,1H),2.50-2.61(m,2H),2.23-2.27(m,2H),2.01-2.05(m,2H)和1.80-1.85(m,2H)。
步骤2：N'-(4-(4-甲氧基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
向4-(4-甲氧基苯基)环己-1-酮(10.7g,52.5mmol)于MeOH(70mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(9.8g,52.5mmol)。将混合物在室温在N2下搅拌过夜。向混合物中添加水(70mL)，过滤固体并干燥，得到产物(17.2g,87.8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 10.16(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(d,J＝7.6Hz,2H),3.70(s,3H),2.88-2.92(m,1H),2.69-2.76(m,1H),2.39(s,3H),2.23-2.25(m,2H),1.86-1.95(m,3H)和1.40-1.52(m,2H)。
步骤3：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲酮
向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2g,10.7mmol)于1,4-二噁烷(70mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-甲氧基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(6g,16.05mmoL)和Cs2CO3(5.2g,16.05mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌过夜。过滤固体并通过用EA:PE＝1:1-1:0洗脱的柱色谱进一步纯化滤液，得到产物(1.8g)，其通过制备型HPLC进一步纯化，得到产物(810mg,20％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.35(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.14(m,3H),6.81-6.85(m,2H),6.23(d,J＝7.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.15-3.17(m,1H),2.40-2.47(m,1H),2.01-2.05(m,2H),1.80-1.83(m,3H),1.44-1.58(m,4H),0.95-1.01(m,2H)和0.77-0.81(m,2H)。
步骤4：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲醇
向(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲酮(810mg,2.2mmol)于MeOH(80mL)中的溶液中添加NaBH4(167mg,4.4mmol)。将混合物在室温搅拌2h，在真空下除去溶剂。向残余物中添加H2O(50ml)，过滤固体并干燥，得到产物(580mg,86％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝6.8Hz,1H),5.32(d,J＝3.2Hz,1H),4.96(dd,J＝3.2,8.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.30-2.39(m,2H),2.17-2.19(m,1H),1.98-2.01(m,1H),1.81-1.85(m,1H),1.65-1.67(m,1H),1.19-1.41(m,5H),0.88-0.94(m,2H),和0.69-0.71(m,2H)。
实施例C101a和C101b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯 基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基) 甲醇
使用以Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40作为洗脱剂的在Chiralpak IC上的制备型HPLC分离外消旋C101a和C101b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为3.100min时洗脱，将其溶于DCM(5mL)，并添加HCl/EA(3N,3mL)且在室温搅拌1h，过滤固体，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.71(brs,1H),5.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.20-2.43(m,3H),1.81-1.93(m,2H),1.68-1.71(m,1H),1.21-1.44(m,5H),1.03-1.08(m,2H)和0.79-0.86(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+377；并且另一种对映异构体在保留时间为5.765min时洗脱，将其溶于DCM(5ml)，并添加HCl/EA(3N,3mL)且在室温搅拌1h，过滤固体，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH9.25(s,1H),8.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.65(brs,1H),5.04(d,J＝7.6Hz,1H),2.69(s,3H),2.32-2.49(m,2H),2.22-2.25(m,2H),1.82-1.93(m,2H),1.67-1.71(m,1H),1.21-1.41(m,5H),1.00-1.06(m,2H)和0.76-0.84(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝377；
酶和细胞测定中最有效的化合物C101a的绝对立体化学在α-手性碳原子上被归属为(S)-构型，并且基于其与IDO1酶的共晶结构，环己烷上的相对立体化学被归属为反式构型。
实施例C102：(4-(4-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
步骤1：4-环丙基-2-甲基吡啶-3-甲醛
在-60℃，向4-环丙基-2-甲基吡啶-3-甲腈(100g,63.3mmol)于DCM(1L)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1.5mol)，持续约3h。在起始物质完全消失后，将混合物倾入HCl/冰溶液。然后用NaOH调节pH＝13。用EA(1L×2)萃取混合物。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(用EA:PE＝1:1洗脱)将其纯化，得到产物(60g,59％)，其为棕色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.73(s,1H),8.43(d,J＝4.2Hz,1H),6.94(d,J＝4.2Hz,1H),2.67-2.72(m,4H),1.08-1.14(m,2H)和0.83-0.88(m,2H)。
步骤2：2-(氯甲基)-4-环丙基吡啶-3-甲醛
在0℃，向4-环丙基-2-甲基吡啶-3-甲醛(60g,373mmol)于DCM(500mL)中的溶液中慢慢添加1,3,5-三氯-1,3,5-三氮杂环己烷-2,4,6-三酮(129.8g,559.5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，过滤析出物并用NaHCO3水溶液(100mL×3)洗涤滤液。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(60g,粗制的)，其为棕色油状物，未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：N-((4-环丙基-3-甲酰基吡啶-2-基)甲基)-N-甲酰基甲酰胺
向2-(氯甲基)-4-环丙基吡啶-3-甲醛(60g,306mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加二甲酰氨基钠(58g,612mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤固体并浓缩滤液，得到粗产物，通过用PE:EA＝0～1:1洗脱的柱色谱将其纯化，得到产物(35g,49％)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.85(s,1H),9.20(s,2H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),5.05(s,2H),2.64-2.73(m,1H),1.11-1.19(m,2H)和0.89-0.94(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+233；
步骤4：7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛
将Ac2O(100mL)和HCOOH(100mL)的混合物在50℃搅拌4h，冷却至室温后，添加N-((4-环丙基-3-甲酰基吡啶-2-基)甲基)-N-甲酰基甲酰胺(35g,151mmol)并在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，将其用Na2CO3水溶液调节pH＝13，用DCM(200ml×3)萃取，浓缩并通过用EA:PE＝1:1洗脱的柱色谱进一步纯化粗产物，得到产物(17g,61％)，其为黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δH 10.73(s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.80(s,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H,),2.84-2.91(m,1H),1.12-1.75(m,2H)和0.96-1.01(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝187；
步骤5：(4-(4-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0g,10.7mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(5.77g,16mmol)和Cs2CO3(7g,21.4mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(1.2g,31.57％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：(4-(4-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
在室温，向粗制的(4-(4-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(0.5g,1.32mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(100mg,2.64mmol)，将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，，将其用甲醇洗涤，得到产物，其为白色固体(230mg,46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH8.21(s,1H),8.11(d,1H,J＝7.2Hz),7.43(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.33(d,J＝3.6Hz,1H),4.96(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),2.46-2.49(m,1H),2.31-2.33(m,1H),2.16-2.18(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.40-1.44(m,2H),1.11-1.30(m,4H),0.91-0.94(m,2H),0.69-0.71(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝379。
实施例C102a和C102b：(S)-(4-(4-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-8-基)甲醇和(R)-(4-(4-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40作为洗脱剂)分离外消旋C102a和C102b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.431min时洗脱，然后将其溶于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，真空浓缩，得到C102a，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.33(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.69(s,1H),5.05(d,J＝8.4Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),2.24-2.25(m,2H),1.83-1.92(m,1H),1.72-1.74(m,1H),1.46-1.22(m,6H),1.04(m,2H),0.81(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为2.432min时洗脱，然后将其溶于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，真空浓缩，得到C102b，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.29(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),5.68(s,1H),5.04(d,J＝8.0Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),2.24-2.25(m,2H),1.83-1.92(m,1H),1.72-1.74(m,1H),1.46-1.22(m,6H),1.02-1.04(m,2H),0.79-0.81(m,2H)；基于更有效的异构体C102a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C102a和C102b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
使用与实施例C102相同的操作制备实施例C103。
实施例C103：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯 基)环己基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.30(d,J＝3.6Hz,1H),4.96(dd,J＝3.6,8.0Hz,1H),4.00-4.03(m,2H),3.60-3.63(m,3H),3.29(s,3H),2.30-2.39(m,2H),2.14-2.17(m,1H),1.95-2.00(m,1H),1.81-1.85(m,1H),1.64-1.68(m,1H),1.18-1.41(m,5H),0.88-0.96(m,2H)和0.67-0.73(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝422。
实施例C103a和C103b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4- (2-甲氧基乙氧基)苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r, 4R)-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋C103a和C103b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为6.12min时洗脱(C103a)，将其溶于THF(10mL)，在室温添加乙酸乙酯/盐酸溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+422；1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.36(d,1H,J＝7.6Hz),8.03(s,1H),7.08(d,2H,J＝8.4Hz),6.81(d,2H,J＝8.4Hz),6.61(d,1H,J＝7.6Hz),5.71(brs,1H),5.06(d,1H,J＝7.6Hz),4.00-4.03(m,2H),3.60-3.63(m,2H),3.29(s,3H),2.20-2.40(m,3H),1.82-1.92(m,2H),1.68-1.73(m,1H),1.18-1.43(m,5H),1.03-1.06(m,2H)和0.79-0.83(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为9.42min时洗脱(C103b)，将其溶于THF(10mL)，在室温添加乙酸乙酯/盐酸溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，MS(ESI)m/e[M+1]+422；1H NMR(DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.36(d,1H,J＝7.6Hz),8.02(s,1H),7.08(d,2H,J＝8.8Hz),6.81(d,2H,J＝8.8Hz),6.61(d,1H,J＝7.6Hz),5.71(brs,1H),5.06(d,1H,J＝8.0Hz),4.00-4.03(m,2H),3.60-3.63(m,2H),3.29(s,3H),2.20-2.40(m,3H),1.82-1.92(m,2H),1.68-1.73(m,1H),1.18-1.43(m,5H),1.03-1.06(m,2H)和0.79-0.83(m,2H)。基于更有效的异构体C103a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C103a和C103b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C104：4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己基)苯 酚
步骤1：N'-(4-(4-羟基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(4-羟基苯基)环己-1-酮(10g,52.63mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(9.79g,52.63mmol)，并将混合物搅拌5小时，然后过滤，得到产物，其为白色固体(15g,79％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝359。
步骤2：N'-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
N'-(4-(4-羟基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(2g)溶于DMF(20mL)，并添加TBDMSCl(1.09g,7.26mmol)和咪唑(0.76g,11.18mmol)，将混合物在70℃搅拌过夜。TLC(PE:EA＝3:1，Rf＝0.5)显示反应完成。向混合物中添加H2O(100ml)，用EA(50ml×3)萃取，合并有机层，以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-6:1)纯化，得到化合物N'-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(2.6g,99％)，其为白色固体。
步骤3：(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并-[1,5- a]吡啶-8-基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(1g,5.37mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(3.8g,8mmol)和Cs2CO3(2.6g,8mmol)并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机层，蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(0.3g,12％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝475。
步骤4：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-羟基苯基)环己基)甲酮
在22-24℃，向(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并-[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(1.0g,2.1mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加1M四丁基氟化铵于THF中的溶液(5mL,5mmol)。将溶液搅拌2h并用EtOAc(20mL)稀释。将有机层分离并用H2O(30ml×3)洗涤，用EtOAc(50ml×2)萃取，并将有机层合并且以Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，得到(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-羟基苯基)环己基)甲酮(303mg,40％)，其为黄色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝361。
步骤5：4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己基)苯酚
在室温，向(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-羟基苯基)环己基)甲酮(303mg,0.84mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(64mg,1.68mmol)，将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，用制备型HPLC将其纯化，得到4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己基)苯酚2,2,2-三氟乙酸盐，其为白色固体(100mg,33％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.24(s,2H),9.09(s,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),5.64(s,1H),5.04(d,J＝8.4Hz,1H),2.31-2.36(m,1H),2.21-2.26(m,2H),1.80-1.94(m,2H),1.66-1.69(m,1H),1.16-1.27(m,5H),0.97-1.04(m,2H),和0.76-0.85(m,2H)。
实施例C104a和C104b：4-((1S,4r)-4-((S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基) (羟基)甲基)环己基)苯酚和4-((1R,4r)-4-((R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟 基)甲基)环己基)苯酚
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋C104a和C104b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.268min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.09(s,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.31(d,J＝3.2Hz,1H),4.95(dd,J＝8.2,3.2Hz,1H),2.31-2.33(m,2H),2.16-2.18(m,1H),1.98-2.00(m,1H),1.81-1.84(m,1H),1.63-1.67(m,1H),1.36-1.38(m,1H),1.22-1.27(m,4H),0.87-0.98(m,2H),0.69-0.72(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为1.841min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.18(br s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.15(d,J＝7.2Hz,1H),5.31(d,J＝3.2Hz,1H),4.95(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),2.31-2.33(m,2H),2.16-2.18(m,1H),1.98-2.00(m,1H),1.81-1.84(m,1H),1.63-1.67(m,1H),1.36-1.38(m,1H),1.22-1.27(m,4H),0.87-0.98(m,2H),0.69-0.72(m,2H)。基于更有效的异构体C104a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C104a和C104b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)C104a和C104b，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C105：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环 己基)甲醇
步骤1：8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-Bu-Li(52mL,2.4M)于无水THF(100mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(30g,124mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，将混合物搅拌0.5h，然后在-70℃添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(13g,83mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，并将混合物搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并减压蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：4'-(三氟甲氧基)-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(83mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后将有机层合并且减压蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-酮
在室温，在H2(0.4Mpa)下，向4'-(三氟甲氧基)-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(83mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2.0g,10％)并将混合物搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到30g油状物，其为粗产物。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-酮(30g,116mmol)于甲醇(150mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(21g,116mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物(20g)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.20(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),2.82-2.94(m,2H),2.39(s,3H),2.25-2.28(m,2H),1.90-1.97(m,3H),和1.45-1.57(m,2H)。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(1.86g,10mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)亚环己基)-苯磺酰肼(8.5g,20mmol)和Cs2CO3(6.5g,40mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂，添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)化残余物，得到粗产物，其为固体(1.7g,40％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝429。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲醇
在室温，向粗制的(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲酮(1.7g,4mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(0.8g,20mol)，并将混合物搅拌0.5h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱纯化残余物(PE/EA＝1:1)，得到产物，其为白色固体(800mg,47％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.20(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(d,J＝3.6Hz,1H),4.97(dd,J＝3.6,8.4Hz,1H),2.32-2.35(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.00-2.03(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.38-1.46(m,1H),1.19-1.32(m,4H),0.89-0.95(m,2H),和0.68-0.73(m,2H)。
实施例C105a和C105b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4- (三氟甲氧基)苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4- (4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C105a和C105b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.509min时洗脱(C105a)，然后将其溶于THF(10mL)，并在室温逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.40(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,1H),5.05(d,J＝7.6Hz,1H),2.32-2.35(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.00-2.03(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.38-1.46(m,1H),1.19-1.32(m,4H),0.89-0.95(m,2H),0.68-0.73(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为4.124min时洗脱(C105b)，然后将其溶于THF(10mL)，并在室温逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.41(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,1H),5.06(d,J＝7.6Hz,1H),2.32-2.35(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.00-2.03(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.38-1.46(m,1H),1.19-1.32(m,4H),0.89-0.95(m,2H),0.68-0.73(m,2H)。基于更有效的异构体C105a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C105a和C105b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C106：4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己基)苯 甲腈
步骤1：N'-(4-(4-氰基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(4-氧代环己基)苯甲腈(5.0g,25mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(4.7g,25mmol)并将混合物搅拌5小时。从溶液中析出白色固体，然后过滤固体，得到产物(6.8g,74％产率)，MS(ESI)m/e[M+1]+＝368。
步骤2：4-(4-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基)环己基)苯甲腈
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.4g,13mmol)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-氰基苯基)亚环己基)-4-甲基-苯磺酰肼(4.8g,13mmol)和Cs2CO3(8.4g,26mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(1.0g,21％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤，MS(ESI)m/e[M+1]+＝370。
步骤3：4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己基)苯甲腈
在室温，向4-(4-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羰基)环己基)苯甲腈(1.0g,2.7mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(1.0g,27mol)，将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，并用甲醇洗涤，得到粗产物，然后将其溶于THF(10mL)，并在室温逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.53(s,1H),8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.07(d,J＝7.2Hz,1H),2.20-2.23(m,2H),1.82-1.99(m,2H),1.72-1.78(m,1H),1.68-1.73(m,4H),0.92-0.95(m,2H),和0.70-0.73(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝372。
实施例C106a和C106b：4-((1S,4r)-4-((S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基) (羟基)甲基)环己基)苯甲腈和4-((1R,4r)-4-((R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基) (羟基)甲基)环己基)苯甲腈
使用制备型HPLC(在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋C106a和C106b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALCellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.560min时洗脱，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.22(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.44(m,3H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.34(d,J＝3.2Hz,1H),4.97(dd,J＝3.2,8.4Hz,1H),2.55-2.57(m,1H),2.32-2.34(m,1H),2.16-2.18(m,1H),2.01-2.03(m,1H),1.84-1.87(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.45-1.48(m,1H),1.20-1.32(m,4H),0.92-0.95(m,2H),及0.70-0.73(m,2H)，并且另一种对映异构体在保留时间为4.988min时洗脱，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.24(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.44(m,3H),6.17(d,J＝7.2Hz,1H),5.34(d,J＝3.2Hz,1H),4.97(dd,J＝3.2,8.4Hz,1H),2.55-2.57(m,1H),2.32-2.34(m,1H),2.16-2.18(m,1H),2.01-2.03(m,1H),1.84-1.87(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.45-1.48(m,1H),1.20-1.32(m,4H),0.92-0.95(m,2H),及0.70-0.73(m,2H)。基于更有效的异构体C106a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C106a和C106b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C107：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲醇
步骤1：8-(4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(20g,75mmol)、1-氟-4-碘苯(20g,90mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.5g,7.5mmol)和Cs2CO3(36.6g,112.5mmol)于二噁烷(200mL)中的溶液，将混合物在90℃在N2下搅拌3h。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成。过滤并浓缩，添加H2O(100ml)并用EA(50ml×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-6:1)纯化，得到化合物3(15g,85.7％)，其为红色固体。
步骤2：4'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(13g,52.63mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100mL)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(4-氟苯基)环己-1-酮
向4'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(5g,26.3mmol)于乙酸乙酯:EA＝1:1(100mL)中的溶液中添加Pd/C(2.5g,50％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：N'-(4-(4-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(4-氟苯基)环己-1-酮(4.5g,23.3mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(4.3g,23.3mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并通过柱色谱纯化残余物(PE:EA＝4:1)，得到7g，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝361。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(对甲苯基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0g,10.7mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加化合物6(5.77g,16mmol)和Cs2CO3(7g,21.4mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(1.2g,31.57％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝363。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向粗化合物7(0.7g,2.2mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加NaBH4(167mg,4.4mmol)并将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，将其用甲醇洗涤，得到产物，其为白色固体(250mg,25％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.20(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.21(dd,J＝8.2,6.0Hz,2H),7.06(t,J＝8.2Hz,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.32(d,J＝3.6Hz,1H),4.96(d,J＝4.8Hz,1H),2.44-2.48(m,2H),2.32-2.34(m,1H),2.17-2.19(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.85-1.87(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.42-1.44(m,1H),1.33-1.18(m,4H),0.93-1.02(m,2H),0.70-0.72(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝365。
实施例C107a和C107b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4- 氟苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(4-氟苯基) 环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝60:40作为洗脱剂)分离外消旋C107a和C107b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAKIC-3上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝60:40作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.431min时洗脱(C107a)，将其溶于THF(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.84(s,1H),8.24(d,J＝7.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.22(dd,J＝8.4,6.0Hz,2H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.40(d,J＝7.6Hz,1H),5.53(s,1H),5.01(d,J＝8.4Hz,1H),2.49-2.42(m,2H),2.27-2.29(m,3H),1.95-2.00(m,1H),1.85-1.87(m,1H),1.69-1.72(m,1H),1.35-1.49(m,2H),1.35(m,5H),0.92-1.00(m,2H),0.76-0.80(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为2.432min时洗脱(C107b)，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.42(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.23(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),5.39(s,1H),4.98(d,J＝7.2Hz,1H),2.47-2.29(m,1H),2.31-2.34(m,1H),2.21-2.23(m,1H),1.99-2.00(m,1H),1.85-1.87(m,1H),1.67-1.69(m,1H),1.42-1.44(m,1H),1.19-1.34(m,4H),0.95-1.00(m,2H),0.73-0.80(m,2H)。基于更有效的异构体C107a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C107a和C107b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C108：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-氟苯基)环己基)甲醇
步骤1：8-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(20g,75mmol)、1-氟-2-碘苯(20g,90mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.5g,7.5mmol)和CS2CO3(36.6g,112.5mmol)于二噁烷(200mL)，将混合物在90℃在N2下搅拌3h。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成。过滤并浓缩，添加H2O(100ml)，用EA(50ml×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-6:1)纯化，得到化合物3(15g,85.7％)，其为红色固体。
步骤2：2'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(13g,52.63mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100mL)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(2-氟苯基)环己-1-酮
向2'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(5g,26.3mmol)于乙酸乙酯:EA＝1:1(100mL)中的溶液中添加Pd/C(2.5g,50％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：N'-(4-(2-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(2-氟苯基)环己-1-酮(4.5g,23.3mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(4.3g,23.3mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并通过柱色谱纯化残余物(PE:EA＝4:1)，得到7g，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝361。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-氟苯基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0g,10.7mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加化合物6(5.77g,16mmol)和Cs2CO3(7g,21.4mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(1.0g,29％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向粗制的(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-氟苯基)环己基)甲酮(0.7g,2.2mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加NaBH4(167mg,4.4mmol)，将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，将其用甲醇洗涤，得到产物，其为白色固体(28mg,28％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.33(d,J＝2.8Hz,1H),4.98(d,J＝5.2Hz,1H),2.77-2.79(m,1H),2.33-2.37(m,1H),2.18-2.20(m,1H),2.01-2.04(m,1H),1.82-1.86(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.48-1.52(m,1H),1.21-1.26(m,4H),0.92-0.95(m,2H),0.70-0.72(m,2H)。
实施例C108a和C108b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(2- 氟苯基)环己基)甲醇(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(2-氟苯基)环 己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C108a和C108b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.083min时洗脱(C108a)，将其溶于THF(10mL)，在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.42(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20-7.23(m,1H),7.07-7.14(m,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.73(s,1H),5.07(d,J＝7.6Hz,1H),2.77-2.79(m,1H),2.25-2.28(m,2H),1.96-2.00(m,1H),1.82-1.85(m,1H),1.69-1.71(m,1H),1.41-1.57(m,1H),1.40-1.45(m,4H),0.98-1.05(m,2H),0.75-0.88(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为5.122min时洗脱(C108b)，将其溶于THF(10mL)，在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.42(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20-7.23(m,1H),7.07-7.14(m,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.73(s,1H),5.07(d,J＝7.6Hz,1H),2.77-2.79(m,1H),2.25-2.28(m,2H),1.96-2.00(m,1H),1.82-1.85(m,1H),1.69-1.71(m,1H),1.41-1.57(m,1H),1.40-1.45(m,4H),0.98-1.05(m,2H),0.80-0.85(m,2H)。基于更有效的异构体C108a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C108a和C108b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C109：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3-氟苯基)环己基)甲醇
步骤1：8-(3-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(20g,75mmol)、1-氟-3-碘苯(20g,90mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.5g,7.5mmol)和Cs2CO3(36.6g,112.5mmol)于二噁烷(200mL)，将混合物在90℃在N2下搅拌3h。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成。过滤并浓缩，添加H2O(100ml)，用EA(50ml×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-6:1)纯化，得到产物(15g,85.7％)，其为红色固体。
步骤2：3'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(3-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(13g,52.63mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(3-氟苯基)环己-1-酮
向3'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(5g,26.3mmol)于乙酸乙酯:EA＝1:1(100mL)中的溶液中添加Pd/C(2.5g,50％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：N'-(4-(3-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(3-氟苯基)环己-1-酮(4.5g,23.3mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(4.3g,23.3mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到产物(7g)，其为白色固体。[M+1]+＝361。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3-氟苯基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0g,10.7mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加化合物6(5.77g,16mmol)和Cs2CO3(7g,21.4mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(1.0g,29％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+1]+＝363。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3-氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向粗化合物7(0.7g,2.2mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加NaBH4(167mg,4.4mmol)并将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，将其用甲醇洗涤，得到产物，其为白色固体(28mg,28％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.28(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),6.96(t,J＝8.4Hz,1H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.33(d,J＝3.2Hz,1H),4.97(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),2.32-2.34(m,1H),2.17-2.20(m,1H),1.98-2.02(m,1H),1.86-1.88(m,1H),1.69-1.70(m,1H),1.41-1.46(m,1H),1.21-1.26(m,4H),0.93-1.02(m,2H),0.70-0.71(m,2H)。
实施例C109a和C109b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(3- 氟苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(3-氟苯基) 环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C109a和C109b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.587min时洗脱(C109a)，将其溶于THF(10mL)，添加乙酸乙酯/盐酸溶液(0.5mL,4.0M)并在室温搅拌，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.41(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.29(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),7.03(t,J＝8.2Hz,2H),6.97(t,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),5.74(br s,1H),5.06(d,J＝8.0Hz,1H),2.21-2.25(m,2H),1.81-1.99(m,2H),1.73-1.76(m,1H),1.50-1.20(m,6H),0.98-1.05(m,2H),0.78-0.82(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为6.427min时洗脱(C109b)，将其溶于THF(10mL)，添加乙酸乙酯/盐酸溶液(0.5mL,4.0M)并在室温搅拌，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.45(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.26(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),7.01(t,J＝8.2Hz,2H),6.95(t,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),5.74(br s,1H),5.06(d,J＝8.0Hz,1H),2.21-2.25(m,2H),1.81-1.99(m,2H),1.73-1.76(m,1H),1.50-1.20(m,6H),0.98-1.05(m,2H),0.78-0.82(m,2H)。基于更有效的异构体C109a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C109a和C109b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C110：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(对甲苯基)环己基)甲醇
步骤1：8-(对甲苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-Bu-Li(48mL,2.4M)于无水THF(100mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-4-甲基苯(20g,117mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，并将混合物搅拌0.5h，然后在-70℃添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(12g,78mmol)于无水THF(30mL)中的溶液并将混合物搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：4'-甲基-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(对甲苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(78mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(对甲苯基)环己-1-酮
向4'-甲基-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(78mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2.0g,10％)，并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(对甲苯基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(对甲苯基)环己-1-酮(78mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(14.5g,78mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并通过柱色谱纯化残余物(PE:EA＝4:1)，得到4.5g，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝357。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(对甲苯基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.4g,12.7mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(对甲苯基)亚环己基)苯磺酰肼(4.5g,12.7mmol)和Cs2CO3(8.4g,26mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(1.4g,38％产率)，并且其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝359。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(对甲苯基)环己基)甲醇
在室温，向粗制的(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(对甲苯基)环己基)甲酮(1.4g,3.9mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加NaBH4(1.6g,39mol)，将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，使用手性HPLC将其纯化，得到化合物C110a和C110b。
实施例C110a和C110b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(对 甲苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(对甲苯基) 环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C110a和C110b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALCellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为5.454min时洗脱(C110a)，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.27(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.03-7.08(m,4H),6.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.34(d,J＝3.2Hz,1H),4.95-4.98(m,1H),2.18-2.40(m,6H),1.98-2.00(m,1H),1.82-1.85(m,1H),1.65-1.67(m,1H),1.39-1.43(m,1H),1.20-1.30(m,4H),0.93-0.95(m,2H),0.70-0.72(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为9.386min时洗脱(C110b)，1H NMR(DMSO-d6)δH8.28(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.03-7.08(m,4H),6.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.34(d,J＝3.2Hz,1H),4.95-4.98(m,1H),2.18-2.40(m,6H),1.98-2.00(m,1H),1.82-1.85(m,1H),1.65-1.67(m,1H),1.39-1.43(m,1H),1.20-1.30(m,4H),0.93-0.95(m,2H),0.70-0.72(m,2H)。基于更有效的异构体C110a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C110a和C110b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C111：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(间甲苯基)环己基)甲醇
步骤1：8-(间甲苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-BuLi(48mL,2.4M)于无水THF(100mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-3-甲基苯(20g,117mmol)于无水THF(30mL)中的溶液并将混合物搅拌0.5h，然后在-70℃添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(12g,78mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，并将混合物搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：3'-甲基-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(间甲苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(78mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100mL)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，减压蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(间甲苯基)环己-1-酮
向3'-甲基-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(78mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2.0g,10％)，并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到13g油状物。MS(ESI)m/e[M+1]+＝189。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(间甲苯基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(间甲苯基)环己-1-酮(13g,69mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(11g,69mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到4-甲基-N'-(4-(间甲苯基)亚环己基)苯磺酰肼(13g)，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝357。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(间甲苯基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0g,11mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(间甲苯基)亚环己基)苯磺酰肼(7.8g,22mmol)和Cs2CO3(7.2g,22mmol)并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物得到粗产物，其为固体(1.5g,38％产率)，并且其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝359。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(间甲苯基)环己基)甲醇
在室温，向粗制的(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(间甲苯基)环己基)甲酮(1.5g,4.2mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加NaBH4(0.8g,21mol)，并将混合物搅拌0.5h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并用甲醇洗涤残余物，得到产物，其为白色固体(630mg,42％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.94-7.00(m,3H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(d,J＝3.6Hz,1H),2.37-2.43(m,1H),2.27-2.31(m,1H),2.25(s,1H),2.17(s,1H),1.99-2.02(m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.41-1.45(m,1H),1.17-1.24(m,4H),0.91-0.95(m,2H),0.69-0.73(m,2H)。
实施例C111a和C111b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(间 甲苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(间甲苯基) 环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40作为洗脱剂)分离外消旋C111a和C111b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALCellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.386min时洗脱(C111a)，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.25(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.94-7.00(m,3H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(d,J＝3.6Hz,1H),2.37-2.43(m,1H),2.27-2.31(m,1H),2.25(s,1H),2.17(s,1H),1.99-2.02(m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.41-1.45(m,1H),1.17-1.24(m,4H),0.91-0.95(m,2H),0.69-0.73(m,2H)。并且另一种对映异构体在保留时间为2.204min时洗脱(C111b)，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.94-7.00(m,3H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(d,J＝3.6Hz,1H),2.37-2.43(m,1H),2.27-2.31(m,1H),2.25(s,1H),2.17(s,1H),1.99-2.02(m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.41-1.45(m,1H),1.17-1.24(m,4H),0.91-0.95(m,2H),0.69-0.73(m,2H)。基于更有效的异构体C111a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C111a和C111b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C112：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(邻甲苯基)环己基)甲醇
步骤1：8-(邻甲苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-BuLi(48mL,2.4M)于无水THF(100mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-2-甲基苯(20g,117mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，并将混合物搅拌0.5h，然后在-70℃添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(12g,78mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，并将混合物搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并减压蒸发，得到粗产物，并且其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：2'-甲基-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(邻甲苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(78mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100mL)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后减压蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(邻甲苯基)环己-1-酮
向2'-甲基-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(78mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2.0g,10％)，并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过柱色谱(PE作为洗脱剂)将其纯化，得到4-(邻甲苯基)环己-1-酮(6.3g,油状物)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝189。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(邻甲苯基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(邻甲苯基)环己-1-酮(6.3g,33mmol)于甲醇(150mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(6.2g,33mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到4-甲基-N'-(4-(邻甲苯基)亚环己基)苯磺酰肼(4.0g)，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝357。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(邻甲苯基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0g,11.2mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(邻甲苯基)亚环己基)苯磺酰肼(4.0g,11.2mmol)和Cs2CO3(7.3g,22.4mmol)并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)化残余物，得到粗产物，其为固体(0.9g,22％产率)，并且其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(邻甲苯基)环己基)甲醇
在室温，向粗制的(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(邻甲苯基)环己基)甲酮(0.9g,2.5mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(0.5g,25mol)，并将混合物搅拌0.5h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并用甲醇洗涤残余物，得到产物，其为白色固体(250mg,39％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.22(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.00-7.17(m,4H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.33(d,J＝3.2Hz,1H),4.97-4.50(m,1H),2.62-2.68(m,1H),2.32-2.35(m,1H),2.26(s,3H),2.20(s,1H),2.02-2.05(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.62-1.67(m,1H),1.38-1.47(m,1H),1.22-1.35(m,4H),0.90-0.98(m,2H),0.70-0.71(m,2H)。
实施例C112a和C112b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(邻 甲苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(邻甲苯基) 环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C112a和C112b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.407min时洗脱，将其溶于EA(4N HCl)并搅拌0.5h，过滤得到C112a，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.43(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.01-7.14(m,4H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),5.40(s,1H),5.07(d,J＝7.6Hz,1H),2.62-2.68(m,1H),2.22-2.25(m,4H),1.96-1.98(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.62-1.65(m,1H),1.23-1.35(m,5H),1.04-1.07(m,2H),0.75-0.76(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为2.218min时洗脱，将其溶于EA(4N HCl)并搅拌0.5h，过滤得到C112b，其为白色固体，1HNMR(DMSO-d6)δH 9.43(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.01-7.14(m,4H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.07(d,J＝7.6Hz,1H),2.62-2.68(m,1H),2.22-2.25(m,4H),1.96-1.98(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.62-1.65(m,1H),1.23-1.35(m,5H),1.04-1.07(m,2H),0.75-0.76(m,2H)。基于更有效的异构体C112a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C112a和C112b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
使用与实施例C102相同的操作合成化合物C113和C114。
实施例C113：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-甲氧基苯基)环己基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.10-7.14(m,2H),6.83-6.92(m,2H),6.15(d,J＝7.2Hz,1H),5.30(d,J＝3.6Hz,1H),4.96(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),3.75(s,3H),2.82-2.85(m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.18-2.20(m,1H),1.98-2.01(m,1H),1.77-1.81(m,1H),1.62-1.64(m,1H),1.15-1.45(m,5H),0.92-0.98(m,2H)和0.67-0.74(m,2H)。
实施例C113a和C113b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(2- 甲氧基苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(2-甲 氧基苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C113a和C113b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.53min时洗脱(C113a)，将其溶于THF(10mL)，在室温添加乙酸乙酯/盐酸溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.36(d,1H,J＝7.6Hz),8.04(s,1H),7.10-7.16(m,2H),6.83-6.93(m,2H),6.61(d,1H,J＝7.6Hz),5.70(brs,1H),5.06(d,1H,J＝8.4Hz),3.76(s,3H),2.83-2.89(m,1H),2.21-2.33(m,2H),1.91-1.97(m,1H),1.78-1.82(m,1H),1.64-1.68(m,5H),1.03-1.06(m,2H)和0.81-0.85(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为6.62min时洗脱(C113b)，将其溶于THF(10mL)，在室温添加乙酸乙酯/盐酸溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.38(d,1H,J＝7.2Hz),8.04(s,1H),7.10-7.15(m,2H),6.83-6.93(m,2H),6.61(d,1H,J＝8.0Hz),5.70(brs,1H),5.06(d,1H,J＝8.0Hz),3.76(s,3H),2.83-2.89(m,1H),2.21-2.33(m,2H),1.91-1.97(m,1H),1.78-1.82(m,1H),1.64-1.68(m,5H),1.03-1.06(m,2H)和0.81-0.85(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+377。基于更有效的异构体C113a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C113a和C113b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C114：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3-甲氧基苯基)环己基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.22(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.13-7.17(m,1H),6.69-6.78(m,3H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.16(d,J＝6.8Hz,1H),5.32(d,J＝3.2Hz,1H),4.96(dd,J＝3.2,8.0Hz,1H),3.71(s,3H),2.28-2.45(m,3H),2.17-2.18(m,1H),1.96-2.02(m,1H),1.83-1.87(m,1H),1.66-1.70(m,1H),1.15-1.49(m,4H),0.88-0.98(m,2H)和0.67-0.75(m,2H)。
实施例C114a和C114b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(3- 甲氧基苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(3-甲 氧基苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C114a和C114b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为20mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.46min时洗脱(C114a)，将其溶于THF(10mL)，在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.35(d,1H,J＝7.6Hz),7.98(s,1H),7.16(t,1H,J＝8.0Hz),6.70-6.77(m,3H),6.58(d,1H,J＝8.0Hz),5.69(brs,1H),5.06(d,1H,J＝7.6Hz),3.71(s,3H),2.41-2.46(m,1H),2.22-2.25(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.70-1.75(m,1H),1.23-1.45(m,5H),1.02-1.05(m,2H)和0.79-0.83(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+377；另一种对映异构体在保留时间为4.60min时洗脱(C114b)，将其溶于THF(10mL)，在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，P21H NMR(DMSO-d6)δH 9.35(s,1H),8.35(d,1H,J＝7.6Hz),7.98(s,1H),7.16(t,1H,J＝8.0Hz),6.70-6.77(m,3H),6.58(d,1H,J＝7.6Hz),5.69(brs,1H),5.06(d,1H,J＝7.6Hz),3.71(s,3H),2.41-2.46(m,1H),2.22-2.25(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.70-1.75(m,1H),1.23-1.45(m,5H),1.02-1.05(m,2H)和0.79-0.83(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝377；基于更有效的异构体C114a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C114a和C114b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C115：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)环己 基)甲醇
步骤1：8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-Bu-Li(42mL,2.4M)于无水THF(100mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-4-(三氟甲基)苯(22.5g,100mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，将混合物搅拌0.5h，然后在-70℃添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10.5g,67mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，并将混合物搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并减压蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：4'-(三氟甲基)-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(67mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100mL)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后减压蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-酮
向4'-(三氟甲基)-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(67mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2.0g,10％)，并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过柱色谱(PE作为洗脱剂)将其纯化，得到18g油状物。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(4-(三氟甲基)苯基)亚环己基)-苯磺酰肼
在室温，向4-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-酮(18g,67mmol)于甲醇(150mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(13.8g,67mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到7.5g，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝411。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0g,11.2mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(4-(三氟甲基)苯基)亚环己基)-苯磺酰肼(9.0g,22mmol)和Cs2CO3(7.3g,22.4mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)化残余物，得到粗产物，其为固体(1.5g,31％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝413。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)甲醇
在室温，向粗制的(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)甲酮(1.5g,3.6mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(1.4g,36mol)并将混合物搅拌0.5h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，蒸发溶剂并用甲醇洗涤残余物，得到混合物(250mg,17％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝415。
实施例C115a和C115b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4- (三氟甲基)苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4- (4-(三氟甲基)苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C115a和C115b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.852min时洗脱，将其溶于EA(HCl,4N)并搅拌0.5h，得到C115a，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.44(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,1H),5.07(d,J＝8.0Hz,1H),2.51-2.58(m,1H),2.23-2.26(m,2H),1.87-1.94(m,2H),1.74-1.76(m,1H),1.30-1.49(m,5H),1.04-1.06(m,2H),0.80-0.84(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为4.813min时洗脱，将其溶于EA(HCl,4N)并搅拌0.5h，得到C115b，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.41(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,1H),5.07(d,J＝8.0Hz,1H),2.51-2.58(m,1H),2.23-2.26(m,2H),1.87-1.94(m,2H),1.74-1.76(m,1H),1.30-1.49(m,5H),1.04-1.06(m,2H),0.80-0.84(m,2H)。基于更有效的异构体C115a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C115a和C115b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C116：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)环己 基)甲醇
步骤1：8-(2-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-BuLi(42mL,2.4M)于无水THF(100mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-2-(三氟甲基)苯(22.5g,100mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，并将混合物搅拌0.5h，然后在-70℃添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10.5g,67mmol)于无水THF(30mL)中的溶液并将混合物搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并减压蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：2'-(三氟甲基)-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(2-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(67mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后减压蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(2-(三氟甲基)苯基)环己-1-酮
