CN107205970A - 免疫调节剂 - Google Patents

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H.P.贝克
J.C.贾恩
M.奥斯波夫
J.P.波维斯
M.K.雷里
H.P.舒纳托纳
J.R.瓦克
M.兹宾斯基
J.A.巴洛格
D.K.威廉斯
W.郭
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Fry Seth Biosciences
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Abstract

本文描述了调节氧化还原酶吲哚胺2,3‑双加氧酶的化合物，和包含所述化合物的组合物。还提供了这样的化合物和组合物用于治疗和/或预防受吲哚胺2,3‑双加氧酶介导的许多不同的疾病、病症和病况，包括癌症‑和免疫‑相关的病症，的用途。

Description

免疫调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年11月5日提交的美国临时申请系列号62/075,663的优先权，其整个内容通过引用结合到本文中。
发明背景
吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO；亦称为IDO1)是一种在免疫调节中起作用的IFN-γ靶向因子。IDO是一种氧化还原酶，并且是催化在色氨酸转化为N-甲酰基-犬尿氨酸中的第一和限速步骤的两种酶之一。其作为在若干细胞群中发现的41kD单体存在，所述细胞群包括免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞。IDO在物种间是相对充分保守的，其中小鼠和人在氨基酸水平上共有63％序列同一性。来自其晶体结构和定点诱变的数据表明，底物结合以及底物和铁结合的双加氧酶之间的关系两者对于活性是必需的。已经鉴定了IDO的同系物(IDO2)，其与IDO共有44％氨基酸序列同源性，但其功能在很大程度上不同于IDO。(参见例如，Serafini，P.等，Semm.Cancer Biol.，16(1)：53-65(Feb.2006)和Ball，H.J.等，Gene，396(1)：203-213(Jul.1，2007)。
IDO在免疫调节中起主要作用，和其免疫抑制功能以几种方式体现。重要的是，IDO在T细胞水平上调节免疫性，和在IDO和细胞因子产生之间存在关联。此外，肿瘤通常通过IDO的增量调节来操纵免疫功能。因此，IDO的调节可对许多疾病、病症和病况具有治疗作用。
在IDO和癌症之间存在病理生理学关联。免疫体内稳态的破坏与肿瘤生长和进展密切相关，和在肿瘤微环境中IDO的产生似乎有助于肿瘤生长和转移。此外，IDO活性水平增加与多种不同的肿瘤相关(Brandacher，G.等，Clin.CancerRes.，12(4)：1144-1151)(Feb.15，2006)。
癌症治疗通常需要手术切除接着化学疗法和放射疗法。标准治疗方案显示高度可变程度的长期成功，这是因为肿瘤细胞通过恢复原发肿瘤生长，以及更重要的是，催化(seeding)远端转移而基本上逃避的能力。在治疗癌症和癌症-相关的疾病、病症和病况中的最近进展包括使用合并了免疫疗法与较传统的化学疗法和放射疗法的组合疗法。在大多数情况下，免疫疗法伴随有低于传统化学疗法的毒性，这是因为其利用了患者自身的免疫系统来识别和消除肿瘤细胞。
除了癌症之外，IDO还涉及免疫抑制、慢性感染和自身免疫疾病或病症(例如，类风湿性关节炎)等病况。因此，通过抑制IDO活性来抑制色氨酸降解具有巨大的治疗价值。此外，当T细胞被妊娠、恶性肿瘤或病毒(例如，HIV)抑制时，IDO的抑制剂可用于增强T细胞活化。尽管它们的作用尚未充分确定，但IDO抑制剂还可用于治疗患有神经学或神经精神病学的疾病或病症(例如，抑郁症)的患者。
已经开发了IDO的小分子抑制剂来治疗或预防IDO-相关的疾病。例如，IDO抑制剂1-甲基-DL-色氨酸；p-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸；p-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸；和6-硝基-L-色氨酸已经用于通过改变色氨酸和色氨酸代谢产物的局部细胞外浓度来调节T细胞介导的免疫(WO 99/29310)。具有IDO抑制活性的化合物在WO 2004/094409中进一步报道。
鉴于吲哚胺2，3-双加氧酶在许多不同的疾病、病症和病况中起到的作用，和当前IDO抑制剂的局限性(例如，功效)，需要新的IDO调节剂，和与其相关的组合物和方法。
发明概述
本发明涉及调节氧化还原酶吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的化合物，和包含所述化合物的组合物(例如，药物组合物)。这样的化合物(包括它们的合成方法)和组合物在下文详细地描述。
本发明还涉及这样的化合物和组合物用于治疗和/或预防许多不同的整体或部分地由IDO介导的疾病、病症和病况的用途。这样的疾病、病症和病况在本文其它地方详细地描述。除非另外指明，否则当本文描述本发明的化合物的用途时，应理解这样的化合物可以呈组合物(例如，药物组合物)的形式。
如下文所论述的，尽管认为本发明的化合物通过抑制IDO来产生它们的活性，但对于实施本发明而言，精确理解化合物的根本作用机制不是必需的。设想所述化合物可备选地通过抑制色氨酸-2，3-双加氧酶(TDO)活性来产生它们的活性。还设想所述化合物可通过抑制IDO和TDO两者功能来产生它们的活性。尽管本发明的化合物在本文中通常称为IDO抑制剂，但应理解术语″IDO抑制剂″包括通过抑制TDO或IDO单独起作用的化合物，和/或通过抑制IDO和TDO两者起作用的化合物。
在一个方面，本发明提供由下式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中下标n是1或0；下标p是1或0。在式(I)中，标明为A的环是苯基、5-或6-元杂芳基或C5-7环烷基；Z是O；B是N、C(OR5a)或C(R3a)；各个X独立地是NR5a、O、CHR5、C(O)或CH(OR5a)；Q是N、C(CN)或CR6；和D是键、O、C(R5)2、NR5a或N(R5a)2。字母E可以不存在，或者是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元环杂烷基或任选取代的单环杂芳基。R1和R2各自独立地是氢、卤素、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元环杂烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，和当R1和R2在苯环的相邻顶点上时它们可连接在一起形成具有一个或两个独立地选自O、N和S的环顶点的5-或6-元环杂烷基环，其中所述环杂烷基环任选被1-3个选自氟代和C1-C3烷基的成员取代。R3、R3a和R4各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、任选取代的-O-C1-C6烷基、-(CR5R5)mOH、-(CR5R5)mCO2H、-(CR5R5)mC(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5、-(CR5R5)mN(R5)2、-NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2。每个R5独立地是H、F、OH或任选取代的C1-C6烷基；每个R5a独立地是H或任选取代的C1-C6烷基；和每个R6是H、OH、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2。在上述基团中，下标m在各情况下是1、2或3。
在又一方面，本发明提供组合物，其中式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。
在一些实施方案中，本发明考虑用于治疗或预防受试者(例如，人)的癌症的方法，包括给予受试者治疗有效量的至少一种本文所述的IDO抑制剂。本发明包括通过给予受试者有效逆转或停止1DO介导的免疫抑制的进展的量的IDO抑制剂，治疗或预防受试者的癌症方法。在一些实施方案中，IDO介导的免疫抑制通过抗原呈递细胞(APC)来介导。
可使用本文所述的化合物和组合物治疗的癌症的实例包括但不限于：前列腺、结肠直肠、胰腺、宫颈、胃、子宫内膜、脑、肝、膀胱、卵巢、睾丸、头、颈、皮肤(包括黑素瘤和基底癌)、间皮内层、白细胞(包括淋巴瘤和白血病)、食管、乳腺、肌肉、结缔组织、肺(包括小细胞肺癌和非小细胞癌)、肾上腺、甲状腺、肾或骨的癌症；成胶质细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌和睾丸精原细胞瘤。在本发明的一些实施方案中，癌症是黑素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑肿瘤、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌或卡波西肉瘤。用本发明的化合物和组合物治疗的候选的癌症在下文中进一步论述。
本发明考虑通过给予治疗有效量的IDO抑制剂，治疗接受骨髓移植或外周血干细胞移植的受试者的方法，所述IDO抑制剂足以增加对肿瘤抗原的迟发型超敏反应，延缓移植后恶性肿瘤的复发时间，增加移植后的无复发存活时间，和/或增加长期移植后存活率。
在某些实施方案中，本发明考虑用于治疗或预防受试者(例如，人)的感染性病症(例如，病毒感染)的方法，包括给予受试者治疗有效量的至少一种IDO抑制剂(例如，本发明的新型抑制剂)。在一些实施方案中，感染性病症是病毒感染(例如，慢性病毒感染)、细菌感染或寄生虫感染。在某些实施方案中，病毒感染是人免疫缺陷病毒或巨细胞病毒。在其它实施方案中，细菌感染是分支杆菌感染(例如，麻风分枝杆菌或结核分支杆菌)。在还其它的实施方案中，寄生虫感染是杜氏利什曼原虫、热带利什曼原虫、硕大利什曼原虫、埃塞俄比亚利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、镰状疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫。在另外的实施方案中，感染性病症是真菌感染。
在还其它的实施方案中，本发明考虑用于治疗或预防受试者(例如，人)的免疫-相关的疾病、病症或病况的方法，包括给予受试者治疗有效量的至少一种IDO抑制剂(例如，优选地，本发明的新型抑制剂)。免疫-相关的疾病、病症和病况的实例在下文中描述。
可整体或部分地通过调节IDO活性治疗或预防的其它疾病、病症和病况是本文所述的IDO抑制剂化合物的候选适应症。
本发明进一步考虑本文所述的IDO抑制剂与一种或多种另外的试剂组合的用途。所述一种或多种另外的试剂可具有一定的IDO调节活性，和/或它们可通过不同的作用机制起作用。在一些实施方案中，这样的试剂包括放射(例如，局部放射疗法或全身放射疗法)和/或非药理学性质的其它治疗形式。当使用组合疗法时，IDO抑制剂和所述一种另外的试剂可呈单一组合物或多个组合物的形式，和治疗形式可同时、序贯或通过某种其它方案给予。例如，本发明考虑其中放射阶段之后是化学治疗阶段的治疗方案。组合疗法可具有加和或协同的效果。组合疗法的其它益处在下文中描述。
在一些实施方案中，本发明进一步包括本文所述的IDO抑制剂与骨髓移植、外周血干细胞移植或其它类型的移植疗法组合的用途。
在具体的实施方案中，本发明考虑本文所述的IDO功能的抑制剂与免疫检查点抑制剂组合的用途。免疫检查点的阻断，其导致抗原特异性T细胞反应的放大，已经显示在人癌症治疗中是一种有前景的方法。作为阻断的候选物的免疫检查点(配体和受体)的实例，其中的一些在各种类型的肿瘤细胞中被选择性增量调节，包括PD1(程序化细胞死亡蛋白1)；PDL1(PD1配体)；BTLA(B和T淋巴细胞弱化子)；CTLA4(细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原4)；TIM3(T-细胞膜蛋白3)；LAG3(淋巴细胞活化基因3)；A2aR(腺苷A2a受体A2aR)；和杀伤抑制受体。免疫检查点抑制剂和其组合疗法在本文其它地方详细地论述。
在其它实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的癌症的方法，包括给予受试者治疗有效量的至少一种IDO抑制剂和至少一种化学治疗剂，所述治疗剂包括但不限于，烷化剂(例如，氮芥例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、美法仑和尿嘧啶氮芥；氮丙啶例如塞替派；甲磺酸酯例如白消安；核苷类似物(例如，吉西他滨)；亚硝基脲，例如卡莫司汀、洛莫司汀和链佐星；拓扑异构酶1抑制剂(例如，伊立替康)；铂复合物例如顺铂和卡铂；生物还原性烷化剂，例如丝裂霉素、丙卡巴肼、达卡巴嗪和六甲蜜胺)；DNA链断裂剂(例如，博来霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如，安吖啶、放线菌素D、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、多柔比星、依托泊苷和替尼泊苷)；DNA小沟结合剂(例如，plicamydin)；抗代谢物(例如，叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤和曲美沙特；嘧啶拮抗剂，例如氟代尿嘧啶、氟代脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷和氟尿苷；嘌呤拮抗剂，例如巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁；天冬酰胺酶；和核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如羟基脲)；微管蛋白相互作用剂(例如，长春新碱、雌莫司汀、长春碱、多西他赛、epothilone衍生物和紫杉醇)；激素试剂(例如，雌激素；缀合的雌激素；乙炔雌二醇；己烯雌酚；chlortrianisen；idenestrol；黄体酮，例如己酸羟孕酮、甲羟孕酮和甲地孕酮；和雄激素，例如睾酮、丙酸睾酮、氟甲睾酮和甲基睾酮)；肾上腺皮质激素(例如，泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙和泼尼松龙)；促黄体生成激素释放剂或促性腺素-释放激素拮抗剂(例如，醋酸亮丙瑞林和醋酸高锡林)；和抗激素抗原(例如，他莫昔芬、抗雄激素剂例如氟他胺；和抗肾上腺素剂，例如米托坦和氨鲁米特)。本发明还考虑IDO抑制剂与本领域已知的其它试剂(例如，三氧化二砷)和未来开发的其它化学治疗剂的组合的用途。
在涉及治疗癌症的方法的一些实施方案中，给予治疗有效量的IDO抑制剂与至少一种化学治疗剂的组合导致癌症存活率大于通过单独给予任一种所观察到的癌症存活率。在涉及治疗癌症的方法的进一步实施方案中，给予治疗有效量的IDO抑制剂与至少一种化学治疗剂的组合导致肿瘤大小的降低或肿瘤生长的减慢大于通过单独给予一种试剂所观察到的肿瘤大小或肿瘤生长的降低。
在另外的实施方案中，本发明考虑用于治疗或预防受试者的癌症的方法，包括给予受试者治疗有效量的至少一种IDO抑制剂和至少一种信号转导抑制剂(STI)。在具体的实施方案中，至少一种STI选自bcr/abl激酶抑制剂、表皮生长因子(EGF)受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂和法尼基转移酶抑制剂(FTI)。其它候选STI试剂在本文其它地方阐明。
本发明还考虑在受试者中增强肿瘤细胞排斥的方法，包括给予IDO抑制剂与至少一种化学治疗剂和/或放射疗法的组合，其中得到的肿瘤细胞排斥大于通过单独给予IDO抑制剂、化学治疗剂或放射疗法所观察到的。
在另外的实施方案中，本发明提供治疗受试者的癌症的方法，包括给予受试者治疗有效量的至少一种IDO抑制剂和至少一种并非IDO抑制剂的免疫调节剂。在具体的实施方案中，至少一种免疫调节剂选自CD40L、B7、B7RP1、抗-CD40、抗-CD38、抗-ICOS、4-IBB配体、树突细胞癌症疫苗、IL2、IL12、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFN-α/-β、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13和抗-IL-10。其它候选免疫调节剂在本文其它地方阐明。
本发明考虑包括治疗或预防受试者(例如，人)的感染性病症(例如，病毒感染)的方法的实施方案，包括给予受试者治疗有效量的至少一种IDO抑制剂和治疗有效量的抗-感染剂。
在本发明的一些实施方案中，另外的治疗剂是细胞因子，包括例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或fit3-配体。本发明还考虑治疗或预防病毒感染(例如，慢性病毒感染)的方法，所述病毒感染包括但不限于，丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。本文所述的IDO抑制剂治疗(单独或作为组合疗法的组分)感染的用途在下文中进一步论述。
在另外的实施方案中，感染性病症的治疗通过共给予疫苗与给予治疗有效量的本发明的IDO抑制剂的组合实现。在一些实施方案中，疫苗是抗-病毒疫苗，包括例如，抗-HIV疫苗。在其它实施方案中，疫苗有效针对结核或疟疾。在还其它的实施方案中，疫苗是肿瘤疫苗(例如，有效针对黑素瘤的疫苗)；肿瘤疫苗可包含遗传修饰的肿瘤细胞或遗传修饰的细胞系，包括已经被转染以表达粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)的遗传修饰的肿瘤细胞或遗传修饰的细胞系。在具体的实施方案中，疫苗包括一种或多种免疫原性肽和/或树突细胞。
在一些实施方案中，本发明考虑使用本文所公开的IDO抑制剂与一种或多种抗微生物剂的组合的方法。
在涉及通过给予IDO抑制剂和至少一种另外的治疗剂来治疗感染的某些实施方案中，与在单独给予任一种后观察到的相同的感染症状相比，在给予IDO抑制剂和另外的治疗剂两者后观察到的感染症状得到改善。在一些实施方案中，观察到的感染症状可以是病毒载量减少，CD4+T细胞计数增加，机会性感染降低，存活时间增加，慢性感染根除，或其组合。
附图简述
图1A-1BB提供了本文所述的化合物的结构和生物学活性。本文所述的化合物的活性提供在图1A-1BB中，其中效力水平提供如下：(IDO效力：IC50：A＜0.1μM；B＜1μM；C＜10μM)。
发明详述
在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于本文所示的具体实施方案，并且还应理解，本文使用的术语仅为描述具体实施方案的目的，并且不意欲限制。
在提供数值范围的情况下，应理解在该范围的上限和下限之间的每一个居中值(至下限单位的十分之一的程度，除非上下文另外明确指明)，和在该所述范围内的任何其它所述或居中值，包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，和也包括在本发明内，取决于在所述范围内任何特别排除的界限。在所述范围包括一个或两个界限的情况下，排除了这些包括的界限的任一个或两个的范围也包括在本发明中。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所述领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
必须注意，如本文和在随附权利要求书中所用的，单数形式″一个″、″一种″和″所述″包括复数对象，除非上下文另外明确指明。还注意，权利要求可拟定为排除任何任选的要素。因此，该陈述意欲用作结合权利要求要素的叙述而使用这样的排他性术语例如″单独地″、″仅″等，或使用″否定″限制的先行基础。
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总论
免疫失调与肿瘤逃避宿主免疫系统紧密相关，导致肿瘤生长和进展。传统的治疗方法，包括化学疗法和放射疗法，对患者而言通常难以耐受并变得较不有效，因为肿瘤进展而在这样的治疗下存活。通过利用患者自身的免疫系统来识别和消除肿瘤细胞，免疫疗法具有减少毒性的益处。因为免疫调节酶吲哚胺2，3-双加氧酶的增量调节包括了一种由肿瘤操纵以促进生长的机制，抑制酶活性的试剂(例如，小分子化合物)提供了一种有前景的预防和/或治疗途径。
此外，大量的实验数据表明，IDO抑制在免疫抑制、肿瘤抵抗和/或排斥、慢性感染、HIV-感染和自身免疫疾病或病症中的作用。IDO的抑制还可能对于具有神经学或神经精神病学疾病或病症例如抑郁症的患者而言是一个重要治疗策略。本文的化合物、组合物和方法解决了对于新类型的IDO调节剂的需要。
定义
除非另外指明，以下术语意欲具有下文所述的含义。其它术语在说明书全文的其它地方定义。
术语″烷基″，本身或作为另一取代基的一部分，除非另外说明，意指具有指定的碳原子数的直链或支链烃基团(即，C1-8意指1-8个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语″环烷基″是指具有指定的环原子数(例如，C3-6环烷基)和完全饱和或在环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。″环烷基″还意指双环的和多环的烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。
术语″环杂烷基″是指具有指定的环顶点(或成员)数和含有替换了1-5个碳顶点的1-5个选自N、O和S的杂原子的环烷基环，其中氮和硫原子任选地被氧化，和氮原子任选地被季胺化。环杂烷基可以单环的、双环的或多环的环系统。环杂烷基的非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧杂环戊烷、酞酰亚胺、哌啶、1，4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代吡喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。环杂烷基可通过环碳或杂原子连接至分子的剩余部分。
如本文所用的，横切在本文所述的任何化学结构中的单键、双键或三键的波浪线表示单键、双键或三键与分子的剩余部分的连接点。另外，延伸至环(例如，苯环)中心的键意指在任何可用的环顶点处的连接。本领域技术人员将理解，显示为与环连接的多个取代基将占据环顶点，其提供稳定的化合物，并且另外是空间上相容的。对于二价元件，表示法意图包括任一方向(正向或反向)。例如，基团″-C(O)NH-″意指包括任一方向的连键：-C(O)NH-或-NHC(O)-，和类似地，″-O-CH2CH2-″意指包括-O-CH2CH2-和-CH2CH2-O-两者。
术语″烷氧基″、″烷基氨基″和″烷基硫代″(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，和是指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接至分子的剩余部分的那些烷基。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可以相同或不同，和也可组合形成3-7元环，其中氮原子与其各自连接。因此，表示为二烷基氨基或-NRaRb的基团意指包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等。
术语″卤代″或″卤素″，本身或作为另一取代基的一部分，除非另外说明，意指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语例如″卤代烷基″意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语″C1-4卤代烷基″意指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语″芳基″除非另外说明，意指多不饱和的，通常芳族的烃基团，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(至多三环)。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基。
术语″杂芳基″是指包含1-5个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环芳)，其中氮和硫原子任选地被氧化，和氮原子任选地被季胺化。杂芳基可通过杂原子连接至分子的剩余部分。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。杂芳基环的取代基可选自下文所述的可接受的取代基。
上文的术语(例如，″烷基″、″芳基″和″杂芳基″)，在一些实施方案中，可任选地被取代。各类型的基团的选择的取代基在下文中提供。
烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团)的任选的取代基可以是范围为0至(2m′+1)的数量的选自以下的各种基团：卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-CN和-NO2，其中m′是所述烷基中的碳原子总数。R′、R″和R″′各自独立地是指氢、未被取代的C1-8烷基、未被取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未被取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基，或未被取代的芳基-C1-4烷基。当R′和R″连接至相同的氮原子时，它们可与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
类似地，芳基和杂芳基的任选的取代基是不同的，和通常选自：-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-N3、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其数量范围为0至在芳族环系统上的开放价位的总数；和其中R′、R″和R″′独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基系链连接至环原子的每一种上述芳基取代基。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替换，其中T和U独立地是-NH-、-O-、-CH2-或单键，和q是0-2的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替换，其中A和B独立地是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，和r是1-3的整数。如此形成的新环的一个单键可任选地被双键替换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替换，其中s和t独立地是0-3的整数，和X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未被取代的C1-6烷基。
如本文所用的，术语″杂原子″意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语″药学上可接受的盐″意指包括活性化合物的盐，其用相对无毒的酸或碱制备，取决于本文所述的化合物上存在的具体的取代基。当本发明的化合物包含相对酸性的官能度时，碱加成盐可通过使中性形式的所述化合物与足够量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺，包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能度时，酸加成盐可通过使中性形式的所述化合物与足够量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，和有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如，Berge，S.M.等，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物包含碱性和酸性官能度二者，其允许化合物转化为碱或酸加成盐。
中性形式的化合物可通过使盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物来再生。母体形式的化合物在某些物理性质方面不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但在其它方面，为本发明的目的，盐等同于母体形式的化合物。
除了盐形式之外，本发明还提供呈前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药为在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明的化合物。例如，当置于透皮贴剂贮库中时用合适的酶或化学试剂，前药可缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，和意欲包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或非结晶形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明考虑的用途而言是等同的，和意欲在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称的碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映体)全都意欲包括在本发明的范围内。当显示立体化学描述时，其意指其中异构体之一存在和基本上不含其它异构体的化合物。″基本上不含″另一种异构体表示至少80/20比率的两种异构体，更优选地90/10，或95/5或更高。在一些实施方案中，异构体之一以至少99％的量存在。
本发明的化合物还可包含构成所述化合物的一个或多个原子的非天然比例的原子同位素。非天然比例的同位素可定义为范围从自然界存在的量至由100％的所述原子组成的量。例如，化合物可掺有放射性同位素，例如，氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非-放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。这样的同位素变化可为在本申请中其它地方描述的那些提供额外的用途。例如，本发明的化合物的同位素变体可具有额外的用途，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外，本发明的化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学性质，其可有助于提高在治疗期间的安全性、耐受性或功效。本发明的化合物的所有同位素变化，无论是否是放射性的，意欲包括在本发明的范围内。
术语″患者″或″受试者″可互换使用，是指人或非-人动物(例如，哺乳动物)。
术语″给予″、″给药″等，在其应用于例如受试者、细胞、组织、器官或生物学流体时，是指例如IDO的抑制剂、包含其的药物组合物或诊断剂与受试者、细胞、组织、器官或生物学流体接触。在细胞的情况下，给予包括试剂与细胞接触(例如，体外或离体)，以及试剂与流体接触，其中流体与细胞接触。
术语″治疗(treat，treating，treatment)″等是指已诊断、观测到疾病、病症或病况或其症状等之后为了暂时或永久消除、减少、抑制、减轻或改善受试者罹患的疾病、病症或病况的至少一种潜在原因，或与受试者罹患的疾病、病症、病况相关的至少一种症状，而开始的作用过程(例如，给予IDO的抑制剂或包含其的药物组合物)。因此，治疗包括抑制(例如，阻止疾病、病症或病况或与其相关的临床症状的发展或进一步发展)活性疾病。
本文使用的术语″需要治疗″是指由医生或其它护理提供者做出的受试者需要治疗或将获益于治疗的判断。该判断基于医生或护理提供者的专业知识的范围内的各种因素做出。
术语″预防(prevent，preventing，prevention)″等是指通常在容易患有特定疾病、病症或病况的受试者的情况下，以使得暂时或永久预防、抑制、阻抑或减少受试者发生疾病、病症、病况等的风险(通过例如，不存在临床症状来确定)或延缓其发作的方式(例如，在疾病、病症、病况或其症状的发作之前)开始的作用过程(例如，给予IDO抑制剂或包含其的药物组合物)。在某些情况下，该术语还指减慢疾病、病症或病况的进展，或抑制其进展至有害或另外不需要的状态。
本文使用的术语″需要预防″是指由医生或其它护理提供者做出的受试者需要预防性护理或将获益于预防性护理的判断。该判断基于医生或护理提供者的专业知识的范围内的各种因素做出。
短语″治疗有效量″是指给予受试者试剂(单独或作为药物组合物的一部分，和以单一剂量或作为一系列剂量的一部分)，其量当给予受试者时能够对疾病、病症或病况的任何症状、方面或特征具有任何可检出的积极效果。治疗有效量可通过测量相关的生理学效应确定，和其可结合给药方案和受试者的病况的诊断分析等进行调整。例如，在给予后的特定时间，IDO抑制剂(或例如，其代谢物)的血清水平的测量可指示是否已经使用了治疗有效量。
短语″以产生变化的足够量″意指在给予特定疗法之前(例如，基线水平)和之后测量的指示剂的水平之间存在可检出的差异。指示剂包括任何客观参数(例如，血清浓度)或主观参数(例如，受试者的良好状态感觉)。
术语″小分子″是指具有小于约10kDa、小于约2kDa或小于约1kDa的分子量的化合物。小分子包括但不限于，无机分子、有机分子、包含无机组分的有机分子、包含放射性原子的分子，和合成分子。在治疗上，与大分子相比，小分子可更加渗透至细胞，对降解更不敏感，和更不可能引发免疫反应。
如本文所用的，术语″IDO抑制剂″、″IDO阻滞剂″和与其类似的术语是指能够抑制1DO的活性，从而逆转IDO介导的免疫抑制的试剂。IDO抑制剂可以是竞争性的、非竞争性的或不可逆的IDO抑制剂。″竞争性IDO抑制剂″是在催化部位处可逆抑制IDO酶活性的化合物；″非竞争性IDO抑制剂″是在非催化部位处可逆抑制IDO酶活性的化合物；和″不可逆IDO抑制剂″是通过与酶形成共价键(或其它抑制酶功能的稳定方式)不可逆地消除IDO酶活性的化合物。许多IDO抑制剂是市售可得的(例如，5-Br-4-Cl-吲哚酚1，3-二乙酸酯和1-甲基-DL-色氨酸(1MT)；两者获自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)和可用作例如，″工具″或″参比″化合物。
术语″配体″是指例如，肽、多肽、膜相关或膜结合分子或其复合物，其可作为受体的激动剂或拮抗剂起作用。配体包括天然和合成的配体，例如，细胞因子、细胞因子变体、类似物、突变蛋白和源自抗体的结合组分，以及小分子。该术语还包括既不是激动剂也不是拮抗剂，但可结合受体而不显著影响其生物学性质(例如，信号转导或粘连)的试剂。此外，该术语包括膜结合配体，其已通过例如，化学或重组方法变化为可溶形式的膜结合配体。配体或受体可完全是胞内的，即，其可存在于胞质溶胶、细胞核或一些其它细胞内隔室中。配体和受体的复合物被称为″配体-受体复合物″。
术语″抑制剂″和″拮抗剂″，或″激活剂″和″激动剂″分别指抑制性或激活性分子，例如，用于激活例如，配体、受体、辅助因子、基因、细胞、组织或器官。抑制剂是降低、阻断、阻止、延迟激活、失活、脱敏或减量调节例如，基因、蛋白、配体、受体或细胞的分子。激活剂是增加、激活、促进、增强激活、致敏或增量调节例如，基因、蛋白、配体、受体或细胞的分子。抑制剂还可定义为降低、阻断或失活组成型活性的分子。″激动剂″是与靶标相互作用以引起或促进靶标活化的增加的分子。″拮抗剂″是与激动剂的作用相反的分子。拮抗剂阻止、降低、抑制或中和激动剂的活性，和拮抗剂还可阻止、抑制或降低靶标，例如，靶标受体的组成型活性，甚至在没有鉴定的激动剂的情况下。
术语″调节(modulate，modulation)″等是指分子(例如，激活剂或抑制剂)直接或间接增加或降低IDO的功能或活性的能力。调节剂可单独起作用，或其可使用辅助因子，例如，蛋白质、金属离子或小分子。调节剂的实例包括小分子化合物和其它生物有机分子。许多小分子化合物库(例如，组合库)是市售可得的，和可用作鉴定调节剂的起点。技术人员能够开发一种或多种测定法(例如，基于生物化学或细胞的测定法)，其中可筛选所述化合物库以鉴定一种或多种具有需要的性质的化合物；之后，有技能的药物化学人员能够通过例如，合成和评价其类似物和衍生物，优化这样的一种或多种化合物。合成和/或分子建模研究也可用于鉴定激活剂。
分子的″活性″可描述或是指分子与配体或与受体的结合；催化活性；刺激基因表达或细胞信号转导、分化或成熟的能力；抗原活性；调节其它分子的活性等。术语″增殖性活性″包括促进例如，正常细胞分裂以及癌症、肿瘤、发育异常、细胞转化、转移和血管发生，对于其是必需的，或与其特别相关的活性。
如本文所用的，″相当的″、″相当的活性″、″与......相当的活性″、″相当的效果″、″与......相当的效果″等是可在数量上和/或在性质上检查的相对术语。该术语的含义经常依赖于使用它们的背景。例如，均激活受体的两种试剂从定性的角度来看可视为具有相当的效果，但如在领域公认的测定法(例如，剂量-反应测定法)中或在领域公认的动物模型中所测定的，如果一种试剂仅能够实现另一种试剂的活性的20％，则从定量的角度来看这两种试剂可视为缺少相当的效果。当比较一个结果与另一个结果时(例如，一个结果与参比标准)，″相当的″经常(尽管不总是)意指一个结果偏离参比标准小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于7％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％。在具体的实施方案中，一个结果如果它偏离参比标准小于15％、小于10％或小于5％，则与参比标准是相当的。例如，但不限于，活性或效果可涉及功效、稳定性、溶解度或免疫原性。
″基本上纯的″是指组分占组合物的总含量的大于约50％，和通常大于总多肽含量的约60％。更通常，″基本上纯的″是指其中总组合物的至少75％、至少85％、至少90％或更多是目标组分的组合物。在一些情况下，多肽占组合物的总含量的大于约90％或大于约95％。
术语″特异性结合″或″选择性结合″，当涉及配体/受体、抗体/抗原，或其它结合对时，表示确定在蛋白质和其它生物制品的异质群中蛋白质的存在的结合反应。因此，在指定的条件下，特定的配体结合特定的受体，和不以显著量结合样品中存在的其它蛋白质。所考虑方法的抗体或源自抗体的抗原-结合位点的结合组分，以与任何其它抗体或源于其的结合组分的亲和力的至少2倍、至少10倍、至少20倍或至少100倍的亲和力，结合其抗原，或其变体或突变蛋白。在具体的实施方案中，抗体具有大于约109升/mol的亲和力，如通过例如Scatchard分析(Munsen等，Analyt.Biochem.，107：220-239(1980))所测定的。
术语例如细胞、组织、器官或生物体的″反应(response)″，包括生物化学或生理学行为的变化，例如，在生物学区室内的浓度、密度、粘连或迁移，基因表达率，或分化状态，其中所述变化与活化、刺激或治疗相关，或与内部机制例如遗传程序化相关。在某些情况下，术语″活化″、″刺激″等是指通过内部机制以及通过外部或环境因素调节的细胞活化；而术语″抑制″、″减量调节″等是指相反作用。
术语″多肽″、″肽″和″蛋白质″在本文中可互换使用，是指任何长度的氨基酸的聚合形式，其可包括遗传编码的和非-遗传编码的氨基酸，化学或生物化学修饰或衍生的氨基酸，和具有修饰的多肽骨架的多肽。该术语包括融合蛋白，包括但不限于与异源氨基酸序列的融合蛋白、与异源和同源前导序列的融合蛋白，含或不含N-端甲硫氨酸残基；免疫标记的蛋白；等。
如本文所用的，术语″变体″和″同源物″可互换使用，是指分别类似于参比氨基酸或核酸序列的氨基酸或DNA序列。该术语包括天然存在的变体和非-天然存在的变体。天然存在的变体包括同源物(在物种间分别在氨基酸或核苷酸序列上不同的多肽和核酸)，和等位基因变体(在一个物种内的个体间分别在氨基酸或核苷酸序列上不同的多肽和核酸)。因此，变体和同源物包括天然存在的DNA序列和由其编码的蛋白质和它们的亚型，以及蛋白质或基因的剪接变体。该术语还包括在一个或多个碱基上不同于天然存在的DNA序列，但由于遗传密码的简并性仍翻译成对应于天然存在的蛋白质的氨基酸序列的核酸序列。非-天然存在的变体和同源物包括分别包含氨基酸或核苷酸序列的变化的多肽和核酸，其中序列的变化是人工引入的(例如，突变蛋白)；例如，变化在实验室中通过人为干预(″人手工″)产生。因此，非-天然存在的变体和同源物还可指通过一个或多个保守置换和/或标签和/或缀合物而不同于天然存在的序列的那些。
本文使用的术语″突变蛋白″广义上是指突变的重组蛋白。这些蛋白通常带有单个或多个氨基酸置换，和通常源自于已经过定点或随机诱变的克隆基因，或源自完全合成的基因。
术语″DNA″、″核酸″、″核酸分子″、″多核苷酸″等在本文中可互换使用，是指任何长度的核苷酸(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)的聚合形式，或其类似物。多核苷酸的非限制性实例包括线性和环状的核酸、信使RNA(mRNA)、互补DNA(cDNA)、重组多核苷酸、载体、探针、引物等。
吲哚胺2，3-双加氧酶
如之前提到的，IDO是通常在肿瘤细胞中和在活化的免疫细胞中表达的免疫调节酶。IDO是参与肿瘤免疫逃避的若干免疫反应检查点之一；因此，IDO抑制剂破坏肿瘤逃避身体的正常免疫系统的机制。
IDO减量调节通过色氨酸的氧化介导的免疫反应。这导致T-细胞活化的抑制和T-细胞凋亡的诱导，产生这样的环境，其中致使肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞在功能上失活或不再能够攻击受试者的癌症细胞。因此，旨在通过抑制IDO活性来抑制色氨酸降解的治疗剂是需要的。当T细胞被妊娠、恶性肿瘤或病毒例如HIV抑制时，IDO的抑制剂可用于活化T细胞，因此提高T细胞活化。IDO的抑制还可能对于具有神经学或神经精神病学的疾病或病症例如抑郁症的患者而言是一种重要的治疗策略。本文的化合物、组合物和方法有助于满足对于IDO调节剂的当前需要。
IDO的表达受一系列复杂信号的调节，因此涉及许多不同的作用机制。例如，IDO可通过抑制DNA甲基转移酶或组蛋白脱乙酰基酶来诱导。NF-κB信号转导途径涉及IDO功能。抑制NF-KB活性阻断IDO表达和产生稳健的抗-肿瘤反应，其是T细胞-和IDO-依赖性的；或者，NF-κB活化(其可受各种因素例如干扰素-γR1/-yR2信号转导和toll-样-受体活化的影响)诱导IDO基因表达。
其它机制与IDO功能的调节有关。例如，活性氧化物质(ROS)的抑制剂可影响IDO的稳定；IDO水平可通过抑制或活化在IDO下游和上游的途径来调节；和干扰素-γ的活化可活化IDO的自分泌诱导。
研究表明，IDO途径在许多癌症中是有活性的，在肿瘤细胞内作为针对T细胞攻击的直接防御，还在肿瘤引流淋巴结中在抗原呈递细胞(APC)内导致对肿瘤相关抗原(TAA)的外周耐受。癌症可使用IDO途径促进表达TAA的恶性细胞的存活、生长、侵袭和转移，所述恶性细胞否则可能被免疫系统识别和攻击。
如本文所提及的，在肿瘤组织中通过限速酶IDO的色氨酸分解代谢提供使用IDO抑制剂作为常规化学疗法的治疗备选方案，或常规化学疗法的添加物的机会。然而，某些癌症能够分解代谢色氨酸，但基本上是IDO-阴性的。最近的研究表明，包括色氨酸-2，3-双加氧酶(TDO)的色氨酸分解代谢的备选酶促途径也涉及癌症。TDO，其被认为负责在肝中调节系统色氨酸水平，在一些癌症中组成型表达，也能够抑制抗肿瘤免疫反应(参见例如，Platten，M.等，Cancer Res.，72(21)：5435-5440(Nov.1，2012))。
IDO在各种人肿瘤和肿瘤细胞系中以及在宿主APC中表达，其与较差的临床预后有关。因此，IDO的抑制可改善具有IDO-介导的免疫抑制的癌症患者的存活。比较而言，TDO在各种人肿瘤和肿瘤细胞系中表达，和TDO的表达在晚期人成胶质细胞瘤中是明显的。表达高水平的IDO或TDO的肿瘤的鉴定可允许色氨酸-调节的免疫抑制途径的更选择性抑制。或者，抑制IDO和TDO二者的化合物可提供最大的覆盖度以阻止通过其它色氨酸-降解酶的补偿表达的肿瘤逃避。因此，使用双重IDO/TDO抑制剂或IDO-和TDO-特异性抑制剂的组合，可证明在阻断由色氨酸代谢介导的免疫抑制的癌症免疫疗法中是一种优越的治疗备选方案。
尽管本发明的化合物产生其活性的潜在作用机制的准确理解对于实施本发明而言是不需要的，但认为所述化合物(或其子集)抑制IDO功能。或者，该化合物(或其子集)可抑制TDO功能。该化合物(或其子集)还可对IDO和TDO功能二者具有抑制活性。尽管本发明的化合物在本文通常称为IDO抑制剂，应理解术语″IDO抑制剂″包括通过抑制TDO或IDO而单独起作用的化合物，和/或通过抑制IDO和TDO二者起作用的化合物。
具有需要的特征的IDO抑制剂的鉴定
本发明部分地涉及具有至少一个治疗相关的性质或特征的IDO的抑制剂的鉴定。候选抑制剂可通过使用例如领域公认的测定法或模型来鉴定，其实例在本文中描述。
在鉴定之后，候选抑制剂可通过使用提供关于抑制剂的特征(例如，药代动力学参数、测定溶解度或稳定性的手段)的数据的技术，进一步评价。候选抑制剂与参比标准(其可以是″最佳类型″的当前抑制剂)的比较指示这样的候选物的潜在可行性。
本发明的化合物
如上所述，本发明提供由下式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，下标n是1或0；下标p是1或0。在式(I)中，标明为A的环是苯基、5-或6-元杂芳基，或C5-7环烷基；Z是O；B是N、C(OR5a)或C(R3a)；各个X独立地是NR5a、O、CHR5、C(O)或CH(OR5a)；Q是N、C(CN)或CR6；和D是键、O、C(R5)2、NR5a或N(R5a)2。字母E可以不存在，或者是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元环杂烷基或任选取代的单环杂芳基。R1和R2各自独立地是氢、卤素、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元环杂烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，和当R1和R2在苯环的相邻顶点上时它们可连接在一起形成具有一个或两个独立地选自O、N和S的环顶点的5-或6-元环杂烷基环，其中所述环杂烷基环任选被选自氟代和C1-C3烷基的1-3个成员取代。R3、R3a和R4各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、任选取代的-O-C1-C6烷基、-(CR5R5)mOH、-(CR5R5)mCO2H、-(CR5R5)mC(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5、-(CR5R5)mN(R5)2、-NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2。各个R5独立地是H、F、OH或任选取代的C1-C6烷基；各个R5a独立地是H或任选取代的C1-C6烷基；和各个R6是H、OH、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2。在上述基团中，下标m在各情况下是1、2或3。
在一组实施方案中，提供式(I)的化合物，其中Q是C(CN)或CR6；和E是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元环杂烷基或任选取代的单环杂芳基。
在另一组实施方案中，提供具有下式的化合物：
其中字母A、B、D、E、X和Z；符号R1、R2、R3、R4和R6；和下标n和p，全都具有参照式(I)提供的含义。
在又一组实施方案中，提供具有下式的化合物：
其中字母A、B、D、E、X和Z；符号R1、R2、R3、R4和R6；和下标n和p，全都具有参照式(I)提供的含义。
在还另一组实施方案中，提供具有下式的化合物：
其中J1是CH、N，或当R2与确定为J1的环顶点连接时任选地是C(R2)，和剩余的字母、符号和下标具有对于式(I)提供的含义。在式(Ic)的一些选择的实施方案中，提供具有下式(Ic1)、(Ic2)、(Ic3)、(Ic4)、(Ic5)、(Ic6)或(Ic7)的化合物：
在式(Ic)的其它选择的实施方案中，提供具有下式的化合物：
其基本上不含在R3a和R6各自连接的碳原子处的其它异构体。
在式(Ic)的其它选择的实施方案中，提供具有下式的化合物：
其基本上不含在R3a和R6各自连接的碳原子处的其它异构体。
在式(Ic)的其它选择的实施方案中，提供具有下式(Id)的化合物：
其中J2是N或CH，或当R11与确定为J2的环顶点连接时任选地是C(R11)；J3是N或CH，或当R11与确定为J3的环顶点连接时任选地是C(R11)；J4是N或CH，或当R12与确定为J4的环顶点连接时任选地是C(R12)；和其中R11和R12独立地是氢、卤素、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元环杂烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，和当R1和R2在苯环的相邻顶点上时它们可连接在一起形成具有一个或两个独立地选自O、N和S的环顶点的5-或6-元环杂烷基环，其中所述环杂烷基环任选被1-3个选自氟代和C1-C3烷基的成员取代。式(Id)的化合物基本上不含在R3a和R6各自连接的碳原子处的其它异构体。
在式(Id)的一些选择的实施方案中，提供具有下式(Id1)、(Id2)、(Id3)、(Id4)、(Id5)和(Id6)的化合物：
其各自基本上不含在环己烷环的立体中心处的其它异构体；和其中Z、R1、R2、R3和R3a全都具有参考式(I)提供的含义；和J1、J2、J3、J4、R11和R12各自具有参考式(Ic)和(Id)提供的含义。
在一些选择的实施方案中，提供式(Ie)的化合物：
其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体，和其中每一个字母和符号具有参考式(I)和(Id)提供的含义。
在其它选择的实施方案中，提供式(If)的化合物：
其中R1是Cl、F、任选取代的苯基或CN；和其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体；和其中剩余的字母和符号具有参考式(I)和(Id)提供的含义。
在其它选择的实施方案中，提供式(Ig)的化合物：
其中R11是H或F；和R12是H或-O-C1-C3烷基；和其中剩余的字母和符号具有参考式(I)和(Id)提供的含义；和其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体。
在一些选择的实施方案中，提供式(Ig)的化合物，其具有子式(Ig1)、(Ig2)、(Ig3)或(Ig4)，其各自基本上不含在所示的每一个立体中心处的其它异构体：
在还其它选择的实施方案中，提供式(Ih)的化合物
其中R11是H或F；和R12是CO2H、C(O)NH2、-(CR5R5)mCO2H或-(CR5R5)mC(O)NH2；和剩余的字母和符号具有参考式(I)提供的含义，和其中所述化合物基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体。
在一组选择的实施方案中，提供图1的任何一种化合物。
在另一组选择的实施方案中，提供图1的任何一种化合物，其具有确定为″A″或″B″的活性水平。
在另一组选择的实施方案中，提供图1的任何一种化合物，其具有确定为″A″的活性水平。
合成方法
本文所述的化合物可通过各种方法，利用在实施例中提供的合成转换和本领域技术人员已知的其它通用合成方法来制备。
增强抑制剂特性的修饰
改进本文所公开的治疗形式的一个或多个物理性质和/或给予它们的方式经常是有益的，和有时是急需的。物理性质的改进包括例如，增加水溶解度、生物利用度、血清半寿期和/或治疗半寿期；和/或调节生物学活性的方法。
本领域已知的修饰包括聚乙二醇化、Fc-融合和白蛋白融合。尽管通常与大分子试剂(例如，多肽)有关，但这样的修饰最近用特定的小分子进行了评价。例如，Chiang，M.等(J.Am.Chem.Soc.，136(9)：3370-3373(2014))描述了与免疫球蛋白Fc结构域缀合的腺苷2a受体的小分子激动剂。该小分子-Fc缀合物保持有效的Fc受体和腺苷2a受体相互作用，并与未缀合物的小分子相比显示优越的性质。还已描述了PEG分子与小分子治疗剂的共价连接(Li，W.等，Prog.Polym.Sci.，38：421-444(2013))。
治疗和预防用途
本发明考虑本文所述的IDO抑制剂在治疗或预防各种各样的疾病、病症和/或病况和/或其症状中的用途。尽管下文详细描述了特定的用途，但应理解本发明并不限于此。此外，尽管下文提出了一般类别的特定疾病、病症和病况，但一些疾病、病症和病况可能是超过一个类别的成员，而其它疾病、病症和病况可能不是任何所公开的类别的成员。
肿瘤学相关病症。根据本发明，IDO抑制剂可用于治疗或预防增殖性病况或病症，包括癌症，例如，子宫、宫颈、乳腺、前列腺、睾丸、胃肠道(例如，食管、口咽、胃、小肠或大肠、结肠或直肠)、肾、肾细胞、膀胱、骨、骨髓、皮肤、头或颈、肝、胆囊、心、肺、胰腺、唾液腺、肾上腺、甲状腺、脑(例如，神经胶质瘤)、神经节、中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的癌症，和造血系统和免疫系统(例如，脾或胸腺)的癌症。本发明还提供治疗或预防其它癌症相关的疾病、病症或病况的方法，包括例如，免疫原性肿瘤、非-免疫原性肿瘤、休眠肿瘤、病毒引起的癌症(例如，上皮细胞癌、内皮细胞癌、鳞状细胞癌和乳头瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌、黑素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化学诱导的癌症、转移和血管发生。本发明考虑减少对肿瘤细胞或癌细胞抗原的耐受性，例如，通过调节调节性T-细胞和/或CD8+T-细胞的活性(参见例如，Ramirez-Montagut等，Oncogene，22：3180-3187(2003)；和Sawaya等，NewEngl.J.Med.，349：1501-1509(2003))。在具体的实施方案中，肿瘤或癌症是结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、成胶质细胞瘤或白血病。术语癌症相关的疾病、病症和病况的使用广义上是指直接或间接与癌症相关的病况，和包括例如，血管发生和前癌病况，例如发育异常。
在一些实施方案中，本发明提供用IDO抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂(其实例在本文其它地方提供)治疗增殖性病况、癌症、肿瘤或前癌病况的方法。
免疫-和炎性-相关病症。如本文所用的，术语例如″免疫疾病″、″免疫病况″、″免疫病症″、″炎性疾病″、″炎性病况″、″炎性病症″等广义上包括任何免疫-或炎性-相关的病况(例如，病理性炎症和自身免疫疾病)。这样的病况通常紧密关联其它疾病、病症和病况。例如，″免疫病况″可涉及增殖性病况，例如癌症、肿瘤和血管发生；包括抵抗免疫系统根除的感染(急性和慢性)、肿瘤和癌症。
可用本发明的化合物和组合物治疗或预防的免疫-和炎性-相关的疾病、病症和病况的非限制性列表包括，关节炎(例如，类风湿性关节炎)、肾衰竭、狼疮、哮喘、银屑病、结肠炎、胰腺炎、变态反应、纤维化、手术并发症(例如，在炎性细胞因子阻止愈合的情况下)、贫血，和纤维肌痛。可伴随慢性炎症的其它疾病和病症包括阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松、帕金森病、感染、炎性肠病(例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎)、变应性接触性皮炎和其它湿疹、系统性硬化、移植和多发性硬化。
在其它免疫-相关的病症中，考虑IDO功能的抑制还可在子宫的胎儿排斥的免疫耐受和预防中起作用。
在一些实施方案中，本文所述的IDO抑制剂可与免疫抑制剂组合，以减少免疫效应细胞的数量。
IDO抑制剂可特别有效(由于例如，当前疗法的局限性)的一些前述疾病、病症和病况在下文中更详细地描述。
类风湿性关节炎(RA)，其特征通常为在关节的膜内层(滑膜)中的慢性炎症，影响大约1％的美国人口(约2.1百万人)。细胞因子(包括TNF-α和IL-1)在炎性过程中的作用的进一步理解能够开发和引入一类新的缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)。药剂(其一些与RA的治疗方式重叠)包括(依那西普)、(英夫利昔单抗)、(阿达木单抗)和(阿那白滞素)。尽管这些药剂中的一些减轻症状，抑制结构性损伤的进展和改进特定患者群的身体功能，但仍需要具有改进的功效、互补的作用机制和较少/较不严重的副作用的备选药剂。
银屑病，一组常见的免疫介导的慢性皮肤疾病，在美国影响超过4.5百万人，其中1.5百万被认为具有中度至重度的疾病形式。此外，超过10％的银屑病患者发生银屑病关节炎，其破坏关节周围的骨和结缔组织。银屑病的潜在生理学的改进理解导致引入这样的药剂，其例如靶向负责该疾病的炎性性质的T淋巴细胞和细胞因子的活性。这样的药剂包括TNF-α抑制剂(还用于治疗类风湿性关节炎(RA))，包括(依那西普)、(英夫利昔单抗)和(阿达木单抗))，和T-细胞抑制剂，例如(alefacept)和(efalizumab)。尽管这些药剂中的几种在某些患者群中在一定程度上有效，但无一显示有效地治疗所有患者。
患有多发性硬化(MS)(一种严重虚弱性自身免疫疾病，包含多区域的炎症，和脑和脊髓的髓磷脂的瘢痕化)的受试者，可特别获益于本文所述的IDO抑制剂，因为当前的治疗仅减轻症状或延迟失能的进展。
类似地，IDO抑制剂对于患有神经变性病症的受试者可以是特别有利的，所述病症例如阿尔茨海默病(AD)，一种严重损害患者的思想、记忆和语言过程的脑病症；和帕金森病(PD)，一种CNS渐进性病症，特征为例如，异常活动、强直和震颤。这些病症是渐进性和虚弱性的，并且不可获得治愈性药剂。
病毒相关的病症。本发明考虑IDO抑制剂在治疗和/或预防用IDO抑制剂治疗可能是有益的任何病毒疾病、病症或病况中的用途。在具体的实施方案中，病毒病症是慢性病毒病症。考虑的病毒疾病、病症和病况的实例包括但不限于，乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、HIV、AIDS(包括其表现，例如恶病质、痴呆和腹泻)、单纯疱疹病毒(HSV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和巨细胞病毒(CMV)。
细菌和寄生虫相关病症。本发明的实施方案考虑将本文所述的IDO抑制剂给予受试者以治疗细菌感染，例如分支杆菌感染(例如，麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)或结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis))或由单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)或刚地弓形虫(Toxplasma gondii)引起的感染。其它实施方案考虑治疗寄生虫感染，包括但不限于杜氏利什曼原虫、热带利什曼原虫、硕大利什曼原虫、埃塞俄比亚利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、镰状疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫。通常，预防性给予抗-寄生虫疗法(例如，在受试者旅行至具有高频率寄生虫感染的区域之前)。
药物组合物
本发明的IDO抑制剂可呈适合给予受试者的组合物的形式。一般而言，这样的组合物是包含IDO抑制剂和一种或多种药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂的″药物组合物″。在某些实施方案中，IDO抑制剂以治疗上可接受的量提供。药物组合物可用于本发明的方法；因此，例如，药物组合物可离体或体内给予受试者以实施本文所述的治疗和预防方法和用途。
本发明的药物组合物可经配制以与预期的方法或给药途径相容；本文提供了示例性的给药途径。此外，药物组合物可与本文所述的其它治疗活性剂或化合物组合使用，以治疗或预防本发明所考虑的疾病、病症和病况。
包含活性成分(例如，IDO功能的抑制剂)的药物组合物可呈适合于口服使用的形式，例如作为片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂、溶液、微珠或酏剂。预期口服使用的药物组合物可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，和这样的组合物可包含一种或多种试剂，例如，甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上精致和适口的制剂。片剂、胶囊等包含活性成分与适合于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如，稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉等。
适合于口服给予的片剂、胶囊等可以是未包衣的，或通过已知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供持续作用。例如，可使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可通过本领域已知的技术包衣以形成渗透治疗片剂，用于控制释放。另外的试剂包括可生物降解的或生物相容的颗粒或聚合物质，例如聚酯、聚胺酸、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白或丙交酯/乙交酯共聚物、聚乳酸/乙交酯共聚物，或乙烯乙酸乙烯酯共聚物，以控制给予的组合物的递送。例如，口服药剂可封装在通过凝聚技术或通过界面聚合，分别通过使用羟基甲基纤维素或明胶-微胶囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊制备的微胶囊中，或在胶体药物递送系统中。胶体分散系统包括大分子复合物、纳米胶囊、微球体、微珠和基于脂质的系统，包括水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。制备上述制剂的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。
口服使用的制剂还可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述惰性固体稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素；或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质混合，所述油介质例如，花生油、液体石蜡或橄榄油。
水性混悬剂包含活性物质与适合于其制备的赋形剂的混合物。这样的赋形剂可以是助悬剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，例如，天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，或烷撑氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧基乙二醇硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七烷亚乙基氧基十六醇)，或氧化乙烯与自脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或氧化乙烯与自脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油，例如液体石蜡中配制。油性混悬剂可包含增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入甜味剂，例如上文提供的那些，和矫味剂以提供适口的口服制剂。
