EA037286B1 - Иммунорегуляторные агенты - Google Patents

Иммунорегуляторные агенты Download PDF

Info

Publication number
EA037286B1
EA037286B1 EA201790992A EA201790992A EA037286B1 EA 037286 B1 EA037286 B1 EA 037286B1 EA 201790992 A EA201790992 A EA 201790992A EA 201790992 A EA201790992 A EA 201790992A EA 037286 B1 EA037286 B1 EA 037286B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclohexyl
cis
chlorophenyl
propanamide
fluoroquinolin
Prior art date
Application number
EA201790992A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790992A1 (ru
Inventor
Хилари Плейк Бек
Хуан Карлос Хаэн
Максим Осипов
Джей Патрик Пауэрс
Морин Кей Райли
Хантер Пол Шунатона
Джеймс Росс Уокер
Михаил Зибински
Джеймс Аарон Балог
Дэвид К Уильямс
Джей А Маркволдер
Эмили Шарлотт Черни
Вейфан Шань
Одрис Хуан
Original Assignee
Флексус Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Флексус Байосайенсиз, Инк. filed Critical Флексус Байосайенсиз, Инк.
Publication of EA201790992A1 publication Critical patent/EA201790992A1/ru
Publication of EA037286B1 publication Critical patent/EA037286B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (I)которые модулируют фермент класса оксидоредуктаз индоламин 2,3-диоксигеназу, и композиции, содержащие эти соединения. Также предусматривается применение таких соединений и композиций для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, нарушений и состояний, включая нарушения, обусловленные раковыми заболеваниями, которые опосредуются индоламин 2,3-диоксигеназой.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Данная заявка претендует на приоритет предварительных заявок США на патент № 62/075671, поданной 05 ноября 2014 г., и № 62/098022, поданной 30 декабря 2014 г., соответственно, полное содержание которых полностью включено в данную заявку посредством отсылки.
Сведения о предшествующем уровне техники
Индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO; известная также как IDO1) является геном-мишенью для действия IFN-γ, который играет некоторую роль в иммуномодуляции. IDO представляет собой оксидоредуктазу и является одним из двух ферментов, которые катализируют первую и ограничивающую скорость стадию превращения триптофана в N-формилкинуренин. Она существует как мономер массой 41 кДа, который был обнаружен в нескольких популяциях клеток, включая клетки системы иммунитета, эндотелиальные клетки и фибробласты. IDO является довольно консервативной среди ферментов, последовательность её аминокислот у людей на 63% идентична последовательности аминокислот у мышей. Данные о её кристаллической структуре и сайт-направленном мутагенезе показывают, что и связывание с субстратом, и взаимоотношение между субстратом и связанной с железом диоксигеназы необходимы для её активности. Был идентифицирован гомолог IDO (IDO2), аминокислотная последовательность которого на 44% гомологична аминокислотной последовательности IDO, но его функция сильно отличается от функции IDO (см., например, Serafini P., et al., Semin. Cancer Biol., 16(1):53-65 (Feb. 2006) and Ball, H.J. et al., Gene, 396(1):203-213 (Jul. 2007)).
IDO играет основную роль в иммунной регуляции, и её иммуносупрессорная функция проявляется несколькими путями. Важно то, что IDO регулирует иммунитет на Т-клеточном уровне и существует связь между IDO и продуцированием цитокинов. В дополнение опухоли часто действуют на функцию иммунной системы путём позитивной регуляции IDO. Таким образом, модуляция IDO может оказывать терапевтическое воздействие на ряд заболеваний, нарушений и состояний.
Между IDO и раковым заболеванием существует патофизиологическая связь. Нарушение иммунного гомеостаза тесно связано с ростом и развитием опухоли, и оказалось, что продуцирование IDO в микроокружении опухоли способствует росту опухоли и метастаз. Более того, повышенные уровни активности IDO связаны с разнообразием различных опухолей (Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4): 1144-1151 (Feb. 15,2006)).
Лечение рака обычно влечёт за собой хирургическое удаление с последующей химиотерапией и радиотерапией. Стандартные схемы лечения обеспечивают в значительной степени разные результаты долговременного успеха из-за способности клеток опухоли, по существу, ускользать из-под иммунного надзора путём возобновления роста первичных опухолей и, что часто более важно, развития отдалённого метастаза. Последние достижения в лечении рака и заболеваний, нарушений и состояний, связанных с раком, включают использование комбинированной терапии, включающей иммунотерапию в сочетании с более традиционными химиотерапией и радиотерапией. В большинстве случаев иммунотерапия ассоциируется с меньшей токсичностью по сравнению с традиционной химиотерапией, так как она использует собственную иммунную систему пациента для идентификации и устранения опухолевых клеток.
Помимо ракового заболевания IDO участвует в развитии других патологических состояний, в подавлении иммунитета, в развитии хронических инфекций и расстройств (например, ревматоидного артрита). Таким образом, подавление разложения триптофана путём ингибирования активности IDO имеет огромное терапевтическое значение. Более того, ингибиторы IDO могут быть использованы для усиления активации Т-клеток, когда активность Т-клеток подавлена во время беременности, при наличии малигнизации или вирусов (например, HIV(ВМЧ)). Хотя их роль не совсем установлена, ингибиторы IDO также могут найти применение при лечении пациентов с неврологическими и нейропсихиатрическими заболеваниями или расстройствами (например, при наличии депрессии).
Были разработаны ингибиторы IDO с малыми молекулами для лечения или профилактики заболеваний, связанных с IDO. Например, ингибиторы IDO 1-метил-DL-триπтофан, п-(3-бензофуранил)-DLаланин, р-[3-бензо(b)тиенил]-DL-аланин и 6-нитро-Ь-триптофан были использованы для модуляции опосредованного Т-клетками иммунитета путём изменения локальных внеклеточных концентраций триптофана и метаболитов триптофана (заявка WO 99/29310). Соединения, обладающие активностью при ингибировании IDO, описаны также в заявке WO 2004/094409.
Ввиду роли, которую индоламин-2,3-диоксигеназа играет в развитии разнотипного массива заболеваний, расстройств и патологических состояний, и ограничений (например, эффективности) имеющихся в настоящее время ингибиторов IDO, необходимы новые модуляторы IDO и композиции и способы, связанные с ними.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют фермент класса оксидоредуктаз индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), и к композициям (например, к фармацевтическим композициям), содержащим эти соединения. Такие соединения, включая способы их получения и композиции, подробно описаны ниже.
Настоящее изобретение относится также к применению таких соединений и композиций для лечения и/или профилактики разнотипного массива заболеваний, расстройств и патологических состояний,
- 1 037286 опосредованных, полностью или частично, IDO. Такие заболевания, расстройства и патологические состояния подробно описаны в данной заявке. Если не оговаривается иное, когда в данной заявке описывается применение соединений по изобретению, нужно иметь в виду, что такие соединения могут быть в составе композиции (например, фармацевтической композиции).
Как будет обсуждено ниже, хотя полагают, что соединения согласно настоящему изобретению проявляют свою активность путём ингибирования IDO, для осуществления данного изобретения не требуется точное понимание механизма действия этих соединений. Предполагают, что такие соединения могут альтернативно проявлять свою активность путём ингибирования активности триптофан-2,3диоксигеназы (TDO). Предполагается также, что эти соединения могут проявлять свою активность при ингибировании функции и IDO, и TDO. Хотя соединения по изобретению обычно называются в данной заявке ингибиторами IDO, нужно иметь в виду, что термин ингибиторы IDO охватывает соединения, которые действуют отдельно путём ингибирования TDO или IDO, и/или соединения, которые действуют путём ингибирования и IDO, и TDO.
Согласно одному из аспектов настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемую соль, где нижний индекс n равен 1;
нижний индекс р равен 1;
кольцо А представляет собой циклогексил, бицикло[2.2.1]гептанил, фенил, тиазолил или пиридинил;
Z обозначает О;
В обозначает C(OR5a) или C(R3a);
каждый X независимо обозначает CHR5 или CH(OR5a);
Q обозначает C(CN) или CR6;
D обозначает связь или О;
Е обозначает хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 1,5-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, 1Hиндазолил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 3H-пиразоло[4,5-b]пиридинил или пиразоло[1,5-а]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, йода и трифторметила;
R1 и R2 независимо обозначают Н, хлор, фтор, CN, метил, дифторметил, трифторметил, трифторметокси, этокси, метоксикарбонил или фенокси; или когда R1 и R2 находятся в соседних положениях, они могут связываться друг с другом с образованием 5-членного кольца, содержащего 2 атома кислорода, замещенного 2 атомами фтора;
R3 и R4 независимо обозначают Н, метил, этил, пропил, пропенил, 3-метилбут-2-енил, пропинил, 2гидроксиэтил, 2-карбоксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-(гидроксикарбонилметил)фенилметил, 4-(1карбоксиэтил)фенилметил или циклопропилметил;
R3a представляет собой Н;
R5 обозначает Н;
R5a обозначает Н или метил;
R6 обозначает Н или ОН.
Согласно некоторым вариантам предусмотрено соединение, имеющее формулу
которое, по существу, не содержит других изомеров при стереоцентрах циклогексанового кольца;
- 2 037286
где R1 представляет собой Cl или CN, или где R1 представляет собой Cl; и R3 представляет собой СН3;
которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров;
которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров;
где R1 представляет собой Cl или CN; R2 представляет собой Н или F; и которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров;
которое, по существу, не содержит других изомеров при стереоцентрах циклогексанового кольца;
которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трех показанных стереоцентров; или
которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров. Согласно некоторым вариантам предусмотрено соединение, имеющее формулу
- 3 037286
R12 где R11 и R12 независимо обозначают фтор, йод или трифторметил.
Согласно некоторым вариантам R6 обозначает Н, и R11 и R12, каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из фтора, йода и трифторметила.
Согласно некоторым вариантам предусмотрено соединение, представляющее собой
Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(4-(цис-хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-цианофенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид гидрохлорид;
Х-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид гидрохлорид; Х-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид гидрохлорид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-цианофенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид; 2-(4-(цис-1Н-индазол-4-ил)циклогексил)-М-(4-цианофенил)ацетамид ; 2-(4-(транс-1Н-индазол-4-ил)циклогексил)-М-(4-цианофенил)ацетамид ; 2-(4-(1Н-индазол-4-ил)циклогексил)-Х-(4-хлорфенил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-М-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид; (8)-Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-М-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид; (К)-М-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид; (К)-М-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-М-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид; (К)-Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид; (8)-Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид; Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид; Х-(4-Хлорфенил)-2-(цис-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид; Х-(4-Фторфенил)-2-(цис-4-(изохинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид трифторацетат;
Х-(4-Фторфенил)-2-(транс-4-(изохинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид трифторацетат;
Х-(4-Цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид; Х-(4-Фторфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид; (К)-Х-(4-Цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид; (8)-Х-(4-Цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид; (К)-Х-(4-Фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид;
- 4 037286 (8)-Х-(4-Фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид;
(±)-Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид;
2-(4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)циклогексил)-Х-(4-хлорфенил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Фторфенил)-2-(4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(4-(1,5-нафтиридин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-1-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-(изохинолин-1-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-(изохинолин-8-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-8-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-5-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
(±)-Х-(4-Цианофенил)-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-фенилпропанамид;
(К)-Х-(4-фтор-2-метилфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(4-(трифторметил)фенил) пропанамид;
(К)-Х-(2,2-дифторбензо[0][1,3]диоксол-5-ил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(2-этоксифенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(3-(дифторметил)фенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(4-хлоро-2-метилфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(3-хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(3,4-дихлорфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
метил 3-((К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидо)бензоат;
метил 4-((К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидо)бензоат;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-метил-Х-фенилпропанамид;
- 5 037286 (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(3-(трифторметил)фенил) пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(4-феноксифенил)пропанамид; (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(ш-толил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-М-(3-феноксифенил)пропанамид; (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(2-феноксифенил)пропанамид; (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(пиридин-4-ил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(тиазол-2-ил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(пиридин-3-ил)пропанамид; (К)-Х-(2-фторфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид; (К)-Х-(4-этоксифенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид; (К)-Х-(3-цианофенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид; (К)-Х-(3-хлоро-4-метилфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(3-фторфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(3-циано-4-(трифторметил)фенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((7-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси) циклогексил)бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((7- (трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)-2-бутанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((8-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
2-(4-((К)-3-((4-Хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)пропановая кислота;
2-(4-((К)-3-((4-Хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)-2-пропановая кислота;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
- 6 037286 (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((6-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((6-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид; (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1ил)пропанамид;
(±)-2-(4-((4-Хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)-Х-(р-толил)пропанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид; Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид; (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид; (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторх инол ин-4-ил)окси)пиперид ин-1 -ил)-3 метил бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетамид;
Х-(4-Фторфенил)-2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетамид;
Х-(4-Фторфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)ацетамид;
Х-(4-Фторфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетамид; (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид; (±)-Х-(4-Бромфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид; (±)-2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-Х-фенилпропанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид; (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутанамид; (±)-2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-М-фенилбутанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-3 метоксипропанамид;
(±)-М-(4-Фторфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3метоксипропанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-3 метоксипропанамид;
2-(4-((К)-3-((4-Хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)пропановая кислота;
2-(4-((К)-3-((4-Цианофенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)3 -оксопропил)фенил)пропановая кислота;
(К)-Х-циклогексил-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил) пропанамид;
Х-циклогексил-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил) ацетамид;
- 7 037286 (±)-Х-(4-хлорфенил)-2-(цис- и транс-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)циклогексил)пропанамид;
(8)-Х-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)циклогексил)пропанамид;
(8)-Х-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)циклогексил)пропанамид;
(±)-2-(цис- и транс-4-(1,8-нафтирид ин-4-ил)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
(8)-2-((цис)-4-(1,8-Нафтиридин-4-ил)циклогексил)-Х-(4-хлорфенил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-М-(4-хлорфенил)пропанамид;
(8)-2-((транс)-4-(1,8-нафтирид ин-4-ил)циклогексил)-Х-(4-хлорфенил)пропанамид;
(К)-2-((транс)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-Х-(4-хлорфенил)пропанамид;
(±)-2-(цис- и транс-4-(1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
(8)-2-((цис)-4-(1Н-Пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
(8)-2-((транс)-4-(1 Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
(К)-2-((транс)-4-(1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
(±)-Х-(цис- и транс-4-хлорфенил)-2-(4-(6-иодхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(8)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(R)- N -(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(S)- N -(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(R)- N -(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(±)-2-((транс)-4-((1,8-Нафтиридин-4-ил)окси)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
- 8 037286 (К)-М-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
(К)-М-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-2-((цис)-4-(хинолин-4ил)циклогексил)пентанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(1-метокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
N-(4-xлорфенил )-2-(транс-4-(6-фторх инол ин-4-ил)-1 - гидроксициклогексил) пропанамид;
Т4-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1 -гидроксициклогексил) пропанамид;
(+/-)-Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-1-фтор-4-(6-фторхинолин-4-ил) циклогексил) пропанамид;
Т4-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогексил) пропанамид;
Т4-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогексил) пропанамид;
(К)-М-(4-хлоро-2-гидроксифенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-М-(4-хлоро-3-гидроксифенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(2R)-N-((2 8)-бицикло[2.2.1 ] гептан-2-ил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-М-(2-амино-4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пент-4енамид;
2-(1-(6-Фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-Х-(1метил цикл огексил)ацетамид;
(±)-М-(4-Хлорфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)бутанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид;
(±)-2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-Х-( 1 метил цикл огексил)пентанамид;
2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-Х-( 1 -метилциклогексил)пентанамид;
(+/-)-Цис и транс-М-(4-хлорфенил)-2-(4-(3-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7ил)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(4-(3-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7ил)циклогексил)пропанамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторым вариантам предусмотрено соединение, которое представляет собой (R)-N-(4хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4- ил)циклогексил)пропанамид η>-νη О или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторым вариантам предусмотрено соединение, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида.
- 9 037286
Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция для ингибирования индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO), содержащая любое из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция, где соединение представляет собой (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин4-ил)циклогексил)пропанамида.
Согласно некоторым вариантам предусмотрен способ лечения заболевания, нарушения или состояния, опосредованного, по меньшей мере частично, индоламин 2,3-диоксигеназой (IDO), который включает введение эффективного количества любого из вышеуказанных соединений нуждающемуся в этом субъекту.
Согласно некоторым вариантам соединение представляет собой (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно некоторым вариантам соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида.
Согласно некоторым вариантам любое из вышеуказанных соединений вводят в количестве, эффективном для обращения или прекращения прогрессирования IDO-опосредованной иммуносупрессии.
Согласно некоторым вариантам указанное заболевание, нарушение или состояние представляет собой раковое заболевание.
Согласно некоторым вариантам указанное раковое заболевание представляет собой меланому, рак легкого, рак головы, рак шеи, почечно-клеточную карциному или рак мочевого пузыря.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1А-1Р показана структура и биологическая активность соединений, описанных в данной заявке. Измеренные величины ингибирующей активности для соединений по изобретению при проведении анализа, описанного в примере 251, приведены ниже на фиг. 1А-1Р, где уровни активности представлены следующим образом: (активность, IC50: А <0.1 мкМ; В <1 мкМ; С <10 мкМ).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Перед подробным описанием данного изобретения следует отметить, что это изобретение не ограничено конкретными вариантами, описанными в данной заявке, и следует также указать, что используемую в данной заявке для описания конкретных вариантов терминологию не следует рассматривать как ограничивающую.
Когда указан интервал величин, следует указать, что каждая величина, до десятой доли единицы нижнего предела, если чётко не оговорено иное, между верхним и нижним пределами этого интервала и любая другая указанная величина в приведённом интервале охвачены данным изобретением. Верхний и нижний пределы этих более узких интервалов могут быть независимо включены в более узкие интервалы и также охвачены данным изобретением, при условии, что любой конкретный предел исключён из указанного интервала. Когда указанный интервал включает один или оба из этих пределов, интервалы, исключающие или один, или оба из них, также охвачены данным изобретением. Если иное не указано, все технические и научные термины, использованные в данной заявке, имеют то же самое значение, которое понятно среднему специалисту в данной области, к которой относится данное изобретение.
Необходимо отметить, что используемое в описании и в формуле изобретения единственное число включает и множественное число, если в контексте не указано иное. Следует также указать, что формула изобретения может быть составлена так, чтобы исключить любой необязательный элемент. Как таковое это утверждение предназначено для того, чтобы служить как предпосылка для применения такой исключающей терминологии, например исключительно, только и т.п. в связи с перечислением признаков формулы изобретения или использования негативного ограничения.
Публикации, рассматриваемые в данной заявке, приведены только для их описания до даты подачи
- 10 037286 настоящей заявки. Кроме того, даты публикации, указанные в данной заявке, могут отличаться от действительных дат публикации, которые могут нуждаться в независимом подтверждении.
Общая часть.
Иммунная дисрегуляция тесно связана с уклонением опухоли от иммунологического ответа иммунной системы хозяина, что приводит к росту и развитию опухоли. Традиционные подходы к способу лечения, включающие химиотерапию и радиационную терапию, обычно тяжело переносятся пациентом и становятся менее эффективными по мере того, как опухоли развиваются и выдерживают такое лечение. При использовании собственной иммунной системы пациента для идентификации и ликвидации опухолевых клеток иммунотерапия имеет преимущество, состоящее в меньшей токсичности. Активация иммунорегуляторного фермента индоламин-2,3-диоксигеназы включает один механизм, управляемый опухолями для ускорения их роста, а агенты (например, соединения с малыми молекулами), которые ингибируют активность фермента, являются весьма перспективными для профилактики и/или лечения.
Кроме того, большой массив экспериментальных данных показывает роль ингибирования IDO в ослаблении и/или подавлении иммунитета, при хронических инфекциях, ВИЧ-инфекции и аутоиммунных заболеваниях или нарушениях. Ингибирование IDO может также представлять важную стратегию лечения для пациентов с неврологическими или нейропсихиатрическими заболеваниями, или расстройствами, такими как депрессия. Соединения, композиции и способы согласно данному изобретению отвечают необходимости создания новых классов модуляторов IDO.
Определения.
Если не указано иное, следующие термины имеют указанное ниже значение. Другие термины определяются в тексте данного описания.
Термин алкил, сам по себе или как часть другого заместителя, если не указано иное, означает линейный или разветвлённый углеводородный радикал, содержащий указанное количество атомов углерода (т.е. C1-8 означает наличие от одного до восьми атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, нгептил, н-октил и т.п. Термин алкенил относится к ненасыщенной алкильной группе, содержащей одну или более двойных связей. Точно так же термин алкинил относится к ненасыщенной алкильной группе, содержащей одну или более тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры.
Термин циклоалкил относится к углеводородным кольцам, содержащим указанное количество атомов углерода (например, С3-6 циклоалкил) и являющимся полностью насыщенными или содержащими не более одной двойной связи между членами кольца. Циклоалкил относится также к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д.
Термин циклогетероалкил относится к циклоалкильному кольцу, содержащему указанное количество атомов в кольце (или членов) и содержащему от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S, которые заменяют от одного до пяти членов в кольце, причём атомы азота и серы являются необязательно замещёнными и атом(ы) азота являются необязательно кватернизованными. Циклогетероалкил может быть моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системой. Неограничивающие примеры циклогетероалкильных групп включают пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, бутиролактамный радикал, валеролактамный радикал, имидазолидинонил, гидантоинил, диоксаланил, фталимидинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, радикал тиоморфолинS-оксида, тиоморфолuн-S,S-оксида, пиперазинил, пиранил, пиридонил, 3-пирролинил, тиопиранил, пиронил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, хинуклидинил и т.п. Циклогетероалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода в кольце или через гетероатом.
Используемая в данной заявке волнистая линия , которая пересекает одинарную двойную или тройную связь в любой химической структуре, приведённой в данной заявке, обозначает точку присоединения одинарной, двойной или тройной связи к остальной части молекулы. Дополнительно связь, простирающаяся к центру кольца (например, фенильного кольца) указывает на присоединение к любому доступному атому кольца. Специалисту в данной области известно, что совокупность заместителей, показанных как присоединённые к кольцу, будет находиться в кольце, что обеспечивает получение стабильных соединений и иначе стерически совместимых соединений. В случае двухвалентного компонента такое представление включает любую ориентацию химической связи (переднюю или обратную). Например, группа -C(O)NH- включает связь в любой ориентации -C(O)NH- или -NHC(O)-, и подобным образом группа -О-СН2СН2- включает и -О-СН2СН2-, и -СН2СН2-О-.
Термины алкокси, алкиламино и алкилтио (или тиоалкокси) используются в их обычном смысле и относятся к тем алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода, через аминогруппу или атом серы соответственно. Дополнительно в случае диалкиламиногрупп алкильные части могут быть одинаковыми или разными и могут также соединяться с образованием 3-7-членного кольца с атомом азота, к которому присоединена каждая указанная группа. Соответственно, группа, называемая диалкиламиногруппой или -NRaRb, включает пиперидинил, пирролиди
- 11 037286 нил, морфолинил, азетидинил и т.п.
Термин галоген, сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Дополнительно термины, такие как галогеналкил включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин C1-4 галогеналкил включает трифторметил, 2,2,2трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
Термин арил означает, если не оговорено иное, полиненасыщенную, обычно ароматическую, углеводородную группу, которая может содержать одно кольцо или много колец (до трёх колец), которые являются конденсированными или ковалентно связанными. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и дифенил.
Термин гетероарил относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом атомы азота и серы являются необязательно окисленными и атом(ы) азота является(ются) необязательно кватернизованными. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Заместители для гетероарильного кольца могут быть выбраны из группы приемлемых заместителей, указанных ниже.
Указанные выше термины (например, алкил, арил и гетероарил) согласно некоторым вариантам являются необязательно замещёнными. Выбираемые заместители для каждого вида радикала приведены ниже.
Необязательными заместителями для алкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкиленовой, алкенильной, алкинильной и циклоалкильной) могут быть разнообразные группы, выбранные из галогена, -OR', -NR'R, -SR', -SiR'RR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R, -OC(O)NR'R, -NRC(O)R', -NR'-C(O)NRR', -NRC(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R, -NR'S(O)2R, -CN и -NO2, в количестве от нуля до (2 m'+1), где m' обозначает общее количество атомов углерода в таком радикале. Радикалы R', R и R', каждый независимо, относятся к водороду, незамещённому C1-8 алкилу, незамещённому арилу, арилу, замещённому 1-3 атомами галогена, незамещённому C1-8 алкилу, C1-8 алкокси или C1-8 тиоалкоксилу или незамещённому С1-8 алкилу или незамещённым арил-С1-4 алкильным группам. Когда R' и R присоединены к одному и тому же атому азота, они могут соединяться с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, группа -NR'R включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил.
Подобным образом, возможные заместители для арильных и гетероарильных групп меняются и обычно выбираются из -галогена, -OR', -OC(O)R', -NR'R, -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R, -C(O)R', -OC(O)NR'R, -NRC(O)R', -NRC(O)2R', -NR'-C(O)NRR', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R, -NR'S(O)2R, -N3, перфтор(С1-С4)алкокси и перфтор(С1С4)алкила в количестве от 0 до общего числа открытых валентностей в ароматическом кольце; при этом R', R и R' независимо выбираются из водорода, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, С2-8 алкенила и С2-8 алкинила. Другие подходящие заместители включают каждый из указанных выше арильных заместителей, присоединённых к атому в кольце через группу алкиленового простого эфира, содержащего 1-4 атома углерода.
Два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -T-C(O)-(CH2)q-U-, где Т и U независимо обозначают -NH-, -О-, -СН2- или одинарную связь, и q обозначает целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -А-(СН2)г-В-, где А и В независимо обозначают -СН2-, -О-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- или одинарную связь, и r обозначает целое число от 1 до 3. Одна из одинарных связей в образовавшемся таким образом новом кольце может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -(CH2)s-X-(CH2)t-, где s и t независимо обозначают целые числа от 0 до 3, и X обозначает -О-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)2NR'- выбирается из водорода или незамещённого C1-6 алкила.
Используемый в данной заявке термин гетероатом включает кислород (О), азот (N), серу (S) и кремний (Si).
Термин фармацевтически приемлемые соли включает соли активных соединений, которые получаются с относительно нетоксичными кислотами или основаниями в зависимости от конкретных заместителей в соединениях, описанных в данной заявке. Когда соединения по изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, могут быть получены соли присоединения оснований при контактировании нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательного основа
- 12 037286 ния, или в чистом виде, или в среде подходящего инертного растворителя. Примеры солей, полученных из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, двухвалентного железа, трёхвалентного железа, лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Примеры солей, полученных из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, в том числе замещённых аминов, циклических аминов, аминов природного происхождения и т.п., таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по изобретению содержат относительно основные функциональные группы, могут быть получены соли присоединения кислот при контактировании нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательной кислоты, или в чистом виде, или в среде подходящего инертного растворителя. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, карбоновая, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодистоводородная или фосфорная кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, манделовая, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Сюда относятся также соли аминокислот, таких как аргинат и т.п., и соли органических кислот, например глюкуроновой или галактуроновой и т.п. (см., например, Berge, S.M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по данному изобретению содержат и основные, и кислые функциональные группы, которые позволяют этим соединениям превращаться в соли присоединения оснований или кислот.
Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путём контактирования соли с основанием или кислотой и выделения родительского соединения традиционным образом. Родительская форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но иначе для целей данного изобретения соли эквивалентны родительской форме соединения.
Помимо солевых форм данное изобретение предусматривает соединения, которые находятся в виде пролекарств. Пролекарства соединений, описанных в данной заявке, являются такими соединениями, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с получением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по изобретению химическими или биохимическими методами в ex vivo окружении. Например, пролекарства могут быть медленно превращены в соединения по данному изобретению, когда их помещают в трансдермальный резервуарный пластырь с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и также охвачены данным изобретением. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать во многих кристаллических и аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для целей настоящего изобретения и входят в его объём.
Некоторые соединения по настоящему изобретению обладают асимметрическими атомами углерода (оптическими центрами) или двойными связями; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и отдельные изомеры (например, разделённые энантиомеры) входят в объём настоящего изобретения. Когда показано пространственное изображение, это относится к соединению, в котором содержится один из изомеров, и которое, по существу, не содержит другого изомера. Выражение по существу, не содержит другого изомера указывает, по меньшей мере, на отношение 80/20 двух изомеров, более предпочтительно на отношение 90/10, или 95/5, или на большее отношение. Согласно некоторым вариантам один из изомеров содержится в количестве равном по меньшей мере 99%.
Соединения по настоящему изобретению могут также содержать несвойственные им количества атомных изотопов одного или более атомов, которые составляют такие соединения. Несвойственное им количество атомных изотопов можно определить как количество в интервале от количества, обнаруживаемого в природе, до количества, составляющего 100% от данного атома. Например, соединения могут включать радиоактивные изотопы, такие как, например, тритий (3Н), иод-125 (125I) или углерод-14 (14С), или нерадиоактивные изотопы, такие как дейтерий (2Н) или углерод-13 (13С). Такое наличие изотопов может обеспечить дополнительное применение соединениям, описанным в данной заявке. Например, изотопные варианты соединений по изобретению могут найти дополнительное применение, включая, но без ограничения, применение в качестве диагностических реагентов и/или реагентов для визуализации, или в качестве цитотоксических/радиотоксичных терапевтических агентов. Кроме того, изотопные варианты соединений по изобретению могут иметь изменённые фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые могут способствовать повышенной безопасности, лучшей переносимости
- 13 037286 или эффективности во время лечения. Все изотопные варианты соединений по данному изобретению, независимо от того, являются они радиоактивными или нет, входят в объём данного изобретения.
Термины пациент или субъект используются как взаимозаменяемые и относятся к человеку или животному, не являющемуся человеком (например, к млекопитающему).
Термины введение, вводить и т.п., когда они применяются, например, для субъекта, клетки, ткани, органа или биологической жидкости, относятся к контактированию, например, ингибитора IDO, фармацевтической композиции, содержащей этот ингибитор, или диагностического агента с субъектом, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью. Если речь идёт о клетке, введение включает контактирование (например, in vitro или ex vivo) реагента с клеткой, а также контактирование реагента с жидкостью, которая находится в контакте с клеткой.
Термины лечить, лечение, излечение и т.п. относятся к процессу действия (такому как введение ингибитора IDO или фармацевтической композиции, содержащей этот ингибитор), начатому после того, как были диагностированы или замечены и т.п. заболевание, расстройство или патологическое состояние, для устранения, уменьшения степени, подавления, смягчения или улучшения, временных или постоянных, по меньшей мере одной из причин, лежащих в основе заболевания, расстройства или патологического состояния у субъекта, или по меньшей мере одного из симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или патологическим состоянием, поражающими субъекта. Таким образом, лечение включает ингибирование (например, остановку развития или дальнейшего распространения заболевания, расстройства или патологического состояния или клинических симптомов, связанных с ними) активной болезни.
Термин нуждающийся в лечении, используемый в данной заявке, относится к суждению практикующего врача или другого лица, ухаживающего за больным, о том, что субъекту требуется это лечение или он получит пользу от лечения. Это суждение выносится на основании различных факторов, которые находятся в пределах знаний, полученных практикующим врачом или другим лицом, ухаживающим за больным.
Термины предотвратить, предотвращение, профилактика и т.п. относятся к процессу действия (такому как введение ингибитора IDO или фармацевтической композиции, содержащей этот ингибитор), начатому (например, до начала заболевания, расстройства или патологического состояния) для того, чтобы предотвратить, подавить, ингибировать или уменьшить, временно или постоянно, риск у субъекта к развитию заболевания, расстройства или патологического состояния или т.п. (что определяется, например, по отсутствию клинических симптомов) или замедлить их начало, обычно в контексте субъекта, предрасположенного к наличию конкретного заболевания, расстройства или патологического состояния. В некоторых случаях эти термины также относятся к замедлению развития заболевания, расстройства или патологического состояния или к ингибированию их прогрессирования до причиняющей страдание или нежелательной иначе степени.
Термин нуждающийся в профилактике, используемый в данной заявке, относится к суждению практикующего врача или другого лица, ухаживающего за больным, о том, что субъекту требуется профилактическое лечение или он получит пользу от этого лечения. Это суждение выносится на основании различных факторов, которые находятся в переделах знаний, полученных практикующим врачом или другим лицом, ухаживающим за больным.
Фраза терапевтически эффективное количество относится к введению агента субъекту, одного или в виде части фармацевтической композиции, и или в виде одной дозы, или как часть ряда доз, в количестве, способном обеспечить любой заметный, положительный результат в отношении любого симптома, аспекта или характеристики заболевания, расстройства или патологического состояния при введении субъекту. Терапевтически эффективное количество может определить путём оценки релевантных физиологических эффектов и его можно регулировать в зависимости от схемы лечения и данных диагностического анализа состояния субъекта и т.п. Например, измерение уровня ингибитора IDO (или, например, его метаболита) в сыворотке крови в конкретный момент времени после его введения может быть показателем того, использовалось ли терапевтически эффективное количество.
Фраза в количестве, которое достаточно, чтобы вызвать изменение означает, что существует заметная разница между уровнем ингибитора, измеренным до (например, базовым уровнем) и после введения конкретного терапевтического лекарства. Индикаторы включают любой объективный параметр (например, концентрацию в сыворотке) или субъективный параметр (например, ощущение хорошего самочувствия у субъекта).
Термин малые молекулы относится к химическим соединениям, имеющим молекулярную массу меньше примерно 10 кДа, меньше примерно 2 кДа, или меньше примерно 1 кДа. Малые молекулы включают, но без ограничения, неорганические молекулы, органические молекулы, органические молекулы, содержащие неорганический компонент, молекулы, содержащие радиоактивный атом, и синтетические молекулы. С терапевтической точки зрения, малая молекула может быть более проницаемой в клетки, менее восприимчивой к разложению и менее вероятно вызывает иммунный ответ по сравнению с большими молекулами.
Используемые в данной заявке термины ингибитор IDO, блокатор IDO и похожие термины от
- 14 037286 носятся к агентам, способным ингибировать активность IDO, вызывая тем самым реверсию подавления иммунитета, опосредованного IDO. Ингибитор IDO может быть конкурентным, неконкурентным или необратимым ингибитором IDO. Конкурентный ингибитор IDO является соединением, которое обратимо ингибирует активность фермента IDO в каталитическом сайте; неконкурентный ингибитор IDO является соединением, которое обратимо ингибирует активность фермента IDO в некаталитическом сайте; и необратимый ингибитор IDO является соединением, которое необратимо устраняет активность фермента IDO путём образования ковалентной связи (или другого стабильного средства ингибирования функции фермента) с ферментом. Ряд ингибиторов IDO является коммерчески доступным (например, 5Br-4-Cl-индоксил-1,3-диацетат и 1-метил-DL-триnтофан (1 МТ); оба приобретаются в компании Sigma Aldrich, St. Louis, МО) и могут использоваться как, например, эталонное или референсное соединение.
Термин лиганд относится, например, к пептиду, полипептиду, молекуле, ассоциированной с мембраной или связанной с мембраной, или к его комплексу, который может действовать как агонист или антагонист рецептора. Лиганд охватывает природные и синтетические лиганды, например цитокины, варианты цитокинов, аналоги, мутеины и связующие композиции на основе антител, а также малые молекулы. Термин также охватывает агент, который не является ни агонистом, ни антагонистом, но который может связываться с рецептором без значительного влияния на его биологические свойства, например на активацию или адгезию. Более того, этот термин включает лиганд, связанный с мембраной, который был изменён путём, например, осуществления химических или рекомбинантных методов, с получением растворимой версии лиганда, связанного с мембраной. Лиганд или рецептор могут быть полностью внутриклеточными, т.е. он может находится в цитозоле, ядре или в некотором другом внутриклеточном компартменте. Комплекс лиганда и рецептора называется комплексом лиганд-рецептор.
Термины ингибиторы и антагонисты, или активаторы и агонисты относятся к ингибирующим или активирующим молекулам, соответственно, например, для активации, например, лиганда, рецептора, кофактора, гена, клетки, ткани или органа. Ингибиторы представляют собой молекулы, которые снижают, блокируют, предотвращают, замедляют активацию, инактивируют, десенсибилизируют или подавляют, например, ген, белок, лиганд, рецептор или клетку. Активаторы представляют собой молекулы, которые повышают, активируют, облегчают, ускоряют активацию, сенсибилизируют или активируют, например, ген, белок, лиганд, рецептор или клетку. Ингибитор можно охарактеризовать как молекулу, которая снижает, блокирует или инактивирует конститутивную активность. Агонист является молекулой, которая взаимодействует с мишенью для того, чтобы вызвать или ускорить повышение активности мишени. Антагонист является молекулой, которая противостоит действию(ям) агониста. Антагонист предотвращает, снижает, ингибирует или нейтрализует активность агониста, антагонист может также предотвращать, ингибировать или снижать конститутивную активность мишени, например мишени-рецептора, даже когда нет идентифицированного агониста.
Термины модулировать, модуляция и т.п. относятся к способности молекулы (например, активатора или ингибитора) увеличивать или уменьшать функцию или активность IDO или прямо, или косвенно. Модулятор может действовать сам по себе или может использовать кофактор, например белок, ион металла или малую молекулу. Примеры модуляторов включают соединения с малыми молекулами и другие биоорганические молекулы. Многочисленные библиотеки соединений с малыми молекулами (например, комбинаторные библиотеки) являются коммерчески доступными и могут служить как отправная точка для идентификации модулятора. Специалист в данной области способен разработать один или несколько методов анализа (например, биохимического анализа или метод анализа на клетках), в которых такие библиотеки соединений можно подвергнуть скринингу для того, чтобы идентифицировать одно или более соединений, обладающих желательными свойствами; затем специалист в области медицины способен оптимизировать такое одно соединение или более соединений, например, путём синтеза и оценки их аналогов и производных. Можно также использовать изучение синтетических и/или молекулярных исследований при идентификации активатора.
Термин активность молекулы можно описать как связывание молекулы с лигандом или с рецептором; он относится к каталитической активности; к способности стимулировать экспрессию генов или клеточный сигнальный путь, к дифференцировке или созреванию; к антигенной активности; к модуляции активностей других молекул и т.д. Термин пролиферативная активность относится к активности, которая ускоряет, т.е. необходима, или которая специфически ассоциируется, например, с нормальным делением клеток, а также с раковым заболеванием, опухолями, дисплазией, трансформацией клеток, метастазисом и ангиогенезом.
Используемые в данной заявке термины сравнимый, сравнимая активность, активность, сравнимая с, сравнимый эффект, эффект, сравнимый с и т.п. являются относительными терминами, которые можно рассматривать количественно и/или качественно. Значение этих терминов часто зависит от контекста, в котором они используются. Например, два агента, которые оба активируют рецептор, можно рассматривать как имеющие сравнительное действие с количественной точки зрения, но два агента можно рассматривать как не имеющие сравнительного действия с количественной точки зрения, если один агент способен только обладать 20% от активности другого агента, что определяется принятым в уровне
- 15 037286 техники методом анализа (например, методом анализа дозозависимого эффекта) на животной модели, используемой в уровне техники.
При сравнении одного результата с другим результатом (например, одного результата со стандартом), термин сравнимый часто (хотя и не всегда) означает, что один результат отклоняется от референсного стандарта менее чем на 35%, менее чем на 30%, менее чем на 20%, менее чем на 15%, менее чем на 10%, менее чем на 7%, менее чем на 5%, менее чем на 4%, менее чем на 3%, менее чем на 2% или менее чем на 1%. Согласно конкретным вариантам один результат может быть сравнимым с референсным стандартом, если он отклоняется менее чем на 15%, менее чем на 10% или менее чем на 5% от референсного стандарта. Например, но без ограничения, активность или эффект может относиться к эффективности, стабильности, растворимости или иммуногенности.
Термин по существу, чистая показывает, что компонент составляет более примерно 50% от общей композиции и обычно более примерно 60% от общего содержания полипептида. Чаще термин по существу, чистая относится к композициям, в которых по меньшей мере 75%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или более от общей композиции составляет компонент, представляющий интерес. В некоторых случаях полипептид будет составлять более примерно 90% или более примерно 95% от общей композиции.
Термины специфически связывается или селективно связывается, когда они относятся к парам лиганд/рецептор, антитело/антиген или к другим связывающимся парам, указывает на реакцию связывания, которая определяет наличие белка в гетерогенной популяции белков и других биологических веществ. Так, в указанных условиях конкретный лиганд связывается с конкретным рецептором и не связывается со значительным количеством с другими белками в образце. Антитело или связывающий комплекс, полученный с участием антигенсвязывающего сайта антитела, в заявленном способе связывается с его антигеном, или его вариантом или мутеином, с аффинностью, которая по меньшей мере в два раза выше, по меньшей мере в десять раз выше, по меньшей мере в 20 раз выше или по меньшей раз в 100 раз выше, чем аффинность с любым другим антителом или связывающим комплексом, полученным из него. Согласно конкретному варианту антитело имеет аффинность, которая выше чем примерно 109 л/моль, как было определено методом анализа Скэтчарда, см., например, Scatchard analysis (Munsen, et al., 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239).
Термин ответ, например, клетки, ткани, органа или организма охватывает изменение в биохимическом или физиологическом поведении, например, концентрации, плотности, адгезии или миграции внутри биологического компартмента, скорости экспрессии гена или состояния дифференцировки, когда такое изменение коррелируется с активацией, стимуляцией или обработкой, или с внутренними механизмами, такими как генетическое программирование. В некоторых аспектах термины активация, стимуляция и т.п. относятся к клеточной активации, регулируемой внутренними механизмами, а также внешними или окружающими факторами; в то время как термины ингибирование, отрицательная модуляция и т.п. относятся к противоположному действию.
Термины полипептид, пептид и белок, используемые в данной заявке как взаимозаменяемые, относятся к полимерной форме аминокислот любой длины, которая может включать генетически кодированные и негенетически кодированные аминокислоты, химически или биохимически модифицированные и дериватизированные аминокислоты, и полипептиды, содержащие модифицированные основные цепи полипептидов. Указанные термины включают белки слияния, в том числе, но без ограничения, белки слияния с гетерологичными последовательностями аминокислот, белки слияния с гетерологичными и гомологичными лидерными последовательностями, с N-концевыми остатками метионина или без них; иммунологически меченые белки и т.п.
Используемые в данной заявке термины варианты и гомологи используются как взаимозаменяемые для обозначения аминокислотных или ДНК последовательностей, которые сходны с референсными аминокислотными последовательностями или последовательностями нуклеиновых кислот соответственно. Этот термин охватывает варианты природного происхождения и варианты неприродного происхождения. Варианты природного происхождения включают гомологи (полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые отличаются (один от другого) аминокислотной или нуклеотидной последовательностью соответственно), и аллельные варианты (полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые отличаются (один от другого) аминокислотной или нуклеотидной последовательностью соответственно). Таким образом, варианты и гомологи охватывают последовательности ДНК природного происхождения и белки, кодированные при этом, и их изоформы, а также сплайс-варианты белка или гена. Эти термины охватывают также последовательности нуклеиновых кислот, которые отличаются одним или более основаниями от последовательности ДНК природного происхождения, но всё ещё транслируются в аминокислотную последовательность, которая соответствует белку природного происхождения вследствие дегенерации генетического кода. Варианты и гомологи неприродного происхождения включают полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые содержат изменение в аминокислотной или нуклеотидной последовательности, соответственно, когда изменение в последовательности вводится искусственно (например, мутеины); например изменение создаётся в лаборатории путём вмешательства человека (рабочей силы). Следовательно, варианты и гомологи неприродного происхождения могут также относиться к тем,
- 16 037286 которые отличаются от последовательностей природного происхождения одним или более консервативными заменами и/или метками и/или конъюгатами.
Термин мутеины, используемый в данной заявке, относится в широком смысле к мутантным рекомбинантным белкам. Эти белки обычно включают одну или множество аминокислотных замен и часто получаются из клонированных генов, которые были подвергнуты сайт-направленному или случайному мутагенезу, или из полностью синтетических генов.
Термины ДНК, нуклеиновая кислота, молекула нуклеиновой кислоты, полинуклеотид и т.п. в данной заявке используются как взаимозаменяемые и относятся к полимерной форме нуклеотидов любой длины, или дезоксирибонуклеотидов или рибонуклеотидов, или их аналогов. Неограничивающие примеры полинуклеотидов включают линейные и кольцевые нуклеиновые кислоты, мессенджер РНК (мРНК), комплементарную ДНК (кДНК), рекомбинантные полинуклеотиды, векторы, зонды, праймеры и т.п.
Индоламин-2,3-диоксигеназа.
Как упоминалось ранее, IDO представляет собой иммунорегуляторный фермент, который обычно экспрессируется на опухолевых клетках и на активированных иммунных клетках. IDO является одной из иммунных контрольных точек, которые участвуют в уклонении опухоли от иммунологического надзора; таким образом, ингибиторы IDO разрушают механизмы, по которым опухоли ускользают от надзора нормальной иммунной системы организма.
IDO подавляет иммунный ответ, опосредованный через окисление триптофана. Это приводит к ингибированию Т-клеточной активации и индукции Т-клеточного апоптоза, создавая окружение, в котором опухолеспецифические цитотоксические Т-лимфоциты становятся функционально неактивными или больше неспособными атаковать раковые клетки субъекта. Следовательно, желательны терапевтические агенты, нацеленные на подавление разложения триптофана под действием ингибирующей IDO активности. Ингибиторы IDO можно использовать для активации Т-клеток и, следовательно, для ускорения Тклеточной активации, когда Т-клетки угнетены при беременности, наличии злокачественного новообразования или вируса, такого как ВИЧ. Ингибирование IDO может также быть важным элементом стратегии лечения пациентов с неврологическими и нейропсихиатрическими заболеваниями или расстройствами, такими как депрессия. Соединения, композиции и способы по данному изобретению отвечают настоящей необходимости создания модуляторов IDO.
Экспрессия IDO модулируется сложным набором сигналов, вовлекающим ряд различных механизмов действия. Например, IDO может индуцироваться путём ингибирования ДНК-метилтрансферазы или гистондеацетилаз. Метаболический путь NF-кВ также вовлечён в функционирование IDO. Ингибирование активности NF-kB блокирует экспрессию IDO и продуцирует устойчивые противоопухолевые ответы, которые являются зависимыми и от Т-клеток, и от IDO; альтернативно, активация NF-kB (которая может быть осуществлена при действии различных факторов, таких как активация сигнального пути интерферон-γR1/-γR2 и активация толл-подобных рецепторов) индуцирует экспрессию гена IDO.
В модуляции функции IDO участвуют и другие механизмы. Например, ингибиторы активных форм кислорода (ROS) могут осуществлять стабилизацию IDO; уровень IDO можно модулировать ингибированием или активацией метаболических путей, предшествующих или следующих за IDO; и активация интерферона-γ может активировать аутокринную индукцию IDO.
Проведённые исследования показывают, что сигнальный путь IDO активен при многих раковых заболеваниях, внутри опухолевых клеток как прямая защита от атаки Т-клеток, а также внутри антигенпрезентирующих клеток (APCs) в дренирующих опухоли лимфатических узлах, что приводит к периферической переносимости опухолеассоциированных антигенов (TAAs). Рак может использовать метаболический путь IDO для облегчения выживаемости, роста, инвазии и метастаза злокачественных клеток, экспрессирующих TAAs, которые могут быть распознаны и атакованы иммунной системой.