向2'-(三氟甲基)-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(67mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2.0g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到22g油状物。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(2-(三氟甲基)苯基)亚环己基)-苯磺酰肼
在室温，向4-(2-(三氟甲基)苯基)环己-1-酮(22g,67mmol)于甲醇(150mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(13.8g,67mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到17g，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝411。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0g,11.2mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(2-(三氟甲基)苯基)亚环己基)-苯磺酰肼(9.0g,22mmol)和Cs2CO3(7.3g,22.4mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)化残余物，得到粗产物，其为固体(1.2g,27％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝413。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)甲 醇
在室温，向粗制的(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)甲酮(1.2g,2.9mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(0.6g,14.5mol)并将混合物搅拌0.5h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物，得到产物，其为白色固体(550mg,46％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.64(m,3H),7.45(s,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.15(d,J＝7.2Hz,1H),5.34(d,J＝3.6Hz,1H),4.99(dd,J＝3.6,8.4Hz,1H),2.75-2.82(m,1H),2.33-2.37(m,1H),2.20(s,1H),2.08-2.10(m,1H),1.77-1.81(m,1H),1.57-1.64(m,2H),1.18-1.43(m,4H),0.92-0.96(m,2H),0.69-0.71(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝415。
实施例C116a和C116b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(2- (三氟甲基)苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4- (2-(三氟甲基)苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋C116a和C116b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.550min时洗脱，将其溶于EA(HCl,4N)并搅拌0.5h，得到C116a,1H NMR(DMSO-d6)δH 9.34(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.58-7.64(m,3H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,1H),5.07(d,J＝8.0Hz,1H),2.75-2.82(m,1H),2.33-2.37(m,1H),2.20(s,1H),2.08-2.10(m,1H),1.77-1.81(m,1H),1.57-1.64(m,2H),1.18-1.43(m,4H),0.92-0.96(m,2H),0.70-0.75(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为5.704min时洗脱，将其溶于EA(HCl,4N)并搅拌0.5h，得到C116b，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.44(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.58-7.64(m,3H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,1H),5.07(d,J＝7.6Hz,1H),2.75-2.83(m,1H),2.33-2.37(m,1H),2.20(s,1H),2.08-2.10(m,1H),1.77-1.81(m,1H),1.57-1.64(m,2H),1.18-1.43(m,4H),0.92-0.96(m,2H),0.70-0.75(m,2H)。基于更有效的异构体C116a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C116a和C116b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C117：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基) 苯基)环己基)甲醇
步骤1：4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己-1-酮
向4-(4-羟基苯基)环己-1-酮(19g,100mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-基酯(23g,100mmol)和Cs2CO3(33g,100mmol)并将混合物在80℃加热24小时。然后减压蒸发溶剂，通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化粗产物，得到产物，其为白色固体(19g,70％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),5.21-5.26(m,1H),4.91(t,J＝6.8Hz,2H),4.53(dd,J＝4.8,7.2Hz,2H),2.97-3.02(m,1H),2.50-2.60(m,2H),2.23-2.27(m,2H),2.00-2.04(m,2H),1.77-1.88(m,2H)。
步骤2：4-甲基-N'-(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己-1-酮(19g,77mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(14.3g,77mmol)，并将混合物搅拌30min。然后过滤混合物，得到产物，其为白色固体(20g,63％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.15(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),5.19-5.24(m,1H),4.90(t,J＝6.4Hz,2H),4.50-4.54(m,2H),2.89-2.92(m,1H),2.70-2.76(m,1H),2.39(s,3H),2.22-2.45(m,2H),1.86-1.95(m,3H),1.40-1.51(m,2H)。
步骤3：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己 基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0g,11mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)亚环己基)-苯磺酰肼(9.1g,22mmol)和Cs2CO3(7.1g,22mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到粗产物，其为黄色固体(1.5g,33％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝417。
步骤4：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己 基)甲醇
在室温，向粗制的(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己基)甲酮(1.5g,3.6mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加NaBH4(0.7g,18mol)，并将混合物搅拌0.5h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到产物，其为白色固体(660mg,44％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.22(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.32(d,J＝2.8Hz,1H),5.19-5.22(m,1H),4.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(t,J＝6.4Hz,2H),4.51(t,J＝6.4Hz,2H),2.30-2.39(m,2H),2.16(s,1H),1.98-2.00(m,1H),1.81-1.84(m,1H),1.65(s,1H),1.34-1.43(m,1H),1.20-1.29(m,4H),0.92-0.94(m,2H),0.70-0.71(m,2H)。
实施例C117a和C117b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4- (氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基) ((1r,4R)-4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以(Hex:DCM＝3:1):EtOH＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋C117a和C117b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以(Hex:DCM＝5:1)(0.1％DEA):EtOH＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.099min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为4.041min时洗脱。在室温，向C117a(294mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(295mg,92％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.44(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),5.52(s,1H),5.19-5.22(m,1H),5.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.89(t,J＝6.4Hz,2H),4.49-4.52(m,2H),2.37-2.40(m,1H),2.18-2.23(m,2H),1.81-1.91(m,2H),1.68-1.70(m,1H),1.22-1.40(m,5H),1.03-1.05(m,2H),0.80-0.83(m,2H)。在室温，向C117b(274mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(270mg,91％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.43(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),5.71(s,1H),5.19-5.22(m,1H),5.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.89(t,J＝6.4Hz,2H),4.49-4.52(m,2H),2.40-2.42(m,1H),2.20-2.23(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.68-1.70(m,1H),1.24-1.40(m,5H),1.03-1.05(m,2H),0.81-0.83(m,2H)。基于更有效的异构体C117a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C117a和C117b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
使用与实施例C101相同的操作合成实施例C118和C119。
实施例C118：(4-(4-(环戊基氧基)苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶- 8-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.30(d,J＝3.2Hz,1H),4.96(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),4.73(t,J＝5.6Hz,1H),2.31-2.37(m,2H),2.25-2.10(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.92-1.78(m,3H),1.67-1.66(m,5H),1.58-1.50(m,2H),1.43-1.34(m,1H),1.26-1.16(m,5H),0.94-0.92(m,2H),0.75-0.65(m,2H)。[M+H]+＝431。
实施例C118a和C118b：(S)-((1r,4S)-4-(4-(环戊基氧基)苯基)环己基)-(7-环丙 基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-(环戊基氧基)苯基)环己基)(7- 环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40作为洗脱剂)分离外消旋C118a和C118b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.591min时洗脱(C118a)，将其溶于THF(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH9.42(s,1H),8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.70(s,1H),5.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.73(t,J＝5.6Hz,1H),2.401-2.32(m,3H),2.23-2.20(m,3H),1.87-1.83(m,5H),1.75-1.60(m,6H),1.57-1.55(m,3H),1.40-1.22(m,6H),1.06-1.03(m,2H),0.85-0.75(s,3H)。并且另一种对映异构体在保留时间为3.038min时洗脱(C118b)，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.39(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.70(s,1H),5.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.73(t,J＝5.8Hz,1H),2.43-2.30(m,3H),2.27-2.18(m,3H),1.87-1.83(m,6H),1.67-1.66(m,7H),1.57-1.55(m,3H),1.42-1.22(m,7H),1.05-1.03(m,3H),0.84-0.76(m,3H)。基于更有效的异构体C118a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C118a和C118b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C119：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基) 氧基)苯基)环己基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.23(s,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.17(d,J＝6.8Hz,1H),5.32(d,J＝2.8Hz,1H),4.96(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.45-4.49(m,1H),3.79-3.85(m,2H),3.41-3.85(m,2H),2.29-2.39(m,2H),2.12-2.20(m,1H),1.81-1.99(m,4H),1.65-1.68(m,1H),1.48-1.58(m,2H),1.17-1.41(m,5H),0.90-0.96(m,2H),和0.69-0.73(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+447；
实施例C119a和C119b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(4- ((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8- 基)((1r,4R)-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋C119a和C119b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为4.099min时洗脱(C119a)，并且另一种对映异构体在保留时间为8.162min时洗脱(C119b)。在室温，向C119a(83.9mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(70.03mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.43(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.71(brs,1H),5.06(d,J＝7.6Hz,1H),4.44-4.49(m,1H),3.79-3.85(m,2H),3.44-3.47(m,2H),2.23-2.49(m,3H),1.82-1.93(m,4H),1.69-1.71(m,1H),1.48-1.55(m,2H),1.24-1.41(m,5H),1.03-1.06(m,2H),和0.79-0.85(m,2H)。[M+H]+＝447.在室温，向C119b(82.4mg)于DCM(6mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(66.67mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.42(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.75(brs,1H),5.06(d,J＝8.0Hz,1H),4.44-4.49(m,1H),3.79-3.85(m,2H),3.41-3.48(m,2H),2.20-2.42(m,3H),1.84-1.93(m,4H),1.66-1.71(m,1H),1.48-1.58(m,2H),1.25-1.35(m,5H),1.03-1.08(m,2H),和0.79-0.85(m,2H)。[M+H]+＝447。基于更有效的异构体C119a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C119a和C119b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C120：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 环己基)甲醇
步骤1：5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶
向5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(15.3g,68mmoL)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(18g,68mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.0g,6.8mmol)和Cs2CO3(22g,68mmol)并将混合物在70℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为油状物(12g,63％产率)。
步骤2：4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-酮
在室温，向5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶(12g,42mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三氟乙酸(50mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后真空蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-1-酮
向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-酮(42mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2.0g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到产物(12g,油状物)。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-1-酮(12g,49mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(9.1g,49mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(9.0g,45％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.23(s,1H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),2.92-3.02(m,2H),2.39(s,3H),2.27-2.30(m,2H),1.94-2.00(m,3H),1.55-1.67(m,2H)。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲 酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.0g,11mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亚环己基)苯磺酰肼(9.0g,22mmol)和Cs2CO3(7.2g,22mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到粗产物，其为黄色固体(1.2g,27％产率)，并且该粗品未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝414.2。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲 醇
在室温，向粗制的(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲酮(1.2g,2.9mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(0.6g,15mol)，并将混合物搅拌0.5h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到产物，其为白色固体(600mg,50％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.65(s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),6.17(d,J＝7.2Hz,1H),5.35(d,J＝3.6Hz,1H),4.97(dd,J＝3.6,8.4Hz,1H),2.62-2.68(m,1H),2.33-2.37(m,1H),2.18(s,1H),2.04-2.06(m,1H),1.89-1.92(m,1H),1.72-1.75(m,1H),1.50-1.54(m,1H),1.23-1.34(m,4H),0.89-0.95(m,2H),和0.70-0.75(m,2H)。
实施例C120a和C120b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(6- (三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r, 4R)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在Phenomenex Lux 5u Cellulose-4上，以Hex(0.1％EDA):EtOH＝73:27作为洗脱剂)分离外消旋C120a和C120b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在LuxCellulose-4上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为4.696min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为5.452min时洗脱。在室温，向C120a(238mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(230mg,82％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.40(s,1H),8.65(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.74(s,1H),5.08(d,J＝8.0Hz,1H),2.24-2.26(m,2H),1.89-1.97(m,2H),1.76-1.78(m,1H),1.47-1.55(m,1H),1.28-1.37(m,4H),1.04-1.06(m,2H),和0.80-0.88(m,2H)。在室温，向C120b(260mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(250mg,82％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.40(s,1H),8.65(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.74(s,1H),5.08(d,J＝8.0Hz,1H),2.24-2.26(m,2H),1.89-1.97(m,2H),1.76-1.78(m,1H),1.47-1.55(m,1H),1.28-1.37(m,4H),1.04-1.06(m,2H),和0.80-0.88(m,2H)。基于更有效的异构体C120a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C120a和C120b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C121：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲醇
步骤1：8-(萘-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(19.2g,72mmol)、1-溴萘(15g,72mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.26g,7.2mmol)和Cs2CO3(35.0g,108mmol)于1,4-二噁烷(400ml)，将混合物在90℃在N2下搅拌过夜。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成。过滤并浓缩，添加H2O(100ml)并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(PE:EA＝40:1-10:1)将其纯化，得到产物(18.20g,95％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.91-7.95(m,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.53(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝6.8Hz,1H),5.58-5.60(m,1H),3.98(s,4H),3.86(s,2H),2.48(s,2H),2.43-2.48(m,2H),1.91(t,J＝6.4Hz,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝267。
步骤2：4-(萘-2-基)环己-3-烯-1-酮
在室温，向8-(萘-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(12.66g,47mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(15mL)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.94-8.02(m,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.56(m,4H),7.32-7.37(m,2H),5.81-5.83(m,1H),3.10-3.11(m,2H),2.79-2.83(m,2H),2.66-2.70(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝223。
步骤3：4-(萘-1-基)环己-1-酮
向4-(萘-1-基)环己-3-烯-1-酮(12.2g,54.95mmol)于乙酸乙酯(100mL)中的溶液中添加Pd/C(1.2g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过硅胶色谱(PE:EA＝40:1-10:1)将其纯化，得到产物(3.99g,32％产率)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.61(m,4H),3.91-3.97(m,1H),2.75-2.84(m,2H),2.32-2.36(m,2H),2.17-2.21(m,2H),1.93-2.03(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝225。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(萘-1-基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(萘-1-基)环己-1-酮(3.99g,17.80mmol)于甲醇(60mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(3.31g,17.80mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并将残余物用5mL甲醇打浆，过滤并用1mL甲醇洗涤，得到产物4.71g，产率为67.50％，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δH 10.21(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.78(m,3H),7.49-7.58(m,2H),7.36-7.46(m,4H),3.63-3.70(m,1H),2.97-3.00(m,1H),2.43-2.48(m,2H),2.40(s,1H),2.31-2.35(m,1H),1.99-2.19(m,3H),1.55-1.70(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝393。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(2.23g,12mmol)于1,4-二噁烷(70mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(萘-1-基)亚环己基)-苯磺酰肼(4.71g,12mmol)和Cs2CO3(5.85g,18mmol)，并将混合物在95℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(1.54g,21.15％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝363。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲醇
在室温，向(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲酮(1.54g,3.91mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加NaBH4(742mg,19.5mmol)并将混合物搅拌3小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并将残余物用5mL甲醇打浆，得到产物，其为白色固体(515mg,33.26％)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.11-8.14(m,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.55(m,5H),6.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.35(m,1H),5.03-5.06(m,1H),1.99-2.42(m,5H),1.84(m,1H),1.35-1.63(m,5H),0.92-0.98(m,2H),0.72-0.73(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝365。
实施例C121a和C121b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4- (萘-1-基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(萘-1- 基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex:EtOH＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋C121a和C121b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex:EtOH＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.448min时洗脱(C121a)，将其溶于DCM(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇，直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.45(s,1H),8.38(d,J＝6.8Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.55(m,4H),6.64(d,J＝6.8Hz,1H),5.76(s,1H),5.13(s,1H),2.26-2.34(m,3H),1.87-2.00(m,4H),1.42-1.57(m,6H),1.12-1.25(m,2H),1.07-1.09(m,2H),及0.80-0.90(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为3.604min时洗脱(C121b)，将其溶于DCM(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇，直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1HNMR(DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.38(d,J＝6.8Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.55(m,4H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),5.76(s,1H),5.13(s,1H),2.26-2.35(m,2H),1.95-2.05(m,2H),1.85-1.89(m,1H),1.42-1.57(m,4H),1.20-1.25(m,2H),1.06-1.10(m,2H),0.80-0.90(m,2H)。基于更有效的异构体C121a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C121a和C121b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C122：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲醇
步骤1：8-(萘-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(19.2g,72mmol)、2-溴萘(15g,72mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.26g,7.2mmol)和Cs2CO3(35.0g,108mmol)于1,4-二噁烷(400mL)，将混合物在90℃在N2下搅拌过夜。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成。过滤并浓缩，添加H2O(100ml)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(PE:EA＝40:1-10:1)将其纯化，得到产物(13.66g,71.32％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δH7.88-7.96(m,4H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),6.72(s,1H),3.99(s,4H),2.73-2.74(s,2H),2.48(s,2H),1.92(t,J＝6.4Hz,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝267。
步骤2：4-(萘-2-基)环己-3-烯-1-酮
在室温，向8-(萘-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(12.66g,47mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(15mL)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.88-7.94(m,4H),7.44-7.53(m,4H),7.15(m,1H),2.97-3.10(m,2H),2.57-2.67(m,2H),2.32-2.42(m,2H),2.02-2.10(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝223。
步骤3：4-(萘-2-基)环己-1-酮
向4-(萘-2-基)环己-3-烯-1-酮(7.28g,32.8mmol)于乙酸乙酯(100mL)中的溶液中添加Pd/C(0.73g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过硅胶色谱(PE:EA＝40:1-10:1)将其纯化，得到产物(4.26g,57.98％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.88-7.94(m,4H),7.44-7.53(m,4H),7.15(m,1H),2.97-3.10(m,2H),2.57-2.67(m,2H),2.32-2.42(m,2H),2.02-2.10(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝225。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(萘-2-基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(萘-2-基)环己-1-酮(4.26g,19.02mmol)于甲醇(60mL)和DCM(20mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(3.54g,19.02mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并将残余物用5mL甲醇打浆，过滤并用1mL甲醇洗涤，得到产物2.74g，产率为36.75％，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝393。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(0.37g,2mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(萘-2-基)亚环己基)-苯磺酰肼(0.78g,2mmol)和Cs2CO3(0.97g,3mmol)，并将混合物在95℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(520mg,65.99％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝363。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲醇
在室温，向(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲酮(510mg,1.29mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(245mg,6.45mmol)并将混合物搅拌2小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并将残余物于甲醇(2mL)中打浆，得到产物，其为淡黄色固体，用HPLC将其纯化，得到白色固体(210mg,41.00％)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.34(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.84(m,3H),7.68(s,1H),7.52(s,1H),7.39-7.46(m,3H),6.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.38(s,1H),5.01(d,J＝4.8Hz,1H),2.60-2.66(m,1H),2.37(m,1H),2.21(m,1H),2.07(m,1H),1.96(m,1H),1.80(m,1H),1.52-1.61(m,1H),1.23-1.40(m,4H),0.95-0.97(m,2H),0.73(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝365。
实施例C123：(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环己基)(7-环丙基咪唑并 [1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
步骤1：8-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向5-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(10.0g,49.8mmol)于无水THF(80mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi的溶液(2.4M于己烷中,20.5mL,49.2mmol)并将混合物搅拌0.5h，然后在-70℃添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(5.1g,33mmol)于无水THF(20mL)中的溶液并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并蒸发溶剂且通过硅胶纯化，得到产物(9.9g)。1H NMR(DMSO-d6)δH6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.89(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(s,2H),3.87(s,4H),1.82-1.96(m,4H),1.49-1.64(m,4H)。
步骤2：4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环己-3-烯-1-酮
将8-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(9.9g,35.6mmol)于TFA/DCM(50mL/50mL)中的溶液在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加饱和NaHCO3水溶液，用EA萃取，用盐水洗涤EA层，以Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物(11g)。
步骤3：4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环己-1-酮
向4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环己-3-烯-1-酮(11g粗制的)于乙酸乙酯(150mL)中的溶液中添加Pd/C(1.7g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌5小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，并通过硅胶将其纯化，得到4.0g。
步骤4：N'-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
将4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环己-1-酮(4.5g,20.6mmol)和4-甲基苯磺酰肼(3.4g,18.3mmol)于MeOH(400mL)中的溶液在50℃搅拌2天。将反应混合物浓缩并通过硅胶纯化，得到2.3g。
步骤5：(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-8-基)甲酮
在N2下，将7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(0.7g,3.76mmol)、N'-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(2.2g,5.7mmol)和Cs2CO3(2.1g,6.44mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在90℃加热过夜。冷却下来后，添加EA(50mL)，过滤混合物，将滤液浓缩并通过硅胶纯化，得到450mg。
步骤6：(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-8-基)甲醇
将(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(450mg,1.16mmol)和NaBH4(80mg,2.2mmol)于MeOH(20mL)中的溶液在室温搅拌2小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用盐水洗涤EA层，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到160mg。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(s,1H),6.74-6.80(m,2H),6.63-6.65(m,1H),6.16(d,J＝9.6Hz,1H),5.92(s,2H),5.30(d,J＝3.6Hz,1H),4.94(dd,J＝3.6Hz,8.4Hz,1H),2.27-2.42(m,2H),1.94-2.03(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.61-1.68(m,1H),1.33-1.45(m,1H),1.14-1.31(m,5H),0.89-0.96(m,2H),0.65-0.74(m,2H),[M+H]+＝391.1。
实施例C124：4-((1S,4r)-4-((S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲 基)环己基)苯甲酰胺
在室温，向4-((1S,4r)-4-((S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己基)苯甲腈(C106a,50mg,0.13mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加K2CO3(40mg,0.26mmol)，接着添加H2O2(0.5mL,30％)并将混合物在室温搅拌4小时。然后伴随搅拌添加水(40mL)并过滤，得到粗产物，进一步通过柱色谱(EA作为洗脱剂)纯化，得到产物，其为白色固体(22mg,43％产率)。1H NMR(DMSO-d6)8.21(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(s,1H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.33(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝8.4Hz,1H),2.33-2.35(m,1H),2.18(s,1H),2.01-2.03(m,1H),1.85-1.91(m,1H),1.64-1.68(m,1H),1.42-1.52(m,1H),1.15-1.28(m,5H),0.93-0.94(m,2H),0.70-0.72(m,2H)。[M+H]+＝390.2。
实施例C125：1-(4-((1S,4r)-4-((S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟 基)甲基)环己基)苯基)乙-1-酮
在室温，向4-((1s,4s)-4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己基)苯甲腈(C106a,60mg,0.16mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加CuI(6mg,0.03mmol)，接着添加CH3MgBr(0.3mL,3.0M)并将混合物在室温搅拌24小时。然后添加饱和NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后真空蒸发有机层，得到粗产物，其通过制备型HPLC进一步纯化，得到产物，其为白色固体(15mg,24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.34(d,J＝3.6Hz,1H),4.98(dd,J＝3.6Hz,J＝8.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.33-2.36(m,1H),2.18(s,1H),2.02-2.04(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.69-1.71(m,1H),1.46-1.52(m,1H),1.20-1.37(m,5H),0.93-0.94(m,2H)和0.70-0.72(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝389.2；
实施例C126：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-5-基)环己基)甲醇
步骤1：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-5-基)环己基)甲酮
在N2下，将7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(520mg,2.8mmol)、4-甲基-N'-(4-(喹啉-5-基)亚环己基)苯磺酰肼(1.1g,2.8mmol)和Cs2CO3(2.0g,6.1mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在90℃加热过夜。冷却下来后，添加EA(50mL)，过滤混合物，将滤液浓缩并通过硅胶纯化，得到产物(1.0g)。
步骤2：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-5-基)环己基)甲醇
将(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-5-基)环己基)甲酮(1.0g,2.53mmol)和NaBH4(200mg,5.26mmol)于MeOH(20mL)中的溶液在室温搅拌2小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用盐水洗涤EA层，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到300mg，然后通过制备型HPLC纯化，得到产物(60mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH8.88(d,J＝3.2Hz,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.56(m,3H),6.18(d,J＝7.2Hz,1H),5.37(d,J＝3.6Hz,1H),5.00-5.07(m,1H),2.34-2.43(m,1H),2.04-2.25(m,2H),1.93-2.00(m,1H),1.77-1.84(m,1H),1.32-1.66(m,5H),0.91-1.01(m,2H),和0.69-0.77(m,2H),[M+H]+＝398.2。
实施例C126a和126b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(喹 啉-5-基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(喹啉-5- 基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋C101a和C101b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为2.626min时洗脱，将其溶于EA(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且在室温搅拌1h，蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.52(s,1H),9.18(d,J＝4.0Hz,1H),8.41(d,J＝7.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.88-8.01(m,2H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.15(d,J＝7.6Hz,1H),2.23-2.33(m,2H),1.94-2.09(m,2H),1.81-1.89(m,1H),1.41-1.67(m,5H),1.08(d,J＝8.0Hz,2H),和0.85(s,2H),[M+H]+＝398.2；另一种对映异构体在保留时间为4.133min时洗脱，将其溶于EA(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.53(s,1H),9.18(d,J＝4.4Hz,1H),8.41(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.88-8.01(m,2H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.15(d,J＝7.6Hz,1H),2.23-2.33(m,2H),1.94-2.09(m,2H),1.81-1.89(m,1H),1.41-1.67(m,5H),1.08(d,J＝8.0Hz,2H),和0.85(s,2H),[M+H]+＝398.2。基于更有效的异构体C126a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C126a和C126b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C127：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(8-氟喹啉-5-基)环己基) 甲醇
实施例C127a和C127b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(8- 氟喹啉-5-基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(8-氟 喹啉-5-基)环己基)甲醇
实施例C128：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基) 甲醇
步骤1：三氟甲磺酸6-氟喹啉-4-基酯
在0℃，在N2下，向6-氟喹啉-4-醇(10g,61.3mmol)于DCM(60mL)和Et3N(12.5g,122.6mmol)中的溶液中慢慢逐滴添加Tf2O(21g,73.56mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用H2O(30mL)淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其用EA:PE＝1:10洗脱的柱色谱进一步纯化，得到产物(8.56g,47％)。[M+H]+＝296。
步骤2：6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹诺酮
向三氟甲磺酸6-氟喹啉-4-基酯(8.56g,28.9mmol)于1,4-二噁烷(60mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.7g,28.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.1g,4.3mmol)和Cs2CO3(18.8g,57.8mmol)并将混合物在80℃在N2下加热过夜。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:0～4:1)纯化残余物，得到产物，其为棕色固体(8.3g,85％)。[M+H]+＝286。
步骤3：4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮
在室温，向6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹诺酮(8.3g,29mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)且用Na2CO3调节PH>7，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，然后通过用EA:PE＝0:1～1:5洗脱的硅胶柱色谱进一步纯化有机层，得到产物(1.2g,17％)，其为棕色油状物。[M+H]+＝242。
步骤4：4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮
向4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮(1.2g,5.0mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(0.24g,10％)并将混合物在室温在H2(0.1Mpa)下搅拌过夜。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到产物，其通过用EA:PE＝1:5～1:1洗脱的硅胶柱色谱进一步纯化，得到产物(750mg,61％)，其为黄色固体。[M+H]+＝244。
步骤5：N'-(4-(6-氟喹啉-4-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮(750mg,3.07mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(628mg,3.38mmol)并将混合物搅拌过夜。将固体过滤并干燥，得到产物(1g,77％)，其为白色固体。[M+H]+＝412。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(452mg,2.43mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加N'-(4-(6-氟喹啉-4-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.0g,2.43mmol)和Cs2CO3(1.6g,4.86mmol)，并将混合物在100℃在N2下加热过夜。通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化混合物，得到产物，其为棕色油状物(502mg,50％产率)。[M+H]+＝414。
步骤7：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲醇
在室温，向(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮(413mg,1mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加NaBH4(165mg,4.35mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其通过制备型HPLC进一步纯化，得到产物(140mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH8.87-8.88(d,J＝3.2Hz,1H),8.77-8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.12-8.14(d,J＝7.2Hz,1H),8.04-8.09(m,1H),7.94-7.99(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.47(s,1H),7.42-7.43(d,J＝4.8Hz,1H),6.19-6.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.39(d,J＝3.2Hz,1H),5.00-5.06(m,1H),2.34-2.42(m,1H),2.16-2.27(m,1H),2.04-2.15(m,1H),1.93-2.00(m,1H),1.76-1.84(m,1H),1.26-1.61(m,6H),0.92-1.00(m,2H)和0.69-0.72(m,2H)。[M+H]+＝416.2。
实施例C128a和C128b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(6- 氟喹啉-4-基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(6-氟 喹啉-4-基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C128a和C128b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为4.337min时洗脱，将其溶于EA(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且在室温搅拌1h，蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.57(s,1H),9.07-9.13(m,1H),8.42-8.44(d,J＝7.6Hz,2H),8.30-8.33(d,J＝6.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.95-8.04(m,1H),7.81-7.86(m,1H),6.67-6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.14-5.16(d,J＝8.0Hz,1H),3.47-3.57(m,1H),2.22-2.32(m,2H),1.94-2.10(m,2H),1.80-1.90(m,1H),1.41-1.71(m,5H),1.05-1.12(m,2H)和0.82-0.89(m,2H),[M+H]+＝416.2；另一种对映异构体在保留时间为5.810min时洗脱，将其溶于EA(5ml)并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1HNMR(DMSO-d6)δH 9.54(d,J＝1.2Hz,1H),9.03-9.04(d,J＝5.2Hz,1H),8.41-8.42(d,J＝7.2Hz,1H),8.31-8.36(m,1H),8.21-8.26(m,1H),8.06(m,1H),7.89-7.95(m,1H),7.74-7.75(d,J＝5.2Hz,1H),6.67-6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.13-5.15(d,J＝8.0Hz,1H),3.41-3.51(m,1H),2.21-2.31(m,2H),1.94-2.08(m,2H),1.80-1.89(m,1H),1.40-1.68(m,5H),1.04-1.11(m,2H)和0.82-0.89(m,2H),[M+H]+＝416.2。基于更有效的异构体C128a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C128a和C128b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例C129：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)环己基) 甲醇
步骤1：三氟甲磺酸8-氟喹啉-4-基酯
在0℃，在N2下，向8-氟喹啉-4-醇(20g,122mmol)于DCM(100mL)和Et3N(25g,122.6mmol)中的溶液慢慢逐滴添加Tf2O(42g,147mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用H2O(30mL)淬灭并用DCM(100mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其用EA:PE＝1:10洗脱的柱色谱进一步纯化，得到产物(16.1g,45％)。[M+H]+＝296。
步骤2：8-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹诺酮
向三氟甲磺酸8-氟喹啉-4-基酯(16.1g,54mmol)于1,4-二噁烷(100mL)和H2O(40mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(15g,58mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.2g,8.7mmol)和Cs2CO3(34g,116mmol)并将混合物在80℃在N2下加热过夜。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:0～4:1)纯化残余物，得到产物，其为棕色固体(14.2g,81％)。[M+H]+＝286。
步骤3：4-(8-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮
在室温，向8-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹诺酮(14.2g)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(40mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)并用Na2CO3调节PH>7，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，然后通过用EA:PE＝0:1～1:5洗脱的硅胶柱色谱进一步纯化有机层，得到产物(2.2g)，其为棕色油状物。[M+H]+＝242。
步骤4：4-(8-氟喹啉-4-基)环己-1-酮
向4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮(2.2g,9mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(0.22g,10％)并将混合物在室温在H2(0.1Mpa)下搅拌过夜。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到产物，其通过用EA:PE＝1:5～1:1洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到产物(1.35g,52％)，其为黄色固体。[M+H]+＝244。
步骤5：N'-(4-(8-氟喹啉-4-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮(1.2g)于甲醇(20mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.02g)并将混合物搅拌过夜。将固体过滤并干燥，得到产物(1.8g)，其为白色固体。[M+H]+＝412。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(820mg)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加N'-(4-(8-氟喹啉-4-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.6g)和Cs2CO3(2.6g)，并将混合物在100℃在N2下加热过夜。通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化混合物，得到产物，其为棕色油状物(0.82g)。[M+H]+＝414。
步骤7：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲醇
在室温，向(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮(0.8g)于甲醇(30mL)中的溶液中添加NaBH4(350mg)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其通过制备型HPLC进一步纯化，得到产物(36mg)。[M+H]+＝416。
实施例C129a和C129b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(8- 氟喹啉-4-基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(8-氟 喹啉-4-基)环己基)甲醇
实施例C130：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-4-基)环己基)甲醇
步骤1：4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
向4-溴喹啉(4.70g,22.67mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.00g,22.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.47g,3.40mmol)和Cs2CO3(11.00g,34.0mmol)并将混合物在95℃加热过夜。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到产物，其为透明油状物(4.41g,73％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.83(d,J＝4.4Hz,1H),8.01-8.05(m,2H),7.74-7.78(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,1H),5.70-5.72(m,1H),3.99(s,4H),2.51-2.56(m,2H),2.45-2.46(m,2H),和1.91(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2：4-(喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮
在室温，向4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(4.41g,16.52mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和Na2CO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝224。
步骤3：4-(喹啉-4-基)环己-1-酮
向4-(喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮(4.66g)于乙酸乙酯(40mL)和甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.5g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌36小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，其通过硅胶色谱(PE:EA＝10:1-1:1)纯化，得到产物(0.72g,15％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.84(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝4.4Hz,1H),3.96-4.04(m,1H),2.75-2.82(m,2H),2.33-2.37(m,2H),2.16-2.19(m,2H),和1.95-2.05(m,2H)。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(喹啉-4-基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(喹啉-4-基)环己-1-酮(0.72g 3.2mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.60g,3.2mmol)，并将混合物搅拌2-3小时。减压蒸发溶剂并将残余物用5mL甲醇打浆，过滤并用2mL甲醇洗涤，得到产物(0.86g,68％产率)，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δH 10.24(s,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.78(m,3H),7.62-7.67(m,1H),7.37-7.43(m,3H),3.70-3.76(m,1H),2.96-3.00(m,1H),2.43-2.48(m,1H),2.40(s,3H),2.32-2.35(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.02-2.05(m,2H),和1.52-1.73(m,2H)。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-4-基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(400mg)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(喹啉-4-基)亚环己基)苯磺酰肼(855mg)和Cs2CO3(1058mg)，并将混合物在95℃加热过夜。将溶剂冷却至室温，浓缩至干。通过柱色谱(PE:EA＝10:1-1:1)纯化粗品，得到化合物产物，其为淡黄色固体(581mg,55％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝396。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-4-基)环己基)甲醇
在室温，向(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(喹啉-4-基)环己基)甲酮(360mg,0.91mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(173mg,4.55mmol)并将混合物搅拌2小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(10mL)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过制备型TLC(EA(0.2％):MeOH＝50:1)纯化残余物，得到化合物产物，其为淡黄色固体(150mg,42％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.38(d,J＝4.4Hz,1H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),5.36-5.43(m,1H),5.00-5.05(m,1H),3.35-3.40(m,1H),2.35-2.45(m,1H),2.15-2.30(m,1H),2.06-2.13(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.79-1.85(m,1H),1.30-1.65(m,5H),0.92-1.02(m,2H),和0.68-0.78(m,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+＝398。
实施例C130a和C130b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(喹 啉-4-基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(喹啉-4- 基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋C130a和C130b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALARTCellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为7.024min时洗脱(C130a)，将其溶于DCM(10mL)，并在室温添加盐酸的EA溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇，直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.51(s,1H),9.13(d,J＝5.2Hz,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-8.13(m,1H),7.91(t,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),5.82(m,1H),5.15(d,J＝7.6Hz,1H),2.20-2.36(m,2H),1.96-2.10(m,2H),1.83-1.93(m,1H),1.44-1.73(m,5H),1.20-1.30(m,1H),1.04-1.12(m,2H),和0.82-0.89(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为10.891min时洗脱(C130b)，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.47(s,1H),9.08(brs,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-8.07(m,2H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.76(br s,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.81(m,1H),5.14(d,J＝7.6Hz,1H),2.25-2.34(m,2H),1.96-2.06(m,2H),1.84-1.91(m,1H),1.44-1.73(m,5H),1.22-1.30(m,1H),1.06-1.13(m,2H),和0.82-0.93(m,2H)。
实施例C131：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3,4-二氟苯基)环己基)甲 醇
步骤1：8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1,2-二氟-4-碘苯(9g,38mmoL)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10g,38mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.4g,1.9mmol)和Cs2CO3(18.4g,56mmol)并将混合物在90℃加热过夜。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(8g,84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.14(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.05-5.86(m,1H),4.05-3.96(m,4H),2.67-2.54(m,2H),2.51-2.36(m,2H),1.91(t,J＝6.5Hz,2H)。[M+H]+＝253.1。
步骤2：3',4'-二氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(8g,32mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(40mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后真空蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(3,4-二氟苯基)环己-1-酮
向3',4'-二氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(32mmol)于乙酸乙酯(150mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到产物(4.8g,油状物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.01(m,2H),7.01-6.94(m,1H),3.16-2.85(m,1H),2.57-2.42(m,4H),2.30-2.14(m,2H),1.99-1.75(m,2H)。[M+H]+＝211.1。
步骤4：N'-(4-(3,4-二氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(3,4-二氟苯基)环己-1-酮(1g,4.8mmol)于甲醇(15mL)和DCM(5mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.89g,4.8mmol)并将混合物搅拌过夜。过滤固体，得到产物，其为白色固体(1.5g,83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.26(m,2H),7.13-6.99(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.39(s,3H),2.32-2.16(m,2H),2.02-1.82(m,3H),1.63-1.36(m,2H)。[M+H]+＝379.1。
步骤5：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3,4-二氟苯基)环己基)甲酮
在室温，向7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(420mg,2.3mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加N'-(4-(3,5-二氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(860mg,2.3mmol)和Cs2CO3(1.11g,3.4mmol)，并将混合物在95℃加热过夜。真空蒸发溶剂并添加水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱纯化残余物(EA＝100％)，得到产物，其为红色油状物(200mg,23％产率)。[M+H]+＝381.1。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3,4-二氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(3,4-二氟苯基)环己基)甲酮(200mg,0.53mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(100mg,2.63mmol)并将混合物搅拌2h。然后减压蒸发溶剂并添加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂。通过制备型TLC(EA:PE＝3:1)纯化残余物，得到标题化合物，其为灰色固体(50mg,25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.09-6.94(m,2H),6.92-6.82(m,1H),6.20(d,J＝7.2Hz,1H),5.05(d,J＝8.8Hz,1H),2.48-2.28(m,2H),2.11-1.97(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.45-1.32(m,1H),1.31-1.12(m,4H),1.00-0.86(m,2H),0.73-0.58(m,2H)。[M+H]+＝383.2。
实施例C131a和C131b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4S)-4-(3, 4-二氟苯基)环己基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)((1r,4R)-4-(3,4- 二氟苯基)环己基)甲醇
实施例C132：(4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基) 甲醇
步骤1：8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
将2-氯-1-氟-4-碘苯(7.0g,27.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.2g,27.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.36mmol)和Cs2CO3(14.0g,42.9mmol)于1,4-二噁烷(200mL)中的混合物在95℃加热2小时。过滤混合物并浓缩滤液且通过柱色谱(PE:EA＝50:1至20:1)纯化所得残余物，得到产物(3.8g,粗制的)，其为无色油状物。
步骤2：8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(3.8g,粗制的)和Pd/C(380mg)于混合溶剂(甲醇/乙酸乙酯:60mL/60mL)中的混合物在室温在H2下搅拌2小时。过滤混合物并浓缩滤液，得到标题产物(2.8g,粗制的)，其为无色油状物。
步骤3：4-(3-氯-4-氟苯基)环己-1-酮
在室温，向8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.8g,10.4mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(30mL)并将混合物搅拌2天。将混合物浓缩。添加NaHCO3的溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，并将混合物搅拌20min。分开两层并将有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(PE:EA＝50:1至20:1)纯化残余物，得到标题产物(1.06g,产率：17％，历经3步)，其为无色油状物。
步骤4：N'-(4-(3-氯-4-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向经搅拌的4-(3-氯-4-氟苯基)环己-1-酮(1.06g,4.7mmol)于混合溶剂(二氯甲烷/乙醇:10mL/10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(872mg,4.7mmol)并将混合物搅拌16小时。浓缩混合物并向残余物中添加20mL 2-甲氧基-2-甲基丙烷，将混合物在50℃搅拌2小时并冷却，并继续搅拌1小时。析出白色固体，将其过滤。将滤饼在高真空下干燥，得到标题产物(1.12g,产率：60％)，其为白色固体。
步骤5：((6-(4-(3-氯-4-氟苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯
将7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(372mg,2mmol)、N'-(4-(3-氯-4-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(790mg,2mmol)和Cs2CO3(1.2g,3.7mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在100℃加热16小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)处理。用乙酸乙酯萃取(50mL×2)水层。将合并的有机物用盐水(50mL×2)洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化所得残余物，得到标题产物，其为浅黄色油状物(600mg,产率：26％)。[M+H]+＝397.2
步骤8：(4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇。
在室温，向经搅拌的(4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(230mg,0.58mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加NaBH4(60mg,1.57mmol)。添加完成后，将混合物搅拌1小时。将混合物用EA(20mL)稀释，用盐水(20mL x 2)洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型TLC(EA:100％)纯化残余物，得到产物(107mg,产率：27％，历经2步)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.53-7.37(m,2H),7.35-7.17(m,2H),6.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.38(d,J＝3.2Hz,1H),4.97(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.30(d,J＝12.0Hz,1H),2.16(s,1H),2.04-1.91(m,1H),1.84(d,J＝13.2Hz,1H),1.72-1.62(m,1H),1.50-1.36(m,1H),1.35-1.11(m,4H),1.05-0.85(m,2H),0.78-0.63(m,2H)。[M+H]+＝399.1。
实施例C132a和C132b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(7-环丙基咪唑 并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并 [1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.1％):EtOH＝60:40作为洗脱剂)分离外消旋C132a和C132b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALARTCellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.513min时洗脱(C132a)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.20(d,J＝6.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,2H),6.15(d,J＝7.2Hz,1H),5.16(d,J＝8.8Hz,1H),2.56-2.35(m,2H),2.30-2.15(m,1H),2.00(d,J＝12.8Hz,1H),1.79(d,J＝12.8Hz,1H),1.46(d,J＝12.1Hz,1H),1.39-1.16(m,4H),1.11-0.94(m,2H),0.73(d,J＝4.8Hz,2H)；另一种对映异构体在保留时间为2.494min时洗脱(C132b)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.20(d,J＝6.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.16(d,J＝8.8Hz,1H),2.53-2.37(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.12-2.06(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.48-1.42(m,1H),1.42-1.15(m,4H),1.08-0.93(m,2H),0.73(d,J＝5.2Hz,2H)。基于更有效的异构体C132a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C132a和C132b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
使用与实施例C132类似的操作合成实施例C133至C135。
实施例C133：(4-(3-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.27(s,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H,),7.45(s,1H),7.16-7.29(m,4H),6.18(d,J＝7.2Hz,1H),5.36(s,1H),4.96(s,1H),2.29-2.33(m,1H),2.17(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.64-1.67(m,1H),1.46-1.49(m,1H),1.21-1.28(m,4H),0.83-0.95(m,3H),和0.75-0.79(m,2H).[M+H]+＝381。
实施例C133a和C133b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1, 5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-8-基)甲醇
通过使用HPLC(在CHIRALPAK OD上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定外消旋C133a和C133b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为3.533min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为4.806min时洗脱。
实施例C134：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(噻吩-3-基)环己基)甲醇
实施例C135：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(呋喃-3-基)环己基)甲醇
实施例C136：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基哌啶-4-基)甲醇
步骤1：8-苯基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
向1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(15g,105mmol)中添加3-碘苯-1-鎓(31.2g,110mmol)、Pd(dba)3(9.6g,10.5mmol)、Xphone(9.6g,21mmol)和Cs2CO3(68.2g,210mmol)于甲苯(200mL)中的溶液，将混合物在90℃在N2下搅拌过夜。TLC(PE:EA＝2:1，Rf＝0.5)显示反应完成。过滤并浓缩，添加H2O(100ml)并用EA(50ml×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-3:1)将其纯化，得到8-苯基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(18g,78.2％)，其为白色固体。
步骤2：1-苯基哌啶-4-酮