适合于通过加入水来制备水性混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂在下文举例说明。
本发明的药物组合物还可呈水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物油，例如，液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如，阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如，大豆、卵磷脂，和自脂肪酸衍生的酯或偏酯；己糖醇酐，例如，去水山梨糖醇单油酸酯；和偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如，聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。
制剂还可包括载体以保护组合物免于快速降解或自体内清除，例如控制释放制剂，包括植入物、脂质体、水凝胶、前药和微囊化递送系统。例如，可使用延时材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯，或与蜡的组合。
药物组合物通常包含治疗有效量的本发明考虑的IDO抑制剂和一种或多种药学上和生理学上可接受的配制剂。合适的药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂包括但不限于，抗氧化剂(例如，抗坏血酸和硫酸氢钠)、防腐剂(例如，苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、乳化剂、助悬剂、分散剂、溶剂、填充剂、膨胀剂、去污剂、缓冲剂、溶媒、稀释剂和/或辅助剂。例如，合适的溶媒可以是生理盐水溶液或柠檬酸缓冲盐水，可能补充有药物组合物中常用于胃肠外给予的其它物质。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是进一步的示例性溶媒。本领域技术人员将容易地知道可用于本文考虑的药物组合物和剂型的各种缓冲剂。典型的缓冲剂包括但不限于，药学上可接受的弱酸、弱碱或其混合物。例如，缓冲剂组分可以是水溶性物质，例如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸和其盐。可接受的缓冲剂包括，例如，Tris缓冲液、N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)和N-三[羟基甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)。
在药物组合物配制后，其可作为溶液、混悬液、凝胶、乳液、固体或脱水或冻干粉末贮存在无菌小瓶中。这样的制剂可以即用形式、使用前需要重构的冻干形式、使用前需要稀释的液体形式或其它可接受的形式贮存。在一些实施方案中，药物组合物在单次使用容器(例如，单次使用小瓶、安瓿、注射器或自动注射器(类似于例如，))中提供，而在其它实施方案中提供多次使用容器(例如，多次使用小瓶)。任何药物递送装置可用于递送IDO抑制剂，包括植入物(例如，可植入泵)和导管系统，慢注射泵和装置，所有这些是技术人员已知的。贮库注射剂，其通常皮下或肌内给予，也可用于在确定的一段时间内释放本文公开的多肽。贮库注射剂通常是基于固体或油的，和通常包含至少一种本文所述的制剂组分。本领域普通技术人员熟悉贮库注射剂的可能制剂和用途。
药物组合物可以呈无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可根据已知的技术，使用本文提及的那些合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格溶液、等渗氯化钠溶液、EL(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)和其合适的混合物。此外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。对于此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，例如油酸可用于制备注射液。特定可注射制剂的延长吸收可通过包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来实现。
本发明考虑以用于直肠给予的栓剂的形式给予IDO抑制剂。栓剂可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化以释放药物。这样的物质包括但不限于，可可脂和聚乙二醇。
本发明考虑的IDO抑制剂可以呈当前已知或未来开发的任何其它合适的药物组合物的形式(例如，经鼻或吸入使用的喷雾剂)。
制剂中多肽或其片段的浓度可广泛变化(例如，按重量，从小于约0.1％，通常在约2％或至少约2％，多至20％-50％或更多)和通常根据例如，所选择的具体给予方式，主要基于流体体积、粘度和基于受试者的因素来选择。
给药途径
本发明考虑以任何合适的方式给予IDO抑制剂和其组合物。合适的给药途径包括口服、胃肠外(，例如，肌内、静脉内、皮下(例如，注射或植入)、腹膜内、脑池内、关节内、腹膜内、脑内(实质内)和脑室内)、经鼻、阴道、舌下、眼内、直肠、局部(例如，经皮)、舌下和吸入。贮库注射液，其通常经皮下或肌内给予，也可用于在确定的一段时间内释放本文公开的IDO抑制剂。
本发明的具体实施方案考虑口服给予。
组合疗法
本发明考虑使用IDO抑制剂与一种或多种活性治疗剂(例如，化学治疗剂)或其它预防或治疗形式(例如，放射)的组合。在这样的组合疗法中，各种活性剂通常具有不同的互补作用机制。这样的组合疗法可通过允许减少一种或多种试剂的剂量，从而减少或消除与一种或多种试剂有关的不良影响，而是特别有利的。此外，这样的组合疗法可对潜在的疾病、病症或病况具有协同的治疗或预防效果。
如本文所用的，″组合″意指包括可单独给予，例如，单独配制用于单独给予(例如，可在药盒中提供)的疗法，和可在单一制剂(即，″共制剂″)中一起给予的疗法。
在某些实施方案中，序贯地给予或施用IDO抑制剂，例如，在一种试剂在一种或多种其它试剂之前给予的情况下。在其它实施方案中，同时给予IDO抑制剂，例如，在两种或更多种试剂同时或大约同时给予的情况下；两种或更多种试剂可存在于两个或更多个单独的制剂中，或组合成单一制剂(即，共制剂)。不管两种或更多种试剂是否序贯或同时给予，认为它们为本发明的目的而被组合给予。
本发明的IDO抑制剂可以在条件下合适的任何方式，与至少一种其它(活性)试剂组合使用。在一个实施方案中，用至少一种活性剂和至少一种本发明的IDO抑制剂的治疗在一段时间内维持。在另一个实施方案中，用至少一种活性剂的治疗被减少或中断(例如，当受试者是稳定的时)，而用本发明的IDO抑制剂的治疗以持续的给药方案维持。在进一步的实施方案中，用至少一种活性剂的治疗被减少或中断(例如，当受试者是稳定的时)，而用本发明的IDO抑制剂的治疗被减少(例如，更低剂量、更低频率给药或更短的治疗方案)。在又一个实施方案中，用至少一种活性剂的治疗被减少或中断(例如，当受试者是稳定的时)，和用本发明的IDO抑制剂的治疗被增加(例如，更高剂量、更高频率给药或更长的治疗方案)。在又一个实施方案中，用至少一种活性剂的治疗被维持和用本发明的IDO抑制剂的治疗被减少或中断(例如，更低剂量、更低频率给药或更短的治疗方案)。在又一个实施方案中，用至少一种活性剂的治疗和用本发明的IDO抑制剂的治疗被减少或中断(例如，更低剂量、更低频率给药或更短的治疗方案)。
肿瘤学相关病症。本发明提供用IDO抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂，治疗和/或预防增殖性病况、癌症、肿瘤或前癌疾病、病症或病况的方法。
在某些实施方案中，本发明提供肿瘤生长的肿瘤抑制的方法，包括给予本文所述的IDO抑制剂与信号转导抑制剂(STI)的组合以实现加和或协同的肿瘤生长抑制。如本文所用的，术语″信号转导抑制剂″是指选择性抑制信号转导途径中的一个或多个步骤的试剂。本发明的信号转导抑制剂(STI)包括：(i)bcr/abl激酶抑制剂(例如，)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，包括激酶抑制剂和抗体；(iii)her-2/neu受体抑制剂(例如，)；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂(例如，雷帕霉素)；(v)细胞周期激酶抑制剂(例如，flavopiridol)；和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂。
参与免疫调节的试剂也可与本文所述的IDO抑制剂组合用于抑制癌症患者的肿瘤生长。可用于本发明的合适的免疫调节剂包括CD40L、B7和B7RP1；针对刺激性受体的活化单克隆抗体(mAb)，例如抗-CD40、抗-CD38、抗-ICOS和4-IBB配体；树突细胞抗原负荷(体外或体内)；树突细胞癌症疫苗；细胞因子/趋化因子，例如IL1、IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13和抗-IL-10；细菌脂多糖(LPS)；和免疫-刺激性寡核苷酸。
化学治疗剂的实例包括但不限于，烷化剂例如塞替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，例如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺，雌莫司汀，异环磷酰胺，氮芥，氮芥氧化物盐酸盐，美法仑，新氮芥，苯芥胆甾醇，泼尼莫司汀，曲磷胺，尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，例如阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、刺孢霉素、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、派来霉素、potfiromycin、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗-代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟代尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、曲美沙特；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、5-FU；雄激素，例如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗-肾上腺素，例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如frolinic acid；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；elformithine；elliptinium acetate；环氧甘醚；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；雷佐生；西佐喃；螺旋锗；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(Ara-C)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如，紫杉醇和多西他赛；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂和铂配位络合物，例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT11；拓扑异构酶抑制剂；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维A酸；esperamicins；卡培他滨；和任何上述的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
化学治疗剂还包括抗-激素试剂，其起作用以调节或抑制对肿瘤的激素作用，例如抗-雌激素，包括例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、奥那司酮和托瑞米芬；和抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸亮丙瑞林和戈舍瑞林；和任何上述的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在某些实施方案中，组合疗法包括给予激素或相关的激素试剂。
可与IDO抑制剂组合使用的另外的治疗形式包括细胞因子或细胞因子拮抗剂，例如IL-12、INFα或抗-表皮生长因子受体、放射疗法、针对另一肿瘤抗原的单克隆抗体、单克隆抗体和毒素的复合物、T-细胞辅助剂、骨髓移植或抗原呈递细胞(例如，树突细胞疗法)。本文还提供了疫苗(例如，作为可溶性蛋白或作为编码蛋白的核酸)。
心血管疾病。本发明提供用IDO抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂，治疗和/或预防某些心血管-和/或代谢-相关的疾病、病症和病况，以及与其相关的病症的方法。
用于治疗高胆固醇血症(以及动脉粥样硬化)的组合疗法的治疗剂的实例包括他汀类药物(例如， 知)，其抑制胆固醇的酶促合成；胆汁酸树脂(例如，LoCholest、 知)，其螯合胆固醇和阻止其吸收；依泽替米贝其阻断胆固醇吸收；fibric acid(例如，)，其减少甘油三酯和可以适度增加HDL；烟酸(例如，)，其适度降低LDL胆固醇和甘油三酯；和/或前述的组合(例如，(依泽替米贝与辛伐他汀)。可作为候选物与本文所述的IDO抑制剂组合使用的备选的胆固醇治疗剂包括各种补充剂和草药(例如，大蒜、甘蔗脂肪醇和guggul)。本发明包括任何上述的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
免疫-和炎性-相关病症。本发明提供用IDO抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂，治疗和/或预防免疫-和/或炎性-相关疾病、病症和病况，以及与其相关的病症的方法。
可用于组合疗法的治疗剂的实例包括但不限于以下：非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、布洛芬和其它丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、fuirofenac、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸类(乙酰基水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)。其它组合包括环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。
用于组合的其它活性剂包括类固醇，例如泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、倍他米松、地塞米松或氢化可的松。这样的组合可特别是有利的，因为类固醇的一种或多种不良作用可通过逐渐减少需要的类固醇剂量而降低或甚至消除。
可组合用于治疗例如，类风湿性关节炎的活性剂的另外的实例包括细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；其它的人细胞因子或生长因子，例如，TNF、LT、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF的抗体或拮抗剂。
特定的活性剂组合可在自身免疫和随后的炎性级联的不同点上进行干扰，并且包括TNF拮抗剂，例如嵌合、人源化或人TNF抗体，抗-TNF抗体片段(例如，CDP870)和可溶性p55或p75TNF受体，其衍生物，p75TNFRIgG或p55TNFR1gG(来那西普)，可溶性IL-13受体(sIL-13)以及TNFα-转化酶(TACE)抑制剂；类似地，IL-1抑制剂(例如，白介素-1转化酶抑制剂)可为有效的。其它组合包括白介素11、抗-P7s和p-选择蛋白糖蛋白配体(PSGL)。可与本文所述的IDO抑制剂组合使用的试剂的其它实例包括干扰素-β1a干扰素-β1b高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨(clabribine)；和其它人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂(例如，CD40配体和CD80的抗体)。
免疫检查点抑制剂。本发明考虑与免疫检查点抑制剂组合使用本文所述的IDO功能的抑制剂，免疫检查点抑制剂为一类相对新的治疗剂(和潜在的治疗剂)。
所有癌症特有的大量遗传和表观遗传改变提供了各种抗原组，免疫系统可利用其来区分肿瘤细胞与它们的正常对应物。在T细胞的情况下，免疫反应的最终幅度(例如，细胞因子产生或增殖的水平)和性质(例如，产生的免疫反应的类型，例如细胞因子产生的模式)，其通过T-细胞受体(TCR)的抗原识别引起，通过在共刺激性和抑制性信号(免疫检查点)之间的平衡进行调节。在正常的生理条件下，免疫检查点对于预防自身免疫(即，维持自身耐受性)以及对于当免疫系统应答病原性感染时保护组织免于破坏是重要的。免疫检查点蛋白的表达可作为重要的免疫抵抗机制被肿瘤失调。
T细胞已成为治疗性操作内源抗肿瘤免疫的主要努力焦点，这是因为：i)它们选择性识别来源于所有细胞区室的蛋白的肽的能力；ii)它们直接识别和杀死表达抗原的细胞(通过CD8+效应T细胞；亦称为细胞毒性T淋巴细胞(CTL))的能力；和iii)它们通过CD4+辅助T细胞配合各种免疫反应的能力，这整合了适应性和先天性效应器机制。在临床情况下，免疫检查点的阻断-这导致抗原特异性T细胞反应的放大-已表明是一种人癌症治疗中的有前景的方法。
T细胞介导的免疫包括多个连续步骤，其各自通过使刺激性和抑制性信号平衡进行调节，以优化反应。尽管在免疫反应中的几乎所有抑制性信号最终调节细胞内信号转导途径，但许多通过膜受体引发，其配体是膜结合的或可溶的(细胞因子)。尽管相对于正常组织，调节T-细胞活化的共-刺激性和抑制性受体和配体经常在癌症中未过量表达，但在组织中调节T细胞效应功能的抑制性配体和受体通常在肿瘤细胞上或在与肿瘤微环境有关的未转化细胞上过量表达。可溶性和膜结合的受体-配体免疫检查点的功能可使用激动剂抗体(对于共刺激性途径)或拮抗剂抗体(对于抑制性途径)调节。因此，与当前批准用于癌症疗法的大多数抗体相反，阻断免疫检查点的抗体不直接靶向肿瘤细胞，而是靶向淋巴细胞受体或它们的配体，以增强内源抗肿瘤活性。[参见Pardoll，Nature Rev.Cancer，12：252-264(Apr.2012)]。
免疫检查点(陪体和受体)的实例，其中一些在各种类型的肿瘤细胞中被选择性增量调节，其为用于阻断的候选物，包括PD1(程序化细胞死亡蛋白1)；PDL1(PD1配体)；BTLA(B和T淋巴细胞弱化子)；CTLA4(细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原4)；TIM3(T-细胞膜蛋白3)；LAG3(淋巴细胞活化基因3)；A2aR(腺苷A2a受体A2aR)；和杀伤抑制性受体，其可根据其结构特征分为两类：i)杀伤细胞免疫球蛋白-样受体(KIR)，和ii)C-型凝集素受体(II型跨膜受体家族的成员)。其它较未明确定义的免疫检查点已在文献中描述，包括受体(例如，2B4(亦称为CD244)受体)和配体(例如，某些B7家族抑制性配体，例如B7-H3(亦称为CD276)和B7-H4(亦称为B7-S1、B7x和VCTN1))两者[参见Pardoll，Nature Rev.Cancer，12：252-264(Apr.2012)]。
本发明考虑与上述免疫检查点受体和配体以及与仍待描述的免疫检查点受体和配体的抑制剂组合使用本文所述的IDO功能抑制剂。免疫检查点的某些调节剂是当前可用的，而其它在开发晚期。举例说明，当在2011年被批准用于治疗黑素瘤时，完全人源化的CTLA4单克隆抗体易普利姆玛(Bristol-Myers Squibb)成为受到美国当局批准的第一个免疫检查点抑制剂。包含CTLA4和抗体(CTLA4-Ig；abatacept(Bristol-Myers Squibb))的融合蛋白已用于治疗类风湿性关节炎，和其它融合蛋白已显示在对爱泼斯坦-巴尔病毒敏感的肾移植患者中有效。PD1抗体在开发中(例如，纳武单抗(Bristol-Myers Squibb)和lambrolizumab(Merck))，和抗-PDL1抗体也在评价中(例如，MPDL3280A(Roche))。纳武单抗已显示在黑素瘤、肺和肾癌的患者中有前景。
本发明包括任何上述的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
病毒疾病。本发明提供用IDO抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂(例如，一种或多种其它抗病毒剂和/或一种或多种与病毒疗法不相关的试剂)，治疗和/或预防病毒疾病、病症和病况以及与其相关的病症的方法。
这样的组合疗法包括靶向各个病毒生命周期阶段和具有不同的作用机制的抗-病毒剂，包括但不限于以下：病毒脱壳的抑制剂(例如，金刚烷胺和rimantidine)；反转录酶抑制剂(例如，阿昔洛维、齐多夫定和拉米夫定)；靶向整合酶的试剂；阻断转录因子与病毒DNA的连接的试剂；影响翻译的试剂(例如，反义分子)(例如，福米韦生)；调节翻译/核酶功能的试剂；蛋白酶抑制剂；病毒装配调节剂(例如，利福平)；抗逆转录病毒，例如，核苷类似物逆转录酶抑制剂(例如，叠氮胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、d4T)；非核苷逆转录酶抑制剂(例如，依法韦仑、奈韦拉平)；核苷酸类似物逆转录酶抑制剂；和阻止病毒颗粒释放的试剂(例如，扎那米韦和奥塞米韦)。某些病毒感染(例如，HIV)的治疗和/或预防通常需要一组抗病毒剂(″鸡尾酒疗法″)。
考虑与IDO抑制剂组合使用的其它抗病毒剂包括但不限于以下：阿巴卡韦、阿德福韦、金刚烷胺、安泼那韦、聚肌胞、arbidol、atazanavir、boceprevirertet、西多福韦、darunavir、地拉韦啶、地达诺新、二十二醇、依度尿苷、恩曲他滨、enfuvirtide、恩替卡韦、泛昔洛韦、膦沙那韦、膦甲酸、fosfonet、更昔洛韦、伊巴他滨、imunovir、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、各种干扰素(例如，peg干扰素α-2a)、洛匹那韦、洛韦胺、maraviroc、吗啉胍、甲吲噻踪、那非那韦、nexavir、喷昔洛韦、peramivir、普来可那立、鬼臼毒素、raltegravir、利巴韦林、利托那韦、pyramidine、沙奎那韦、司他夫定、telaprevir、替诺福韦、替拉那韦、曲氟尿苷、曲金刚胺、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc、阿糖腺苷、viramidine和扎西他滨。
本发明包括任何上述的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
寄生虫病症。本发明考虑与抗寄生虫剂组合使用本文所述的IDO功能抑制剂。这样的试剂包括但不限于，噻苯达唑、双羟萘酸噻嘧啶、甲苯达唑、吡喹酮、氯硝柳胺、硫氯酚、奥沙尼喹、美曲磷酯、伊维菌素、阿苯达唑、依氟鸟氨酸、美拉胂醇、喷他脒、苄硝唑、硝呋替莫和硝基咪唑。技术人员知道可用于治疗寄生虫病症的其它试剂。
本发明包括任何上述的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
细菌感染。本发明的实施方案考虑与用于治疗或预防细菌病症的试剂组合使用本文所述的IDO抑制剂。抗细菌剂可以各种方式分类，包括基于作用机制、基于化学结构和基于活性谱。抗细菌剂的实例包括靶向细菌细胞壁(例如，头孢菌素类和青霉素类)或细胞膜(例如，多粘菌素类)的那些，或干扰必需的细菌酶的那些(例如，磺胺类、利福霉素类和喹啉类)。靶向蛋白合成的大多数抗细菌剂(例如，四环素类和大环内酯类)是抑菌的，而试剂例如氨基糖苷是杀菌的。抗细菌剂的另一分类方式是基于它们的靶标特异性；″窄谱性″试剂靶向特定类型的细菌(例如，革兰氏阳性细菌例如链球菌)，而″广谱性″试剂具有针对更广范围的细菌的活性。技术人员知道适合用于具体细菌感染的抗-细菌剂的类型。
本发明包括上述试剂(和试剂类型的成员)的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
给药
可将本发明的IDO抑制剂给予受试者，其量取决于例如给药目标(例如，需要的消除程度)；将制剂给予的受试者的年龄、重量、性别和健康和身体状况；给药途径；和疾病、病症、病况或其症状的性质。给药方案还可考虑与给予的试剂相关的任何不良作用的存在、性质和程度。有效的给药量和给药方案可根据例如，安全性和剂量递增试验、体内研究(例如，动物模型)和技术人员已知的其它方法，容易地确定。
一般而言，剂量参数规定给药量小于可对受试者产生不可逆毒性的量(最大耐受剂量(MTD))和不小于对受试者产生可测量的效果所需要的量。这样的量通过例如，与ADME有关的药代动力学和药效学参数确定，考虑到给药途径和其它因素。
有效剂量(ED)是在服用药剂的受试者的一部分中产生治疗反应或需要的效果的药剂的剂量或量。药剂的″中位有效剂量″或ED50是在将其给予的群体的50％中产生治疗反应或需要的效果的药剂的剂量或量。尽管ED50通常用作药剂效果的合理期望的度量，但考虑所有相关因素，其不必然是临床医生可能认为合适的剂量。因此，在一些情况下有效量超过计算的ED50，在其它情况下有效量小于计算的ED50，和在还其它情况下有效量与计算的ED50相同。
此外，本发明的IDO抑制剂的有效剂量可以是当以一个或多个剂量给予受试者时相对于健康受试者产生需要的结果的量。例如，对于经历特定病症的受试者，有效剂量可以是改进该病症的诊断参数、度量、标志物等的剂量达至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％，其中100％定义为由正常受试者显示的诊断参数、度量、标志物等。
对于给予口服试剂，组合物可以片剂、胶囊等的形式提供，其包含1.0-1000毫克的活性成分，特别是1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分。
在某些实施方案中，需要的IDO抑制剂的剂量以″单位剂型″包含在内。词语″单位剂型″是指物理离散单位，每个单位包含预定量的单独或与一种或多种另外的药剂组合的IDO抑制剂，其足以产生需要的效果。应理解，单位剂型的参数取决于特定的药剂和欲实现的效果。
药盒
本发明还考虑包含IDO抑制剂和其药物组合物的药盒。药盒通常呈装有各种组分的物理结构的形式，如下文描述的，和可用于例如，实施上述方法。
药盒可包括一种或多种本文所公开的IDO抑制剂(例如，在无菌容器中提供)，其可呈适合给予受试者的药物组合物的形式。IDO抑制剂可以即用形式(例如，片剂或胶囊)或以在给予前需要例如，重构或稀释的形式(例如，粉末)提供。当IDO抑制剂呈需要使用者重构或稀释的形式时，药盒还可包括稀释剂(例如，无菌水)、缓冲剂、药学上可接受的赋形剂等，与IDO抑制剂一起包装或分开包装。当考虑组合疗法时，药盒可分开包含几种药剂，或它们可以已经组合在药盒中。药盒的各组分可包装在单个容器中，和所有的各个容器可在单个包装内。本发明的药盒可设计为用于适当维持其中储存的组分所必需的条件(例如，冷藏或冷冻)。
药盒可包含标签或包装插页，其包括确定其中组分的信息和其使用说明书(例如，给药参数、活性成分的临床药理学，包括作用机制、药代动力学和药效学、不良作用、禁忌症等)。标签或插页可包括生产商信息，例如批号和失效期。标签或包装插页可例如，整合至装有组分的物理结构中，分开包含在物理结构内，或附着至药盒的组分上(例如，安瓿、管或小瓶)。
标签或插页可另外包括，或并入到，计算机可读介质，例如磁盘(例如，硬盘、卡、存储盘)、光盘例如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁带或电存储介质，例如RAM和ROM或这些的杂合体，例如磁/光存储介质、FLASH介质或记忆型卡。在一些实施方案中，实际的说明书未提供在药盒中，而是提供了从远端来源例如通过因特网获得说明书的方式。
实验
提出以下实施例以提供给本领域普通技术人员关于如何制备和使用本发明的完整公开内容和描述，和不意欲限制本发明人视为其发明的范围，它们也不意欲代表进行下文的实验或它们是可进行的所有实验。应理解，以现在时态书写的示例性描述不必然进行，而是该描述可进行以产生本文公开的性质的数据等。已进行努力来确保关于所用数值(例如，量、温度等)的准确率，但应考虑一些实验误差和偏差。
除非另外指明，否则份是按重量计的份，分子量是重量平均分子量，温度是按摄氏度计(℃)，和压力是在大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括以下：wt＝野生型；bp＝碱基对；kb＝千碱基；nt＝核苷酸；aa＝氨基酸；s或sec＝秒；min＝分钟；h或hr＝小时；ng＝纳克；μg＝微克；mg＝毫克；g＝克；kg＝千克；dl或dL＝分升；μl或μL＝微升；ml或mL＝毫升；1或L＝升；μM＝微摩尔；mM＝毫摩尔；M＝摩尔；kDa＝千道尔顿；i.m.＝肌内；i.p.＝腹膜内；SC或SQ＝皮下；QD＝每日；BID＝每日两次；QW＝每周；QM＝每月；HPLC＝高效液相色谱；BW＝体重；U＝单位；ns＝统计学不显著；PBS＝磷酸缓冲盐水；IHC＝免疫组织化学；DMEM＝Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基；EDTA＝乙二胺四乙酸。
材料和方法
以下一般性材料和方法在指明时使用，或可用于下文的实施例：
分子生物学的标准方法描述于科学文献(参见例如，Sambrook等，MolecularCloning，第三版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY(2001)；和Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology，Vols.1-4，John Wileyand Sons，Inc.New York，NY(2001)，其描述了在细菌细胞中克隆和DNA诱变(Vol.1)，在哺乳动物细胞和酵母中克隆(Vol.2)，糖缀合物和蛋白表达(Vol.3)和生物信息学(Vol.4))。
科学文献描述了蛋白纯化的方法，包括免疫沉淀、色谱、电泳、离心和结晶，以及化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白产生和蛋白的糖基化(参见例如，Coligan等，Current Protocols in Protein Science，Vols.1-2，John Wiley and Sons，Inc.，NY(2000))。
可获得用于确定例如，抗原片段、前导序列、蛋白折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库(参见例如，Wisconsin Package(Accelrys，Inc.，SanDiego，CA)；和(TimeLogic Corp.，Crystal Bay，NV)。
文献大量记载了可用作评价本文所述的化合物的基础的测定法和其它实验技术。
IDO酶测定法和犬尿氨酸(KYN)的细胞产生在Sarkar，S.A.等，Diabetes，56：72-79(2007)中描述。简言之，所有化学品可购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)，除非另外规定。将1,000个人胰岛的各组在1mL含细胞因子的培养基中培养24h，通过以800x g离心5min回收，和在150μL包含蛋白酶抑制剂混合物(Set 2；Calbiochem，EMD Biosciences，SanDiego，CA)的PBS中超声处理。将超声处理物以10,000x g离心10min，和通过在37℃下将40μl样品与等体积的包含40mmol/L抗坏血酸(中和至pH 7.0)、100μmol/L亚甲基蓝、200μg/mL过氧化氢酶和400μmol/l L-Trp的100mmol/L磷酸钾缓冲液pH 6.5一起孵育30min，一式三份分析上清液。通过加入16μL 30％(w/v)三氯乙酸(TCA)终止测定，和在60℃进一步孵育15min以水解N-甲酰基犬尿氨酸为KYN。然后将混合物以12,000rpm离心15min，和通过在96-孔微量滴定板中混合等体积的上清液与在冰乙酸中的2％(w/v)Ehrlich试剂和使用L-KYN作为标准品读出480nm的吸光度，定量KYN。胰岛样品中的蛋白可通过Bio-Rad Protein测定法在595nm定量。对于测定胰岛培养上清液中的L-KYN，将蛋白用5％(w/v)TCA沉淀和以12,000rpm离心15min，和用Ehrlich试剂测定上清液中的KYN可如上所述进行。将IL-4(10μg/mL；500-2,000个单位/mL)和1-α-甲基Trp(1-MT；40μmol/L)加入指定的孵育培养基。该测定法还可形成基于细胞的测定法的基础，和可通过LCMS/MS定量，作为UV/Vis检测的备选方案。
蛋白质印迹分析。在Miami培养基中在细胞因子的存在下孵育24h的1,000-1,200个胰岛的各组可按上述收获和在PBS超声处理，和将50μg蛋白样品在10％SDS-PAGE凝胶上电泳。用人-IDO质粒(3μg)转柒的COS7细胞(0.6×106个细胞/60mm3培养皿)或空载体细胞可分别用作阳性和阴性对照。通过半干方法将蛋白经电泳转移至聚偏氟乙烯膜上，和用5％(w/v)脱脂奶粉/Tris-缓冲盐水和0.1％Tween封闭1h，然后用抗-人小鼠IDO抗体(1∶500；Chemicon，Temecula，CA)、磷酸-STAT1αp91和STAT1αp91(1∶500；Zymed，San Francisco，CA)孵育过夜。在用抗-小鼠辣根过氧化物酶-缀合的第二抗体(Jackson Immunolabs，WestGrove，PA)孵育1h后，免疫反应蛋白可用ECL蛋白质印迹检测试剂(AmershamBioSciences，Buckinghamshire，U.K.)显现。
IDO的免疫组织化学检测。将胰岛在4％低聚甲醛/PBS(Invitrogen)中固定1h，在熔化的10％猪皮肤明胶块中固定化(37℃)，和在最佳切割温度复合物中包埋。对胰岛组织的免疫荧光染色可在7μm切片上进行，所述切片用针对胰腺十二指肠同源异形盒1(PDX1)和IDO产生的抗体染色。在包含10mmol/l Tris和1mmol/l EDTA(pH 9.0)的缓冲液中在97℃下在水浴中进行抗原修复30min。用5％正常山羊血清/PBS将切片封闭1h。然后将组织与小鼠单克隆抗-人IDO抗体(1∶20；Chemicon)和山羊多克隆抗-人PDX1抗体(1∶2,000；其可自Dr.Chris Wright，School of Medicine，Vanderbilt，TN索取)在室温下在潮湿的室内反应过夜。第二抗体抗-山羊(用Cy3标记)和抗-小鼠(用Cy2标记)可购自Jackson Immunolabs和可以1∶200的浓度使用。细胞核用Hoechst 33258(Molecular Probes，Eugene，OR)染色。自配备有Olympus DSU(转盘式共聚焦)和Hamamatsu ORCA IIER单色CCD相机的Olympus 1X81倒置动力化显微镜，通过Intelligent Imaging System软件获得图像。
评价本发明的IDO抑制剂的备选方法描述于WO 2010/0233166和在下文中简述。
生物化学测定法。人和小鼠IDO两者的cDNA克隆经分离和通过测序验证，并且可市售获得。为了制备IDO用于生物化学研究，带C-末端His-标签的IDO蛋白可在大肠杆菌中使用IPTG-诱导型pET5a载体系统产生和经镍柱分离。部分纯化的蛋白的收率可通过凝胶电泳验证，和浓度通过与蛋白标准比较估算。为了测定IDO酶促活性，对于犬尿氨酸产生的96-孔板分光光度测定法可按照公布的程序运行(参见例如，Littlejohn，T.K.等，Prot.Exp.Purif.，19：22-29(2000))。为了筛选IDO抑制性活性，可针对50ng的IDO酶在以递增浓度，例如0、2、20和200μM加入色氨酸的100μL反应体积中评价例如，200μM的单一浓度的化合物。可在1小时时测量犬尿氨酸产生。
基于细胞的测定法。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)按生产商的建议，用CMV启动子驱动的表达IDO cDNA的质粒瞬时转染COS-1细胞。一组伴侣细胞可用表达TDO的质粒瞬时转染。转染后48小时，将细胞以6×104个细胞/孔分配至96-孔形式中。第二天，洗涤各孔，和加入包含20μg/mL色氨酸的新培养基(无酚红)以及抑制剂。在5小时时停止反应和取出上清液，按之前对于酶测定法所述，分光光度测定犬尿氨酸。为了获得IDO活性的初始证实，评价例如，100μM的单一浓度的化合物。对于选择的化合物，可收集更广泛的剂量递增特征。
药效学和药代动力学评价。药效学测定法可基于测量犬尿氨酸和色氨酸两者的血清水平进行，和计算犬尿氨酸/色氨酸比率提供了IDO活性的估算，其不依赖于基线色氨酸水平。血清色氨酸和犬尿氨酸水平可通过HPLC分析测定，和血清化合物水平可任选地也在相同的HPLC运行中测定。
化合物可通过用LPS攻击小鼠，随后在血清犬尿氨酸水平达到平台期时给予推注剂量的化合物，进行初始评价。因为犬尿氨酸库快速周转，血清半寿期小于10分钟，因此预期预存在的犬尿氨酸不过度掩蔽IDO抑制剂对犬尿氨酸产生的影响。各实验包括未-LPS-暴露的小鼠(以测定基线犬尿氨酸水平，将其与其它小鼠比较)和一组仅给予溶媒的LPS-暴露的小鼠(以提供IDO活化的阳性对照)。各化合物在小鼠中以至少100mg/kg范围的单次i.p.推注高剂量，进行初始评价。以确定的时间间隔收集血液(例如，50μL样品，在化合物给予后5、15、30min、1、2、4、6、8和24hr)用于HPLC分析犬尿氨酸和色氨酸水平(药效学分析)以及化合物水平(药代动力学分析)。根据药代动力学数据，可测定达到的化合物峰值血清浓度以及估算的清除速率。通过比较在各个时间点相对于犬尿氨酸/色氨酸比率在血清中的化合物水平，可大致估算IDO体内抑制的有效IC50。可评价显示功效的化合物以测定在峰浓度时达到100％IDO抑制的最大剂量。
制备方法
本发明的化合物可通过方法，例如在以下方案中说明的那些方法，利用本领域已知的化学转化制备。本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。起始材料是市售可得的，或由本领域普通技术人员容易地制备。这些方案是示例性的，并不意在限制本领域技术人员可用来制备本文公开的化合物的可能的技术。不同的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。另外，合成中的各个步骤可以交替顺序或次序进行以得到需要的化合物。此外，在这些方案中作为离散步骤的反应表示法不排除它们以串联方式，通过将多个步骤嵌入相同的反应容器中或通过进行多个步骤而无需纯化或表征中间体进行。此外，通过下述方法制备的许多化合物可使用本领域技术人员众所周知的常规化学进一步修饰。本文引用的所有文件，通过引用以其整体结合到本文中。
对本文使用的许多这些化学转化的提及可参见Smith，M.B.等，March′s AdvancedOrganic Chemistry Reactions，Mechanisms，and Structure，第五版，Wiley-Interscience，New York(2001)，或关于有机合成化学主题的其它标准教科书。某些转化可能需要活性官能团被保护基掩蔽。提供这些基团的引入、除去的条件和对反应条件的相对敏感性的方便参考是Greene，T.W.等，Protective Groups in Organic synthesis，第三版，Wiley-Interscience，New York(1999)。
参照方案1，在标准Horner-Wadsworth Emmons条件下用膦酸酯III处理环己酮II得到相应的不饱和酯。用例如Pd/C和氢气催化氢化，随后在酸性条件下缩酮水解，得到通用结构IV的侧链环烷酮。用三氟甲磺酸酐和有机碱例如2，6-二甲基吡啶处理化合物IV，得到通用结构V的三氟甲磺酸乙烯酯。将V与芳基硼酸或酯E-B(OR)2偶联，优选地在Suzuki条件下(参见Kotha，S.等，Tetrahedron，58：9633-9695(2002))，得到通用结构VI的环烯。通常，该反应通过在溶剂例如二噁烷、DMF、THF或NMP中使用催化剂例如四(三苯基膦)钯或Cl2Pd(dppf)，将卤化物和硼酸或酯与碱例如水性三碱式磷酸钠或钾，或碳酸钠或钾加热至约90-约98℃进行。该反应的许多变化，包括使用不同的温度、溶剂、碱、无水条件、催化剂、硼酸酯衍生物和卤化物代替物例如三氟甲磺酸酯，是有机/医药化学领域的技术人员已知的。已经报道了对于敏感性硼酸衍生物的偶联的温和条件。参见Kinzel，T.等，J.Am.Chem.Soc.，132(40)：14073-14075(2010)。VII的烯烃的饱和可通过在氢气氛中用Pd/C处理来实现，得到通用结构VII的化合物，其为关于碳环的顺式和反式异构体的混合物。酯的进一步取代可通过用强碱例如LDA或LiHMDS处理，接着加入亲电子试剂R4-X(其中X是Br或I)实现，在用碱例如LiOH进行碱水解后，得到通用结构VIII的化合物。酸VIII与通用结构IX的胺在本领域技术人员众所周知的标准条件下偶联，得到通用结构I的化合物。
方案1
如方案2所示的，烯烃VI可通过用硼烷，例如邻苯二酚硼烷处理被硼氢化，接着用过氧化氢进行标准氧化后处理，得到通用结构X的羟基化的化合物，最可能作为异构体的混合物。化合物X然后可通过方案1中所示的方法转化为通用结构I的化合物。
方案2
在方案3中，通用结构XI的受保护的哌啶酮的N-烷基化可通过用通用结构III(X＝Br、Cl)的卤代乙酸酯处理来实现，随后缩酮的酸性水解得到通用结构XII的酮酯。如之前所述形成三氟甲磺酸乙烯酯，得到通用结构XIII的化合物。在Pd(0)来源例如(PPh3)4Pd的存在下用二硼烷例如双-频哪醇合硼烷处理三氟甲磺酸乙烯酯，得到通用结构XIV的乙烯硼酸酯。在之前所述的标准条件下，芳基卤化物E-X(其中X＝Br、I、Cl、OTf)的Suzuki偶联得到通用结构XV的不饱和化合物。通用结构XV的化合物可通过本文之前描述的方法转化为通用结构I的化合物。在另一个实施方案中，通用结构XV的化合物可首先用硼烷例如邻苯二酚硼烷处理，接着用过氧化氢进行氧化后处理，得到通用结构XVI的化合物，其可通过已经描述的方法转化为通用结构I的化合物。
方案3
方案4描述了通过通用结构XVIII的酰基氯的酰胺形成。用氯化试剂例如草酰氯处理通用结构XVII的酸，得到需要的通用结构XVIII的酰基氯。通过用通用结构IX的胺和有机碱例如二异丙基乙基胺处理，通用结构XVIII的化合物可转化为通用结构I的酰胺。
方案4
方案5说明了控制中间体XXXIII和自其产生的物质的绝对立体化学的方法。用酰基氯例如特戊酰基氯处理通用结构XIX的酸提供混合的酸酐中间体。在单独的容器中，光学纯的已知立体化学和通用结构XX的噁唑烷酮通过用强碱例如n-BuLi处理去质子化。将这些活化的物质合并，形成酰基噁唑烷酮XXI，其通过碱例如NaHMDS去质子化。得到的烯醇化物的烷基化用在新形成的中心上可预测控制的立体化学进行，提供通用结构XXII的物质。除去手性助剂，得到光学活性的羧酸XXIII通过用碱性过氧化氢溶液处理来实现。对于该反应的历史和范围的回顾，参见：D.A.Evans，M.D.Ennis，D.J.Mathre.J.Am.Chem.Soc.，1982，104(6)，pp 1737-1739。通用结构XIII的酸可通过本文所述的方法转化为本发明的化合物(I)。
方案5
在方案6中，通用结构XXIV的酮，其可通过方案1中描述的方法制备，可在强还原条件下用硼氢化物例如硼氢化钠处理，得到通用结构XXV的醇。该醇可在活化的卤素取代的杂芳族化合物的存在下用强碱处理，得到通用结构XXVI的醚。或者，醇XXV可在标准Mitsunobu条件下用DIAD和三苯基膦处理，得到通用结构XXVI的醚，其可通过本文已经描述的方法转化为通用结构I的化合物。
方案6
方案7显示通用结构XXIV的酮可如何通过还原胺化转化为通用结构XXVII的胺。这可通过首先用胺接着还原剂例如硼氢化钠连续处理实现。XXVII的胺可通过加热条件，例如在溶剂例如DMF中加热，或通过钯催化的偶联，例如Buchwald偶联，侧接E-X(其中X＝Cl、Br或I)，得到通用结构XXVIII的胺。通用结构XXVIII的酯然后可通过本文所述的方法转化为通用结构I的化合物。
方案7
如方案8所示，通用结构XXIX的酮可用通用结构III的卤代乙酸酯在活化的锌金属的存在下处理，得到通用结构XXX的叔醇。通用结构XXX的酯然后可通过本文已经描述的方法转化为通用结构I的化合物。
方案8
如方案9所示，通用结构XXIV的酮可用金属化物质E-M(其中M＝Li、Na或K，通过用例如烷基锂，例如叔丁基锂，处理芳基卤化物产生)处理，产生通用结构XXXI的叔醇。通用结构XXXI的酯可通过本文已经描述的方法转化为通用结构I的化合物。
方案9
如方案10所示，通用结构XXXII的单保护的二胺可通过方案3中描述的方法，接着在酸性或还原条件下将氨基甲酸酯脱保护，转化为通用结构XXXIII的化合物。用E-X(其中X＝Cl、Br、I)和钯催化剂例如Pd(Ph3P)4处理通用结构XXXIII的胺，得到通用结构XXXIV的化合物。或者，通用结构XXXIII的胺可用化合物ECH2X在足以N-烷基化的碱性条件下处理，得到通用结构XXXIV的化合物。通用结构XXXIV的酯然后可通过本文已经描述的方法转化为通用结构I的化合物。
方案10
提供以下实施例作为例示，作为本发明的部分范围和具体实施方案，和不意指限制本发明的范围。缩写和化学符号具有其通常和惯例的含义，除非另外说明。除非另外指明，本文所述的化合物已使用本文公开的方案和其它方法制备、分离和表征，或可使用本文公开的方案和其它方法制备。
在实施例的表征或纯化中使用的HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法
使用以下方法进行分析型HPLC/MS：
方法A：Waters Acquity SDS，使用以下方法：线性梯度2％-98％溶剂B，经1.7min；220nm的UV显像；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7μm颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。
方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水，含10mM乙酸铵；流动相B：95∶5乙腈∶水，含10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B，经3分钟，然后以100％B维持0.75分钟；流速：1.00mL/min；检测：220nm的UV。
方法C：Berger Prep SFC MGII，柱：IC 25×3cm ID，5μm流速：85.0mL/min，流动相：75/25 CO2/MeOH，检测器波长：220nm。
方法D：Berger分析型SFC，柱：Chiral IC 250×4.6mm ID，5μm，流速：2.0mL/min，流动相：70/30 CO2/MeOH。
方法E：Berger Prep SFC MGII，柱：IC 25×3cm ID，5μm流速：85.0mL/min，流动相：82/18 CO2/MeOH w/0.1％二乙胺，检测器波长：220nm。
方法F：Aurora分析型SFC，柱：Chiral AS 250×4.6mm ID，5μm，流速：2.0mL/min，流动相：80/20 CO2/MeOH w/0.1％二乙胺。
方法G：制备型条件：Berger SFC MGII；阶段-1：柱：Chiral OD-H 25×3cm ID，5-μm颗粒；流动相：82/18 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。阶段-2：Chiral IF25×3cm ID，5-μm颗粒；流动相：80/20 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；阶段-1：柱：Chiral OD-H 250×4.6mm ID，5μm；流动相：80/20CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；阶段-2：柱：Chiral IF 250×4.6mm ID，5μm；流动相：80/20CO2/MeOH；流速：2.0mL/min。Tr对应于分析型条件。
方法H：制备型条件：Berger SFC MGII；阶段-1：柱：Chiral OD-H 25×3cm ID，5-μm颗粒；流动相：80/20 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。阶段-2：Chiral IF25×3cm ID，5-μm颗粒；流动相：80/20 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；阶段-1：柱：Chiral OD-H 250×4.6mm ID，5μm；流动相：80/20CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；阶段-2：柱：Chiral IF 250×4.6mm ID，5μm；流动相：80/20CO2/MeOH；流速：2.0mL/min。Tr对应于分析型条件。
方法I：制备型条件：Berger SFC MGII；柱：125×3cm ID，5-μm颗粒；流动相：80/20 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：1250×4.6mm ID，5μm；流动相：80/20 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr对应于分析型条件。
方法J：制备型条件：Berger SFC MGII；柱：Chiral OJ 25×3cm ID，5-μm；流动相：90/10 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：Chiral OJ 250×4.6mm ID，5μm；流动相：90/10 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr对应于分析型条件。
方法K：制备型条件：Waters SFC-100MS；柱：Lux Cellulose-2 25×3cm ID，5μm；流动相：75/25 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：100mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：Lux Cellulose-2 250×4.6mm ID，5μm；流动相：75/25 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr对应于分析型条件。
方法L：制备型条件：Berger SFC MGII；柱：Chiral AD 25×3cm ID，5-μm；流动相：80/20 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：Chiral AD 250×4.6mm ID，5μm；流动相：80/20 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr对应于分析型条件。
方法M：制备型条件：Berger SFC MGII；柱：Chiral AD 25×3cm ID，5-μm；流动相：87/13 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：Chiral AD 250×4.6mm ID，5μm；流动相：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr对应于分析型条件。
方法N：制备型条件：Berger SFC MGII；柱：Chiral IF 25×3cm ID，5-μm；流动相：75/25 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：Chiral IF 250×4.6mm ID，5μm；流动相：70/30 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr对应于分析型条件。
方法O：制备型条件：Waters SFC100-MS；柱：Chiral IC 25×3cm ID，5-μm，偶联至(R，R)25×3cm ID 5-μm；流动相：70/30 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：100mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：Chiral IC 250×4.6mmID，5μm，偶联至(R，R)25×3cm ID 5-μm；流动相：70/30CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr对应于分析型条件。
方法P：制备型条件：Waters SFC100-MS；柱：Chiral OJ-H 25×3cm ID，5-μm；流动相：70/30 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：100mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：Chiral OJ-H 250×4.6mm ID，5μm；流动相：70/30 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr对应于分析型条件。
方法Q：制备型条件：Berger SFC MGII；柱：Chiral25×3cm ID，5-μm；流动相：80/20 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：Chiral250×4.6mm ID，5μm；流动相：80/20 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr对应于分析型条件。
方法R：Waters Acquity SDS，使用以下方法：线性梯度2％-98％溶剂B，经1.6min；220nm的UV显像；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7μm颗粒(加热至温度50℃)；流速：1ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。
实施例的表征中使用的NMR
1H NMR谱(除非另外注明)用或Bruker变换光谱仪获得，以400MHz或500MHz操作。
光谱数据报告为化学位移(多重性，氢数量，以Hz计的偶合常数)和对于1H NMR谱，相对于内部标准(四甲基硅烷＝0ppm)以ppm(δ单位)报告，或参比残留溶剂峰(2.49ppm，对于CD3SOCD2H；3.30ppm，对于CD2HOD；1.94，对于CHD2CN；7.26ppm，对于CHCl3；5.32ppm，对于CDHCl2)。在NMR峰的描述中使用的缩写：″a″＝表观，″br.s.″＝宽单峰。
实施例
通用程序
通用程序A：通过Suzuki交叉偶联反应制备芳基环己烯
向在1，4-二噁烷(0.25M)中的2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.0当量)、芳基硼酸(1.2当量)、K3PO4(1.5当量)、KBr(1.1当量)中加入水(0.025M)，接着Pd(PPh3)4(5-10mol％)。将得到的反应混合物加热至80℃达16h，之后将粗制的反应混合物浓缩。得到的固体用EtOAc和水稀释，和分离各层。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。
*2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯是一种已知的化合物，其可自市售可得的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮，使用在1)Stocks，P.A.等，Angew.Chem.Int.Et.(2007)v.46，pp.6278-6283.；2)Barlind，J.G.等，J.Med.Chem.(2012)v.55，pp.10610-10629中描述的程序制备。
通用程序B：氢化
不饱和起始材料在指定的溶剂(MeOH，EtOAc，EtOH等)中的溶液用氮气鼓泡和加入20wt.％的指定的催化剂(干燥活化的Pd/C 10wt.％，或Degussa Pd/C 10wt.％，或10wt.％Pd(OH)2/C)。烧瓶用橡胶隔片封闭，将氢气鼓泡通过异质的混合物，直到起始材料完全消失(通过TLC和/或LC-MS和/或NMR测定)。完成后，反应混合物用氮气鼓泡，通过垫过滤，和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。
通用程序C：Horner-Wadsworth-Emmons烯化作用
在0℃向NaOtBu或NaH(1.1当量)在THF(1.6M)中的悬浮液中经1h加入三乙基膦酰基乙酸酯(1.1当量)。在0℃将反应混合物搅拌1h和滴加合适的酮(1.0当量)在THF(1.5M)中的溶液。将反应混合物缓慢升温至室温和搅拌90min，然后倾注到饱和的NH4Cl和EtOAc水溶液中。分离各层，和水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机物用饱和NaHCO3和盐水连续洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。
通用程序D：用Stryker试剂还原α，β-不饱和酯
向α，β-不饱和酯(1.0当量)在甲苯(0.5M)的溶液中加入[PPh3CuH]6(1mol％)和tBuOH(1.1当量)。将溶液用氩气鼓泡5min，然后加入聚甲基氢硅氧烷(125μ，对于使用的每mmol的α，β-不饱和酯L)。将得到的反应混合物在氩气下在室温下搅拌14h，此时加入饱和NaHCO3水溶液和乙醚。将异质的混合物搅拌3h，和分离各层。水层用乙醚萃取(2x)。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩和得到的粗制反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。
通用程序E：酯水解
向酯(1.0当量)在EtOH(1.0M)的溶液中加入等体积的LiOH水溶液(7.25M)。将反应混合物剧烈搅拌，加热至50℃达1h，然后用50mL的水稀释，和进一步加热至50℃达5h。将反应混合物用冰浴冷却和通过缓慢添加3M HCl溶液酸化(pH～1)。加入EtOAc，分离各层和水相用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩，得到需要的羧酸，其无需进一步纯化而使用。
通用程序F：酰胺键偶联
向羧酸(1.0当量)在DMF(0.3M)的搅拌溶液中加入苯胺(1.5当量)、iPr2NEt(2当量)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(1.2当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌3h，此时加入3M HCl和CH2Cl2。分离各层和水层用CH2Cl2萃取(2x)。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩和得到的残余物通过硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。
通用程序G：苯胺添加至酯
在0℃向苯胺(2.0当量)在THF(0.25M)的溶液中加入iPrMgCl的溶液(2.0当量，2M，在THF中)。将得到的溶液升温至室温，搅拌5min，此时滴加酯(1.0当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌8h和倾倒至饱和的NH4Cl溶液上。加入EtOAc和分离各层。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。
通用程序H：通过Suzuki交叉偶联反应制备芳基环己烯
向2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.0当量)、芳基卤化物(1.0当量)、Na2CO3(3.0当量)和Pd(PPh3)4(5-10mol％)中加入1，4-二噁烷/水(9∶1，0.2M)。得到的反应混合物用氮脱气和加热至85℃达24h，之后将粗制的反应混合物浓缩。得到的固体用EtOAc和水稀释和分离各层。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。
*2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯是一种已知的化合物，其可自市售可得的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮，使用Barlind，J.G.等，J.Med.Chem.(2012)v.55，pp.10610-10629中描述的程序制备。
通用程序I：Reformatsky反应
向4-芳基环己酮(1.0当量)和锌粉(1.2当量)在THF(1.0M)的溶液中经5min加入α-溴代酯(11-1.5当量)/THF。将得到的反应混合物加热至回流达3-12h。将反应混合物冷却至室温和通过垫过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。
通用程序J：氯代苯胺形成
向苯胺(1.0当量)在HOAc(2M，相对于苯胺)的溶液中加入氯代乙酰氯(1.04当量)，接着加入饱和的NaOAc溶液(2M，相对于苯胺)和水(相对于苯胺)。将得到的浆液在室温下搅拌10min，和加入水。将悬浮液过滤，和收集的残余物用水洗涤和在真空下干燥，得到需要的产物。
实施例1
顺式-N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)乙酰胺
制备物1A：2-(4-苯基亚环己基)乙酸乙酯
将叔丁醇钠(6.1g，63.2mmol)悬浮于THF(72mL)中和冷却至0℃。滴加三乙基膦酰基乙酸酯(12.5mL，63.2mmol)和将反应升温至室温。在温热后，溶液变成无色。将反应冷却至0℃和经30分钟滴加4-苯基环己酮(10g，57.5mmol)的THF(72mL)溶液。加入后，将反应升温至室温，在此期间反应变成两相。继续搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(150mL)和用1M HCl(100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到制备物1A，为澄清油(13.3g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，2H)，7.23-7.15(m，3H)，5.68(s，1H)，4.15(d，J＝7.5Hz，2H)，4.03-3.89(m，1H)，2.79(tt，J＝12.2，3.4Hz，1H)，2.49-2.28(m，2H)，2.13-1.97(m，3H)，1.74-1.59(m，2H)，1.36-1.22(m，3H)。
制备物1B：2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯
