CN107427499B - 免疫调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述调节氧化还原酶吲哚胺2,3‑双加氧酶的化合物以及含有这样的化合物的组合物。本发明还提供这样的化合物和组合物用于治疗和/或预防由吲哚胺2,3‑双加氧酶介导的一系列不同疾病、病症和病状、包括癌症及免疫相关病症的用途。

Description

免疫调节剂
相关申请的交叉参考
本申请分别要求2014年11月5日提交的美国临时申请第62/075,671号和2014年12月30 日提交的第62/098,022号的优先权，这些申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
发明背景
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO；还称为IDO1)为在免疫调节中起作用的IFN-γ靶基因。IDO 为氧化还原酶并且为在色氨酸至N-甲酰基-犬尿氨酸的转化中催化第一步骤且为速率限制 步骤的两种酶中的一者。其以在若干细胞群体(包括免疫细胞、内皮细胞及纤维母细胞)中 发现的41kD单体形式存在。IDO在物种之间相对非常保守，小鼠与人类在氨基酸水平下 共享63％序列一致性。衍生自其晶体结构及定点突变诱发的数据显示底物结合及底物与铁 结合的双加氧酶之间的关系为活性所必需。已经鉴定IDO的与IDO共享44％氨基酸序列同 源性的类似物(IDO2)，但其功能与IDO在很大程度上不同。(参见例如Serafini P,等人, Semin.CancerBiol.,16(1):53-65(2006年2月)和Ball,H.J.等人,Gene,396(1):203-213(2007年 7月))。
IDO在免疫调节中发挥主要作用，且其免疫抑制功能以若干方式显示。重要地，IDO在T细胞水平下调节免疫性，且在IDO与细胞因子产生之间存在关系。此外，肿瘤通过上 调IDO频繁地操控免疫功能。因此，调节IDO可对多种疾病、病症和病状具有治疗效果。
在IDO与癌症之间存在病理生理学联系。免疫体内平衡的破坏与肿瘤生长及发展密切 相关，且在肿瘤微环境中产生IDO似乎帮助肿瘤生长及肿瘤转移。此外，IDO活性的增加 的水平与多种不同肿瘤相关(Brandacher,G.等人,Clin.CancerRes.,12(4):1144-1151(2006年 2月15日))。
治疗癌症通常需要手术切除，随后化学疗法及放射疗法。由于肿瘤细胞通过使原发 性肿瘤生长再生并且通常更重要地通过播种远距离癌转移来基本上逃脱的能力，标准治 疗方案显示高度变化程度的长期成功。治疗癌症及癌症相关疾病、病症和病状的最近进展包含使用将免疫疗法与更传统化学疗法及放射疗法结合的联合疗法。在大多数情形 下，与传统化学疗法相比，免疫疗法与较少毒性相关，因为其利用患者自身的免疫系统 来鉴定及消除肿瘤细胞。
除癌症以外，IDO还已经尤其牵涉免疫抑制、慢性感染及自身免疫疾病或病症(例如 类风湿性关节炎)。因此，通过抑制IDO活性来抑制色氨酸降解具有极大治疗价值。此外，当T细胞被妊娠、恶性疾病或病毒(例如HIV)遏制时，IDO的抑制剂可用于增强T细胞 活化。尽管其作用未被很好地定义，IDO抑制剂还可用于治疗患有神经或神经精神疾病或 病症(例如抑郁)的患者。
已经研发IDO的小分子抑制剂以治疗或预防IDO相关疾病。举例而言，IDO抑制剂1-甲基-DL-色氨酸、对(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、对[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸及6-硝基-L-色氨酸已经用于通过改变色氨酸及色氨酸代谢物的局部细胞外浓度来调节T细胞介导 的免疫性(WO99/29310)。具有IDO抑制活性的化合物进一步报导于WO2004/094409中。
鉴于吲哚胺2,3-双加氧酶在一系列不同疾病、病症和病状中发挥的作用及目前IDO抑 制剂的限制(例如功效)，需要新的IDO调节剂及与其相关的组合物及方法。
发明概述
本发明涉及调节氧化还原酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的化合物以及包含这样的化合 物的组合物(例如药物组合物)。这样的化合物(包括其合成方法)和组合物在以下详细地描 述。
本发明还涉及这样的化合物和组合物用于治疗和/或预防一系列不同的通过IDO整体 或部分介导的疾病、病症和病状的用途。这样的疾病、病症和病状本文中在他处详细地 描述。除非另有指出，否则当在本文中描述本发明化合物的用途时，应理解这样的化合物可呈组合物(例如药物组合物)形式。
如下文所论述，尽管据信本发明化合物通过抑制IDO实现其活性，不需要对该化合物 的基础作用机制的精确理解来实践本发明。设想该化合物可替代地经由抑制色氨酸-2,3-双 加氧酶(TDO)活性来实现其活性。还设想该化合物可经由抑制IDO及TDO功能两者来实现 其活性。尽管本发明化合物一般在本文中称为IDO抑制剂，应理解术语“IDO抑制剂”涵盖经由单独地抑制TDO或IDO起作用的化合物和/或经由抑制IDO及TDO两者起作用的化合 物。
在一个方面中，本发明提供由式(I)表示的化合物：
Figure RE-BDA0001342380930000021
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，下标n为1或0；下标p为1或0；表示为A的环为苯基、5或6员杂芳基或C5-7环烷基；Z为O；B为N、C(OR5a)或C(R3a)；各X 独立地为NR5a、O、CHR5、C(O)或CH(OR5a)；Q为N、C(CN)、或CR6；D为键(直接键， bond)、O、C(R5)2或NR5a；E为任选被取代的9或10员稠合双环杂芳基；R1和R2独立地为 氢、卤素、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、3至6员环杂烷基、任选被取代的苯基、任选被取 代的杂芳基、任选被取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、 NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，且当R1和R2在苯环的相邻顶点上时，其 可连接在一起形成具有一个或两个独立地选自O、N和S的环顶点的5或6员环杂烷基环， 其中所述环杂烷基环任选被一个至三个选自氟和C1-C3烷基的成员取代；R3、R3a和R4独立 地为氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、 任选被取代的C1-C6卤烷基、任选被取代的C3-C6环烷基-C1-C4烷基、任选被取代的芳基- C1-C6烷基、氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、任选被取代的-O-C1-C6烷基、- (CR5R5)m-OH、-(CR5R5)m-CO2H、-(CR5R5)mC(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5、- (CR5R5)mN(R5)2、-NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2；各R5独立地为H、F、OH 或任选被取代的C1-C6烷基；各R5a独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基；R6为H、OH、 F、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2；且各m独立地为1、2 或3。
在另一方面中，本发明提供其中式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组 合的组合物。
在一些实施方案中，本发明涵盖治疗或预防受试者(例如人类)的癌症的方法，其包括 向该受试者施用治疗有效量的至少一种本文所描述的IDO抑制剂。本发明包括治疗或预防 受试者的癌症的方法，其通过向该受试者施用以有效逆转或终止IDO介导的免疫抑制的发 展的量的IDO抑制剂。在一些实施方案中，IDO介导的免疫抑制通过抗原呈现细胞(APC) 介导。
可使用本文所描述的化合物和组合物治疗的癌症的实例包括但不限于：前列腺癌、 结肠直肠癌、胰腺癌、子宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、 睾丸癌、头部癌、颈部癌、皮肤癌(包括黑素瘤和基底癌)、间皮内膜癌、白血球癌(包括 淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌及非小细 胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；神经胶母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃 癌、肉瘤、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌和睾丸精原细胞瘤。在本发明的一些实施方案 中，癌症为黑素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑肿瘤、淋巴 瘤、肉瘤、卵巢癌或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。下文进一步论述作为用本发明的化 合物和组合物的治疗的候选物的癌症。
本发明涵盖治疗接受骨髓移植或周围血液干细胞移植的受试者的方法，其通过施用 足以增加对肿瘤抗原的延迟型过敏反应、延迟移植后恶性疾病的复发时间、增加移植后无复发存活时间和/或增加长期移植后存活率的治疗有效量的IDO抑制剂。
在某些实施方案中，本发明涵盖治疗或预防受试者(例如人类)的感染性病症(例如病 毒感染)的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的至少一种IDO抑制剂(例如本发明的新 型抑制剂)。在一些实施方案中，感染性病症为病毒感染(例如慢性病毒感染)、细菌感染 或寄生虫感染。在某些实施方案中，病毒感染为人类免疫缺陷性病毒或细胞巨化病毒。在其他实施方案中，细菌感染为分支杆菌(Mycobacterium)感染(例如麻风分支杆菌(Mycobacterium leprae)或结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis))。在其他实施方案 中，寄生虫感染为杜氏利什曼虫(Leishmaniadonovani)、热带利什曼虫(Leishmaniatropica)、硕大利什曼虫(Leishmania major)、埃塞俄比亚利什曼虫(Leishmaniaaethiopica)、 墨西哥利什曼虫(Leishmania mexicana)、恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日疟原虫 (Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)或三日疟原虫(Plasmodium malariae)。 在其他实施方案中，感染性病症为真菌感染。
在其他实施方案中，本发明涵盖治疗或预防受试者(例如人类)的免疫相关疾病、病症 或病状的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的至少一种IDO抑制剂(例如优选本发明 的新颖抑制剂)。下文描述免疫相关疾病、病症和病状的实例。
可通过调节IDO活性整体或部分治疗或预防的其他疾病、病症和病状为本文所描述的 IDO抑制剂化合物的候选适应症。
本发明进一步涵盖本文所描述的IDO抑制剂与一种或多种额外药剂的组合的用途。所 述一种或多种额外药剂可具有一些IDO调节活性和/或其可经由不同作用机制起作用。在 一些实施方案中，这样的药剂包含辐射(例如局部辐射疗法或全身辐射疗法)和/或非药理学 性质的其他治疗模式。当利用联合疗法时，IDO抑制剂及所述一种或多种额外药剂可呈单 一组合物或多个组合物的形式，且治疗模式可同时、依次或经由一些其他方案施用。举 例而言，本发明涵盖其中辐射期随后为化学治疗期的治疗方案。联合疗法可具有附加或 协同效应。下文描述联合疗法的其他益处。
在一些实施方案中，本发明进一步包含本文所描述的IDO抑制剂与骨髓移植、周围血 液干细胞移植或其他类型的移植疗法的组合的用途。
在特定的实施方案中，本发明涵盖本文所描述的IDO功能的抑制剂与免疫检查点抑制 剂的组合的用途。引起抗原特异性T细胞反应放大的免疫检查点的阻断已显示为人类癌症 疗法中的有前景的方法。作为阻断候选物的免疫检查点(配体及受体)的实例(其中的一些 在各种类型的肿瘤细胞中选择性上调)包括PD1(程序性细胞死亡蛋白1)、PDL1(PD1配体)、BTLA(B和T淋巴细胞衰减子)、CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)、TIM3(T细 胞膜蛋白3)、LAG3(淋巴细胞活化基因3)、A2aR(腺苷A2a受体A2aR)和杀伤细胞抑制性 受体。本文中他处详细地论述免疫检查点抑制剂及用其的联合疗法。
在其他实施方案中，本发明提供治疗受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用治 疗有效量的至少一种IDO抑制剂和至少一种化学治疗剂，这样的药剂包括但不限于烷基化 剂(例如氮芥，诸如氯芥苯丁酸、环磷酰胺、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、美法仑及尿嘧啶氮芥；氮丙啶，诸如噻替派；甲磺酸酯，诸如白消安；核苷类似物(例如吉西他滨)； 亚硝基脲，诸如卡莫司汀、洛莫司汀及链脲佐菌素；拓扑异构酶1抑制剂(例如伊立替 康)；铂络合物，诸如顺铂及卡铂；生物还原性烷基化剂，诸如丝裂霉素、丙卡巴肼、达 卡巴嗪和六甲蜜胺)；DNA链断裂剂(例如博莱霉素)、拓扑异构酶II抑制剂(例如安吖啶、 更生霉素、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、多柔比星、依托泊苷及替尼泊苷)；DNA小 沟结合剂(例如普卡霉素(plicamydin))；抗代谢物(例如叶酸拮抗剂，诸如甲氨蝶呤及曲美 沙特；嘧啶拮抗剂，诸如氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷及氟尿 苷；嘌呤拮抗剂，诸如巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉宾、喷司他丁；天冬酰氨酸酶；及 核糖核苷酸还原酶抑制剂，诸如羟基脲)；微管蛋白相互作用剂(例如长春新碱、雌莫司 汀、长春碱、多西他赛、埃坡霉素衍生物及紫杉醇)；激素剂(例如雌激素；结合雌激素； 乙炔雌二醇；己烯雌酚；氯烯雌醚(chlortrianisen)；依德斯尔(idenestrol)；孕酮，诸如羟基 孕酮己酸盐、甲羟孕酮及甲孕酮；及雄激素，诸如睾酮、丙酸睾酮、氟羟甲基睾酮及甲 睾酮)；肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松、地塞米松、甲基强的松龙和泼尼松龙)；促卵泡 激素释放剂或促性腺激素释放激素拮抗剂(例如乙酸亮丙瑞林及乙酸戈舍瑞林)；及抗激素 抗原(例如他莫昔芬；抗雄激素剂，诸如氟他胺；及抗肾上腺剂，诸如米托坦和胺鲁米 特)。本发明还涵盖IDO抑制剂与本领域已知的其他药剂(例如三氧化二砷)和将来研发的其 他化学治疗剂的组合的用途。
在涉及治疗癌症的方法的一些实施方案中，施用治疗有效量的IDO抑制剂与至少一种 化学治疗剂的组合产生比通过仅施用任一者观测到的癌症存活率高的癌症存活率。在涉 及治疗癌症的方法的其他实施方案中，施用治疗有效量的IDO抑制剂与至少一种化学治疗 剂的组合引起比通过仅施用一种药剂观测到的肿瘤尺寸或肿瘤生长减少更多的肿瘤尺寸 减少或肿瘤生长减缓。
在其他实施方案中，本发明涵盖治疗或预防受试者的癌症的方法，其包含向受试者 施用治疗有效量的至少一种IDO抑制剂和至少一种信号转导抑制剂(STI)。在一个特定实施 方案中，至少一种STI选自bcr/abl激酶抑制剂、表皮生长因子(EGF)受体抑制剂、her-2/neu 受体抑制剂及法呢基转移酶抑制剂(FTI)。本文中他处阐述了其他候选STI药剂。
本发明还涵盖强化受试者中肿瘤细胞的排斥反应的方法，其包含施用IDO抑制剂连同 至少一种化学治疗剂和/或辐射疗法，其中肿瘤细胞的所得排斥反应比通过仅施用IDO抑 制剂、化学治疗剂或辐射疗法所获得的排斥反应大。
在其他实施方案中，本发明提供治疗受试者的癌症的方法，其包含向受试者施用治 疗有效量的至少一种IDO抑制剂和至少一种除IDO抑制剂外的免疫调节剂。在特定实施方 案中，所述至少一种免疫调节剂选自：CD40L、B7、B7RP1、抗CD40、抗CD38、抗 ICOS、4-IBB配体、树突状细胞癌症疫苗、IL2、IL12、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP- 1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFN-α/-β、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13和抗IL- 10。本文中他处阐述其他候选免疫调节剂。
本发明涵盖包含治疗或预防受试者(例如人类)的感染性病症(例如病毒感染)的方法的 实施方案，这样的方法包含向受试者施用治疗有效量的至少一种IDO抑制剂和治疗有效量 的抗感染剂。
在本发明的一些实施方案中，额外治疗剂为细胞因子，包括例如粒细胞-巨噬细胞集 落刺激因子(GM-CSF)或flt3-配体。本发明还涵盖治疗或预防病毒感染(例如慢性病毒感染) 的方法，该病毒感染包括但不限于丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、细胞 巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)、水痘带状疱疹病毒、科沙奇病毒(coxsackie virus)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。下文进一步论述本文所描述的IDO抑制 剂用于治疗(单独或呈联合疗法的组分形式)感染的用途。
在额外实施方案中，治疗感染性病症经由共同施用疫苗与施用治疗有效量的本发明 的IDO抑制剂的组合实现。在一些实施方案中，疫苗为抗病毒疫苗，包括例如抗HIV疫苗。在其他实施方案中，疫苗有效针对结核病或疟疾。在其他实施方案中，疫苗为肿瘤 疫苗(例如有效针对黑素瘤的疫苗)；肿瘤疫苗可包含遗传修饰的肿瘤细胞或遗传修饰的细 胞系，包括已经转染以表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的遗传修饰的肿瘤细 胞或遗传修饰的细胞系。在特定实施方案中，疫苗包括一种或多种免疫原性肽和/或树突 状细胞。
在一些实施方案中，本发明涵盖使用本文所公开的IDO抑制剂与一种或多种抗微生物 剂的组合的方法。
在涉及通过施用IDO抑制剂和至少一种额外治疗剂治疗感染的某些实施方案中，在施 用IDO抑制剂和额外治疗剂两者之后观测到的感染的症状与在仅施用任一者之后观测到的 感染的相同症状相比得到改进。在一些实施方案中，观测到的感染症状可为病毒负荷减 少、CD4+T细胞计数增加、机会性感染减少、存活时间增加、慢性感染根除或其组合。
附图简述
图1A至1P提供本文所描述的化合物的结构及生物活性。在实施例251中所述的测试中 测得的本发明化合物的抑制效力提供在下图1A至1P中，其中效力水平提供如下：(IDO效 力:IC50:A<0.1μΜ；B<1μΜ；C<10μΜ)。
发明详述
在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于本文所阐述的特定实施例，且还应 理解本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且不旨在限制。
当提供值范围时，应理解除非上下文另外明确指出，否则在该范围的上限与下限之 间的各个中间值(至下限的单位的十分之一)及在该规定范围内的任何其他指定值或中间值 均涵盖于本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，且还涵盖 在本发明中，在所陈述范围内受到任何特定排他性限制。当所陈述的范围包括限度中的一者或两者时，排除那些所包括的限度中的任一者或两者的范围还包括于本发明中。除 非另外规定，否则本文所使用的所有技术及科学术语具有与本发明所属领域的普通技术 人员通常所理解相同的含义。
必须注意，除非上下文另外明确说明，否则如本文及随附权利要求中所用的单数形 式“一(a/an)”及“该(the)”包括复数个指代物。应进一步注意，权利要求可经撰写成排除任 何任选的要素。因此，此陈述意欲与对所要求保护要素的叙述结合充当使用诸如“仅仅 (solely)”、“仅(only)”及其类似术语的排他性术语或使用“负性”限制的引用基础。
提供本文中论述的出版物仅仅是因为它们的公开在本申请的申请日之前。另外，提 供的公开日期可能不同于实际公开日期，实际公开日期可能需要独立地确认。
综述
免疫调节异常与宿主免疫系统的肿瘤逃避紧密相关，引起肿瘤生长及发展。包含化 学疗法和放射疗法的传统治疗方法对于患者而言一般难以忍受且由于肿瘤进化以经受住 这些治疗而变得较不有效。通过利用患者的自身免疫系统来鉴定及消除肿瘤细胞，免疫疗法具有毒性降低的益处。由于免疫调节酶吲哚胺2,3-双加氧酶的上调包括一种通过肿瘤控制以促进生长的机制，抑制酶活性的药剂(例如小分子化合物)呈现用于预防和/或治疗的 有前景的途径。
此外，大量实验资料表明IDO抑制在免疫抑制、肿瘤耐受和/或排斥、慢性感染、HIV感染及自身免疫疾病或病症中的作用。对于患有神经或神经精神疾病或病症(诸如抑郁)的患者，IDO的抑制还可为重要治疗策略。本文中的化合物、组合物和方法解决了对新颖类 别的IDO调节剂的需要。
定义
除非另有指出，否则以下术语意欲具有以下阐述的含义。其他术语在他处在整个说 明书中定义。
除非另外说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定的碳 原子数的直链或支链烃基(即，C1-8是指一个至八个碳原子)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、 正辛基及其类似烷基。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语 “炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。这些不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙 烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1- 丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及高级类似物及异构体。
术语“环烷基”是指具有指定的环原子数(例如C3-6环烷基)且完全饱和或环顶点之间具 有不超过一个双键的烃环。“环烷基”还指双环及多环烃环，诸如双环[2.2.1]庚烷、双环 [2.2.2]辛烷等。
术语“环杂烷基”是指具有指定的环顶点(或成员)数且具有一至五个选自N、O和S的置 换一至五个碳顶点的杂原子，且其中氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化的 环烷基环。环杂烷基可为单环、双环或多环系统。环杂烷基的非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧杂环戊烷、邻 苯二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉- S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎 宁环(quinuclidine)及其类似物。环杂烷基可经由环碳或杂原子连接至分子的其余部分。
如本文所用，在本文描述的任何化学结构中与单键、双键或三键相交的波浪线
Figure RE-BDA0001342380930000071
表示单键、双键或三键与分子的其余部分的连接点。另外，延伸至环(例如苯环)的中心的 键是指指示在可用环顶点中的任一者处的连接。本领域技术人员应理解显示为连接至环 的多个取代基将占据提供稳定化合物且另外空间相容的环顶点。对于二价组分，表述是 指包括任一取向(正向或反向)。举例而言，基团“-C(O)NH-”是指包括在任一取向上的键： -C(O)NH-或-NHC(O)-，且类似地，“-O-CH2CH2-”是指包括-O-CH2CH2-及-CH2CH2-O-两者。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”及“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其习知含义使用，且指分别 经由氧原子、氨基或硫原子连接至分子的其余部分的那些烷基。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可为相同或不同且还可经组合以形成具有与其每者连接的氮原子的3至7员环。因此，表示为二烷基氨基或-NRaRb的基团是指包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮 杂环丁烷基及其类似基团。
除非另外说明，否则术语“卤基”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、 氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤烷基”的术语意欲包括单卤烷基和多卤烷基。举例而言，术语“C1-4卤烷基”是指包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其类似基团。
除非另外说明，否则术语“芳基”是指多不饱和、通常为芳族的烃基，其可为单环或稠 合在一起或共价连接的多个环(高达三个环)。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基及联苯 基。
术语“杂芳基”是指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原 子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化。杂芳基可经由杂原子连接至分子的其余部分。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔 啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、 苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩 并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑 基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩 基及其类似基团。杂芳基环的取代基可选自下文描述的可接受取代基。
在一些实施方案中，以上术语(例如“烷基”、“芳基”及“杂芳基”)将任选被取代。以下 提供各类基团的所选取代基。
烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、炔基及环烷基的那些基团)的任选的取代基可为选 自以下的各种基团：卤素、-OR'、-NR'R”、-SR'、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NH- C(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、- NR'S(O)2R”、-CN及-NO2，其数目在零至(2m'+1)范围内，其中m'为此类基团中碳原子的总 数。R'、R”和R”'各独立地指氢、未被取代的C1-8烷基、未被取代的芳基、经1-3个卤素取代 的芳基、未被取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基或未被取代的芳基-C1-4烷基。 当R'和R”连接至同一氮原子上时，其可与氮原子组合形成3、4、5、6或7员环。举例而 言，-NR'R”是指包括1-吡咯烷基及4-吗啉基。
类似地，芳基和杂芳基的任选的取代基不同且一般选自：-卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R”、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R”、-C(O)R'、-OC(O)NR'R”、- NR”C(O)R'、-NR”C(O)2R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NH-C(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NH- C(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NR'S(O)2R”、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和 全氟(C1-C4)烷基，其数目在零至芳环系统上开放价数的总数范围内；且其中R'、R”和R”' 独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基及C2-8炔基。其他适合取代基 包括通过1-4个碳原子的亚烷基系链连接至环原子的以上芳基取代基中的每一者。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两者可任选被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代 基置换，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，且q为0至2的整数。替代地，芳基 或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两者可任选被式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中 A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，且r为1至3的整数。由此形成的新环的单键中的一者可任选被双键置换。替代地，芳基或杂芳基环的 相邻原子上的取代基中的两者可任选被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基置换，其中s和t独立地为0至3的整数，且X为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。-NR'-和-S(O)2NR'-中的取代基R'选自氢或未被取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“杂原子”是指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”是指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，取决 于在本文所描述的化合物上所存在的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性官能 团时，可通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需碱在无溶剂下或在适合惰性溶剂 中接触来获得碱加成盐。自药学上可接受的无机碱衍生的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙 盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐及其类似 盐。自药学上可接受的有机碱衍生的盐包括伯胺、仲胺及叔胺的盐，其包括被取代的 胺、环状胺、天然存在的胺及其类似物，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N'-二 苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗 啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、海巴胺 (hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡 因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺及其类似物。当本发 明的化合物含有相对碱性官能团时，可通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需酸 在无溶剂下或在适合惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例 包括自无机酸衍生的酸加成盐，这样的无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳 酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸及其类似无机酸； 以及自相对无毒的有机酸衍生的盐，这样的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯 甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、 柠檬酸、酒石酸、甲磺酸及其类似有机酸。还包括氨基酸的盐(诸如精氨酸盐及其类似 物)，及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其类似酸)的盐(参见例如Berge,S.M.等人, “Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977))。本发明的某些具体化合物含有允许 化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性及酸性官能团两者。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以习知方式分离母体化合物而再生。 化合物的母体形式与各种盐形式的不同之处在于某些物理特性，诸如在极性溶剂中的溶 解性，但出于本发明的目的，在其他方面，盐等效于化合物的母体形式。
除盐形式之外，本发明提供前药形式的化合物。本文所描述的化合物的前药为容易 在生理条件下经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化成本发明化合物。举例而言，当前药与适合的酶或化 学试剂一起置于经皮贴片储库中时，其可缓慢转化成本发明化合物。
某些本发明化合物可以未溶剂化形式及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言， 溶剂化形式等效于未溶剂化形式，且意欲涵盖于本发明范畴内。某些本发明化合物可以 多种结晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等效用于本发明涵盖的用途且意欲在本发明的范畴内。
某些本发明化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、 几何异构体、区域异构体及单个异构体(例如单独的对映异构体)皆意欲涵盖于本发明的范 畴内。当显示立体化学描述时，其是指其中异构体中的一者存在且基本上不含另一异构 体的化合物。“基本上不含”另一异构体是指两种异构体的至少80/20比率，更优选90/10， 或95/5或更高。在一些实施方案中，异构体中的一者将以至少99％的量存在。
本发明化合物还可在构成这些化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同 位素。非天然比例的同位素可定义为在自然界中发现的量至由100％所讨论的原子组成的 量的范围内。举例而言，化合物可结合放射性同位素，诸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14 (14C)；或非放射性同位素，诸如氘(2H)或碳-13(13C)。这些同位素变体可提供除在本申请内他处描述的那些之外的额外效用。举例而言，本发明化合物的同位素变体可发现额外 效用，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂或作为细胞毒性/辐射毒性治疗剂。另外，本 发明化合物的同位素变体可具有改变的药物动力学和药效学特征，其可有助于治疗期间 增强的安全性、耐受性或功效。本发明化合物的所有同位素变体无论是否具放射性均意 欲涵盖于本发明的范畴内。
术语“患者”或“受试者”可互换使用以指人类或非人类动物(例如哺乳动物)。
术语“施用(administration/administer)”及其类似术语在其应用于例如受试者、细胞、组 织、器官或生物流体时是指使例如IDO抑制剂、包含其的药物组合物或诊断剂与受试者、 细胞、组织、器官或生物流体接触。在细胞的情况下，施用包括使试剂与细胞接触(例如 体外或离体)以及使试剂与流体接触，其中流体与细胞接触。
术语“治疗(treat/treating/treatment)”及其类似术语是指在疾病、病症或病状或其症状已 经诊断、观测等之后开始以便暂时或永久地消除、减轻、抑制、缓和或改善折磨受试者 的疾病、病症或病状的根本病因中的至少一者或与折磨个体的疾病、病症、病状相关的 症状中的至少一者的作用过程(诸如施用IDO抑制剂或包含其的药物组合物)。因此，治疗 包括抑制(例如阻止疾病、病症或病状或与其相关的临床症状的发展或进一步发展)活动性 疾病。
如本文所用的术语“需要治疗的”是指由医师或其他照护者作出的受试者需要或将受益 于治疗的判断。此判断基于在医师或照护者的专门知识范围内的多种因素作出。
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”及其类似术语是指一般在受试者倾向于患特 定疾病、病症或病状的情况下，以暂时或永久地预防、遏制、抑制或减轻受试者罹患疾 病、病症、病状或其类似者的风险(如通过例如临床症状的不存在确定)或延迟其发作的方 式起始(例如在疾病、病症、病状或其症状发作的前)的作用过程(诸如施用IDO抑制剂或包 含其的药物组合物)。在某些情况下，该术语还指减缓疾病、病症或病状发展或抑制其发 展成有害或者不希望的病况。
如本文所用的术语“需要预防”是指由医师或其他照护者作出的受试者需要或将受益于 预防性照护的判断。此判断基于在医师或照护者的专门知识范围内的多种因素作出。
短语“治疗有效量”是指向受试者施用单独或作为药物组合物的一部分且呈单一剂量或 作为一系列剂量的一部分的药剂，其呈当向受试者施用时能够对疾病、病症或病状的任 何症状、方面或特征具有任何可检测、积极效果的量。治疗有效量可通过测定相关生理 效果确定，且其可结合给药方案及受试者病状的诊断分析及其类似者来调节。举例而言，在施用后的特定时间处IDO抑制剂(或例如其代谢物)的血清水平的测定结果可指示是否已经使用治疗有效量。
短语“呈实现变化的足够量”是指在施用特定疗法之前(例如基线水平)及之后在测定的 指示物水平之间存在可检测的差异。指示物包括任何客观参数(例如血清浓度)或主观参数 (例如受试者的健康感觉)。
术语“小分子”是指分子量小于约10kDa，小于约2kDa，或小于约1kDa的化合物。小分 子包括但不限于无机分子、有机分子、含有无机组分的有机分子、包含放射性原子的分子和合成分子。治疗学上，与大分子相比，小分子可更易渗透至细胞，对降解较不敏 感，且不大可能引发免疫反应。
如本文所用的术语“IDO抑制剂”、“IDO阻断剂”及与其类似的术语是指能够抑制IDO 的活性，藉此逆转IDO介导的免疫抑制的药剂。IDO抑制剂可为竞争性、非竞争性或不可逆IDO抑制剂。“竞争性IDO抑制剂”为在催化位点可逆地抑制IDO酶活性的化合物；“非竞 争性IDO抑制剂”为在非催化位点可逆地抑制IDO酶活性的化合物；和“不可逆IDO抑制剂” 为通过与酶形成共价键(或抑制酶功能的其他稳定方式)不可逆地消除IDO酶活性的化合 物。多种IDO抑制剂市售可得(例如1,3-二乙酸5-溴-4-氯-吲哚酚(indoxyl)酯和1-甲基-DL-色氨酸(1MT)；两者均可购自Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)且可用作例如“工具”或“参考”化合物。
术语“配体”是指例如可充当受体的激动剂或拮抗剂的肽、多肽、膜相关或膜结合分子 或其复合物。配体涵盖天然及合成配体，例如细胞因子、细胞因子变体、类似物、突变蛋白质，及衍生自抗体的结合组合物，以及小分子。该术语还涵盖既不为激动剂也不为 拮抗剂，但可结合至受体而不显著影响其生物特性(例如信号传导或粘着)的试剂。此外， 该术语包括已通过例如化学或重组方法改变为膜结合配体的可溶形式的膜结合配体。配 体或受体可为完全细胞内的，即，其可存在于细胞溶质、细胞核或一些其他细胞内区室 中。配体与受体的复合物称为“配体-受体复合物”。
术语“抑制剂”和“拮抗剂”或“活化剂”和“激动剂”分别是指例如用于活化例如配体、受 体、辅因子、基因、细胞、组织或器官的抑制或活化分子。抑制剂为减少、阻断、防 止、延迟活化、钝化、脱敏或下调例如基因、蛋白、配体、受体或细胞的分子。活化剂 为增加、活化、促进、增强活化、敏化或上调例如基因、蛋白、配体、受体或细胞的分 子。抑制剂还可定义为降低、阻断或钝化组成活性的分子。“激动剂”为与标靶相互作用以 引起或促进标靶活化增加的分子。“拮抗剂”为与激动剂的作用相反的分子。拮抗剂防止、 降低、抑制或中和激动剂的活性，且拮抗剂还可防止、抑制或减轻标靶、例如标靶受体 的组成活性，甚至当不存在经鉴定激动剂时。
术语“调节(modulate/modulation)”及其类似术语是指分子(例如活化剂或抑制剂)直接或 间接增加或减少IDO的功能或活性的能力。调节剂可单独起作用，或其可使用辅因子，例 如蛋白质、金属离子或小分子。调节剂的实例包括小分子化合物及其他生物有机分子。 小分子化合物的许多库(例如组合库)市售可得且可充当鉴定调节剂的起点。本领域技术人 员能够开发一种或多种测定(例如生物化学或基于细胞的测定)，其中这些化合物库可经筛 选以便鉴定一种或多种具有所需特性的化合物；其后，熟练的药物化学家能够通过例如 合成及评估其类似物和衍生物来优化此类一种或多种化合物。合成和/或分子建模研究还 可用于鉴定活化剂。
分子的“活性”可描述或指分子与配体或受体的结合；催化活性；刺激基因表达或细胞 信号传导、分化或成熟的能力；抗原活性；其他分子活性的调节；及其类似物。术语“增殖活性”涵盖促进例如以下各者、为以下各者所必需或与以下各者特异性相关的活性：正常细胞分裂，以及癌症、肿瘤、发育不良、细胞转型、癌转移和血管生成。
如本文所用，“相当的”、“相当的活性”、“与...相当的活性”、“相当的效果”、“与...相 当的效果”及其类似术语为可定量和/或定性评价的相对术语。该术语的含义经常视其使用 的上下文而定。举例而言，均活化受体的两种试剂可从定性观点视为具有相当的效果， 但如在本领域接受的测试(例如剂量-反应测试)或本领域接受的动物模型中所测定，如果 一种试剂仅能够达到另一试剂的活性的20％，则从定量观点两种试剂可视为没有相当的效 果。当比较一个结果与另一结果(例如一个结果与参考标准)时，“相当的”经常(尽管未必总 是)是指一个结果与参考标准偏差小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、 小于10％、小于7％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％。在特定实施方案 中，如果一个结果与参考标准偏差小于15％、小于10％或小于5％，则其与参考标准相 当。举例而言(但不限于)，活性或效果可指功效、稳定性、溶解性或免疫原性。
“基本上纯”表示组分占组合物的总含量的大于约50％，且通常占总多肽含量的大于约 60％。更通常，“基本上纯”是指其中总组合物的至少75％、至少85％、至少90％或以上为 所关注组分的组合物。在一些情况下，多肽将占组合物的总含量的大于约90％或大于约95％。
当指配体/受体、抗体/抗原或其他结合对时，术语“特异性结合”或“选择性结合”指示 确定蛋白质和其他生物制剂的非均质群体中蛋白质的存在的结合反应。因此，在指定条 件下，指定配体结合至特定受体且不以显著量结合至样品中所存在的其他蛋白质。所考虑方法的抗体或衍生自抗体的抗原结合位点的结合组合物以比与任何其他抗体或衍生自其的结合组合物的亲和力大至少两倍、大至少十倍、大至少20倍或大至少100倍的亲和力结合至其抗原或其变体或突变蛋白。在一个特定实施方案中，抗体将具有如通过例如史 卡查分析(Scatchard analysis)(Munsen等人,1980 Analyt.Biochem.107:220-239)所测定的大 于约109升/摩尔的亲和力。
例如细胞、组织、器官或生物体的术语“反应”涵盖生物化学或生理行为，例如浓度、 密度、粘着性或生物代谢区内的迁移、基因表达率或分化状态的变化，其中变化与活化、刺激或治疗或与内部机制(诸如遗传程序化)相关。在某些情况下，术语“活化”、“刺 激”及其类似术语是指如通过内部机制以及通过外部或环境因素调节的细胞活化；而术语 “抑制”、“下调”及其类似术语是指相反效果。
本文中可互换使用的术语“多肽”、“肽”及“蛋白质”是指任何长度的氨基酸的聚合形 式，其可包括遗传编码和非遗传编码的氨基酸、化学或生物化学修饰或衍生的氨基酸、以及具有经修饰的多肽主链的多肽。该术语包括融合蛋白，包括但不限于具有异源氨基 酸序列的融合蛋白、具有异源和同源前导序列的融合蛋白，其有或无N端甲硫氨酸残基； 免疫标记蛋白；及其类似物。
如本文所用的术语“变体”和“类似物”可互换使用以指分别与参考氨基酸或核酸序列类 似的氨基酸或DNA序列。该术语涵盖天然存在的变体和非天然存在的变体。天然存在的 变体包括同源物(物种之间分别在氨基酸或核苷酸序列方面不同的多肽和核酸)，以及等位 基因变体(物种内个体之间分别在氨基酸或核苷酸序列方面不同的多肽及核酸)。因此，变 体和同源物涵盖天然存在的DNA序列以及藉此编码的蛋白及其同工型以及蛋白或基因的 等位变体。该术语还涵盖在一个或多个碱基方面与天然存在的DNA序列不同但归因于遗 传密码简并仍翻译成与天然存在的蛋白质对应的氨基酸序列的核酸序列。非天然存在的 变体和同源物包括分别包含氨基酸或核苷酸序列变化的多肽和核酸，其中序列变化经人 工引入(例如突变蛋白质)；例如变化在实验室中通过人工干预(“人工”)产生。因此，非天 然存在的变体和同源物还可指与天然存在的序列的不同在于一种或多种保守性取代和/或 标签和/或缀合物的那些。
如本文所用的术语“突变蛋白质”广泛指突变重组蛋白。这些蛋白质通常携带单个或多 个氨基酸取代基且通常衍生自已经受定点或随机突变诱发的克隆基因，或衍生自完全合 成基因。
术语“DNA”、“核酸”、“核酸分子”、“多核苷酸”及其类似术语可在本文中互换使用以 指任何长度的核苷酸的聚合形式(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其类似物)。多核苷酸 的非限制性实例包括线型和环状核酸、信使核糖核酸(mRNA)、互补DNA(cDNA)、重组 多核苷酸、载体、探针、引物及其类似物。
吲哚胺2,3-双加氧酶
如先前所提及，IDO为通常在肿瘤细胞中以及在活化免疫细胞中表达的免疫调节酶。 IDO为参与肿瘤免疫逃脱的若干免疫反应检查点中的一者；因此，IDO抑制剂破坏肿瘤逃 避身体正常免疫系统的机制。
IDO下调经由色氨酸氧化介导的免疫反应。这引起T细胞活化的抑制和T细胞细胞凋 亡的诱导，产生使肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能上失活或不再能够侵袭受试者的癌 细胞的环境。因此，旨在通过抑制IDO活性来抑制色氨酸降解的治疗剂为合乎需要的。当T细胞经妊娠、恶性疾病或诸如HIV的病毒遏制时，IDO的抑制剂可用于活化T细胞且因此 增强T细胞活化。对于患有神经或神经精神疾病或病症(诸如抑郁)的患者，IDO的抑制还 可为重要治疗策略。本文中的化合物、组合物和方法帮助满足目前对IDO调节剂的需要。
IDO的表达通过一系列复杂信号调节，因此涉及多种不同作用机制。举例而言，IDO可通过DNA甲基转移酶或组蛋白脱乙酰基酶的抑制来诱导。NF-κB信号传导路径还牵涉 IDO功能。抑制NF-κB活性阻断IDO表达且产生T细胞和IDO依赖性稳健的抗肿瘤反应；替 代地，NF-κB活化(其可通过诸如干扰素-γR1/-γR2信号传导及toll样受体活化的各种因素来实现)诱导IDO基因表达。
其他机制涉及IDO功能的调节。举例而言，反应性氧化物质(ROS)的抑制剂可实现IDO的稳定化；IDO水平可通过抑制或活化IDO下游和上游的路径调节；且干扰素-γ的活 化可活化IDO的自分泌诱导。
研究表明IDO路径在许多癌症中具活性，其在肿瘤细胞内作为针对T细胞侵袭的直接 防御，并且还在抗原呈现细胞(APC)内在肿瘤-引流淋巴结中引起对肿瘤相关抗原(TAA)的 周围耐受性。癌症可使用IDO路径来促进表达TAA的可以其他方式经免疫系统识别并攻击 的恶性细胞的存活率、生长、侵袭和癌转移。
如本文中所提及，肿瘤组织中通过速率限制酶IDO的色氨酸分解代谢为IDO抑制剂作 为常规化学疗法的治疗替代物或附加物的用途提供机会。然而，某些癌症能够分解代谢色氨酸但很大程度上为IDO阴性。近期研究指示涉及色氨酸分解代谢的色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)的替代酶促路径还在癌症中相关。认为引起在肝脏中调节全身性色氨酸水平的TDO在一些癌症中组成性地表达且还能够遏制抗肿瘤免疫反应(参见例如Platten,M.等人,CancerRes.,72(21):5435-5440(2012年11月1日))。
IDO在各种各样的人类肿瘤和肿瘤细胞系中以及在宿主APC中表现，其与更糟的临床 预后相关。因此，IDO的抑制可提高有IDO介导的免疫抑制的癌症患者的存活率。相比而言，TDO表达在各种各样的人类肿瘤和肿瘤细胞系中，且TDO的表达在晚期人类神经胶 母细胞瘤中显而易见。表达高水平的IDO或TDO的肿瘤的鉴定可允许更选择性抑制色氨酸 调节的免疫抑制路径。替代地，抑制IDO和TDO两者的化合物可提供最大覆盖率以防止肿 瘤通过另一色氨酸降解酶的补偿性表达逃脱。因此，使用双重IDO/TDO抑制剂或IDO和 TDO特异性抑制剂的组合可证明为在癌症的免疫疗法中用以阻断通过色氨酸代谢介导的 免疫抑制的优良治疗替代方案。
尽管不需要对本发明化合物实现其活性的根本作用机制的精确理解来实践本发明， 但据信化合物(或其子集)抑制IDO功能。替代地，化合物(或其子集)可抑制TDO功能。化合物(或其子集)还可对IDO和TDO功能具有抑制活性。尽管本发明化合物一般在本文中称为IDO抑制剂，应理解术语“IDO抑制剂”涵盖单独地经由抑制TDO或IDO起作用的化合物 和/或经由抑制IDO和TDO两者起作用的化合物。
鉴定具有所需特征的IDO抑制剂
本发明部分涉及用至少一种具有治疗相关性的特性或特征鉴定IDO抑制剂。候选抑制 剂可通过使用例如本领域接受的测定或模型鉴定，其实例在本文所描述。
在鉴定之后，可通过使用提供关于抑制剂特征的数据(例如药物动力学参数、测定溶 解性或稳定性的方式)的技术进一步评估候选抑制剂。候选抑制剂与参考标准物(其可为目 前抑制剂的“最佳等级”)的比较为这些候选物的潜在活力的指示。
本发明化合物
如上文所提及，本发明提供由式(I)表示的化合物：
Figure RE-BDA0001342380930000151
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中下标n为1或0；下标p为1或0；表示为A的环为苯基、5或6员杂芳基或C5-7环烷基；Z为O；B为N、C(OR5a)或C(R3a)；各X独 立地为NR5a、O、CHR5、C(O)或CH(OR5a)；Q为N、C(CN)或CR6；D为直接键(bond)、 O、C(R5)2或NR5a；E为任选被取代的9或10员稠合双环杂芳基；R1和R2独立地为氢、卤 素、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、3至6员环杂烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂 芳基、任选被取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、 OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，且当R1和R2在苯环的相邻顶点上时，其可连接在一起 形成具有一个或两个独立地选自O、N和S的环顶点的5或6员环杂烷基环，其中所述环杂 烷基环任选被一个至三个选自氟和C1-C3烷基的成员取代；R3、R3a和R4独立地为氢、任选 被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的 C1-C6卤烷基、任选被取代的C3-C6环烷基-C1-C4烷基、任选被取代的芳基-C1-C6烷基、 氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、任选被取代的-O-C1-C6烷基、-(CR5R5)m-OH、- (CR5R5)m-CO2H、-(CR5R5)mC(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5、-(CR5R5)mN(R5)2、- NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2；各R5独立地为H、F、OH或任选被取代的C1- C6烷基；各R5a独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基；R6为H、OH、F、任选被取代的C1- C6烷基、任选被取代的-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2；且各m独立地为1、2或3。
在一些实施方案中，Q为C(CN)或CR6。
在一些实施方案中，提供具有式(Ia)或(Ib)的化合物：
Figure RE-BDA0001342380930000161
其中下标、字母和R1、R2、R3、R4和R6中的每一者具有参考式(I)化合物提供的含 义。
在其他实施方案中，提供具有式(Ic)的化合物：
Figure RE-BDA0001342380930000162
其中J1为CH、N或任选地为C(R2)(当R2连接至标识为J1的环顶点时)，且下标、字母和 R1、R2、R3、R4和R6中的每一者具有参考式(I)化合物提供的含义。
在一些所选实施方案中，提供具有选自式(Ic1)、(Ic2)、(Ic3)、(Ic4)、(Ic5)和(Ic6)的化 合物：
Figure RE-BDA0001342380930000163
其中J1为CH、N或任选地为C(R2)(当R2连接至标识为J1的环顶点时)，且下标、字母和 R1、R2、R3、R3a、R4和R6中的每一者具有参考式(I)化合物提供的含义。
在其他实施方案中，提供具有式(Id)的化合物：
Figure RE-BDA0001342380930000164
其中J1为CH、N或任选地为C(R2)(当R2连接至标识为J1的环顶点时)，且下标、字母和 R1、R2、R3、R3a和R6中的每一者具有参考式(I)化合物提供的含义。
在一些所选实施方案中，提供具有选自式(Id1)、(Id2)、(Id3)和(Id4)的化合物：
Figure RE-BDA0001342380930000171
其中对于(Id1)和(Id2)中的每一者，提供在显示的立体中心处基本上不含其他异构体 的化合物。对于(Id3)和(Id4)中的每一者，R11和R12独立地为氢、卤素、C1-C4卤烷基、C3- C6环烷基、3至6员环杂烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、 SO2CF3或CONH2，且当R1和R2在苯环的相邻顶点上时，其可连接在一起形成具有一个或 两个独立地选自O、N和S的环顶点的5或6员环杂烷基环，其中所述环杂烷基环任选被一 至三个选自氟和C1-C3烷基的成员取代。对于(Id1)、(Id2)、(Id3)和(Id4)中的每一者，其余 字母及J1、R1、R2、R3、R3a和R6具有参考式(Id)化合物提供的含义。
在其他实施方案中，提供具有式(Ie)的化合物：
Figure RE-BDA0001342380930000172
其中字母和R1、R2、R3、R3a和R6具有参考式(I)化合物提供的含义。
在一些所选实施方案中，提供具有选自式(Ie1)、(Ie2)、(Ie3)、(Ie4)、(Ie5)、(Ie6)和 (Ie7)的化合物：
Figure RE-BDA0001342380930000181
对于式(Ie1)、(Ie4)、(Ie5)、(Ie6)和(Ie7)中的每一者，化合物在显示的立体中心中的每 一者处基本上不含其他异构体。在式(Ie4)的所选实施方案中，提供其中R1为Cl、F、任选 被取代的苯基或CN的化合物。在式(Ie6)的所选实施方案中，提供其中R1为Cl、F、任选被 取代的苯基或CN且R2为H或F的化合物。在式(Ie6)的所选实施方案中，提供其中R1为Cl的化合物。在式(Ie6)的其他所选实施方案中，提供其中R1为Cl且R3为CH3的化合物。当没有 如此处所提到具体定义时，其余字母和R1、R2、R3、R3a和R6具有参考式(I)化合物提供的 含义。
在其他实施方案中，提供具有式(If)或(Ig)的化合物：
Figure RE-BDA0001342380930000182
其中的每一者在显示的三个立体中心中的每一者处基本上不含其他异构体，且其中 R2和R3具有参考式(I)提供的含义。
在一组所选实施方案中，提供图1A至1L的任一种化合物。
在另一组所选实施方案中，提供具有活性水平鉴定为“A”或“B”的图1A至1L的任一种 化合物。
在另一组所选实施方案中，提供具有活性水平鉴定为“A”的图1A至1L的任一种化合 物。
合成方法
本文所描述的化合物可通过多种方法制备。代表性方法提供于以下实例中。
增强抑制剂特征的修饰
改进本文所公开的治疗模式的更多物理特性中的一者和/或其施用的方式经常有利且 有时必不可少的。物理特性的改进包括例如增加水溶性、生物可用性、血清半衰期和/或 治疗半衰期和/或调节生物活性的方法。
本领域已知的修饰包括聚乙二醇化、Fc融合及白蛋白融合。尽管一般与大分子试剂 (例如多肽)相关，这些修饰最近用特定小分子评估。举例而言，Chiang,M.等人(J.Am.Chem.Soc.,136(9):3370-3373(2014))描述缀合至免疫球蛋白Fc结构域的腺苷2a受体的小分 子激动剂。小分子Fc缀合物保留有效Fc受体和腺苷2a受体相互作用且与未缀合的小分子相 比显示优良特性。还已描述(Li,W.等人,ProgressinPolymerScience,38:421-444(2013))PEG 分子与小分子治疗剂的共价连接。
治疗和预防用途
本发明涵盖本文所描述的IDO抑制剂在治疗或预防宽范围疾病、病症和/或病状和/或 其症状中的用途。虽然下文详细地描述特定用途，应理解本发明不限于此。此外，尽管 下文阐述一般类别的特定疾病、病症和病状，该疾病、病症和病状中的一些可为多于一个类别的成员，且其他可不为所公开类别中的任一者的成员。