将8-苯基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(18g,82.2mmol)溶于TFA(100ml)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-甲基-N'-(1-苯基哌啶-4-亚基)苯磺酰肼
在室温，向1-苯基哌啶-4-酮(10g,56.8mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(10.56g,56.8mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到化合物7(9.5g,50％)，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝344。1HNMR(DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.74(d,2H,J＝8.4Hz),7.39(d,2H,J＝8.0Hz),7.20(t,2H,J＝8.0Hz),6.91(d,2H,J＝8.4Hz),6.74(t,1H,J＝7.2Hz),3.31(m,4H),2.47(t,2H,J＝6.0Hz),2.31(t,2H,J＝7.2Hz)。
步骤4：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基哌啶-4-基)甲酮
在室温，向4-甲基-N'-(1-苯基哌啶-4-亚基)苯磺酰肼(5.4g,29.15mmol)于1,4-二噁烷(100ml)中的溶液中添加7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(10g,29.15mmol)和Cs2CO3(18.9g,58.3mmol)并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(3.8g)，并且其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝346。
步骤6：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基哌啶-4-基)甲醇
在室温，向粗制的(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基哌啶-4-基)甲酮(3.8g,11mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加NaBH4(0.84g,22mmol)，将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，将其于EA中打浆，得到产物，其为白色固体(1.6g,42％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(t,J＝7.4Hz,1H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.39(d,J＝3.6Hz,1H),4.99(m,1H),3.75(d,J＝12.4Hz,1H),3.58(d,J＝12.4Hz,1H),2.60(t,J＝11.4Hz,1H),2.42(m,1H),1.494-1.335(m,1H),1.234-1.181(m,1H),2.20(m,2H),2.07(m,2H)。
实施例C136a和C136b：((S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基哌啶- 4-基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-苯基哌啶-4-基)甲醇
使用制备型HPLC(在Chiralpak AD-H上，用CO2:MeOH＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋C136a和C136b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在Chiralpak AD-H上，用CO2:MeOH＝50:50作为洗脱剂，流速为40mg/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为0.939min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(t,J＝7.2Hz,1H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.40(d,J＝3.2Hz,1H),5.00(dd,J＝8.4,J＝3.2Hz,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),3.58(d,J＝12.4Hz,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.63-2.57(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.22-2.19(m,2H),2.11-2.03(m,1H),1.53-1.40(m,2H),1.24-1.18(m,1H),0.93-0.91(m,2H),0.71-.070(m,2H)。并且另一种对映异构体在保留时间为1.877min时洗脱。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.17(dd,J＝8.0,J＝7.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(t,J＝7.2Hz,1H),6.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.40(d,J＝3.6Hz,1H),5.00(dd,J＝8.4,J＝3.2Hz,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),3.59(d,J＝12.0Hz,1H),2.63-2.57(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.22-2.18(m,2H),2.11-2.03(m,1H),1.53-1.33(m,2H),1.25-1.18(m,2H),0.92-3-0.91(m,2H),0.73-0.69(m,2H)。基于更有效的异构体C136a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C136a和C136b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
通过使用实施例C136与类似的操作合成实施例C137至C156。
实施例C137：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.02-6.98(m,2H),6.92-6.88(m,2H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.39(d,J＝3.6Hz,1H),5.00(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),3.65(d,J＝12.0Hz,1H),3.48(d,J＝12.0Hz,1H),2.59-2.51(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.05-2.03(m,1H),1.53-1.44(m,1H),1.40-1.35(m,2H),1.24-1.18(m,2H),0.93-0.91(m,2H),0.71-0.69(m,2H)。
实施例C137a和C137b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(4-氟苯基) 哌啶-4-基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲 醇
使用制备型HPLC(在Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C137a和C137b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为20mg/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.726min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,2H),6.93-6.89(m,2H),6.23(d,J＝7.2Hz,1H),5.45(s,1H),5.01(d,J＝6.8Hz,1H),3.65(d,J＝11.6Hz,1H),3.49(d,J＝12.0Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.20-2.17(m,2H),2.04-2.02(m,1H),1.54-1.36(m,2H),1.23-1.19(m,2H),0.95-0.93(m,2H),0.75-0.65(s,2H)。并且另一种对映异构体在保留时间为3.378min时洗脱。1HNMR(DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,2H),6.93-6.89(m,2H),6.25(d,J＝7.6Hz,1H),5.47(s,1H),5.01(d,J＝7.2Hz,1H),3.65(d,J＝12.0Hz,1H),3.49(d,J＝12.0Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),2.40-2.33(m,2H),2.26-2.24(m,2H),2.04-2.02(m,1H),1.54-1.37(m,2H),1.23-1.19(m,2H),0.96-0.94(m,2H),0.75-0.65(m,2H)。基于更有效的异构体C137a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C137a和C137b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例C138：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.16(q,J＝8Hz 1H),6.72-6.65(m,2H),6.49-6.45(m,1H),5.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.99-4.97(m,1H),3.81(d,J＝12.4Hz,1H),3.64(d,J＝12.4Hz,1H),2.68-2.62(m,1H),2.48-2.46(m,1H),2.20-2.16(m,2H),2.11-2.09(m,1H),149-1.40(m,2H),1.36-1.29(m,2H),0.92-0.91(m,2H),0.74-0.68(m,2H)。
实施例C138a和C138b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3-氟苯基) 哌啶-4-基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)甲 醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C138a和C138b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为20mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.251min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.17(q,J＝7.8Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),6.50-6.46(m,2H),5.88(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(dd,J＝9.2,J＝3.6Hz,1H),3.84(d,J＝12.0Hz,1H),3.63(d,J＝12.4Hz,1H),2.71(t,J＝11.4Hz,1H),2.48-2.45(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.21-1.95(m,1H),1.50-1.31(m,2H),1.09-1.06(m,1H),0.93-0.89(m,2H),0.78-0.74(m,1H),0.66-0.62(m,1H)。并且另一种对映异构体在保留时间为2.373min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.16(q,J＝7.8Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),6.50-6.46(m,2H),5.88(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(dd,J＝9.6,J＝4.0Hz,1H),3.84(d,J＝12.8Hz,1H),3.63(d,J＝12.4Hz,1H),2.71(t,J＝11.6Hz,1H),2.47-2.44(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.50-1.31(m,2H),1.08-1.06(m,1H),0.94-0.90(m,2H),0.78-0.74(m,1H),0.63-0.63(m,1H)。然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物(141.2mg)，其为白色固体，基于更有效的异构体C138a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C138a和C138b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例C139：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-环丙基哌啶-4-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.19(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(s,1H),6.14(d,J＝7.2Hz,1H),5.30(d,J＝3.2Hz,1H),4.92(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),2.98(d,J＝10.8Hz,1H),2.81(d,J＝10.8Hz,1H),2.23-2.02(m,3H),1.93-1.88(m,2H),1.51(s,1H),1.23-1.12(m,2H),1.04(d,J＝12.8Hz,1H),0.91-0.85(m,2H),0.72-0.66(m,2H),0.36-0.33(m,2H),0.27-0.23(m,2H)。[M+H]+＝312.1。
实施例C140：(1-(3-氯苯基)哌啶-4-基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.18-7.14(m,1H),6.88-6.84(m,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.98(dd,J＝8.4Hz,J＝3.6Hz 1H),3.80(d,J＝12.8Hz,1H),3.64(d,J＝12.4Hz,1H),2.68-2.63(m,2H),2.19-2.16(m,2H),2.11-2.096(m,1H),1.49-1.40(m,2H),1.36-1.29(m,3H),,0.93-0.91(m,3H),0.72-0.69(m,2H)。
实施例C141：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3,4-二氟苯基)哌啶-4- 基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.18-7.14(m,1H),6.90(dd,J＝14.4Hz,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝9.2Hz,1H),6.15(d,J＝7.2Hz,1H),5.41(m,1H),4.97(d,J＝7.6Hz,1H),3.70(d,J＝12Hz,1H),3.54(d,J＝12Hz,1H),2.58(t,J＝12Hz,1H),2.40(t,J＝12Hz,1H),2.18-2.15(m,2H),2.06-2.04(m,1H),1.48-1.30(m,3H),1.18-1.15(m,1H),0.91-0.89(m,2H),和0.72-0.62(m,2H)。
实施例C142：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4- 基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 9.00(s,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(s,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),5.80(s,1H),5.10(d,J＝7.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.57-3.54(m,2H),3.42-3.39(m,2H),2.24-2.21(m,3H),1.85-1.81(m,2H),1.39-1.35(m,1H),1.03-1.01(m,2H),0.83-0.77(m,2H)。[M+H]+＝378。
实施例C143：4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1- 基)苯酚
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.81(s,1H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(s,1H),6.67(dd,J＝5.2,8.4Hz,4H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.38(s,1H),5.00(s,1H),3.478-3.45(m,1H),2.33-2.18(m,4H),2.0-1.98(m,1H),1.50-1.35(m,2H),1.23-1.15(m,2H),0.94-0.92(m,2H),0.71-0.69(m,2H)。[M+H]+＝364。
实施例C144：4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1- 基)苯甲腈
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.22(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.42(d,J＝3.2Hz,1H),4.97(d,J＝3.2Hz,1H),4.01(d,J＝12.8Hz,1H),3.85(d,J＝12.8Hz,1H),2.82(t,J＝12.2Hz,1H),2.65(t,J＝11.4Hz,1H),2.18-2.15(m,3H),1.45-1.18(m,3H),0.91-0.89(m,2H),0.70-0.69(m,2H)。[M+H]+＝373。
实施例C144a和C144b：(S)-4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲 基)哌啶-1-基)苯甲腈和(R)-4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌 啶-1-基)苯甲腈
使用制备型HPLC(在CHIRAL ART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋C144a和C144b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL ARTCellulose-SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为20mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为6.703min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.22(s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.42(d,J＝3.2Hz,1H),4.97(d,J＝4.4Hz,1H),4.01(d,J＝12Hz,1H),3.85(d,J＝13.2Hz,1H),2.82(t,J＝12.2Hz,1H),2.65(t,J＝11.6Hz,1H),2.18-2.15(m,3H),1.42-1.18(m,3H),0.91-0.90(m,2H),0.70-0.69(m,2H)。[M+H]+＝373。并且另一种对映异构体在保留时间为8.312min时洗脱，8.26(s,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.18(d,J＝7.2Hz,1H),5.43(s,1H),4.97(d,J＝5.2Hz,1H),4.01(d,J＝12.8Hz,1H),3.86(d,J＝12.8Hz,1H),2.82(t,J＝12.2Hz,1H),2.66(t,J＝11.6Hz,1H),2.17-2.16(m,3H),1.42-1.18(m,3H),0.92-0.84(m,2H),0.70-0.69(m,2H)。[M+H]+＝373。基于更有效的异构体C144a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C144a和C144b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例C145：4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1- 基)苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δH 12.17(s,1H)8.22(s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.42(d,J＝2.4Hz,1H),4.97(d,J＝5.2Hz,1H),3.98(d,J＝12.4Hz,1H),3.82(d,J＝12.8Hz,1H),2.78(t,J＝12.2Hz,1H),2.61(t,J＝11.6Hz,1H),2.19-2.16(m,3H),1.47-1.18(m,3H),0.92-0.90(m,2H),0.70-0.69(m,2H)。[M+H]+＝392。
实施例C146：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.29(s,2H),8.11-8.14(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),7.41-7.50(m,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.52-6.58(m,1H),6.15(d,J＝7.6Hz,1H),5.36(d,J＝3.2Hz,1H),4.93-5.00(m,1H),4.36(d,J＝12.8Hz,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H),2.50-2.80(m,2H),2.10-2.23(m,3H),1.19-1.39(m,2H),0.96-0.97(m,2H),0.63-0.75(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+349。
实施例C147：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,2H),8.08-8.13(m,3H),7.43(s,1H),6.75-6.76(d,J＝6.0Hz,1H),6.14-6.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.41(d,J＝3.6Hz,1H),4.93-5.00(m,1H),3.95-4.02(d,J＝12.8Hz,1H),3.80-3.88(d,J＝12.8Hz,1H),2.72-2.84(m,1H),2.56-2.65(m,1H),2.10-2.23(m,3H),1.18-1.42(m,4H),0.86-0.96(m,2H),0.66-0.74(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+349。
实施例C148：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲 醇
,1H NMR(DMSO-d6)δH 8.26(s,2H),8.12-8.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.93-7.95(d,J＝4.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.28-7.33(m,1H),7.17-7.22(m,1H),6.17-6.19(d,J＝7.6Hz,1H),5.43(d,J＝3.2Hz,1H),4.97-5.02(m,1H),3.80-3.86(d,J＝12Hz,1H),3.64-3.71(d,J＝12Hz,1H),2.63-2.71(m,1H),2.06-2.24(m,3H),1.32-1.53(m,2H),1.17-1.25(m,1H),0.89-0.96(m,2H),0.66-0.74(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+349。
实施例C149：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)哌啶-4- 基)甲醇
步骤1：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)哌啶-4-基)甲酮
向(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(哌啶-4-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(3.83g,10mmol,1.00eq)溶于甲苯(150mL)中的溶液中添加5-溴-8-氟喹啉(2.25g,10mmol,1.00eq)、Pd2(dba)3(0.915g,1mmol,0.10eq)、s-phos(0.952g,1mmol,0.20eq)和Cs2CO3(8.13g,25mmol,2.50eq)。然后在95℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂。通过在硅胶50g上的柱色谱(PE/EA＝1/2)纯化粗品，得到化合物8(907mg,22％产率)，其为黄色固体。1H NMR(CDCL3)δH8.96(dd,J＝1.6Hz,J＝4.4Hz,1H),8.52(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.51(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.00-7.09(m,1H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),3.20-3.43(m,3H),2.75-2.90(m,2H),2.10-2.15(m,2H),1.93-1.99(m,1H),1.69-1.75(m,1H),1.05-1.11(m,2H)和0.77-0.85(m,2H)。
步骤2：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)哌啶-4-基)甲醇
向(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)哌啶-4-基)甲酮(0.904g,2.1mmol,1.00eq)溶于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(0.126g,3.15mmol,1.50eq)。将混合物在室温搅拌2小时。用水0.5ml淬灭溶剂并浓缩至干。通过在硅胶50g上的柱色谱(PE/EA＝1/2)纯化粗品，得到产物(385mg,55％产率)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.93(d,J＝3.2Hz,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.72(m,1H),7.41-7.51(m,2H),7.05-7.14(m,1H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),5.40-5.52(m,1H),5.04-5.17(m,1H),3.26-3.31(m,1H),3.11-3.19(m,1H),2.68-2.78(m,1H),2.53-2.60(m,1H),2.20-2.33(m,2H),2.08-2.17(m,1H),1.59-1.78(m,2H),1.24-1.32(m,1H),0.94-1.01(m,2H)和0.69-0.77(m,2H)。
实施例C149a和C149b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(8-氟喹啉- 5-基)哌啶-4-基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)哌 啶-4-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Amylose-SB上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C149a和C149b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALARTAmylose-SB上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.840min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.92(d,J＝3.6Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(q,J＝4.0Hz,1H),7.40-7.51(m,2H),7.10(q,J＝4.0Hz,1H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),5.45(d,J＝2.8Hz,1H),5.05-5.18(m,1H),3.13(d,J＝11.2Hz,1H),2.73(t,J＝11.2Hz,1H),2.55(t,J＝11.2Hz,1H),2.06-2.34(m,3H),1.57-1.80(m,2H),1.21-1.32(m,2H),0.93-1.02(m,2H)和0.69-0.79(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为3.843min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.93(d,J＝2.8Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(q,J＝4.0Hz,1H),7.40-7.51(m,2H),7.10(q,J＝4.0Hz,1H),6.19(d,J＝7.6Hz,1H),5.46(d,J＝2.8Hz,1H),5.05-5.18(m,1H),3.14(d,J＝11.2Hz,1H),2.73(t,J＝11.2Hz,1H),2.55(t,J＝11.2Hz,1H),2.08-2.36(m,3H),1.57-1.82(m,2H),1.21-1.32(m,2H),0.93-1.04(m,2H)和0.69-0.90(m,2H)。基于更有效的异构体C149a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C149a和C149b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例C150：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲 醇
1H NMR(CDCl3)δH 8.65(s,1H),8.06(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.72(m,2H),7.48-7.54(m,1H),6.83(d,J＝5.6Hz,1H),6.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(d,J＝8.8Hz,1H),3.40-3.90(m,5H),2.75-3.06(m,2H),2.35-2.53(m,2H),1.83-1.95(m,1H),1.60-1.75(m,2H),1.01-1.12(m,2H),0.69-0.81(m,2H)。
实施例C151：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4- 基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(m,1H),7.62-7.72(m,2H),7.54(s,1H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),6.23(d,J＝7.2Hz,1H),5.52(s,1H),5.11(d,J＝5.6Hz,1H),3.72(d,J＝12.4Hz,1H),3.54(d,J＝12.4Hz,1H),2.94(t,J＝11.6Hz,1H),2.76(t,J＝11.6Hz,1H),2.17-2.36(m,3H),1.58-1.80(m,2H),1.26-1.36(m,1H),0.92-1.03(m,2H),0.69-0.79(m,2H)。
实施例C152：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)苯基)哌啶-4-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.70(s,1H),7.43(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.39(d,J＝3.6Hz,1H),5.00(dd,J＝3.6,8.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.76(d,J＝12.4Hz,1H),3.59(d,J＝12.4Hz,1H),2.57-2.67(m,1H),2.39-2.46(m,1H),2.15-2.22(m,1H),2.06-2.09(m,1H),1.18-1.54(m,4H),0.91-0.94(m,2H)和0.69-0.71(m,2H)。[M+H]+＝428。
实施例C153：2-(4-(4-(4-((7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌 啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.21(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.72(s,1H),7.43(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.39(d,J＝3.2Hz,1H),5.00(dd,J＝3.2,8.4Hz,1H),4.89(t,J＝5.6Hz,1H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),3.71-3.76(m,3H),3.57-3.61(m,1H),2.60-2.61(m,1H),2.42-2.46(m,1H),2.18-2.22(m,2H),2.05-2.09(m,1H),1.46-1.53(m,3H),0.91-0.94(m,2H),和0.69-0.72(m,2H)。[M+H]+＝458。
实施例C154：(1-(8-氯喹啉-5-基)哌啶-4-基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8- 基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.98(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(q,J＝4.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(d,J＝7.6Hz,1H),5.46(d,J＝3.2Hz,1H),5.11(d,J＝4.8Hz,1H),3.19(d,J＝10.4Hz,1H),2.75(t,J＝11.2Hz,1H),2.54-2.60(m,2H),2.24-2.30(m,2H),2.13-2.16(m,1H),1.63-1.77(m,2H),1.23-1.30(m,1H),0.96-0.99(m,2H),和0.72-0.74(m,2H)。[M+H]+＝433。
实施例C154a和C154b：(S)-(1-(8-氯喹啉-5-基)哌啶-4-基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-(1-(8-氯喹啉-5-基)哌啶-4-基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Amylose-SB上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋C154a和C154b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在Cellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为4.162min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.98(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.47(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(d,J＝6.4Hz,1H),5.46(s,1H),5.09-5.12(m,1H),3.17-3.20(m,1H),2.74-2.78(m,1H),2.53-2.60(m,1H),2.26-2.33(m,2H),2.10-2.19(m,1H),1.63-1.77(m,2H),1.23-1.30(m,2H),0.96-0.98(m,2H),和0.70-0.73(m,2H)。[M+H]+＝433；另一种对映异构体在保留时间为5.510min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.98(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.48(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(d,J＝7.6Hz,1H),5.46(s,1H),5.09-5.12(m,1H),3.17-3.20(m,1H),2.74-2.78(m,1H),2.55-2.60(m,1H),2.13-2.33(m,3H),1.62-1.77(m,2H),1.23-1.30(m,2H),0.96-0.98(m,2H),和0.72-0.74(m,2H)。[M+H]+＝433。基于更有效的异构体C154a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C154a和C154b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例C155：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(5-氟喹啉-8-基)哌啶-4- 基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.93(d,J＝2.8Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(q,J＝4.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(t,J＝9.2Hz,1H),6.99-7.12(m,1H),6.18(d,J＝7.2Hz,1H),5.43(s,1H),5.09(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(d,J＝11.2Hz,1H),3.72(d,J＝11.2Hz,1H),2.67(t,J＝11.2Hz,1H),2.43-2.50(m,1H),2.07-2.33(m,3H),1.53-1.77(m,2H),1.20-1.29(m,1H),0.90-1.01(m,2H)和0.67-0.77(m,2H)。
实施例C155a和C155b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(5-氟喹啉- 8-基)哌啶-4-基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(5-氟喹啉-8-基)哌 啶-4-基)甲醇
使用制备型HPLC(在Chiralpak IA上，以Hex:EtOH＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋的C155a和C155b每种对映异构体。通过使用HPLC(在Chiralpak IA-3上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.156min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.93(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(q,J＝4.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),7.00-7.10(m,1H),6.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.38-5.45(m,1H),5.03-5.15(m,1H),3.86(d,J＝11.2Hz,1H),3.71(d,J＝11.2Hz,1H),2.67(t,J＝11.2Hz,1H),2.08-2.34(m,3H),1.54-1.78(m,2H),1.21-1.28(m,2H),0.92-1.01(m,2H)和0.68-0.77(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为2.670min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.93(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(q,J＝4.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(t,J＝9.2Hz,1H),6.99-7.12(m,1H),6.18(d,J＝7.2Hz,1H),5.41(s,1H),5.09(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(d,J＝11.2Hz,1H),3.72(d,J＝11.2Hz,1H),2.67(t,J＝11.2Hz,1H),2.07-2.33(m,3H),1.56-1.75(m,2H),1.20-1.26(m,2H),0.91-1.01(m,2H)和0.68-0.78(m,2H)。基于更有效的异构体C155a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，C155a和C155b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例C156：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(8-氟iso喹啉-5-基)哌啶- 4-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 9.36(s,1H),8.59(d,J＝6.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.11(d,J ＝7.2Hz,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.29-7.36(m,1H),7.20-7.26(m,1H), 6.17(d,J＝6.8Hz,1H),5.43(s,1H),5.03-5.11(m,1H),3.11-3.16(m,1H),2.63-2.73(m, 1H),2.39-2.43(m,1H),2.23-2.30(m,2H),2.06-2.13(m,1H),1.58-1.74(m,2H),1.19-1.29 (m,2H),0.91-0.99(m,2H)和0.67-0.74(m,2H)。
实施例D：5-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的合成
实施例D101：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基环己基)甲醇
步骤1：3,6-二氯吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃，向3,6-二氯吡啶-2-甲酸(100g,520.8mmol)于EtOH(400mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(155g,1.3mol)。然后将混合物在90℃搅拌2h。TLC(PE:EA＝3:1，Rf＝0.5)显示反应完成。减压蒸发溶剂，向粗产物添加饱和NaHCO3溶液调节PH＝7并用EA(200ml×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物(120g,100％)，其为黄色油状物。LC-MS(M+H)+＝220。
步骤2：3-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸乙酯
向3,6-二氯吡啶-2-甲酸乙酯(260g,1182mmol)于DMF(300mL)中的混合物中添加ZnCN2(91g,778mmol)和Pd(pph3)4(75g,65mmol)，然后将混合物在95℃在N2下搅拌2小时。TLC(PE:EA＝3:1，Rf＝0.5)显示反应完成。添加H2O(500ml)，过滤除去白色析出物并用EA(1000ml×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到3-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸乙酯(106g,43％)，其为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8Hz,1H),8.29(d,J＝8Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯
向3-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸乙酯(80g,380mmol)于HCOOH/噻吩(1000mL/0.1mL)中的溶液中添加Pd/C(12g)，将混合物在室温在H2(60psi)下搅拌16h。然后过滤，在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(1L)，并用EA/Pe＝1:1(500mL×2)萃取混合物，将水层用Na2CO3(固体)中和以调节PH＝7-8，然后添加THF(300mL)，并逐滴添加(Boc)2O(86.6g,380mmol)于THF(150mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA(1.0L)萃取，用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其为油状物。然后向油状物中添加PE(200mL)并将混合物在5-10℃搅拌1～2h，然后将混合物过滤)，得到白色固体(60g)。LC-MS(M+H)+＝259,315。
步骤4：6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酸乙酯
将6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯(37.8.0g,120mmoL)、Pd(dppf)2Cl2(13.16g,18mmol)、Cs2CO3(46.84g,144mmol)和环丙基硼酸(12.38g,144mmol)悬浮在甲苯(1.0L)上，将混合物在N2气氛下加热至90℃持续7小时。然后冷却至视为并添加EA/PE＝1:2(1.0L)，通过硅胶垫过滤残余物，用EA/pet＝1:1(2.0L)洗涤，真空浓缩，然后添加PE(500mL)，再次真空浓缩，并向混合物中添加PE(500mL)，搅拌0.5h，然后过滤，得到产物，其为黄色固体(73g)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),4.36(q,J＝6.8Hz,2H),4.17(d,J＝6.0Hz,2H),2.11-2.13(m,1H),1.40(s,9H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H),0.95-0.99(m,2H),0.67-0.71(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝321。
步骤5：((5-环丙基-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，在0℃，将LiAlH4(5.85g,150mmol)悬浮于THF(200mL)，然后在0℃逐滴添加6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酸乙酯(32.1g,100mmol)于THF(300mL)中的溶液并持续0.5小时，在0℃搅拌1h。将混合物用MeOH(200mL)淬灭，然后添加EA(1200mL)和水(1200mL)，分离，将有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-1:1)纯化粗产物，得到((5-环丙基-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(14.0g)，其为油状物。LC-MS(M+H)+＝279。
步骤6：((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(14.0g,50mmol)于EA(500mL)中的溶液中添加2-碘酰苯甲酸(28.0g,0.1mol)，将混合物在N2气氛下加热至90℃并持续7小时，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-1:1)纯化粗产物，得到((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g)，其为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.11(s,1H),7.41-7.51(m,3H),4.26-4.28(m,2H),3.00(m,1H),1.40(s,9H),1.05-1.07(m,2H)0.76-0.78(m,2H)。
步骤7：((5-环丙基-6-(4-苯基环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(276mg,1.0mmol)、4-甲基-N'-(4-苯基亚环己基)苯磺酰肼(410mg,1.2mmol)和Cs2CO3(487mg,1.5mmol)悬浮于1,4-二噁烷(20mL)，将混合物在N2气氛下加热至100℃且持续7小时。然后冷却至室温并添加EA/H2O(50mL/50mL)，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到((5-环丙基-6-(4-苯基环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,53％)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝435。
步骤8：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-苯基环己基)甲酮盐酸盐
将((5-环丙基-6-(4-苯基环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.507mmol)悬浮于4M HCl(气体)/EA(20mL)，将混合物在室温搅拌4小时。通过减压除去溶剂，得到(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-苯基环己基)甲酮盐酸盐(90mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝335。
步骤9：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基环己基)甲酮
将(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-苯基环己基)甲酮盐酸盐(90mg,0.507mmol)悬浮于HCOOH/Ac2O(6mL/9mL)，将混合物在50℃搅拌过夜。通过减压除去溶剂。并且添加EA/H2O(50mL/50mL)，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基环己基)甲酮(90mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝345。
步骤10：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基环己基)甲醇
向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基环己基)甲酮(90mg,0.26mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加NaBH4(20mg,0.52mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。然后添加EA/H2O(100mL/50mL)，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-1:1)纯化粗产物，得到(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-苯基环己基)甲醇(80mg)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.12-7.26(m,5H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.80(d,J＝3.6Hz,1H),5.26(dd,J＝3.6,10.0Hz,1H),2.41-2.49(m,2H),2.20-2.23(m,1H),1.87-2.01(m,2H),1.10-1.52(m,2H),0.64-0.67(m,8H)。LC-MS(M+H)+＝345。
实施例D101a和D101b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-苯 基环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-苯基环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在Chiralpak IC上，以Hex:EtOH＝70:30(V/V)作为洗脱剂)分离外消旋D101a和D101b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在Chiralpak IC-3上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.1min时洗脱，然后将其溶于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，真空浓缩，得到a，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.64(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.13-7.27(m,5H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.20(br s,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.32-2.40(m,1H),2.14-2.17(m,2H),1.89-1.99(m,1H),1.59-1.69(m,1H),1.45-1.52(m,1H),1.16-1.29(m,4H),1.02-1.07(m,2H)0.75-0.82(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为3.8min时洗脱，然后将其溶于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，真空浓缩，得到b，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.63(s,1H),8.06(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.13-7.24(m,5H),6.83(d,J＝9.6Hz,1H),6.19(br s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.32-2.40(m,1H),2.14-2.17(m,2H),1.89-1.99(m,1H),1.59-1.69(m,1H),1.45-1.52(m,1H),1.16-1.29(m,4H),1.02-1.07(m,2H)0.76-0.79(m,2H)。基于更有效的异构体D101a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D101a和D101b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D102：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲 醇
步骤1：((5-环丙基-6-(4-(4-甲氧基苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯
将((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(828mg,3.0mmol)、N'-(4-(4-甲氧基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.34g,3.6mmol)和Cs2CO3(1.46g,4.5mmol)悬浮于1,4-二噁烷(50mL)，将混合物在N2气氛下加热至100℃且持续7小时。然后冷却至室温并添加EA/H2O(50mL/50mL)，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到((5-环丙基-6-(4-(4-甲氧基苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(800mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝465。
步骤2：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲酮盐酸盐
将((5-环丙基-6-(4-(4-甲氧基苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.72mmol)悬浮于4M HCl(气体)/EA(30mL)上，将混合物在室温搅拌4小时。通过减压除去溶剂，得到(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲酮盐酸盐(680mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝365。
步骤3：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲酮
将(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲酮盐酸盐(680mg,1.70mmol)悬浮于HCOOH/Ac2O(10mL/30mL)，将混合物在50℃搅拌过夜。通过减压除去溶剂。添加EA/H2O(50mL/50mL)，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲酮(540mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝375。
步骤4：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲醇
向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲酮(540mg,1.44mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH4(109mg,2.88mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将残余物用EA/H2O(100mL/50mL)淬灭，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-1:1)纯化粗产物，得到(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲醇(400mg)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH8.62(s,1H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.78(d,J＝4.0Hz,1H),5.25(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.41-2.43(m,2H),2.17-2.20(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.63-1.65(m,1H),1.43-1.47(m,1H),1.17-1.23(m,4H),0.91-0.9(m,2H),0.64-0.79(m,2H)；LC-MS(M+H)+＝377。
实施例D102a和D102b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4- 甲氧基苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-甲 氧基苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在Chiralpak IC上，以Hex:EtOH＝60:40(V/V)作为洗脱剂)分离外消旋D102a和D102b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在Chiralpak IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20(V/V)作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.8min时洗脱，然后将其溶于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，真空浓缩，得到D102a，1H NMR(DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.09(s,1H),7.71(d,1H,J＝9.2Hz),6.81-7.10(m,5H),6.25(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),3.69(s,3H),2.38-2.41(m,2H),2.17-2.20(m,2H),1.86-1.89(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.43-1.47(m,1H),1.23-1.26(m,4H),1.03-1.05(m,2H),0.78-0.86(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为5.0min时洗脱，然后将其溶于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，真空浓缩，得到D102b，1H NMR(DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.09(s,1H),7.71(d,1H,J＝9.2Hz),6.81-7.10(m,5H),6.22(s,1H),5.32(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.38-2.41(m,2H),2.17-2.20(m,2H),1.86-1.89(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.43-1.47(m,1H),1.23-1.26(m,4H),1.03-1.05(m,2H),0.78-0.86(m,2H)；基于更有效的异构体D102a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D102a和D102b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D103：(4-(4-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步骤1：((6-(4-(4-氯苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯
将((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(828mg,3.0mmol)、N'-(4-(4-氯苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.470g,3.9mmol)和Cs2CO3(1.46g,4.5mmol)悬浮于1,4-二噁烷(20mL)上，将混合物在N2气氛下加热至100℃且持续7小时。然后冷却至室温并添加EA/H2O(50mL/50mL)，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到((6-(4-(4-氯苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(860mg,61％)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝469。
步骤2：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲酮盐酸盐
将((6-(4-(4-氯苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.72mmol)悬浮于4M HCl(气体)/EA(30mL)上，将混合物在室温搅拌4小时。通过减压除去溶剂，得到(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲酮盐酸盐(680mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝369。
步骤3：(4-(4-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(150mL)和HCOOH(50mL)的混合物在加热50℃且持续1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟萘-1-基)环己基)甲酮盐酸盐(粗品10.5g,26mmol)于HCOOH(10mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌12小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(150mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并将残余物悬浮于MeOH(50mL)上，然后添加LiOH(5.0g)，将混合物在室温搅拌48小时，用EA(200mL)和H2O(100mL)淬灭混合物，将有机层用盐水(100mL)洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到(4-(4-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(7.4g)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝379。
步骤4：(4-(4-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(4-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(360mg,0.95mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH4(76mg,2.0mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(160mg,42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.21-7.28(m,5H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.80(m,1H),5.24-5.27(m,1H),2.41-2.49(m,2H),2.20-2.23(m,1H),1.87-2.01(m,2H),1.64-1.67(m,1H),1.46-1.52(m,1H),1.15-1.26(m,5H),0.89-0.97(m,2H),0.75-0.79(m,1H),0.63-0.68(m,1H)。[M+H]+＝381。
实施例D103a、D103b、D103c和D103d：(R)-((1s,4S)-4-(4-氯苯基)环己基)(6-环 丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪 唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇；(S)-((1r,4S)-4-(4-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1, 5-a]吡啶-5-基)甲醇和(S)-((1s,4R)-4-(4-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D103a和D103b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALARTCellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为4.089min时洗脱(14mg,D103a)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.49-7.54(m,1H),7.21-7.37(m,4H),6.56(d,J＝9.2Hz,1H),5.90(s,1H),5.68(d,J＝8.8Hz,1H),5.31-5.34(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.16-2.20(m,1H),1.97-2.01(m,1H),1.82-1.85(m,1H),1.68-1.73(m,3H),1.34-1.56(m,2H),1.12-1.15(m,1H),0.83-0.95(m,3H),0.63-0.64(m,1H)。[M+H]+＝381；另一种对映异构体在保留时间为5.315min时洗脱(49mg,D103b)，将其溶于THF(1.0mL)中的溶液中，在室温逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL,4.0M)，接着添加甲醇，直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(38mg,72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH9.60(s,1H),8.04(s,1H),7.69(d,J＝9.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H),6.18(s,1H),5.32(d,J＝6.0Hz,1H),2.46-2.48(m,1H),2.16-2.19(m,2H),1.88-1.92(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.15-1.34(m,5H),1.02-1.14(m,2H),和0.76-0.82(m,2H),[M+H]+＝381。使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝90:10作为洗脱剂)分离外消旋D103c和D103d的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝90:10作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.950min时洗脱(D103c,49mg)，将其溶于THF(1.0mL)中的溶液中，在室温逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(44mg,81％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.99(s,1H),7.68(d,1H,J＝9.6Hz),7.21-7.32(m,4H),6.81(d,1H,J＝9.6Hz),6.14(s,1H),5.31(d,1H,J＝9.6Hz),2.40(m,1H),2.16(m,2H),1.89(m,1H),1.68(m,1H),1.45-1.52(m,1H),1.16-1.29(m,4H),1.03-1.05(m,2H),0.77-0.84(m,2H)。[M+H]+＝381；另一种对映异构体在保留时间为3.762min时洗脱(D103d)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH8.62(s,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.21-7.28(m,5H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.80(m,1H),5.24-5.27(m,1H),2.41-2.49(m,2H),2.20-2.23(m,1H),1.87-2.01(m,2H),1.64-1.67(m,1H),1.46-1.52(m,1H),1.15-1.26(m,5H),0.89-0.97(m,2H),0.75-0.79(m,1H),0.63-0.68(m,1H)。[M+H]+＝381。基于更有效的异构体D103c和D103d的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D103a、D103b、D103c和D103d中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(R)、(R)、(S)和(S)，，并且环己烷上的相对立体化学被分别归属为环己烷上的顺式、反式、反式和顺式构型。
实施例D104：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲醇
步骤1：((5-环丙基-6-(4-(4-氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯
将((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.104g,4.0mmol)、N'-(4-(4-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.58g,4.4mmol)和Cs2CO3(1.95g,6.0mmol)悬浮于1,4-二噁烷(50mL)，将混合物在N2气氛下加热至100℃且持续7小时。然后冷却至室温并添加EA/H2O(50mL/50mL)，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到((5-环丙基-6-(4-(4-氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(760mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝453。
步骤2：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲酮盐酸盐
将((5-环丙基-6-(4-(4-氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(730mg,1.61mmol)悬浮于4M HCl(气体)/EA(30mL)，将混合物在室温搅拌4小时。通过减压除去溶剂，得到(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲酮盐酸盐(615mg)，其为黄色固体，未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝353。
步骤3：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲酮
将(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲酮盐酸盐(610mg,1.56mmol)悬浮于HCOOH/Ac2O(9mL/27mL)，将混合物在50℃搅拌过夜。通过减压除去溶剂。添加EA/H2O(50mL/50mL)，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲酮(500mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝363。
步骤4：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲醇
向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲酮(450mg,1.24mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH4(95mg,2.5mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。用EA/H2O(100mL/50mL)淬灭残余物，将有机层用盐水洗涤(50mL)，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-1:1)纯化粗产物，得到(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟苯基)环己基)甲醇(240mg)，其为黄色固体，将其悬浮于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，浓缩得到产物。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.39(d,1H,J＝9.2Hz),7.31(s,1H),7.21-7.24(m,2H),7.04-7.08(m,2H),6.47(d,1H,J＝9.2Hz),5.80(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝3.6,9.2Hz,1H),2.40-2.44(m,1H),2.19-2.22(m,2H),1.85-1.89(m,1H),1.65-1.68(m,1H),1.46-1.49(m,1H),1.16-1.32(m,4H),0.92-0.98(m,2H),和0.64-0.78(m,2H)；LC-MS(M+H)+＝365。
实施例D104a和D104b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4- 氟苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-氟苯基) 环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在Chiralpak IC上，以Hex:EtOH＝70:30(V/V)作为洗脱剂)分离外消旋D104a和D104b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在Chiralpak IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30(V/V)作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.1min时洗脱，然后将其溶于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，真空浓缩，得到D104a,1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,1H,J＝9.6Hz),7.05-7.22(m,4H),6.84(d,1H,J＝9.6Hz),6.21(s,1H),5.32(d,1H,J＝9.6Hz),2.40(m,1H),2.16(m,2H),1.89(m,1H),1.68(m,1H),1.45-1.52(m,1H),1.16-1.29(m,4H),1.03-1.05(m,2H),0.76-0.86(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为3.9min时洗脱，然后将其溶于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，真空浓缩得到D104b，1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.06(s,1H),7.71(d,1H,J＝9.6Hz),7.05-7.22(m,4H),6.84(d,1H,J＝9.6Hz),6.19(s,1H),5.32(d,1H,J＝9.6Hz),2.40(m,1H),2.16(m,2H),1.89(m,1H),1.68(m,1H),1.45-1.52(m,1H),1.16-1.29(m,4H),1.03-1.05(m,2H),0.76-0.86(m,2H)。基于更有效的异构体D104a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D104a和D104b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D105：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环 己基)甲醇
步骤1：((5-环丙基-6-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯
将((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,3.26mmol),4-甲基-N'-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)亚环己基)苯磺酰肼(1528mg,3.58mmol)和Cs2CO3(1590mg,4.89mmol)悬浮于1,4-二噁烷(50mL)，将混合物在N2气氛下加热至100℃且持续7小时。然后冷却至室温并添加EA/H2O(50mL/50mL)，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到((5-环丙基-6-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1000mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝519。
步骤2：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基苯基)环己基)甲酮盐酸盐
将((5-环丙基-6-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,1.74mmol)悬浮于4M HCl(气体)/EA(20mL)，将混合物在室温搅拌4小时。通过减压除去溶剂，得到(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲酮盐酸盐(680mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝419。
步骤3：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲酮
将(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲酮盐酸盐(680mg,1.49mmol)悬浮于HCOOH/Ac2O(9mL/27mL)，将混合物在50℃搅拌过夜。通过减压除去溶剂。将残余物用淬灭EA/H2O(50mL/50mL),将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-8:1)纯化粗产物，得到(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲酮(550mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝429。
步骤4：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲醇
向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲酮(550mg,1.28mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加NaBH4(97mg,2.56mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将残余物用EA/H2O(100mL/50mL)淬灭，将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-1:1)纯化粗产物，得到(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲醇(400mg)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)+＝431.1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.22-7.34(m,4H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),6.23(s,1H),5.81(d,J＝3.6Hz,1H),5.24-5.28(m,1H),2.41-2.44(m,1H),2.21-2.23(m,1H),1.89-2.01(m,2H),1.48-1.69(m,2H),1.17-1.33(m,4H),0.90-0.94(m,2H),0.63-0.79(m,2H)；
实施例D105a和D105b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4- (三氟甲氧基)苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4- (4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在Chiralpak IC上，以Hex:EtOH＝70:30(V/V)作为洗脱剂)分离外消旋D105a和D105b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在Chiralpak IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40(V/V)作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.6min时洗脱，然后将其溶于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，真空浓缩，得到D105a，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.65(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,1H,J＝9.6Hz),7.24-7.31(m,4H),6.84(d,1H,J＝9.6Hz),6.23(s,1H),5.32(d,1H,J＝9.6Hz),2.40(m,1H),2.16(m,2H),1.89(m,1H),1.68(m,1H),1.45-1.52(m,1H),1.24-1.29(m,4H),1.01-1.07(m,2H),0.76-0.86(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为2.3min时洗脱，然后将其溶于4M HCl(气体)/EA并搅拌0.5h，真空浓缩，得到D105b，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.66(s,1H),8.09(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.24-7.31(m,4H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.25(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.40(m,1H),2.16(m,2H),1.89(m,1H),1.68(m,1H),1.45-1.52(m,1H),1.16-1.29(m,4H),1.03-1.05(m,2H),及0.76-0.86(m,2H)。基于更有效的异构体D105a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D105a和D105b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D106：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯 酚
步骤1：N'-(4-(4-羟基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(4-羟基苯基)环己-1-酮(10g,52.63mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(9.79g,52.63mmol)，并将混合物搅拌5小时，然后过滤，得到产物，其为白色固体(15g,79％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝359。
步骤2：N'-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
向N'-(4-(4-羟基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(2g,20mL DMF)中的溶液中添加TBSCl(1.09g,7.26mmol)和咪唑(0.76g,11.18mmol)，将混合物在70℃搅拌过夜。TLC(PE:EA＝3:1，Rf＝0.5)显示反应完成。向混合物中添加H2O(100ml)，用EA(50ml×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-6:1)纯化，得到N'-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(2.6g,99％)，其为白色固体。
步骤3：((6-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基 吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.6mmol)于1,4-二噁烷(0.2L)中的溶液中添加N'-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(2.0g,4.3mmol)和Cs2CO3(1.8g,5.4mmol)，并将混合物在100℃加热6小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(1.1g,55％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.23(d,J＝6.4Hz,2H),2.29-2.33(m,1H),1.85-1.94(m,4H),1.46-1.56(m,4H),1.40(s,9H),1.27(s,1H),0.94-0.97(m,11H),0.65-0.69(m,2H),0.17(s,6H)。
步骤4：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-羟基苯基)环己基)甲酮盐酸盐
将((6-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,1.9mmol)和EA/HCl(10mL,4.0M)的混合物在室温搅拌2小时,减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.43(s,2H),7.53(s,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),4.19-4.23(m,2H),3.72-3.78(m,1H),2.41(s,1H),2.30-2.33(m,1H),1.83-1.93(m,3H),1.44-1.54(m,3H),1.04-1.07(m,1H),0.97-1.02(m,2H),0.71-0.74(m,2H)。
步骤5：乙酸4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)苯基酯
将Ac2O(30mL)和HCOOH(30mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐份添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-羟基苯基)环己基)甲酮盐酸盐(粗品,1.9mmol)于HCOOH(20mL)中的溶液，并将混合物在50℃加热2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(0.5g,65％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.10(s,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),2.54-2.59(m,1H),2.24(s,3H),2.03-2.06(m,2H),1.86-1.90(m,3H),1.52-1.66(m,4H),0.98-1.01(m,2H),0.75-0.78(m,2H)。
步骤6：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯酚
在室温，向乙酸4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)-苯基酯(1.063g,2.6mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加NaBH4(0.6g,15mol)，并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(810mg,86％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.07(s,1H),8.61(s,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.78(d,J＝3.6Hz,1H),5.24(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),2.33-2.38(m,2H),2.14-2.20(m,1H),2.00(s,1H),1.82-1.86(m,1H),1.62-1.65(m,1H),1.38-1.48(m,1H),1.12-1.30(m,4H),0.92-0.98(m,2H),0.73-0.79(m,1H),和0.63-0.67(m,1H)。
实施例D106a和D106b：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) (羟基)甲基)环己基)苯酚和4-((1R,4r)-4-((R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟 基)甲基)环己基)苯酚
使用制备型HPLC(在CHIRALCEL OD-3上，以CO2:MeOH＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋D106a和D106b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALCEL OD-3上，以MeOH(20mMNH3)作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.237min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.07(s,1H),8.61(s,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.78(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),2.32-2.42(m,2H),2.13-2.22(m,1H),1.98-2.00(m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.62-1.64(m,1H),1.38-1.47(m,1H),1.13-1.30(m,4H),0.92-0.98(m,2H),0.75-0.79(m,1H),和0.63-0.66(m,1H)；另一种对映异构体在保留时间为2.630min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.07(s,1H),8.61(s,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.78(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),2.32-2.42(m,2H),2.13-2.22(m,1H),1.98-2.00(m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.62-1.64(m,1H),1.38-1.47(m,1H),1.13-1.30(m,4H),0.92-0.98(m,2H),和0.64-0.75(m,2H)。基于更有效的异构体D106a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D106a和D106b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D107：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 环己基)甲醇