向制备物1A(11.1g，45.5mmol)在甲苯(91mL)的脱气溶液中加入叔丁醇(4.8mL，50mmol)、[PPh3CuH]6(890mg，1mol％)和聚甲基氢硅氧烷(5.6mL)。将棕色的反应混合物在氩气氛下在室温下剧烈搅拌15h。之后加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)和乙醚(100mL)，和将双相混合物剧烈搅拌3h。分离各层和水层用乙醚萃取(100mL)。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到制备物1B，为澄清油(10.1g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，非对映体的1∶1混合物)δ7.38-7.09(m，10H)，4.19-4.09(m，4H)，2.65-2.52(m，1H)，2.52-2.40(m，3H)，2.37-2.27(m，1H)，2.23(d，J＝6.7Hz，2H)，1.96-1.81(m，5H)，1.77-1.59(m，8H)，1.57-1.43(m，2H)，1.28-1.22(m，6H)，1.22-1.06(m，2H)。
实施例1：顺式-N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)乙酰胺
用通用程序G使用制备物1B(246mg，1.0mmol)、5-氯代吡啶-2-胺(257mg，2.0mmol)、iPrMgCl(1.0mL，2.0mmol)在THF(5.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.24-8.21(m，2H)，7.93(s，1H)，7.67(ddd，J＝8.9，2.6，0.3Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26-7.18(m，3H)，2.67-2.60(m，1H)，2.50(d，J＝7.1Hz，2H)，2.45-2.38(m，1H)，1.80-1.66(m，8H).m/z 329.2(M+H)+。
实施例4
反式-N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.25-8.22(m，2H)，7.91(s，1H)，7.67(ddd，J＝8.9，2.6，0.5Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，2.49(tt，J＝12.2，3.3Hz，1H)，2.32(d，J＝6.7Hz，2H)，2.01-1.90(m，5H)，1.54(qd，J＝12.8，3.0Hz，2H)，1.28-1.16(m，2H).m/z 329.2(M+H)+。
实施例5
顺式-N-(5-氯代嘧啶-2-基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)乙酰胺
用通用程序G使用2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(制备物1B，246mg，1.0mmol)、5-氯代嘧啶-2-胺(259mg，2.0mmol)、iPrMgCl(1.0mL，2.0mmol)在THF(5.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(25％-75％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.77(s，1H)，8.58(s，2H)，7.33-7.29(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，2.83(d，J＝7.5Hz，2H)，2.65-2.59(m，1H)，2.48-2.42(m，1H).m/z 338.2(M+H)+。
实施例6
顺式-N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)乙酰胺
制备物6A：2-(4-氨基苯基)丙-2-醇
将2-(4-硝基苯基)丙-2-醇(136mg，0.75mmol)和Pd/C(14mg，10wt.％Pd)在MeOH(2mL)中在H2气氛下搅拌6h。得到的反应混合物通过过滤和在减压下浓缩。得到的残余物使用硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc，δ7.28(dt，J＝8.9，2.4Hz，2H)，6.68-6.64(m，2H)，3.64(s，1H)，1.55(d，J＝3.8Hz，6H)。
实施例6
顺式-N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)乙酰胺
用通用程序E使用制备物1B和F使用2-(4-苯基环己基)乙酸(24mg，0.11mmol)、制备物6A(15mg，0.1mmol)、HATU(64mg，0.11mmol)和iPr2NEt(65mg，0.5mmol)在DMF(500μL)中制备。使用硅胶色谱纯化(40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.49-7.46(m，2H)，7.43-7.41(m，2H)，7.33-7.28(m，3H)，7.24-7.17(m，2H)，2.65-2.60(m，1H)，2.46-2.39(m，3H)，1.77-1.67(m，8H)，1.56(s，6H).m/z 334.3(M-H2O)。
实施例8
反式-N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.48(m，2H)，7.45-7.43(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.21-7.16(m，3H)，2.52-2.43(m，1H)，2.28(d，J＝6.7Hz，2H)，2.00-1.89(m，5H)，1.55-1.48(m，2H)，1.26-1.16(m，2H)，1.57(s，6H).m/z 334.3(M-H2O)。
实施例9
顺式-N-(4-(羟基甲基)苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)乙酰胺
用通用程序E使用制备物1B和F使用2-(4-苯基环己基)乙酸(44mg，0.2mmol)、4-(4-氨基苯基)甲醇(37mg，0.3mmol)、HATU(174mg，0.3mmol)和iPr2NEt(129mg，1.0mmol)在DMF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(30％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.49(m，2H)，7.32-7.28(m，5H)，7.24-7.17(m，2H)，4.64(s，2H)，2.66-2.60(m，1H)，2.47-2.36(m，3H)，1.84-1.57(m，8H).m/z 324.3(M+H)+。
实施例10
反式-N-(4-(羟基甲基)苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.53-7.51(m，2H)，7.33-7.30(m，3H)，7.29-7.26(m，2H)，7.21-7.18(m，3H)，4.65(s，2H)，2.52-2.42(m，1H)，2.28(d，J＝6.6Hz，2H)，1.99-1.90(m，5H)，1.76-1.68(m，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.26-1.15(m，2H).m/z 324.2(M+H)+。
实施例11
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序E使用制备物1B和F制备。通用程序F使用200mg2-(4-苯基环己基)乙酸(非对映体的混合物)和140mg 4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的顺式-非对映体，为第一洗脱异构体。顺式-异构体的1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.45-7.50(m，2H)，7.18-7.34(m，7H)，7.14(bs，1H)，2.60-2.68(m，1H)，2.36-2.47(m，3H)，2.03-2.14(m，1H)，1.64-1.82(m，7H)ppm.m/z 328.1(M+H)+。
实施例12
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
自所述柱进一步洗脱，得到需要的反式-非对映体，为第二洗脱异构体。反式-异构体的1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ10.04(s，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.20-7.30(m，4H)，7.13-7.18(m，1H)，2.46(tt，J＝12.2Hz，J＝3.1Hz，1H)，2.23(d，J＝6.6Hz，2H)，1.75-1.90(m，5H)，1.40-1.53(m，2H)，1.08-1.23(m，2H)ppm.m/z 328.1(M+H)+。
实施例13
顺式-N-苯基-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序C，D，E，和F制备。通用程序F使用200mg 2-(4-苯基环己基)乙酸(非对映体的混合物)和103mg苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的顺式-非对映体，为第一洗脱异构体。顺式-异构体的1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ9.9(bs，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.21-7.30(m，6H)，7.14-7.18(m，1H)，6.97-7.02(m，1H)，2.48-2.58(m，1H)，2.43(d，J＝7.7Hz，2H)，2.30m(m，1H)，1.53-1.65(m，8H)ppm.m/z 294.2(M+H)+。
实施例14
顺式-N-(4-甲氧基苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序C，D，E，和F制备。通用程序F使用100mg 2-(4-苯基环己基)乙酸(非对映体的混合物)和68mg 4-甲氧基苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的顺式-非对映体，为第一洗脱异构体。顺式-异构体的1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.39-7.44(m，2H)，7.17-7.34(m，5H)，7.08(bs，1H)，6.83-6.88(m，2H)，3.79(s，3H)，2.60-2.80(m，1H)，2.36-2.46(m，3H)，1.66-1.82(m，8H)ppm.m/z 324.2(M+H)+。
实施例15
顺式-N-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序C，D，E，和F制备。通用程序F使用100mg 2-(4-苯基环己基)乙酸(非对映体的混合物)和78mg 4-甲氧基-3-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的顺式-非对映体，为第一洗脱异构体。顺式-异构体的1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.41-7.47(m，1H)，7.10-7.34(m，6H)，6.86-5.92(m，1H)，3.86(s，3H)，1.64-1.81(8H)ppm.m/z 342.2(M+H)+。
实施例16
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(制备物1B)和4-氟代苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(dd，J＝8.9，4.7Hz，2H)，7.37-7.14(m，5H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，2.70-2.56(m，1H)，2.48-2.32(m，3H)，1.82-1.62(m，8H)。
实施例17
顺式-N-(4-甲基苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(制备物1B)和4-甲基苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.16(m，5H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，2.69-2.58(m，1H)，2.48-2.36(m，3H)，2.31(s，3H)，1.81-1.64(m，8H)。
实施例18
N-(4-氰基苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(制备物1B)和4-氰基苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体(3∶2顺式∶反式)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.73-7.64(m，5H)，7.64-7.56(m，5H)，7.54(s，1.5H)，7.49(s，1H)，7.34-7.15(m，12.5H)，2.70-2.57(m，1.5H)，2.55-2.36(m，5.5H)，2.32(d，J＝6.7Hz，2H)，2.02-1.87(m，5H)，1.83-1.64(m，12H)，1.60-1.45(m，2H)，1.29-1.13(m，2H)。
实施例19
N-(4-三氟代甲氧基苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(制备物1B)和4-三氟代甲氧基苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体(4∶1顺式∶反式)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.61-7.50(m，10H)，7.36-7.12(m，21H)，2.70-2.57(m，4H)，2.51-2.35(m，13H)，2.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.02-1.85(m，5H)，1.83-1.61(m，32H)，1.58-1.46(m，2H)，1.26-1.11(m，2H)。
实施例20
N-(4-溴代苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯和4-溴代苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体(1∶1 顺式∶反式)。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ7.43(d，J＝3.1Hz，4H)，7.34-7.26(m，6H)，7.23-7.11(m，8H)，2.69-2.58(m，1H)，2.54-2.35(m，4H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.01-1.97(m，5H)，1.81-1.63(m，8H)，1.59-1.45(m，2H)，1.28-1.11(m，2H)。
实施例21
顺式-N-(4-叔丁基苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序E，使用制备物1B和F，使用2-(4-苯基环己基)乙酸和4-叔丁基苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.41(m，2H)，7.39-7.17(m，7H)，2.64(s，1H)，2.51-2.36(m，3H)，1.83-1.64(m，8H)，1.29(s，9H)。
实施例22
顺式-N-(3-氟代-4-氯代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序E，使用制备物1B和F，使用2-(4-苯基环己基)乙酸和3-氟代-4-氯代苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝10.8Hz，1H)，7.36-7.16(m，5H)，7.16-7.06(m，2H)，2.65(s，1H)，2.50-2.37(m，3H)，1.88-1.63(m，8H)。
实施例23
反式-N-(3-氟代-4-氯代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝11.2Hz，1H)，7.37-7.04(m，7H)，2.55-2.39(m，1H)，2.29(d，J＝6.7Hz，2H)，2.04-1.86(m，5H)，1.62-1.46(m，4H)，1.32-1.09(m，2H)。
实施例24
顺式-N-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序E，使用制备物1B和F，使用2-(4-苯基环己基)乙酸和5-氨基-2，2-二氟代-1，3-苯并间二氧杂环戊烯制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.63(s，1H)，7.33-7.15(m，5H)，6.97-6.95(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.46-2.41(m，3H)，1.79-1.64(m，8H)。
实施例25
反式-N-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-4-苯基环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.64(s，1H)，7.31-7.15(m，5H)，6.99-6.96(m，2H)，2.48(tt，J＝11.8，3.0Hz，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，1.97-1.91(m，5H)，1.58-1.49(m，2H)，1.27-1.19(m，2H)。
实施例26
顺式-N-([1，1′-联苯基]-4-基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(制备物1B)和4-氨基联苯基制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物和白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.62-7.52(m，6H)，7.43(t，J＝7.6Hz，2H)，7.30(dd，J＝15.6，8.4Hz，6H)，7.20(t，J＝7.1Hz，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.52(d，J＝7.2Hz，2H)，2.47-2.38(m，1H)，1.81-1.65(m，4H)，1.35-1.19(m，4H)。
实施例27
反式-N-([1，1′-联苯基]-4-基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为黄色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.64-7.49(m，6H)，7.47-7.26(m，7H)，7.19(dd，J＝13.3，7.1Hz，2H)，6.80-6.72(m，4H)，2.53-2.45(m，1H)，2.31(d，J＝6.8Hz，2H)，2.02-1.86(m，3H)，1.54-1.52(m，2H)，1.28-1.24(m，4H)。
实施例28
顺式-N-(4-氯代-2-氟代苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(制备物1B)和4-氯代-2-氟代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为紫色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.31(t，J＝8.6Hz，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.26-7.16(m，3H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，2.69-2.59(m，1H)，2.52(d，J＝7.5Hz，2H)，2.42-2.39(m，1H)，1.81-1.65(m，5H)，1.65-1.46(m，2H)，1.17-0.99(m，1H)。
实施例29
反式-N-(4-氯代-2-氟代苯基)-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为红色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.33(t，J＝8.5Hz，1H)，7.35-7.24(m，3H)，7.23-7.03(m，5H)，2.49(tt，J＝12.1，3.1Hz，1H)，2.33(d，J＝6.7Hz，2H)，1.95(t，J＝12.0Hz，5H)，1.62-1.45(m，2H)，1.25-1.17(m，2H)。
实施例33
2-(-4-(4-甲氧基苯基)环己基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)乙酰胺
制备33A：2-(4-(4-羟基苯基)亚环己基)乙酸乙酯
向烘干的烧瓶(烧瓶#1)中加入NaH(60％分散液/油，11.8g，295mmol)和120mL的THF，并冷却至0℃。将三乙基膦酰基乙酸酯(46.9mL，236mmol)溶于250mL的THF和经1小时滴加至NaH混合物。加入后，将反应在室温下搅拌1小时。
向单独的烧瓶中加入溶于250mL THF的37.47克(196.9mmol)的4-(4-羟基苯基)环己酮，同时加热。将该溶液冷却至室温后，经45分钟小心加入至另一烧瓶(烧瓶#2)，其包含NaH(60％分散液/油，8.67g，216mmol)在100mL THF中的0℃混合物。加入后，将混合物在室温下搅拌2小时，直至混合物变成澄清溶液。一旦该溶液澄清，烧瓶#1冷却回到0℃和通过插管加入烧瓶#2的内容物。加入后，将反应升温回到室温和搅拌2小时，或直到起始材料被耗尽(通过LCMS)。
通过小心添加冰和水(1L)淬灭反应，和随后用EtOAc萃取(3x 500mL)和合并的有机物然后用盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供制备物33A，97％收率，为白色固体。
制备物33B：2-(4-(4-羟基苯基)环己基)乙酸乙酯
向制备物33A(9.74g，35.8mmol)在EtOAc的溶液中加入Pd/C(0.974g，10wt.％)。反应溶液用氢气球鼓泡和在氢气氛下搅拌2天。反应混合物通过过滤，用EtOAc大量洗涤和在减压下浓缩，得到制备物33B，为定量收率的白色结晶固体，为非对映体的混合物。
制备物33C：2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯
向制备物33B(34.1g，130mmol)在DMF(300mL)的溶液中加入Cs2CO3(65.0g，200mmol)，接着加入碘甲烷(21.3g，150mmol)。得到的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩和在EtOAc(150ml)和水(200mL)之间分配。分离各层和水层用EtOAc萃取(3x150mL)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到制备物33C，澄清油。
实施例33：2-(-4-(4-甲氧基苯基)环己基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)乙酰胺
使用通用程序G使用制备物33C和4-(甲基硫代)苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(50％CH2Cl2/己烷，然后25％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为异构体的混合物。m/z 370.2(M+H)+。
实施例34
反式-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30-7.22(m，3H)，7.17-7.09(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，3.80(d，J＝5.2Hz，3H)，2.50-2.35(m，4H)，2.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.10-1.80(m，5H)，1.50(dt，J＝23.0，11.3Hz，2H)，1.34-1.09(m，2H).m/z 370.2(M+H)+。
实施例35
顺式-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
在0℃向2-(-4-(4-甲氧基苯基)环己基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)乙酰胺(实施例33，154mg，0.417mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液加入m-氯代过氧苯甲酸(192mg，0.834mmol)。将得到的混合物升温至室温和在室温下搅拌30min。然后加入2M硫代硫酸钠和将混合物在室温下搅拌30min。混合物用EtOAc稀释和分离各层。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。得到的混合物使用硅胶色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.86(m，2H)，7.79-7.72(m，2H)，7.55(s，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.91-6.84(m，2H)，3.81(d，J＝5.2Hz，3H)，3.05(s，3H)，2.66-2.57(m，1H)，2.52(d，J＝7.2Hz，2H)，2.43(s，1H)1.94-1.45(m，8H).m/z 402.2(M+H)+。
实施例36
顺式-N-(3-氰基苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯(制备物33C)和3-氨基苯甲腈制备。使用硅胶色谱纯化(5-25％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝1.5Hz，2H)，7.84-7.76(m，1H)，7.38(ddd，J＝11.1，7.7，4.5Hz，2H)，7.20-7.13(m，2H)，6.88-6.80(m，2H)，3.82-3.77(m，3H)，2.85-2.50(m，2H)，2.50-2.25(m，2H)，1.90-1.48(m，8H).m/z 349.2(M+H)+。
实施例37
反式-N-(3-氰基苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.81-7.65(m，2H)，7.46-7.34(m，2H)，7.11(t，J＝5.8Hz，2H)，6.84(t，J＝5.8Hz，2H)，3.78(d，J＝0.9Hz，3H)，2.42(dd，J＝13.6，10.6Hz，1H)，2.31(d，J＝6.7Hz，2H)，1.93(dd，J＝27.8，12.7Hz，5H)，1.59-1.38(m，2H)，1.27-1.07(m，2H).m/z 349.2(M+H)+。
实施例38
顺式-N-(4-环丙基苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
制备物38A：4-环丙基苯胺：
在空气中向包含4-环丙基苯基硼酸(0.50g，3.1mmol)的小管中加入氨水(～30％/水，15mL)、CuSO4-5H2O(76mg，0.31mmol)和氢氧化钠(250mg，6.2mmol)。反应混合物变成亮蓝色，和通过刮涂，将混合物中的粘性固体沿反应烧瓶的内侧分布。将混合物搅拌16h，期间所有固体消失。然后反应溶液用EtOAc萃取(30mL)，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩，提供橙色油。粗残余物使用硅胶色谱纯化(0％-15％EtOAc/己烷)，得到制备物38A，为澄清无色薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.61(d，J＝8.6Hz，2H)，1.89-1.67(m，1H)，1.58(br s，2H)，0.84(t，J＝4.3Hz，2H)，0.62-0.56(m，2H)；m/z 134.1(M+H)+。
实施例38：顺式-N-(4-环丙基苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯(72mg，0.260mmol)和制备物38A(51mg，0.38mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22-7.11(m，3H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.63-2.54(m，1H)，2.46-2.33(m，3H)，1.92-1.81(m，1H)，1.78-1.64(m，8H)，1.02-0.82(m，2H)，0.70-0.62(m，2H)。
实施例39
反式-N-(4-环丙基苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.08(m，3H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.47-2.38(m，1H)，2.25(d，J＝6.6Hz，2H)，2.05-1.83(m，6H)，1.64-1.42(m，2H)，1.33-1.08(m，2H)，0.93(q，J＝6.3Hz，2H)，0.70-0.62(m，2H)。
实施例40
顺式-N-(3-氟代-4-氯代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序E，使用制备物33C和F，使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸和3-氟代-4-氯代苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.4，5.3Hz，1H)，7.19-7.04(m，2H)，6.83(d，J＝5.8Hz，2H)，6.41(ddd，J＝11.2，9.7，2.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.64-2.52(m，1H)，2.44(d，J＝7.7Hz，2H)，2.41-2.31(m，1H)，1.78-1.56(m，8H)。
实施例41
顺式-N-(4-叔丁基苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序E，使用制备物33C和F，使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-叔丁基苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，2H)，2.65-2.53(m，1H)，2.48-2.35(m，3H)，1.81-1.61(m，8H)，1.28(s，9H)。
实施例42
顺式-N-(3，4-二氟代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序E，使用制备物33C和F，使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸和3，4-二氟代苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.56(m，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13-7.02(m，3H)，6.90-6.79(m，2H)，3.80(s，3H)，2.67-2.54(m，1H)，2.49-2.34(m，3H)，1.83-1.61(m，8H)。
实施例43
反式-N-(3，4-二氟代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.61(m，1H)，7.17-7.03(m，5H)，6.88-6.80(m，2H)，2.51-2.38(m，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.03-1.84(m，5H)，1.55-1.41(m，2H)，1.30-1.10(m，2H)。
实施例44
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序E，使用制备物33C和F，使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氟代苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.39(m，2H)，7.16(d，J＝8.6Hz，3H)，7.05-6.95(m，2H)，6.89-6.79(m，2H)，3.78(s，3H)，2.68-2.51(m，1H)，2.50-2.29(m，3H)，1.83-1.61(m，8H)。
实施例45
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.44(m，2H)，7.15-7.05(m，3H)，7.05-6.96(m，2H)，6.87-6.79(m，2H)，3.78(s，3H)，2.48-2.37(m，1H)，2.26(d，J＝6.6Hz，2H)，2.05-1.84(m，5H)，1.56-1.43(m，2H)，1.28-1.12(m，2H)。
实施例46
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用改良的通用程序E，使用制备物33C和F，使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氰基苯胺制备。使用4当量的4-氰基苯胺，反应在60℃进行15h。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.57(m，4H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.66-2.55(m，1H)，2.49(d，J＝8.0Hz，2H)，2.46-2.34(m，1H)，1.83-1.60(m，8H)。
实施例47
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
用通用程序E，使用制备物33C和F，使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸(124mg，0.5mmol)、4-氯代苯胺(97mg，0.75mmol)、HATU(435mg，0.75mmol)和iPr2NEt(323mg，2.5mmol)在DMF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.49-7.45(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.17-7.15(m，3H)，6.87-6.83(m，2H)，3.79(s，3H)，2.63-2.55(m，1H)，2.45-2.37(m，3H)，1.77-1.64(m，8H).m/z 358.2(M+H)+。
实施例48
反式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.49-7.47(m，2H)，7.29-7.27(m，2H)，7.15(s，1H)，7.13-7.10(m，2H)，6.86-6.82(m，2H)，3.78(s，3H)，2.47-2.39(m，1H)，2.26(dd，J＝7.6，3.8Hz，2H)，2.00-1.86(m，5H)，1.54-1.44(m，2H)，1.24-1.13(m，2H).m/z 358.2(M+H)+。
实施例49
顺式-N-([1，1′-联苯基]-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序E，使用制备物33C和F，使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氨基联苯基制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.62-7.55(m，6H)，7.43(t，J＝7.7Hz，2H)，7.33(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25-7.14(m，3H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.73-2.52(m，1H)，2.52-2.40(m，3H)，1.89-1.64(m，8H)。
实施例50
顺式-N-(4-氯代-2-氟代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序E，使用制备物33C和F，使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氯代-2-氟代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.32(t，J＝8.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.15(dd，J＝21.1，8.7Hz，4H)，6.89-6.81(m，2H)，3.80(s，3H)，2.67-2.55(m，1H)，2.50(d，J＝7.6Hz，2H)，2.44-2.35(m，1H)，1.83-1.61(m，8H)。
实施例51
反式-N-(4-氯代-2-氟代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.33(t，J＝8.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，4H)，6.89-6.80(m，2H)，3.79(s，3H)，2.48-2.40(m，1H)，2.33(d，J＝6.6Hz，2H)，2.03-1.84(m，5H)，1.78-1.64(m，2H)，1.56-1.44(m，2H)。
实施例52
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-氰基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用4-氰基苯基硼酸和2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-氰基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.11(s，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.49-2.38(m，3H)，1.85-1.59(m，8H)。
实施例53
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-氰基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用4-氰基苯基硼酸和2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4(4-氰基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(dd，J＝9.1，4.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.06-6.96(m，2H)，2.81-2.61(m，1H)，2.48-2.38(m，3H)，1.86-1.62(m，8H)。
实施例54
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-氟代苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B，和G。通用程序A使用1g(3.2mmol)的2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯、493mg(3.5mmol)的4-氟代苯基硼酸、185mg(5mol.％)的Pd(PPh3)4、417mg的KBr(3.5mmol)和687mg(6.4mmol)的碳酸钠。通用程序B使用活化的10wt.％Pd/C和EtOAc作为溶剂。通用程序G使用120mg 2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(非对映体的混合物)和115mg 4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的顺式-非对映体，为第一洗脱异构体。顺式-异构体的1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.45-7.50(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，7.16(bs，1H)，6.95-7.02(m，2H)，2.58-2.67(m，1H)，2.37-246(m，3H)，1.62-1.80(m，8H)ppm.m/z 346.1(M+H)+。
实施例55
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-氟代苯基)环己基)乙酰胺
自所述柱进一步洗脱，得到需要的反式-非对映体，为第二洗脱异构体。反式-异构体的1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.46-7.51(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.12-7.19(m，3H)，6.94-6.99(m，1H)，2.46(tt，J＝12.6Hz，J＝3.5Hz，1H)，2.28(d，J＝6.6Hz，2H)，1.86-2.00(m，5H)，1.49(dq，J＝12.9Hz，J＝2.7Hz，2H)，1.19(dq，J＝12.7Hz，J＝2.5Hz，2H)ppm.m/z346.1(M+H)+。
实施例56
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-氟代苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B，和G制备。通用程序A使用1g(3.2mmol)的2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯、493mg(3.5mmol)的4-氟代苯基硼酸、185mg(5mol.％)的Pd(PPh3)4、417mg的KBr(3.5mmol)和687mg(6.4mmol)的碳酸钠。通用程序B使用活化的10wt.％Pd/C和EtOAc作为溶剂。通用程序G使用120mg 2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(非对映体的混合物)和100mg 4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的顺式-非对映体，为第一洗脱异构体。顺式-异构体的1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.44-7.50(m，2H)，7.14-7.23(m，3H)，6.95-7.05(m，4H)，2.58-2.66(m，1H)，2.37-2.45(m，3H)，1.63-1.80(m，8H)ppm.m/z 330.2(M+H)+。
实施例57
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-氟代苯基)环己基)乙酰胺
自所述柱进一步洗脱，得到需要的反式-非对映体，为第二洗脱异构体。反式-异构体的1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.45-7.56(m，2H)，7.10-7.18(m，3H)，6.93-7.05(m，4H)，2.47(tt，J＝12.7Hz，J＝3.5Hz，1H)，2.27(d，6.6Hz，2H)，1.86-2.10(m，5H)，1.49(dq，J＝13.1Hz，J＝3.0Hz，2H)，1.19(dq，J＝12.5，J＝2.7Hz，2H)ppm.m/z 330.2(M+H)+。
实施例58
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-甲基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G，使用2-(4-(4-甲基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.26(m，2H)，7.20-7.06(m，4H)，2.61-2.59(m，1H)，2.49-2.35(m，3H)，2.32(s，3H)，1.80-1.62(m，8H)。
实施例59
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(4-甲基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G，使用2-(4-(4-甲基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氰基苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.74-7.63(m，2H)，7.63-7.50(m，2H)，7.47(s，1H)，7.16-7.05(m，4H)，2.72-2.54(m，1H)，2.49(d，J＝7.2Hz，2H)，2.42-2.37(m，1H)，2.32(s，3H)，1.75-1.61(m，8H)。
实施例60
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-甲基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G，使用2-(4-(4-甲基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.41(m，2H)，7.22-7.05(m，5H)，7.05-6.94(m，2H)，2.66-2.54(m，1H)，2.48-2.35(m，3H)，2.33(s，3H)，1.81-1.62(m，8H)。
实施例61
N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-吗啉代苯基)环己基)乙酰胺
制备物61A：2-(4-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)环己基)乙酸乙酯
向火焰干燥的圆底烧瓶中加入2-(4-(4-羟基苯基)环己基)乙酸乙酯(制备物33B，1.5g，6.4mmol)和二氯甲烷(30mL)。将该溶液冷却至0℃，然后逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.22mL，7.25mmol)。将反应在0℃搅拌20min。接下来，经30分钟滴加三乙胺(2.1mL，15.1mmol)，此时反应变成红黑色。将溶液在0℃搅拌1.5h，然后缓慢升温至室温。通过小心添加水(20mL)淬灭反应，随后用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的有机层各自用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(10％-25％EtOAc/己烷)，得到制备物61A，为橙黄色油(1.5g，65％)。
制备物61B：2-(4-(4-吗啉代苯基)环己基)乙酸乙酯
向密封管中加入制备物61A(380mg，1.0mmol)、吗啉(0.11mL，1.3mmol)、乙酸钯(22mg，0.1mmol)、X-phos(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯基)(48mg，0.1mmol)、碳酸铯(326mg，1.0mmol)和甲苯(5mL)。然后将混合物用鼓泡氮气脱气15min，然后密封和在116℃加热16h。然后将混合物冷却至室温，之后通过垫过滤，用二氯甲烷大量洗涤，和在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(20％-100％EtOAc/己烷)，得到制备物61B(63％)。
实施例61：N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-吗啉代苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序G，使用制备物61B和4-氯代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体和非对映体的混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(dd，J＝8.6，4.0Hz，2H)，7.28-7.25(m，2H)，7.14(dd，J＝19.5，8.4Hz，3H)，6.86(dd，J＝8.1，5.8Hz，2H)，3.85(dd，J＝9.2，4.3Hz，4H)，3.12(dd，J＝9.6，4.9Hz，4H)，2.63-2.51(m，0.6H)，2.45-2.36(m，2.5H)，2.26(d，J＝6.5Hz，0.9H)，2.01-1.82(m，2.3H)，1.80-1.62(m，3.9H)，1.56-1.42(m，0.9H)，1.21-1.11(m，0.9H)。
实施例64
N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-吗啉代苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序G，使用4-(4-吗啉代苯基)环己基乙酸乙酯(制备物61B)和4-氰基苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为非对映体的混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δδ7.71-7.64(m，2H)，7.64-7.57(m，2H)，7.42(d，J＝7.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝19.3，8.7Hz，2H)，6.93-6.81(m，2H)，3.90-3.78(m，4H)，3.16-3.06(m，4H)，2.63-2.54(m，0.6H)，2.51-2.35(m，2.6H)，2.31(d，J＝6.7Hz，0.8H)，1.92(t，J＝13.9Hz，2H)，1.79-1.64(m，4.8H)，1.49(qd，J＝13.0，3.0Hz，0.6H)，1.17(dd，J＝18.5，7.2Hz，0.6H)。
实施例65
N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-吗啉代苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序G，使用4-(4-吗啉代苯基)环己基乙酸乙酯(制备物61B)和4-氟代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为非对映体的混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.58-7.43(m，2H)，7.29(s，1H)，7.14(dd，J＝20.1，8.6Hz，2H)，7.08-6.95(m，2H)，6.95-6.80(m，2H)，3.86(dt，J＝6.5，3.5Hz，4H)，3.19-3.04(m，4H)，2.65-2.48(m，0.7H)，2.48-2.32(m，2.6H)，2.26(d，J＝6.6Hz，0.7H)，2.00-1.83(m，1.8H)，1.82-1.60(m，5H)，1.58-1.41(m，0.6H)，1.18(dt，J＝22.8，11.5Hz，0.6H)。
实施例67
2-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
67A.2-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)环己基)乙酸乙酯
向密封管中加入2-(4-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)环己基)乙酸乙酯(1g，2.6mmol)、二甲基胺(5.26mL，10.4mmol)、乙酸钯(59mg，0.26mmol)、X-phos(125mg，0.26mmol)、碳酸铯(860mg，2.6mmol)和甲苯(13mL)。然后将混合物用鼓泡氮气脱气15min，然后密封和在116℃加热16h。然后将混合物冷却至室温，之后通过垫过滤，用二氯甲烷大量洗涤和在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到制备物67A。
实施例67：2-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
使用通用程序G，使用2-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)环己基)乙酸乙酯(制备物67A)和4-氯代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(100％CH2Cl2，然后0-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为异构体的混合物。m/z 371.3(M+H)+。
实施例68
2-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)环己基)-N-(4-氟代苯基)乙酰胺
使用通用程序G，使用2-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)环己基)乙酸乙酯(制备物67A)和4-氟代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(100％CH2Cl2，然后0-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为异构体的混合物。m/z 355.3(M+H)+。
实施例69
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-异丙氧基苯基)环己基)乙酰胺，或
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-异丙氧基苯基)环己基)乙酰胺
(未测定相对立体化学)
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(4-异丙氧基苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-异丙氧基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32-7.24(m，2H)，7.24-7.10(m，3H)，6.88-6.79(m，2H)，4.52(dt，J＝12.1，6.1Hz，1H)，2.59(d，J＝8.6Hz，1H)，2.46-2.19(m，3H)，1.89-1.54(m，8H)，1.34(dd，J＝6.1，0.5Hz，6H).m/z 386.3(M+H)+。
实施例70
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-异丙氧基苯基)环己基)乙酰胺，或
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-异丙氧基苯基)环己基)乙酰胺
(未测定相对立体化学)
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.27-7.05(m，3H)，6.95-6.78(m，2H)，4.51(dt，J＝12.1，6.1Hz，1H)，2.43(t，J＝12.1Hz，1H)，2.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.09-1.80(m，5H)，1.61-1.40(m，2H)，1.37-1.31(m，6H)，1.31-1.12(m，2H).m/z 386.3(M+H)+。
实施例71
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-异丙氧基苯基)环己基)乙酰胺，或
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-异丙氧基苯基)环己基)乙酰胺
(未测定相对立体化学)
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(4-异丙氧基苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-异丙氧基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.60-7.43(m，2H)，7.13(t，J＝5.8Hz，2H)，6.98(dd，J＝14.8，5.9Hz，2H)，6.89-6.79(m，2H)，4.51(dq，J＝12.1，6.1Hz，1H)，2.82-2.44(m，1H)，2.41(d，J＝9.7Hz，3H)，1.87-1.48(m，8H)，1.35(t，J＝5.2Hz，6H).m/z 370.3(M+H)+。
实施例72
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-异丙氧基苯基)环己基)乙酰胺，或
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-异丙氧基苯基)环己基)乙酰胺
(未测定相对立体化学)
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.45(m，2H)，7.20-6.98(m，5H)，6.86-6.78(m，2H)，4.51(dt，J＝12.2，6.0Hz，1H)，2.43(dd，J＝13.8，10.4Hz，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.07-1.80(m，4H)，1.60-1.41(m，2H)，1.33(t，J＝5.1Hz，6H)，1.29-1.12(m，2H).m/z 370.3(M+H)+。
实施例73
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-乙氧基苯基)环己基)乙酰胺
实施例73使用通用程序A，B，和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(4-乙氧基苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-乙氧基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.43(m，2H)，7.16(t，J＝6.0Hz，3H)，7.09-6.95(m，2H)，6.92-6.77(m，2H)，4.03(q，J＝7.0Hz，2H)，2.60(d，J＝9.2Hz，1H)，2.48-2.35(m，3H)，1.73(ddd，J＝21.7，13.6，9.0Hz，8H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).m/z 356.2(M+H)+。
实施例74
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-乙氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.40(m，2H)，7.18(s，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05-6.93(m，2H)，6.91-6.74(m，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，2.53-2.35(m，1H)，2.26(d，J＝6.7Hz，2H)，1.93(dd，J＝19.4，13.2Hz，5H)，1.57-1.29(m，5H)，1.26-1.08(m，2H).m/z 356.2(M+H)+。
实施例75
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(4-(甲基磺酰基)苯基)-硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-(甲基磺酰基)-苯基))环己基乙酸乙酯和4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(20-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(br s，1H)，7.86-7.73(m，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.38(d，J＝10.8Hz，1H)，7.24(ddd，J＝8.6，6.2，4.6Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.68(br s，1H)，2.50-2.33(m，3H)，2.14(d，J＝1.6Hz，2H)，1.92(br s，1H)，1.67(dd，J＝19.9，9.2Hz，5H).m/z 406.1(M+H)+。
实施例76
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.83(m，2H)，7.50(t，J＝10.4Hz，3H)，7.41-7.35(m，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.57(tt，J＝12.1，3.3Hz，1H)，2.29(d，J＝6.6Hz，2H)，1.96(ddd，J＝22.7，20.2，18.6Hz，5H)，1.52(qd，J＝12.9，2.8Hz，2H)，1.36-1.10(m，2H).m/z406.2(M+H)+。