肿瘤学相关病症.根据本发明，IDO抑制剂可用于治疗或预防增殖性病状或病症，包 括癌症，例如子宫、子宫颈、乳房、前列腺、睾丸、胃肠道(例如食道、口咽、胃、小肠 或大肠、结肠或直肠)、肾脏、肾细胞、膀胱、骨胳、骨髓、皮肤、头部或颈部、肝脏、 胆囊、心脏、肺、胰脏、唾液腺、肾上腺、甲状腺、大脑(例如神经胶质瘤)、神经节、中 枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的癌症，以及造血系统和免疫系统(例如脾或胸腺) 的癌症。本发明还提供治疗或预防其他癌症相关疾病、病症或病状的方法，这样的疾 病、病症或病状包括例如免疫原性肿瘤、非免疫原性肿瘤、休眠肿瘤、病毒诱导的癌症 (例如上皮细胞癌、内皮细胞癌、鳞状细胞癌和乳头状瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤、黑 素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化学诱导的癌症、癌转移及血管生成。本发明 涵盖例如通过调节T细胞和/或CD8+T细胞的活性调节来降低对肿瘤细胞或癌细胞抗原的 耐受性(参见例如Ramirez-Montagut等人,Oncogene,22:3180-3187(2003)；和Sawaya等人, NewEngl.J.Med.,349:1501-1509(2003))。在特定实施方案中，肿瘤或癌症为结肠癌、卵 巢癌、乳癌、黑素瘤、肺癌、神经胶母细胞瘤或白血病。术语癌症相关疾病、病症和病 状的使用是泛指与癌症直接或间接相关的病状，且包括例如血管生成和癌变前病状，诸 如发育不良。
在一些实施方案中，本发明提供用IDO抑制剂和至少一种额外治疗或诊断剂治疗增殖 性病状、癌症、肿瘤或癌变前病状的方法，其实例在本文中他处阐述。
免疫和发炎相关病症.如本文所用，诸如“免疫疾病”、“免疫病状”、“免疫病症”、“发 炎疾病”、“发炎病状”、“发炎病症”及其类似者的术语泛是涵盖任何免疫或发炎相关病状(例如病理学发炎和自身免疫疾病)。这些病状经常不可避免地与其他疾病、病症和病状纠 缠在一起。举例而言，“免疫病状”可指增殖性病状，诸如癌症、肿瘤和血管生成；包括抵抗免疫系统的根除的感染(急性和慢性)、肿瘤和癌症。
可用本发明的化合物和组合物治疗或预防的免疫和发炎相关疾病、病症和病状的非 限制性清单包括关节炎(例如类风湿性关节炎)、肾衰竭、狼疮、哮喘、牛皮癣、结肠炎、胰脏炎、过敏、纤维化、外科并发症(例如其中发炎细胞因子防止愈合)、贫血和肌肉纤维 疼痛。可与慢性发炎相关的其他疾病和病症包括阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)、充血性心脏衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松、帕金森氏病 (Parkinson'sdisease)、感染、发炎性肠病(例如克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠 炎)、过敏性接触性皮炎和其他湿疹、全身性硬化症、移植和多发性硬化。
在其他免疫相关病症中，预期抑制IDO功能还可在免疫耐受性和预防子宫内胎儿排斥 反应中起作用。
在一些实施方案中，本文所描述的IDO抑制剂可与免疫抑制剂组合以减少免疫效应细 胞的数目。
下文更详细地描述IDO抑制剂可尤其有效(归因于例如目前疗法的限制)的前述疾病、 病症和病状中的一些。
一般特征在于关节的膜内膜(滑膜)中的慢性发炎的类风湿性关节炎(RA)影响大约1％ 的美国人口(约210万人)。对细胞因子(包括TNF-α和IL-1)在发炎过程中的作用的进一步理 解使得能够开发并引入新型疾病改善型抗风湿药物(DMARD)。药剂(其中的一些与治疗 RA的模式重迭)包括
Figure RE-BDA0001342380930000201
(依那西普(etanercept))、
Figure RE-BDA0001342380930000202
(英利昔单抗 (infliximab))、
Figure RE-BDA0001342380930000203
(阿达木单抗(adalimumab))和
Figure RE-BDA0001342380930000204
(阿那白滞素(anakinra))。尽管在特定患者群体中这些药剂中的一些减轻症状、抑制结构破坏的发展并改进物理功能，仍需要具有改进的功效、互补作用机制和较少/较不严重不良作用的替代药剂。
牛皮癣，常见免疫介导性慢性皮肤病的群集，影响大于450万美国人，认为其中的150万具有疾病的中度至重度形式。此外，超过10％患有牛皮癣的患者罹患牛皮癣性关节炎，其损害骨胳和关节周围的结缔组织。对牛皮癣的根本生理学的改进理解使得引入例 如靶向引起疾病的发炎性质的T淋巴细胞和细胞因子活性的药剂。这些药剂包括TNF-α抑 制剂(还用于类风湿性关节炎(RA)的治疗)，包括
Figure RE-BDA0001342380930000209
(依那西普)、
Figure RE-BDA0001342380930000205
(英利昔单抗)和
Figure RE-BDA0001342380930000206
(阿达木单抗)；以及T细胞抑制剂，诸如
Figure RE-BDA0001342380930000207
(阿法赛特(alefacept))和
Figure RE-BDA0001342380930000208
(艾法珠单抗(efalizumab))。尽管这些药剂中的若干在一些程度上 在某些患者群体中有效，但无一者显示有效治疗所有患者。
罹患多发性硬化(MS)(一种包含多个发炎区域以及脑和脊髓中髓鞘结疤的严重衰弱自 身免疫疾病)的受试者可尤其通过本文所描述的IDO抑制剂得到帮助，因为目前治疗仅缓 解失能的症状或延迟失能的进程。
类似地，对于罹患神经退化性病症(诸如阿兹海默氏病(AD)，严重损害患者的思维、 记忆和语言过程的大脑病症；以及帕金森氏病(PD)，特征在于例如运动异常、僵硬和颤抖 的进行性CNS病症)的受试者，IDO抑制剂可尤其有利。这些病症为进行性且衰弱的，且无可用的治愈性药剂。
病毒相关病症.本发明涵盖IDO抑制剂在治疗和/或预防用IDO抑制剂可有益的任何病 毒性疾病、病症或病状中的用途。在特定实施方案中，病毒性病症为慢性病毒性病症。涵盖的病毒性疾病、病症和病状的实例包括但不限于B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、HIV、AIDS(包括其表现，诸如恶病质、痴呆和腹 泻)、单纯疱疹病毒(HSV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、科沙奇病毒和细 胞巨大病毒(CMV)。
细菌和寄生虫相关病症.本发明的实施方案涵盖向受试者施用本文所描述的IDO抑制 剂以便治疗细菌感染，例如分支杆菌感染(例如麻风分支杆菌(Mycobacteriumleprae)或结 核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis))或由单核球增多性李氏菌(Listeria monocytogene) 或弓形虫(Toxplasma gondii)所引起的感染。其他实施例涵盖治疗寄生虫感染，包括但不限 于杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)、热带利什曼虫(Leishmania tropica)、硕大利什曼虫 (Leishmania major)、埃塞俄比亚利什曼虫(Leishmania aethiopica)、墨西哥利什曼虫 (Leishmania mexicana)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodiumovale)或三日疟原虫(Plasmodium malariae)。通常，抗寄 生虫疗法预防性地施用(例如在受试者行进至具有高频率寄生虫感染的区域之前)。
药物组合物
本发明的IDO抑制剂可呈适用于向受试者施用的组合物形式。一般而言，这些组合物 为包含IDO抑制剂和一种或多种药学上可接受或生理上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂的 “药物组合物”。在某些实施方案中，IDO抑制剂以治疗学上可接受的量存在。药物组合物可用于本发明的方法中；因此，例如药物组合物可离体或体内向受试者施用以便实践本 文所描述的治疗和预防方法及用途。
本发明的药物组合物可经调配以与预期方法或给药途径相容；例示性给药途径在本 文中阐述。此外，药物组合物可与其他如本文所描述的治疗活性剂或化合物联合使用以便治疗或预防如由本发明涵盖的疾病、病症和病状。
含有活性成分(例如IDO功能的抑制剂)的药物组合物可呈适用于经口使用的形式，例 如呈片剂、胶囊、糖衣锭、口含锭、水性或油状悬浮液、可分散散剂或粒剂、乳液、硬或软胶囊或糖浆、溶液、微珠或酏剂形式。意欲用于经口使用的药物组合物可根据本领 域已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，且这些组合物可含有一种或多种诸如甜 味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以便提供药物上精致且适口的制剂。片剂、胶囊 及其类似者含有活性成分与适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的掺合物。这 些赋形剂可为例如稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩 解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例 如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
适用于经口施用的片剂、胶囊及其类似者可未包覆包衣或通过已知技术包覆包衣以 延迟在胃肠道中的崩解和吸收且藉此提供持续作用。举例而言，可采用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其还可通过本领域已知的技术包覆包衣以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。额外试剂包括可生物降解或生物相容粒子或聚合物质， 诸如聚酯、多胺酸(polyamine acid)、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯 -乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、鱼精蛋白硫酸盐或丙交酯/乙交酯共聚物、聚 乳酸交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物以便控制施用的组合物的递送。举例而 言，经口试剂可截留在通过凝聚技术或通过界面聚合、通过分别使用羟甲基纤维素或明 胶微胶囊或聚(甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrolate))微胶囊或在胶体药物递送系统中制备的微胶囊中。胶体分散系统包括大分子复合物、纳米胶囊、微球、微珠和包括水包油乳 液、胶束、混合胶束和脂质体的基于脂质的系统。制备上文所提及的制剂的方法将对于 本领域技术人员显而易见。
用于经口使用的制剂还可以硬明胶胶囊形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素混合；或以软明胶胶囊形式呈现，其中 活性成分与水或油状介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有活性物质与适用于制造其的赋形剂的掺合物。这些赋形剂可为悬浮 剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、或环氧烷 与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例 如对于十七亚乙氧基十六醇)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂。
油性悬浮液可通过使活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油) 中或矿物油(诸如液体石蜡)中来调配。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十 六醇。可添加甜味剂(诸如上述那些甜味剂)和调味剂，以提供适口的经口制剂。
适合于通过添加水制备水性悬浮液的分散性粉末和颗粒提供活性成分与分散或湿润 剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的掺合物。适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂在本文中例 示。
本发明的药物组合物还可呈水包油乳液形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生 油；或矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。适合的乳化剂可为天然存在的胶，例 如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及衍生自脂肪酸的酯或 偏酯；己糖醇酸酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例 如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
制剂还可包括载剂以使组合物免于快速降解或从身体消除，诸如控制释放制剂，包 括植入物、脂质体、水凝胶、前药和微囊包封递送系统。举例而言，可使用时间延迟材料，诸如单独的单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯或其与蜡的组合。
药物组合物通常包含治疗有效量的由本发明涵盖的IDO抑制剂和一种或多种药学上和 生理上可接受的调配剂。适合的药学上可接受或生理上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂 包括但不限于抗氧化剂(例如抗坏血酸和硫酸氢钠)、防腐剂(例如苯甲醇、对羟基苯甲酸 甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、乳化剂、悬浮剂、分散剂、溶剂、填 充剂、膨化剂、洗涤剂、缓冲剂、媒剂、稀释剂和/或佐剂。举例而言，适合媒剂可为生 理盐水溶液或柠檬酸盐缓冲盐水，其可能补充有用于胃肠外施用的药物组合物中常见的 其他物质。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水为另外的示例性媒剂。本领域技术 人员将容易识别多种可用于本文中涵盖的药物组合物和剂型中的缓冲液。典型缓冲液包 括但不限于药学上可接受的弱酸、弱碱或其混合物。举例而言，缓冲液组分可为水溶性 物质，诸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨 酸及其盐。可接受的缓冲剂包括例如Tris缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺 酸(MOPS)和N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)。
在已调配药物组合物之后，可将其以溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体或脱水或冻干粉末形式储存于无菌瓶中。这些制剂可以即用形式、需要在使用之前复原的冻干形 式、需要在使用之前稀释的液体形式或其他可接受的形式储存。在一些实施方案中，药 物组合物提供于单一用途容器(例如单一用途瓶、安瓿、针筒或自动注射器(类似于例如
Figure RE-BDA0001342380930000232
))，而多用途容器(例如多用途瓶)提供于其他实施方案中。可使用任何药物递送设备来递送IDO抑制剂，包括植入物(例如可植入泵)和导管系统、缓慢注射泵和装置，其 皆为本领域技术人员所熟知。还可利用一般皮下或肌肉内施用的储库式注射剂来经限定 时间段释放本文所公开的多肽。储库式注射剂通常基于固体或油且一般包含本文所阐述 的制剂组分中的至少一者。本领域普通技术人员熟悉储库式注射剂的可能制剂和用途。
药物组合物可呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。此悬浮液可根据已知技术使用 本文中提及的那些适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂还可为在无毒 胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为在1,3-丁二醇中的溶 液形式。可使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、等渗氯化钠溶液、
Figure RE-BDA0001342380930000231
EL(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其适合的混合物。此外， 无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性 油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。 特定可注射制剂的延长吸收可通过包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)实现。
本发明涵盖施用以用于经直肠施用的栓剂形式的IDO抑制剂。可通过将药物与适合的 无刺激性赋形剂混合来制备栓剂，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体且因 此将在直肠中熔融以释放药物。这些物质包括但不限于可可脂和聚乙二醇。
本发明涵盖的IDO抑制剂可以目前已知或将来研发的任何其他适合的药物组合物(例 如用于经鼻或吸入用途的喷雾剂)形式。
多肽或其片段在制剂中的浓度可广泛变化(例如按重量计从小于约0.1％，通常在2％下 或至少约2％至多达20％至50％或超过50％)且将通常主要基于流体体积、粘度和基于受试 者的因素根据例如所选的特定施用模式来选择。
给药途径
本发明涵盖以任何合适方式施用IDO抑制剂及其组合物。适合的给药途径包括经口、 胃肠外(例如肌肉内、静脉内、皮下(例如注射或植入)、腹膜内、脑池内、关节内、腹膜内、脑内(脑实质内)和脑室内)、经鼻、阴道、舌下、眼内、经直肠、表面(例如经皮)、舌 下和吸入。还可利用一般皮下或肌肉内施用的储库式注射剂来经限定时间段释放本文所 公开的IDO抑制剂。
本发明的特定实施方案涵盖经口施用。
联合疗法
本发明涵盖IDO抑制剂与一种或多种活性治疗剂(例如化学治疗剂)或其他预防或治疗 模式(例如辐射)的组合的用途。在此类联合疗法中，各种活性剂经常具有不同、互补作用 机制。此类联合疗法可通过允许试剂中的一种或多种的剂量减少，藉此减少或消除与试 剂中的一种或多种相关的不良作用而尤其有利。此外，此类联合疗法可对根本疾病、病症或病状具有协同治疗或预防效果。
如本文所用，“组合”是指包括可单独施用，例如单独调配用于单独施用(例如，如可 提供于药盒中)的疗法，以及可一起在单一制剂(即“共制剂”)中施用的疗法。
在某些实施方案中，IDO抑制剂依次施予或施用，例如其中一种药剂在一种或多种其 他药剂之前施用。在其他实施方案中，IDO抑制剂同时施用，例如其中两种或更多种药剂在相同时间或大致相同时间施用；两种或更多种药剂可存在于两种或更多种单独制剂中或组合成单一制剂(即，共制剂)。不论两种或更多种药剂是否依次或同时施用，出于本发明的目的认为应当认为是联合施用。
本发明的IDO抑制剂可与至少一种其他(活性)药剂以任何视情况合适的方式联合使 用。在一个实施方案中，将用所述至少一种活性剂和至少一种本发明的IDO抑制剂的治疗 维持一段时间。在另一实施方案中，减少或停止用所述至少一种活性剂的治疗(例如当受 试者稳定时)，同时将用本发明的IDO抑制剂的治疗维持在恒定给药方案下。在另一实施方案中，减少或停止用所述至少一种活性剂的治疗(例如当受试者稳定时)，同时减少用本发明的IDO抑制剂的治疗(例如较低剂量、较不频繁给药或较短治疗方案)。在另一实施方案中，减少或停止用所述至少一种活性剂的治疗(例如当受试者稳定时)，且增加用本发明的IDO抑制剂的治疗(例如较高剂量、较频繁给药或较长治疗方案)。在另一实施方案中， 维持用所述至少一种活性剂的治疗且减少或停止用本发明的IDO抑制剂的治疗(例如较低 剂量、较不频繁给药或较短治疗方案)。在另一实施方案中，减少或停止用所述至少一种 活性剂的治疗和用本发明的IDO抑制剂的治疗(例如较低剂量、较不频繁给药或较短治疗 方案)。
肿瘤学相关病症.本发明提供用IDO抑制剂和至少一种额外治疗剂(诸如辐射、免疫调 节剂或化学治疗剂)或诊断剂治疗和/或预防增殖性病状、癌症、肿瘤或癌变前疾病、病症 或病状的方法。可在本发明中使用的适合的免疫调节剂包括CD40L、B7及B7RP1；针对刺激受体的活化单克隆抗体(mAb)，诸如抗CD40、抗CD38、抗ICOS和4-IBB配体；树突 状细胞抗原负载(体外或体内)；抗癌疫苗，诸如树突状细胞癌疫苗；细胞因子/趋化因子， 诸如IL1、IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、 IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13和抗IL-10；细菌脂多糖(LPS)；和 免疫-刺激寡核苷酸。
化学治疗剂的实例包括但不限于烷基化剂，诸如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯，诸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡；氮丙啶，诸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌、米特多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺 和三羟甲基三聚氰胺；氮芥，诸如氯芥苯丁酸、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰 胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新氮芥(novembichin)、胆 甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼氮芥、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司 汀、氯佐他星、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，诸如阿克拉霉 素、放射菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡奇霉素、卡拉比辛、 洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素d、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正白 氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、艾达霉素、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、 诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泼非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑 霉素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢 物，诸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如迪诺特宁、甲胺喋呤、蝶罗 呤、曲美沙特；嘌呤类似物，诸如氟达拉宾、6-巯基嘌呤、硫米嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类 似物，诸如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿 苷、依诺他滨、氟尿苷、5-FU；雄激素，诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄醇、 美雄烷、睾内酯；抗肾上腺剂，诸如胺鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如 亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；倍思塔布(bestrabucil)； 比生群(bisantrene)；艾达曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；脱羰秋水仙碱；地吖 醌；艾福米辛(elformithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲； 香菇多糖；氯尼达明；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌达醇；尼曲吖啶；喷司他汀；凡那明 (phenamet)；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细 交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司 汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇，例如太平洋紫杉醇及多西他赛；氯芥苯丁酸；吉西他 滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲胺喋呤；铂及铂配位络合物，诸如顺铂及卡铂；长春碱； 依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；温诺平； 诺凡特龙(novantrone)；替尼泊苷；柔红霉素；氨基喋呤；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐； CPT11；拓扑异构酶抑制剂；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃斯波霉素；卡培他 滨；及以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
化学治疗剂还包括用来调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素， 包括例如他莫昔芬、雷诺昔酚、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛 昔芬、奥那司酮及托瑞米芬；及抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞 林及戈舍瑞林；以及以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在某些实施方 案中，联合疗法包含施用激素或相关激素剂。
化学治疗剂还包括信号转导抑制剂(STI)。术语“信号转导抑制剂”是指选择性抑制信 号传导路径中的一个或多个步骤的药剂。本发明的信号转导抑制剂(STI)包括：(i)bcr/abl 激酶抑制剂(例如格列卫(GLEEVEC))；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，包括激酶抑制 剂及抗体；(iii)her-2/neu受体抑制剂(例如赫赛汀(HERCEPTIN))；(iv)Akt家族激酶或Akt 路径的抑制剂(例如雷帕霉素)；(v)细胞循环激酶抑制剂(例如夫拉平度(flavopiridol))；及 (vi)磷脂酰基肌醇激酶抑制剂。
可与IDO抑制剂联合使用的额外治疗模式包括细胞因子或细胞因子拮抗剂(诸如IL- 12、IFN)或抗表皮生长因子受体、放射疗法、针对另一肿瘤抗原的单克隆抗体、单克隆抗 体与毒素的复合物、T细胞佐剂、骨髓移植或抗原呈现细胞(例如树突状细胞疗法)。本文还提供疫苗(例如呈可溶蛋白质形式或呈编码蛋白质的核酸形式)。
心血管疾病.本发明提供用IDO抑制剂和至少一种额外治疗或诊断剂治疗和/或预防某 些心血管和/或代谢相关疾病、病症和病状，以及与其相关的病症的方法。
适用于治疗高胆固醇血症(以及动脉粥样硬化)的联合疗法的治疗剂的实例包括士他汀 (statins)(例如克里斯特(CRESTOR)、来适可(LESCOL)、立普妥(LIPITOR)、默伏卡(MEVACOR)、普拉固(PRAVACOL)和素果(ZOCOR)，其抑制胆固醇的酶促合成；胆汁酸 树脂(例如考来替泊(COLESTID)、洛胆甾(LO-CHOLEST)、普雷威力特(PREVALITE)、降 胆敏(QUESTRAN)和考来维仑(WELCHOL))，其螯合胆固醇且防止其吸收；依泽替米贝 (艾泽庭(ZETIA))，其阻断胆固醇吸收；纤维酸(例如特瑞科尔(TRICOR))，其减少三酸甘 油酯且可适当地增加HDL；烟酸(例如尼阿克(NIACOR))，其适当地降低LDL胆固醇及三 酸甘油酯；和/或前述的组合(例如维多灵(VYTORIN)(依泽替米贝与辛伐他汀)。可为用于 与本文所描述的IDO抑制剂联合使用的候选物的替代胆固醇治疗剂包括各种补充剂及草本 植物(例如大蒜、甘蔗原素(policosanol)和印度香胶树(guggul))。本发明涵盖以上中的任一 者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
免疫及发炎相关病症.本发明提供用IDO抑制剂和至少一种额外治疗或诊断剂治疗和/ 或预防免疫和/或发炎相关疾病、病症和病状，以及与其相关的病症的方法。
适用于联合疗法的治疗剂的实例包括但不限于以下：非类固醇消炎药(NSAID)，诸如 阿司匹林、布洛芬及其他丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、 非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮基布洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普嗪、 吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸及硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、 阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸(fenclozicacid)、芬替酸、弗洛芬克 (fuirofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸、噁平酸、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美 辛及佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、氟尼酸及托芬那酸)、 联苯羧酸衍生物(二氟尼柳及氟苯柳)、昔康(oxicam)(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康及替 诺昔康)、水杨酸盐(乙酰基水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和二氢吡唑酮(阿帕宗、苯哌隆、非普 拉宗、莫非布宗、羟布宗、苯基丁氮酮)。其他组合包括环加氧酶-2(COX-2)抑制剂。
其他用于组合的活性剂包括类固醇，诸如泼尼龙、泼尼松、甲基泼尼龙、倍他米松、地塞米松或氢皮质酮。此类组合可尤其有利，因为可通过使需要的类固醇剂量逐渐 减少来减少或甚至消除类固醇的一种或多种不良作用。
可以组合形式用于治疗例如类风湿性关节炎的活性剂的额外实例包括细胞因子抑制 消炎药(CSAID)；针对其他人类细胞因子或生长因子的抗体或其他人类细胞因子或生长因 子的拮抗剂，这样的人类细胞因子或生长因子例如TNF、LT、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF。
活性剂的特定组合可在自身免疫及随后发炎级联反应中的不同位置干扰，且包括TNF 拮抗剂，诸如嵌合、人类化或人类TNF抗体、雷米卡德(REMICADE)、抗TNF抗体片段 (例如CDP870)和可溶p55或p75TNF受体、其衍生物、p75TNFRIgG(恩博(ENBREL.))或p55TNFR1gG(来那西普)、可溶性IL-13受体(sIL-13)以及TNFα-转化酶(TACE)抑制剂；类 似地，IL-1抑制剂(例如介白素-1-转化酶抑制剂)可有效。其他组合包括介白素11、抗P7s 及p-选择素糖蛋白配体(PSGL)。适用于与本文所描述的IDO抑制剂组合的药剂的其他实例 包括干扰素-β1a(阿沃纳斯(AVONEX))、干扰素-β1b(倍泰龙(BETASERON))、克帕松(copaxone)、高压氧、静脉内免疫球蛋白、克拉屈滨及针对其他人类细胞因子或生长因子的抗体或其他人类细胞因子或生长因子的拮抗剂(例如针对CD40配体及CD80的抗体)。
免疫检查点抑制剂.本发明涵盖本文所描述的IDO功能的抑制剂与额外免疫检查点抑 制剂的组合的用途。
作为所有癌症的特征的极大数目的基因及表观遗传变异提供免疫系统可用于区分肿 瘤细胞与其正常对应物的不同组的抗原。在T细胞的情况下，经由通过T细胞受体(TCR)的 抗原识别起始的反应的最终幅度(例如细胞因子产生或增殖的水平)和品质(例如产生的免 疫反应的类型，诸如细胞因子产生的模式)通过协同刺激与抑制信号之间的平衡(免疫检查 点)调节。在正常生理条件下，免疫检查点对于自身免疫的预防(即自身耐受性的维持)以 及对于当免疫系统对病原性感染作出反应时使组织免受损伤而言为至关重要的。免疫检 查点蛋白的表达可通过肿瘤失调作为重要免疫耐受机制。
T细胞由于下述原因而为治疗学上操控内源抗肿瘤免疫性的努力的主要焦点：i)其选 择性识别所有细胞区室中衍生自蛋白质的肽的能力；ii)其直接识别及杀死抗原表达细胞 (通过CD8+效应T细胞；还称为细胞毒性T淋巴细胞(CTL))的能力；及iii)其通过整合适应 性及先天性效应机制的CD4+辅助T细胞策划不同免疫反应的能力。在临床配置中，引起 抗原特异性T细胞反应放大的免疫检查点阻断已显示为人类癌症疗法中的有前景的方法。
T细胞介导的免疫性包括多个依次步骤，其中的每一者通过均衡刺激及抑制信号来调 节以便优化反应。虽然免疫反应中几乎所有抑制信号最终调节细胞内信号传导路径，许 多经由膜受体起始，其配体为膜结合或可溶的(细胞因子)。虽然调节T细胞活化的协同刺 激及抑制受体及配体相对于正常组织经常不在癌症中过度表达，但在组织中调节T细胞效 应功能的抑制配体及受体通常在肿瘤细胞上或在与肿瘤微环境相关的未经转化细胞上过 度表达。可溶及膜结合的受体-配体免疫检查点的功能可使用激动剂抗体(用于协同刺激路 径)或拮抗剂抗体(用于抑制路径)调节。因此，与目前批准用于癌症疗法的大多数抗体相 反，阻断免疫检查点的抗体不直接靶向肿瘤细胞，而靶向淋巴细胞受体或其配体以便增 强内源抗肿瘤活性。[参见Pardoll,(April 2012)Nature Rev.Cancer 12:252-64]。
作为阻断的候选物，其中一些在各种类型的肿瘤细胞中选择性上调的免疫检查点(配 体及受体)的实例包括PD1(渐进式细胞死亡蛋白1)、PDL1(PD1配体)、BTLA(B和T淋巴细胞衰减子)、CTLA4(细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原4)、TIM3(T细胞膜蛋白3)、LAG3 (淋巴细胞活化基因3)、A2aR(腺苷A2a受体A2aR)和杀手抑制受体，这样的杀手抑制受体 可基于其结构特征分成两种类别：i)杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)；和ii)C型凝集素 受体(II型跨膜受体家族的成员)。其他较不定义明确的免疫检查点已描述于文献中，包括 受体(例如2B4(还称为CD244)受体)和配体(例如某些B7家族抑制配体，诸如B7-H3(还称为 CD276)和B7-H4(还称为B7-S1、B7x及VCTN1))。[参见Pardoll,(April 2012)Nature Rev. Cancer12:252-64]。
本发明涵盖本文所描述的IDO功能的抑制剂与前述免疫检查点受体及配体的抑制剂以 及将描述的免疫检查点受体及配体的组合的用途。免疫检查点的某些调节剂目前可获 得，而其他处于后阶段发展中。举例而言，当其在2011年经批准用于治疗黑素瘤时，完全人类化CTLA4单克隆抗体伊匹单抗(YERVOY；Bristol-Myers Squibb)成为接受美国管理批准的第一种免疫检查点抑制剂。包含CTLA4和抗体(CTLA4-Ig；abatcept(ORENCIA；Bristol-MyersSquibb))的融合蛋白已用于治疗类风湿性关节炎，且其他融合蛋白已显示为 在对埃-巴二氏病毒敏感的肾移植患者中有效。PD1抗体还可用于治疗癌症，包括例如纳武单抗(Bristol-Myers Squibb)和帕母单抗(Merck)，且还评估了抗PDL1抗体(例如MPDL3280A(Roche))。纳武单抗
Figure RE-BDA0001342380930000281
已经在患有黑素瘤、肺癌及肾癌以及多种其他 恶性病的患者中显示前景。
在本发明的一个方面中，所要求保护的IDO抑制剂与免疫-肿瘤学药剂组合，该药剂 为T细胞上(i)刺激(包括协同刺激)受体的激动剂或(ii)抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，其 均引起抗原特异性T细胞反应放大。某些刺激和抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成 员。结合至协同刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7- 1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合至协同刺激或共抑制受体的膜结合配体的另一家族为结合至同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、 CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、 TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、 TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、 HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴 毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、 TROY、NGFR。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其他免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化以便刺激免疫反应的细胞因 子。
在一个方面中，T细胞反应可通过所要求保护的IDO抑制剂与以下中的一种或多种的 组合刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素(Galectin)9、CEACAM-1、 BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、 GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；和/或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，诸 如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、 GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD2。可与本发明的IDO抑制剂组合用于 治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动 剂。举例而言，本文中的化合物可与KIR的拮抗剂，诸如利瑞路单抗组合。
用于联合疗法的其他药剂包括抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限 于CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在另一方面中，所要求保护的IDO抑制剂可与以下中的一种或多种一起使用：接合阳 性协同刺激受体的激动剂、减弱经由抑制受体的信号传导的阻断剂、拮抗剂和一种或多种全身性增加抗肿瘤T细胞的频率的药剂、克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制路径(例如阻断抑制受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗尽或抑制Treg(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠粒耗尽)，或逆转/防止T细胞能力缺失或耗尽)的药剂及在肿瘤部位处触发先天性免疫活化和/或发炎的药剂。
在一个方面中，免疫-肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂，诸如拮抗CTLA-4抗体。适合的CTLA-4抗体包括例如YERVOY(伊匹单抗)或曲美单抗。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂，诸如拮抗PD-1抗体。适合的PD-1抗 体包括例如OPDIVO(纳武单抗)、KEYTRUDA(帕母单抗)或MEDI-0680(AMP-514； WO2012/145493)。免疫-肿瘤学药剂还可包括皮立珠单抗(CT-011)，尽管已经质疑其对于 PD-1结合的特异性。靶向PD-1受体的另一方法为由融合至IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC) 的细胞外结构域构成的重组蛋白，称作AMP-224。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为PD-L1拮抗剂，诸如拮抗PD-L1抗体。适合的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂，诸如拮抗LAG-3抗体。适合的LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO09/44273)。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)激动剂，诸如激动CD137抗体。适合的CD137抗体包括例如优瑞路单抗(urelumab)和PF-05082566(WO12/32433)。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为GITR激动剂，诸如激动GITR抗体。适合的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)和 MK-4166(WO11/028683)。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为OX40激动剂，诸如激动OX40抗体。适合的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂，诸如拮抗OX40抗体。适合的OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为CD40激动剂，诸如激动CD40抗体。在另一实施方案中，免疫-肿瘤学药剂为CD40拮抗剂，诸如拮抗CD40抗体。适合的CD40抗体包括例 如鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为CD27激动剂，诸如激动CD27抗体。适合的CD27抗体包括例如瓦里木单抗(varlilumab)。
在另一方面中，免疫-肿瘤学药剂为MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。
本发明涵盖以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
病毒性疾病.本发明提供用IDO抑制剂和至少一种额外治疗或诊断剂(例如一种或多种 其他抗病毒剂和/或一种或多种与病毒疗法不相关的药剂)治疗和/或预防病毒性疾病、病症 和病状，以及与其相关的病症的方法。
此类联合疗法包括靶向各种病毒生命-周期阶段且具有不同作用机制的抗病毒剂，包 括但不限于以下：病毒脱壳的抑制剂(例如金刚胺及金刚乙胺)；逆转录酶抑制剂(例如阿 昔洛韦(acyclovir)、齐多夫定及拉米夫定(lamivudine))；靶向整合酶的药剂；阻断转录因子 与病毒DNA的连接的药剂；影响转译的药剂(例如反义分子)(例如福米韦生(fomivirsen))； 调节转译/核糖核酸酶功能的药剂；蛋白酶抑制剂；病毒装配调节剂(例如利福平)；抗逆转 录病毒剂，诸如核苷类似物逆转录酶抑制剂(例如迭氮胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、 d4T)；非核苷逆转录酶抑制剂(例如依法韦仑(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine))；核苷酸类 似物逆转录酶抑制剂；及防止病毒粒子释放的药剂(例如扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦 (oseltamivir))。某些病毒感染(例如HIV)的治疗和/或预防经常需要一组抗病毒剂(“混合物 (cocktail)”)。
预期用于与IDO抑制剂联合使用的其他抗病毒剂包括但不限于以下：阿巴卡韦(abacavir)、阿丹弗(adefovir)、金刚胺、安普那韦(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比 朵尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、立普妥(atripla)、波普瑞韦尔特(boceprevirertet)、西 多福韦(cidofovir)、卡贝滋(combivir)、地瑞那韦(darunavir)、地拉韦啶(delavirdine)、地达 诺新(didanosine)、二十二烷醇(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、安卓西他宾 (emtricitabine)、恩夫韦地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、夫沙那 韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇(fosfonet)、更昔洛韦(ganciclovir)、伊巴他滨 (ibacitabine)、异丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韦 (indinavir)、肌苷(inosine)、各种干扰素(例如聚乙二醇化干扰素α-2a)、洛匹那韦 (lopinavir)、洛韦胺(loviride)、马拉维若(maraviroc)、吗啉双胍(moroxydine)、甲吲噻腙 (methisazone)、奈非那韦(nelfinavir)、多吉美(nexavir)、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、雷特格韦(raltegravir)、病 毒唑、利托那韦(ritonavir)、普拉咪定(pyramidine)、沙奎那韦(saquinavir)、司他夫定 (stavudine)、特拉匹韦(telaprevir)、田诺弗(tenofovir)、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷、曲 利志韦(trizivir)、托孟他定、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦 (valganciclovir)、维克利诺(vicriviroc)、阿糖腺苷、伟拉咪定(viramidine)和扎西他滨 (zalcitabine)。
本发明涵盖以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
寄生虫病症.本发明涵盖本文所描述的IDO功能的抑制剂与抗寄生虫剂的组合的用 途。这些药剂包括但不限于噻苯达唑、双羟萘酸噻嘧啶、甲苯咪唑、吡喹酮、氯硝柳 胺、双硫酸醇、羟胺硝喹、美曲磷酯、伊维菌素、阿苯达唑、依氟鸟氨酸、美拉胂醇、 喷他脒、苄硝唑、硝呋莫司和硝基咪唑。本领域技术人员了解可用于治疗寄生虫病症的 其他药剂。
本发明涵盖以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
细菌感染.本发明的实施方案涵盖本文所描述的IDO抑制剂与适用于治疗或预防细菌 病症的药剂的组合的用途。抗细菌剂可以各种方式分类，包括基于作用机制、基于化学 结构及基于活性谱。抗细菌剂的实例包括靶向细菌细胞壁(例如头胞菌素和青霉素)或细胞 膜(例如多黏菌素)或干扰必需细菌酶(例如磺酰胺、利福霉素和喹啉)的那些。靶向蛋白质 合成的大多数抗细菌剂(例如四环素和大环内酯)为抑制细菌的，而诸如氨基糖苷的药剂为 杀细菌的。分类抗细菌剂的另一方式是基于其靶向特异性；“窄谱”药剂靶向特定类型的细 菌(例如革兰氏阳性细菌，诸如链球菌)，而“广谱”药剂具有针对较宽范围的细菌的活性。 本领域技术人员了解适合于在特定细菌感染中使用的抗细菌剂的类型。
本发明涵盖上述药剂(及药剂的类别的成员)的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
给药
本发明的IDO抑制剂可以视例如以下各者而定的量向受试者施用：施用目标(例如所 需消退程度)；施用制剂的受试者的年龄、体重、性别及健康及身体状况；给药途径；及疾病、病症、病状或其症状的性质。给药方案还可考虑与施用的药剂相关的任何不良作 用的存在、性质及程度。有效剂量及给药方案可容易地自例如安全性及剂量递增试验、 体内研究(例如动物模型)和本领域技术人员已知的其他方法确定。
一般而言，给药参数规定剂量小于可对受试者不可逆地有毒的量(最大耐受剂量(MTD))且不小于产生对受试者的可测定效果需要的量。这些量由例如与ADME相关的药 物动力学及药效学参数，考虑给药途径及其他因素确定。
有效剂量(ED)为在一部分服用药剂的受试者中产生治疗反应或所需效果的药剂的剂 量或量。药剂的“中值有效剂量”或ED50为在施用药剂的50％群体中产生治疗反应或所需 效果的药剂的剂量或量。尽管ED50常用作药剂效果的合理预期的量度，其不必为临床医 师考虑所有相关因素可能认为合适的剂量。因此，在一些情况下有效量大于计算的ED50，在其他情况下有效量小于计算的ED50，且在其他情况下有效量与计算的ED50相 同。
此外，本发明的IDO抑制剂的有效剂量可为当以一种或多种剂量向受试者施用时相对 于健康受试者产生所需结果的量。举例而言，对于经历特定病症的受试者，有效剂量可 为将病症的诊断参数、测定值、标记及其类似者改进至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至 少约80％、至少约90％、或大于90％的剂量，其中100％定义为由正常受试者展示的诊断参数、测定值、标记及其类似者。
对于经口药剂的施用，组合物可以含有1.0毫克至1000毫克活性成分，尤其是1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、 400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分的片剂、胶囊及其类似 者形式提供。
在某些实施方案中，所需IDO抑制剂的剂量包含于“单位剂型”中。短语“单位剂型”是 指物理上离散单位，各单位含有足以产生所需效果的单独或与一种或多种额外药剂的组 合的预定量的IDO抑制剂。应了解单位剂型的参数将视特定药剂及待实现的效果而定。
药盒
本发明还涵盖包含IDO抑制剂及其药物组合物的药盒。药盒一般以如下文所描述的容 纳各种组分的实体结构形式，且可用于例如实践上文所描述的方法。
药盒可包括本文所公开的IDO抑制剂中的一种或多种(提供在例如无菌容器中)，其可 呈适用于向受试者施用的药物组合物形式。IDO抑制剂可以即用(例如片剂或胶囊)形式或 以需要例如在施用的前复原或稀释(例如粉末)的形式提供。当IDO抑制剂以需要经使用者 复原或稀释的形式时，药盒还可包括与IDO抑制剂一起或与IDO抑制剂分开包装的稀释剂 (例如无菌水)、缓冲液、药学上可接受的赋形剂及其类似者。当涵盖联合疗法时，药盒可 单独地含有若干试剂或其可已经在药盒中组合。药盒的各组分可密封于各个容器内，且所有各种容器可在单个包装内。本发明的药盒可经设计用于必需适当地维持其中容纳的组分的情况(例如制冷或冷冻)。
药盒可含有标签或包装插页，其包括其中组分的鉴定信息及其使用说明(例如给药参 数；活性成分的临床药理学，包括作用机制、药物动力学和药效学、不良作用、禁忌等)。标签或插页可包括制造商信息，诸如批号及有效期。标签或包装插页可例如整合至 容纳组分的实体结构中，单独地含于实体结构内，或粘附至药盒的部件(例如安瓿、管或 瓶)上。
标签或插页可另外包括计算机可读介质，诸如盘(例如硬盘、卡、存储盘)；光盘，诸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁带；或电储存媒介质，诸如RAM和ROM，或 这些的混合，诸如磁/光学储存介质、闪存介质或记忆卡；或并入到这些当中。在一些实 施方案中，实际说明书不存在于药盒中，而是提供自远端来源(诸如经由因特网)获得说明 书的方式。
实验
给出以下实施例以便向本领域普通技术人员提供如何进行及使用本发明的完整公开 及描述，且不意欲限制本发明人视为其发明的内容的范畴，其还不意欲表示进行以下实 验或其为所有可进行的实验。应理解不一定执行以现在时表述的例示性描述，而是可执行该描述以产生其中描述的性质的数据及其类似者。已努力确保关于所使用的数量(例如量、温度等)的准确性，但应当考虑到存在一些实验性误差及偏差。
除非另有指出，否则份数为重量份，分子量为重量平均分子量，温度以摄氏度(℃)为 单位，且压力为大气压或近大气压。使用标准缩写，包括以下：wt＝野生型；bp＝碱基对；kb＝千碱基；nt＝核苷酸；aa＝氨基酸；s或sec＝秒；min＝分钟；h或hr＝小时；ng＝纳克；μg＝微克；mg＝毫克；g＝克；kg＝公斤；dl或dL＝分升；μl或μL＝微升；ml或mL＝毫 升；l或L＝升；μM＝微摩尔；mM＝毫摩尔；M＝摩尔；kDa＝千道尔顿；i.m.＝肌肉内(地)； i.p.＝腹膜内(地)；SC或SQ＝皮下(地)；QD＝每日；BID＝每日两次；QW＝每周；QM＝每 月；HPLC＝高效液相色谱；BW＝体重；U＝单位；ns＝非统计学显著；PBS＝磷酸盐缓冲盐 水；IHC＝免疫组织化学；DMEM＝伊格尔培养基的杜尔贝科氏改进形式(Dulbecco's ModificationofEagle's Medium)；EDTA＝乙二胺四乙酸。
材料和方法
以下通用材料和方法在指示时使用或可用于以下实施例中：
分子生物学中的标准方法描述于科学文献中(参见例如Sambrook等人,MolecularCloning,第三版,Cold SpringHarbor LaboratoryPress,Cold SpringHarbor,NY(2001)；和 Ausubel等人,CurrentProtocols inMolecularBiology,第1-4卷,John Wiley andSons,Inc. NewYork,NY(2001)，其描述在细菌细胞中克隆和DNA突变形成(第1卷)、在哺乳动物细 胞和酵母中克隆(第2卷)、糖缀合物和蛋白质表达(第3卷)和生物信息(第4卷))。
科学文献描述了用于蛋白质纯化的方法，包括免疫沉淀、层析、电泳、离心和结晶，以及化学分析、化学修饰、转译后修饰、产生融合蛋白及蛋白质的糖基化(参见例如Coligan等人,CurrentProtocols in Protein Science,第1-2卷,JohnWiley and Sons,Inc.,NY (2000))。
用于测定例如抗原片段、前导序列、蛋白质折迭、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库可获得(参见例如GCG WisconsinPackage(Accelrys,Inc.,SanDiego, CA)；和
Figure RE-BDA0001342380930000341
(Time Logic Corp.,Crystal Bay,NV)。
文献充分地公开了可充当评估本文所描述的化合物的基础的测定和其他实验技术。
IDO酶测定和犬尿氨酸(KYN)的细胞产生描述于Sarkar,S.A.等人,Diabetes,56:72-79 (2007)中。简而言之，除非另外规定，否则所有化学物质可购自Sigma-Aldrich(St.Louis, MO)。1,000个人类胰岛的组可在1mL培养基中用细胞因子培养24小时，通过在800xg下 离心5分钟且在150μL含有蛋白酶抑制剂混合物的PBS(Set 2；Calbiochem,EMDBiosciences,SanDiego,CA)中超声波处理来回收。声波处理物可在10,000xg下离心10分钟，且可通过用相等体积的含有40mmol/L抗坏血酸(中和至pH7.0)、100μmol/L亚甲基 蓝、200μg/mL过氧化氢酶HE 400μmol/lL-Trp的100mmol/L磷酸钾缓冲液在pH 6.5、37℃ 下培养40μl样品30分钟来一式三份地测试上清液。测定可通过添加16μL 30％(w/v)三氯 乙酸(TCA)终止且进一步在60℃下培养15分钟以将N-甲酰基犬尿氨酸水解成KYN。混合物 可随后在12,000rpm下离心15分钟，且KYN可通过在96孔微量滴定板中混合相等体积的上 清液与含2％(w/v)艾利希试剂(Ehrlich's reagent)的冰乙酸且使用L-KYN作为标准读取在480nm下的吸光度来定量。胰岛样品中的蛋白质可通过Bio-Rad蛋白测定在595nm下定量。为了检测胰岛培养上清液中的L-KYN，蛋白可用5％(w/v)TCA沉淀且在12,000rpm下离心 15分钟，且可如上文所描述测定用艾利希试剂进行的上清液中的KYN的测定。可如所指 示向培养培养基中添加IL-4(10μg/mL；500-2,000单位/毫升)和1-α-甲基Trp(1-MT； 40μmol/L)。此测定还可形成基于细胞测定的基础，且可经由作为UV/Vis检测的替代方案 的LCMS/MS来定量。
Western印迹分析.在Miami培养基中在细胞因子存在下培养24小时的1,000-1,200个胰 岛的组可经收集且在PBS中如上所述超声波处理，且50μg蛋白样品可在10％SDS-PAGE凝 胶上进行电泳。用人类-IDO质粒(3μg)转染的COS7细胞(0.6×106个细胞/60立方毫米皮氏培 养皿)或空载体细胞可分别用作阳性及阴性对照。蛋白质可通过半干法以电泳方式转移至 聚偏二氟乙烯膜上且用含5％(w/v)脱脂奶粉的Tris缓冲盐水和0.1％Tween阻断1小时且随后 用抗人类小鼠IDO抗体(1:500；Chemicon,Temecula,CA)、磷酸化-STAT1αp91和STAT1α p91(1:500；Zymed,SanFrancisco,CA)培养过夜。在用抗小鼠辣根过氧化酶缀合的二级抗 体(Jackson Immunolabs,WestGrove,PA)培养1小时之后，免疫反应性蛋白可用ECL
Figure RE-BDA0001342380930000351
Western印迹检测试剂(Amersham BioSciences,Buckinghamshire,U.K.)观测。