Как уже указывалось в данной заявке, катаболизм триптофана в ткани опухоли ферментом IDO, ограничивающим скорость, даёт возможность для применения ингибиторов IDO как терапевтической альтернативы традиционной химиотерапиии или как дополняющей эту терапию. Однако некоторые виды рака способны к катаболизации триптофана, но являются IDO-негативными. Последние исследования показывают, что альтернативный ферментативный метаболический путь катаболизма триптофана, вовлекающий триптофан-2,3-диоксигеназу (TDO) также релевантен по отношению к раковому заболеванию. TDO, которая рассматривается как ответственная за регуляцию системных уровней триптофана в печени, конститутивно экспрессируется в некоторых раковых клетках и способна также к подавлению противоопухолевых иммунных ответов (см., например, Flatten, M. et al., Cancer Res., 72(21):5435-5440 (Nov. 1, 2012)).
IDO экспрессируется в широком ряду опухолевых клеток человека и клеточных линий опухолевого происхождения, а также в хозяйских APCs, которые коррелируют с худшим клиническим прогнозом. Следовательно, ингибирование IDO может повысить выживаемость раковых больных с подавленным иммунитетом, опосредованным IDO. По сравнению TDO экспрессируется в широком ряду опухолевых клеток человека и клеточных линий опухолевого происхождения, и экспрессия TDO является очевидной в глиобластомах человека в поздней стадии. Идентификация опухолей, экспрессирующих высокие уров
- 17 037286 ни IDO или TDO, может позволить более селективное ингибирование иммуносупрессорных метаболических путей, регулируемых триптофаном. Альтернативно, соединения, ингибирующие и IDO, и TDO, могут обеспечить самое большое покрытие для того, чтобы предотвратить ускользание опухоли от иммунологического надзора путем компенсаторной экспрессии других ферментов, разлагающих триптофан. Следовательно, применение двойных ингибиторов IDO/TDO или комбинаций IDO- и TDOспецифических ингибиторов может оказаться превосходной альтернативой лечения в иммунотерапии ракового заболевания для блокировки подавления иммунитета, опосредованного метаболизмом триптофана.
Хотя для осуществления данного изобретения не требуется точного понимания механизма действия, по которому соединения согласно изобретению проявляют свою активность, эти соединения (или их ряд), как полагают, ингибируют функцию IDO. Альтернативно, эти соединения (или их ряд) могут ингибировать функцию TDO. Эти соединения (или их ряд) могут также обладать ингибирующей активностью в отношении функции и IDO, и TDO. Хотя соединения по изобретению в данной заявке обычно называются ингибиторами IDO, следует иметь в виду, что термин ингибиторы IDO охватывает соединения, которые действуют отдельно путём ингибирования TDO или IDO, и/или соединения, которые действуют путём ингибирования как IDO, так и TDO.
Идентификация ингибиторов IDO, обладающих желательными характеристиками.
Настоящее изобретение направлено частично на идентификацию ингибиторов IDO по меньшей мере с одним свойством или характеристикой, которые являются терапевтически релевантными. Ингибиторы-кандидаты могут быть идентифицированы путем применения, например, метода анализа, принятого в уровне техники, или модели, примеры которых описаны в данной заявке.
После идентификации потенциальные ингибиторы можно также оценить дальше путём использования методик, которые обеспечивают получение данных, касающихся характеристик ингибиторов (например, фармакокинетических параметров, средств определения растворимости или стабильности). Сравнение потенциальных ингибиторов с референсным стандартом (который может быть известным ингибитором, лучшим в своём классе) является показателем потенциальной целесообразности применения таких кандидатов.
Соединения по изобретению.
Как отмечалось выше, настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I)
R1
или их фармацевтически приемлемую соль, где нижний индекс n равен 1;
нижний индекс р равен 1;
кольцо А представляет собой циклогексил, бицикло[2.2.1]гептанил, фенил, тиазолил или пиридинил;
Z обозначает О;
В обозначает C(OR5a) или C(R3a);
каждый X независимо обозначает CHR5 или CH(OR5a);
Q обозначает C(CN) или CR6;
D обозначает связь или О;
Е обозначает хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 1,5-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, 1Hиндазолил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 3H-nиразоло[4,5-b]пиридинил или пиразоло[1,5-а]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, йода и трифторметила;
R1 и R2 независимо обозначают Н, хлор, фтор, CN, метил, дифторметил, трифторметил, трифторметокси, этокси, метоксикарбонил или фенокси; или когда R1 и R2 находятся в соседних положениях, они могут связываться друг с другом с образованием 5-членного кольца, содержащего 2 атома кислорода, замещенного 2 атомами фтора;
R3 и R4 независимо обозначают Н, метил, этил, пропил, пропенил, 3-метилбут-2-енил, пропинил, 2гидроксиэтил, 2-карбоксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-(гидроксикарбонилметил)фенилметил, 4-(1карбоксиэтил)фенилметил или циклопропилметил;
R3a представляет собой Н;
R5 обозначает Н;
R5a обозначает Н или метил;
R6 обозначает Н или ОН.
Согласно некоторым вариантам предусмотрено соединение, имеющее формулу
- 18 037286
которое, по существу, не содержит других изомеров при стереоцентрах циклогексанового кольца;
где R1 представляет собой Cl или CN, или где R1 СН3;
представляет собой Cl; и R3 представляет собой
которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров;
которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров;
где R1 представляет собой Cl или CN; и R2 представляет собой Н или F; и которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров;
которое, по существу, не содержит других изомеров при стереоцентрах циклогексанового кольца;
которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трех показанных стереоцентров; или
- 19 037286
которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров. Согласно некоторым вариантам предусмотрено соединение, имеющее формулу
CI
R2
R1Z где R11 и R12 независимо обозначают фтор, йод или трифторметил.
Согласно некоторым вариантам R6 обозначает Н, и R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из фтора, йода и трифторметила.
Согласно некоторым вариантам предусмотрено соединение, представляющее собой
Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(4-(цис-хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-цианофенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид гидрохлорид;
Х-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид гидрохлорид;
Х-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид гидрохлорид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-цианофенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
2-(4-(цис-1Н-индазол-4-ил)циклогексил)-М-(4-цианофенил)ацетамид;
2-(4-(транс-1Н-индазол-4-ил)циклогексил)-Х-(4-цианофенил)ацетамид ;
2-(4-(1Н-индазол-4-ил)циклогексил)-Х-(4-хлорфенил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(8)-М-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
(В.)-М-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
(К)-М-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
(8)-М-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(цис-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
- 20 037286
Х-(4-Фторфенил)-2-(цис-4-(изохинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид трифторацетат;
Х-(4-Фторфенил)-2-(транс-4-(изохинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид трифторацетат;
Х-(4-Цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид; Х-(4-Фторфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид; (К)-Х-(4-Цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид; (8)-М-(4-Цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид; (К)-Х-(4-Фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид; (8)-М-(4-Фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид; (±)-М-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид;
2-(4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)циклогексил)-М-(4-хлорфенил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Фторфенил)-2-(4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(4-(1,5-нафтиридин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-1-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-(изохинолин-1-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-(изохинолин-8-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-8-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-5-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
(±)-М-(4-Цианофенил)-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид; (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-фенилпропанамид;
(К)-Х-(4-фтор-2-метилфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(4-(трифторметил)фенил) пропанамид;
(К)-Х-(2,2-дифторбензо[<1][1,3]диоксол-5-ил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(2-этоксифенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид:
- 21 037286 (К)-Х-(3-(дифторметил)фенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(4-хлоро-2-метилфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(3-хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(3,4-дихлорфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
метил 3-((К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидо)бензоат;
метил 4-((К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидо)бензоат; (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-метил-Х-фенилпропанамид; (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(3-(трифторметил)фенил) пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-М-(4-феноксифенил)пропанамид; (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-Х-(т-толил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-М-(3-феноксифенил)пропанамид; (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-М-(2-феноксифенил)пропанамид; (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-М-(пиридин-4-ил)пропанамид; (К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-М-(тиазол-2-ил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-М-(пиридин-3-ил)пропанамид; (К)-М-(2-фторфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид; (К)-М-(4-этоксифенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид; (К)-М-(3-цианофенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид; (К)-М-(3-хлоро-4-метилфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-М-(3-фторфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-М-(3-циано-4-(трифторметил)фенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((7-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси) циклогексил)бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((7- (трифторметил )хинолин-4ил)окси)циклогексил)-2-бутанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)бутанамид;
- 22 037286
Х-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((8-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
2-(4-((К)-3-((4-Хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)пропановая кислота;
2-(4-((К)-3-((4-Хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)-2-пропановая кислота;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((6-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((6-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид; (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1ил)пропанамид;
(±)-2-(4-((4-Хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)-М-(р-толил)пропанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид; Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид; (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид; (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1 -ил)-3 метил бутанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетамид;
Х-(4-Фторфенил)-2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетамид;
Х-(4-Фторфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)ацетамид;
Х-(4-Фторфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетамид; (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид; (±)-Х-(4-Бромфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид; (±)-2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-М-фенилпропанамид;
М-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид; (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутанамид; (±)-2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-М-фенилбутанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-3 метоксипропанамид;
- 23 037286 (±)-М-(4-Фторфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3метоксипропанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-3 метоксипропанамид;
2-(4-((К)-3-((4-Хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)пропановая кислота;
2-(4-((К)-3-((4-Цианофенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)3 -оксопропил)фенил)пропановая кислота;
(К)-Х-циклогексил-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил) пропанамид;
Х-циклогексил-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил) ацетамид;
(±)-М-(4-хлорфенил)-2-(цис- и транс-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)циклогексил)пропанамид;
(8)-Х-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)циклогексил)пропанамид;
(8)-М-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)циклогексил)пропанамид;
(К)-Х-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)циклогексил)пропанамид;
(±)-2-(цис- и транс-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
(8)-2-((цис)-4-(1,8-Нафтиридин-4-ил)циклогексил)-М-(4-хлорфенил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-Х-(4-хлорфенил)пропанамид;
(8)-2-((транс)-4-(1,8-нафтирид ин-4-ил)циклогексил)-М-(4-хлорфенил)пропанамид;
(К)-2-((транс)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-Х-(4-хлорфенил)пропанамид;
(±)-2-(цис- и транс-4-(1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-М-(4хлорфенил)пропанамид;
(8)-2-((цис)-4-(1Н-Пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-М-(4хлорфенил)пропанамид;
(К)-2-((цис)-4-(1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
(8)-2-((транс)-4-(1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-М-(4хлорфенил)пропанамид;
- 24 037286 (К)-2-((транс)-4-(1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
(±)-Х-(цис- и транс-4-хлорфенил)-2-(4-(6-иодхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(8)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(R)- N -(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(S)- N -(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(R)- N -(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
(±)-2-((транс)-4-((1,8-Нафтиридин-4-ил)окси)циклогексил)-Х-(4хлорфенил)пропанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
(R)-N-(4-xлopφeнил)-4-гидpoκcи-2-((циc)-4-(xинoлин-4-ил)циκлoгeκcил)бyτaнaмид;
Х-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
(R)-N-(4-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-2-((циc)-4-(xинoлин-4ил)циклогексил)пентанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(1-метокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-фторфенил)-2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
N-(4-x лорфенил)-2-(транс-4-(6-фторх инолин-4-ил)-1 - гидроксициклогексил) пропанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1-гидроксициклогексил) пропанамид;
(+/-)-Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-1-фтор-4-(6-фторхинолин-4-ил) циклогексил) пропанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогексил) пропанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогексил) пропанамид;
(R)-N-(4-xлopo-2-гидpoκcиφeнил)-2-(циc-4-(6-φτopxинoлин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(R)-N-(4-xлopo-3-гидpoκcиφeнил)-2-(циc-4-(6-φτopxинoлин-4ил)циклогексил)пропанамид;
(2R)-N-((2 8)-бицикло[2.2.1 ] гептан-2-ил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин4ил)циклогексил)пропанамид;
(R)-N-(2-aминo-4-xлopφeнил)-2-(циc-4-(6-φτopxинoлин-4-ил)циκлoгeκcил)πeнτ-4енамид;
2-( 1 -(6-Фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперид ин-4-ил)-М-( 1 метилциклогексил)ацетамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)бутанамид;
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид;
Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид;
(±)-2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-Х-( 1 метилциклогексил)пентанамид;
2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ππ)-Ν-( 1 -метилциклогексил)пентанамид;
(+/-)-Цис и транс-Х-(4-хлорфенил)-2-(4-(3-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7ил)циклогексил)пропанамид;
Х-(4-хлорфенил)-2-(4-(3-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7ил)циклогексил)пропанамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
- 25 037286
Согласно некоторым вариантам предусмотрено соединение, которое представляет собой (R)-N-(4хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторым вариантам предусмотрено соединение, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида.
Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция для ингибирования индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO), содержащая любое из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция, где соединение представляет собой (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин4-ил) циклогексил) пропанамида.
Согласно некоторым вариантам предусмотрен способ лечения заболевания, нарушения или состояния, опосредованного, по меньшей мере частично, индоламин 2,3-диоксигеназой (IDO), который включает введение эффективного количества любого из вышеуказанных соединений нуждающемуся в этом субъекту.
Согласно некоторым вариантам соединение представляет собой (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно некоторым вариантам соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида.
Согласно некоторым вариантам любое из вышеуказанных соединений вводят в количестве, эффективном для обращения или прекращения прогрессирования IDO-опосредованной иммуносупрессии.
Согласно некоторым вариантам указанное заболевание, нарушение или состояние представляет собой раковое заболевание.
Согласно некоторым вариантам указанное раковое заболевание представляет собой меланому, рак легкого, рак головы, рак шеи, почечно-клеточную карциному или рак мочевого пузыря.
В одной группе выбранных вариантов предусмотрено любое соединение, показанное на фиг. 1A-1L.
В другой группе выбранных вариантов предусмотрено любое соединение, показанное на фиг. 1A1L, имеющее уровень активности, обозначенный как А или В.
В другой группе выбранных вариантов предусмотрено любое соединение, показанное на фиг. 1A1L, имеющее уровень активности, обозначенный как А.
Способы синтеза.
Соединения, описанные в данной заявке, могут быть получены различными способами. Репрезентативные способы описаны в примерах, приведённых ниже.
Модификации ингибиторов для улучшения их характеристик.
Часто бывает выгодно, а иногда и необходимо улучшить одно или более физических свойств соединений для проведения способов лечения, описанных в данной заявке, или для способа их введения. Методы улучшения физических свойств включают, например, методы повышения растворимости в воде, биодоступности, увеличения времени полужизни в сыворотке крови и/или терапевтического времени
- 26 037286 полужизни и/или модулирования биологической активности.
Способы модификации, известные из уровня техники, включают пэгилирование, слияние с Fcбелком и слияние с альбумином. Хотя эти способы обычно ассоциируются с агентами с большими молекулами (например, с полипептидами), такие способы модификации в последнее время оценивали с конкретными малыми молекулами. Например, Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc, 136(9):3370-3373 (2014)) описывают агонист с малыми молекулами для рецептора аденозина 2а, конъюгированного с Fc-доменом иммуноглобулина. Конъюгат малая молекула-Fc сохранял возможность взаимодействия активного Fcрецептора и аденозинового рецептора 2а и обладал превосходными свойствами по сравнению с неконъюгированной малой молекулой. Ковалентное присоединение молекул PEG (ПЭГ) к терапевтикам с малыми молекулами также было описано (Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 38:421-444 (2013)).
Терапевтическое и профилактическое применение.
Настоящее изобретение предусматривает применение ингибиторов IDO, описанных в данной заявке, при лечении или профилактике широкого спектра заболеваний, расстройств и/или патологических состояний и/или их симптомов. Хотя далее подробно описаны случаи конкретного применения, следует иметь в виду что данное изобретение этим не ограничивается. Кроме того, хотя далее описаны общие виды конкретных заболеваний, расстройств и/или патологических состояний, некоторые из этих заболеваний, расстройств и/или патологических состояний могут быть членами более чем одной категории, а другие могут не быть членом любой из описанных категорий.
Заболевания, связанные с онкологией.
В соответствии с данным изобретением ингибитор IDO может быть использован для лечения или профилактики пролиферативного состояния или расстройства, включая раковое заболевание, например меланому, рак легкого, рак головы, рак шеи, почечно-клеточную карциному или рак мочевого пузыря. Данное изобретение предусматривает снижение переносимости к антигену опухолевых клеток или раковых клеток, например, посредством модуляции активности регуляторной Т-клетки и/или CD8+ Т-клетки (см., например, Ramirez-Montagut et al., Oncogene, 22:3180-3187 (2003); и Sawaya et al., New Engl. J. Med, 349:1501-1509 (2003)). Согласно конкретным вариантам опухолевое или раковое заболевание представляет собой меланому, рак легкого, рак головы, рак шеи, почечно-клеточную карциному или рак мочевого пузыря. Применение термина(ов) заболевания, расстройства и патологические состояния, связанные с раком, относится в широком смысле к состояниям, которые ассоциированы, непосредственно или косвенно, с раком и включает, например, применение для лечения ангиогенеза и предраковых состояний, таких как дисплазия.
Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение предусматривает способы лечения пролиферативного заболевания, ракового заболевания, опухоли или предракового состояния при помощи ингибитора IDO и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического или диагностического агента, примеры которых описаны далее в данной заявке.
Фармацевтические композиции.
Ингибиторы IDO по данному изобретению могут быть в виде композиций, подходящих для введения субъекту. В общем, такие композиции являются фармацевтическими композициями, содержащими ингибитор(ы) IDO и один или более фармацевтически подходящих или физиологически приемлемых разбавителей, носителей или эксципиентов. Согласно некоторым вариантам ингибиторы IDO содержатся в терапевтически приемлемом количестве. Фармацевтические композиции могут быть использованы в способах по данному изобретению; так, например, фармацевтические композиции могут вводиться ex vivo или in vivo субъекту для того, чтобы осуществить терапевтические и профилактические способы и применение, описанные в данной заявке.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут быть приготовлены так, чтобы они были подходящими для намеченного метода или пути введения; примерные пути введения описаны в данной заявке далее. Кроме того, фармацевтические композиции могут быть использованы в комбинации с другими терапевтически активными агентами или соединениями, описанными в данной заявке, для лечения или профилактики заболеваний, расстройств и патологических состояний, как заявлено в данной заявке.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент (например, ингибитор функции IDO) может быть в форме, подходящей для орального введения, например, в виде таблеток, капсул, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твёрдых или мягких капсул или сиропов, растворов, микрогранул или эликсиров. Фармацевтические композиции, предназначенные для орального применения, могут быть приготовлены любым методом, известным из уровня техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, таких как, например, подсластители, вкусовые вещества, красители и консерванты, для того, чтобы получить фармацевтически удачные и съедобные препараты. Таблетки, капсулы и т.п. содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для изготовления таблеток. Такие эксципиенты могут быть, например, разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и дезинтеграторы, например кукурузный крахмал или альгиновая
- 27 037286 кислота; связующие, например крахмал, желатин или смола акации, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
Таблетки, капсулы и т.п., подходящие для перорального введения, могут не содержать покрытия или могут содержать покрытия, полученные известными методами, для задержки дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и замедленного высвобождения. Например, может быть использован материал, замедляющий высвобождение, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Покрытие может быть также нанесено методами, известными из уровня техники для получения осмотических терапевтических таблеток для регулируемого высвобождения. Дополнительные агенты для регулирования доставки введённой композиции включают биоразлагаемые или биосовместимые частицы или полимеры, такие как сложные полиэфиры, полиаминокислоты, гидрогель, поливинилпирролидон, полиангидриды, полигликолевую кислоту, сополимер этилена с винилацетатом, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, протамина сульфат или сополимеры лактидов с гликолидом, сополимеры полилактида с гликолидом или сополимеры этилена с винилацетатом. Например, оральный агент может быть заключён в микрокапсулы, полученные путём коацервации или полимеризации на границе раздела фаз, при использовании гидроксиметилцеллюлозы или желатиновых микрокапсул или поли(метилметакрилатных) микрокапсул, соответственно, или в коллоидную систему для доставки лекарств. Коллоидные дисперсионные системы включают макромолекулярные комплексы, нанокапсулы, микросферы, микрошарики и системы на основе липидов, включая эмульсии масло-в-воде, мицеллы, смешанные мицеллы и липосомы. Способы получения упомянутых выше составов очевидны специалистам в данной области.
Составы для орального применения могут также быть в виде твёрдых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твёрдым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция, каолином или микрокристаллической целлюлозой, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, пригодными для их получения. Такие эксципиенты могут быть суспендирующими агентами, например натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном, трагакантовой камедью и смолой акации; диспергирующими или смачивающими агентами, например фосфатидом природного происхождения (например, лецитином), или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеараты), или продуктами конденсации алкиленоксида с длинноцепочечными жирными спиртами (например, гептадекаэтиленоксицетанол), или продуктами конденсации алкиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола (например, полиоксиэтилен сорбитола моноолеат), продуктами конденсации алкиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола (например, полиэтиленсорбитана моноолеат). Эти водные суспензии могут также содержать один или более консервантов.
Масляные суспензии могут быть получены путём суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твёрдый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как упомянутые выше, и вкусовые вещества могут добавляться для получения орального съедобного препарата.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии при добавлении воды, обеспечивают наличие активного ингредиента в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов, суспендирующих агентов приведены в данной заявке.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в виде эмульсий масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть смолы природного происхождения, например смола акации или трагакантовая камедь; природные фосфатиды, например из соевых бобов, лецитин и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот; ангидриды гекситола, например сорбитана моноолеат, и продукты конденсации неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитана моноолеат.
Составы могут также включать носители для защиты композиции от быстрого разложения или удаления из организма, например, это может быть состав с регулируемым высвобождением, включая импланты, липосомы, гидрогели, пролекарства и микроинкапсулированные системы доставки. Например, может быть использован материал, способствующий замедленному высвобождению, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, в отдельности или в комбинации с воском.
Фармацевтические композиции обычно содержат терапевтически эффективное количество ингибитора IDO, заявленного в данном изобретении, и один или более фармацевтически и физиологически приемлемых агентов. Подходящие фармацевтически приемлемые или физиологически приемлемые разбавители, носители или эксципиенты включают, но без ограничения, антиоксиданты (например, аскорбино
- 28 037286 вая кислота и бисульфат натрия), консерванты (например, бензиловый спирт, метилпарабены, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат), эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, диспергирующие агенты, растворители, наполнители, объёмообразующие агенты, детергенты, буферные вещества, носители, разбавители и/или адъюванты. Например, подходящим носителем может быть физиологический раствор или физиологический раствор с цитратным буфером, необязательно дополненный другими веществами, обычно применяемыми в фармацевтических композициях для парентерального введения. Другими примерами носителей могут быть нейтральный забуференный физиологический раствор или физиологический раствор, смешанный с сывороточным альбумином, Специалисты в данной области хорошо знают различные буферные вещества, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях и лекарственных формах по изобретению. Типичные буферные вещества включают, но без ограничения, фармацевтически приемлемые слабые кислоты, слабые основания или их смеси. Например, буферными компонентами могут быть водорастворимые вещества, такие как фосфорная кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, аскорбиновая кислота, аспартовая кислота, глутаминовая кислота и их соли. Приемлемые буферные агенты включают, например, трис-буфер, N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфокислоту) (HEPES), 2-(N-морфолино)этансульфокислоту (MES), 2-(N-морфолино)этансульфокислоты натриевую соль (MES), 3-(N-морфолино) пропансульфокислоту (MOPS) и N-трис[гидроксиметил]метил-3-аминопропансульфокислоту (TAPS).
После получения фармацевтической композиции она может храниться в стерильных приёмниках в виде раствора, суспензии, геля, эмульсии, твёрдого продукта или дегидратированного или лиофилизированного порошка. Такие составы могут храниться в готовом для использования виде, в виде лиофилизированного порошка, требующего перед применением восстановления, жидкой формы, требующей разведения перед использованием или в виде другой приемлемой формы. Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция в контейнере однократного применения (например, в одноразовом флаконе, ампуле, в шприце или в автоинжекторе (например, похожем на EPIPEN®)), в то время как контейнер многоразового применения (например, флакон многоразового применения) предусмотрен в других вариантах. Для доставки ингибитора IDO можно использовать любое приспособление для доставки лекарства, включая импланты (например, имплантируемые помпы и катетеры, инжекторные насосы и приспособления для медленного введения, все из которых известны специалисту в данной области. Инъекция вещества замедленного всасывания, которое обычно вводится подкожно или внутримышечно, также могут быть использованы для высвобождения полипептидов, описанных в данной заявке, в течение определённого периода времени. Такие инъекции обычно делаются с применением или твёрдых веществ, или веществ на масляной основе, и обычно такие вещества содержат по меньшей мере один из компонентов составов, описанных в данной заявке. Средний специалист в данной области знаком с возможными составами и применением инъекций замедленного всасывания.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Эту суспензию готовят согласно методу, известному из уровня техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, описанных в данной заявке. Стерильный препарат для инъекции может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствором в 1,3-бутандиоле. Приемлемые разбавители, растворители и дисперсионные среды, которые могут быть использованы, включают воду, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, CREMOPHOR® EL (BASF, Parsippany, NJ) или физиологический раствор с фосфатным буфером (PBS), этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль) и их подходящие смеси. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться лёгкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Более того, в препаратах для инъекции находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Может быть достигнута пролонгированная абсорбция конкретных составов для инъекции путём включения агента, который замедляет абсорбцию (например, моностеарата алюминия или желатина).
Настоящее изобретение предусматривает введение ингибиторов IDO в виде суппозиториев для ректального применения. Суппозитории могут быть получены путём смешения лекарства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твёрдым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и поэтому расплавляется в заднем проходе с высвобождением лекарства. Такие материалы включают, но без ограничения, масло какао и полиэтиленгликоли.
Ингибиторы IDO, предусмотренные настоящим изобретением, могут быть в виде любой другой подходящей фармацевтической композиции (например, назальных спреев или состава для ингаляции), уже известной или той, которая будет создана в будущем.
Концентрация полипептида или его фрагмента в составе может меняться в широких пределах (например, от менее примерно 0,1%, обычно по меньшей мере примерно 2%, от 20 до 50% или более по весу) и обычно выбирается прежде всего на основе объёма жидкостей, величины вязкости и факторов, зависящих от субъекта, в соответствии, например, с конкретным выбранным видом введения.
- 29 037286
Пути введения.
Настоящее изобретение предусматривает введение ингибиторов IDO и композиций на их основе любым подходящим способом. Подходящие пути введения включают оральный, парентеральный (например, внутримышечный, внутривенный, подкожный пути введения (например, инъекцию или введение имплантов), внутрибрюшинный, интрацистернальный, внутрисуставный, внутрицеребральный (интрапаренхиматозный) и интрацеребровентрикулярный), назальный, вагинальный, подъязычный, внутриглазной, ректальный, топический (например, трансдермальный), сублингвальный пути и ингаляцию. Инъекция веществ замедленного всасывания, которые обычно вводятся подкожно или внутримышечно, также может быть использована для высвобождения ингибиторов IDO, описанных в данной заявке, в течение определённого периода времени.
Конкретные варианты данного изобретения предусматривают пероральное введение.
Комбинированная терапия.
Настоящее изобретение предусматривает применение ингибиторов IDO в комбинации с одним или более активными терапевтическими агентами (например, химиотерапевтическими агентами) или другими профилактическими или терапевтическими методами (например, радиацией). При проведении такой комбинированной терапии различные активные агенты часто имеют разные комплементарные механизмы действия. Такая комбинированная терапия может быть особенно благоприятной за счёт снижения доз одного или более агентов, уменьшая или устраняя при этом побочные эффекты, связанные с применением одного или более агентов. Кроме того, такая комбинированная терапия может иметь синергическое терапевтическое или профилактическое действие на подвергающиеся лечению заболевания, расстройства и патологические состояния.
Используемый в данной заявке термин комбинация включает способы лечения агентами, которые могут вводиться в отдельности, например могут быть введены в состав препаратов, которые применяются отдельно для отдельного введения (например, как это предусмотрено в наборе), и агентами, которые могут быть введены вместе в одном составе (т.е. как совместный состав).
Согласно некоторым вариантам ингибиторы IDO вводятся или наносятся последовательно, например, когда один агент вводится до другого или других агентов. Согласно другим вариантам ингибиторы IDO вводятся одновременно, например, когда два или более агентов вводятся в одно или примерно в одно время; два или более агентов могут находиться в двух или более отдельных составах или соединены в одном составе (т.е. в совместном составе). Независимо от того, вводятся ли два или более агентов последовательно или одновременно, считается, что они вводятся в комбинации для целей данного изобретения.
Ингибиторы IDO по настоящему изобретению могут быть в комбинации по меньшей мере с одним другим (активным) агентом, комбинацию получают способом, подходящим для данных обстоятельств. Согласно одному из вариантов лечение при помощи по меньшей мере одного активного агента и по меньшей мере одного ингибитора IDO по данному изобретению производиться в течение определённого периода времени. Согласно другому варианту лечение при помощи по меньшей мере одного активного агента замедляется или прерывается (например, когда субъект находится в стабильном состоянии), в то время как лечение ингибитором IDO по данному изобретению продолжается по постоянной схеме дозирования. Согласно ещё одному варианту лечение при помощи по меньшей мере одного активного агента замедляется или прерывается (например, когда субъект находится в стабильном состоянии), в то время как лечение ингибитором IDO по данному изобретению сокращается (например, используются меньшая доза, менее частое дозирование или более короткая схема лечения). Согласно ещё одному варианту лечение при помощи по меньшей мере одного активного агента сокращается или прерывается (например, когда субъект находится в стабильном состоянии), в то время как лечение ингибитором IDO по данному изобретению наращивается (например, применяются большая доза, более частое дозирование и более длительная схема лечения). Согласно ещё одному варианту лечение при помощи по меньшей мере одного активного агента продолжается, а лечение ингибитором IDO по данному изобретению сокращается или прерывается (например, используются меньшая доза, менее частое дозирование или более короткая схема лечения). Согласно ещё одному варианту лечение при помощи по меньшей мере одного активного агента и лечение ингибитором IDO согласно данному изобретению сокращается или прерывается (например, используются меньшая доза, менее частое дозирование или более короткая схема лечения).
Болезни, родственные онкологии.
Настоящее изобретение предусматривает способы лечения и/или профилактики пролиферативного состояния, ракового заболевания, опухоли или предракового заболевания, расстройства или состояния при помощи ингибитора IDO и по меньшей мере одного терапевтического агента, такого как радиотерапевтический агент, иммуномодуляторный агент или химиотерапевтический агент, или диагностический агент. Подходящие иммуномодуляторные агенты, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают CD40L, В7 и B7RP1; активирующие моноклональные антитела (mAbs) против стимуляторных рецепторов, таких как анти-CD40 антитела, анти-CD38 антитела, анти-ICOS антитела, и 4-IBB лиганд; нагрузку дендритных клеток антигенами (in vitro или in vivo)] противораковые вакцины, такие как противораковые вакцины на основе дендритных клеток; цитокины/хемокины, такие как IL1, IL2,
- 30 037286
IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, МСР-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GMCSF, IL-13 и aHTu-IL-10 антитела; бактериальные липополисахариды (LPS) и иммуностимуляторные олигонуклеотиды.
Примеры химиотерапевтических агентов включают, но без ограничения, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан ипипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины, метилмеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; хлорметины, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлоэтаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномисины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, актиномицин, калихеамицин, карабицин, каминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Е-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эсорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, микофенольную кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-флуороурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, тримексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азатицидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, 5-FU; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренергические агенты, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; добавку для восполнения дефицита фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновую кислоту; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиниума ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту, триазиквон; 2,2',2трихлортриэтиламин; уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобранитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-С); циклофосфамид; тиотепу; таксоиды, например, паклитаксел, паклитаксел и доцетаксел; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платину и координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселоду; ибандронат; СРТ11; ингибиторы топоизомеразы; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноевую кислоту; эсперамицины; капецитабин и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из перечисленных выше агентов.
Химиотерапевтические агенты включают также антигормональные средства, которые действуют как агенты, регулирующие или ингибирующие гормональное действие на опухоли, такие как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен, ралоксифен, 4(5)-имидазолы, ингибирующие ароматазу, 4гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, онапристон и торемифен; и антиандрогенные агенты, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и госерелин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из перечисленных выше агентов. Согласно некоторым вариантам комбинированная терапия включает введение гормона или родственного гормонального агента.
Химиотерапевтические агенты включают также ингибиторы сигнальной трансдукции (STI). Термин ингибитор сигнальной трансдукции относится к агенту, который селективно ингибирует одну или более стадий сигнального пути. Ингибиторы сигнальной трансдукции (STIs) согласно настоящему изобретению включают: (i) ингибиторы bcr/abl-киназы (например, GLEEVEC); (ii) ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGF), включая ингибиторы киназы и антитела; (iii) ингибиторы рецептора her-2/neu (например, HERCEPTIN); (iv) ингибиторы семейства Akt-киназ или Akt-пути (например, рапамицин); (v) ингибиторы киназ клеточного цикла (например, флавопиридол); и (vi) ингибиторы фосфатидилинозитолкиназы.
Дополнительные лечебные средства, которые могут быть использованы в комбинации с ингибитором IDO, включают цитокин или антагонист цитокина, такие как IL-12, IFN, или рецептор антиэпидермального фактора роста, радиотерпевтические агенты, моноклональное антитело против другого опухолевого антигена, комплекс моноклонального антитела и токсина, Т-клеточный адъювант, трансплантат костного мозга или антигенпрезентирующие клетки (например, лечение дендритными клетками). Вакцины (например, в виде растворимого белка или в виде нуклеиновой кислоты, кодирующей этот белок) также предусмотрены данным изобретением.
Сердечно-сосудистые заболевания.
Настоящее изобретение предусматривает способы лечения и/или предотвращения некоторых сердечно-сосудистых и/или заболеваний, расстройств или патологических состояний, связанных с нарушением метаболизма, а также расстройства, ассоциированных с ними, при помощи ингибитора IDO и по меньшей мере одного терапевтического или диагностического агента.
- 31 037286
Примеры терапевтических агентов, используемых в комбинированной терапии для лечения гиперхолестеринемии (а также атеросклероза) включают статины (например, CRESTOR, LESCOL, LIPITOR, MEVACOR, PRAVACOL и ZOCOR), которые ингибируют ферментативный синтез холестерина; смолы жёлчных кислот (например, COLESTID, LO-CHOLEST, PREVALITE, QUESTRAN и WELCHOL), которые изолируют холестерин и предотвращают его абсорбцию; эзетимид (ZETIA), который блокирует абсорбцию холестерина; фиброевую кислоту (например, TRICOR), которая снижает содержание триглицеридов и может повышать в умеренной степени HDL; ниацин (например, NIACOR), который умеренно снижает холестерин LDL и триглицериды; и/или комбинацию упомянутых выше агентов (например, VYTORIN (эзетимиб с симвастатином). Альтернативные агенты для снижения холестерина, которые могут быть кандидатами для использования в комбинации с ингибиторами IDO, описанными в данной заявке, включают различные добавки и травы (например, чеснок, поликозанол и мирру). Настоящее изобретение охватывает фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из перечисленных агентов.
Заболевания иммунной системы и воспалительные заболевания. Настоящее изобретение предусматривает способы лечения и/или предотвращения заболеваний иммунной системы и/или воспалительных заболеваний, расстройств или патологических состояний, а также нарушений, ассоциированных с ними при помощи ингибитора IDO и по меньшей мере одного терапевтического или диагностического агента.
Примеры терапевтических агентов, применяемых в комбинированной терапии, включают, но без ограничения, следующие: нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как аспирин, ибупрофен и другие производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовую кислоту, капрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофенп, флурбипрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пипрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновую кислоту и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовую кислоту, фентиазак, фуирофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (флуфенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, нифлумовую кислоту и толфенамовую кислоту), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунисал и флуфенисал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон). Другие комбинации включают ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2).
Другие активные агенты для комбинаций включают стероиды, такие как преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон или гидрокортизон. Такая комбинация может быть особенно благоприятной, так как один или более видов неблагоприятного действия стероида может быть уменьшен или даже исключён при регулировании требуемой дозы стероида.
Дополнительные примеры активных агентов, которые могут быть использованы в комбинациях при лечении, например, ревматоидного артрита, включают противовоспалительные лекарства, подавляющие цитокины (CSAIDs); антитела к, антагонисты других цитокинов человека или факторы роста, например, TNF, LT, IL-1P, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF или PDGF.
Конкретные комбинации активных агентов могут интерферировать в различных точках в аутоиммунном каскаде или последующем воспалительном каскаде и включают антагонисты TNF, такие как химерные, гуманизированные или человеческие антитела к TNF, REMICADE, фрагменты антител к TNF (например, CDP870), и растворимые р55 или р75 TNF рецепторы, их производные, p75TNFRIgG (ENBREL) или p55TNFR1gG (LENERCEPT), растворимый рецептор IL-13 (sIL-13) и также могут быть эффективными ингибиторы TNFa-превращающего фермента (ТАСЕ); ингибиторы IL-1 (например, ингибиторы интерлейкин-1-превращающего фермента). Другие комбинации включают интерлейкин 11, антиР7s-антитело и гликопротеиновый лиганд п-селектина (PSGL). Другие примеры агентов, используемых в комбинации с ингибиторами IDO, описанными в данной заявке, включают интерферон-β1a (AVONEX); интерферон-β 1b (BETASERON); копаксон; кислород под повышенным давлением; внутривенный иммуноглобулин; клабрибин и антитела, антагонисты других цитокинов человека или антитела против факторов роста или их антагонисты (например, антитела против CD40-лиганда и CD80).
Ингибиторы иммунных контрольных точек.
Настоящее изобретение предусматривает применение ингибиторов функции IDO, описанных в данной заявке, в комбинации с дополнительными ингибиторами иммунных контрольных точек.
Огромное количество генетических и эпигенетических изменений, которые характерны для всех видов рака, обеспечивают разнообразный набор антигенов, которые может использовать иммунная система для того, чтобы отличить опухолевые клетки от их нормальных противоположностей. В случае Тклеток, максимальная амплитуда (например, уровни продуцирования цитокинов или пролиферации) и качество (например, тип полученного иммунного ответа, такой как паттерн продуцирования цитокинов) ответа, который инициируется через распознавание антигенов Т-клеточным рецептором (TCR), регулируется балансом между костимуляторными и ингибиторными сигналами (иммунными контрольными
- 32 037286 точками). В нормальных физиологических условиях иммунные контрольные точки являются решающими для предотвращения аутоиммунной реакции (т.е. сохранения аутотолерантности, толерантности к своему) и также для защиты тканей от повреждения, когда иммунная система отвечает на патогенную инфекцию. Экспрессия белков иммунных контрольных точек может быть разрегулированной опухолями как важный механизм иммунного сопротивления.
Т-клетки были основным фокусом усилий терапевтического манипулирования эндогенным противоопухолевым иммунитетом из-за i) их способности к селективному распознаванию пептидов, полученных из белков во всех клеточных компартментах; ii) их способности к прямому распознаванию и осуществлению гибели антиген-экспрессирующих клеток (CD8+ эффекторные Т-клетки, известные также как цитотоксические Т-лимфоциты (CTLs)); и iii) из способности управлять разнообразными иммунными ответами посредством CD4+ хелперных Т-клеток, которые интегрируют адаптивные и врождённые эффекторные механизмы. В клинических условиях блокада иммунных контрольных точек, которая приводит к амплификации антигенспецифических Т-клеточных ответов, показала, что она является обещающим подходом в терапии раковых заболеваний у людей.
Опосредованный Т -клетками иммунитет включает множество последовательных стадий, каждая из которых регулируется уравновешивающими стимуляторными и ингибиторными сигналами для оптимизации ответа. В то время как почти все ингибиторные сигналы в иммунном ответе в конечном счёте модулируют внутриклеточные сигнальные пути, многие инициируются мембранными рецепторами, лиганды которых или связаны с мембранами, или являются растворимыми (цитокины). В то время как костимуляторные и ингибиторные рецепторы и лиганды, которые регулируют Т-клеточную активацию часто не сверхэкспрессируются в раковых клетках относительно нормальных, ингибиторные лиганды и рецепторы, которые регулируют Т-клеточные эффекторные функции в тканях обычно сверхэкспрессируются на опухолевых клетках или на нетрансформированных клетках, ассоциированных с микроокружением опухоли. Функции растворимого и связанного с мембраной рецептора - иммунные контрольные точки лиганда могут модулироваться с использованием агонистов-антител (для стимуляторных метаболических путей) или антагонистов-антител (для ингибиторных метаболических путей). Таким образом, в противоположность большинству антител, одобренных к настоящему времени для применения в раковой терапии, антитела, которые блокируют иммунные контрольные точки, не нацелены непосредственно на опухолевые клетки, но скорее нацелены на рецепторы лимфоцитов или их лиганды для того, чтобы увеличить эндогенную противоопухолевую активность [см. Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:25264].
Примеры иммунных контрольных точек (лигандов и рецепторов), некоторые из которых селективно активированы в опухолевых клетках различных видов, которые являются потенциальными кандидатами для блокады, включают PD1 (белок запрограммированной смерти клеток 1); PDL1 (PD1 лиганд); BTLA (аттенюатор В- и Т-лимфоцитов); CTLA4 (антиген 4, связанный с цитотоксическим Тлимфоцитом); TIM3 (Т-клеточный мембранный белок 3); LAG3 (ген активации лимфоцитов 3); A2aR (рецептор A2aR аденозина А2а); и рецепторы подавления цитотоксичности, которые можно разделить на два класса на основе их структурных признаков: i) иммуноглобулиноподобные рецепторы клетоккиллеров (KIRs), и ii) С-лектиновые рецепторы (члены семейства трансмембранных рецепторов типа II). Другие менее охарактеризованные иммунные контрольные точки были описаны в литературе, включая оба рецептора (например, 2В4 (известный также как CD244) рецептор) и лиганды (например, некоторые ингибиторные лиганды семейства В7, такие как В7-Н3 (известные также как CD276) и В7-Н4 (известный также как B7-S1, В7х и VCTN1)) [см. Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64].
Настоящее изобретение предусматривает применение ингибиторов функции IDO, описанных в данной заявке, в комбинации с ингибиторами упомянутых выше рецепторов и лигандов иммунных контрольных точек, а также ещё не описанных рецепторов и лигандов. Некоторые модуляторы иммунных контрольных точек доступны в настоящее время, в то время как другие находятся на последней стадии разработки. Например, после одобрения применения для лечения меланомы в 2011 г. полностью гуманизированное моноклональное антитело CTLA4 ипилимумаб (YERVOY; Bristol-Myers Squibb) стало первым ингибитором иммунной контрольной точки, которое получило одобрение регуляторного органа в США. Белки слияния, включающие CTLA4 и антитело (CTLA4-Ig; абатцепт (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb)), были использованы для лечения ревматоидного артрита, и другие белки слияния оказались эффективными для пациентов с трансплантированной почкой, которые чувствительны к вирусу ЭпштейнаБарра. PD1-анmитела также являются доступными для лечения рака, включая, например, ниволумаб (Bristol-Myers Squibb) ипембролузумаб (Merck), и анти-PDL1-антитела также были оценены (например, MPDL3280A (Roche)). Ниволумаб (Opdivo®) оказался обещающим средством для пациентов с меланомой, раком лёгкого и почки, а также многочисленными другими злокачественными болезнями.
Согласно одному из аспектов данного изобретения заявленные ингибиторы IDO сочетают с иммуноонкологическим агентом, который представляет собой (i) агонист стимуляторного (в том числе костимуляторного) рецептора или (ii) антагонист ингибиторного (включая коингибиторный) сигнала на Тклетках, оба из которых приводят к амплификации антигенспецифических Т-клеточных ответов. Некоторые из стимуляторных и ингибиторных молекул являются членами суперсемейства иммуноглобулинов
- 33 037286 (IgSF). Одно важное семейство мембраносвязанных лигандов, которое связывается с костимуляторными или коингибиторными рецепторами, является семейством В7, которое включает В7-1, В7-2, В7-Н1 (PDL1), B7-DC (PD-L2), В7-Н2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) и В7-Н6. Другое семейство мембраносвязанных лигандов, которое связывается с костимуляторными или коингибиторными рецепторами, является семейством молекул TNF, которые связываются с распознанными членами семейства рецепторов TNF, которое включает CD40 и CD40L, ОХ-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1ВВ), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTpR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, лимфотоксин α/TNFe, TNFR2, TNFa, LTeR, лимфотоксин α 1 β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим агентом является цитокин, который ингибирует Т-клеточную активацию (например, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF и другие цитокины, являющиеся иммунодепрессантами) или цитокин, который стимулирует Т-клеточную активацию для стимулирования иммунного ответа.
Согласно одному из аспектов Т-клеточные ответы могут стимулироваться комбинацией заявленных ингибиторов IDO и одного или более (i) антагонистов белка, который ингибирует Т-клеточную активацию (например, ингибиторы контрольных иммунных точек), такой как CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, галектин 9, СЕАСАМ-1, BTLA, CD69, галектин-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 и TIM-4, и/или (ii) агонистов белка, который стимулирует Тклеточную активацию, такой как В7-1, В7-2, CD28, 4-1ВВ (CD137), 4-1BBL, iCoS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 и CD2. Другие агенты, которые могут сочетаться с ингибиторами IDO по данному изобретению для лечения ракового заболевания, включают антагонисты ингибиторных рецепторов на NK-клетках или агонисты активирующих рецепторов на NK-клетках. Например, соединения, описанные в данной заявке, могут комбинироваться с антагонистами KIR, такими как лирилумаб.
Другие агенты для комбинированной терапии, которые ингибируют или обедняют макрофаги или моноциты, включают, но без ограничения, антагонисты CSF-1R, такие как антитела к CSF-1Rантагонисту, в том числе RG7155 (заявки WO 11/70024, WO 11/107553, WO 11/131407, WO 13/87699, WO 13/119716, WO 13/132044) или FPA-008 (WO 11/140249; WO 13169264; WO 14/036357).
Согласно другому аспекту заявленные ингибиторы IDO можно использовать с одним или более агонистами, которые лигируют положительные костимуляторные рецепторы, блокирующими агентами, которые подавляют активацию сигнального пути при помощи ингибиторных рецепторов, антагонистами и одним или более агентами, которые системно увеличивают частоту возникновения противоопухолевых Т-клеток, агентами, которые преодолевают иммунодепрессивные метаболические пути внутри микроокружения опухоли (например, блокируют вовлечённость ингибиторного рецептора (например, взаимодействия PD-L1/PD-1), истощают или ингибируют регуляторные Т-клетки (Tregs) (например, с использованием анти-CD25 моноклонального антитела, например, даклизумаб) или путём ex vivo истощения гранул антиCD25-антитела), или агентами, отменяющими/предотвращающими Т-клеточную толерантность или истощение) и агентами, которые запускают врождённую активацию и/или воспаление очагов опухоли.
Согласно одному из аспектов иммуноонкологический агент представляет собой CTLA-4 антагонист, такой как антагонистическое антитело к CTLA-4. Подходящие CTLA-4 антитела включают, например, YERVOY (ипилимумаб) или тремелимумаб.