实施例77
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基))环己基乙酸乙酯和4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(15-55％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。390.2m/z(M+H)+。
实施例78
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。390.2m/z(M+H)+。
实施例79
顺式-4-(-4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸
使用通用程序A，B，和G制备。通用程序A使用4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸和2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd(OH)2/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸叔丁酯和4-氯代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物的叔丁酯，为第一洗脱异构体。该酯通过溶于10∶1 CH2Cl2∶CF3CO2H和搅拌15h而除去。混合物在减压下浓缩和使用硅胶色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32-7.25(m，2H)，2.70(s，1H)，2.52(d，J＝7.8Hz，2H)，2.37(s，1H)，2.02-1.70(m，8H).m/z372.1(M+H)+。
实施例80
反式-4-(4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸
使用通用程序A，B，和G制备。通用程序A使用4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸和2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd(OH)2/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸叔丁酯和4-氯代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物的叔丁酯，为第二洗脱异构体。该酯通过溶于10∶1 CH2Cl2∶CF3CO2H和搅拌15h而除去。混合物在减压下浓缩和使用硅胶色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.9Hz，2H)，7.31(dd，J＝12.5，8.6Hz，4H)，2.59(s，1H)，2.30(d，J＝6.8Hz，2H)，1.93(t，J＝11.1Hz，5H)，1.58(d，J＝10.1Hz，2H)，1.25(d，J＝14.0Hz，2H).m/z 372.2(M+H)+。
实施例81
顺式-4-(4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酰胺，
或
反式-4-(4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酰胺实施例73使用通用程序A，B，和G制备。
向顺式-或反式-4-(-4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸(50mg，0.134mmol)在THF(0.8mL)的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(35μL，0.19mmol)和氯代甲酸乙酯(15μL，0.17mmol)。将混合物搅拌30min，之后加入氢氧化铵水溶液(40μL)和将溶液搅拌30分钟。混合物在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33-7.25(m，2H)，2.69(brs，1H)，2.52(d，J＝7.7Hz，2H)，2.38(br s，1H)，1.88-1.69(m，8H).m/z 371.2(M+H)+。
实施例82
顺式-4-(4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酰胺，
或
反式-4-(4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酰胺
(未测定相对立体化学)
向顺式-或反式-4-(-4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸(50mg，0.134mmol)在THF(0.8mL)的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(35μL，0.19mmol)和氯代甲酸乙酯(15μL，0.17mmol)。将混合物搅拌30min，之后加入氢氧化铵水溶液(40μL)和将溶液搅拌30分钟。混合物在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。m/z 371.2(M+H)+。
实施例83
顺式-4-(4-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酰胺，
或
反式-4-(4-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酰胺
(未测定相对立体化学)
使用通用程序A，B，和G制备。通用程序A使用4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸和2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd(OH)2/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸叔丁酯和4-氟代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到产物的叔丁酯，为第一洗脱异构体。该酯通过溶于10∶1 CH2Cl2∶CF3CO2H和搅拌15h而裂解为酸。混合物在减压下浓缩和使用硅胶色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到顺式-或反式-4-(-4-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸。向顺式-或反式-4-(-4-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸(50mg，0.14mmol)在THF(0.7mL)的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(34μL，0.2mmol)和氯代甲酸乙酯(16μL，0.17mmol)。将混合物搅拌30min，之后加入氢氧化铵水溶液(36μL)和将溶液搅拌30分钟。混合物在减压下浓缩和使用硅胶色谱纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.39(dd，J＝8.3，1.7Hz，2H)，7.10-6.99(m，2H)，2.69(br s，1H)，2.55-2.49(m，2H)，2.37(br s，1H)，2.14-1.51(m，8H).m/z 355.2(M+H)+。
实施例84
顺式-4-(4-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酰胺，
或
反式-4-(4-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酰胺
(未测定相对立体化学)
使用通用程序A，B，和G制备。通用程序A使用4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸和2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd(OH)2/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸叔丁酯和4-氟代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc)，得到产物的叔丁酯，为第二洗脱异构体。该酯通过溶于10∶1 CH2Cl2∶CF3CO2H和搅拌15h而除去。混合物在减压下浓缩和使用硅胶色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到顺式-或反式-4-(-4-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸。向顺式-或反式-4-(-4-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)苯甲酸(50mg，0.14mmol)在THF(0.7mL)的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(34μL，0.2mmol)和氯代甲酸乙酯(16μL，0.17mmol)。将混合物搅拌30min，之后加入氢氧化铵水溶液(36吐)和将溶液搅拌30分钟。混合物在减压下浓缩和使用硅胶色谱纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。m/z 355.3(M+H)+。
实施例86
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-(4-(三氟代甲氧基)苯基)环己基)-乙酰胺
86A.2-(4′-(三氟代甲氧基)-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸乙酯
用通用程序A，使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(949mg，3.0mmol)、(4-(三氟代甲氧基)苯基)硼酸(740mg，3.6mmol)、K3PO4(954mg，4.5mmol)、KBr(393mg，3.3mmol)和Pd(PPh3)4(347mg，0.3mmol)在1，4-二噁烷(12mL)和水(1.2mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(0％-5％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为澄清油。将2-(4′-(三氟代甲氧基)-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸乙酯(492mg，1.5mmol)用通用程序B使用Pd/C(10％Pd，50mg，10wt.％)，AcOH(3.0mL)作为溶剂氢化，和使用硅胶色谱纯化(0％-5％EtOAc/己烷)，得到需要的顺式和反式产物混合物，为澄清油。
实施例86：顺式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-(4-(三氟代甲氧基)苯基)环己基)-乙酰胺
用通用程序G使用2-(4-(4-(三氟代甲氧基)-苯基)环己基)乙酸乙酯(制备物86A)(66mg，0.2mmol)、4-氰基苯胺(47mg，0.4mmol)、iPrMgCl(200μL，0.4mmol)在THF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.70-7.66(m，2H)，7.61(s，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，2.68-2.61(m，1H)，2.51-2.49(m，2H)，2.45-2.39(m，1H)，1.79-1.64(m，8H).m/z 403.2(M+H)+。
实施例87
反式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-(4-(三氟代甲氧基)苯基)环己基)-乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.71-7.68(m，2H)，7.63(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.21-7.17(m，2H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，2.48(tt，J＝12.2，3.2Hz，1H)，2.33(d，J＝6.7Hz，2H)，2.02-1.88(m，5H)，1.49(qd，J＝12.6，2.5Hz，2H)，1.26-1.15(m，2H).m/z 403.2(M+H)+。
实施例88
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-((1，4)-4-(4-(三氟代甲氧基)苯基)环己基)-乙酰胺
用通用程序G使用2-(4-(4-(三氟代甲氧基)苯基)环己基)乙酸乙酯(制备物86A)(66mg，0.2mmol)、4-氟代苯胺(44mg，0.4mmol)、iPrMgCl(200μL，0.4mmol)在THF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.54-7.45(m，2H)，7.23-7.16(m，2H)，7.16-7.09(m，2H)，7.06-6.98(m，2H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.01-1.89(m，5H)，1.54-1.44(m，2H)，1.25-1.14(m，2H).m/z396.2(M+H)+。
实施例89
反式-N-(4-氟代苯基)-2-((1，4)-4-(4-(三氟代甲氧基)苯基)环己基)-乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48-7.45(m，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，3H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02-6.98(m，2H)，2.68-2.61(m，1H)，2.46-2.37(m，3H)，1.77-1.63(m，8H).m/z 396.2(M+H)+。
实施例90
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(4-(三氟代甲氧基)苯基)环己基)-乙酰胺
用通用程序G使用2-(4-(4-(三氟代甲氧基)苯基)环己基)乙酸乙酯(制备物86A)(66mg，0.2mmol)、4-氯代苯胺(51mg，0.4mmol)、iPrMgCl(200μL，0.4mmol)在THF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.49-7.44(m，2H)，7.28-7.23(m，4H)，7.17-7.12(m，3H)，2.68-2.61(m，1H)，2.46-2.37(m，3H)，1.79-1.64(m，8H).m/z 412.2(M+H)+。
实施例91
反式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(4-(三氟代甲氧基)苯基)环己基)-乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.50-7.47(m，2H)，7.41(s，1H)，7.29-7.27(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，2.48(tt，J＝12.2，3.1Hz，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，1.96-1.88(m，5H)，1.52-1.42(m，2H)，1.25-1.13(m，2H).m/z 412.2(M+H)+。
实施例92
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-乙氧基苯基)环己基)乙酰胺，或
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-乙氧基苯基)环己基)乙酰胺
(未测定相对立体化学)
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(4-乙氧基苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-乙氧基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33-7.22(m，2H)，7.16(d，J＝8.6Hz，3H)，6.98-6.72(m，2H)，4.03(q，J＝7.0Hz，2H)，2.59(d，J＝5.6Hz，1H)，2.49-2.32(m，3H)，1.72(dt，J＝18.6，12.8Hz，8H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).m/z 372.2(M+H)+。
实施例93
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-氰基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(3-氰基苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-氰基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(25％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.45(m，5H)，7.45-7.36(m，1H)，7.34-7.19(m，3H)，2.69(s，1H)，2.46(s，3H)，1.73(dt，J＝18.3，11.4Hz，8H).m/z 353.2(M+H)+。
实施例94
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-氰基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.47(m，4H)，7.42(dt，J＝15.6，7.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(s，1H)，2.53(t，J＝12.3Hz，1H)，2.30(d，J＝6.5Hz，2H)，2.11-1.81(m，5H)，1.63-1.42(m，2H)，1.39-1.06(m，2H).m/z 353.2(M+H)+。
实施例95
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-氰基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(3-氰基苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-氰基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(25％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.50(ddd，J＝6.7，3.7，1.6Hz，4H)，7.46-7.38(m，1H)，7.22(d，J＝5.7Hz，1H)，7.08-6.97(m，2H)，2.67(d，J＝22.1Hz，2H)，2.45(d，J＝5.6Hz，3H)，1.90-1.63(m，9H).m/z 337.2(M+H)+。
实施例96
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-氰基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.47(m，4H)，7.47-7.36(m，2H)，7.16(s，1H)，7.08-6.97(m，2H)，2.53(ddd，J＝12.3，8.9，3.3Hz，1H)，2.29(d，J＝6.6Hz，2H)，2.10-1.85(m，5H)，1.70-1.44(m，2H)，1.24(dt，J＝25.1，9.8Hz，2H).m/z 337.2(M+H)+。
实施例97
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-氰基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(3-氰基苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-氰基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氰基苯胺。使用硅胶色谱纯化(60-75％甲基叔丁基醚/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74-7.66(m，2H)，7.65-7.58(m，2H)，7.55(t，J＝1.7Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.42(dt，J＝10.5，5.7Hz，2H)，2.70(s，1H)，2.55-2.39(m，3H)，1.85-1.62(m，8H).m/z 344.3(M+H)+。
实施例98
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-氰基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.57(m，4H)，7.52-7.47(m，2H)，7.42(ddd，J＝15.6，9.3，7.0Hz，2H)，7.31(d，J＝5.0Hz，1H)，2.60-2.48(m，1H)，2.34(d，J＝6.5Hz，2H)，2.10-1.87(m，4H)，1.66-1.43(m，3H)，1.37-1.16(m，2H).m/z 344.2(M+H)+。
实施例99
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己基)乙酰胺，或
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己基)乙酰胺
(未测定相对立体化学)
使用通用程序H，B和G制备。通用程序H使用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和1-(3-溴代苄基)吡咯烷-2-酮。(Buerli，Roland，PCT公开号WO 2010/052448(May 14，2010)，″Preperation of fused pyrazinesas phosphoinositide 3-kinase (PI3K)inhibitors″)。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(60-75％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.58-7.50(m，1H)，7.39-7.20(m，5H)，7.16(d，J＝5.9Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，4.45(d，J＝10.5Hz，2H)，3.31-3.24(m，2H)，2.63(d，J＝10.0Hz，1H)，2.46(dd，J＝10.2，6.1Hz，3H)，2.11-1.94(m，4H)，1.77-1.59(m，7H).m/z 425.3(M+H)+。
自前述实施例的柱进一步洗脱，得到混合物。该混合物自丙酮重结晶。固体使用硅胶色谱纯化(75％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32-7.20(m，4H)，7.08(dd，J＝25.7，7.5Hz，3H)，4.42(s，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.46(dd，J＝17.1，9.2Hz，3H)，2.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.07-1.91(m，7H)，1.51(dt，J＝22.9，11.4Hz，2H)，1.43-1.09(m，2H).m/z 425.3(M+H)+。
实施例100
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己基)乙酰胺，或
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己基)乙酰胺
(未测定相对立体化学)
使用通用程序H，B和G制备。通用程序H使用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和1-(3-溴代苄基)吡咯烷-2-酮。(Buerli，Roland，PCT公开号WO 2010/052448(May 14，2010)，″Preperation of fused pyrazinesas phosphoinositide 3-kinase(PI3K)inhibitors″)。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(75-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.38(m，2H)，7.38-7.21(m，4H)，7.17(d，J＝6.3Hz，1H)，7.10-6.97(m，2H)，4.45(d，J＝8.5Hz，2H)，3.28(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，2.64(s，1H)，2.46(dd，J＝9.8，6.5Hz，4H)，2.08-1.94(m，4H)，1.72(d，J＝6.0Hz，7H).m/z 409.3(M+H)+。
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.48(m，2H)，7.39(s，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.16-6.97(m，5H)，4.43(s，2H)，3.32-3.23(m，2H)，2.46(dd，J＝10.3，5.9Hz，3H)，2.28(d，J＝6.7Hz，2H)，2.08-1.80(m，7H)，1.57-1.42(m，2H)，1.37-1.09(m，2H).m/z 409.3(M+H)+。
实施例101
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己基)乙酰胺，或
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己基)乙酰胺
(未测定相对立体化学)
使用通用程序H，B和G制备。通用程序H使用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和1-(3-溴代苄基)吡咯烷-2-酮。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氰基苯胺。使用硅胶色谱纯化(75-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.82-7.71(m，1H)，7.63-7.51(m，1H)，7.41-7.20(m，3H)，7.15(d，J＝10.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，4.44(d，J＝14.1Hz，2H)，3.29(dt，J＝14.2，7.0Hz，2H)，2.61(s，1H)，2.55-2.38(m，4H)，2.00(dd，J＝11.2，7.1Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.78-1.56(m，6H).m/z 416.3(M+H)+。
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.36(s，1H)，7.77(q，J＝9.1Hz，4H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.00(d，J＝7.7Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.32(d，J＝9.4Hz，2H)，3.25-3.16(m，2H)，2.28(t，J＝8.0Hz，4H)，1.98-1.78(m，6H)，1.46(d，J＝12.6Hz，2H)，1.15(d，J＝14.1Hz，2H).m/z 416.3(M+H)+。
实施例102
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-氟代苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(3-氟代苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-氟代苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-35％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.22(m，3H)，7.11(d，J＝8.9Hz，1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(d，J＝10.6Hz，1H)，6.93-6.86(m，1H)，2.67(s，1H)，2.45(d，J＝5.4Hz，3H)，1.84-1.63(m，8H).m/z 346.2(M+H)+。
实施例103
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-氟代苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33-7.20(m，3H)，7.11(s，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(ddd，J＝14.0，8.2，1.7Hz，2H)，2.50(t，J＝12.2Hz，1H)，2.29(d，J＝6.6Hz，2H)，1.96(dd，J＝20.5，8.6Hz，4H)，1.59-1.42(m，3H)，1.33-1.11(m，2H).m/z 346.1(M+H)+。
实施例104
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-氟代苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(3-氟代苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-氟代苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-35％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。m/z 330.2(M+H)+。
实施例105
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-氟代苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.45(m，2H)，7.32-7.20(m，2H)，7.14-7.01(m，2H)，7.01-6.95(m，1H)，6.94-6.83(m，2H)，2.50(t，J＝12.1Hz，1H)，2.28(d，J＝6.7Hz，2H)，2.12-1.83(m，4H)，1.60-1.44(m，3H)，1.35-1.08(m，2H).m/z 330.2(M+H)+。
实施例106
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B，和G制备。通用程序H使用3-溴代苯甲酸叔丁酯和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd(OH)2/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-羧基苯甲酸叔丁酯)环己基)乙酸乙酯和4-氰基苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc)，得到需要的产物的叔丁酯，为第一洗脱异构体。该酯通过溶于10∶1 CH2Cl2∶CF3CO2H和搅拌15h而除去。反应在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(t，J＝1.7Hz，1H)，7.84(dt，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.70-7.62(m，2H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，2.76-2.62(m，1H)，2.58(d，J＝7.7Hz，2H)，2.47-2.32(m，1H)，1.92-1.64(m，8H)。
实施例107
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B，G和酯水解制备。通用程序H使用3-溴代苯甲酸叔丁酯和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd(OH)2/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-羧基苯甲酸叔丁酯)环己基)乙酸乙酯和4-氰基苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc)，得到需要的产物的叔丁酯，为第二洗脱异构体。该酯通过溶于10∶1 CH2Cl2∶CF3CO2H和搅拌15h而除去。反应在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(d，J＝1.7Hz，1H)，7.83(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.71-7.64(m，2H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.34(m，1H)，2.64-2.52(m，1H)，2.35(d，J＝6.8Hz，2H)，2.01-1.88(m，5H)，1.65-1.50(m，2H)，1.34-1.20(m，2H)。
实施例108
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B，G和酯水解制备。通用程序H使用3-溴代苯甲酸叔丁酯和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd(OH)2/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-羧基苯甲酸叔丁酯)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc)，得到需要的产物的叔丁酯，为第一洗脱异构体。该酯通过溶于10∶1 CH2Cl2∶CF3CO2H和搅拌15h而除去。反应在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(t，J＝1.7Hz，1H)，7.84(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.24(m，2H)，2.76-2.61(m，1H)，2.53(d，J＝7.8Hz，2H)，2.39(d，J＝3.8Hz，1H)，1.99-1.60(m，8H)。
实施例109
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B，G和酯水解制备。通用程序H使用3-溴代苯甲酸叔丁酯和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd(OH)2/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-羧基苯甲酸叔丁酯)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc)，得到需要的产物的叔丁酯，为第二洗脱异构体。该酯通过溶于10∶1 CH2Cl2∶CF3CO2H和搅拌15h而除去。反应在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.82(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，2.65-2.49(m，1H)，2.31(d，J＝6.8Hz，2H)，2.00-1.87(m，5H)，1.66-1.50(m，2H)，1.36-1.21(m，2H)。
实施例110
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B，G和酯水解制备。通用程序H使用3-溴代苯甲酸叔丁酯和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd(OH)2/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-羧基苯甲酸叔丁酯)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc)，得到需要的产物的叔丁酯，为第一洗脱异构体。该酯通过溶于10∶1 CH2Cl2∶CF3CO2H和搅拌15h而除去。反应在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(t，J＝1.6Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08-6.99(m，2H)，2.75-2.62(m，1H)，2.53(d，J＝7.8Hz，2H)，2.44-2.34(m，1H)，1.92-1.64(m，8H)。
实施例111
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B，G和酯水解制备。通用程序H使用3-溴代苯甲酸叔丁酯和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Pd(OH)2/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-羧基苯甲酸叔丁酯)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc)，得到需要的产物的叔丁酯，为第二洗脱异构体。该酯通过溶于10∶1 CH2Cl2∶CF3CO2H和搅拌15h而除去。反应在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，7.09-7.00(m，2H)，2.65-249(m，1H)，2.30(d，J＝6.8Hz，2H)，2.01-1.87(m，5H)，1.67-1.49(m，2H)，1.28(t，J＝12.7Hz，2H)。
实施例112
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-甲酰胺基苯基)环己基)乙酰胺
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺(实施例106)(50mg，0.14mmol)在THF(0.7mL)中的搅拌溶液用二异丙基乙基胺(34μL，0.2mmol)和氯代甲酸乙酯(16μL，0.17mmol)处理。将反应搅拌30min，之后加入氢氧化铵水溶液(40μL)和将溶液搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，酰胺旋转异构体)δ7.96(t，J＝1.7Hz，1H)，7.87-7.76(m，6H)，7.71-7.63(m，5H)，7.48(t，J＝8.0Hz，2H)，7.38(td，J＝7.7，1.9Hz，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.57(d，J＝7.7Hz，4H)，2.45-2.35(m，2H)，1.92-1.61(m，16H)。
实施例113
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-甲酰胺基苯基)环己基)乙酰胺
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺(实施例107)(50mg，0.14mmol)在THF(0.7mL)中的搅拌溶液用二异丙基乙基胺(34μL，0.2mmol)和氯代甲酸乙酯(16μL，0.17mmol)处理。将反应搅拌30min，之后加入氢氧化铵水溶液(40μL)和将溶液搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.85-7.73(m，3H)，7.71-7.63(m，2H)，7.49-7.31(m，2H)，2.58(t，J＝12.3Hz，1H)，2.35(d，J＝6.8Hz，2H)，1.94(dd，J＝12.7，6.2Hz，5H)，1.58(dd，J＝22.7，12.6Hz，2H)，1.35-1.18(m，2H)。
实施例114
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-甲酰胺基苯基)环己基)乙酰胺
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺(实施例108)(50mg，0.14mmol)在THF(0.7mL)中的搅拌溶液用二异丙基乙基胺(34μL，0.2mmol)和氯代甲酸乙酯(16μL，0.17mmol)处理。将反应搅拌30min，之后加入氢氧化铵水溶液(40μL)和将溶液搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(t，J＝1.8Hz，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，2.76-2.63(m，1H)，2.54(d，J＝7.8Hz，2H)，2.44-2.33(m，1H)，1.96-1.65(m，8H)。
实施例115
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-甲酰胺基苯基)环己基)乙酰胺
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺(实施例109)(50mg，0.14mmol)在THF(0.7mL)中的搅拌溶液用二异丙基乙基胺(34μL，0.2mmol)和氯代甲酸乙酯(16μL，0.17mmol)处理。将反应搅拌30min，之后加入氢氧化铵水溶液(40μL)和将溶液搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，酰胺旋转异构体)δ7.88(s，1H)，7.82(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.75(t，J＝1.8Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.61-7.54(m，4H)，7.47-7.40(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，7.32-7.26(m，4H)，2.65-2.50(m，2H)，2.31(d，J＝6.8Hz，4H)，2.02-1.85(m，10H)，1.68-1.49(m，4H)，1.34-1.19(m，4H)。
实施例116
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-甲酰胺基苯基)环己基)乙酰胺
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺(实施例110)(50mg，0.14mmol)在THF(0.7mL)中的搅拌溶液用二异丙基乙基胺(34μL，0.2mmol)和氯代甲酸乙酯(16μL，0.17mmol)处理。将反应搅拌30min，之后加入氢氧化铵水溶液(40μL)和将溶液搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(t，J＝1.6Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.43-7.34(m，1H)，7.09-6.99(m，2H)，2.74-2.63(m，1H)，2.53(d，J＝7.8Hz，2H)，2.44-2.33(m，1H)，1.97-1.65(m，8H)。
实施例117
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-甲酰胺基苯基)环己基)乙酰胺
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-羧基苯基)环己基)乙酰胺(实施例111)(50mg，0.14mmol)在THF(0.7mL)中的搅拌溶液用二异丙基乙基胺(34μL，0.2mmol)和氯代甲酸乙酯(16μL，0.17mmol)处理。将反应搅拌30min，之后加入氢氧化铵水溶液(40μL)和将溶液搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩和通过硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，7.10-6.98(m，2H)，2.66-2.50(m，1H)，2.30(d，J＝6.8Hz，2H)，2.01-1.86(m，5H)，1.67-1.49(m，2H)，1.37-1.16(m，3H)。
实施例118
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2-氟代苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(2-氟代苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(2-氟代苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.42(m，2H)，7.34-6.97(m，7H)，2.92(s，1H)，2.56-2.47(m，3H)，1.89-1.62(m，8H).m/z346.2(M+H)+。
实施例119
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(2-氟代苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(2-氟代苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(2-氟代苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.45(m，2H)，7.33-6.97(m，7H)，2.92(t，J＝7.3Hz，1H)，2.55-2.30(m，3H)，1.97-1.60(m，8H).m/z 330.2(M+H)+。
实施例120
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B，E和F使用4-(3-甲氧基苯基环己基)乙酸和4-氯代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.24(m，2H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.74(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.65-2.57(m，1H)，2.50-2.35(m，3H)，1.83-1.63(m，8H)。
实施例121
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.49-7.47(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(s，14H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75-6.72(m，2H)，3.79(s，3H)，2.46(m，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，1.94(t，J＝12.5Hz，4H)，1.76-1.64(m，1H)，1.55-1.48(m，2H)，1.25-1.11(m，2H)。
实施例122
顺式-N-(4-氯代-3-氟代苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B，E和F使用2-(4-(3-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氯代-3-氟代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.74(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.64-2.59(m，1H)，2.45-2.38(m，3H)，1.78-1.66(m，8H)。
实施例123
反式-N-(4-氯代-3-氟代苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.65(dd，J＝11.0，2.3Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.9，1.2Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.7-6.69(m，2H)，3.79(s，3H)，2.45(tt，J＝12.0，3.2Hz，1H)，2.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.0-1.87(m，5H)，1.59-1.43(m，2H)，1.32-1.07(m，2H)。
实施例124
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B，E和F使用2-(4-(3-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氰基苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.71-7.64(m，2H)，7.65-7.55(m，2H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.81-6.77(m，1H)，6.74(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.63-2.61(m，1H)，2.49-2.37(m，3H)，1.80-1.55(m，8H)。
实施例125
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B，E和F使用2-(4-(3-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氟代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.56-7.38(m，2H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.74(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.62(t，J＝8.7Hz，1H)，2.50-2.36(m，3H)，1.82-1.63(m，8H)。
实施例126
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.54-7.43(m，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.10-6.93(m，2H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，6.76-6.70(m，2H)，3.79(s，3H)，2.46(tt，J＝12.0，3.1Hz，1H)，2.27(d，J＝6.7Hz，2H)，1.94(t，J＝13.3Hz，5H)，1.59-1.51(m，2H)，1.21-1.15(m，2H)。
实施例127
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B，E和F使用2-(4-(2-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氯代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.55-7.46(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.23-7.07(m，3H)，6.95-6.89(m，1H)，6.87-6.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.03-2.97(m，1H)，2.53-2.40(m，3H)，1.82-1.55(m，8H)。
实施例128
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.49(dd，J＝9.1，2.4Hz，2H)，7.31-7.23(m，3H)，7.19-7.12(m，2H)，6.95-6.83(m，2H)，3.81(s，3H)，2.92(tt，J＝12.1，3.2Hz，1H)，2.27(d，J＝6.8Hz，2H)，2.00-1.83(m，4H)，1.79-1.38(m，5H)。
实施例129
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B，E和F使用2-(4-(2-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氰基苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.77-7.64(m，2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.39(s，1H)，7.19(ddd，J＝9.7，8.4，1.6Hz，2H)，6.92(dd，J＝7.5，6.5Hz，1H)，6.87-6.83(m，1H)，3.82(s，3H)，3.00(t，J＝11.3Hz，1H)，2.55(d，J＝7.7Hz，2H)，2.49-2.44(m，1H)，1.87-1.54(m，8H)。
实施例130
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.49(dd，J＝9.1，2.4Hz，2H)，7.31-7.23(m，3H)，7.15(dd，J＝6.2，1.6Hz，2H)，6.92(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.87-6.81(m，1H)，3.81(s，3H)，2.92(tt，J＝12.1，3.2Hz，1H)，2.27(d，J＝6.8Hz，2H)，2.00-1.81(m，4H)，1.81-1.38(m，5H)。
实施例131
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B，E和F使用2-(4-(2-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氟代苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CD3OD)：δ7.62-7.53(m，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.10-6.98(m，2H)，6.90-6.87(m，2H)，3.81(s，3H)，2.99-2.96(m，1H)，2.54(d，J＝7.8Hz，2H)，2.42-2.36(m，1H)，1.79-1.58(m，8H)。
实施例132
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz；CD3OD)：δ7.55(ddd，J＝9.2，4.8，2.3Hz，2H)，7.18-7.08(m，2H)，7.08-6.97(m，2H)，6.93-6.80(m，2H)，3.80(s，3H)，2.94(ddd，J＝12.2，7.5，3.2Hz，1H)，2.28(d，J＝6.8Hz，2H)，1.99-1.96(m，1H)，1.95-1.56(m，6H)，1.49(dt，J＝14.5，11.2Hz，2H)。
实施例133
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(噻唑-5-基)环己基)乙酰胺
制备物133A：2-(4-(噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯
向2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(316mg，1.0mmol)、2-(三丁基锡烷基)噻唑(486mg，1.3mmol)、LiCl(64mg，1.5mmol)和CuI(38mg，0.2mmol)在1，4-二噁烷的溶液中加入Pd(PPh3)4(110mg，0.1mmol)。将反应混合物加热至100℃达16h，之后将反应混合物浓缩。得到的固体用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释，和分离各层。水层用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为黄色油(232mg，92％)。2-(4-(噻唑-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(125mg，0.5mmol)用通用程序B使用Pd(OH)2(13mg，10wt.％Pd)/AcOH(1.0mL)氢化，和使用硅胶色谱纯化(5％-25％EtOAc/己烷)，得到需要的顺式和反式产物混合物，为黄色油。
制备物133B：2-(4-(噻唑-5-基)环己基)乙酸乙酯
向制备物133A(316mg，1.0mmol)、4-(三丁基锡烷基)噻唑(486mg，1.3mmol)、LiCl(64mg，1.5mmol)和CuI(38mg，0.2mmol)在1，4-二噁烷的溶液中加入Pd(PPh3)4(110mg，0.1mmol)。将反应混合物加热至100℃达16h，之后反应混合物浓缩。得到的固体用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释，和分离各层。水层用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为黄色油。2-(4-(噻唑-5-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(125mg，0.5mmol)用通用程序B使用Pd(OH)2(13mg，10wt.％Pd)/AcOH(1.0mL)氢化，和使用硅胶色谱纯化(5％-25％EtOAc/己烷)，得到制备物133B，为顺式和反式异构体的混合物，为黄色油。
实施例133：顺式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(噻唑-5-基)环己基)乙酰胺
用通用程序G使用2-(4-(噻唑-5-基)环己基)乙酸乙酯(25mg，0.1mmol)、4-氯代苯胺(26mg，0.2mmol)、iPrMgCl(100μL，0.4mmol)在THF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.77(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.00-6.98(m，1H)，3.00(tt，J＝8.1，4.1Hz，1H)，2.38(d，J＝7.1Hz，2H)，2.34-2.29(m，1H)，2.03-1.92(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)，1.58-1.50(m，2H).m/z 335.1(M+H)+。
实施例136
反式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(噻唑-5-基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。m/z 335.1(M+H)+。
实施例137
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2-噻唑)环己基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G使用2-(4-(2-噻唑)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-80％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。m/z 335.1(M+H)+。
实施例138
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2-噻唑)环己基)乙酰胺
进一步洗脱前述实施例中的柱，得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝3.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32-7.26(m，2H)，7.19(d，J＝3.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，3.04-2.92(m，1H)，2.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.21(d，J＝12.9Hz，2H)，2.05-1.90(m，3H)，1.70-1.57(m，2H)，1.30-1.13(m，2H)，m/z 335.1(M+H)+。
实施例139
顺式-N-(3-氟代-4-氯代苯基)-2-(4-(2-噻唑)环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-(2-噻唑)环己基)乙酸乙酯和3-氟代-4-氯代苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-80％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。m/z353.1(M+H)+。
实施例140
反式-N-(3-氟代-4-氯代苯基)-2-(4-(2-噻唑)环己基)乙酰胺