IDO的免疫组织化学检测.胰岛可固定在含4％多聚甲醛的PBS(Invitrogen)中1小时， 固定在熔融10％猪皮明胶块(37℃)中，且包埋最佳切割温度化合物中。对胰岛组织的免疫 萤光染色可在用针对胰脏十二指肠同源框1(PDX1)和IDO产生的抗体染色的7μm切片进 行。抗原修复可在水浴中在含有10mmol/l Tris及1mmol/l EDTA(pH9.0)的缓冲液中在97℃ 下进行30分钟。切片可用含5％正常山羊血清的PBS阻断1小时。组织可随后与小鼠单克隆 抗人类IDO抗体(1:20；Chemicon)和山羊多克隆抗人类PDX1抗体(1:2,000；其可自Dr.Chris Wright,School of Medicine,Vanderbilt,TN请求获得)在室温下在潮湿室中反应过夜。二级 抗体抗山羊(用Cy3标记)和抗小鼠(用Cy2标记)可购自Jackson Immunolabs且可以1:200的浓 度使用。细胞核可用Hoechst 33258(Molecular Probes,Eugene,OR)染色。影像可通过 Intelligent Imaging System软件自配备有Olympus DSU(旋转盘共焦)和Hamamatsu ORCA IIER单色CCD摄影机的Olympus 1X81反转电动显微镜获取。
评估本发明的IDO抑制剂的替代方式描述于WO2010/0233166中且在下文概述。
生物化学测定.人类及小鼠IDO的cDNA克隆系已经分离且通过测序检验且为市售的。为了制备用于生物化学研究的IDO，可在大肠杆菌中使用IPTG诱导性pET5a载体系统 产生C端His标记的IDO蛋白且在镍管柱上分离。部分纯化蛋白的产率可通过凝胶电泳检验 且浓度通过与蛋白标准物比较来估计。为了测定IDO酶活性，可遵循公开的程序(参见例 如Littlejohn,T.K.,等人,Prot.Exp.Purif.,19:22-29(2000))执行用于犬尿氨酸产生的96孔板 分光光度测定。为了筛选IDO抑制活性，化合物可在例如200μM的单一浓度下针对50ngIDO酶以100μL反应体积评估，在例如0、2、20及200μM的增加浓度下添加色氨酸。犬尿 氨酸产生可在1小时处测定。
基于细胞的分析.COS-1细胞可用表达IDO cDNA的CMV启动子驱动质粒使用脂染胺(Lipofectamine)2000(Invitrogen)如制造商所建议短暂转染。一组伴侣细胞可用TDO表达质 粒短暂转染。转染后四十八小时，细胞可以6×104个细胞/孔分配成96孔格式。第二天，可 洗涤孔且含有20μg/mL色氨酸的新培养基(无酚红)可与抑制剂一起添加。可在5小时时停 止反应且移除上清液且如先前针对酶分析所描述以分光光度方式分析犬尿氨酸。为了获 得IDO活性的初步确认，化合物可以例如100μM的单一浓度评估。可收集所选化合物的更广泛剂量递增概况。
药效学和药物动力学评估.药效学分析可基于测定犬尿氨酸及色氨酸两者的血清水 平，且计算犬尿氨酸/色氨酸比提供独立于基线色氨酸水平的IDO活性的估计值。血清色氨酸和犬尿氨酸水平可通过HPLC分析测定，且血清化合物水平任选地可还在相同HPLC 操作中测定。
化合物可最初通过用LPS攻击小鼠且随后在血清犬尿氨酸水平平稳时相继施用单次剂 量的化合物来评估。因为犬尿氨酸池以在血清中小于10分钟的半衰期快速翻转，不预期 预先存在的犬尿氨酸过度掩盖IDO抑制剂对犬尿氨酸产生的影响。各实验可包括非LPS暴 露小鼠(以测定基线犬尿氨酸水平，与另一小鼠比较)和一组仅用媒剂给药的LPS暴露小鼠 (以提供IDO活化的阳性对照)。各化合物可最初在小鼠中以在至少100mg/kg范围内的单一 高腹膜内单次剂量评估。血液可在规定的时间间隔(例如在化合物施用之后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时，50μL样品)收集用于犬尿 氨酸及色氨酸水平的HPLC分析(药效学分析)以及用于化合物的水平(药物动力学分析)。从 药物动力学数据，可确定实现的化合物的峰值血清浓度以及估计的清除率。通过比较在 各个时间点相对于犬尿氨酸/色氨酸比，化合物在血清中的水平，可粗略地估计体内IDO 抑制的有效IC50。可评估表现出功效的化合物以确定在峰值浓度下实现100％IDO抑制的 最大剂量。
实施例
现参考以下实施例描述本发明。这些实施例仅出于说明的目的提供且本发明决不应 理解为限于这些实施例，而应理解为涵盖由于本文提供的叫道而变得显而易见的其任何 和所有变体。
本文所用的缩写定义如下：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示 摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示标准，“M”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示 小时，“rt”表示室温，“Tr”表示停留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸， “conc.”表示浓缩或浓，“aq”表示水溶液，“sat”或“sat'd”表示饱和，“MW”表示分子量， “mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱分析，“ESI”表示电喷雾电离质谱分析， “HR”表示高拆分度，“HRMS”表示高拆分度质谱分析，“LCMS”表示液相色谱质谱分析， “HPLC”表示高压液相色谱，“RPHPLC”表示逆相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层层析法， “NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核奥氏效应光谱学，“1H”表示质子，“δ”表示delta， “s”表示单重峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br” 表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”为本领域技术人员熟悉的立 体化学命名。
Figure RE-BDA0001342380930000361
Figure RE-BDA0001342380930000371
Figure RE-BDA0001342380930000381
本发明化合物可以有机合成领域技术人员熟知的多种方法制备。本发明化合物可使 用下文所描述的方法以及有机合成化学技术中已知的合成方法或如本领域技术人员所了 解的其变化形式合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。反应在适合于所采用的试剂和材料且适用于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化相符。这将有时需要作出判断以修改 合成步骤顺序或选择一种特定方法流程而非另一种，从而获得所需本发明化合物。
本发明的新化合物可使用本章节中所描述的反应和技术来制备。此外，在下文描述 的合成方法的说明中，应理解，所提出的所有反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间及后处理程序)均选择为本领域技术人员容易知晓的该反应的标准条件。本领域技术人员显而易见对与反应条件相容的取代基的限制，且因此必须使用替代 方法。
合成
制备方法
本发明化合物可通过诸如以下流程中所说明的那些的方法利用本领域技术人员已知 的化学转化来制备。本领域技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。起始物质市售可得或容易地由本领域技术人员制备。这些流程为说明性且不是意在限制本领域技术人员可用于制造本文所公开的化合物的可能技术。不同方法对于本领域技术人员可为显而易见的。另外，合成中的多个步骤可以交替顺序或次序进行以得到所需化 合物。此外，这些流程中呈离散步骤的反应的代表不排除其以串联形式，通过在相同反 应容器中缩短多个步骤或通过在不纯化或表征中间体的情况下进行多个步骤来进行。此 外，通过以下方法制备的许多化合物可进一步使用本领域技术人员熟知的常规化学方法 改性。所有在本文中引用的文献均以全文引用的方式并入本文中。
对本文中使用的许多这些化学转化的参考可见于Smith,M.B.等人,March'sAdvanced Organic ChemistryReactions,Mechanisms,and Structure,第五版,Wiley-Interscience, NewYork(2001)，或关于合成有机化学主题的其他标准教科书。某些转化可能需要用保护 基掩蔽反应性官能团。为这些基团的引入、移除及对反应条件的相对敏感性提供条件的 方便参考文献为Greene,T.W.等人,Protective Groups in OrganicSynthesis,第三版,Wiley- Interscience,NewYork(1999)。
参看流程1，在标准霍纳-沃兹沃茨埃蒙斯(Horner-Wadsworth Emmons)条件下，用膦 酸酯III处理环己酮II将得到对应不饱和酯。用例如Pd/C和氢气的催化氢化及随后在酸性条 件下的缩酮水解得到通用结构IV的随附环烷酮。用三氟甲磺酸酐和有机碱(诸如2,6-二甲基 吡啶)处理化合物IV将得到通用结构V的三氟甲磺酸乙烯酯。优选在铃木(Suzuki)条件(参见 Kotha,S.等人,Tetrahedron,58:9633-9695(2002))下偶合V与芳基硼酸或酯E-B(OR)2得到通 用结构VI的环烯烃。通常，此反应通过用碱(诸如水性磷酸三钠或磷酸三钾或碳酸钠或碳 酸钾)在溶剂(诸如二氧六环、DMF、THF或NMP)中使用催化剂(诸如四(三苯基膦)钯或 Cl2Pd(dppf))将卤化物及硼酸或酯加热至约90℃至约98℃来进行。涉及使用不同温度、溶 剂、碱、无水条件、催化剂、硼酸酯衍生物和卤化物代替物(诸如三氟甲磺酸酯)的关于此 反应的许多变体为有机/药物化学领域技术人员所知。已经报导用于偶合敏感性硼酸衍生 物的温和条件。参见Kinzel,T.等人,J.Am.Chem.Soc.,132(40):14073-14075(2010)。VII中 烯烃的饱和可通过用Pd/C在氢氛围围中处理来实现，得到呈围绕碳环的顺式及反式异构 体混合物形式的通用结构VII的化合物。酯的进一步取代可通过用强碱(诸如LDA或 LiHMDS)处理，随后添加其中X为Br或I的亲电子剂R4-X，以便在用碱(诸如LiOH)进行碱 性水解之后得到通用结构VIII的化合物。酸VIII与通用结构IX的胺在本领域技术人员熟知 的标准条件下的偶合将得到通用结构I的化合物。
流程1
Figure RE-BDA0001342380930000401
如流程2中所展现，烯烃VI可通过用硼烷(诸如儿茶酚硼烷)处理，随后用过氧化氢进 行标准氧化后处理来氢硼化，得到通用结构X的羟基化化合物，其最可能呈异构体的混合 物的形式。化合物X可随后通过流程1中描述的方法转化成通用结构I的化合物。
流程2
Figure RE-BDA0001342380930000402
在流程3中，通用结构XI的经保护哌啶酮的N-烷基化可通过如下实现：用通用结构III (X＝Br、Cl)的卤乙酸酯处理，随后缩酮的酸性水解将得到通用结构XII的酮酯。如先前所 描述的三氟甲磺酸乙烯酯形成将提供通用结构XIII的化合物。用二硼烷(诸如双频哪醇根 基硼烷)在Pd(0)源(诸如(PPh3)4Pd)存在下处理三氟甲磺酸乙烯酯将得到通用结构XIV的乙 烯基硼酸酯。其中X＝Br、I、Cl、OTf的芳基卤化物E-X在先前描述的标准条件下的铃木偶 合将得到通用结构XV的不饱和化合物。通用结构XV的化合物可通过本文中先前所描述的 方法转化成通用结构I的化合物。在另一实施方案中，通用结构XV的化合物可首先用硼烷 (诸如儿茶酚硼烷)处理，随后用过氧化氢进行氧化后处理，得到通用结构XVI的化合物，该通用结构XVI的化合物可通过已经描述的方法转化成通用结构I的化合物。
流程3
Figure RE-BDA0001342380930000411
流程4描绘经由通用结构XVIII的酸酐形成酰胺。用氯化试剂(诸如乙二酰氯或亚硫酰 氯)处理通用结构XVII的酸将得到通用结构XVIII的所需酰氯。通用结构XVIII的化合物可 通过用通用结构IX的胺及有机碱(诸如二异丙基乙胺)处理而转化成通用结构I的酰胺。
流程4
Figure RE-BDA0001342380930000412
流程5描绘如何能够实现选择性烷基化以在通用结构I的酰胺的α位置中安置R3。在标 准条件下，通用结构XIX的混合酸酐可用通用结构XX的金属化噁唑烷酮衍生的手性助剂 处理，得到通用结构XXI的酰亚胺。埃文氏(Evan's)手性助剂为本领域技术人员熟知。XXI 的选择性烷基化通过如下得到：用强碱(诸如NaHMDS)和亲电子剂R3-X处理，得到对R3的并入具有高非对映选择性的通用结构XXII的化合物。酰亚胺XXII的水解可通过标准方 法，诸如强碱及过氧化氢(参见Evans等人,TetrahedronLett.,28:6141-6144(1987))实现，以得到通用结构XXIII的化合物。酸XXIII可通过本文已经描述的方法转化成通用结构I的化合物。
流程5
Figure RE-BDA0001342380930000421
在流程6中，可通过描述于流程1和3中的方法制备的通用结构XXIV的酮可在强烈还 原条件下用硼氢化物(诸如硼氢化钠)处理，得到通用结构XXV的醇。醇可用强碱在活化的 经卤基取代的杂芳族物存在下处理得到通用结构XXVI的醚。替代地，醇XXV可在DIAD 和三苯基膦的标准Mitsunobu条件下处理，得到通用结构XXVI的醚，其可通过本文已经描 述的方法转化成通用结构I的化合物。
流程6
Figure RE-BDA0001342380930000422
流程7表示通用结构XXIV的酮如何可经由还原胺化转化成通用结构XXVII的胺。这可 首先通过用胺随后还原剂(诸如硼氢化钠)依次处理实现。XXVII中的胺可通过其中X＝Cl、 Br或I的E-X经由热条件(诸如加热)在溶剂(诸如DMF)中，或经由钯催化的偶合(诸如布克沃 德偶合(Buchwald coupling))附加(appended)，得到通用结构XXVIII的胺。通用结构XXVIII 的酯可随后经由本文所描述的方法转化成通用结构I的化合物。
流程7
Figure RE-BDA0001342380930000423
如流程8中所示，通用结构XXIX的酮可用通用结构III的卤乙酸酯在活化锌金属存在 下处理，得到通用结构XXX的叔醇。通用结构XXX的酯可随后经由本文已经描述的方法转化成通用结构I的化合物。
流程8
Figure RE-BDA0001342380930000431
如流程9中所示，通用结构XXIV的酮可用其中M＝Li、Na或K的金属化物质E-M(通过用例如烷基锂(诸如叔丁基锂)处理芳基卤化物产生)处理，产生通用结构XXXI的叔醇。通用结构XXXI的酯可经由本文已经描述的方法转化成通用结构I的化合物。
流程9
Figure RE-BDA0001342380930000432
如流程10中所示，通用结构XXXII的单保护的二胺可通过描述于流程3中的方法转化 成通用结构XXXIII的化合物。用其中X＝Cl、Br、I的E-X及钯催化剂(诸如Pd(Ph3P)4)处理通用结构XXXIII的胺，将得到通用结构XXXIV的化合物。替代地，通用结构XXXIII的胺 可用化合物ECH2X在足以N-烷基化的碱性条件下处理，得到通用结构XXXIV的化合物。 通用结构XXXIV的酯可随后通过本文已经描述的方法转化成通用结构I的化合物。
流程10
Figure RE-BDA0001342380930000433
实施例的表征或纯化中采用的HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法
使用以下方法进行分析型及制备型HPLC/MS：
方法A：使用以下方法的Waters Acquity SDS：2％至98％溶剂B的线性梯度，历时1.7 分钟；在220nm下UV观测；管柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7μm粒子(加热至温度 50℃)；流动速率：0.8ml/min；流动相A：100％水，0.05％TFA；流动相B：100％乙腈， 0.05％TFA。
方法B：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯 度：0-100％B，历时3分钟，随后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.00mL/min；检测： UV，220nm。
方法C：Berger SFC MGII，管柱：IC 25×3cm ID，5μm，流动速率：85.0mL/min，流动相：70/30CO2/MeOH，检测器波长：220nm
方法D：Berger分析型SFC，管柱：Chiral IC 250×4.6mm ID，5μm，流动速率：2.0mL/min，流动相：70/30CO2/MeOH
方法E：Berger SFC MGII，管柱：Chiral OJ-H25×3cm ID，5μm，流动速率：85.0mL/min，流动相75/25CO2/MeOH，检测器波长：220nm
方法F：Aurora分析型SFC，管柱：Chiral IC 250×4.6mm ID，5μm，流动速率：2.0mL/min，流动相：70/30CO2/MeOH
方法G：Berger SFC MGII，管柱：Chiral AS 25×3cm ID，5μm，流动速率： 85.0mL/min，流动相：87/13CO2/MeOH，检测器波长：220nm
方法H：Aurora分析型SFC，管柱：Chiral AS 250×4.6mm ID，5μm，流动速率：2.0mL/min，流动相：85/15CO2/MeOH
方法I：Berger SFC MGII，管柱：Chiral AS 25×3cm ID，5μm，流动速率： 85.0mL/min，流动相：90/10CO2/MeOH w/0.1％DEA，检测器波长：220nm
方法J：Aurora分析型SFC，管柱：Chiral AS 250×4.6mm ID，5μm，流动速率：2.0mL/min，流动相：90/10CO2/MeOH w/0.1％DEA
方法K：管柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A： 5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃； 梯度：0-100％B，历时3分钟，随后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检 测：UV，220nm。
方法L：手性HPLC：IF-3管柱，ID 4.6mm×150mm，流动速率：1mL/min，流动相： 85％庚烷/15％异丙醇。
方法M：手性HPLC：ID管柱
Figure RE-BDA0001342380930000442
Chiral Technologies,West Chester,PA， 5μm，ID 4.6mm×250mm，流动速率：20mL/min，流动相：含0.4％Et2NH的乙腈。
实施例的表征中采用的NMR
使用在400MHz或500MHz下操作的
Figure RE-BDA0001342380930000443
或Bruker
Figure RE-BDA0001342380930000444
变换光谱仪获得1HNMR谱(除非另外说明)。
光谱数据以化学位移(多重性、氢数目、以Hz为单位的偶合常数)形式报导且相对于 1HNMR谱的内标(四甲基硅烷＝0ppm)或参考残余溶剂峰(CD3SOCD2H为2.49ppm， CD2HOD为3.30ppm，CHD2CN为1.94，CHCl3为7.26ppm，CDHCl2为5.32ppm)以ppm为单 位(δ单位)报导。描述NMR峰中使用的缩写：“a”＝表观，“br.s.”＝宽单峰
通用程序
通用程序A：经由铃木交叉偶合反应制备芳基环己烯
Figure RE-BDA0001342380930000441
向在1,4-二氧六环/水(按体积计10:1，0.25M)中的2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己- 3-烯-1-基)乙酸乙酯*(1.0当量)、硼酸(1.2当量)、Na2CO3(2.5当量)、KBr(1.1当量)中添加 Pd(PPh3)4(5mol％)。加热所得反应混合物至80-90℃持续16小时，接着浓缩粗反应混合 物。所得固体用EtOAc及水稀释且分离各层。用EtOAc萃取水层三次。合并的有机萃取物 经无水MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗反应混合物使用硅胶层析法纯化得到所需产物。
*2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯为可自市售可得的1,4-二氧杂 螺[4.5]癸-8-酮，使用以下文献中概述的程序制备的已知化合物：1)Stocks,P.A.等 人,Angew.Chem.Int.Ed.,46:6278-6283(2007)；2)Barlind,J.G.等人,J.Med.Chem., 55:10610-10629(2012)。
通用程序B：氢化
Figure RE-BDA0001342380930000451
使不饱和起始物质溶解于所选溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯或乙酸)中以形成0.1-0.3M溶 液。所得溶液用氮气吹扫且向溶液中添加20wt％的催化剂(干燥活化Pd/C 10wt％，或 Degussa Pd/C 10wt％，或Pd(OH)2/C 10wt％)以形成非均质混合物。使氢气鼓泡通过溶液直 至起始物质通过TLC和/或LC-MS和/或NMR测定完全消失。完成后，反应混合物用氮气吹 扫，经由
Figure RE-BDA0001342380930000454
过滤，且在减压下浓缩。通过快速层析纯化最终产物。
通用程序E：酯水解
Figure RE-BDA0001342380930000452
向酯(1.0当量)于EtOH(1.0M)中的溶液中添加相等体积的LiOH水溶液(7.25M)。剧烈搅 拌反应混合物，加热至50℃持续1小时且随后用50mL水稀释且进一步加热至50℃持续5小 时。反应混合物用冰浴冷却且通过缓慢添加3M HCl溶液酸化(pH约1)。添加EtOAc，分离各层，且用EtOAc(3×)萃取水相。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下 浓缩，得到不经进一步纯化即使用的所需羧酸。
通用程序G：酯与苯胺之间的反应
Figure RE-BDA0001342380930000453
在0℃下向苯胺(2.0当量)于THF(0.25M)中的溶液中添加iPrMgCl(2.0当量，于THF中 2M)的溶液。将所得溶液升温至室温且搅拌5分钟，此时添加酯(1.0当量)。在室温下搅拌所得反应混合物8小时且倾入水中。添加乙酸乙酯且分离各层。用乙酸乙酯萃取水层三 次。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗反应混合物使用 硅胶层析法纯化得到所需产物。
通用程序K：经由铃木交叉偶合反应制备芳基环己烯
Figure RE-BDA0001342380930000461
向在1,4-二氧六环/水(按体积计10:1，0.25M)中的2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯*(1.1当量)、芳基卤化物(1.0当量)和Cs2CO3(2.2当 量)中添加催化量的PEPPSI-IPr(2mol％)。加热所得反应混合物至100℃持续2-12小时，接 着浓缩粗反应混合物且装载在硅胶上。使用硅胶层析法纯化粗反应混合物。
*2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯为可自 市售可得的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮，使用Barlind,J.G.等人,J.Med.Chem.,55:10610- 10629(2012)中概述的程序制备的已知化合物。
通用程序L：羧酸与手性助剂的偶合
Figure RE-BDA0001342380930000462
向经烘箱干燥的圆底烧瓶(烧瓶1号)中添加呈非对映异构体的混合物的羧酸(1.0当 量)。抽空烧瓶且用氮气回填且随后用THF(0.25M)和三乙胺(2.0当量)装填。冷却所得溶液 至-78℃，随后历时15分钟缓慢添加特戊酰氯(1.25当量)。随后在0℃下搅拌反应混合物一 小时。
向单独经烘箱干燥的圆底烧瓶(烧瓶2号)中添加手性(R)-或(S)-4-苄基-或4-苯基-2-噁唑 烷酮(1.3当量)和THF(0.25M)。冷却该溶液至-78℃，随后小心添加n-BuLi(于己烷中 2.5M，1.3当量)。在-78℃下搅拌该反应混合物15分钟，随后自冷浴移除。
烧瓶1号随后冷却回-78℃且经由套管历经15分钟的过程向烧瓶1号中添加烧瓶2号的内 含物。在完全添加之后，移除冷浴且在室温下搅拌反应物3小时。反应物通过添加饱和氯 化铵溶液(100mL)来猝灭且随后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。使用硅胶层析法纯化粗残余物。
通用程序M：噁唑烷酮衍生的酰亚胺的烷基化
Figure RE-BDA0001342380930000471
在-50℃下向酰亚胺(1.0当量)于无水四氢呋喃中的0.2M溶液中逐滴添加NaHMDS(于 THF中2M，1.2当量)。在-50℃下搅拌溶液10分钟且随后逐滴添加纯烷基卤化物。在-50℃ 至-20℃下再搅拌反应混合物2至48小时且随后在仍冷时通过添加氯化铵饱和溶液猝灭。使 反应混合物升温至周围温度且用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过 滤，在减压下浓缩，且经受硅胶快速层析。
通用程序N：手性助剂的解离
Figure RE-BDA0001342380930000472
向圆底烧瓶中添加噁唑烷酮衍生的酰亚胺(0.418mmol，1.0当量)、THF(0.25M)和蒸馏 水(1M)。冷却此溶液至0℃，随后缓慢添加H2O2(于水中35wt％，4当量)，随后添加LiOH(于水中2.7M，1.6当量)。使反应溶液升温至室温。进程随后为LC/MS且在消耗起始物质 后通过添加饱和Na2SO3在0℃下小心地猝灭反应溶液。用1N HCl将pH调节至约5-6且随后 用EtOAc和二氯甲烷萃取混合物。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。使用硅胶 层析法纯化粗产物。
通用程序O：羧酸与苯胺的偶合
Figure RE-BDA0001342380930000481
在周围温度下向羧酸(1当量)和吡啶(3当量)于乙酸乙酯(0.1M)中的溶液中添加丙基膦 酸酐(1.5当量，于乙酸乙酯中的50wt％溶液)。搅拌反应混合物5分钟且随后添加苯胺(1.5当 量)。在周围温度下搅拌反应物直至酸完全消耗，其通过TLC和/或LC-MS测定。将反应混 合物倾入水中，添加1M NaOH(10当量)，且用乙酸乙酯萃取水层三次。合并的有机萃取 物经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经由硅胶管柱层析纯化粗残余物。
实施例1和2
N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000482
N-(4-氯苯基)-2-(4-(顺-喹啉-4-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000483
实施例1和2：N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺及N-(4-氯苯基)-2-(顺-4- (喹啉-4-基)环己基)乙酰胺
实施例1和2使用通用程序A、B和G制备。通用程序A使用7.91g(25mmol)2-(4-(((三氟 甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和4.56g(26mmol)喹啉-4-硼酸。通用程序B使 用20wt％的干燥Pd/C(10wt％)和作为溶剂的甲醇。通用程序G使用100mg2-(4-(喹啉-4-基)环 己基)乙酸乙酯(非对映异构体的混合物)和87mg4-氯苯胺。使用硅胶层析法(0％至60％乙酸 乙酯/甲苯)纯化得到呈第一洗脱异构体的实施例1(反式-非对映异构体)。反式-异构体的 1HNMR(400MHz；CDCl3):δ8.85(d,J＝4.6Hz,1H),8.04-8.14(m,2H),7.67-7.72(m,1H), 7.53-7.59(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.27-7.31(m,3H),3.27-3.37(m,1H),2.34(d,J＝6.6Hz, 2H),2.03-2.11(m,5H),1.61-1.73(m,2H),1.31-1.44(m,2H)ppm。m/z 379.2(M+H+)。
自管柱进一步洗脱得到呈第二洗脱异构体的实施例2(顺式-非对映异构体)。顺式-异 构体的1HNMR(400MHz；CDCl3):δ8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.04-8.14(m,2H),7.67-7.73(m, 1H),7.48-7.60(m,3H),7.25-7.31(m,3H),3.36-3.46(m,1H),2.51-2.60(m,3H),1.68-1.96(m, 8H)ppm。m/z 379.2(M+H+)。
实施例3和4
N-(4-氰基苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺盐酸盐
Figure RE-BDA0001342380930000491
N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺盐酸盐
Figure RE-BDA0001342380930000492
实施例3和4：N-(4-氰基苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺盐酸盐和N-(4-氰基苯 基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺盐酸盐
实施例3和4使用通用程序A、B和G制备。通用程序A使用7.91g(25mmol)2-(4-(((三氟 甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和4.56g(26mmol)喹啉-4-硼酸。通用程序B使 用20wt％的干燥Pd/C(10wt％)和作为溶剂的甲醇。通用程序G使用100mg2-(4-(喹啉-4-基)环 己基)乙酸乙酯(非对映异构体的混合物)和80mg4-氰基苯胺。使用硅胶层析法(0％至60％乙 酸乙酯/甲苯)纯化得到呈第一洗脱异构体的实施例3(反式-非对映异构体)。通过与过量含 2M HCl的乙醚混合，移除挥发物，且高真空干燥将游离碱转化成盐酸盐。反式-异构体的 1HNMR(400MHz；CDCl3):δ10.53(s,1H),9.2(d,J＝5.7Hz,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H), 8.33(d,J＝8.6Hz,1H),8.09-8.15(m,1H),7.91-8.00(m,2H),7.79-7.84(m,2H),7.72-7.77(m, 2H),3.60-3.70(m,1H),2.37(d,J＝6.7Hz,2H),1.87-1.99(m,5H),1.65-1.77(m,2H),1.34- 1.47(m,2H)ppm。m/z 370.2(M+H+)。
自管柱进一步洗脱得到呈第二洗脱异构体的实施例4(顺式-非对映异构体)。通过与过 量含2M HCl的乙醚混合，移除挥发物，且高真空干燥将游离碱转化成盐酸盐。顺式-异构 体的1HNMR(400MHz；DMSO-d6):δ10.79(s,1H),9.26(d,J＝5.7Hz,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.09-8.17(m,2H),7.91-7.97(m,1H),7.83-7.87(m,2H),7.72-7.77(m,2H),3.65-3.75(m,1H),2.66(d,J＝7.8Hz,2H),2.37-2.46(m,1H),1.81-1.99(m, 4H),1.65-1.77(m,4H)ppm。m/z 370.2(M+H+)。
实施例5和6
N-(4-氟苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000501
N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000502
实施例5和6：N-(4-氟苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺和N-(4-氟苯基)-2-(顺-4- (喹啉-4-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A、B和G制备。通用程序A使用7.91g(25mmol)2-(4-(((三氟甲基)磺酰 基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和4.56g(26mmol)喹啉-4-硼酸。通用程序B使用20wt％的 干燥Pd/C(10wt％)和作为溶剂的甲醇。通用程序G使用100mg2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸 乙酯(非对映异构体的混合物)和76mg4-氟苯胺。使用硅胶层析法(0％至60％乙酸乙酯/甲苯) 纯化得到呈第一洗脱异构体的实施例5(反式-非对映异构体)。反式-异构体的1HNMR (400MHz；CDCl3):δ8.85(d,J＝4.5Hz,1H),8.05-8.15(m,2H),7.67-7.73(m,1H),7.48-7.58 (m,4H),7.27(d,J＝4.7Hz,1H),6.98-7.05(m,2H),3.25-3.36(m,1H),2.34(d,J＝6.6Hz,2H), 2.01-2.10(m,5H),1.58-1.72(m,2H),1.29-1.42(m,2H)ppm。m/z 363.2(M+H+)。
自管柱进一步洗脱得到呈第二洗脱异构体的实施例6(顺式-非对映异构体)。顺式-异 构体的1HNMR(400MHz；CDCl3):δ8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.05-8.15(m,2H),7.67-7.73(m, 1H),7.54-7.62(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.27(d,J＝4.6Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),3.36- 3.46(m,1H),2.51-2.60(m,3H),1.68-1.98(m,8H)ppm。m/z 379.2(M+H+)。
实施例7和8
N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000503
N-(4-氟苯基)-2-(反-4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺盐酸盐
Figure RE-BDA0001342380930000511
实施例7和8：N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺和N-(4-氟苯基)-2-(反-4- (喹啉-3-基)环己基)乙酰胺盐酸盐
使用通用程序A、B和G制备。通用程序A使用10.0g(32mmol)2-(4-(((三氟甲基)磺酰 基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和6.02g(35mmol)喹啉-3-硼酸。通用程序B使用20wt％的 干燥Pd/C(10wt％)和作为溶剂的甲醇。通用程序G使用95mg2-(4-(喹啉-3-基)环己基)乙酸乙 酯(非对映异构体的混合物)和71mg4-氟苯胺。使用硅胶层析法(0％至60％乙酸乙酯/己烷)纯 化得到呈第一洗脱异构体的实施例7(顺式-非对映异构体)。顺式-异构体的1HNMR (400MHz；DMSO-d6):δ8.87-8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.91-8.00(m, 2H),7.65-7.72(m,1H),7.55-7.64(m,3H),7.09-7.15(m,3H)2.77-2.87(m,1H),2.47(m,J＝ 8.0Hz,2H),2.26-2.36(m,1H),1.79-1.91(m,2H),1.57-1.78(m,6H)ppm。m/z379.2 (M+H+)。
自管柱进一步洗脱得到呈第二洗脱异构体的实施例8(反式-非对映异构体)。通过与过 量含2M HCl的乙醚混合，移除挥发物，且高真空干燥将游离碱转化成盐酸盐。反式-异构 体的1HNMR(400MHz；CDCl3):δ10.05(s,1H),9.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.89(s,1H),8.18-8.26(m,2H),7.96-8.03(m,1H),7.81-7.87(m,1H),7.60-7.65(m,2H),7.08-7.16(m,2H),2.83- 2.93(m,1H),2.27(d,J＝6.6Hz,2H),1.84-2.02(m,5H),1.59-1.71(m,2H),1.15-1.28(m,2H) ppm。m/z 379.2(M+H+)。
实施例9和10
N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000512
N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000513
实施例9和10：N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺和N-(4-氯苯基)-2-(反- 4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A、B和G制备。通用程序A使用10.0g(32mmol)2-(4-(((三氟甲基)磺酰 基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯和6.02g(35mmol)喹啉-3-硼酸。通用程序B使用20wt％的 干燥Pd/C(10wt％)和作为溶剂的甲醇。通用程序G使用95mg2-(4-(喹啉-3-基)环己基)乙酸乙 酯(非对映异构体的混合物)和82mg4-氯苯胺。使用硅胶层析法(0％至60％乙酸乙酯/己烷)纯 化得到呈第一洗脱异构体的实施例9(顺式-非对映异构体)。顺式-异构体的1HNMR (400MHz；CDCl3):δ8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.06-8.11(m,1H),7.74-7.82(m,3H),7.66-7.72 (m,1H),7.51-7.59(m,3H),7.26-7.30(m,2H),2.79-2.89(m,1H),2.43-2.47(m,3H),1.60-1.90 (m,8H)ppm。m/z 379.1(M+H+)。
自管柱进一步洗脱得到呈第二洗脱异构体的实施例10(反式-非对映异构体)。反式-异 构体的1HNMR(400MHz；CDCl3):δ8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.04-8.09(m,1H),7.90-7.93(m, 1H),7.76-7.80(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.47-7.55(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.24(bs,1H), 2.66-2.76(m,1H),2.32(d,J＝6.7Hz,2H),1.99-2.09(m,5H),1.57-1.72(m,2H),1.21-1.34(m, 2H)ppm。m/z 379.1(M+H+)。
实施例11和12
N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000521
N-(4-氰基苯基)-2-(反-4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000522
实施例11和12：N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺和N-(4-氰基苯基)- 2-(反-4-(喹啉-3-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序A、B和G制备。通用程序A使用10.0g(32mmol)三氟甲磺酸酯和6.02g(35mmol)喹啉-3-硼酸。通用程序B使用20wt％的干燥Pd/C(10wt％)和作为溶剂的甲醇。通用程序G使用65mg2-(4-(喹啉-3-基)环己基)乙酸乙酯(非对映异构体的混合物)和52mg4-氰基 苯胺。使用硅胶层析法(0％至60％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈第一洗脱异构体的实施例11 (顺式-非对映异构体)。顺式-异构体的1HNMR(400MHz；CDCl3):δ8.76(d,J＝2.3Hz,1H), 8.58(bs,1H),8.07-8.11(m,1H),7.69-7.79(m,4H),7.64-7.67(m,1H),7.57-7.63(m,3H),2.75- 2.85(m,1H),2.45-2.50(m,3H),1.45-1.85(m,8H)ppm。m/z 370.2(M+H+)。
自管柱进一步洗脱得到呈第二洗脱异构体的实施例12(反式-非对映异构体)。反式-异 构体的1HNMR(400MHz；CDCl3):δ8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.05-8.09(m,1H),7.90-7.93(m, 1H),7.76-7.80(m,1H),7.60-7.73(m,5H),7.50-7.56(m,1H),7.45(bs,1H),7.67-7.77(m,1H), 2.36(d,J＝6.7Hz,2H),1.99-2.10(m,5H),1.59-1.72(m,2H),1.22-1.35(m,2H)ppm。m/z 370.2(M+H+)。
实施例13(a)和(b)
2-(4-(顺-1H-吲唑-4-基)环己基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺(第一洗脱异构体，相对立体化 学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000531
2-(4-(反-1H-吲唑-4-基)环己基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺(第二洗脱异构体，相对立体化 学未测定且任意指定)
实施例13：2-(4-(1H-吲唑-4-基)环己基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
通过通用程序A、B和G制备。通用程序A利用吲唑-4-硼酸和2-(4-(((三氟甲基)磺酰基) 氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯，用二甲氧基乙烷作为溶剂，Pd(dppf)Cl2作为催化剂， K2CO3作为碱，且KBr作为可省略的添加剂。通用程序B使用10wt％作为催化剂的 Pd(OH)2/C(10wt％)和作为溶剂的甲醇。通用程序G利用4-氰基苯胺(2当量)和2-(4-(1H-吲唑-4-基)环己基)乙酸乙酯(非对映异构体的混合物)(1当量)。通过硅胶层析法纯化反应混合物 产生实施例13的两种异构体。实施例13(a)(第一洗脱异构体，相对立体化学未测定且任意 指定)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.55-7.40(m,2H),7.40-7.20(m,4H), 7.14(s,1H),7.08-7.01(m,1H),3.21-3.00(m,1H),2.59-2.44(m,3H),1.98-1.72(m,8H) ppm。
实施例13(b)(第二洗脱异构体，相对立体化学未测定且任意指定)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.20(m,3H),6.99(t,J＝4.0Hz,1H),3.06-2.88(m,14H),2.37(d,J＝6.7Hz,2H),2.13-1.97(m,5H),1.83-1.65(m,2H),1.39-1.27(m,2H)ppm。
实施例14
2-(4-(1H-吲唑-4-基)环己基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(非对映异构体的混合物)
Figure RE-BDA0001342380930000541
实施例14：2-(4-(1H-吲唑-4-基)环己基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺
通过通用程序A、B和G制备。通用程序A利用吲唑-4-硼酸和2-(4-(((三氟甲基)磺酰基) 氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯，用二甲氧基乙烷作为溶剂，Pd(dppf)Cl2作为催化剂， K2CO3作为碱，且KBr作为可省略的添加剂。通用程序B使用10wt％作为催化剂的 Pd(OH)2/C(10wt％)和作为溶剂的甲醇。通用程序G利用4-氯苯胺(2当量)和2-(4-(1H-吲唑-4- 基)环己基)乙酸乙酯(1当量)。通过硅胶层析法纯化反应混合物产生呈顺式-和反式-非对映 异构体的混合物的实施例14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.38-7.21(m,4H),7.13(s,1H),6.99(t,J＝3.9Hz,1H),3.06-2.90(m,1H),2.33(d,J＝6.7Hz,2H),2.13-1.96(m,5H),1.82-1.64(m,2H),1.38-1.28(m,2H)ppm。m/z368.2 (M+H+)。
实施例16
N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(单一非对映异构体，相对立体化学未 测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000542
中间体16A：2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯
中间体16A用通用程序A和B制备。通用程序A利用2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己 -3-烯-1-基)乙酸乙酯和喹啉-4-硼酸。通用程序B使用20wt％的干燥Pd/C(10wt％)和作为溶 剂的甲醇，得到所需产物中间体16A。
中间体16B：2-(4-(喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯
在0℃下向中间体16A(630mg，2.15mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NaHMDS溶液(4.3mL，4.3mmol，于THF中1M)。在0℃下搅拌所得黄色溶液5分钟且添加MeI (608mg，4.3mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，接着添加乙酸(200μL)以及Et2O (10mL)。反应混合物经由二氧化硅塞过滤，用额外Et2O(50mL)洗脱。浓缩滤液且使用硅 胶层析法(15％至30％EtOAc/己烷)纯化得到呈油状和顺式:反式非对映异构体的2:1混合物 的中间体16B。
实施例16：N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
用通用程序G，使用中间体16B(78mg，0.25mmol)和4-氟苯胺(56mg，0.5mmol)制备。使用硅胶层析法(30％至45％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈白色固体和单一非对映异构体 (第一洗脱异构体，外消旋，相对立体化学未测定)的实施例16。1H NMR(400MHz； CDCl3):δ8.83(d,J＝4.6Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,0.5Hz,1H), 7.69(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.57-7.52(m,4H),7.26(s,1H),7.05-6.99(m,2H),3.31-3.25(m,1H),2.22-2.15(m,1H),2.11-1.98(m,4H),1.90(s,1H),1.82-1.73(m,1H),1.60(qd,J ＝11.8,2.6Hz,2H),1.44-1.27(m,5H)ppm。m/z 377.3(M+H+)。
实施例17和18
N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000551
N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000552
实施例17和18：N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺和N-(4-氯苯基)-2-(顺- 4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
用通用程序G，使用中间体16B(44mg，0.14mmol)和4-氯苯胺(36mg，0.28mmol)制备。使用硅胶层析法(30％至45％EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体和第一洗脱异构体的实施例17(反式-非对映异构体，外消旋)。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.84(d,J＝4.6Hz, 1H),8.11(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),8.07-8.05(m,1H),7.69(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.31-7.25(m,4H),3.34-3.26(m,1H),2.22-2.15(m,1H),2.14-1.98(m,5H),1.83- 1.74(m,1H),1.65-1.57(m,2H),1.44-1.32(m,2H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H)ppm。m/z393.2 (M+H+)。
在前一实施例中自管柱进一步洗脱得到呈白色固体和第二洗脱异构体的实施例18(顺 式-非对映异构体，外消旋)。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.79(d,J＝4.6Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.71(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz, 1H),7.58(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.28-7.23(m,3H),3.50-3.42(m, 1H),2.68-2.60(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.95-1.67(m,8H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。 m/z 393.2(M+H+)。
实施例19
(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000561
实施例19：(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
使用通用程序K、B、E、L、M、N和O制备。通用程序L使用2-(4-(6-氟喹啉-4-基)-环己基)乙酸(非对映异构体的混合物)和(R)-2-苯基-噁唑烷酮。通用程序M使用顺式产物和碘 甲烷。遵照通用程序N移除助剂且所需产物使用通用程序O用4-氯苯胺形成。使用硅胶层析法(0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化得到实施例19。顺式-异构体的1HNMR(400MHz；CDCl3):δ9.14(s,1H),8.70(d,J＝4.6Hz,1H),8.06(dd,J＝9.2Hz,J＝5.6Hz,1H),7.58-7.64 (m,3H),7.45(ddd,J＝9.3Hz,J＝7.8Hz,J＝2.7Hz,1H),7.19-7.24(m,2H),7.15(d,J＝ 4.6Hz,1H),3.16-3.26(m,1H),2.59-2.69(m,1H),2.08-2.16(m,1H),1.66-1.86(m,7H),1.31- 1.42(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。m/z 411.2(M+H)+。
实施例20
(S)-N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-3-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000562
实施例20：(S)-N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-3-基)环己基)丙酰胺
使用通用程序K、B、E、L、M、N和O制备。通用程序L使用2-(4-(喹啉-3-基)-环己 基)乙酸(非对映异构体的混合物)和(S)-2-苯基-噁唑烷酮。通用程序M使用非对映异构体的混合物和碘甲烷。遵照通用程序N移除助剂且所需产物使用通用程序O用4-氯苯胺形成。 使用硅胶层析法(0％至10％异丙醇/己烷)纯化得到呈第二洗脱异构体的实施例20(反式-异构 体)。反式-异构体的1HNMR(400MHz；MeOH):δ9.21(d,J＝1.9Hz,1H),9.10(d,J＝ 1.9Hz,1H),8.30-8.34(m,1H),8.19-8.23(m,1H),8.10-8.16(m,1H),7.94-8.00(m,1H),7.57-7.63(m,2H),7.29-7.34(m,2H),3.00(tt,J＝12.0Hz,J＝3.1Hz,1H),2.28-2.38(m,1H),2.07- 2.22(m,3H),1.9302.01(m,1H),1.65-1.82(3H),1.22-1.46(m,5H)ppm。m/z 393.2(M+H)+。
实施例21
(R)-N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(7-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000571
实施例21：(R)-N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(7-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
使用通用程序K、B、E、L、M、N和O制备。通用程序L使用2-(4-(7-氟喹啉-4-基)-环己基)乙酸(非对映异构体的混合物)和(R)-2-苯基-噁唑烷酮。通用程序M使用顺式-产物和碘乙烷。遵照通用程序N移除助剂且所需产物使用通用程序O用4-氰基苯胺形成。使用硅 胶层析法(10％至25％EtOAc/CH2Cl2)纯化得到实施例21(顺式-异构体)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝4.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.07(dd,J＝9.4,5.9Hz,1H),7.80-7.67 (m,3H),7.60-7.53(m,2H),7.37(ddd,J＝9.4,7.9,2.7Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),3.44(s,1H),2.51(td,J＝10.4,3.7Hz,1H),2.23-2.11(m,1H),2.09-1.35(m,10H),1.01(t,J＝7.4 Hz,3H)ppm。m/z 416.2(M+H)+。
实施例22
(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(7-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000572
实施例22：(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(7-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
使用通用程序K、B、E、L、M、N和O制备。通用程序L使用2-(4-(7-氟喹啉-4-基)-环己基)乙酸(非对映异构体的混合物)和(R)-2-苯基-噁唑烷酮。通用程序M使用顺式产物和碘 乙烷。遵照通用程序N移除助剂且所需产物使用通用程序O用4-氯苯胺形成。使用硅胶层析法(20％至50％EtOAc/己烷)纯化。使用硅胶层析法(25％EtOAc/CH2Cl2)进一步纯化残余物得到所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.6Hz,1H),8.07(dd,J＝9.4,5.9 Hz,1H),7.74(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),7.60-7.44(m,3H),7.41-7.24(m,4H),3.54-3.41(m,1H),2.42(td,J＝10.7,3.7Hz,1H),2.19(d,J＝16.6Hz,1H),2.17-1.37(m,10H),1.02(t,J＝ 7.4Hz,3H)ppm。m/z 425.2(M+H)+。
实施例23
(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000581
实施例23：(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
使用通用程序K、B、E、L、M、N和O制备。通用程序L使用2-(4-(喹啉-4-基)-环己 基)乙酸(非对映异构体的混合物)和(R)-2-苯基-噁唑烷酮。通用程序M使用顺式产物和碘甲烷。遵照通用程序N移除助剂且使用通用程序O用4-氯苯胺形成所需产物，得到实施例 23。经由方法L移除次要非所需对映异构体：次要非所需对映异构体的停留时间＝7.1分 钟，主要所需对映异构体的停留时间＝8.0分钟。所需对映异构体的1HNMR(400MHz； CDCl3):δ8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.14-8.02(m,2H),7.70(ddd,J＝8.3,6.8,1.3 Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.32-7.20(m,2H),3.60-3.26(m,1H),2.71-2.48(m,1H),2.16 -2.08(m,1H),1.96-1.66(m,9H),1.63-1.45(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。m/z 393.2(M+H)+。