Согласно другому аспекту иммуноонкологический агент представляет собой антагонист PD-1, такой как антагонистическое антитело к PD-1. Подходящие антитела к PD-1 включают, например, OPDIVO (ниволумаб), KEYTRUDA (пембролизумаб) или MEDI-0680 (АМР-514; WO 2012/145493). Иммуноонкологический агент может также включать пидилизумаб (СТ-011), хотя его специфичность к связыванию с PD-1 находится под вопросом. Другой подход к нацеливанию на рецептор PD-1 состоит в применении рекомбинантного белка, состоящего из внеклеточного домена PD-L2 (B7-DC), слитого с Fc-фрагментом IgG1, называемого AMP-224.
В соответствии с ещё одним аспектом иммуноонкологический агент представляет собой антагонист PD-L1, такой как антагонистическое антитело к PD-L1. Подходящие антитела к PD-L1 включают, например, MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634), дурвалумаб (MEDI4736), BMS-936559 (WO 2007/005874) и MSB0010718C (WO 2013/79174).
Согласно другому аспекту иммуноонкологический агент представляет собой антагонист LAG-3, такой как антагонистическое антитело к LAG-3. Подходящие антитела к LAG3 включают, например, BMS986016 (WO 10/19570, WO 14/08218), или IMP-731, или IMP-321 (WO 08/132601, WO 09/44273).
Согласно другому аспекту иммуноонкологический агент представляет собой агонист CD137 (4IBB), такой как агонистическое антитело к CD137. Подходящие антитела к CD137 включают, например, урелумаб и PF-05082566 (WO 12/32433).
Согласно другому аспекту иммуноонкологический агент представляет собой агонист GITR, такой как агонистическое антитело к GITR. Подходящие антитела к GITR включают, например, BMS-986153,
- 34 037286
BMS-986156, TRX-518 (WO 06/105021, WO 09/009116) и MK-4166 (WO 11/028683).
Согласно другому аспекту иммуноонкологический агент представляет собой агонист ОХ40, такой как агонистическое антитело к ОХ40. Подходящие антитела к ОХ40 включают, например, MEDI-6383 или MEDI-6469.
Согласно другому аспекту иммуноонкологический агент представляет собой антагонист OX40L, такой как антагонистическое антитело к ОХ40. Подходящие антагонисты OX40L включают, например, RG-7888 (WO 06/029879).
Согласно другому аспекту иммуноонкологический агент представляет собой агонист CD40, такой как агонистическое антитело к CD40. Согласно ещё одному аспекту иммуноонкологический агент представляет собой антагонист CD40, такой как антагонистическое антитело к CD40. Подходящие антитела к CD40 включают, например, лукатумумаб или дацетузумаб.
Согласно другому аспекту иммуноонкологический агент представляет собой агонист CD27, такой как агонистическое антитело к CD27. Подходящие антитела к CD27 включают, например, варлилумаб.
Согласно другому аспекту иммуноонкологический агент представляет собой MGA271 (к В7Н3) (WO 11/109400).
Настоящее изобретение охватывает фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из перечисленных выше агентов.
Вирусные заболевания.
Настоящее изобретение предусматривает способы лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, расстройств или состояний, а также расстройств, ассоциированных с ними, при помощи ингибитора IDO и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического или диагностического агента (например, одного или более других противовирусных агентов и/или одного или более агентов, не связанных с терапией вирусных болезней).
Такая комбинированная терапия включает противовирусные агенты, нацеленные на различные стадии жизненного цикла вируса и имеющие различные механизмы действия, включая, но без ограничения, следующие: ингибиторы раздевания вирусов (например, амантадин и римантадин); ингибиторы обратной транскриптазы (например, ацикловир, зидовудин и ламивудин); агенты, которые нацелены на интегразу; агенты, которые блокируют прикрепление факторов транскрипции к вирусной ДНК; агенты (например, антисмысловые молекулы), которые влияют на трансляцию (например, фомивирсен); агенты, которые модулируют функцию трансляции/рибозима; ингибиторы протеазы; модуляторы сборки вируса (например, рифампицин); антиретровирусные агенты, такие как, например, аналоги нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, азидотимидин (AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренц, невирапин); нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы; и агенты, которые предотвращают высвобождение вирусных частиц (например, занамивир и осельтамивир). Лечение и/или профилактика некоторых вирусных инфекций (например, ВИЧ) часто предусматривает группу (коктейлы) противовирусных агентов.
Другие противовирусные агенты, предусмотренные для применения в комбинации с ингибитором IDO включают, но без ограничения, следующие агенты: абакавир, адефовир, амантадин, ампренавир, амплиген, арбидол, атазанавир, атриплу, боцепревирертет, цидофовир, комбивир, дарунавир, делавирдин, диданозин, докозанол, эдоксудин, эитрицитабин, энфурвиртид, энтекавир, фамцикловир, фосампренавил, фомкарнет, фосфонет, ганцикловир, ибацитабин, имуновир, идоксуридин, имиквимод, индавир, инизин, различные интерфероны (например, пэгинтерферон а-2а), лопинавир, ловирид, маравирок, мороксидин, метисазон, нелфинавир, нексавир, пенцикловир, перамивир, плеконарил, подофиллотоксин, ралтегравир, рибавирин, ритонавир, пиримидин, саквинавир, ставудин, телапревир, тенофовир, типранавир, трифлуридин, тризивир, тромантадин, труваду, валацикловир, вальганцикловир, викривирок, видарабин, вирамидин и залцитабин.
Настоящее изобретение охватывает фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из перечисленных выше агентов.
Паразитарные заболевания.
Настоящее изобретение предусматривает применение ингибиторов функции IDO, описанных в данной заявке, в комбинации с антипаразитарными агентами. Такие агенты включают, но без ограничения, тиабендазол, пирантел памоат, мебендазол, празиквантел, никлозамид, битионол, оксамниквин, метрифонат, ивермектин, албендазол, эфлорнитин, меларсопрол, пентамидин, бензнидазол, нифуртимокс и нитроимидазол. Специалисту в данной области известны и другие агенты, которые могут найти применение при лечении паразитарных болезней.
Настоящее изобретение охватывает фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из перечисленных выше агентов.
Бактериальные инфекции.
Варианты данного изобретения предусматривают применение ингибиторов IDO, описанных в данной заявке, в комбинации с агентами, применяемыми при лечении или профилактике бактериальных болезней. Антибактериальные агенты можно классифицировать различными способами, включая механизм их действия, на основании их химической структуры и на основании спектра активности. Примеры анти
- 35 037286 бактериальных агентов включают такие агенты, которые нацелены на стенку бактериальной клетки (например, цефалоспорины и пенициллины) или на клеточную мембрану (например, полимиксины), или взаимодействуют с основными бактериальными ферментами (например, сульфонамиды, рифамицины и хинолины). Большинство антибактериальных агентов, которые нацелены на синтез белков (например, тетрациклины и макролиды), являются бактериостатическими, в то время как амингликозиды являются бактерицидными. Другой метод классификации антибактериальных агентов основан на их специфичности к мишеням; агенты узкого спектра нацелены на специфические виды бактерий (например, грамположительные бактерии, такие как Streptococcus), в то время как агенты широкого спектра имеют активность против широкого круга бактерий. Специалисту в данной области известны виды антибактериальных агентов, которые подходят для применения при специфичных бактериальных инфекциях.
Настоящее изобретение охватывает фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из перечисленных выше агентов (и членов классов агентов).
Дозирование.
Ингибиторы IDO согласно данному изобретению могут вводиться субъекту в количестве, которое зависит, например, от цели введения (например, желательной степени рассасывания); возраста, веса, пола и здоровья и физического состояния субъекта, которому вводится состав; пути введения и природы заболевания, расстройства или патологического состояния или их симптомов. Режим дозирования может также принимать во внимание наличие, природу и степень развития любых неблагоприятных эффектов, ассоциированных с агентом(ами), которые вводятся. Эффективные дозы и режим дозирования легко определяются, исходя, например, из безопасности и исследований с повышением дозы, in vivo испытаний (например, на животных моделях) и других методов, известных специалисту.
В общем, параметры дозирования диктуют, что величина дозы должна быть меньше, чем количество, которое будет являться необратимо токсичным для субъекта (максимально переносимая доза (MTD)) и не меньше, чем количество, требующееся для достижения измеримого эффекта для субъекта. Такие количества определяются, например, фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами, связанными с ADME (всасывания, распределения, метаболизма и выведения), с учётом пути введения и других факторов.
Эффективная доза (ED) является дозой или количеством агента, который продуцирует терапевтический ответ или желательное действие у некоторой части субъектов, принимающих этот агент. Медианная эффективная доза или ED50 агента является дозой или количеством агента, которые продуцируют терапевтический ответ или желательное действие у 50% популяции, которой он вводится. Хотя ED50 обычно применяется как мера разумного ожидания действия агента, она необязательно является дозой, которую клиницист считает соответствующей, принимая во внимание все релевантные факторы. Так, в некоторых ситуациях эффективное количество больше, чем определённая ED50, в других ситуациях эффективное количество меньше, чем определённая ED50, и в других ситуациях эффективное количество является тем же, что и определённая величина ED50.
В дополнение эффективная доза ингибиторов IDO согласно настоящему изобретению может быть количеством, которое, когда оно вводится в виде одной или более доз субъекту, обеспечивает желательный результат по сравнению со здоровым субъектом. Например, для субъекта, страдающего от конкретной болезни, эффективной дозой может быть доза, которая улучшает диагностический параметр, ценность маркера и т.п. этой болезни, по меньшей мере на примерно 5%, по меньшей мере на примерно 10%, по меньшей мере на примерно 20%, по меньшей мере на примерно 25%, по меньшей мере на примерно 30%, по меньшей мере на примерно 40%, по меньшей мере на примерно 50%, по меньшей мере на примерно 60%, по меньшей мере на примерно 70%, по меньшей мере на примерно 80%, по меньшей мере на примерно 90% или более чем на 90%, где 100% определяется как диагностический параметр, ценность маркёра и т.п, у нормального субъекта.
Для введения орального агента могут быть предусмотрены композиции в виде таблеток, капсул и т.п., содержащих от 1.0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 и 1000.0 мг активного ингредиента.
Согласно некоторым вариантам доза желательного ингибитора IDO содержится в стандартной лекарственной форме. Выражение стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, при этом каждая единица содержит заданное количество ингибитора IDO, или одного, или в комбинации с одним или более дополнительными агентами, достаточное для достижения желательного эффекта. Следует иметь в виду, что параметры стандартной лекарственной формы будут зависеть от вида конкретного агента и эффекта, который должен быть достигнут.
Наборы.
Настоящее изобретение предусматривает также наборы, содержащие ингибитор IDO и фармацевтические композиции на его основе. Наборы находятся обычно в виде физического контейнера, содержащего различные компоненты, как описано ниже, и могут быть использованы при осуществлении способов, описанных выше.
Набор может включать один или более ингибиторов IDO, описанных в данной заявке (находящих
- 36 037286 ся, например, в стерильном контейнере), которые могут быть в виде фармацевтической композиции, подходящей для введения субъекту. Ингибиторы IDO могут быть в виде формы, которая готова для применения (например, таблетки или капсулы), или в виде формы, требующей, например, восстановления или разведения (например, порошка) до введения. Когда ингибиторы IDO находятся в виде формы, которая требует восстановления или разведения пользователем, набор может также включать разбавители (например, стерильную воду), буферные вещества, фармацевтически приемлемые эксципиенты и т.п., упакованные вместе с ингибиторами IDO или отдельно от них. Когда используется комбинированная терапия, набор может содержать несколько агентов в отдельности или они могут быть уже соединены в наборе. Каждый компонент набора может быть заключён в отдельном контейнере, и все из различных контейнеров могут находиться в одной упаковке. Набор по настоящему изобретению может быть изготовлен для условий, необходимых для надлежащего хранения компонентов, находящихся в нём (например, охлаждения или замораживания).
Набор может содержать этикетку или вкладыш в упаковку, включающий информацию о компонентах в нём и инструкции по их применению (например, параметры дозирования, клиническую фармакологию активного(ых) ингредиента(ов), включая механизм действия, фармакокинетику и фармакодинамику, вредное действие, противопоказания и т.д.). Этикетки или вкладыши могут включать информацию об изготовителе, такую как номер партии и дату истечения срока годности. Этикетка или вкладыш могут быть, например, интегрированы в физическую структуру, включающую компоненты, содержащиеся в физической структуре, в отдельности, или прикреплённые к элементу набора (например, к ампуле, пробирке или флакону).
Этикетки или вкладыши могут также включать или могут быть интегрированы в машиночитаемый носитель, например диск (например, твёрдый диск, плату, компактный диск), оптический диск, такой как CD- или DVD-ROM/RAM, DVD, МР3, магнитную ленту или электрическое запоминающее устройство, такое как RAM и ROM или их гибрид, такой как магнитно-оптический диск, флешка или платы для хранения памяти. В случае таких вариантов настоящие инструкции не содержатся в наборе, но предусмотрены средства для получения инструкций из удалённого источника, например, через интернет.
Экспериментальная часть
Следующие примеры приведены для того, чтобы обеспечить среднего специалиста в данной области полным раскрытием и описанием того, как можно применить данное изобретение, и они не предназначены для ограничения объёма того, что изобретатели рассматривают как их изобретение, они также не свидетельствуют о том, что эксперименты, описанные ниже, были осуществлены, или о том, что они являются всеми экспериментами, которые могут быть осуществлены. Следует иметь в виду, что примерное описание примеров в настоящем времени не обязательно было осуществлено, но скорее, что это описание может быть осуществлено для получения данных и т.п., описанных в данной заявке. Были сделаны усилия достичь аккуратности по отношению к использованным числам (например, количествам, температуре и т.д.), но следует принять во внимание, что некоторые экспериментальные ошибки и отклонения имеют место.
Если не указано иное, указанные части являются частями по весу, молекулярная масса является средневесовой молекулярной массой, температура указана в градусах Цельсия (°С), давление является атмосферным или близким к нему. Использованы стандартные сокращения, включая следующие: wt = дикий тип, bp = пары оснований; kb = тысяча(тысячи) пар нуклеотидов; nt = нуклеотид(ы); аа = аминокислота(ы); s или sec = секунда(ы); мин = минута(ы); ч = час(ы); нг = нанограмм, мкг = микрограмм; мг = миллиграм; г = грамм; кг = килограмм; дл = децилитр; мкл или мкЛ = микролитр; мл = миллилитр; л или Л = литр; мкМ = микромолярный; мМ = миллимолярный; М = молярный; кДа = килодальтон; в.м. = внутримышечный(но)); и.п. = интраперитонеальный(но); п.к. = подкожный(но); QD = ежедневно; BID = дважды в день; QW = еженедельно; QM = ежемесячно; HPLC = высокоэффективная жидкостная хроматография; BW = вес тела; U = единица; нс = статистически незначительный; PBS = физиологический раствор с фосфатным буфером; IHC = иммуногистохимия; DMEM = среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко; EDTA = этилендиаминтетрауксусная кислота.
Материалы и методы.
Основные материалы и методы были использованы, где это указано, или они могут быть использованы в примерах, приведённых ниже.
Стандартные методы, используемые в молекулярной биологии, описаны в научной литературе (см., например, публикации Sambrook et al., Molecular Cloning, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001); и Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY (2001), в последней публикации описываются клонирование в бактериальных клетках и мутагенез ДНК (Vol. 1), клонирование в клетках млекопитающего и в клетках дрожжей (Vol. 2), гликоконъюгаты и экспрессия белков (Vol. 3) и биоинформатика (Vol. 4)).
В научной литературе описаны методы очистки белков, включая иммуноосаждение, хроматографию, электрофорез, центрифугирование и кристаллизацию, а также методы химического анализа, химической модификации, посттрансляционной модификации, получения слитых белков и гликозилирования белков (см., например, Coligan, et al., Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons,
- 37 037286
Inc., NY (2000)).
Доступными являются пакеты компьютерных программ и базы данных для определения, например, фрагментов антигенов, лидерных последовательностей, укладки белка, функциональных доменов, сайтов гликозилирования и выравнивания последовательностей (см., например, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); и DECYPHER® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV).
Литература насыщена методами анализов и другими экспериментальными методиками, которые могут служить основой для оценки соединений, описанных в данной заявке.
Анализ фермента IDO и клеточная продукция кинуренина (KYN) описана в публикации Sarkar, S.A. et al., Diabetes, 56:72-79 (2007). Говоря вкратце, все химические вещества могут быть приобретены в компании Sigma-Aldrich (St. Louis, МО), если не указано иное. Группы из 1,000 островковых клеток человека могут быть культивированы в течение 24 ч в 1 мл среды с цитокинами, выделены методом центрифугирования в течение 5 мин при 800 х г и обработаны ультразвуком в 150 мкл PBS, содержащего коктейль из ингибиторов протеазы (Set 2; Calbiochem, EMD Biosciences, San Diego, CA). Гомогенат, полученный при воздействии ультразвука, можно подвергать центрифугированию в течение 10 мин при 10,000 х г, и супернатант можно подвергнуть анализу в трёх повторностях путём инкубирования 40 мкл образца с равным объёмом калий-фосфатного буфера (100 ммол/л, рН 6.5), содержащего 40 ммол/л аскорбиновой кислоты (нейтрализованной до рН 7.0), 100 мкмол/л метиленового голубого, 200 мкг/л каталазы и 400 мкмол/л L-Trp в течение 30 мин при 37°С. Анализ может быть закончен добавлением 16 мкл 30% (об./вес.) трихлоруксусной кислоты (ТСА) и последующей инкубации при 60°С в течение 15 мин для гидролиза N-формилкинуренина с получением KYN. Затем смесь можно подвергнуть центрифугированию при 12,000 об/мин в течение 15 мин, и KYN может быть количественно определён путём смешения равного объёма надосадочной жидкости с 2% (вес./об.) реагента Эрлиха в ледяной уксусной кислоте в 96-луночном микротитрационном планшете и считывания данных по абсорбции при длине волны 480 нм с использованием L-KYN в качестве стандарта. Белок в образцах островковых клеток может быть определён количественно методом анализа Bio-Rad Protein assay при длине волны 595 нм. Для детекции L-KYN в супернатантах культуры островковых клеток могут быть осаждены белки при помощи 5% (вес./об.) ТСА и подвергнуты центрифугированию при 12,000 об/мин в течение 15 мин, и KYN в супернатанте с реагентом Эрлиха может быть определён, как описано выше. IL-4 (10 мкг/л; 500-2,000 ед/мл) и 1-а-метил- Trp (1-MT; 40 мкмоль/л) могут быть добавлены в среду для инкубации, как указано. Этот анализ может также образовать основу клеточного анализа, и количественное определение проводят методом LCMS/MS как альтернативы методу детекции UV/Vis.
Вестерн-блоттинг. Группы из 1,000-1200 островковых клеток, инкубированные в течение 24 ч в среде Miami в присутствии цитокинов, могут быть собраны и обработаны ультразвуком в PBS, как описано выше, 50 мкг образцов белка могут быть подвергнуты электрофорезу на 10% SDS-PAGE гелях. Клетки COS7 (0.6 х 106 кл/60 мм3, чашки Петри) подвергают трансфекции при помощи плазмиды IDO человека (3 мкг) или в качестве положительного и отрицательного контроля могут быть использованы клетки пустого вектора соответственно. Белки могут быть перенесены методом электрофореза на поливинилиденфторидные мембраны в полусухом блоттере и блокированы в течение 1 ч 5% (вес./об.) нежирного сухого молока в физиологическом растворе с Tris-буфером и 0.1% Tween, затем они могут быть инкубированы в течение ночи с мышиным антителом к человеческой IDO (1:500; Chemicon, Temecula, СА), фосфо-STATia p91, и STATia p91 (1:500; Zymed, San Francisco, CA). Иммунореактивные белки могут быть визуализированы с помощью реагента ECL PLUS® Western blotting (Amersham BioSciences, Buckinghamshire, U.K.) после инкубации в течение 1 ч со вторичным антимышиным антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена (Jackson Immunolabs, West Grove, PA).
Иммуногистохимическая детекция IDO. Островковые клетки можно фиксировать в 4% параформальдегиде в PBS (Invitrogen) в течение 1 ч, осуществлять их иммобилизацию на поверхности расплавленных кубиков 10% желатина из свиной кожи (37°С) и заключать в соединение с оптимальной температурой среза. Иммунофлуоресцентное окрашивание на ткани островковых клеток можно осуществить на срезах 7 мкм, которые были окрашены антителами, специфическими к дуоденальному гомеобоксу 1 поджелудочной железы (PDX1) и IDO. Демаскирование антигена можно осуществить на водяной бане в течение 30 мин в среде буфера, содержащего 10 ммоль/л Tris и 1 ммоль/л EDTA (рН 9.0) при 97°С. Срезы можно блокировать в течение 1 ч при помощи 5% нормальной сыворотки козы PBS. Затем ткани реагируют с мышиным моноклональным антителом к IDO человека (1:20; Chemicon) и поликлональным антителом козы к PDX1 человека (1:2,000; который можно запросить в Dr. Chris Wright, School of Medicine, Vanderbilt, TN) в течение ночи при комнатной температуре во влажной камере. Вторичные антитела козы (меченные Су3) и мышиные антитела (меченные Су2) можно приобрести в Jackson Immunolabs, и они могут быть использованы при концентрации 1:200. Ядра могут быть окрашены с помощью Hoechst 33258 (Molecular Probes, Eugene, OR). Внутренние образы могут быть получены при помощи компьютерной программы Intelligent Imaging System software и преобразованного моторизованного микроскопа Olympus 1X81, снабжённого Olympus DSU (вращающимся конфокальным диском) и монохроматической CCD камерой Hamamatsu ORCA HER.
- 38 037286
Альтернативные средства для оценки ингибиторов IDO по данному изобретению описаны в заявке WO 2010/0233166 и рассмотрены ниже.
Биохимический анализ. Клоны кДНК для человеческой и мышиной IDO были выделены и верифицированы секвенированием и являются коммерчески доступными. Для того чтобы приготовить IDO для биохимических исследований, С-концевой His-меченный белок IDO можно продуцировать в Е. coli с использованием IPTG-индуцируемой рЕТ5а векторной системы и выделить на никелевой колонке. Выход частично очищенного белка можно верифицировать путём гель-электрофореза и можно подсчитать концентрацию по сравнению с белковыми стандартами. Для анализа ферментативной активности IDO можно провести спектрофотометрический анализ в 96-луночном планшете для продуцирования кинуренина в соответствии с опубликованными методиками (см., например, Littlejohn, Т.К., et al., Prot. Exp. Purify 19:22-29 (2000)). Для скрининга ингибирующей активности IDO соединения оценивают в одной концентрации, например, 200 мкМ против 50 нг фермента IDO в 100 мкл реакционных объёмов с триптофаном, добавленным с возрастающими концентрациями, например 0, 2, 20 и 200 мкМ. Продуцирование кинуренина может быть измерено в течение 1 ч.
Клеточный анализ. Клетки COS-1 могут быть временно трансфецированы плазмидой под контролем CMV промотора, экспрессирующей кДНК IDO с использованием липофектамина 2000 (Invitrogen), как рекомендуется производителем. Набор клеток-спутников может быть временно трансфецирован TDO-экспрессирующей плазмидой. Через 48 ч после трансфекции клетки могут быть распределены в 96луночный планшет с плотностью 6х104 клеток на лунку. На следующий день лунки могут быть промыты, и добавляется новая среда (не содержащая фенола красного), содержащая 20 мкг/мл триптофана вместе с ингибитором. Реакция может быть остановлена через 5 ч, супернатант удаляется и анализируется спектрофотометрическим методом на наличие кинуренина, как описано ранее для анализа ферментов. Для получения начального подтверждения активности IDO можно оценить соединения в одной концентрации, составляющей, например, 100 мкМ. Более обширные профили при повышении дозы могут быть получены для выбранных соединений.
Фармакокинетические и фармакодинамические данные. Фармакокинетический анализ А может быть основан на измерении уровней в сыворотке и кинуренина, и триптофана, и определение отношения кинуренин/триптофан обеспечивает оценку активности IDO, которая не зависит от базовых уровней триптофана. Уровни кинуренина и триптофана в сыворотке могут быть определены методом HPLC, и уровни соединений в сыворотке могут быть также определены необязательно в том же опыте с HPLC.
Вначале соединения оценивают путём сенсибилизации мышей LPS и последующего введения дозы соединения в виде болюса в момент времени, когда достигается плато уровней кинуренина в сыворотке. По мере того, как пул кинуренина быстро достигает периода полужизни в сыворотке менее 10 мин, считается, что уже существующий кинуренин не маскирует излишне влияние, которое ингибитор IDO имеет на продуцирование кинуренина. В каждом опыте могут быть включены мыши, не обработанные LPS (для определения базовых уровней кинуренина, с которыми сравнивают других мышей) и ряд мышей, обработанных LPS, которым дозировали только носитель (для получения положительного контроля). Каждое соединение вначале оценивают на мышах с одной высокой и. п. дозой в болюсе в интервале по меньшей мере 100 мг/кг. Кровь можно отбирать в определённые моменты времени (например, образец 50 мкл через 5, 15, 30 мин, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения соединения) для определения уровней кинуренина и триптофана методом HPLC (фармакодинамический анализ), а также уровня соединения (фармакокинетический анализ). Из фармакодинамических данных можно определить достигнутую пиковую концентрацию соединения в сыворотке, а также скорость клиренса. Путём сравнения уровня соединения в сыворотке по сравнению с отношением кинурин/триптофан в разные моменты времени может быть приблизительно определена величина эффективной IC50 при ингибировании IDO in vivo. Для соединений, обладающих эффективностью, можно определить максимальную дозу, при которой достигается 100% ингибирование IDO при пиковой концентрации.
Примеры
Далее изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры приводятся только с целью иллюстрации, и не следует рассматривать данное изобретение как ограниченное этими примерами, скорее оно охватывает любой и все варианты, которые становятся очевидными в результате ознакомления с данным описанием.
В данном описании используются следующие сокращения: 1х означает один раз, 2х - два раза, 3х - три раза, °С - градусы Цельсия, экв. - эквивалент или эквиваленты, г -грамм или граммы, мг миллиграмм или миллиграммы, л - литр или литры, мл - миллилитр или миллилитры, мкл - микролитр или микролитры, Н - нормальность, М - молярный, ммол. - миллимоль или миллимоли, мин минута или минуты, ч - час или часы, rt - комнатная температура, Tr - время удерживания, атм атмосфера, ф/кв.дюйм - фунт на квадратный дюйм, конц. - концентрат или концентрированный, водн. - водный, нас. - насыщенный, ММ - молекулярная масса, т. пл. - точка плавления, MS или масс-спектр. - масс-спектрометрия, ESF - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением, HR - высокое разрешение, HRMS - масс-спектрометрия высокого разрешения, LCMS - хромато
- 39 037286 масс-спектрометрия с жидкостной хроматографией, HPLC - жидкостная хроматография высокого давления, RP HPLC - обращённо-фазовая HPLC, TLC или tlc - тонкослойная хроматография, NMR ядерная магнитно-резонансная спектроскопия, nOe - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера, 1H - протон, δ - дельта, s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет, br широкий, Гц - герц и α, β, R, S, Е и Z являются стереохимическими обозначениями, известными специалисту в данной области.
Me метил
Et этил
Pr пропил
z-Pr изопропил
Bu бутил
z-Bu изобутил
A-Bu трет-бутил
Ph фенил
Bn бензил
Hex гексан
MeOH метанол
EtOH этанол
i-PrOH или IP A изопропанол
AcOH или HO Ac уксусная кислота
- 40 037286
ВОР (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат
CDC13 дейтерохлороформ
СНС13 хлороформ
DCM дихлорметан
cDNA комплементарная ДНК
DMF диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
DIAD диизопропил-азодикарбоксилат
DIPEA А,А-диизопропилэтиламин
EDC or EDCI 1 -этил-3 -(3 -д иметиламинопропил)карбод иимид
EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота
EtOAc этилацетат
Et2O диэтиловый эфир
AICI3 алюминийхлорид
Boc трет-бутилоксикарбонил
CH2C12 дихлорметан
CH3CN или ACN ацетонитрил
Cs2CO3 карбонат цезия
HCl соляная кислота
H2SO4 серная кислота
HOBt гидроксибензотриазол (и гидрат)
HATU 1 -[бис(диметиламино)метилен]-\Н-\ ,2,3-
- 41 037286
триазоло[4,5-b] пиридиний-3 -оксида гексафторфосфат
Основание Хунига, DIPEA диизопропилэтиламин
К2СО3 карбонат калия
mCPBA or ш-СРВА л/еота-хлорпербензойная кислота
Pd/C паллалдий на угле
PS полистирол
РуВОР (бензотриазол-1- илокси)триптрролидиниофосфония гексафторфосфат
SiO2 оксид кремния
SnCl2 хлорид олова(П)
TEA триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
TFAA трифторуксусный ангидрид
THF тетрагидрофуран
tmschn2 триметилсилидиазометан
KOAc ацетат калия
LHMDS гексаметилдисилазид лития
MgSO4 сульфат магния
NMP N-метилпирролидон
MsOH или MSA метил сульфоновая кислота
NaCl хлористый натрий
NaH гидрид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
NaOH гидроксид натрия
Na2SO3 сульфит натрия
Na2SO4 сульфат натрия
NH3 аммиак
NH4CI хлорид аммония
NH4OH гидроксид аммония
LG уходящая группа
RT, rt комнатная температура
RP обращённая фаза
Соединения по данному изобретению могут быть получены разными способами, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть
- 42 037286 получены способами, описанными ниже, и синтетическими способами, известными в области синтетической органической химии или изменёнными способами, очевидными для специалистов. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, способы, описанные ниже. Реакции осуществляют в среде растворителя или смеси растворителей, подходящих для используемых реагентов и материалов или осуществляемых превращений. Специалистам в области органического синтеза следует иметь в виду, что функциональные группы, имеющиеся в молекуле, должны соответствовать предлагаемым превращениям. Иногда требуется модификация порядка стадий синтеза или выбор одного конкретной схемы реакции среди других для того, чтобы получить желательное соединение по изобретению.
Новые соединения по данному изобретению могут быть получены с использованием реакций и методик, описанных в данном разделе. Следует также иметь в виду, что при описании синтетических способов ниже все предложенные условия реакции, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, реакционную температуру, продолжительность опыта и методы обработки, выбраны так, чтобы они были условиями, стандартными для этой реакции, которые легко узнает специалист в данной области. Выбор заместителей, которые совместимы с условиями реакции, очевиден для специалиста в данной области, при этом могут использоваться альтернативные способы.
Синтез
Способы получения
Соединения по данному изобретению могут быть получены такими способами, которые показаны на следующих схемах, использующих химические превращения, известные специалистам в данной области. Средний специалист в данной области легко может выбрать растворители, температуры, величины давления и другие условия реакции. Исходные материалы являются коммерчески доступными или легко получаются средним специалистом в данной области. Указанные схемы являются только иллюстративными и не ограничивают возможные способы, которые специалист может использовать для получения соединений, описанных в данной заявке. Специалистам в данной области являются очевидными различные способы. Кроме того, различные стадии способа синтеза могут быть осуществлены в альтернативной последовательности или в альтернативном порядке, чтобы получить нужное(ые) соединение(я). Кроме того, изображение реакций на схемах в виде отдельных стадий не исключает их совместное осуществление, или в виде совокупности стадий в одном и том же сосуде, или в виде многих стадий без очистки или характеризации промежуточного соединения(ий). В дополнение многие из соединений, полученных способами, описанными ниже, могут быть затем модифицированы с использованием стандартных химических способов, хорошо известных специалистам в данной области. Все документы, цитируемые в данном описании, включены в данную заявку полностью посредством отсылки.
Ссылки на многие из этих химических превращений, применяемых в данной заявке, можно найти в публикации Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001) или в других стандартных публикациях по синтетической органической химии на эту тему. Некоторые превращения могут потребовать, чтобы реакционноспособные функциональные группы были защищены защитной(ми) группой(ми). Подходящую ссылку, которая описывает условия введения, удаления и относительной переносимости условий реакции этих групп, можно найти в монографии Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999).
На схеме I обработка циклогексанона II фосфонатом III в стандартных условиях ХорнераВадсворта-Эммонса приводит к получению соответствующего ненасыщенного эфира. Каталитическое гидрирование, например, Pd/C и газообразным водородом и последующий гидролиз кеталя в кислых условиях обеспечивают получение циклоалканона общей формулы IV. Обработка соединений IV трифторметансульфоновым ангидридом и органическим основанием, таким как 2,6-лутидин, обеспечит получение винилтрифлата обшей формулы V. Сочетание соединения V с арилбороновыми кислотами или сложными эфирами E-B(OR)2 предпочтительно в условиях реакции Сузуки (см. Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002)) даёт циклоалкены общей формулы VI. Обычно эту реакцию проводят путём нагревания галогенсодержащего соединения и бороновой кислоты или её сложного эфира при температуре от примерно 90 до примерно 98°С в присутствии основания, такого как водный трёхосновный фосфат натрия или калия или карбонат натрия или калия в растворителе, таком как диоксан, DMF, THF или NMP, с использованием катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или Cl2Pd(dppf). Многие вариации этой реакции, включая применение разных температур, растворителей, оснований, безводных условий, катализаторов, производных боронатов и заменителей галогенсодержащих соединений, таких как трифлаты, известны специалистам в области органической/медицинской химии. Для реакции сочетания чувствительных производных бороновой кислоты были описаны мягкие условия. См. Kinzel, Т. et al., J. Am. Chem. Soc, 132(40): 14073-14075 (2010). Насыщение двойной связи в соединении VII можно осуществить обработкой Pd/C в атмосфере водорода с получением соединения общей формулы VII в виде смеси цис- и транс-изомеров по сторонам карбоцикла. Дальнейшее замещение сложного эфира можно провести путём обработки сильным основанием, таким как LDA или LiHMDS, с последующим добавлением электрофильного соединения R4-X, где X обозначает Br или I, с получением соединений общей формулы VIII после гидролиза в основных условиях в присутствии основания, такого
- 43 037286 как LiOH. Сочетание кислоты VIII с аминами общей формулы IX в стандартных условиях, хорошо известное специалисту в данной области, обеспечит получение соединений общей формулы I.
Схема 1
0)
Как показано на схеме 2, олефин VI может быть гидроборирован путём обработки бораном, таким как катехолборан, с последующим стандартным окислением перекисью водорода с получением гидроксилированного соединения общей формулы X, наиболее вероятно, в виде смеси изомеров. Соединение X затем может быть превращено в соединение общей формулы I методами, описанными на схеме 1.
Схема 2
На схеме 3 N-алкилирование защищенного пиперидинона общей формулы XI можно осуществить путём обработки галогенацетата общей формулы III (X=Br, Cl), последующего гидролиза кеталя в кислых условиях, получается кетоэфир общей формулы XII. Получение винилтрифлата, как описано выше, обеспечит получение соединения общей формулы XIII. Обработка винилтрифлата дибораном, таким как бис-пиннаколатборан, в присутствии источника Pd(O), такого как (PPh3)4Pd, приведёт к получению эфира винилборной кислоты общей формулы XIV. Сочетание по Сузуки арилгалогенидов Е-Х, где X=Br, I, Cl, OTf, в стандартных условиях, описанных ранее, даёт получение ненасыщенного соединения общей формулы XV. Соединения общей формулы XV могут быть превращены в соединения общей формулы I, как описано ранее. Согласно другому варианту соединения общей формулы XV могут быть вначале обработаны бораном, таким как катехолборан, с последующей окислительной обработкой перекисью водорода, получаются соединения общей формулы XVI, которые могут быть превращены в соединения общей формулы I методами, описанными на схеме 1.
- 44 037286
Схема 3
(OR)aB-B(ORh
Rd0, основание
R3BH затем
На схеме 4 показано образование амидов через ангидрид общей формулы XVIII. Обработка кислоты общей формулы XVII хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид или тионилхлорид, приводит к получению желательного ацилхлорида общей формулы XVIII. Соединения общей формулы XVIII могут быть превращены в амиды общей формулы I путём обработки амином общей формулы IX и органическим основанием, таким как диизопропилэтиламин.
Схема4
На схеме 5 показано, как селективное алкилирование можно осуществить для введения R3 в αположение амидов, которые имеют общую формулу I. В стандартных условиях смесь ангидридов общей формулы XIX может быть обработана металлированными соединениями, хиральными производными оксазолидинона XX с получением имида общей формулы XXI. Хиральные вещества Эвана хорошо известны специалисту в данной области. Селективное алкилирование XXI проводится путём обработки сильным основанием, таким как NaHMDS, и электрофильным соединением R3-X с получением соединения общей формулы XXII с высокой диастереоселективностью для введения радикала R3. Гидролиз имида XXII можно осуществить стандартными методами, такими как применение сильного основания и перекиси водорода (см. Evans et al., Tetrahedron Lett, 28:6141-6144 (1987)) с получением соединения общей формулы XXIII. Кислоту XXIII можно превратить в соединение общей формулы I способами, уже описанными в данной заявке.
Схема 5
На схеме 6 кетон общей формулы XXIV, который может быть получен способами, показанными на схемах 1 и 3, может быть обработан в условиях сильного восстановления боргидридом, таким как боргидрид натрия, с получением спирта общей формулы XXV. Этот спирт может быть обработан сильным основанием в присутствии активированных галогензамещённых ароматических соединений с получени
- 45 037286 ем простого эфира общей формулы XXVI. Альтернативно, спирт XXV может быть обработан в стандартных условиях Мицуноби с использованием DIAD и трифенилфосфина, получается простые эфиры общей формулы XXVI, которые можно превратить в соединение общей формулы I способами, уже описанными в данной заявке.
Схема 6
ti}
Схема 7 демонстрирует, как кетон общей формулы XXIV может быть превращен в амин общей формулы XXVII путём восстановительного аминирования. Это можно осуществить вначале путём последовательной обработки амином и затем восстановительным агентом, таким как боргидрид натрия. Амин XXVII может быть обработан Е-Х, где Х=С1, Br или I, в термических условиях, таких как нагрев в среде растворителя, такого как DMF, или путём катализируемого палладием сочетания, такого как сочетание Бухвальда, с получением амина общей формулы XXVIII. Сложный эфир общей формулы XXVIII затем может быть превращен в соединение общей формулы I методами, описанными выше.
Схема 7
П)
Как показано на схеме 8, кетон общей формулы XXIX может быть обработан галогенацетатом общей формулы III в присутствии активированного металлического цинка с получением третичного спирта общей формулы XXX. Сложный эфир общей формулы XXX может быть затем превращен в соединение общей формулы I способами, уже описанными в данной заявке.
Схема 8
Как показано на схеме 9, кетон общей формулы XXIV может быть обработан металлированными соединениями Е-М, где М = Li, Na или K, полученными путём обработки арилгалогенидов, например алкиллитием, таким как трет-бутиллитий, с получением третичного спирта общей формулы XXXI. Сложный эфир общей формулы XXXI можно превратить в соединение общей формулы I способами, уже описанными в данной заявке.
Схема 9
Как показано на схеме 10, монозащищённый диамин общей формулы XXXII можно превратить в соединение общей формулы XXXIII способами, показанными на схеме 3. Обработка амина общей формулы XXXIII с помощью Е-Х, где X = Cl, Br, I, и палладиевым катализатором, таким как Pd(Ph3P)4, приведёт к получению соединения общей формулы XXXIV. Альтернативно, амин общей формулы XXXIII может быть обработан соединением ECH2X в основных условиях, достаточных для N-алкилирования с получением соединения общей формулы XXXIV. Сложный эфир общей формулы XXXIV можно затем превратить в соединение общей формулы I способами, уже описанными в данной заявке.
- 46 037286
Схема 10
HPLC/MS и методы препаративной/аналитической HPLC, применяемые для описания характеристик или очистки соединений по примерам
Аналитическая и препаративная хроматография была осуществлена с использованием следующих методов.
Метод А: для хроматографа Waters Acquity SDS, использующего следующий метод: линейный градиент от 2 до 98% растворителя В в течение 1.7 мин; УФ-визуализация при длине волны 220 нм; колонка: ВЕН С18 2.1 мм х 50 мм; частицы 1.7 мкм (нагретые до температуры 50°С); скорость истечения: 0.8 мл/мин; подвижная фаза А: 100% воды, 0.05% TFA; подвижная фаза В: 100% ацетонитрила, 0.05% TFA.
Метод В: колонка Column: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза Mobile В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдержка 0.75 мин при 100% В; скорость истечения: 1.00 мл/мин; детекция: УФ при длине волны 220 нм.
Метод С: Berger SFC MGII, колонка: IC 25х3 см ID, частицы 5 мкм, скорость истечения: 85.0 мл/мин, подвижная фаза:70/30 СО2/МеОН, длина волны при детекции: 220 нм.
Метод D: система Berger аналитическая SFC, колонка: хиральная IC 250x4.6 мм ID, частицы 5 мкм, скорость истечения: 2.0 мл/мин, подвижная фаза: 70/30 СО2/МеОН.
Метод Е: система Berger SFC MGII, колонка: хиральная OJ-H 25x3 см ID, частицы 5 мкм, скорость истечения: 85.0 мл/мин, подвижная фаза:75/25 СО2/МеОН, длина волны при детекции: 220 нм.
Метод F: система Aurora аналитическая SFC, колонка: хиральная IC 250x4.6 мм ID, частицы 5 мкм, скорость истечения: 2.0 мл/мин, подвижная фаза: 70/30 СО2/МеОН.
Метод G: система Berger SFC MGII, колонка: хиральная Chiral AS 25x3 см ID, частицы 5 мкм, скорость истечения: 85.0 мл/мин, подвижная фаза: 87/13 СО2/МеОН, длина волны при детекции: 220 нм.
Метод Н: система Aurora аналитическая SFC, колонка: хиральная AS 250x4.6 мм ID, частицы 5 мкм, скорость истечения: 2.0 мл/мин, подвижная фаза: 85/15 СО2/МеОН.
Метод I: система Berger SFC MGII, колонка: хиральная AS 25x3 см ID, частицы 5 мкм, скорость истечения: 85.0 мл/мин, подвижная фаза: 90/10 СО2/МеОН вес с 0.1% DEA, длина волны при детекции: 220 нм.
Метод J: система Aurora аналитическая SFC, колонка: хиральная AS 250x4.6 мм ID, частицы 5 мкм, скорость истечения: 2.0 мл/мин, подвижная фаза: 90/10 СО2/МеОН с 0.1% DEA.
Метод K: колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдержка 0.75 мин при 100% В; скорость истечения: 1.0 мл/мин; длина волны при детекции УФ, 220 нм.
Метод L: хиральная HPLC: колонка IF-3, ID 4.6 мм x 150 мм, скорость истечения: 1 мл/мин, подвижная фаза: 85% гептаны/15% изопропанола.
Метод М: хиральная HPLC: ID колонка CHIRALPAK®, Chiral Technologies, West Chester, PA, частицы 5 мкм, ID 4.6 мм x 250 мм, скорость истечения: 20 мл/мин, подвижная фаза: 0.4% Et2NH в ацетонитриле.
NMR-спектроскопия, используемая для получения характеристик соединений по примерам
Ή NMR спектры (если не оговаривается иное) были получены на спектрофотометре JEOL® или спектрофотометре с преобразованием Фурнье Bruker FOURIER®, работающих при частоте 400 МГц или 500 МГц.
Приведены спектральные данные о химических сдвигах (мультиплетность, число водородов, константы сочетания в Гц), они приведены в м.д. (единицы δ) относительно внутреннего стандарта (тетраметилсилан = 0 м.д.) для Ή NMR спектров, или указан пик остаточных протонов растворителя (2.49 м.д. для CD3SOCD2H, 3.30 м.д. для CD2HOD, 1.94 м.д. для CHD2CN, 7.26 м.д. для CHCl3, 5.32 м.д. для CDHCl2). При описании пиков NMR используются следующие сокращения: а = кажущийся, br. s. = широкий синглет.
- 47 037286
Общие методики
Общая методика А. Получение арилциклогексенов по реакции кросс-сочетания Сузуки.
аг-^2^ >0Et
О О
К этил-2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетату [этил-2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетат является известным соединением, которое может быть получено из коммерчески доступного 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она с применением способа, описанного в 1) Stocks, P.A. et al., Angew. Chem. Int. Ed, 46:6278-6283 (2007); 2) Barlind, J.G. et al., J. Med. Chem., 55:10610-10629 (2012)] (1.0 экв.), бороновой кислоте (1.2 экв.), Na2CO3 (2.5 экв.), KBr (1.1 экв.) в среде 1,4-диоксан/вода (10:1 по объёму, 0.25М) добавляли Pd(PPh3)4 (5 мол.%). Полученную реакционную смесь нагревали до 80-90°С в течение 16 ч, после чего концентрировали сырую реакционную смесь. Полученные твёрдые вещества разводили EtOAc и водой и разделяли слои. Водный слой экстрагировали трижды EtOAc. Соединённые органические вытяжки сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали, используя хроматографию на силикагеле с получением желательного продукта r. Общая методика В. Гидрирование.
Ненасыщенное исходное соединение растворяли в выбранном растворителе (например, в метаноле, этилацетате или уксусной кислоте) с получением 0.1-0.3М раствора. Полученный раствор продували азотом и к этому раствору добавляли 20 вес.% катализатора (сухой активированный Pd/C 10 wt.%, или Degussa Pd/C 10 вес.%, или Pd(OH)2/C 10 вес.%), получали гетерогенную смесь. Через раствор пропускали газообразный водород до полного израсходования исходного вещества, что определялось методом TLC, и/или LC-MS, и/или NMR. После окончания реакции реакционную смесь промывали азотом, фильтровали через CELITE® и концентрировали при пониженном давлении. Конечный продукт очищали методом флэш-хроматографии.
Общая методика Е. Г идролиз сложного эфира.
К раствору сложного эфира (1.0 экв.) в EtOH (1.0М) добавляли равный объём водного раствора LiOH (7.25М). Реакционную смесь перемешивали энергично, нагревали до 50°С в течение 1 ч, затем разбавляли 50 мл воды и затем нагревали до 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и подкисляли (до рН ~1) путём медленного добавления 3М раствора HCl. Добавляли EtOAc и разделяли слои, водную фазу экстрагировали при помощи EtOAc (3х). Соединённые органические вытяжки сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желательной карбоновой кислоты, которая была использована далее без очистки.
Общая методика G. Взаимодействие сложных эфиров с анилинами.
К раствору анилина (2.0 экв.) в THF (0.25М) при 0°С добавляли раствор iPrMgCl (2.0 экв., 2M в THF). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 5 мин и добавляли сложный эфир (1.0 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч и выливали в воду. Добавляли этилацетат и разделяли слои. Водный слой три раза экстрагировали при помощи этилацетата. Соединённые органические вытяжки сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали, используя хроматографию на силикагеле с получением желательного продукта.
Общая методика K. Получение арилциклогексенов по реакции кросс-сочетания Сузуки.
К этил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетату [этил-2-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетат является известным соединением, которое может быть получено из коммерчески доступного 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в соот
- 48 037286 ветствии с методикой, описанной в Barlind, J.G. et al., J. Med. Chem., 55:10610-10629 (2012)] (1.1 экв.), арилгалогениду (1.0 экв.) и Cs2CO3 (2.2 экв.) в среде 1,4-диоксан/вода (10:1 по объёму, 0.25М) добавляли каталитическое количество PEPPSI-IPr (2 мол.%). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2-12 ч, после чего сырую реакционную смесь концентрировали и загружали в колонку с силикагелем. Эту сырую реакционную смесь очищали, используя хроматографию на силикагеле.