进一步洗脱前述实施例中的柱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝3.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝11.0，2.4Hz，1H)，7.31(t，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝3.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.13-7.07(m，1H)，3.06-2.93(m，1H)，2.29(d，J＝6.7Hz，2H)，2.22(d，J＝12.5Hz，2H)，2.05-1.93(m，3H)，1.70-1.58(m，2H)，1.31-1.15(m，2H).LC/MS 2.92min，m/z 353.1(M+H)+。
实施例141
N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-吡啶基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B和G制备。通用程序H使用3-溴代吡啶和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Degussa Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-吡啶基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺，和用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。通过硅胶色谱纯化(20％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为非对映体的混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，1∶1非对映体的混合物)δ8.52(s，1H)，8.49-8.40(m，3H)，7.60-7.42(m，6H)，7.25-7.17(m，3H)，7.13(s，1H)，7.02(td，J＝8.6，2.0Hz，4H)，2.76-2.63(m，1H)，2.59-2.47(m，1H)，2.47-2.40(m，3H)，2.29(d，J＝6.7Hz，2H)，2.07-1.87(m，5H)，1.85-1.64(m，8H)，1.61-1.46(m，2H)，1.32-1.14(m，2H)。
实施例142
N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-吡啶基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B和G制备。通用程序H使用3-溴代吡啶和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Degussa Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-吡啶基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺，和用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。通过硅胶色谱纯化(20％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为非对映体的混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，5∶2非对映体的混合物)δ8.52(s，5H)，8.49-8.40(m，9H)，7.59-7.42(m，21H)，7.35-7.18(m，21H)，2.69(s，5H)，2.56-2.48(m，2H)，2.44(s，15H)，2.29(d，J＝6.5Hz，4H)，2.05-1.87(m，10H)，1.85-1.62(m，40H)，1.57-1.46(m，4H)，1.31-1.16(m，4H)。
实施例143
N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-吡啶基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B和G制备。通用程序H使用3-溴代吡啶和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯。产物使用通用程序B以10％Degussa Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(3-吡啶基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺，和用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。通过硅胶色谱纯化(20％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为非对映体的混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，2∶1非对映体的混合物)δ8.51(s，2H)，8.49-8.41(m，4H)，7.74-7.64(m，6H)，7.64-7.57(m，6H)，7.57-7.48(m，3H)，7.40(s，1H)，7.25-7.19(m，3H)，2.69(s，2H)，2.60-2.38(m，7H)，2.33(d，J＝6.5Hz，2H)，1.98(dd，J＝33.9，17.2Hz，5H)，1.86-1.45(m，18H)，1.33-1.14(m，2H)。
实施例144
4-(1H-吡唑-1-基)环己烷-1-酮
在烘干的小管中，将NaH(192mg)溶于二甲基甲酰胺(6.4mL)和冷却至0℃。向该溶液中加入吡唑(436mg)，和将反应搅拌10min。之后，加入4，4-亚乙基二氧基环己基甲苯-p-磺酸酯(1g)(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2251-2255(2002))，将管加盖和加热至60℃达3h。通过加入H2O淬灭反应。水层用EtOAc萃取(3×20mL)和用无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。将粗残余物溶于MeOH(20mL)和1M HCl(10mL)，并搅拌16h。反应混合物用2.5M NaOH碱化至pH 14和用EtOAc萃取(3×30mL)。有机萃取物用无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到需要的产物，其含吡唑杂质。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝1.7Hz，1H)，7.42(t，J＝3.3Hz，1H)，6.24(t，J＝2.1Hz，1H)，4.67-4.51(m，1H)，2.59-2.15(m，8H)。
实施例145
顺式-2-(4-(1H-吡唑-1-基)环己基-N-(4-氟代苯基)乙酰胺
通过通用程序C，D和G制备。4-(1H-吡唑-1-基)环己烷-1-酮经烯化，然后用无需改良的通用程序C和D还原。需要的产物通过通用程序G使用2-(4-(1H-吡唑-1-基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺形成，和用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。通过硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的化合物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.56-7.44(m，4H)，7.05-6.96(m，2H)，6.25(s，1H)，4.22(tt，J＝8.3，3.9Hz，1H)，2.44-2.32(m，3H)，2.22(ddd，J＝14.8，11.9，4.8Hz，2H)，1.99-1.86(m，2H)，1.82-1.55(m，4H)。
实施例146
反式-2-(4-(1H-吡唑-1-基)环己基-N-(4-氟代苯基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，6.24(t，J＝2.0Hz，1H)，4.22-4.05(m，1H)，2.29(d，J＝6.7Hz，2H)，2.25-2.18(m，2H)，2.08-1.97(m，3H)，1.88-1.75(m，2H)，1.33-1.17(m，2H)。
实施例147
顺式-2-(4-(1H-吡唑-1-基)环己基-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
通过通用程序C，D和G制备。4-(1H-吡唑-1-基)环己烷-1-酮经烯化，然后用无需改良的通用程序C和D还原。需要的产物通过通用程序G使用2-(4-(1H-吡唑-1-基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺形成，和用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。通过硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的化合物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.2，4.9Hz，2H)，7.37-7.26(m，3H)，6.25(t，J＝2.1Hz，1H)，4.27-4.15(m，1H)，2.41(d，J＝6.8Hz，2H)，2.36(s，1H)，2.21(dd，J＝12.2，7.9Hz，2H)，2.02-1.88(m，2H)，1.81-1.68(m，2H)，1.67-1.55(m，2H)。
实施例148
反式-2-(4-(1H-吡唑-1-基)环己基-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.50(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.11-7.05(s，1H)，6.24(t，J＝2.2Hz，1H)，4.20-4.05(m，1H)，2.29(d，J＝6.4Hz，2H)，2.26-2.17(m，2H)，2.07-1.98(m，3H)，1.87-175(m，2H)，1.32-1.17(m，2H)。
实施例149
顺式-2-(4-(1H-吡唑-1-基)环己基-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
通过通用程序C，D和G制备。4-(1H-吡唑-1-基)环己烷-1-酮经烯化，然后用无需改良的通用程序C和D还原。需要的产物通过通用程序G使用2-(4-(1H-吡唑-1-基)环己基)乙酸乙酯和4-氰基苯胺形成，和用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。通过硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的化合物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.57(m，4H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，6.25(t，J＝1.9Hz，1H)，4.26-4.16(m，1H)，2.47(d，J＝7.8Hz，2H)，2.43-2.29(m，1H)，2.28-2.16(m，2H)，1.99-1.87(m，2H)，1.79-1.68(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)。
实施例150
反式-2-(4-(1H-吡唑-1-基)环己基-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.71-7.58(m，4H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，6.24(t，J＝2.0Hz，1H)，4.18-4.07(m，1H)，2.33(d，J＝6.5Hz，2H)，2.26-2.17(m，2H)，2.07-1.98(m，3H)，1.89-1.75(m，2H)，1.34-1.18(m，2H)。
实施例151
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(吡啶-4-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B，和G制备。通用程序H使用1g(3.4mmol)的硼酸酯、661mg(3.4mmol)的4-溴代吡啶、196mg(5mol.％)的Pd(PPh3)4和1.08g(10.2mmol)的碳酸钠。通用程序B使用10wt.％Pd/C和MeOH作为溶剂。通用程序G使用100mg 2-(4-(吡啶-4-基)环己基)乙酸乙酯(非对映体的混合物)和102mg 4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/乙醚)，得到需要的产物，为反式-非对映体，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.48-8.51(m，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.23(bs，1H)，7.10-7.14(m，2H)，2.49(tt，J＝12.1Hz，J＝3.3Hz，1H)，2.28(d，J＝6.6Hz，2H)，1.88-2.03(m，5H)，1.45-1.68(m，2H)，1.13-1.27(m，2H)ppm.m/z 329.1(M+H)+。
实施例152
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(吡啶-4-基)环己基)乙酰胺
自所述柱进一步洗脱，得到需要的顺式-非对映体，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.47-8.52(m，2H)，7.99(bs，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.13-7.18(m，2H)，2.62-2.71(m，1H)，2.41(s，2H)，1.66-1.80(m，7H)，1.55-1.65(m，2H)ppm.m/z 329.1(M+H)+。
实施例153
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(吡啶-4-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B，和G制备。通用程序H使用1g(3.4mmol)的硼酸酯、661mg(3.4mmol)的4-溴代吡啶、196mg(5mol.％)的Pd(PPh3)4和1.08g(10.2mmol)的碳酸钠。通用程序B使用10wt.％Pd/C和MeOH作为溶剂。通用程序G使用100mg 2-(4-(吡啶-4-基)环己基)乙酸乙酯(非对映体的混合物)和89mg 4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/乙醚)，得到需要的产物，为反式-非对映体，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.47-8.51(m，2H)，7.45-7.51(m，2H)，7.21(bs，1H)，7.10-7.14(m，2H)，6.98-7.05(m，2H)，2.48(tt，J＝12.3Hz，J＝3.5Hz，1H)，2.28(d，J＝6.7Hz，2H)，1.88-2.04(m，5H)，1.45-1.58(m，2H)，1.14-1.27(m，2H)ppm.m/z 313.2(M+H)+。
实施例154
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(吡啶-4-基)环己基)乙酰胺
自所述柱进一步洗脱，得到需要的顺式-非对映体，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.47-8.51(m，2H)，8.34(bs，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.96-7.03(m，2H)，2.61-2.71(m，1H)，2.42(s，2H)，1.55-1.81(m，9H)ppm.m/z 313.2(M+H)+。
实施例155
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(吡啶-4-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B，和G制备。通用程序H使用1g(3.4mmol)的硼酸酯、661mg(3.4mmol)的4-溴代吡啶、196mg(5mol.％)的Pd(PPh3)4和1.08g(10.2mmol)的碳酸钠。通用程序B使用10wt.％Pd/C和MeOH作为溶剂。通用程序G使用100mg 2-(4-(吡啶-4-基)环己基)乙酸乙酯(非对映体的混合物)和95mg 4-氰基苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/乙醚)，得到需要的产物，为反式-非对映体，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.48-8.51(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.11-.715(m，2H)，2.48(tt，J＝12.0Hz，J＝3.2Hz，1H)，2.33(d，J＝6.6Hz，2H)，1.89-2.04(m，6H)，1.45-1.57(m，2H)，1.14-1.26(m，2H)ppm.m/z 320.2(M+H)+。
实施例156
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(吡啶-4-基)环己基)乙酰胺
自所述柱进一步洗脱，得到需要的顺式-非对映体，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.48-8.52(m，2H)，7.70-7.75(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，2.62-2.72(m，1H)，2.45(s，2H)，1.56-1.82(m，9H)ppm.m/z 320.2(M+H)+。
实施例157
顺式-2-(4-(2-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(2-氯代-4-甲氧基苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(2-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.44(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，7.25-7.12(m，2H)，6.93(dd，J＝5.5，2.7Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.97(dd，J＝23.7，12.2Hz，1H)，2.57-2.47(m，2H)，1.78(t，J＝16.3Hz，5H)，1.64-1.19(m，4H).m/z 392.2(M+H)+。
实施例158
顺式-2-(4-(2-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)-N-(4-氟代苯基)乙酰胺
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(2-氯代-4-甲氧基苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(2-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.43(m，2H)，7.16(dd，J＝20.5，8.6Hz，2H)，7.02(dd，J＝11.9，5.5Hz，2H)，6.90(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.02-2.91(m，1H)，2.55-2.43(m，2H)，1.76(dd，J＝18.1，14.8Hz，5H)，1.61-1.18(m，4H).m/z 376.2(M+H)+。
实施例159
顺式-2-(4-(4-氯代-2-氟代苯基)环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺，或
反式-2-(4-(4-氯代-2-氟代苯基)环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
(未测定相对立体化学)
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(4-氯代-2-氟代苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-氯代-2-氟代苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.24(m，3H)，7.18(t，J＝8.1Hz，1H)，7.06(ddd，J＝12.3，9.2，2.1Hz，2H)，2.85(dt，J＝14.5，5.0Hz，1H)，2.54-2.27(m，3H)，1.69(ddd，J＝24.3，23.5，12.7Hz，8H).m/z 380.2(M+H)+。
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.36(m，3H)，7.36-7.17(m，2H)，7.17-6.99(m，3H)，2.78(tt，J＝12.2，3.2Hz，1H)，2.28(d，J＝6.7Hz，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.94-1.75(m，3H)，1.49(qd，J＝12.9，2.8Hz，2H)，1.29-1.07(m，2H).m/z 380.2(M+H)+。
实施例160
顺式-2-(4-(4-氯代-2-氟代苯基)环己基)-N-(4-氟代苯基)乙酰胺，或
反式-2-(4-(4-氯代-2-氟代苯基)环己基)-N-(4-氟代苯基)乙酰胺
(未测定相对立体化学)
使用通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(4-氯代-2-氟代苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-氯代-2-氟代苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.45(m，2H)，7.17(dd，J＝26.4，18.2Hz，2H)，7.10-6.94(m，4H)，2.87(ddd，J＝14.4，10.0，4.3Hz，1H)，2.56-2.42(m，3H)，1.89-1.64(m，8H).m/z364.2(M+H)+。
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.45(m，2H)，7.19-6.98(m，6H)，2.86-2.75(m，1H)，2.28(d，J＝6.7Hz，2H)，1.99(t，J＝11.5Hz，3H)，1.88(d，J＝12.3Hz，2H)，1.59-1.43(m，4H)，1.41-1.14(m，2H).m/z 364.2(M+H)+。
实施例161
顺式-2-(4-(4-氯代-3-氟代苯基)环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
自通用程序A，B和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(4-氯代-3-氟代苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-氯代-3-氟代苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-35％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.23(m，3H)，7.18(s，1H)，7.04(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，2.64(br s，1H)，2.53-2.33(m，3H)，1.87-1.61(m，8H).m/z 380.2(M+H)+。
实施例162
反式-2-(4-(4-氯代-3-氟代苯基)环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。m/z 380.2(M+H)+。
实施例163
顺式-2-(4-(4-氯代-3-氟代苯基)环己基)-N-(4-氟代苯基)乙酰胺
自通用程序A，B，和G制备。通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和(4-氯代-3-氟代苯基)硼酸。产物使用通用程序B以10％Pd/C作为催化剂和乙酸作为溶剂氢化。通用程序G使用2-(4-(4-氯代-3-氟代苯基)环己基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.42(m，2H)，7.36-7.26(m，1H)，7.20(s，1H)，7.07-6.95(m，4H)，2.65(d，J＝3.3Hz，1H)，2.49-2.32(m，3H)，1.85-1.48(m，8H).m/z 364.2(M+H)+。
实施例164
反式-2-(4-(4-氯代-3-氟代苯基)环己基)-N-(4-氟代苯基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.42(m，2H)，7.35-7.24(m，1H)，7.16(s，1H)，7.08-6.84(m，4H)，2.60-2.35(m，1H)，2.28(d，J＝6.6Hz，2H)，2.04-1.83(m，5H)，1.47(tt，J＝13.2，6.5Hz，2H)，1.30-1.09(m，2H).m/z 364.2(M+H)+。
实施例165
N-(4-氰基苯基)-2-(4-(2-氟代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
制备物165A：2-(2′-氟代-4′-甲氧基-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸乙酯
用通用程序A使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(633mg，2.0mmol)、(2-氟代-4-甲氧基苯基)硼酸(408mg，2.4mmol)、K3PO4(636mg，3.0mmol)、KBr(262mg，2.2mmol)和Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和水(800μL)中制备。使用硅胶色谱纯化(0％-10％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为澄清油。2-(2′-氟代-4′-甲氧基-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸乙酯(292mg，1.0mmol)用通用程序B使用Pd/C(10wt.％Pd，29.0mg)，AcOH(2.0mL)作为溶剂氢化，和使用硅胶色谱纯化(0％-10％EtOAc/己烷)，得到制备物165A，为顺式和反式异构体的混合物，为澄清油。
实施例165：N-(4-氰基苯基)-2-(4-(2-氟代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
用通用程序G使用制备物165A(59mg，0.2mmol)、4-氰基苯胺(47mg，0.4mmol)、iPrMgCl(200μL，0.4mmol)在THF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1.5∶1的顺式∶反式非对映体的混合物，为白色固体。顺式-异构体：1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.60-7.57(m，2H)，7.13-7.05(m，2H)，6.66-6.55(m，2H)，3.76(s，3H)，2.82-2.78(m，1H)，2.55(d，J＝7.4Hz，2H)，2.48-2.42(m，1H)，1.77-1.64(m，8H).反式-异构体：1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.60-7.57(m，2H)，7.13-7.05(m，1H)，6.66-6.55(m，2H)，3.76(s，3H)，2.78-2.69(m，1H)，2.32(d，J＝6.8Hz，2H)，2.00-1.91(m，3H)，1.91-1.85(m，6H)1.55-1.44(m，2H)，1.27-1.15(m，2H).m/z 367.2(M+H)+。
实施例167
N-(4-氟代苯基)-2-(4-(2-氟代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
用通用程序G使用2-(4-(2-氟代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯(制备物165A)(59mg，0.2mmol)、4-氟代苯胺(44mg，0.4mmol)、iPrMgCl(200μL，0.4mmol)在THF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1.5∶1的顺式∶反式非对映体的混合物，为白色固体。顺式-异构体：1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.45(m，2H)，7.18(s，1H)，7.17-7.06(m，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.65-6.55(m，2H)，3.78(s，3H)，2.85-2.78(m，1H)，2.50-2.42(m，3H)，1.78-1.64(m，8H).反式-异构体：1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.45(m，2H)，7.17(s，1H)，7.17-7.06(m，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.65-6.55(m，2H)，3.77(s，3H)，2.79-2.71(m，1H)，2.26(d，J＝6.8Hz，2H)，2.00-1.83(m，6H)，1.58-1.46(m，2H)，1.26-1.15(m，2H).m/z 360.2(M+H)+。
实施例168
N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2-氟代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
用通用程序G使用2-(4-(2-氟代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯(制备物165A)(59mg，0.2mmol)、4-氯代苯胺(51mg，0.4mmol)、iPrMgCl(200μL，0.4mmol)在THF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1.5∶1的顺式∶反式非对映体的混合物，为白色固体。顺式-异构体：1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.45(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.17-7.14(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.65-6.55(m，2H)，3.77(s，3H)，2.85-2.76(m，1H)，2.50-2.42(m，3H)，1.80-1.62(m，8H).反式-异构体：1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.45(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.17-7.14(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.65-6.55(m，2H)，3.78(s，3H)，2.78-2.72(m，1H)，2.27(d，J＝6.8Hz，2H)，2.00-1.84(m，6H)，1.56-1.46(m，2H)，1.26-1.15(m，2H).m/z 376.2(M+H)+。
实施例169
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序F使用2-(4-(3-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氯代苯胺，同时在55℃加热制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.31-7.21(m，3H)，7.08(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.63-2.48(m，1H)，2.47-2.34(m，3H)，1.79-1.59(m，8H)。
实施例170
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.42(m，2H)，7.32-7.22(m，3H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.40(tt，J＝12.0，3.3Hz，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，1.99-1.82(m，5H)，1.46(qd，J＝13.0，3.0Hz，2H)，1.15(tt，J＝9.0，3.6Hz，2H)。
实施例171
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序F使用2-(4-(3-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氰基苯胺，同时在55℃加热制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.71-7.65(m，2H)，7.62-7.55(m，3H)，7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.63-2.52(m，1H)，2.51-2.47(m，2H)，2.41(d，J＝4.9Hz，1H)，1.80-1.56(m，8H)。
实施例172
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.64(m，2H)，7.64-7.57(m，3H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.40(tt，J＝12.2，3.3Hz，1H)，2.31(d，J＝6.6Hz，2H)，1.99-1.81(m，5H)，1.53-1.38(m，3H)，1.23-1.08(m，4H)。
实施例173
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序F使用2-(4-(3-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酸和4-氟代苯胺，同时在55℃加热制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.55-7.44(m，2H)，7.37(s，1H)，7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.66-2.51(m，1H)，2.47-2.31(m，3H)，1.82-1.56(m，8H)。
实施例174
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(3-氯代-4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.43(m，2H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.09-6.97(m，3H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.41(tt，J＝12.0，3.4Hz，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，1.92(ddd，J＝16.8，12.3，3.2Hz，5H)，1.47(qd，J＝13.0，2.9Hz，2H)，1.22-1.09(m，2H)。
实施例175
N-(4-氟代苯基)-2-(3-苯基环丁基)乙酰胺
(非对映体的混合物)
使用通用程序C，B，和G制备。通用程序C使用5.0g(34mmol)的3-苯基环丁酮、9.2g(41mmol)的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯和2.04g(51mmol)的60％氢化钠。通用程序B使用10wt.％Pd/C和MeOH作为溶剂。通用程序G使用400mg 2-(4-苯基环丁基)乙酸乙酯(非对映体的混合物)和407mg 4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为非对映体的混合物。非对映体的混合物的1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.43-7.50(m，2.0H)，7.27-7.35(m，2H)，7.13-7.25(m，4H)，6.97-7.05(m，2H)，3.60-3.72(m，0.3H)，3.39-3.50(m，0.7H)，2.70-2.90(m，1H)，2.60-2.69(m，2H)，2.40-2.52(m，2H)，2.21-2.30(m，0.7H)，1.84-1.94(m，1.3H)ppm.m/z 284.1(M+H)+。
实施例176
N-(4-氯代苯基)-2-(3-苯基环丁基)乙酰胺
(非对映体的混合物)
使用通用程序C，B，和G制备。通用程序C使用5.0g(34mmol)的3-苯基环丁酮、9.2g(41mmol)的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯和2.04g(51mmol)的60％氢化钠。通用程序B使用10wt.％Pd/C和MeOH作为溶剂。通用程序G使用400mg 2-(4-苯基环丁基)乙酸乙酯(非对映体的混合物)和467mg 4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为非对映体的混合物。非对映体的混合物的1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.43-7.50(m，2.0H)，7.12-7.35(m，8H)，3.61-3.71(m，0.3H)，3.40-3.50(m，0.7H)，2.70-2.88(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.40-2.52(m，2H)，2.20-2.30(m，0.7H)，1.83-1.94(m，1.3H)ppm.m/z300.1(M+H)+。
实施例177
N-(4-氰基苯基)-2-(3-苯基环丁基)乙酰胺
(非对映体的混合物)
使用通用程序C，B，和G制备。通用程序C使用5.0g(34mmol)的3-苯基环丁酮、9.2g(41mmol)的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯和2.04g(51mmol)的60％氢化钠。通用程序B使用10wt.％Pd/C和MeOH作为溶剂。通用程序G使用400mg 2-(4-苯基环丁基)乙酸乙酯(非对映体的混合物)和432mg 4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为非对映体的混合物。非对映体的混合物的1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.81(bs，0.3H)，7.75(bs，0.7H)，7.64-7.70(m，2.0H)，7.56-7.61(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)，7.16-7.25(m，3H)，3.60-3.70(m，0.3H)，3.40-3.50(m，0.7H)，2.60-2.88(m，3H)，2.53(d，J＝7.3Hz，1.3H)，2.40-2.49(m，0.7H)，2.20-2.29(m，0.7H)，1.83-1.93(m，1.3H)ppm.m/z391.1(M+H)+。
实施例178
N-(4-氯代苯基)-2-((3R)-3-苯基环戊基)乙酰胺
(非对映体的混合物)
从Hayashi的程序(J.Am.Chem.Soc.，120：5579-5580(1998))开始，使用环戊酮和苯基硼酸，用R-BINAP作为配体，以四步骤过程制备。该酮经过通用程序C，然后按照通用程序B用10％Pd/C在MeOH中氢化。在使用通用程序G，使用2-((3R)-2-苯基环戊基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺后，分离需要的产物。通过硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶产物。1H NNR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.3Hz，4H)，7.33-7.15(m，14H)，7.12(s，1H)，3.25-3.06(m，2H)，2.76-2.62(m，1H)，2.62-2.49(m，1H)，2.49-2.40(m，4H)，2.40-2.29(m，1H)，2.23-1.93(m，5H)，1.91-1.62(m，3H)，1.55-1.50(m，1H)，1.45-1.19(m，2H)。
实施例179
N-(4-氟代苯基)-2-((3R)-3-苯基环戊基)乙酰胺
(非对映体的混合物)
从Hayashi的程序(J.Am.Chem.Soc.，120：5579-5580(1998))开始，使用环戊酮和苯基硼酸，用R-BINAP作为配体，以四步骤过程制备。该酮经过通用程序C，然后按照通用程序B用10％Pd/C在MeOH中氢化。在使用通用程序G，使用2-((3R)-2-苯基环戊基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺后，分离需要的产物。通过硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.42(m，4H)，7.33-7.14(m，10H)，7.10(s，2H)，7.06-6.96(m，4H)，3.25-3.05(m，2H)，2.76-2.63(m，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.50-2.40(m，4H)，2.35(dt，J＝12.7，6.4Hz，1H)，2.24-1.92(m，5H)，1.91-1.63(m，3H)，1.55-1.47(m，1H)，1.47-1.22(m，2H)。
实施例180
N-(4-氰基苯基)-2-((3R)-3-苯基环戊基)乙酰胺
从Hayashi的程序(J.Am.Chem.Soc.，120：5579-5580(1998))开始，使用环戊酮和苯基硼酸，用R-BINAP作为配体，以四步骤过程制备。该酮经过通用程序C，然后根据通用程序B用10％Pd/C在MeOH中氢化。在使用通用程序G，使用2-((3R)-2-苯基环戊基)乙酸乙酯和4-氰基苯胺后，分离需要的产物。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.56(m，8H)，7.34-7.13(m，12H)，3.26-3.06(m，2H)，2.76-2.52(m，2H)，2.52-2.45(m，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.23-1.95(m，5H)，1.89-1.65(m，3H)，1.55-1.47(m，1H)，1.45-1.25(m，2H)。
实施例181
N-(4-氯代苯基)-2-((3S)-3-苯基环戊基)乙酰胺
从Hayashi的程序(J.Am.Chem.Soc.，120：5579-5580(1998))开始，使用环戊酮和苯基硼酸，用S-BINAP作为配体，以四步骤过程制备。该酮经过通用程序C，然后根据通用程序B用10％Pd/C在MeOH中氢化。在使用通用程序G，使用2-((3R)-2-苯基环戊基)乙酸乙酯和4-氯代苯胺后，分离需要的产物。通过硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.3Hz，4H)，7.33-7.15(m，14H)，7.12(s，1H)，3.25-3.06(m，2H)，2.76-2.62(m，1H)，2.62-2.49(m，1H)，2.49-2.40(m，4H)，2.40-2.29(m，1H)，2.23-1.93(m，5H)，1.91-1.62(m，3H)，1.55-1.50(m，1H)，1.45-1.19(m，2H)。
实施例182
N-(4-氟代苯基)-2-((3S)-3-苯基环戊基)乙酰胺
从Hayashi的程序(J.Am.Chem.Soc.，120：5579-5580(1998))开始，使用环戊酮和苯基硼酸，用S-BINAP作为配体，以四步骤过程制备。该酮经过通用程序C，然后根据通用程序B用10％Pd/C在MeOH中氢化。在使用通用程序G，使用2-((3R)-2-苯基环戊基)乙酸乙酯和4-氟代苯胺后，分离需要的产物。通过硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.42(m，4H)，7.33-7.14(m，10H)，7.10(s，2H)，7.06-6.96(m，4H)，3.25-3.05(m，2H)，2.76-2.63(m，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.50-2.40(m，4H)，2.35(dt，J＝12.7，6.4Hz，1H)，2.24-1.92(m，5H)，1.91-1.63(m，3H)，1.55-1.47(m，1H)，1.47-1.22(m，2H)。
实施例183
N-(4-氰基苯基)-2-((3S)-3-苯基环戊基)乙酰胺
从Hayashi的程序(J.Am.Chem.Soc.，120：5579-5580(1998))开始，使用环戊酮和苯基硼酸，用S-BINAP作为配体，以四步骤过程制备。该酮经过通用程序C，然后根据通用程序B用10％Pd/C在MeOH中氢化。在使用通用程序G，使用2-((3R)-2-苯基环戊基)乙酸乙酯和4-氰基苯胺后，分离需要的产物。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色结晶产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.56(m，8H)，7.34-7.13(m，12H)，3.26-3.06(m，2H)，2.76-2.52(m，2H)，2.52-2.45(m，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.23-1.95(m，5H)，1.89-1.65(m，3H)，1.55-1.47(m，1H)，1.45-1.25(m，2H)。
实施例184
顺式-N-(4-氰基苯基)-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代二氟代乙酸乙酯。2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的顺式-异构体首先洗脱(0％-40％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的反式-异构体。通用程序G使用50mg的顺式-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和51mg的4-氰基苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.71-7.76(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)，7.29-7.34(m，2H)，7.19-7.25(m，3H)，2.61(s，1H)，2.50-2.60(m，1H)，1.82-2.12(m，8H)ppm.m/z 371.2(M+H)+。
实施例185
顺式-N-(4-氯代苯基)-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代二氟代乙酸乙酯。2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的顺式-异构体首先洗脱(0％-40％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的反式-异构体。通用程序G使用50mg顺式-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和55mg 4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.28-7.37(m，4H)，7.18-7.26(m，3H)，2.84(s，1H)，2.50-2.60(m，1H)，1.78-2.02(m，8H)ppm.m/z 378.1(M+H)+。
实施例186
顺式-N-(4-氟代苯基)-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代二氟代乙酸乙酯。2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的顺式-异构体首先洗脱(0％-40％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的反式-异构体。通用程序G使用50mg顺式-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和48mg 4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.18-7.26(m，3H)，7.04-7.12(m，2H)，2.91(s，1H)，2.50-2.60(m，1H)，1.79-2.02(m，8H)ppm.m/z 364.1(M+H)+。
实施例187
反式-N-(4-氰基苯基)-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代二氟代乙酸乙酯。2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的顺式-异构体首先洗脱(0％-40％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的反式-异构体。通用程序G使用50mg反式-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和51mg 4-氰基苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δppm.m/z8.46(s，1H)，7.64-7.74(m，4H)，7.25-7.35(m，4H)，7.18-7.24(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.64(s，1H)，2.20-2.29(m，2H)，1.95-2.05(m，4H)，1.64-1.73(m，2H)ppm.m/z 371.2(M+H)+。
实施例188
顺式-N-(4-氯代苯基)-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代二氟代乙酸乙酯。2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的顺式-异构体首先洗脱(0％-40％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的反式-异构体。通用程序G使用50mg反式-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和55mg 4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.50-1.55(m，2H)，7.26-7.36(m，6H)，7.17-7.24(m，1H)，2.93(s，1H)，2.78-2.87(m，1H)，2.18-2.27(m，2H)，1.95-2.05(m，4H)，1.63-1.73(m，2H)ppm.m/z 378.1(M+H)+。
实施例189
反式-N-(4-氟代苯基)-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代二氟代乙酸乙酯。2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的顺式-异构体首先洗脱(0％-40％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯的反式-异构体。通用程序G使用50mg反式-2，2-二氟代-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和48mg 4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.50-7.57(m，2H)，7.26-7.35(m，4H)，7.17-7.24(m，1H)，7.03-7.10(m，2H)，3.04(s，1H)，2.75-2.87(m，1H)，2.17-2.26(m，2H)，1.95-2.05(m，4H)，1.62-1.75(m，2H)ppm.m/z 364.1(M+H)+。
实施例190
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代乙酸乙酯。2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的反式-异构体首先洗脱(0％-30％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的顺式-异构体。通用程序G使用100mg反式-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和85mg 4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为反式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.06(bs，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.17-7.26(m，3H)，6.98-7.06(m，2H)，3.55(bs，1H)，2.53(s，2H)，2.49(tt，J＝12.2Hz，J＝3.4Hz，1H)，1.83-2.01(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，1.54(dt，J＝13.2Hz，J＝3.8Hz，2H)ppm.m/z 328.2(M+H)+。
实施例191
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代乙酸乙酯。2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的反式-异构体首先洗脱(0％-30％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的顺式-异构体。通用程序G使用100mg反式-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯和97mg 4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为反式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.17(bs，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.17-7.34(m，7H)，3.43(bs，1H)，2.54(s，2H)，249(tt，J＝11.9Hz，J＝3.3Hz，1H)，1.82-2.00(m，4H)，1.72-1.81(m，2H)，1.55(dt，J＝13.1Hz，J＝3.7Hz，2H)ppm.m/z 344.1(M+H)+。
实施例192
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代乙酸乙酯。2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的反式-异构体首先洗脱(0％-30％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的顺式-异构体。通用程序G使用100mg反式-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和90mg 4-氰基苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为反式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.59(bs，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.59-7.63(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.18-7.25(m，3H)，2.95(s，1H)，2.59(s，2H)，2.51(tt，J＝11.2Hz，J＝4.5Hz，1H)，1.76-2.00(m，6H)，1.55-1.65(m，2H)ppm.m/z 335.2(M+H)+。
实施例193
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代乙酸乙酯。2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的反式-异构体首先洗脱(0％-30％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的顺式-异构体。通用程序G使用100mg顺式-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和85mg 4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.28(bs，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.17-7.24(m，3H)，6.97-7.05(m，2H)，3.35(bs，1H)，2.74(s，2H)，2.55-2.65(m，1H)，1.88-2.07(m，4H)，1.55-1.73(m，4H)ppm.m/z328.2(M+H)+。
实施例194
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代乙酸乙酯。2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的反式-异构体首先洗脱(0％-30％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的顺式-异构体。通用程序G使用100mg顺式-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和97mg 4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.34(bs，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.26-7.33(m，4H)，7.17-7.24(m，3H)，3.12(bs，1H)，2.74(s，2H)，2.55-2.65(m，1H)，2.00-2.07(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)，1.55-1.73(m，4H)ppm.m/z344.1(M+H)+。
实施例195
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g(5.74mmol)的4-苯基环己酮和溴代乙酸乙酯。2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的反式-异构体首先洗脱(0％-30％EtOAc/己烷)。进一步洗脱柱，得到2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸酯的顺式-异构体。通用程序G使用100mg顺式-2-(1-羟基-4-苯基环己基)乙酸乙酯和90mg 4-氰基苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.82(bs，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.18-7.25(m，3H)，2.78(m，2H)，2.67(bs，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.01-2.07(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，1.59-1.71(m，4H)ppm.m/z 335.2(M+H)+。
实施例196
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(1-羟基-4-苯基环己基)丙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g的4-苯基环己酮和1.05g的2-溴代丙酸甲酯。通用程序G使用80mg顺式-2-(1-羟基-4-苯基环己基)丙酸甲酯和119mg 4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-非对映体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.17(bs，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.26-7.33(m，4H)，7.17-7.25(m，3H)，3.17(bs，1H)，2.90(q，J＝7.2Hz，1H)，2.59-2.69(m，1H)，2.02-2.11(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，1.48-1.74(m，4H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)ppm.m/z 358.1(M+H)+。