实施例24
(R)-N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000582
实施例24：(R)-N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)丙仙女
使用通用程序K、B、E、L、M、N和O制备。通用程序L使用2-(4-(喹啉-4-基)-环己 基)乙酸(非对映异构体的混合物)和(R)-2-苯基-噁唑烷酮。通用程序M使用顺式产物和碘甲烷。遵照通用程序N和通用程序O用4-氰基苯胺移除助剂得到实施例24。1H NMR(400 MHz；CDCl3):δ8.89(d,J＝4.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.2 Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.74-7.67(m,1H),7.64-7.54(m,3H),7.33(d,J＝4.6Hz, 1H),3.54-3.37(m,1H),2.67-2.53(m,1H),2.16-2.09(m,1H),2.00-1.72(m,7H),1.57- 1.45(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。m/z 384.2(M+H)+。
实施例25
(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000583
实施例25：(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
使用通用程序K、B、E、L、M、N和O制备。通用程序L使用2-(4-(喹啉-4-基)-环己 基)乙酸(非对映异构体的混合物)和(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮，通用程序M使用程序L的顺式 产物和碘乙烷。遵照通用程序N移除助剂且所需产物使用通用程序O用4-氯苯胺形成。使 用硅胶层析法(10％至100％EtOAc/二氯甲烷)纯化化合物得到呈白色固体的实施例25。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.83(d,J＝4.6Hz,1H),8.15-7.95(m,3H),7.69(dd,J＝8.3,7.0 Hz,1H),7.63-7.49(m,3H),7.31-7.22(m,3H),3.47(s,1H),2.43(td,J＝10.4,3.7Hz,1H),2.16-2.13(m,1H),1.98-1.52(m,11H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。m/z 406.2(M+H+)。
实施例26
(S)-N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000591
实施例26：(S)-N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
使用通用程序K、B、E、L、M、N和O制备。通用程序L使用2-(4-(喹啉-4-基)-环己 基)乙酸(非对映异构体的混合物)和(S)-2-苯基-噁唑烷酮，通用程序M使用碘乙烷和程序L 的反式产物。遵照通用程序N移除助剂且所需产物使用通用程序O用4-氯苯胺形成。使用 硅胶层析法(10％至100％EtOAc/二氯甲烷)纯化化合物得到呈白色固体的实施例26。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.11(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.05(dd,J＝ 8.4,0.6Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.59-7.46(m,3H),7.34-7.29(m,2H),7.26-7.25(m,2H),3.30(t,J＝11.7Hz,1H),2.25-1.88(m,4H),1.85-1.69(m,3H),1.70-1.50(m,3H),1.50-1.27(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。m/z 406.2(M+H+)。
实施例27
N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酰胺(对映异构纯，绝对立体化学未测 定)
Figure RE-BDA0001342380930000592
中间体27A：2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙酸乙酯
冷却60％NaH(12.8g，385mmol)于THF(500mL)中的悬浮液至0℃且历时30分钟添加三乙基-2-膦酰基丙酸酯(91.6g，385mmol)。使反应混合物升温至室温且混浊悬浮液逐渐变为黄色溶液。在升温至室温之后，使反应混合物再次冷却至0℃。经由加料漏斗逐滴添加 1,4-环己二酮单乙缩醛(50g，320mmol)的溶液。在完成添加之后，使反应混合物升温至室 温且搅拌1小时。在减压下浓缩混合物且用NaHCO3饱和水溶液(500mL)和EtOAc(1000mL) 稀释黄色残余物。分离有机层且用EtOAc(500mL×2)萃取水层。合并的有机萃取物经无水 Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到中间体27A(93.8g)，其不经进一步纯化即用于 下一步骤。
中间体27B：外消旋2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙酸乙酯
使中间体27A(93.8g，390.3mmol)溶解于EtOH(1000mL)中且添加10％钯/碳(9.4g)。使 具有针的H2(g)气囊鼓泡通过黑色悬浮液，其后重新填充气囊且容器保持在H2(g)的氛围下 过夜。经由
Figure RE-BDA0001342380930000601
545过滤混合物且用EtOH冲洗滤饼。在减压下浓缩滤液得到中间体 27B(92.5g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体27C：外消旋2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯
使中间体27B的外消旋混合物(17.1g，70.6mmol)溶解于丙酮(250mL)中。随后添加1NHCl水溶液(62mL)且在室温下搅拌混合物24小时。在减压下浓缩混合物且用 EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机萃取物用1NNaOH水溶液(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶管柱层析(0-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物得到中 间体27C(12.8g，91.5％产率)。
中间体27D：2-(反-4-羟基环己基)丙酸乙酯
在0℃下向外消旋中间体27C(5.94g，30mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(1.67g，45mmol)。使混合物升温至室温且通过TLC监测。当消耗起始物质时，混 合物用1MHCl猝灭且用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且 在减压下浓缩。所得淡黄色油状物通过硅胶层析法(25％至40％EtOAc/己烷)纯化得到呈第 二洗脱异构体的反式-异构体，中间体27D。
中间体27E.2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酸乙酯：
在0℃下向外消旋中间体27D(690mg，3.45mmol)、喹啉-4-醇(600mg，4.13mmol)和三 苯基膦(2.69g，10.3mmol)于THF(11.5mL)中的溶液中逐滴添加DEAD(0.921mL，5.87mmol)。使混合物升温至室温且在室温下搅拌18小时。混合物用1MNaOH稀释且用 EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用 硅胶层析法(10％至100％EtOAc/己烷)纯化残余物得到中间体27E。
实施例27：N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酰胺
实施例27用通用程序G，使用中间体27E和4-氯苯胺制备。使用方法M拆分外消旋混合物得到呈单一对映异构体(绝对立体化学未测定，第二洗脱对映异构体)的实施例27。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝5.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.93 (d,J＝8.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.13(m,2H),6.62(d,J＝5.3Hz,1H),4.44-4.20(m,1H),2.27-2.01(m,3H),1.99-1.78(m,2H),1.72-1.58(m,1H),1.51(dd,J＝24.1,12.8Hz,2H),1.24-0.96(m,5H)。m/z409.2(M+H)+。
实施例30
N-(4-氯苯基)-2-(顺-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构体，相对立体 化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000611
中间体30A：4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
向含有4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷((关 于制备的参考参见通用程序K)，市售，CAS号[680596-79-6])(1.0g，3.8mmol，1.0当量)、 4-溴喹啉(0.86g，4.1mmol，1.1当量)和Pd(dppf)Cl2(0.154g，0.188mmol，0.05当量)的20mL 反应瓶中添加二氧六环(12mL)、水(1.2mL)和NEt3(1.0mL，7.5mmol，2.0当量)。烧瓶用氩 气冲洗且置放于在100℃下的预加热区块中15小时。粗残余物用EtOAc(100mL)稀释，经由
Figure RE-BDA0001342380930000614
垫过滤，且浓缩。通过硅胶层析法(0％至50％EtOAc/己烷)纯化粗残余物得到中 间体30A(1.0g，99％产率)。
中间体30B：4-(喹啉-4-基)环己-1-酮
使中间体30A(3.25g，12.3mmol，1.0当量)溶解于MeOH(100mL)中且用氩气充气1小时随后添加Pd/C(2.54g，2.4mmol，0.2当量)。反应溶液用H2(g)充气且置放在具有H2气囊 的正压下。在H2下搅拌反应物14小时且经由
Figure RE-BDA0001342380930000612
过滤，用100mLMeOH冲洗。浓缩溶 液得到淡黄色固体和油状物混合物。粗混合物直接用3MHCl(100mL)和丙酮(100mL)稀 释。在室温下搅拌溶液2小时且通过TLC监测。反应物用1NNaOH碱化且用EtOAc (2×100mL)萃取，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，且浓缩。通过硅胶层析法(0％至 50％EtOAc/己烷)纯化粗残余物得到中间体30B(1.25g，45％产率，历经2个步骤)。
中间体30Ca：2-(顺-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯
中间体30Cb：2-(反-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯
在氩气下向含有中间体30B(0.99g，4.4mmol，1.0当量)和Zn0(350mg，5.3mol，1.2当 量)的20mL反应瓶中添加无水THF(8mL)。经由针筒添加溴乙酸乙酯(0.54mL，4.8mol，1.1当量)于THF(4.0mL)中的溶液，随后添加碘晶体。反应混合物置放于在80℃下的预加热区块中5小时，其后添加额外0.5当量的溴乙酸乙酯(0.24mL，2.2mmol)和Zn0(150mg，2.2mmol)。反应物继续在80℃下搅拌额外2小时。混合物用EtOAc稀释且经由
Figure RE-BDA0001342380930000613
垫过滤。浓缩溶液且通过硅胶层析法(0％至100％EtOAc/己烷)纯化得到黄色固体状的呈顺式异构体的中间体30Ca和呈反式异构体的中间体30Cb。
实施例30：N-(4-氯苯基)-2-(顺-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺
向含有4-氯苯胺(56mg，0.44mmol，2.0当量)的反应瓶中添加iPrMgCl(于THF中2.0M，0.22mL，2.0当量)。在室温下搅拌反应物15分钟。在单独瓶中，使中间体30C (70mg，0.22mmol，1.0当量)溶解于0.5mLTHF中，随后添加0.11mLiPrMgCl(于THF中 2.0M，0.11mmol，1.0当量)。搅拌此溶液5分钟，随后将其注射至酰苯胺反应瓶中。在室 温下搅拌混合物14小时且用EtOAc(30mL)稀释，用3MHCl(2×15mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(0％至100％EtOAc/己烷)纯化粗残余物得到实施 例30(单一非对映异构体，相对立体化学未测定且任意指定)。1H NMR(400MHz； CD3OD):δ8.89(d,J＝5.5Hz,1H)8.31(d,J＝8.6Hz,1H)8.14(d,J＝8.4Hz,1H)7.94(s, 1H)7.77-7.85(m,2H)7.50(d,J＝8.8Hz,2H)7.19-7.28(m,2H)3.50-3.64(m,1H)2.75(s, 2H)1.93-2.10(m,4H)1.73-1.89(m,4H)。m/z 395.2(M+H)+。
实施例31和32
实施例31：N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(异喹啉-4-基氧基)环己基)乙酰胺三氟乙酸盐
Figure RE-BDA0001342380930000621
实施例32：N-(4-氟苯基)-2-(反-4-(异喹啉-4-基氧基)环己基)乙酰胺三氟乙酸盐
Figure RE-BDA0001342380930000622
中间体31A.2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯：
在室温下向(2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯(关于制备参见通用程序A中的参考)(1.0g， 5.4mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中添加NaBH4(0.60g，16mmol)。敞口搅拌所得溶液13小 时，其后其用CH2Cl2(60mL)稀释，用1MHCl(3×30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤， 且在减压下浓缩得到呈澄清无色油状物的中间体31A的1:3的顺反异构体的混合物(1.0g，99％产率)。
中间体31B.N-(4-氟苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺：
使用通用程序G，使用中间体31A(1.0g，5.4mmol)和4-氟苯胺(1.01mL，11mmol)制备。使用硅胶层析法(50％至100％EtOAc/己烷)纯化得到呈非对映异构体的1:2混合物的中间体31B(白色固体，772mg，57％)。
实施例31和32：N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(异喹啉-4-基氧基)环己基)乙酰胺三氟乙酸盐和 N-(4-氟苯基)-2-(反-4-(异喹啉-4-基氧基)环己基)乙酰胺三氟乙酸盐
向含有中间体31B(200mg，0.80mmol，1.0当量)和4-异喹啉醇(170mg，1.2mmol，1.5当量)的瓶中逐滴添加甲苯随后氰基亚甲基三丁基磷烷(0.31mL，1.2mmol，1.5当量)。在 60℃下搅拌反应物16小时随后浓缩。通过硅胶层析法(0％至100％EtOAc/己烷)纯化粗残余物得到含有实施例31和32的混合物，其通过制备型逆相HPLC(
Figure RE-BDA0001342380930000623
Gemini-NX，10μ，C18，110A，250×30mm，20mL/min，用0％至100％乙腈/水，在0.1％TFA梯度 下，历经40分钟操作的前30分钟)进一步纯化，得到呈TFA盐的实施例31(顺式-非对映异 构体，第一洗脱)。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.87(s,1H)8.22(d,J＝8.0Hz,1H)8.07 (s,1H)7.94(d,J＝8.0Hz,1H)7.56-7.73(m,2H)7.42-7.52(m,2H)7.39(br.s.,1H)6.95-7.06 (m,2H)4.85(br.s.,1H)2.33(d,J＝7.0Hz,2H)2.22(d,J＝13.1Hz,2H)2.11(s,1H)1.66- 1.79(m,4H)1.51-1.66(m,2H)。m/z 379.2(M+H)+。
先前制备型逆相HPLC的进一步洗脱得到呈TFA盐的实施例32(反式-非对映异构体， 第二洗脱)。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.86(s,1H)8.19-8.25(m,1H)8.09(s,1H)7.93(d,J＝8.0Hz,1H)7.69(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H)7.57-7.63(m,1H)7.45-7.54(m,2H)6.94-7.07(m,2H)4.37-4.51(m,1H)2.24-2.40(m,3H)1.96-2.09(m,4H)1.57-1.72(m,2H)1.17-1.31(m,2H).m/z 379.2(M+H)+.
实施例33
N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000631
实施例33：N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)乙酰胺
向N-(4-氰基苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺(使用通用程序G自中间体31A和4-氰基苯胺 制备)(200mg，0.775mmol，1.0当量)、4-喹啉醇(168mg，1.16mmol，1.5当量)和PPh3 (609mg，2.33mmol，3.0当量)的冷却至0℃的混合物中逐滴添加DEAD(0.182mL，1.16mmol，1.5当量)。移除冰浴，且使反应混合物升温至室温且搅拌16小时。混合物随后 用EtOAc稀释，经由
Figure RE-BDA0001342380930000634
垫过滤，且在减压下浓缩。使用硅胶层析法(0％至100％ EtOAc/己烷)纯化粗残余物得到实施例33(顺式-非对映异构体)，其通过制备型逆相HPLC (
Figure RE-BDA0001342380930000633
Gemini-NX，10μ，C18，110A，250×30mm，20mL/min，用0％至100％ 乙腈/水，在0.1％TFA梯度下，历经40分钟操作的前30分钟)进一步纯化，得到呈TFA盐的 实施例33。1H NMR(400MHz；CD3OD):δ8.96(d,J＝6.8Hz,1H)8.48-8.56(m,1H)8.06- 8.17(m,2H)7.90(s,1H)7.76-7.83(m,2H)7.62-7.69(m,2H)7.52(d,J＝6.8Hz,1H)5.33(br. s.,1H)2.65(d,J＝0.6Hz,1H)2.43(d,J＝7.2Hz,2H)2.25(br.s.,2H)2.05-2.19(m,1H)1.93(br.s.,2H)1.79(d,J＝3.3Hz,2H)1.64(br.s.,2H)。m/z 386.2(M+H)+。
实施例34
N-(4-氯苯基)-2-(反-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构体，相对立体 化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000632
实施例34：N-(4-氯苯基)-2-(反-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构 体，相对立体化学未测定且任意指定)
向含有4-氯苯胺(33mg，0.25mmol，2.0当量)的反应瓶中添加iPrMgCl(于THF中2.0M，0.13mL，0.25mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应物15分钟。在单独瓶中，使获自 中间体30Ca(40mg，0.13mmol，1.0当量)的单一非对映异构体溶解于0.5mLTHF中，随后 添加0.064mLiPrMgCl(于THF中2.0M，0.13mmol，1.0当量)。搅拌此溶液5分钟，随后将其 注射至酰苯胺反应瓶中。在室温下搅拌混合物14小时且用EtOAc(30mL)稀释，用3MHCl (2×15mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析法(0％至100％ EtOAc/己烷)纯化粗残余物得到实施例34(单一非对映异构体，相对立体化学未测定且任意 指定)。1H NMR(400MHz；CD3OD):δ9.09(d,J＝5.9Hz,1H)8.62(d,J＝8.6Hz,1H)8.20- 8.29(m,1H)8.15(ddd,J＝8.4,7.1,1.1Hz,1H)7.94-8.06(m,2H)7.54-7.62(m,2H)7.23-7.33 (m,2H)3.74(t,J＝12.1Hz,1H)3.30(dt,J＝3.3,1.6Hz,1H)2.61(s,2H)2.09-2.26(m,2H) 1.98-2.09(m,2H)1.81-1.96(m,4H)。m/z 395.2(M+H)+。
实施例35
N-(4-氟苯基)-2-(反-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构体，相对立体 化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000641
实施例35：N-(4-氟苯基)-2-(反-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构 体，相对立体化学未测定且任意指定)
向含有4-氟苯胺(28mg，0.25mmol，2.0当量)的反应瓶中添加iPrMgCl(于THF中2.0M，0.13mL，0.26mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应物15分钟。在单独瓶中，使获自 中间体30Ca(40mg，0.13mmol，1.0当量)的单一非对映异构体溶解于0.5mLTHF中，随后 添加0.064mLiPrMgCl(于THF中2.0M，0.13mmol，1.0当量)。搅拌此溶液5分钟，随后将其 注射至酰苯胺反应瓶中。在室温下搅拌混合物14小时且用EtOAc(30mL)稀释，用3MHCl (2×15mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且在减压下浓缩。通过硅胶层析法(0％至 100％EtOAc/己烷)纯化粗残余物得到实施例35(单一非对映异构体，相对立体化学未测定 且任意指定)。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.81(d,J＝4.7Hz,1H)8.63-8.70(m,1H)8.12 (dd,J＝8.4,1.0Hz,1H)8.05(d,J＝8.2Hz,1H)7.63-7.73(m,1H)7.42-7.60(m,3H)7.34(d,J ＝4.7Hz,1H)6.94-7.05(m,2H)3.28(t,J＝12.0Hz,1H)2.58(s,2H)1.97-2.16(m,4H)1.84 (d,J＝10.9Hz,2H)1.57-1.70(m,2H)。m/z 379.2(M+H)+。
实施例36
N-(4-氯苯基)-2-(反-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构体，相对立体 化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000651
实施例36：N-(4-氯苯基)-2-(反-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构 体，相对立体化学未测定且任意指定)
向含有4-氯苯胺(51mg，0.40mmol，2.0当量)的反应瓶中添加iPrMgCl(于THF中2.0M，0.20mL，0.40mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应物15分钟。在单独瓶中，使获自 中间体30C(63mg，0.20mmol，1.0当量)的顺式-非对映异构体溶解于0.5mLTHF中，随后 添加0.10mLiPrMgCl(于THF中2.0M，0.10mmol，1.0当量)。搅拌此溶液5分钟，随后将其 注射至酰苯胺反应瓶中。在室温下搅拌混合物14小时且用EtOAc(30mL)稀释，用3MHCl (2×15mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析法(0％至100％ EtOAc/己烷)纯化粗残余物得到实施例36(单一非对映异构体，相对立体化学未测定且任意 指定)。1HNMR(400MHz；CDCl3):δ9.73(s,1H)8.75(d,J＝4.5Hz,1H)8.10(dd,J＝8.4, 1.0Hz,1H)8.03(d,J＝7.8Hz,1H)7.70(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H)7.50-7.62(m,3H)7.21- 7.29(m,2H)7.14(d,J＝4.7Hz,1H)3.30-3.45(m,1H)2.75(s,2H)2.03-2.12(m,2H)1.93- 2.02(m,2H)1.82(td,J＝13.3,3.3Hz,2H)1.47-1.63(m,2H)。m/z 395.2(M+H)+。
实施例37
N-(4-氟苯基)-2-(反-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构体，相对立体 化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000652
实施例37：N-(4-氟苯基)-2-(反-1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构 体，相对立体化学未测定且任意指定)
向含有4-氟苯胺(44mg，0.40mmol，2.0当量)的反应瓶中添加iPrMgCl(于THF中2.0M，0.20mL，0.40mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应物15分钟。在单独瓶中，使获自 中间体30Cb(63mg，0.20mmol，1.0当量)的顺式-非对映异构体溶解于0.5mLTHF中，随后 添加0.064mLiPrMgCl(于THF中2.0M，0.10mL，0.20mmol，1.0当量)。搅拌此溶液5分 钟，随后将其注射至酰苯胺反应瓶中。在室温下搅拌混合物14小时且用EtOAc(30mL)稀 释，用3MHCl(2×15mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且在减压下浓缩。通过硅胶 层析法(0％至100％EtOAc/己烷)纯化粗残余物得到实施例37(单一非对映异构体，相对立 体化学未测定且任意指定)。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ9.60(s,1H)8.76(d,J＝4.7Hz, 1H)8.10(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H)8.04(d,J＝8.0Hz,1H)7.71(ddd,J＝8.3,6.9,1.4Hz,1H) 7.52-7.65(m,2H)7.15(d,J＝4.7Hz,1H)6.93-7.07(m,2H)3.30-3.45(m,1H)2.75(s,2H) 2.07(d,J＝13.5Hz,2H)1.92-2.02(m,2H)1.83(td,J＝13.3,3.4Hz,2H)1.45-1.65(m,2H)。 m/z 379.2(M+H)+。
实施例38和39
(R)-N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酰胺(单一对映异构体，绝对立 体化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000661
(S)-N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酰胺(单一对映异构体，绝对立 体化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000662
中间体38A：2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)乙酸乙酯
在氩气下向2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯(17.4g，93.4mmol，1.0当量)于DMF(100mL)中 的溶液中添加咪唑(9.54g，140mmol，1.5当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(15.5g， 103mmol，1.1当量)。反应物变为混浊且搅拌过夜。反应混合物用水(100mL)稀释且用 EtOAc(150mL和2×60mL)萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)且浓缩得到呈澄清无色油状 物的中间体38A。
中间体38B：2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)丙酸乙酯
中间体38A(5.0g，17mmol，1.0当量)用Et2O稀释且冷却至-78℃。经由针筒添加六甲 基二甲硅烷基氨基钠(于THF中2.0M，9.2mL，18mmol，1.1当量)，且反应物变成淡黄色且搅拌5分钟。添加碘代甲烷(5.1mL，83mmol，5.0当量)，且使反应物升温至室温过夜。反 应物用EtOAc(100mL)和盐水(100mL)和NH4Cl饱和水溶液(100mL)稀释。分离各层，且水 层用EtOAc(2×60mL)萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，且通过 硅胶层析法(0％至10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的中间体38B(4.56g， 86％)。
中间体38C：2-(4-羟基环己基)丙酸乙酯
在THF(48mL)中稀释中间体38B(4.54g，14.5mmol，1.0当量)，且用氟化四丁基铵溶液(于THF中1.0M，22mL，21.7mmol，1.5当量)处理溶液。使反应溶液搅拌过夜。浓缩反 应溶液且随后用EtOAc(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且在减压 下浓缩。通过硅胶层析法(0％至30％EtOAc/己烷)纯化粗残余物得到呈7:3反式比顺式比的 中间体38C(2.78g，96％产率)。
中间体38D：2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酸乙酯
在0℃下向中间体38C(1.07g，5.35mmol，1.0当量)、4-喹啉醇(0.931g，6.42mmol，1.2 当量)和PPh3(4.22g，16.1mmol，3.0当量)于THF(18mL，0.3M)中的溶液中添加DEAD(1.27mL，8.03mmol，1.5当量)。使反应物升温至室温过夜。浓缩反应物且随后用 EtOAc(100mL)稀释。溶液用1MNaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓 缩，且通过硅胶层析法(0％至100％EtOAc/己烷)纯化得到中间体38D。
实施例38和39：(R)-N-(4-氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酰胺和(S)-N-(4- 氰基苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酰胺(均呈单一对映异构体形式，绝对立体化 学未测定且任意指定)
向4-氯苯胺(340mg，2.9mmol，2.0当量)于THF(2.5mL)中的溶液中添加iPrMgCl(于THF中2.0M，1.45mL，2.9mmol，2.0当量)。溶液变成橙色/棕色且搅拌15分钟。添加中间 体38D(502mg，1.45mmol，1.0当量)于THF(0.5mL)中的溶液，且使反应物搅拌过夜。反 应混合物用EtOAc(30mL)稀释且用3MHCl(2×15mL)和盐水洗涤。合并的有机相经干燥 (MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，且通过硅胶层析法(0％至100％EtOAc)纯化得到呈对映 异构体的混合物的实施例38和39。手性半制备型正相HPLC(
Figure RE-BDA0001342380930000672
ID， 5μ，250×20mm，15mL/min，用95％1:1己烷:CH2Cl2和5％乙腈在0.4％二乙胺等度 (isocratic)下历经40分钟洗脱)得到呈第一洗脱异构体的实施例38。1H NMR(400MHz； CDCl3):δ8.71(d,J＝5.3Hz,1H)8.19(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)8.02(d,J＝8.4Hz,1H)7.78 (s,1H)7.64-7.73(m,2H)7.54-7.61(m,2H)7.44(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H)6.70(d,J＝5.5 Hz,1H)4.86(br.s.,1H)2.14-2.32(m,2H)1.47-1.86(m,7H),1.27(d,J＝7.0Hz,2H)。m/z 400.2(M+H)+。
先前半制备型手性HPLC管柱的进一步洗脱得到呈第二洗脱异构体的实施例39。1HNMR(400MHz；CDCl3):δ8.71(d,J＝5.3Hz,1H)8.19(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)8.02(d,J＝8.4Hz,1H)7.78(s,1H)7.64-7.73(m,2H)7.54-7.61(m,2H)7.44(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H)6.70(d,J＝5.5Hz,1H)4.86(br.s.,1H)2.14-2.32(m,2H)1.47-1.86(m,7H),1.27(d,J＝7.0Hz,2H)。m/z 400.2(M+H)+。
实施例40和41
(R)-N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酰胺(单一对映异构体，绝对立体 化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000671
(S)-N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酰胺(单一对映异构体，绝对立体 化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000681
实施例40和41：(R)-N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酰胺和(S)-N-(4-氟 苯基)-2-(顺-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙酰胺(均呈单一对映异构体形式，绝对立体化学未 测定且任意指定)
向4-氟苯胺(0.275mL，2.9mmol，2.0当量)于THF(2.5mL)中的溶液中添加iPrMgCl(于 THF中2.0M，1.45mL，2.9mmol，2.0当量)。溶液变成橙色/棕色且搅拌15分钟。添加中间体38D(502mg，1.45mmol，1.0当量)于THF(0.5mL)中的溶液，且使反应物搅拌过夜。反 应混合物用EtOAc(30mL)稀释且用3MHCl(2×15mL)和盐水洗涤。溶液经干燥(MgSO4)，浓 缩，且通过硅胶层析法(0％至100％EtOAc)纯化得到呈对映异构体的混合物的实施例40和 41。手性半制备型正相HPLC(
Figure RE-BDA0001342380930000683
ID，5μ，250×20mm，15mL/min，用 95％1:1己烷:CH2Cl2和5％乙腈在0.4％二乙胺等度下历经40分钟洗脱)得到呈第一洗脱异构 体的实施例40。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.72(d,J＝5.3Hz,1H)8.22(dd,J＝8.3,1.1 Hz,1H)8.03(d,J＝8.6Hz,1H)7.69(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H)7.42-7.53(m,2H)7.21(s, 1H)6.94-7.05(m,2H)6.71(d,J＝5.5Hz,1H)4.87(br.s.,1H)2.06-2.31(m,4H)1.47-1.88(m, 5H)1.22-1.29(m,4H)。m/z 393.2(M+H)+。
先前半制备型手性HPLC管柱的进一步洗脱得到呈第二洗脱异构体的实施例41。1HNMR(400MHz；CDCl3):δ8.72(d,J＝5.3Hz,1H)8.22(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H)8.03(d,J＝8.6Hz,1H)7.69(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H)7.42-7.53(m,2H)7.21(s,1H)6.94-7.05(m,2H)6.71(d,J＝5.5Hz,1H)4.87(br.s.,1H)2.06-2.31(m,4H)1.47-1.88(m,5H)1.22-1.29(m, 4H)。m/z 393.2(M+H)+。
实施例42
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)戊-4-烯酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000682
中间体42A：2-4-(喹啉-4-基)环己基)戊-4-烯酸乙酯
在0℃下向2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯(其可使用通用程序A和B制备)于THF (0.2M)中的溶液中添加NaHMDS溶液(2当量)。在0℃下搅拌所得黄色溶液5分钟且添加烯 丙基溴化物(2当量)。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时，接着添加AcOH以及Et2O。反应混合物经由二氧化硅塞过滤，用额外Et2O洗脱。浓缩滤液且使用硅胶层析法纯化得到呈顺式/反式非对映异构体的混合物的中间体42A。
实施例42：N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹啉-4-基)环己基)戊-4-烯酰胺
使中间体42A经受使用4-氯苯胺的通用程序G且分离呈白色固体的实施例42。1HNMR (400MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),8.58(d,J＝4.6Hz,1H),8.10(dd,J＝11.5,8.5Hz,2H),7.70 (t,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(ddd,J＝8.9,5.8,2.3 Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),6.00-5.87(m,1H),5.21-5.09(m,2H),3.46(s,1H),2.71(td,J＝ 10.1,4.9Hz,1H),2.45(q,J＝9.7Hz,2H),2.28-1.62(m,9H)。
实施例43
2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)环己基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(顺式-/反式-非对映异构 体的混合物)
Figure RE-BDA0001342380930000691
实施例43：2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)环己基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(顺式-/反式- 非对映异构体的混合物)
使用通用程序K、B和G制备。在通用程序K中，4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶用作偶合 搭配物且二甲氧基乙烷用作溶剂。在通用程序G中，使用4-氯苯胺。分离呈白色固体和非对映异构体的约1:1混合物的实施例43。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52-8.45(m,1H), 8.20-8.11(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.08-6.96(m,1H),3.20-2.90(m, 1H),2.50(s,1H),2.33(d,J＝6.7Hz,1H),2.14-1.64(m,8H),1.39-1.25(m,2H)。LC/MS, m/z 369(M+H)+。
实施例44和45
N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹唑啉-4-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000692
N-(4-氟苯基)-2-(4-(喹唑啉-4-基)环己基)乙酰胺(非对映异构体的混合物)
Figure RE-BDA0001342380930000701
实施例44和45：N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹唑啉-4-基)环己基)乙酰胺和N-(4-氟苯基)-2- (4-(喹唑啉-4-基)环己基)乙酰胺(非对映异构体的混合物)
使用通用程序K、B和G制备。在程序K中使用4-氯喹唑啉和Pd(PPh3)4。在程序G中使用4-氟苯胺。使用硅胶层析法(50％EtOAc/己烷)纯化得到呈第一洗脱异构体的实施例44(顺式-非对映异构体)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H), 8.08-7.93(m,2H),7.75(ddd,J＝8.4,6.0,2.2Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.0,5.3,2.8Hz,2H), 7.08-6.97(m,2H),3.82(t,J＝10.0Hz,1H),2.56(d,J＝7.9Hz,2H),2.43(s,1H),2.20-2.02 (m,2H),2.00(s,1H),2.00-1.74(m,6H)ppm。m/z 364.2(M+H)+。
自管柱进一步洗脱得到呈顺式:反式异构体的1:1混合物的实施例45。m/z 364.2(M+H)+。
实施例46和47
实施例46：N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹唑啉-4-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000702
实施例47：N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(喹唑啉-4-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000703
实施例46和47：N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹唑啉-4-基)环己基)乙酰胺和N-(4-氯苯基)-2- (反-4-(喹唑啉-4-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序K、B和G制备。在程序K中使用4-氯喹唑啉和Pd(PPh3)4。在程序G中使用4-氯苯胺。使用硅胶层析法(50％EtOAc/己烷)纯化得到呈第一洗脱异构体的实施例46(顺式-非对映异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H), 8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.32-7.24(m,2H),3.69(dd,J＝12.0,8.6Hz,1H),2.57(s,3H),2.05(dt,J＝19.0,8.4Hz,2H),1.86-1.72(m,J＝30.7,27.2Hz,6H)ppm。m/z 380(M+H)+。
自管柱进一步洗脱得到呈第二洗脱异构体的实施例47(反式-非对映异构体)。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(t,J＝ 7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.35-7.15(m,3H),3.54(t,J＝11.5Hz,1H),2.36(d,J＝6.5Hz,2H),2.15-1.81(m,5H),1.48-1.30(m,2H),0.87(d,J＝11.4 Hz,2H)ppm。m/z 380(M+H)+。
实施例48
N-(4-氯苯基)-2-(4-(1,5-萘啶-4-基)环己基)乙酰胺(非对映异构体的混合物)
Figure RE-BDA0001342380930000711
实施例48：N-(4-氯苯基)-2-(4-(1,5-萘啶-4-基)环己基)乙酰胺(非对映异构体的混合物)
使用通用程序K、B和G制备。在程序K中使用4-氯-1,5-萘啶和在程序G中使用4-氯苯 胺。使用硅胶层析法(25-75％EtOAc/己烷)纯化得到残余物。使用硅胶层析法(25-75％EtOAc/甲苯)进一步纯化残余物得到呈非对映异构体的2:1混合物的所需产物。m/z 380.2(M+H)+。
实施例49
N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-3-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000712
实施例49：N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(喹啉-3-基)环己基)丙酰胺
用通用程序G，使用2-(4-(喹啉-3-基)环己基)丙酸乙酯和4-氯苯胺制备。使用硅胶层析 法(0％至10％2-丙醇/己烷)纯化得到呈白色固体和第一洗脱异构体的实施例49。1H NMR (400MHz,CDCl3):δ8.74(d,J＝2.2Hz.1H),8.64(s,1H),8.05-8.11(m,1H),7.68-7.75(m,2H), 7.55-7.64(m,3H),7.23-7.28(m,3H),2.74-2.84(m,1H),2.44-2.54(m,1H),1.99-2.09(m,1H), 1.36-1.80(m,8H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)ppm。m/z 393.3(M+H)+。
实施例50
N-(4-氟苯基)-2-(反-4-(喹啉-3-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000713
实施例50：N-(4-氟苯基)-2-(反-4-(喹啉-3-基)环己基)丙酰胺
用通用程序G，使用2-(4-(喹啉-3-基)环己基)丙酸乙酯和4-氟苯胺制备。使用硅胶层析 法(0％至10％2-丙醇/己烷)纯化得到呈白色固体和第二洗脱异构体的实施例50。1H NMR (400MHz,CDCl3):δ8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.04-8.09(m,1H),7.89-7.91(m,1H),7.75-7.80 (m,1H),7.52-7.69(m,1H),7.48-7.56(m,3H),7.27(s,1H),6.98-7.06(2H),2.69(tt,1H, J＝3.1Hz,J＝12.6Hz),1.95-2.20(m,5H),1.54-1.90(m,5H),1.28(d,J＝6.9Hz,3H)ppm。m/z 377.3(M+H)+。
实施例51和52
N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(异喹啉-1-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000721
N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-(异喹啉-1-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000722
实施例51和52：N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(异喹啉-1-基)环己基)乙酰胺和N-(4-氯苯基)-2- ((顺)-4-(异喹啉-1-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序K、B和G制备。对于通用程序K，使用1-氯异喹啉。对于通用程序B， 乙醇用作溶剂，且反应在50℃下操作。对于通用程序G，使用4-氯苯胺，且使用三甲基铝 代替iPrMgCl。经由制备型HPLC(Varian ProStar，其使用流动速率为20mL/min的HamiltonC18PRP-1管柱(15×250mm)，流动相A：0.5％甲酸/水；流动相B：0.5％甲酸/乙腈；在30分 钟期间0％至100％B梯度洗脱)纯化所需化合物得到呈非对映异构体的混合物的实施例51和52。经由制备型TLC(33％EtOAc/己烷)进一步纯化残余物得到实施例51(反式-非对映异构体，较高停留因子)。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.49-8.43(m,1H),8.24-8.20(m,1H), 7.85-7.82(m,2H),7.65-7.50(m,4H),7.28-7.25(m,2H),3.70-3.62(m,1H),2.62-2.56(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.86-1.82(m,3H),1.28-1.24(m,2H)ppm。m/z 379.2(M+H)+。
制备型TLC还得到实施例52(顺式-非对映异构体，较低停留因子)。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ8.50-8.46(m,1H),8.24-8.20(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.72-7.50(m,4H),7.30-7.26(m,2H),3.59-3.54(m,1H),2.38-2.33(m,2H),2.20-1.95(m,6H),1.40-1.22(m,3H) ppm。m/z 379.1(M+H)+。
实施例53和54
N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-(异喹啉-8-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000731
N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(异喹啉-8-基)环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000732
实施例53和54：N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-(异喹啉-8-基)环己基)乙酰胺和N-(4-氯苯基)-2- ((反)-4-(异喹啉-8-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序K、B和G制备。对于通用程序K，使用8-溴异喹啉。对于通用程序B， 乙醇用作溶剂且反应在50℃下操作。对于通用程序G，使用4-氯苯胺且使用三甲基铝代替iPrMgCl。经由制备型HPLC(VarianProStar，其使用流动速率为20mL/min的Hamilton C18PRP-1管柱(15×250mm)，流动相A：0.5％甲酸/水；流动相B：0.5％甲酸/乙腈；在30分钟 期间0％至100％B梯度洗脱)纯化残余物得到呈第一洗脱异构体的实施例53(顺式-非对映异构体)。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ9.25(s,1H),8.56-8.53(m,1H),7.85-7.82(m,2H),7.62-7.47(m,4H),7.31-7.26(m,2H),3.38-3.27(m,1H),2.57-2.53(m,3H),2.04-1.25(m,8H)ppm。m/z 379(M+H)+。
进一步洗脱得到呈第二洗脱异构体的实施例54(反式-非对映异构体)。1H NMR(400 MHz；CDCl3):δ9.24(s,1H),8.56-8.52(m,1H),7.86-7.81(m,2H),7.69-7.49(m,4H),7.32-7.26 (m,2H),3.26-3.18(m,1H),2.35-2.23(m,3H),1.67-1.59(m,4H),1.40-1.27(m,4H)ppm。m/z 379(M+H)+。
实施例55
N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(异喹啉-5-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构体，相对立体化 学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930000733
实施例55：N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(异喹啉-5-基)环己基)乙酰胺
使用通用程序K、B和G制备。对于通用程序K，使用5-溴异喹啉。对于通用程序B， 乙醇用作溶剂，且反应在50℃下操作。对于通用程序G，使用4-氯苯胺，且使用三甲基铝 代替iPrMgCl。经由制备型HPLC(Varian ProStar，其使用流动速率为20mL/min的Hamilton C18PRP-1管柱(15×250mm)，流动相A：0.5％甲酸/水；流动相B：0.5％甲酸/乙腈；在30分 钟期间0％至100％B梯度洗脱)纯化残余物得到实施例55(单一非对映异构体，相对立体化 学未测定且任意指定)。1H NMR(400MHz；CDCl3):δ9.24(s,1H),8.55-8.52(m,1H),7.85- 7.81(m,2H),7.60-7.48(m,4H),7.32-7.26(m,2H),3.27-3.20(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.09-2.02(m,3H),1.70-1.57(m,3H),1.41-1.24(m,4H)。m/z 379(M+H)+。
实施例56
N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹啉-3-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000741
实施例56：N-(4-氟苯基)-2-(顺-4-(喹啉-3-基)环己基)丙酰胺
用通用程序G，使用2-(4-(喹啉-3-基)环己基)丙酸乙酯和4-氟苯胺制备。使用硅胶层析 法(0％至10％2-丙醇/己烷)纯化得到呈白色固体和第一洗脱异构体的实施例56(顺式-非对 映异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76-8.79(m,1H),8.19(bs,1H),8.06-8.11(m, 1H),7.65-7.77(m,3H),7.53-7.62(m,3H),6.96-7.04(m,2H),2.79-2.89(m,1H),2.43-2.53(m, 1H),1.99-2.08(m,1H),1.50-1.85(m,8H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。m/z377.3(M+H)+。
实施例57
(±)-N-(4-氰基苯基)-2-((顺)-4-(喹啉-4-基)环己基)戊-4-烯酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000742
中间体57A：2-(顺-4-(喹啉-4-基)环己基)戊-4-烯酸乙酯
在-78℃下向2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯(其可使用通用程序A和B制备)(740mg， 2.5mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaHMDS(于THF中2M，3.0mL，6.0mmol)。在-78℃下搅拌所得反应混合物5分钟，且添加烯丙基溴化物(333mg，2.75mmol)。使反应物 升温至0℃且搅拌10分钟。反应物用Et2O稀释且经由2×2cm硅胶垫过滤，用额外50mL Et2O 洗涤。浓缩滤液且直接用于下一步骤。
实施例57：(±)-N-(4-氰基苯基)-2-((顺)-4-(喹啉-4-基)环己基)戊-4-烯酰胺