Общая методика L. Сочетание карбоновой кислоты с хиральным вспомогательным реагентом.
R = Bn, Ph R = Bn, Ph
В высушенную в печи круглодонную колбу (колба #1) добавляли карбоновую кислоту (1.0 экв.) в виде смеси диастереомеров. Колбу вакуумировали и заполняли азотом, затем загружали THF (0.25М) и триэтиламин (2.0 экв.). Полученный раствор охлаждали до -78°С перед медленным добавлением пивалоилхлорида (1.25 экв.) в течение 15 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч.
В отдельную высушенную в печи круглодонную колбу (колба #2) добавляли хиральный (R)- или (S)-4-бензил- или 4-фенил-2-оксазолидинон (1.3 экв.) и THF (0.25М). Этот раствор охлаждали до -78°С перед осторожным добавлением н-BuLi (2.5М в гексане, 1.3 экв.). Эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин до удаления из холодной бани.
Колбу #1 затем снова охлаждали до -78°С и в эту колбу #1 в течение 15 мин через канюлю добавляли содержимое колбы #2. После окончания добавления удаляли холодную баню и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию заканчивали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и затем проводили экстракцию этилацетатом (100 мл х 3). Соединённые органические вытяжки промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали методом хроматографии на силикагеле.
Общая методика М. Алкилирование имидов, производных оксазолидинона.
OR
R1 = Bnr Ph
R2 = алкильная
OR
NaHMDS (2M в THF, 1.2 экв) по каплям добавляли к 0.2М раствору имида (1.0 экв.) в безводном тетрагидрофуране при -50°С. Этот раствор перемешивали в течение 10 мин при -50°С и затем по каплям добавляли беспримесный алкилгалогенид. Реакционную смесь перемешивали ещё в течение 2-48 ч при температуре от -50 до -20°С и затем обрывали реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония всё ещё на холоду. Давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Соединённые органические вытяжки сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле.
- 49 037286
Общая методика N. Расщепление хирального вспомогательного реагента.
В круглодонную колбу добавляли имид, производное оксазолидинона (0.418 ммоль, 1.0 экв.), THF (0.25М) и дистиллированную воду (1М). Этот раствор охлаждали до 0°С перед медленным добавлением Н2О2 (35 вес.% в воде, 4 экв), затем добавляли LiOH (2.7М в воде, 1.6 экв.). Полученный раствор нагревался до комнатной температуры. Прохождение реакции контролировали при помощи LC/MS, затем реакции заканчивали при 0°С путём осторожного добавления насыщенного раствора Na2SO3, как только исходное соединение израсходовалось. Величину рН доводили до ~5-6 при помощи 1N HCl и затем экстрагировали смесь EtOAc и метиленхлоридом. Соединённые органические вытяжки сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле.
Общая методика О. Взаимодействие карбоновых кислот и анилинов.
Пропилфосфоновый ангидрид (1.5 экв, 50 вес.% раствор в этилацетате) добавляли к раствору карбоновой кислоты (1 экв.) и пиридина (3 экв.) в этилацетате (0.1М) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли анилин (1.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного израсходования кислоты, что определялось методом TLC и/или LC-MS. Реакционную смесь выливали в воду, добавляли 1М NaOH (10 экв.), и водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Соединённые органические вытяжки сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле.
Примеры 1 и 2. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид
К-(4-хлорфенил)-2-(4-(цис-хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид
Примеры 1 и 2. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил) ацетамид и N-(4хлорфенил)-2-(4-(цис-хинолин-4-ил)циклогексил) ацетамид.
Соединения по примерам 1 и 2 были получены по общим методикам А, В и G. В случае общей методики А применяли 7.91 г (25 ммоль) этил-2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1ил)ацетата и 4.56 г (26 ммоль) хинолин-4-бороновой кислоты. При применении общей методики В использовали 20 вес.% сухого Pd/C (10 вес.%) и метанол в качестве растворителя. В случае общей методики G применяли 100 мг этил-2-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетата (смесь диастереомеров) и 87 мг 4
- 50 037286 хлоранилина. Очистка методом хроматографии на силикагеле полученного продукта (от 0 до 60% этилацетата в толуоле) привела к получению соединения по примеру 1 (транс-диастереомер) в виде первого вымываемого изомера.
1H ЯМР транс-изомера (400 МГц; CDCl3): δ 8.85 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.6 Гц, 2H), 2.032.11 (m, 5H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 2H) м.д. m/z 379.2 (M+H+).
Дальнейшее элюирование из колонки обеспечило получение соединения по примеру 2 (цисдистереомер) в виде второго вымываемого изомера.
1Н ЯМР цис-изомера (400 МГц; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 3H), 1.68-1.96 (m, 8H) м. д. m/z 379.2 (M+H+).
Примеры 3 и 4. N-(4-цианофенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамида гидрохлорид CN
О η 0 'У™ 4=7 о xHCI
N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамида гидрохлорид CN о о xHCI
Примеры 3 и 4. N-(4-цианофенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамuда гидрохлорид и N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамида гидрохлорид.
Соединения по примерам 3 и 4 получали, используя общие методики А, В, G. При проведении общей методики А применяли 7.91 г (25 ммоль) этил-2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3ен-1-ил)ацетата и 4.56 г (26 ммоль) хинолин-4-бороновой кислоты. При применении общей методики В использовали 20 вес.% сухого Pd/C (10 вес.%) и метанол в качестве растворителя. В случае общей методики G применяли 100 мг этил-2-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетата (смесь диастереомеров) и 80 мг 4-хлоранилина. Очистка методом хроматографии на силикагеле полученного продукта (от 0 до 60% этилацетата в толуоле) привела к получению соединения по примеру 3 (транс-диастереомер) в виде первого вымываемого изомера. Свободное основание превращали в гидрохлорид путём смешения с избытком 2М HCl, удаления летучих и сушки в высоком вакууме.
1Н ЯМР транс-изомера (400 МГц; CDCi3): δ 10.53 (s, 1H), 9.2 (d, J = 5.7 Гц, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 3.603.70 (m, 1H), 2.37 (d, J = 6.7 Гц, 2H), 1.87-1.99 (m, 5H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.34-1.47 (m, 2H) м.д. m/z 370.2 (M+H+).
Дальнейшее элюирование из колонки обеспечило получение соединения по примеру 4 (цисизомера) в виде второго вымываемого изомера. Свободное основание превращали в гидрохлорид путём смешения с избытком 2М HCl, удаления летучих и сушки в высоком вакууме.
1Н ЯМР цис-изомера (400 МГц; DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.26 (d, J = 5.7 Гц, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 3.653.75 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.8 Гц, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 4H) м.д. m/z 370.2 (M+H+).
Примеры 5 и 6. N-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамuд
F
N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид
- 51 037286
Примеры 5 и 6. N-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид и N-(4фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид.
Соединения получали с использованием общих методик А, В и G. В случае методики А применяли 7.91 г (25 ммоль) этил-2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетата и 4.56 г (26 ммоль) хинолин-4-бороновой кислоты. При применении общей методики В использовали 20 вес.% сухого Pd/C (10 вес.%) и метанол в качестве растворителя. В случае общей методики G применяли 100 мг этил-2-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетата (смесь диастереомеров) и 76 мг 4-хлоранилина. Очистка методом хроматографии на силикагеле полученного продукта (от 0 до 60% этилацетата в толуоле) привела к получению соединения по примеру 5 (транс-диастереомер) в виде первого вымываемого изомера.
1Н ЯМР транс-изомера (400 МГц; CDCl3): δ 8.85 (d, J = 4.5 Гц, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.27 (d, J=4.7 Гц, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.6 Гц, 2H), 2.01-2.10 (m, 5H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 2H) м.д. m/z 363.2 (M+H+).
Дальнейшее элюирование из колонки обеспечило получение соединения по примеру 6 (цисдиастереомера) в виде второго вымываемого изомера.
1Н ЯМР цис-изомера (400 МГц; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.27 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 1H), 2.512.60 (m, 3H), 1.68-1.98 (m, 8H) м.д. m/z 379.2 (M+H+).
Примеры 7 и 8. N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамида гидрохлорид
N-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамида гидрохлорид
Примеры 7 и 8. N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид гидрохлорид и N-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамида гидрохлорид.
Соединения получали с использованием общих методик А, В и G. При проведении методики А применяли 10.0 г (32 ммоль) этил-2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетата и 6.02 г (35 ммоль) хинолин-3-бороновой кислоты. При применении общей методики В использовали 20 вес.% сухого Pd/C (10 вес.%) и метанол в качестве растворителя. В случае общей методики G применяли 95 мг этил-2-(4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетата (смесь диастереомеров) и 71 мг 4-хлоранилина. Очистка методом хроматографии на силикагеле полученного продукта (от 0 до 60% этилацетата в толуоле) привела к получению соединения по примеру 7 (цис-диастереомер) в виде первого вымываемого изоме ра.
1H ЯМР цис-изомера (400 МГц; DMSO-d6): δ 8.87-8.89 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.09-7.15 (m, 3H) 2.77-2.87 (m, 1H), 2.47 (m, J = 8.0 Гц, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 6H) м.д. m/z 379.2 (M+H+).
Дальнейшее элюирование из колонки обеспечило получение соединения по примеру 8 (трансдиастереомера) в виде второго вымываемого изомера. Свободное основание превращали в гидрохлорид путём смешения с избытком 2М HCl в диэтиловом эфире, удаления летучих и сушки в высоком вакууме.
1Н ЯМР транс-изомера (400 МГц; CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.188.26 (m, 2H), 7.96-8.03 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Гц, 2H), 1.84-2.02 (m, 5H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H) м.д. m/z 379.2 (M+H+).
Примеры 9 и 10. N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид
- 52 037286
№(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид
Примеры 9 и 10. N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циkлогексuл)ацетамuд и N-(4хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид.
Соединения получали с использованием общих методик А, В и G. При проведении методики А применяли 10.0 г (32 ммоль) этил-2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетата и 6.02 г (35 ммоль) хинолин-3-бороновой кислоты. При применении общей методики В использовали 20 вес.% сухого Pd/C (10 вес.%) и метанол в качестве растворителя. В случае общей методики G применяли 95 мг этил-2-(4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетата (смесь диастереомеров) и 82 мг 4-хлоранилина. Очистка методом хроматографии на силикагеле полученного продукта (от 0 до 60% этилацетата в толуоле) привела к получению соединения по примеру 9 (цис-диастереомер) в виде первого вымываемого изомера.
1Н ЯМР цис-изомера (400 МГц; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 3H), 1.60-1.90 (m, 8H) м.д. m/z 379.1 (M+H+).
Дальнейшее элюирование из колонки обеспечило получение соединения по примеру 10 (трансдиастереомера) в виде второго вымываемого изомера.
1Н ЯМР транс-изомера (400 МГц; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.24 (bs, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.32 (d, J = 6.7 Гц, 2H), 1.99-2.09 (m, 5H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.21-1.34 (m, 2H) м.д. m/z 379.1 (M+H+).
Примеры 11 и 12. N-(4-цианофенuл)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексuл)ацетамид
Х-(4-цианофенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид
Примеры 11 и 12. Х-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид и N-(4цианофенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид.
Соединения получали с использованием общих методик А, В и G. При проведении методики А применяли 10.0 г (32 ммоль) трифлата и 6.02 г (35 ммоль) хинолин-3-бороновой кислоты. При применении общей методики В использовали 20 вес.% сухого Pd/C (10 вес.%) и метанол в качестве растворителя. В случае общей методики G применяли 65 мг этил-2-(4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетата (смесь диастереомеров) и 52 мг 4-цианоанилина. Очистка методом хроматографии на силикагеле полученного продукта (от 0 до 60% этилацетата в толуоле) привела к получению соединения по примеру 11 (цисдиастереомер) в виде первого вымываемого изомера.
1H ЯМР цис-изомера (400 МГц; CDCl3): δ 8.76 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 4H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 3H), 1.45-1.85 (m, 8H) м.д. m/z 370.2 (M+H+).
Дальнейшее элюирование из колонки обеспечило получение соединения по примеру 12 (транс
- 53 037286 диастереомера) в виде второго вымываемого изомера.
1Н ЯМР транс-изомера (400 МГц; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.60-7.73 (m, 5H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.67-7.77 (m, 1H), 2.36 (d, J = 6.7 Гц, 2H), 1.99-2.10 (m, 5H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 2H) м.д. m/z 370.2 (M+H+).
Примеры 13(а) и (b). 2-(4-(цис-1H-индазол-4-ил)циклогексил)-N-(4-цианофенил)ацетамид (первый элюируемый изомер, относительная стереохимия не определена и изображена произвольно)
N hn'nz>
2-(4-(транс-1H-индазол-4-ил)циклогексил)-N-(4-цианофенил)ацетамид (второй элюируемый изомер, относительная стереохимия не определена и изображена произвольно).
Пример 13. 2-(4-(1H-индазол-4-ил)циклогексил)-N-(4-цианофенил)ацетамид.
Соединение получали с использованием общих методик А, В и G. При проведении методики А применяли индазол-4-бороновую кислоту и этил-2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен1-ил)ацетат с диметоксиэтаном в качестве растворителя, Pd(dppf)Cl2 в качестве катализатора, K2CO3 в качестве основания и не добавляли KBr. При применении общей методики В использовали 10 вес.% сухого Pd/C (10 вес.%) и метанол в качестве растворителя. В случае общей методики G применяли 4цианоанилин (2 экв.) и этил-2-(4-(1H-индαзол-4-ил)циклогексил)ацетат (смесь диастереомеров) (1 экв.). Очистка реакционной смеси методом хроматографии на силикагеле привела к выходу обоих изомеров по примеру 13.
Пример 13(а) (первый элюируемый изомер, относительная стереохимия не определена и изображена произвольно): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 4Н), 7.14 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 3Н), 1.98 - 1.72 (m, 8Н) м.д.
Пример 13(b) (второй элюируемый изомер, относительная стереохимия не определена и изображена произвольно): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 6.99 (t, J = 4.0 Гц, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 14H), 2.37 (d, J = 6.7 Гц, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 5H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H) м.д.
Пример 14. 2-(4-(1Н-индазол-4-ил)циклогексил)-Х-(4-хлорфенил)ацетамид (смесь диастереомеров)
Пример 14. 2-(4-(1H-индαзол-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)ацетамид.
Соединение получали с использованием общих методик А, В и G. При проведении методики А применяли индазол-4-бороновую кислоту и этил-2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен1-ил)ацетат с диметоксиэтаном в качестве растворителя, Pd(dppf)Cl2 в качестве катализатора, K2CO3 в качестве основания и не добавляли KBr. При применении общей методики В использовали 10 вес.% сухого Pd/C (10 вес.%) и метанол в качестве растворителя. В случае общей методики G применяли 4хлоранилин (2 экв.) и этил-2-(4-(1Н-индазол-4-ил)циклогексил)ацетат (смесь диастереомеров) (1 экв.). Очистка реакционной смеси методом хроматографии на силикагеле привела к получению соединения по примеру 14 в виде смеси цис- и транс-диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (t, J=3.9 Гц, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Гц, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 5H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H) м.д. m/z 368.2 (М+Н+).
Пример 16 (пример 15 пропущен). Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид (один диастереомер, относительная стереохимия не была определена и изображена произвольно)
- 54 037286
Интермедиат 16А: этил-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетат.
Интермедиат 16А был получен с применением общих методик А и В. При проведении общей методики А применяли этил-2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетат и хинолин-4бороновую кислоту. При применении общей методики В использовали 20 вес.% сухого Pd/C (10 вес.%) и метанол в качестве растворителя, получали желательный интермедиат 16А.
Интермедиат 16В: этил-2-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропаноат.
К раствору интермедиата 16А (630 мг, 2.15 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли раствор NaHMDS (4.3 мл, 4.3 ммоль, 1М в THF). Полученный раствор жёлтого цвета перемешивали при 0°С в течение 5 мин и добавляли MeI (608 мг, 4.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляли уксусную кислоту (200 мкл) вместе с Et2O (10 мл). Реакционную смесь фильтровали через фильтр из диоксида кремния, элюируя дополнительным количеством Et2O (50 мл). Фильтрат концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (15-30% EtOAc в гексане) с получением интермедиата 16В в виде масла и смеси 2:1 цис.транс-диастереомеров.
Пример 16. N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид.
Это соединение получали по общей методике G, используя Иинтермедиат 16В (78 мг, 0.25 ммоль) и 4-фторанилин (56 мг, 0.5 ммоль). Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (30-45% этилацетата в гексане), получали соединение по примеру 16 в виде твёрдого продукта белого цвета и единственного диастереомера (первый элюируемый изомер, рацемат, относительная стереохимия не была определена).
1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8.83 (d, J=4.6 Гц, 1H), 8.11 (dd, J=8.4, 0.8 Гц, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.5 Гц, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Гц, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 11.8, 2.6 Гц, 2H), 1.44-1.27 (m, 5H) м.д. m/z 377.3 (M+H+).
Примеры 17 и 18. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
Примеры 17 и 18. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид и N-(4хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид.
Это соединение получали по общей методике G, используя интермедиат 16В (44 мг, 0.14 ммоль) и 4-хлоранилин (36 мг, 0.28 ммоль). Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (30-45% этилацетата в гексане), получали соединение по примеру 17 (транс-диастереомер, рацемат) в виде твёрдого продукта белого цвета в качестве первого элюируемого изомера.
Ή ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.11 (dd, J=8.4, 1.0 Гц, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.69 (ddd, J= 8.4, 6.9, 1.4 Гц, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 5H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Гц, 3Н) м.д. m/z 393.2 (M+H+).
Дальнейшее элюирование из колонки в предыдущем примере привело к получению соединения по примеру 18 (цис-диастереомер, рацемат) в виде твёрдого продукта белого цвета в качестве второго элюируемого изомера.
- 55 037286 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8.79 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.2 Гц, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Гц, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Гц, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.95-1.67 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.8 Гц, 3Н) м.д. m/z 393.2 (M+H+).
Пример 19. (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
Пример 19. (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид.
Это соединение получали, используя общие методики K, В, Е, L, М, N и О. При применении общей методики L использовали 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)уксусную кислоту (в виде смеси диастереомеров) и (R)-2-фенилоксазолидинон. При применении общей М использовали цис-продукт и иодметан. Вспомогательный реагент удаляли, применяя общую методику N, получали желательный продукт, используя общую методику О и 4-хлоранилин. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетата в гексане), получали соединение по примеру 19.
1Н ЯМР цис-изомера (400 МГц; CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2 Гц, J = 5.6 Гц, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.45 (ddd, J = 9.3 Гц, J = 7.8 Гц, J = 2.7 Гц, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.66-1.86 (m, 7H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Гц, 3Н) м.д. m/z 411.2(M+H)+.
Пример 20. (S)-N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид
Пример 20. (S)-N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил) пропанамид.
Это соединение получали, используя общие методики K, В, Е, L, М, N и О. При применении общей методики L использовали 2-(4-(хинолин-3-ил)циклогексил)уксусную кислоту (смесь диастереомеров) и (S)-2-фенилоксαзолидинон. При применении общей методики М использовали смесь диастереомеров и иодметан. Вспомогательный реагент удаляли, применяя общую методику N, получали желательный продукт, используя общую методику О и 4-хлоранилин. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (0-10% изопропанола в гексане), получали соединение по примеру 20 (транс-изомер) в качестве второго элюируемого изомера.
1Н ЯМР транс-изомера (400 МГц; МеОН): δ 9.21 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 8.30-8.34 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 3.00 (tt, J = 12.0 Гц, J = 3.1 Гц, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.65-1.82 (3H), 1.221.46 (m, 5H) м.д. m/z 393.2 (M+H)+.
Пример 21. (R)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид
Пример 21. (R)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид.
Это соединение получали, используя общие методики K, В, Е, L, М, N и О. При применении общей методики L использовали 2-(4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)уксусную кислоту (смесь диастереомеров) и (R)-2-фенилоксαзолидинон. При применении общей методики М использовали цис-продукт и иодэтан. Вспомогательный реагент удаляли, применяя общую методику N, получали желательный продукт, применяя общую методику О и 4-циананилин. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (10-25% EtOAc в CH2Cl2), получали соединение по примеру 21 (цис-изомер).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.4, 5.9 Гц, 1H), 7.80 7.67 (m, 3H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 9.4, 7.9, 2.7 Гц, 1H), 7.26 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.51 (td, J = 10.4, 3.7 Гц, 1H), 2.23 -2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.35 (m, 10H), 1.01 (t, J = 7.4 Гц, 3Н) м.д. m/z 416.2
- 56 037286 (M+H)+.
Пример 22. (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид
Cl
Ла/¥ин
Ух 0 y#
F
Пример 22. (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид.
Это соединение получали, используя общие методики K, В, Е, L, М, N и О. При применении общей методики L использовали 2-(4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)уксусную кислоту (смесь диастереомеров) и (R)-2-фенилоксαзолидинон. При применении общей методики М использовали цис-продукт и иодэтан. Вспомогательный реагент удаляли, применяя общую методику N, получали желательный продукт, применяя общую методику О и 4-хлоранилин. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексане). Затем остаток очищали. Используя метод хроматографии на силикагеле (25% EtOAc в CH2Cl2), получали желательный продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.07 (dd, J = 9.4, 5.9 Гц, 1H), 7.74 (dd, J = 10.0, 2.7 Гц, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.42 (td, J = 10.7, 3.7 Гц, 1H), 2.19 (d, J = 16.6 Гц, 1H), 2.17 - 1.37 (m, 10H), 1.02 (t, J = 7.4 Гц, 3Н) м.д. m/z 425.2 (m+H)+.
Пример 23. (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циkлогексил)пропанамид
Cl \=v о
Пример 23. (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циkлогексил)пропанамид.
Это соединение получали, используя общие методики K, В, Е, L, М, N и О. При применении общей методики L использовали 2-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)уксусную кислоту (смесь диастереомеров) и (R)-2-фенилоксαзолидинон. При применении общей методики М использовали цис-продукт и иодметан. Вспомогательный реагент удаляли, применяя общую методику N, получали желательный продукт, применяя общую методику О и 4-хлоранилин, получали соединение по примеру 23. Второстепенный нежелательный энантиомер удаляли по общей методике L: время удерживания второстепенного нежелательного энантиомера = 7.1 мин, время удерживания основного желательного энантиомера = 8.0 мин.
1Н ЯМР желательного энантиомера (400 МГц; CDQ3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 8.02 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Гц, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 3.60 - 3.26 (m, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.66 (m, 9H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Гц, 3Н) м.д. m/z 393.2 (M+H)+.
Пример 24. (R)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
Пример 24. (R)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид.
Это соединение получали, используя общие методики K, В, Е, L, М, N и О. При применении общей методики L использовали 2-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)уксусную кислоту (смесь диастереомеров) и (R)-2-фенилоксαзолидинон. При применении общей методики М использовали цис-продукт и иодметан. Вспомогательный реагент удаляли, применяя общую методику N, получали желательный продукт, применяя общую методику О и 4-циананилин, получали соединение по примеру 24.
1H ЯМР (400 МГц; CDQ3): δ 8.89 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.33 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 3.54 3.37 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 7H), 1.57 -1.45 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Гц, 3Н) м.д. m/z 384.2 (M+H)+.
Пример 25. (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циkлогексил)бутанамид
- 57 037286
Пример 25. (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид.
Это соединение получали, используя общие методики K, В, Е, L, М, N и О. При применении общей методики L использовали 2-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)уксусную кислоту (смесь диастереомеров) и (R)-4-фенил-2-оксазолидинон. При применении общей методики М использовали цис-продукт, полученный по общей методике L, и иодэтан. Вспомогательный реагент удаляли, применяя общую методику N, получали желательный продукт, применяя общую методику О и 4-хлоранилин. Это соединение очищали методом хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc в метиленхлориде, получали соединение по примеру 25 в виде твёрдого продукта белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8.83 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.3, 7.0 Гц, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 2.43 (td, J = 10.4, 3.7 Гц, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 1H), 1.98 1.52 (m, 11H), 1.01 (t, J = 13 Гц, 3Н) м.д. m/z 406.2 (M+H+).
Пример 26. (S)-N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид
Пример 26. (S)-N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид.
Это соединение получали, используя общие методики K, В, Е, L, М, N и О. При применении общей методики L использовали 2-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)уксусную кислоту (смесь диастереомеров) и (S)-2-фенилоксазолидинон, при применении общей методики использовали иодэтан и транс-продукт, полученный по общей методике L. Вспомогательный реагент удаляли, применяя общую методику N, получали желательный продукт, применяя общую методику О и 4-хлоранилин. Это соединение очищали методом хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc в метиленхлориде) с получением соединения по примеру 26 в виде твёрдого продукта белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц; CDCh): δ 8.84 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 8.11 (dd, J=8.5, 1.1 Гц, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.6 Гц, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Гц, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 2H), 3.30 (t, J = 11.7 Гц, 1H), 2.25 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.69 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Гц, 3Н) м.д. m/z 406.2 (M+H+).
Пример 27. N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид (энантиомерно чистый, абсолютная стереохимия не определена)
Интермедиат 27А: этил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден)пропаноат.
Суспензию 60% NaH (12.8 г, 385 ммоль) в THF (500 мл) охлаждали до 0°C и в течение 30 мин добавляли триэтил-2-фосфонопропионат (91.6 г, 385 ммоль).
Давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры, мутная суспензия постепенно становилась жёлтым раствором. После нагрева до комнатной температуры реакционную смесь снова охлаждали до 0°С. Через воронку по каплям добавляли раствор 1,4-циклогександионмоноэтиленацеталя (50 г, 320 ммоль). После окончания добавления давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток жёлтого цвета разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (500 мл) и EtOAc (1000 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл х 2). Объединённые органические вытяжки сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением интермедиата 27А (93.8 г), который использовали на следующей стадии без очи стки.
Интермедиат 27В: рацемический этил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)пропаноат.
Интермедиат 27А (93.8 г, 390.3 ммоль) растворяли в EtOH (1000 мл) и добавляли 10% палладия на угле (9.4 г). H2 (г) из баллона с иглой барботировали через суспензию чёрного цвета, после чего баллон снова заполняли и сосуд выдерживали в атмосфере H2 (г) в течение ночи. Смесь фильтровали через
- 58 037286
CELITE®545 и остаток промывали EtOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получали интермедиат 27В (92.5 г), который использовали на следующей стадии без очистки.
Интермедиат 27С: рацемический этил 2-(4-оксоциклогексил)пропаноат.
Рацемическую смесь интермедиата 27В (17.1 г, 70.6 ммоль) растворяли в ацетоне (250 мл). Затем добавляли 1N водный раствор HCl (62 мл и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл х 3). Объединённые органические вытяжки промывали 1N водным раствором NaOH (50 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением интермедиата 27С (12.8 г, выход 91.5%).
Интермедиат 27D: этил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)пропаноат.
К раствору рацемического интермедиата 27С (5.94 г, 30 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С порциями добавляли NaBH4 (1.67 г, 45 ммоль). Смесь нагревалась до комнатной температуры, за ходом реакции следили методом TLC. Когда исходное соединение израсходовалось, к смеси добавляли 1М HCl и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2х 100 мл). Объединённые органические вытяжки сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное светло-жёлтое масло очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (25-40% EtOAcB гексане) с получением транс-изомера интермедиата 27D в качестве второго элюируемого изомера.
Интермедиат 27Е: этил-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропаноат.
К раствору рацемического интермедиата 27D (690 мг, 3.45 ммоль), хинолин-4-ола (600 мг, 4.13 ммоль) и трифенилфосфина (2.69 г, 10.3 ммоль) в THF (11.5 мл) при 0°С по каплям добавляли DEAD (0.921 мл, 5.87 ммоль). Смесь нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли 1М NaOH и экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Объединённые органические вытяжки промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc в гексане), получали интермедиат 27Е.
Пример 27. N-(4-хлорфенuл-2-(цис-4-(хинолuн-4-илокси)циkлогексuл)пропанамuд.
Соединение по примеру 27 получали по общей методике G, применяя интермедиат 27Е и 4хлоранилин. Рацемическую смесь разделяли, используя общую методику М для получения соединения по примеру 27 в виде одного энантиомера (абсолютная стереохимия не определена, второй элюируемый энантиомер).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 5.3 Гц, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Гц, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.62 (d, J = 5.3 Гц, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 1H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (dd, J=24.1, 12.8 Гц, 2H), 1.24 - 0.96 (m, 5H). m/z 409.2 (M+H)+.
Пример 30. N-(4-хлорфенuл)-2-(цис-1-гuдрокси-4-(хинолин-4-uл)циkлогексuл)ацетамuд (один диастереомер, относительная стереохимия не была определена и изображена произвольно)
CI
Интермедиат 30А: 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)хинолон.
В реакционный сосуд объёмом 20 мл, содержащий 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолан (см. общую методику K для получения), коммерчески доступный, CAS# [680596-79-6]) (1.0 г, 3.8 ммоль, 1.0 экв.), 4-бромхинолин (0.86 г, 4.1 ммоль, 1.1 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (0.154 г, 0.188 ммоль, 0.05 экв.), добавляли диоксан (12 мл), воду (1.2 мл) и NEt3 (1.0 мл, 7.5 ммоль, 2.0 экв.). Колбу промывали аргоном и помещали в предварительно нагретый блок при 100°С в течение 15 ч. Сырой остаток разбавляли EtOAc (100 мл), фильтровали через слой CELITE® и концентрировали. Сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексане) с получением интермедиата 30А (1.0 г, выход 99%).
Интермедиат 30В: 4-(хинолин-4-ил)циклогексан-1-он.
Интермедиат 30А (3.25 г, 12.3 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в МеОН (100 мл) и барботировали аргон в течение 1 ч перед добавлением Pd/C (2.54 г, 2.4 ммоль, 0.2 экв.). Через реакционный раствор барботировали H2 (г) и создавали положительное давление при помощи баллона с H2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 14 ч, фильтровали через CELITE®, промывая 100 мл МеОН. Раствор концентрировали, получали твёрдый продукт светло-жёлтого цвета и маслянистую смесь. Сырую смесь непосредственно разбавляли 3М HCl (100 мл) и ацетоном (100 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и следили за реакцией с помощью TLC. Реакционную смесь подщелачивали 1N NaOH и экстрагировали с помощью EtOAc (2х 100 мл), промывали рассолом, сушили
- 59 037286 (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексане) с получением интермедиата 30В (1.25 г, выход 45% после 2 стадий).
Интермедиат 3 0Са: этил-2-(цис-1 -гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетат.
Интермедиат 30Cb: этил-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетат.
В реакционный сосуд объёмом 20 мл, содержащий интермедиат 30В (0.99 г, 4.4 ммоль, 1.0 экв.) и Zn° (350 мг, 5.3 моль, 1.2 экв.) в атмосфере аргона добавляли безводный THF (8 мл). При помощи шприца добавляли раствор этилбромацетата (0.54 мл, 4.8 моль, 1.1 экв.) в THF (4.0 мл) и затем добавляли кристалл иода. Реакционную смесь помещали в предварительно нагретый блок при 80°С на 5 ч, после чего добавляли ещё 0.5 экв. этилбромацетата (0.24 мл, 2.2 ммоль) и Zn° (150 мг, 2.2 ммоль). Реакционную смесь продолжали перемешивать при 80°С ещё в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через CELITE®. Полученный раствор концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением интермедиата 30Са в виде цис-изомера и интермедиата 30Cb в виде транс-изомера (твёрдые продукты жёлтого цвета).
Пример 30. N-(4-хлорфенил)-2-(цис-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид.
В реакционный сосуд, содержащий 4-хлораналин (56 мг, 0.44 ммоль, 2.0 экв.) добавляли iPrMgCl (2.0М в THF, 0.22 мл, 2.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 15 мин. В отдельном сосуде растворяли интермедиат 30С (70 мг, 0.22 ммоль, 1.0 экв.) в 0.5 мл THF, затем добавляли 0.11 мл iPrMgCl (2.0М в THF, 0.11 ммоль, 1.0 экв.). Этот раствор перемешивали в течение 5 мин перед введением с помощью шприца в сосуд для реакции с анилидом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и разбавляли EtOAc (30 мл), промывали 3М HCl (2x15 мл) и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением соединения по примеру 30 (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и изображена произвольно).
1H ЯМР (400 МГц; CD3OD): δ 8.89 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 8.31 (d, J=8.6 Гц, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77-7.85 (m, 2H), 7.50 (d, J= 8.8 Гц, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.93-2.10 (m, 4H), 1.73-1.89 (m, 4H). m/z 395.2 (M+H)+.
Примеры 31 и 32.
Пример 31. N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(изохинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамида трифторацетат
О TFA
Пример 32. N-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(изохинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамида трифторацетат
Интермедиат 31А: этил-2-(4-гидроксициклогексил)ацетат.
К раствору этил-(2-(4-оксоциклогексил)ацетата (для получения см. ссылки в общей методике А) (1.0 г, 5.4 ммоль) (40 мл) при rt добавляли NaBH4 (0.60 г, 16 ммоль).
Полученный раствор, открытый для воздуха, перемешивали в течение 13 ч, после этого разбавляли CH2Cl2 (60 мл), промывали 1М HCl (3x30 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением интермедиата 31А в виде смеси 1:3 цис- и трансизомеров в виде чистого бесцветного масла (1.0 г, выход 99%).
Интермедиат 31В: N-(4-фторфенил)-2-(4-гидроксициклогексил)ацетамид.
Это соединение получали по общей методике G, используя интермедиат 31А (1.0 г, 5.4 ммоль) и 4фторанилин (1.01 мл, 11 ммоль). Соединение очищали методом хроматографии на силикагеле (50-100% EtOAc в гексане), получали интермедиат 31В в виде смеси 1:2 диастереомеров (твёрдый продукт белого цвета, 772 мг, выход 57%).
Примеры 31 и 32. N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(изохинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамида трифторацетат и N-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(изохинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамидатрифторацетат.
В сосуд, содержащий интермедиат 31В (200 мг, 0.80 ммоль, 1.0 экв.) и 4-изохинолинол (170 мг, 1.2 ммоль, 1.5 экв.) добавляли толуол и затем по каплям вводили цианометилентрибутилфосфоран (0.31 мл, 1.2 ммоль, 1.5 экв.). Реакционную массу перемешивали при 60°С в течение 16 ч перед концентрированием. Сырой остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получе
- 60 037286 нием смеси, содержащей соединения по примерам 31 и 32, которую затем очищали методом препаративной обращённо-фазовой хроматографии HPLC (PHENOMENEX® Gemini-NX, 10 мкм С18, 110А, 250x30 мм, 20 мл/мин, элюируя 0-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA в течение первых 30 мин из 40 мин) с получением соединения по примеру 31 (цис-диастереомер, первый элюируемый) в виде соли TFA.
Ή ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8.87 (s, 1Н), 8.22 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.56-7.73 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.39 (br. s., 1H), 6.95-7.06 (m, 2H), 4.85 (br. s., 1H), 2.33 (d, J = 7.0 Гц, 2H), 2.22 (d, J = 13.1 Гц, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.66-1.79 (m, 4H), 1.51-1.66 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
Дальнейшее элюирование при препаративной обращённо-фазовой хроматографии HPLC привело к получению соединения по примеру 32 (транс-диастереомер, второй элюируемый изомер) в виде TFA соли.
1H ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8.86 (s, 1Н), 8.19-8.25 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Гц, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 6.94-7.07 (m, 2H), 4.37-4.51 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 3H), 1.96-2.09 (m, 4H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.17-1.31 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
Пример 33. N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид
Пример 33. N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид.
К смеси N-(4-цианофенил)-2-(4-гидроксициклогексил)ацетамида (полученного с применением общей методики G из интермедиата 31А и 4-цианоанилина) (200 мг, 0.775 ммоль, 1.0 экв.), 4-хинолинола (168 мг, 1.16 ммоль, 1.5 экв.) и PPh3 (609 мг, 2.33 ммоль. 3.0 экв.), охлаждённой до 0°С, по каплям добавляли DEAD (0.182 мл, 1.16 ммоль, 1.5 экв.). Ледяную баню удаляли, давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь затем разбавляли EtOAc, фильтровали через слой CELITE® и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением соединения по примеру 33 (цисдиастереомер), которое затем очищали методом препаративной обращённо-фазовой хроматографии HPLC (PHENOMENEX® Gemini-NX, 10 мкм, С18, 110А, 250x30 мм, 20 мл/мин, элюируя 0-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA в течение первых 30 мин из 40 мин) с получением соединения по примеру 33 в виде TFA соли.
1Н ЯМР (400 МГц; CD3OD): δ 8.96 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 8.48-8.56 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 2.65 (d, J = 0.6 Гц, 1H), 2.43 (d, J = 12 Гц, 2H), 2.25 (br. s., 2H), 2.05-2.19 (m, 1H), 1.93 (br. s., 2H), 1.79 (d, J = 3.3 Гц, 2H), 1.64 (br. s., 2H). m/z 386.2 (M+H)+.
Пример 34. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно)
Пример 34. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно).
В реакционный сосуд, содержащий 4-хлоранилин (33 мг, 0.25 ммоль, 2.0 экв.) добавляли iPrMgCl (2.0М в THF, 0.13 мл, 0.25 ммоль, 2.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 15 мин. В отдельном сосуде один диастереомер, полученный из интермедиата 30Са (40 мг, 0.13 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в 0.5 мл THF перед добавлением 0.064 мл iPrMgCl (2.0М в THF, 0.13 ммоль, 1.0 экв.). Этот раствор перемешивали 5 мин перед подачей с помощью шприца в сосуд для реакции с анилидом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и разбавляли EtOAc (30 мл), промывали 3М HCl (2x15 мл) и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением соединения по примеру 34 (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно).
1Н ЯМР (400 МГц; CD3OD): δ 9.09 (d, J = 5.9 Гц, 1H), 8.62 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 8.20-8.29 (m, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.1 Гц, 1H), 7.94-8.06 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 2H), 3.74 (t, J = 12.1 Гц, 1H), 3.30 (dt, J = 3.3, 1.6 Гц, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.09-2.26 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 4H). m/z 395.2 (M+H)+.
- 61 037286
Пример 35. N-(4-фторфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно)
Пример 35. N-(4-фторфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно).
В реакционный сосуд, содержащий 4-хлоранилин (28 мг, 0.25 ммоль, 2.0 экв.), добавляли ‘PrMgCl (2.0М в THF, 0.13 мл, 0.26 ммоль, 2.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 15 мин. В отдельном сосуде один диастереомер, полученный из интермедиата 30Са (40 мг, 0.13 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в 0.5 мл THF перед добавлением 0.064 мл ‘PrMgCl (2.0М в THF, 0.13 ммоль, 1.0 экв.). Этот раствор перемешивали 5 мин перед подачей с помощью шприца в сосуд для реакции с анилидом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и разбавляли EtOAc (30 мл), промывали 3М HCl (2x15 мл) и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением соединения по примеру 35 (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно).
1Н ЯМР (400 МГц; CDC13): δ 8.81 (d, J = 4.7 Гц, 1H), 8.63-8.70 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 1.0 Гц, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.42-7.60 (m, 3H), 7.34 (d, J = 4.7 Гц, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 3.28 (t, J = 12.0 Гц, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.97-2.16 (m, 4H), 1.84 (d, J = 10.9 Гц, 2H), 1.57-1.70 (m, 2H). m/z 379.2 (m+h)+.
Пример 36. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно)
CI __ он S
Пример 36. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно).
В реакционный сосуд, содержащий 4-хлоранилин (51 мг, 0.40 ммоль, 2.0 экв.) добавляли ‘PrMgCl (2.0М в THF, 0.20 мл, 0.40 ммоль, 2.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 15 мин. В отдельном сосуде один диастереомер, полученный из интермедиата 30С (63 мг, 0.20 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в 0.5 мл THF перед добавлением 0.10 мл ‘PrMgCl (2.0М в THF, 0.10 ммоль, 1.0 экв.). Этот раствор перемешивали 5 мин перед подачей с помощью шприца в сосуд для реакции с анилидом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и разбавляли EtOAc (30 мл), промывали 3М HCl (2x15 мл) и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением соединения по примеру 36 (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно).
1Н ЯМР (400 МГц; CDCI3): δ 9.73 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.5 Гц, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 1.0 Гц, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Гц, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.7 Гц, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.82 (td, J= 13.3, 3.3 Гц, 2H), 1.471.63 (m, 2H). m/z 395.2 (M+H)+.
Пример 37. N-(4-фторфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно)
Пример 37. N-(4-фторфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно).
В реакционный сосуд, содержащий 4-фторанилин (44 мг, 0.40 ммоль, 2.0 экв.), добавляли ‘PrMgCl
- 62 037286 (2.0М в THF, 0.20 мл, 0.40 ммоль, 2.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 15 мин. В отдельном сосуде один диастереомер, полученный из интермедиата 30Cb (63 мг, 0.20 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в 0.5 мл THF перед добавлением 0.064 мл ‘PrMgCl (2.0М в THF, 0.20 ммоль, 1.0 экв.). Этот раствор перемешивали 5 мин перед подачей с помощью шприца в сосуд для реакции с анилидом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и разбавляли EtOAc (30 мл), промывали 3М HCl (2x15 мл) и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением соединения по примеру 37 (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно).
1Н ЯМР (400 МГц; CDQ3): δ 9.60 (s, 1Н), 8.76 (d, J = 4.7 Гц, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 1.0 Гц, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Гц, 1h), 7.71 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.4 Гц, 1H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.7 Гц, 1H), 6.93-7.07 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.07 (d, J = 13.5 Гц, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.83 (td, J = 13.3, 3.4 Гц, 2h), 1.45-1.65 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
Примеры 38 и 39. (R)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно) (S)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно) ^=\ CN
Интермедиат 3 8А: этил-2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)ацетат.
К раствору этил-2-(4-гидроксициклогексил)ацетата (17.4 г, 93.4 ммоль, 1.0 экв.) в DMF (100 мл) в атмосфере аргона добавляли имидазол (9.54 г, 140 ммоль, 1.5 экв.) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (15.5 г, 103 ммоль, 1.1 экв.). Реакционная смесь становилась мутной, её перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл и 2x60 мл). Объединённые органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали с получением интермедиата 38А в виде прозрачного бесцветного масла.
Интермедиат 38В: этил-2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил) пропаноат.
Интермедиат 38А (5.0 г, 17 ммоль, 1.0 экв.) разбавляли Et2O и охлаждали до температуры -78°С. При помощи шприца добавляли гексаметилдисилазид натрия (2.0М в THF, 9.2 мл, 18 ммоль, 1.1 экв.), реакционная смесь становилась бледно-жёлтой, её перемешивали в течение 5 мин. Добавляли метилиодид (5.1 мл, 83 ммоль, 5.0 экв.) и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 моль) и промывали рассолом (100 мл) и насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью (2x60 мл). Объединённые органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением интермедиата 38В в виде бледно-жёлтого масла (4.56 г, выход 86%).
Интермедиат 38С: этил-2-(4-гидроксициклогексил)пропаноат.
Интермедиат 38В (4.54 г, 14.5 ммоль, 1.0 экв.) разбавляли THF (48 мл) и обрабатывали раствором тетрабутиламмонийфторида (1.0М в THF, 22 мл, 21.7 ммоль, 1.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Полученный раствор концентрировали и затем разбавляли EtOAc (200 мл), промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в гексане) с получением интермедиата 38С в виде смеси с отношением 7:3 транс к цис-изомерам (2.78 г, выход 96%).
Интермедиат 38D: этил-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропаноат.
К раствору интермедиата 38С (1.07 г, 5.35 ммоль, 1.0 экв.), 4-хинолинола (0.931 г, 6.42 ммоль, 1.2 экв.) и PPh3 (4.22 г, 16.1 ммоль, 3.0 экв.) в THF (18 мл, 0.3М) при 0°С добавляли DEAD (1.27 мл, 8.03 ммоль, 1.5 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли EtOAc (100 мл). Раствор промывали 1М NaOH и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали продукт методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением интермедиата 38D.
Примеры 38 и 39. (R)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил) пропанамид и (S)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид (оба в виде одиночных
- 63 037286 энантиомеров, абсолютная стереохимия не определена и изображена произвольно).
К раствору 4-хлоранилина (340 мг, 2.9 ммоль, 2.0 экв.) в THF (2.5 мл) добавляли iPrMgCl (2.0М в THF, 1.45 мл, 2.9 ммоль, 2.0 экв.). Раствор становился оранжево-коричневым, его перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор интермедиата 38D (502 мг, 1.45 ммоль, 1.0 экв.) в THF (0.5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали 3М HCl (2x15 мл) и рассолом. Объединённые органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали продукт методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc) в гексане с получением соединений по примерам 38 и 39 в виде смеси энантиомеров. Методом хиральной полупрепаративной HPLC с нормальной фазой (Diacel CHIRALPAK® ID, 5 мкм, 250x20 мм, 15 мл/мин, элюировали 95% 1:1 гексан:CH2Cl2 и 5% ацетонитрила с 0.4% диэтиламина, изократический режим в течение 40 мин) получали соединение по примеру 38 в виде первого элюируемого изомера.
1Н ЯМР (400 МГц; CDQ3): δ 8.71 (d, J = 5.3 Гц, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 1.4 Гц, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Гц, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Гц, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 2.14-2.32 (m, 2H), 1.47-1.86 (m, 7H), 1.27 (d, J = 7.0 Гц, 2H). m/z 400.2 (M+H)+.
Дальнейшее элюирование на колонке вышеуказанным методом полупрепаративной хиральной HPLC привело к получению соединения по примеру 39 в качестве второго элюируемого изомера.
1H ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8.71 (d, J = 5.3 Гц, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 1.4 Гц, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Гц, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Гц, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 2.14-2.32 (m, 2H), 1.47-1.86 (m, 7H), 1.27 (d, J = 7.0 Гц, 2H). m/z 400.2 (M+H)+.
Примеры 40 и 41. (К)-Ы-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно)
(S)-N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хuнолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена и показана произвольно)
Примеры 40 и 41. (К)-Ы-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид и (S)Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид (оба получены как один энантиомер, абсолютная стереохимия не определена и показана произвольно).
К раствору 4-фторанилина (0.275 мл, 2.9 ммоль, 2.0 экв.) в THF (2.5 мл) добавляли iPrMgCl (2.0М в THF, 1.45 мл, 2.9 ммоль, 2.0 экв.). Раствор становился оранжево-коричневым, его перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор интермедиата 38D (502 мг, 1.45 ммоль, 1.0 экв.) в THF (0.5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали 3М HCl (2x15 мл) и рассолом. Полученный раствор сушили (MgSO4), концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc) с получением соединений по примерам 40 и 41 в виде смеси энантиомеров. Методом хиральной полупрепаративной HPLC с нормальной фазой (Diacel CHIRALPAK® ID, 5 мкм, 250x20 мм, 15 мл/мин, элюировали 95% 1:1 гексан: CH2Cl2 и 5% ацетонитрила с 0.4% диэтиламина, изократический режим в течение 40 мин) получали соединение по примеру 40 в качестве первого элюируемого изомера.
1H ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8.72 (d, J = 5.3 Гц, 1H), 8.22 (dd, J = 8.3, 1.1 Гц, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Гц, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 6.71 (d, J = 5.5 Гц, 1h), 4.87 (br. s., 1H), 2.06-2.31 (m, 4H), 1.47-1.88 (m, 5H), 1.22-1.29 (m, 4H). m/z 393.2 (M+H)+.