实施例197
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(1-羟基-4-苯基环己基)丙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g的4-苯基环己酮和1.05g的2-溴代丙酸甲酯。通用程序G使用80mg顺式-2-(1-羟基-4-苯基环己基)丙酸甲酯和103mg 4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-非对映体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.17-7.25(m，3H)，6.97-7.05(m，2H)，3.37(s，1H)，2.89(q，J＝7.1Hz，1H)，2.59-2.69(m，1H)，2.02-2.11(m，2H)，1.87-1.96(m，2H)，1.47-1.75(m，4H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)ppm.m/z 342.2(M+H)+。
实施例198
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(1-羟基-4-苯基环己基)丙酰胺
使用通用程序I和G制备。通用程序I使用1.0g的4-苯基环己酮和1.05g的2-溴代丙酸甲酯。通用程序G使用80mg顺式-2-(1-羟基-4-苯基环己基)丙酸甲酯和110mg 4-氰基苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-非对映体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.73(bs，1H)，7.65-7.69(m，2H)，7.56-7.62(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.17-7.25(m，3H)，2.98(q，J＝7.2Hz，1H)，2.58-2.68(m，2H)，2.03-2.15(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，1.48-1.78(m，4H)，1.36(d，J＝7.2Hz，3H)ppm.m/z 349.2(M+H)+。
实施例201
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)丙酰胺
制备物201A：2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)丙酸乙酯
在0℃向2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯(691mg，2.5mmol)在THF(5.0mL)的溶液中加入NaHMDS溶液(2.75mL，1M/THF)。将得到的黄色溶液在0℃搅拌5min和加入MeI(390mg，171μL，2.75mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min和倾倒至饱和NH4Cl溶液上。加入EtOAc(50mL)，和分离各层。水层用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(5％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1∶2的顺式∶反式非对映体的混合物，为黄色油。
实施例201：顺式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)-丙酰胺
用通用程序G使用制备物201A(174mg，0.6mmol)、4-氰基苯胺(142mg，1.2mmol)、iPrMgCl(600μL，1.2mmol)在THF(3.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体和首先洗脱的异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.70-7.67(m，2H)，7.60-7.57(m，2H)，7.54(s，1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.85-6.82(m，2H)，3.79(s，3H)，2.69-2.63(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)，1.98-1.95(m，1H)，1.79-1.56(m，10H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H).m/z 363.3(M+H)+。
实施例202
反式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)丙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.73-7.70(m，2H)，7.63-7.60(m，2H)，7.56(s，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.85-6.81(m，2H)，3.78(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，2.02-1.86(m，4H)，1.74-1.65(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.28-1.09(m，5H).m/z 363.3(M+H)+。
实施例203
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)丙酰胺
用通用程序G使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)丙酸乙酯(174mg，0.6mmol)、4-氟代苯胺(133mg，1.2mmol)、iPrMgCl(600μL，1.2mmol)在THF(3.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体和首先洗脱的异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(ddd，J＝9.5，5.0，2.6Hz，2H)，7.19-7.16(m，3H)，7.03-6.98(m，2H)，6.87-6.84(m，2H)，3.80(s，3H)，2.67-2.63(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.77-1.62(m，9H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H).m/z 356.2(M+H)+。
实施例204
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)丙酰胺
用通用程序G使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)丙酸乙酯(58mg，0.2mmol)、4-氯代苯胺(51mg，04mmol)、iPrMgCl(200μL，0.4mmol)在THF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体和首先洗脱的异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.50-7.46(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.17(dd，J＝9.2，2.5Hz，3H)，6.87-6.83(m，2H)，3.80(s，3H)，2.68-2.63(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.77-1.62(m，8H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H).m/z 372.2(M+H)+。
实施例205
反式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)丙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.49(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.18(s，1H)，7.12-7.09(m，2H)，6.85-6.81(m，2H)，3.78(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，2.02-1.94(m，2H)，1.94-1.85(m，3H)，1.75-1.65(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.08(m，1H).m/z 372.2(M+H)+。
实施例206
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)丙酰胺
制备物206A：2-(4-苯基环己基)丙酸乙酯
在-78℃向2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(266mg 1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液加入LiHMDS的溶液(1.1mL，1M/THF)。将得到的黄色反应混合物在-78℃搅拌15min和加入MeI(156mg，68μL，1.1mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌8h和倾倒至饱和NH4Cl溶液上。加入EtOAc(50mL)，和分离各层。水层用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-10％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1∶1的顺式∶反式非对映体的混合物，为黄色油。
实施例206：顺式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)丙酰胺
用通用程序G使用制备物206A(26mg，0.1mmol)、4-氰基苯胺(24mg，0.2mm0l)、iPrMgCl(100μL，0.2mmol)在THF(1.0ml)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-25％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体和首先洗脱的异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.68-7.66(m，2H)，7.61-7.59(m，2H)，7.29(dt，J＝16.8，8.0Hz，5H)，7.22-7.18(m，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.55-2.47(m，1H)，2.01-1.95(m，1H)，1.80-1.61(m，7H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H).m/z333.2(M+H)+。
实施例207
反式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)丙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.72-7.67(m，2H)，7.64-7.60(m，2H)，7.35-7.26(m，4H)，7.22-7.16(m，3H)，2.51-2.41(m，1H)，2.19-2.11(m，1H)，2.04-1.86(m，4H)，1.77-1.64(m，2H)，1.55-1.43(m，2H)，1.27(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24-1.10(m，1H).m/z 333.2(M+H)+。
实施例208
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)丙酰胺
用通用程序G使用2-(4-苯基环己基)丙酸乙酯(26mg，0.1mmol)、4-氟代苯胺(22mg，0.2mmol)、iPrMgCl(100μL，0.2mmol)在THF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体和首先洗脱的异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.50-7.47(m，2H)，7.33-7.27(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)，7.12(s，1H)，7.04-6.98(m，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)，1.81-1.64(m，8H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H).m/z 326.3(M+H)+。
实施例209
反式-N-(4-氟代苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)丙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.54-7.48(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.16(m，4H)，7.05-6.99(m，2H)，2.47(tt，J＝12.2，3.1Hz，1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.06-1.88(m，4H)，1.74-1.64(m，1H)，1.56-1.45(m，2H)，1.26(t，J＝6.1Hz，3H)，1.24-1.11(m，2H).m/z 326.2(M+H)+。
实施例210
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)丙酰胺
用通用程序G使用2-(4-苯基环己基)丙酸乙酯(26mg，0.1mmol)、4-氯代苯胺(26mg，0.2mmol)、iPrMgCl(100μL，0.2mmol)在THF(1.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(5％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体和首先洗脱的异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.50-7.47(m，2H)，7.33-7.26(m，8H)，7.22-7.18(m，1H)，7.14(s，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.00-1.96(m，1H)，1.80-1.62(m，8H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H).m/z 342.2(M+H)+。
实施例211
反式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-苯基环己基)丙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.53-7.49(m，2H)，7.31-7.27(m，4H)，7.22-7.16(m，4H)，2.47(tt，J＝12.1，3.0Hz，1H)，2.11(quintet，J＝7.3Hz，1H)，2.05-1.88(m，4H)，1.74-1.64(m，1H)，1.56-1.45(m，2H)，1.26(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24-1.11(m，2H).m/z 342.3(M+H)+。
实施例212
N-(4-氯代苯基)-2-(4-氟代-4-苯基环己基)乙酰胺
从2-(4-环己酮)乙酸乙酯以3个步骤制备。N-(4-氯代苯基)-2-(4-环己酮)乙酰胺通过通用程序G，使用2-(4-环己酮)乙酸乙酯和4-氯代苯胺制备。向N-(4-氯代苯基)-2-(4-环己酮)乙酰胺的搅拌溶液中加入苯基溴化镁，以形成N-(4-氯代苯基)-2-(4-(苯基)-4′-(羟基)环己基)乙酰胺。该叔醇用二氨基三氟化硫，然后mCPBA处理，得到需要的产物，为单一的非对映体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.11(m，9H)，2.48-2.29(m，2H)，2.29-2.00(m，3H)，2.00-1.86(m，1H)，1.86-1.72(m，2H)，1.72-1.39(m，3H)。
实施例213
顺式-N-(3-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(环己基)环己基)乙酰胺
制备物213A：2-([1，1′-二(环己烷)]-4-基)乙酸乙酯
用通用程序C使用[1，1′-二(环己烷)]-4-酮(1.80g，10.0mmol)、三乙基膦酰基乙酸酯(2.47g，11mmol)和NaOtBu(1.06g，11mmol)在THF(40mL)中制备。得到的粗制反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-5％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为油状物。不饱和酯(2.50g，10mmol)用通用程序B使用Pd/C(250mg，10wt.％Pd)在MeOH(10mL)中还原。粗酯在用Et2O通过二氧化硅过滤后直接使用。
实施例213：顺式-N-(3-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(环己基)环己基)乙酰胺
用通用程序G使用制备物213A(252mg，1.0mmol)、3-氯代苯胺(255mg，2.0mmol)、iPrMgCl(1.0mL，2.0mmol)在THF(5.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(0％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.65(t，J＝1.7Hz，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.08-7.06(m，1H)，2.33(d，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.15(m，1H)，1.76-1.69(m，4H)，1.66-1.61(m，1H)，1.57-1.35(m，10H)，1.26-1.09(m，6H)，0.93-0.83(m，2H).m/z 334.2(M+H)+。
实施例215
2-顺式((1，4)-[1，1′-二(环己烷)]-4-基)-N-(3，4-二氟代苯基)乙酰胺
用通用程序G使用2-([1，1′-二(环己烷)]-4-基)乙酸乙酯(252mg，1.0mmol)、3，4-二氟代苯胺(258mg，2.0mmol)、iPrMgCl(1.0mL，2.0mmol)在THF(5.0mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(0％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.66-7.61(m，1H)，7.12-7.03(m，3H)，2.32(d，J＝7.5Hz，2H)，2.20-2.16(m，1H)，1.73(dd，J＝12.4，2.9Hz，4H)，1.68-1.60(m，2H)，1.42-1.37(m，8H)，1.26-1.06(m，5H)，0.93-0.84(m，2H).m/z 336.3(M+H)+。
实施例216
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(环己基)环己基)乙酰胺
用通用程序G使用2-([1，1′-二(环己烷)]-4-基)乙酸乙酯(252mg，1.0mmol)、4-氯代苯胺(255mg，2.0mmol)、iPrMgCl(1.0mL，2.0mmol，2M/THF)在THF(5mL)中制备。使用硅胶色谱纯化(0％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48-7.44(m，2H)，7.31-7.28(m，2H)，7.07(s，1H)，2.32(d，J＝7.5Hz，2H)，2.20-2.17(m，1H)，1.75-1.72(m，4H)，1.66-1.59(m，1H)，1.47-1.35(m，8H)，1.21-1.13(m，5H)，0.93-0.84(m，2H).m/z 334.1(M+H)+。
实施例217
2-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
使用通用程序A使用苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(0.76g，4.6mmol)和2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.2g，3.8mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的产物(1.02g，94％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ6.88(d，J＝1.8Hz，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.77-6.63(m，1H)，6.00-5.81(m，3H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，2.45-2.34(m，3H)，2.31(d，J＝7.0Hz，2H)，2.38-2.15(m，1H)，1.96-1.75(m，2H)，1.50-1.39(m，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例218
2-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酸乙酯
使用通用程序B使用2-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.02g，3.54mmol)和湿Pd/C(3.75g，3.54mmol)在乙酸中制备。得到需要的产物，为1.5∶1非对映体的混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ6.79-6.60(m，4.6H)，5.91(s，3H)，4.14(q，J＝7.2Hz，3.5H)，2.58-2.44(m，1H)，2.44-2.40(m，2.4H)，2.35-2.26(m，1.4H)，2.22(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.87(d，J＝11.1Hz，3.7H)，1.76-1.55(m，7.8H)，1.55-1.35(m，1.6H)，1.34-1.20(m，5.3H)，1.21-1.05(m，1.2H)。
实施例219
顺式-2-((1，4)-4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酸乙酯(300mg，1.03mmol)和4-氯代苯胺(263mg，2.06mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(br s，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76-6.67(m，3H)，5.92(s，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.46-2.34(m，3H)，1.78-1.56(m，8H)；m/z 372.2(M+H)+。
实施例220
反式-2-((1，4)-4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33-7.20(m，3H)，6.75-6.63(m，3H)，5.92(s，2H)，2.45-2.35(m，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.00-1.84(m，5H)，1.55-1.41(m，2H)，1.35-1.12(m，2H)；m/z 372.2(M+H)+。
实施例221
顺式-2-((1，4)-4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酸乙酯(300mg，1.03mmol)和4-氰基苯胺(243mg，2.06mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.70-7.67(m，2H)，7.62-7.58(m，3H)，6.75-6.73(m，2H)，6.69-6.67(m，1H)，5.92(s，2H)，2.57-2.55(m，1H)，2.53-2.48(m，2H)，2.43-2.40(m，1H)，1.77-1.61(m，6H)，1.35-1.21(m，2H)；m/z 438.3(M+H)+。
实施例222
反式-2-((1，4)-4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.72-7.66(m，3H)，7.62-7.58(m，2H)，6.74-6.67(m，2H)，6.65-6.62(m，1H)，5.91(s，2H)，2.43-2.39(m，1H)，2.37-2.30(m，2H)，1.99-1.83(m，5H)，1.49-1.41(m，2H)，1.34-1.15(m，2H)；m/z 438.3(M+H)+。
实施例223
顺式-2-((1，4)-4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N-(4-氟代苯基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酸乙酯(300mg，1.03mmol)和4-氟代苯胺(0.195mL，2.06mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.48(dd，J＝4.9，9.0Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，6.74(d，J＝5.5Hz，2H)，6.68-6.65(m，1H)，5.92(s，2H)，2.56-2.50(m，1H)，2.45-2.36(m，3H)，1.72-1.57(m，8H)；m/z 356.2(M+H)+。
实施例224
反式-2-((1，4)-4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N-(4-氟代苯基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.46(m，2H)，7.37(br s，1H)，7.05-6.97(m，2H)，6.73-6.63(m，3H)，5.91(s，2H)，2.45-2.36(m，1H)，2.25(d，J＝7.0Hz，2H)，1.98-1.86(m，5H)，1.53-1.01(m，2H)，1.23-1.13(m，2H)；m/z 356.2(M+H)+。
实施例225
2-(4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
使用通用程序A使用(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)硼酸(1.00mg，4.95mmol)和(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸酯(1.305g，4.13mmoI)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为澄清的无色油(1.34g，99％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.36-7.29(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，7.02-6.92(m，1H)，5.99(t，J＝3.1Hz，1H)，4.22-4.05(m，2H)，2.47-2.36(m，2H)，2.32(d，J＝7.2Hz，2H)，2.23-2.07(m，1H)，2.01-1.85(m，2H)，1.53-1.35(m，1H)，1.33-1.22(m，3H)；m/z325.2(M+H)+。
实施例226
2-(4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酸乙酯
使用通用程序B使用2-(4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.34g，4.13mmol)和湿Pd/C(4.4g，4.13mmol)在乙酸中制备。得到需要的产物，为1.5∶1非对映体的混合物，为浅黄色油(1.01g，75％收率)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ6.97-6.86(m，7.5H)，4.17-4.10(m，5H)，2.60-2.53(m，1.2H)，2.49-2.44(m，1.4H)，2.43-2.39(m，2H)，1.93-1.79(m，5.4H)，1.73-1.54(m，12H)，1.50-1.39(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，8H)，1.20-1.05(m，2H)。
实施例227
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酸乙酯(0.33g，1.0mmol)和4-氯代苯胺(0.258g，2.0mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(br s，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.98-6.91(m，3H)，2.66-2.59(m，1H)，2.49-2.37(m，3H)，1.83-1.59(m，8H)。
实施例228
反式-N-(4-氯代苯基)-2-((1，4)-4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.50(d，J＝8.6Hz，3H)，7.28(d，J＝9.2Hz，2H)，7.01-6.92(m，1H)，6.90-6.86(m，2H)，2.44(d，J＝8.8Hz，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.02-1.82(m，5H)，1.53-1.37(m，2H)，1.23-1.12(m，2H)。
实施例229
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酸乙酯(0.33g，1.0mmol)和4-氰基苯胺(0.240g，2.0mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98-6.85(m，3H)，2.57(br.s.，1H)，2.53(d，J＝7.6Hz，2H)，2.47-2.40(m，1H)，1.76-1.59(m，8H)。
实施例230
反式-N-(4-氰基苯基)-2-((1，4)-4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95-6.93(m，1H)，6.89-6.85(m，2H)，2.49-2.42(m，1H)，2.33(d，J＝6.6Hz，2H)，1.99-1.85(m，5H)，1.52-1.38(m，2H)，1.19(q，J＝12.6Hz，2H)。
实施例231
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-((1，4)-4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酸乙酯(0.33g，1.0mmol)和4-氟代苯胺(0.191mL，2.0mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.55(br s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.01-6.90(m，5H)，2.64-2.58(m，1H)，2.46-2.38(m，3H)，1.75-1.53(m，8H)。
实施例232
反式-N-(4-氟代苯基)-2-((1，4)-4-(2，2-二氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.49(dd，J＝4.8，9.1Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，6.96-6.94(m，1H)，6.90-6.86(m，2H)，2.51-2.43(m，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.09-1.86(m，5H)，1.45(q，J＝13.0Hz，2H)，1.25-1.13(m，2H)。
实施例233
2-氯代-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
用通用程序J使用氯代乙酰氯(2.82g，25mmol)、4-氯代苯胺(3.06g，24mmol)、饱和的NaOAc(12.5mL)、水(12.5mL)在HOAc(15mL)中制备。获得产物，为白色固体。
实施例234
2-氯代-N-(4-氟代苯基)乙酰胺
用通用程序J使用氯代乙酰氯(2.82g，25mmol)、4-氟代苯胺(2.67g，24mmol)、饱和的NaOAc(12.5mL)、水(12.5mL)在HOAc(15mL)中制备。获得产物，为白色固体。
实施例235
2-氯代-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
用通用程序J使用氯代乙酰氯(2.82g，25mmol)、4-氰基苯胺(2.67g，24mmol)、饱和的NaOAc(12.5mL)、水(12.5mL)在HOAc(15mL)中制备。获得产物，为白色固体。
实施例236
N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酰胺
将2-氯代-N-(4-氯代苯基)乙酰胺(20mg，0.1mmol)、4-(4-甲氧基苯基)哌啶(25mg，0.11mmol)和iPr2NEt(65mg，0.5mmol)在PhMe(200μL)中的混合物加热至100℃，之后反应混合物用EtOAc(5mL)稀释。得到的浆液通过小的二氧化硅塞过滤，用另外的EtOAc(10mL)洗涤。滤液在减压下浓缩和使用硅胶色谱纯化(15％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为油状物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ9.26(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，6.90-6.86(m，2H)，3.81(s，3H)，3.16(s，2H)，3.03-3.01(m，2H)，2.56-2.48(m，1H)，2.40(td，J＝11.8，2.4Hz，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.83-1.73(m，2H).m/z359.2(M+H)+。
实施例237
N-(4-氰基苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酰胺
将2-氯代-N-(4-氰基苯基)乙酰胺(19mg，0.1mmol)、4-(4-甲氧基苯基)哌啶(25mg，0.11mmol)和iPr2NEt(65mg，0.5mmol)在PhMe(200μL)中的混合物加热至100℃，之后反应混合物用EtOAc(5mL)稀释。得到的浆液通过小的二氧化硅塞过滤，用另外的EtOAc(10mL)洗涤。滤液在减压下浓缩和使用硅胶色谱纯化(15％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为油状物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ9.22(s，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.90-6.86(m，2H)，3.81(s，3H)，3.16(s，2H)，3.03(dd，J＝9.4，2.1Hz，2H)，2.52(tt，J＝12.0，3.8Hz，1H)，2.40(td，J＝11.8，2.4Hz，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.80(td，J＝12.4，3.6Hz，2H).m/z 350.2(M+H)+。
实施例238
N-(4-氯代苯基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺
将2-氯代-N-(4-氯代苯基)乙酰胺(204mg，1.0mmol)和4-苯基哌啶(323mg，2.0mmol)在PhMe(1mL)中的混合物加热至100℃。冷却至室温后，反应混合物用NaOH溶液(1M，5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离各层，和有机层用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(10％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体(308mg，94％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ9.26(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.36-7.29(m，3H)，7.27-7.22(m，4H)，3.17(s，2H)，3.04(dd，J＝9.6，2.0Hz，2H)，2.57(tt，J＝12.0，3.8Hz，1H)，2.42(td，J＝11.8，2.5Hz，2H)，1.96-1.92(m，2H)，1.88-1.77(m，2H).m/z 329.2(M+H)+。
实施例239
N-(4-氰基苯基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺
将2-氯代-N-(4-氰基苯基)乙酰胺(195mg，1.0mmol)和4-苯基哌啶(323mg，2.0mmol)在PhMe(1mL)中的混合物加热至100℃。在冷却至室温后，反应混合物用NaOH溶液(1M，5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离各层，和有机层用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。使用硅胶色谱纯化(10％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体(306mg，96％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ9.51(s，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.65-7.62(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.27-7.22(m，3H)，3.20(s，2H)，3.05-3.02(m，2H)，2.58(tt，J＝12.1，3.8Hz，1H)，2.44(td，J＝11.9，2.5Hz，2H)，1.98-1.93(m，2H)，1.88-1.78(m，2H).m/z 320.2(M+H)+。
实施例240
N-(4-氟代苯基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺
将2-氯代-N-(4-氟代苯基)乙酰胺(188mg，1.0mmol)和4-苯基哌啶(323mg，2.0mmol)在PhMe(1mL)中的混合物加热至100℃。在冷却至室温后，反应混合物用NaOH溶液(1M，5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离各层，和有机层用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(10％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ9.22(s，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.27-7.22(m，3H)，7.07-7.01(m，2H)，3.17(s，2H)，3.06-3.02(m，2H)，2.57(tt，J＝12.0，3.8Hz，1H)，2.42(td，J＝11.8，2.6Hz，2H)，1.96-1.92(m，2H)，1.88-1.78(m，2H).m/z 313.2(M+H)+。
实施例241
顺式-N-(3，4-二氟代苯基)-2-(4-丙基环己基)乙酰胺
中间体241A：
2-(4-丙基亚环己基)乙酸乙酯：将叔丁醇钠(1.50g，15.7mmol)溶于THF(19mL)和冷却至0℃。滴加三乙基膦酰基乙酸酯(3.10mL，15.7mmol)，和使溶液升温至室温。将反应冷却至0℃和滴加4-丙基-环己酮(2.00g，14.3mmol)的THF(19mL)溶液。将反应升温至室温和搅拌1h，之后将反应在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)，和有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，和粗制的α，β-不饱和酯无需进一步纯化而使用。
中间体241B：
2-(4-丙基环己基)乙酸乙酯：向粗制的α，β-不饱和酯(2.0g，14mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液加入10％Pd/C Degussa型(1.5g)。得到的混合物用氢气鼓泡5min，之后用气球保持氢气氛。将反应搅拌15h，之后通过用氩气鼓泡除去氢气氛，和反应通过垫过滤。用EtOAc洗涤和滤液在减压下浓缩。粗制残余物使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为澄清油(2.6g，86％，2个步骤)。
实施例241：顺式-N-(3，4-二氟代苯基)-2-(4-丙基环己基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-丙基环己基)乙酸乙酯和3，4-二氟代苯胺制备。通过硅胶色谱纯化(0％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。LC/MS tr3.42min，m/z 296.2(M+H+)。
实施例242
反式-N-(3，4-二氟代苯基)-2-(4-丙基环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。LC/MS tr3.37min，m/z 296.3(M+H+)。
实施例243
4-(2-((3-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-甲酸甲酯
使用通用程序C和G，以及氢化和酯化制备。通用程序C使用4-氧代环己烷-1-甲酸和2.1当量的叔丁醇钠。产物使用以下程序氢化：向4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)环己烷-1-甲酸(5.72g，28.9mmol)在甲醇中的溶液加入PtO2(327mg，1.44mmol)。反应溶液用氢气气球鼓泡和在氢气氛下搅拌过夜，持续2天。反应混合物通过过滤和在减压下浓缩，得到需要的产物，为蜡状黑色固体(4.85g，84％)。该产物经过通用程序G，使用3-氯代苯胺，其使用以下程序转化为甲酯：向4-(2-((3-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-甲酸(1.23g，4.16mmol)在甲醇(25mL)中的溶液加入3滴浓H2SO4。将该溶液回流16h，然后冷却至室温和用饱和NaHCO3水溶液处理至pH～8。溶液用EtOAc萃取(2×30mL)，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(15％-25％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为灰白色固体(467mg，39％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.65(t，J＝1.8Hz，1H)，7.47-7.28(m，2H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.58(m，1H)，2.25(d，J＝7.3Hz，2H)，2.11-1.89(m，3H)，1.72-1.52(m，4H)，1.37-1.26(m，2H)；m/z 310.1(M+H+)。
实施例244
顺式-N-(4-氯代-苯基)-2-(4-(叔丁基)环己基)乙酰胺
使用通用程序C，D，和G制备。通用程序C使用4-叔丁基环己烷-1-酮。该产物使用通用程序D氢化。程序G使用2-(4-(叔丁基)环己基)乙酸甲酯和4-氯代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(s，1H)，2.45-2.29(m，3H)，1.69(d，J＝13.7Hz，2H)，1.61-1.48(m，4H)，1.18-0.93(m，3H)，0.86(s，9H)；m/z 308.2(M+H+)。
实施例245
反式-N-(4-氯代-苯基)-2-(4-(叔丁基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.51-7.41(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.17(s，1H)，2.20(d，J＝7.0Hz，2H)，1.86(d，J＝9.6Hz，2H)，1.77(d，J＝11.5Hz，3H)，1.09-0.91(m，5H)，0.83(s，9H)；m/z308.2(M+H+)。
实施例246
顺式-N-(4-氯代-3-氟代苯基)-2-(4-(叔丁基)环己基)乙酰胺
使用通用程序C，D，和G制备。通用程序C使用4-叔丁基环己烷-1-酮。该产物使用通用程序D氢化。程序G使用2-(4-(叔丁基)环己基)乙酸甲酯和4-氯代-3-氟代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.64(dd，J＝11.1，2.3Hz，1H)，7.30(t，J＝8.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.10(ddd，J＝8.7，2.4，1.2Hz，1H)，2.46-2.27(m，3H)，1.69(d，J＝13.6Hz，2H)，1.63-1.47(m，4H)，1.19-0.95(m，3H)，0.85(s，9H)；m/z 326.2(M+H+)。
实施例247
反式-N-(4-氯代-3-氟代苯基)-2-(4-(叔丁基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.63(dd，J＝11.0，2.3Hz，1H)，7.28(t，J＝8.3Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.09(ddd，J＝8.7，2.3，1.1Hz，1H)，2.20(d，J＝6.9Hz，2H)，1.86(d，J＝10.6Hz，2H)，1.77(d，J＝9.2Hz，3H)，1.15-0.86(m，5H)，0.83(s，9H)；m/z 326.2(M+H+)。
实施例248
N-(4-氯代苯基)-2-(4，4-二氟代环己基)乙酰胺
使用通用程序C和G制备。通用程序C使用4，4-二氟代环己烷-1-酮。该产物使用以下程序氢化：向2-(4，4-二氟代亚环己基)乙酸甲酯(6.22g，32.7mmol)在甲醇(110mL)中的溶液加入10％Pd/C Degussa型(700mg，10wt.％)。反应混合物用氢气鼓泡，然后在氢气氛下搅拌7h。混合物通过过滤和在减压下浓缩，得到需要的产物，为澄清油。程序G使用2-(4，4-二氟代环己基)乙酸甲酯和4-氯代苯胺。通过硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.50-7.39(m，2H)，7.33-7.23(m，2H)，7.19(s，1H)，2.27(d，J＝7.1Hz，2H)，2.18-1.94(m，3H)，1.93-1.53(m，4H)，1.42-1.23(m，2H)；m/z 288.1(M+H+)。
实施例249
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2-羟基丙-2-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序C，E，和F制备。通用程序C使用4-氧代环己烷-1-甲酸。该产物使用以下程序氢化：向4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)环己烷-1-甲酸(5.72g，28.9mmol)在甲醇中的溶液加入PtO2(327mg，1.44mmol)。反应溶液用氢气球鼓泡，和在氢气氛下搅拌过夜，持续2d。反应混合物通过垫过滤和在减压下浓缩，得到需要的产物，为蜡状黑色固体(4.85g，84％)。该产物经过通用程序G，使用4-氯代苯胺。通用程序F使用4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-甲酸和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐。Weinreb酰胺，4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺，在以下程序中转化为叔醇：向4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(240mg，0.71mmol)在THF(3.5mL)中的0℃溶液加入甲基溴化镁(2.0M，0.64mL，1.28mmol)。将该溶液冷却搅拌2h，然后用NH4Cl(3mL)缓慢淬灭。混合物用EtOAc萃取(3×20mL)，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗残余物使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到纯的顺式-非对映体，为第一洗脱产物(150mg，0.51mmol)。接下来，向顺式-2-(4-乙酰基环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺(8.0mg，0.26mmol)在THF(2.0mL)中的溶液加入甲基溴化镁(2.0M，0.64mL，1.28mmol)。将溶液搅拌2h，然后用NH4Cl(3mL)淬灭。混合物用EtOAc萃取(3×20mL)，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗残余物使用硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.32-7.22(m，2H)，2.40(s，3H)，1.85-1.46(m，6H)，1.37-1.13(m，9H)；m/z 310.1(M+H+)。
实施例250
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(1-羟基-1-苯基乙基)环己基)乙酰胺
中间体酮，顺式-2-(4-乙酰基环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺，按之前所述制备和通过以下程序转化为需要的产物：在0℃向顺式-2-(4-乙酰基环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺(50mg，0.17mmol)在THF(2mL)中的溶液加入苯基溴化镁(2.0M，0.2mL，0.34mmol)。使溶液升温至室温和搅拌2h，然后用3M HCl(5mL)淬灭。反应溶液用EtOAc萃取(3×10mL)，用水和盐水连续洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗残余物使用硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色泡沫。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.34(dd，J＝10.3，5.1Hz，2H)，7.29-7.21(m，3H)，7.20(s，1H)，2.35(s，3H)，1.77-1.43(m，9H)，1.38-1.11(m，3H)；m/z 372.2(M+H+)。
实施例251
N-(4-氯代苯基)-2-(4-(羟基甲基)环己基)乙酰胺
4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-甲酸按之前所述制备和使用以下程序转化为甲酯：向4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-甲酸(43mg，0.34mmol)在CH2Cl2(1.0mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液加入三甲基甲硅烷基重氮基甲烷(0.34mL，0.68mmol)。将反应搅拌15min，接着加入硅胶。将得到的浆液过滤和在减压下浓缩，得到甲酯。粗产物混合物使用以下程序还原为伯醇：在0℃经30min分3批，向4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-甲酸甲酯(40mg，0.13mmol)在乙醚(1.3mL)和乙醇(1.3mL)中的溶液加入LiBH4(42mg，1.92mmol)。将混合物升温至室温和搅拌3h，此时溶液形成不可搅动的凝胶。通过加入乙醚(10mL)，接着加入1M HCl(5mL)淬灭反应。水相用EtOAc萃取(3×20mL)，和合并的有机层经硫酸钠干燥和在减压下浓缩。粗残余物使用硅胶色谱纯化(0％-90％EtOAc/己烷)，得到1.3：1非对映体的混合物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(d，J＝2.0Hz，2H)，7.14(d，J＝10.4Hz，1H)，3.57(d，J＝6.8Hz，1.4H)，3.46(d，J＝6.8Hz，0.90H)，2.32(d，J＝7.4Hz，1.1H)，2.24-2.17(m，1.4H)，1.95-1.76(m，2H)，1.74-1.52(m，3.1H)，1.52-1.35(m，3.1H)，1.03(q，J＝9.0Hz，1.7H)；m/z282.1(M+H+)。
实施例252
N-环丙基-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序F使用2-(4-苯基环己基)乙酸(100mg，0.46mmol)和环丙基胺(0.060mL，0.92mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1.2∶1非对映体的混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.28-7.09(m，5H)，5.75(s，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.65-2.53(m，0.31H)，2.51-2.38(m，1.2H)，2.28-2.23(m，0.38H)，2.11-2.00(m，1.81H)，1.90-1.85(m，4.43H)，1.68-1.45(m，3.14H)，1.20-1.01(m，1.74H)，0.91-0.69(m，2.04H)，0.62-0.43(m，1.9H)；m/z 259.2(M+H+)。
实施例253
M环戊基-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序F使用2-(4-苯基环己基)乙酸(100mg，0.46mmol)和环戊基胺(0.090mL，0.92mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1.1∶1非对映体的混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.36-7.13(m，11H)，5.41(s，2H)，4.30-4.17(m，2.2H)，2.64-2.47(m，1.2H)，2.45(t，J＝6.1Hz，1H)，2.43-2.25(m，1.94H)，2.25-2.18(m，1.6H)，2.04-1.94(m，4.2H)，1.94-1.83(m，5.9H)，1.79-1.40(m，19.4H)，1.40-1.30(m，4.1H)，1.21-1.02(m，2.2H)，0.93-0.81(m，1.3H)；m/z 286.2(M+H+)。
实施例254
N-环己基-2-(4-苯基环己基)乙酰胺
使用通用程序F使用2-(4-苯基环己基)乙酸(100mg，0.46mmol)和环己基胺(0.080mL，0.92mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1.3∶1非对映体的混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.35-7.13(m，5H)，5.31(d，J＝7.4Hz，1H)，3.86-3.74(m，1H)，2.62-2.60(m，0.35H)，2.46(tt，J＝12.2，3.1Hz，0.52H)，2.40-2.17(m，1.27H)，2.12-2.04(m，1.12H)，1.91(dd，J＝11.7，9.9Hz，4.6H)，1.86-1.03(m，14H)；m，/z 300.2(M+H+)。
实施例255
2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸
使用通用程序E使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯制备。
实施例256
N-环丙基-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
向2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸(110mg，0.46mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入草酰氯(0.050mL，0.55mmol)和三乙胺(0.13mL，0.92mmol)。将反应在室温下搅拌1h，接着加入环丙基胺(0.08mL，0.92mmol)。将反应物沉积在硅胶上和使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1.4∶1非对映体的混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.20-7.07(m，2H)，6.84(ddd，J＝9.6，6.0，2.8Hz，2H)，5.61(s，1H)，3.82-3.76(m，3H)，2.86-2.64(m，1.3H)，2.56(d，J＝7.3Hz，0.8H)，2.40(t，J＝12.2Hz，0.56H)，2.30-2.27(m，0.57H)，2.21(d，J＝7.1Hz，1.14H)，2.04(d，J＝7.4Hz，0.82H)，1.87(d，J＝10.1Hz，1.9H)，1.70-1.54(m，4.4H)，1.46(q，J＝12.8Hz，0.81H)，1.10(q，J＝12.8Hz，0.71H)，0.90-0.81(m，1.27H)，0.81-0.73(m，1.69H)，0.65-0.57(m，1.17H)，0.53-0.42(m，1.56H)；m/z 288.2(M+H+)。
实施例257
N-环戊基-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
向2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸(110mg，0.46mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入草酰氯(0.050mL，0.55mmol)和三乙胺(0.13mL，0.92mmol)。将反应在室温下搅拌1h，接着加入环戊基胺(0.08mL，0.92mmol)。将反应物沉积在硅胶上和使用硅胶色谱纯化(0％-30％，然后30％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1∶1非对映体的混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.24-7.07(m，2H)，6.89-6.79(m，2H)，5.37(s，1H)，4.29-4.16(m，1H)，3.77(s，3H)，2.60-2.50(m，0.5H)，2.41(tt，J＝11.6，2.9Hz，0.5H)，2.30-2.27(m，0.5H)，2.25-2.18(m，1H)，2.08-1.93(m，3H)，1.88(d，J＝9.3Hz，2.6H)，1.75-1.22(m，12H)，1.21-1.04(m，1H)；m/z 316.2(M+H+)。
实施例258
N-环己基-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
向2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸(110mg，0.46mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入草酰氯(0.050mL，0.55mmol)和三乙胺(0.13mL，0.92mmol)。将反应在室温下搅拌1h，接着加入环己基胺(0.08mL，0.92mmol)。将反应物沉积在硅胶上和使用硅胶色谱纯化(0％-30％，然后30％-50％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1.1∶1非对映体的混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.20-7.08(m，2H)，6.89-6.79(m，2H)，5.28(d，J＝7.4Hz，1H)，3.79(s，1.5H)，3.78(s，1.5H)，2.59-2.52(m，0.4H)，2.45-2.36(m，0.4H)，2.30-2.15(m，1.5H)，2.09-2.01(m，2.3H)，1.96-1.79(m，4.6H)，1.79-1.60(m，7.2H)，1.51-1.32(m，3.72H)，1.23-1.02(m，4H)；m/z 330.2(M+H+)。