使用通用程序E使中间体57A水解成羧酸。使用通用程序O使酸产物与4-氰基苯胺偶 合。在管柱层析(10％至30％2-丙醇/己烷)之后获得呈白色固体的实施例57。1H NMR(400 MHz；CDCl3):δ9.16(s,1H),8.67(d,J＝4.6Hz,1H),8.13-8.08(m,2H),7.72(dtd,J＝8.7,3.4, 1.7Hz,3H),7.61(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.14(d,J＝4.6Hz,1H), 5.95-5.84(m,1H),5.18(dt,J＝16.3,1.1Hz,1H),5.13-5.10(m,1H),3.50-3.49(m,1H),2.69- 2.68(m,1H),2.48-2.41(m,2H),2.23(dt,J＝10.4,0.3Hz,1H),2.01-1.65(m,8H)。
实施例58
(R)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-苯基丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000751
中间体58A：(R)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸
可由通用程序K、B、E、L、M和N制备中间体58A。通用程序L使用2-(4-(6-氟喹啉-4-基)-环己基)乙酸(非对映异构体的混合物)和(R)-2-苯基-噁唑烷酮。通用程序M使用顺式产 物和碘甲烷。遵照通用程序N移除助剂。LC-MS分析：m/z[M+H]+302.2。1H-NMR(400 MHz；DMSO,d6)：δ12.10(s,1H),8.70(d,J＝4.5Hz,1H),8.07(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H), 7.97-7.94(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.49(d,J＝4.5Hz,1H),3.41-3.36(m,1H),2.73-2.65(m, 1H),1.83-1.61(m,9H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例58：(R)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-苯基丙酰胺
向瓶中添加中间体58A(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(10mg，0.033mmol)且溶解于DMF(350μl)中。添加苯胺(4.64mg，0.050mmol)和HATU(18.93mg，0.050mmol)，随后添加DIPEA(17.39μl，0.100mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。反应 混合物用DMF稀释以达至2mL的总体积且过滤。经由制备型HPLC/MS纯化粗样品得到实 施例58(9.7mg，0.026mmol，78％)。C24H25FN2O的LC-MS分析计算值376.20，实测值 [M+H]377.0，Tr＝1.969分钟(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.96(s,1H),8.82 (d,J＝4.5Hz,1H),8.05(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.93(dd,J＝10.9,2.5Hz,1H),7.62(td,J＝8.7, 2.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝4.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,2H),6.99(t,J＝7.4 Hz,1H),2.83(dd,J＝10.8,6.7Hz,1H),1.64-1.97(m,7H),1.51-1.64(m,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例59至81
Figure RE-BDA0001342380930000752
实施例59-81自中间体58A，遵照实施例58的程序使用对应苯胺或芳基胺制备。
表1
Figure RE-BDA0001342380930000761
Figure RE-BDA0001342380930000771
实施例82
(R)-N-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000781
使中间体58A(15mg，0.050mmol)溶解于四氢呋喃(249μl)中且添加三乙胺(13.88μl， 0.100mmol)。冷却溶液至0℃。添加氯甲酸异丁酯(isobutyl carbonochloridate)(10.20mg， 0.075mmol)且在0℃下搅拌反应物10分钟，随后添加5-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(12.97mg， 0.070mmol)。在添加苯胺之后，使反应物升温至室温且在室温下搅拌过夜。在16小时之 后，添加5-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(12.97mg，0.070mmol)且加热反应物至50℃持续24小 时。反应物随后真空浓缩，用DMF(约2mL)稀释，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实 施例82(5.8mg，0.012mmol，25％)。C26H23F4N3O的LC-MS分析计算值469.18，实测值 [M+H]470.1，Tr＝2.219分钟(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.69(br.s.,1H), 8.79(br.s.,1H),8.38(br.s.,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.71(m, 1H),7.44(br.s.,1H),2.39(br.s.,1H),1.83-2.00(m,3H),1.60-1.83(m,3H),1.27-1.60(m,4H), 1.15(d,J＝6.2Hz,3H)
实施例83
(±)-N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000782
中间体83A：2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸乙酯
在0℃下向氢化钠(3.84g，96mmol)于THF(64.0ml)中的悬浮液中添加膦酰基乙酸三乙 酯(21.79ml，109mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟。30分钟后，再冷却反应物至0℃且 添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10g，64.0mmol)于5mLTHF中的溶液。随后在室温下搅拌反 应物30分钟，随后用水猝灭。用DCM萃取混合物三次。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩。经由硅胶层析法纯化粗残余物得到中间体83A(13.88g，61.3mmol，96％产率)。TLC：产物以紫色斑点形式在大茴香醛中染色(Rf＝0.75，在1:1己烷/EtOAc中)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:5.65(s,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.92-3.99(m,4H),2.94-3.02(m,2H),2.31-2.40(m,2H),1.71-1.79(m,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)
中间体83B：2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯
使中间体83A(13.88g，61.3mmol)溶解于EtOAc(61.3ml)中且在氮氛围围下添加至含 有湿润10％钯/碳(1.306g，12.27mmol)(54％w/w水)的帕尔氢化瓶中。用氮气吹扫反应瓶且 回填三次，且随后用氢气吹扫且回填三次。在用氢气填充瓶至50psi之后，将瓶置放于帕 尔震荡器中且震荡。在4小时之后，经加压
Figure RE-BDA0001342380930000791
过滤反应物且在真空中浓缩得到中间 体83B(13.78g，60.4mmol，98％产率)。C12H20O4的LC-MS分析计算值228.14，实测值 [M+H]299.1，Tr＝0.83分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:4.11(q,J＝7.2Hz,2H), 3.88-3.95(m,4H),2.21(d,J＝7.0Hz,2H),1.83(dqd,J＝11.0,7.5,3.5Hz,1H),1.68-1.78(m,4H),1.50-1.61(m,2H),1.27-1.35(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体83C：2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁酸乙酯
使二异丙胺(2.347ml，16.63mmol)溶解于无水THF(15.99ml)中(在N2氛围下)且冷却至- 78℃。在-78℃下历经约5分钟添加n-BuLi(6.14ml,15.35mmol)(于己烷中2.5M)。在搅拌45 分钟之后，使反应物升温至室温10分钟且回到-78℃。随后，添加1,3-二甲基四氢嘧啶- 2(1H)-酮(1.541ml，12.79mmol)，随后添加中间体83B(2.92g，12.79mmol)于THF(15.99ml) 中的溶液(逐滴历经约5分钟)。在1小时之后，历经约5分钟逐滴添加碘乙烷(1.125ml， 14.07mmol)(纯)。在-78℃下再搅拌反应物2小时，随后缓慢升温至室温。随后在室温下搅 拌反应物过夜。反应物通过倾入1:1水/盐水中且用EtOAc萃取来猝灭。合并的有机相用盐 水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶管柱层析纯化粗残余物得到中 间体83C(2.27g，8.86mmol，69％产率)。TLC：产物以紫色斑点形式在大茴香醛中染色(Rf ＝0.80，在1:1己烷/EtOAc中)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:4.14(q,J＝7.5Hz,2H),3.88- 3.95(m,4H),2.09(td,J＝8.4,5.6Hz,1H),1.69-1.83(m,4H),1.45-1.64(m,6H),1.33-1.42(m, 1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H)
中间体83D：2-(4-氧代环己基)丁酸乙酯
使中间体83C(2.00g，7.80mmol)溶解于THF(39.0ml)中且添加盐酸，1M(39.0ml)。在 室温下搅拌反应物2小时。在真空中浓缩反应物，用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。在硅胶管柱层析上纯化粗物质得到中间体83D(1.47g，6.92mmol，89％产率)。TLC：产物在大茴香醛中染色成微粉红色(Rf＝0.65， 在1:1己烷/EtOAc中)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.25-2.42(m, 4H),2.18(ddd,J＝9.3,7.8,5.2Hz,1H),2.10(ddt,J＝13.1,6.2,3.3Hz,1H),1.90-2.03(m,2H),1.56-1.70(m,2H),1.38-1.56(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)
中间体83E：2-((反)-4-羟基环己基)丁酸乙酯
使中间体83D(1.47g，6.92mmol)溶解于EtOH(13.85ml)中且冷却至0℃。添加NaBH4(0.314g，8.31mmol)且随后使反应物在0℃下搅拌1小时。反应物用NH4Cl饱和水溶 液猝灭且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩。经由 硅胶管柱层析纯化粗物质得到中间体83E(1.22g，5.69mmol，82％产率)以和顺式-异构体(138mg，0.644mmol，9.30％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:4.14(q,J＝7.1Hz,2H), 3.53(t,J＝10.5Hz,1H),1.92-2.08(m,2H),1.80-1.89(m,1H),1.63-1.70(m,1H),1.52-1.62(m,4H),1.37-1.52(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),0.95-1.17(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。
中间体83F：2-((反)-4-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酸乙酯
使中间体83E(100mg，0.467mmol)溶解于DMSO(933μl)中且在室温下逐份缓慢添加NaH(22.40mg，0.933mmol)。在1小时之后，添加4-氯-7-(三氟甲基)喹啉(130mg，0.560mmol)且加热反应物至80℃。在16小时之后，反应物用氯化铵猝灭且用EtOAc萃取。 合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经由硅胶管柱层析纯化粗残余 物得到中间体83F(91mg，0.222mmol，47.6％产率)。C22H26F3NO3的LC-MS分析计算值 409.19，实测值[M+H]410.2，Tr＝0.91分钟(方法A)。
中间体83G：2-((反)-4-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酸
使中间体83F(91mg，0.222mmol)溶解于THF(889μl)、水(889μl)和MeOH(445μl)中。添加氢氧化锂(53.2mg，2.223mmol)且在60℃下搅拌反应物40小时。在真空中浓缩反 应物，用水稀释，添加乙酸(沉淀形式)，用EtOAc萃取水溶液。合并有机相，经硫酸钠干 燥，过滤且在真空中浓缩得到中间体83G(85mg，0.223mmol，100％产率)。C20H22F3NO3的LC-MS分析计算值381.16，实测值[M+H]382.2，Tr＝0.78分钟(方法A)。
实施例83：N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
将中间体83G(41mg，0.108mmol)置放在氮氛围围下且溶解于SOCl2(78μl，1.075mmol)中。添加1滴无水DMF且在室温下搅拌混合物1小时。随后在真空中浓缩混合 物且使用在真空中与甲苯共蒸发来移除剩余亚硫酰氯。在氮氛围围下使粗酰氯溶解于 DCM(1075μl)中且添加TEA(74.9μl，0.538mmol)随后添加4-氯苯胺(20.57mg， 0.161mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。在真空中浓缩反应物，溶解于DMF中，过 滤，且经由制备型HPLC纯化得到实施例83(14.4mg，0.029mmol，27％产率)。 C26H26ClF3N2O2的LC-MS分析计算值490.16，实测值[M+H]491.2，Tr＝0.94分钟(方法A)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.07(s,1H),8.82(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H), 8.25(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d, J＝5.0Hz,1H),4.66(t,J＝10.1Hz,1H),2.10-2.27(m,3H),1.97(d,J＝11.4Hz,1H),1.73(d, J＝13.2Hz,1H),1.41-1.65(m,5H),1.28-1.41(m,1H),1.21(d,J＝10.4Hz,1H),0.85(t,J＝7.1 Hz,3H)。
对映异构体1和对映异构体2
对映异构体1：实施例83(a)N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己 基)-2-丁酰胺(纯手性，绝对立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930000801
对映异构体2：实施例83(b)N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己 基)-2-丁酰胺(纯手性，绝对立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930000811
实施例83(a)，对映异构体1和实施例83(b)，对映异构体2：外消旋样品的手性分离(方 法C)得到对映异构体1，Tr＝3.611分钟(方法D)和对映异构体2，Tr＝5.106分钟(方法D)， 绝对立体化学未测定。
实施例83(a)，对映异构体1：MS(ES):m/z＝491.1[M+H]+。Tr＝2.529分钟(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),8.78(d,J＝5.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.21(d, J＝5.3Hz,1H),4.61(br.s.,1H),2.06-2.23(m,3H),1.94(d,J＝13.0Hz,1H),1.69(d,J＝12.0Hz, 1H),1.36-1.62(m,5H),1.30(d,J＝13.2Hz,1H),1.11-1.26(m,1H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)
实施例83(b)，对映异构体2：MS(ES):m/z＝491.1[M+H]+。Tr＝2.545分钟(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),8.78(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d, J＝5.2Hz,1H),4.62(br.s.,1H),2.08-2.25(m,3H),1.95(d,J＝13.4Hz,1H),1.70(d,J＝11.6Hz, 1H),1.39-1.62(m,5H),1.30(d,J＝12.3Hz,1H),1.18(d,J＝11.4Hz,1H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)
实施例84
(±)-N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000812
实施例84：(±)-N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
实施例84自中间体83E和概述用于制得83F、83G和实施例83的类似程序制备，不同之 处在于在部分F中使用4-氯-2-(三氟甲基)喹啉。C26H26ClF3N2O2的LC-MS分析计算值490.16，实测值[M+H]491.2，Tr＝1.20分钟(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ: 10.07(s,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.84-7.91(m,1H),7.63-7.74(m, 3H),7.48(s,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),4.79-4.90(m,1H),2.10-2.27(m,3H),1.96(d,J＝13.1Hz,1H),1.72(d,J＝12.0Hz,1H),1.44-1.63(m,J＝7.6Hz,5H),1.32-1.42(m,1H),1.20-1.32(m, 1H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例85
(±)-N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000821
实施例85：(±)-N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丁酰胺
实施例85自中间体83E和概述用于制得83F、83G和实施例83的类似程序制备，不同之 处在于在部分F中使用4-溴-喹啉。C25H27ClN2O2的LC-MS分析计算值422.18，实测值 [M+H]423.2，Tr＝0.87分钟(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),8.65 (d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),4.58(t, J＝10.1Hz,1H),2.08-2.26(m,3H),1.95(d,J＝12.6Hz,1H),1.70(d,J＝12.9Hz,1H),1.39-1.66 (m,5H),1.31(q,J＝11.9Hz,1H),1.10-1.25(m,J＝12.4Hz,1H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例86
N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000822
实施例86自中间体83E和概述用于制得83F、83G和实施例83的类似程序制备，不同之 处在于在部分F中使用4-氯-8-(三氟甲基)喹啉。C26H26ClF3N2O2的LC-MS分析计算值490.16，实测值[M+H]491.2，Tr＝1.03分钟(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ: 10.13(s,1H),8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.67 (m,3H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(d,J＝5.4Hz,1H),4.61(t,J＝10.4Hz,1H),2.08-2.24(m,3H),1.94(d,J＝12.0Hz,1H),1.69(d,J＝13.8Hz,1H),1.37-1.63(m,5H),1.24-1.37(m,J＝12.5 Hz,1H),1.11-1.24(m,J＝11.1Hz,1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例87
2-(4-((R)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸
Figure RE-BDA0001342380930000831
实施例87：2-(4-((R)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代丙基) 苯基)丙酸
外消旋实施例87可如下制得：利用用4-氯喹啉的通用程序K、B、E和L，随后用中间体137A使用制得137B的程序烷基化，随后用中间体137C、D和实施例137的类似程序。
对映异构体1和对映异构体2
对映异构体1：实施例87(a)2-(4-((R)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己 基)-3-氧代丙基)苯基)-2-丙酸(纯手性，立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930000832
对映异构体2：实施例87(b)2-(4-((R)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己 基)-3-氧代丙基)苯基)-2-丙酸(纯手性，立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930000833
实施例87(a)对映异构体1和实施例87(b)对映异构体2：外消旋样品的手性分离(方法E) 得到对映异构体1，Tr＝10.161分钟(方法F)和对映异构体2，Tr＝13.160分钟(方法F)，绝对 立体化学未测定。
实施例87(a)，对映异构体1：MS(ES):m/z＝541.3[M+H]+。Tr＝0.84分钟(方法A)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.78(d,J＝4.6Hz,1H),8.09(m,2H),7.69(ddd,J＝8.4,7.0,1.2Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.30(d,J＝4.5Hz,1H),7.11-7.20(m,8H),6.91(s,1H), 3.72-3.78(m,1H),3.02(dd,J＝13.2,3.4Hz,1H),2.79-2.89(m,J＝13.0Hz,1H),2.62(td,J＝10.8, 3.5Hz,1H),2.28-2.37(m,1H),1.71-2.15(m,9H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H)
实施例87(b)对映异构体2：MS(ES):m/z＝541.3[M+H]+。Tr＝0.84分钟(方法A)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.05-8.14(m,2H),7.70(ddd,J＝8.3,7.0,1.2Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.33(d,J＝4.6Hz,1H),7.09-7.20(m,8H),6.78 (s,1H),3.72-3.77(m,1H),3.02(dd,J＝13.1,3.5Hz,1H),2.83(t,J＝12.2Hz,1H),2.61(td, J＝10.9,3.5Hz,1H),2.29-2.37(m,1H),1.72-2.16(m,9H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)
实施例88
(±)-N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000841
中间体88A：2-((顺)-4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酸乙酯
使中间体83E(300mg，1.400mmol)溶解于THF(5600μl)中且添加2-(三氟甲基)喹啉-4- 醇(656mg，3.08mmol)和三苯基膦(808mg，3.08mmol)。溶液在冰浴中冷却至0℃。添加偶 氮二甲酸二异丙酯(599μl，3.08mmol)且在完成添加后使反应物在室温下搅拌。在室温下 搅拌过夜。随后，在真空中浓缩反应物且经由硅胶管柱层析纯化得到中间体88A(383mg，0.935mmol，66.8％产率)。C22H26F3NO3的LC-MS分析计算值409.19，实测值 [M+H]410.2，Tr＝1.22分钟(方法A)。
中间体88B：2-((顺)-4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酸
使中间体88A(383mg，0.935mmol)溶解于THF(748μl)、水(748μl)和MeOH(374μl)中。添加氢氧化锂(224mg，9.35mmol)且在60℃下搅拌反应物过夜。在16小时之后，添加 更多氢氧化锂(224mg，9.35mmol)且再加热反应物24小时。在真空中浓缩反应物，用水稀 释，用AcOH酸化且用EtOAc萃取。水层再次用7:3氯仿:丙醇萃取。合并的有机萃取物经硫 酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩得到中间体88B(348mg，0.912mmol，98％产率)。 C20H22F3NO3的LC-MS分析计算值381.16，实测值[M+H]382.3，Tr＝1.04分钟(方法A)。
实施例88：N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
将中间体88B(50mg，0.131mmol)置放在氮氛围围下且溶解于SOCl2(96μl，1.311mmol)中。添加1滴无水DMF且在室温下搅拌混合物1小时。随后在真空中浓缩混合 物且使用在真空中与甲苯共蒸发来移除剩余亚硫酰氯。在氮氛围围下使粗酰氯溶解于 DCM(1311μl)中且添加TEA(91μl，0.655mmol)随后添加4-氯苯胺(25.09mg， 0.197mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。在真空中浓缩反应物，溶解于DMF中，过 滤，且经由制备型HPLC纯化得到实施例88(38.0mg，0.077mmol，59％)。C26H26ClF3N2O2的LC-MS分析计算值490.16，实测值[M+H]491.2，Tr＝1.18分钟(方法A)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ:10.09(s,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(t,J＝7.5 Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H), 5.13(br.s.,1H),2.17(br.s.,1H),2.03(br.s.,2H),1.60-1.78(m,4H),1.46-1.60(m,4H),1.34- 1.46(m,1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。
对映异构体1和对映异构体2
对映异构体1：实施例88(a)N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己 基)丁酰胺(纯手性，绝对立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930000851
对映异构体2：实施例88(b)N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己 基)丁酰胺(纯手性，绝对立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930000852
实施例88(a)对映异构体1和实施例88(b)对映异构体2：外消旋样品的手性分离(方法G) 得到对映异构体1，Tr＝3.911分钟(方法H)和对映异构体2，Tr＝4.551分钟(方法H)，绝对 立体化学未测定。
实施例88(a)，对映异构体1：MS(ES):m/z＝491.3[M+H]+。Tr＝2.549分钟(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝7.5Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(s,1H),7.33(d,J＝8.7 Hz,2H),5.15(br.s.,1H),2.19(br.s.,1H),2.04(d,J＝7.1Hz,2H),1.35-1.78(m,9H),0.83(t, J＝7.2Hz,3H)
实施例88(b)，对映异构体2：MS(ES):m/z＝491.3[M+H]+。Tr＝2.541分钟(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(t,J＝7.5Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(s,1H),7.33(d,J＝8.7 Hz,2H),5.15(br.s.,1H),2.18(br.s.,1H),1.98-2.10(m,J＝5.0Hz,2H),1.36-1.80(m,9H),0.83 (t,J＝7.2Hz,3H)
实施例89
(±)-N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000861
实施例89：(±)-N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己基)丁酰胺
实施例89自中间体83E和概述用于制得88F、88G和实施例88的类似程序制备，不同之 处在于在部分F中使用4-羟基-6-(三氟甲基)喹啉。C26H26ClF3N2O2的LC-MS分析计算值490.16，实测值[M+H]491.3，Tr＝0.90分钟(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ: 10.06(s,1H),8.83(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz, 1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝5.3Hz,1H),4.98(br.s.,1H),2.22(br.s.,1H),2.05(br.s.,2H),1.72(d,J＝13.1Hz,4H),1.46-1.62(m,4H),1.41(d,J＝11.5 Hz,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)
对映异构体1和对映异构体2
对映异构体1：实施例89(a)N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己 基)丁酰胺(纯手性，绝对立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930000862
对映异构体2：实施例89(b)N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)环己 基)丁酰胺(纯手性，绝对立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930000863
实施例89(a)对映异构体1和实施例89(b)对映异构体2：外消旋样品的手性分离(方法I) 得到对映异构体1，Tr＝6.320分钟(方法J)和对映异构体2，Tr＝7.500分钟(方法J)，绝对立 体化学未测定。
实施例89(a)，对映异构体1：MS(ES):m/z＝491.3[M+H]+。Tr＝2.418分钟(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),8.82(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.13(d, J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝5.4Hz,1H),4.97(br.s.,1H),2.22(br.s.,1H),2.04(br.s.,2H),1.34-1.79(m,9H),0.83(t, J＝7.2Hz,3H)
实施例89(b)，对映异构体2：MS(ES):m/z＝491.3[M+H]+。Tr＝2.418分钟(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.06(s,1H),8.84(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.14(d, J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝5.3Hz,1H),4.98(br.s.,1H),2.23(br.s.,1H),2.01-2.11(m,J＝5.4Hz,2H),1.37-1.79(m, 9H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例90
N-(4-氯苯基)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000871
中间体90A.4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，和中间体90B.4-((6-氟喹啉- 4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
用含六甲基二硅烷胺化钾(1.200ml，1.200mmol)的THF处理4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.242g，1.200mmol)于1mL二氧六环中的溶液。在室温下搅拌所得混浊溶液5分钟，随后 用含4-氯-6-氟喹啉(0.182g，1mmol)的1mL二氧六环处理。使反应物达到60℃且搅拌30分 钟，随后在室温下搅拌过夜。反应物用0.1mL冰HOAc猝灭且在硅胶上层析(3:1二氯甲烷-EtOAc随后EtOAc随后95:5EtOAc-EtOH)。浓缩合适(高Rf)级分得到呈无色油状物的中间体90A：4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11g，30％产率)。MS(ES):m/z＝363[M+H]+。tR＝0.93分钟(方法A)。浓度低Rf级分得到呈淡黄色油状物的中间体90B：4-((6- 氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.09g，26％产率)。MS(ES):m/z＝347[M+H]+。tR＝0.77分钟(方法A)。
中间体90C.4-氯-6-(哌啶-4-基氧基)喹啉
在室温下搅拌中间体90A(0.1g，0.276mmol)于HCl/二氧六环(1.033ml，4.13mmol)中 的混合物。在添加HCl之后起始物质成油状析出至玻璃上。甚至在声波处理之后其未溶解，因此添加约0.5mL二氯甲烷，且搅拌此混合物3小时。在此时间期间，似乎出现油状 物的溶解，且形成白色沉淀。反应物泵吸至干燥得到0.08g(97％)呈灰白色粉末的中间体90C，盐酸盐。MS(ES):m/z＝263[M+H]+。tR＝0.50分钟(方法A)。
中间体90D.2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸乙酯
用溴乙酸乙酯(0.045mL，0.401mmol)处理4-氯-6-(哌啶-4-基氧基)喹啉盐酸盐(0.06g， 0.201mmol)和碳酸钾(0.097g，0.702mmol)于DMF(0.5mL)中的悬浮液，且在室温下搅拌所 得混合物4小时。此混合物用冰HOAc中和，且通过快速层析(1:1EtOAc-CH2Cl2至EtOAc)纯 化残余物。浓缩合适级分得到呈无色油状物的中间体90D。MS(ES):m/z＝349[M+H]+。tR＝0.56分钟(方法A)。
中间体90E.2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸，2HCl
用含氢氧化锂(0.04g，1.670mmol)的水(1mL)处理0.04g中间体90D于THF(2mL)中的溶 液。添加约1mL甲醇以提供单相，且在室温下搅拌反应物2小时。在氮气流下移除溶剂，且所得浆液用约3mL水处理以溶解。缓慢添加HCl水溶液，最终使溶液pH降至约4，但在 任何时间产物未沉淀。用碳酸氢钠水溶液使pH回到约7.5。添加盐水，但仍不沉淀。此溶 液用3:1氯仿-IPA萃取六次，且汽提合并的有机萃取物得到油状物。用5当量的HCl/二氧六 环处理，且添加一滴水以溶解。随后冻干此溶液得到呈青褐色固体的中间体90E(0.04g， 92％)。MS(ES):m/z＝321[M+H]+。tR＝0.48分钟(方法A)。
实施例90.N-(4-氯苯基)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰胺
用BOP(0.067g，0.152mmol)处理中间体90E(0.04g，0.102mmol)和4-氯苯胺(0.014g， 0.112mmol)和三乙胺(0.057mL，0.406mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在室温下搅拌此溶液 2小时，随后通过制备型HPLC纯化。浓缩合适级分得到具有约90％纯度的物质。通过快速 层析进一步纯化此物质。浓缩合适级分随后冻干得到呈白色粉末的实施例90(0.016g， 36％产率)。MS(ES):m/z＝430[M+H]+。tR＝0.73分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ9.88(s,1H),8.69(d,1H,J＝4.7Hz),8.04(d,1H,J＝9.2Hz),7.69-7.74(m,3H),7.57(dd, 1H,J＝9.2,2.8Hz),7.50(d,1H,J＝2.7Hz),7.36-7.39(m,2H),4.69-4.76(m,1H),3.19(s,2H), 2.78-2.86(m,2H),2.06-2.13(m,2H),1.81-1.89(m,2H)。注意：在约2.55ppm下的一个信号 很大程度上被溶剂屏蔽。
实施例91
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000881
中间体91A.(±)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙酸乙酯
(±)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙酸乙酯自90C和2-溴丙酸乙酯使用用于使90C转化成90D的程序(不同之处在于反应在60℃下进行且不进行层析)以97％产率制备为淡 黄色油状物。MS(ES):m/z＝363[M+H]+。tR＝0.58分钟(方法A)。
中间体91B.(±)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙酸
(±)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙酸自91A使用用于使90D转化成90E的程序 (不同之处在于分离的物质未转化成HCl盐)以93％产率制备为灰白色泡沫。MS(ES):m/z＝ 335[M+H]+。tR＝0.49分钟(方法A)。
实施例91.(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙酰胺
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙酰胺自91B在制备型HPLC纯 化之后使用用于使90E转化成实施例90的程序以57％产率制备为三氟乙酸盐。MS(ES):m/z ＝444[M+H]+。tR＝0.73分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.69 (d,1H,J＝4.4Hz),8.07(d,1H,J＝9.1Hz),7.73(d,1H,J＝4.2Hz),7.59-7.65(m,3H),7.56(s, 1H),7.49(d,2H,J＝8.1Hz),4.63-4.67(m,1H),3.10-3.70(m,5H),2.01-2.39(m,4H),1.66(d, 3H,J＝6.7Hz)。
实施例92
(±)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-N-(对甲苯基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000891
实施例92.(±)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-N-(对甲苯基)丙酰胺
(±)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-N-(对甲苯基)丙酰胺自91B和对甲苯胺在制 备型HPLC纯化和盐交换之后使用用于使90E转化成实施例90的程序以77％产率制备为HCl 盐。MS(ES):m/z＝424[M+H]+。tR＝0.71分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.02(s,未积分),10.91(s,未积分),10.72(br.s,未积分),10.57(br.s,未积分),8.78(s,1H), 8.13(t,1H,J＝9.8Hz),7.83(s,1H),7.52-7.70(m,4H),7.19(d,2H,J＝7.2Hz),4.27-4.35(m, 1H),3.25-3.77(m,5H),1.96-2.41(m,7H),1.62(d,3H,J＝5.1Hz)。
外消旋实施例91的对映异构体1和对映异构体2
对映异构体1：实施例93N-(4-氯苯基)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙酰胺(纯 手性，绝对立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930000901
对映异构体2：实施例94N-(4-氯苯基)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙酰胺(纯 手性，绝对立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930000902
实施例93和94.N-(4-氯苯基)-2-(4-((4-氯喹啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙酰胺(均为对映异 构体，绝对立体化学未指定)
外消旋实施例91物质(0.038g)通过手性SFC(27％MeOH/CO2，0.1％(v/v)二乙胺和甲酸 铵中的每一者，
Figure RE-BDA0001342380930000903
AD管柱，85ml/min)纯化。浓缩合适(较早洗脱)级分得到：
实施例93(对映异构体1，第一洗脱，绝对立体化学未测定)(0.007g，23％)。MS(ESI): m/z＝444[M+H]+。tR＝1.28分钟(SCP TFA)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,1H,J＝4.5Hz),8.02(d,1H,J＝9.2Hz),7.69(d,1H,J＝4.5Hz),7.64(d,2H,J＝8.6Hz),7.54(br.d, 1H,J＝9.3Hz),7.47(br.s,1H),7.37(d,2H,J＝8.5Hz),4.68-4.75(m,1H),3.56-3.0(m,5H), 2.06-2.15(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.24-1.32(m,3H)。
实施例94(对映异构体2，第二洗脱，绝对立体化学未测定)(0.027g)。MS(ESI):m/z＝444[M+H]+。tR＝1.27分钟(方法K)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):基本上与外消旋体 NMR相同(存在一些甲酸二乙基铵)。
实施例95
N-(4-氯苯基)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000911
中间体95A.6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉，2HCl
6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉，2HCl使用用于使90A转化成90C的条件自90B以定量产 率制备为茶色固体。MS(ES):m/z＝247[M+H]+。tR＝0.42分钟(方法A)。
中间体95B.2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸乙酯
2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸乙酯使用用于使90C转化成90D的条件自95A 以63％产率制备为淡黄色油状物。MS(ES):m/z＝333[M+H]+。tR＝0.48分钟(方法A)。
中间体95C.2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸
2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸使用用于使90D转化成90E的条件(不同之处 在于分离的物质未转化成HCl盐)自95B以75％产率制备为黄色玻璃。MS(ES):m/z＝305 [M+H]+。tR＝0.42分钟(方法A)。
实施例95.N-(4-氯苯基)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰胺
N-(4-氯苯基)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酰胺使用用于使90E转化成实施 例90的条件自95C以38％产率制备。MS(ES):m/z＝414[M+H]+。tR＝0.66分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,1H,J＝5.1Hz),8.04(dd,1H,J＝9.0,5.2Hz),7.81(d, 1H,J＝9.3Hz),7.63-7.68(m,3H),7.36(d,2H,J＝8.4Hz),7.13(d,1H,J＝5.0Hz),4.81-4.87 (m,1H),3.69(s,2H),2.80-2.88(m,2H),2.58-2.67(m,2H),2.07-2.14(m,2H),1.89-1.98(m, 2H)。
实施例96
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000912
中间体96A.(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙酸乙酯
(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙酸乙酯自95A和2-溴丙酸乙酯使用用于使 90C转化成90D的程序以83％产率制备为无色油状物。MS(ES):m/z＝347[M+H]+。tR＝ 0.51分钟(方法A)。
中间体96B.(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙酸
(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙酸自96A使用用于使90D转化成90E的程序 (不同之处在于分离的物质未转化成HCl盐)以68％产率制备为玻璃。MS(ES):m/z＝319 [M+H]+。tR＝0.42分钟(方法A)。
实施例96.(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙酰胺
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙酰胺自96B在制备型HPLC纯 化之后使用用于使90E转化成实施例90的程序以58％产率制备。MS(ES):m/z＝428 [M+H]+。tR＝0.72分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.69(d,1H,J＝5.4Hz),8.02(dd,1H,J＝9.8,5.4Hz),7.77(dd,1H,J＝9.7,2.8Hz),7.71(d,2H,J＝8.1Hz), 7.64-7.68(m,1H),7.37(d,2H,J＝8.8Hz),7.15(d,1H,J＝5.2Hz),4.78-4.85(m,1H),2.77- 2.87(m,2H),2.57-2.63(m,1H),2.06-2.14(m,2H),1.85-1.94(m,2H),1.22(d,3H,J＝6.8 Hz)。注意：一个信号很大程度上被溶剂屏蔽。
实施例97至101
中间体97A：(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丁酸乙酯
(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丁酸乙酯自95A和2-溴丁酸乙酯，使用用于使 90C转化成90D的程序(不同之处在于反应在50℃下执行)以71％产率制备为无色油状物。 MS(ES):m/z＝361[M+H]+。tR＝0.54分钟(方法A)。
中间体97B：(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丁酸
(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)丁酸自97A使用用于使90D转化成90E的程序 (不同之处在于分离的物质未转化成HCl盐)以74％产率制备为稻草色泡沫。MS(ES):m/z＝ 333[M+H]+。tR＝0.44分钟(方法A)。
实施例97至101：
羧酸x(在前述实施例中制备的中间体96B和97B)与合适苯胺在针对90E至实施例90的 转化描述的条件下的Bop偶合(流程1，下文)得到示于下表2中的本发明化合物1。(所有条 目均为外消旋。)
流程1
Figure RE-BDA0001342380930000921
表2
Figure RE-BDA0001342380930000931
Figure RE-BDA0001342380930000932
实施例102
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000933
102A.(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸乙酯
(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸乙酯自95A和2-溴-3-甲基丁酸乙 酯使用用于使90C转化成90D的程序(不同之处在于反应在90℃下执行)以59％产率制备为淡 黄色油状物。MS(ES):m/z＝375[M+H]+。tR＝0.60分钟(方法A)。
102B.(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸
(±)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸自102A使用用于使90D转化成 90E的程序(不同之处在于反应在75℃下执行若干天且分离的物质未转化成HCl盐)以77％产 率制备为灰白色固体。MS(ES):m/z＝347[M+H]+。tR＝0.47分钟(方法A)。
实施例102.(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酰胺
冷却2-(4-((6-氟喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸(0.02g，0.058mmol)和N-甲基吗 啉(0.013mL，0.115mmol)于THF(0.2mL)中的溶液至0℃且用氯甲酸异丁酯(9.10μl， 0.069mmol)处理。搅拌此混合物15分钟，随后用4-氯苯胺(8.84mg，0.069mmol)处理且升 温至室温且搅拌1小时。通过添加1滴水猝灭反应，用DMF稀释，且通过制备型HPLC纯化。浓缩合适级分得到呈白色粉末的实施例102，2TFA(0.005g，13％产率)。MS(ES):m/z ＝456[M+H]+。tR＝0.82分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(br.s,1H), 9.96(br.s,1H),8.02-8.19(m,3H),7.82-7.91(m,1H),7.67(d,2H,J＝8.7Hz),7.44(d,2H,J＝8.2Hz),2.01-2.37(m,5H),1.10(d,6H,J＝5.3Hz)。注意：若干信号经较大水峰屏蔽。
实施例103至112
外消旋物质(在前述实施例中制备)用指示管柱在针对实施例91拆分成其组分对映异构 体实施例93和实施例94所描述的条件(MeOH-CO2)下的手性SFC(流程2，下文)得到示于下 表3中的纯手性本发明化合物1。(所有条目均为纯手性，绝对立体化学未测定)
流程2
Figure RE-BDA0001342380930000941
表3
Figure RE-BDA0001342380930000942
Figure RE-BDA0001342380930000951
实施例113
N-(4-氯苯基)-2-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000952
中间体113A.2-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯
用4-(氯甲基)喹啉，HCl(0.428g，2mmol)处理2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯，HCl(0.465g，2.400mmol)和三乙胺(0.892ml，6.40mmol)于1mLDMF中的溶液。在室温下搅拌所得溶液3 小时随后用EtOAc稀释。有机萃取物随后用水洗涤，干燥，过滤，且汽提得到呈琥珀油状 物的2-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(0.54g，86％产率)。MS(ES):m/z＝299[M+H]+。tR＝0.48分钟(方法A)。
中间体113B.2-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)乙酸
用氢氧化锂水溶液(0.268mL，0.670mmol)随后0.2mL水处理中间体113A(0.1g，0.335mmol)于THF(1mL)中的溶液。添加约0.5mL甲醇以得到单相，且在室温下搅拌反应 物18小时。在氮气流下移除大部分有机溶剂，且残余物用0.08mL冰HOAc猝灭。用碳酸氢 钠饱和水溶液使pH达到约7，且所得溶液用3:1氯仿-异丙醇萃取三次。干燥合并的有机萃 取物，过滤，且汽提得到呈茶色固体的2-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)乙酸(0.095g，95％ 产率)。MS(ES):m/z＝285[M+H]+。tR＝0.43分钟(方法A)。
实施例113.N-(4-氯苯基)-2-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)乙酰胺
N-(4-氯苯基)-2-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)乙酰胺自113B使用用于使90E转化成实施 例90的条件以51％产率制备。MS(ES):m/z＝394[M+H]+。tR＝1.07分钟(方法K)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.82(d,1H,J＝3.9Hz),8.27(d,1H,J＝8.3Hz),8.02(d, 1H,J＝8.3Hz),7.75(t,1H,J＝7.5Hz),7.55-7.64(m,3H),7.49(d,1H,J＝3.4Hz),7.33(d, 2H,J＝8.4Hz),3.76(s,2H),2.81-2.88(m,2H),2.22(d,2H,J＝6.7Hz),2.03-2.13(m,2H), 1.73-1.82(m,1H),1.59-1.65(m,2H),1.19-1.28(m,2H)。