步骤1：5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶
向5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(15.3g,68mmoL)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(18g,68mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.0g,6.8mmol)和Cs2CO3(22g,68mmol)并将混合物在70℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为油状物(12g,63％产率)。
步骤2：4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-酮
在室温，向5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(三氟甲基)吡啶(12g,42mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三氟乙酸(50mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后真空蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-1-酮
向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-酮(42mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2.0g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到产物(12g,油状物)。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-1-酮(12g,49mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(9.1g,49mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(9.0g,45％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.23(s,1H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),2.92-3.02(m,2H),2.39(s,3H),2.27-2.30(m,2H),1.94-2.00(m,3H),1.55-1.67(m,2H)。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.6mmol)于1,4-二噁烷(0.1L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亚环己基)苯磺酰肼(1.8g,4.3mmol)和Cs2CO3(1.8g,5.4mmol)，并将混合物在100℃加热6小时。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(0.4g,27％产率)。[M+H]+＝504.2
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)乙 酮三氟乙酸盐
向((5-环丙基-6-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,0.8mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。[M+H]+＝404.1。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲 酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲酮三氟乙酸盐(粗品,0.8mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物得到粗产物，其为固体(0.1g,30％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.68(s,1H),8.11(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.45(s,1H),6.50(d,J＝7.2Hz,1H),2.73-2.75(m,1H),2.07-2.09(m,2H),1.87-1.93(m,3H),1.58-1.72(m,4H),0.98-1.03(m,2H),0.74-0.78(m,2H)。[M+H]+＝414.1。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲 醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲酮(0.1g,0.24mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(50mg,1.2mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(60mg,60％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.65(s,1H),8.63(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.84(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(d,J＝9.2Hz,1H),2.64-2.70(m,1H),2.44-2.47(m,1H),2.14-2.20(m,1H),2.21-2.29(m,1H),1.99-2.08(m,1H),1.92-1.95(m,1H),1.69-1.72(m,1H),1.54-1.63(m,1H),1.16-1.41(m,4H),0.90-1.01(m,2H),0.77-0.81(m,1H),0.63-0.67(m,1H)。[M+H]+＝416.2。
实施例D107a和D107b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(6- (三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r, 4R)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D107a和D107b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.024min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为3.606min时洗脱。在室温，向D107a(34mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(38mg,92％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.48(s,1H),8.65(s,1H),7.95(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),6.78(d,J＝9.6Hz,1H),6.18(s,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.65-2.71(m,1H),2.42-2.45(m,1H),2.16-2.23(m,2H),1.94-1.97(m,1H),1.73-1.76(m,1H),1.52-1.61(m,1H),1.26-1.40(m,4H),0.99-1.05(m,2H),0.85-0.87(m,1H),和0.75-0.78(m,1H)。[M+H]+＝416.1。在室温，向D107b(31mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(32mg,84％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.49(s,1H),8.65(s,1H),7.95(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),6.78(d,J＝9.6Hz,1H),6.15(s,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.65-2.71(m,1H),2.42-2.45(m,1H),2.16-2.23(m,2H),1.94-1.97(m,1H),1.73-1.76(m,1H),1.52-1.61(m,1H),1.26-1.40(m,4H),0.99-1.05(m,2H),0.85-0.87(m,1H),和0.75-0.78(m,1H)。[M+H]+＝416.1。基于更有效的异构体D107a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D107a和D107b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D108：3-氯-2-(4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基) 环己基)苯氧基)丙-1-醇
步骤1：4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己-1-酮
向4-(4-羟基苯基)环己-1-酮(19g,100mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-基酯(23g,100mmol)和Cs2CO3(33g,100mmol)并将混合物在80℃加热24小时。然后减压蒸发溶剂，通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化粗产物，得到产物，其为白色固体(19g,70％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),5.21-5.26(m,1H),4.91(t,J＝6.8Hz,2H),4.53(dd,J＝7.2Hz,2H),2.97-3.02(m,1H),2.50-2.60(m,2H),2.23-2.27(m,2H),2.00-2.04(m,2H),和1.77-1.88(m,2H)。
步骤2：4-甲基-N'-(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己-1-酮(19g,77mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(14.3g,77mmol)并将混合物搅拌30min。然后过滤混合物，得到产物，其为白色固体(20g,63％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.15(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),5.19-5.24(m,1H),4.90(t,J＝6.4Hz,2H),4.50-4.54(m,2H),2.89-2.92(m,1H),2.70-2.76(m,1H),2.39(s,3H),2.22-2.45(m,2H),1.86-1.95(m,3H),和1.40-1.51(m,2H)。
步骤3：((5-环丙基-6-(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.6mmol)于1,4-二噁烷(0.1L)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)亚环己基)苯磺酰肼(2.0g,4.3mmol)和Cs2CO3(2.0g,5.4mmol)并将混合物在100℃加热6小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到粗产物，其为黄色油状物(1.5g,83％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),5.20-5.25(m,1H),4.90(t,J＝7.2Hz,2H),4.51-4.54(m,2H),4.23(d,J＝6.0Hz,1H),3.58(s,1H),2.26-2.33(m,1H),1.91-1.93(m,2H),1.83-1.85(m,2H),1.63-1.65(m,1H),1.46-1.56(m,4H),1.40(s,9H),1.27-1.32(m,1H),0.93-0.97(m,2H),和0.65-0.69(m,2H)。[M+H]+＝507.2。
步骤4：乙酸2-(4-(4-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)环己基)苯氧基)-3-氯 丙基酯盐酸盐
将((5-环丙基-6-(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,3.0mmol)和EA/HCl(10mL,4M)的混合物搅拌4小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝485.2。
步骤5：乙酸3-氯-2-(4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)-苯氧基) 丙基酯
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加乙酸2-(4-(4-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)环己基)苯氧基)-3-氯丙基酯盐酸盐(粗品,3.0mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物得到粗产物，其为固体(1.0g,67％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δH 8.15(s,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.78-4.83(m,1H),4.27-4.34(m,2H),3.87-3.98(m,2H),2.52(s,1H),2.07-2.11(m,4H),1.89-1.96(m,2H),1.52-1.73(m,4H),1.03-1.08(m,2H),和0.79-0.83(m,2H)。[M+H]+＝495.2。
步骤6：3-氯-2-(4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯 氧基)丙-1-醇
在室温，向乙酸3-氯-2-(4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)苯氧基)丙基酯(1.0g,2.0mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(0.4mg,10mmol)并将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(0.7g,77％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH8.66(s,1H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),5.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(dd,J＝9.6Hz,1H),5.05(t,J＝5.6Hz,1H),4.47(t,J＝4.8Hz,1H,),3.91(d,J＝8.0Hz,1H),3.81(d,J＝8.0Hz,1H),3.60-3.67(m,2H),2.45-2.47(m,2H),2.23-2.25(m,1H),2.03-2.04(m,1H),1.89-1.92(m,1H),1.68(s,1H),1.46-1.55(m,1H),1.15-1.36(m,4H),0.94-1.02(m,2H),0.79-0.82(m,1H),和0.68-0.71(m,1H)。[M+H]+＝455.2。
实施例D109：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-(氧杂环丁-3-基氧基) 苯基)环己基)甲醇
在室温，向3-氯-2-(4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯氧基)丙-1-醇(100mg,0.22mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(38mg,5eq)并将混合物搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗产物，通过制备型HPLC进一步纯化，得到产物，其为白色固体(20mg,20％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.83(s,1H),7.45-7.47(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.54-6.56(m,1H),5.88(s,1H),5.18-5.28(m,2H),4.88(t,J＝6.4Hz,2H),4.49-4.52(m,2H),2.39-2.42(m,2H),2.17-2.19(m,1H),2.04(s,1H),1.40-1.49(m,1H),1.15-1.24(m,4H),0.96-0.98(m,2H),和0.69-0.80(m,2H)。[M+H]+＝419.2。
实施例D110：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯 甲腈
步骤1：((6-(4-(4-氰基苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,2.2mmol)于1,4-二噁烷(0.1L)中的溶液中添加N'-(4-(4-氰基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.6g,4.4mmol)和Cs2CO3(1.4g,4.4mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到粗产物，其为黄色油状物(0.42g,42％产率)。[M+H]+＝460.2。
步骤2：4-(4-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)环己基)苯甲腈
在室温，向((6-(4-(4-氰基苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g,0.9mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(10mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并将残余物溶于DCM(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤并分离有机层，减压蒸发溶剂并且残余物未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝360.2。
步骤3：4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)苯甲腈
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加4-(4-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)环己基)苯甲腈(粗品,0.9mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物得到粗产物，其为固体(0.19g,57％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH8.11(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,3H),6.50(d,J＝9.6Hz,1H),2.63-2.69(m,1H),2.04-2.07(m,2H),1.86-1.91(m,3H),1.52-1.70(m,4H),0.97-1.02(m,2H),和0.74-0.78(m,2H)。[M+H]+＝370.2。
步骤4：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯甲腈
在室温，向4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)苯甲腈(0.19g,0.51mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(100mg,2.5mmol)并将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(0.14g,74％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(d,J＝3.6Hz,1H),5.26(dd,J＝9.6Hz,1H),2.55-2.58(m,1H),2.42-2.44(m,1H),2.22-2.24(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.87-1.90(m,1H),1.62-1.68(m,1H),1.49-1.57(m,1H),1.24-1.38(m,4H),0.91-1.00(m,2H),0.76-0.79(m,1H),和0.63-0.67(m,1H)。[M+H]+＝372.2。
实施例D110a和D110b：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) (羟基)甲基)环己基)苯甲腈和4-((1R,4r)-4-((R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) (羟基)甲基)环己基)苯甲腈
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D110a和D110b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为4.598min时洗脱(D110a)，将其溶于THF(10mL)，在室温逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.70-7.74(m,3H),7.41(d,2H,J＝8.4Hz),6.84(d,2H,J＝9.6Hz),6.24(s,1H),5.33(d,1H,J＝9.6Hz),2.57-2.62(m,1H),2.40-2.43(m,1H),2.18(s,2H),1.90-1.93(m,1H),1.69(s,1H),1.47-1.55(m,1H),1.27-1.40(m,4H),1.00-1.09(m,2H),0.85-0.88(m,1H),0.76-0.79(m,1H)；另一种对映异构体在保留时间为8.431min时洗脱(D110b)，将其溶于THF(10mL)，在室温逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.70-7.74(m,3H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝9.6Hz,2H),6.23(s,1H),5.33(d,J＝8.4Hz,1H),2.57-2.62(m,1H),2.40-2.43(m,1H),2.18(s,2H),1.90-1.93(m,1H),1.69(s,1H),1.46-1.55(m,1H),1.25-1.39(m,4H),1.00-1.09(m,2H),0.85-0.88(m,1H),0.76-0.79(m,1H)。基于更有效的异构体D110a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D110a和D110b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D111：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯 甲酸
在室温，向4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯甲腈(200mg,0.54mmoL)于MeOH(10mL)和H2O(10mL)的混合物中的溶液中添加KOH(124mg,2.2mmol)并将混合物在80℃加热48小时。减压蒸发有机溶剂并用HCl(aq,1.0M)调节残余物pH＝7，将白色析出物过滤，得到粗产物，其为白色固体。通过制备型HPLC进一步纯化，得到产物，其为白色固体(90mg,43％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.47(s,1H),7.94(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.12(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.54-2.57(m,1H),2.40-2.43(m,1H),2.16-2.21(m,2H),1.91-1.94(m,1H),1.70(s,1H),1.47-1.56(m,1H),1.24-1.38(m,4H),0.99-1.05(m,2H),0.83-0.86(m,1H)和0.75-0.78(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝391.2。
实施例D111a和D111b：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) (羟基)甲基)环己基)苯甲酸和4-((1R,4r)-4-((R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) (羟基)甲基)环己基)苯甲酸
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK AS-H上，以CO2:MeOH＝60:40作为洗脱剂)分离外消旋D111a和D111b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK AS-3上，以MeOH(20MmNH3)作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.880min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为2.493min时洗脱。D111a(7.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 12.55(brs,1H),8.62(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,3H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.81(d,J＝4.0Hz,1H),5.26(dd,J＝3.6Hz,J＝9.6Hz,1H),2.56-2.58(m,1H),2.42-2.45(m,1H),2.21-2.24(m,1H),2.01(s,1H),1.89-1.92(m,1H),1.67-1.70(m,1H),1.49-1.54(m,1H),1.15-1.34(m,4H),0.94-0.96(m,2H),0.76-0.78(m,1H)和0.65-0.67(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝391.2。D111b(19.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 12.68(brs,1H),8.62(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,3H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.81(d,J＝4.0Hz,1H),5.26(dd,J＝3.6Hz,J＝9.6Hz,1H),2.56-2.58(m,1H),2.42-2.45(m,1H),2.22-2.25(m,1H),2.02(s,1H),1.89-1.92(m,1H),1.67-1.70(m,1H),1.49-1.58(m,1H),1.18-1.35(m,4H),0.92-0.99(m,2H),0.76-0.79(m,1H)和0.63-0.67(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝391.2。基于更有效的异构体D111a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D111a和D111b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
使用与实施例D101中所述相同的操作合成实施例D112至D114。
实施例D112：2-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯 酚
1H NMR(DMSO-d6)δH 9.17(s,1H),8.62(s,1H),7.39-7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.03-7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.92-6.95(t,J＝7.2Hz,1H),6.66-6.78(m,2H),6.46-6.48(d,J＝9.2Hz,1H),5.77-5.78(d,J＝4.0Hz,1H),5.25-5.28(dd,J1＝9.6Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.76-2.88(m,1H),2.38-2.46(m,1H),2.13-2.26(m,1H),1.96-2.09(m,1H),1.78-1.87(m,1H),1.57-1.67(m,1H),1.40-1.52(m,1H),1.14-1.33(m,4H),0.90-1.02(m,2H),和0.62-0.79(m,2H)。[M+H]+＝363.2。
实施例D112a和D112b：2-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) (羟基)甲基)环己基)苯酚和2-((1R,4r)-4-((R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟 基)甲基)环己基)苯酚
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D112a和D112b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为3.549min时洗脱(D112a)，将其溶于EA(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且在室温搅拌1h，蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.61(s,1H),9.22(s,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(t,J＝7.2Hz,1H),6.14(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.77-2.89(m,1H),2.36-2.44(m,1H),2.12-2.33(m,2H),1.81-1.90(m,1H),1.62-1.70(m,1H),1.40-1.51(m,1H),1.24-1.38(m,4H),1.02-1.08(m,2H),和0.74-0.89(m,2H)。[M+H]+＝363.2；另一种对映异构体在保留时间为5.543min时洗脱(D112b)，将其溶于EA(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.63(s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.69-7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-7.03(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.92-6.97(dt,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.82-6.85(d,J＝10.0Hz,1H),6.75-6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.67-6.71(t,J＝7.2Hz,1H),6.16(s,1H),5.31-5.34(d,J＝9.6Hz,1H),2.77-2.89(m,1H),2.36-2.44(m,1H),2.12-2.33(m,2H),1.81-1.90(m,1H),1.62-1.70(m,1H),1.40-1.51(m,1H),1.24-1.38(m,4H),1.02-1.08(m,2H),和0.74-0.89(m,2H)。[M+H]+＝363.2。基于更有效的异构体D112a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D112a和D112b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D113：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2-甲氧基苯基)环己基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.64(s,1H),7.39-7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.09-7.16(m,2H),6.83-6.93(m,2H),6.47-6.49(d,J＝9.2Hz,1H),5.78-5.79(d,J＝3.6Hz,1H),5.25-5.28(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.6Hz,1H),3.75(s,3H),2.82-2.92(m,1H),2.38-2.46(m,1H),2.15-2.27(m,1H),1.96-2.09(m,1H),1.77-1.87(m,1H),1.57-1.65(m,1H),1.40-1.52(m,1H),1.14-1.33(m,4H),0.90-1.02(m,2H),和0.63-0.79(m,2H)。[M+H]+＝377.2。
实施例D114：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基) 氧基)苯基)环己基)甲醇
MS(ESI)m/e[M+1]+447；1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),5.82(d,J＝2.8Hz,1H),5.25(dd,J＝4.0,9.6Hz,1H),4.43-4.51(m,1H),3.79-3.85(m,2H),3.41-3.48(m,2H),2.39-2.42(m,2H),2.15-2.19(m,1H),2.00-2.02(m,1H),1.84-1.94(m,3H),1.40-1.65(m,5H),1.14-1.32(m,5H),0.90-0.99(m,2H),和0.64-0.69(m,2H)。
实施例D114a、D114b、D114c和D114c：(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) ((1s,4S)-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)环己基)甲醇、(R)-(6-环丙基咪唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)环己基)甲醇、(S)- (6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基) 环己基)甲醇和(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1s,4R)-4-(4-((四氢-2H-吡 喃-4-基)氧基)苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D114a和D114b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为4.104min时洗脱(D114a)，在室温，向D114a(18.1mg)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(1.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(8.68mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.53(s,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝10.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝10.0Hz,1H)6.15(brs,1H),5.73(d,J＝10.8Hz,1H),4.49-4.52(m,1H),3.81-3.87(m,2H),3.44-3.50(m,2H),2.16-2.23(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.69-1.75(m,3H),1.52-1.61(m,3H),0.96-1.17(m,7H),和0.73-0.87(m,2H)。[M+H]+＝447。并且另一种对映异构体在保留时间为4.917min时洗脱(D114b)，在室温，向D114b(99.5mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(81.79mg)。1HNMR(DMSO-d6)δH 9.67(s,1H),8.11(s,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.84-6.87(m,3H),6.23(brs,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),4.44-4.51(m,1H),3.80-3.85(m,2H),3.42-3.48(m,2H),2.38-2.42(m,2H),2.15-2.18(m,2H),1.89-1.94(m,3H),1.66-1.68(m,1H),1.49-1.56(m,3H),1.15-1.19(m,4H),1.03-1.10(m,2H),和0.76-0.88(m,2H)。[M+H]+＝447。使用制备型HPLC(在CHIRALPAKIC上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝75:25作为洗脱剂)分离外消旋D114c和D114d的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为5.200min时洗脱。在室温，向D114a(88.7mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(80.35mg)，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.82-6.87(m,3H),6.18(brs,1H),5.31(d,J＝9.6Hz,1H),4.48-4.50(m,1H),3.81-3.84(m,2H),3.42-3.51(m,2H),2.32-2.44(m,2H),2.15-2.18(m,2H),1.93-1.99(m,3H),1.66-1.68(m,1H),1.26-1.66(m,7H),1.02-1.06(m,2H),和0.78-0.88(m,2H)。[M+H]+＝447，并且另一种对映异构体在保留时间为7.268min时洗脱(D114d)，在室温，向D114d(15.5mg)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(1.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(9.19mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.47(s,1H),7.99(s,1H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝9.6Hz,1H),6.12(brs,1H),5.72(d,J＝10.8Hz,1H),4.52-4.54(m,1H),3.84-3.87(m,2H),3.44-3.50(m,2H),2.40-2.46(m,2H),2.15-2.26(m,2H),1.93-1.97(m,2H),1.48-1.84(m,7H),1.35-1.39(m,1H),0.99-1.07(m,2H),和0.69-0.74(m,2H)。[M+H]+＝447。基于更有效的异构体D114c和D114d的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D114a、D114b、D114c和D114d中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(R)、(R)、(S)和(S)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D115：(4-(4-氯苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步骤1：6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-甲酸乙酯
向6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯(3.15g,10mmoL)于甲苯(60mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5g,15mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1g,1.5mmol)和Cs2CO3(6.5g,20mmol)并将混合物在100℃在N2下加热过夜。通过柱色谱(PE:EA＝10:1～5:1)纯化混合物，得到产物(2g,62.5％产率)。
步骤2：6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-异丙基吡啶-2-甲酸乙酯
向6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-甲酸乙酯(2.0g,6.3mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg)并将混合物在室温在H2(4atm)下搅拌过夜.过滤固体并在真空下浓缩滤液，得到产物(1.2g,60％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝323。
步骤3：((6-甲酰基-5-异丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃，在N2下，向6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-异丙基吡啶-2-甲酸乙酯(1.2g,3.7mmol)于THF(30mL)中的溶液中慢慢逐滴添加DIBA-H(11.1mmol)。将混合物在-78℃在N2下搅拌1h。用H2O(50mL)将混合物淬灭。用EA(30mL×2)萃取混合物。通过用EA:PE＝1:10洗脱的硅胶柱色谱进一步纯化有机层，得到产物(0.53g,53％)，其为棕色油状物。[M+H]+＝279。
步骤4：((6-(4-(4-氯苯基)环己烷-1-羰基)-5-异丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯
向((6-甲酰基-5-异丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(530mg,1.9mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-氯苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(716mg,1.9mmol)和Cs2CO3(929mg,2.85mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌过夜。通过用PE:EA＝0～4:1洗脱的硅胶柱色谱进一步纯化所得混合物，得到产物(600mg,67％)，其为棕色油状物。
步骤5：(6-(氨基甲基)-3-异丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲酮盐酸盐
将((6-(4-(4-氯苯基)环己烷-1-羰基)-5-异丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.3mmol)于HCl/EA(4N,15mL)中的溶液在室温搅拌3h。将混合物浓缩，得到产物(700mg,粗制的)，其为棕色油状物，未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：(4-(4-氯苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将(6-(氨基甲基)-3-异丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲酮盐酸盐(700mg)于Ac2O/HCOOH(3:1(vol),30mL)中的溶液在室温在N2下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。向残余物中添加Na2CO3(aq,30ml)并用EA(30mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物(750mg,粗制的)，其为棕色油状物。
步骤7：(4-(4-氯苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向(4-(4-氯苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(750mg,1.97mmol)于MeOH中的溶液中添加NaBH4(374mg,9.85mmol)。将混合物在室温搅拌1h。在真空下除去溶剂。向残余物中添加H2O(20mL)并用EA(30mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过制备型TLC进一步纯化，得到产物(150mg)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.21-7.31(m,5H),6.83(d,J＝9.6Hz,1H),5.78(d,J＝3.6Hz,1H),4.99-5.01(m,1H),3.15-3.27(m,1H),2.28-2.42(m,2H),2.14-2.19(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.64-1.67(m,1H),1.43-1.53(m,1H),和1.12-1.22(m,10H)。[M+H]+＝383。
实施例D115a和D115b：(S)-((1r,4S)-4-(4-氯苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1, 5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氯苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D115a和D115b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.2％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.488min时洗脱(D115a)，并且另一种对映异构体在保留时间为3.635min时洗脱(D115b)。在室温，向D115a(80.6mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(59.43mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.78(d,J＝10.0Hz,1H),7.20-7.32(m,5H),6.19(brs,1H),5.10(d,J＝9.6Hz,1H),3.38-3.41(m,1H),2.37-2.41(m,1H),2.09-2.14(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.67-1.71(m,1H),及1.14-1.52(m,12H)。[M+H]+＝383。在室温，向D115b(71.8mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(62.60mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH9.65(s,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝10.0Hz,1H),7.20-7.32(m,5H),6.22(brs,1H),5.10(d,J＝9.6Hz,1H),3.21-3.41(m,1H),2.33-2.41(m,1H),2.14-2.15(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.67-1.71(m,1H),及1.18-1.52(m,12H)。[M+H]+＝383。基于更有效的异构体D115a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D115a和D115b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D116：(4-(3-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步骤1：8-(3-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1-氯-3-碘苯(7.14g,30mmoL)于1,4-二噁烷/H2O(80mL/20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.98g,30mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.19g,3.0mmol)和Cs2CO3(11.7g,36mmol)并将混合物在70℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为油状物(7.2g,96％产率)。[M+H]+＝251。
步骤2：8-(3-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(3-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(2.51g,10.0mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg,10％)并将混合物在室温在H2(0.1Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物(2.53g,油状物)。[M+H]+＝253。
步骤3：4-(3-氯苯基)环己-1-酮
在室温，向8-(3-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.53g,10.0mmol)于1,4-二噁烷/H2O(20mL/15mL)中的溶液中添加浓HCl(5.0mL)并将混合物搅拌过夜。用EA(200mL)和H2O(200mL)淬灭混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，然后真空蒸发有机层，得到粗产物(1.8g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝209。
步骤4：N'-(4-(3-氯苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(3-氯苯基)环己-1-酮(1.7g,8.1mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.5g,8.1mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(1.6g,52％产率)。[M+H]+＝377。
步骤5：((6-(4-(3-氯苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(828mg,3.0mmol)于1,4-二噁烷(0.1L)中的溶液中添加N'-(4-(3-氯苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.134g,3.0mmol)和Cs2CO3(1.462g,4.5mmol)，并将混合物在100℃加热6小时。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(700mg,49.8％产率)。[M+H]+＝469。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯苯基)环己基)甲酮盐酸盐
将((6-(4-(3-氯苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(650mg,1.38mmol)悬浮于HCl(气体)/EA(20mL,4.0M in EA)，将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体(560mg)。[M+H]+＝369。
步骤7：(4-(3-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯苯基)环己基)甲酮盐酸盐(粗品560mg,1.38mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物得到产物，其为固体(410mg,78％产率)。[M+H]+＝379。
步骤8：(4-(3-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(3-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(379mg,1.0mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH4(76mg,2.0mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(340mg,89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H,),7.16-7.21(m,5H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.81(d,J＝4.0Hz,1H),5.25(dd,J＝9.2Hz,J＝3.6Hz,1H),2.40-2.50(m,1H),2.21-2.24(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.64-1.67(m,1H),1.46-1.49(m,1H),1.15-1.26(m,5H),0.89-0.97(m,2H),0.75-0.79(m,1H),0.63-0.68(m,1H)。[M+H]+＝381。
实施例D116a和D116b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1, 5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D116a和D116b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体(D116a)在保留时间为2.114min时洗脱，并且另一种对映异构体(D116b)在保留时间为4.258min时洗脱，在室温，向D116a(140mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(120mg,78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.69(s,1H),8.1(s,1H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.15-7.31(m,1H),6.86(dd,J＝9.6Hz,J＝2.4Hz,1H),6.21(s,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.38-2.41(m,1H),2.16-2.23(m,2H),1.89-1.92(m,1H),1.68-1.70(m,1H),1.47-1.52(m,1H),1.24-1.37(m,4H),1.02-1.05(m,2H),0.86-0.89(m,1H)和0.77-0.80(m,1H)。[M+H]+＝381。在室温，向D116b(140mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(132mg,85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.67(s,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.15-7.29(m,1H),6.86(d,J＝9.6Hz,1H),6.21(s,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.38-2.41(m,1H),2.16-2.18(m,2H),1.89-1.92(m,1H),1.68-1.70(m,1H),1.47-1.51(m,1H),1.24-1.33(m,4H),1.02-1.07(m,2H),0.86-0.87(m,1H)和0.76-0.80(m,1H)。[M+H]+＝381。基于更有效的异构体D116a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D116a和D116b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D117：4-(2-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步骤1：8-(2-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1-氯-2-碘苯(13.4g,56mmoL)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(15g,56mmol)、Pd(dppf)2Cl2(4.1g,5.6mmol)和Cs2CO3(27.6g,85mmol)并将混合物在90℃加热过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层干燥，浓缩并通过柱色谱(PE:EA＝100:1)纯化，得到产物，其为油状物(10.3g,73％产率)。1H NMR(CDCl3)δH 7.35-7.33(m,1H),7.21-7.16(m,3H),5.59-5.57(m,1H),4.05-4.01(m,4H),2.57-2.54(m,2H),2.46-2.45(m,2H),1.91(t,J＝4.0Hz,2H)。[M+H]+＝251.1。
步骤2：2'-氯-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
向8-(2-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(3g,12mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤(20mL)，然后真空蒸发有机层，得到粗产物(约2.5g)，其为未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(2-氯苯基)环己-1-酮
向2'-氯-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(2.5g,12mmol)于乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加Pd/C(250mg,10％)并将混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，其通过柱色谱(PE:EA＝25:1)纯化，得到产物(0.9g,36％产率)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3-d)δH 7.40-7.38(m,1H),7.25-7.23(m,2H),7.19-7.16(m,1H),3.57-3.49(m,1H),2.61-2.50(m,4H),2.28-2.22(m,2H),1.93-1.82(m,2H)。[M+H]+＝209.1。
步骤4：N'-(4-(2-氯苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
向4-(2-氯苯基)环己-1-酮(615mg,3mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(550mg,3mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩后，将残余物再溶于PE/EA溶剂(v/v＝10:1,20mL)，然后过滤，得到产物，其为白色固体(1g,91％产率)。
步骤5：((6-(4-(2-氯苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.2mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加N'-(4-(2-氯苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(817mg,2.2mmol)和Cs2CO3(1.1g,3.3mmol)，并将混合物在95℃加热过夜。真空蒸发溶剂并添加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其直接用于下一步骤(1g,粗制的)。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯苯基)环己基)甲酮
向((6-(4-(2-氯苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.1mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)并将混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其直接用于下一步骤。
步骤7：(4-(2-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯苯基)环己基)甲酮(780mg,2.1mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在70℃加热2小时。减压蒸发溶剂并添加水(20mL)，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×2)且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝15:1至8:1)纯化残余物得到产物，其为黄色油状物(382mg,48％产率)。1H NMR(CDCl3)δH 8.03(s,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.21(d,J＝4.0Hz,2H),7.15-7.11(m,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),3.35-3.27(m,1H),3.14-3.06(m,1H),2.15-2.05(m,4H),1.94-1.74(m,3H),1.53-1.42(m,2H),1.06-1.01(m,2H),0.80-0.76(m,2H)。[M+H]+＝379.1。
步骤8：(4-(2-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(2-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(380mg,1mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(190mg,5mmol)并将混合物搅拌2小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到残余物，其通过柱色谱(PE:EA＝10:1至5:1)纯化，得到产物，其为白色固体(270mg,71％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.63(s,1H),7.41-7.31(m,4H),7.28-7.25(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.81(d,J＝4.0Hz,1H),5.30-5.26(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.26-2.23(m,1H),2.05-2.03(m,1H),1.88(d,J＝12.0Hz,1H),1.67-1.65(m,1H),1.56-1.47(m,1H),1.37-1.24(m,4H),1.01-0.89(m,2H),0.78-0.74(m,1H),0.69-0.64(m,1H)。[M+H]+＝381.1。
实施例D117a和D117b：(S)-((1r,4S)-4-(2-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1, 5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(2-氯苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋实施例D117a和D117b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.361min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为2.313min时洗脱。在室温，向D117a(111mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的1,4-二噁烷溶液(0.5mL,4.0M)。在室温搅拌30分钟后，减压蒸发溶剂并向残余物中添加水(5mL)，冻干得到期望的HCl盐产物，其为白色固体(107mg,88％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.62(s,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.22-7.18(m,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(br,1H),5.35(d,J＝12.0Hz,1H),2.94-2.92(m,1H),2.43(d,J＝12.0Hz,1H),2.22-2.18(m,2H),1.91(d,J＝12.0Hz,1H),1.71-1.69(m,1H),1.54-1.42(m,1H),1.39-1.25(m,4H),1.05(d,J＝8.0Hz,2H),0.82(dd,J1＝16.0Hz,J2＝4.0Hz,2H)。[M+H]+＝381.1。在室温，向D117b(104mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的1,4-二噁烷溶液(0.5mL,4.0M)。在室温搅拌30分钟后，减压蒸发溶剂并向残余物中添加水(5mL)，冻干得到期望的HCl盐产物，其为白色固体(108mg,95％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.55(s,1H),7.99(s,1H),7.68(d,J＝12.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.22-7.18(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(br,1H),5.34(d,J＝8.0Hz,1H),2.95-2.91(m,1H),2.43(d,J＝16.0Hz,1H),2.22-2.18(m,2H),1.91(d,J＝12.0Hz,1H),1.71-1.69(m,1H),1.54-1.42(m,1H),1.39-1.24(m,4H),1.05(d,J＝12.0Hz,2H),0.85-0.77(m,2H)。[M+H]+＝381.1。基于更有效的异构体D117a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D117a和D117b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D118：(4-(4-溴苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步骤1：8-(4-溴苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(20g,75.15mmol)、1-溴-4-碘苯(32g,112.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.5g,7.5mmol)和Cs2CO3(36.6g,112.5mmol)于二噁烷(200mL)，将混合物在90℃在N2下搅拌3h。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成。过滤并浓缩，添加H2O(100ml)并用EA(50ml×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-6:1)纯化，得到产物(18g,81％)，其为红色固体。
步骤2：4'-溴-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(4-溴苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(9g,30.6mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加3N盐酸(50mL)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(4-溴苯基)环己-1-酮
向4'-溴-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(2.8g,11.2mmol)于乙酸乙酯:EA＝1:1(100mL)中的溶液中添加Pt/C(0.28g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pt/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：N'-(4-(4-溴苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(4-溴苯基)环己-1-酮(2.4g,9.52mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.77g,9.52mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到产物(7g)，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝421。
步骤5：((6-(4-(4-溴苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯
在室温，向N'-(4-(4-溴苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.0g,2.38mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加化合物6(0.66g,2.38mmol)和Cs2CO3(0.93g,21.4mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(0.4g,38.98％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝514。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(6-溴吡啶-3-基)环己基)甲酮盐酸盐
向((6-(4-(4-溴苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,0.8mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加3N HCl(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。[M+H]+＝414。
步骤7：(4-(4-溴苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(6-溴吡啶-3-基)环己基)甲酮盐酸盐(粗品,0.8mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(0.28g,40％产率)。[M+H]+＝424。
步骤8：(4-(4-溴苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(4-溴苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.28g,0.62mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(47mg,_2mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(0.2g,71.74％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.44-7.39(t,J＝9.2Hz,3H),7.31(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.81(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.46-2.40(m,2H),2.22-2.20(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.72-1.62(m,2H),1.52-1.44(m,1H),1.32-1.16(m,5H),0.98-0.62(m,2H),0.79-0.76(m,1H).0.67-0.63(m,1H)。[M+H]+＝425。
实施例D118a和D118b：(S)-((1r,4S)-4-(4-溴苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1, 5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-溴苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D118a和D118b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAKIC-3上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.239min时洗脱(D118a)，将其溶于THF(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH9.54(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),6.15(s,1H),5.31(d,J＝9.6Hz,1H),2.67-2.55(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.90-1.88(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.34-1.24(m,4H),1.05-1.03(m,2H),0.86-0.82(m,1H),0.79-0.75(m,1H)。并且另一种对映异构体在保留时间为4.450min时洗脱(D118b)，9.69(s,1H),8.13(s,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝10Hz,1H),6.27(s,1H),5.39(d,J＝9.6Hz,1H),2.49-2.45(m,1H),2.30-2.16(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.55-1.49(m,1H),1.41-1.30(m,5H),1.13-1.10(m,2H),0.96-0.90(m,1H),0.87-0.83(m,1H)。基于更有效的异构体D118a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D118a和D118b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D119：(4-([1,1'-联苯]-4-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)甲醇
步骤1：8-([1,1'-联苯]-4-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向n-Bu-Li(42mL,2.4M)于无水THF(300mL)中的溶液中逐滴添加4-溴-1,1'-联苯(23.3g,100mmol)于无水THF(30mL)中的溶液并将混合物搅拌0.5h，然后在-70℃逐滴添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(13g,83mmol)于无水THF(30mL)中的溶液并将混合物搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层且蒸发溶剂，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H-H2O]+＝293.1。
步骤2：2,5-二氢-[1,1':4',1”-三联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-([1,1'-联苯]-4-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(83mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝249.1。
步骤3：4-([1,1'-联苯]-4-基)环己-1-酮
向2,5-二氢-[1,1':4',1”-三联苯]-4(3H)-酮(42mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2.0g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，其用PE/EA＝5:1洗涤，得到4.4g(3步产率42％)产物，其为白色固体。[M+H]+＝251.1。
步骤4：N'-(4-([1,1'-联苯]-4-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-([1,1'-联苯]-4-基)环己-1-酮(4.4g,18mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(3.4g,18mmol)，并将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发一般溶剂，然后过滤得到5.0g(产率：67％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.19(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.46(m,4H),7.30-7.36(m,3H),2.92-2.95(m,1H),2.81-2.87(m,1H),2.40(s,3H),2.27-2.30(m,2H),1.94-2.00(m,3H)。[M+H]+＝419.1。
步骤5：((6-(4-([1,1'-联苯]-4-基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,2.9mmol)于1,4-二噁烷(0.1L)中的溶液中添加N'-(4-([1,1'-联苯]-4-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(2.5g,5.8mmol)和Cs2CO3(1.8g,5.8mmol)并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到粗产物，其为黄色油状物(0.9g,61％产率)。[M+H]+＝511.2。
步骤6：(4-([1,1'-联苯]-4-基)环己基)(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)甲酮
在室温，向((6-(4-([1,1'-联苯]-4-基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g,1.76mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TFA(30mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并且残余物未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝411.2。
步骤7：(4-([1,1'-联苯]-4-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(4-([1,1'-联苯]-4-基)环己基)(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)甲酮(粗品,1.76mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为油状物。[M+H]+＝421.2。
步骤8：(4-([1,1'-联苯]-4-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-([1,1'-联苯]-4-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(粗品,1.76mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(333mg,8.8mmol)并将混合物搅拌0.5h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并用MeOH洗涤残余物，得到产物，通过柱色谱(PE:EA＝4:1)进一步纯化，得到产物，其为白色固体(0.3g,40％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.64(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.40-7.45(m,3H),7.28-7.34(m,4H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.81(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.43-2.48(m,2H),2.20-2.27(m,1H),2.03(s,1H),1.91-1.95(m,1H),1.69-1.73(m,1H),1.50-1.61(m,1H),1.16-1.36(m,4H),0.92-0.99(m,2H),0.74-0.80(m,1H),0.64-0.70(m,1H)。[M+H]+＝423.2。
实施例D119a和D119b：(S)-((1r,4S)-4-([1,1'-联苯]-4-基)环己基)(6-环丙基 咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-([1,1'-联苯]-4-基)环己基)(6-环丙 基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D119a和D119b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.823min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为4.820min时洗脱。在室温，向D119a(137mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(115mg,77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.67(s,1H),8.09(s,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝9.6Hz,1H),6.23(brs,1H),5.34(d,J＝9.6Hz,1H),2.42-2.45(m,1H),2.20(s,2H),1.94-1.97(m,1H),1.73-1.76(m,1H),1.49-1.58(m,1H),1.23-1.42(m,4H),1.05-1.07(m,2H),0.85-0.87(m,1H),和0.77-0.81(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝423.2。在室温，向D119b(111mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(81mg,67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.66(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.21(brs,1H),5.34(d,J＝9.6Hz,1H),2.42-2.45(m,1H),2.20(s,2H),1.94-1.97(m,1H),1.73-1.76(m,1H),1.49-1.58(m,1H),1.24-1.40(m,4H),1.05-1.07(m,2H),0.85-0.89(m,1H),和0.77-0.81(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝423.2。基于更有效的异构体D119a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D119a和D119b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
使用与实施例D119相同的操作制备实施例D120。
实施例D120：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-苯氧基苯基)环己基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.29-7.41(m,4H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.80(d,1H,J＝4.0Hz),5.26(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),2.41-2.44(m,2H),2.20-2.22(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.88-1.91(m,1H),1.62-1.74(m,1H),1.45-1.54(m,1H),1.16-1.30(m,4H),0.89-0.98(m,2H),0.75-0.79(m,1H),0.64-0.67(m,1H)。[M+H]+＝439.2。
实施例D120a和D120b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4- 苯氧基苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-苯 氧基苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在Phenomenex Lux 5u Cellulose-4上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D120a和D120b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为3.178min时洗脱(D120a)，将其溶于THF(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且在室温搅拌1h，蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(brs,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.40-2.43(m,1H),2.17(s,2H),1.91-1.94(m,1H),1.70-1.76(m,1H),1.44-1.52(m,1H),1.24-1.38(m,4H),1.04-1.06(m,2H),0.85-0.88(m,1H)和0.77-0.80(m,1H),MS(ESI)m/e[M+1]+439；另一种对映异构体在保留时间为7.499min时洗脱(D120b)，将其溶于THF(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(brs,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.40-2.42(m,1H),2.17(s,2H),1.91-1.94(m,1H),1.70-1.76(m,1H),1.43-1.52(m,1H),1.24-1.35(m,4H),1.00-1.10(m,2H),0.84-0.87(m,1H)和0.77-0.80(m,1H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝439；基于更有效的异构体D120a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D120a和D120b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D121：(4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基) 苯基)氨基甲酸苄酯
步骤1：(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(7.2g,22.6mmoL)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.0g,22.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6g,2.2mmol)和Cs2CO3(11.0g,33.9mmol)并将混合物在80℃加热20小时。然后滤除固体，将滤液减压蒸发并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(2.9g,38.7％产率)。[M+H]+＝332.2。
步骤2：(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g,8.8mmol)于乙酸乙酯(100mL)中的溶液中添加Pd/C(0.5g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌2天。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物(3.0g)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。[M+H-56]+＝278.1。
步骤3：(4-(4-氧代环己基)苯基)氨基甲酸苄酯
向(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g,8.1mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(30mL)。将混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂。向油状物中添加饱和NaHCO3溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)。在室温搅拌1小时。向混合物中添加CbzCl(2.7g,16.2mmol)并搅拌18小时。分离有机相，浓缩并通过柱色谱(PE/EA＝3:1)纯化，得到产物(1.8g,69.2％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.69(s,1H),7.43-7.32(m,7H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(s,2H),2.99(t,J＝12.0Hz,1H),2.60-2.50(m,2H),2.25(d,J＝14.0Hz,2H),2.05-1.99(m,2H),和1.87-1.78(m,2H)。
步骤4：(4-(4-(2-甲苯磺酰基亚肼基)环己基)苯基)氨基甲酸苄酯
在室温，向(4-(4-氧代环己基)苯基)氨基甲酸苄酯(0.96g,3.0mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.56g,3.0mmol)并将混合物搅拌20小时。过滤并用甲醇(3mL)洗涤，得到产物，其为白色固体(1.3g,88.4％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH10.17(s,1H),9.67(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.47-7.30(m,9H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(s,2H),2.99-2.82(m,1H),2.71(t,J＝12.0Hz,1H),2.39(s,3H),2.25-2.22(m,2H),1.96-1.86(m,3H),1.57-1.35(m,2H)。
步骤5：((6-(4-(4-(((苄基氧基)羰基)氨基)苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向(4-(4-(2-甲苯磺酰基亚肼基)环己基)苯基)氨基甲酸苄酯(1.3g,2.6mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,2.6mmol)和Cs2CO3(1.3g,4.0mmol)，并将混合物在85℃加热20小时。添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱纯化残余物(PE:EA＝5:1)，得到产物(0.55g,36.7％产率)。[M+H]+＝584.3。
步骤6：(4-(4-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)环己基)苯基)氨基甲酸苄酯 2,2,2-三氟乙酸盐
向((6-(4-(4-(((苄基氧基)羰基)氨基)苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,0.9mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌1小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7：(4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)苯基)-氨基甲酸苄酯
将Ac2O(20mL)和HCOOH(5mL)的混合物在55℃加热1小时，然后逐滴添加(4-(4-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)环己基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸盐(粗品,0.9mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在55℃加热18小时。减压蒸发溶剂并添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取并分离有机层，减压蒸发溶剂并通过制备型纯TLC(PE:EA＝1:2)化残余物，得到粗产物，其为固体(0.3g)。[M+H]+＝494.2。
步骤8：(4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯基)氨基 甲酸苄酯
在室温，向(4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)苯基)氨基甲酸苄酯(0.3g,0.6mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中按份添加NaBH4(2.0g,52.6mmol)。将混合物在25℃搅拌20小时。然后用水(100mL)淬灭并用EA(100mL)萃取。浓缩有机相并通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化(140.0mg,46.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.69(s,1H),8.71(s,1H),7.49-7.38(m,9H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝9.2Hz,1H),5.88(s,1H),5.32(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),5.18(s,2H),2.48-2.39(m,2H),2.23(m,1H),2.07(m,1H),1.92(m,1H),1.69(m,1H),1.56-1.47(m,1H),1.37-1.21(m,4H),1.05-0.96(m,2H),0.84-0.82(m,1H),和0.74-0.71(m,1H)。[M+H]+＝496.2。
实施例D122：(4-(4-氨基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向(4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯基)氨基甲酸苄酯(0.2g,0.4mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g,10％)，并在室温在H2下搅拌3小时。过滤，浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到产物。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.61(s,1H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(s,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.48-6.43(m,3H),5.77(d,J＝4.0Hz,1H),5.24(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),4.80(s,2H),2.41-2.38(m,1H),2.29-2.25(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.99(m,1H),1.82(d,J＝12.4Hz,1H),1.61(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.25-1.14(m,4H),0.98-0.89(m,2H),0.78-0.74(m,1H),0.66-0.64(m,1H)。[M+H]+＝362.2。