实施例259
4-苄基环己烷-1-甲酸乙酯
在室温下缓慢向NaH(60％，在矿物油上，590mg，14.7mmol)在DMSO(15mL)中的溶液加入苄基三苯基溴化鏻(6.36g，14.7mmol)。将反应在室温下搅拌30min，然后将反应加热至50℃达30min。溶液变成深红色，然后加入作为在DMSO中的溶液(20mL)的4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(2.28g，13.3mmol)。将反应在50℃搅拌16h。将反应冷却至室温和用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×20mL)，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩，提供4-亚苄基环己烷-1-甲酸乙酯(2.36g，73％)。4-亚苄基环己烷-1-甲酸乙酯在乙醇(25mL)中稀释和用10％Pd/C(300mg，10wt.％)处理。反应混合物用氢气鼓泡和在氢气氛下搅拌6h。反应混合物通过过滤和浓缩，提供不可分开的非对映体的混合物，为澄清油，其无需进一步纯化而使用。
实施例260
2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯
向(2-(4-氧代环己烷)乙酸乙酯(1.0g，5.4mmol)在甲醇(40mL)中的溶液在室温下加入NaBH4(0.60g，16mmol)。将得到的溶液在空气中搅拌13h，然后用CH2Cl2(60mL)稀释，用1M HCl(3×30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩，得到需要的产物，为1∶3非对映体的混合物，澄清的无色油(1.0g，99％收率)。
实施例261
2-(4-苯氧基环己基)乙酸乙酯
向在氩气下冷却至0℃的PPh3(5.97g，22.8mmol)在THF(18mL)中的溶液加入DEAD(0.936mL，5.97mmol)。将溶液搅拌5min，然后加入作为在THF(4mL)和苯酚(767mg，8.15mmol)中的溶液的2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯(1.01g，5.43mmol)。20min后，除去冰浴，和使反应经1h升温至室温。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用1M NaOH(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗残余物使用硅胶色谱纯化(1％，然后10％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为澄清的无色油和非对映体的混合物。m/z 263.2(M+H+)。
通用程序K：制备环己基醚
向苯胺(2.0当量)在THF(0.2M)中的溶液经2分钟滴加iPrMgCl(2.0M溶液，在THF中，2.0当量)。将得到的溶液在室温下搅拌20分钟和颜色变成较深暗。向该溶液加入作为THF(0.5M)中的溶液的目标的酯(1.0当量)。12h后，反应溶液用EtOAc稀释，用3M HCl(2x)洗涤，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(EtOAc和己烷)，得到需要的产物。
实施例262
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-苯氧基环己基)乙酰胺
使用通用程序K使用2-(4-苯氧基环己基)乙酸乙酯(168mg，0.641mmol)和4-氯代苯胺(163mg，1.28mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(15％-30％EtOAc/己烷)得到顺式-非对映体，为首先洗脱的异构体，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.57-7.39(m，2H)，7.32-7.14(m，4H)，6.98-6.83(m，3H)，4.53(br s，1H)，2.29(d，J＝7.2Hz，2H)，2.12-1.90(m，3H)，1.69-1.40(m，6H)；m/z 344.2(M+H+)。
实施例263
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-苯氧基环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱，得到反式-非对映体，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.12(m，4H)，7.18(br s，1H)，6.99-6.79(m，3H)，4.23-4.08(m，1H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.18(d，J＝10.3Hz，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.57-1.42(m，2H)，1.24-1.06(m，2H)；m/z 344.2(M+H+)。
实施例264
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-苯氧基环己基)乙酰胺
使用通用程序K使用2-(4-苯氧基环己基)乙酸乙酯(165mg，0.630mmol)和4-氰基苯胺(150mg，1.26mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(15％-35％EtOAc/己烷)，得到顺式-非对映体，为第一洗脱的需要产物，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.68(app d，J＝8.5Hz，3H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32-7.22(m，2H)，6.97-6.84(m，3H)，4.53(br s，1H)，2.34(d，J＝7.0Hz，2H)，2.10-1.97(m，3H)，1.66-1.45(m，6H)；m/z 335.2(M+H+)。
实施例265
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-苯氧基环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱，得到反式-非对映体，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.70-7.64(d，J＝7.5Hz，2H)，7.64-7.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.48(br s，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.96-6.85(m，3H)，4.22-4.12(m，1H)，2.31(d，J＝6.6Hz，2H)，2.16(m，2H)，1.98-1.89(m，3H)，1.54-1.48(m，2H)，1.24-1.18(m，2H)；m/z 335.2(M+H+)。
实施例266
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-苯氧基环己基)乙酰胺
使用通用程序K使用2-(4-苯氧基环己基)乙酸乙酯(165mg，0.630mmol)和4-氟代苯胺(0.120mL，1.26mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(15％-30％EtOAc/己烷)，得到顺式-非对映体，为首先洗脱的异构体，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.31-7.22(m，2H)，7.04-6.82(m，5H)，4.52(br s，1H)，2.28(d，J＝7.2Hz，2H)，2.09-1.94(m，3H)，1.69-1.41(m，6H)。
实施例267
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-苯氧基环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱，得到反式-非对映体，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.53-7.43(m，2H)，7.43-7.34(br s，1H)，7.26(m，2H)，7.05-6.96(m，2H)，6.96-6.83(m，3H)，4.19-4.09(m，1H)，2.29-2.22(d，J＝6.8Hz，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.89(m，3H)，1.56-1.39(m，2H)，1.20-1.04(m，2H)。
通用程序L：制备环己基醇
向冷却至0℃的苯胺(2.0当量)在THF(2.0M)中的溶液加入iPrMgCl(2.0M，在THF中，2.0当量)。将溶液在0℃搅拌30min。在单独的反应烧瓶中，2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯(1.0当量)/THF(0.4M)用iPrMgCl(2.0M，在THF中，1.0当量)处理和在室温下搅拌5min。在0℃通过注射器滴加将酯溶液加入至苯胺溶液。然后除去冰浴，和使反应混合物升温至室温和搅拌14h。反应混合物用EtOAc稀释，用3M HCl(2x)洗涤，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩，提供灰白色固体。粗残余物使用硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。
实施例268
N-(4-氯代苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺
使用通用程序L使用2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯(1.0g，5.4mmol)和4-氯代苯胺(1.4g，11mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1∶2非对映体的混合物，白色固体(662mg，46％).1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52-7.40(m，6H)，7.33-7.24(m，6H)，7.17-6.99(m，3H)，4.03(br s，1H)，3.57(br s，2H)，2.27(d，J＝7.0Hz，2H)，2.22(d，J＝6.6Hz，4H)，2.07-1.94(m，4H)，1.94-1.80(m，4H)，1.80-1.21(m，16H)，1.15-1.04(m，4H)；m/z 268.2(M+H+)。
实施例269
N-(4-氰基苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺
使用通用程序L使用2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯(1.0g，5.4mmol)和4-氰基苯胺(1.26g，11mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1：2非对映体的混合物，白色固体(888mg，64％)。
实施例270
N-(4-氟代苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺
使用通用程序K使用2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯(1.0g，5.4mmol)和4-氟代苯胺(1.01mL，11mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1∶2非对映体的混合物，白色固体(772mg，57％)。
通用程序M：制备环己基乙酰胺醚
向目标的醇(1.0当量)、目标的取代苯酚(1.5当量)和聚合物结合的PPh3(3.0mmol/g，3.0当量)的冷却至0℃的混合物中滴加DEAD(1.5当量)。除去冰浴，和使反应混合物升温至室温和搅拌16h。混合物然后用EtOAc稀释，通过垫过滤和在减压下浓缩。粗残余物使用硅胶色谱(EtOAc和己烷)或半制备型反相HPLC纯化，得到需要的产物。
实施例271
顺式-4-((4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
使用通用程序M使用N-(4-氯代苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺(200mg，0.747mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(170mg，1.12mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到顺式-非对映体，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.23(m，3H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，4.63(brs，1H)，3.88(s，3H)，2.29(d，J＝7.2Hz，2H)，2.03(app d，J＝8.8Hz，3H)，1.70-1.58(m，4H)，1.56-1.42(m，2H)；m/z 402.3(M+H+)。
实施例272
反式-4-((4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
自前述实施例的柱进一步洗脱，得到反式-非对映体，为第二洗脱异构体，含杂质。该反式-非对映体通过半制备型反相HPLC进一步纯化(Gemini-NX，10μ，C18，110A，250×30mm，20mL/min，用0％-100％乙腈/水梯度洗脱，经40min运行的前30min)，在32min得到需要的产物，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28-4.20(m，1H)，3.88(s，3H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.21-2.11(m，2H)，2.05-1.93(m，3H)，1.61-1.46(m，2H)，1.28-1.13(m，2H)；m/z402.3(M+H+)。
实施例273
顺式-4-((4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
使用通用程序M使用N-(4-氯代苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺(200mg，0.747mmol)和2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(186mg，1.12mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到顺式-非对映体，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35-7.22(m，3H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(d，J＝7.6Hz，2H)，4.51(br s，1H)，3.69(s，3H)，3.56(s，2H)，2.27(d，J＝7.0Hz，2H)，2.00(m，3H)，1.67-1.40(m，6H)；m/z 416.3(M+H+)。
实施例274
反式-4-((4-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
自前述实施例的柱进一步洗脱，得到反式-非对映体，为第二洗脱异构体，含杂质。该反式-非对映体通过半制备型反相HPLC进一步纯化(Gemini-NX，10μ，C18，110A，250×30mm，20mL/min，用0％-100％乙腈/水梯度洗脱，经40min运行的前30min)，在31.5min得到需要的产物，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.00(m，3H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.16-4.08(m，1H)，3.67(br.s.，3H)，3.55(s，2H)，2.26(d，J＝6.4Hz，2H)，2.16(br d，J＝11.9Hz，2H)，1.94(brd，J＝12.0Hz，3H)，1.54-1.43(m，2H)，1.27-1.10(m，2H)；m/z 416.3(M+H+)。
实施例275
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯氧基)环己基)乙酰胺
使用通用程序M使用N-(4-氯代苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺(200mg，0.747mmol)和3-甲氧基苯酚(0.139mL，1.12mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷)，得到顺式-非对映体，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.22(m，3H)，7.22-7.13(m，1H)，6.52-6.45(m，3H)，4.52(br s，1H)，3.79(s，3H)，2.28(d，J＝7.2Hz，2H)，2.07-1.97(m，3H)，1.67-1.44(m，6H)；m/z 374.1(M+H+)。
实施例276
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯氧基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为第二洗脱异构体，为薄膜。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30-7.21(m，3H)，7.21-7.13(m，1H)，6.51-6.39(m，3H)，4.22-4.08(m，1H)，3.78(s，3H)，2.25(d，J＝6.6Hz，2H)，2.07(br d，J＝13.0Hz，2H)1.93(br d，J＝14.0Hz，3H)，1.53-1.42(m，2H)，1.20-1.09(m，2H)；m/z374.1(M+H+)。
实施例277
2-(4-(4-氟代苯氧基)环己基)乙酸乙酯
向聚合物结合的PPh3(3.0mmol/g，2.69g，8.07mmol)、2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯(1.01g，5.43mmol)和4-氟代苯酚(452mg，4.03mmol)在THF(13mL)中的冷却至0℃的混合物加入DEAD(0.637mL，4.03mmol)。20min后，除去冰浴，和经16h使反应升温至室温。反应混合物用CH2Cl2(40mL)稀释，通过垫过滤，和在减压下浓缩。粗残余物使用硅胶色谱纯化(30％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为含有过量4-氟代苯酚的混合物，和无需进一步纯化而使用。
实施例278
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-氟代苯氧基)环己基)乙酰胺
经2min向4-氯代苯胺(137mg，1.07mmol)在THF(2.5mL)中的溶液滴加iPrMgCl(2.0M溶液，在THF中，0.536mL，1.07mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌20min和颜色变成较深暗。向该溶液加入作为固体的2-(4-(4-氟代苯氧基)环己基)乙酸乙酯(200mg，～0.536mmol)。12h后，反应溶液用EtOAc(30mL)稀释，用3M HCl(2×15mL)洗涤，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到顺式-非对映体的需要产物，为薄膜，含较少杂质。需要的产物通过半制备型反相HPLC进一步纯化(Gemini-NX，10μ，C18，110A，250×30mm，20mL/min，用0％-100％乙腈/水梯度洗脱，经40min运行的前30min)，在32min得到需要的产物，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(br s，1H)，7.04-6.92(m，2H)，6.84(dd，J＝4.4，9.1Hz，2H)，4.45(br s，1H)，2.29(d，J＝7.0Hz，2H)，2.08-1.94(m，3H)，1.65-1.42(m，6H)；m/z 362.1(M+H+)。
实施例279
反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-氟代苯氧基)环己基)乙酰胺
自之前实施例的硅胶柱进一步洗脱，得到反式-非对映体，为第二洗脱异构体，含杂质，其通过半制备型反相HPLC进一步纯化(Gemini-NX，10μ，C18，110A，250×30mm，20mL/min，用0％-100％乙腈/水梯度洗脱，经40min运行的前30min)，在32min得到需要的产物，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(br s，1H)，7.04-6.92(m，2H)，6.84(dd，J＝4.4，9.1Hz，2H)，4.10-4.00(br s，1H)，2.28-2.24(d，J＝7.0Hz，2H)，2.18-2.14(m，2H)，1.98-1.91(m，3H)，1.53-1.46(m，2H)，1.22-1.10(m，2H)；m/z362.1(M+H+)。
实施例280
顺式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-氟代苯氧基)环己基)乙酰胺
向4-氟代苯胺(0.101mL，1.07mmol)在THF(2.5mL)中的溶液经2min滴加iPrMgCl(2.0M溶液，在THF中，0.536mL，1.07mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌20min和颜色变成较深暗。向该溶液加入作为固体的2-(4-(4-氟代苯氧基)环己基)乙酸乙酯(200mg，～0.536mmol)。12h后，反应溶液用EtOAc(30mL)稀释，用3M HCl(2×15mL)洗涤，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制的反应混合物使用硅胶色谱纯化(0％-50％EtOAc/己烷)，得到顺式-非对映体的需要产物，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(dd，J＝4.7，9.0Hz，2H)，7.18(br s，1H)，7.06-6.92(m，4H)，6.84(dd，J＝4.4，9.1Hz，2H)，4.44(br s，1H)，2.28(d，J＝7.0Hz，2H)，2.10-1.95(m，3H)，1.66-1.44(m，6H)；m/z346.2(M+H+)。
实施例281
反式-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(4-氟代苯氧基)环己基)乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱，得到反式-非对映体，为第二洗脱异构体，含杂质，其通过半制备型反相HPLC进一步纯化(Gemini-NX，10μ，C18，110A，250×30mm，20mL/min，用0％-100％乙腈/水梯度洗脱，经40min运行的前30min)，在31min得到需要的产物，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(dd，J＝4.8，9.1Hz，2H)，7.14-6.91(m，5H)，6.83(dd，J＝4.4，9.1Hz，2H)，4.13-3.99(m，1H)，2.26(d，J＝6.6Hz，2H)，2.15(br d，J＝12.0Hz，2H)，1.95(br d，J＝12.0Hz，3H)，1.54-1.42(m，2H)，1.29-1.09(m，2H)；m/z346.2(M+H+)。
实施例282
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(对甲苯基氧基)环己基)乙酰胺
使用通用程序M使用N-(4-氰基苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺(200mg，0.775mmol)和4-甲基苯酚(0.121mL，1.16mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷)，得到反式-非对映体，为唯一洗脱的异构体，含杂质，其通过半制备型反相HPLC进一步纯化(Gemini-NX，10μ，C18，110A，250×30mm，20mL/min，用0％-100％乙腈/水梯度洗脱，经40min运行的前30min)，在31.5min得到需要的产物，为薄膜。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ7.79-7.59(m，4H)，7.29(br s，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，4.13-4.05(m，1H)，2.30(d，J＝7.0Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.16(d，J＝9.8Hz，2H)，1.98-1.92(m，3H)，1.53-1.42(m，2H)，1.28-1.10(m，2H)；m/z 349.2(M+H+)。
实施例283
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(间甲苯氧基)环己基)乙酰胺
使用通用程序M使用N-(4-氰基苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺(200mg，0.775mmol)和3-甲基苯酚(0.121mL，1.16mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷)，得到反式-非对映体，为唯一洗脱的异构体，含杂质，其通过半制备型反相HPLC进一步纯化(Gemini-NX，10μ，C18，110A，250×30mm，20mL/min，用0％-100％乙腈/水梯度洗脱，经40min运行的前30min)，在31.5min得到需要的产物，为薄膜。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ7.81-7.59(m，4H)，7.34(br s，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，6.77-6.67(m，3H)，4.18-4.10(m，1H)，2.41-2.23(m，5H)，2.17(d，J＝13.9Hz，2H)，1.94(d，J＝12.9Hz，2H)，1.56-143(m，2H)，1.28-1.12(m，2H)；m/z 349.3(M+H+)。
实施例284
反式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3，5-二甲基苯氧基)环己基)乙酰胺
使用通用程序M使用N-(4-氰基苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺(200mg，0.747mmol)和3，5-二甲基苯酚(142mg，1.16mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷)，得到白色残余物，其通过半制备型反相HPLC进一步纯化(Gemini-NX，10μ，C18，110A，250×30mm，20mL/min，用0％-100％乙腈/水梯度洗脱，经40min运行的前30min)，在32min得到反式-非对映体的需要产物，为薄膜和第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.69-7.60(m，4H)，7.36(br s，1H)，6.58(s，1H)，6.52(s，2H)，4.16-4.08(m，1H)，2.31(d，J＝6.6Hz，2H)，2.28-2.25(m，6H)，2.22-2.11(m，2H)，2.00-1.90(m，3H)，1.61-1.37(m，2H)，1.31-1.12(m，2H)；m/z 363.4(M+H+)。
实施例285
顺式-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(3，5-二甲基苯氧基)环己基)乙酰胺
在之前的实施例的半制备型HPLC柱进一步洗脱，在33.5min得到顺式-非对映体，为第二洗脱异构体，为薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.68-7.59(m，4H)，7.35(br s，1H)，6.59-6.52(m，3H)，4.52(br s，1H)，2.33(d，J＝7.0Hz，2H)，2.27(s，6H)，2.12-1.93(m，3H)，1.64-1.59(m，4H)，1.59-1.46(m，2H)；m/z 363.4(M+H+)。
实施例286
顺式-2-(4-(3-氯代苯氧基)环己基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
使用通用程序M使用N-(4-氯代苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺(220mg，0.822mmol)和3-氯代苯酚(0.130mL，1.23mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷)，得到顺式-非对映体，为第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.15(m，4H)，6.91-6.88(m，2H)，6.78(dd，J＝0.9，7.1Hz，1H)，4.52(br s，1H)，2.28(d，J＝7.0Hz，2H)，2.07-1.97(m，3H)，1.66-1.56(m，4H)，1.54-1.42(m，2H)；m/z378.2(M+H+)。
实施例287
2-苯基己-5-烯酸甲酯
向苯基乙酸甲酯(4.0g，27mmol)在DMF(75mL)中的溶液加入NaH(60％分散液，在矿物油中，1.4g，35mmol)。将混合物搅拌1.5h，然后通过注射器加入4-溴代丁烯(3.0mL，29mmol)。在室温下搅拌2h后，反应溶液用EtOAc(100mL)和NH4Cl(30mL)稀释。有机层分离和用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到浅橙色油，其通过硅胶色谱纯化(0％-10％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为澄清的无色油(2.08g，38％).1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.38-7.21(m，5H)，5.83-5.72(m，1H)，5.05-4.93(m，2H)，3.65(s，3H)，3.58(t，J＝7.6Hz，1H)，2.23-2.10(m，1H)，2.07-1.96(m，2H)，1.95-1.82(m，1H)。
实施例288
2-苯基己-5-烯-1-醇
向2-苯基己-5-烯酸甲酯(2.08g，10.2mmol)在CH2Cl2(50mL)中的冷却至0℃的溶液滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H，1M，在THF中，30.6mL，30.6mmol)。添加完成后除去冰浴，和使反应升温至室温和搅拌16h。将反应混合物冷却至-78℃和通过加入7.2mL的pH＝8缓冲液(缓冲液：1.2mL 30％NH4OH/水和20mL饱和NH4Cl)淬灭。然后除去冷却浴，和使反应升温至室温和搅拌45min。将无水MgSO4(6.4g)加入至混合物，形成白色浆液。混合物过滤，和有机溶液在减压下浓缩，得到需要的产物，为澄清的无色油(1.8g，quant.)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.41-7.15(m，5H)，5.86-5.66(m，1H)，5.04-4.85(m，2H)，3.85-3.63(m，2H)，2.94-2.73(m，1H)，2.05-1.89(m，2H)，1.87-1.74(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.31(br s，1H)。
实施例289
(E)-7-羟基-6-苯基庚-2-烯酸乙酯
将2-苯基己-5-烯-1-醇(1.9g，11mmol)在CH2Cl2(138mL)中的溶液通过用氩气鼓泡脱气5min，然后加入丙烯酸乙酯(4.7mL，44mmol)和Grubbs II催化剂(190mg，0.22mmol)。将该红色溶液置于40℃油浴中30min，然后加入另外的Grubbs II催化剂(30mg，0.035mmol)。将反应在40℃搅拌另外45min，然后冷却至室温和在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为澄清油(2.0g，72％).1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.36-7.32(m，2H)，7.28-7.17(m，3H)，6.95-6.87(m，1H)，5.81-5.71(m，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78-3.71(m，2H)，2.84-2.77(m，1H)，2.13-2.06(m，2H)，1.94-1.85(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.35(br t，J＝6.2Hz，1H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例290
2-(5-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯
在室温下向(E)-7-羟基-6-苯基庚-2-烯酸乙酯(1.25g，4.95mmol)在1，4-二噁烷(165mL)中的溶液加入NaH(60％分散液，在矿物油中，(396mg，9.90mmol)。使混合物在室温下搅拌16h，然后用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(40mL)洗涤，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。粗残余物使用硅胶色谱纯化(0％-10％，然后10％-15％)，得到需要的产物，为1∶1非对映体的混合物和澄清的无色油(725mg，58％).1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.46-7.43(m，2H)，7.33-7.29(m，4H)，7.26-7.19(m，4H)，4.21-4.14(m，5H)，4.05-3.99(m，2H)，3.91-3.83(m，2H)，3.46(t，J＝11.2Hz，1H)，2.88-2.77(m，2H)，2.71-2.54(m，2H)，2.50-2.43(m，2H)，2.13-1.74(m，5H)，1.60-1.45(m，3H)，1.30-1.24(m，6H)。
实施例291
顺式-N-(4-氯代苯基)-2-(5-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(5-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯(361mg，1.45mmol)和4-氯代苯胺(371mg，2.91mmol)制备。使用硅胶色谱纯化(0％-15％，然后15％-20％EtOAc/戊烷)，得到需要的产物，为首先洗脱的异构体，为澄清的薄膜。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.51(br s，1H)，7.48-7.37(m，4H)，7.32-7.19(m，6H)，4.41(d，J＝11.9Hz，1H)，4.00-3.89(m，2H)，2.92(br s，1H)，2.65(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H)，2.57-2.46(m，1H)，2.14-2.04(m，2H)，1.70-1.50(m，3H)。
通用程序N：羧酸与手性助剂偶联
向烘干的圆底烧瓶(烧瓶#1)中加入羧酸(17.9mmol，1.0当量)，为非对映体的混合物。烧瓶抽真空和用氮气回填，随后加入THF(70mL)和三乙胺(5.00mL，35.8mmol，2.0当量)。将该溶液冷却至-78℃，然后经15分钟缓慢添加特戊酰基氯(2.76mL，22.4mmol，1.25当量)。然后将反应在0℃搅拌1小时。
向单独的烘干的圆底烧瓶(烧瓶#2)中加入手性(R)或(S)-4-苄基-或4-苯基-2-噁唑烷酮(23.3mmol，1.3当量)和THF(70mL)。将该溶液冷却至-78℃，然后小心加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，23.3mmol，1.3当量)。将该反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后从冷却浴中除去。
然后将烧瓶#1冷却回到-78℃和通过导管经15分钟过程，将烧瓶#2的内容物加入至烧瓶#1。在添加完成后，除去冷却浴和使反应在室温搅拌3小时。通过加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应和随后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗残余物使用硅胶色谱纯化(10％-20％EtOAc/二氯甲烷)，其允许分离非对映体。
通用程序O：噁唑烷酮衍生的亚胺的烷基化
在-50℃将2M的NaHMDS溶液(1.2当量)滴加至0.2M亚胺(1.0当量)的无水四氢呋喃溶液。将溶液在-50℃搅拌10分钟和然后滴加纯的烷基卤化物。在-50至-20℃将反应混合物搅拌另外2-48小时和然后通过加入饱和氯化铵溶液淬灭，同时仍冷却。然后将反应升温至环境温度和用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥，在减压下浓缩和经过快速色谱，使用梯度100％己烷-30％己烷/70％乙酸乙酯。
通用程序P：手性助剂的裂解
向圆底烧瓶加入亚胺(1.0当量)、THF(4.3mL/mmol)和蒸馏水(1.0mL/mmol)。将该溶液冷却至0℃，然后缓慢添加H2O2(35wt.％，在水中，0.43mL/mmol)，接着加入LiOH(2.7M，在水中；1.6当量)。使反应升温至室温。反应进程通过LC/MS监测，一旦起始材料已耗尽，在0℃通过添加饱和Na2SO3(1mL/mmol)将反应小心淬灭。用1N HCl将pH调节至5～6，然后混合物用EtOAc(5x)和二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物使用硅胶色谱纯化(10％-50％EtOAc/二氯甲烷)，得到白色固体。
通用程序Q：羧酸和苯胺的偶联
在环境温度下将丙基膦酸酐(1.5eq，50wt.％溶液，在乙酸乙酯中)加入至羧酸(1当量)和吡啶(3当量)在乙酸乙酯(0.1M)中的溶液。将反应混合物搅拌5min和然后加入苯胺(1.5当量)。将反应在环境温度下搅拌，直到完全耗尽酸，这通过TLC和/或LC-MS确定。将反应混合物倾入水中，加入1M NaOH(10当量)，和水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经MgSO4干燥，在减压下除去溶剂，和残留物在硅胶柱上色谱分离。
1-乙基6-甲基(E)-5-苯基己-2-烯二酸酯：在室温下在氩气下向苯基乙酸甲酯(4.0g，27mmol，1.0当量)在DMF(75mL，0.36M)中的溶液加入NaH(60％分散液，在矿物油中，1.4g，35mmol，1.3当量)。将混合物搅拌1h，然后加入4-溴代丁烯(2.97mL，29mmol，1.1当量)。反应混合物从浅米色变成橙色/棕色，和搅拌2h。混合物用EtOAc(100mL)稀释，和将有机层分离，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到需要的产物(2.08g，38％)。将2-苯基戊-4-烯酸甲酯(2.08g，10.2mmol，1.0当量)在CH2Cl2(51mL)中稀释和冷却至-78℃。DIBAL-H(1M，在THF中，30.6mL，30.6mmol，3.0当量)通过注射器添加。加入后除去冷却浴，和使澄清的无色反应溶液升温至室温过夜。然后将反应冷却至-78℃，然后加入7.2mL的由1.2mL NH4OH和10mL饱和NH4Cl制成的缓冲液。加入后，一些缓冲液冻结。除去冷却浴，和使反应混合物升温至室温，然后加入MgSO4(6.4g)。将混合物过滤，用30mL的CH2Cl2漂洗。将溶液浓缩和直接用于下一反应。将2-苯基戊-4-烯-1-醇(1.95g，11.1mmol，1.0当量)在CH2Cl2(138mL)中稀释和脱气5min。将丙烯酸乙酯(4.70mL，11.3mmol，4.0当量)和Grubbs II催化剂(188mg，0.222mmol，0.02当量)加入至该溶液，和将反应溶液置于40℃浴中2h。加入另外的Grubbs II(30mg)，和将反应在40℃加热另外14h。将反应冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩，和通过硅胶色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到需要的产物(1.5g，54％收率)。
将2-(5-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯：(E)-6-羟基-5-苯基己-2-烯酸乙酯(500mg，2.0mmol，1.0当量)在二噁烷(66mL)中稀释，然后加入NaH(60％分散液，在矿物油中，160mg，4.0mmol，2.0当量)。使反应在室温下搅拌过夜。反应用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(0％-15％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为1∶1顺式/反式比率的澄清的无色油(361mg，72％收率)。
实施例292
N-(4-氟代苯基)-2-((2R，5S)-5-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺，和N-(4-氟代苯基)-2-((2S，5R)-5-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺
向4-氟代苯胺(0.153mL，1.61mmol，2.0当量)在THF(4mL，0.2M)中的溶液加入iPrMgCl(2M，在THF中，0.805mL，1.61mmol，2.0当量)。反应溶液从澄清和无色变为澄清和橙色/灰色。将反应搅拌20min，然后加入作为THF(2mL)中的溶液的2-(5-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.805mmol，1.0当量)。将反应搅拌16h和用EtOAc(30mL)稀释。溶液用3M HCl(2x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化两次(0％-35％EtOAc/己烷和25％-35％EtOAc/己烷)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.37-8.49(m，1H)7.35-7.49(m，3H)7.17-7.32(m，2H)6.99(t，J＝8.7Hz，2H)4.33-4.46(m，1H)3.86-4.03(m，2H)2.87-2.98(m，1H)2.60-2.71(m，1H)2.45-2.58(m，1H)2.01-2.17(m，1H)1.43-1.69(m，3H).m/z 314.2(M+H)+。
实施例293
反式-N-(4-氯代苯基)-2-((4-(嘧啶-5-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序H，B，和G制备。对于通用程序H，使用5-溴代嘧啶。对于通用程序G，使用4-氯代苯胺，和残余物通过制备型HPLC纯化(Varian ProStar，使用Hamilton C18PRP-1柱(15×250mm)，流速20mL/min，流动相A：0.5％甲酸/水；流动相B：0.5％甲酸/乙腈；0％-100％B梯度洗脱，经30min)，得到需要的产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ9.15(s，1H)，8.70(s，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.15(br s，1H)，2.58-2.49(m，1H)，2.33-2.29(m，2H)，2.05-1.91(m，4H)，1.33-1.19(m，5H)ppm.m/z 330(M+H)+。
实施例294
(顺式)-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
标题化合物以通用程序A开始，使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和2，4-二甲氧基苯基硼酸制备。接着，通用程序B使用10％Pd/C作为氢化催化剂进行。2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯(333mg，1.09mmol)经过通用程序G，使用4-氯代苯胺(292mg，2.29mmol)、iPrMgCl(1.1mL，2.17mmol)/THF(14mL)。反应使用硅胶色谱纯化(5％-35％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.49-7.46(m，2H)，7.32-7.23(m，2H)，7.17-7.07(m，2H)，6.49-6.41(m，2H)，3.80(s，6H)，2.90(tt，J＝10.7，3.6Hz，1H)，2.54-2.47(m，2H)，2.47-2.38(m，1H)，1.85-1.64(m，6H)，1.64-1.52(m，2H)。
实施例295
(反式)-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)环己基)-乙酰胺
自前述实施例的柱进一步洗脱得到需要的产物，为白色固体和第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.50-7.46(m，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.18-7.02(m，2H)，649-6.41(m，2H)，3.81-3.75(m，6H)，2.86-2.75(m，1H)，2.27(d，J＝6.9Hz，2H)，1.98-1.84(m，5H)，1.51-1.41(m，2H)，1.28-1.16(m，2H)。
实施例296
(顺式)-N-(4-氰基苯基)-2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
标题化合物以通用程序A开始，使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和2，4-二甲氧基苯基硼酸制备。接着，通用程序B使用10％Pd/C作为氢化催化剂进行。2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯(333mg，1.09mmol)经过通用程序G，使用4-氰基苯胺(270mg，2.29mmol)和iPrMgCl(1.1mL，2.2mmol)/THF(14mL)。反应使用硅胶色谱纯化(5％-75％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.72-7.63(m，2H)，7.63-7.55(m，2H)，7.50(s，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49-6.39(m，2H)，2.89(tt，J＝11.2，3.4Hz，1H)，2.54(d，J＝7.4Hz，2H)，2.49-2.38(m，1H)，1.85-1.47(m，8H)。
实施例297
(顺式)-N-(4-氟代苯基)-2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)环己基)乙酰胺
标题化合物以通用程序A开始，使用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和2，4-二甲氧基苯基硼酸制备。接着，通用程序B使用10％Pd/C作为氢化催化剂进行。2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯(333mg，1.09mmol)经过通用程序G，使用4-氟代苯胺(0.22mL，2.29mmol)和iPrMgCl(1.1mL，2.2mmol)/THF(14mL)。反应使用硅胶色谱纯化(5％-40％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.55-7.39(m，2H)，7.18(s，1H)，7.13-7.07(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.48-6.42(m，2H)，3.80(s，6H)，2.90(tt，J＝10.9，3.5Hz，1H)，2.53-2.35(m，3H)，1.85-1.64(m，6H)，1.63-1.49(m，2H)。
实施例298
2-(4-(4-乙酰胺基苯基)环己基)-N-(4-氯代苯基)-乙酰胺
使用通用程序H，B，E和F制备。在程序H中使用4-乙酰胺基苯基硼酸，和在程序G中使用4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-和反式-异构体的混合物。m/z 385.3(M+H)+。
实施例299
2-(4-(4-乙酰胺基苯基)环己基)-N-(4-氟代苯基)-乙酰胺
使用通用程序H，B，E和F制备。在程序H中使用4-乙酰胺基苯基硼酸，和在程序G中使用4-氟代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-和反式-异构体的混合物。m/z 385.3(M+H)+。
实施例300
顺式-2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酰胺
使用通用程序G使用2-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸乙酯和4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-苯胺制备。使用硅胶色谱纯化(0％-80％EtOAc/己烷)，得到第一洗脱异构体，为需要的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33-7.13(m，4H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.03(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.63-3.48(m，2H)，2.84-2.69(m，1H)，2.62-2.42(m，3H)，2.34(s，1H)，1.82-1.51(m，12H).m/z 408.3(M+H)+。
实施例301
N-(4-氯代苯基)-2-(4-(4-羟基苯基)环己基)乙酰胺
使用通用程序E和F制备。在程序E中使用2-(4-(4-羟基苯基)环己基)乙酸乙酯，和在程序F中使用4-氯代苯胺。使用硅胶色谱纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到需要的产物，为顺式-和反式-异构体的混合物。m/z 344.2(M+H)+。
实施例302
(S)-N-(4-氰基苯基)-2-((1s，4r)-4-苯基环己基)丙酰胺
自2-((1s，4s)-4-苯基环己基)乙酸制备。使用通用程序N将该物质转化为(S)-苄基亚胺。亚胺产物用碘甲烷，使用通用程序O甲基化。使用通用程序P将甲基化的亚胺水解成甲酸。使用通用程序Q使用4-氰基苯胺将(S)-2-((1s，4r)-4-苯基环己基)丙酸转化为(S)-N-(4-氰基苯基)-2-((1s，4r)-4-苯基环己基)丙酰胺。硅胶色谱(10％-30％EtOAc/己烷)后获得产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.70-7.66(m，2H)，7.59(dt，J＝6.6，3.3Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.33-7.25(m，4H)，7.22-7.17(m，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.56-2.48(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.80-1.59(m，8H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例303
(R)-N-(4-氰基苯基)-2-((1s，4r)-4-苯基环己基)丙酰胺
自2-((1s，4s)-4-苯基环己基)乙酸制备。使用通用程序N将该物质转化为(R)-苄基亚胺。亚胺产物用碘甲烷，使用通用程序O甲基化。使用通用程序P将甲基化的亚胺水解成甲酸。使用通用程序Q使用4-氰基苯胺将(R)-2-((1s，4r)-4-苯基环己基)丙酸转化为(R)-N-(4-氰基苯基)-2-((1s，4r)-4-苯基环己基)丙酰胺。硅胶色谱(10％-30％EtOAc/己烷)后获得产物，为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.69-7.66(m，2H)，7.62-7.60(m，2H)，7.33-7.27(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.55-2.47(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)，1.79-1.58(m，8H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例304
(R)-N-(4-氰基苯基)-2-((1s，4s)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)丙酰胺
自2-((1s，4s)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)乙酸制备。使用通用程序N将该物质转化为(R)-苄基亚胺。亚胺产物用碘甲烷，使用通用程序O甲基化。使用通用程序P将甲基化的亚胺水解成甲酸。使用通用程序Q使用4-氰基苯胺将甲酸转化为(R)-N-(4-氰基苯基)-2-((1s，4s)-4-(4-甲氧基苯基)环己基)丙酰胺。在柱色谱(10％-30％EtOAc/己烷)后获得产物，为白色泡沫。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.69-7.66(m，2H)，7.62-7.59(m，2H)，7.28(s，1H)，7.19-7.16(m，2H)，6.87-6.84(m，2H)，3.80(s，3H)，2.69-2.65(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.78-1.58(m，8H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例305
N-(4-氯代苯基)-2-(反式-4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
中间体305A：2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸乙酯
在0℃将三乙基膦酰基乙酸酯(21.79ml，109mmol)加入至氢化钠(3.84g，96mmol)在THF(64.0ml)中的悬浮液。反应在室温搅拌30分钟。30分钟后，将反应再次冷却至0℃和加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10g，64.0mmol)在5mL THF中的溶液。然后将反应在室温下搅拌30分钟，之后用水淬灭。混合物用DCM萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化，得到中间体305A(13.88g，61.3mmol，96％收率)。TLC：产物在茴香醛中染色为紫色斑点(Rf＝0.75，在1∶1 Hex/EtOAc中)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：5.65(s，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92-3.99(m，4H)，2.94-3.02(m，2H)，2.31-2.40(m，2H)，1.71-1.79(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体305B：2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯
将中间体305B(13.88g，61.3mmol)溶于EtOAc(61.3ml)和在氮气氛下加入至包含湿10％披钯碳(1.306g，12.27mmol)(54％w/w水)的Parr氢化瓶。反应瓶用氮气鼓泡和回填三次，和然后用氢(3x)鼓泡和回填。在用氢填充瓶至50psi后，将瓶置于Parr振荡器上并振荡。4小时后，反应经过滤和真空浓缩，得到中间体305B(13.78g，60.4mmol，98％收率)。LC-MS分析，C12H20O4计算值228.14，实测值[M+H]299.1 Tr＝0.83min(方法A).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88-3.95(m，4H)，2.21(d，J＝7.0Hz，2H)，1.83(dqd，J＝11.0，7.5，3.5Hz，1H)，1.68-1.78(m，4H)，1.50-1.61(m，2H)，1.27-1.35(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体305C：2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁酸乙酯
将二异丙基胺(2.347ml，16.63mmol)溶于无水THF(15.99ml)(在N2气氛下)和冷却至-78℃。在-78℃经～5分钟加入n-BuLi(6.14ml，15.35mmol)(2.5M，在己烷中)。搅拌45分钟后，将反应升温至室温10分钟和然后冷却回到-78℃。加入1，3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(1.541ml，12.79mmol)，接着经～5分钟滴加中间体305B(2.92g，12.79mmol)在THF(15.99ml)中的溶液。1小时后，经～5分钟滴加碘乙烷(1.125ml，14.07mmol)(纯)。将反应在-78℃搅拌另外2小时，然后缓慢升温至室温。然后将反应在室温下搅拌过夜。通过倾入1∶1水/盐水中淬灭反应和用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体305C(2.27g，8.86mmol，69％收率)。TLC：产物在茴香醛中染色为紫色斑点(Rf＝0.80，在1∶1 Hex/EtOAc中)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：4.14(q，J＝7.5Hz，2H)，3.88-3.95(m，4H)，2.09(td，J＝8.4，5.6Hz，1H)，1.69-1.83(m，4H)，1.45-1.64(m，6H)，1.33-1.42(m，1H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体305D：2-(4-氧代环己基)丁酸乙酯
将中间体305C(2.00g，7.80mmol)溶于THF(39.0ml)和加入盐酸1M(39.0ml)。将反应在室温搅拌2小时。将反应真空浓缩，用水稀释和用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗物质在硅胶柱色谱上纯化，得到中间体305D(1.47g，6.92mmol，89％收率)。TLC：产物在茴香醛中染色为弱粉红色(Rf＝0.65，在1∶1 Hex/EtOAc中)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，2.25-2.42(m，4H)，2.18(ddd，J＝9.3，7.8，5.2Hz，1H)，2.10(ddt，J＝13.1，6.2，3.3Hz，1H)，1.90-2.03(m，2H)，1.56-1.70(m，2H)，1.38-1.56(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体305E：(R)-2-(反式-4-羟基环己基)丁酸乙酯
将中间体305D(1.47g，6.92mmol)溶于EtOH(13.85ml)和冷却至0℃。加入NaBH4(0.314g，8.31mmol)，和然后使反应在0℃搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应和用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体305E(1.22g，5.69mmol，82％收率)以及顺式-异构体(138mg，0.644mmol，9.30％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.53(t，J＝10.5Hz，1H)，1.92-2.08(m，2H)，1.80-1.89(m，1H)，1.63-1.70(m，1H)，1.52-1.62(m，4H)，1.37-1.52(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95-1.17(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体305F：2-(反式-4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)丁酸乙酯