Дальнейшее элюирование на колонке вышеуказанным методом полупрепаративной хиральной HPLC привело к получению соединения по примеру 41 в качестве второго элюируемого изомера.
1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8.72 (d, J = 5.3 Гц, 1H), 8.22 (dd, J = 8.3, 1.1 Гц, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Гц, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 6.71 (d, J= 5.5 Гц, 1h), 4.87 (br. s., 1H), 2.06-2.31 (m, 4H), 1.47-1.88 (m, 5H), 1.22-1.29 (m, 4H). m/z 393.2 (M+H)+.
Пример 42. (±)-Х-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид
- 64 037286
Интермедиат 42А: этил-2-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-еноат.
К раствору этил-2-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетата (который может быть получен с применением общих методик А и В) в THF (0.2М) при 0°С добавляли раствор NaHMDS (2 экв). Полученный жёлтый раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин и добавляли аллилбромид (2 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли АсОН вместе с Et2O. Реакционную смесь фильтровали через слой диоксида кремния с дополнительным количеством Et2O. Фильтрат концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением интермедиата 42А в виде смеси цис/транс-диастереомеров.
Пример 42. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид.
Интермедиат 42А использовали при осуществлении общей методики G, используя 4-хлоранилин и выделяли соединение по примеру 42 в виде твёрдого продукта белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.6 Гц, 1H), 8.10 (dd, J = 11.5, 8.5 Гц, 2H), 7.70 (t, J = 7.2 Гц, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Гц, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.25 (ddd, J = 8.9, 5.8, 2.3 Гц, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.00 - 5.87 (m, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.71 (td, J=10.1,4.9 Гц, 1H), 2.45 (q, J = 9.7 Гц, 2H), 2.28 - 1.62 (m, 9H).
Пример 43. 2-(4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)ацетамид (смесь цис/транс диастереомеров)
Пример 43. 2-(4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)ацетамид (смесь цис/транс диастереомеров).
Это соединение получали, применяя общие методики K, В и G. При применении общей методики K в качестве реагента сочетания использовали 4-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин и в качестве растворителя применяли диметоксиэтан. При применении общей методики G применяли 4-хлоранилин. Соединение по примеру 43 выделяли в виде в виде твёрдого продукта белого цвета - смеси - 1:1 диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.34 -7.27 (m, 2Н), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Гц, 1H), 2.14 - 1.64 (m, 8H), 1.39 1.25 (m, 2H). LC/MS, m/z 369 (M+H)+.
Примеры 44 и 45. N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид
N-(4-фторфенил)-2-(4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (смесь диастереомеров)
Примеры 44 и 45. N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид и N-(4фторфенил)-2-(4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (смесь диастереомеров).
Это соединение получали, применяя общие методики K, В и G. При применении общей методики K применяли 4-хлорхиназолин и Pd(PPh3)4. При применении общей методики G применяли 4-фторанилин. Очистка методом хроматографии на силикагеле (50% EtOAc в гексане) привела к получению соединения по примеру 44 (цис-диастереомер) в качестве первого элюируемого изомера.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 2H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 6.0, 2.2 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.0, 5.3, 2.8 Гц, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 3.82 (t, J = 10.0 Гц, 1H), 2.56 (d, J=7.9 Гц, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 6H) ppm. m/z 364.2 (M+H)+.
- 65 037286
Дальнейшее элюирование из колонки привело к получению соединения по примеру 45 в виде смеси 1:1 цис/транс-изомеров, m/z 364.2 (М+Н)+.
Примеры 46 и 47.
Пример 46. N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид
Пример 47. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид
Примеры 46 и 47. N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид и N-(4хлорфенил)-2-(транс-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид.
Соединения получали с применением общих методик K, В и G. При применении общей методики K применяли 4-хлорхиназолин и Pd(PPh3)4. При применении общей методики G применяли 4-хлоранилин. Очистка методом хроматографии на силикагеле (50% EtOAc в гексане) привела к получению соединения по примеру 46 (цис-диастереомер) в качестве первого элюируемого изомера.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Гц, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Гц, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.32 - 7.24 (m,2H), 3.69 (dd, J=12.0, 8.6 Гц, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.05 (dt, J = 19.0, 8.4 Гц, 2H), 1.86 - 1.72 (m, J = 30.7, 27.2 Гц, 6H) ppm. m/z 380 (M+H)+.
Дальнейшее элюирование из колонки привело к получению соединения по примеру 47 (трансдиастереомер) в качестве второго элюируемого изомера.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.65 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Гц, 2H), 7.35 -7.15 (m, 3H), 3.54 (t, J = 11.5 Гц, 1H), 2.36 (d, J = 6.5 Гц, 2H), 2.15 - 1.81 (m, 5H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 0.87 (d, J = 11.4 Гц, 2H) ppm. m/z 380 (M+H)+.
Пример 48. N-(4-хлорфенил)-2-(4-(1,5-нафтиридин-4-ил)циклогексил)ацетамид (смесь диастереомеров)
Пример 48. N-(4-хлорфенил)-2-(4-(1,5-нафтиридин-4-ил)циклогексил)ацетамид (смесь диастереомеров).
Получали с использованием общих методик K, В и G. При применении общей методики K использовали 4-хлор-1,5-нафтиридин, а при применении общей методики G применяли 4-хлоранилин. Полученный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (25-75% EtOAc в гексане), получали остаток. Этот остаток дальше очищали методом хроматографии на силикагеле (25-75% EtOAc в толуоле) с получением желательного продукта в виде смеси 2:1 диастереомеров. m/z 380.2 (М+Н)+.
Пример 49. N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3 -ил)циклогексил)пропанамид
Пример 49. N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3 -ил)циклогексил)пропанамид.
Применяли общую методику G, используя этил-2-(4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропаноат и 4хлоранилин. Полученный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-10% 2-пропанола в гексане), получали соединение по примеру 49 в виде твёрдого продукта белого цвета в качестве первого элюируемого изомера.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.74 (d, J=2.2 Гц. 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 3H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.36-1.80 (m, 8H), 1.26 (d, J=6.9 Гц, 3Н) м. д. m/z 393.3 (M+H)+.
- 66 037286
Пример 50. №(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид
Пример 50. Ы-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид.
Применяли общую методику G, используя этил-2-(4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропаноат и 4фторанилин. Полученный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-10% 2-пропанола в гексане), получали соединение по примеру 50 в виде твёрдого продукта белого цвета в качестве второго элюируемого изомера.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.80 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.52-7.69 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3Н), 7.27 (s, 1H), 6.98-7.06 (2H), 2.69 (tt, 1H, J=3.1 Гц, J=12.6 Гц), 1.95-2.20 (m, 5H), 1.54-1.90 (m, 5H), 1.28 (d, J=6.9 Гц, 3H) м. д. m/z 377.3 (M+H)+.
Примеры 51 и 52. Ы-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-1-ил)циклогексил)ацетамид
Ы-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(изохинолин-1-ил)циклогексил)ацетамид
Примеры 51 и 52. Ы-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-1-ил)циклогексил)ацетамид и N-(4хлорфенил)-2-((цис)-4-(изохинолин-1-ил)циклогексил)ацетамид.
Эти соединения получали при применении общих методик K, В и G. При применении общей методики K использовали 1-хлоризохинолин. При применении общей методики В в качестве растворителя использовали этанол и проводили реакцию при 50°С. При применении общей методики G использовали 4-хлоранилин, а вместо iPrMgCl применяли триметилалюминий. Желательное соединение очищали методом препаративной HPLC (Varian ProStar, колонка Hamilton C18 PRP-1 (15x250) со скоростью истечения 20 мл/мин, подвижная фаза А: 0.5% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0.5% муравьиной кислоты в ацетонитриле; градиент 0-100% В в течение 30 мин), получали соединения по примеру 51 и 52 в виде смеси диастереомеров. Остаток затем очищали методом препаративной TLC (33% EtOAc в гексане), получали соединение по примеру 51 (транс-диастереомер, более высокий фактор удерживания).
1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8.49-8.43 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 3Н), 1.28-1.24 (m, 2H) м.д. m/z 379.2 (м+Н)+.
После очистки методом препаративной TLC получали также соединение по примеру 52 (цисдиастереомер, меньший фактор удерживания).
1Н ЯМР (400 МГц; CDCi3): δ 8.50-8.46 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.40-1.22 (m, 3Н) м.д. m/z 379.1 (М+Н)+.
Примеры 53 и 54. N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(изохинолин-8-ил)циклогексил)ацетамид
Ы-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-8-ил)циклогексил)ацетамид
- 67 037286
Примеры 53 и 54. Х-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(изохинолин-8-ил)циклогексил)ацетамид и N-(4хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-8-ил)циклогексил)ацетамид.
Эти соединения получали при применении общих методик K, В и G. При применении общей методики K использовали 8-бромизохинолин. При применении общей методики В в качестве растворителя использовали этанол и проводили реакцию при 50°С. При применении общей методики G использовали 4-хлоранилин, а вместо iPrMgCl применяли триметилалюминий. Остаток очищали методом препаративной HPLC (Varian ProStar, колонка Hamilton C18 PRP-1 (15x250 мм) со скоростью истечения 20 мл/мин, подвижная фаза А: 0.5% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0.5% муравьиной кислоты в ацетонитриле; градиент 0-100% В в течение 30 мин), получали соединение по примеру 53 (цисдиастереомер) в качестве первого элюируемого изомера.
1H ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.04-1.25 (m, 8H) м.д. m/z 379 (M+H)+.
Дальнейшее элюирование из колонки привело к получению соединения по примеру 54 (трансдиастереомер) в качестве второго элюируемого изомера.
1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 3H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.40-1.27 (m, 4H) м.д. m/z 379 (M+H)+.
Пример 55. N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-5-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не была определена, изображена произвольно)
Пример 55. №(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-5-ил)циклогексил)ацетамид.
Это соединение получали при применении общих методик K, В и G. При применении общей методики K использовали 5-бромизохинолин. При применении общей методики В в качестве растворителя использовали этанол и проводили реакцию при 50°С. При применении общей методики G использовали 4-хлоранилин, а вместо iPrMgCl применяли триметилалюминий. Остаток очищали методом препаративной HPLC (Varian ProStar, колонка Hamilton C18 PRP-1 (15x250 мм) со скоростью истечения 20 мл/мин, подвижная фаза А: 0.5% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0.5% муравьиной кислоты в ацетонитриле; градиент 0-100% В в течение 30 мин), получали соединение по примеру 55 (один диастереомер, относительная стереохимия не была определена, изображена произвольно).
1H ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 3Н), 1.70-1.57 (m, 3Н), 1.41-1.24 (m, 4H). m/z 379 (M+H)+.
Пример 56. Х-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид
Пример 56. N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид.
Это соединение получали по общей методике G, используя этил-2-(4-(хинолин-3ил)циклогексил)пропаноат и 4-фторанилин. После очистки методом хроматографии на силикагеле (010% 2-пропанола в гексане) получали соединение по примеру 56 (цис-диастереомер) в виде твёрдого продукта белого цвета в качестве первого элюируемого изомера.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.76-8.79 (m, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.65-7.77 (m, 3Н), 7.53-7.62 (m, 3Н), 6.96-7.04 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 8H), 1.27 (d, J=6.8 Гц, 3Н) м.д. m/z 377.3 (М+Н)+.
Пример 57. (±)-N-(4-цианофенил)-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид
Интермедиат 57А: этил-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетат.
- 68 037286
К раствору этил-2-(4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетата (который может быть получен по общим методикам А и В) (740 мг, 2.5 ммоль) в THF (5 мл) при -78°С добавляли NaHMDS (2M в THF, 3.0 мл, 6.0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин и добавляли аллилбромид (333 мг, 2.75 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Полученную смесь разбавляли Et2O и фильтровали через слой 2x2 см силикагеля, промывали дополнительно 50 мл Et2O. Фильтрат концентрировали и применяли непосредственно на следующей стадии.
Пример 57. (±)-N-(4-цианофенил)-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид.
Интермедиат 57А гидролизовали с получением карбоновой кислоты, применяя общую методику Е. Кислый продукт сочетали с 4-циананилином по общей методике О. Получали соединение по примеру 57 в виде твёрдого продукта белого цвета после колоночной хроматографии (10-30% 2-пропанол в гексане).
1H ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (d, J= 4.6 Гц, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.72 (dtd, J = 8.7, 3.4, 1.7 Гц, 3H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Гц, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 5.95-5.84 (m, 1H), 5.18 (dt, J = 16.3, 1.1 Гц, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 2.69-2.68 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.23 (dt, J = 10.4, 0.3 Гц, 1H), 2.01-1.65 (m, 8H).
Пример 58. (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-фенилпропанамид
Интермедиат 58А: (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропановая кислота.
Интермедиат 58А может быть получен с применением общих методик K, В, Е, L, М и N. При применении общей методики L использовали 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)-циклогексил)уксусную кислоту (смесь диастереомеров) и (R)-2-фенилоксазолидинон. При применении общей методики М использовали цис-продукт и иодметан. Вспомогательный реагент удаляли по общей методике N. LC-MS аналитич.: m/z [M+H]+ 302.2.
1Н-ЯМР (400 МГц; DMSO, d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.70 (d, J= 4.5 Гц, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Гц, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J= 4.5 Гц, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J= 6.8 Гц, 3H).
Пример 58. (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-фенилnропанамид.
Интермедиат 58А (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)nропановую кислоту (10 мг, 0.033 ммоль) добавляли в сосуд в DMF (350 мкл). Добавляли анилин (4.64 мг, 0.050 ммоль) и HATU (18.93 мг, 0.050 ммоль) с последующим введением DIPEA (17.39 мкл, 0.100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли DMF до достижения общего объёма 2 мл и отфильтровывали. Образец сырого продукта очищали методом препаративной HPLC/MS с получением соединения по примеру 58 (9.7 мг, 0.026 ммоль, 78%). LC-MS аналитич. для C24H25FN2O 376.20, найдено [М+Н] 377.0 Tr = 1.969 мин (метод В).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9.96 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.5 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 5.8 Гц, 1H), 7.93 (dd, J=10.9, 2.5 Гц, 1H), 7.62 (td, J=8.7, 2.6 Гц, 1H), 7.57 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.53 (d, J=4.5 Гц, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Гц, 2H), 6.99 (t, J=7.4 Гц, 1H), 2.83 (dd, J=10.8, 6.7 Гц, 1H), 1.64-1.97 (m, 7H), 1.51-1.64 (m, 3H), 1.08 (d, J=6.6 Гц, 3H).
Примеры с 59 до 81
Соединения в соответствии с примерами 59-81 получали из интермедиата 58А по методике, описанной в примере 58, с использованием соответствующих анилинов или ариламинов.
- 69 037286
Таблица 1
Ex. No. Название R Tr (мин.) (Метод В) [М+Н]+
59 (К)-Н-(4-фтор-2-метилфенил)2-((г/ис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид 1.985 409.2
60 (К)-2-((г/ис)-4-(6-фторхинолин4-ил)циклогексил)-Х-(4(трифторметил)фенил) пропанамид ^X/CF3 Η 2.294 445.0
61 (К)-Н-(2,2-дифторбензо[с1] [1,3] диоксол-5-ил)-2-((г/ис)-4-(6фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид Η 2.268 457.1
62 (К)-К-(2-этоксифенил)-2- ((г/ис)-4-(6-фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид ΙΖ 2.162 421.1
63 (Я)-Н-(3-(дифторметил) фенил)-2-((г/ис)-4-(6фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид Ν CF2H 2.082 427.3
64 (К)-Х-(4-хлор-2-метилфенил)2-((г/ис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамид ρ» 2.145 425.1
65 (К)-Х-(3-хлорфенил)-2-((г/ис)- 4-(6-фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид ΧνΧΧι Η 2.203 411.0
66 (К)-И-(3,4-дихлорфенил)-2- ((г/ис)-4-(6-фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид ж Η 2.385 445.2
67 метил 3-((R)-2-((z/wc)-4-(6фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамидо) бензоат ζΧΐ Η СО2Ме 2.025 435.1
68 метил 4-((R)-2-((z/wc)-4-(6фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамидо) бензоат -.π Η 2.042 435.1
69 (R)-2-((г/wc)-4-(6-φτopxинoлин4-ил)циклогексил)-М-метил-Мфенилпропанамид Me 1.964 391.1
70 (R)-2-((г/wc)-4-(6-φτopxинoлин4-ил)циклогексил)-Н-(3(трифторметил)фенил) пропанамид CO Ll_ Ο 0 ΖΙ 2.278 445.0
71 (R)-2-((г/wc)-4-(6-φτopxинoлин- 4-ил)циклогексил)-Х-(4феноксифенил)пропанамид Ρ ο 6 ζτ 2.324 469.3
72 (R)-2-((г/wc)-4-(6-φτopxинoлин4-ил)циклогексил)-Н-(мтолил)пропанамид Η 2.082 391.1
- 70 037286
73 (К)-2-((г/ис)-4-(6-фторхинолин- 4-ил)циклогексил)-Х-(3феноксифенил)пропанамид н 2.355 469.1
73(a) (К)-2-((г/ис)-4-(6-фторхинолин- 4-ил)циклогексил)-Х-(2феноксифенил)пропанамид н iph 2.337 469.1
74 (К)-2-((г/ис)-4-(6-фторхинолин4-ил)циклогексил)-Х-(пиридин -4-ил)пропанамид н 1.669 378.3
75 (К)-2-((г/ис)-4-(6-фторхинолин4-ил)циклогексил)-Х-(тиазол2-ил)пропанамид хз н 1.852 384.2
76 (К)-2-((г/ис)-4-(6-фторхинолин4-ил)циклогексил)-Х-(пиридин -3 -ил)пропанамид йй Н 1.654 378.0
77 (Д)-Х-(2-фторфенил)-2-((?///с)- 4-(6-фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид ΤΖ 1.998 395.0
78 (К)^-(4-этоксифенил)-2-((г/ис) -4-(6- фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид а ΖΤ 2.030 421.1
79 (К)^-(3-цианофенил)-2-((г/г/с) -4-(6- фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид Η 1.992 402.1
80 (Д)-Х-(3-хлор-4-метилфенил)2-((г/ис)-4-(6- фторхинолин-4ил) циклогексил)пропанамид Η 2.302 425.1
81 (К)^-(3-фторфенил)-2-((г/ис) 4-(6- фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид Η 2.094 395.1
Пример 82. (R)-N-(3-циано-4-(трифторметил)фенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
Интермедиат 58А (15 мг, 0.050 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (249 мкл) и добавляли триэтиламин (13.88 мкл, 0.100 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли изобутил хлорформиат (10.20 мг, 0.075 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем прибавляли 5амино-2-(трифторметил)бензонитрил (12.97 мг, 0.070 ммоль). После добавления анилина реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 16 ч добавляли 5-амино-2-(трифторметил)бензонитрил (12.97 мг, 0.070 ммоль) и реакционную смесь грели при 50°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме, добавляли DMF (~2 мл), фильтровали и очищали препаративной HPLC (ВЭЖХ), получали соединение согласно примеру 82 (5.8 мг, 0.012 ммоль, 25%). LC-MS анализ: вычислено для C26H23F4N3O: 469.18, найдено [М+Н] 470.1. Tr = 2.219 мин (метод В).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.69 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.95 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.60-7.71 (m, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 2.39 (br. s., 1H), 1.83-2.00 (m, 3H), 1.60-1.83 (m, 3H), 1.27-1.60 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.2 Гц, 3H).
Пример 83. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((7-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид
- 71 037286
Интермедиат 83А: этил 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден)ацетат.
Триэтилфосфоноацетат (21.79 мл, 109 ммоль) прибавляли к суспензии гидрида натрия (3.84 г, 96 ммоль) в THF (64.0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Через 30 мин реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и прибавляли раствор 1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-она (10 г, 64.0 ммоль) в 5 мл THF. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и прекращали реакцию, добавляя воду. Смесь трижды экстрагировали с помощью DCM. Объединённые органические вытяжки сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, получали интермедиат 83А (13.88 г, 61.3 ммоль, выход 96%). TLC (ТСХ): при проявлении хроматограммы анисовым альдегидом продукт окрашивался в виде пурпурного пятна (Rf = 0.75 в 1:1 Hex/EtOAc).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 5.65 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.92-3.99 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Интермедиат 83В: этил 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)ацетат.
Интермедиат 83А (13.88 г, 61.3 ммоль) растворяли в EtOAc (61.3 мл) и в атмосфере азота добавляли в сосуд Парра для гидрирования, содержащий влажный 10% палладий на угле (1.306 г, 12.27 ммоль) (54 вес.% воды). Реакционный сосуд трижды откачивали и снова заполняли азотом, а затем трижды откачивали и заполняли водородом. После заполнения сосуда водородом до 50 psi (344.7 кПа) сосуд помещали в лабораторную качалку (Парра) и встряхивали. Через 4 ч реакционную смесь фильтровали через плотный слой целита (CELITE®) и упаривали в вакууме, получали интермедиат 83В (13.78 г, 60.4 ммоль, выход 98%). LC-MS анализ: вычислено для С12Н20О4 228.14, найдено [М+Н] 299.1, Tr = 0.83 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 4.11 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.21 (d, J=7.0 Гц, 2H), 1.83 (dqd, J=11.0, 7.5, 3.5 Гц, 1H), 1.68-1.78 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Интермедиат 83С: этил 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)бутаноат.
Диизопропиламин (2.347 мл, 16.63 ммоль) растворяли в сухом THF (15.99 мл) (в атмосфере N2) и охлаждали до -78°С. n-BuLi (6.14 мл, 15.35 ммоль) (2.5М в гексане) прибавили в течение ~5 мин при -78°С. После перемешивания в течение 45 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 10 мин и снова охлаждали до -78°С. Прибавляли 1,3диметилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он (1.541 мл, 12.79 ммоль), а затем прибавляли раствор интермедиата 83В (2.92 г, 12.79 ммоль) в THF (15.99 мл) (по каплям в течение ~5 мин). Через 1 ч по каплям в течение ~5 мин добавляли иодэтан (1.125 мл, 14.07 ммоль) (чистый). Реакционную смесь перемешивали ещё в течение 2 ч при -78°С, а потом медленно нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили, выливая в смесь вода/рассол 1:1 и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединённые органические вытяжки промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получали интермедиат 83С (2.27 г, 8.86 ммоль, выход 69%). TLC: при проявлении хроматограммы анисовым альдегидом продукт окрашивался в виде пурпурного пятна (Rf = 0.80 в 1:1 Hex/EtOAc).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 4.14 (q, J=7.5 Гц, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.09 (td, J=8.4, 5.6 Гц, 1H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.45-1.64 (m, 6H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Гц, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Гц, 3H).
Интермедиат 83D: этил 2-(4-оксоциклогексил)бутаноат.
Интермедиат 83С (2.00 г, 7.80 ммоль) растворяли в THF (39.0 мл) и прибавляли соляную кислоту, 1М (39.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривали в вакууме, добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Объединённые органические вытяжки сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получали интермедиат 83D (1.47 г, 6.92 ммоль, выход 89%). TLC: продукт становится бледно-розовым в анисовом альдегиде (Rf = 0.65 в смеси 1:1 Hex/EtOAc).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 4.15 (q, J=7.1 Гц, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.18 (ddd, J=9.3, 7.8, 5.2 Гц, 1H), 2.10 (ddt, J=13.1, 6.2, 3.3 Гц, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.89 (t, J=7.4 Гц, 3H).
Интермедиат 83Е: этил 2-((транс)-4-гидроксициклогексил)бутаноат.
Интермедиат 83D (1.47 г, 6.92 ммоль) растворяли в EtOH (13.85 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли NaBH4 (0.314 г, 8.31 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 0°С в течение 1 ч. Ре
- 72 037286 акцию прекращали, добавляя насыщенный водный раствор NH4C1, и экстрагировали EtOAc. Объединённые органические вытяжки сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получали интермедиат 83Е (1.22 г, 5.69 ммоль, выход 82%) наряду с цис-изомером (138 мг, 0.644 ммоль, выход 9.30%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 4.14 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.53 (t, J=10.5 Гц, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.95-1.17 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Гц, 3H).
Интермедиат 83F: этил 2-((транс)-4-((7-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутаноат.
Интермедиат 83Е (100 мг, 0.467 ммоль) разводили в DMSO (933 мкл) и медленно, порциями, при комнатной температуре добавляли NaH (22.40 мг, 0.933 ммоль). Через 1 ч добавили 4-хлор-7(трифторметил)хинолин (130 мг, 0.560 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С. Через 16 ч реакцию прекращали, добавляя хлорид аммония, и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединённые органические вытяжки сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получали интермедиат 83F (91 мг, 0.222 ммоль, выход 47.6%). LC-MS анализ: вычислено для C22H26F3NO3 409.19, найдено [М+Н] 410.2, Tr = 0.91 мин (метод
А).
Интермедиат 83G: 2-((транс)-4-((7-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутановая кислота.
Интермедиат 83F (91 мг, 0.222 ммоль) разводили в THF (889 мкл), воде (889 мкл) и МеОН (445 мкл). Добавляли гидроксид лития (53.2 мг, 2.223 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 40 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, добавляли воду, уксусную кислоту (образовывался осадок), водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получали интермедиат 83G (85 мг, 0.223 ммоль, выход 100%). LC-MS анализ: вычислено для C20H22F3NO3 381.16, найдено [М+Н] 382.2, Tr = 0.78 мин (метод А).
Пример 83. N-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((7-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид.
Интермедиат 83G (41 мг, 0.108 мкл) помещали в атмосферу азота и разводили в SOCl2 (78 мкл, 1.075 ммоль). Добавляли 1 каплю безводного DMF и смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь упаривали в вакууме и для удаления остатков тионилхлорида применяли отгонку с толуолом в вакууме. Сырой хлорангидрид кислоты растворяли в DCM (1075 мкл) в атмосфере азота и добавляли TEA (74.9 мкл, 0.538 ммоль), а затем 4-хлоранилин (20.57 мг, 0.161 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме, добавляли DMF, фильтровали и очищали препаративной HPLC, получали соединение согласно примеру 83 (14.4 мг, 0.029 ммоль, выход 27%). LC-MS анализ: вычислено для C26H26ClF3N2O2 490.16, найдено [М+Н] 491.2. Tr = 0.94 мин (метод А).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Гц, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.29 (d, J=5.0 Гц, 1H), 4.66 (t, J=10.1 Гц, 1H), 2.10-2.27 (m, 3H), 1.97 (d, J=11.4 Гц, 1H), 1.73 (d, J=13.2 Гц, 1H), 1.41-1.65 (m, 5H), 1.281.41 (m, 1H), 1.21 (d, J=10.4 Гц, 1H), 0.85 (t, J=7.1 Гц, 3H).
Энантиомер 1 и энантиомер 2.
Энантиомер 1. Пример 83(а) N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-((7-(трифторметил)хинолин-4-окси)окси)циклогексил)-2-бутанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
Энантиомер 2. Пример 83(b) N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-((7-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси) циклогексил)-2-бутанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
- 73 037286
Пример 83(а), энантиомер 1 и пример 83(b), энантиомер 2. Хиральное разделение рацемического образца (метод С) дало энантиомер 1. Tr = 3.611 мин (метод D) и энантиомер 2. Tr = 5.106 мин (метод D). Абсолютная стереохимия не была определена.
Пример 83(а), энантиомер 1: MS(ES): m/z = 491.1 [М+Н]+. Tr = 2.529 мин (метод В). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ: 10.14 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.0 Гц, 1H), 8.32 (d, =8.6 Гц, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.33 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.21 (d, J=5.3 Гц, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 2.06-2.23 (m, 3H), 1.94 (d, J=13.0 Гц, 1H), 1.69 (d, J=12.0 Гц, 1H), 1.36-1.62 (m, 5H), 1.30 (d, J=13.2 Гц, 1H), 1.11-1.26 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.1 Гц, 3H).
Пример 83(b), энантиомер 2: MS(ES): m/z = 491.1 [M+H]+. Tr = 2.545 мин (метод B). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Гц, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.33 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.22 (d, J=5.2 Гц, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 2.08-2.25 (m, 3H), 1.95 (d, J=13.4 Гц, 1H), 1.70 (d, J=11.6 Гц, 1H), 1.39-1.62 (m, 5H), 1.30 (d, J=12.3 Гц, 1H), 1.18 (d, J=11.4 Гц, 1H), 0.81 (t, J=7.1 Гц, 3H).
Пример 84. (±)-Ы-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид
CF3
Пример 84. (±)-Ы-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид.
Соединение согласно примеру 84 получали из интермедиата 83Е и по методикам, аналогичным методикам получения 83F, 83G и соединения согласно примеру 83 за исключением того, что в разделе F использовали 4-хлор-2-(трифторметил)хинолин. LC-MS анализ: вычислено для C26H26ClF3N2O2 490.16, найдено [М+Н] 491.2, Tr = 1.20 мин (метод А).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.63-7.74 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.7 Гц, 2H), 4.79-4.90 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 3H), 1.96 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.72 (d, J=12.0 Гц, 1h), 1.44-1.63 (m, J=7.6 Гц, 5H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.1 Гц, 3H).
Пример 85. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)бутанамид
Пример 85. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)бутанамид.
Соединение согласно примеру 85 получали из интермедиата 83Е и по методикам, аналогичным методикам получения 83F, 83G и соединения согласно примеру 83 за исключением того, что в разделе F использовали 4-бромхинолин. LC-MS анализ: вычислено для C25H27QN2O2 422.18, найдено [М+Н] 423.2, Tr = 0.87 мин (метод А).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Гц, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.72 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.54 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.06 (d, J=5.2 Гц, 1H), 4.58 (t, J=10.1 Гц, 1H), 2.08-2.26 (m, 3H), 1.95 (d, J=12.6 Гц, 1H), 1.70 (d, J=12.9 Гц, 1H), 1.39-1.66 (m, 5H), 1.31 (q, J=11.9 Гц, 1h), 1.10-1.25 (m, J=12.4 Гц, 1H), 0.82 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Пример 86. N-(4-Хлорфенил)-2-((транс)-4-((8-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид
- 74 037286
Соединение согласно примеру 86 получали из интермедиата 83Е и по методикам, аналогичным методикам получения 83F, 83G, и соединения согласно примеру 83 за исключением того, что в разделе F использовали 4-хлор-8-(трифторметил)хинолин. LC-MS анализ: вычислено для C26H26ClF3N2O2 490.16, найдено [М+Н] 491.2, Tr = 1.03 мин (метод А).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.2 Гц, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.12 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.19 (d, J=5.4 Гц, 1H), 4.61 (t, J=10.4 Гц, 1H), 2.082.24 (m, 3H), 1.94 (d, J=12.0 Гц, 1H), 1.69 (d, J=13.8 Гц, 1H), 1.37-1.63 (m, 5H), 1.24-1.37 (m, J=12.5 Гц, 1H), 1.11-1.24 (m, J=11.1 Гц, 1H), 0.81 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Пример 87. 2-(4-((R)-3-((4-Хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)пропановая кислота
Пример 87. 2-(4-((R)-3-((4-Хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)пропановая кислота.
Рацемический продукт согласно примеру 87 можно получать в соответствии с общими методиками K с 4-хлорхинолином, В, Е и L с последующим алкилированием с использованием интермедиата 137А по методике получения 137В с последующими реакциями по методикам, аналогичным методикам получения интермедиатов 137С, D и соединения согласно примеру 137.
Энантиомер 1 и энантиомер 2.
Энантиомер 1: пример 87(а) 2-(4-((R)-3-((4-хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)-3-оксопропил)фенил)-2-пропановая кислота (гомохиральная, абсолютная стереохимия не определена)
Энантиомер 2: пример 87(b) 2-(4-((R)-3-((4-хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)-3-оксопропил)фенил)-2-пропановая кислота (гомохиральная, абсолютная стереохимия не определена)
Пример 87(а) энантиомер 1 и пример 87(b) энантиомер 2. Хиральное разделение рацемического образца (метод Е) дало энантиомер 1 Tr= 10.161 мин (метод F) и энантиомер 2 Tr = 13.160 мин (метод F). Абсолютная стереохимия не была определена.
Пример 87(а) энантиомер 1: MS(ES): m/z = 541.3 [М+Н]+. Tr = 0.84 мин (метод А). Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8.78 (d, J=4.6 Гц, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.69 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 Гц, 1H), 7.58 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.30 (d, J=4.5 Гц, 1H), 7.11-7.20 (m, 8H), 6.91 (s, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.02 (dd, J=13.2, 3.4 Гц, 1H), 2.79-2.89 (m, J=13.0 Гц, 1H), 2.62 (td, J=10.8, 3.5 Гц, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.71-2.15 (m, 9H), 1.40 (d, J=7.1 Гц, 3H).
- 75 037286
Пример 87(b) энантиомер 2: MS(ES): m/z = 541.3 [M+H]+. Tr = 0.84 мин (метод A). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8.82 (d, J=4.6 Гц, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.70 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.2 Гц, 1H), 7.58 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.2 Гц, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Гц, 1H), 7.09-7.20 (m, 8H), 6.78 (s, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.02 (dd, J=13.1, 3.5 Гц, 1H), 2.83 (t, J=12.2 Гц, 1H), 2.61 (td, J=10.9, 3.5 Гц, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 1.72-2.16 (m, 9H), 1.40 (d, J=7.2 Гц, 3H).
Пример 88. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид
CF3
Интермедиат 88А: этил 2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутаноат.
Интермедиат 83Е (300 мг, 1.400 ммоль) растворяли в THF (5600 мкл) и прибавляли 2(трифторметил)хинолин-4-ол (656 мг, 3.08 ммоль) и трифенилфосфин (808 мг, 3.08 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С в бане со льдом. Прибавляли диизопропил азодикарбоксилат (599 мкл, 3.08 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре по окончании прибавления. Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получали интермедиат 88А (383 мг, 0.935 ммоль, выход 66.8%). LC-MS анализ: вычислено для C22H26F3NO3 409.19, найдено [М+Н] 410.2 Tr = 1.22 мин (метод А).
Интермедиат 88В: 2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутановая кислота.
Интермедиат 88А (383 мг, 0.935 ммоль) разводили в смеси THF (748 мкл), воды (748 мкл) и МеОН (374 мкл). Добавляли гидроксид лития (224 мг, 9.35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Через 16 ч добавляли новую порцию гидроксида лития (224 мг, 9.35 ммоль) и реакционную смесь нагревали ещё в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, добавляли воду, подкисляли с помощью АсОН и экстрагировали EtOAc. Водный слой дополнительно экстрагировали смесью хлороформ:пропанол 7:3. Объединённые органические вытяжки сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получали интермедиат 88В (348 мг, 0.912 ммоль, выход 98%). LC-MS анализ. вычислено для C20H22F3NO3 381.16, найдено [М+Н] 382.3, Tr = 1.04 мин (метод А).
Пример 88. N-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид.
Интермедиат 88В (50 мг, 0.131 ммоль) помещали в атмосферу азота и добавляли SOCl2 (96 мкл, 1.311 ммоль). Добавляли 1 каплю безводного DMF и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь упаривали в вакууме и остатки тионилхлорида удаляли вакуумной перегонкой с толуолом. Сырой хлорангидрид кислоты растворяли в DCM (1311 мкл) в атмосфере азота и добавляли TEA (91 мкл, 0.655 ммоль), а затем 4-хлоранилин (25.09 мг, 0.197 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме, добавляли DMF, фильтровали и очищали препаративной HPLC, получали соединение согласно примеру 88 (38.0 мг, 0.077 ммоль, 59%). LC-MS анализ: вычислено для C26H26ClF3N2O2 490.16, найдено [М+Н] 491.2, Tr = 1.18 мин (метод А).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.09 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.87 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Гц, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.03 (br. s., 2H), 1.60-1.78 (m, 4H), 1.46-1.60 (m, 4H), 1.34-1.46 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Энантиомер 1 и энантиомер 2.
Энантиомер 1: пример 88(а) N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
- 76 037286
Энантиомер 2: пример 88(b) Х-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4ил)окси)циклогексил)бутанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
Пример 88(а) энантиомер 1 и пример 88(b) энантиомер 2. Хиральное разделение рацемического образца (метод G) дало энантиомер 1 Tr = 3.911 мин. (метод Н) и энантиомер 2 Tr = 4.551 мин (метод Н). Абсолютная стереохимия не была определена.
Пример 88(а), энантиомер 1: MS(ES): m/z = 491.3 [М+Н]+. Tr = 2.549 мин (метод В). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ: 10.05 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.88 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.68 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Гц, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.04 (d, J=7.1 Гц, 2H), 1.35-1.78 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Пример 88(b), энантиомер 2: MS(ES): m/z = 491.3 [M+H]+. Tr = 2.541 мин (метод В). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.87 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Гц, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 2.18 (br. s., 1H), 1.98-2.10 (m, J=5.0 Гц, 2H), 1.36-1.80 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Пример 8 9. (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((6-(трифторметил)хинолин-4 -ил)окси)циклогесил)бутанамид
Пример 89. (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-((6-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид.
Соединение согласно примеру 89 получали, используя интермедиат 83Е и методики, аналогичные методикам получения 88F, 88G и соединения согласно примеру 88, за исключением того, что в разделе F использовали 4-гидрокси-6-(трифторметил)хинолин. LC-MS анализ: вычислено для C26H26QF3N2O2 490.16, найдено [М+Н] 491.3, Tr = 0.90 мин (метод А).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.83 (d, J=5.2 Гц, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.30 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.17 (d, J=5.3 Гц, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 2H), 1.72 (d, J=13.1 Гц, 4H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.41 (d, J=11.5 Гц, 1H), 0.83 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Энантиомер 1 и энантиомер 2.
Энантиомер 1: пример 89(а) Х-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-((6-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси) циклогексил)бутанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
- 77 037286
Энантиомер 2: пример 89(b) Ы-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-((6-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси) циклогексил)бутанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
Пример 89(а) энантиомер 1 и пример 89(b) энантиомер 2. Хиральное разделение рацемического образца (метод I) дало энантиомер 1, Tr = 6.320 мин (метод J) и энантиомер 2, Tr = 7.500 мин (метод J). Аб солютная стереохимия не определена.
Пример 89(а), энантиомер 1: MS (ES): m/z = 491.3 [М+Н]+. Tr = 2.418 мин (метод В).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.3 Гц, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.16 (d, J=5.4 Гц, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.04 (br. s., 2H), 1.34-1.79 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Пример 89(b), энантиомер 2: MS (ES): m/z = 491.3 [M+H]+. Tr = 2.418 мин (метод В).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.84 (d, J=5.2 Гц, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.17 (d, J=5.3 Гц, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.01-2.11 (m, J=5.4 Гц, 2H), 1.37-1.79 (m, 9H), 0.84 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Пример 90. Ы-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид
Интермедиат 90А трет-бутил 4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат и интермедиат 90В трет-бутил 4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0.242 г, 1.200 ммоль) в 1 мл диоксана обрабатывали гексаметилдисилазидом калия (1.200 мл, 1.200 ммоль) в THF. Полученный мутный раствор перемешивали 5 мин. При комнатной температуре затем добавляли 4-хлор-6-фторхинолин (0.182 г, 1 ммоль) в 1 мл диоксана. Температуру реакционной смеси доводили до 60 °С и перемешивали в течение 30 мин, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию прекращали, добавляя 0.1 мл ледяной НОАс и хроматографировали на силикагеле (3:1 дихлорметан-EtOAc, затем EtOAc, затем 95:5 EtOAc-EtOH). Упаривание соответствующих фракций (с высоким коэффициентом удерживания Rf) дало интермедиат 90А трет-бутил 4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (0.11 г, выход 30%) в виде бесцветного масла. MS(ES): m/z = 363 [М+Н]+. tr = 0.93 мин (метод А). Упаривание фракций с низким Rf дало интермедиат 90В трет-бутил 4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилат (0.09 г, выход 26%) в виде бледно-жёлтого масла. MS(ES): m/z = 347 [М+Н]+. tr = 0.77 мин (метод А).
Интермедиат 90С. 4-Хлор-6-(пиперидин-4-илокси)хинолин.
Смесь интермедиата 90А (0.1 г, 0.276 ммоль) в HCl/диоксане (1.033 мл, 4.13 ммоль) перемешивали при RT. После добавления HCl исходное оседало на стекле в виде масла. Оно не растворялось даже после обработки ультразвуком, поэтому добавляли ~0.5 мл дихлорметана и эту смесь перемешивали в течение 3 ч. В течение этого времени, по-видимому, масло растворилось, и образовался белый осадок. Реакционную смесь высушили досуха насосом, получили 0.08 г (97%) интермедиата 90С, HCl в виде почти белого порошка. MS(ES): m/z = 263 [М+Н]+. tr = 0.50 мин (метод А).
Интермедиат 90D. Этил 2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетат.
К суспензии 4-хлор-6-(пиперидин-4-илокси)хинолин, HCl (0.06 г, 0.201 ммоль) и карбоната калия
- 78 037286 (0.097 г, 0.702 ммоль) в DMF (0.5 мл) прибавляли этилбромацетат (0.045 мл, 0.401 ммоль) и полученную смесь перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Эту смесь нейтрализовали ледяной НО Ас и остаток очищали флэш-хроматографией (от 1:1 EtOAc-CH2Cl2 до EtOAc). Упариванием соответствующих фракций получали интермедиат 90D в виде бесцветного масла. MS(ES): m/z = 349 [М+Н]+. tr = 0.56 мин (метод А).
Интермедиат 90Е. 2-(4-((4-Хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)уксусная кислота, 2 HCl.
Раствор 0.04 г интермедиата 90D в THF (2 мл) обрабатывали гидроксидом лития (0.04 г, 1.670 ммоль) в воде (1 мл). Добавляли метанол, ~1 мл, получили одну фазу, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли током азота и для растворения полученной суспензии к ней добавляли ~3 мл воды. Медленно добавляли водн. HCl, доводя в конечном счёте рН раствора до ~4, но продукт не осаждался. Снова доводили рН до ~7.5, добавляя водн. бикарбонат натрия. Добавляли рассол, по осадок по-прежнему не выпадал. Этот раствор экстрагировали шесть раз смесью 3:1 хлороформ-IPA, объединённые органические вытяжки упаривали, получали масло. К этому маслу прибавляли 5 экв. HCl/диоксана и каплю воды для растворения. Затем этот раствор лиофилизировали, получали интермедиат 90Е (0.04 г, 92%) в виде твёрдого вещества зеленовато-коричневого цвета. MS(ES): m/z = 321 [М+Н]+. tr = 0.48 мин (метод А).
Пример 90. Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид.
К раствору интермедиата 90Е (0.04 г, 0.102 ммоль), 4-хлоранилина (0.014 г, 0.112 ммоль) и триэтиламина (0.057 мл, 0.406 ммоль) в DMF (1 мл) прибавляли ВОР (0.067 г, 0.152 ммоль). Этот раствор перемешивали 2 ч при RT, затем очищали преп. HPLC. Упариванием соответствующей фракции получали продукт с чистотой ~90%. Этот продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией. Упариванием соответствующих фракций с последующей лиофилизацией получали соединение согласно примеру 90 (0.016 г, выход 36%) в виде белого порошка. MS(ES): m/z = 430 [М+Н]+. tr = 0.73 мин (метод A).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.7 Гц), 8.04 (d, 1H, J = 9.2 Гц), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H, J = 9.2, 2.8 Гц), 7.50 (d, 1H, J = 2.7 Гц), 7.36-7.39 (m, 2H), 4.69-4.76 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H). Примечание: один сигнал при ~2.55 ppm (м.д.) в значительной степени скрыт сигналом растворителя.
Пример 91. (±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид
Интермедиат 91А. (±)-Этил 2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил) пропионат.
(±)-Этил 2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропионат получали в виде бледножёлтого масла с выходом 97% из 90С и этил 2-бромпропионата по методике превращения 90С в 90D за исключением того, что эту реакцию осуществляли при 60°С и хроматографию не проводили. MS(ES): m/z = 363 [М+Н]+. tr = 0.58 мин (метод А).
Интермедиат 91В. (±)-2-(4-((4-Хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропановая (пропионовая) кислота.
(±)-2-(4-((4-Хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропановую кислоту получали в виде пены почти белого цвета с выходом 93% из 91А по методике превращения 90D в 90Е за исключением того, что выделенный продукт не превращали в HCl соль. MS(ES): m/z = 335 [М+Н]+. tr = 0.49 мин (метод А).
Пример 91. (±)-Ы-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид.
(±)-Х-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид получали в виде трифторацетата (соли трифторуксусной кислоты) с выходом 57% после очистки методом HPLC из 91В по методике превращения 90Е в соединение согласно примеру 90. MS(ES): m/z = 444 [М+Н]+. tR = 0.73 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.4 Гц), 8.07 (d, 1H, J = 9.1 Гц), 7.73 (d, 1H, J = 4.2 Гц), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Гц), 4.63-4.67 (m, 1H), 3.10-3.70 (m, 5H), 2.01-2.39 (m, 4H), 1.66 (d, 3H, J = 6.7 Гц).
Пример 92. (±)-2-(4-((4-Хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1 -ил)-Х-(п-толил)пропанамид.
- 79 037286
Пример 92. (±)-2-(4-((4-Хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)-У-(п-толил)пропанамид.
(±)-2-(4-((4-Хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)-У-(п-толил)пропанамид получали в виде HCl соли с выходом 77% после очистки с помощью препаративной HPLC и реакции солевого обмена из 91В и п-толуидина по методике превращения 90Е в соединение согласно примеру 90. MS(ES): m/z = 424 [М+Н]+. tR = 0.71 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.02 (s, не интегрирован), 10.91 (s, не интегрирован), 10.72 (br. s, не интегрирован), 10.57 (br. s, не интегрирован), 8.78 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J = 9.8 Гц), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.70 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 7.2 Гц), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.25-3.77 (m, 5H), 1.96-2.41 (m, 7H), 1.62 (d, 3H, J = 5.1 Гц).
Энантиомер 1 и энантиомер 2 рацемического соединения согласно примеру 91.
Энантиомер 1: пример 93 У-(4-хлорфенил)-2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1ил)пропанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
Энантиомер 2: пример 94 У-(4-хлорфенил)-2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1ил)пропанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
Примеры 93 и 94. У-(4-Хлорфенил)-2-(4-((4-хлорхинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид (оба энантиомера, абсолютная стереохимия не определена).
Рацемический продукт согласно примеру 91 (0.038 г) очищали хиральной SFC (СФХ) (27% МеОН в CO2, 0.1% (об.) каждого из диэтиламина и формиата аммония) колонка CHIRALPAK® AD, 85 мл/мин). Упаривание соответствующей (элюируемый ранее) фракции дало:
пример 93 (энантиомер 1, элюируемый первым, абсолютная стереохимия не была определена) (0.007 г, 23%). MS (ESI): m/z = 444 [М+Н]+. tR = 1.28 мин (SCP TFA).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.65 (d, 1H, J = 4.5 Гц), 8.02 (d, 1H, J = 9.2 Гц), 7.69 (d, 1H, J = 4.5 Гц), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Гц), 7.54 (br. d, 1H, J = 9.3 Гц), 7.47 (br. s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Гц), 4.68-4.75 (m, 1H), 3.56-3.0 (m, 5H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 3H).