实施例114
N-(4-氟苯基)-2-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000961
N-(4-氟苯基)-2-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)乙酰胺自113B和4-氟苯胺使用用于使90E 转化成实施例90的条件以76％产率制备。MS(ES):m/z＝378[M+H]+。tR＝0.88分钟(方法 K)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.79(d,1H,J＝4.0Hz),8.25(d,1H,J＝ 8.3Hz),8.01(d,1H,J＝8.4Hz),7.75(t,1H,J＝7.5Hz),7.61(t,1H,J＝7.5Hz),7.47-7.55(m, 3H),7.09(t,2H,J＝8.7Hz),3.90(s,2H),2.80-2.86(m,2H),2.20(d,2H,J＝6.9Hz),2.03-2.11 (m,2H),1.71-1.79(m,1H),1.58-1.64(m,2H),1.18-1.27(m,2H)。
实施例115
N-(4-氟苯基)-2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000971
中间体115A.2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯
在可密封瓶中向4-氯-6-氟喹啉(200.0mg，1.1mmol)于无水NMP(4mL)中的混合物中添 加2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(260.0mg，1.7mmol)随后添加DIPEA(0.8mL，4.6mmol)。将瓶加 盖且在周围温度下搅拌混合物两小时，随后在120℃下搅拌66小时。冷却反应混合物至室 温随后分配于水与Et2O之间。分离各层且用Et2O再萃取水层两次。合并这些有机萃取物与 最初有机层且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩得到粗产物。通过Isco层 析纯化得到呈金色油状物的2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(304.3mg；91％产 率)。MS(ES):m/z＝303[M+H]+。tR＝0.64分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.04-7.97(m,1H),7.67-7.53(m,2H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),3.63(s, 3H),3.51-3.43(m,2H),2.87-2.76(m,2H),2.39(d,J＝7.0Hz,2H),1.94-1.89(m,1H),1.87- 1.81(m,2H),1.62-1.49(m,2H)。
中间体115B.2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸
在室温下在氮氛围围下向中间体115A(304.3mg，1.0mmol)于EtOH(10mL)中的均质混 合物中逐滴添加2MNaOH(水溶液)(1mL，2.0mmol)。在周围温度下搅拌混合物22小时随后用4M HCl/二氧六环(0.5mL，2.0mmol)猝灭。在搅拌5分钟之后，在真空中浓缩混合物得到淡金色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES):m/z＝289[M+H]+。tR＝0.55 分钟(方法A)。
实施例115.N-(4-氟苯基)-2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺
在室温下在氮气下向中间体115B(20.0mg，0.07mmol)和4-氟苯胺(9.3mg，0.08mmol) 于无水DMF(1mL)中的混合物中添加DIPEA(0.04mL，0.23mmol)随后添加PyBOP(36.1mg，0.07mmol)。在周围温度下搅拌所得混合物4小时随后在真空中浓缩以移除挥发物，用DMSO稀释，经由针筒过滤器过滤，随后经由制备型HPLC/MS纯化得到标题化合 物(14.4mg；54％产率)。MS(ES):m/z＝382[M+H]+。tR＝1.25分钟(方法K)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.66(d,J＝4.9Hz,1H),8.03-7.99(m,1H),7.64-7.58 (m,4H),7.16-7.11(m,2H),7.03(d,J＝4.9Hz,1H),3.59-3.15(m,2H),2.86-2.78(m,2H), 2.36(d,J＝7.1Hz,2H),2.07-1.98(m,1H),1.89-1.84(m,2H),1.62-1.53(m,2H)。
实施例116至119
中间体115B与合适胺在针对实施例115所描述的条件下的反应(流程3，下文)得到示于 下表4中的本发明化合物。
流程3
Figure RE-BDA0001342380930000981
表4
Figure RE-BDA0001342380930000982
实施例120
N-(4-氟苯基)-2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930000983
中间体120A.2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯，HCl
在0℃下在氮氛围围下向装有MeOH(7.5mL)的烧瓶中缓慢添加乙酰氯(1.1mL，15.2mmol)。在完成添加之后，在0℃下搅拌混合物5分钟随后逐滴缓慢添加2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸，HCl(675.0mg，3.5mmol)于MeOH(1.5mL)中的均质混合物。在0℃下搅拌所得 均质混合物5分钟随后在60℃下搅拌8小时，随后在真空中浓缩得到呈白色固体的中间体120A的HCl盐(718.0mg；99％产率)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.41-9.12(m,1H),3.60(s,3H),3.25-3.15(m,2H),2.93-2.82(m,2H),2.39- 2.30(m,2H),1.74-1.64(m,4H),1.02(s,3H)。
中间体120B.2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯
在可密封瓶中向4-氯-6-氟喹啉(350.0mg，1.9mmol)于无水NMP(5mL)中的均质混合物 中添加2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯HCl盐(120A，480.0mg，2.3mmol)随后添加DIPEA (1.6mL，9.2mmol)。密封小瓶且在120℃下搅拌混合物。在26小时之后，冷却反应混合物 至室温随后分配于与水与EtOAc之间。分离各层且用EtOAc再萃取水层一次。合并有机层，用盐水洗涤，随后在真空中浓缩得到粗产物。通过Isco层析纯化得到呈油状物的中间体120B(565.8mg；93％产率)。MS(ES):m/z＝317[M+H]+。tR＝0.66分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.96(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),7.89-7.84 (m,1H),7.55-7.49(m,1H),6.54(d,J＝5.5Hz,1H),3.82-3.63(m,2H),3.59(s,3H),3.54- 3.34(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.87-1.72(m,4H),1.05(s,3H)。
中间体120C.2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸
在氮氛围围下向2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯(321.0mg，1.0mmol) 于MeOH(5mL)中的均质混合物中逐滴添加2MNaOH水溶液(1mL，2.0mmol)。随后在周围 温度下搅拌反应物20小时随后用1NHCl(水溶液)处理直至根据pH试条pH为6。混合物随后 分配于水与EtOAc之间，分离各层且用EtOAc萃取水层两次。冻干来自萃取的水层得到呈 灰白色固体的粗实施例120C(302.1mg，98％产率)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES):m/z＝303[M+H]+。tR＝0.59分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(br.s,1H), 8.41(d,J＝6.1Hz,1H),8.12(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),8.00(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H),7.75-7.64(m,1H),6.64(d,J＝6.2Hz,1H),3.98-3.87(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.69-3.49(m,2H),2.38-2.29(m,2H),1.92-1.70(m,4H),1.06(s,3H)。
实施例120.N-(4-氟苯基)-2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
在氮氛围围下向2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸(25.6mg，0.09mmol)和4-氟 苯胺(11.3mg，0.1mmol)于无水DMF(1mL)中的混合物中添加DIPEA(0.05mL，0.3mmol)随 后添加PyBOP(44.1mg，0.09mmol)。在周围温度下搅拌所得混合物156小时，随后用DMF 稀释，经由针筒过滤器过滤，随后经由制备型HPLC/MS纯化得到标题化合物(17.2mg； 51％产率)。MS(ES):m/z＝396[M+H]+。tR＝1.32分钟(方法K)。1HKNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.99-7.93(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.57-7.50(m,3H),7.13-7.08(m,2H),6.54(d,J＝5.5Hz,1H),3.85-3.61(m,2H),3.59-3.36(m,2H),2.41-2.31(m,2H),1.86-1.75(m,4H),1.07(s,3H)。
实施例121至125
2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸与合适胺在针对实施例120所描述的条件下 的反应(流程4，下文)得到示于下表5中的本发明化合物。
流程4
Figure RE-BDA0001342380930001001
表5
Figure RE-BDA0001342380930001002
实施例126
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001003
中间体126A.4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在可密封瓶中向4-氯-6-氟喹啉(200.0mg，1.1mmol)于无水NMP(4mL)中的混合物中添 加1-Boc-哌嗪(308.0mg，1.7mmol)随后添加DIPEA(0.8mL，4.6mmol)。将瓶加盖且在周围 温度下搅拌混合物两小时，随后在120℃下搅拌66小时。冷却反应混合物至室温随后分配 于水与Et2O之间。分离各层且用Et2O再萃取水层两次。合并这些有机萃取物与最初有机层 且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩得到粗产物。通过Isco层析纯化得到呈油状物的4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(362.8mg；98％产率)。MS(ES):m/z＝332 [M+H]+。tR＝0.70分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝4.9Hz,1H),8.09-8.00(m,1H),7.77-7.67(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.07(d,J＝4.9Hz,1H),3.67-3.57(m,4H),3.15-3.06(m,4H),1.44(s,9H)。
中间体126B.6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹啉
在氮氛围围下向装有4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(362.8mg，1.1mmol)的烧瓶 中添加4M HCl/二氧六环(10mL，40.0mmol)。在周围温度下搅拌所得混合物5.5小时，在此 时间期间形成沉淀。将非均质混合物浓缩至其最初体积的大约1/2。真空过滤得到呈灰白 色固体的标题化合物的HCl盐(259.0mg；88％产率)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES): m/z＝232[M+H]+。tR＝0.34分钟(方法A)。
中间体126C.2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯
在可密封反应瓶中向6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹啉HCl盐(126B，80.0mg，0.3mmol)于无水 NMP(2mL)中的非均质混合物中添加K2CO3(60.0mg，0.4mmol)随后添加2-溴丙酸乙酯(65.0mg，0.4mmol)。随后密封烧瓶且在60℃下搅拌混合物。在67.5小时之后，冷却反应 物至室温随后分配于水与DCM之间。分离各层且用DCM再萃取水层一次。合并有机层且 在真空中浓缩得到呈油状物的产物(92.7mg，94％)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES): m/z＝332[M+H]+。tR＝0.51分钟(方法A)。
中间体126D.2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙酸
在氮氛围围下向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(92.7mg，0.3mmol)于EtOH (3mL)中的均质混合物中逐滴添加2MNaOH(水溶液)(0.3mL，0.6mmol)。在周围温度下搅 拌所得混合物21小时随后用4M HCl/二氧六环(0.15mL，0.6mmol)猝灭。在周围温度下搅拌 30分钟之后，在真空中浓缩混合物得到呈亮茶色固体的产物，其以100％计不经进一步纯 化即用于下一步骤。MS(ES):m/z＝304[M+H]+。tR＝0.39分钟(方法A)。
实施例126.(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙酰胺
在氮氛围围下向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙酸(30mg，0.1mmol)和4-氯苯胺 (15.1mg，0.1mmol)于无水DMF(1.5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.06mL，0.3mmol)，随后添加PyBOP(51.5mg，0.1mmol)。在周围温度下搅拌所得混合物17.5小时，随后用DMF 稀释，经由针筒过滤器过滤，随后经由制备型HPLC/MS纯化得到呈外消旋体的标题化合 物(11.0mg；27％产率)。MS(ES):m/z＝413[M+H]+。tR＝1.01分钟(方法K)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.71-8.62(m,1H),8.06-7.96(m,1H),7.66(d,J＝8.7 Hz,2H),7.64-7.57(m,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.04(d,J＝4.9Hz,1H),3.36(q,J＝6.8Hz, 1H),3.27-3.13(m,4H),2.90-2.73(m,4H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例127
(±)-N-(4-溴苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001021
实施例127(17.1mg；37％产率)遵照与实施例126的合成类似的程序制备，不同之处在 于使用4-溴苯胺(20.4mg，0.12mmol)代替4-氯苯胺。MS(ES):m/z＝457[M+H]+。Tr＝1.04 分钟(方法K)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.58(br.s.,1H),8.65(d,J＝6.0Hz,1H),8.09 -7.98(m,1H),7.85-7.76(m,2H),7.61-7.48(m,4H),7.20(d,J＝6.1Hz,1H),3.76-3.66(m, 2H),3.39-3.27(m,2H),3.27-3.16(m,2H),2.95-2.82(m,1H),2.58-2.54(m,2H),1.46(d, J＝6.6Hz,3H)。
实施例128
(±)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001022
实施例128(10.9mg；29％产率)遵照与实施例126的合成类似的程序制备，不同之处在 于使用苯胺(11.1mg，0.12mmol)代替4-氯苯胺。MS(ES):m/z＝379[M+H]+。Tr＝0.81分钟 (方法K)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.65(d,J＝4.9Hz,1H),8.08-7.96(m,1H),7.67-7.54(m,4H),7.30(t,J＝7.7Hz,2H),7.12-7.00(m,2H),3.36(q,J＝6.7Hz,1H),3.28-3.11(m,4H),2.93-2.74(m,4H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。
外消旋实施例126的对映异构体1和对映异构体2
对映异构体1：实施例129N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙酰胺(纯手 性，绝对立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930001023
对映异构体2：实施例130N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙酰胺(纯手 性，绝对立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930001031
外消旋实施例126(11.0mg)通过手性SFC(70/30CO2/MeOH流动相，Chiral AD 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩合适级分得到：
实施例129(对映异构体1，第一洗脱)(4.2mg)MS(ES):m/z＝413[M+H]+。Tr＝1.04分钟(方法K)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):在外消旋体NMR上可重迭。
实施例130(对映异构体2，第二洗脱)(4.1mg)MS(ES):m/z＝413[M+H]+。Tr＝1.04分钟(方法K)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):在外消旋体NMR上可重迭。
实施例131
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001032
实施例131(5.6mg；14％产率)遵照与实施例126的合成类似的程序制备，不同之处在 于使用2-溴丁酸乙酯代替2-溴丙酸乙酯。MS(ES):m/z＝427[M+H]+。Tr＝1.09分钟(方法K)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.64-7.57(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝5.0Hz, 1H),3.58-3.54(m,1H),3.25-3.11(m,4H),2.95-2.76(m,4H),1.85-1.60(m,2H),0.89(t, J＝7.3Hz,3H)。
实施例132
(±)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-苯基丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001033
实施例132(6.6mg；17％产率)遵照与实施例131的合成类似的程序制备，不同之处在 于使用苯胺代替4-氯苯胺。MS(ES):m/z＝393[M+H]+。Tr＝0.91分钟(方法K)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.65 -7.52(m,4H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.13-6.98(m,2H),3.24-3.09(m,5H),2.96-2.76(m, 4H),1.83-1.60(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例133
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001041
实施例133(12.0mg；29％产率)遵照与实施例126的合成类似的程序制备，不同之处在 于使用2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯代替2-溴丙酸乙酯。MS(ES):m/z＝443[M+H]+。Tr＝1.14分 钟(方法K)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.68(d,J＝4.4Hz,1H),8.06-7.96 (m,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.65-7.56(m,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(d,J＝4.3Hz, 1H),3.83-3.64(m,2H),3.62-3.36(m,1H),3.18(s,3H),3.01-2.93(m,2H),2.89-2.81(m, 2H),2.57-2.53(m,4H)。
实施例134
(±)-N-(4-氟苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001042
实施例134(11.3mg；35％产率)遵照与实施例133的合成类似的程序制备，不同之处在 于使用4-氟苯胺代替4-氯苯胺。MS(ES):m/z＝427[M+H]+。Tr＝1.05分钟(方法K)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.67(d,J＝4.5Hz,1H),8.09-7.98(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.20-7.11(m,2H),7.04(d,J＝4.5Hz,1H),3.88-3.62(m,2H),3.60-3.34(m,1H),3.19(s,3H),3.01-2.94(m,2H),2.89-2.82(m,2H),2.56-2.52(m,4H)。
实施例135和136
对映异构体1：
N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙酰胺(纯手性，绝对立体化学 未测定)
Figure RE-BDA0001342380930001043
对映异构体2：
N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙酰胺(纯手性，绝对立体化学 未测定)
Figure RE-BDA0001342380930001051
外消旋实施例133(9.8mg)通过手性SFC(70/30CO2/MeOH流动相，ChiralLux- 425×3cm，5μm管柱，85ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩合适(较早洗脱)级分得 到：
实施例135(第一洗脱)(3.2mg)指定为N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-3- 甲氧基丙酰胺(对映异构体1)。MS(ES):m/z＝443[M+H]+。Tr＝1.19分钟(方法K)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6):在外消旋体NMR上可重迭。
实施例136(第二洗脱)(3.3mg)指定为N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-3- 甲氧基丙酰胺(对映异构体2)。MS(ES):m/z＝443[M+H]+。Tr＝1.19分钟(方法K)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6):在外消旋体NMR上可重迭。
实施例137
2-(4-((R)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸 (两种非对映异构体的混合物)
Figure RE-BDA0001342380930001052
中间体137A.2-(4-(溴甲基)苯基)丙酸叔丁酯
在室温下向2-(4-(溴甲基)苯基)丙酸(3g，12.34mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中添 加乙二酰氯(1.400mL，16.04mmol)和1滴DMF。在室温下搅拌反应物1小时。随后浓缩混合物至干燥。向以上反应物中添加CH2Cl2(2mL)随后添加t-BuOH(100mL)。在室温下搅拌 混合物16小时。混合物用CH2Cl2稀释且用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤 且浓缩，得到呈淡黄色液体的中间体137A(1.8g，6.02mmol，48.7％产率)。1H NMR (400MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.33-7.23(m,2H),4.60(s,1H),4.51(s,1H),3.64 (dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),1.47(dd,J＝7.2,1.2Hz,3H),1.42(s,9H)
中间体137B.2-(4-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代-3-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑 烷-3-基)丙基)苯基)丙酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
在-40℃下向(R)-3-(2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(自通 用程序K、B、E和L制备)(200mg，0.462mmol)于THF(4mL)中的溶液中逐滴添加NaHMDS (于THF中1M)(0.555mL，0.555mmol)。在-40℃至-30℃下搅拌混合物20分钟。随后添加含 2-(4-(溴甲基)苯基)丙酸叔丁酯(304mg，1.017mmol)的THF(0.5mL)。在-20℃下搅拌反应物 16小时。反应物用饱和NH4Cl和EtOAc在-20℃下猝灭。分离有机相且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干燥。使此粗物质溶解于DMF中且用制备型 HPLC(
Figure RE-BDA0001342380930001061
Luna 5μ30×100mm)(40mL/min流动速率，梯度为20％B-100％ B，历时10分钟)纯化。在100％B下保持5分钟。A：含0.1％TFA的水/MeOH(90:10)，B： 含0.1％TFA的水/MeOH(10:90)，在254nm下监测。合并含有产物的级分(tr＝11.06分钟)。 在浓缩之后，获得呈非对映异构体的混合物的134mg中间体137B(0.204mmol，44.1％)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(d,J＝5.1Hz,1H),8.65(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),8.02(d, J＝3.5Hz,1H),7.94(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),7.89-7.73(m,1H),7.36-7.24(m,4H),7.13(d, J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,2H),6.84-6.64(m,2H),5.44-5.35 (m,1H),4.98(br.s.,1H),4.63-4.46(m,1H),4.10(ddd,J＝8.9,6.5,4.3Hz,1H),3.69-3.60(m, 1H),3.52(d,J＝11.7Hz,1H),3.03(dt,J＝13.6,4.2Hz,1H),2.74(ddd,J＝13.6,10.6,6.8Hz,1H),2.37-2.23(m,1H),2.16(d,J＝12.8Hz,1H),2.10-2.00(m,1H),2.00-1.74(m,7H),1.50(dd,J＝8.6,7.2Hz,3H),1.45-1.29(m,9H)MS:C40H43FN2O5的分析计算值650.316，实测值 [M+H]651.3LC:tr＝1.03分钟(方法B)
中间体137C.(2R)-3-(4-1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)苯基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环 己基)丙酸(非对映异构体的混合物)
在0℃下向中间体137B(0.206mmol，134mg)于THF(1.3mL)中的溶液中逐滴添加30％ H2O2(0.093mL，0.824mmol)，随后添加含2.7M LiOH的H2O溶液(0.122mL，0.329mmol)。使反应物升温至室温且在室温下搅拌16小时。在0℃下通过添加饱和Na2SO3小心地猝灭反应。pH用1NHCl调节至5至6且混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤且 浓缩。粗物质用ISCO 12g管柱，30mL/min，0-100％EtOAc/己烷在35分钟内纯化。所需产 物用22％EtOAc/己烷洗脱。在浓缩之后，获得呈白色固体的35mg(0.069mmol，33％) 137C。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.15(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.68 (dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),7.49(ddd,J＝9.2,7.9,2.7Hz,1H),7.41(d,J＝4.5Hz,1H),7.27-7.06(m,4H),3.60(d,J＝7.0Hz,1H),3.37(br.s.,1H),3.04-2.96(m,2H),2.95-2.81(m,1H),2.12 (d,J＝19.2Hz,1H),2.00-1.76(m,8H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H),1.42-1.34(m,9H)MS:C31H36FNO4的分析计算值505.263，实测值[M+H]506.1LC:tr＝0.92分钟(方法B)。
中间体137D.2-(4-((R)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代丙 基)苯基)丙酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
在室温下向137C(35mg，0.069mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中逐滴添加乙二酰氯(8.90μl，0.104mmol)随后添加1滴DMF。在室温下搅拌反应物2小时。随后浓缩混合物至 干燥。在室温下向含此混合物的THF(1mL)中添加4-氯苯胺(8.76mg，0.069mmol)，随后添 加惠宁氏碱(0.018mL，0.103mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。混合物用MeOH稀释且 用制备型HPLC(
Figure RE-BDA0001342380930001073
Luna5μ30×100mm)(40mL/min流动速率，梯度为20％B- 100％B，历时10分钟)纯化。在100％B下保持5分钟。A：含0.1％TFA的水/MeOH (90:10)，B：含0.1％TFA的水/MeOH(10:90)，在254nm下监测。获得呈白色固体的中间体 137D(10mg，0.016mmol，46.4％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(br.s.,1H),8.57 (br.s.,1H),7.95-7.84(m,2H),7.84-7.63(m,1H),7.26-7.10(m,8H),3.66-3.49(m,4H), 3.06(dd,J＝13.6,3.4Hz,2H),2.87(t,J＝12.3Hz,1H),2.70(br.s.,1H),2.40(br.s.,1H),2.15 (br.s.,1H),2.10-1.80(m,7H),1.41(d,J＝7.1Hz,3H),1.37-1.30(m,9H)MS:C37H40ClFN2O3的分析计算值614.271，实测值[M+H]615.3LC:tr＝1.06分钟(方法B)
实施例137. 2-(4-((R)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代丙基) 苯基)丙酸
向含中间体137D(10mg，0.016mmol)的2打兰瓶中添加50％TFA/CH2Cl2(0.3mL，0.016mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。浓缩反应物至干燥且冻干2天。获得呈白色固体的实施例137(9.5mg，0.014mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74-8.52(m, 1H),8.34(br.s.,1H),7.90-7.78(m,2H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.19(m,6H),7.15(d, J＝8.7Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),3.67(d,J＝6.7Hz,1H),3.42(br. s.,1H),3.13-2.83(m,3H),2.30(br.s.,1H),2.15(br.s.,1H),2.02(br.s.,1H),1.97-1.87(m, 3H),1.84(br.s.,3H),1.41(t,J＝6.1Hz,3H)MS:C33H32ClFN2O3的分析计算值558.209，实测 值[M+H]559.3LC:tr＝0.87分钟(方法B)
来自外消旋实施例137的对映异构体1和对映异构体2
对映异构体1：实施例1382-(4-((R)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己 基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸(纯手性，立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930001071
对映异构体2：实施例1392-(4-((R)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己 基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸(纯手性，立体化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930001072
实施例137的非对映异构体经由制备型SFC用以下条件纯化：管柱：Chiral
Figure RE-BDA0001342380930001081
Figure RE-BDA0001342380930001082
25×3cm ID，5μm粒子；流动相A：70/30CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。合适级分(对映异构体1“峰-1”tr＝15.2分钟(实施例138)和对映异构体2“峰-2”tr＝17.2分钟(实施例139))提供：
实施例138(对映异构体1，第一洗脱)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(br.s.,1H),8.18-7.97(m,1H),7.67(d,J＝10.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.23(m,6H),7.17(d, J＝7.8Hz,2H),7.08(s,4H),7.02(br.s.,1H),3.76(d,J＝6.7Hz,1H),3.36(br.s.,1H),3.03(d, J＝10.1Hz,1H),2.87(t,J＝12.2Hz,1H),2.63(t,J＝10.0Hz,2H),2.32(br.s.,2H),2.12(br.s., 2H),2.02-1.79(m,2H),1.73(d,J＝10.0Hz,2H),1.53(d,J＝7.1Hz,3H)MS:C33H32ClFN2O3的 分析计算值558.209，实测值[M+H]559.3LC:tr＝0.86分钟(方法B)
实施例139(对映异构体2，第一洗脱)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64(br.s.,1H),8.16-8.03(m,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(br.s.,7H),7.20-7.01 (m,7H),3.74(br.s.,1H),3.35(br.s.,1H),3.00(d,J＝11.1Hz,1H),2.96-2.80(m,1H),2.71- 2.55(m,1H),2.31(d,J＝8.7Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),2.09(br.s.,3H),2.00-1.86(m,2H), 1.83(br.s.,2H),1.58-1.33(m,2H),1.30-1.25(m,2H),1.00-0.71(m,1H)MS:C33H32ClFN2O3的分析计算值558.209，实测值[M+H]559.3LC:tr＝0.86分钟(方法B)
实施例140
2-(4-((R)-3-((4-氰基苯基)氨基)-2-((顺)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代丙基)苯基)丙 酸
Figure RE-BDA0001342380930001083
实施例140遵照实施例137中的程序使用对应4-氰基苯胺获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(br.s.,1H),8.42(br.s.,1H),8.06(br.s.,1H),7.95(d,J＝9.3Hz,1H),7.83(t,J＝8.2 Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),7.25-7.10(m,4H),3.78-3.54(m,1H),3.53(s,1H),3.18-2.92 (m,2H),2.92-2.65(m,1H),2.38(br.s.,1H),2.27-2.16(m,1H),2.03(s,2H),2.00-1.93(m, 3H),1.91(br.s.,3H),1.80(br.s.,1H),1.52-1.36(m,3H),0.94-0.69(m,1H)MS: C34H32FN3O3的分析计算值549.243，实测值[M+H]550.3LC:tr＝0.83分钟(方法B)。
实施例141和142
这些化合物遵照实施例137中的程序使用对应羧酸(其可通过使用通用程序K、B、E或 58A制得)和环己胺获得。
Figure RE-GDA0001402558850000011
表6
Figure RE-GDA0001402558850000012
实施例143
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-和反-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己基)丙酰胺(四种异构体的 混合物)
Figure RE-BDA0001342380930001101
中间体143A.2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙酸乙酯
向NaH(0.307g，7.68mmol)于THF(8mL)中的在0℃下冷却的悬浮液中缓慢添加2-(二 乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(1.830g，7.68mmol)。在30分钟之后，添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 酮(1g，6.40mmol)。在0℃下搅拌所得混合物2小时，随后升温至室温过夜。用水猝灭混合 物，在减压下移除THF。使残余物溶解于EtOAc中，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过ISCO(EtOAc/己烷0-30％)纯化粗物质。浓缩含有产物的级分，产生中间体143A(1.2g，78％产率)，淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.19(q,J＝7.1Hz,2H), 4.03-3.89(m,4H),2.68-2.53(m,2H),2.46-2.28(m,2H),1.89(s,3H),1.78-1.66(m,4H), 1.30(t,J＝7.1Hz,3H)
中间体143B.2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙酸乙酯
在帕尔震荡器中在45psi下氢化中间体143A(500mg，2.081mmol)(1A)和10％钯/碳(25mg，0.024mmol)于EtOAc(5mL)中的悬浮液6小时。过滤催化剂，且浓缩滤液，产生呈 浅色油状物的中间体143B(450mg，89％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.12(dtt, J＝10.7,7.1,3.6Hz,2H),3.98-3.81(m,4H),2.35-2.17(m,1H),1.83-1.68(m,3H),1.66- 1.45(m,4H),1.43-1.28(m,2H),1.27-1.22(m,3H),1.14-1.07(m,3H)
中间体143C.2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯
向2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙酸乙酯(450mg，1.857mmol)(1B)于THF(5mL)中的 溶液中添加1M氯化氢(水溶液)(0.929mL，3.71mmol)。加热混合物至50℃持续6小时。浓 缩反应混合物。使残余物溶解于EtOAc中，用水(2×)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。用ISCO(EtOAc/己烷0-30％)纯化粗物质。浓缩含有产物的级分，产生呈澄清油状物的中间体143C(290mg，79％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.22-4.06(m,2H),2.46-2.30 (m,5H),2.13-1.91(m,3H),1.56-1.42(m,2H),1.31-1.24(m,3H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H)
中间体143D.2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
使中间体143C(200mg，1.01mmol)(1C)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(238mg，1.16mmol)溶解于无水DCM(10ml)中。向反应混合物中逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.186mL，1.11mmol)且搅拌2小时。过滤悬浮液且用DCM稀释滤液，用1NHCl(2×)、碳酸氢钠饱和 溶液、水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩，产生呈棕色油状物的中间体143D(320mg， 96％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.73(t,J＝6.1Hz,1H),4.28-4.05(m,2H),2.52- 2.17(m,4H),2.08-1.79(m,3H),1.49(dt,J＝11.1,6.6Hz,1H),1.31-1.20(m,3H),1.19-1.04 (m,3H)
中间体143E.2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙 酯
向中间体143D(300mg，0.908mmol)(1D)于DMSO(5mL)中的溶液中添加 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(230mg，0.908mmol)和乙酸钾(267mg，2.72mmol)。在混合物用N2脱气10分钟之后，添加PdCl2(dppf)(19.9mg，0.027mmol)。加热混合物至80℃过夜。混合物分配于EtOAc与水之间。浓缩有机相且通过ISCO纯化。浓缩含有产物的级分，产生呈棕色油状物的中间体143E(168mg，60％产率)。 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.66-6.40(m,1H),4.31-4.00(m,2H),2.34-2.26(m,1H), 2.25-2.19(m,1H),2.19-2.04(m,2H),1.95-1.75(m,3H),1.73-1.60(m,1H),1.29-1.24(m, 15H),1.13(dd,J＝11.6,7.0Hz,3H)。
中间体143F.2-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
在100℃下加热7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.193g，1.260mmol)、中间体143E(0.400g， 1.298mmol)、Na2CO3(0.534g，5.04mmol)和Pd(Ph3P)4(0.073g，0.063mmol)于二氧六环 (11.67ml)和水(3.89ml)中的混合物过夜。用水猝灭反应且用EtOAc稀释。分离各层。用 EtOAc(3×)萃取水相。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到棕色残余物。通过硅胶层析法，使用ISCO机器(40g管柱，40mL/min，0-70％EtOAc/己烷，历时16分钟，tr＝10.5分钟)纯化粗物质得到呈黄色残余物的143F(0.224g，0.748mmol，59.4％产率)。ESI MS(M+H)+＝300.2。HPLC峰值tr＝0.95分钟。HPLC条件：方法A。
中间体143G.2-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己基)丙酸乙酯
向143F(0.224g，0.748mmol)于MeOH(3.74ml)中的溶液中添加甲酸铵(0.236g，3.74mmol)随后添加Pd/C(0.021g，0.202mmol)。在70℃下加热反应物1小时。经由
Figure RE-BDA0001342380930001111
过滤反应物且用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液。使粗物质溶解于EtOAc中且用NaHCO3饱和水溶液(1×)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到呈黄色残余物的143G(220mg，98％)。ESIMS(M+H)+＝302.2。HPLC峰值tr＝0.94分钟。HPLC条件：方 法A。
实施例143.(±)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-和反-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己基)丙酰胺(四 种异构体的混合物)
在0℃下向4-氯苯胺(92mg，0.720mmol)于THF(0.9mL)中的溶液中添加氯化异丙基镁 (360μl，0.720mmol)的溶液。使所得溶液升温至室温且搅拌5分钟，随后逐滴添加含143G(108.5mg，0.360mmol)的THF(0.9mL)。在70℃下加热反应物2.5小时，随后使其冷却至室温。添加额外4-氯苯胺(42mg)和氯化异丙基镁(360μl，0.720mmol)。用NH4Cl饱和水溶液 猝灭反应且用EtOAc稀释。分离各层。用EtOAc(3×)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干 燥，过滤，且浓缩，得到残余物。经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：40-80％B，历时20分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥得到呈4种异构体的 混合物的标题化合物(43.4mg，31％)。ESI MS(M+H)+＝383.1。HPLC峰值tr＝0.96分钟。 纯度＝99％。HPLC条件：方法A。
实施例144(a)、(b)、(c)和(d)
(S)-N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己基)丙酰胺
和
(R)-N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己基)丙酰胺
和
(S)-N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己基)丙酰胺
和
(R)-N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己基)丙酰胺
(纯手性，绝对和相对立体化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930001121
拆分大约43.4mg非对映异构和外消旋实施例143。经由制备型SFC在以下条件下纯化 异构混合物：管柱：Chiral IE，25×3cm ID，5μm粒子；流动相A：80/20CO2/MeOH；检测 器波长：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集级分(144(a)“峰-1”tr＝13.272， 144(b)“峰-2”tr＝14.097，144(c)“峰-3”tr＝19.986，144(d)“峰-4”tr＝27.958；分析条件：管 柱：Chiral IE，250×4.6mm ID，5μm粒子；流动相A：80/20CO2/MeOH；流速： 2.0mL/min)。基于制备型SFC层析图估计峰2和峰3的立体异构纯度大于99％。峰1(23.8mg) 经由制备型SFC在以下条件下再纯化：管柱：Chiral OJ，25×3cm ID，5μm粒子；流动相 A：80/20CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集级分(“峰- 1”tr＝4.558和“峰-2”tr＝5.622；分析条件：管柱：Chiral OJ，250×4.6mm ID，5μm粒子； 流动相A：80/20CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备型SFC层析图估计级分的立体 异构纯度大于99％。各非对映异构体或对映异构体经由制备型LC/MS进一步纯化：
实施例144(a)第一洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： Waters XBridge c-18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：40-100％B，历时20分钟，随后在100％B下 保持10分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异 构体1(11.3mg，8.2％)。ESI MS(M+H)+＝383.2。HPLC峰值tr＝1.833分钟。纯度＝100％。 HPLC条件：B。绝对立体化学未测定。
实施例144(b)第二洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： Waters XBridge c-18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：40-100％B，历时20分钟，随后在100％B下 保持10分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异 构体2(11.1mg，8.1％)。ESI MS(M+H)+＝382.9。HPLC峰值tr＝1.829分钟。纯度＝100％。 HPLC条件：B。绝对立体化学未测定。
实施例144(c)第三洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： Waters XBridge c-18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：40-100％B，历时20分钟，随后在100％B下 保持10分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异 构体3(7.2mg，5.0％)。ESI MS(M+H)+＝383.2。HPLC峰值tr＝1.874分钟。纯度＝96％。 HPLC条件：B。绝对立体化学未测定。
实施例144(d)第四洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： Waters XBridge c-18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：40-100％B，历时20分钟，随后在100％B下 保持10分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异 构体4(7.6mg，5.1％)。ESI MS(M+H)+＝383.3。HPLC峰值tr＝1.874分钟。纯度＝93％。 HPLC条件：B。绝对立体化学未测定。
实施例147
(±)-2-(顺-和反-4-(1,8-萘啶-4-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺(四种异构体的混合物)
Figure RE-BDA0001342380930001131
中间体147A.2-(4-(1,8-萘啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
在100℃下加热4-溴-1,8-萘啶(0.070g，0.335mmol)、中间体143E(0.106g，0.345mmol)、Na2CO3(0.142g，1.339mmol)和Pd(Ph3P)4(0.019g，0.017mmol)于二氧六环(3.10ml)和水(1.034ml)中的混合物过夜。用水猝灭反应且用EtOAc稀释。分离各层。用EtOAc(2×)萃取水相。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到棕色残余物。通过 硅胶层析法，使用ISCO机器(24g管柱，35mL/min，0-20％MeOH/CH2Cl2，历时25分钟，tr＝17分钟)纯化粗物质得到呈黄色残余物的147A(92.7mg，0.299mmol，89％产率)。ESI MS (M+H)+＝311.2。HPLC峰值tr＝0.72分钟。HPLC条件：方法A。
中间体147B.2-(4-(1,8-萘啶-4-基)环己基)丙酸乙酯
向147A(0.0927g，0.299mmol)于MeOH(1.493ml)中的溶液中添加甲酸铵(0.094g，1.493mmol)随后添加Pd/C(8.58mg，0.081mmol)。在70℃下加热反应物1小时。经由
Figure RE-BDA0001342380930001142
过滤反应物且用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液。使粗物质溶解于EtOAc中且用NaHCO3饱和水溶液(1×)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到呈棕色残余物的147B(72.5mg，78％)。ESI MS(M+H)+＝313.3。HPLC峰值tr＝0.70分钟。HPLC条件：方 法A。