将中间体305E(50mg，0.233mmol)溶于DMSO(467μl)和在室温下缓慢分批加入NaH(11.20mg，0.467mmol)。1小时后，加入4-氯代-3-(三氟甲基)吡啶(50.8mg，0.280mmol)，和将反应加热至80℃。1小时后用氯化铵淬灭反应和用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体305F(29mg，0.081mmol，34.6％收率)。LC-MS分析，C18H24F3NO3计算值359.17，实测值[M+H]360.1 Tr＝0.88min(方法A)。
中间体305G：(R)-2-(反式-4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)丁酸
将中间体305F(29mg，0.081mmol)溶于THF(323μl)、水(323μl)和MeOH(161μl)。加入氢氧化锂(19.32mg，0.807mmol)和将反应在室温下搅拌2小时。将反应加热至50℃达16小时。然后将反应加热至60℃达48小时。将反应真空浓缩，用水稀释，和用冰乙酸酸化，和用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到中间体305G(26mg，0.079mmol，99％收率)。LC-MS分析计算值C16H20F3NO3 331.14，实测值[M+H]332.1 Tr＝0.73min(方法A)。
实施例305：N-(4-氯代苯基)-2-(反式-4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
将中间体305G(27mg，0.081mmol)置于氮气氛下和溶于SOCl2(59.5μl，0.815mmol)。加入1滴无水DMF，和将混合物在室温搅拌1h。然后将混合物真空浓缩，与甲苯真空共蒸发用于除去剩余的亚硫酰氯。在氮气氛下将粗酰基氯溶于DCM(815μl)和加入TEA(56.8μl，0.407mmol)，接着加入4-氯代苯胺(15.59mg，0.122mmol)。将混合物在室温下搅拌。30分钟后，将反应真空浓缩，溶于DMF，过滤和通过制备型HPLC纯化，得到实施例305(9.3mg，0.021mmol，26％收率)。LC-MS分析计算值C22H24ClF3N2O2 440.15，实测值[M+H]441.1 Tr＝0.91min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.05(s，1H)，8.64(s，1H)，8.62(d，J＝5.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.58(t，J＝9.8Hz，1H)，2.04-2.19(m，3H)，1.91(d，J＝12.8Hz，1H)，1.68(d，J＝12.3Hz，1H)，1.48-1.60(m，J＝7.2，7.2Hz，3H)，1.21-1.44(m，3H)，1.09-1.21(m，1H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。
对映体1和对映体2
对映体1：实施例305a
N-(4-氯代苯基)-2-((1r，4r)-4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)-2λ3-丁酰胺(同手性，立体化学未知)
对映体2：实施例305b
N-(4-氯代苯基)-2-((1r，4r)-4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)-2λ3-丁酰胺(同手性，立体化学未知)
实施例305a对映体1和实施例305b对映体2。手性分离外消旋样品(方法C)得到对映体1 Tr＝2.51min(方法D)和对映体2 Tr＝3.33min(方法D)。未测定绝对立体化学。
实施例305a：MS(ES)：m/z＝441.2[M+H]+.Tr＝2.247min(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.06(s，1H)，8.58-8.66(m，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，4.58(br.s.，1H)，2.03-2.16(m，3H)，1.91(d，J＝13.0Hz，1H)，1.67(d，J＝11.5Hz，1H)，1.47-1.59(m，3H)，1.07-1.42(m，4H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例305b：MS(ES)：m/z＝441.1[M+H]+.Tr＝2.237min(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.05(s，1H)，8.55-8.70(m，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，4.58(br.s.，1H)，2.03-2.16(m，3H)，1.91(d，J＝13.1Hz，1H)，1.67(d，J＝11.4Hz，1H)，1.47-1.59(m，3H)，1.08-1.47(m，4H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例306
N-(4-氯代苯基)-2-(顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基)丁酰胺
中间体306A：2-(顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基)丁酸乙酯
将中间体305E(100mg，0.467mmol)溶于THF(1867μl)和加入吡啶-4-醇(98mg，1.027mmol)和三苯基膦(269mg，1.027mmol)。在冰浴中将溶液冷却至0℃。加入偶氮二甲酸二异丙酯(200μl，1.027mmol)和一旦添加完成后，使反应在室温下搅拌。室温搅拌16小时。将反应真空浓缩和通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体306A(89mg，0.205mmol，43.9％收率)。LC-MS分析计算值C17H25NO3 291.18，实测值[M+H]292.3 Tr＝0.84min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.34-8.42(m，2H)，6.71-6.79(m，2H)，4.57-4.64(m，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，2.14(ddd，J＝9.8，7.9，4.6Hz，1H)，1.97-2.07(m，2H)，1.38-1.69(m，9H)，1.24-1.29(m，3H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体306B：2-(顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基)丁酸
将中间体306A(89mg，0.305mmol)溶于THF(244μl)、水(244μl)和MeOH(122μl)。加入氢氧化锂(73.1mg，3.05mmol)和将反应在60℃搅拌16小时。加入氢氧化锂(73.1mg，3.05mmol)和将反应在60℃搅拌另外24小时。将反应真空浓缩，用水稀释和用EtOAc萃取。水层然后用AcOH处理和用EtOAc萃取。用7∶3氯仿∶丙醇再次萃取。有机物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到中间体306B(73mg，0.277mmol，91％收率)。LC-MS分析计算值C15H21NO3263.15，实测值[M+H]264.2 Tr＝0.58min(方法A)。
实施例306：N-(4-氯代苯基)-2-(顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基)丁酰胺
将中间体306B(35mg，0.133mmol)置于氮气氛下和溶于SOCl2(97μl，1.329mmol)。加入1滴无水DMF和将混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，和与甲苯真空共蒸发用于除去剩余的亚硫酰氯。在氮气氛下将粗酰基氯溶于DCM(1329μl)和加入TEA(93μl，0.665mmol)，接着加入4-氯代苯胺(25.4mg，0.199mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将反应真空浓缩，溶于DMF，过滤和通过制备型HPLC纯化，得到实施例306(20.7mg，0.055mmol，41％)。LC-MS分析计算值C21H25ClN2O2 372.16，实测值[M+H]373.2 Tr＝0.77min(方法A).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.07(s，1H)，8.31(d，J＝5.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝5.6Hz，2H)，4.68(br.s.，1H)，2.13(t，J＝7.9Hz，1H)，1.86(br.s.，2H)，1.20-1.69(m，9H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
对映体1和对映体2
对映体1：实施例306a
N-(4-氯代苯基)-2-(顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基)丁酰胺(同手性，绝对立体化学未知)
对映体2：实施例306b
N-(4-氯代苯基)-2-(顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基)丁酰胺(同手性，立体化学未知)
实施例306a对映体1和实施例306b对映体2：手性分离外消旋样品(方法E)得到对映体1 Tr＝3.363min(方法F)和对映体2 Tr＝4.011min(方法F)。未测定绝对立体化学。
实施例306a：MS(ES)：m/z＝373.3[M+H]+.Tr＝1.914min(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.03(s，1H)，8.34(d，J＝5.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝5.9Hz，2H)，4.70(br.s.，1H)，2.15(t，J＝7.9Hz，1H)，1.89(d，J＝14.6Hz，2H)，1.11-1.72(m，9H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例306b：MS(ES)：m/z＝372.9[M+H]+.Tr＝1.875min(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.04(s，1H)，8.35(d，J＝5.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝5.7Hz，2H)，4.71(br.s.，1H)，2.15(t，J＝7.8Hz，1H)，1.90(d，J＝14.3Hz，2H)，1.12-1.73(m，9H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例307
N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)环己基)丙酰胺(同手性，未测定绝对和相对立体化学)
307A.2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙酸乙酯
向NaH(0.307g，7.68mmol)在THF(8mL)中的在0℃冷却的悬浮液中缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(1.830g，7.68mmol)。30min后，加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1g，6.40mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌2h，然后升温至室温过夜。混合物用水淬灭，和在减压下除去THF。将残余物溶于EtOAc，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗物质通过ISCO纯化(EtOAc/Hex 0-30％)。将包含产物的流分浓缩，得到2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙酸乙酯(1.2g，78％收率)，为浅黄色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03-3.89(m，4H)，2.68-2.53(m，2H)，2.46-2.28(m，2H)，1.89(s，3H)，1.78-1.66(m，4H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
307B.2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙酸乙酯
将2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙酸乙酯(500mg，2.081mmol)(307A)和10％披钯碳(25mg，0.024mmol)在EtOAc(5mL)中的悬浮液在Parr振荡器中以45psi氢化6h。催化剂经过滤，将滤液浓缩，得到2-(4-(3-甲基吡啶-4-基)环己基)丙酸乙酯(450mg，89％收率)，为浅色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.12(dtt，J＝10.7，7.1，3.6Hz，2H)，3.98-3.81(m，4H)，2.35-2.17(m，1H)，1.83-1.68(m，3H)，1.66-1.45(m，4H)，1.43-1.28(m，2H)，1.27-1.22(m，3H)，1.14-1.07(m，3H)。
307C.2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯
向2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙酸乙酯(450mg，1.857mmol)(307B)在THF(5mL)中的溶液加入1M氯化氢(水性)(0.929mL，3.71mmol)。将混合物加热至50℃达6h。将反应混合物浓缩。将残余物溶于EtOAc，用水(2X)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。粗物质用ISCO纯化(EtOAc/Hex 0-30％)。将包含产物的流分浓缩，得到2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯(290mg，79％收率)，为澄清油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.22-4.06(m，2H)，2.46-2.30(m，5H)，2.13-1.91(m，3H)，1.56-1.42(m，2H)，1.31-1.24(m，3H)，1.18(d，J＝7.1Hz，3H)。
307D.2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
将2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯(200mg，1.01mmol)(307C)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(238mg，1.16mmol)溶于无水DCM(10ml)。向反应混合物中滴加三氟甲磺酸酐(0.186mL，1.11mmol)和搅拌2h。将悬浮液过滤。滤液用DCM稀释，用1N HCl(2X)、饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤。获得的有机物然后经Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(320mg，96％收率)，为棕色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.73(t，J＝6.1Hz，1H)，4.28-4.05(m，2H)，2.52-2.17(m，4H)，2.08-1.79(m，3H)，1.49(dt，J＝11.1，6.6Hz，1H)，1.31-1.20(m，3H)，1.19-1.04(m，3H)。
307E.2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
向2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(300mg，0.908mmol)(307D)在DMSO(5mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(230mg，0.908mmol)和乙酸钾(267mg，2.72mmol)。混合物用N2脱气10min后，加入PdCl2(dppf)(19.9mg，0.027mmol)。将混合物在80℃加热过夜。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相浓缩和通过ISCO纯化。将包含产物的流分浓缩，得到2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(168mg，60％收率)，为棕色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.66-6.40(m，1H)，4.31-4.00(m，2H)，2.34-2.26(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，2.19-2.04(m，2H)，1.95-1.75(m，3H)，1.73-1.60(m，1H)，1.29-1.24(m，15H)，1.13(dd，J＝11.6，7.0Hz，3H)。
307F.2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
向2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(100mg，0.324mmol)(307E)在二噁烷(3mL)中的溶液加入4-溴代-2-甲氧基吡啶(61.0mg，0.324mmol)、水(1mL)和Na2CO3(138mg，1.298mmol)。将混合物用N2脱气10min，然后加入Pd(Ph3P)4(18.75mg，0.016mmol)。将混合物在100℃加热16h。使反应冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩。粗物质通过ISCO纯化(0-50％EtOAc/己烷)。将包含产物的流分浓缩，得到2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(60mg，0.207mmol，63.9％收率)，为黄色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.06(d，J＝5.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝5.5，1.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.29(br.s.，1H)，4.33-4.09(m，2H)，3.93(s，3H)，2.46-2.33(m，3H)，2.33-2.23(m，1H)，2.09-1.82(m，2H)，1.56(br.s.，1H)，1.48-1.37(m，1H)，1.28(td，J＝7.2，2.3Hz，3H)，1.19(dd，J＝10.3，7.0Hz，3H).MS：分析计算值C17H23NO3289.17，实测值[M+H]290.08 LC：tr＝0.88min(方法A)。
307G.2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)环己基)丙酸乙酯
向2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(60mg，0.207mmol)(307F)在MeOH(5mL)中的溶液加入甲酸、氨盐(65.4mg，1.037mmol)和10％Pd/C(5.96mg，0.056mmol)。将混合物回流1h，然后混合物通过过滤。将滤液浓缩，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)环己基)丙酸乙酯(60mg，99％收率)，为黄色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(t，J＝5.3Hz，1H)，6.86-6.68(m，1H)，6.67-6.46(m，1H)，4.25-4.08(m，2H)，3.92(d，J＝4.0Hz，3H)，2.72-2.52(m，1H)，2.48-2.20(m，1H)，1.98-1.74(m，3H)，1.74-1.54(m，4H)，1.52-1.38(m，2H)，1.26(dt，J＝10.1，7.2Hz，3H)，1.14(dd，J＝6.9，5.7Hz，3H)；MS：分析计算值C17H25NO3291.18，实测值[M+H]292.08 LC：tr＝0.90min.(方法R)。
实施例307a，307b：顺式-或反式-N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)环己基)丙酰胺(未测定相对立体化学)
向2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)环己基)丙酸乙酯(60mg，0.206mmol)(307G)在THF(1mL)中的溶液加入4-氯代苯胺(52.5mg，0.412mmol)和异丙基氯化镁(0.206mL，0.412mmol)。将混合物在70℃加热2h。用水淬灭反应和用EtOAc稀释。合并有机相，和浓缩得到粗残余物。粗物质通过制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水，含0.1％三氟代乙酸；流动相B：95∶5乙腈∶水，含0.1％三氟代乙酸；梯度：25-100％B，经20分钟；然后4-分钟固定在100％B；流速：20mL/min。将包含需要的产物的流分合并，和通过离心蒸发而干燥。
外消旋混合物顺式-或反式-307a：19.5mg，25％收率.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.01(d，J＝5.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝5.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.49(d，J＝5.0Hz，1H)，243(t，J＝12.1Hz，1H)，2.24(t，J＝7.2Hz，1H)，1.92(d，J＝12.0Hz，1H)，1.87-1.64(m，3H)，1.53(d，J＝8.8Hz，1H)，1.46-1.31(m，2H)，1.25-1.13(m，1H)，1.11-0.98(m，4H)；MS：分析计算值C21H25ClN2O2372.2，实测值[M+H]373.2 LC：tr＝2.158min(方法A)。
外消旋混合物顺式-或反式-307b：21.4mg，27.9％收率.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.04(d，J＝5.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝5.1Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.81(s，2H)，3.66-3.51(m，3H)，2.65(d，J＝9.8Hz，1H)，2.58(br.s.，1H)，1.93-1.75(m，2H)，1.70-1.36(m，7H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H)；MS：分析计算值C21H25ClN2O2372.2，实测值[M+H]373.2 LC：tr＝2.202min(方法A)。
实施例307c，307d，307e，307f：N-(4-氯代苯基)-2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)环己基)丙酰胺(同手性，未测定绝对和相对立体化学)
实施例307A和307B通过手性分离进一步纯化。大约10mg的顺式-或反式-外消旋物307a得到解析。该物质通过制备型SFC纯化，条件如下：Berger SFC MGII；柱：Chiral AD 25×3cm ID，5-μm；流动相：70/30 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。将流分(″峰-1″tr＝4.586，″峰-2″tr＝7.553；分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：Chiral AD 250×4.6mm ID，5μm；流动相：70/30 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)收集在MeOH中。根据制备型-SFC色谱图条件，该流分的立体异构纯度估算为大于99.0％。
实施例307c，第一洗脱异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，7.15(s，1H)，6.78(dd，J＝5.4，1.1Hz，1H)，6.64(s，1H)，3.93(s，3H)，2.70(br.s.，1H)，2.35(dd，J＝10.2，6.9Hz，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.83-1.72(m，4H)，1.69-1.58(m，3H)，1.58-1.48(m，1H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H)MS：分析计算值C21H25ClN2O2372.16，实测值[M+H]373.2.LC：tr＝0.90min(方法A)。
实施例307b，第二洗脱异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1H NMR(400MHz，氟仿-d)δ8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，7.15(s，1H)，6.78(dd，J＝5.4，1.1Hz，1H)，6.64(s，1H)，3.93(s，3H)，2.70(br.s.，1H)，2.35(dd，J＝10.2，6.9Hz，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.83-1.72(m，4H)，1.69-1.58(m，3H)，1.58-1.48(m，1H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H)MS：分析计算值C21H25ClN2O2372.16，实测值[M+H]373.2.LC：tr＝0.90min(方法A)。
大约10mg的顺式-或反式-外消旋物307b得到解析。该物质通过制备型SFC纯化，条件如下：Berger SFC MGII；柱：Chiral AD 25×3cm ID，5-μm；流动相：70/30 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。将该流分(″峰-1″tr＝9.418，″峰-2″tr＝17.230；分析型条件：Aurora分析型SFC；柱：Chiral AD 250×4.6mm ID，5μm；流动相：70/30 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min.)收集在MeOH中。根据制备型-SFC色谱图，该流分的立体异构纯度估算为大于99.0％。
实施例307e，第一洗脱异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.10(s，1H)，6.71(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.91(s，3H)，2.42(br.s.，1H)，2.09(d，J＝7.2Hz，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.76-1.61(m，1H)，1.52-1.40(m，2H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-1.01(m，3H)；MS：分析计算值C21H25ClN2O2372.16，实测值[M+H]373.2.LC：tr＝0.88min(方法A)。
实施例307e，第二洗脱异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.10(s，1H)，6.71(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.91(s，3H)，2.42(br.s.，1H)，2.09(d，J＝7.2Hz，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.76-1.61(m，1H)，1.52-1.40(m，2H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-1.01(m，3H)；MS：分析计算值C21H25ClN2O2372.16，实测值[M+H]373.2.LC：tr＝0.88min(方法A)。
实施例308-319
这些化合物使用307F和307G的程序以及实施例307的程序获自中间体307E：
实施例320
rac-2-((反式)-4-((3-氯代-2-甲基吡啶-4-基)氧基)环己基)-N-(4-氯代苯基)丙酰胺
(未测定绝对立体化学)
320A.rac-2-((反式)-4-((3-氯代-2-甲基吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酸乙酯
将rac-2-((反式)-4-羟基环己基)丙酸乙酯(通过用硼氢化钠/甲醇处理中间体307C制备)(1.001g，5mmol)在THF(4mL)中的溶液冷却至0℃和用六甲基二甲硅烷基叠氮化钾(5.50mL，5.50mmol)处理1min。将反应搅拌10min，然后用3，4-二氯代-2-甲基吡啶(0.851g，5.25mmol)处理。将反应在0℃搅拌40min，然后用氯化铵水溶液淬灭。一起搅拌各相1h，然后用1∶1 EtOAc-己烷萃取，和将有机萃取物干燥和气提，得到油。制备型HPLC得到rac-2-((反式)-4-((3-氯代-2-甲基吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酸乙酯(0.47g，29％收率)，为金色油。MS(ES)：m/z＝326[M+H]+.tR＝0.78min(方法A)。
320B.rac-2-((反式)-4-((3-氯代-2-甲基吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酸
rac-2-((反式)-4-((3-氯代-2-甲基吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酸乙酯(0.42g，1.289mmol)在THF(4mL)中的溶液用氢氧化锂(0.154g，6.45mmol)/水(4mL)处理。加入甲醇～4mL，得到单相，和将反应在50℃搅拌1h。将反应然后冷却和在室温下搅拌。在氮气流下除去大部分溶剂，和用水将反应稀释至～6ml。将该浑浊悬浮液过滤，和用aq.HOAc将滤液溶液pH调节至～5.5。将得到的沉淀过滤，用水漂洗，和空气干燥，得到rac-2-((反式)-4-((3-氯代-2-甲基吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酸(0.16g，42％收率)，为白色固体。MS(ES)：m/z＝298[M+H]+.tR＝0.63min(方法A)。
实施例320：rac-2-((反式)-4-((3-氯代-2-甲基吡啶-4-基)氧基)环己基)-N-(4-氯代苯基)丙酰胺
rac-2-((反式)-4-((3-氯代-2-甲基吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酸(0.025g，0.084mmol)和4-氯代苯胺(0.013g，0.101mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液用三乙胺(0.023mL，0.168mmol)，接着HATU(0.038g，0.101mmol)处理。将得到的溶液在室温下搅拌2h，然后用1滴水淬灭，稀释至2mL，和通过制备型HPLC纯化。浓缩合适的流分，得到0.033g(75％)标题化合物。MS(ES)：m/z＝407[M+H]+.tR＝2.21min(方法B)。
实施例321
N-(4-氯代苯基)-2-(4-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺
321A.2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯
在0℃在氮气氛下向装有MeOH(7.5mL)的烧瓶缓慢加入乙酰氯(1.1mL，15.2mmol)。在添加完成后，将混合物在0℃搅拌5分钟，然后逐滴缓慢加入2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸，HCl(675.0mg，3.5mmol)在MeOH(1.5mL)中的均质混合物。将得到的均质混合物在0℃搅拌5分钟，然后在60℃搅拌8小时，之后真空浓缩，得到制备物321A的HCl盐，为白色固体(718.0mg；99％收率)，其无需进一步纯化而使用。MS(ES)：m/z＝172[M+H]+.tR＝0.46min(方法A).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41-9.12(m，1H)，3.60(s，3H)，3.25-3.15(m，2H)，2.93-2.82(m，2H)，2.39-2.30(m，2H)，1.74-1.64(m，4H)，1.02(s，3H)。
321B.2-(4-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯
在密封管中向4-氯代-2-(三氟甲基)吡啶(300.0mg，1.7mmol)在无水NMP(4mL)中的均质混合物加入2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯的HCl盐(321A，412.0mg，2.0mmol)，接着DIPEA(1.3mL，7.4mmol)。将管密封，和将混合物在120℃搅拌。13小时后，将反应混合物冷却至室温，然后在水和EtOAc之间分配。分离各层和水层再用EtOAc萃取一次。将有机层合并，用盐水洗涤，然后真空浓缩，得到粗产物。通过Isco色谱纯化，得到2-(4-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯，为油状物(461.1mg；88％)。MS(ES)：m/z＝317[M+H]+.tR＝0.65min(方法A).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27(d，J＝5.9Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.43(dd，J＝5.9，2.4Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.48-3.41(m，2H)，3.20-3.08(m，2H)，2.44-2.31(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.58(s，2H)，1.11(s，3H)。
321C.2-(4-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸
在氮气氛下向2-(4-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(461.1mg，1.5mmol)在MeOH(5mL)中的均质混合物滴加2M NaOH水溶液(1.6mL，3.2mmol)。然后将反应在环境温度下搅拌13小时，然后用1N HCl(aq)处理，直到pH 4-pH试纸条。然后将混合物在水和EtOAc之间分配，分离各层和水层用EtOAc萃取两次。将这些有机萃取物与原始有机层合并，和真空浓缩，得到制备物321C的HCl盐，为白色固体(362.4mg，64％收率)，其无需进一步纯化而使用。MS(ES)：m/z＝303[M+H]+.tR＝0.56min(方法A).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(br.s，1H)，8.19(d，J＝5.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.3Hz，1H)，6.63(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，3.43-3.37(m，2H)，3.18-3.09(m，2H)，2.35-2.23(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.02(s，3H)。
实施例321：N-(4-氯代苯基)-2-(4-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺
在密封管中向2-(4-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸的HCl盐(321C，25.6mg，0.09mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物加入PyBOP(44.1mg，0.09mmol)，接着加入DIPEA(0.06mL，0.3mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加入4-氯代苯胺(13.0mg，0.1mmol)，将管密封和将混合物在环境温度下搅拌。14.5小时后，反应混合物用DMF稀释，通过注射器过滤器，然后通过制备型HPLC/MS纯化，得到标题化合物(21.9mg；49％收率)。MS(ES)：m/z＝412[M+H]+.tR＝2.01min(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.18(d，J＝5.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.68-6.58(m，1H)，3.26-3.06(m，2H)，2.54(s，2H)，2.42-2.34(m，2H)，1.89-1.70(m，4H)，1.06(s，3H)。
实施例322
2-(4-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-N-(1-甲基环己基)乙酰胺
实施例322(20.3mg；46％收率)按类似于实施例321的合成的程序制备，除了使用1-甲基环己烷胺HCl(16.0mg，0.11mmol)代替4-氯代苯胺)。MS(ES)：m/z＝398[M+H]+.tR＝2.04min(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝5.7Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.77(s，1H)，6.68-6.57(m，1H)，3.48-3.36(m，1H)，3.20-3.04(m，2H)，2.13(t，J＝7.9Hz，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.87-1.69(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.53-1.31(m，5H)，1.30-1.13(m，7H)，1.02(s，3H)。
实施例323
(+/-)-N-(4-氯代苯基)-2-(反式-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酰胺
制备物323A.(+/-)-2-(反式-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酸乙酯
向2-(反式-4-羟基环己基)丙酸乙酯(0.1294g，0.646mmol)在DMF(1.077ml)中的溶液加入NaH(0.043g，1.077mmol)。30min后，加入4-溴代-2-(三氟甲基)吡啶(0.071ml，0.538mmol)。将反应在80℃加热过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应和用EtOAc稀释。分离各层。水相用EtOAc萃取(2X)。合并的有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到棕色的残余物。粗物质使用ISCO仪器，通过硅胶色谱纯化(40g柱，40mL/min，0-30％EtOAc/己烷，经14min，tr＝9.5min)，得到标题化合物(0.0646g，0.187mmol，34.7％收率)，作为无色残余物。ESI MS(M+H)+＝346.2.HPLC峰tr＝1.09分钟。HPLC条件：A。
制备物323B.(+/-)-2-(反式-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酸
向制备物323A(0.0437g，0.127mmol)在THF(0.452ml)和MeOH(0.181ml)中的溶液加入氢氧化锂(1.265ml，1.265mmol)。在70℃将反应加热2h，然后冷却至室温。用1N HCl将反应调节至pH 7，然后用EtOAc稀释。分离各层。水相用EtOAc萃取(3X)。有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物，为无色残余物(18.2mg，45％收率)。ESI MS(M+H)+＝318.1.HPLC峰tr＝0.89分钟。HPLC条件：A。
实施例323：(+/-)-N-(4-氯代苯基)-2-(反式-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酰胺
在0℃向4-氯代苯胺(0.033g，0.256mmol)在THF(0.1mL)中的溶液加入异丙基氯化镁的溶液(0.128ml，0.256mmol)。将得到的溶液升温至室温和搅拌5min，然后滴加制备物323B(0.0221g，0.064mmol)/THF(0.22mL)。将反应在70℃加热2h，然后冷却至室温。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应和用EtOAc稀释。分离各层。水相用EtOAc萃取(3X)。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到残余物。粗物质通过制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水，含10-mM乙酸铵；流动相B：95∶5乙腈∶水，含10-mM乙酸铵；梯度：45-90％B，经19分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。包含需要的产物的流分合并，和经离心蒸发干燥，得到实施例323(18.0mg，66％).ESI MS(M+H)+＝427.2.HPLC峰tr＝2.218分钟。纯度＝100％.HPLC条件：B。
实施例324a和b
(S)-N-(4-氯代苯基)-2-(反式-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酰胺和(R)-N-(4-氯代苯基)-2-(反式-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环己基)丙酰胺(绝对立体化学未知)，
大约17mg外消旋实施例323样品得到解析。异构体混合物通过制备型SFC纯化，条件如下：柱：Whelk-O R，R，25x3cm ID，5-μm颗粒；流动相A：85/15 CO2/MeOH，含0.1％DEA；检测器波长：220nm；流速：100mL/min。流分(“峰-1”tr＝4.300min，“峰-2”tr＝5.008min；分析型条件：柱：Whelk-O R，R，250x4.6mm ID，5-μm颗粒；流动相A：80/20 CO2/MeOH，含0.1％DEA；流速：2.0mL/min)在含0.1％DEA的MeOH中收集。根据制备型-SFC色谱图，各流分的立体异构体纯度估算为大于99％。各对映体通过制备型LC/MS进一步纯化：
第一洗脱异构体(实施例324a)：粗物质通过制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水，含10-mM乙酸铵；流动相B：95∶5乙腈∶水，含10-mM乙酸铵；梯度：45-90％B，经19分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。将包含需要的产物的流分合并，和通过离心蒸发干燥，得到异构体1(6.3mg，23％)。ESI MS(M+H)+＝427.2.HPLC峰tr＝2.296分钟。纯度＝98％.HPLC条件：B。
第二洗脱异构体(实施例324b)：粗物质通过制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水，含10-mM乙酸铵；流动相B：95∶5乙腈∶水，含10-mM乙酸铵；梯度：45-90％B，经19分钟，然后4-分钟保持100％B；流速：20mL/min。将包含需要的产物的流分合并，和通过离心蒸发干燥，得到异构体2(7.8mg，27％)。ESIMS(M+H)+＝427.0.HPLC峰tr＝2.248分钟。纯度＝95％.HPLC条件：B。
生物学实施例
实施例325
在基于HeLa细胞的吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)测定法中评价抑制剂活性
HeLa(CCL-2)细胞获自和在补充有4.5g/L葡萄糖、4.5g/L L-谷氨酰胺和4.5g/L丙酮酸钠(#10-013-CV，Corning)、2mM L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺二肽(#35050-061，Gibco)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(#SV30010，HyClone)和10％胎牛血清(#SH30071.03HyClone)的Dulbecco氏改良的Eagle培养基中培养。将细胞在加湿的培养箱中在37℃在5％CO2中保持。
如下评价作为犬尿氨酸产生的函数的IDO活性：HeLa细胞以5,000个细胞/孔的密度接种在96-孔培养板中和允许平衡过夜。24小时后，吸出培养基和替换为包含终浓度25ng/mL的IFNγ(#285-IF/CF，R&D Systems)的培养基。将各测试化合物的连续稀释液加入至细胞中，培养基总体积200μL。进一步孵育48小时后，将170μL的上清液自各孔转移至新的96-孔板。将12.1μL的6.1N三氯乙酸(#T0699，Sigma-Aldrich)加入至各孔，和混合，接着在65℃孵育20分钟，以水解N-甲酰基犬尿氨酸(吲哚胺2，3-双加氧酶的产物)为犬尿氨酸。然后将反应混合物以500xg离心10分钟，将沉淀物沉淀。将100μL的上清液从各孔转移至新的96-孔板。将100μl的2％(w/v)p-二甲基氨基苯甲醛(#15647-7，Sigma-Aldrich)/乙酸(#A6283，Sigma-Aldrich)加入至各孔，混合和在室温孵育20分钟。犬尿氨酸浓度通过使用M2e微板阅读器(Molecular Devices)，测量480nm的吸光度和针对L-犬尿氨酸(#K8625，Sigma-Aldrich)标准曲线校准来测定。测定各抑制剂浓度的百分比活性，和使用非线性回归评价IC50值。
本文所述的化合物的活性提供在图1中，其中效力水平如下提供：(效力：IDO IC50：A＜0.1μM；B＜1μM；C＜10μM)
实施例326
通过电穿孔，HEK293细胞用带有人IDO1 cDNA(NM 002164.2)的基于pCDNA的哺乳动物表达载体转染。它们在包含1mg/ml G418的培养基(DMEM，含10％FBS)中培养2周。选择稳定表达人IDO1蛋白的HEK293细胞的克隆，和扩增用于IDO抑制测定。
将人IDO1/HEK293细胞以10,000个细胞/50μL/孔，用包含10％FBS的RPMI/无酚红培养基接种在384-孔黑壁透明底组织培养板(Matrix Technologies LLC)中。然后使用ECHO液体操作系统将100nL的某一浓度的化合物加入至各孔。将细胞在37℃培养箱中以5％CO2孵育20小时。
化合物处理通过加入三氯乙酸(Sigma-Aldrich)至终浓度0.2％而停止。将细胞板在50℃进一步孵育30分钟。将等体积的上清液(20μL)和0.2％(w/v)Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛，Sigma-Aldrich)/冰乙酸在新的透明底384-孔板中混合。该板然后在室温孵育30分钟。490nm的吸光度在Envision读板器上测量。
化合物IC50值使用500nM的参考标准处理的计数(按100％抑制)和无化合物但DMSO处理的计数(作为0％抑制)计算。
在下表X中，IC50大于250nM的化合物以(C)显示，IC50小于250nM的化合物以(B)显示和IC50小于50nM的化合物以(A)显示。
表X
在实施例326所述的生物学测定法中测试的实施例的生物学活性HEK人IDO-1
本文描述了本发明的具体实施方案，包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。在阅读前文的描述后，本公开的实施方案的变化可对于本领域技术人员而言变得显而易见，并且预期在合适时，本领域技术人员可使用这样的变化。因此，预期本发明以本文明确描述之外的方式实施，并且在适用法律允许时，本发明包括随附的权利要求中记载的主题的所有变化和等同物。此外，上述要素在其所有可能的变化中的任何组合包括在本发明中，除非本文另外指明或另外与上下文明显矛盾。
本说明书中引用的所有出版物、专利申请、检索号和其它参考文献通过引用结合到本文中，如同各单独的出版物或专利申请明确和单独地指明通过引用予以结合一样。

Claims (71)

1.具有下式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
下标n是1或0；下标p是1或0；
标明为A的环是苯基、5-或6-元杂芳基或C5-7环烷基；
Z是O；
B是N、C(OR5a)或C(R3a)；
各个X独立地是NR5a、O、CHR5、C(O)或CH(OR5a)；
Q是N、C(CN)或CR6；
D是键、O、C(R5)2、NR5a或N(R5a)2；
E不存在，或者是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元环杂烷基或任选取代的单环杂芳基；
R1和R2独立地是氢、卤素、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元环杂烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，和当R1和R2在苯环的相邻顶点上时，它们可连接在一起形成具有一个或两个独立地选自O、N和S的环顶点的5-或6-元环杂烷基环，其中所述环杂烷基环任选被1-3个选自氟代和C1-C3烷基的成员取代；
R3、R3a和R4独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、任选取代的-O-C1-C6烷基、-(CR5R5)m-OH、-(CR5R5)m-CO2H、-(CR5R5)m-C(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5、-(CR5R5)mN(R5)2、-NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2；
每个R5独立地是H、F、OH或任选取代的C1-C6烷基；
每个R5a独立地是H或任选取代的C1-C6烷基；
R6是H、OH、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2；
和各个m独立地是1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其具有下式：
其中，
Q是C(CN)或CR6；
E是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元环杂烷基或任选取代的单环杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其具有下式：
。
4.权利要求3的化合物，其具有下式：
。
5.权利要求4的化合物，其具有下式：
其中J1是CH、N，或当R2与确定为J1的环顶点连接时任选地是C(R2)。
6.权利要求5的化合物，其具有下式：
。
7.权利要求6的化合物，其具有下式：
。
8.权利要求7的化合物，其具有下式：
。
9.权利要求7的化合物，其具有下式：
。
10.权利要求9的化合物，其具有下式：
。
11.权利要求9的化合物，其具有下式：
。
12.权利要求9的化合物，其具有下式：
。
13.权利要求9的化合物，其具有下式：
。
14.权利要求9的化合物，其具有下式：
。
15.权利要求10的化合物，其具有下式：
。
16.权利要求10的化合物，其具有下式：
。
17.权利要求10的化合物，具有下式：
。
18.权利要求10的化合物，其具有下式：
。
19.权利要求10的化合物，其具有下式：
。
20.权利要求10的化合物，其具有下式：
。
21.权利要求20的化合物，其具有下式：
其基本上不含在R3a和R6各自连接的碳原子处的其它异构体。
22.权利要求20的化合物，其具有下式：
其基本上不含在R3a和R6各自连接的碳原子处的其它异构体。
23.权利要求22的化合物，其具有下式：
其中
J2是N或CH，或当R11与确定为J2的环顶点连接时任选地是C(R11)；
J3是N或CH，或当R11与确定为J3的环顶点连接时任选地是C(R11)；
J4是N或CH，或当R12与确定为J4的环顶点连接时任选地是C(R12)；
其中R11和R12独立地是氢、卤素、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元环杂烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，和当R1和R2在苯环的相邻顶点上时它们可连接在一起形成具有一个或两个独立地选自O、N和S的环顶点的5-或6-元环杂烷基环，其中所述环杂烷基环任选被1-3个选自氟代和C1-C3烷基的成员取代；
并且其基本上不含在R3a和R6各自连接的碳原子处的其它异构体。
24.权利要求23的化合物，其具有下式：
其基本上不含在环己烷环的立体中心处的其它异构体。
25.权利要求24的化合物，其具有下式：
其基本上不含在环己烷环的立体中心处的其它异构体。
26.权利要求25的化合物，其具有下式：
其基本上不含在环己烷环的立体中心处的其它异构体。
27.权利要求26的化合物，其具有下式：
其基本上不含在环己烷环的立体中心处的其它异构体。
28.权利要求26的化合物，其具有下式：
其基本上不含在环己烷环的立体中心处的其它异构体。
29.权利要求26的化合物，其具有下式：
其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体。
30.权利要求26的化合物，其具有下式：
其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体。
31.权利要求29的化合物，其具有下式：
其中R1是Cl、F、任选取代的苯基或CN；和其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体。
32.权利要求31的化合物，其具有下式：
其中R11是H或F；和R12是H或-O-C1-C3烷基；和其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体。
33.权利要求32的化合物，其具有下式：
其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体。
34.权利要求32的化合物，其具有下式：
其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体。
35.权利要求32的化合物，其具有下式：
其基本上不含在所示的二个立体中心的每一个处的其它异构体。
36.权利要求35的化合物，其具有下式：
其基本上不含在所示的二个立体中心的每一个处的其它异构体。
37.权利要求34的化合物，其具有下式：
其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体。
38.权利要求31的化合物，其具有下式：
其中R11是H或F；和R12是CO2H、C(O)NH2、-(CR5R5)mCO2H或-(CR5R5)mC(O)NH2；和其基本上不含在所示的三个立体中心的每一个处的其它异构体。
39.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
40.治疗至少部分地由IDO介导的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的权利要求1的化合物。
41.权利要求40的方法，其中所述化合物与放射治疗同时给予。
42.权利要求40的方法，其中所述化合物在放射治疗后给予。
43.权利要求40的方法，其中所述化合物在放射治疗前给予。
44.权利要求40的方法，其中所述化合物以有效逆转或停止IDO-介导的免疫抑制的进展的量给予。
45.权利要求40的方法，其中所述疾病、病症或病况是癌症。
46.权利要求45的方法，其中所述癌症是前列腺、结肠、直肠、胰腺、宫颈、胃、子宫内膜、脑、肝、膀胱、卵巢、睾丸、头、颈、皮肤(包括黑素瘤和基底癌)、间皮内层、白细胞(包括淋巴瘤和白血病)、食管、乳腺、肌肉、结缔组织、肺(包括小细胞肺癌和非小细胞癌)、肾上腺、甲状腺、肾或骨的癌症；或者是成胶质细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。
47.权利要求45的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑肿瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西肉瘤。
48.权利要求40的方法，其中所述疾病、病症或病况是感染性病症。
49.权利要求48的方法，其中所述感染性病症选自病毒感染、细菌感染、寄生虫感染和真菌感染。
50.权利要求49的方法，其中所述感染性病症是选自人免疫缺陷病毒和巨细胞病毒的病毒感染。
51.权利要求49的方法，其中所述感染性病症是细菌感染，其是分支杆菌感染。
52. 权利要求49的方法，其中所述感染性病症是选自杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、热带利什曼原虫(Leishmania tropica)、硕大利什曼原虫(Leishmania major)、埃塞俄比亚利什曼原虫(Leishmania aethiopica)、墨西哥利什曼原虫(Leishmania mexicana)、镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)和三日疟原虫(Plasmodium malariae)的寄生虫感染。
53.权利要求40的方法，其中所述疾病、病症或病况是免疫-或炎性-相关的疾病、病症或病况。
54.权利要求53的方法，其中所述疾病、病症或病况是免疫-相关的疾病、病症或病况，其选自类风湿性关节炎、肾衰竭、狼疮、哮喘、银屑病、结肠炎、胰腺炎、变态反应、纤维化、贫血、纤维肌痛、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松、帕金森病、感染、克罗恩病、溃疡性结肠炎、变应性接触性皮炎和其它湿疹、系统性硬化和多发性硬化。
55.包含权利要求1的化合物和至少一种另外的治疗剂的组合。
56.权利要求55的组合，其中所述至少一种另外的治疗剂是化学治疗剂、免疫-和/或炎症-调节剂、抗-高胆固醇血症剂或抗-感染剂。
57.权利要求55的组合，其中所述至少一种另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂。
58.包含权利要求1的化合物和至少一种另外的治疗剂的药盒。
59.权利要求58的药盒，其中所述至少一种另外的治疗剂是化学治疗剂、免疫-和/或炎症-调节剂、抗-高胆固醇血症剂或抗-感染剂。
60.权利要求58的药盒，其中所述至少一种另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂。
61.治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1的化合物和免疫检查点抑制剂。
62.权利要求61的方法，其中所述化合物和所述免疫检查点抑制剂组合给予。
63.权利要求61的方法，其中所述化合物和所述免疫检查点抑制剂序贯给予。
64.权利要求61的方法，其中所述化合物在所述免疫检查点抑制剂后给予。
65.权利要求61的方法，其中所述化合物在所述免疫检查点抑制剂前给予。
66.治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述给予是在放射治疗前，与其同时或在其后。
67.权利要求66的方法，其中所述化合物和所述免疫检查点抑制剂组合给予。
68.权利要求66的方法，其中所述化合物和所述免疫检查点抑制剂序贯给予。
69.权利要求66的方法，其中所述化合物在所述免疫检查点抑制剂后给予。
70.权利要求66的方法，其中所述化合物在所述免疫检查点抑制剂前给予。
71.权利要求57、60、61或66中任一项的组合、药盒或方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自易普利姆玛(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)和lambrolizumab。
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