Пример 94 (энантиомер 2, элюируемый вторым, абсолютная стереохимия не была определена) (0.027 г). MS(ESI): m/z = 444 [М+Н]+. tR = 1.27 мин (метод K).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): спектр ЯМР практически такой же, как у рацемата (присутствует некоторое количество формиата диэтиламмония).
Пример 95. У-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид.
- 80 037286
Интермедиат 95А. 6-Фтор-4-(пиперидин-4-илокси)хинолин, 2 HCl. 6-Фтор-4-(пиперидин-4илокси)хинолин, 2 HCl получали из 90В с количественным выходом в виде твёрдого вещества желтовато-коричневого цвета в условиях реакции превращения 90А в 90С. MS(ES): m/z = 247 [М+Н]+. tR = 0.42 мин (метод А).
Интермедиат 95В. Этил 2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетат.
Этил 2-(4-((6- фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетат получали с выходом 63% в виде масла бледно-жёлтого цвета из соединения 95А в условиях реакции превращения 90С в 90D. MS(ES): m/z = 333 [М+Н]+. tR = 0.48 мин (метод А).
Интермедиат 95С. 2-(4-((6-Фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)уксусная кислота.
2-(4-((6-Фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)уксусную кислоту получали с выходом 75% в виде жёлтого стеклообразного вещества из 95В в условиях реакции превращения 90D в 90Е за исключением того, что выделенный продукт не превращали в HCl соль. MS(ES): m/z = 305 [М+Н]+. tR = 0.42 мин (метод А).
Пример 95. N-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид.
N-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид получали с выходом 38% из 95С в условиях реакции превращения 90Е в соединение согласно примеру 90. MS(ES): m/z = 414 [М+Н]+. tR = 0.66 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.68 (d, 1H, J = 5.1 Гц), 8.04 (dd, 1H, J = 9.0, 5.2 Гц), 7.81 (d, 1H, J = 9.3 Гц), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.13 (d, 1H, J = 5.0 Гц), 4.81-4.87 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H).
Пример 96. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид
Интермедиат 96А. (±)-Этил 2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропаноат.
(±)-Этил 2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропаноат получали в виде бесцветного масла с выходом 83% из 95А и этил 2-бромпропионата по методике реакции превращения 90С в 90D. MS(ES): m/z = 347 [М+Н]+. tR = 0.51 мин. (метод А).
Интермедиат 96В. (±)-2-(4-((6-Фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропановая кислота.
(±)-2-(4-((6-Фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропановую кислоту получали в виде стеклообразного вещества с выходом 68% из 96А по методике реакции превращения 90D в 90Е за исключением того, что выделенный продукт не превращали в HCl соль. MS(ES): m/z = 319 [М+Н]+. tR = 0.42 мин. (метод А).
Пример 96. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид.
(±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид получали с выходом 58% после очистки методом препаративной HPLC из 96В по методике превращения 90Е в соединение согласно примеру 90. MS(ES): m/z = 428 [М+Н]+. tR = 0.72 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 5.4 Гц), 8.02 (dd, 1H, J = 9.8, 5.4 Гц), 7.77 (dd, 1H, J = 9.7, 2.8 Гц), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Гц), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.8 Гц), 7.15 (d, 1H, J = 5.2 Гц), 4.78-4.85 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Гц). Примечание: один сигнал в значительной степени скрыт сигналом растворителя.
Примеры с 97 до 101.
Интермедиат 97А: (±)-этил 2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)бутаноат.
(±)-Этил 2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)бутаноат получали в виде бесцветного масла с выходом 71% из 95А и этил 2-бромбутирата по методике превращения 90С в 90D за исключением того, что данную реакцию проводили при 50°С. MS(ES): m/z = 361 [М+Н]+. tR = 0.54 мин. (метод А).
Интермедиат 97В: (±)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)бутановая кислота.
- 81 037286 (±)-2-(4-((6-Фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)бутановую кислоту получали в виде пены бледно-жёлтого (соломенного) цвета с выходом 74% из 97А по методике превращения 90D в 90Е за исключением того, что выделенный продукт не превращали в HCl соль. MS(ES): m/z = 333 [М+Н]+. tR = 0.44 мин. (метод А).
Примеры 97-101.
Конденсацией карбоновых кислот х (интермедиатов 96В и 97В, полученных в предыдущих примерах) с соответствующими анилинами в присутствии Вор-реагента (схема 1, см. ниже) в условиях, описанных для превращения 90Е в соединение согласно примеру 90, получали соединения по изобретению 1, показанные ниже в табл. 2 (все приведённые соединения являются рацематами).
Схема 1
Таблица 2
Пр. No. R R' (M+H)+ tR (MHH.)MeT0«
97 Et Me 422 1.13K
98 Et Cl 442 1.15K
99 Me F 412 0.94K
100 Me EtO 438 1.03K
101 Me Me 408 1.02K
Пример 102. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-3-метилбутанамид
102А. (±)-Этил 2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1 -ил)-3-метилбутаноат.
(±)-Этил 2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-3-метилбутаноат получали в виде бледно-жёлтого масла с выходом 59% из 95А и этил 2-бром-3-метилбутирата по методике превращения 90С в 90D за исключением того, что реакцию проводили при 90°С. MS(ES): m/z = 375 [М+Н]+. tR = 0.60 мин. (метод А).
102В. (±)-2-(4-((6-Фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-3-метилбутановая кислота.
(±)-2-(4-((6-Фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-3-метилбутановую кислоту получали в виде твёрдого вещества почти белого цвета с выходом 77% из 102А по методике превращения 90D в 90Е за исключением того, что реакцию проводили в течение нескольких дней при 75°С и выделенный продукт не превращали в HCl соль. MS(ES): m/z = 347 [М+Н]+. tR = 0.47 мин (метод А).
Пример 102. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-3-метилбутанамид.
- 82 037286
Раствор 2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-3-метилбутановой кислоты (0.02 г, 0.058 ммоль) и N-метилморфолина (0.013 мл, 0.115 ммоль) в THF (0.2 мл) охлаждали до 0°С и добавляли изобутил хлорформиат (9.10 мкл, 0.069 ммоль). Эту смесь перемешивали 15 мин., затем добавляли 4хлоранилин (8.84 мг, 0.069 ммоль), нагревали до RT и перемешивали 1 ч. Реакцию прекращали, добавляя 1 каплю воды, прибавляли DMF и очищали с помощью преп. HPLC. Упариванием соответствующей фракции получали соединение согласно примеру 102, 2 TFA (0.005 г, выход 13%) в виде белого порошка. MS(ES): m/z = 456 [М+Н]+. tR = 0.82 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.94 (br. s, 1H), 9.96 (br. s, 1H), 8.02-8.19 (m, 3H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.7 Гц), 7.44 (d, 2H, J = 8.2 Гц), 2.01-2.37 (m, 5H), 1.10 (d, 6H, J = 5.3 Гц). Примечание: не которые сигналы скрыты широким сигналом воды.
Примеры со 103 до 112.
Хиральная SFC (схема 2, см. ниже) рацемических продуктов (полученных в предыдущих примерах) на указанных колонках в условиях (MeOH-CO2), описанных для разделения соединения согласно примеру 91 на энантиомеры, соединения согласно примеру 93 и примеру 94, дала гомохиральные соединения по изобретению 1, показанные ниже в табл. 3 (все приведённые соединения являются гомохиральными, абсолютная стереохимия не определена).
Схема 2
элюируемый первым элюируемый вторым
Таблица 3
- 83 037286
Интермедиат 113А. Метил 2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетат.
К раствору метил 2-(пиперидин-4-ил)ацетата, HCl (0.465 г, 2.400 ммоль) и триэтиламина (0.892 мл, 6.40 ммоль) в 1 мл DMF добавляли 4-(хлорметил)хинолин, HCl (0.428 г, 2 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли EtOAc. Затем органические вытяжки промывали водой, сушили, фильтровали и упаривали, получали метил 2-(1-(хинолин-4илметил)пиперидин-4-ил)ацетат (0.54 г, выход 86%) в виде масла янтарного цвета. MS(ES): m/z = 299 [М+Н]+. tR = 0.48 мин (метод А).
Интермедиат 113В. 2-(1-(Хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота.
К раствору интермедиата 113А (0.1 г, 0.335 ммоль) в THF (1 мл) прибавляли водн. гидроксид лития (0.268 мл, 0.670 ммоль), а затем 0.2 мл воды. Добавляли метанол, ~0.5 мл, получали одну фазу и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при RT. Основную часть органического растворителя удаляли, продувая током азота, а к остатку прибавляли 0.08 мл ледяной НОАс. рН доводили до ~7, добавляя нас. водн. раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали трижды смесью 3: 1 хлороформ-изопропанол. Объединённые органические вытяжки сушили, фильтровали и концентрировали, получали 2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту (0.095 г, выход 95%) в виде твёр
- 84 037286 дого вещества желтовато-коричневого цвета. MS(ES): m/z = 285 [М+Н]+. tR = 0.43 мин (метод А).
Пример 113. П-(4-Хлорфенил)-2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетамид.
П-(4-Хлорфенил)-2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетамид получали с выходом 51% из 113В в условиях реакции превращения 90Е в соединение согласно примеру 90. MS(ES): m/z = 394 [М+Н]+. tR = 1.07 мин (метод K).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J = 3.9 Гц), 8.27 (d, 1H, J = 8.3 Гц), 8.02 (d, 1H, J = 8.3 Гц), 7.75 (t, 1H, J = 7.5 Гц), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, 1H, J = 3.4 Гц), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 3.76 (s, 2H), 2.81-2.88 (m, 2H), 2.22 (d, 2H, J = 6.7 Гц), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 2H).
Пример 114. П-(4-Фторфенил)-2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетамид
П-(4-Фторфенил)-2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетамид получали с выходом 76% из 113В и 4-фторанилина в условиях превращения 90Е в соединение согласно примеру 90. MS(ES): m/z = 378 [М+Н]+. tR = 0.88 мин (метод K).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J = 4.0 Гц), 8.25 (d, 1H, J = 8.3 Гц), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Гц), 7.75 (t, 1H, J = 7.5 Гц), 7.61 (t, 1H, J = 7.5 Гц), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.09 (t, 2H, J = 8.7 Гц), 3.90 (s, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.20 (d, 2H, J = 6.9 Гц), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 2H).
Пример 115. П-(4-Фторфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)ацетамид
Интермедиат 115А. Метил 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)ацетат. К смеси 4-хлор-6фторхинолина (200.0 мг, 1.1 ммоль) в безводном NMP (4 мл) в герметизируемом флаконе добавляли метил 2-(пиперидин-4-ил)ацетат (260.0 мг, 1.7 ммоль), а затем DIPEA (0.8 мл, 4.6 ммоль). Флакон плотно закрывали и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем в течение 66 ч при температуре 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем распределяли между водой и Et2O. Слои разделяли и водный слой ещё два раза экстрагировали Et2O. Эти органические вытяжки объединяли с первым органическим слоем и промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получали сырой продукт. Очистка методом жидкостной хроматографии высокого давления (Isco) дала метил 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)ацетат в виде масла золотистого цвета (304.3 мг; выход 91%). MS(ES): m/z = 303 [М+Н]+. tR = 0.64 мин (метод A).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=5.0 Гц, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.67 -7.53 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.0 Гц, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.39 (d, J=7.0 Гц, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H).
Интермедиат 115В. 2-(1-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота.
К гомогенной смеси интермедиата 115А (304.3 мг, 1.0 ммоль) в EtOH (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям прибавляли 2М NaOH (водн.) (1 мл, 2.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, а затем добавляли (гасили) 4М HCl в диоксане (0.5 мл, 2.0 ммоль). Перемешивали 5 мин, упаривали в вакууме, получали твёрдое вещество бледно-золотистого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS(ES): m/z = 289 [М+Н]+. tR = 0.55 мин (метод А).
Пример 115. N-(4-Фторфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)ацетамид.
К смеси интермедиата 115В (20.0 мг, 0.07 ммоль) и 4-фторхинолина (9.3 мг, 0.08 ммоль) в безводном DMF (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли DIPEA (0.04 мл, 0.23 ммоль), а затем РуВОР (36.1 мг, 0.07 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем упаривали в вакууме для удаления летучих, добавляли DMSO, фильтровали с помощью шприцевого фильтра, затем очищали препаративной HPLC/MS, получали титульное соединение
- 85 037286 (14.4 мг; выход 54%). MS(ES): m/z = 382 [М+Н]+. tR = 1.25 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Гц, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.64 -7.58 (m, 4H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J=4.9 Гц, 1H), 3.59 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.36 (d, J=7.1 Гц, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H).
Примеры 116-119.
Реакция интермедиата 115В с соответствующим амином в условиях, описанных в примере 115 (схема 3, см. ниже), даёт соединения по изобретению, показанные ниже в табл. 4.
Схема 3
Интермедиат 120А. Метил 2-(4-метилпиперидин-4-ил)ацетат, HCl.
В колбу с МеОН (7.5 мл) при 0°С в атмосфере азота медленно добавляли хлористый ацетил (1.1 мл, 15.2 ммоль). По окончании прибавления смесь перемешивали при 0°С 5 мин, а затем медленно, по каплям прибавляли гомогенную смесь 2-(4-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты, HCl (675.0 мг, 3.5 ммоль) в МеОН (1.5 мл). Полученную гомогенную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем при 60 °С в течение 8 ч, упаривали в вакууме, получали HCl соль интермедиата 120А в виде твёрдого вещества белого цвета (718.0 мг; выход 99%), которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3Н), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3Н).
Интермедиат 120В. Метил 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетат.
К гомогенной смеси 4-хлор-6-фторхинолина (350.0 мг, 1.9 ммоль) в безводном NMP (5 мл) в герметизируемом флаконе добавляли HCl соль метил 2-(4-метилпиперидин-4-ил)ацетата (120А, 480.0 мг, 2.3 ммоль), а затем DIPEA (1.6 мл, 9.2 ммоль). Флакон герметизировали и смесь перемешивали при 120°С. Через 26 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем распределяли между водой и EtOAc. Слои разделяли и водный слой ещё один раз экстрагировали EtOAc. Органические вытяжки объединяли, промывали рассолом, затем упаривали в вакууме, получали сырой продукт. Очисткой методом Isco хроматографии получали интермедиат 120В в виде масла (565.8 мг; выход 93%). MS(ES): m/z = 317 [М+Н]+. tR = 0.66 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.96 (dd, J=11.7, 2.8 Гц, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.54 (d, J=5.5 Гц, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 2.45 - 86 037286
2.38 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.05 (s, 3H).
Интермедиат 120С. 2-(1-(6-Фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)уксусная кислота.
К гомогенной смеси метил 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетата (321.0 мг, 1.0 ммоль) в МеОН (5 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли 2М NaOH водный раствор (1 мл, 2.0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и добавляли 1N HCl (водн.) до рН 6 по показаниям рН индикаторных тест-полосок. Затем смесь распределяли между водой и EtOAc, слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Водный слой после экстракции лиофилизировали, получали сырой продукт согласно примеру 120С в виде твёрдого вещества почти белого цвета (302.1 мг, выход 98%), который использовали без дополнительной очистки. MS(ES): m/z = 303 [М+Н]+. tR = 0.59 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.12 (br.s, 1Н), 8.41 (d, J=6.1 Гц, 1H), 8.12 (dd, J=11.5, 2.7 Гц, 1H), 8.00 (dd, J=9.3, 5.7 Гц, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 6.64 (d, J=6.2 Гц, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.92 -1.70 (m,4H), 1.06 (s,3H).
Пример 120. N-(4-Фторфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетамuд.
К смеси 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты (25.6 мг, 0.09 ммоль) и 4-фторанилина (11.3 мг, 0.1 ммоль) в безводном DMF (1 мл), в атмосфере азота добавляла DIPEA (0.05 мл, 0.3 ммоль), а затем РуВОР (44.1 мг, 0.09 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 156 ч, а затем добавляли DMF, фильтровали с помощью шприцевого фильтра, а затем очищали препаративной HPLC/MS, получали титульное соединение (17.2 мг; выход 51%). MS(ES): m/z = 396 [М+Н]+. tR = 1.32 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.54 (d, J=5.5 Гц, 1H), 3.85 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
Примеры 121-125.
Реакция 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты с соответствующим амином в условиях, описанных для соединения согласно примеру 120 (схема 4, см. ниже), даёт соединения по изобретению, приведённые ниже в табл. 5.
Схема 4
Таблица 5
Пр. No. R (M+H)+ tR (мИН.)МеТ0Д
121 ry 392 1.39к
122 380 0.91κ
123 у о 412 1.78κ
124 fr°- 410 1.04κ
125 о У 422 1.40κ
- 87 037286
Пример 126. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид
Интермедиат 126А. трет-Бутил 4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
К смеси 4-хлор-6-фторхинолина (200.0 мг, 1.1 ммоль) в безводном NMP (4 мл) в герметизируемом флаконе добавляли 1-Вос-пиперазин (308.0 мг, 1.7 ммоль), а затем DIPEA (0.8 мл, 4.6 ммоль). Флакон герметично закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем при 120°С в течение 66 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем распределяли между водой и Et2O. Слои разделяли и водный слой экстрагировали Et2O ещё два раза. Эти органические вытяжки объединяли с первым органически слоем и промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получали сырой продукт. Очистка с помощью Isco хроматографии дала трет-бутил 4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде масла (362.8 мг; выход 98%). MS(ES): m/z = 332 [М+Н]+. tR = 0.70 мин (метод A).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=4.9 Гц, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.67 7.62 (m, 1H), 7.07 (d, J=4.9 Гц, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
Интермедиат 126В. 6-Фтор-4-(пиперазин-1-ил)хинолин.
В колбу, содержащую трет-бутил 4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (362.8 мг, 1.1 ммоль), в атмосфере азота добавляли 4М HCl в диоксане (10 мл, 40.0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5.5 часов в течение этого времени выпадал осадок. Гетерогенную смесь упаривали примерно до 1/2 её первоначального объёма. Фильтрованием в вакууме получали HCl соль титульного соединения в виде твёрдого вещества почти белого цвета (259.0 мг; выход 88%), которое использовали без дополнительной очистки. MS(ES): m/z = 232 [М+Н]+. tR = 0.34 мин (метод А).
Интермедиат 126С. Этил 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат.
К гетерогенной смеси HCl соли 6-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина (126В, 80.0 мг, 0.3 ммоль) в безводном NMP (2 мл) в герметизируемом реакционном флаконе добавляли K2CO3 (60.0 мг, 0.4 ммоль), а затем этил 2-бромпропаноат (65.0 мг, 0.4 ммоль). Затем флакон герметизировали и смесь перемешивали при 60°С. Через 67.5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и DCM. Слои разделяли и водный слой ещё один раз экстрагировали с помощью DCM. Органические вытяжки объединяли и упаривали в вакууме, получали продукт в виде масла (92.7 мг, 94%), который использовали без дополнительной очистки. MS(ES): m/z = 332 [М+Н]+. tR = 0.51 мин (метод А).
Интермедиат 126D. 2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота.
К гомогенной смеси этил 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (92.7 мг, 0.3 ммоль) в EtOH (3 мл) в атмосфере азота по каплям прибавляли 2М NaOH (водн.) (0.3 мл, 0.6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч, а затем добавляли 4М HCl в диоксане (0.15 мл, 0.6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь упаривали в вакууме, получали продукт в виде твёрдого вещества светло-коричневого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки из расчёта выход 100%. MS(ES): m/z = 304 [М+Н]+. tR = 0.39 мин (метод А).
Пример 126. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид.
К смеси 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты (30 мг, 0.1 ммоль) и 4хлоранилина (15.1 мг, 0.1 ммоль) в безводном DMF (1.5 мл) в атмосфере азота добавляли DIPEA (0.06 мл, 0.3 ммоль), а затем РуВОР (51.5 мг, 0.1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17.5 ч, а затем добавляли DMF, фильтровали через шприцевой фильтр, затем очищали препаративной HPLC/MS, получали титульное соединение в виде рацемата (11.0 мг; выход 27%). MS(ES): m/z = 413 [М+Н]+. tR = 1.01 мин (метод K).
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1Н), 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.04 (d, J=4.9 Гц, 1H), 3.36 (q, J=6.8 Гц, 1H), 3.27 -3.13 (m, 4H), 2.90 - 2.73 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.8 Гц, 3H).
Пример 127. (±)-N-(4-Бромфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид
- 88 037286
Соединение согласно примеру 127 (17.1 мг; выход 37%) получали по методике, аналогичной методике синтеза соединения согласно примеру 126, за исключением того, что вместо 4-хлоранилина брали 4-броманилин (20.4 мг, 0.12 ммоль). MS(ES): m/z = 457 [М+Н]+. Tr = 1.04 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.58 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=6.0 Гц, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 7.20 (d, J=6.1 Гц, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.6 Гц, 3H).
Пример 128. (±)-2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-N-фенилпропанамид
Соединение согласно 128 (10.9 мг; выход 29%) получали по методике, аналогичной методике синтеза соединения согласно примеру 126, за исключением того, что вместо 4-хлоранилина брали анилин (11.1 мг, 0.12 ммоль). MS(ES): m/z = 379 [М+Н]+. Tr = 0.81 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ трет 9.92 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.9 Гц, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 4H), 7.30 (t, J=7.7 Гц, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 3.36 (q, J=6.7 Гц, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 2.93 - 2.74 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.8 Гц, 3H).
Энантиомер 1 и энантиомер 2 рацемического соединения согласно примеру 126.
Энантиомер 1: пример 129 N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
Энантиомер 2: пример 130 N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
Рацемическое соединение согласно примеру 126 (11.0 мг) очищали хиральной SFC (подвижная фаза 70/30 CO2/MeOH, колонка хиральная AD 25x3 см, 5 мкм, 85 мл/мин, детектор с длиной волны = 220 нм).
Упариванием соответствующих фракций получали пример 129 (энантиомер 1, элюируемый первым) (4.2 мг) MS(ES): m/z = 413 [М+Н]+. Tr =1.04 мин (метод K). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): совпадает с ЯМР рацемата;
пример 130 (энантиомер 2, элюируемый вторым) (4.1 мг) MS(ES): m/z = 413 [М+Н]+. Tr =1.04 мин (метод K). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): совпадает с ЯМР рацемата.
Пример 13. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бутанамид
- 89 037286
Соединение согласно примеру 131 (5.6 мг; выход 14%) получали по методике, аналогичной методике синтеза соединения согласно примеру 126 за исключением того, что вместо этил 2-бромпропаноата использовали этил 2-бромбутаноат. MS(ES): m/z = 427 [М+Н]+. Tr = 1.09 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Гц, 1H), 8.01 (dd, J=9.0, 5.6 Гц, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.03 (d, J=5.0 Гц, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.25 3.11 (m, 4H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 1.85 - 1.60 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.3 Гц, 3H).
Пример 132. (±)-2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-N-фенилбутанамид
Соединение согласно примеру 132 (6.6 мг; выход 17%) получали по методике, аналогичной методике синтеза соединения согласно примеру 131, за исключением того, что вместо 4-хлоранилина брали анилин. MS(ES): m/z = 393 [М+Н]+. Tr = 0.91 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.0 Гц, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 5.6 Гц, 1H), 7.65 7.52 (m, 4H), 7.31 (t, J=7.8 Гц, 2H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 2.96 - 2.76 (m, 4H), 1.83 - 1.60 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Гц, 3H).
Пример 133. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-3-метоксипропанамид
Соединение согласно примеру 133 (12.0 мг; выход 29%) получали по методике, аналогичной методике синтеза соединения согласно примеру 126, за исключением того, что вместо этил 2-бромпропионата использовали метил 2-бром-3-метоксипропионат. MS(ES): m/z = 443 [М+Н]+. Tr = 1.14 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.04 (d, J=4.3 Гц, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.62 - 3.36 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 4H).
Пример 134. (±)-N-(4-Фторфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропанамид
Соединение согласно примеру 134 (11.3 мг; выход 35%) получали по методике, аналогичной методике синтеза соединения согласно примеру 133, за исключением того, что вместо 4-хлоранилина использовали 4-фторанилин. MS(ES): m/z = 427 [М+Н]+. Tr = 1.05 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.5 Гц, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m,
- 90 037286
2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J=4.5 Гц, 1H), 3.88 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.34 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 4H).
Примеры 135 и 136.
Энантиомер 1. N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропанамид, (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
Энантиомер 2. N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропанамид (гомохиральный, абсолютная стереохимия не определена)
Рацемическое соединение согласно примеру 133 (9.8 мг) очищали с помощью хиральной SFC (подвижная фаза 70/30 CO2/MeOH, колонка хиральная Lux-4 25x3 см, 5 мкм, 85 мл/мин, детектор с длиной волны = 220 нм). Упаривание соответствующих (элюируемых раньше) фракций дало соединение согласно примеру 135 (элюируемое первым) (3.2 мг) определено как N-(4-хлорфенил)2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропанамид (энантиомер 1). MS(ES): m/z = 443 [М+Н]+. Tr =1.19 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): совпадает с ЯМР рацемата;
соединение согласно примеру 136 (элюируемое вторым) (3.3 мг) определено как N-(4-хлорфенил)2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропанамид (энантиомер 2). MS(ES): m/z = 443 [М+Н]+. Tr =1.19 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): совпадает с ЯМР рацемата.
Пример 137. 2-(4-((R)-3-((4-Хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)пропановая кислота (смесь двух диастереомеров)
Интермедиат 137А. трет-Бутил 2-(4-(бромметил)фенил)пропаноат.
К раствору 2-(4-(бромметил)фенил)пропановой кислоты (3 г, 12.34 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) при RT добавляли оксалилхлорид (1.400 мл, 16.04 ммоль) и 1 каплю DMF. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Затем смесь упаривали досуха. Добавляли CH2Cl2 (2 мл), а затем трет-BuOH (100 мл). Смесь перемешивали при RT в течение 16 ч. Добавляли CH2Cl2 и промывали насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали, получали интермедиат 137А (1.8 г, 6.02 ммоль, выход 48.7%) в виде светло-жёлтой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.36 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.64 (dd, J=7.2, 2.8 Гц, 1H), 1.47 (dd, J=7.2, 1.2 Гц, 3H), 1.42 (s, 9H).
Интермедиат 137В. трет-Бутил 2-(4-((R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3-оксо-3((R)-2-оксо-4-фенилоксазолuдин-3-ил)пропил)фенил)пропаноат (смесь диастереомеров).
К раствору (R)-3-(2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)ацетил)-4-фенилоксазолuдин-2-она (полученного по общим методикам K, В, Е и L) (200 мг, 0.462 ммоль) в THF (4 мл) при -40°С по каплям прибавляли NaHMDS (1M в THF) (0.555 мл, 0.555 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от
- 91 037286
-40 до -30°С в течение 20 мин. Затем прибавляли трет-бутил 2-(4-(бромметил)фенил)пропаноат (304 мг, 1.017 ммоль) в THF (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 16 ч. Реакцию гасили, добавляя насыщенный раствор NH4Cl и EtOAc при -20°С. Органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Этот сырой продукт растворяли в DMF и очищали преп. HPLC (колонка PHENOMENEX® Luna 5мк 30x100 мм), скорость потока 40 мл/мин в градиенте от 20% В до 100% В в течение 10 мин. Выдерживали при 100% В в течение 5 мин (А: 0.1% TFA в воде/МеОН (90:10), В: 0.1% TFA в воде/МеОН (10:90), контроль при 254 нм.
Объединяли фракции (tr= 11.06 мин), содержащие продукт. После упаривания получали 134 мг интермедиата 137В (0.204 ммоль, 44.1%) в виде смеси диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.15 (d, J=5.1 Гц, 1Н), 8.65 (dd, J=9.2, 4.9 Гц, 1H), 8.02 (d, J=3.5 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=9.3, 2.2 Гц, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.17 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.99 (d, J=7.9 Гц, 2H), 6.84 - 6.64 (m, 2H), 5.44 - 5.35 (m, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.10 (ddd, J=8.9, 6.5, 4.3 Гц, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.03 (dt, J=13.6, 4.2 Гц, 1H), 2.74 (ddd, J=13.6, 10.6, 6.8 Гц, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.16 (d, J=12.8 Гц, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 2.00 1.74 (m, 7H), 1.50 (dd, J=8.6, 7.2 Гц, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 9H) MS: анализ: вычислено для C40H43FN2O5 650.316, найдено [М+Н] 651.3 LC: Tr = 1.03 мин (метод В).
Интермедиат 137С. (2R)-3-(4-(1-трет-Бутокси)-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропановая кислота (смесь диастереомеров).
К раствору интермедиата 137В (0.206 ммоль, 134 мг) в THF (1.3 мл) при 0°С по каплям прибавляли 30% Н2О2 (0.093 мл, 0.824 ммоль), а затем 2.7 М LiOH в Н2О (0.122 мл, 0.329 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до RT и перемешивали при RT в течение 16 ч. Реакцию осторожно гасили при 0°С, добавляя насыщенный раствор Na2SO3. pH доводили до 5-6, добавляя 1N HCl, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединённые органические вытяжки сушили MgSO4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали на Isco колонке 12 г, 30 мл/мин. 0-100% EtOAc/гексан за 35 мин. Искомый продукт элюировался смесью 22% EtOAc/гексан. После упаривания получали 35 мг (0.069 ммоль, 33%) 137С в виде твёрдого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.82 (d, J=4.6 Гц, 1H), 8.15 (dd, J=9.2, 5.7 Гц, 1H), 7.68 (dd, J=10.5, 2.7 Гц, 1H), 7.49 (ddd, J=9.2, 7.9, 2.7 Гц, 1H), 7.41 (d, J=4.5 Гц, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 4H), 3.60 (d, J=7.0 Гц, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.12 (d, J=19.2 Гц, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 8H), 1.45 (d, J=7.2 Гц, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 9H) MS: анализ: вычислено для C31H36FNO4 505.263, найдено [М+Н] 506.1 LC:Tr = 0.92 мин (метод В).
Интермедиат 137D. трет-Бутил 2-(4-((R)-3-((4-хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)-3 -оксопропил)фенил)пропаноат (смесь диастереомеров).
К раствору 137С (35 мг, 0.069 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) при RT по каплям добавляли оксалилхлорид (8.90 мкл, 0.104 ммоль), а затем 1 каплю DMF. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. Затем смесь упаривали досуха. К этой смеси в THF (1 мл) при RT добавляли 4-хлоранилин (8.76 мг, 0.069 ммоль), а затем основание Хюнига (0.018 мл, 0.103 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 3 ч.
К смеси прибавляли МеОН и очищали препаративной HPLC (колонка PHENOMENEX® Luna 5 мкм 30x100 мм), скорость потока 40 мл/мин, в градиенте 20% В-100% В за 10 мин. Выдерживание при 100% В в течение 5 мин (А: 0.1% TFA в воде/МеОН (90:10), В: 0.1% TFA в воде/МеОН (10:90) контроль при 254 нм). Интермедиат 137D (10 мг, 0.016 ммоль, выход 46.4%) получали в виде твёрдого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.06 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.63 (m, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 8H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.06 (dd, J=13.6, 3.4 Гц, 2H), 2.87 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.40 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 1H), 2.10 - 1.80 (m, 7H), 1.41 (d, J=7.1 Гц, 3H), 1.37 -1.30 (m, 9H). MS: анализ: вычислено для C37H40ClFN2O3 614.271, найдено [М+Н] 615.3 LC: Tr = 1.06 мин (метод В).
Пример 137. 2-(4-((R)-3-((4-Хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)пропановая кислота.
К интермедиату 137D (10 мг, 0.016 ммоль) во флаконе на 2 драхмы (~7.4 мл) добавляли 50% TFA/CH2Cl2 (0.3 мл, 0.016 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и лиофилизировали в течение 2 дней. Соединение согласно примеру 137 (9.5 мг, 0.014 ммоль, выход 83%) получали в виде твёрдого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.74 - 8.52 (m, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2Н), 7.72 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 6H), 7.15 (d, J=8.7 Гц, 2H), 6.92 (d, J=8.6 Гц, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Гц, 1H), 3.67 (d, J=6.7 Гц, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.13 - 2.83 (m, 3H), 2.30 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.971.87 (m, 3H), 1.84 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=6.1 Гц, 3H) MS: анализ: вычислено для C33H32ClFN2O3 558.209, найдено [М+Н] 559.3 LC: Tr = 0.87 мин (метод В).
Энантиомер 1 и 2 из рацемата согласно примеру 137.
Энантиомер 1: пример 138 2-(4-((R)-3-((4-хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)-3-оксопропил)фенил)пропановая кислота (гомохиральная, стереохимия не определена)
- 92 037286
Энантиомер 2: пример 139 2-(4-((R)-3-((4-хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)-3-оксопропил)фенил)пропановая кислота (гомохиральная, стереохимия не определена)
Диастереомеры согласно примеру 137 очищали препаративной SFC в следующих условиях: колонка: хиральная WHELK-O® KROMASIL® 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 70/30 СО2/МеОН; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 85 мл/мин. Фракции, подходящие для выделения (энантиомер 1 пик-1 Tr = 15.2 мин (пример 138) и энантиомер 2 пик-2 Tr = 17.2 мин (пример 139).
Пример 138 (энантиомер 1, элюируемый первым): 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.67 (br. s., 1H), 8.18 - 7.97 (m, 1H), 7.67 (d, J=10.5 Гц, 1H), 7.47 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 6H), 7.17 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.02 (br. s., 1H), 3.76 (d, J=6.7 Гц, 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.03 (d, J=10.1 Гц, 1H), 2.87 (t, J=12.2 Гц, 1H), 2.63 (t, J=10.0 Гц, 2H), 2.32 (br. s., 2H), 2.12 (br. s., 2H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (d, J=10.0 Гц, 2H), 1.53 (d, J=7.1 Гц, 3H) MS: анализ: вычислено для C33H32ClFN2O3 558.209, найдено [М+Н] 559.3 LC: Tr = 0.86 мин (метод В).
Пример 139 (энантиомер 2, элюируемый первым): 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.64 (br. s., 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.45 (t, J=7.3 Гц, 1H), 7.30 (br. s., 7H), 7.20 - 7.01 (m, 7H), 3.74 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.00 (d, J=11.1 Гц, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.31 (d, J=8.7 Гц, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (br. s., 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.58 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.00 -0.71 (m, 1H) MS: анализ: вычислено для C33H32ClFN2O3 558.209, найдено [М+Н] 559.3 LC: Tr = 0.86 мин (метод В).
Пример 140. 2-(4-((R)-3-((4-Цианофенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3оксопропил)фенил)пропановая кислота
Соединение согласно примеру 140 получали по методике, описанной в примере 137, с применением соответствующего 4-цианоанилина.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.99 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.95 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.83 (t, J=8.2 Гц, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 3.78 - 3.54 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.18 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.65 (m, 1H), 2.38 (br. s., 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 3H), 1.91 (br. s., 3H), 1.80 (br. s., 1H), 1.52 - 1.36 (m, 3H), 0.94 - 0.69 (m, 1H) MS: анализ: вычислено для C34H32FN3O3 549.243, найдено [М+Н] 550.3 LC: Tr = 0.83 мин (метод В).
Примеры 141 и 142.
Эти соединения получали по методике получения соединения согласно примеру 137 с использованием соответствующих карбоновых кислот (которые можно получать либо с применением общих методик K, В, Е, либо 58А) и циклогексиламина.
- 93 037286
Таблица 6
Пример 143. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(цис- и транс-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогексил)пропанамид (смесь четырёх изомеров)
Интермедиат 143А. Этил 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден)пропионат.
К суспензии NaH (0.307 г, 7.68 ммоль) в THF (8 мл), охлаждённой до 0°С, медленно прибавляли этил 2-(диэтоксифосфорил)пропаноат (1.830 г, 7.68 ммоль). Через 30 мин добавили 1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-он (1 г, 6.40 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. К смеси прибавляли воду, THF отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, рассолом, сушили Na2SO4 и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью Isco (EtOAc/Hex 0-30%). Фракции, содержащие продукт, упаривали, получали интермедиат 143А (1.2 г, выход 78%) в виде масла светло-жёлтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.19 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.1 Гц, 3H).
Интермедиат 143В. Этил 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)пропаноат.
Суспензию интермедиата 143А (500 мг, 2.081 ммоль) (1А) в присутствии 10% палладия на угле (25 мг, 0.024 ммоль) в EtOAc (5 мл) гидрировали в лабораторной качалке Парра при 45 psi (~310.3 кПа) в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, получали интермедиат 143В (450 мг, выход 89%) в виде лёгкого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.12 (dtt, J=10.7, 7.1, 3.6 Гц, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 4Н), 2.35 - 2.17 (m, 1Н), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 1.27 -1.22 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 3H).
Интермедиат 143С. Этил 2-(4-оксоциклогексил)пропаноат.
К раствору этил 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)пропаноата (450 мг, 1.857 ммоль) (1В) в THF (5 мл) прибавляли 1М раствор хлористого водорода (водный) (0.929 мл, 3.71 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой (2Х), рассолом, сушили Na2SO4 и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью Isco (EtOAc/Hex 0-30%). Фракции, содержащие продукт, упаривали, получали интермедиат 143С (290 мг, выход 79%) в виде про
- 94 037286 зрачного масла.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.22 - 4.06 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 5H), 2.13 - 1.91 (m, 3Н), 1.56 1.42 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.18 (d, J=7.1 Гц, 3Н).
Интермедиат 143D. Этил 2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-ил)пропаноат.
Интермедиат 143С (200 мг, 1.01 ммоль) (1С) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (238 мг, 1.16 ммоль) растворяли в сухом DCM (10 мл). К реакционной смеси по каплям прибавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (0.186 мл, 1.11 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Суспензию фильтровали и к фильтрату прибавляли DCM, промывали 1N HCl (2X), нас. раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом, сушили Na2SO4 и упаривали, получали интермедиат 143D (320 мг, выход 96%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.73 (t, J=6.1 Гц, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2Н), 2.52 - 2.17 (m, 4Н), 2.081.79 (m, 3Н), 1.49 (dt, J=11.1, 6.6 Гц, 1H), 1.31-1.20 (m, 3H), 1.19- 1.04 (m, 3H).
Интермедиат 143Е. Этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1ил)пропаноат.
К раствору интермедиата 143D (300 мг, 0.908 ммоль) (1D) в DMSO (5 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (230 мг, 0.908 ммоль) и ацетат калия (267 мг, 2.72 ммоль). После дегазации смеси путём продувания N2 в течение 10 мин добавляли PdCl2(dppf) (19.9 мг, 0.027 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи, затем распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу упаривали и очищали методом Isco. Фракции, содержащие продукт, упаривали, получали интермедиат 143Е (168 мг, выход 60%) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.66 - 6.40 (m, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.95 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 15H), 1.13 (dd, J=11.6, 7.0 Гц, 3H).
Интермедиат 143F. Этил 2-(4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)пропаноат.
Смесь 7-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (0.193 г, 1.260 ммоль), интермедиата 143Е (0.400 г, 1.298 ммоль), Na2CO3 (0.534 г, 5.04 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0.073 г, 0.063 ммоль) в диоксане (11.67 мл) и воде (3.89 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакцию гасили водой и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3X). Органические вытяжки объединяли, сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали остаток коричневого цвета. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле на Isco хроматографе (колонка 40 г, 40 мл/мин, 0-70% EtOAc в гексане в течение 16 мин, Tr = 10.5 мин) дала 143F (0.224 г, 0.748 ммоль, выход 59.4%) в виде остатка жёлтого цвета. ESI MS (M+H)+ = 300.2. HPLC. Пик tr = 0.95 мин. Условия HPLC: метод А.
Интермедиат 143G. Этил 2-(4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогексил)пропаноат.
К раствору 143F (0.224 г, 0.748 ммоль) в МеОН (3.74 мл) добавляли формиат аммония (0.236 г, 3.74 ммоль), а затем Pd/C (0.021 г, 0.202 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита (CELITE®) и промывали на фильтре с помощью CH2Cl2. Фильтрат упаривали. Сырой продукт извлекали с помощью EtOAc и промывали нас. водн. раствором NaHCO3 (1X). Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали 143G (220 мг, 98%) в виде остатка жёлтого цвета. ESI MS (М+Н)+ = 302.2. HPLC Пик tr = 0.94 мин. Условия HPLC: метод А.
Пример 143. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(цис- и транс-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил)циклогексил) пропанамид (смесь изомеров).
К раствору 4-хлоранилина (92 мг, 0.720 ммоль) в THF (0.9 мл) при 0°С добавляли раствор изопропилмагнийхлорида (360 мкл, 0.720 ммоль). Полученный раствор нагревали до rt и перемешивали в течение 5 мин, затем по каплям прибавляли 143G (108.5 мг, 0.360 ммоль) в THF (0.9 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2.5 ч, затем оставляли охлаждаться до rt. Добавляли дополнительное количество 4-хлоранилина (42 мг) и изопропилмагнийхлорида (360 мкл, 0.720 ммоль). Реакцию гасили нас. води, раствором NH4Cl и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3X). Объединённые органические вытяжки сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали остаток. Сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: Колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 40-80% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили упариванием на центрифужном испарителе, получали титульное соединение в виде смеси 4 изомеров (43.4 мг, 31%). ESI MS (М+Н)+ = 383.1. HPLC Пик tr = 0.96 мин. Чистота = 99%. Условия HPLC: метод А.
Примеры 144(а), (b), (с) и (d).
(S)-N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримuдин-7-ил)циклогексил)пропанамид, (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(пирαзоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогексил)пропанαмид, (S)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогексил)пропанамид, (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогексил)пропанамид (гомохиральные, абсолютная и относительная стереохимия не определена и задана произвольно)
- 95 037286
Разделяли примерно 43.4 мг диастереомерной и рацемической смеси продуктов согласно примеру 143. Изомерную смесь очищали препаративной SFC в следующих условиях: колонка: хиральная IE, 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 80/20 CCH/MeOH; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 85 мл/мин. Фракции (144(а) Пик-1 tr = 13.272, 144(b) Пик-2 tr = 14.097, 144(с) Пик-3 tr = 19.986, 144(d) Пик-4 tr = 27.958; условия аналитической хроматографии: колонка: хиральная IE, 250x4.6 мм ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 80/20 CO2/MeOH; скорость потока: 2.0 мл/мин) отбирали в МеОН. Стереоизомерная чистота пика 2 и пика 3 оценивалась выше 99% на основании преп-SFC хроматограмма. Пик 1 (23.8 мг) повторно очищали препаративной SFC в следующих условиях: хиральная OJ, 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 80/20 CO2/MeOH; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 85 мл/мин. Фракции (Пик-1 tr = 4.558 и Пик-2 tr = 5.622; условия аналитической хроматографии: колонка: хиральная OJ, 250x4.6 мм ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 80/20 CO2/MeOH; скорость потока: 2.0 мл/мин) отбирали в МеОН. Стереоизомерная чистота фракций оценивалась выше 99% на основании преп-SFC хроматограммы. Каждый диастереомер или энантиомер очищали далее препаративной LC/MS.
Пример 144(а). Изомер, элюируемый первым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: Waters XBridge c-18, 19x200 мм, частички 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода 10-мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода 10-мм ацетат аммония; градиент: 40-100% В в течение 20 мин, затем выдерживали 10 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили упариванием на центрифужном испарителе, получали изомер 1 (11.3 мг, 8.2%). ESI MS (M+H)+ = 383.2. HPLC пик tr = 1.833 мин. Чистота = 100%. Условия HPLC: В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 144(b). Изомер, элюируемый первым: сырой материал очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: Waters XBridge c-18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 40-100% В в течение 20 мин, затем 10 мин выдерживали при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 2 (11.1 мг, 8.1%). ESI MS (М+Н)+ = 382.9. HPLC пик tr = 1.829 мин. Чистота = 100%. Условия HPLC: В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 144(с). Изомер, элюируемый третьим: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: конка: Waters XBridge c-18, 19x200 мм, частицы 5 мкл; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 40-100% В в течение 20 мин, затем в течение 10 мин выдерживали при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 3 (7.2 мг, 5.0%). ESI MS (M+H)+ = 383.2. HPLC пик tr = 1.874 мин. Чистота = 96%. Условия HPLC: В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 144(d). Изомер, элюируемый четвёртым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: Waters XBridge c-18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 40-100% В в течение 20 мин, затем в течение 10 мин выдерживали при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 4 (7.6 мг, 5.1%). ESI MS (M+H)+ = 383.3. HPLC пик tr = 1.874 мин. Чистота = 93%. Условия HPLC: В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 147. (±)-2-(цис- и транс-4-(1,8-Нафтиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид (смесь четырёх изомеров)
- 96 037286
Интермедиат 147А. Этил 2-(4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил-3-ен-1-ил)пропаноат.
Смесь 4-бром-1,8-нафтиридина (0.070 г, 0.335 ммоль), интермедиат 143Е (0.106 г, 0.345 ммоль), Na2CO3 (0.142 г, 1.339 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0.019 г, 0.017 ммоль) в диоксане (3.10 мл) и воды (1.034 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакцию гасили водой и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2X). Органические вытяжки объединяли, сушили Na2SO4 и упаривали, получали остаток коричневого цвета. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле на Isco хроматографе (колонка 24 г, 35 мл/мин, 0-20% МеОН в CH2Cl2 в течение 25 мин, tr = 17 мин) дала 147А (92.7 мг, 0.299 ммоль, выход 89%) в виде жёлтого остатка. ESI MS (M+H)+ = 311.2. HPLC пик tr = 0.72 мин. Условия HPLC: метод А.
Интермедиат 147В. Этил 2-(4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)пропаноат.
К раствору 147А (0.0927 г, 0.299 ммоль) в МеОН (1.493 мл) прибавляли формиат аммония (0.094 г, 1.493 ммоль), а затем 10% Pd/C (8.58 мг, 0.081 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита (CELITE®) и осадок на фильтре промывали с помощью CH2Cl2. Фильтрат упаривали. К сырому продукту добавляли EtOAc и промывали нас. водн. раствором NaHCO3 (1X). Органическую фазу сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали 147В (72.5 мг, 78%) в виде коричневого остатка. ESI MS (M+H)+ = 313.3. HPLC пик tr = 0.70 мин. Условия HPLC: метод А.
Пример 147. (±)-2-(цис- и транс-4-(1,8-Нафтиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенuл)пропанамид (смесь четырёх изомеров).
К раствору 4-хлоранилина (0.059 г, 0.464 ммоль) в THF (0.4 мл) при 0°С добавляли раствор изопропилмагнийхлорида (0.232 мл, 0.464 ммоль). Полученный раствор нагревали до rt и перемешивали 5 мин, затем по каплям добавляли 147В (0.0725 г, 0.232 ммоль) в THF (0.76 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч, затем оставляли охлаждаться до rt. Реакцию гасили нас. водн. раствором NH4Cl и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3Х). Объединённые органические вытяжки сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали остаток. Сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 30-70% В за 19 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали титульное соединение в виде смеси 4 изомеров (33.4 мг, 36%). ESI MS (М+Н)+ = 394.2. HPLC пик tr = 1.743 мин. Чистота = 98%. Условия HPLC: метод В.
Пример 148(а), (b), (с) и (d).