实施例147.(±)-2-(顺-和反-4-(1,8-萘啶-4-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺(四种异构体的 混合物)
在0℃下向4-氯苯胺(0.059g，0.464mmol)于THF(0.4mL)中的溶液中添加氯化异丙基镁 (0.232ml，0.464mmol)的溶液。使所得溶液升温至室温且搅拌5分钟，随后逐滴添加含147B(0.0725g，0.232mmol)的THF(0.76mL)。在70℃下加热反应物3小时，随后使其冷却 至室温。用NH4Cl饱和水溶液猝灭反应且用EtOAc稀释。分离各层。用EtOAc(3×)萃取水 相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到残余物。经由制备型LC/MS在以 下条件下纯化粗物质：管柱：XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈: 水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B，历时19分 钟，随后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心 蒸发干燥得到呈4种异构体的混合物的标题化合物(33.4mg，36％)。ESI MS(M+H)+＝ 394.2。HPLC峰值tr＝1.743分钟。纯度＝98％。HPLC条件：方法B。
实施例148(a)、(b)、(c)和(d)
(S)-2-((顺)-4-(1,8-萘啶-4-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺
和
(R)-2-((顺)-4-(1,8-萘啶-4-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺
和
(S)-2-((反)-4-(1,8-萘啶-4-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺
和
(R)-2-((反)-4-(1,8-萘啶-4-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺
(纯手性，绝对和相对立体化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930001141
拆分大约34.3mg非对映异构和外消旋实施例147。经由制备型SFC在以下条件下纯化 异构混合物：管柱：Chiral AD，25×3cm ID，5μm粒子；流动相A：70/30CO2/MeOH；检 测器波长：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集级分(“峰-1”tr＝7.377，“峰-2”tr＝ 8.774，“峰-3”tr＝10.106，“峰-4”tr＝14.282；分析条件：管柱：Chiral AD，250×4.6mm ID，5μm粒子；流动相A：70/30CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备型SFC层析图 估计各级分的立体异构纯度大于99％。各非对映异构体或对映异构体经由制备型LC/MS进 一步纯化：
实施例148(a)第一洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B，历时19分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体1 (5.3mg，5.7％)。ESIMS(M+H)+＝394.1。HPLC峰值tr＝1.757分钟。纯度＝99％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例148(b)第二洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B，历时19分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体2 (6.0mg，6.4％)。ESIMS(M+H)+＝394.1。HPLC峰值tr＝1.719分钟。纯度＝98％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例148(c)第三洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B，历时19分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体3 (6.1mg，6.3％)。ESIMS(M+H)+＝394.2。HPLC峰值tr＝1.694分钟。纯度＝95％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例148(d)第四洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B，历时19分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体4 (3.5mg，3.8％)。ESIMS(M+H)+＝394.3。HPLC峰值tr＝1.743分钟。纯度＝99％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例149
(±)-2-(顺-和反-4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺(四种异构体 的混合物)
Figure RE-BDA0001342380930001161
中间体149A.2-(4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
在100℃下加热7-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.048g，0.315mmol)、中间体143E(0.100g，0.324mmol)、Na2CO3(0.134g，1.260mmol)和10％Pd(Ph3P)4(0.018g，0.016mmol)于二氧六环(2.92ml)和水(0.972ml)中的混合物过夜。用水猝灭反应且用EtOAc稀释。分离各层。用EtOAc(3×)萃取水相。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到棕色残余 物。通过硅胶层析法，使用ISCO机器(40g管柱，40mL/min，0-100％EtOAc/己烷，历时23 分钟，tr＝18分钟)纯化粗物质得到呈黄色残余物的149A(0.039g，0.124mmol，39.3％产 率)。ESIMS(M+H)+＝300.2。HPLC峰值tr＝0.69分钟。HPLC条件：方法A。
中间体149B.2-(4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)环己基)丙酸乙酯
向149A(0.0395g，0.132mmol)于MeOH(0.660ml)中的溶液中添加甲酸铵(0.042g，0.660mmol)随后添加Pd/C(3.79mg，0.036mmol)。在70℃下加热反应物1小时。添加额外甲酸铵(0.042g，0.660mmol)且在70℃下加热反应物1小时，随后使其冷却至室温。经由
Figure RE-BDA0001342380930001162
过滤反应物且用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液。使粗物质溶解于EtOAc中且用NaHCO3饱和水溶液(1×)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到呈黄色残余物的149B(34.3mg，86％)。将以粗制形式继续进行。ESI MS(M+H)+＝302.4。HPLC峰值tr＝ 0.66分钟。HPLC条件：方法A。
实施例149.(±)-2-(顺-和反-4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺 (四种异构体的混合物)
在0℃下向4-氯苯胺(58.1mg，0.455mmol)于THF(0.3mL)中的溶液中添加氯化异丙基 镁(228μl，0.455mmol)的溶液。使所得溶液升温至室温且搅拌5分钟，随后逐滴添加含149B(34.3mg，0.114mmol)的THF(0.3mL)。在70℃下加热反应物2小时，随后使其冷却至 室温。用NH4Cl饱和水溶液猝灭反应且用EtOAc稀释。分离各层。用EtOAc(3×)萃取水 相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到残余物。经由制备型LC/MS在以 下条件下纯化粗物质：管柱：XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈: 水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B，历时19分 钟，随后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心 蒸发干燥得到呈4种异构体的混合物的标题化合物(25.4mg，58％)。ESI MS(M+H)+＝ 383.3。HPLC峰值tr＝1.662分钟。纯度＝99％。HPLC条件：方法B。
实施例150(a)、(b)、(c)和(d)
(S)-2-((顺)-4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺
和
(R)-2-((顺)-4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺
和
(S)-2-((反)-4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺
和
(R)-2-((反)-4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺
(纯手性，绝对和相对立体化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930001171
拆分大约29.3mg非对映异构和外消旋实施例149。经由制备型SFC在以下条件下纯化 异构混合物：管柱：Chiral
Figure RE-BDA0001342380930001172
25×3cm ID，5μm粒子；流动相A： 70/30CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集级分 (150(a)“峰-1”tr＝9.587，150(b)“峰-2”tr＝10.407，150(c)“峰-3”tr＝11.794，15-(d)“峰-4”tr＝ 12.855；分析条件：管柱：Chiral
Figure RE-BDA0001342380930001173
250×4.6mm ID，5μm粒子；流动相A： 80/20CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备型SFC层析图估计峰1、3和4的立体异构 纯度大于95％。峰2经由制备型SFC在以下条件下再纯化：管柱：Chiral AS，25×3cm ID， 5μm粒子；流动相A：80/20CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。在 MeOH中收集级分(“峰-1”tr＝3.391和“峰-2”tr＝4.071；分析条件：管柱：Chiral AS， 250×4.6mm ID，5μm粒子；流动相A：80/20CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备型 SFC层析图估计级分的立体异构纯度大于99％。各非对映异构体或对映异构体经由制备型 LC/MS进一步纯化：
实施例150(a)第一洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B，历时19分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体1 (4.6mg，11％)。ESI MS(M+H)+＝383.1。HPLC峰值tr＝1.611分钟。纯度＝100％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例150(b)第二洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B，历时19分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体2 (4.6mg，11％)。ESI MS(M+H)+＝383.2。HPLC峰值tr＝1.630分钟。纯度＝100％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例150(c)第三洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B，历时19分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体3 (9.1mg，21％)。ESI MS(M+H)+＝383.2。HPLC峰值tr＝1.659分钟。纯度＝100％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例150(d)第四洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B，历时19分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体4 (4.7mg，10％)。ESI MS(M+H)+＝383.3。HPLC峰值tr＝1.704分钟。纯度＝93％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例151
(±)-N-(顺-和反-4-氯苯基)-2-(4-(6-碘喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001181
中间体151A.2-(4-(6-硝基喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
用4-氯-6-硝基喹啉(2g，9.59mmol)、中间体143E(3.04g，9.88mmol)、Na2CO3(4.06g，38.4mmol)和Pd(Ph3P)4(0.554g，0.479mmol)于二氧六环(89mL)和水(29.6mL)中的混合物装填350mL密封管。在100℃下加热反应物过夜。用水猝灭反应且用EtOAc稀释。 分离各层。用EtOAc(3×)萃取水相。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到棕色 残余物。通过硅胶层析法，使用ISCO机器(80g管柱，60mL/min，0-45％EtOAc/己烷，历 时19分钟，tr＝14分钟)纯化粗物质得到呈黄色残余物的151A(2.955g，8.34mmol，87％产 率)。ESI MS(M+H)+＝355.2。HPLC峰值tr＝0.98分钟。HPLC条件：方法A。
中间体151B.2-(4-(6-氨基喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯
向151A(0.455g，1.284mmol)于MeOH(6.42ml)中的溶液中添加甲酸铵(0.405g，6.42mmol)随后添加10％Pd/C(0.037g，0.347mmol)。在70℃下加热反应物1小时。经由
Figure RE-BDA0001342380930001182
过滤反应物且用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液。使粗物质溶解于EtOAc中且用NaHCO3饱和水溶液(2×)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到呈棕色残余物的 151B(379mg，90％)。NMR显示呈1.8:1dr的纯所需产物。ESI MS(M+H)+＝327.3。HPLC 峰值tr＝0.71分钟。HPLC条件：方法A。
中间体151C.2-(4-(6-碘喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯
冷却151B(0.379g，1.161mmol)和HCl水溶液(0.59mL)于水(2.1mL)中的溶液至0℃，随 后添加亚硝酸钠(0.096g，1.393mmol)于水(2.1mL)中的溶液。在固体完全溶解之后向以上 溶液中逐滴添加碘化钾(0.289g，1.742mmol)于水(2.1mL)中的溶液。在添加之后，在室温 下搅拌混合物30分钟，随后在70℃下加热1小时。在冷却之后，通过缓慢添加Na2S2O3(1.81mL)的溶液来中和溶液，随后用CH2Cl2(2×)萃取。有机相用水洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到棕色残余物。使粗物质溶解于最少量的CH2Cl2中且层 析。通过硅胶层析法，使用ISCO机器(40g管柱，40mL/min，0-55％EtOAc/己烷，历时15 分钟，tr＝10.5分钟)纯化粗物质得到呈黄色残余物的151C(92.7mg，0.212mmol，18.26％ 产率)。ESI MS(M+H)+＝438.1。HPLC峰值tr＝0.89分钟。HPLC条件：方法A。
实施例151.(±)-N-(顺-和反-4-氯苯基)-2-(4-(6-碘喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
在0℃下向4-氯苯胺(0.464g，3.64mmol)于THF(2.8mL)中的溶液中添加氯化异丙基镁 (1.820mL，3.64mmol)的溶液。使所得溶液升温至室温且搅拌5分钟，随后逐滴添加含151C(0.796g，1.820mmol)的THF(4.8mL)。在70℃下加热反应物2小时，随后使其冷却至 室温。添加额外氯化异丙基镁(1.820mL，3.64mmol)。再加热反应物2小时。用NH4Cl饱和 水溶液猝灭反应且用EtOAc稀释。分离各层。用EtOAc(3×)萃取水相。合并的有机相经 Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到残余物。通过硅胶层析法，使用ISCO机器(80g管柱， 60mL/min，0-65％EtOAc/己烷，历时35分钟，tr＝27分钟)纯化粗物质得到(±)-反式-实施例 151(455mg，0.702mmol，39％产率)和(±)-顺式-实施例151(111mg，12％)。反式非对映异 构体首先洗脱，随后为顺式非对映异构体。ESI MS(M+H)+＝519.1。
实施例152(a)、(b)、(c)和(d)
(S)-N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-(6-碘喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
和
(R)-N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-(6-碘喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
和
(S)-N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(6-碘喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
和
(R)-N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-(6-碘喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
(纯手性，绝对和相对立体化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930001201
拆分大约65.1mg非对映异构和外消旋实施例9。经由制备型SFC在以下条件下纯化异 构混合物：管柱：OJ-H，25×3cm ID，5μm粒子；流动相A：80/20CO2/MeOH；检测器波 长：220nm；流速：150mL/min。在MeOH中收集级分(152(a)“峰-1”tr＝4.64分钟， 152(b)“峰-2”tr＝5.35分钟，152(c)和152(d)“峰-3”tr＝6.43分钟)。基于制备型SFC层析图估 计峰1和2的立体异构纯度大于95％。经由制备型SFC在以下条件下再纯化峰3得到异构体3 和4：管柱：Lux-Cellulose，25×3cm ID，5μm粒子；流动相A：75/25CO2/MeOH；检测器 波长：220nm；流速：180mL/min。在MeOH中收集级分(152(a)“峰-1”tr＝7.63分钟和 152(b)“峰-2”tr＝8.6分钟)。基于制备型SFC层析图估计级分的立体异构纯度大于95％。各 非对映异构体或对映异构体经由制备型LC/MS进一步纯化：
实施例152(a)第一洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：50-100％B，历时20分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体1 (14.5mg，12％)。ESI MS(M+H)+＝519.2。HPLC峰值tr＝2.530分钟。纯度＝92％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例152(b)第二洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：50-100％B，历时20分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体2 (8.1mg，7.3％)。ESI MS(M+H)+＝519.1。HPLC峰值tr＝2.470分钟。纯度＝100％。HPLC 条件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例152(c)第三洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B： 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：50-100％B，历时20分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体3 (13.7mg，12％)。ESI MS(M+H)+＝519.1。HPLC峰值tr＝2.481分钟。纯度＝97％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例152(d)第四洗脱异构体：经由制备型LC/MS在以下条件下纯化粗物质：管柱： XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：50-100％B，历时20分钟，随后在100％B下保持5分 钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到异构体4 (7.5mg，6.7％)。ESI MS(M+H)+＝518.9。HPLC峰值tr＝2.361分钟。纯度＝99％。HPLC条 件：方法B。绝对立体化学未测定。
实施例153
(±)-2-((反)-4-((1,8-萘啶-4-基)氧基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001211
中间体153A和153B.2-((顺)-4-羟基环己基)丙酸乙酯(次要)和2-((反)-4-羟基环己基)丙 酸乙酯(主要)
向中间体143C(0.241g，1.216mmol)于MeOH(6.08ml)中的溶液中添加硼氢化钠(0.047g，1.240mmol)。使反应物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应且用EtOAc萃取。分离 各层。用EtOAc(2×)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到残余 物。通过硅胶层析法，使用ISCO机器(40g管柱，40mL/min，0-100％EtOAc/己烷，历时19 分钟，tr＝10.5分钟＝顺式，12分钟＝反式)纯化粗物质得到153A(173mg，71％)和153B (37mg，15％)。主要产物为反式。次要产物为顺式。顺式首先洗脱。反式其次洗脱。ESI MS(M+H)+＝201.1。
中间体153C.2-((反)-4-((1,8-萘啶-4-基)氧基)环己基)丙酸乙酯
向153B(59.5mg，0.297mmol)于DMF(495μl)中的溶液中添加NaH(19.80mg，0.495mmol)。在30分钟之后，添加4-溴-1,8-萘啶(51.8mg，0.248mmol)。在80℃下加热反应物过夜。用NH4Cl饱和水溶液猝灭反应且用EtOAc稀释。分离各层。用EtOAc(2×)萃取水 相。用水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到棕色残余物。通过硅胶 层析法，使用ISCO机器(40g管柱，40mL/min，0-20％MeOH/CH2Cl2，历时9分钟，tr＝7.5 分钟)纯化粗物质得到呈无色残余物的153C(59.8mg，0.182mmol，73.5％产率)。ESI MS (M+H)+＝329.2。HPLC峰值tr＝0.72分钟。HPLC条件：方法A。
实施例153.(±)-2-((反)-4-((1,8-萘啶-4-基)氧基)环己基)-N-(4-氯苯基)丙酰胺
在0℃下向4-氯苯胺(0.080g，0.628mmol)于THF(0.1mL)中的溶液中添加氯化异丙基镁 (0.314ml，0.628mmol)的溶液。使所得溶液升温至室温且搅拌5分钟，随后逐滴添加含中 间体153C(0.0516g，0.157mmol)的THF(0.38mL)。在70℃下加热反应物2小时，随后使其冷却至室温。用NH4Cl饱和水溶液猝灭反应且用EtOAc稀释。分离各层。用EtOAc(3×)萃 取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到残余物。经由制备型LC/MS 在以下条件下纯化粗物质：管柱：XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙 腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B，历时20 分钟，随后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离 心蒸发干燥，得到呈外消旋体的实施例153(6.7mg，10％)。ESI MS(M+H)+＝410.2。 HPLC峰值tr＝1.803分钟。纯度＝99％。HPLC条件：方法B。
实施例154
N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰胺(四种异构体的混合物)
Figure RE-BDA0001342380930001221
中间体154A.2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸乙酯
在0℃下在氮气下向含有氢化钠(46.1g，1153mmol)的烧瓶中添加THF(1200mL)。随后 逐滴添加膦酰基乙酸三乙酯(258g，1153mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。随后添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(150g，960mmol)且在0℃下搅拌2小时。使反应混合物升温至室温且搅拌16小时。用水(500ml)猝灭反应混合物且在真空中浓缩混合物。用乙酸乙酯 (3×1000mL)萃取残余物。用水(500ml)和盐水(500ml)依次洗涤合并的有机层。滤液经硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩。经由快速管柱层析，用0-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗物质得到中间体154A(淡黄色油状物，135g，597mmol，62.1％产率)。1H NMR (400MHz,氯仿-d)δ:5.66(s,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.02-3.82(m,4H),3.24-2.86(m, 2H),2.63-2.27(m,2H),1.98-1.68(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体154B.2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯
使中间体154A(13.88g，61.3mmol)溶解于EtOAc(61.3ml)中且在氮氛围围下添加至含 有钯/碳(1.306g，12.27mmol)(54％w/w水)10％Pd/C的帕尔氢化瓶中。反应瓶用氮气吹 扫，随后用氢气吹扫。在用氢气填充瓶至50psi之后，将瓶置放于帕尔震荡器中且震荡。在4小时之后，经加压
Figure RE-BDA0001342380930001222
过滤反应混合物且在真空中浓缩得到中间体154B2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯(无色油状物，13.78g，60.4mmol，98％产率)。C12H20O4的 LC-MS分析计算值228.14，实测值[M+H]229.1。Tr＝0.83分钟(方法A)。1H NMR (400MHz,氯仿-d)δ:4.31-4.08(m,2H),4.00-3.86(m,4H),2.22(d,J＝7.0Hz,2H),1.91- 1.79(m,1H),1.78-1.70(m,4H),1.63-1.50(m,2H),1.37-1.14(m,5H)。
中间体154C.2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯
在10升反应器中放入含中间体154B(67.5g，296mmol)的丙酮(5000mL)。向反应混合 物中添加1M HCl溶液(1183mL，1183mmol)且在回流下加热所得混合物2小时。浓缩反应混合物以移除丙酮。用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取残余物。用水和盐水洗涤合并的有机 层。经硫酸钠干燥有机层且在真空中浓缩。经由快速管柱层析，用0-20％乙酸乙酯/石油醚 洗脱来纯化粗物质得到中间体154C(淡黄色液体，40g，217mmol，73.4％产率)。C10H16O3的GC-MS分析计算值184.11，实测值[M]184。Tr＝10.03分钟(方法C)。
中间体154D.2-(4-(三氟甲基磺酰氧基)环己-3-烯基)乙酸乙酯
在氮气下在2升4颈烧瓶中放入含2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(84g，407mmol)的二氯甲烷 (500mL)。逐滴添加三氟甲磺酸酐(55.0mL，326mmol)。随后缓慢添加中间体154C(50g， 271mmol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液。完成添加后，在室温下搅拌反应混合物过夜。用 1000mL二氯甲烷稀释反应混合物且用水和碳酸钠溶液和随后水洗涤。经硫酸钠干燥有机 层且在真空中浓缩。经由快速管柱层析，用0-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗物质得到 中间体154D(淡黄色油状物，65g，206mmol，76％产率)。C11H15F3O5S的GC-MS分析计算值316.06实测值[M]317。Tr＝10.16分钟(方法C)。
中间体154E.2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯基)乙酸乙酯
在氮气下在2升4颈烧瓶中放入含中间体154D(120g，379mmol)、双(频哪醇根基)二硼 (106g，417mmol)和乙酸钾(112g，1138mmol)的1,4-二氧六环(1200mL)。氮气在反应混合物内吹扫10分钟。随后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷复合物(15.49g， 18.97mmol)。在80℃下加热反应混合物16小时。浓缩反应混合物。残余物分配于乙酸乙酯 与水之间，经由
Figure RE-BDA0001342380930001231
床过滤。分离有机层且用乙酸乙酯(3×)萃取水层。用水、盐水洗 涤合并的有机层，且经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。经由快速管柱层析，用0-10％乙酸乙 酯/石油醚洗脱来纯化粗物质得到中间体154E(淡黄色油状物，56g，190mmol，50.2％产 率)。C16H27BO4的GC-MS分析计算值294.20实测值[M]295.3。Tr＝1.10分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:6.52(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.62-1.97(m, 6H),1.94-1.68(m,2H),1.33-1.21(m,16H)。
中间体154F.2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
使2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(中间体 154E)(5g，17.00mmol)溶解于二氧六环(28.3ml)和水(7.08ml)中。添加4-氯-6-氟喹啉 (2.57g，14.15mmol)随后添加K2CO3(5.87g，42.5mmol)。混合物用氮气鼓泡5分钟随后添 加Pd(Ph3P)4(0.327g，0.283mmol)。在添加之后，将反应物抽空且用N2回填三次且随后密 封(密封瓶用封口膜封口)且加热至100℃持续16小时。在真空中浓缩反应物且经由硅胶快 速管柱层析直接纯化得到中间体154F(4.22g，13.47mmol，95％产率)。C19H20FNO2的LC- MS分析计算值313.15，实测值[M+H]314.1，Tr＝0.75分钟(方法A)。
中间体154G.2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯
使中间体154F(4.22g，13.47mmol)溶解于MeOH(67.3ml)中且添加甲酸铵(4.25g，67.3mmol)。容器配备有回流冷凝器且抽空且用氮气冲洗3次。随后，添加钯/碳(0.143g，1.347mmol)(湿润，Degussa型)且加热反应物至回流持续1小时。冷却反应物，在真空中浓缩，且用DCM稀释。过滤出固体且浓缩滤液得到呈顺式-与反式-非对映异构体的混合物的粗中间体154G(4.20g，13.32mmol，99％产率)。C19H22FNO2的LC-MS分析计算值315.16， 实测值[M+H]316.2，Tr＝0.76分钟(方法A)。
中间体154H.2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酸乙酯
在-78℃下向含有THF(6mL)的烧瓶中添加二异丙氨基锂(于THF中的2.0M溶液)(3.17mL，6.34mmol)，随后在-78℃下逐滴添加1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.573mL，4.76mmol)和中间体154G(1.0g，3.17mmol)于THF(10mL)中的溶液。所得混合物变成棕色 溶液且在-78℃下搅拌1小时，随后缓慢添加碘乙烷(0.51mL，6.34mmol)。随后在冰浴温度 下搅拌反应混合物1小时，升温至室温过夜。反应物通过倾入水中来猝灭且用EtOAc萃 取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。使残余物溶解于 DCM中且通过硅胶快速层析，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化得到中间体154H(油状 物，0.81g，2.359mmol，74.4％产率)。C21H26FNO2的LC-MS分析计算值343.19实测值 [M+H]344.3。Tr＝0.87-0.88分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.88-8.77(m, 1H),8.18-8.06(m,1H),7.66(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),7.47(ddd,J＝9.2,8.0,2.9Hz,1H),7.36 (d,J＝4.6Hz,1H),4.25-4.15(m,2H),3.34-3.09(m,1H),2.70-2.16(m,1H),2.13-1.49(m, 13H),1.36-1.24(m,3H),1.00-0.90(m,3H)。
中间体154I.2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酸
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酸乙酯(0.81g，2.359mmol)于THF(4mL)和MeOH (7mL)中的溶液中缓慢添加2.0M LiOH溶液(7.1mL，14.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物 过夜。次日，向反应混合物中添加更多LiOH溶液(7.1mL，14.2mmol)且在70℃下加热所得 反应混合物28小时。冷却反应混合物且向混合物中添加乙酸乙酯。分离水层且向水层中添加1NHCl溶液以将pH调节至5-6。所得混合物用水和CHCl3:2-丙醇(2:1)稀释。分离有机层且经MgSO4干燥。在真空中浓缩滤液得到呈顺式-和反式-(3:2)异构体的混合物的中间体154I(0.64g，2.029mmol，86％产率)。C19H22FNO2的LC-MS分析计算值315.16实测值 [M+H]316.3。Tr＝0.72分钟(方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.83(d,J＝4.4Hz,1H), 8.30-8.03(m,1H),7.67(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H),7.48(ddd,J＝9.2,7.9,2.6Hz,1H),7.38(d, J＝4.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),3.37-3.07(m,1H),2.77-2.21(m,1H),2.11-1.30(m,11H),1.07-1.00(m,3H)。
实施例154：N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
向中间体154I(60mg，0.190mmol)的溶液中添加亚硫酰氯(0.21mL，2.85mmol)和1滴 DMF。在室温下搅拌反应混合物2小时，且用甲苯5mL稀释混合物且在真空中浓缩。在高真空干燥残余物1小时。向残余物中添加乙腈(3mL)、4-氯苯胺(36.4mg，0.285mmol)和4- 甲基吗啉(0.13mL，1.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.6小时。在70℃下加热反应混 合物1小时。向反应混合物中添加更多4-甲基吗啉(0.13mL，1.14mmol)且在70℃下加热所 得反应混合物过夜。用乙酸乙酯和盐水稀释反应混合物。分离有机层且在真空中浓缩。 使残余物溶解于MeOH中，过滤，且经由制备型HPLC纯化得到呈4种异构体的混合物的实 施例155(7.1mg，0.017mmol，8.8％产率)。C25H26ClFN2O的LC-MS分析计算值424.17，实 测值[M+H]425.3。Tr＝1.72分钟(方法K)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.31-9.93(m, 1H),9.00-8.68(m,1H),8.09(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.97(d,J＝9.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz, 3H),7.61-7.42(m,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),3.40-3.31(m,1H),2.84-2.64(m,1H),2.05-1.15(m,11H),0.96-0.70(m,3H)。
实施例155
(R)-N-(4-氯苯基)-4-羟基-2-((顺)-4-(喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001251
中间体155A：(R)-N-(4-氯苯基)-4-氧代-2-((顺)-4-(喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001252
向实施例224(0.63g，1.5mmol)于二氧六环与水的15mL3:1混合物中的溶液中添加NaIO4(1.28g，6mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.32g，3mmol)，得到白色浆液。随后添加OsO4 (5体积％，0.15mL)。在2小时之后，通过TLC完成反应。用水猝灭且用EtOAc萃取三次。 合并的有机相用盐水洗涤一次且随后经MgSO4干燥。过滤和浓缩得到呈棕色油状物的粗 制备物155A，其不经进一步纯化即使用。
实施例155：(R)-N-(4-氯苯基)-4-羟基-2-((顺)-4-(喹啉-4-基)环己基)丁酰胺
向中间体155A(0.16g，0.38mmol)于MeOH(3.8mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.043g， 1.14momol)。在1小时之后，用NH4Cl饱和水溶液猝灭反应且用10％MeOH于EtOAc中的溶 液萃取。硅胶快速层析法得到2.2mg呈白色固体的实施例155。MS(ES):m/z＝443.3[M+H]+。Tr＝2.72分钟(方法L)。
实施例156(a)和156(b)
N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-氰基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺和N-(4-氯苯基)-2-((反)-4-氰 基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(相对立体化学未测定且任意指定)
Figure RE-BDA0001342380930001261
中间体156A：4-氧代-1-(喹啉-4-基)环己烷-1-甲腈
Figure RE-BDA0001342380930001262
向2-(喹啉-4-基)乙腈(2.0g，11.4mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加丙烯酸乙酯(2.38g，23.8mmol)随后添加叔丁醇钾(1.6g，14.3mmol)且在室温下搅拌混合物。在1小时之后，添加水(200mL)随后加热至85℃持续18小时。随后冷却反应物至室温且用EtOAc萃 取三次。合并的有机相用盐水洗涤一次且经MgSO4干燥。过滤和随后浓缩得到呈棕色油 状物的粗产物。经由硅胶快速层析法(0-100％EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体的中间体 156A(800mg)。
中间体156B：2-(4-氰基-4-(喹啉-4-基)亚环己基)乙酸乙酯
Figure RE-BDA0001342380930001263
在0℃下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.75g，3.36mmol)于THF(7mL)中的溶液中添 加叔丁醇钠(0.32g，3.36mmol)。在10分钟之后，向反应物中添加中间体156A(0.80g，3.2mmol)于THF(3mL)中的溶液。在额外2小时之后，用水猝灭反应，用EtOAc萃取三次。 用盐水洗涤合并的有机相一次，经MgSO4干燥且过滤得到粗产物。通过硅胶快速层析法 (85％EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体的中间体156B(1.0g)。
中间体156C：2-(4-氰基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯
Figure RE-BDA0001342380930001264
向制备物156B(1.00g，3.13mmol)于MeOH(31mL)中的溶液中添加Pd/C(Degussa型，0.10g，10％Pd)。经由气囊引入氢气。在室温下16小时之后，用氩气吹扫反应物且随后经 由
Figure RE-BDA0001342380930001265
过滤，用DCM冲洗。浓缩得到呈顺式和反式异构体的混合物的粗制备物156C， 其不经进一步纯化即使用。
实施例156(a)和156(b)：N-(4-氯苯基)-2-((顺)-4-氰基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺和N- (4-氯苯基)-2-((反)-4-氰基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(相对立体化学未测定且任意指定)
实施例156A和156B通过通用程序G中描述的方法制备，得到顺式-和反式-异构体的混 合物。这些通过硅胶快速层析法分离，得到实施例156A和实施例156B。
实施例156A MS(ES):m/z＝393.2[M+H]+。Tr＝0.84分钟(方法M)。
实施例156B MS(ES):m/z＝393.2[M+H]+。Tr＝2.77分钟(方法L)。
实施例157
(R)-N-(4-氯苯基)-5-羟基-2-((顺)-4-(喹啉-4-基)环己基)戊酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001271
在-78℃下向实施例224(0.140g，0.33mmol)于THF(3.3mL)中的溶液中添加BH3-DMS (0.189mL，0.37mmol，2.0M溶液)随后升温至室温。在室温下2小时之后，冷却溶液至-78℃且添加5mL1NNaOH和5mL30％过氧化氢随后升温至室温。在5小时之后，用NH4Cl饱 和水溶液猝灭且用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤一次且经MgSO4干燥。过滤 和浓缩得到粗产物。通过硅胶快速层析法纯化得到呈白色固体的实施例157。MS(ES):m/z ＝394.2[M+H]+。Tr＝0.81分钟(方法M)。
实施例158
N-(4-氯苯基)-2-(1-甲氧基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构体，相对立体 化学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930001272
中间体158A：2-(1-甲氧基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯
Figure RE-BDA0001342380930001273
在-78℃下向通过实施例30中的方法制备的2-(1-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯 (0.22g，0.69mmol)于DME(3mL)中的溶液中添加KHMDS(1.5mL，于甲苯中0.5M，0.756mmol)随后添加18-冠-6(0.20g，0.756mmol)。30分钟后，添加MeI(0.057mL，0.756mmol)。在额外30分钟之后，用NH4Cl饱和水溶液和水猝灭反应。用EtOAc萃取三 次，用盐水洗涤合并的有机相一次，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈单一异构体， 立体化学未确认的粗中间体158A。
实施例158
N-(4-氯苯基)-2-(1-甲氧基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺
实施例158自中间体158A通过显示于实施例30中的方法制备。以相对立体化学未测定 的单一异构体形式分离。MS(ES):m/z＝379.2[M+H]+。Tr＝2.29分钟(方法L)。
实施例159
N-(4-氟苯基)-2-(4-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构体，相对立体化 学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930001281
中间体159A：2-(4-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯
Figure RE-BDA0001342380930001282
在-78℃下向4-溴喹啉(0.36g，1.75mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加叔丁基锂(1.7M 溶液，2.1mL，3.51mmol)。在5分钟之后，添加2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯(0.294g，1.60mmol)于THF(2mL)中的溶液。在1小时之后，添加1NNaOH随后升温至室温。混合物 随后用EtOAc萃取三次且合并的有机相用盐水洗涤一次。有机相随后经MgSO4干燥，过滤 且浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速层析，用0-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化得到呈黄色 油状物的中间体159A(214mg)。
实施例159：N-(4-氟苯基)-2-(4-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构 体，相对立体化学未测定)
实施例159自中间体159A和4-氟苯胺通过描述于通用方法G中的方法制备。在浓缩之 后在结晶后实施例159以单一异构体形式分离，立体化学未确认。MS(ES):m/z＝ 393.2[M+H]+。Tr＝2.77分钟(方法L)。
实施例160
N-(4-氯苯基)-2-(4-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(单一非对映异构体，相对立体化 学未测定)
Figure RE-BDA0001342380930001283
实施例160：N-(4-氯苯基)-2-(4-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺
实施例160自制备物159A和4-氯苯胺通过描述于通用方法G中的方法制备。在浓缩之 后在结晶后实施例160以单一异构体形式分离，立体化学未确认。MS(ES):m/z＝431.3[M+H]+。Tr＝0.85分钟(方法M)。
表7.
通过先前描述的方法制备的实施例161-219
表7
Figure RE-BDA0001342380930001291
Figure RE-BDA0001342380930001301
Figure RE-BDA0001342380930001311
Figure RE-BDA0001342380930001321
Figure RE-BDA0001342380930001331
Figure RE-BDA0001342380930001341
Figure RE-BDA0001342380930001351
Figure RE-BDA0001342380930001361
Figure RE-BDA0001342380930001371
Figure RE-BDA0001342380930001381
Figure RE-BDA0001342380930001391
Figure RE-BDA0001342380930001401
Figure RE-BDA0001342380930001411
Figure RE-BDA0001342380930001421
Figure RE-BDA0001342380930001431
Figure RE-BDA0001342380930001441
Figure RE-BDA0001342380930001451
Figure RE-BDA0001342380930001461
Figure RE-BDA0001342380930001471
表8
通过先前描述的方法制备的实施例220-228
Figure RE-BDA0001342380930001472
Figure RE-BDA0001342380930001481
Figure RE-BDA0001342380930001491
Figure RE-BDA0001342380930001501
实施例229和230
实施例229：N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)-1-羟基环己基)丙酰胺
实施例230：N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)-1-羟基环己基)丙酰胺(绝对立体化 学未知)
Figure RE-BDA0001342380930001511
229A：2-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)-1-羟基环己基)丙酸甲酯
Figure RE-BDA0001342380930001512
229B：2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)-1-羟基环己基)丙酸甲酯
Figure RE-BDA0001342380930001513
在0℃下往4-(6-氟喹啉-4-基)环己酮(200mg,0.822mmol)、2-溴丙酸甲酯(275mg,1.644mmol)在CH3CN(6mL)中的溶液中添加氯化(三苯基膦)合铑(I)(45.6mg,0.049 mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后添加二乙基锌(1.0M庚烷溶液)(1.726mL,1.726mmol)。反应在室温下搅拌16小时。用EtOAc和饱和NH4Cl稀释反应物。分离有 机物并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并离心，得到粗物质。该粗物质用ISCO 24g纯 化，40mL/分钟，0-100％EtOAc/己烷，历时50分钟。产物229A(87mg,0.26mmol,32％) 用50％EtOAc/己烷洗脱。产物229B(122mg,0.364mmol,44％)用60％EtOAc/己烷洗脱。
229A：1H NMR(400MHz,氯仿-d).83(d,J＝4.6Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H), 7.67(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),7.50(ddd,J＝9.2,8.0,2.8Hz,1H),7.33(d,J＝4.6Hz,1H),3.78(s, 3H),3.65(s,1H),3.36-3.23(m,1H),3.08(q,J＝7.1Hz,1H),2.18-2.08(m,1H),2.06-1.94 (m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.79-1.68(m,3H),1.68-1.51(m,1H),1.36-1.23(m,3H)LC- MS：M+H＝332.2(tr＝0.59min)(方法A)。
229B：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.68(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),7.49(ddd,J＝9.1,8.0,2.8Hz,1H),7.39(d,J＝4.6Hz,1H), 3.78(s,3H),3.21-3.04(m,2H),2.56(q,J＝7.2Hz,1H),2.18-1.97(m,3H),1.93-1.67(m, 5H),1.65(s,2H),1.55-1.41(m,1H),1.36-1.23(m,3H)。
实施例229和230
在室温下向4-氯苯胺(63.5mg,0.498mmol)在THF(1mL)中的溶液中滴加iPrMgCl(2.0M THF溶液)(0.415mL,0.830mmol)。放出气泡。反应在室温下搅拌5分钟。随后加 入在THF(0.3mL)中的229A(55mg,0.166mmol)。反应在70℃下搅拌1小时。用饱和 NH4Cl和EtOAc稀释反应。分离有机物并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干 燥。粗物质用ISCO24g柱纯化,35mL/min.0-100％EtOAc/己烷，历时30分钟。所需产物 用80％EtOAc/己烷洗脱，得到白色固体形式的N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)-1-羟 基环己基)丙酰胺(58mg,0.135mmol,81％产率)。
外消旋体经由制备型SFC采用以下条件纯化：柱：Chiral OD-H 25x 3cm ID,5μm颗粒；流动相A：70/30CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：100mL/min。级分(“峰 -1”tr＝3.98min(实施例229)和“峰-2”tr＝4.99min(实施例230)；
实施例229：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝4.6Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,5.7 Hz,1H),7.67(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),7.50(ddd,J＝9.2,8.0,2.8Hz,1H),7.33(d,J＝4.6Hz, 1H),3.78(s,3H),3.65(s,1H),3.36-3.23(m,1H),3.08(q,J＝7.1Hz,1H),2.18-2.08(m,1H), 2.06-1.94(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.79-1.68(m,3H),1.68-1.51(m,1H),1.36-1.23(m, 3H)LC-MS：M+H＝332.2(tr＝0.59min).