实施例D122a和D122b：(S)-((1r,4S)-4-(4-氨基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氨基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5- a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以MeOH＝100％作为洗脱剂)分离外消旋D122a和D122b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以MeOH(0.1％DEA)＝100％作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.145min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为2.166min时洗脱。在室温，向D122a(29.3mg)于MeOH(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，在室温搅拌10min，然后减压蒸发溶剂，得到期望产物，其为白色固体(24.6mg,70.0％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δH 9.64(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.30-7.23(m,4H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.21(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.50-2.39(m,2H),2.17(b,2H),1.90(d,J＝12.0Hz,1H),1.68(b,1H),1.53-1.2(m,5H),1.06-1.04(m,2H),0.86(b,1H),和0.79(b,1H)。[M+H]+＝362.2。在室温，向D122b(29.1mg)于MeOH(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，在室温搅拌10min，然后减压蒸发溶剂，得到期望产物，其为白色固体(22.0mg,62.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.62(s,1H),8.06(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.30-7.22(m,4H),6.83(d,J＝9.6Hz,1H),6.21(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.50-2.3(m,2H),2.17(b,2H),1.90(d,J＝12.4Hz,1H),1.68(b,1H),1.53-1.23(m,5H),1.05-1.00(m,2H),0.86(b,1H),和0.78(b,1H)。[M+H]+＝362.2。基于更有效的异构体D122a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D122a和D122b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D123：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯 甲醛
在-70℃，向4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯甲腈(100mg,0.26mmoL)于无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(0.6mL,1.5M)并将混合物搅拌3小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到产物，其为白色固体(30mg,31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.93(s,1H),8.62(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(dd,J＝3.6Hz,J＝9.6Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.23-2.25(m,1H),2.02(s,1H),1.90-1.93(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.51-1.60(m,1H),1.19-1.33(m,4H),0.89-0.95(m,2H),0.76-0.79(m,1H)和0.65-0.67(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝375.1。
实施例D124：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)- N-甲基苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氧代环己基)苯甲酸
向4-(4-氧代环己基)苯甲腈(5g,25.1mmol)和KOH(5.6g,100.4mmol)于MeOH:H2O＝20:1(100mL)中的溶液，将混合物在70℃搅拌3h。TLC(EA，Rf＝0.5)显示反应完成。过滤并浓缩，添加H2O(100ml)并用DCM(50ml×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物(4.5g,81.8％)，其为白色固体。
步骤2：N-甲基-4-(4-氧代环己基)苯甲酰胺
在室温，向4-(4-氧代环己基)苯甲酸(1g,4.6mmol)、HBTU(2.1g,5.52mmol)和甲胺盐酸盐(0.34g,5.04mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加Et3N(0.7g,6.9mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加NH4Cl水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，蒸发合并的有机层，得到粗产物，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到产物(0.62g,58.5％)，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝232。
步骤3：N-甲基-4-(4-(2-甲苯磺酰基亚肼基)环己基)苯甲酰胺
在室温，向N-甲基-4-(4-氧代环己基)苯甲酰胺(0.62g,2.68mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.55g,2.95mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(0.99g,89％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝400。
步骤4：((5-环丙基-6-(4-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯
在室温，向N-甲基-4-(4-(2-甲苯磺酰基亚肼基)环己基)苯甲酰胺(0.96g,2.4mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加化合物A(0.6g,2.18mmol)和Cs2CO3(0.85g,2.616mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(0.6g,55.56％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝492。
步骤5：4-(4-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)环己基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸 盐
向((5-环丙基-6-(4-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,1.22mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加3N HCl(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。[M+H]+＝392。
步骤6：4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)-N-甲基苯甲酰胺
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加4-(4-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)环己基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(粗品,1.22mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(270mg,55.2％产率)。[M+H]+＝402。
步骤7：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)-N-甲基苯甲 酰胺
在室温，向4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)-N-甲基苯甲酰胺(0.27g,0.73mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(55mg,1.46mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(200mg,74％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.66(s,1H),8.31(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.27(d,J＝8Hz,2H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),5.84(d,J＝3.2Hz,1H),5.7(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),2.75(d,J＝4.0Hz,3H),2.65-2.55(m,1H),2.45-2.41(m,1H),2.23-2.20(m,1H),2.22-1.96(m,1H),1.91-1.88(m,1H),1.69-1.66(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.31-1.18(m,4H),0.97-0.95(m,2H),0.79-0.76(m,1H),0.67-0.65(m,1H)。[M+H]+＝404。
实施例D124a和D124b：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) (羟基)甲基)环己基)-N-甲基苯甲酰胺和4-((1R,4r)-4-((R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)-N-甲基苯甲酰胺
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IB-3 100*3mm,3um上，以MeOH(20mM NH3)作为洗脱剂)分离外消旋D124a和D124b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAKIB-3 100*3mm,3um上，以MeOH(20mM NH3)作为洗脱剂，流速为50mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.684min时洗脱(D124a)，将其溶于THF(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.70(s,1H),8.36(d,J＝4.4Hz,2H),8.12(s,1H),7.74-7.72(m,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,3H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),5.34(d,J＝9.6Hz,1H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H),2.60-2.52(m,1H),2.43–2.40(m,1H),2.25–2.15(m,2H),1.93-1.90(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.53-1.47(m,1H),1.32-1.23(m,5H),1.07-1.04(m,2H),0.87-0.86(m,1H),0.80-0.77(m,1H)；另一种对映异构体在保留时间为3.834min时洗脱(D124b)，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.71(s,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,3H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),5.34(d,J＝10Hz,1H),2.75(d,J＝4.0Hz,3H),2.53(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.25-2.10(m,2H),,1.9-1.90(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.52-1.50(m,1H),1.37-1.23(m,5H),1.07-1.05(m,2H),0.90-0.84(m,1H),0.82-0.74(m,1H)。基于更有效的异构体D124a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D124a和D124b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D125：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)- N,N-二甲基苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氧代环己基)苯甲酸
向4-(4-氧代环己基)苯甲腈(5g,25.1mmol)和KOH(5.6g,100.4mmol)于MeOH:H2O＝20:1(100mL)中的溶液，将混合物在70℃搅拌3h。TLC(EA，Rf＝0.5)显示反应完成。过滤并浓缩，添加H2O(100ml)并用DCM(50ml×3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物2(4.5g,81.8％)，其为白色固体。
步骤2：N,N-二甲基-4-(4-氧代环己基)苯甲酰胺
在室温，向4-(4-氧代环己基)苯甲酸(1.5g,6.9mmol)、HBTU(3.13g,8.28mmol)和二甲胺盐酸盐(0.62g,7.57mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加Et3N(1g,9.9mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加NH4Cl水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，蒸发合并的有机层，得到粗产物，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到产物(0.62g,58.5％)，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝245。
步骤3：N,N-二甲基-4-(4-(2-甲苯磺酰基亚肼基)环己基)苯甲酰胺
在室温，向N,N-二甲基-4-(4-氧代环己基)苯甲酰胺(1.1g,4.5mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.92g,4.94mmol)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(1.4g,76％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝414。
步骤4：((5-环丙基-6-(4-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向N,N-二甲基-4-(4-(2-甲苯磺酰基亚肼基)环己基)苯甲酰胺(1g,2.4mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加化合物A(0.6g,2.18mmol)和Cs2CO3(0.85g,2.616mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:1至EA)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(0.8g,72.7％产率)，未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝506。
步骤5：4-(4-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)环己基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
向((5-环丙基-6-(4-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,1.22mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加3N HCl(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。[M+H]+＝406。
步骤6：4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加4-(4-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)环己基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(粗品,1.22mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(400mg,44.44％产率)。[M+H]+＝416。
步骤7：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)-N,N-二甲基 苯甲酰胺
在室温，向4-(4-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)环己基)-N-甲基苯甲酰胺(0.27g,0.73mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(55mg,1.46mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(200mg,74％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.64(s,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.30-7.24(m,3H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.92(d,J＝15.2Hz,6H),2.60-2.52(m,1H),2.44-2.41(m,1H),2.23-2.20(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.70-1.68(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.34-1.18(m,5H),0.99-0.93(m,2H),0.78-0.76(m,1H),0.68-0.65(m,1H)。[M+H]+＝418。
实施例D125a和D125b：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) (羟基)甲基)环己基)-N,N-二甲基苯甲酰胺和4-((1R,4r)-4-((R)-(6-环丙基咪唑并[1,5- a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
使用制备型HPLC(在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D125a和D125b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALCellulose-SB上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.536min时洗脱，将其溶于THF(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH9.64(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.27(dd,J＝23.2,8.0Hz,4H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.20(s,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.92(d,J＝16.8Hz,7H),2.43-2.40(m,1H),2.30-2.18(m,2H),1.96-1.91(m,1H),1.78-1.64(m,1H),1.52-1.46(m,1H),1.30-1.24(m,6H),1.06-1.04(m,2H),0.90-0.82(m,1H),0.80-0.79(m,1H)；另一种对映异构体在保留时间为6.477min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.56(s,1H),8.01(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.27(dd,J＝22.8,8.0Hz,4H),6.81(t,J＝8.2Hz,1H),6.15(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.92(d,J＝16.4Hz,6H),2.43-2.40(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.94-1.91(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.36-1.24(m,4H),1.06-1.04(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。基于更有效的异构体D125a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D125a和D125b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D126：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,4-二氟苯基)环己基)甲 醇
步骤1：8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1,2-二氟-4-碘苯(9g,38mmoL)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10g,38mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.4g,1.9mmol)和Cs2CO3(18.4g,56mmol)并将混合物在90℃加热过夜。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(8g,84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.14(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.05-5.86(m,1H),4.05-3.96(m,4H),2.67-2.54(m,2H),2.51-2.36(m,2H),1.91(t,J＝6.5Hz,2H)。[M+H]+＝253.1。
步骤2：3',4'-二氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(8g,32mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(40mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后真空蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(3,4-二氟苯基)环己-1-酮
向3',4'-二氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(32mmol)于乙酸乙酯(150mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到产物(4.8g,油状物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.01(m,2H),7.01-6.94(m,1H),3.16-2.85(m,1H),2.57-2.42(m,4H),2.30-2.14(m,2H),1.99-1.75(m,2H)。[M+H]+＝211.1。
步骤4：N'-(4-(3,4-二氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(3,4-二氟苯基)环己-1-酮(1g,4.8mmol)于甲醇(15mL)和DCM(5mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.89g,4.8mmol)并将混合物搅拌过夜。过滤固体，得到产物，其为白色固体(1.5g,83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.26(m,2H),7.13-6.99(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.39(s,3H),2.32-2.16(m,2H),2.02-1.82(m,3H),1.63-1.36(m,2H)。[M+H]+＝379.1。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(3,4-二氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.4mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加N'-(4-(3,4-二氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(547mg,1.4mmol)和Cs2CO3(473mg,5.4mmol)，并将混合物在95℃加热过夜。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(0.4g,59％产率)。[M+H]+＝471.2。
步骤6：(3-环丙基-6-((亚甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)(4-(3,4-二氟苯基)环己基)甲 酮三氟乙酸盐
向((5-环丙基-6-(4-(3,4-二氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,0.85mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为油状物。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,4-二氟苯基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(3-环丙基-6-((亚甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)(4-(3,4-二氟苯基)环己基)甲酮三氟乙酸盐(粗品,0.85mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(210mg,65％产率)。[M+H]+＝381.1。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,4-二氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,4-二氟苯基)环己基)甲酮(210mg,0.55mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(105mg,2.76mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(169mg,72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.33-7.24(m,3H),7.09-7.00(m,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),5.81(d,J＝4.0Hz,1H),5.25(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),2.41(d,J＝12.0Hz,1H),2.29-2.15(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.88(d,J＝13.2Hz,1H),1.75-1.62(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.35-1.10(m,5H),1.01-0.89(m,2H),0.81-0.71(m,1H),0.70-0.58(m,1H)。[M+H]+＝383.2。
实施例D126a和D126b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(3, 4-二氟苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(3,4- 二氟苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D126a和D126b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.099min时洗脱(D126a)，并且另一种对映异构体在保留时间为5.601min时洗脱(D126b)。在室温，向D126a(63mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(54mg,78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.09(s,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.38-7.20(m,2H),7.08-6.98(m,1H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.26(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.39(d,J＝12.0Hz,1H),2.26-2.10(m,2H),1.90(d,J＝12.4Hz,1H),1.77-1.63(m,1H),1.56-1.39(m,1H),1.37-1.18(m,4H),1.11-0.99(m,2H),0.91-0.71(m,2H)。[M+H]+＝383.2。在室温，向D126b(65mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(59mg,83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.09(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.38-7.20(m,2H),7.10-6.98(m,1H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.25(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.39(d,J＝10.8Hz,1H),2.25-2.08(m,2H),1.98-1.83(m,1H),1.78-1.61(m,1H),1.57-1.40(m,1H),1.39-1.14(m,4H),1.14-0.98(m,2H),0.96-0.72(m,2H)。[M+H]+＝383.2。基于更有效的异构体D126a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D126a和D126b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D127：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4-二氟苯基)环己基)甲 醇
步骤1：8-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向2,4-二氟-1-碘苯(9g,38mmoL)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10g,38mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.4g,1.9mmol)和Cs2CO3(18.4g,56mmol)并将混合物在90℃加热过夜。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(7g,74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.14(m,1H),6.87-6.70(m,2H),5.87-5.70(m,1H),4.02(t,J＝1.5Hz,4H),2.68-2.55(m,2H),2.50-2.36(m,2H),1.89(t,J＝6.4Hz,2H)。[M+H]+＝253.1。
步骤2：2',4'-二氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(7g,28mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(40mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后真空蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝209.1。
步骤3：4-(2,4-二氟苯基)环己-1-酮
向2',4'-二氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(28mmol)于甲醇(150mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌16小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到产物(3.5g,油状物)。[M+H]+＝211.1。
步骤4：N'-(4-(2,4-二氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(2,4-二氟苯基)环己-1-酮(2.1g,10mmol)于甲醇(30mL)和DCM(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.86g,10mmol)并将混合物搅拌过夜。过滤固体，得到产物，其为白色固体(2g,53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.28(m,1H),7.23-7.10(m,1H),7.05-6.94(m,1H),3.44-3.30(m,1H),3.18-2.87(m,2H),2.34-2.24(m,2H),1.98(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.70-1.45(m,2H)。[M+H]+＝379.1。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(2,4-二氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.2mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加N'-(4-(2,4-二氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(823mg,2.2mmol)和Cs2CO3(1.06g,3.3mmol)，并将混合物在95℃加热过夜。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(0.75g,74％产率)。[M+H]+＝471.2。
步骤6：(3-环丙基-6-((亚甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)环己基)甲 酮三氟乙酸盐
向((5-环丙基-6-(4-(2,4-二氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g,1.6mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为油状物。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4-二氟苯基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(3-环丙基-6-((亚甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)环己基)甲酮三氟乙酸盐(粗品,1.6mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(320mg,53％产率)。[M+H]+＝381.1。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4-二氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4-二氟苯基)环己基)甲酮(320mg,0.84mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(160mg,4.21mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(190mg,59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),7.46-7.27(m,3H),7.19-7.07(m,1H),7.06-6.92(m,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(d,J＝3.9Hz,1H),5.26(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),2.82-2.63(m,1H),2.43(d,J＝12.8Hz,1H),2.27-2.15(m,1H),2.11-1.96(m,1H),1.85(d,J＝12.4Hz,1H),1.70-1.47(m,2H),1.40-1.09(m,4H),1.04-0.88(m,2H),0.84-0.72(m,1H),0.71-0.60(m,1H)。[M+H]+＝383.2。
实施例D127a和D127b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(2, 4-二氟苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(2,4- 二氟苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D127a和D127b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IA-3上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.346min时洗脱(D127a)，并且另一种对映异构体在保留时间为2.244min时洗脱(D127b)。在室温，向D127a(71.2mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(60mg,77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.04(s,1H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),7.27(dd,J＝15.6,8.8Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),7.04-6.91(m,1H),6.81(d,J＝9.6Hz,1H),6.20(s,1H),5.30(d,J＝9.6Hz,1H),2.72(t,J＝10.0Hz,1H),2.38(d,J＝11.6Hz,1H),2.24-2.09(m,2H),1.83(d,J＝12.4Hz,1H),1.69-1.59(m,1H),1.57-1.42(m,1H),1.39-1.15(m,4H),1.08-0.95(m,2H),0.89-0.68(m,2H)。[M+H]+＝383.1。在室温，向D127b(72mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(59mg,75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.05(s,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.27(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),7.16-7.05(m,1H),7.04-6.92(m,1H),6.81(d,J＝9.6Hz,1H),6.22(s,1H),5.30(d,J＝9.6Hz,1H),2.82-2.64(m,1H),2.38(d,J＝12.6Hz,1H),2.23-2.07(m,2H),1.83(d,J＝12.0Hz,1H),1.71-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,1H),1.40-1.14(m,4H),1.10-0.94(m,2H),0.91-0.70(m,2H)。[M+H]+＝383.1。基于更有效的异构体D127a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D127a和D127b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D128：(4-(4-氯-3-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) 甲醇
步骤1：8-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1-氯-2-氟-4-碘苯(5.72g,22.67mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.00g,22.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.47g,3.38mmol)和Cs2CO3(11.00g,33.83mmol)并将混合物在80℃加热过夜。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝20:1)纯化残余物，得到产物，其为透明油状物(4.06g,67％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(m,1H),7.28(m,1H),7.12-7.20(m,1H),3.91(s,4H),2.51-2.56(m,2H),2.34-2.40(m,2H),和1.80(t,J＝6.8Hz,2H)。
步骤2：4'-氯-3'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(4.07g,15.19mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加浓盐酸(5mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用EA(100ml×3)萃取，合并有机层并用饱和Na2CO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物。通过柱色谱(PE:EA＝20:1-5:1)纯化粗品，得到产物，其为透明油状物(0.75g,15％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.50-7.60(m,2H),7.30-7.35(m,1H),6.26-6.31(m,1H),3.00-3.08(m,2H),2.82(t,J＝6.8Hz,2H),和2.54(t,J＝6.8Hz,2H)。
步骤3：4-(4-氯-3-氟苯基)环己-1-酮
向4'-氯-3'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(0.75g 3.35mmol)于乙酸乙酯(40mL)和甲醇(10mL)中的溶液中添加Pt/C(0.23g,30％)并将混合物在室温在H2下(于气球中)搅拌18小时。然后过滤除去Pt/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过硅胶色谱(PE:EA＝5:1)将其纯化，得到产物(0.46g,61％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/e[M+1]+＝227。
步骤4：N'-(4-(4-氯-3-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(4-氯-3-氟苯基)环己-1-酮(0.46g 2.04mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.39g,2.04mmol)，并将混合物搅拌2-3小时。减压蒸发溶剂并将残余物用5mL甲醇打浆，过滤并用甲醇(2mL)洗涤，得到产物(0.36g,45％产率)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.20(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.35(m,1H),7.05-7.15(m,1H),2.80-2.95(m,2H),2.39(s,3H),2.20-2.30(m,2H),1.80-2.00(m,3H),和1.40-1.50(m,2H)。
步骤5：((6-(4-(4-氯-3-氟苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(255mg,0.93mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-氯-3-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(365mg,0.93mmol)和Cs2CO3(457mg,1.40mmol)，并将混合物在90℃加热过夜。将溶剂冷却至室温，浓缩至干。通过柱色谱(PE:EA＝10:1-4:1)纯化粗品，得到化合物产物，其为透明油状物(182mg,40％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝487。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯-3-氟苯基)环己基)甲酮
向((6-(4-(4-氯-3-氟苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg 0.37mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加CF3COOH(15mL)并将混合物在室温搅拌过夜。浓缩溶剂至干，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤7：(4-(4-氯-3-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-甲酮
将乙酸酐(15mL)和甲酸(10mL)的溶液在60℃搅拌1小时，此后添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯-3-氟苯基)环己基)甲酮(201mg,0.37mmol)于甲酸5mL中的溶液。然后将混合物在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将溶剂浓缩至干。向粗品中添加EA50mL，用饱和碳酸氢钠(50mL×3)萃取。将有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。并且通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化粗品，得到化合物产物，其为黄色固体(105mg,71％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δH 8.10(s,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.40-7.55(m,2H),7.30(d,J＝11.2Hz,1H),7.12(t,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.6Hz,2H),2.55-2.61(m,1H),2.00-2.10(2,1H),1.80-1.95(m,3H),1.45-1.75(m,5H),0.90-1.05(m,2H),和0.70-0.80(m,2H)。
步骤8：(4-(4-氯-3-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(4-氯-3-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(105mg,0.27mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(50mg,1.32mmol)并将混合物搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并将残余物于甲醇3mL中打浆且过滤，得到白色固体(55mg,51％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.61(s,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.23-7.29(m,1H),7.06-7.12(m,1H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.81(d,J＝3.6Hz,1H),5.20-5.30(dd,J＝3.6Hz,9.6Hz,1H),2.38-2.46(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.93-1.96(m,1H),1.61-1.69(m,1H),1.43-1.55(m,1H),1.13-1.35(m,4H),0.88-1.00(m,2H),和0.61-0.90(m,2H)。
实施例D128a和D128b：(S)-((1r,4S)-4-(4-氯-3-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑 并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氯-3-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex：EtOH＝80：20作为洗脱剂)分离外消旋D128a和D128b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.646min时洗脱(D128a)，将其溶于DCM(10mL)，并在室温添加盐酸的EA溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇，直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.55(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),6.15(s,1H),5.31(d,J＝9.6Hz,1H),3.40-3.46(m,2H),2.35-2.54(m,1H),2.10-2.20(m,2H),1.85-1.95(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.44-1.53(m,1H),1.25-1.38(m,3H),0.98-1.09(m,2H),和0.70-0.90(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为3.364min时洗脱(D128b)，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.59(s,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H),6.18(s,1H),5.31(d,J＝9.6Hz,1H),3.40-3.46(m,2H),2.35-2.45(m,1H),2.10-2.24(m,2H),1.85-1.96(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.40-1.53(m,1H),1.25-1.38(m,3H),0.97-1.09(m,2H),和0.72-0.90(m,2H)。基于更有效的异构体D128a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D128a和D128b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D129：(4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) 甲醇
步骤1：8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
将2-氯-1-氟-4-碘苯(7.0g,27.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.2g,27.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.36mmol)和Cs2CO3(14.0g,42.9mmol)于1,4-二噁烷(200mL)的混合物在95℃加热2小时。过滤混合物并浓缩滤液且通过柱色谱(PE:EA＝50:1至20:1)纯化所得残余物，得到产物(3.8g,粗制的)，其为无色油状物。
步骤2：8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(3.8g,粗制的)和Pd/C(380mg)于混合溶剂(甲醇/乙酸乙酯:60mL/60mL)的混合物在室温在H2下搅拌2小时。过滤混合物并浓缩滤液，得到标题产物(2.8g,粗制的)，其为无色油状物。
步骤3：4-(3-氯-4-氟苯基)环己-1-酮
在室温，向8-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.8g,10.4mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(30mL)并将混合物搅拌2天。将混合物浓缩。添加NaHCO3的溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，并将混合物搅拌20min。分开两层并将有机层用盐水洗涤(20mL x 2)，以Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(PE:EA＝50:1至20:1)纯化残余物，得到标题产物(1.06g,产率：17％，历经3步)，其为无色油状物。
步骤4：N'-(4-(3-氯-4-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向经搅拌的4-(3-氯-4-氟苯基)环己-1-酮(1.06g,4.7mmol)于混合溶剂(二氯甲烷/乙醇:10mL/10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(872mg,4.7mmol)并将混合物搅拌16小时。浓缩混合物并向残余物中添加20mL 2-甲氧基-2-甲基丙烷，将混合物在50℃搅拌2小时并冷却，并继续搅拌1小时。析出白色固体，将其过滤。将滤饼在高真空下干燥，得到标题产物(1.12g,产率：60％)，其为白色固体。
步骤5：((6-(4-(3-氯-4-氟苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯
将((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(510mg,1.85mmol)、N'-(4-(3-氯-4-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(730mg,1.85mmol)和Cs2CO3(1.2g,3.7mmol)于1,4-二噁烷(20mL)的混合物在100℃加热16小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)处理。用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取水层。将合并的有机物用盐水(50mL x2)洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化所得残余物，得到标题产物，其为浅黄色油状物(580mg,产率：27％)。[M+H]+＝487.2。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)甲酮
向((6-(4-(3-氯-4-氟苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(520mg,1.07mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂，得到标题产物，其为暗棕色油状物。[M+H]+＝387.1。
步骤7：(4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)甲酮三氟乙酸(粗品,1.07mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液，并将混合物在50℃搅拌1小时。减压蒸发溶剂，添加NaHCO3水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。将两层分开并将有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(PE:EA＝10:1～4:1)纯化所得残余物，得到标题产物，其为黄色固体(380g,粗制的)。[M+H]+＝397.1。
步骤8：(4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。
在室温，向经搅拌的(4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(380mg,0.96mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH4(400mg,42mmol,100mg/小时)。添加完成后，将混合物浓缩。添加20mL水，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机物用盐水(20mL x 2)洗涤，以Na2SO4干燥，并浓缩。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到标题产物，其为灰色固体(290mg,产率：68％，历经3步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.47-7.39(m,3H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),5.87(d,J＝3.6Hz,1H),5.26(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.41(d,J＝12.4Hz,1H),2.27-2.12(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.87(d,J＝12.4Hz,1H),1.66(d,J＝11.2Hz,1H),1.55-1.40(m,1H),1.35-1.10(m,4H),1.05-0.85(m,2H),0.84-0.73(m,1H),0.71-0.64(m,1H)。[M+H]+＝399.1。
实施例129a和D129b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑 并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D129a和D129b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.493min时洗脱(D129a)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.09(s,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.30(t,J＝9.2Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.26(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.59-2.52(m,1H),2.39(d,J＝11.6Hz,1H),2.25-2.10(m,2H),1.90(d,J＝12.8Hz,1H),1.68(s,1H),1.55-1.40(m,1H),1.40-1.15(m,4H),1.11-0.97(m,2H),0.95-0.72(m,2H)。并且另一种对映异构体在保留时间为3.334min时洗脱(D129b)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.08(s,1H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.30(t,J＝9.2Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),6.85(d,J＝10.0Hz,1H),6.26(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.59-2.52(m,1H),2.39(d,J＝11.6Hz,1H),2.25-2.10(m,2H),1.90(d,J＝12.4Hz,1H),1.68(s,1H),1.55-1.40(m,1H),1.40-1.15(m,4H),1.11-0.97(m,2H),0.95-0.72(m,2H)。基于更有效的异构体D129a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D129a和D129b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D130：(4-(2-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) 甲醇
步骤1：8-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向2-氯-4-氟-1-碘苯(7.7g,30mmoL)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8g,30mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.2g,3mmol)和Cs2CO3(14.7g,45mmol)并将混合物在95℃加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发滤液。通过柱色谱(PE:EA＝100:1)纯化残余物，得到产物，其为固体(3.2g,39.8％产率)。
步骤2：8-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(3g,11.2mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加PtO2(0.6g)。将反应混合物在室温在H2(气球)下搅拌过夜。然后过滤除去PtO2并减压蒸发滤液，得到产物，其为油状物(3g,粗制的)。
步骤3：4-(2-氯-4-氟苯基)环己-1-酮
在室温，向8-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3g,11.2mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3mL)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，然后真空蒸发有机层。通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为白色固体(1.12g，2步产率44％)。1H NMR(CDCl3-d)δH7.24-7.17(m,1H),7.15(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),3.54-3.42(m,1H),2.62-2.48(m,4H),2.28-2.16(m,2H),1.92-1.77(m,2H)。
步骤4：N'-(4-(2-氯-4-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(2-氯-4-氟苯基)环己-1-酮(1.12g,4.95mmol)于二氯甲烷:甲醇(10:20mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.92g,4.95mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩至干并向残余物中添加PE:EA(20mL:5mL)。形成悬浮液并过滤。收集固体并干燥，得到产物，其为白色固体(1.8g,92％产率)。
步骤5：((6-(4-(2-氯-4-氟苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,2.17mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加N'-(4-(2-氯-4-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(0.85g,2.17mmol)和Cs2CO3(1.06g,3.25mmol)，并将混合物在90℃加热16小时。真空蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为油状物(1.3g,粗制的)。[M+H]+＝487。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯-4-氟苯基)环己基)甲酮三氟乙 酸盐
向((6-(4-(2-氯-4-氟苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,粗制的)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)并将混合物在室温搅拌3小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。[M+H]+＝387。
步骤7：(4-(2-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(9mL)和HCOOH(3mL)的混合物在50℃加热1小时，然后添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯-4-氟苯基)环己基)甲酮三氟乙酸盐(粗品,0.8mmol)。将混合物在70℃加热2小时。减压蒸发溶剂并用饱和NaHCO3水溶液处理，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1纯化残余物)，得到产物，其为固体(260mg，3步产率30％)。[M+H]+＝397。
步骤8：(4-(2-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(2-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.26g,0.656mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(125mg,3.28mmol)并将混合物搅拌2h。将混合物用丙酮(20mL)淬灭并减压蒸发溶剂。通过柱色谱(PE:EA＝3:2)纯化残余物，得到产物，其为固体(180mg,69％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.44-7.33(m,3H),7.31(s,1H),7.18-7.10(m,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(d,J＝4.0Hz,1H),5.26(dd,J＝4.0,9.6Hz,1H),2.95-2.81(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.57-1.43(m,1H),1.39-1.14(m,4H),1.02-0.89(m,2H),0.80-0.72(m,1H),0.70-0.61(m,1H)。[M+H]+＝399。
实施例D130a和D130b：(S)-((1r,4S)-4-(2-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑 并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D130a和D130b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.099min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为1.567min时洗脱。在室温，向D130a(74mg)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的二噁烷溶液(0.5mL,4.0M)并搅拌0.5小时。然后减压蒸发溶剂并用蒸馏水(10mL)处理残余物。将所得混合物冻干，得到期望产物，其为白色固体(67mg,83.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.64(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.20-7.12(m,1H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),6.21(s,1H),5.34(d,J＝10.4Hz,1H),2.95-2.84(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.26-2.14(m,2H),1.95-1.84(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.55-1.19(m,5H),1.11-1.00(m,2H),0.90-0.74(m,2H)。[M+H]+＝399。在室温，向D130b(77mg)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的二噁烷溶液(0.5mL,4.0M)，并搅拌0.5小时。然后减压蒸发溶剂并用蒸馏水(10mL)处理残余物。将所得混合物冻干，得到期望产物，其为白色固体(70mg,83.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.64(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.21-7.13(m,1H),6.84(d,J＝10.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.34(d,J＝10.0Hz,1H),2.95-2.84(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.26-2.14(m,2H),1.95-1.84(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.55-1.20(m,5H),1.11-1.00(m,2H),0.90-0.74(m,2H)。[M+H]+＝399。基于更有效的异构体D130a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D130a和D130b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D131：(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) 甲醇
步骤1：8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向4-氯-2-氟-1-碘苯(11.5g,45mmoL)于1,4-二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.98g,30mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.3g,4.5mmol)和Cs2CO3(19.6g,60mmol)并将混合物在80℃加热过夜在N2下。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:0～50:1)纯化残余物，得到产物，其为棕色固体(6.9g,85％)。[M+H]+＝269。
步骤2：4'-氯-2'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(6.9g,25.7mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后通过用EA:PE＝0:1～1:5洗脱的硅胶柱色谱纯化有机层，得到产物(3.8g,66％)，其为棕色油状物。
步骤3：4-(4-氯-2-氟苯基)环己-1-酮
向4'-氯-2'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(1.8g,8.0mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pt/C(0.36g,10％)并将混合物在室温在H2(0.1Mpa)下搅拌过夜。然后过滤除去Pt/C并减压蒸发滤液，得到产物(1.7g,粗制的)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：N'-(4-(4-氯-2-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(4-氯-2-氟苯基)环己-1-酮(1.7g,7.49mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.4g,7.49mmol)并将混合物搅拌过夜。通过用EA:PE＝1:4洗脱的硅胶柱色谱纯化混合物，得到产物(670mg,23％)，其为白色固体。[M+H]+＝395。
步骤5：((6-(4-(4-氯-2-氟苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基-吡啶-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(471mg,1.7mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加N'-(4-(4-氯-2-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(670mg,1.7mmol)和Cs2CO3(831mg,2.55mmol)，并将混合物在100℃在N2下加热过夜。通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化混合物，得到产物，其为棕色油状物(540mg,65％产率)。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)甲酮盐酸盐
将((6-(4-(4-氯-2-氟苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(540mg,1.1mmol)于HCl/EA(30mL)中的溶液在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体(700mg,粗制的)。
步骤7：(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)甲酮盐酸盐(700mg,粗制的)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(70mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体(470mg)。
步骤8：(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(470mg,1.2mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(228mg,6.0mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，将其用EA(10mL)洗涤(200mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.29-7.35(m,3H),7.18-7.21(m,1H),6.47(d,J＝10.8Hz,1H),5.81(d,J＝4.0Hz,1H),5.26(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),2.73-2.79(m,1H),2.41-2.51(m,1H),2.20-2.24(m,1H),2.02-2.08(m,1H),1.83-1.87(m,1H),1.52-1.64(m,2H),1.14-1.35(m,4H),0.92-0.97(m,2H),及0.64-0.78(m,2H)。[M+H]+＝399。
实施例D131a和D131b：(S)-((1r,4S)-4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑 并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)甲醇盐酸盐
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D131a和D131b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.974min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为5.295min时洗脱。在室温，向D131a(85.2mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(74.84mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH9.60(s,1H),8.05(s,1H),7.69(d,J＝10.0Hz,1H),7.20-7.35(m,3H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),6.20(brs,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.76-2.79(m,1H),2.39-2.43(m,1H),2.17-2.20(m,2H),1.85-1.89(m,1H),1.51-1.65(m,2H),1.23-1.40(m,4H),1.03-1.06(m,2H),和0.77-0.87(m,2H)。[M+H]+＝399。在室温，向D131b(81.3mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(84.26mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.62(s,1H),8.06(s,1H),7.70(d,J＝10.0Hz,1H),7.20-7.35(m,3H),6.83(d,J＝10.0Hz,1H),6.19(brs,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.76-2.80(m,1H),2.41-2.43(m,1H),2.17-2.20(m,2H),1.85-1.89(m,1H),1.64-1.66(m,1H),1.51-1.55(m,1H),1.23-1.38(m,4H),1.02-1.06(m,2H),和0.77-0.87(m,2H)。[M+H]+＝399。基于更有效的异构体D131a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D131a和D131b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D132：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3-二氟苯基)环己基)甲 醇
步骤1：8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-2,3-二氟苯(5g,26mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7g,68mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.9g,2.6mmol)和Cs2CO3(12.5g,26mmol)并将混合物在70℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为油状物(5g,76％产率)。
步骤2：8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(5g,19.8mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg,10％,湿型)并将混合物在室温在H2(1atm)下搅拌2小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到产物(5.0g,油状物)。
步骤3：4-(2,3-二氟苯基)环己-1-酮
在室温，向8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(5.0g,19.7mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三氟乙酸(25mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后将有机层真空蒸发，得到粗产物，并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(3.7g,88％产率)。1H NMR(CDCl3)δH 7.14-6.88(m,3H),3.39(tt,J＝12.2,3.3Hz,1H),2.63-2.47(m,4H),2.29-2.17(m,2H),2.01-1.91(m,2H)。[M+H]+＝211.2。
步骤4：N'-(4-(2,3-二氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-1-酮(3.7g,17.5mmol)于DCM/甲醇(30mL/10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(3.26g,17.5mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到粗产物，用2-甲氧基-2-甲基丙烷(30mL)回收该残余物，然后得到目标化合物，其为白色固体(2.6g,39％产率)。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(2,3-二氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.2mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加N'-(4-(2,3-二氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(820mg,4.3mmol)和Cs2CO3(700m g,3.3mmol)，并将混合物在100℃加热16小时。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(400mg,38％产率)。[M+H]+＝471.5。
步骤6：(5-(氨基甲基)-2-环丙基苯基)(4-(2,3二氟苯基)环己基)甲酮三氟乙酸盐
向((5-环丙基-6-(4-(2,3-二氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,0.85mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。[M+H]+＝370.4。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3-二氟苯基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(5-(氨基甲基)-2-环丙基苯基)(4-(2,3二氟苯基)环己基)甲酮三氟乙酸盐(粗品,0.85mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液中并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(260mg,80％产率)。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3-二氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲酮(260g,0.68mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(130mg,3.4mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物，得到产物，其为白色固体(140mg,54％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.31(s,1H),7.27-7.16(m,1H),7.15-7.05(m,2H),6.47(d,J＝9.4Hz,1H),5.85-5.80(m,1H),5.27(dd,J＝9.7,3.9Hz,1H),2.83(d,J＝11.7Hz,1H),2.44(d,J＝13.2Hz,1H),2.30-2.17(m,1H),2.05(s,1H),1.88(d,J＝12.7Hz,1H),1.74-1.50(m,2H),1.40-1.12(m,4H),1.02-0.88(m,2H),0.80-0.73(m,1H),0.70-0.59(m,1H)。[M+H]+＝383.4。
实施例D132a和D132b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(2, 3-二氟苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(2,3- 二氟苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝85:15作为洗脱剂)分离外消旋D132a和D132b的每种对映异构体。D132a:1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.30-7.17(m,1H),7.18-7.01(m,2H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.23(s,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.84(t,J＝11.2Hz,1H),2.42(d,J＝12.0Hz,1H),2.27-2.10(m,2H),1.90(d,J＝12.4Hz,1H),1.75-1.65(m,1H),1.64-1.46(m,1H),1.46-1.18(m,4H),1.13-0.99(m,2H),0.90-0.73(m,2H)；D132b:1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),7.18-7.05(m,2H),6.83(d,J＝9.6Hz,1H),6.19(s,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.90-2.76(m,1H),2.42(d,J＝12.8Hz,1H),2.27-2.10(m,2H),1.90(d,J＝12.0Hz,1H),1.75-1.65(m,1H),1.56(dd,J＝24.0,12.0Hz,1H),1.45-1.22(m,4H),1.11-0.98(m,2H),0.92-0.73(m,2H)。基于更有效的异构体D132a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D132a和D132b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D133：(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)甲醇
步骤1：8-(苯并[b]噻吩-5-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向5-溴苯并[b]噻吩(8.5g,40mmoL)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10.6g,40mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.4g,6mmol)和Cs2CO3(19.5g,60mmol)并将混合物在80℃加热2小时。然后滤除固体，将滤液减压蒸发并通过柱色谱(PE:EA＝25:1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(6.6g,61％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH 7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.74(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H),6.09(t,J＝3.6Hz 1H),3.93(s,4H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(s,2H),及1.85(t,J＝6.4Hz,2H)。[M+H]+＝273.0。
步骤2：4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己-3-烯-1-酮
向8-(苯并[b]噻吩-5-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(6.6g,24mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(50mL)。将混合物在室温搅拌20小时。减压蒸发溶剂并添加DCM(100mL)，接着添加饱和NaHCO3溶液(100mL)。分离有机层并通过使用PE/EA＝25:1的硅胶柱色谱纯化，得到产物(700mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.43-7.40(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝5.6Hz,1H),6.16-6.14(m,1H),3.10(t,J＝1.6Hz,2H),3.00-2.96(m,2H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H)。[M+H]+＝229.1。
步骤3：4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己-1-酮
向4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己-3-烯-1-酮(0.7g,3mmol)于乙酸乙酯(25mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌20小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物(4.2g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝231.0。
步骤4：N'-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己-1-酮(0.64g,2.8mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.52g,2.8mmol)并将混合物搅拌过夜。过滤并用MeOH(2mL)洗涤滤饼，得到产物，其为白色固体(0.8g,72.7％产率)。
步骤5：((6-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温，向N'-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(0.80g,2.0mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g,2.0mmol)和Cs2CO3(0.98g,3.0mmol)，并将混合物在80℃加热20小时。添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱纯化残余物(PE:EA＝8:1)，得到产物，其为白色固体(0.5g,51.0％产率)。[M+H]+＝491.2。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)甲酮2, 2,2-三氟乙酸盐
向((6-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.2mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20mL)并将混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。[M+H]+＝391.1。
步骤7：(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(15mL)和HCOOH(5mL)的混合物在55℃加热2小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(粗制的)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在55℃加热1小时。减压蒸发溶剂并添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取并分离有机层，减压蒸发溶剂并通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(0.25g)。[M+H]+＝401.1。
步骤8：(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.25g,0.6mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(0.24g,6mmol)并将混合物搅拌18小时。然后用水淬灭(100mL)。用乙酸乙酯萃取(100mL×2)且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到产物(179mg,71.3％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δH 8.72(d,J＝4.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0Hz,4.8Hz,1H),7.75(b,2H),7.47(dd,J＝9.2Hz,4.8Hz,1H),7.42-7.39(m,2H),7.30-7.28(m,1H),6.55(dd,J＝9.2Hz,4.8Hz,1H),5.89(s,1H),5.37-5.32(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.29(b,1H),2.09-2.00(m,2H),1.78(d,J＝10.8Hz,1H),1.69-1.60(m,1H),1.38-1.26(m,4H),1.03(b,2H),0.83(b,1H),和0.74(b,1H)。[M+H]+＝403.1。