(S)-2-((цис)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексuл)-N-(4-хлорфенuл)пропанамид, (R)-2-((цис)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид, (S)-2-((транс)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид, (R)-2-((транс)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид (гомохиральные, абсолютная и относительная стереохимия не определена и задана произвольно)
Разделяли примерно 34.3 мг диастереомерного и рацемического соединения согласно примеру 147. Смесь изомеров очищали препаративной SFC в следующих условиях: колонка: хиральная AD, 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 70/30 CO2/MeOH; детектор с длиной волны: 220 на; скорость потока: 85 мл/мин. Фракции (Пик-1 tr = 7.377, Пик-2 tr = 8.774, Пик-3 tr = 10.106, Пик-4 tr = 14.282; условия аналитической хроматографии: колонка: хиральная AD, 250x4.6 мм ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 70/30 CO2/MeOH; скорость потока: 2.0 мл/мин) отбирали в МеОН. Стереоизомерная чистота каждой фракции оценивалась выше 99% на основании преп-SFC хроматограмм. Каждый диастереомер или энантиомер очищали далее препаративной LC/MS.
Пример 148(а). Изомер, элюируемый первым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 30-70% В за 19 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 1 (5.3 мг, 5.7%). ESI MS (M+H)+ = 394.1. HPLC пик tr = 1.757 мин. Чистота = 99%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 148(b). Изомер, элюируемый вторым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в
- 97 037286 следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 30-70% В за 19 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 2 (6.0 мг, 6.4%). ESI MS (M+H)+ = 394.1. HPLC пик tr = 1.719 мин. Чистота = 98%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 148(с). Изомер, элюируемый третьим: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 30-70% В за 19 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 3 (6.1 мг, 6.3%). ESI MS (М+Н)+ = 394.2. HPLC пик tr = 1.694 мин. Чистота = 95%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 148(d). Изомер, элюируемый четвёртым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 30-70% В за 19 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 4 (3.5 мг, 3.8%). ESI MS (М+Н)+ = 394.3. HPLC пик tr = 1.743 мин. Чистота = 99%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 149. (±)-2-(цис- и транс-4-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил) пропанамид (смесь четырёх изомеров)
Интермедиат 149А. Этил 2-(4-(1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)пропаноат.
Смесь 7-хлор-1H-пиразоло[4,3-Ь]пиридин (0.048 г, 0.315 ммоль), интермедиата 143Е (0.100 г, 0.324 ммоль), Na2CO3 (0.134 г, 1.260 ммоль) и 10% Pd(Ph3P)4 (0.018 г, 0.016 ммоль) в диоксане (2.92 мл) и воды (0.972 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакцию гасили (прекращали) водой и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3X). Органические вытяжки объединяли, сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали коричневый остаток. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле с использованием Isco хроматографа (колонка 40 г, 40 мл/мин, 0-100% EtOAc в гексане за 23 мин, tr = 18 мин) дала 149А (0.039 г, 0.124 ммоль, выход 39.3%) в виде жёлтого остатка. ESI MS (M+H)+ = 300.2. HPLC пик tr = 0.69 мин. Условия HPLC: метод А.
Интермедиат 149В. Этил 2-(4-(1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)пропаноат.
К раствору 149А (0.0395 г, 0.132 ммоль) в МеОН (0.660 мл) прибавляли формиат аммония (0.042 г, 0.660 ммоль), а затем Pd/C (3.79 мг, 0.036 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительную порцию формиата аммония (0.042 г, 0.660 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 70°С, затем оставляли охлаждаться до rt. Реакционную смесь фильтровали через целит (CELITE®) и осадок на фильтре промывали с помощью CH2Cl2. Фильтрат упаривали. К сырому продукту добавляли EtOAc и промывали нас. водн. раствором NaHCO3 (1X). Органическую фазу сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали 149В (34.3 мг, 86%) в виде жёлтого остатка. Далее можно применять сырой продукт. ESI MS (М+Н)+ = 302.4. HPLC пик tr = 0.66 мин. Условия HPLC: метод А.
Пример 149. (±)-2-(цис- и транс-4-(1H-Пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил) пропанамид (смесь четырёх изомеров).
К раствору 4-хлоранилина (58.1 мг, 0.455 ммоль) в THF (0.3 мл) при 0°С добавляли раствор изопропилмагнийхлорида (228 мкл, 0.455 ммоль). Полученный раствор нагревали до rt и перемешивали 5 мин, затем по каплям прибавляли 149В (34.3 мг, 0.114 ммоль) в THF (0.3 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч, затем оставляли охлаждаться до rt. Реакцию гасили нас. водн. раствором NH4Cl и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3Х). Объединённые органические вытяжки сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали остаток. Сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-60% В в течение 19 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объеди
- 98 037286 няли и сушили на центрифужном испарителе, получали титульное соединение в виде смеси 4 изомеров (25.4 мг, 58%). ESI MS (M+H)+ = 383.3. HPLC пик tr = 1.662 мин. Чистота = 99%. Условия HPLC: метод В.
Пример 150(а), (b), (с) и (d).
(S)-2-((цис)-4-(1H-пиразоло[4,3-b]пирuдин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)nропанамuд, (R)-2-((цис)-4-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид, (S)-2-((транс)-4-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид, (R)-2-((транс)-4-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид (гомохиральные, абсолютная и относительная стереохимия не определена и задана произвольно)
Разделяли примерно 29.3 мг диастереомерного и рацемического соединения согласно примеру 149. Изомерную смесь очищали препаративной SFC в следующих условиях: колонка: хиральная WHELK-O®, 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 70/30 CCH/MeOH; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 85 мл/мин. Фракции (150(а) Пик-1 tr = 9.587, 150(b) Пик-2 tr = 10.407, 150(с) Пик-3 tr = 11.794, 15-(d) Пик-4 tr = 12.855; условия аналитической хроматографии: колонка: хиральная WHELKO®, 250x4.6 мм ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 80/20 СО2/МеОН; скорость потока: 2.0 мл/мин) отбирали в МеОН. Стереохимическую чистоту пиков 1, 3, и 4 оценивали выше 95% на основании препSFC хроматограмм. Фракцию, соответствующую пику 2, повторно очищали препаративной SFC в следующих условиях: колонка: хиральная AS, 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 80/20 CO2/MeOH; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 85 мл/мин. Фракции (Пик-1 tr = 3.391 и Пик-2 tr = 4.071; условия аналитической хроматографии: колонка: хиральная AS, 250x4.6 мм ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 80/20 CO2/MeOH; скорость потока: 2.0 мл/мин) отбирали в МеОН. Стереохимическая чистота, по оценкам на основании преп-SFC хроматограмм, была выше 99%. Каждый диастереомер или энантиомер дополнительно очищали препаративной LC/MS.
Пример 150(а). Изомер, элюируемый первым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетатом аммония; мобильная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-60% В в течение 19 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 1 (4.6 мг, 11%). ESI MS (M+H)+ = 383.1. HPLC пик tr = 1.611 мин. Чистота = 100%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 150(b). Изомер, элюируемый вторым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; Мобильная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-60% В в течение 19 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 2 (4.6 мг, 11%). ESI MS (M+H)+ = 383.2. HPLC пик tr = 1.630 мин. Чистота = 100%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 150(с). Изомер, элюируемый третьим: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; мобильная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-60% В в течение 19 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 3 (9.1 мг, 21%). ESI MS (M+H)+ = 383.2. HPLC пик tr = 1.659 мин. Чистота = 100%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 150(d). Изомер, элюируемый четвёртым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; мобильная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-60% В в течение 19 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 4 (4.7 мг, 10%). ESI MS (M+H)+ = 383.3. HPLC пик tr = 1.704 мин. Чистота = 93%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 151. (±)-N-(цис- и транс-4-хлорфенил)-2-(4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
- 99 037286
Интермедиат 151А. Этил 2-(4-(6-нитрохинолин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)пропаноат.
В герметизируемую ампулу на 350 мл помещали смесь 4-хлор-6-нитрохинолина (2 г, 9.59 ммоль), интермедиат 143Е (3.04 г, 9.88 ммоль), Na2CO3 (4.06 г, 38.4 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0.554 г, 0.479 ммоль) в диоксане (89 мл) и воду (29.6 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакцию прекращали, добавляя воду, и разбавляли, вводя EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3Х). Органические вытяжки объединяли, сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали коричневый остаток. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле на жидкостном Isco хроматографе (колонка 80 г, 60 мл/мин, 0- 45% EtOAc в гексане, в течение 19 мин, tr = 14 мин) дала 151А (2.955 г, 8.34 ммоль, выход 87%) в виде остатка жёлтого цвета. ESI MS (M+H)+ = 355.2. HPLC пик tr = 0.98 мин. Условия HPLC: метод А.
Интермедиат 151В. Этил 2-(4-(6-аминохинолин-4-ил)циклогексил)пропаноат.
К раствору 151А (0.455 г, 1.284 ммоль) в МеОН (6.42 мл) добавляли формиат аммония (0.405 г, 6.42 ммоль), а затем 10% Pd/C (0.037 г, 0.347 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Фильтровали через целит (CELITE®) и осадок на фильтре промывали с помощью CH2Cl2. К фильтрату добавляли EtOAc и промывали нас. водн. раствором NaHCO3 (2X). Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали 151В (379 мг, 90%) в виде коричневого остатка. Спектр ЯМР показал чистый заданный продукт в диастереомерном соотношении (dr) 1.8:1. ESI MS (M+H)+ = 327.3. HPLC пик tr = 0.71 мин. Условия HPLC: метод А.
Интермедиат 151С. Этил 2-(4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропаноат.
Раствор 151В (0.379 г, 1.161 ммоль) и водн. HCl (0.59 мл) в воде (2.1 мл) охлаждали до 0°С, затем добавляли раствор нитрита натрия (0.096 г, 1.393 ммоль) в воде (2.1 мл). После полного растворения твёрдых веществ к этому раствору по каплям прибавляли раствор иодида калия (0.289 г, 1.742 ммоль) в воде (2.1 мл). После добавления эту смесь перемешивали в течение 30 мин при rt, затем нагревали 1 ч при 70°С. После охлаждения раствор нейтрализовали, медленно прибавляя раствор Na2S2O3 (1.81 мл), затем экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2X). Органические вытяжки промывали водой, сушили Na2SO4, фильтровали, упаривали, получали коричневый остаток. Сырой продукт растворяли в минимальном количестве CH2Cl2 и хроматографировали. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле с применением жидкостного Isco хроматографа (колонка 40 г, 40 мл/мин, 0-55% EtOAc в гексане в течение 15 мин, tr = 10.5 мин) дала 151С (92.7 мг, 0.212 ммоль, выход 18.26%) в виде жёлтого остатка. ESI MS (М+Н)+ = 438.1. HPLC пик tr = 0.89 мин. Условия HPLC: метод А.
Пример 151. (±)-N-(цис- и транс-4-хлорфенил)-2-(4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид.
К раствору 4-хлоранилина (0.464 г, 3.64 ммоль) в THF (2.8 мл) при 0°С прибавляли раствор изопропилмагнийхлорида (1.820 мл, 3.64 ммоль). Полученный раствор нагревали до rt и перемешивали в течение 5 мин, затем по каплям прибавляли 151С (0.796 г, 1.820 ммоль) в THF (4.8 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч, затем оставляли охлаждаться до rt. Добавляли дополнительное количество изопропилмагнийхлорида (1.820 мл, 3.64 ммоль). Раствор нагревали ещё в течение 2 ч. Реакцию гасили нас. водн. раствором NH4Cl и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3Х). Объединённые органические вытяжки сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали остаток. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле на жидкостном Isco хроматографе (колонка 80 г, 60 мл/мин, 0-65% EtOAc в гексане в течение 35 мин, tr = 27 мин) дала (±)-трансдиастереомер соединения согласно примеру 151 (455 мг, 0.702 ммоль, выход 39%) и (±)-цисдиастереомер соединения согласно примеру 151 (111 мг, 12%). транс-Диастереомер элюирует первым, за ним элюирует цис-диастереомер. ESI MS (M+H)+ = 519.1.
Пример 152(а), (b), (с) и (d).
(S)-N-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циkлогексил)пропанамид, (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циkлогексил)пропанамид, (S)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циkлогексил)пропанамид, (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циkлогексил)пропанамид (гомохиральные, абсолютная и относительная стереохимия не определена и задана произвольно)
- 100 037286
Проводили разделение примерно 65.1 мг диастереомерного и рацемического соединения согласно примеру 9. Изомерную смесь очищали препаративной SFC в следующих условиях: колонка: OJ-H, 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 80/20 СО2/МеОН; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 150 мл/мин. Фракции (152(а) Пик-1 tr = 4.64 мин, 152(b) Пик-2 tr = 5.35 мин, 152(с) и 152(d) Пик-3 tr = 6.43 мин) отбирали в МеОН. Стереоизомерную чистоту пика 1 и пика 2 оценивали выше 95% на основании преп-SFC хроматограмм. Пик 3 повторно очищали препаративной SFC, получая изомеры 3 и 4, в следующих условиях: колонка: Lux-Cellulose, 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 75/25 СО2/МеОН; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 180 мл/мин. Фракции (152(а) Пик-1 tr = 7.63 мин и 152(b) Пик-2 tr = 8.6 мин) отбирали в МеОН. Стереоизомерную чистоту фракций оценивали выше 95% на основании хроматограмм преп-SFC. Каждый диастереомер или энантиомер очищали дополнительно препаративной LC/MS.
Соединение согласно примеру 152(а). Изомер, элюируемый первым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 50-100% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 1 (14.5 мг, 12%). ESI MS (M+H)+ = 519.2. HPLC пик tr = 2.530 мин. Чистота = 92%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Соединение согласно примеру 152(b). Изомер, элюируемый вторым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 50-100% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 2 (8.1 мг, 7.3%). ESI MS (M+H)+ = 519.1. HPLC пик tr = 2.470 мин. Чистота = 100%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Соединение согласно примеру 152(с). Изомер, элюируемый третьим: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 50-100% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 3 (13.7 мг, 12%). ESI MS (M+H)+ = 519.1. HPLC пик tr = 2.481 мин. Чистота = 97%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Соединение согласно примеру 152(d). Изомер, элюируемый четвёртым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 50-100% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 4 (7.5 мг, 6.7%). ESI MS (M+H)+ = 518.9. HPLC пик tr = 2.361 мин. Чистота = 99%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 153. (±)-2-((транс)-4-((1,8-Нафтиридин-4-ил)окси)циклогексил)-Ы-(4-хлорфенил)пропанамид
- 101 037286
Интермедиаты 153А и 153В. Этил 2-((цис)-4-гидроксигексил)пропаноат (минорный) и этил 2((транс)-4-гидроксигексил)пропаноат (основной).
К раствору интермедиата 143С (0.241 г, 1.216 ммоль) в МеОН (6.08 мл) добавляли борогидрид натрия (0.047 г, 1.240 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при rt в течение ночи. Реакцию гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2X). Объединённые органические вытяжки сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали остаток. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле на жидкостном Isco хроматографе (колонка 40 г, 40 мл/мин, 0-100% EtOAc в гексане в течение 19 мин, tr = 10.5 мин = цис, 12 мин = транс) дала 153А (173 мг, 71%) и 153В (37 мг, 15%). Основным продуктом является транс-изомер. Минорным продуктом является цис-изомер. цис-Изомер элюирует первым. транс-Изомер элюирует вторым. ESI MS (М+Н)+ = 201.1.
Интермедиат 153С. Этил 2-((транс)-4-((1,8-нафтиридин-4-ил)окси)циклогексил)пропаноат.
К раствору 153В (59.5 мг, 0.297 ммоль) в DMF (495 мкл) добавляли NaH (19.80 мг, 0.495 ммоль). Через 30 мин добавляли 4-бром-1,8-нафтиридин (51.8 мг, 0.248 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакцию прекращали (гасили) нас. водн. раствором NH4Cl и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2Х). Объединённые органические вытяжки промывали водой, сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая коричневый остаток. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле на жидкостном Isco хроматографе (колонка 40 г, 40 мл/мин, 0-20% МеОН в CH2Cl2 за 9 мин, tr = 7.5 мин) дала 153С (59.8 мг, 0.182 ммоль, выход 73.5%) в виде бесцветного остатка. ESI MS (M+H)+ = 329.2. HPLC пик tr = 0.72 мин. Условия HPLC: метод А.
Пример 153. (±)-2-((транс)-4-((1,8-Нафтиридин-4-ил)окси)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)nропанамид.
К раствору 4-хлоранилина (0.080 г, 0.628 ммоль) в THF (0.1 мл) при 0°С прибавляли раствор изопропилмагнийхлорида (0.314 мл, 0.628 ммоль). Полученный раствор нагревали до rt и перемешивали 5 мин, затем по каплям прибавляли интермедиат 153С (0.0516 г, 0.157 ммоль) в THF (0.38 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч, затем оставляли охлаждаться до rt. Реакцию гасили нас. водн. раствором NH4Cl и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3X). Объединённые органические вытяжки сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали остаток. Сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали соединение согласно примеру 153 в виде рацемата (6.7 мг, 10%). ESI MS (М+Н)+ = 410.2. HPLC пик tr = 1.803 мин. Чистота = 99%. Условия HPLC: метод В.
Пример 154. N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид (смесь четырёх изомеров)
102 037286
Интермедиат 154А. Этил 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден)ацетат.
В колбу, содержащую гидрид натрия (46.1 г, 1153 ммоль), в атмосфере азота при 0°С добавляли THF (1200 мл). Затем по каплям добавляли триэтилфосфоноацетат (258 г, 1153 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он (150 г, 960 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили, добавляя воду (500 мл) и смесь упаривали в вакууме. Остаток экстрагировали этилацетатом (3x1000 мл). Объединённые органические вытяжки последовательно промывали водой (500 мл) и рассолом (500 мл). Фильтрат сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-30% этилацетатом в петролейном эфире, получали интермедиат 154А (бледно-жёлтое масло, 135 г, 597 ммоль, выход 62.1%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 5.66 (s, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 3.24 - 2.86 (m, 2H), 2.63 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Интермедиат 154В. Этил 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)ацетат.
Интермедиат 154А (13.88 г, 61.3 ммоль) растворяли в EtOAc (61.3 мл) и в атмосфере азота помещали в сосуд Парра для гидрирования, содержащий 10% Pd/C (1.306 г, 12.27 ммоль) (54 вес.% воды). Реакционный сосуд продували (откачивали и заполняли) азотом, затем водородом. После заполнения сосуда водородом до 50 psi (~344.7 кПа) сосуд помещали в лабораторную качалку Парра и встряхивали. Через 4 ч реакционную смесь фильтровали через плотный слой целита (CELITE®) и упаривали в вакууме, получали интермедиат 154В, этил 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)ацетат (бесцветное масло, 13.78 г, 60.4 ммоль, выход 98%). LC-MS анализ: вычислено для С12Н20О4 228.14, найдено [М+Н]+ 229.1. Tr= 0.83 мин (метод A).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 4.31 - 4.08 (m, 2Н), 4.00 - 3.86 (m, 4Н), 2.22 (d, J=7.0 Гц, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.37-1.14 (m, 5H).
Интермедиат 154С. Этил 2-(4-оксоциклогексил)ацетат.
В реактор на 10 л помещали интермедиат 154В (67.5 г, 296 ммоль) в ацетоне (5000 мл). К реакционной смеси прибавляли 1М раствор HCl (1183 мл, 1183 ммоль) и полученную смесь нагревали при кипячении в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали для удаления ацетона. Остаток экстрагировали этилацетатом (3x1000 мл). Объединённые органические вытяжки промывали водой и рассолом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали флэшхроматографией, элюируя в градиенте 0-20% этилацетата в петролейном эфире, получали интермедиат 154С (бледно-жёлтая жидкость, 40 г, 217 ммоль, выход 73.4%). GC-MS анализ: вычислено для C10H16O3, 184.11, найдено [М+Н]+ 184. Tr= 10.03 мин (метод С).
Интермедиат 154D. Этил 2-(4-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-3-енил)ацетат.
В 4-горлой колбе на 2 л под азотом к 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридину (84 г, 407 ммоль) прибавляли дихлорметан (500 мл). По каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (55.0 мл, 326 ммоль). Затем медленно прибавляли раствор интермедиата 154С (50 г, 271 ммоль) в дихлорметане (500 мл). После окончания прибавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1000 мл дихлорметана и промывали водой и карбонатом аммония, а затем водой. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя в градиенте 0-10% этилацетатом в петролейном эфире, получали интермедиат 154D (бледно-жёлтое масло, 65 г, 206 ммоль, выход 76%). GC-MS анализ: вычислено для CnH15F3O5S, 316.06. Найдено [М+Н]+ 317. Tr= 10.16 мин (метод С).
Интермедиат 154Е. Этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енил) ацетат.
В 4-горлой колбе на 2 л в атмосфере азота интермедиат 154D (120 г, 379 ммоль), бис(пинаколато)дибор (106 г, 417 ммоль) и ацетат калия (112 г, 1138 ммоль) разводили в 1,4-диоксане (1200 мл). Азот пропускали через реакционную смесь в течение 10 мин. Затем добавляли комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) хлорида с дихлорметаном (15.49 г, 18.97 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, фильтровали через слой целита (CELITE®). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3Х). Объединённые органические вытяжки промывали водой, рассолом, сушили сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя в градиенте 0-10% этилацетата в петролейном эфире, получали интермедиат 154Е (бледножёлтое масло, 56 г, 190 ммоль, выход 50.2%). GC-MS анализ: вычислено для С16Н27ВО4, 294.20; найдено [М+Н]+ 295.3. Tr = 1.10 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 6.52 (dd, J=4.1, 1.9 Гц, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Гц, 2H), 2.62 - 1.97 (m, 6H), 1.94 - 1.68 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 16H).
Интермедиат 154F. Этил 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетат.
Этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетат (интермедиат 154Е) (5 г, 17.00 ммоль) смешивали с диоксаном (28.3 мл) и водой (7.08 мл). Добавляли 4-хлор-6
- 103 037286 фторхинолин (2.57 г, 14.15 ммоль), а затем K2CO3 (5.87 г, 42.5 ммоль). Через смесь пропускали азот в течение 5 мин, а затем добавляли Pd(Ph3P)4 (0.327 г, 0.283 ммоль). После добавления реакционную систему трижды откачивали и заполняли N2, а затем герметизировали (герметизировали флакон с помощью ленты-парафильма) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и сразу же очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, получали интермедиат 154F (4.22 г, 13.47 ммоль, выход 95%). LC-MS анализ: вычислено для C19H20FNO2 313.15, найдено [М+Н]+ 314.1 Tr = 0.75 мин (метод A).
Интермедиат 154G. Этил 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)ацетат.
Интермедиат 154F (4.22 г, 13.47 ммоль) растворяли МеОН (67.3 мл) и добавляли формиат аммония (4.25 г, 67.3 ммоль). К сосуду подсоединяли обратный холодильник reflux condenser и трижды откачивали и заполняли газообразным азотом. Затем добавляли палладий на угле (0.143 г, 1.347 ммоль) (влажном, типа Degussa) и реакционную смесь нагревали при кипячении в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, упаривали в вакууме и добавляли DCM. Осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали, получали сырой интермедиат 154G (4.20 г, 13.32 ммоль, выход 99%) в виде смеси цис- и транс-диастереомеров. LC-MS анализ: вычислено для Ci9H22FNO2 315.16, найдено [М+Н] 316.2. Tr = 0.76 мин (метод А).
Интермедиат 154Н. Этил 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутаноат.
В колбу, содержащую THF (6 мл), по каплям добавляли диизопропиламид лития (2.0М раствор в THF) (3.17 мл, 6.34 ммоль) при -78°С, а затем по каплям при -78°С добавляли 1,3- диметилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он (0.573 мл, 4.76 ммоль) и раствор интермедиата 154G (1.0 г, 3.17 ммоль) в THF (10 мл). Образовался коричневый раствор, который перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем медленно прибавляли иодэтан (0.51 мл, 6.34 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 1 ч, оставляли нагреваться до rt в течение ночи. Реакцию прекращали, выливая реакционную смесь в воду, и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединённые органические вытяжки промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в DCM и очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя в градиенте 0-20% этилацетата в гексане, получали интермедиат 154Н (масло, 0.81 г, 2.359 ммоль, выход 74.4%). LC-MS анализ: вычислено для C2iH26FNO2, 343.19, найдено [М+Н] 344.3. Tr = 0.87-0.88 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8.88 - 8.77 (m, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 1H), 7.66 (dd, J=10.6, 2.6 Гц, 1H), 7.47 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.9 Гц, 1H), 7.36 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 1H), 2.70 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.49 (m, 13 H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 3H).
Интермедиат 154I. 2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутановая кислота.
К раствору этил 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутаноата (0.81 г, 2.359 ммоль) в THF (4 мл) и МеОН (7 мл) медленно прибавляли 2.0М раствор LiOH (7.1 мл, 14.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи. На следующий день к реакционной смеси снова добавляли раствор LiOH (7.1 мл, 14.2 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 28 ч. Реакционную смесь охлаждали и к ней добавляли этилацетат. Водный слой отделяли и к нему добавляли 1N раствор HCl, доводя рН раствора до 5-6. К полученной смеси добавляли воду и CHCl3:2-nропанол (2:1). Органический слой отделяли и сушили MgSO4. Фильтрат упаривали в вакууме, получали интермедиат 154I в виде смеси цис- и транс- (3:2) изомеров (0.64 г, 2.029 ммоль, выход 86%). LC-MS анализ: вычислено для C19H22FNO2 315.16, найдено [М+Н] 316.3. Tr = 0.72 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8.83 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.30 - 8.03 (m, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.4 Гц, 1H), 7.48 (ddd, J=9.2, 7.9, 2.6 Гц, 1H), 7.38 (d, J=4.6 Гц, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.37 - 3.07 (m, 1H), 2.77 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.30 (m, 11H), 1.07- 1.00 (m, 3H).
Пример 154. N-(4-Хлофенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)цuклогексил)бутанамид.
К раствору интермедиата 154I (60 мг, 0.190 ммоль) добавляли тионилхлорид (0.21 мл, 2.85 ммоль) и 1 каплю DMF. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч, добавляли 5 мл и упаривали в вакууме. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 ч. К остатку добавляли ацетонитрил (3 мл), 4хлоранилин (36.4 мг, 0.285 ммоль) и 4-метилморфолин (0.13 мл, 1.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 0.6 ч, затем нагревали при 70°С в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляли ещё одну порцию 4-метилморфолина (0.13 мл, 1.14 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. К реакционной смеси прибавляли этилацетат и рассол. Органический слой отделяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН, фильтровали и очищали препаративной HPLC, получали соединение согласно примеру 154 в виде смеси 4 изомеров (7.1 мг, 0.017 ммоль, выход 8.8%). LC-MS анализ: вычислено для C25H26ClFN2O 424.17, найдено [М+Н] 425.3. Tr = 1.72 мин (метод K).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10.31 - 9.93 (m, 1H), 9.00 - 8.68 (m, 1H), 8.09 (dd, J=8.9, 5.9 Гц, 1H), 7.97 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Гц, 3H), 7.61 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.7 Гц, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.05 - 1.15 (m, 11H), 0.96 - 0.70 (m, 3H).
Пример 155. (R)-N-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид
- 104 037286
Интермедиат 155А. (R)-N-(4-Хлорфенил)-4-оксо-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил) циклогексил)бутанамид
К раствору соединения согласно примеру 224 (0.63 г, 1.5 ммоль) в 15 мл смеси 3:1 диоксана и воды добавляли NaIO4 (1.28 г, 6 ммоль) и 2,6-лутидин (0.32 г, 3 ммоль), получали белую суспензию. Затем добавляли OsO4 (5 об.%, 0.15 мл). Через 2 ч, по показаниям TLC, реакция закончилась. Добавляли воду и трижды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединённые органические вытяжки промывали один раз рассолом и сушили MgSO4. После фильтрования и упаривания получали сырой продукт, интермедиат 155А, в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 155. (R)-N-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид.
К раствору интермедиата 155А (0.16 г, 0.38 ммоль) в МеОН (3.8 мл) прибавляли борогидрид натрия (0.043 г, 1.14 ммоль). Через 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали 10% раствором МеОН в EtOAc. Флэш-хроматографией на силикагеле получали 2.2 мг соединения согласно примеру 155 в виде твёрдого вещества белого цвета. MS(ES): m/z = 443.3 [М+Н]+. Tr = 2.72 мин (метод L).
Примеры 156(а) и 156(b). N-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид и N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (относительная стереохимия не определена и задана произвольно)
Интермедиат 156А. 4-Оксо-1 -(хинолин-4-ил)циклогексан-1 -карбонитрил
К раствору 2-(хинолин-4-ил)ацетонитрила (2.0 г, 11.4 ммоль) в THF (30 мл) прибавляли этилакрилат (2.38 г, 23.8 ммоль), а затем трет-бутоксид калия (1.6 г, 14.3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду (200 мл) и нагревали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и трижды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединённые органические вытяжки промывали один раз рассолом и сушили MgSO4. После фильтрования и последующего упаривания получали сырой продукт в виде коричневого масла. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) дала интермедиат 156А (800 мг) в виде твёрдого вещества белого цвета.
Интермедиат 156В. Этил 2-(4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексилиден)ацетат
К раствору этил 2-(диэтоксифосфорил)ацетата (0.75 г, 3.36 ммоль) в THF (7 мл) при 0°С прибавляли трет-бутоксид натрия (0.32 г, 3.36 ммоль). Через 10 мин к реакционной смеси прибавили интермедиат 156А (0.80 г, 3.2 ммоль) в THF (3 мл). Ещё через 2 ч реакцию гасили водой, трижды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединённые органические вытяжки промывали один раз рассолом, сушили MgSO4 и фильтровали, получали сырой продукт. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (85% EtOAc/гексан) дала интермедиат 156В (1.0 г) в виде твёрдого вещества белого цвета.
Интермедиат 156С. Этил 2-(4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетат
- 105 037286
К раствору продукта интермедиата 156 В (1.00 г, 3.13 ммоль) в МеОН (31 мл) прибавляли Pd/C (типа Degussa, 0.10 г, 10% Pd). Водород подавали из баллона. Через 16 ч гидрирования при RT реакционную смесь продували аргоном и затем фильтровали через слой целита, промывая с помощью DCM. После упаривания получили продукт 156С в виде смеси цис- и транс-изомеров, которые использовали без дополнительной очистки.
Примеры 156(а) и 156(b). N-(4-Хлорфенил)-2-((цис)-4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид и N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (относительная стереохимия не определена и задана произвольно).
Соединения согласно примерам 156А и 156В получали, как описано в общей методике G для получения смеси цис- и транс-изомеров. Эти изомеры разделяли флэш-хроматографией на силикагеле, получали соединения согласно примеру 156А и примеру 156В.
Пример 156А. MS(ES): m/z = 393.2 [М+Н]+. Tr = 0.84 мин (метод М).
Пример 156В. MS(ES): m/z = 393.2 [М+Н]+. Tr = 2.77 мин (метод L).
Пример 157. (R)-N-(4-Хлорфенил)-5-гидрокси-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пентанамид
К раствору соединения согласно примеру 224 (0.140 г, 0.33 ммоль) в THF (3.3 мл) при -78°С, прибавляли BH3-DMS (0.189 мл, 0.37 ммоль, 2.0М раствор), а затем нагревали до RT. После 2 ч при RT раствор охлаждали до -78°С и добавляли 5 мл 1N NaOH и 5 мл 30% пероксида водорода, а затем нагревали до RT. Через 5 ч реакцию гасили нас. водн. раствором NH4Cl и экстрагировали трижды с помощью EtOAc. Объединённые органические вытяжки промывали один раз рассолом и сушили MgSO4. После фильтрования и упаривания получали сырой продукт. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле дала соединение согласно примеру 157 в виде твёрдого вещества белого цвета. MS(ES): m/z = 394.2 [М+Н]+. Tr = 0.81 мин (метод М).
Пример 158. N-(4-Хлорфенил)-2-(1-метокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена)
Интермедиат 158А. Этил 2-(1-метокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетат
К раствору этил 2-(1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетата (0.22 г, 0.69 ммоль), полученного по методикам, описанным в примере 30, в DME (3 мл) в -78°С прибавляли KHMDS (1.5 мл, 0.5М в толуоле, 0.756 ммоль), а затем 18-краун-6 (0.20 г, 0.756 ммоль). Через 30 мин прибавляли MeI (0.057 мл, 0.756 ммоль). Ещё через 30 мин реакцию прекращали, добавляя нас. водн. раствор NH4Cl и воду. Трижды экстрагировали с помощью EtOAc, объединённые органические вытяжки один раз промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали, получали сырой интермедиат 158А в виде единственного изомера, стереохимия не подтверждена.
Пример 158. N-(4-Хлорфенил)-2-(1-метокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид.
Соединение согласно примеру 158 получали из интермедиата 158А по методикам, описанным в примере 30. Выделяли в виде одного изомера, относительная стереохимия не определена. MS(ES): m/z = 379.2 [М+Н]+. Tr = 2.29 мин (метод L).
Пример 159. N-(4-Фторфенил)-2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена)
- 106 037286
Интермедиат 159А. Этил 2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетат
К раствору 4-бромхинолина (0.36 г, 1.75 ммоль) в THF (8 мл) при -78°С прибавляли третбутиллитий (1.7М раствор, 2.1 мл, 3.51 ммоль). Через 5 мин прибавляли раствор этил 2-(4оксоциклогексил)ацетата (0.294 г, 1.60 ммоль) в THF (2 мл). Через 1 ч добавляли 1N NaOH, а затем нагревали до комнатной температуры. Смесь трижды экстрагировали EtOAc и объединённые органические вытяжки один раз промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали, получали сырой продукт. Очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя в градиенте 0-100% EtOAc в гексане, получали интермедиат 159А (214 мг) в виде жёлтого масла.
Пример 159. N-(4-Фторфенил)-2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена).
Соединение согласно примеру 159 получали из интермедиата 159А и 4-фторанилина методами, описанными в общей методике G. Соединение согласно примеру 159 выделяли в виде одного изомера кристаллизацией после упаривания, стереохимия не подтверждена. MS(ES): m/z = 393.2[М+Н]+. Tr = 2.77 мин (метод L).
Пример 160. N-(4-Хлорфенил)-2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид (один диастереомер, относительная стереохимия не определена)
Пример 160. Ы-(4-Хлорфенил)-2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид.
Соединение согласно примеру 160 получали из продукта интермедиата 159А и 4-хлоранилина методами, описанными в общей методике G. Соединение согласно примеру 160 выделяли в виде одного изомера в результате кристаллизации после упаривания, стереохимия не подтверждена. MS(ES): m/z = 431.3 [М+Н]+. Tr = 0.85 мин (метод М).
Таблица 7
Соединения согласно примерам 161-218, полученные ранее описанными методами
- 107 037286
163 Cl· Ν / '---/ Η У\ 0 Ο F 24 L 2 .75 4 02.3
164 F 25 L 3 .01 4 09.3
165 Cl <νθίΛΝΗ >4 Η 0 25 L 2 .68 4 07.3
166 <νθίΛΝΗ >4 Η 0 25 L 2 .53 3 91.3
167 Cl· NfyVXy-NH У\ н 0 w 26 L 2 .54 3 98.3
168 Cl <уОгу>4 н 0 w 25 L 2 .67 4 17.2
169 уу 16 L 2 .8 4 21.3
170 <уОгу- >4 н 0 157 L 2 .42 4 51.3
- 108 037286
- 109 037286
180 Cl <уОг>™ н 0 w 26 M 0 .84 3 95.2
181 Cl pQ$--H w 24 M 0 .8 4 11.2
182 CN <yOTyNH У\ H 0 w 57 M 0 .84 4 10.2
183 Nf>A_A>NH H ° w 24 M 0 .86 3 77.2
184 Cl . (5 _H r\ J Vn <vOry- H 0 w 24 M 0 .81 3 94.2
185 CF3 Ρθίτ w 24 M 0 .78 4 27.2
186 Cl rVF qOtV H 0 w 24 M 0 .81 4 11.2
187 CN pQr 24 M 0 .79 4 02.2
- 110 037286
- 111
- 112 037286
113 037286
- 114 037286
Таблица 8
Соединения согласно примерам 220-228, полученные ранее описанными методами
Пример № Структура По лучен методом, аналогии ны ме методу в Примере № Ή NMR
220 noX N. 7 λJ H ii 0 25 1H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.617.47 (m, 4H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.116.91 (m, 2H), 3.51- 3.43 (m, 1H), 2.41 (td, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.97- 1.58 (m, 10H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
221 noX N. 7 λJ H ц 0 v# 26 1HNMR (400 MHz; CDC13): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.597.50 (m, 3H), 7.25 (s,
1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 3.30 (tt, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 2.17- 1.92 (m, 4H), 1.86- 1.70 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.11 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
222 Cl XOv/ V VX a VNH N / \—' H n 0 3 Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 8.01 (d, 7= 7.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 4H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 2.58 (d, 7=7.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.03 - 1.70 (m, 8H).
223 N 7 '—J H ll 0 fAv 4 Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.90 (d, 7= 4.6 Hz, 1H), 7.85 (d, 7= 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.39 (ddd, 7= 10.3,7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, 7 = 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 1H), 2.35 (d,7=6.6 Hz, 2H), 2.16-2.01 (m, 5H), 1.75- 1.59 (m, 2H), 1.45- 1.28 (m, 2H).
- 115 037286
224 Cl =3 0 nWX XVnh N. / 4' Η Г ° w 25 1H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8.86 (d, J =4.6 Hz, 1H), 8.25 (d, 7= 8.2 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (t,7= 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.94-1.62 (m, 9H), 1.26 (d, J =6.8 Hz, 4H).
225 Cl //A к? VA A Vnh N / V—J H li W 0 F3C^VZ 23 1H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8.15 (dd, J= 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (ddd, 7=8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, 7=8.4,7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.557.51 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.89-1.57 (m, 8H), 1.29 (d, 7= 6.8 Hz, 3H).
226 Cl ό Ρ3θ Нр / κ/VX XVnh w ° kJ 23 Ή-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8.86 (d, 7= 4.6 Hz, 1H), 8.25 (d, 7= 8.2 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (t,7=
7.9 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.94-1.62 (m, 8H), 1.26 (d, 7= 6.8 Hz, 3H).
227 Cl OS Ho N=/ 27 'HNMR (400 MHz; CDCh): 8.69 (d, 7= 6.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, 7= 1.5, 10.5 Hz, 1H), 8.00 (d,7= 10.5 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.66 (dt,7=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.43 (dt, 7= 1.0, 10.0 Hz, 1H), 7.24 (d,7= 11 Hz, 2H), 6.68 (d,7= 6.5 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 2.24-2.12 (m, 3H), 1.79-1.46 (m, 7H), 1.24 (d, 7= 8.5 Hz, 3H).
228 Cl oA A y-NH Q4 H° N=/ 27 'HNMR (400 MHz; CDCI3): 8.69 (d, 7= 12 Hz, 1H), 8.18 (dd, 1.5, 10.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, 7= 1.0, 10.5 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 7= 11 Hz, 2H), 7.44 (dt,7= 1.0, 10.0 Hz, 1H), 7.24 (d,7 = 11.5 Hz, 2H), 6.68 (d, 7= 7.0 Hz, 1H), 4.83 (brs, 1H), 2.25-2.15
(m, 3H), 1.82-1.44 (m, 7H), 1.24 (d, 7=8.5 Hz, 3H).
- 116 037286
Примеры 229 и 230.
Пример 229. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1 -гидроксициклогексил)пропанамид.
Пример 230. N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1-гидроксициkлогексил)пропанамид (абсолютная стереохимия неизвестна)
229А: метил 2-(транс-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1 -гидроксициклогексил)пропаноат
229В: метил 2-(цис-4-{6-фторхинолин-4-ил)-1 -гидроксициклогексил)пропаноат
К раствору 4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексанона (200 мг, 0.822 ммоль) и метил 2бромпропаноата (275 мг, 1.644 ммоль) в CH3CN (6 мл) при 0°С прибавляли трис(трифенилфосфин)родийфхлорид (45.6 мг, 0.049 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли диэтилцинк (1.0М раствор в гептане) (1.726 мл, 1.726 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли EtOAc и насыщенный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали, получали сырой продукт. Этот сырой продукт очищали с помощью ISCO колоночной хроматографии 24 г, 40 мл/мин. 0-100% EtOAc/гексан за 50 мин. Продукт 229А (87 мг, 0.26 ммоль, 32%) элюировали с помощью 50% EtOAc/гексан. Продукт 229В (122 мг, 0.364 ммоль, 44%) элюировали с помощью 60% EtOAc/гексан.
229А: Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.83 (d, J=4.6 Гц, 1H), 8.14 (dd J=9.2, 5.7 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=10.5, 2.8 Гц, 1H), 7.50 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Гц, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.36 3.23 (m, 1H), 3.08 (q, J=7.1 Гц, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 3H). LC-MS: M+H=332.2 (tr=0.59 мин) (метод А).
229B: Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.84 (d, J=4.6 Гц, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Гц, 1H), 7.68 (dd, J=10.6, 2.8 Гц, 1H), 7.49 (ddd, J=9.1, 8.0, 2.8 Гц, 1H), 7.39 (d, J=4.6 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.56 (q, J=7.2 Гц, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.67 (m, 5H), 1.65 (s, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 3H).
Примеры 229 и 230.
К раствору 4-хлоранилина (63.5 мг, 0.498 ммоль) в THF (1 мл) при RT по каплям прибавляли iPrMgCl (2.0М в THF) (0.415 мл, 0.830 ммоль). Наблюдали выделение пузырьков. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 5 мин. Затем прибавляли 229А (55 мг, 0.166 ммоль) в THF (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный раствор NH4Cl и EtOAc. Органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали на колонке ISCO 24 г, 35 мл/мин. 0-100% EtOAc/гексан за 30 мин. Нужный продукт элюировали с помощью 80% EtOAc/гексан, получали N-(4хлорфенил)-2-(транс-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1-гидроксициклогексил)пропанамид (58 мг, 0.135 ммоль, выход 81%) в виде твёрдого вещества белого цвета.
Рацемат очищали препаративной SFC в следующих условиях: колонка: хиральная OD-H 25x3 см
- 117 037286
ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 70/30 СО2/МеОН; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 100 мл/мин. Фракции (Пик-1 tr = 3.98 мин (пример 229) и Пик-2 Tr = 4.99 мин (пример 230);
пример 229: Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.83 (d, J=4.6 Гц, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=10.5, 2.8 Гц, 1H), 7.50 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Гц, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1h), 3.08 (q, J=7.1 Гц, 1H), 2.18 -2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 3H). LC-MS: M+H=332.2 (Tr=0.59 мин);
Пример 230: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.83 (d, J=4.6 Гц, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=10.5, 2.8 Гц, 1H), 7.50 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Гц, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1h), 3.08 (q, J=7.1 Гц, 1H), 2.18 -2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 3H). LC-MS: M+H=332.2 (Tr=0.59 мин) (метод А).
Примеры 231 и 232.
Пример 231: П-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1-гидроксициклогексил)пропанамид.
Пример 232: П-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1-гидроксициклогексил)пропанамид (абсолютная стереохимия неизвестна)
К раствору 4-хлоранилина (61.2 мг, 0.480 ммоль) в THF (2 мл) при RT по каплям добавляли iPrMgCl (2.0М в THF) (0.400 мл, 0.800 ммоль). Наблюдали выделение пузырьков газа. Смесь перемешивали при RT в течение 5 мин. Затем добавляли продукт 229В (53 мг, 0.160 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Охлаждали до RT. К смеси прибавляли насыщенный раствор NH4Cl и EtOAc. Органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали на хроматографической системе ISCO колонка 24 г, 35 мл/мин. 0-100% EtOAc/гексан за 45 мин. Нужный продукт элюировали с помощью 75% EtOAc/гексан, получали N-(4хлорфенил)-2-((1s,4s)-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1-гидроксициклогексил)пропанамид (55 мг, 0.128 ммоль, выход 80%) в виде твёрдого вещества белого цвета. Рацемат очищали препаративной SFC в следующих условиях: колонка: хиральная OD-H 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 70/30 CO2/MeOH; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 100 мл/мин. Фракции (Пик-1 Tr = 4.58 мин (пример 231) и Пик-2 Tr = 5.33 мин (пример 232);
пример 231: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.83 (d, J=4.5 Гц, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J=10.6, 2.8 Гц, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.38 (d, J=4.6 Гц, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 3.60 (br. s., 1H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.38 (q, J=7.1 Гц, 1H), 2.21 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.49 (td, J=13.3, 4.1 Гц, 1H), 1.42 (d, J=7.1 Гц, 3H). LC-MS: M+H=332.2 (Tr=0.78 мин) (метод А);
пример 232: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.83 (d, J=4.5 Гц, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J=10.6, 2.8 Гц, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.38 (d, J=4.6 Гц, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 3.60 (br. s., 1H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.38 (q, J=7.1 Гц, 1H), 2.21 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.49 (td, J=13.3, 4.1 Гц, 1H), 1.42 (d, J=7.1 Гц, 3H). LC-MS: M+H=332.2 (Tr=0.78 мин) (метод А).
Пример 233. (+/-)-N-(4-Хлорфенил)-2-(транс-1-фтор-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
К раствору 229В (20 мг, 0.047 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при RT добавляли диэтиламиносеры трифторид (0.019 мл, 0.141 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 3 ч. К реакционной смеси прибавляли воду и EtOAc. Органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.1% трифторуксусной кислоты; градиент: 25-50% В за 25 мин, затем выдерживали в течение 2 мин при 50% В; скорость потока: 20
- 118 037286 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе. Продукт далее очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 50-75% В в течение 25 мин, затем в течение 2 мин выдерживали при 75% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе. Выход соединения согласно примеру 233 составлял 0.5 мг (1.17 ммоль, 2.5%).
1НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.72 - 7.55 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.7 Гц, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.15 (br. s., 1H), 2.06 (br. s., 1H), 1.94 (d, J=9.0 Гц, 3H), 1.88 (br. s., 2H), 1.66 (d, J=11.4 Гц, 1H), 1.24 (d, J=6.9 Гц, 3H). LC-MS: M+H=429.0 (Tr=0.82 мин) (метод А).
Примеры 234, 235, 236, 237.
Пример 234: N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогексил)пропанамид (абсолютная стереохимия неизвестна).
Пример 235: N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогексил)пропанамид (абсолютная стереохимия неизвестна)
Пример 236: N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогесил)пропанамид (абсолютная стереохимия неизвестна).
Пример 237: N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогесил)пропанамид (абсолютная стереохимия неизвестна)
234А: этил 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогексил)пропионат
К раствору 4-бром-6-фторхинолина (163 мг, 0.721 ммоль) в THF (5 мл) по каплям при -78°С прибавляли t-BuLi (1.7-3.2М в гептане) (0.849 мл, 1.443 ммоль). Прозрачная реакционная смесь приобрела тёмно-коричневый цвет. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 мин. Затем по каплям прибавили раствор этил 2-(4-оксоциклогексил)пропаноата (130 мг, 0.656 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Прибавляли насыщенный раствор NH4Cl и EtOAc. Органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали, получали сырой продукт. Этот продукт очищали на системе ISCO 40 г, 40 мл/мин. 0-100% EtOAc/гексан в течение 35 мин. Нужный продукт элюировали смесью растворителей 55% EtOAc/гексан, получали 234А (100 мг, 0.290 ммоль, 44%) в виде смеси двух диастереомеров.