实施例230：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝4.6Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,5.7 Hz,1H),7.67(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),7.50(ddd,J＝9.2,8.0,2.8Hz,1H),7.33(d,J＝4.6Hz, 1H),3.78(s,3H),3.65(s,1H),3.36-3.23(m,1H),3.08(q,J＝7.1Hz,1H),2.18-2.08(m,1H), 2.06-1.94(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.79-1.68(m,3H),1.68-1.51(m,1H),1.36-1.23(m, 3H)LC-MS：M+H＝332.2(tr＝0.59min)(方法A)。
实施例231和232
实施例231：N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)-1-羟基环己基)丙酰胺
实施例232：N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)-1-羟基环己基)丙酰胺(绝对立体化 学未知)
Figure RE-BDA0001342380930001521
在室温下向4-氯苯胺(61.2mg,0.480mmol)在THF(2mL)中的溶液中逐滴加入iPrMgCl(2.0M，在THF中)(0.400mL,0.800mmol)。放出气泡。将混合物在室温下搅拌 5分钟。然后加入制备物229B(53mg,0.160mmol)。将反应在70℃下加热1小时。冷却至 室温。将混合物用饱和NH4Cl和EtOAc稀释。分离有机物并用盐水洗涤，用MgSO4干 燥，过滤并浓缩至干。将粗物质用ISCO 24g柱纯化，35mL/min，0-100％EtOAc/己烷， 历时45分钟。所需产物用75％EtOAc/己烷洗脱，得到白色固体状的N-(4-氯苯基)-2-((1s, 4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)-1-羟基环己基)丙酰胺(55mg,0.128mmol,80％产率)。外消旋体经由 制备型SFC采用以下条件纯化：柱：Chiral OD-H 25x 3cm ID,5μm颗粒；流动相A： 70/30CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流动速率：100mL/min。级分(“峰-1”tr＝4.58 min(实施例231)和“峰-2”tr＝5.33min(实施例232)。
实施例231：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝4.5Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,5.7 Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.38(d,J＝4.6Hz,1H), 7.35-7.31(m,2H),3.60(br.s.,1H),3.24-3.02(m,1H),2.38(q,J＝7.1Hz,1H),2.21-1.95(m, 3H),1.95-1.83(m,2H),1.80-1.64(m,2H),1.49(td,J＝13.3,4.1Hz,1H),1.42(d,J＝7.1Hz, 3H)LC-MS：M+H＝332.2(tr＝0.78min)(方法A)
实施例232：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝4.5Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,5.7 Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.38(d,J＝4.6Hz,1H), 7.35-7.31(m,2H),3.60(br.s.,1H),3.24-3.02(m,1H),2.38(q,J＝7.1Hz,1H),2.21-1.95(m, 3H),1.95-1.83(m,2H),1.80-1.64(m,2H),1.49(td,J＝13.3,4.1Hz,1H),1.42(d,J＝7.1Hz, 3H)LC-MS：M+H＝332.2(tr＝0.78min)(方法A)。
实施例233
(+/-)-N-(4-氯苯基)-2-(反-1-氟-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001531
在室温下往229B(20mg,0.047mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(0.019mL,0.141mmol)。反应在室温下搅拌3小时。用水和EtOAc稀释反应。分 离有机物并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。粗物质经由制备型LC/MS采 用以下条件纯化：柱：XBridge C18,19x 200mm,5μm颗粒；流动相A：含有0.1％三氟 乙酸的5:95乙腈:水；流动相B：含有0.1％三氟乙酸的95:5乙腈:水；梯度：25-50％B， 历时25分钟，随后在50％B下保持2分钟；流动速率：20mL/min。合并含有所需产物 的级分并经由离心蒸发干燥。物质经由制备型LC/MS采用以下条件进一步纯化：柱： XBridge C18,19x 200mm,5μm颗粒；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈： 水；流动相B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈：水；梯度:50-75％B，历时25分钟，随 后在75％B下保持2分钟；流动速率：20mL/min。合并含有所需产物的级分并经由离心 蒸发干燥。实施例233的产量为0.5mg(1.17mmol,2.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ10.13(s,1H),8.84(d,J＝4.4Hz,1H),8.15-8.00(m,2H),7.72-7.55(m,4H),7.36(d,J＝8.7 Hz,2H),3.21-3.12(m,1H),2.15(br.s.,1H),2.06(br.s.,1H),1.94(d,J＝9.0Hz,3H),1.88(br. s.,2H),1.66(d,J＝11.4Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)LC-MS：M+H＝429.0(tr＝0.82min)(方 法A)。
实施例234,235,236,237
实施例234：N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)-4-羟基环己基)丙酰胺(绝对立体化 学未知)
实施例235：N-(4-氯苯基)-2-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)-4-羟基环己基)丙酰胺(绝对立体化 学未知)
Figure RE-BDA0001342380930001541
实施例236：N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)-4-羟基环己基)丙酰胺(绝对立体化 学未知)
实施例237：N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)-4-羟基环己基)丙酰胺(绝对立体化 学未知)
Figure RE-BDA0001342380930001542
234A：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)-4-羟基环己基)丙酸乙酯
Figure RE-BDA0001342380930001543
在-78℃下向4-溴-6-氟喹啉(163mg,0.721mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加t-BuLi (1.7M-3.2M，在庚烷中)(0.849mL,1.443mmol)。从澄清变为深棕色。反应在-78℃下搅拌3分钟。随后滴加在THF(1mL)中的2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯(130mg,0.656mmol)。反 应在-78℃下搅拌1小时。反应用饱和NH4Cl和EtOAc稀释。分离有机物并用盐水洗 涤、经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质。该物质用ISCO 40g纯化，40mL/min， 0-100％EtOAc/己烷，历时35分钟。所需产物用55％EtOAc/己烷洗脱，得到非对映异构 体的混合物形式的234A(100mg,0.290mmol,44％)。
234B：N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)-4-羟基环己基)丙酰胺
Figure RE-GDA0001402558850000021
在室温下向4-氯苯胺(111mg,0.869mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加iPrMgBr(2.0M，在THF中)(0.724mL,1.448mmol)。放出气泡。反应在室温下搅拌5分钟。随后 加入在THF(1mL)中的234A(100mg,0.29mmol)。反应70℃在下搅拌1小时。随后将其 冷却到室温并用饱和NH4Cl和EtOAc稀释。分离有机物并用盐水洗涤，用MgSO4干 燥，过滤并浓缩至干。粗物质用ISCO 24g柱纯化,35mL/min，0-100％EtOAc/己烷，历时 30分钟。所需产物用80％EtOAc/己烷洗脱，得到非对映异构体的混合物形式的234B (110mg,0.258mmol,89％)。
非对映异构体234B的混合物经由制备型SFC使用以下条件纯化：柱：Whelk-O R,RKromasil 25x 3cm ID,5μm颗粒；流动相A：75/25CO2/MeOH；检测器波长：220nm； 流动速率：100mL/min。级分(“峰-1”tr＝9.94min(实施例234)和“峰-2”tr＝11.49min(实 施例236)；“峰-3”tr＝13.23min(实施例235)和“峰-4”tr＝14.63min(实施例237)；
实施例234和235：5mg各自(0.011mmol,4.44％)1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.86-8.74(m,1H),8.53(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),8.13(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.57-7.39(m,4H),7.35-7.26(m,2H),7.22(s,1H),2.59(d,J＝7.3Hz,2H),2.27-2.16(m,1H),2.09-1.86(m,5H),1.38-1.18(m,6H)；LC-MS：M+H＝427.1(tr＝0.78min)(方法A)
实施例236和237：40mg各自(0.093mmol,36.2％)1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.83(d,J＝4.6Hz,1H),8.52(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),8.14(dd,J＝9.3,6.0Hz,1H),7.58-7.53(m,J＝8.8Hz,2H),7.49(ddd,J＝9.2,7.6,2.8Hz,1H),7.42(d,J＝4.5Hz,1H),7.39-7.30(m, 2H),7.20(s,1H),2.38-2.16(m,3H),2.09-1.91(m,3H),1.88-1.71(m,5H),1.40-1.30(m, 3H)；LC-MS：M+H＝427.1(tr＝0.78min)(方法A)
遵循在实施例58中的程序使用相应的酸和苯胺得到实施例238-241。
Figure RE-GDA0001402558850000031
实施例242
2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)-N-(1-甲基环己基)乙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001571
242A.2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯
在0℃下、氮氛围围下往装有MeOH(7.5mL)的烧瓶中缓慢添加乙酰氯(1.1mL,15.2mmol)。在添加完成后，在0℃下将混合物搅拌5分钟，随后缓慢滴加2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸,HCl(675.0mg,3.5mmol)在MeOH(1.5mL)中的均匀混合物。在0℃下将得到的均匀 混合物搅拌5分钟，然后在60℃下搅拌8小时，真空浓缩，得到白色固体形式的标题化 合物的HCl盐(718.0mg；99％产率)，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.41-9.12(m,1H),3.60(s,3H),3.25-3.15(m,2H),2.93-2.82(m,2H),2.39- 2.30(m,2H),1.74-1.64(m,4H),1.02(s,3H)。
242B.2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯
在可密封的小瓶中，往4-氯-6-氟喹啉(350.0mg,1.9mmol)在无水NMP(5mL)中的均匀混合物中添加2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯(242A,480.0mg,2.3mmol)的HCl盐，随后加入DIPEA(1.6mL,9.2mmol)。将小瓶密封，混合物在120℃下搅拌。在26小时后，反 应混合物冷却到室温，并在水和EtOAc之间分配。分离各层，用EtOAc再次萃取水层。 合并有机层，用盐水洗涤，随后真空浓缩，以获得粗产物。通过Isco层析得到油状的2- (1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯(565.8mg；93％产率)。MS(ES)：m/z＝317 [M+H]+。tr＝0.66min(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝5.4Hz,1H), 7.96(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.55-7.49(m,1H),6.54(d,J＝5.5Hz,1H), 3.82-3.63(m,2H),3.59(s,3H),3.54-3.34(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.87-1.72(m,4H), 1.05(s,3H)。
242C.2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸
在氮氛围围下向2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯(321.0mg,1.0mmol) 在MeOH(5mL)中的均匀混合物中滴加2MNaOH水溶液(1mL,2.0mmol)。随后在周围温 度下搅拌反应20小时，随后用1NHCl(水溶液)处理，直到pH达到6(用pH试条测试)。 随后混合物在水和EtOAc之间分配，分离各层，水层用EtOAc萃取两次。冻干来自萃取 的水层，得到灰白色固体形式的粗产物(302.1mg,98％产率)，无需纯化即可进一步使 用。MS(ES)：m/z＝303[M+H]+。tr＝0.58min(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.12(br.s,1H),8.41(d,J＝6.1Hz,1H),8.14-8.08(m,1H),8.00(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H), 7.75-7.64(m,1H),6.64(d,J＝6.2Hz,1H),3.98-3.87(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.69-3.49 (m,2H),2.38-2.29(m,2H),1.92-1.70(m,4H),1.06(s,3H)。
实施例242：2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)-N-(1-甲基环己基)乙酰胺
在可密封小瓶中向2-(1-(6-氟喹啉-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸(26.5mg,0.09mmol)在 无水DMF(1mL)中的混合物中添加PyBOP(45.6mg,0.09mmol)，随后添加DIPEA(0.06 mL,0.34mmol)。混合物搅拌15分钟，随后添加1甲基环己胺盐酸盐(15.7mg,0.11mmol)，密封小瓶。在周围温度下搅拌反应21小时，随后用DMF稀释，通过针筒过滤 器，随后经由制备型HPLC/MS纯化，得到标题化合物(17.2mg；38％产率)。MS(ES)： m/z＝398[M+H]+。tr＝1.61min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝5.6 Hz,1H),8.02(d,J＝9.7Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.57(d, J＝5.8Hz,1H),3.94-3.64(m,2H),2.16(t,J＝7.8Hz,2H),2.02-1.92(m,2H),1.88-1.73(m, 2H),1.67(t,J＝7.3Hz,2H),1.47-1.31(m,5H),1.30-1.10(m,8H),1.04(s,3H)。
实施例243
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001581
243A.4-(1-乙氧基-1-氧代丁烷-2-亚基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下经5分钟向NaH(0.29g,7.18mmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液中添加2-膦酰基丁酸三乙酯(1.81g,7.18mmol)。所得混合物在周围温度下搅拌20分钟，期 间其变得均匀。向该溶液中滴加1-Boc-4-哌啶酮(1.10g,5.52mmol)在无水THF(2.5mL)中 的均匀混合物。在搅拌1.5小时之后，用饱和NH4Cl(水溶液)溶液猝灭反应，随后用 EtOAc充分萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，以得到 澄清油状的4-(1-乙氧基-1-氧代丁烷-2-亚基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.64g；100％产率)，其无 需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.39- 3.35(m,2H),3.35-3.31(m,2H),2.45-2.39(m,2H),2.31-2.22(m,4H),1.40(s,9H),1.21(t, J＝7.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H)。
243B。4-(1-乙氧基-氧代丁烷-1-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮氛围围下向装有4-(1-乙氧基-1-氧代丁烷-2-亚基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.64g,5.52 mmol)的烧瓶中加入氧化铂(IV)(0.07g,0.31mmol)，然后小心加入EtOH(5mL)。然后用 氢气气球替换氮气管线，并将混合物在周围温度下搅拌。15小时后，将反应混合物用氮 气吹扫，然后通过
Figure RE-BDA0001342380930001582
垫过滤。在将合并的滤液真空浓缩之前，用EtOAc彻底冲洗 该垫，得到透明油状物形式的4-(1-乙氧基-1-氧代丁烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.65g； 100％产率)，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.08(q,J＝7.1 Hz,2H),3.98-3.83(m,2H),2.78-2.52(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.52 -1.43(m,2H),1.38(s,9H),1.28-1.13(m,5H),1.10-0.98(m,2H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H)。
243C.2-(哌啶-4-基)丁酸乙酯
在氮氛围围下向4-(1-乙氧基-1-氧代丁烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.65g，5.52mmol) 在无水二氧六环(5mL)中的均匀混合物中加入HCl(4N，在二氧六环中，10mL，40.0mmol)。将混合物在周围温度下搅拌2小时，然后真空浓缩除去挥发物。将所得油状 物用饱和NaHCO3水溶液处理直至pH5，然后用1NNaOH(aq)处理直至pH为8，然后用 EtOAc彻底萃取混合物。分离各层并将水层冻干，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.20g； 92％产率)，其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝200[M+H]+。tr＝0.57min (方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.01-2.78(m,2H),2.48 -2.29(m,3H),2.07-1.98(m,1H),1.60-1.35(m,5H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),1.11-0.88(m, 2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。
243D.2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁酸乙酯
在可密封小瓶中向4-氯-6-氟喹啉(365.0mg，2.01mmol)在无水NMP(5mL)中的均匀混 合物中加入2-(哌啶-4-基)丁酸乙酯(243℃，544.0mg，2.31mmol)，然后加入 DIPEA(1.6mL，9.16mmol)。将小瓶密封，将混合物在120℃下搅拌3小时，然后冷却至 室温。搅拌7天后，将混合物在120℃加热3天，然后冷却至室温，然后在水和EtOAc 之间分配。分离各层，并用EtOAc萃取水层一次。将该有机萃取液与原有机层合并，并 用水洗涤，然后真空浓缩，得到深棕色残余物。通过Isco层析纯化得到2-(1-(6-氟喹啉-4- 基)哌啶-4-基)丁酸乙酯，为金色油(76.1mg；11％产率)。MS(ES)：m/z＝345[M+H]+。tr＝ 0.77min(方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.68(d,J＝5.0Hz,1H),8.06-8.03(m, 1H),7.59-7.55(m,1H),7.43-7.38(m,1H),6.84(d,J＝4.9Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H), 3.62-3.52(m,2H),2.84-2.71(m,2H),2.29-2.20(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.82-1.60(m, 6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
243E.2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁酸
在氮气氛围下向2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁酸乙酯(76.1mg，0.22mmol)在 EtOH(4mL)中的均匀混合物中加入NaOH(2M水溶液，0.2mL，0.40mmol)。将混合物在周 围温度下搅拌21小时，然后加入NaOH(2M水溶液，0.2mL，0.40mmol)并继续搅拌。22 小时后，加入NaOH(2M水溶液，0.2mL，0.40mmol)，将反应温热至40℃。将反应物搅 拌4天，然后加入NaOH(2M水溶液，0.2mL，0.40mmol)，继续搅拌21小时。冷却至室 温后，将反应用4NHCl/二氧六环(直至pH 5-6，用pH测试条测定)猝灭，在室温下搅拌5 分钟，然后真空浓缩，得到粗产物，为浅黄色固体，其不经进一步纯化即可用于下一步 骤。MS(ES)：m/z＝317[M+H]+。tr＝0.63min(方法A)。
实施例243：(±)-N-(4-氯苯基)-2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)-丁酰胺
在氮气氛围下向2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁酸(35.0mg，0.11mmol)和4-氯苯胺 (17.0mg，0.13mmol)在无水DMF中的混合物中加入DIPEA(0.1mL，0.57mmol)，然后加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。将所得混合物在周围温度下搅拌98小时，然后用DMF 稀释，通过注射器过滤器，然后通过制备型HPLC/MS纯化，得到标题化合物(2.5mg；3％ 产率)。MS(ES)：m/z＝426[M+H]+。tr＝2.22min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ10.15(s,1H),8.64(d,J＝4.9Hz,1H),8.00(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H), 7.64-7.51(m,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.07-6.96(m,J＝4.9Hz,1H),3.52-3.43(m,1H), 2.84-2.66(m,2H),2.55-2.53(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.02-1.92(m,J＝11.9Hz,1H), 1.78-1.43(m,6H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例244
(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)戊酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001601
244A.4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在可密封小瓶中向4-氯-6-氟喹啉(500.0mg，2.8mmol)在无水NMP(5mL)中的混合物 中加入1-Boc-哌嗪(750.0mg，4.0mmol)，随后加入DIPEA(2.0mL，11.5mmol)。将小瓶盖上，将混合物在120℃下搅拌15.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后在水和Et2O之 间分配。分离各层，水层用Et2O萃取两次。将这些有机萃取物与原始有机层合并，并用 盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到粗产物。通过Isco层析法纯化，得到4- (6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯油状物(719.3mg；77％产率)。MS(ES)：m/z＝332 [M+H]+。tr＝0.70min(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝4.9Hz,1H), 8.09-8.00(m,1H),7.77-7.67(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.07(d,J＝4.9Hz,1H),3.67-3.57 (m,4H),3.15-3.06(m,4H),1.44(s,9H)。
244B.6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹啉
在氮气氛围下向4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600.0mg，1.8mmol)在二氧六环 (4mL)中的均匀混合物中加入4M HCl/二氧六环(10mL，40.0mmol)。将所得混合物在周围 温度下搅拌2.5小时，在此期间形成沉淀。将非均相混合物浓缩至其原始体积的约1/2。 真空过滤得到标题化合物的HCl盐，为灰白色固体(490.0mg；100％产率)，其不经进一步纯化而使用。MS(ES)：m/z＝232[M+H]+。tr＝0.38min(方法A)。
244C.(±)2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)戊酸乙酯
在可密封的反应小瓶中向6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹啉(244B，200.0mg，0.75mmol)的HCl 盐在无水DMF(5mL)中的非均匀混合物中加入K2CO3(288.0mg,2.08mmol)，然后加入2-溴戊酸乙酯(234.0mg，1.12mmol)。然后将烧瓶密封，将混合物在60℃下搅拌。16小时 后，将反应冷却至室温，然后在水和EtOAc之间分配。分离各层，并用EtOAc再萃取水 层一次。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到产 物，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝360[M+H]+。tr＝ 0.62min(方法A)。
244D.(±)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)戊酸
在氮气氛围下向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(244℃，0.75mmol)在 MeOH(4mL)中的均相混合物中滴加2MNaOH(水溶液)(0.8mL，1.6mmol)。将所得混合物 在周围温度下搅拌64小时，然后加入2MNaOH(水溶液)(0.8mL，1.6mmol)。搅拌6小时 后，加入2MNaOH(水溶液)(0.8mL，1.6mmol)，继续搅拌。115小时后，将反应用 HCl(4N在二氧六环中)处理直到pH 5(用pH测试条)。然后将混合物在水和EtOAc之间分 配。分离各层，将水层冻干，得到淡黄色固体。通过RP制备型HPLC(YMC-ODS 5μ 250×30柱)纯化，条件：30mL/min流速；40分钟，梯度30-100％B(溶剂A＝含有 0.05％TFA的95:5H2O/MeCN，溶剂B＝含有0.05％TFA的5:95H2O/MeCN)，得到2-(4- (6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)戊酸的TFA盐，为浅黄色固体(160.0mg；58％产率)。MS(ES)： m/z＝332[M+H]+。tr＝0.46min(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝6.4 Hz,1H),8.10(dd,J＝10.1,5.2Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.28(d,J＝6.5Hz,1H),3.84-3.73 (m,4H),3.72-3.51(m,1H),3.38-2.99(m,4H),1.86-1.68(m,2H),1.46-1.33(m,2H),0.94 (t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例244：(±)-N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)戊酰胺
在密封小瓶中向(±)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)戊酸的盐(244D，32.0mg， 0.10mmol)在无水DMF(1.5mL)中的混合物中加入PyBOP(50.3mg，0.10mmol)，然后加入 DIPEA(0.06mL，0.34mmol)。将所得混合物在周围温度下搅拌10分钟，然后加入4-氯苯胺(14.8mg，0.12mmol)。将小瓶密封并将反应物在周围温度下搅拌63小时，然后用DMF 稀释，通过注射器过滤器，然后通过制备型HPLC/MS纯化，得到标题化合物，为外消旋 物(15.9mg；37％产率)。MS(ES)：m/z＝441[M+H]+。tr＝2.24min(方法B)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)10.15(s,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.08-7.95(m,1H),7.68(d, J＝8.7Hz,2H),7.64-7.53(m,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),3.57-3.43 (m,1H),3.35-3.08(m,4H),2.94-2.78(m,4H),1.81-1.58(m,2H),1.40-1.24(m,2H),0.92 (t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例245
N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)戊酰胺
(对映异构体1,绝对立体化学未指定)
Figure RE-BDA0001342380930001621
和
实施例246
N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)戊酰胺
(对映异构体2,绝对立体化学未指定)
Figure RE-BDA0001342380930001622
通过手性SFC(含有0.1％DEA的82/18CO2/MeOH流动相，Chiral OJ 25X 3cm,5μm柱，85ml/min，检测器波长＝220nm)纯化外消旋实施例244(15.9mg)。浓缩合适的(较早洗脱)级分得到实施例245(6.7mg)，指定为N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)戊酰 胺(对映异构体1)。MS(ES)：m/z＝441[M+H]+。tr＝2.21min(方法B)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)：与外消旋NMR重叠。浓缩后洗脱组分得到实施例246(6.8mg)，指 定为N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)戊酰胺(对映异构体2)。MS(ES)：m/z＝ 441[M+H]+。tr＝2.21min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：与外消旋NMR重 叠。
实施例247
(±)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环己基)戊酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001623
按照类似于实施例244的合成方法制备实施例247(17.5mg；42％产率)，不同之处在于 使用1-甲基环己胺，HCl(17.3mg，0.12mmol)代替4-氯苯胺。MS(ES)：m/z＝427 [M+H]+。tr＝2.23min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4.8Hz,1H), 8.01(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.68-7.52(m,2H),7.35-7.23(m,1H),7.03(d,J＝4.9Hz,1H), 3.19-3.09(m,4H),2.90-2.77(m,3H),2.56-2.51(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.70-1.58(m, 1H),1.53-1.35(m,6H),1.30-1.19(m,8H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例248
2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环己基)戊酰胺
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
Figure RE-BDA0001342380930001631
和
实施例249
2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环己基)戊酰胺
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
Figure RE-BDA0001342380930001632
通过手性SFC(含有0.1％DEA的80/20CO2/MeOH流动相，Chiral OJ 25X 3cm,5μm柱，85ml/min，检测器波长＝220nm)纯化外消旋实施例247(16.7mg)。浓缩合适的(较早洗脱)级分得到实施例248(7.4mg)，指定为2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环己基) 戊酰胺(对映异构体1)。MS(ES)：m/z＝427[M+H]+。tr＝2.28min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：与外消旋NMR重叠。浓缩后洗脱组分得到实施例249(6.5mg)，指 定为2-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环己基)戊酰胺(对映异构体2)。MS(ES)：m /z＝427[M+H]+。tr＝2.28min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：与外消旋NMR 重叠。
实施例250
(+/-)-顺和反-N-(4-氯苯基)-2-(4-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己基)丙酰胺
Figure RE-BDA0001342380930001641
制备物250A.7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure RE-BDA0001342380930001642
向7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐(0.2g，0.820mmol)在DMSO(4.10ml)中的溶液中 加入碳酸铯(0.534g，1.639mmol)和碘甲烷(0.054ml，0.860mmol)。反应在室温下搅拌28 小时，然后用H2O猝灭，用EtOAc(5X)萃取。合并有机物，用Na2SO4干燥，过滤并浓 缩，得到橙色液体，真空过夜进一步干燥。TLC和LC-MS显示约1：1产物/SM。将粗物 质溶解在最小量的CH2Cl2中并进行色谱分离。通过硅胶色谱法，使用ISCO机器纯化 (40g柱，40mL/min，0-20％MeOH/CH2Cl2，历时24分钟，tr＝17min)，得到标题化合物 (0.0729g，0.344mmol，42.0％产率)，为白色固体和2.8:1的异构体混合物。ESI MS (M+H)+＝212.0。HPLC峰tr＝0.55分钟。HPLC条件：方法A。
制备物250B：2-(4-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b])吡啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
Figure RE-BDA0001342380930001643
将制备物250A(0.0729g，0.435mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(0.138g，0.448mmol)、Na2CO3(0.184g,1.740mmol)和 Pd(Ph3P)4(0.025g,0.022mmol)在二氧六环(3.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在100℃下加 热过夜。反应用水猝灭并用EtOA稀释。分离各层。水相用EtOAc(3X)萃取。将有机物 合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。通过硅胶色谱法使用ISCO机器 纯化(40g柱，40mL/min，0-20％MeOH/CH2Cl2，历时25分钟，tr＝12,16min)粗物质得到 无色残余物形式的标题化合物(79mg，0.253mmol，58％产率)和无色残余物形式的其区域 异构体(21mg，0.067mmol，产率15.41％)。ESI MS(M+H)+＝314.3。HPLC峰tr＝0.75分 钟。HPLC条件：方法A。
制备物250C.2-(4-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己基)丙酸乙酯
Figure RE-BDA0001342380930001651
向制备物250B(0.0792g，0.253mmol)在MeOH(1.264ml)中的溶液中加入甲酸铵(0.080g，1.264mmol)，然后加入Pd/C(7.26mg，0.068mmol)。将反应加热至70℃持续1 小时。反应通过
Figure RE-BDA0001342380930001652
过滤，滤饼用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩。将粗物质溶于EtOAc 中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2X)。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化 合物(59.7mg，0.180mmol，71％产率)，为绿色残留物。ESI MS(M+H)+＝316.2。HPLC 峰值tr＝0.72分钟。HPLC条件：方法A。
实施例250：(+/-)-顺和反-N-(4-氯苯基)-2-(4-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己 基)丙酰胺
在0℃向4-氯苯胺(0.097g，0.757mmol)在THF(0.4mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁 (0.379ml，0.757mmol)溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌5分钟，然后滴加在 THF(0.6mL)中的制备物250C(0.0597g，0.189mmol)中。将反应在70℃下加热2.5小时， 然后冷却至室温。用NH4Cl的饱和水溶液猝灭并用EtOAc稀释。分离各层。用EtOAc萃 取水相(3X)。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。粗物质经由制备 型LC/MS采用以下条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm，5μm颗粒；流动相A：含 10mM乙酸铵的5：95的乙腈：水；流动相B：含10mM乙酸铵的95：5的乙腈：水； 梯度：30-70％B，历时20分钟，然后在100％B保持5分钟；流动速率；20mL/min。合 并含有所需产物的级分，通过离心蒸发干燥，得到标题化合物，为4种异构体的混合物 (26.6mg，35％)。ESI MS(M+H)+＝397.3。HPLC峰tr＝1.775分钟和1.793分钟。纯度 ＝99％。HPLC条件：方法B。
实施例251
N-(4-氯苯基)-2-(4-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己基)丙酰胺，绝对和相对立 体化学未证实
Figure RE-BDA0001342380930001653
拆分大约25.4mg的非对映异构体和外消旋实施例250。异构体混合物经由制备型SFC纯化采用下列条件纯化：柱：Chiral OZ-H,25x 3cm ID,5μm颗粒；流动相A：含有 0.1％DEA的82/18的CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流动速率：100mL/min。级分 (“峰-1”tr＝11.910min，“峰-2”tr＝15.648min，“峰-3”tr＝16.927min，“峰-4”tr＝19.403；分 析条件：柱：Chiral OZ-H,250x 4.6mm ID,5μm颗粒；流动相A：含有0.1％DEA的 80/20CO2/MeOH；流动速率：2.0mL/min)收集在含有1％DEA的MeOH中。基于制备型 SFC色谱图，每个级分的立体异构纯度估计大于99％。通过制备型LC/MS进一步纯化每 种非对映异构体或对映异构体：
实施例250a,第一洗脱异构体：粗物质经由制备型LC/MS纯化采用下列条件纯化：柱：XBridge C18,19x 200mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5：95的乙 腈：水；流动相B：含10mM乙酸铵的95：5的乙腈：水；梯度：30-70％B，历时20分 钟，然后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min。合并含有所需产物的级分，通过 离心蒸发干燥。经由制备型LC/MS采用下列条件进一步纯化该物质：柱：XBridge C18, 19x 200mm,5μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5：95的乙腈：水；流动相B： 含10mM乙酸铵的95：5的乙腈：水；梯度：35-60％B，历时25分钟，然后在60％B保 持2分钟；流动速率：20mL/min。合并含有所需产物的级分，通过离心蒸发干燥，得到 异构体1(3.1mg，4％)。ESI MS(M+H)+＝397.3。HPLC峰值tr＝1.840分钟。纯度＝ 95％。HPLC条件：方法B。绝对立体化学没有确定。
实施例250b,第二洗脱异构体：粗物质经由制备型LC/MS采用下列条件纯化：柱：XBridge C18,19x 200mm,5μm颗粒；流动相A：含有10mM乙酸铵的5：95的乙腈： 水；流动相B：含10mM乙酸铵的95：5的乙腈：水；梯度：30-70％B，历时20分钟， 然后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min。合并含有所需产物的级分，通过离心 蒸发干燥，得到异构体2(3.0mg，4％)。ESI MS(M+H)+＝397.3。HPLC峰值tr＝1.804分 钟。纯度＝93％。HPLC条件：方法B。绝对立体化学没有确定。
实施例250c,第三洗脱异构体：粗物质经由制备型LC/MS采用以下条件纯化，柱：XBridge C18,19x 200mm,5μm颗粒；流动相A：含有10mM乙酸铵的5：95的乙腈： 水；流动相B：含10mM乙酸铵的95：5的乙腈：水；梯度：30-70％B，历时20分钟， 然后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min。合并含有所需产物的级分，通过离心 蒸发干燥，得到异构体3(3.2mg，4％)。ESI MS(M+H)+＝397.3。HPLC峰值tr＝1.806分 钟。纯度＝96％。HPLC条件：方法B。绝对立体化学没有确定。
实施例250d,第四洗脱异构体：粗物质经由制备型LC/MS采用以下条件纯化，柱：XBridge C18,19x 200mm,5μm颗粒；流动相A：含有10mM乙酸铵的5：95的乙腈： 水；流动相B：含10mM乙酸铵的95：5的乙腈：水；梯度：30-70％B，历时20分钟， 然后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min。合并含有所需产物的级分，通过离心 蒸发干燥，得到异构体4(3.0mg，4％)。ESI MS(M+H)+＝397.2。HPLC峰tr＝1.841分 钟。纯度＝94％。HPLC条件：方法B。绝对立体化学没有确定。
生物学实施例
实施例251
在基于海拉细胞(HeLa cell)的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)分析中评估抑制剂活性
海拉(
Figure RE-BDA0001342380930001671
CCL-2)细胞获自ATCC且在补充有4.5g/L葡萄糖、4.5g/L L-谷氨酰胺和 4.5g/L丙酮酸钠(编号10-013-CV，Corning)、2mML-丙氨酰基-L-谷氨酰胺二肽(编号35050- 061，Gibco)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(编号SV30010，Hyclone)和10％胎牛血 清(编号SH30071.03Hyclone)的杜尔贝科氏改进伊格尔培养基中培养。细胞维持在在37℃ 下5％CO2中的含湿气培养箱中。
如下评估IDO活性与犬尿氨酸产生的函数关系：海拉细胞以5,000个细胞/孔的密度接 种于96孔培养板中且使其平衡过夜。在24小时之后，抽吸培养基且替换为含有在25ng/mL 的最终浓度下的IFNγ(编号285-IF/CF，R&D Systems)的培养基。将各测试化合物的连续稀 释液以200μL培养基的总体积添加至细胞中。再培养48小时之后，将170μL上清液自各孔 转移至新96孔板。将12.1μL的6.1N三氯乙酸(编号T0699，Sigma-Aldrich)添加至各孔中且 混合，随后在65℃下培养20分钟以将吲哚胺2,3-双加氧酶的产物N-甲酰基犬尿氨酸水解成 犬尿氨酸。随后使反应混合物在500xg下离心10分钟以使沉淀物沉降。将100μL上清液自 各孔转移至新96孔板。将100μl含2％(w/v)对二甲氨基苯甲醛(编号15647-7，Sigma- Aldrich)的乙酸(编号A6283，Sigma-Aldrich)添加至各孔中，混合且在室温下培养20分钟。 通过测定在480nm下的吸光度和相对于L-犬尿氨酸(编号K8625，Sigma-Aldrich)标准曲 线，使用
Figure RE-BDA0001342380930001672
M2e微板读取器(Molecular Devices)校准来测定犬尿氨酸浓度。 测定在各抑制剂浓度下的活性百分比且使用非线性回归评估IC50值。
本文所描述的化合物的活性提供于图1A至1O中，其中效力水平如下提供：(效力：IDO IC50：A<0.1μM；B<1μM；C<10μM)。
实施例252
1HEK293细胞通过电穿孔用含有人类IDO1cDNA(NM 002164.2)的基于pCDNA的哺乳动物表达载体转染。其在含有1mg/ml G418的培养基(具有10％FBS的DMEM)中培养两 周。选择稳定表达人类IDO1蛋白的HEK293细胞的克隆系且延伸用于IDO抑制分析。
人类IDO1/HEK293细胞以10,000个细胞/50μL/孔用含有10％FBS的RPMI/无酚红培养 基接种在384孔黑壁透明底组织培养板(Matrix Technologies LLC)中，随后使用ECHO液体 处理系统将100nL一定浓度的化合物添加至各孔中。在具有5％CO2的37℃培养箱中培养细 胞20小时。
通过添加三氯乙酸(Sigma-Aldrich)至0.2％的最终浓度来停止化合物处理。在50℃下进 一步培养细胞板30分钟。在新透明底384孔板中混合相等体积的上清液(20μL)和含0.2％ (w/v)艾利希试剂(4-二甲氨基苯甲醛，Sigma-Aldrich)的冰乙酸。随后在室温下培养此板30 分钟。在Envision读板器上测定490nm下的吸光度。
使用呈百分之百抑制的500nM参考标准处理的计数和呈百分之零抑制的无化合物只有 DMSO处理的计数计算化合物IC50值。
在下表X中IC50大于250nM的化合物以(C)表示，IC50小于250nM的化合物以(B)表示且 IC50小于50nM的那些化合物以(A)表示。
表X.
在生物学分析中测试的实施例的生物学活性描述于实施例252中。
Figure RE-BDA0001342380930001681
Figure RE-BDA0001342380930001691
Figure RE-BDA0001342380930001701
Figure RE-BDA0001342380930001711
本文中描述了本发明的具体实施例，包括本发明人已知的进行本发明的最佳模式。 在阅读前文后，所公开实施方案的描述、变体可对于在本领域工作的人员变得显而易见，且预期那些本领域技术人员可按需要采用这些变体。因此，意欲本发明以不同于如 本文所具体描述来实践，且本发明包括如由适用法律准许的在随附权利要求中叙述的主 题的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指示或另外明显与上下文矛盾，否则本发 明涵盖在其所有可能变体中的上述要素的任何组合。
本说明书中所引用的所有出版物、专利申请、获取编号和其他参考文献皆以引用的 方式并入本文中，如同每个单个出版物或专利申请具体且分别地指明以引用的方式并入。

Claims (61)

1.一种化合物，其为(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure 379482DEST_PATH_IMAGE001
。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，其包含(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure 296623DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其包含(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure 512578DEST_PATH_IMAGE002
。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其包含(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的药学上可接受的盐。
7.一种组合物，其包含(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure 907788DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，和至少一种额外治疗剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其包含(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure 659843DEST_PATH_IMAGE002
。
9.根据权利要求7所述的组合物，其包含(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述额外治疗剂为免疫-肿瘤学药剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述免疫-肿瘤学药剂选自CTLA-4拮抗剂、PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂、LAG-3拮抗剂、CD137激动剂、GITR激动剂、OX40激动剂、OX40L拮抗剂、CD40激动剂或拮抗剂、CD27激动剂、BTLA拮抗剂、TIM-3拮抗剂、A2aR拮抗剂、杀伤细胞抑制剂受体拮抗剂或B7H3抗体。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述免疫-肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述CTLA-4拮抗剂为伊匹单抗。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述免疫-肿瘤学药剂为PD-1 拮抗剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述PD-1 拮抗剂为纳武单抗。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述PD-1 拮抗剂为帕母单抗、MEDI-0680或者皮立珠单抗。
17.根据权利要求11所述的组合物，其中所述免疫-肿瘤学药剂为PD-L1 拮抗剂。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述PD-L1 拮抗剂为 BMS-936559。
19.根据权利要求11所述的组合物，其中所述免疫-肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述LAG-3拮抗剂为BMS-986016。
21.根据权利要求7所述的组合物，其中所述额外治疗剂为曲美单抗、MPDL3280A、德瓦鲁单抗、MSB0010718C、IMP-731、IMP-321、优瑞路单抗、PF-05082566、BMS-986153、BMS-986156、TRX-518、MK-4166、MEDI-6383、MEDI-6469、RG-7888、鲁卡木单抗、达西珠单抗、瓦里木单抗或者MGA271。
22.一种组合物，其包含(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
Figure 419989DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐、至少一种免疫-肿瘤学药剂和至少一种化学治疗剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述免疫-肿瘤学药剂为纳武单抗。
24.(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要这种治疗的人的黑素瘤、肺癌、头部癌、颈部癌、肾细胞癌或膀胱癌的药物中的应用，
Figure 687022DEST_PATH_IMAGE001
。
25.根据权利要求24所述的应用，其中对于人给予(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺，
Figure 823605DEST_PATH_IMAGE002
。
26.根据权利要求24所述的应用，其中对于人给予(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的药学上可接受的盐。
27.根据权利要求24所述的应用，其中所述药物用于治疗黑素瘤。
28.根据权利要求24所述的应用，其中所述药物用于治疗肺癌。
29.根据权利要求24所述的应用，其中所述药物用于治疗头部癌。
30.根据权利要求24所述的应用，其中所述药物用于治疗颈部癌。
31.根据权利要求24所述的应用，其中所述药物用于治疗肾细胞癌。
32.根据权利要求24所述的应用，其中所述药物用于治疗膀胱癌。
33.根据权利要求24所述的应用，其中所述药物还包含至少一种额外治疗剂。
34.根据权利要求25所述的应用，其中所述药物还包含至少一种额外治疗剂。
35.根据权利要求26所述的应用，其中所述药物还包含至少一种额外治疗剂。
36.根据权利要求33所述的应用，其中所述至少一种额外治疗剂为免疫-肿瘤学药剂。
37.根据权利要求36所述的应用，其中所述免疫-肿瘤学药剂选自CTLA-4拮抗剂、PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂、LAG-3拮抗剂、CD137激动剂、GITR激动剂、OX40激动剂、和OX40L拮抗剂、CD40激动剂或拮抗剂、CD27激动剂、BTLA拮抗剂、TIM-3拮抗剂、A2aR拮抗剂、杀伤细胞抑制剂受体拮抗剂或B7H3抗体。
38.根据权利要求37所述的应用，其中所述免疫-肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂。
39.根据权利要求38所述的应用，其中所述CTLA-4拮抗剂为伊匹单抗。
40.根据权利要求39所述的应用，其中所述药物用于治疗黑素瘤。
41.根据权利要求39所述的应用，其中所述药物用于治疗肺癌。
42.根据权利要求39所述的应用，其中所述药物用于治疗头部癌。
43.根据权利要求39所述的应用，其中所述药物用于治疗颈部癌。
44.根据权利要求39所述的应用，其中所述药物用于治疗肾细胞癌。
45.根据权利要求39所述的应用，其中所述药物用于治疗膀胱癌。
46.根据权利要求37所述的应用，其中所述免疫-肿瘤学药剂为PD-1 拮抗剂。
47.根据权利要求46所述的应用，其中所述PD-1 拮抗剂为纳武单抗。
48.根据权利要求47所述的应用，其中所述药物用于治疗黑素瘤。
49.根据权利要求47所述的应用，其中所述药物用于治疗肺癌。
50.根据权利要求47所述的应用，其中所述药物用于治疗头部癌。
51.根据权利要求47所述的应用，其中所述药物用于治疗颈部癌。
52.根据权利要求47所述的应用，其中所述药物用于治疗肾细胞癌。
53.根据权利要求47所述的应用，其中所述药物用于治疗膀胱癌。
54.根据权利要求46所述的应用，其中所述PD-1 拮抗剂为帕母单抗、MEDI-0680或者皮立珠单抗。
55.根据权利要求37所述的应用，其中所述免疫-肿瘤学药剂为PD-L1 拮抗剂。
56.根据权利要求55所述的应用，其中所述PD-L1 拮抗剂为 BMS-936559。
57.根据权利要求37所述的应用，其中所述免疫-肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。
58.根据权利要求57所述的应用，其中所述LAG-3拮抗剂为BMS-986016。
59.根据权利要求57所述的应用，其中所述额外治疗剂为曲美单抗、MPDL3280A、德瓦鲁单抗、MSB0010718C、IMP-731、IMP-321、优瑞路单抗、PF-05082566、BMS-986153、BMS-986156、TRX-518、MK-4166、MEDI-6383、MEDI-6469、RG-7888、鲁卡木单抗、达西珠单抗、瓦里木单抗或者MGA271。
60.(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要这种治疗的人的黑素瘤、肺癌、头部癌、颈部癌、肾细胞癌或膀胱癌的药物中的应用，
Figure 492484DEST_PATH_IMAGE002
其中所述药物还包含至少一种免疫-肿瘤学药剂和至少一种化学治疗剂。
61.根据权利要求60所述的应用，其中所述免疫-肿瘤学药剂为纳武单抗。
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