实施例D133a和D133b：(S)-((1r,4S)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)(6-环丙基 咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)(6-环丙 基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D133a和D133b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为20mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.451min时洗脱(D133a)，并且另一种对映异构体在保留时间为6.345min时洗脱(D133b)。在室温，向D133a(53.4mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，在室温搅拌10min，然后减压蒸发溶剂，得到期望产物，其为白色固体(47.9mg,82.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.64(s,1H),8.06(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.68(m,3H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.21(s,1H),5.35(d,J＝9.6Hz,1H),2.65-2.59(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.20(b,2H),1.98(d,J＝11.2Hz,1H),1.76(d,J＝10.4Hz,1H),1.62-1.53(m,1H),1.42-1.23(m,4H),1.10-1.01(m,2H),0.88-0.85(m,1H),和0.80-0.77(m,1H)。[M+H]+＝403.1。在室温，向D133b(59.3mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，在室温搅拌10min，然后减压蒸发溶剂，得到期望产物，其为白色固体(49.0mg,75.6％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δH 9.67(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.68(m,3H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.23(s,1H),5.35(d,J＝10.0Hz,1H),2.67-2.59(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.21(b,2H),1.98(d,J＝11.6Hz,1H),1.77(d,J＝10.4Hz,1H),1.62-1.53(m,1H),1.42-1.24(m,4H),1.06(d,J＝8.4Hz,2H),0.87-0.83(m,1H),和0.83-0.79(m,1H)。[M+H]+＝403.1。基于更有效的异构体D133a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D133a和D133b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D134：(4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)甲醇
步骤1：8-(苯并[b]噻吩-6-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向6-溴苯并[b]噻吩(5.3g,25mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.6g,25mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.2g,3.8mmol)和Cs2CO3(12g,38mmol)并将混合物在80℃加热2小时。然后滤除固体，减压蒸发滤液并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为油状物(3.8g,55.8％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.01(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝5.6Hz,2H),6.11(s,1H),3.93(s,4H),2.63(s,2H),2.40(s,2H),和1.84(t,J＝6.4Hz,2H)。[M+H]+＝273.0。
步骤2：8-(苯并[b]噻吩-6-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(苯并[b]噻吩-6-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(5.2g,19mmol)于乙酸乙酯(100mL)中的溶液中添加Pd/C(0.75g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌5天。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物(4.2g)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 7.88(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝5.6Hz,1.2Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),3.95(t,J＝3.2Hz,4H),2.79-2.73(m,1H),和1.89-1.68(m,8H).[M+H]+＝275.1。
步骤3：4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己-1-酮
向8-(苯并[b]噻吩-6-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(4.2g,15mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液中添加H2O(30mL)和浓HCl(10mL)。将混合物在室温搅拌0.5小时。然后添加H2O(50mL)并用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机相并浓缩，未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝231.1。
步骤4：N'-(4-(苯并[b]噻吩-6-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己-1-酮(4.0g,17mmol)于甲醇(60mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(3.2g,17mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(4.2g,60.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.20(s,1H),7.82(s,1H),7.79-7.70(m,3H),7.66(d,J＝5.6Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),2.92(t,J＝12.8Hz,2H),2.39(s,3H),2.30-2.28(m,2H),2.00-1.94(m,3H),和1.64-1.52(m,2H)。
步骤5：((6-(4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温，向N'-(4-(苯并[b]噻吩-6-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(0.86g,2.2mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中添加((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,2.2mmol)和Cs2CO3(1.1g,3.3mmol)，并将混合物在100℃加热18小时。添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝8:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(0.6g,56.6％产率)。[M+H]+＝491.2。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己基)甲酮三 氟乙酸盐
向((6-(4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,1.2mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加三氟乙酸(12mL)并将混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。[M+H]+＝391.1。
步骤7：(4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(15mL)和HCOOH(5mL)的混合物在55℃加热1.5小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己基)甲酮三氟乙酸(粗品,0.8mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在55℃加热1小时。减压蒸发溶剂并添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取并分离有机层，减压蒸发溶剂并通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(0.3g)。[M+H]+＝401.1。
步骤8：(4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.3g,0.24mmol)于甲醇(35mL)中的溶液中添加NaBH4(180mg,4.7mmol)并将混合物搅拌6小时。然后用水淬灭(100mL)，过滤并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化滤饼，得到产物(179mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.71(s,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),5.90(d,J＝3.6Hz,1H),5.34(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.73-2.64(m,1H),2.50-2.48(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.15-2.00(m,2H),1.79(d,J＝12.0Hz,1H),1.68-1.58(m,1H),1.42-1.24(m,4H),1.07-0.97(m,2H),0.86-0.83(m,1H),和0.77-0.71(m,1H)。[M+H]+＝403.1。
实施例D134a和D134b：(S)-((1r,4S)-4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己基)(6-环丙基 咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(苯并[b]噻吩-6-基)环己基)(6-环丙 基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D134a和D134b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为20mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.427min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为6.242min时洗脱。在室温，向D134a(53.4mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，在室温搅拌10min，然后减压蒸发溶剂，得到期望产物，其为白色固体(47.9mg,82％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δHδH 9.72(s,1H),8.14(s,1H),7.85(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝9.6Hz,1H),6.29(s,1H),5.41(d,J＝9.6Hz,1H),2.71-2.66(m,1H),2.51-2.48(m,1H),2.26(b,2H),2.04(d,J＝12.8Hz,1H),1.82(d,J＝10.8Hz,1H),1.68-1.60(m,1H),1.48-1.30(m,4H),1.13-1.11(m,2H),和0.95-0.85(m,2H)。[M+H]+＝403.1。在室温，向D134b(59mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，在室温搅拌10min，然后减压蒸发溶剂，得到期望产物，其为白色固体(49mg,75％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.65(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.65(d,J＝5.6Hz,1H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.22(s,1H),5.35(d,J＝9.6Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.20(b,2H),1.97(d,J＝12.4Hz,1H),1.76(d,J＝10.8Hz,1H),1.62-1.53(m,1H),1.42-1.16(m,4H),1.10-1.01(m,2H),和0.88-0.77(m,2H).[M+H]+＝403.1。基于更有效的异构体D134a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D134a和D134b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D135：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲醇
步骤1：(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲酮
向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg)于1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(萘-2-基)亚环己基)-苯磺酰肼(852mg)和Cs2CO3(1058mg)在室温，并将混合物在95℃加热过夜。将溶剂冷却至室温，浓缩至干，其通过柱色谱(PE:EA＝20:1至PE:EA＝10:1)纯化，得到产物，其为淡黄色固体(481mg,45.8％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δH 8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.52(m,6H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.24(d,J＝6.0Hz,2H),3.63-3.90(m,1H),2.32-2.36(m,1H),1.91-2.12(m,4H),1.65-1.77(m,3H),1.21-1.56(m,10H),0.92-1.04(m,2H),0.65-0.74(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝485。
步骤2：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲酮2,2,2-三氟乙 酸盐
向((5-环丙基-6-(4-(萘-1-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(481mg)于DCM(10mL)中的溶液中添加CF3COOH(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。浓缩溶剂至干，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲酮
将乙酸酐(15mL)和甲酸(10mL)的溶液在60℃搅拌1小时，此后添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲酮(526mg)于甲酸5mL中的溶液。然后将混合物在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将溶剂浓缩至干。向粗品中添加EA 50mL，用饱和碳酸氢钠(50mL×3)萃取。将有机层以干燥Na2SO4，过滤并浓缩至干，其通过柱色谱(PE:EA＝5:1至1:1)纯化，得到产物，其为黄色固体(306mg,78.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.40-7.57(m,5H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),3.37-3.43(m,3H),2.10-2.13(m,2H),1.98-2.03(m,3H),1.92-1.94(m,3H),1.64-1.73(m,2H),0.99-1.04(m,2H),0.75-0.79(m,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+＝395。
步骤4：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲酮(306mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(148mg)并将混合物搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并将残余物用甲醇2mL打浆，得到产物，其为白色固体(206mg,66.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.74(s,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.53(d,J＝10.0Hz,1H),3.30-3.35(m,1H),2.62-2.65(m,1H),2.45-2.48(m,1H),2.20-2.23(m,1H),1.94-1.97(m,2H),1.65-1.75(m,1H),1.35-1.57(m,4H),1.00-1.31(m,2H),和0.73-0.76(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝397。
实施例D135a和D135b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4- (萘-1-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(萘-1- 基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex:IPA＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D135a和D135b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex:IPA＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.821min时洗脱(D135a)，将其溶于DCM(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.65(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.76(m,2H),7.35-7.57(m,4H),6.86(d,J＝9.6Hz,1H),6.21(s,1H),5.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.31-3.37(m,1H),2.21-2.33(m,2H),1.83-2.07(m,2H),1.38-1.69(m,4H),1.23-1.31(m,2H),1.05-1.10(m,2H),0.82-0.87(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝397；另一种对映异构体在保留时间为8.221min时洗脱(D135b)，1H NMR(DMSO-d6)δH9.66(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.76(m,2H),7.34-7.57(m,4H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.31-3.37(m,1H),2.21-2.33(m,2H),1.83-2.07(m,2H),1.38-1.69(m,4H),1.23-1.31(m,2H),1.05-1.10(m,2H),0.82-0.87(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝397。基于更有效的异构体D135a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D135a和D135b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D136：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲醇
步骤1：((5-环丙基-6-(4-(萘-2-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg)于1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(萘-2-基)亚环己基)-苯磺酰肼(852mg)和Cs2CO3(1058mg)，并将混合物在95℃加热过夜。将溶剂冷却至室温，浓缩至干。通过柱色谱(PE:EA＝20:1至5:1)纯化粗品，得到产物，其为淡黄色油状物(475mg,45.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.83-7.87(m,3H),7.73(s,1H),7.42-7.49(m,5H),7.31(d,J＝6.0Hz,1H),4.24(d,J＝6.0Hz,2H),3.63-3.90(m,1H),2.68-2.74(m,1H),2.32-2.35(m,1H),1.97-2.00(m,4H),1.51-1.77(m,4H),1.41(s,9H),0.94-0.99(m,2H),0.67-0.71(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝485。
步骤2：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲酮
向((5-环丙基-6-(4-(萘-2-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(475mg)于DCM(10mL)中的溶液中添加CF3COOH(10mL)并将混合物在室温搅拌2小时。浓缩溶剂至干，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲酮
将乙酸酐(15mL)和甲酸(10mL)的溶液在60℃搅拌1小时，此后添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲酮(530mg)于甲酸5mL中的溶液。然后将混合物在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将溶剂浓缩至干。向粗品中添加EA 50mL，用饱和碳酸氢钠(50mL×3)萃取。将有机层以干燥Na2SO4，过滤并浓缩至干。并且通过柱色谱(PE:EA＝5:1至1:1)纯化粗品，得到产物，其为黄色固体(328mg,84.73％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.82-7.86(m,3H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.41-7.48(m,4H),6.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.37-3.40(m,1H),2.70-2.72(m,1H),2.31-2.10(m,2H),1.97-1.99(m,2H),1.89-1.93(m,1H),1.64-1.72(m,4H),0.99-1.05(m,2H),0.75-0.79(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝395。
步骤4：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲酮(328mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(157mg)并将混合物搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并将残余物用甲醇2mL打浆，得到产物，其为白色固体(222mg,55.92％)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.67(s,1H),7.78-7.84(m,3H),7.68(s,1H),7.40-7.48(m,4H),7.33(s,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),5.83(d,J＝3.6Hz,1H),5.29(dd,J＝9.2Hz,1H),2.61-2.67(m,1H),2.45-2.48(m,1H),2.25-2.28(m,1H),1.97-2.01(m,2H),1.61-1.78(m,2H),1.21-1.39(m,4H),0.94-1.00(m,2H),0.66-0.79(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝397。
实施例D136a和D136b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4- (萘-2-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(萘-2- 基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D136a和D136b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.753min时洗脱(D136a)，将其溶于DCM(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.66(s,1H),8.31(s,1H),7.80-7.85(m,3H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.38-7.47(m,3H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.24(s,1H),5.35(d,J＝9.6Hz,1H),2.63-2.69(m,1H),2.41-2.43(m,1H),2.20-2.28(m,2H),2.00-2.03(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.57-1.66(m,1H),1.32-1.46(m,3H),1.23-1.29(m,1H),1.02-1.11(m,2H),0.77-0.89(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝397；另一种对映异构体在保留时间为4.539min时洗脱(D136b)，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.65(s,1H),8.06(s,1H),7.80-7.85(m,3H),7.67-7.72(m,3H),7.38-7.47(m,3H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),6.21(s,1H),5.35(d,J＝9.6Hz,1H),2.60-2.66(m,1H),2.41-2.43(m,1H),2.19-2.25(m,2H),1.99-2.03(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.57-1.66(m,1H),1.32-1.43(m,3H),1.23-1.29(m,1H),1.05-1.07(m,2H),0.79-0.86(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝397。基于更有效的异构体D136a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D136a和D136b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D137：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟萘-1-基)环己基)甲 醇
步骤1：8-(3-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-4-氟萘(2.25g,10mmoL)于1,4-二噁烷/H2O(80mL/20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.66g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(731mg,1.0mmol)和Cs2CO3(4.88g,1.5mmol)并将混合物在70℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为油状物(2.1g,74％产率)。[M+H]+＝285。
步骤2：8-(4-氟萘-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(4-氟萘-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(2.0g,7.0mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg,10％)并将混合物在室温在H2(0.1Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物(1.9g,油状物)。[M+H]+＝287。
步骤3：4-(4-氟萘-1-基)环己-1-酮
在室温，向8-(4-氟萘-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.9g,6.6mmol)于1,4-二噁烷/H2O(20mL/15mL)中的溶液中添加浓HCl(5.0mL)并将混合物搅拌过夜。将混合物用EA(100mL)和H2O(100mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，然后真空蒸发有机层，得到粗产物(1.4g),其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝243。
步骤4：N'-(4-(4-氟萘-1-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(3-氯苯基)环己-1-酮(1.21g,5.0mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(930mg,5.0mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(1.9g,92％产率)。[M+H]+＝411。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(4-氟萘-1-基)环己烷-1-羰基)-吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(552mg,2.0mmol)于1,4-二噁烷(0.1L)中的溶液中添加N'-(4-(3-氯苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(0.82g,2.0mmol)和Cs2CO3(975mg,3.0mmol)，并将混合物在100℃加热6小时。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(810mg,80％产率)。[M+H]+＝503。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟萘-1-基)环己基)甲酮盐酸盐
将((5-环丙基-6-(4-(4-氟萘-1-基)环己烷-1-羰基)-吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.6mmol)悬浮于HCl(气体)/EA(20mL,4.0M于EA中)，将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体(670mg)。[M+H]+＝403。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟萘-1-基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氟萘-1-基)环己基)甲酮盐酸盐(粗品670mg,1.52mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到产物，其为固体(460mg,70％产率)。[M+H]+＝413。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟萘-1-基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氟萘-1-基)环己基)甲酮(413mg,1.0mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH4(76mg,2.0mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(310mg,74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.65(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.04-8.07(m,1H),7.63-7.67(m,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.35(m,3H),6.50(d,J＝9.6Hz,1H),5.84(d,J＝3.6Hz,1H),5.33(dd,J＝9.6Hz,J＝4.0Hz,1H),2.62-2.67(m,1H),2.28-2.33(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.46-1.64(m,2H),1.19-1.26(m,4H),0.85-0.97(m,2H),0.77-0.79(m,1H),0.67-0.69(m,1H)。[M+H]+＝415。
实施例D137a和D137b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4- 氟萘-1-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-氟 萘-1-基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上,Eluting reagent:Hex:IPA＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D137a和D137b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.969min时洗脱(D137a)，并且另一种对映异构体在保留时间为6.005min时洗脱(D137b)。在室温，向D137a(80mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(70mg,80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.68(d,J＝7.6Hz,1H),8.19(s,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.67(m,3H),7.23-7.34(m,2H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),6.23(s,1H),5.39(d,J＝9.6Hz,1H),3.27-3.30(m,1H),2.20-2.33(m,2H),2.05-2.05(m,1H),1.81-1.84(m,1H),1.42-1.58(m,4H),1.27-1.30(m,1H),1.04-1.09(m,2H),和0.83-0.87(m,2H)[M+H]+＝415。在室温，向D137b(80mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(72mg,80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.69(s,1H),8.19(s,J＝8.0Hz,1H),8.06-8.10(m,2H),7.60-7.74(m,3H),7.23-7.34(m,2H),6.88(d,J＝9.6Hz,1H),6.23(s,1H),5.39(d,J＝9.6Hz,1H),3.74-3.81(m,1H),2.20-2.33(m,2H),2.01-2.05(m,1H),1.81-1.84(m,1H),1.42-1.58(m,4H),1.27-1.30(m,1H),1.04-1.09(m,2H),和0.83-0.87(m,2H)[M+H]+＝415。基于更有效的异构体D137a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D137a和D137b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D138：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-羟基萘-1-基)环己基) 甲醇
步骤1：8-(4-甲氧基萘-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-4-甲氧基萘(4.72g,20mmoL)于1,4-二噁烷/H2O(80mL/20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.32g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(1462mg,2.0mmol)和Cs2CO3(9.75g,30mmol)并将混合物在70℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为油状物(4.1g,69％产率)。[M+H]+＝297。
步骤2：8-(4-甲氧基萘-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(4-甲氧基萘-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(2.96g,10mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg,10％)并将混合物在室温在H2(0.1Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物(2.5g,油状物)。[M+H]+＝299。
步骤3：4-(4-甲氧基萘-1-基)环己-1-酮
在室温，向8-(4-甲氧基萘-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.5g,8.4mmol)于1,4-二噁烷/H2O(20mL/15mL)中的溶液中添加浓HCl(5.0mL)并将混合物搅拌过夜。将混合物用EA(100mL)和H2O(100mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，然后真空蒸发有机层，得到粗产物(1.9g),其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝255。
步骤4：N'-(4-(4-甲氧基萘-1-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(4-甲氧基萘-1-基)环己-1-酮(1.9g,7.4mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.53mg,58.1mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(1.9g,61％产率)。[M+H]+＝423。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(4-甲氧基萘-1-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(552mg,2.0mmol)于1,4-二噁烷(0.1L)中的溶液中添加N'-(4-(4-甲氧基萘-1-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(0.845g,2.0mmol)和Cs2CO3(780mg,2.4mmol)，并将混合物在100℃加热6小时。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(750mg,73％产率)。[M+H]+＝515。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)环己基)甲酮盐酸 盐
将((5-环丙基-6-(4-(4-甲氧基萘-1-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.35mmol)悬浮于HCl(气体)/EA(10mL,4.0M于EA中)，将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体(610mg)。[M+H]+＝415。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)环己基)甲酮盐酸盐(粗品610mg,1.3mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到产物，其为固体(350mg,61％产率)。[M+H]+＝425。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-羟基萘-1-基)环己基)甲酮
在0℃，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)环己基)甲酮(130mg,0.28mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼烷(700mg,2.8mmol)且持续0.2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物得到产物，其为固体(115mg,91％)。[M+H]+＝411。
步骤9：4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)萘-1-醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-羟基萘-1-基)环己基)甲酮(115mg,0.28mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(21.4mg,0.56mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(110mg,90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.85(s,1H),8.65(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.51(m,3H),7.32(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(d,J＝9.6Hz,1H),5.82(d,J＝3.6Hz,1H),5.33(dd,J＝9.6Hz,J＝3.6Hz,1H),3.14-3.21(m,1H),2.25-2.29(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.46-1.64(m,2H),1.21-1.26(m,4H),0.95-0.99(m,2H),0.77-0.79(m,1H),0.67-0.69(m,1H)。[M+H]+＝413。
实施例D139：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)环己 基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-甲氧基萘-1-基)环己基)甲酮(120mg,0.28mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(21.4mg,0.56mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(110mg,90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH8.65(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.57(m,2H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.26-7.32(m,3H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.2Hz,1H),5.84(d,J＝4.0Hz,1H),5.33(dd,J＝9.6Hz,4.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.17-3.21(m,1H),2.27-2.29(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.46-1.64(m,2H),1.19-1.26(m,4H),0.95-0.99(m,2H),0.77-0.79(m,1H),和0.67-0.69(m,1H)。[M+H]+＝427。
实施例D139a和D139b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4- 甲氧基萘-1-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4- 甲氧基萘-1-基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，洗脱试剂:Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D139a和D139b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALART IC上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.755min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为3.848min时洗脱。在室温，向D139a(40mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(38mg,88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.65(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(m,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.46-7.58(m,2H),7.25(d,J＝9.6Hz,1H),6.86-6.90(m,2H),6.23(s,1H),5.39(d,J＝9.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.22-3.25(m,1H),2.20-2.33(m,2H),1.99-2.05(m,1H),1.81-1.84(m,1H),1.42-1.58(m,4H),1.27-1.30(m,1H),1.04-1.09(m,2H),和0.83-0.87(m,2H)[M+H]+＝427。在室温，向D139b(40mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(36mg,85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.68(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.46-7.58(m,2H),7.25(d,J＝9.6Hz,1H),6.86-6.90(m,2H),6.23(s,1H),5.39(d,J＝9.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.22-3.25(m,1H),2.20-2.33(m,2H),1.99-2.05(m,1H),1.81-1.84(m,1H),1.42-1.58(m,4H),1.27-1.30(m,1H),1.04-1.09(m,2H),和0.83-0.87(m,2H)[M+H]+＝427。基于更有效的异构体D139a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D139a和D139b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D140：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-4-基)环己基)甲醇
步骤1：4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
向4-溴喹啉(4.70g,22.67mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.00g,22.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.47g,3.40mmol)和Cs2CO3(11.00g,34.0mmol)并将混合物在95℃加热过夜。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到产物，其为透明油状物(4.41g,73％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.83(d,J＝4.4Hz,1H),8.01-8.05(m,2H),7.74-7.78(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,1H),5.70-5.72(m,1H),3.99(s,4H),2.51-2.56(m,2H),2.45-2.46(m,2H),和1.91(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2：4-(喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮
在室温，向4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(4.41g,16.52mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用EA(100ml×3)萃取，合并有机层并用饱和Na2CO3水溶液洗涤，然后蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝224。
步骤3：4-(喹啉-4-基)环己-1-酮
向4-(喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮(4.66g)于乙酸乙酯(40mL)和甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.5g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌36小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，其通过硅胶色谱(PE:EA＝10:1-1:1)纯化，得到产物(0.72g,15％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.84(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝4.4Hz,1H),3.96-4.04(m,1H),2.75-2.82(m,2H),2.33-2.37(m,2H),2.16-2.19(m,2H),和1.95-2.05(m,2H)。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(喹啉-4-基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(喹啉-4-基)环己-1-酮(0.72g 3.2mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.60g,3.2mmol)，并将混合物搅拌2-3小时。减压蒸发溶剂并将残余物用5mL甲醇打浆，过滤并用2mL甲醇洗涤，得到产物(0.86g,68％产率)，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δH 10.24(s,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.78(m,3H),7.62-7.67(m,1H),7.37-7.43(m,3H),3.70-3.76(m,1H),2.96-3.00(m,1H),2.43-2.48(m,1H),2.40(s,3H),2.32-2.35(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.02-2.05(m,2H),和1.52-1.73(m,2H)。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(喹啉-4-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.17mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(喹啉-4-基)亚环己基)苯磺酰肼(855mg,2.17mmol)和Cs2CO3(1058mg,3.26mmol)，并将混合物在95℃加热过夜。将溶剂冷却至室温，浓缩至干。通过柱色谱(PE:EA＝10:1-1:1)纯化粗品，得到化合物产物，其为淡黄色固体(581mg,55％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.84(d,J＝4.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(t,J＝8.4Hz,1H),7.63(t,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.48(m,3H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(d,J＝6.4Hz,2H),3.65-3.70(m,1H),3.43-3.55(m,1H),2.32-2.38(m,1H),1.91-2.05(m,4H),1.72-1.78(m,4H),1.21-1.43(m,10H),0.95-1.00(m,2H),和0.68-0.72(m,2H)。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(喹啉-4-基)环己基)甲酮2,2,2-三氟 乙酸盐
向((5-环丙基-6-(4-(喹啉-4-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(581mg 1.20mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加CF3COOH(15mL)并将混合物在室温搅拌过夜。浓缩溶剂，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-4-基)环己基)甲酮
将乙酸酐(15mL)和甲酸(10mL)的溶液在60℃搅拌1小时，此后添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲酮(611mg,1.20mmol)于甲酸5mL的溶液。然后将混合物在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将溶剂浓缩至干。向粗品中添加EA 50mL，用饱和碳酸氢钠(50mL×3)萃取。将有机层以干燥Na2SO4，过滤并浓缩至干。并且通过柱色谱(PE:EA＝5:1-1:1)纯化粗品，得到产物，其为黄色固体(331mg,71％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.83(d,J＝4.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.65(m,2H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝4.4Hz,1H),6.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.39-3.49(m,2H),2.10-2.13(m,2H),1.98-2.04(m,2H),1.82-1.94(m,3H),1.68-1.74(m,2H),0.96-1.04(m,2H),和0.77-0.79(m,2H)。
步骤6：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-4-基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-4-基)环己基)甲酮(331mg,0.84mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(160mg,4.12mmol)并将混合物搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物，得到白色固体(201mg,67％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.78(d,J＝4.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.33(s,1H),6.50(d,J＝9.6Hz,1H),5.86(d,J＝4.0Hz,1H),5.30-5.35(m,1H),3.39-3.41(m,1H),3.16(d,J＝4.8Hz,1H),2.29-2.32(m,2H),2.00-2.04(m,2H),1.62-1.82(m,2H),1.36-1.55(m,3H),1.21-1.24(m,1H),0.94-1.04(m,2H),和0.69-0.80(m,2H)。
实施例D140a和D140b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(喹 啉-4-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(喹啉-4- 基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex:EtOH＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋D140a和D140b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC上，以Hex(0.1％):EtOH＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为4.245min时洗脱(D140a)，将其溶于DCM(10mL)，并在室温添加盐酸的EA溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇，直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.71(s,1H),9.17(d,J＝5.6Hz,1H),8.55(d,J＝8.8Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.09-8.13(m,2H),7.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,1H),6.33(s,1H),5.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.55-3.74(m,2H),2.25-2.34(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.02-2.12(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.69-1.78(m,1H),1.48-1.64(m,3H),1.30-1.38(m,1H),1.07-1.14(m,2H),和0.81-0.92(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为5.933min时洗脱(D140b)，1HNMR(DMSO-d6)δH 9.70(s,1H),9.15(d,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.12(m,2H),7.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,1H),6.33(s,1H),5.41(d,J＝9.6Hz,1H),3.57-3.74(m,2H),2.25-2.33(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.03-2.10(m,1H),1.82-1.88(m,1H),1.67-1.78(m,1H),1.50-1.62(m,3H),1.30-1.37(m,1H),1.06-1.14(m,2H),和0.81-0.92(m,2H)。基于更有效的异构体D140a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D140a和D140b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D141：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-5-基)环己基)甲醇
步骤1：5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
在N2下，将5-溴喹啉(8.0g,38.5mmoL)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10g,37.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.0g,5.5mmol)和Cs2CO3(18g,55.2mmol)于二噁烷/H2O(80mL/20mL)中的混合物加热至90℃且持续3小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物(16g)，其为油状物。[M+H]+＝268。
步骤2：4-(喹啉-5-基)环己-3-烯-1-酮
将5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(16g,60mmol)于TFA/DCM(100mL/100mL)中的溶液在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，将有机层用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到产物(3.5g)。
步骤3：4-(喹啉-5-基)环己-1-酮
将4-(喹啉-5-基)环己-3-烯-1-酮(3.5g,15.7mmol)和Pd/C(500mg)于MeOH(150mL)中的混合物在室温在H2(1atm)下搅拌过夜。然后过滤除去Pd/C并蒸发滤液，然后通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(1.75g)。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(喹啉-5-基)亚环己基)苯磺酰肼
将4-(喹啉-5-基)环己-1-酮(1.75g,7.77mmol)和4-甲基苯磺酰肼(1.4g,7.52mmol)于MeOH(50mL)中的溶液在室温搅拌1小时，TLC显示起始物质小时，然后过滤，得到产物(2.3g)。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(喹啉-5-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯
将((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,2.17mmol)、4-甲基-N'-(4-(喹啉-5-基)亚环己基)苯磺酰肼(1.0g,2.54mmol)和Cs2CO3(2.0g,6.13mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在90℃加热过夜。冷却至室温后，添加EA(30mL)，过滤，并减压蒸发滤液，得到粗产物，其通过柱色谱纯化，得到产物(520mg)。[M+H]+＝486.2。
步骤6：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-5-基)环己基)甲酮
将((5-环丙基-6-(4-(喹啉-5-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(520mg,1.07mmol)于HCl/EA(4M)中的混合物在室温搅拌30min，TLC显示起始物质消失，真空浓缩，得到粗产物，将其溶于HCOOH/Ac2O的溶液(15mL/40mL)。将混合物在60℃搅拌过夜。然后真空浓缩溶剂，添加饱和NaHCO3水溶液，用EA萃取，用盐水洗涤EA层，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到产物(350mg)。[M+H]+＝396.2。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-5-基)环己基)甲醇
将(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-5-基)环己基)甲酮(350mg,0.88mmol)和NaBH4(100mg,2.63mmol)于MeOH(30mL)的溶液在室温搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用盐水洗涤EA层，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到210mg。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.87-8.89(d,J＝3.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.59-8.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.56(dd,J1＝4.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.46-7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.50-6.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.84-5.85(d,J＝3.6Hz,1H),5.31-5.36(dd,J1＝3.6Hz,J2＝9.6Hz,1H),2.23-2.36(m,1H),1.95-2.11(m,2H),1.60-1.82(m,2H),1.40-1.56(m,2H),0.92-1.05(m,2H),0.66-0.88(m,3H)。[M+H]+＝398.2。
实施例D141a和D141b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(喹 啉-5-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(喹啉-5- 基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D141a和D141b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为2.927min时洗脱(D141a)，将其溶于THF(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且在室温搅拌1h，蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.72(s,1H),9.21(d,J＝4.8Hz,2H),8.10-8.20(m,2H),7.92-8.01(m,2H),7.67-7.78(m,2H),6.90(d,J＝9.6Hz,1H),5.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.41-3.50(m,1H),2.13-2.35(m,2H),2.00-2.05(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.43-1.73(m,4H),1.27-1.36(m,1H),1.04-1.11(m,2H),和0.80-0.94(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+398.2；另一种对映异构体在保留时间为5.722min时洗脱(D141b)，将其溶于THF(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH9.71(s,1H),9.20(d,J＝4.8Hz,2H),8.13-8.15(m,2H),7.91-8.00(m,2H),7.68-7.78(m,2H),6.90(d,J＝9.6Hz,1H),5.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.42-3.51(m,1H),2.13-2.35(m,2H),2.00-2.05(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.43-1.73(m,4H),1.27-1.36(m,1H),1.04-1.11(m,2H),和0.80-0.94(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+398.2。基于更有效的异构体D141a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D141a和D141b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
使用与实施例D139相同的操作合成实施例D142和D143。
实施例D142：3-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯 酚
1H NMR(DMSO-d6)δH 9.47(s,1H),9.20(s,1H),7.93(s,1H),7.64-7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.01-7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.76-6.79(d,J＝9.6Hz,1H),6.53-6.60(m,3H),6.09(s,1H),5.29-5.31(d,J＝9.6Hz,1H),2.32-2.41(m,2H),2.07-2.23(m,2H),1.82-1.93(m,1H),1.61-1.74(m,1H),1.23-1.51(m,5H),0.99-1.10(m,2H),和0.71-0.88(m,2H)。
实施例D142a和D142b：3-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基) (羟基)甲基)环己基)苯酚和3-((1R,4r)-4-((R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟 基)甲基)环己基)苯酚
实施例D143：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-甲氧基苯基)环己基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.63(s,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.69-6.77(m,3H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.0(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(dd,J1＝9.6Hz,J2＝4.0Hz,1H),3.70(s,3H),2.37-2.47(m,2H),2.14-2.27(m,1H),1.97-2.06(m,1H),1.84-1.92(m,1H),1.62-1.69(m,1H),1.44-1.57(m,1H),1.20-1.33(m,4H),0.89-1.00(m,2H),和0.63-0.79(m,2H)。
实施例D143a和D143b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(3- 甲氧基苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(3-甲 氧基苯基)环己基)甲醇
实施例D144：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,5-二氟苯基)环己基)甲 醇
步骤1：8-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-3,5-二氟苯(5g,26mmoL)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.2g,26mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.9g,2.6mmol)和Cs2CO3(12.7g,39mmol)并将混合物在90℃加热过夜。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(7g,74％产率)。[M+H]+＝253.1。
步骤2：3',5'-二氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(7g,28mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(40mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后真空蒸发有机层，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+＝209.1。
步骤3：4-(3,5-二氟苯基)环己-1-酮
向3',5'-二氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(28mmol)于EA(150mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌16小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到产物(3.4g,油状物)。[M+H]+＝211.1。
步骤4：N'-(4-(3,5-二氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(3,5-二氟苯基)环己-1-酮(2.1g,10mmol)于甲醇(30mL)和DCM(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.86g,10mmol)并将混合物搅拌过夜。过滤固体，得到产物，其为白色固体(993mg,26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.06-6.94(m,3H),3.00-2.78(m,2H),2.39(s,3H),2.30-2.17(m,2H),2.02-1.86(m,3H),1.64-1.39(m,2H)。[M+H]+＝379.1。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(3,5-二氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(725mg,2.6mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加N'-(4-(3,5-二氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(993mg,2.6mmol)和Cs2CO3(1.28g,3.9mmol)，并将混合物在95℃加热过夜。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(0.85g,69％产率)。[M+H]+＝471.2。
步骤6：(3-环丙基-6-((亚甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)(4-(3,5-二氟苯基)环己基)甲 酮三氟乙酸盐
向((5-环丙基-6-(4-(3,5-二氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.85g,1.8mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为油状物。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,5-二氟苯基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(3-环丙基-6-((亚甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)(4-(3,5-二氟苯基)环己基)甲酮三氟乙酸盐(粗品,1.8mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物得到粗产物，其为固体(510mg,75％产率)。[M+H]+＝381.1。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,5-二氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3,5-二氟苯基)环己基)甲酮(510mg,1.34mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(255mg,6.7mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(230mg,45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(s,1H),6.98-6.89(m,3H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.82(d,J＝4.0Hz,1H),5.25(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),2.41(d,J＝11.6Hz,1H),2.28-2.16(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.88(d,J＝12.8Hz,1H),1.71-1.63(m,1H),1.58-1.44(m,1H),1.35-1.10(m,5H),1.02-0.89(m,2H),0.81-0.73(m,1H),0.71-0.60(m,1H)。[M+H]+＝383.2。
实施例D144a和D144b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(3, 5-二氟苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(3,5- 二氟苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL IC上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D144a和D144b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在IC-H上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝85:15作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.467min时洗脱(D144a)，并且另一种对映异构体在保留时间为7.003min时洗脱(D144b)。在室温，向D144a(102.5mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(99mg,88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.30(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),7.19-7.09(m,1H),7.06-6.93(m,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.23(s,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.76(t,J＝10.0Hz,1H),2.41(d,J＝11.6Hz,1H),2.26-2.11(m,2H),1.87(d,J＝12.4Hz,1H),1.71-1.61(m,1H),1.59-1.45(m,1H),1.44-1.16(m,4H),1.15-0.97(m,2H),0.93-0.73(m,2H)。[M+H]+＝383.2。在室温，向D144b(95.6mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(89mg,85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.30(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),7.19-7.07(m,1H),7.06-6.95(m,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.25(s,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.86-2.70(m,1H),2.41(d,J＝12.4Hz,1H),2.28-2.14(m,2H),1.86(d,J＝12.0Hz,1H),1.74-1.61(m,1H),1.59-1.44(m,1H),1.42-1.14(m,4H),1.12-0.98(m,2H),0.93-0.68(m,2H)。[M+H]+＝383.2。基于更有效的异构体D144a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D144a和D144b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D145：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3,4-三氟苯基)环己基) 甲醇
步骤1：8-(2,3,4-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1,2,3-三氟-4-碘苯(3.3g,18.8mmoL)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5g,18.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.3g,1.88mmol)和Cs2CO3(9.2g,28.2mmol)并将混合物在70℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为油状物(4.5g,88.6％产率)。
步骤2：8-(2,3,4-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(2,3,4-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(4.5g,16.7mmol)于EtOAc(40mL)中的溶液中添加Pd/C(1g)。将混合物在H2(4atm)下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液，得到目标化合物(4.6g,100％)，其为白色固体。
步骤3：4-(2,3,4-三氟苯基)环己-1-酮
向8-(2,3,4-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(4.6g,16.9mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。添加后，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到残余物，用EtOAc(100mL)处理，用K2CO3水溶液、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝20:1～5:1)纯化，得到目标化合物(1.9g,49.3％)，其为白色固体。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(2,3,4-三氟苯基)亚环己基)苯磺酰肼
在室温，向4-(2,3,4-三氟苯基)环己-1-酮(1.9g,8.33mmol)于CH2Cl2/甲醇(30mL/10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.55g,8.33mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(2.8g,84.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.10(m,2H),3.15-3.05(m,1H),2.92(d,J＝14.4Hz,1H),2.39(s,3H),2.31-2.22(m,2H),2.05-1.81(m,3H),1.68-1.46(m,2H)ppm。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(2,3,4-三氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.45mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加4-甲基-N'-(4-(2,3,4-三氟苯基)亚环己基)苯磺酰肼(574mg,1.45mmol)和Cs2CO3(709mg,2.18mmol)，并将混合物在90℃加热过夜。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗目标化合物，其为浅黄色油状物(800mg,100％产率)。[M+H]+＝489。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(2,3,4-三氟苯基)环己基)甲酮三氟 乙酸盐
向((5-环丙基-6-(4-(2,3,4-三氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,1.45mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到粗产物，其为黄色油状物。[M+H]+＝389。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3,4-三氟苯基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲酮三氟乙酸盐(粗品,1.45mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃加热过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1～2:1)纯化残余物得到粗产物，其为固体(178mg，30.8％产率，历经3步)。[M+H]+＝399。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3,4-三氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,3,4-三氟苯基)环己基)甲酮(178g,0.45mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(50mg,1.2mmol)并将混合物搅拌20min。然后将反应混合物用丙酮淬灭并浓缩且通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝4:1～100％EtOAc)纯化，得到产物，其为白色固体(148mg,82.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.27-7.09(m,2H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.81(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.79(m,1H),2.43(m,1H),2.24-2.21(m,1H),2.02(s,1H),1.88-1.84(m,1H),1.65-1.62(m,2H),1.33-1.12(m,4H),1.03-0.89(m,2H),0.83-0.81(m,1H),0.80-0.62(m,2H)。[M+H]+＝401。
实施例D145a和D145b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(2, 3,4-三氟苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(2, 3,4-三氟苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D145a和D145b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL Cellulose-SB上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.152min时洗脱(D145a)，并且另一种对映异构体在保留时间为5.617min时洗脱(D145b)。在室温，向D145a(64.2mg)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(58mg,82.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.31-7.05(m,2H),6.83(d,J＝9.6Hz,1H),6.21(s,1H),5.31(d,J＝9.6Hz,1H),2.81-2.76(m,1H),2.43-2.39(m,1H),2.18(m,2H),1.88(d,J＝12.4Hz,1H),1.66(m,1H),1.62-1.47(m,1H),1.45-1.21(m,4H),1.13-0.99(m,2H),0.87-0.76(m,2H)。[M+H]+＝401。在室温，向D145b(65.9mg)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(57mg,79.2％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.33-7.05(m,2H),6.83(d,J＝9.6Hz,1H),6.20(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.79(m,1H),2.41(d,J＝12.8Hz,1H),2.18(m,2H),1.90(d,J＝12.8Hz,1H),1.66(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.43-1.20(m,4H),1.10-0.99(m,2H),0.90-0.74(m,2H)。[M+H]+＝401。基于更有效的异构体D145a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D145a和D145b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D146：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)环己 基)甲醇
步骤1：8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(4.1g,20mmoL)于1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.32g,20mmol)、Pd(dppf)Cl2(731mg,1mmol)和Cs2CO3(9.7g,30mmol)并将混合物在90℃加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(75mL×2)，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发滤液。通过柱色谱纯化残余物(PE:EA＝50:1)，得到产物，其为油状物(4g,75.7％产率)。
步骤2：8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(4g,15.15mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中添加Pd/C(0.4g)。将反应混合物在室温在H2(气球)下搅拌过夜。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到产物，其为油状物(4g,粗制的)。
步骤3：4-(2-氟-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
在室温，向8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(4g,粗制的)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，然后真空蒸发有机层。通过柱色谱纯化残余物(PE:EA＝20:1)，得到产物(1.68g,50％产率，历经2步)。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.26(t,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.70(m,2H),3.73(s,3H),3.31-3.21(m,1H),2.66-2.54(m,2H),2.30-2.21(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.93-1.78(m,2H)。
步骤4：N'-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(2-氟-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(1.68g,7.56mmol)于二氯甲烷:甲醇(10:30mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.4g,7.56mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩至干并向残余物中添加PE:EA(30mL:5mL)。形成悬浮液并过滤。收集固体并干燥，得到产物，其为白色固体(2.1g,71.4％产率)。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,2.17mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加N'-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(0.85g,2.17mmol)和Cs2CO3(1.06g,3.25mmol)，并将混合物在90℃加热16小时。真空蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为油状物(1.3g,粗制的)。[M+H]+＝483。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)环己基)甲酮三 氟乙酸盐
向((5-环丙基-6-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,粗制的)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)并将混合物在室温搅拌3小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。[M+H]+＝383。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)环己基)甲 酮
将Ac2O(9mL)和HCOOH(3mL)的混合物在50℃加热1小时，然后添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)环己基)甲酮三氟乙酸盐(粗品,0.8mmol)。将混合物在70℃加热2小时。减压蒸发溶剂并用饱和NaHCO3水溶液处理，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物，得到产物，其为固体(330mg,38.8％产率，历经3步)。[M+H]+＝393。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)环己基)甲酮(0.33g,0.842mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(160mg,4.2mmol)并将混合物搅拌2h.。将混合物用丙酮(20mL)淬灭并减压蒸发溶剂。通过柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到产物，其为固体(205mg,61.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.64(d,J＝10.8Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.76-6.64(m,2H),6.48(dd,J＝4.0,9.6Hz,1H),5.84-5.78(m,1H),5.26(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),3.71(s,3H),2.75-2.64(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.26-2.14(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.66-1.45(m,2H),1.37-1.10(m,4H),1.02-0.90(m,2H),0.80-0.72(m,1H),0.70-0.61(m,1H)。[M+H]+＝395。
实施例D146a和D146b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(2- 氟-4-甲氧基苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4- (2-氟-4-甲氧基苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D146a和D146b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.608min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为3.139min时洗脱。在室温，向D146a(90mg)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的二噁烷溶液(0.5mL,4.0M)并搅拌0.5小时。然后减压蒸发溶剂并用蒸馏水(10mL)处理残余物。将所得混合物冻干，得到期望产物，其为白色固体(86mg,87.7％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δH 9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),6.21(s,1H),5.32(d,J＝9.2Hz,1H),3.72(s,3H),2.76-2.64(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.25-2.13(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.58-1.45(m,1H),1.40-1.15(m,4H),1.10-0.99(m,2H),0.90-0.74(m,2H)。[M+H]+＝395。在室温，向D146b(97mg)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的二噁烷溶液(0.5mL,4.0M)，并搅拌0.5小时。然后减压蒸发溶剂并用蒸馏水(10mL)处理残余物。将所得混合物冻干，得到期望产物，其为白色固体(93mg,87.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.56(s,1H),8.01(s,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),6.81(d,J＝9.6Hz,1H),6.76-6.65(m,2H),6.15(s,1H),5.32(d,J＝9.2Hz,1H),3.71(s,3H),2.76-2.64(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.25-2.10(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.56-1.44(m,1H),1.40-1.15(m,4H),1.09-0.98(m,2H),0.89-0.73(m,2H)。[M+H]+＝395。基于更有效的异构体D146a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D146a和D146b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D147：(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)甲醇
步骤1：8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-2-氯-4-甲氧基苯(6.6g,30mmoL)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加with 4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8g,30mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2.2g,3mmol)和Cs2CO3(14.7g,45mmol)并将混合物在90℃加热过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中添加水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL)。将有机层干燥，浓缩并通过柱色谱(PE:EA＝80:1)纯化，得到产物，其为白色固体(6.2g,74％产率)。1H NMR(CDCl3)δH 7.12(d,J＝12.0Hz,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.56-5.54(m,1H),4.04-4.01(m,4H),3.79(s,3H),2.55-2.51(m,2H),2.45-2.42(m,2H),1.89(t,J＝6.4Hz,2H)。[M+H]+＝281.1。
步骤2：8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(3g,11mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加PtO2(600mg,20％)并将混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。过滤溶液并减压蒸发滤液，得到粗产物，其直接用于下一步骤(2.6g,粗制的)。
步骤3：4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
向8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.6g,粗制的)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，然后真空蒸发有机层，得到粗产物，其通过柱色谱(PE:EA＝40:1)纯化，得到产物，其为白色固体(760mg,30％产率，历经2步)。1H NMR(CDCl3)δH 7.14(d,J＝12Hz,1H),6.94(d,J＝4.0Hz,1H),6.80(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.49-3.41(m,1H),2.60-2.47(m,4H),2.24-2.19(m,2H),1.89-1.79(m,2H)。[M+H]+＝239.1。
步骤4：N'-(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
向4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(750mg,3.2mmol)于甲醇(10mL)和氯甲烷(chloromethane)(3mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(586mg,3.2mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩后，将残余物再溶于PE/EA溶剂(v/v＝10:1,20mL)，然后过滤，得到产物，其为白色固体(1.2g,92％产率)。
步骤5：((6-(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(860mg,3.1mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加N'-(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.2g,3.1mmol)和Cs2CO3(1.5g,4.7mmol)，并将混合物在90℃加热过夜。真空蒸发溶剂并添加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其直接用于下一步骤(1.5g,粗制的)。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己基)甲酮
向((6-(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,粗制的)于DCM(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)并将混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其直接用于下一步骤。
步骤7：(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己基)甲酮(1.2g,3.1mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在70℃加热2小时。减压蒸发溶剂并添加水(20mL)，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×2)且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1至6:1)纯化残余物，得到产物，其为黄色油状物(395mg,31％产率，历经3步)。1H NMR(CDCl3)δH 8.06-8.03(m,1H),7.47-7.43(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),6.77(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.45-6.42(m,1H),3.77(s,3H),3.29(t,J＝12.0Hz,1H),3.02(t,J＝12.0Hz,1H),2.11(d,J＝12.0Hz,2H),2.05-2.01(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.05-1.03(m,2H),0.78-0.77(m,2H)。[M+H]+＝409.1。
步骤8：(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(290mg,0.71mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(135mg,3.5mmol)并将混合物搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到残余物，其通过柱色谱纯化(PE:EA＝6:1至4:1)，得到产物，其为白色固体(210mg,72％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.63(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.23(d,J＝12.0Hz,1H),6.95(d,J＝4.0Hz,1H),6.85(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.81(d,J＝4.0Hz,1H),5.27(dd,J1＝12.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),3.70(s,3H),2.85-2.81(m,1H),2.43(d,J＝12.0Hz,1H),2.25-2.20(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.85(d,J＝12.0Hz,1H),1.65-1.61(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.35-1.17(m,4H),0.97-0.90(m,2H),0.77-0.74(m,1H),0.67-0.65(m,1H)。[M+H]+＝411.1。
实施例D147a和D147b：(S)-((1r,4S)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙基 咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙 基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D147a和D147b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.225min时洗脱(D147a)，并且另一种对映异构体在保留时间为1.948min时洗脱(D147b)。在室温，向D147a(103mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的1,4-二噁烷溶液(0.5mL,4.0M)。在室温搅拌30分钟后，减压蒸发溶剂并将残余物用水(5mL)洗涤，冻干得到HCl盐的期望产物，其为白色固体(90mg,80％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH9.62(s,1H),8.06(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(br,1H),5.34(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,3H),2.86-2.84(m,1H),2.40(d,J＝12.0Hz,1H),2.25-2.15(m,2H),1.86(d,J＝12.0Hz,1H),1.68-1.64(m,1H),1.48-1.23(m,5H),1.07-1.03(m,2H),0.86-0.76(m,2H)。[M+H]+＝411.1。在室温，向D147b(101mg)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的1,4-二噁烷溶液(0.5mL,4.0M)。在室温搅拌30分钟后，减压蒸发溶剂并向残余物中添加水(5mL)，冻干得到期望的HCl盐产物，其为白色固体(92mg,83％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.61(s,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.83(d,J＝12.0Hz,1H),6.19(br,1H),5.33(d,J＝9.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.86-2.84(m,1H),2.41(d,J＝12.0Hz,1H),2.25-2.15(m,2H),1.86(d,J＝12.0Hz,1H),1.67-1.65(m,1H),1.48-1.25(m,5H),1.05(d,J＝8.0Hz,2H),0.84-0.78(m,2H)。[M+H]+＝411.1。基于更有效的异构体D147a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D147a和D147b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D148：(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)甲醇
步骤1：8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向2-氯-4-碘-1-甲氧基苯(2.68g,10mmoL)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.66g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.73g,1mmol)和Cs2CO3(6.4g,20mmol)并将混合物在90℃加热3小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(1.7g,60.7％产率)。
步骤2：8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(1.7g,6mmol)于CH2Cl2(40mL)中的溶液中添加PtO2(0.2g)。将混合物在H2(1atm)下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液，得到目标化合物(1.7g,100％)，其为白色固体。
步骤3：4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
向8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.7g,6mmol)于THF/H2O(30mL/10mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。添加后，将反应混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到残余物，用EtOAc(100mL)处理，用K2CO3水溶液、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝20:1～5:1)纯化，得到目标化合物(0.6g,49.3％)，其为白色固体。
步骤4：N'-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(600mg,2.52mmol)于CH2Cl2/甲醇(30mL/10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(469mg,2.52mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(922mg,90.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.74-7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H),7.16-7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.05-7.03(d,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,3H),2.91-2.88(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.39(s,3H),2.24-2.21(m,2H),1.94-1.87(m,3H),1.58-1.37(m,2H)ppm。
步骤5：((6-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(626mg,2.27mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加N'-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(922mg,2.27mmol)和Cs2CO3(1.11g,3.4mmol)，并将混合物在90℃加热过夜。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗目标化合物，其为浅黄色油状物(粗产物in 100％产率)。[M+H]+＝499。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己基)甲酮三 氟乙酸盐
向((6-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(粗品,2.27mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到粗产物，其为黄色油状物。[M+H]+＝399。
步骤7：(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己基)甲酮三氟乙酸盐(粗品,2.27mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在70℃加热2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1～2:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(198mg,21.3％产率，历经3步)。[M+H]+＝409。
步骤8：(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(198g,0.45mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(50mg,1.2mmol)并将混合物搅拌20min。然后将反应混合物用丙酮淬灭并浓缩且通过柱色谱纯化(石油醚/EtOAc＝4:1～100％EtOAc)，得到产物，其为白色固体(155mg,83.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.41-7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),7.03-7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.48-6.46(d,J＝9.2Hz,1H),5.80(d,J＝4.0Hz,1H),5.26-5.23(m,1H),3.83-3.79(s,3H),2.41(m,1H),2.20(m,1H),1.99(m,1H),1.84(m,1H),1.62(m,1H),1.55-1.41(m,1H),1.34-1.11(m,4H),1.01-0.91(m,2H),0.84(m,1H),0.81-0.65(m,2H)ppm.[M+H]+＝411。
实施例D148a和D148b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己基)(6-环丙基 咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇盐酸盐和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己基) (6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇盐酸盐
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D148a和D148b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK ICC-3上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.905min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为3.858min时洗脱。在室温，向D148a(63mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(58mg,89％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.04(s,1H),7.71-7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.13-7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.84-6.81(d,J＝9.6Hz,1H),6.18(s,1H),5.32-5.30(d,J＝9.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.39(m,2H),2.16(s,2H),1.90-1.87(d,J＝12.4Hz,1H),1.66(s,1H),1.49-1.40(m,1H),1.38-1.17(m,4H),1.09-0.98(m,2H),0.87-0.75(m,2H)ppm.[M+H]+＝411。在室温，向D148b(65mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(61mg,84％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.04(s,1H),7.71-7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.13-7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.84-6.81(d,J＝9.6Hz,1H),6.18(s,1H),5.32-5.30(d,J＝9.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.39(m,2H),2.16(s,2H),1.90-1.87(d,J＝12.4Hz,1H),1.66(s,1H),1.49-1.40(m,1H),1.38-1.17(m,4H),1.09-0.98(m,2H),0.87-0.75(m,2H)ppm.[M+H]+＝411。基于更有效的异构体D148a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D148a和D148b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D149：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4,5-三氟苯基)环己基) 甲醇
步骤1：8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1-溴-2,4,5-三氟苯(5g,24mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7g,68mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.3mmol)和Cs2CO3(12.5g,26mmol)并将混合物在70℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为油状物(4.5g,69％产率)。
步骤2：8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(4.5g,16.7mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg,10％,湿型)并将混合物在室温在H2(1atm)下搅拌2小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过柱色谱(PE作为洗脱剂)纯化，得到产物，其为黄色油状物(3.6g,69％产率)。
步骤3：4-(2,4,5-三氟苯基)环己-1-酮
在室温，向8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3.6g,13.2mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三氟乙酸(25mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后真空蒸发有机层，得到粗产物，并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(2.2g,73％产率)。[M+H]+＝228.1。
步骤4：N'-(4-(2,4,5-三氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(2,4,5-三氟苯基)环己-1-酮(2.2g,9.6mmol)于DCM/甲醇(30mL/10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(3.26g,17.5mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到粗产物，用2-甲氧基-2-甲基丙烷(30mL)回收该残余物，然后得到目标化合物，其为白色固体(2.0g,53％产率)。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(2,4,5-三氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.2mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加N'-(4-(2,4,5-三氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(871mg,2.2mmol)和Cs2CO3(700m g,3.3mmol)，并将混合物在100℃加热16小时。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(400mg,37％产率)。[M+H]+＝489.5。
步骤6：(5-(氨基甲基)-2-环丙基苯基)(4-(2,4,5-三氟苯基)环己基)甲酮三氟乙酸盐
向((5-环丙基-6-(4-(2,4,5-三氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,0.82mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。[M+H]+＝389.4。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4,5-三氟苯基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(5-(氨基甲基)-2-环丙基苯基)(4-(2,4,5-三氟苯基)环己基)甲酮三氟乙酸盐(粗品,0.82mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在70℃加热2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物，得到粗产物，其为固体(300mg,90％产率)。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4,5-三氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(2,4,5-三氟苯基)环己基)甲酮(300g,0.75mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(143mg,3.8mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物，得到产物，其为白色固体(140mg,54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.48-7.38(m,3H),6.50(d,J＝9.2Hz,1H),5.85(d,J＝3.6Hz,1H),5.26(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.76(t,J＝11.2Hz,1H),2.42(d,J＝12.8Hz,1H),2.28-2.12(m,1H),2.03(s,1H),1.84(d,J＝12.8Hz,1H),1.66-1.47(m,2H),1.39-1.21(m,3H),1.20-1.10(m,1H),1.05-0.85(m,2H),0.85-0.60(m,2H)。[M+H]+＝401.1。
实施例D149a和D149b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(2, 4,5-三氟苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(2, 4,5-三氟苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D149a和D149b的每种对映异构体。D149a：1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝9.7Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),6.84(d,J＝9.7Hz,1H),6.22(s,1H),5.32(d,J＝9.7Hz,1H),2.76(s,1H),2.40(d,J＝12.5Hz,1H),2.18(s,2H),1.86(d,J＝11.5Hz,1H),1.64(s,1H),1.60-1.45(m,1H),1.42-1.18(m,4H),1.05(d,J＝8.3Hz,2H),0.85–0.76(m,2H)。D149b：1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.57-7.15(m,2H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.25(s,1H),5.33(d,J＝9.7Hz,1H),2.76(s,1H),2.40(d,J＝11.6Hz,1H),2.18(s,2H),1.86(d,J＝12.2Hz,1H),1.63(s,1H),1.53(dd,J＝23.3,12.4Hz,1H),1.43-1.17(m,4H),1.14-0.98(m,2H),0.91-0.73(m,2H)。基于更有效的异构体D149a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D149a和D149b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D150：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基) 甲醇
步骤1：三氟甲磺酸6-氟喹啉-4-基酯
在0℃，在N2下，向6-氟喹啉-4-醇(10g,61.3mmol)于DCM(60mL)和Et3N(12.5g,122.6mmol)中的溶液慢慢添加Tf2O(21g,73.56mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用H2O(30mL)淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其用EA:PE＝1:10洗脱的柱色谱进一步纯化，得到产物(8.56g,47％)。[M+H]+＝296。
步骤2：6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹诺酮
向三氟甲磺酸6-氟喹啉-4-基酯(8.56g,28.9mmol)于1,4-二噁烷(60mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.7g,28.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.1g,4.3mmol)和Cs2CO3(18.8g,57.8mmol)并将混合物在80℃在N2下加热过夜。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝1:0～4:1)纯化残余物，得到产物，其为棕色固体(8.3g,85％)。[M+H]+＝286。
步骤3：4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮
在室温，向6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹诺酮(8.3g,29mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20mL)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)并用Na2CO3调节PH>7，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，然后通过用EA:PE＝0:1～1:5洗脱的硅胶柱色谱进一步纯化有机层，得到产物(1.2g,17％)，其为棕色油状物。[M+H]+＝242。
步骤4：4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮
向4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮(1.2g,5.0mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(0.24g,10％)并将混合物在室温在H2(0.1Mpa)下搅拌过夜。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到产物，其通过用EA:PE＝1:5～1:1洗脱的硅胶柱色谱进一步纯化，得到产物(750mg,61％)，其为黄色固体。[M+H]+＝244。
步骤5：N'-(4-(6-氟喹啉-4-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮(750mg,3.07mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(628mg,3.38mmol)并将混合物搅拌过夜。将固体过滤并干燥，得到产物(1g,77％)，其为白色固体。[M+H]+＝412。
步骤6：((5-环丙基-6-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(673mg,2.43mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加N'-(4-(6-氟喹啉-4-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.0g,2.43mmol)和Cs2CO3(1.6g,4.86mmol)，并将混合物在100℃在N2下加热过夜。通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化混合物，得到产物，其为棕色油状物(600mg,49％产率)。[M+H]+＝504。
步骤7：含三氟(氢过氧基)甲烷的(3-环丙基-6-((亚甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)(4- (6-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮化合物(1:1)
向((5-环丙基-6-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加CF3COOH(4mL)。将混合物在室温搅拌2h。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为油状物(900mg,粗制的)。[M+H]+＝404。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加含三氟(氢过氧基)甲烷的(3-环丙基-6-((亚甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮化合物(1:1)(900mg,粗制的)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(70mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体(360mg)。[M+H]+＝414。
步骤9：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮(360mg,0.87mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加NaBH4(165mg,4.35mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其通过制备型TLC进一步纯化，得到产物(160mg).H NMR(DMSO-d6)δH8.77(d,J＝4.4Hz,1H),8.68(s,1H),7.96-8.09(m,2H),7.63-7.69(m,1H),7.34-7.45(m,3H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.88(d,J＝4.0Hz,1H),5.33(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),3.28-3.30(m,1H),2.46-2.48(m,1H),2.27-2.33(m,1H),1.98-2.05(m,2H),1.76-1.80(m,1H),1.36-1.67(m,4H),1.21-1.23(m,1H),0.98-1.02(m,2H),和0.72-0.79(m,2H)。[M+H]+＝416。
实施例D150a和D150b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(6- 氟喹啉-4-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(6-氟 喹啉-4-基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋D150a和D150b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.976min时洗脱(D150a)，并且另一种对映异构体在保留时间为2.190min时洗脱(D150b)。在室温，向D150a(46.3mg)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(1.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(48.14mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.71(s,1H),9.02(d,J＝5.2Hz,1H),8.20-8.32(m,2H),8.13(s,1H),7.88-7.93(m,1H),7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝5.2Hz,1H),6.91(d,J＝9.6Hz,1H),6.34(brs,1H),5.40(d,J＝9.2Hz,1H),3.41-3.47(m,1H),2.15-2.33(m,2H),2.01-2.05(m,1H),1.80-1.84(m,1H),1.42-1.64(m,4H),1.30-1.32(m,2H),1.07-1.12(m,2H),和0.82-0.94(m,2H)。[M+H]+＝416。在室温，向D150b(38.0mg)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(1.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(31.06mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.72(s,1H),9.05(d,J＝4.4Hz,1H),8.24-8.38(m,2H),8.14(s,1H),7.91-7.97(m,1H),7.73-7.77(m,2H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.34(brs,1H),5.40(d,J＝9.2Hz,1H),3.48-3.54(m,1H),2.18-2.34(m,2H),2.01-2.05(m,1H),1.82-1.84(m,1H),1.46-1.68(m,4H),1.15-1.27(m,2H),1.03-1.10(m,2H),和0.81-0.93(m,2H)。[M+H]+＝416。基于更有效的异构体D150a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D150a和D150b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D151：1-(4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟 基)甲基)环己基)苯氧基)丙-2-酮
在室温，向4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯酚(D106a,0.2g,0.55mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加1-溴丙-2-酮(0.1g,0.66mol)和K2CO3(114mg,0.83mmol)并将混合物搅拌4h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗产物，通过制备型HPLC进一步纯化，得到产物，其为白色固体(43mg,19％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.79(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝9.6Hz,1H),4.73(s,2H),2.40-2.43(m,2H),2.15-2.18(m,1H),2.13(s,3H),2.00-2.03(m,1H),1.84-1.87(m,1H),1.63-1.65(m,1H),1.41-1.50(m,1H),1.15-1.31(m,4H),0.90-0.98(m,2H),0.75-0.78(m,1H),0.64-0.66(m,1H)。[M+H]+＝419.2。
实施例D152：2-(4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟 基)甲基)环己基)苯氧基)-1-苯基乙-1-酮
在室温，向4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯酚(D106a,0.1g,0.28mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加2-溴-1-苯基乙-1-酮(60mg,0.28mol)和K2CO3(80mg,0.56mmol)并将混合物搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗产物，通过制备型HPLC进一步纯化，得到产物，其为白色固体(15mg,11％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH8.61(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.79(d,J＝3.6Hz,1H),5.50(s,2H),5.25(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.40-2.43(m,2H),2.18-2.20(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.64(s,1H),1.42-1.51(m,1H),1.15-1.31(m,4H),0.90-0.98(m,2H),0.75-0.78(m,1H),0.64-0.66(m,1H)。[M+H]+＝481.2。
实施例D153：4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲 基)环己基)苯甲酰胺
在室温，向(S)-4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯甲腈(67.3mg,0.18mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加K2CO3(50mg,0.36mmol)，接着添加H2O2(0.5mL,30％)并将混合物在室温搅拌4小时。然后伴随搅拌添加水(40mL)并过滤，得到产物，其为白色固体(30mg,43％产率)。1H NMR(DMSO-d6)8.62(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(s,1H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.81(d,J＝3.2Hz,1H),5.26(dd,J＝9.6,3.2Hz 1H),2.42-2.45(m,1H),2.21-2.24(m,1H),2.02(s,1H),1.88-1.91(m,1H),1.66-1.69(m,1H),1.49-1.57(m,1H),1.18-1.34(m,4H),0.93-0.99(m,2H),0.76-0.78(m,1H),0.65-0.67(m,1H)。[M+H]+＝390.2。
实施例D154：(4-(苯并[b]噻吩-2-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)甲醇
步骤1：8-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向6-溴苯并[b]噻吩(2.1g,10.0mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LDA(7.5mL)。在-70℃搅拌2小时。逐滴添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.0g,12.0mmoL)于THF(10mL)中的溶液并将混合物温热至室温。在室温搅拌20小时，然后用H2O(100mL)淬灭反应混合物并用EA(100mL)萃取。在减压下浓缩有机相并通过柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化残余物，得到产物，其为白色固体(2.3g,62.2％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.18-8.17(m,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.26(s,1H),5.69(s,1H),3.90(s,4H),2.07-1.86(m,6H),1.59(d,J＝11.2Hz,2H)。
步骤2：4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)环己-3-烯-1-酮
向8-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(2.0g,5.4mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)并将混合物在室温搅拌1小时。减压蒸发溶剂并添加饱和NaHCO3溶液(50mL)。用EA(50mL)萃取，分离有机相并浓缩，直接用于下一步骤。
步骤3：4-(苯并[b]噻吩-2-基)环己-1-酮
向4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)环己-3-烯-1-酮(2.0g,6.5mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(0.5g,10％)。将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌20小时。滤除固体并在减压下浓缩。添加二噁烷(50mL)和H2O(50mL)并搅拌1小时。过滤并用H2O(10mL)洗涤滤饼。在减压下干燥，得到产物(0.9g,60.0％产率)，其为黄色固体。[M+H]+＝231.1。
步骤4：N'-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(苯并[b]噻吩-2-基)环己-1-酮(0.9g,3.9mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.73g,3.9mmol)并将混合物搅拌18小时。过滤并用甲醇洗涤(3mL)，得到产物，其为白色固体(1.2g,77.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 10.21(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.72(m,3H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.34-7.25(m,2H),7.18(s,1H),3.22-3.17(m,1H),2.89(d,J＝14.8Hz,1H),2.39(s,3H),2.32-2.28(m,2H),2.16(d,J＝12.0Hz,2H),2.08-2.00(m,1H),和1.641.49(m,2H)。
步骤5：((6-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温，向N'-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.2g,3.0mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,3.0mmol)和Cs2CO3(1.5g,4.5mmol)，并将混合物在85℃加热18小时。添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝8:1)纯化残余物，得到产物(0.7g,47.6％产率)，其为黄色固体。[M+H]+＝491.2。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(苯并[b]噻吩-2-基)环己基)甲酮2, 2,2-三氟乙酸盐
向((6-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,1.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7：(4-(苯并[b]噻吩-2-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(32mL)和HCOOH(8mL)的混合物在55℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(苯并[b]噻吩-2-基)环己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.7,1.4mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在55℃加热18小时。减压蒸发溶剂并添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取并分离有机层，减压蒸发溶剂并通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到粗产物，其为黄色固体(0.2g)，其为黄色固体。[M+H]+＝401.1。
步骤8：(4-(苯并[b]噻吩-2-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.2g,0.5mmol)于MeOH(10mL)和DCM(10mL)中的溶液中按份添加NaBH4(0.2g,5.3mmol)。将混合物在25℃搅拌18小时。然后用水淬灭(50mL)并用DCM(50mL)萃取。浓缩有机相并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化(50.0mg,25.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH8.63(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.13(s,1H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.83(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.86(b,1H),2.50-2.43(m,1H),2.23-2.15(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.38-1.19(m,4H),0.97-0.95(m,2H),0.76(b,1H),和0.67(b,Hz,1H)。[M+H]+＝403.2。
实施例D155：(4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)甲醇
步骤1：8-(苯并[b]噻吩-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.3g,20.0mmoL)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加3-溴苯并[b]噻吩(4.3g,20.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.5g,2.0mmol)和Cs2CO3(9.7g,30.0mmol)并将混合物在80℃加热18小时。然后滤除固体，将滤液减压蒸发并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(4.76g,87.3％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.04-7.94(m,1H),7.94-7.87(m,1H),7.60(s,1H),7.42-7.34(m,2H),5.94(t,J＝3.6Hz,1H),3.95(s,4H),2.62-2.59(m,2H),2.44(b,2H),1.86(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2：8-(苯并[b]噻吩-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向8-(苯并[b]噻吩-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(4.7g,17.5mmol)于乙酸乙酯(100mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g,10％)并将混合物在室温在H2(0.4Mpa)下搅拌18小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物(3.0g)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。[M+H]+＝275.1。
步骤3：4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己-1-酮
向8-(苯并[b]噻吩-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(4.8g,17.5mmol)于二噁烷(50mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加HCl(浓的10mL)。将混合物在室温搅拌3小时。分离油相，直接用于下一步骤。(2.3g,57.1％产率)，其为黄色油状物。[M+H]+＝231.1。
步骤4：N'-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己-1-酮(2.3g,10.0mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.86g,10.0mmol)并将混合物搅拌18小时。过滤并用甲醇(6mL)洗涤，得到产物，其为白色固体(3.0g,75.4％产率)。
步骤5：((6-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温，向N'-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.0g,2.5mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,2.5mmol)和Cs2CO3(1.2g,3.6mmol)，并将混合物在85℃加热18小时。添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝8:1)纯化残余物，得到产物(0.6g,48.8％产率)。[M+H]+＝491.2。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己基)甲酮2, 2,2-三氟乙酸盐。
向((6-(4-(4-(((苄基氧基)羰基)氨基)苯基)环己烷-1-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,1.22mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7：(4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
将Ac2O(32mL)和HCOOH(8mL)的混合物在55℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(粗品,0.9mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在55℃加热18小时。减压蒸发溶剂并添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取并分离有机层，减压蒸发溶剂并通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到粗产物，其为黄色固体(0.17g)。[M+H]+＝401.1。
步骤8：(4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室温，向(4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.17g,0.4mmol)于MeOH(10mL)和DCM(10mL)中的溶液中按份添加NaBH4(0.2g,5.3mmol)。将混合物在25℃搅拌18小时。然后用水(50mL)淬灭并用DCM(50mL)萃取。浓缩有机相并通过制备型TLC(PE/EA＝1:2)纯化(74.0mg,46.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.65(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),6.49(d,J＝9.2Hz,1H),5.84(d,J＝3.9Hz,1H),5.31(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.93(t,J＝9.6Hz,1H),2.50-2.44(m,1H),2.26-2.24(m,1H),2.12-1.99(m,2H),1.89(b,1H),1.61-1.52(m,1H),1.35-1.18(m,4H),0.95-0.85(m,2H),和0.80-0.68(m,2H)。[M+H]+＝403.1。
实施例D155a和D155b：(S)-((1r,4S)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己基)(6-环丙基 咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)环己基)(6-环丙 基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D155a和D155b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.698min时洗脱(D155a)，并且另一种对映异构体在保留时间为3.363min时洗脱(D155b)。在室温，向D155a(20.6mg)于MeOH(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，在室温搅拌10min，然后减压蒸发溶剂，得到期望产物，其为白色固体(17.6mg,78.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.61(s,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝10.0Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),6.20(s,1H),5.37(d,J＝9.6Hz,1H),2.94(b,1H),2.46-2.43(m,1H),2.20-2.11(m,3H),1.91(d,J＝10.8Hz,1H),1.58-1.49(m,1H),1.46-1.34(m,4H),1.08-1.06(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。[M+H]+＝403.2。在室温，向D155b(22.0mg)于MeOH(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，在室温搅拌10min，然后减压蒸发溶剂，得到期望产物，其为白色固体(13.2mg,55.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δH9.65(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),6.86(d,J＝9.6Hz,1H),6.23(s,1H),5.37(d,J＝9.2Hz,1H),2.94(b,1H),2.50-2.43(m,1H),2.19-2.11(m,3H),1.91(d,J＝10.8Hz,1H),1.58-1.25(m,5H),1.08-1.06(m,2H),和0.87-0.81(m,2H)。[M+H]+＝403.2。基于更有效的异构体D155a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D155a和D155b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D156：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)环己基)甲醇
步骤1：8-(3-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-70℃，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(7.8g,50mmoL)于无水THF(100mL)中的溶液中逐滴添加(3-氟苯基)溴化镁(50mL,1.0M)，并将混合物搅拌5小时。然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层且减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为油状物，未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：3'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮
在室温，向8-(3-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(50mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三氟乙酸(50mL)并将混合物搅拌6小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后真空蒸发有机层，得到粗产物，通过柱色谱(PE:EA＝10:1)进一步纯化，得到产物，其为浅黄色油状物(4.0g,42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 7.37-7.43(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.31-7.13(m,1H),6.25(t,J＝4.0Hz,1H),3.03-3.04(m,2H),2.84(t,J＝6.8Hz,2H)和2.55(t,J＝6.8Hz,1H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝191.1。
步骤3：4-(3-氟苯基)环己-1-酮
向3'-氟-2,5-二氢-[1,1'-联苯]-4(3H)-酮(4.0g,21mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加Pd/C(0.4g,10％)并将混合物在室温在H2(0.1Mpa)下搅拌6小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 7.32-7.38(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.00-7.05(m,1H),3.06-3.14(m,1H),2.53-2.62(m,2H),2.25-2.29(m,2H),2.04-2.10(m,2H)和1.84-1.94(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝193.1。
步骤4：N'-(4-(3-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(3-氟苯基)环己-1-酮(21mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(3.9g,21mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(5.0g,66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 10.19(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.34(m,1H),7.31(s,1H),7.05(d,J＝4.8Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),2.79-2.93(m,2H),2.39(s,3H),2.20-2.27(m,2H),1.90-1.97(m,3H)和1.43-1.60(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝361.1。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(3-氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,2.9mmol)于1,4-二噁烷(0.1L)中的溶液中添加N'-(4-(3-氟苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(1.3g,3.5mmol)和Cs2CO3(1.4g,4.4mmol)，并将混合物在100℃加热6小时。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(0.8g,61％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝453.2。
步骤6：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(3-氟苯基)环己基)甲酮
向((5-环丙基-6-(4-(3-氟苯基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,1.77mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝353.2。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(3-氟苯基)环己基)甲酮(粗品,1.77mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物。(0.3g,47％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝363.1。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)环己基)甲酮(0.3g,0.83mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH4(157mg,4.15mmol)并将混合物搅拌0.5h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗产物，通过柱色谱(PE:EA＝4:1)进一步纯化，得到产物，其为白色固体(190mg,63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.02-7.05(m,2H),6.96(t,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.81(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝3.6Hz,J＝9.6Hz,1H),2.41-2.44(m,1H),2.18-2.23(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.66-1.69(m,1H),1.46-1.56(m,1H),1.17-1.29(m,4H),0.93-0.96(m,2H),0.76-0.79(m,1H)和0.64-0.67(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝365.2。
实施例D156a和D156b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基) 环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-氟苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝85:15作为洗脱剂)分离外消旋D156a和D156b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％IPAmine):EtOH＝85:15作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.884min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为4.604min时洗脱。在室温，向D156a(51mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(45mg,70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),6.96-7.05(m,3H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.21(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.39-2.42(m,1H),2.17(s,2H),1.90-1.93(m,1H),1.70(s,1H),1.44-1.53(m,1H),1.23-1.37(m,4H),1.02-1.07(m,2H),0.85-0.88(m,1H)和0.76-0.79(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝365.2。在室温，向D156b(54mg)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(36mg,61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.64(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),6.96-7.05(m,3H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.23(s,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),2.39-2.42(m,1H),2.17(s,2H),1.90-1.93(m,1H),1.69(s,1H),1.44-1.53(m,1H),1.23-1.34(m,4H),1.04-1.06(m,2H),0.85-0.88(m,1H)和0.76-0.79(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝365.2。基于更有效的异构体D156a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D156a和D156b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
使用与实施例D156中所述相同的操作合成实施例D157。
实施例D157：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-6-基)环己基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.80-8.82(m,1H),8.65(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.65-7.68(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.33(s,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),5.83(d,J＝4.0Hz,1H),5.29(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),2.65-2.73(m,1H),2.46-2.48(m,1H),2.25-2.29(m,1H),2.02-2.03(m,1H),1.77-1.81(m,1H),1.61-1.65(m,1H),1.19-1.41(m,5H),0.97-0.99(m,2H),和0.77-0.86(m,2H)。[M+H]+＝398。
实施例D157a和D157b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(喹 啉-6-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(喹啉-6- 基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex：EtOH＝50：50作为洗脱剂)分离外消旋D157a和D157b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex(0.1％DEAmine):EtOH＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.136min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为4.855min时洗脱。在室温，向D157a(20.3mg)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(1.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(17.98mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.71(s,1H),9.10-9.11(m,1H),8.82-8.82(m,1H),8.18-8.21(m,1H),8.12(s,1H),8.02-8.06(m,1H),7.86-7.95(m,2H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),6.27(brs,1H),5.37(d,J＝9.6Hz,1H),2.76-2.84(m,1H),2.45-2.46(m,1H),2.21-2.26(m,2H),2.03-2.07(m,1H),1.85-1.91(m,1H),1.57-1.69(m,1H),1.28-1.46(m,4H),1.05-1.20(m,2H),和0.76-0.91(m,2H)。[M+H]+＝398。在室温，向D157b(20.5mg)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(1.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(15.87mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.71(s,1H),9.10-9.11(m,1H),8.80-8.82(m,1H),8.15-8.19(m,1H),8.13(s,1H),8.01-8.05(m,1H),7.83-7.94(m,2H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),6.32(brs,1H),5.37(d,J＝9.6Hz,1H),2.75-2.79(m,1H),2.42-2.47(m,1H),2.16-2.26(m,2H),2.01-2.04(m,1H),1.82-1.86(m,1H),1.58-1.62(m,1H),1.34-1.46(m,4H),1.05-1.10(m,2H),和0.78-0.91(m,2H)。基于更有效的异构体D157a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D157a和D157b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D158：1-(4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己 基)苯基)乙-1-酮
在室温，向4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯甲腈(100mg,0.26mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加CuI(20mg,0.1mmol)，接着添加CH3MgBr(0.6mL,3.0M)并将混合物在室温搅拌24小时。然后添加饱和NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后减压蒸发有机层，得到粗产物，其通过柱色谱(PE:EA＝4:1)进一步纯化，得到产物，其为白色固体。(28g,28％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.63(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(d,J＝3.6Hz,1H),5.26(dd,J＝3.6Hz,J＝10.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.42-2.44(m,1H),2.22-2.25(m,1H),2.01(s,1H),1.88-1.91(m,1H),1.62-1.66(m,1H),1.53-1.56(m,1H),1.43-1.48(m,1H),1.28-1.38(m,4H),0.82-0.89(m,2H),0.75-0.79(m,1H)和0.64-0.68(m,1H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝389.2；
实施例D159：N-(4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟 基)甲基)环己基)苯基)乙酰胺
向(S)-((1r,4S)-4-(4-氨基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(12mg,0.03mmoL)于吡啶(2mL)中的溶液中添加Ac2O(0.1mL)并将混合物在25-35℃加热12小时。然后将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到产物(6mg,44.8％产率)，其为白色固体。1H NMR(MeOD)δH 9.70(s,1H),7.95(s,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(d,J＝9.6Hz,1H),2.51-2.48(m,2H),2.20-2.07(m,2H),2.07(s,3H),1.98(d,J＝12.8Hz,1H),1.78-1.76(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.42-1.27(m,4H),1.14-1.08(m,2H),0.91-0.79(m,2H)。[M+H]+＝404.2。
实施例D160：1-(4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯基)脲
向(S)-((1r,4S)-4-(4-氨基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(40.0mg,0.1mmol)于H2O(2mL)和乙酸(2mL)中的溶液中添加氰酸钠(sodium cyanate)(20mg)于H2O(1mL)中的溶液。然后将反应混合物在25-35℃搅拌2小时。用饱和NaHCO3溶液调节pH至7～8。用EA(20mL×2)萃取且合并有机相。浓缩并通过使用DCM/MeOH(10:1)的制备型TLC纯化，得到产物(27.3mg)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.61(s,1H),8.39(b,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.84-5.73(m,3H),5.26-5.23(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.18(b,1H),1.99(b,1H),1.91-1.84(m,1H),1.63(b,1H),1.49-1.40(m,1H),1.30-1.14(m,4H),0.96-0.92(m,2H),0.76(b,1H),0.65(b,1H).[M+H]+＝405.2
实施例D161：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-7-基)环己基)甲醇
步骤1：7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹诺酮
在N2下，将7-溴喹啉(4.0g,19.3mmoL)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.0g,18.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.7g,2.7mmol)和Cs2CO3(9.0g,27.6mmol)于二噁烷/H2O(60mL/15mL)的混合物加热至90℃且持续16小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱纯化残余物，得到8.0g油状物。[M+H]+＝268.1。
步骤2：4-(喹啉-7-基)环己-3-烯-1-酮
将7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(8.0g,30mmol)于TFA/DCM(50mL/50mL)中的溶液在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，将有机层用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到2.5g。[M+H]+＝224.1。
步骤3：4-(喹啉-7-基)环己-1-酮
将4-(喹啉-7-基)环己-3-烯-1-酮(2.5g,11.2mmol)和Pd/C(400mg)于MeOH(100mL)的混合物在室温在H2(1atm)下搅拌过夜。然后过滤除去Pd/C并蒸发滤液，然后通过柱色谱纯化，得到1.2g。[M+H]+＝226.1。
步骤4：4-甲基-N'-(4-(喹啉-7-基)亚环己基)苯磺酰肼
将4-(喹啉-7-基)环己-1-酮(1.2g,5.3mmol)和4-甲基苯磺酰肼(1.0g,5.3mmol)于MeOH(30mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤，得到0.8g。[M+H]+＝394.1。
步骤5：((5-环丙基-6-(4-(喹啉-7-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯
将((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.8mmol)、4-甲基-N'-(4-(喹啉-7-基)亚环己基)苯磺酰肼(0.8g,2.0mmol)和Cs2CO3(1.0g,3.06mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在90℃加热过夜。冷却下来后，添加EA(30mL)，过滤，并减压蒸发滤液并通过柱色谱纯化残余物，得到600mg。[M+H]+＝486.2。
步骤6：N-((5-环丙基-6-(4-(喹啉-7-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲酰胺
将((5-环丙基-6-(4-(喹啉-7-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.65mmol)于TFA/DCM(20mL/20mL)中的混合物在室温搅拌2小时，浓缩得到粗产物。将粗产物于HCOOH(15mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，添加饱和NaHCO3水溶液，用EA萃取，用盐水洗涤EA层，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到400mg。[M+H]+＝414.2。
步骤7：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-7-基)环己基)甲酮
将N-((5-环丙基-6-(4-(喹啉-7-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲酰胺(300mg,0.73mmol)和POCl3(1.0mL)于甲苯(30mL)中的混合物加热至90℃且持续1小时，冷却下来之后，将反应混合物浓缩，添加饱和NaHCO3水溶液，用EA萃取，用盐水洗涤EA层，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到200mg。[M+H]+＝396.2。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-7-基)环己基)甲醇
将(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(喹啉-7-基)环己基)甲酮(200mg,0.51mmol)和NaBH4(70mg,1.84mmol)于MeOH(20mL)中的溶液在室温搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用盐水洗涤EA层，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶和制备型TLC纯化，得到50mg。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.84(d,J＝3.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.28-8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.36-7.53(m,3H),6.49-6.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.85-5.86(d,J＝3.6Hz,1H),5.25-5.33(m,1H),2.64-2.77(m,1H),2.21-2.35(m,1H),1.94-2.08(m,2H),1.59-1.85(m,2H),1.23-1.45(m,5H),0.91-1.05(m,2H)和0.64-0.82(m,2H)。[M+H]+＝398.2。
实施例D161a和D161b：
实施例D162：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(呋喃-3-基)环己基)甲醇
实施例D163：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(8-氟喹啉-5-基)环己基) 甲醇
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.33(s,1H),8.93-8.82(m,2H),8.29(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.52-7.49(m,2H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),5.30(d,J＝8.0Hz,1H),3.35-3.29(m,1H),2.39-2.36(m,1H),2.25(b,1H),2.08-2.06(m,2H),1.95-1.92(m,1H),1.67-1.49(m,5H),1.60-1.14(m,2H),0.92-0.85(m,2H)。[M+H]+＝416.2。
实施例D163a和D163b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(8- 氟喹啉-5-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(8-氟 喹啉-5-基)环己基)甲醇
实施例D164：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)环己基) 甲醇
步骤1：三氟甲磺酸8-氟喹啉-4-基酯
在室温，向8-氟喹啉-4-醇(20g,123mmoL)于DCM(200mL)中的溶液中添加DIPEA(24g,185mmol)，接着在0℃逐滴添加三氟甲磺酸酐(52g,185mmol)并将混合物搅拌1小时。添加饱和NaHCO3水溶液并用DCM(100mL×3)萃取，合并有机层并减压蒸发有机层，得到粗产物，其通过柱色谱(PE:EA＝10:1)进一步纯化，得到产物，其为油状物(24g,66％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.15(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(dd,J＝1.2Hz,J＝4.8Hz,1H),7.82-7.88(m,3H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝295.9。
步骤2：8-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
向三氟甲磺酸8-氟喹啉-4-基酯(24g,82mmoL)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(22g,82mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.0g,8.2mmol)和Cs2CO3(40g,124mmol)并将混合物在70℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色固体。(15g,64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.89(d,J＝4.4Hz,1H),7.83-7.85(m,1H),7.58-7.62(m,2H),7.42(d,J＝4.4Hz,1H),5.74(d,J＝0.8Hz,1H),3.99(s,4H),2.54-2.56(m,2H),2.45-2.46(m,2H)和1.92(t,J＝6.4Hz,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝286.1。
步骤3：8-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)喹啉
向8-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(10g,35mmol)于乙酸乙酯(150mL)和MeOH(150mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g,10％)并将混合物在室温在H2(0.1Mpa)下搅拌18小时。然后过滤除去Pd/C并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过柱色谱(PE:EA＝10:1至4:1)进一步纯化，得到产物，其为浅黄色固体。(7.0g,70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.87(d,J＝4.4Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.65(m,2H),7.51(d,J＝4.4Hz,1H),3.92(s,4H),3.46-3.51(m,1H)和1.76-1.90(m,8H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝288.1。
步骤4：4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-1-酮
在室温，向4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-酮(7.0g,24mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加HCl(40mL,6N)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，并且减压蒸发溶剂，通过柱色谱(PE:EA＝4:1)进一步纯化，得到产物，其为浅黄色固体。(3.13g,54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.90(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.70(m,2H),7.57(d,J＝4.4Hz,1H),3.99(t,J＝12.0Hz,1H),2.75-2.84(m,2H),2.33-2.37(m,2H),2.16-2.20(m,2H)和1.97-2.07(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝244.1。
步骤5：N'-(4-(8-氟喹啉-4-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼
在室温，向4-(8-氟喹啉-4-基)环己-1-酮(3.13g,13mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(2.4g,13mmol)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发一半溶剂，然后过滤，得到产物，其为白色固体(4.8g,90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 10.25(s,1H),8.86(d,J＝4.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.66(m,2H),7.49(d,J＝4.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),3.72(t,J＝12.0Hz,1H),2.98(d,J＝14.8Hz,1H),2.43-2.46(m,1H),2.40(s,3H),2.32-2.36(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.02-2.05(m,2H)和1.56-1.74(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝412.1。
步骤6：((5-环丙基-6-(4-(8-氟喹啉-4-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温，向((5-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.8mmol)于1,4-二噁烷(0.1L)中的溶液中添加N'-(4-(8-氟喹啉-4-基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(0.9g,2.2mmol)和Cs2CO3(0.9g,2.7mmol)，并将混合物在100℃加热6小时。真空蒸发溶剂并添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到产物，其为浅黄色油状物(0.5g,55％产率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝504.2。
步骤7：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮
向((5-环丙基-6-(4-(8-氟喹啉-4-基)环己烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.0mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝404.2。
步骤8：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮
将Ac2O(30mL)和HCOOH(10mL)的混合物在50℃加热1小时，然后逐滴添加(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮(粗品,1.0mmol)于HCOOH(5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并添加水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂并通过柱色谱纯化残余物(PE:EA＝4:1)，得到粗产物，其为浅黄色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+＝414.1。
步骤9：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲醇
在室温，向(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲酮(1.0mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(200mg,5.0mmol)并将混合物搅拌0.5h。然后减压蒸发溶剂并添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取且合并有机层，减压蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体(300mg,72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.84(d,J＝4.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.59(m,2H),7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),5.87(d,J＝3.6Hz,1H),5.33(dd,J＝3.6Hz,J＝9.6Hz,1H),2.29-2.31(m,1H),1.99-2.03(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.36-1.55(m,4H),1.16-1.23(m,2H),0.77-0.80(m,1H)和0.69-0.72(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝416.2。
实施例D164a和D164b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲醇
实施例D165：1-(4-((1S,4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基)苯基)硫酰二胺
向(S)-((1r,4S)-4-(4-氨基苯基)环己基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(40.0mg,0.1mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(0.1mL)和氨磺酰氯(20mg)。然后将反应混合物在25-35℃搅拌0.5小时。用MeOH(10mL)淬灭反应混合物并在减压下浓缩至干。添加H2O(20mL)，用EA(10mL*2)萃取且合并有机相。浓缩有机相并通过使用DCM/MeOH(10:1)的制备型TLC纯化，得到产物，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH9.26(s,1H),8.63(s,1H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.10-7.00(m,4H),6.96(s,2H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.80(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.43-2.40(m,2H),2.18(b,1H),2.01(b,1H),1.88-1.84(m,1H),1.63(b,1H),1.51-1.42(m,1H),1.28-1.15(m,4H),0.98-0.92(m,2H),0.78-0.75(m,1H),0.66-0.64(m,1H)。[M+H]+＝441.1。
使用与实施例D115类似的操作合成实施例D166至D181。
实施例D166：(4-(4-氟苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.46(d,J＝9.6Hz,1H),7.21-7.30(m,3H),7.03-7.08(m,2H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),5.79(d,J＝4.0Hz,1H),5.00(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),3.22-3.26(m,1H),2.38-2.42(m,1H),2.16-2.21(m,1H),1.85-1.89(m,1H),1.64-1.68(m,1H),和1.12-1.53(m,12H)。[M+H]+＝367。
实施例D166a和D166b：(S)-((1r,4S)-4-(4-氟苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1, 5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(4-氟苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:IPA＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D166a和D166b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC-3上，以Hex(0.1％DEA):IPA＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.724min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为4.189min时洗脱。在室温，向D166a(140.2mg)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(103.33mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.53(s,1H),7.98(s,1H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.20-7.26(m,3H),7.04-7.10(m,2H),6.10(brs,1H),5.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.32-3.37(m,1H),2.37-2.40(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.67-1.70(m,1H),1.44-1.49(m,1H),和1.17-1.34(m,12H)。[M+H]+＝367。在室温，向D166b(135.6mg)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(125.77mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.62(s,1H),8.06(s,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.20-7.30(m,3H),7.05-7.10(m,2H),6.19(brs,1H),5.10(d,J＝10.0Hz,1H),3.32-3.37(m,1H),2.37-2.41(m,1H),2.13-2.16(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.67-1.71(m,1H),和1.17-1.52(m,12H)。[M+H]+＝367。基于更有效的异构体D166a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D166a和D166b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D167：(4-(3-氟苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.25-7.31(m,2H),6.93-7.06(m,3H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H),5.79(d,J＝4.0Hz,1H),5.00(dd,J＝3.6,9.6Hz,1H),3.24-3.27(m,1H),2.38-2.42(m,1H),2.18-2.22(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.66-1.69(m,1H),1.48-1.52(m,1H),和1.12-1.32(m,11H)。[M+H]+＝367。
实施例D167a和D167b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氟苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1, 5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氟苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL ART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝60:40作为洗脱剂)分离外消旋D167a和D167b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在chiral-IA.lcm上，以Hex(0.1％DEAmine):EtOH＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.198min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为2.938min时洗脱。在室温，向D167a(113.7mg)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(115.44mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.56(s,1H),8.01(s,1H),7.76(d,J＝9.6Hz,1H),7.25-7.31(m,2H),7.00-7.04(m,3H),6.15(brs,1H),5.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.32-3.34(m,1H),2.36-2.41(m,1H),2.14-2.17(m,1H),1.88-1.93(m,1H),1.68-1.73(m,1H),和1.17-1.51(m,12H)。[M+H]+＝367。在室温，向D167b(108.2mg)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(101.05mg)。1HNMR(DMSO-d6)δH 9.58(s,1H),8.03(s,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),6.95-7.06(m,3H),6.18(brs,1H),5.10(d,J＝9.2Hz,1H),3.33-3.42(m,1H),2.37-2.41(m,1H),2.14-2.16(m,1H),1.89-1.93(m,1H),1.68-1.72(m,1H),和1.17-1.51(m,12H)。[M+H]+＝367。基于更有效的异构体D167a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D167a和D167b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D168：(4-(3-氯苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.61(s,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.25-7.31(m,3H),7.16-7.22(m,2H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H),5.79(d,J＝4.0Hz,1H),5.00(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),3.24-3.26(m,1H),2.38-2.42(m,1H),2.20-2.24(m,1H),1.85-1.90(m,1H),1.65-1.68(m,1H),1.46-1.56(m,1H),和1.12-1.35(m,11H)。[M+H]+＝383。
实施例D168a和D168b：(S)-((1r,4S)-4-(3-氯苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1, 5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-((1r,4R)-4-(3-氯苯基)环己基)(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡 啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex：EtOH＝Hex:EtOH＝80:20(2mMNH3-MeOH)作为洗脱剂)分离外消旋D168a和D168b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALCellulose-SB上，以Hex(0.1％DEAmine):EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.502min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH9.62(s,1H),8.06(s,1H),7.77(d,J＝10.0Hz,1H),7.15-7.32(m,5H),6.17(brs,1H),5.10(d,J＝9.6Hz,1H),3.32-3.33(m,1H),2.37-2.40(m,1H),2.14-2.15(m,1H),1.88-1.92(m,1H),1.68-1.72(m,1H),1.47-1.51(m,1H),和1.11-1.31(m,11H)。[M+H]+＝383。并且另一种对映异构体在保留时间为4.081min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.77(d,J＝10.0Hz,1H),7.15-7.32(m,5H),6.20(brs,1H),5.10(d,J＝9.6Hz,1H),3.32-3.33(m,1H),2.37-2.40(m,1H),2.13-2.16(m,1H),1.88-1.92(m,1H),1.68-1.72(m,1H),1.44-1.51(m,1H),和1.18-1.35(m,11H)。[M+H]+＝383。基于更有效的异构体D168a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D168a和D168b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D169：(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(3-甲氧基苯基)环己基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.13-7.17(m,1H),6.69-6.84(m,4H),5.78(d,J＝2.8Hz,1H),4.99(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.21-3.28(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.19-2.21(m,1H),1.86-1.90(m,1H),1.65-1.90(m,1H),和1.12-1.55(m,12H)。[M+H]+＝379。
实施例D169a和D169b：(S)-(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(3- 甲氧基苯基)环己基)甲醇和(R)-(6-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(3-甲 氧基苯基)环己基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK SB上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D169a和D169b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在chiral-IA.lcm上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为3.257min时洗脱，并且另一种对映异构体在保留时间为5.317min时洗脱。在室温，向D169a(101.5mg)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(81.57mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.59(s,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝9.6Hz,1H),7.27(d,J＝10.0Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),6.70-6.77(m,3H),6.14(brs,1H),5.08(d,J＝9.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.35-3.37(m,1H),2.40-2.43(m,1H),2.13-2.14(m,1H),1.88-1.91(m,1H),1.67-1.71(m,1H),和1.17-1.50(m,12H)。[M+H]+＝379。在室温，向D169b(106.3mg)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物，其为白色固体(93.95mg)。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.57(s,1H),8.02(s,1H),7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),6.70-6.77(m,3H),6.14(brs,1H),5.08(d,J＝9.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.21-3.28(m,1H),2.37-2.46(m,1H),2.14-2.17(m,1H),1.88-1.91(m,1H),1.67-1.71(m,1H),和1.17-1.51(m,12H)。[M+H]+＝379。基于更有效的异构体D169a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D169a和D169b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例D170：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-苯基哌啶-4-基)甲醇
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.64(s,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,2H),6.9(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(t,J＝7.2Hz,1H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.87(d,J＝3.2Hz,1H),5.29(dd,J＝9.6Hz,J＝4Hz 1H),3.78(d,J＝12Hz,1H),3.57(d,J＝12.4Hz,1H),2.69-2.63(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.31-2.24(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.54-1.35(m,2H),1.1-1.08(m,1H),0.93-0.89(m,2H),0.80-0.71(m,1H),0.66-0.63(m,1H)。
实施例D170a和D170b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-苯基哌啶-4-基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-苯基哌啶-4-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D170a和D170b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为20mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.792min时洗脱，将其溶于THF(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物(70mg)，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.15(s,1H),7.78-7.75(m,3H),7.52-7.49(m,2H),7.45-7.30(m,1H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H),6.70-6.40(m,1H),5.40(d,J＝10Hz,1H),3.70-3.67(m,1H),3.47-3.43(m,2H),2.57-2.54(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.20-2.10(m,2H),1.38-1.35(m,1H),1.10-1.04(m,3H),0.95-0.92(m,1H),0.80-0.77(m,1H)。并且另一种对映异构体在保留时间为5.577min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.14(s,1H),7.7-7.60(m,3H),7.52-7.46(m,2H),7.40-7.25(m,1H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H),6.70-6.40(m,1H),5.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.71-3.68(m,1H),3.45-3.41(m,2H),2.44-2.40(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.37-1.25(m,2H),1.10-1.04(m,3H),0.92-0.89(m,1H),0.80-0.77(m,1H)。基于更有效的异构体D170a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D170a和D170b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例D171：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲 醇
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH 8.63(s,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.02-7.00(m,2H),6.92-6.89(m,2H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),5.87(d,J＝4Hz,1H),5.29(dd,J＝9.6Hz,J＝3.6Hz 1H),3.67(d,J＝12Hz,1H),3.46(d,J＝12Hz,1H),2.65-2.59(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.55-1.35(m,2H),1.1-1.04(m,1H),0.97-0.84(m,2H),0.78-0.75(m,1H),0.66-0.62(m,1H)。
实施例D171a和D171b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(4-氟苯基) 哌啶-4-基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲 醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D171a和D171b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为20ml/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.779min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.15(s,1H),7.96-7.72(m,3H),7.30-7.28(m,2H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H),6.55(s,1H),5.40(d,J＝10.0Hz,1H),3.67-3.64(m,1H),3.50-3.36(m,2H),2.60-2.52(m,1H),2.45-2.41(m,1H),2.20-2.08(m,2H),1.37-1.23(m,2H),1.08-1.06(m,2H),0.98-0.90(m,1H),0.79-0.78(m,1H)。并且另一种对映异构体在保留时间为2.987min时洗脱。1H NMR(DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.15(s,1H),7.77-7.70(m,3H),7.40-7.24(m,2H),6.90-6.88(m,1H),6.68-6.40(m,1H),5.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.68-3.66(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.60-2.52(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.20-1.98(m,3H),1.35-1.24(m,2H),1.08-1.06(m,2H),0.98-0.90(m,1H),0.80-0.76(m,1H)。基于更有效的异构体D171a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D171a和D171b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例D172：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.16(q,J＝7.8Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),6.50-6.46(m,2H),5.88(d,J＝4Hz,1H),5.28(dd,J＝9.2Hz,J＝3.6Hz 1H),3.84(d,J＝12.8Hz,1H),3.63(d,J＝12.8Hz,1H),2.74-2.68(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.05-1.99(m,1H),1.51-1.32(m,2H),1.09-1.06(m,1H),0.92-0.88(m,2H),0.78-0.75(m,1H),0.66-0.63(m,1H)。
实施例D172a和D172b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3-氟苯基) 哌啶-4-基)甲醇和(R)-(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)甲 醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋D172a和D172b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝70:30作为洗脱剂，流速为20ml/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为1.251min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.17(q,J＝7.8Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),6.50-6.46(m,2H),5.88(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(dd,J＝9.2,J＝3.6Hz,1H),3.84(d,J＝12.0Hz,1H),3.63(d,J＝12.4Hz,1H),2.71(t,J＝11.4Hz,1H),2.48-2.45(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.21-1.95(m,1H),1.50-1.31(m,2H),1.09-1.06(m,1H),0.93-0.89(m,2H),0.78-0.74(m,1H),0.66-0.62(m,1H)。并且另一种对映异构体在保留时间为2.373min时洗脱。1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.16(q,J＝7.8Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),6.50-6.46(m,2H),5.88(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(dd,J＝9.6,J＝4.0Hz,1H),3.84(d,J＝12.8Hz,1H),3.63(d,J＝12.4Hz,1H),2.71(t,J＝11.6Hz,1H),2.47-2.44(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.50-1.31(m,2H),1.08-1.06(m,1H),0.94-0.90(m,2H),0.78-0.74(m,1H),0.63-0.63(m,1H)。基于更有效的异构体D172a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D172a和D172b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例D173：(1-(3-氯苯基)哌啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δ8.63(s,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.18-7.14(m,1H),6.89-6.84(m,2H),6.72(dd,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz 1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.88(d,J＝4Hz,1H),5.27(dd,J＝9.6Hz,J＝4Hz 1H),3.83(d,J＝12.4Hz,1H),3.62(d,J＝12.4Hz,1H),2.74-2.68(m,1H),2.47-2.45(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.01-1.99(m,1H),1.50-1.31(m,2H),1.09-1.06(m,1H),0.93-0.88(m,2H),0.78-0.75(m,1H),0.66-0.62(m,1H)。
实施例D173a和D173b：(S)-(1-(3-氯苯基)哌啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-(1-(3-氯苯基)哌啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂)分离外消旋D173a和D173b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRAL PAK IC-3上，以Hex:EtOH＝80:20作为洗脱剂，流速为20mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.969min时洗脱，将其溶于THF(10mL)，并在室温添加盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,4.0M)，接着添加甲醇直至析出物溶解，然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物(156.77mg)，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.15(s,1H),7.76(d,J＝10Hz,1H),7.40-7.25(m,3H),6.88(dd,J＝10Hz,J＝2Hz,1H),5.37(d,J＝9.6Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.65-3.52(m,1H),2.43-2.25(m,2H),2.24-2.10(m,1H),1.90-1.50(m,2H),1.33-1.20(m,1H),1.06-1.04(m,2H),0.89-0.88(m,1H),0.79-0.78(m,1H)。并且另一种对映异构体在保留时间为6.273min时洗脱。1H NMR(DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.38-7.23(m,3H),6.87(dd,J＝10Hz,J＝1.6Hz,1H),5.36(d,J＝9.6Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.65-3.54(m,1H),2.45-2.25(m,2H),2.24-2.12(m,1H),1.90-1.50(m,2H),1.30-1.16(m,1H),1.05-1.03(m,2H),0.89-0.88(m,1H),0.79-0.76(m,1H)。然后减压蒸发溶剂并用PE洗涤残余物，得到期望产物(141.2mg)，其为白色固体，基于更有效的异构体D173a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D173a和D173b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例D174：(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲 醇
1H NMR(DMSO-d6)δ8.63(s,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.88(d,J＝4Hz,1H),5.28(dd,J＝9.2Hz,J＝3.6Hz 1H),3.78(d,J＝12.4Hz,1H),3.57(d,J＝12.4Hz,1H),2.70-2.65(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.30-2.27(m,2H),2.02-1.99(m,1H),1.52-1.33(m,2H),1.09-1.06(m,1H),0.98-0.88(m,2H),0.78-0.74(m,1H),0.66-0.63(m,1H)。
实施例D174a和D174b：(S)-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a] 吡啶-5-基)甲醇和(R)-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲 醇
使用制备型HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝85:15作为洗脱剂)分离外消旋D174a和D174b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在CHIRALPAK IC上，以Hex:EtOH＝85:15作为洗脱剂，流速为20ml/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.434min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δ8.63(s,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.88(d,J＝3.2Hz,1H),5.27(d,J＝6.0Hz,1H),3.78(d,J＝12.8Hz,1H),3.57(d,J＝12.4Hz,1H),2.68(t,J＝12.0Hz,1H),2.42(d,J＝11.6Hz,1H),2.30-2.27(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.52-1.33(m,2H),1.09-1.06(m,1H),0.94-0.92(m,2H),0.80-0.72(m,1H),0.68-0.60(m,1H)。并且另一种对映异构体在保留时间为4.175min时洗脱。1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.88(d,J＝4.0Hz,1H),5.27(dd,J＝9.2,J＝3.6Hz,1H),3.78(d,J＝12.4Hz,1H),3.57(d,J＝12.0Hz,1H),2.67(t,J＝11.4Hz,1H),2.47-2.41(m,1H),2.29-2.27(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.52-1.33(m,2H),1.09-1.06(m,1H),0.96-0.90(m,2H),0.78-0.74(m,1H),0.66-0.62(m,1H)。基于更有效的异构体D174a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D174a和D174b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例D175：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)哌啶-4- 基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.91-8.94(m,1H),8.67(s,1H),8.49-8.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.33(s,1H),7.08-7.11(m,1H),6.50-6.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.92-5.94(d,J＝4.0Hz,1H),5.39-5.44(dd,J1＝9.6Hz,J2＝3.6Hz,1H),3.10-3.14(d,J＝10.8Hz,1H),2.76-2.82(t,J＝11.2Hz,1H),2.51-2.57(m,1H),2.28-2.42(m,2H),2.10(bs,1H),1.60-1.82(m,2H),1.14-1.18(m,1H),0.94-1.05(m,2H),0.67-0.82(m,2H)。
实施例D175a和D175b：(S)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(8-氟喹啉- 5-基)哌啶-4-基)甲醇和(R)-(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(8-氟喹啉-5-基)哌 啶-4-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL ART Cellulose-BS上，以CO2:MeOH＝55:45作为洗脱剂)分离外消旋D175a和D175b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为2.423min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.91-8.94(m,1H),8.67(s,1H),8.49-8.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.33(s,1H),7.08-7.11(m,1H),6.50-6.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.92-5.94(d,J＝4.0Hz,1H),5.39-5.44(dd,J1＝9.6Hz,J2＝3.6Hz,1H),3.10-3.14(d,J＝10.8Hz,1H),2.76-2.82(t,J＝11.2Hz,1H),2.51-2.57(m,1H),2.28-2.42(m,2H),2.10(bs,1H),1.60-1.82(m,2H),1.14-1.18(m,1H),0.94-1.05(m,2H),0.67-0.82(m,2H)；另一种对映异构体在保留时间为2.994min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.91-8.94(m,1H),8.67(s,1H),8.49-8.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.33(s,1H),7.08-7.11(m,1H),6.50-6.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.92-5.94(d,J＝4.0Hz,1H),5.39-5.44(dd,J1＝9.6Hz,J2＝3.6Hz,1H),3.10-3.14(d,J＝10.8Hz,1H),2.76-2.82(t,J＝11.2Hz,1H),2.51-2.57(m,1H),2.28-2.42(m,2H),2.10(bs,1H),1.60-1.82(m,2H),1.14-1.18(m,1H),0.94-1.05(m,2H),0.67-0.82(m,2H)。基于更有效的异构体D175a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，D175a和D175b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)。
实施例D176：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)苯基)哌啶-4-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.64(s,1H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(s,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.87(d,J＝3.6Hz,1H),5.29(dd,J＝3.6,9.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.78(d,J＝12.8Hz,1H),3.57(d,J＝12.8Hz,1H),2.63-2.69(m,1H),2.39-2.43(m,1H),2.28-2.32(m,2H),2.02-2.04(m,1H),1.37-1.53(m,2H),1.06-1.10(m,1H),0.91-0.97(m,2H)和0.63-0.79(m,2H)。[M+H]+＝428。
实施例D177：2-(4-(4-(4-((6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)哌 啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.64(s,1H),7.97(s,1H),7.73(s,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.87(d,J＝3.6Hz,1H),5.29(dd,J＝3.6,9.6Hz,1H),4.90(t,J＝5.6Hz,1H),4.12(t,J＝5.6Hz,2H),3.71-3.80(m,3H),3.57(d,J＝12.4Hz,1H),2.63-2.70(m,1H),2.39-2.46(m,1H),2.28-2.32(m,2H),2.02-2.04(m,1H),1.37-1.52(m,2H),1.06-1.10(m,1H),0.88-0.97(m,2H),和0.63-0.79(m,2H)。[M+H]+＝458。
实施例D178：(1-(8-氯喹啉-5-基)哌啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.98(d,J＝5.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.52(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(q,J＝4.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝5.6Hz,1H),5.92(d,J＝4.0Hz,1H),5.42(dd,J＝3.6,9.6Hz,1H),3.38(d,J＝12.0Hz,1H),3.17(d,J＝12.0Hz,1H),2.81(t,J＝10.8Hz,1H),2.53-2.60(m,2H),2.32-2.40(m,2H),2.09-2.12(m,1H),1.64-1.79(m,2H),0.96-1.03(m,2H),和0.69-0.82(m,2H)。[M+H]+＝433。
实施例D178a和D178b：(S)-(1-(8-氯喹啉-5-基)哌啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-(1-(8-氯喹啉-5-基)哌啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRAL ART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝50:50作为洗脱剂)分离外消旋D178a和D178b的每种对映异构体。通过使用HPLC(在Cellulose-SB上，以Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50作为洗脱剂，流速为1.0mL/min)确定对映异构体过量。第一种对映异构体在保留时间为2.560min时洗脱，1H NMR(DMSO-d6)δH 8.99(s,1H),8.67(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.65(m,1H),7.43(d,J＝10.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝10.0Hz,1H),5.94(s,1H),5.40-5.44(m,1H),3.36-3.40(m,1H),3.16-3.19(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.56-2.60(m,1H),2.33-2.41(m,2H),2.08-2.11(m,1H),1.65-1.79(m,2H),1.15-1.19(m,1H),0.99-1.01(m,2H),和0.72-0.79(m,2H)。[M+H]+＝433，并且另一种对映异构体在保留时间为3.316min时洗脱，1HNMR(DMSO-d6)δH 8.98(s,1H),8.67(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.93(s,1H),5.40-5.43(m,1H),3.35-3.39(m,1H),3.15-3.18(m,1H),2.76-2.83(m,1H),2.55-2.59(m,1H),2.33-2.40(m,2H),2.07-2.10(m,1H),1.65-1.81(m,2H),1.14-1.19(m,1H),0.99-1.00(m,2H),和0.71-0.78(m,2H)。[M+H]+＝433。
实施例D179：(1-(4-氯喹啉-6-基)哌啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 8.63(s,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(q,J＝9.6Hz,1H),7.56(d,J＝5.6Hz,1H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.17(s,1H),6.45(d,J＝9.2Hz,1H),5.87(d,J＝2.8Hz,1H),5.27(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),4.02(d,J＝12.4Hz,1H),3.83(d,J＝12.4Hz,1H),2.83-2.90(m,1H),2.60-2.67(m,1H),2.31-2.37(m,2H),1.98-2.00(m,1H),1.40-1.54(m,2H),1.10-1.20(m,1H),0.88-0.93(m,2H),和0.61-0.74(m,2H)。[M+H]+＝433。
实施例D180：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(喹唑啉-5-基)哌啶-4-基) 甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 9.57(s,1H),9.23(s,1H),8.67(s,1H),7.85-7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.18-7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.50-6.52(d,J＝9.2Hz,1H),5.93-5.94(d,J＝3.6Hz,1H),5.40-5.44(dd,J1＝3.6Hz,J2＝9.6Hz,1H),4.34-4.38(t,J＝4.8Hz,2H),2.86-2.96(t,J＝11.6Hz,1H),2.61-2.67(t,J＝11.6Hz,1H),2.30-2.43(m,2H),2.12(s,1H),1.68-1.85(m,2H),1.12-1.20(m,1H),0.94-1.07(m,2H),0.68-0.82(m,2H)。
实施例D181：(6-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(喹唑啉-6-基)哌啶-4-基) 甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δH 9.32(s,1H),9.00(s,1H),8.68(s,1H),7.78-7.88(m,2H),7.42-7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),6.47-6.50(d,J＝9.6Hz,1H),5.90-5.91(d,J＝3.6Hz,1H),5.28-5.32(dd,J1＝2.8Hz,J2＝9.6Hz,1H),4.02-4.05(d,J＝12.8Hz,1H),3.83-3.86(d,J＝12.8Hz,1H),2.84-2.92(t,J＝12.4Hz,1H),2.61-2.68t,J＝12.4Hz,1H),2.30-2.44(m,2H),2.02(s,1H),1.38-1.60(m,2H),1.11-1.18(m,1H),0.88-0.97(m,2H),0.61-0.80(m,2H)。
实施例E：5-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的合成
实施例E101：(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲醇
步骤1：4-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在40℃，向4-氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(100g,388mmol)于EtOH(600mL)中的溶液中慢慢添加NaBH4(9g,240mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时，浓缩，添加EA(1L)，用水(1L)洗涤，将水相用EA(500mLx2)萃取，将合并的有机层以Na2SO4干燥，通过短硅胶过滤，浓缩，得到70g油状物。
步骤2：4-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在水冷却下，向4-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(70g,324mmol)于DCM(800mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(30mL,413mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，浓缩，添加EA(500mL)，用饱和NaHCO3水溶液(500mL)洗涤。将EA层用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩，得到期望产物。
步骤3：4-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
将4-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(67g,286mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(75g,405mmol)于DMF(700mL)中的混合物在室温搅拌1.5天。将反应混合物倾入冰(3kg)中，收集固体，用水和Et2O洗涤，真空干燥，得到72g。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.86-7.96(m,6H),4.98(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),和1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：6-(氨基甲基)-4-氯吡啶-2-甲酸乙酯
将4-氯-6-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(87g,252mmol)和N2H4·H2O(13mL,252mmol)于EtOH(1.5L)中的混合物加热至回流且持续1小时，冷却下来后，过滤混合物，浓缩滤液，得到81g粗品。
步骤5：4-氯-6-(甲酰胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
将6-(氨基甲基)-4-氯吡啶-2-甲酸乙酯(80g粗制的)于HCOOH/Ac2O(300mL/100mL)中的混合物加热至60℃且持续2小时，冷却下来后，浓缩混合物，添加饱和NaHCO3水溶液，用EA萃取，将有机层以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到25g纯品。1HNMR(DMSO-d6)δH 8.69(s,1H),8.19(s,1H),7.97(m,1H),7.66(m,1H),4.46(d,J＝6.4Hz,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),和1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
将4-氯-6-(甲酰胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(23g,94.8mmol)和POCl3(25mL)于甲苯(200mL)中的溶液加热至100℃且持续2小时，冷却下来后，浓缩混合物，添加饱和NaHCO3水溶液，用EA萃取，将有机层以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到12g纯品。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.09(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),和1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤7：(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
将7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(7.0g,31.2mmol)和NaBH4(2.0g,52.6mmol)于EtOH(400mL)中的混合物加热至80℃且持续2小时，冷却下来后，浓缩混合物，添加H2O(200mL)，浓缩混合物，通过过滤收集固体并用水洗涤，在空气中干燥，得到5.2g粗品。
步骤8：7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛
将(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(5.2g,28.5mmol)和IBX(12g,42.9mmol)于EA(250mL)的混合物加热至回流过夜，冷却下来后，过滤混合物，将滤液浓缩并通过硅胶纯化，得到1.6g。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.93(s,1H),9.29(s,1H),8.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),和7.71(s,1H)。
步骤9：(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲酮
在N2下，将7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(180mg,1.0mmol)、N'-(4-(4-氯苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(400mg,1.06mmol)和Cs2CO3(500mg,1.53mmol)于二噁烷(20mL)的混合物加热至100℃过夜，冷却下来后，添加EA(20mL)，过滤混合物，将滤液浓缩并通过硅胶纯化，得到200mg。
步骤10：(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲醇
将(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲酮(200mg,0.54mmol)和NaBH4(50mg,1.32mmol)于MeOH(20mL)的混合物在室温搅拌30min，浓缩反应混合物，添加EA(20mL)，用盐水洗涤(20mLx2)，以Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC纯化，得到60mg黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.58(s,1H),7.69(s,1H),7.29-7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.21-7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(s,1H),5.91-5.93(d,J＝4.4Hz,1H),4.72-4.76(t,J＝4.8Hz,1H),1.87-2.00(m,2H),1.70-1.82(m,2H),和1.27-1.49(m,6H)。
实施例E101a和E101b：(S)-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(4-氯苯 基)环己基)甲醇和(R)-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(4-氯苯基)环己基) 甲醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝90:10作为洗脱剂)分离外消旋E101a和E101b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为6.547min时洗脱，将其溶于THF(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且在室温搅拌1h，蒸发溶剂，得到产物(E101a)，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.34(s,1H),7.91(s,1H),7.87(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(s,1H),4.78(d,J＝6.4Hz,1H),1.89-2.03(m,2H),1.71-1.88(m,2H),和1.28-1.55(m,6H),MS(ESI)m/e[M+1]+375；另一种对映异构体在保留时间为7.744min时洗脱，将其溶于THF(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且蒸发溶剂，得到产物(E101b)，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.16(s,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,1H),4.77(d,J＝6.4Hz,1H),1.89-2.03(m,2H),1.71-1.88(m,2H),和1.27-1.53(m,6H),MS(ESI)m/e[M+1]+＝375。基于更有效的异构体E101a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，E101a和E101b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例E102：(4-(4-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步骤1：4-环丙基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯
在N2下，将4-氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(32g,124mmol)、环丙基硼酸(22g,256mmol)、Pd(dppf)Cl2(10g,13.6mmol)和K2CO3(35g,253mmol)于甲苯(600mL)中的混合物加热至100℃且3小时，冷却下来后，将反应混合物过滤，将滤液浓缩并通过硅胶纯化，得到17g。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.90(s,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,4H),2.17-2.24(m,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,6H),1.13-1.19(m,2H),和0.90-0.94(m,2H)。
步骤2：4-环丙基-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在50℃，向4-环丙基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(17g,64.6mmol)于EtOH(400mL)中的溶液中添加NaBH4(1.5g,39.5mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时，用30mL水淬灭。将混合物浓缩，添加EA(500mL)，用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩得到9.0g粗品。
步骤3：4-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-甲酸乙酯
将4-环丙基-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(9.0g,40.7mmol)和IBX(17g,60.7mmol)于EA(300mL)中的混合物加热至回流过夜。冷却下来后，将反应混合物过滤，浓缩并通过硅胶纯化，得到6.2g。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.98(s,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.27(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.15-1.20(m,2H),和0.93-0.97(m,2H)。
步骤4：6-(4-(4-氯苯基)环己烷-1-羰基)-4-环丙基吡啶-2-甲酸乙酯
在N2下，将4-环丙基-6-甲酰基吡啶-2-甲酸乙酯(3.5g,16mmol)、N'-(4-(4-氯苯基)亚环己基)-4-甲基苯磺酰肼(7.5g,20mmol)和Cs2CO3(8.5g,26mmol)于二噁烷(100mL)中的混合物加热至100℃过夜，冷却下来后，添加水(100mL)，用EA(100mL x2)萃取，将合并的有机层以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到产物1.8g。MS(ESI)m/e[M+1]+＝412。
步骤5：(4-(4-氯苯基)环己基)(4-环丙基-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)甲醇
将6-(4-(4-氯苯基)环己烷-1-羰基)-4-环丙基吡啶-2-甲酸乙酯(1.8g,4.4mmol)和NaBH4(0.6g,15.8mmol)于EtOH(30mL)中的混合物加热至60℃且持续2小时，浓缩混合物，添加HCl水溶液(2M,80mL)，在室温搅拌30min，用Na2CO3固体调节pH值至8，用EA(100mL)萃取，浓缩EA层并通过硅胶纯化，得到1.1g。MS(ESI)m/e[M+1]+372
步骤6：4-甲基苯磺酸(6-((4-(4-氯苯基)环己基)(羟基)甲基)-4-环丙基吡啶-2-基) 甲基酯
将(4-(4-氯苯基)环己基)(4-环丙基-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)甲醇(1.0g,2.7mmol)、TsCl(0.7g,3.67mmol)、TEA(600mg,5.9mmol)和DMAP(30mg,0.25mmol)于DCM(50mL)中的混合物在室温搅拌4小时，浓缩混合物，添加EA，将有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物(1.6g)。
步骤7：2-((6-((4-(4-氯苯基)环己基)(羟基)甲基)-4-环丙基吡啶-2-基)甲基)异二 氢吲哚-1,3-二酮
将4-甲基苯磺酸(6-((4-(4-氯苯基)环己基)(羟基)甲基)-4-环丙基吡啶-2-基)甲基酯(1.6g,3.0mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(0.8g,4.3mmol)于DMF(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜，添加EA(200mL)，将混合物用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到1.0g。MS(ESI)m/e[M+1]+501。
步骤8：(6-(氨基甲基)-4-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲醇
将2-((6-((4-(4-氯苯基)环己基)(羟基)甲基)-4-环丙基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.0g,2.0mmol)和N2H4·H2O(0.2g,4.0mmol)于EtOH(30mL)中的混合物加热至90℃且持续2小时，冷却下来后，过滤混合物，并浓缩滤液，得到0.6g粗产物。MS(ESI)m/e[M+1]+371。
步骤9：甲酸(4-(4-氯苯基)环己基)(4-环丙基-6-((N-甲酰基甲酰胺基)甲基)吡啶-2- 基)甲基酯
将(6-(氨基甲基)-4-环丙基吡啶-2-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲醇(0.6g粗制的)于HCOOH/Ac2O(10mL/30mL)中的溶液加热至60℃过夜，冷却下来后，浓缩混合物，添加饱和NaHCO3水溶液，用EA萃取，将有机层用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到产物(0.3g)。MS(ESI)m/e[M+1]+455。
步骤10：甲酸(4-(4-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基酯
将甲酸(4-(4-氯苯基)环己基)(4-环丙基-6-((N-甲酰基甲酰胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基酯(300mg,0.66mmol)和POCl3(1.5mL)于甲苯(15mL)中的溶液加热至90℃过夜，冷却下来后，浓缩混合物，添加饱和NaHCO3水溶液，用EA萃取，将有机层用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC纯化，得到产物(45mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+409。
步骤11：(4-(4-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
将甲酸(4-(4-氯苯基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基酯(45mg,0.11mmol)和LiOH·H2O(20mg,0.47mmol)于MeOH(25mL)中的混合物在室温搅拌2小时，浓缩反应混合物，添加EA，将有机层用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到5mg。1H NMR(DMSO-d6)δH 9.27(s,1H),7.77(s,1H),7.41(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(s,1H),5.98(s,1H),5.34(t,J＝4.8Hz,1H),4.71(d,J＝6.8Hz,1H),1.91-2.07(m,4H),1.69-1.87(m,2H),1.29-1.49(m,4H),0.98-1.06(m,2H),和0.73-0.81(m,2H),MS(ESI)m/e[M+1]+381。
实施例E103：(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲醇
步骤1：(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲酮
在N2下，将7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(400mg,2.2mmol)、4-甲基-N'-(4-(萘-1-基)亚环己基)苯磺酰肼(1.0g,2.55mmol)和Cs2CO3(2.0g,6.1mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物加热至100℃过夜，冷却下来后，添加EA(30mL)，过滤混合物，将滤液浓缩并通过硅胶纯化，得到产物(300mg)。
步骤2：(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲醇
将(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-1-基)环己基)甲酮(300mg,0.77mmol)和NaBH4(200mg,5.3mmol)于MeOH(30mL)的混合物在室温搅拌30min，浓缩反应混合物，添加EA(20mL)，用盐水(20mLx2)洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到120mg黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.61(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.36-7.56(m,5H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),5.97(d,J＝4.4Hz,1H),4.80(t,J＝5.2Hz,1H),1.84-2.09(m,5H),和1.44-1.63(m,5H)。
实施例E103a和E103b：(S)-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(萘-1- 基)环己基)甲醇和(R)-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(萘-1-基)环己基)甲 醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝90:10作为洗脱剂)分离外消旋E103a和E103b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为8.698min时洗脱，将其溶于THF(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且在室温搅拌1h，蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.39(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.89-7.93(m,3H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.55(m,5H),7.03(s,1H),4.85(d,J＝6.4Hz,1H),1.87-2.11(m,5H),和1.44-1.65(m,5H),MS(ESI)m/e[M+1]+391；另一种对映异构体在保留时间为9.421min时洗脱，将其溶于THF(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.43(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.94(m,3H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.55(m,5H),7.05(s,1H),4.85(d,J＝6.8Hz,1H),1.86-2.13(m,5H),和1.50-1.62(m,5H),MS(ESI)m/e[M+1]+391。基于更有效的异构体E103a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，E103a和E103b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例E104：(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲醇
步骤1：(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲酮
在N2下，将7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(400mg,2.2mmol)、4-甲基-N'-(4-(萘-2-基)亚环己基)苯磺酰肼(1.0g,2.55mmol)和Cs2CO3(2.0g,6.1mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物加热至100℃过夜，冷却下来后，添加EA(30mL)，过滤混合物，将滤液浓缩并通过硅胶纯化，得到280mg。
步骤2：(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲醇
将(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(4-(萘-2-基)环己基)甲酮(280mg,0.72mmol)和NaBH4(200mg,5.3mmol)于MeOH(30mL)中的混合物在室温搅拌30min，浓缩反应混合物，添加EA(20mL)，用盐水(20mLx2)洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到110mg黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.60(s,1H),7.79-7.85(m,3H),7.68-7.69(d,J＝4.0Hz,2H),7.40-7.46(m,4H),6.70(d,J＝1.6Hz,1H),5.94-5.95(d,J＝4.4Hz,1H),4.76-4.79(t,J＝5.2Hz,1H),2.55-2.68(m,1H),1.81-2.09(m,4H),和1.31-1.56(m,5H)。
实施例E104a和E104b：(S)-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4S)-4-(萘-2- 基)环己基)甲醇和(R)-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)((1r,4R)-4-(萘-2-基)环己基)甲 醇
使用制备型HPLC(在CHIRALART Cellulose-SB上，以Hex:EtOH＝90:10作为洗脱剂)分离外消旋E104a和E104b的每种对映异构体。第一种对映异构体在保留时间为7.385min时洗脱，将其溶于THF(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且在室温搅拌1h，蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.35(s,1H),7.80-7.92(m,5H),7.68(s,1H),7.39-7.48(m,3H),7.02(s,1H),4.82(d,J＝6.4Hz,1H),2.56-2.67(m,1H),1.82-2.31(m,4H),和1.31-1.60(m,5H),MS(ESI)m/e[M+1]+391；另一种对映异构体在保留时间为9.238min时洗脱，将其溶于THF(5ml)，并添加HCl/EA(4N,0.5mL)且蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体，1H NMR(DMSO-d6)δH 9.19(s,1H),7.78-7.87(m,5H),7.68(s,1H),7.39-7.48(m,3H),6.95(s,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,1H),2.56-2.67(m,1H),1.83-2.03(m,4H),和1.31-1.56(m,5H),MS(ESI)m/e[M+1]+391。基于更有效的异构体E104a的结合模型与C101a与IDO1酶的结合模型相同的假设，E104a和E104b中手性碳的绝对构型分别被暂时归属为(S)和(R)，并且环己烷上的相对立体化学被归属为环己烷上的反式构型。
实施例F：生物学测定
IDO1酶测定
过表达重组IDO1并从大肠杆菌细胞用N-末端His标签纯化。使用与文献(J.Biol.Chem.(1980),255,1339-1345)中所述类似的方法进行IDO1酶测定。反应混合物在含有50mM磷酸钾pH 7.5和0.1％BSA的缓冲液中含有50nM IDO1、1.3mM D-色氨酸、5mM L-抗坏血酸、6.25μM亚甲基蓝、0.4mg/mL过氧化氢(catalase)和化合物(或DMSO)。在24℃温育1.5小时后，通过FULOstar OMEGA酶标仪(BMG LABTECH)在321nm持续读取反应混合物的吸收度1小时以监测N’-甲酰基犬尿氨酸的形成。通过测量作为时间的函数的线性吸收增加的斜率确定酶活性。在增加浓度的化合物存在下，基于剩余的酶活性计算IC50。
TDO酶测定
过表达重组TDO并从大肠杆菌细胞用N-末端His标签纯化。使用与IDO1酶测定相同的方法进行TDO酶测定，除了在TDO测定中使用100nM TDO和0.5mM L-色氨酸(Km浓度)。
基于Hela细胞的IDO1Kyn(犬尿氨酸)产生测定：
使用比色反应确定IDO1抑制剂的抑制活性，所述比色反应测量经IFN-γ诱导IDO1表达后通过HeLa细胞中的细胞IDO1由L-Trp(L-色氨酸)氧化产生的Kyn。
Hela细胞从American Type Culture Collection获得，并在含10％FBS的无酚红DMEM培养基中回收。细胞以每孔8000个细胞接种在96孔板(100μl/孔)，随后在供给5％CO2的加湿温育器中保持在37℃4小时，将人重组IFN-γ(8901SC,CST)添加至细胞中(终浓度100ng/mL)以刺激内源性IDO1。同时添加在二甲基亚砜(DMSO)中稀释的不同浓度的化合物与IFN-γ和0.4mM L-Trp。细胞在供给5％CO2的加湿温育器中保持在37℃。温育48小时后，从每孔取出100μl上清液至新板。添加8μl 6N三氯乙酸使培养基中的蛋白质析出。将板在60℃温育30分钟，然后以2500rpm离心10分钟以除去沉淀物(sediment)。小心地取出80μl上清液至新的洁净板并添加等体积的溶于冰乙酸的2％4-(二甲基氨基)苯甲醛(D2004,sigma)。使用PHERAstar FS酶标仪(BMG LABTECH)测量源自Kyn的480nm的吸收度。使用XLfit软件(IDBS)，使剂量-响应数据拟合至四参数逻辑模型得出每个化合物的IC50。
基于SK-OV-3细胞的IDO1Kyn(犬尿氨酸)产生测定：
使用比色反应确定IDO1抑制剂的抑制活性，所述比色反应测量SK-OV-3细胞中的细胞IDO1由L-Trp(L-色氨酸)氧化产生的Kyn。
SK-OV-3细胞从American Type Culture Collection获得，并在含10％FBS的无酚红RIPM 1640培养基中回收。细胞以每孔8000个细胞接种在96孔板(100μl/孔)，随后在供给5％CO2的加湿温育器中保持在37℃。4小时后，向板中添加在二甲基亚砜(DMSO)中稀释的不同浓度的化合物。细胞在供给5％CO2的加湿温育器中保持在37℃。温育48小时后，从每孔取出100μl上清液至新板。添加8μl 6N三氯乙酸使培养基中的蛋白质析出。将板在60℃温育30分钟，然后以2500rpm离心10分钟以除去沉淀物。小心地取出80μl上清液至新的洁净板并添加等体积的溶于冰乙酸的2％4-(二甲基氨基)苯甲醛(D2004,sigma)。使用PHERAstar FS酶标仪(BMG LABTECH)测量源自Kyn的480nm的吸收度。使用XLfit软件(IDBS)，使剂量-响应数据拟合至四参数逻辑模型得出每个化合物的IC50。
基于293-TDO2细胞的TDO2Kyn(犬尿氨酸)产生测定：
使用比色反应确定TDO2抑制剂的抑制活性，所述比色反应测量用质粒表达色氨酸2,3-二加氧酶(简称293-TDO2)稳定转染的HEK293-TDO2细胞中由细胞TDO2自L-Trp(L-色氨酸)氧化产生的Kyn。
HEK293细胞从American Type Culture Collection获得，并在含10％FBS的无酚红DMEM培养基中回收293-TDO2。细胞以每孔10000个细胞接种在96孔板(100μl/孔)，随后在供给5％CO2的加湿温育器中保持在37℃。4小时后，向板中添加在二甲基亚砜(DMSO)中稀释的不同浓度的化合物。细胞在供给5％CO2的加湿温育器中保持在37℃。温育48小时后，从每孔取出100μl上清液至新板。添加8μl 6N三氯乙酸使培养基中的蛋白质析出。将板在60℃温育30分钟，然后以2500rpm离心10分钟以除去沉淀物。小心地取出80μl上清液至新的洁净板并添加等体积的溶于冰乙酸的2％4-(二甲基氨基)苯甲醛(D2004,sigma)。使用PHERAstarFS酶标仪(BMG LABTECH)测量源自Kyn的480nm的吸收度。使用XLfit软件(IDBS)，使剂量-响应数据拟合至四参数逻辑模型得出每个化合物的IC50。
蛋白质纯化和共结晶(C101a)
遵循与文献(Biochimica et Biophysica Acta 1814(2011)1947-1954)中所述类似的实验方案表达并纯化IDO1蛋白。在含有10mM MES pH6.5、25mM NaCl和0.5mM TCEP的缓冲液中，将IDO1蛋白浓缩至40mg/ml。蛋白质溶液与C101a以摩尔比1:5在20℃温育1h，然后与含有0.1M CHES pH9.5、0.2M NaCl、10％PEG8000的储备溶液混合。通过在20℃坐滴(sitting drop)蒸汽扩散法获得IDO1与C101a的共晶。
X-射线数据收集和结构确定(C101a)
尼龙环用于收获IDO1晶体，然后将晶体浸入补充有20％乙二醇的母液中1min。在来自中国科学院生物物理研究所的RIGAKU内部X射线发生器上收集数据。用程序MOSFLM处理衍射图像。通过使用程序MOLREP的分子置换解析IDO1的初步结构。将IDO1晶体结构(PDB编码2D0T)用作搜索模型。REFMAC5用于进行刚体(rigid body)，TLS，针对X-射线数据的限制性精修，随后在COOT程序中手动调整并在REFMAC5程序进一步精修。
数据收集和精修统计(C101a).
aRmerage＝∑∑i|I(h)i-<I(h)>|/∑∑i|I(h)i|，其中＜I(h)＞为平均当量强度
bR＝∑|Fo-Fc|/∑|Fo|，其中Fo和Fc分别为实测的和计算的结果因子振幅。
cRfree＝∑|Fo-Fc|/∑|Fo|，使用随机选自实测反射的总数据5％的测试数据集计算。
表1：8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的酶活性数据IC50(IDO1和TDO)和细胞活性数据 EC50(基于Hela细胞的IDO1和293-TDO2)
表2：5-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的酶活性数据IC50(IDO1和TDO)和细胞活性数据 EC50(基于Hela细胞的IDO1和293-TDO2)
表3：5-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的酶活性数据IC50(IDO1和TDO)和细胞活性数据 EC50(基于Hela细胞的IDO1和293-TDO2)
实施例C101至C156、实施例D101至D181和实施例E101至E104呈现出抑制IDO1和TDO两者的活性，其中IC50值范围为0.1nM至10μM，以及抑制基于Hela细胞的IDO1的活性，其中EC50值范围小于10000nM。
应当理解的是，如果在本文中引用任何现有技术出版物，所述引用不构成对所述出版物在任何国家中形成本领域公知常识的一部分的承认。
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尽管为了清楚理解的目的已通过例证和实例的方式相当详细地描述了前述发明，但对本领域技术人员显而易见的是，某些小的变化和修改将被实施。因此，说明书和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (40)

1.一种化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶：
其中：W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选取代有至少一个取代基R6；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-OR4和-SR4，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立任选取代有至少一个取代的R6，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选独立取代有1或2个取代基R6；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选独立取代有1或2个取代基R6；
R6选自氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-C1-4烷基-NRaRb、-CN、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、硝基、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-SO2芳基、-NRaSO2NRbRc、NRaSO2Rb和-NRaSO2芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团各自独立任选被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中Ra、Rb和Rc各自独立选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物为选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有至少一个取代基R6；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基或C1-8卤代烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有1或2个取代基R6；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C1-8卤代烷基，其中所述C1-8烷基任选取代有1或2个取代基R6；
R6选自氢、卤素、芳基、-ORa或-CORa，其中Ra选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或芳基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
3.权利要求1或2的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物为选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或芳基；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基或C1-8卤代烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有卤素、OH、-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基或-C(O)苯基，且所述芳基任选被卤素取代；
R5独立选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C1-8卤代烷基，其中所述C1-8烷基任选取代有苯基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物为选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物：
其中：
W为CH或N；
环A为C3-8环烷基环或单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环，所述单环或二环芳族烃环或单环或二环芳族杂环各自具有5至10个环原子；环A取代有至少一个取代基R1；
R1，在每次出现时，独立选自氢、卤素、氰基、OR4、NR4R5、COR4、SO2R4、C(＝O)OR4、C(＝O)NR4R5、N(R4)C(＝O)R5、N(R4)C(＝O)OR5、N(R4)C(O)NR4R5、N(R4)S(O)2NR4R5、C1-8烷基、C1-8卤代烷基或芳基；
R2和R3各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基或C3-8环烷基，条件是R2和R3不均为氢；
R4独立选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基或芳基，其中所述C1-8烷基任选取代有卤素、OH、-OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基或-C(O)苯基，且所述芳基任选被卤素取代；
R5独立选自氢或C1-8烷基，其中所述C1-8烷基任选取代有苯基；
条件是所述化合物不为(7-环丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基且R3为氢。
6.权利要求5的化合物，其中R2为卤素、C1-3烷基或C3-4环烷基且R3为氢。
7.权利要求6的化合物，其中R2为氯、异丙基或环丙基和R3为氢。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2为氢且R3为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R2为氢且R3为氯、氟、异丙基或环丙基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中环A为C3-8环烷基环且W为N。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中环A为苯基或萘基环。
12.权利要求1-9中任一项的化合物，其中环A为具有5至10个环成员的单环或二环芳族杂环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子。
13.权利要求12的化合物，其中环A为具有5至6个环成员的单环芳族杂环，其包含1或2个选自O、S和N的杂原子。
14.权利要求13的化合物，其中环A为吡啶基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、三嗪基或吡唑基。
15.权利要求14的化合物，其中环A为呋喃-3-基或噻吩-3-基。
16.权利要求12的化合物，其中环A为具有8至10个环成员的二环芳族杂环，其包含1或2或3个选自O、S和N的杂原子。
17.权利要求16的化合物，其中环A为噌啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、蝶啶基、嘌呤基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基或吲唑基。
18.权利要求17的化合物，其中环A为苯并噻吩基或喹啉基或苯并二氧杂环戊烯基。
19.权利要求18的化合物，其中环A为苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基。
20.权利要求1-9中任一项的化合物，其中环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR4，其中R4为氢；任选被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-、-C(O)C1-6烷基或-C(O)苯基；杂环基；芳基或C3-6环烷基。
21.权利要求20的化合物，其中环A为苯基，其任选被1个或2个或3个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-O-、-OC1-4卤代烷基、苯氧基、-OC3-6环烷基或-O-(包含1个氧杂原子的4-6元杂环基)。
22.权利要求20的化合物，其中环A为苯基，其任选被1个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、OH或甲氧基。
23.权利要求20的化合物，其中在式(IA)或(IB)中，R2为异丙基或环丙基，R3为氢，环A为苯基，其任选被1个或2个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、OH或甲氧基。
24.权利要求20的化合物，其中在式(IA)中，R2为环丙基，R3为氢，环A为苯基，其任选被1个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl、Br、OH或甲氧基。
25.权利要求20的化合物，其中在式(IA)中，R2为环丙基，R3为氢，环A为苯基，其任选被1个取代基R1取代，所述取代基R1为F、Cl或Br。
26.权利要求20的化合物，其中环A为苯基，其任选被1个或2个或3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、-OH、甲基、CF3、-OCF3、甲氧基或甲氧基乙氧基。
27.权利要求1-9中任一项的化合物，其中环A为未经取代的喹啉基。
28.权利要求1-9中任一项的化合物，其中环A为被氟或氯取代的喹啉基。
29.权利要求1-9中任一项的化合物，其中环A为喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基或喹啉-7-基。
30.权利要求1-29中任一项的化合物，其中与咪唑并[1,5-a]吡啶结构连接的手性α-碳原子呈S-构型。
31.权利要求1-30中任一项的化合物，其中环A与呈反式构型的4-环己基结构连接。
32.权利要求1-31中任一项的化合物，其中式(IA)和(IB)的化合物分别具有以下构型
33.一种化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自表A中的化合物。
34.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自表B中的化合物。
35.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
36.一种治疗或预防对抑制IDO和/或TDO响应的过度增殖性病症的方法，包括向被认为有此需要的受试者施用对抑制IDO和/或TDO有效的量的权利要求1-34中任一项的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
37.权利要求36的方法，其中所述过度增殖性病症为癌症。
38.权利要求36的方法，其中所述过度增殖性病症选自黑色素瘤、甲状腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤或肺腺癌。
39.一种治疗或预防HIV/AIDS的方法，包括向被认为有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
40.一种增强抗逆转录病毒疗法的疗效的方法，包括向被认为有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
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