234В: N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогексил)пропанамид
- 119 037286
К раствору 4-хлоранилина (111 мг, 0.869 ммоль) в THF (2 мл) при RT по каплям прибавляли iPrMgBr (2.0М в THF) (0.724 мл, 1.448 ммоль). Наблюдали выделение пузырьков (газа). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 5 мин. Затем добавляли 234А (100 мг, 0.29 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до RT и добавляли насыщенный раствор NH4Cl и EtOAc. Органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали на колонке ISCO 24 г, 35 мл/мин. 0-100% EtOAc/гексан в течение 30 мин. Нужный продукт элюировали смесью 80% EtOAc/гексан, получали 234В (110 мг, 0.258 ммоль, 89%) в виде смеси диастереомеров.
Смесь диастереомеров 234В очищали препаративной SFC в следующих условиях: колонка: WhelkO R, R Kromasil 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 75/25 CO2/MeOH; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 100 мл/мин. Фракции (Пик-1 tr = 9.94 мин (пример 234) и Пик-2 tr = 11.49 мин (пример 236); Пик-3 tr = 13.23 мин (пример 235) и Пик-4 tr = 14.63 мин (пример 237).
Соединения согласно примерам 234 и 235: 5 мг каждое (0.011 ммоль, 4.44%) Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.86 - 8.74 (m, 1Н), 8.53 (dd, J=11.7, 2.8 Гц, 1Н), 8.13 (dd, J=9.2, 5.9 Гц, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 2.59 (d, J=7.3 Гц, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 5H), 1.38 1.18 (m, 6H); LC-MS: M+H=427.1 (tr=0.78 мин) (метод А).
Соединения согласно примерам 236 и 237: 40 мг каждое (0.093 ммоль, 36.2%) 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.83 (d, J=4.6 Гц, 1H), 8.52 (dd, J=11.7, 2.8 Гц, 1H), 8.14 (dd, J=9.3, 6.0 Гц, 1H), 7.58 - 7.53 (m, J=8.8 Гц, 2H), 7.49 (ddd, J=9.2, 7.6, 2.8 Гц, 1H), 7.42 (d, J=4.5 Гц, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 2.38 - 2.16 (m, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 5H), 1.40 - 1.30 (m, 3H); LC-MS: M+H=427.1 (tr=0.78 мин) (метод A).
Соединения согласно примерам 238-241 получали по методикам, описанным в примере 58, с использованием соответствующих кислот и анилинов.
- 120 037286
Номер Примера Название R Тг (мин)метод [М +Н]+
Пример 238 (R)-N-(4-xnop-2- гидроксифенил)-2-(г/ис-4- (6- фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид /=\ Т у--V I * угОуо V % о 0.83а 427.2
Пример 239 (К)-Н-(4-хлор-3- гидроксифенил)-2-(г/ис-4- (6- фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид о У ZI оХгуК / £ \-/ I \=/ 0.76а 427.2
Пример 240 (2R)-N-((2S)бицикло[2.2.1] гептан-2ил)-2- (цис-А-(6- фторхинолин-4-ил) циклогексил)пропанамид ? у7 Ха/ (XX N 2.02ь 395.0
Пример 241 (R)-N-(2-aMHHO-4хлорфенил)- 2-(г/ис-4-(6фторхинолин-4-ил) циклогексил)пент-4енамид •и# НД н nh2 ХХа (XX N 0.80а 452.3
Пример 242. 2-(1-(6-Фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-К-(1-метилциклогексил)ацетамид
242А. Метил 2-(4-метилпиперидин-4-ил)ацетат.
В колбу с МеОН (7.5 мл) при 0°С в атмосфере азота медленно добавляли хлористый ацетил (1.1 мл, 15.2 ммоль). По окончании прибавления смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем медленно, по каплям прибавляли гомогенную смесь 2-(4-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты, HCl (675.0 мг, 3.5 ммоль) в МеОН (1.5 мл). Полученную гомогенную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем при 60°С в течение 8 ч, а затем упаривали в вакууме, получали HCl соль титульного соединения в виде твёрдого вещества белого цвета (718.0 мг; выход 99%), которое использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3Н), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3Н).
242В. Метил 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетат.
К гомогенной смеси 4-хлор-6-фторхинолина (350.0 мг, 1.9 ммоль) в безводном NMP (5 мл) в герметизируемом флаконе добавляли HCl соль метил 2-(4-метилпиперидин-4-ил)ацетата (242А, 480.0 мг, 2.3 ммоль), а затем DIPEA (1.6 мл, 9.2 ммоль). Флакон герметизировали и смесь перемешивали при 120°С. Через 26 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем распределяли между водой и EtOAc. Слои разделяли и водный слой ещё раз экстрагировали с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяли, промывали рассолом, затем упаривали в вакууме, получали сырой продукт. Очистка с помощью Isco хроматографии дала метил 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетат в виде масла (565.8 мг; выход 93%). MS (ES): m/z = 317 [М+Н]+. Tr = 0.66 мин (метод A).
- 121 037286
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.96 (dd, J=11.7, 2.8 Гц, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.54 (d, J=5.5 Гц, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 2.45 2.38 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.05 (s, 3H).
242C. 2-(1-(6-Фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)уксусная кислота.
К гомогенной смеси метил 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетата (321.0 мг, 1.0 ммоль) в МеОН (5 мл) в атмосфере азота по каплям прибавляли 2М водный раствор NaOH (1 мл, 2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем добавляли 1N HCl (водн.) до рН 6 (контроль-индикаторные (рН ) тест-полоски). Затем смесь распределяли между водой и EtOAc, слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Водный слой после экстракции лиофилизировали, получали сырой продукт в виде твёрдого вещества почти белого цвета (302.1 мг, выход 98%), которое использовали без дополнительной очистки. MS (ES): m/z = 303 [М+Н]+. Tr = 0.58 мин (метод A).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.12 (br.s, 1H), 8.41 (d, J=6.1 Гц, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 8.00 (dd, J=9.3, 5.7 Гц, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 6.64 (d, J=6.2 Гц, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.69 3.49 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
Пример 242. 2-(1-(6-Фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-N-(1-метилциклогексил)ацетамид.
К смеси 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты (26.5 мг, 0.09 ммоль) в безводном DMF (1 мл) в герметизируемом флаконе добавляли РуВОР (45.6 мг, 0.09 ммоль), а затем DIPEA (0.06 мл, 0.34 ммоль). Смесь перемешивали 15 мин, затем добавляли 1-метилциклогексанамин, HCl (15.7 мг, 0.11 ммоль) и флакон герметизировали. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч, а затем добавляли DMF, пропускали через шприцевой фильтр и очищали препаративной HPLC/MS, получали титульное соединение (17.2 мг; выход 38%). MS (ES): m/z = 398 [М+Н]+. Tr = 1.61 мин (метод В).
Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.6 Гц, 1H), 8.02 (d, J=9.7 Гц, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.57 (d, J=5.8 Гц, 1H), 3.94 - 3.64 (m, 2H), 2.16 (t, J=7.8 Гц, 2H), 2.02 -1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (t, J=7.3 Гц, 2H), 1.47-1.31 (m, 5H), 1.30-1.10 (m, 8H), 1.04 (s, 3H).
Пример 243. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)бутанамид
243А. трет-Бутил 4-(1 -этокси-1 -оксобутан-2-илиден)пиперидин-1 -карбоксилат.
К суспензии NaH (0.29 г, 7.18 ммоль) в безводном THF (10 мл) в атмосфере азота в течение 5 мин добавляли триэтил 2-фосфонобутират (1.81 г, 7.18 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, за это время смесь стала гомогенной (раствором). К этому раствору по каплям прибавляли гомогенную смесь 1-Boc-4-пиперидона (1.10 г, 5.52 ммоль) в безводном THF (2.5 мл). Перемешивали в течение 1.5 ч и прекращали (гасили) реакцию, добавляя нас. водн. раствор NH4Cl и многократно (тщательно) экстрагировали с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получали трет-бутил 4(1-этокси-1-оксобутан-2-илиден)пиперидин-1-карбоксилат в виде прозрачного масла (1.64 г; выход 100%), которое использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.13 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.45 2.39 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.93 (t, J=7.5 Гц, 3H).
243B. трет-Бутил 4-( 1 -этокси-1 -оксобутан-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В колбу, содержащую, трет-бутил 4-(1-этокси-1-оксобутан-2-илиден)пиперидин-1-карбоксилат (1.64 г, 5.52 ммоль), в атмосфере азота добавляли оксид платины(IV) (0.07 г, 0.31 ммоль), а затем осторожно прибавляли EtOH (5 мл). Затем вместо азотной линии подсоединяли баллон с водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, после чего смесь продували азотом и фильтровали через слой целита. Этот слой целита тщательно промывали EtOAc, а затем объединённые фильтраты упаривали в вакууме, получали трет-бутил 4-(1-этокси-1-оксобутан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат в виде прозрачного масла (1.65 г; выход 100%), которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.08 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 2H), 2.13 2.03 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.13 (m, 5H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Гц, 3H).
243С. Этил 2-(пиперидин-4-ил)бутаноат.
К гомогенной смеси трет-бутил 4-(1-этокси-1-оксобутан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1.65 г, 5.52 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) в атмосфере азота прибавляли HCl (4N в диоксане, 10 мл, 40.0
- 122 037286 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривали в вакууме, удаляя летучие вещества. К полученному маслу добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 до рН 5, а затем 1N NaOH (водн.) до рН 8, и смесь многократно экстрагировали с помощью EtOAc. Слои разделяли и водный слой лиофилизировали, получали титульное соединение в виде твёрдого вещества бледножёлтого цвета (1.20 г; выход 92%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES): m/z = 200 [М+Н]+. Tr = 0.57 мин (метод А).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 4.07 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 3H), 2.07 1.98 (m, 1H), 1.60- 1.35 (m, 5H), 1.18 (t, J=7.1 Гц, 3H), 1.11 - 0.88 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.4 Гц, 3H).
243D. Этил 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)бутаноат.
К гомогенной смеси 4-хлор-6-фторхинолина (365.0 мг, 2.01 ммоль) в безводном NMP (5 мл), в герметизируемом флаконе добавляли этил 2-(пиперидин-4-ил)бутаноат (243С, 544.0 мг, 2.31 ммоль), а затем DIPEA (1.6 мл, 9.16 ммоль). Флакон герметизировали и смесь перемешивали при 120°С в течение трёх часов, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Перемешивали в течение 7 дней, смесь нагревали при 120°С три дня, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и распределяли между водой и EtOAc. Слои разделяли и водный слой ещё раз экстрагировали с помощью EtOAc. Эту органическую вытяжку объединяли с первым органическим слоем и промывали водой, затем упаривали в вакууме, получали тёмно-коричневый остаток. Очистка с помощью Isco хроматографии дала этил 2-(1(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)бутанон в виде масла золотистого цвета (76.1 мг; выход 11%). MS (ES): m/z = 345 [М+Н]+. tR = 0.77 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.68 (d, J =5.0 Гц, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.43 7.38 (m, 1H), 6.84 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.29 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 6H), 1.31 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Гц, 3H).
243E. 2-(1-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)бутановая кислота.
К гомогенной смеси этил 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)бутаноата (76.1 мг, 0.22 ммоль) в EtOH (4 мл) в атмосфере азота прибавляли NaOH (2M водный раствор, 0.2 мл, 0.40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч, а затем прибавили NaOH (2M водный раствор, 0.2 мл, 0.40 ммоль) и продолжали перемешивание. Через 22 ч снова прибавили NaOH (2M водный раствор, 0.2 мл, 0.40 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С. Реакционную смесь перемешивали 4 дня, опять добавляли NaOH (2M водный раствор, 0.2 мл, 0.40 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 21 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили, добавляя 4N HCl в диоксане (до рН 5-6 в соответствии с рН индикаторными полосками), перемешивали 5 мин при комнатной температуре, затем упаривали в вакууме, получали сырой продукт в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES): m/z = 317 [М+Н]+. tR = 0.63 мин (метод А).
Пример 243. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)бутанамид.
К смеси 2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)бутановой кислоты (35.0 мг, 0.11 ммоль) и 4хлоранилина (17.0 мг, 0.13 ммоль) в безводном DMF в атмосфере азота добавляли DIPEA (0.1 мл, 0.57 ммоль), а затем РуВОР (57.6 мг, 0.11 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 98 ч, а затем прибавляли DMF, пропускали через шприцевой фильтр и очищали препаративной HPLC/MS, получали титульное соединение (2.5 мг; выход 3%). MS (ES): m/z = 426 [М+Н]+. tR = 2.22 мин (метод В).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.9 Гц, 1H), 8.00 (dd, J=9.0, 5.7 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.07 - 6.96 (m, J=4.9 Гц, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.55 -2.53 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, J=11.9 Гц, 1H), 1.78 - 1.43 (m, 6H), 0.86 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Пример 244. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид
244А. трет-Бутил 4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
К смеси 4-хлор-6-фторхинолина (500.0 мг, 2.8 ммоль) в безводном NMP (5 мл) в герметизируемом флаконе прибавляли 1-Вос-пиперазин (750.0 мг, 4.0 ммоль, а затем DIPEA (2.0 мл, 11.5 ммоль). Флакон плотно закрывали и смесь перемешивали при 120°С в течение 15.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем распределяли между водой и Et2O. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали с помощью Et2O. Эти органические вытяжки объединяли с первоначальным органи- 123 037286 ческим слоем и промывали водой, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получали сырой продукт. Очистка методом ISCO хроматографии дала трет-бутил 4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин1-карбоксилат в виде масла (719.3 мг; выход 77%). MS (ES): m/z = 332 [М+Н]+. tR = 0.70 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=4.9 Гц, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.67 7.62 (m, 1H), 7.07 (d, J=4.9 Гц, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
244B. 6-Фтор-4-(пиперазин-1 -ил)хинолин.
К гомогенной смеси трет-бутил 4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (600.0 мг, 1.8 ммоль) в диоксане (4 мл) в атмосфере азота прибавляли 4М HCl в диоксане (10 мл, 40.0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч, за это время образовался осадок. Гетерогенную смесь упаривали примерно до 1/2 её первоначального объёма. Фильтрованием в вакууме получали HCl соль титульного соединения в виде твёрдого вещества почти белого цвета (490.0 мг; выход 100%), которое использовали без дополнительной очистки. MS (ES): m/z = 232 [М+Н]+. tR = 0.38 мин (метод А).
244С. (±)-Этил 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентаноат.
К гетерогенной смеси HCl соли 6-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина (244В, 200.0 мг, 0.75 ммоль) в безводном DMF (5 мл) в герметизируемом реакционном флаконе добавили K2CO3 (288.0 мг, 2.08 ммоль), а затем этил 2-бромвалерат (234.0 мг, 1.12 ммоль). Затем флакон (колбу) герметизировали и смесь перемешивали при 60°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем распределяли между водой и EtOAc. Слои разделяли и водный слой ещё раз экстрагировали с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяли, промывали рассолом, сушили (безводным Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получали продукт в виде жёлтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES): m/z = 360 [М+Н]+. tR = 0.62 мин (метод А).
244D. (±)-2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентановая кислота.
К гомогенной смеси этил 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата (244С, 0.75 ммоль) в МеОН (4 мл) в атмосфере азота по каплям прибавляли 2М NaOH (водн.) (0.8 мл, 1.6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. А затем прибавляли 2М NaOH (водн.) (0.8 мл, 1.6 ммоль). Перемешивали 6 ч, затем прибавили 2М NaOH (водн.) (0.8 мл, 1.6 ммоль) и перемешивание продолжили. Через 115 ч к реакционной смеси прибавляли HCl (4N в диоксане) до рН 5 (рН индикаторные полоски). Затем смесь распределяли между водой и EtOAc. Слои разделяли и водный слой лиофилизировали, получали твёрдое вещество бледно-жёлтого цвета. Очистка с помощью RP (обращённо-фазовой) препаративной HPLC (колонка YMC-ODS 5 мк 250x30. Условия: скорость потока 30 мл/мин; 40 градиент 30-100% В (Растворитель А = 95:5 H2O/MeCN с 0.05% TFA. Растворитель В = 5:95 H2O/MeCN с 0.05% TFA) дала TFA соль 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентановой кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (160.0 мг; выход 58%). MS (ES): m/z = 332 [М+Н]+. tR = 0.46 мин (Мметод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=6.4 Гц, 1H), 8.10 (dd, J=10.1, 5.2 Гц, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.28 (d, J=6.5 Гц, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.72 - 3.51 (m, 1H), 3.38 - 2.99 (m, 4H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.46 -1.33 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Гц, 3H).
Пример 244. (±)-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид.
К смеси соли (±)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентановой кислоты (244D, 32.0 мг, 0.10 ммоль) в безводном DMF (1.5 мл) в герметизируемом флаконе прибавляли РуВОР (50.3 мг, 0.10 ммоль), а затем DIPEA (0.06 мл, 0.34 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем прибавили 4-хлоранилин (14.8 мг, 0.12 ммоль). Флакон герметизировали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 63 ч, добавляли DMF, пропускали через шприцевой фильтр, затем очищали препаративной HPLC/MS, получали титульное соединение в виде рацемата (15.9 мг; выход 37%). MS (ES): m/z = 441 [М+Н]+. tR = 2.24 мин (метод В).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.8 Гц, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.02 (d, J=4.8 Гц, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.35 - 3.08 (m, 4H), 2.94 - 2.78 (m, 4H), 1.81 - 1.58 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Гц, 3H).
Пример 245 N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид (энантиомер 1, абсолютная стереохимия не определена)
- 124 037286 и пример 246 N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид (энантиомер
2, абсолютная стереохимия не определена)
Рацемат, соединение согласно примеру 244 (15.9 мг), очищали хиральной SFC (подвижная фаза: 82/18 СО2/МеОН с 0.1% DEA, колонка: хиральная OJ 25x3 см, 5 мкм, 85 мл/мин, детектор с длиной волны = 220 нм). Упаривание соответствующих (элюируемых раньше) фракций дало соединение согласно примеру 245 (6.7 мг), определённое как N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1ил)пентанамид (энантиомер 1). MS (ES): m/z = 441 [М+Н]+. Tr = 2.21 мин (метод В).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): совпадает с ЯМР рацемата. Упаривание фракций, элюируемых позже, дало соединение согласно примеру 246 (6.8 мг), определённое как N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид (энантиомер 2). MS (ES): m/z = 441 [М+Н]+. Tr = 2.21 мин (метод В).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): совпадает с ЯМР рацемата.
Пример 247. (±)-2-(4-(6-Фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-N-(1-метилциклогексил)пентанамид
Соединение согласно примеру 247 (17.5 мг; выход 42%) получали по методике, аналогичной методике синтеза соединения согласно примеру 244, за исключением того, что вместо 4-хлоранилина использовали 1-метилциклогексанамин, HCl (17.3 мг, 0.12 ммоль). MS (ES): m/z = 427 [М+Н]+. Tr = 2.23 мин (метод В).
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=4.8 Гц, 1H), 8.01 (dd, J=9.0, 5.7 Гц, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J=4.9 Гц, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 3H), 2.56 -2.51 (m, 2H), 2.11 2.00 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.35 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 8H), 0.88 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Пример 248 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-N-(1-метилциклогексил)пентанамид (энантиомер 1, абсолютная стереохимия не определена)
и пример 249 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-N-(1-метилциклогексил)пентанамид (Энантиомер 2, абсолютная стереохимия не определена)
Рацемическое соединение согласно Ппримеру 247 (16.7 мг) очищали хиральной SFC (подвижная фаза 80/20 CO2/MeOH с 0.1% DEA, колонка хиральная AD 25x3 см, 5 мкм, 85 мл/мин, детектор с длиной волны = 220 нм). Упаривание соответствующих (элюируемых раньше) фракций дало соединение согласно примеру 248 (7.4 мг), определённое как 2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-N-(1
- 125 037286 метоксициклогексил)пентанамид (энантиомер 1). MS (ES): m/z = 427 [М+Н]+. Tr = 2.28 мин (метод В).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): совпадает с ЯМР рацемата. Упариванием фракций, элюируемых позже, получали соединение согласно Ппримеру 249 (6.5 мг), определённое как 2-(4-(6-фторхинолин-4ил)пиперазин-1-ил)-N-(1-метоксициклогексил)пентанамид (энантиомер 2). MS (ES): m/z = 427 [М+Н]+. Tr = 2.28 мин (метод В).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): совпадает с ЯМР рацемата.
Пример 250. (±)-цис- и транс-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(3-метил-3Н-имидαзо[4,5-b]пиридин-7ил)циклогексил)пропанамид
Η'Ί нТ ίΖ4>
Продукт 250А. 7-Хлор-3-метил-3Н-имидaзо[4,5-b]пиридин
I Ха
Br/Ay4NMe
N=/
К раствору 7-хлор-3Н-имидaзо[4,5-b]пиридина в виде соли муравьиной кислоты (0.2 г, 0.820 ммоль), в DMSO (4.10 мл) прибавили карбонат цезия (0.534 г, 1.639 ммоль) и иодметан (0.054 мл, 0.860 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 28 ч, затем гасили, добавляя IDO, и экстрагировали с помощью EtOAc (5X). Органические вытяжки объединяли, сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали жидкость оранжевого цвета, которую далее сушили в высоком вакууме в течение ночи. TLC и LC-MS показали смесь ~1:1 продукт/SM (исходное). Сырой продукт растворяли в минимальном количестве CH2Cl2 и хроматографировали. После очистки сырого продукта хроматографией на силикагеле на хроматографе ISCO (колонка 40 г, 40 мл/мин, 0-20% МеОН в CH2Cl2 в течение 24 мин, Tr = 17 мин) получали соединение (0.0729 г, 0.344 ммоль, выход 42.0%) в виде твёрдого вещества белого цвета, представляющего собой смесь изомеров 2.8:1. ESI MS (M+H)+ = 212.0. HPLC пик tr = 0.55 мин. Условия HPLC: метод А.
Продукт 250В. Этил 2-(4-(3-метил-3Н-имидαзо[4,5-b]пиридин-7-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)пропаноат
Смесь продукта 250А (0.0729 г, 0.435 ммоль), этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-3-ен-1-ил)пропаноата (0.138 г, 0.448 ммоль), Na2CO3 (0.184 г, 1.740 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0.025 г, 0.022 ммоль) в диоксане (3.5 мл) и воде (0.5 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакцию гасили водой и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3X). Органические вытяжки объединяли, сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали остаток коричневого цвета. Очисткой сырого продукта хроматографией на силикагеле на хроматографе ISCO (колонка 40 г, 40 мл/мин, 0-20% МеОН в CH2Cl2 в течение 25 мин, Tr = 12, 16 мин) получали титульное соединение (79 мг, 0.253 ммоль, выход 58%) в виде бесцветного остатка и его региоизомер (21 мг, 0.067 ммоль, выход 15.41%) в виде бесцветного остатка. ESI MS (М+Н)+ = 314.3. HPLC пик tr= 0.75 мин. Условия HPLC: метод А.
Продукт 250С. Этил 2-(4-(3-метил-3Н-имидαзо[4,5-b]пиридин-7-ил)циклогексил)пропаноат
- 126 037286
К раствору продукта 250В (0.0792 г, 0.253 ммоль) в МеОН (1.264 мл) добавляли формиат аммония (0.080 г, 1.264 ммоль), а затем Pd/C (7.26 мг, 0.068 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита (CELITE®) и промывали CH2Cl2. Фильтрат упаривали. К сырому продукту добавляли EtOAc и промывали нас. водн. раствором NaHCO3 (2X). Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали титульное соединение (59.7 мг, 0.180 ммоль, выход 71%) в виде остатка зелёного цвета. ESI MS (М+Н)+ = 316.2. HPLC пик tr = 0.72 мин. Условия HPLC: метод А.
Пример 250. (±)-цис- и транс-N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7ил)циклогексил)пропанамид.
К раствору 4-хлоранилина (0.097 г, 0.757 ммоль) в THF (0.4 мл) при 0°С прибавляли раствор изопропилмагнийхлорида (0.379 мл, 0.757 ммоль). Полученный раствор нагревали до rt и перемешивали 5 мин, затем по каплям добавляли продукт 250С (0.0597 г, 0.189 ммоль) в THF (0.6 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2.5 ч, затем оставляли охлаждаться до rt. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и добавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3X). Объединённые органические вытяжки сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали остаток. Сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Гградиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем выдерживали в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали титульное соединение в виде смеси 4 изомеров (26.6 мг, 35%). ESI MS (М+Н)+ = 397.3. HPLC пик tr = 1.775 мин и 1.793 мин. Чистота = 99%. Условия HPLC: метод В.
Пример 251. N-(4-Хлорфенил)-2-(4-(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)циклогексил)пропанамид, абсолютная и относительная стереохимия не подтверждена
Разделяли примерно 25.4 мг диастереомерного и рацемического соединения согласно примеру 250. Смесь изомеров очищали препаративной SFC в следующих условиях: колонка: хиральная OZ-H, 25x3 см ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 82/18 CO2/MeOH с 0.1% DEA; детектор с длиной волны: 220 нм; скорость потока: 100 мл/мин. Фракции (Пик-1 tr = 11.910 мин, Пик-2 tr = 15.648 мин, Пик-3 tr = 16.927 мин, Пик-4 tr = 19.403; условия анализа: колонка: хиральная OZ-H, 250x4.6 мм ID, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 80/20 СО2/МеОН с 0.1% DEA; скорость потока: 2.0 мл/мин) отбирали в МеОН с 0.1% DEA. Стереоизомерную чистоту каждой фракции оценивали выше 99% на основании хроматограмм преп-SFC. Каждый диастереомер или энантиомер очищали далее препаративной LC/MS.
Пример 250а, изомер, элюируемый первым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем выдерживали 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе. Продукт далее очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 35-60% В в течение 25 мин, затем выдерживали 2 мин при 60% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 1 (3.1 мг, 4%). ESI MS (M+H) = 397.3. HPLC пик tr = 1.840 мин. Чистота = 95%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 250b, изомер, элюируемый вторым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: Кколонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем выдерживали 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 2 (3.0 мг, 4%). ESI MS (М+Н)+ = 397.3. HPLC пик tr = 1.804 мин. Чистота = 93%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 250с, изомер, элюируемый третьим: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в сле
- 127 037286 дующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Пподвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем выдерживали 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 3 (3.2 мг, 4%). ESI MS (М+Н)+ = 397.3. HPLC пик tr = 1.806 мин. Чистота = 96%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Пример 250d, изомер, элюируемый четвёртым: сырой продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем выдерживали 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на центрифужном испарителе, получали изомер 4 (3.0 мг, 4%). ESI MS (М+Н)+ = 397.2. HPLC пик tr = 1.841 мин. Чистота = 94%. Условия HPLC: метод В. Абсолютная стереохимия не определена.
Биологические примеры
Пример 251. Оценка ингибирующей активности по отношению к индоламин 2,3-диоксигеназе (IDO) в анализе на HeLa клетках.
HeLa (ATCC® CCL-2) клетки получали из АТСС и культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной 4.5 г/л глюкозы, 4.5 г/л L-глутамина и 4.5 г/л пирувата натрия (#10-013-CV, Coining), 2 мМ дипептида L-аланил-L-глутамина (#35050-061, Gibco), 100 Ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (#SV30010, Hyclone) и 10% эмбриональной бычьей сыворотки (#SH30071.03 Hyclone). Клетки сохраняли во влажной камере при 37°С в 5% CO2.
IDO активность оценивали как функцию выработки кинуренина следующим образом: HeLa клетки засевали в 96-луночный культуральный планшет при плотности 5,000 клеток/лунка и оставляли уравновешиваться в течение ночи. Через 24 ч среду отсасывали и заменяли на среду, содержащую IFNy (#285IF/CF, R&D Systems) с конечной концентрацией 25 нг/мл. К клеткам добавляли серийное разведение каждого тестируемого соединения в общем объёме 200 мкл культуральной среды. После инкубации в течение 48 ч 170 мкл супернатанта переносили из каждой лунки в новый 96-луночный планшет. В каждую лунку добавляли 12.1 мкл 6.1N трихлоруксусной кислоты (#Т0699, Sigma-Aldrich) и перемешивали, а затем инкубировали при 65°С в течение 20 мин, чтобы гидролизовать N-формилкинуренин, образующийся в присутствии катализатора индоламин 2,3- диоксигеназы, в кинуренин. Затем реакционную смесь центрифугировали в течение 10 мин при 500 xg для преципитации осадка. 100 мкл супернатанта переносили из каждой лунки в новый 96-луночный планшет. В каждую лунку добавляли 100 мкл 2% (вес./об.) п-диметиламинобензальдегида (#15647-7, Sigma-Aldrich) в уксусной кислоте (#А6283, Sigma-Aldrich), перемешивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Концентрацию кинуренина определяли путём измерения оптической плотности при 480 нм и калибровали по стандартной кривой для L-кинуренина (#K8625, Sigma-Aldrich), с применением ридера для микропланшетов SPECTRAMAX® M2e (Molecular Devices). Определяли выраженную в процентах относительную активность при каждой концентрации ингибитора и значения IC50 определяли методом нелинейной регрессии.
Активность соединений по данному описанию дана на фиг. 1А-1Р, где уровни активности представлены, как указано ниже (активность: IDO IC50: A <0.1 мкМ; В <1 мкМ; С <10 мкМ).
Пример 252.
Клетки 1 HEK293 трансфицировали электропорацией с использованием экспрессионного вектора млекопитающих на основе pcDNA (пкДНК), содержащего человеческую IDO1 cDNA (кДНК) (NM 002164.2). Их культивировали в среде (DMEM с 10% FBS), содержащей 1 мг/мл G418, в течение двух недель. Клоны клеток HEK293, которые стабильно экспрессировали человеческий IDO1 белок, отбирали и размножали для анализа ингибирования IDO.
Клетки человеческий IDO1/HEK293 при плотности 10,000 клеток в 50 мкл на лунку, причём среда RPMI/без фенола красного содержала 10% FBS, засевали в 384-луночный культуральный планшет с чёрными стенками и прозрачным дном (Matrix Technologies LLC). Затем с помощью автоматизированной рабочей станции дозирования жидкостей ECHO в каждую лунку добавляли 100 нл соединения с определённой концентрацией. Клетки инкубировали в течение 20 ч в камере при 37°С с 5% CO2.
Обработку соединением прекращали, добавляя трихлоруксусную кислоту (Sigma-Aldrich) до конечной концентрации 0.2%. Далее планшет для клеточных культур инкубировали при 50°С в течение 30 мин. Равный объём супернатанта (20 мкл) и 0.2% (вес./об.) реагента Эрлиха (4-диметиламинобензальдегида, Sigma-Aldrich) в ледяной уксусной кислоте смешивали в новом 384-луночном планшете с прозрачным дном. Затем этот планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Оптическую плотность при 490 нм измеряли на планшет-ридере Envision.
Значения IC50 для соединений рассчитывали, принимая за 100% ингибирование в результате обработки эталонным образцом с концентрацией 500 нМ, а за 0% ингибирование под действием DMSO в отсутствие соединения.
В приведённой ниже табл. X активность соединений с IC50 более 250 нМ показана как (С), актив
- 128 037286 ность соединений с IC50 менее 250 нМ показана как (В) и активность соединений с IC50 менее 50 нМ показана как (А).
Таблица X
Биологическая активность соединений, полученных в примерах, тестированных в биологическом анализе, описанном в примере 252
- 129 037286
77 A
78 A
79 В
80 A
82 В
83 В
83a С
83b В
84 С
85 А
86 А
87a А
87b А
88 А
88a А
88b В
89 С
89a В
89b С
90 С
92 С
93 А
94 В
95 В
96 А
97 В
98 В
99 А
100 А
101 А
102 С
103 В
104 А
105 А
106 С
107 А
108 В
109 А
110 С
111 В
112 С
113 А
- 130 037286
- 131 037286
Конкретные варианты настоящего изобретения описаны в данной заявке, включая наилучший способ осуществления изобретения, известный авторам изобретения. В результате чтения приведённого выше описания специалистам, работающим в данной области, вероятно, станут очевидными вариации, изменения в раскрываемых вариантах, и предполагается, что эти специалисты в данной области техники при необходимости могут использовать такие вариации, изменения. Соответственно, предполагается, что изобретение будет осуществляться иначе, нежели оно конкретно описано в данной заявке, и что изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта изобретения по пунктам прилагаемой формулы изобретения, допускаемые применяемым законодательством. Кроме того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех возможных вариациях охватывается изобретением, если в данном описании не указывается иное или если иное находится в явном противоречии с контекстом.
Все публикации, заявки на патент, коды доступа и другие ссылочные материалы, приведённые в данном описании, включены в настоящее изобретение посредством отсылки так, как если бы было кон
- 132 037286 кретно и индивидуально указано, что каждая отдельная публикация или заявка на патент включена посредством отсылки.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где нижний индекс n равен 1;
    нижний индекс р равен 1;
    кольцо А представляет собой циклогексил, бицикло[2.2.1]гептанил, фенил, тиазолил или пиридинил;
    Z обозначает О;
    В обозначает C(OR5a) или C(R3a);
    каждый X независимо обозначает CHR5 или CH(OR5a);
    Q обозначает C(CN) или CR6;
    D обозначает связь или О;
    Е обозначает хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 1,5-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, 1Hиндазолил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 3H-пиразоло[4,5-b]пиридинил или пиразоло[1,5-а]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, йода и трифторметила;
    R1 и R2 независимо обозначают Н, хлор, фтор, CN, метил, дифторметил, трифторметил, трифторметокси, этокси, метоксикарбонил или фенокси; или когда R1 и R2 находятся в соседних положениях, они могут связываться друг с другом с образованием 5-членного кольца, содержащего 2 атома кислорода, замещенного 2 атомами фтора;
    R3 и R4 независимо обозначают Н, метил, этил, пропил, пропенил, 3-метилбут-2-енил, пропинил, 2 гидроксиэтил, 2-карбоксиэтил, 3-гидроксипропил, карбоксиэтил)фенилметил или циклопропилметил;
    R3a представляет собой Н;
    R5 обозначает Н;
    R5a обозначает Н или метил;
    R6 обозначает Н или ОН.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу
    4-(гидроксикарбонилметил)фенилметил, 4-(1-
    которое, по существу, не содержит других изомеров при стереоцентрах циклогексанового кольца;
    где R1 представляет собой Cl или CN, или где R1 представляет собой Cl; и R3 представляет собой СН3;
    - 133 037286
    которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров;
    которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров;
    где R1 представляет собой Cl или CN; и R2 представляет собой Н или F; и которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров;
    которое, по существу, не содержит других изомеров при стереоцентрах циклогексанового кольца;
    которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трех показанных стереоцентров; или
    которое, по существу, не содержит других изомеров по каждому из трёх показанных стереоцентров.
  3. 3. Соединение по п.2, имеющее формулу
    где R11 и R12 независимо обозначают фтор, йод или трифторметил.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором R6 обозначает Н, и R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из фтора, йода и трифторметила.
    - 134 037286
  5. 5. Соединение, представляющее собой
    N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-(цис-хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-цианофенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид гидрохлорид;
    N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид гидрохлорид;
    N-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид гидрохлорид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-цианофенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)ацетамид;
    2-(4-(цис-1Н-индазол-4-ил)циклогексил)-N-(4-цианофенил)ацетамид;
    2-(4-(транс-1Н-индазол-4-ил)циклогексил)-N-(4-цианофенил)ацетамид;
    2-(4-(1Н-индазол-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (S)-N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
    (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(7-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
    (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
    (S)-N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(цис-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(изохинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид трифторацетат;
    N-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(изохинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид трифторацетат;
    N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(транс-1-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    (R)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамuд;
    (S)-N-(4-цианофенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид;
    (S)-N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)пропанамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид;
    2-(4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(хиназолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-(1,5-нафтиридин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(транс-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-1-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(изохинолин-1-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(изохинолин-8-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-8-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(изохинолин-5-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(цис-4-(хинолин-3-ил)циклогексил)пропанамид;
    (±)-N-(4-цианофенил)-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-фенилпропанамид;
    (R)-N-(4-фтор-2-метилфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пропанамид;
    (R)-N-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(2-этоксифенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(3-(дифторметил)фенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    - 135 037286 (R)-N-(4-хлоро-2-метилфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(3-хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(3,4-дихлорфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    метил 3-((R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидо)бензоат;
    метил 4-((R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидо)бензоат;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-метил-N-фенилпропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-(4-феноксифенил)пропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-(m-толил)пропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-(3-феноксифенил)пропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-(2-феноксифенил)пропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-(пиридин-4-ил)пропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-(тиазол-2-ил)пропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-N-(пиридин-3-ил)пропанамид;
    (R)-N-(2-фторфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-этоксифенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(3-цианофенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(3-хлоро-4-метилфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(3-фторфенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(3-циано-4-(трифторметил)фенил)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-((7-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-((7-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)-2-бутанамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(хинолин-4-илокси)циклогексил)бутанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-((8-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид;
    2-(4-((R)-3-((4-хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3-оксопропил)фенил)пропановая кислота;
    2-(4-((R)-3-((4-хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3-оксопропил)фенил)-2-пропановая кислота;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-((6-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-((6-(трифторметил)хинолин-4-ил)окси)циклогексил)бутанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-((4-хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(4-((4-хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид;
    (±)-2-(4-((4-хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)-N-(р-толил)пропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-((4-хлорохинолин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)ацетамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропанамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(4-((6-фторхинолин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-3-метилбутанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-( 1 -(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)ацетамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид;
    (±)-N-(4-бромфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид;
    (±)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-N-фенилпропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)бутанамид;
    (±)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-N-фенилбутанамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропанамид;
    (±)-N-(4-фторфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропанамид;
    2-(4-((R)-3-((4-хлорфенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3-оксопропил)фенил)пропановая кислота;
    2-(4-((R)-3-((4-цианофенил)амино)-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)-3 -оксопропил)фенил)пропановая кислота;
    (R)-N-циклогексил-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    N-циклогексил-2-((цис)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис- и транс-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогексил)пропанамид;
    (S)-N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогексил)пропанамид;
    - 136 037286 (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогексил)пропанамид;
    (S)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)циклогексил)пропанамид;
    (±)-2-(цис- и транс-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    (S)-2-((цис)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    (S)-2-((транс)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    (R)-2-((транс)-4-(1,8-нафтиридин-4-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    (±)-2-(цис- и транс-4-(1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    (S)-2-((цис)-4-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    (R)-2-((цис)-4-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    (S)-2-((транс)-4-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    (R)-2-((транс)-4-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    (±)-N-(цис- и транс-4-хлорфенил)-2-(4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (S)-N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (S)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-(6-иодхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (±)-2-((транс)-4-((1,8-нафтиридин-4-ил)окси)циклогексил)-N-(4-хлорфенил)пропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
    (R)-N-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)бутанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((цис)-4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-((транс)-4-циано-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    (R)-N-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-2-((цис)-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)пентанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(1-метокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-фторфенил)-2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-гидрокси-4-(хинолин-4-ил)циклогексил)ацетамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1-гидроксициклогексил)пропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)-1-гидроксициклогексил)пропанамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(транс-1-фтор-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(транс-4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогексил)пропанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)-4-гидроксициклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-хлоро-2-гидроксифенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(4-хлоро-3-гидроксифенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (2R)-N-((2S)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид;
    (R)-N-(2-амино-4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пент-4-енамид;
    2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-N-(1-метилциклогексил)ацетамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(1-(6-фторхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)бутанамид;
    (±)-N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)пентанамид;
    (±)-2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-N-(1-метилциклогексил)пентанамид;
    2-(4-(6-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-N-(1-метилциклогексил)пентанамид;
    (±)-цис- и транс-N-(4-хлорфенил)-2-(4-(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)циклогексил)про панамид;
    N-(4-хлорфенил)-2-(4-(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)циклогексил)пропанамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, которое представляет собой (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по п.6, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N-(4хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для ингибирования индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO), содержащая соединение по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где соединение представляет собой (R)-N-(4-хлорфенил)2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
    - 137 037286
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида.
  11. 11. Способ лечения заболевания, нарушения или состояния, опосредованного, по меньшей мере частично, индоламин 2,3-диоксигеназой (IDO), который включает введение эффективного количества соединения по п. 1 нуждающемуся в этом субъекту.
  12. 12. Способ по п.11, где соединение представляет собой (R)-N-(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Способ по п.11, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N(4-хлорфенил)-2-(цис-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида.
  14. 14. Способ по любому из пп.11-13, в котором указанное соединение вводят в количестве, эффективном для обращения или прекращения прогрессирования IDO-опосредованной иммуносупрессии.
  15. 15. Способ по любому из пп.11-14, в котором указанное заболевание, нарушение или состояние представляет собой раковое заболевание.
  16. 16. Способ по п.15, где указанное раковое заболевание представляет собой меланому, рак легкого, рак головы, рак шеи, почечно-клеточную карциному или рак мочевого пузыря.
EA201790992A 2014-11-05 2015-11-05 Иммунорегуляторные агенты EA037286B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462075671P 2014-11-05 2014-11-05
US201462098022P 2014-12-30 2014-12-30
PCT/US2015/059311 WO2016073770A1 (en) 2014-11-05 2015-11-05 Immunoregulatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790992A1 EA201790992A1 (ru) 2017-09-29
EA037286B1 true EA037286B1 (ru) 2021-03-04

Family

ID=55909825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790992A EA037286B1 (ru) 2014-11-05 2015-11-05 Иммунорегуляторные агенты

Country Status (31)

Country Link
US (4) US20180282281A1 (ru)
EP (2) EP3215153B1 (ru)
JP (1) JP6735274B2 (ru)
KR (1) KR102514378B1 (ru)
CN (1) CN107427499B (ru)
AU (1) AU2015342940B2 (ru)
CA (1) CA2964290C (ru)
CL (1) CL2017001124A1 (ru)
CO (1) CO2017005452A2 (ru)
CY (1) CY1123961T1 (ru)
DK (1) DK3215153T3 (ru)
EA (1) EA037286B1 (ru)
ES (1) ES2848978T3 (ru)
HR (1) HRP20210291T1 (ru)
HU (1) HUE054015T2 (ru)
IL (1) IL252009B (ru)
LT (1) LT3215153T (ru)
MX (1) MX2017005646A (ru)
MY (1) MY187510A (ru)
PE (1) PE20171329A1 (ru)
PH (1) PH12017500629A1 (ru)
PL (1) PL3215153T3 (ru)
PT (1) PT3215153T (ru)
RS (1) RS61457B1 (ru)
SG (1) SG11201702811RA (ru)
SI (1) SI3215153T1 (ru)
TN (1) TN2017000164A1 (ru)
TW (1) TWI740808B (ru)
UY (1) UY36390A (ru)
WO (1) WO2016073770A1 (ru)
ZA (1) ZA201702724B (ru)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS54750B1 (sr) 2010-10-26 2016-10-31 Mars Inc Borati kao inhibitori arginaze
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
EP3215141A4 (en) 2014-11-05 2018-06-06 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
SG11201804170RA (en) 2015-12-17 2018-06-28 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
WO2017192844A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2017192813A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10544099B2 (en) 2016-05-04 2020-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2017192811A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3487516A1 (en) * 2016-07-19 2019-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the ido1 enzyme
CN107674029A (zh) * 2016-08-02 2018-02-09 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
WO2018024188A1 (zh) * 2016-08-02 2018-02-08 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
EP3497094B1 (en) * 2016-08-08 2023-02-15 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
WO2018039518A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
US10370342B2 (en) 2016-09-02 2019-08-06 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CN109952300B (zh) 2016-09-24 2022-01-18 百济神州有限公司 5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
TWI843168B (zh) 2016-10-11 2024-05-21 美商艾吉納斯公司 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法
US10662416B2 (en) 2016-10-14 2020-05-26 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome
AU2017382405B2 (en) 2016-12-22 2021-12-16 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
CN110191709A (zh) 2017-01-17 2019-08-30 德州大学系统董事会 可用作吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸双加氧酶抑制剂的化合物
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US11066392B2 (en) 2017-05-12 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
IL271233B (en) * 2017-06-30 2022-09-01 Bristol Myers Squibb Co Quinolinylcyclohexylpropanamide-modified compounds and improved methods for their preparation
BR112019027259A2 (pt) * 2017-06-30 2020-07-14 Bristol-Myers Squibb Company formas amorfas e cristalinas de inibidores da ido
ES2902799T3 (es) 2017-08-17 2022-03-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibidores de indoleamina 2,3-dioxigenasa y/o de triptófano 2,3-dioxigenasa
EP3686196B1 (en) * 2017-09-20 2024-06-12 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Polycyclic compound acting as ido inhibitor and/or ido-hdac dual inhibitor
CN111386117A (zh) * 2017-09-29 2020-07-07 百时美施贵宝公司 治疗癌症的组合物和方法
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11203592B2 (en) 2017-10-09 2021-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11180497B2 (en) 2017-10-18 2021-11-23 Angex Pharmaceutical, Inc. Cyclic compounds as immunomodulating agents
JP2021501164A (ja) * 2017-10-30 2021-01-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーター
WO2019111107A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN109928922A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 一类环己烷类化合物
CN109928923A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 一类作为ido抑制剂化合物
CN109928924A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 一类作为ido抑制剂
CN109928921A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 Ido抑制剂
CN109928916A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 一类作为ido抑制剂的喹啉-4-基环己烷类化合物
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
CN109956929B (zh) * 2017-12-22 2023-09-19 上海迪诺医药科技有限公司 杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
CN109956937A (zh) * 2017-12-22 2019-07-02 上海海雁医药科技有限公司 N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN109574988B (zh) * 2017-12-25 2022-01-25 成都海博锐药业有限公司 一种化合物及其用途
CN109575022B (zh) * 2017-12-25 2021-09-21 成都海博锐药业有限公司 一种化合物及其用途
CN111471035B (zh) * 2017-12-29 2021-02-26 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一类ido抑制剂的制备方法
GB2583606C (en) * 2017-12-29 2021-10-27 Adlai Nortye Biopharma Co Ltd Indoleamine 2,3-Dioxygenase inhibitors and use of same in medicine
WO2019136112A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3740493B1 (en) 2018-01-15 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibteurs de l'indoleamine 2,3-dioxygénase et/ou du tryptophane dioxygénase
CN111247119B (zh) * 2018-01-19 2023-02-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110092750B (zh) * 2018-01-29 2023-07-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN111868032B (zh) * 2018-02-11 2021-09-03 基石药业（苏州）有限公司 犬尿氨酸通路抑制剂
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
WO2019179362A1 (zh) * 2018-03-19 2019-09-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
CN110357813A (zh) * 2018-04-09 2019-10-22 信达生物制药(苏州)有限公司 一种新型吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CN110526898A (zh) * 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN110105275B (zh) * 2018-05-28 2020-12-29 上海海雁医药科技有限公司 酰胺类衍生物、其制法与医药上的用途
CN110869351B (zh) * 2018-06-27 2022-03-18 深圳仁泰医药科技有限公司 (r)-n-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
EP3823604A4 (en) 2018-07-17 2022-03-16 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS USEFUL AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND/OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE INHIBITORS
US20210355113A1 (en) 2018-07-23 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020023355A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3858813A4 (en) * 2018-09-27 2022-06-22 Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. QUINOLONE DERIVATIVE WITH INDOLEAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITED ACTIVITY
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
AU2019373221B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having HPK1 inhibitory activity
SG11202103839UA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
WO2020117627A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ido antibody and uses thereof
CN112384502B (zh) * 2019-01-16 2022-11-08 上海海雁医药科技有限公司 环烷基取代的酰胺类衍生物、其制法与医药上的用途
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
KR20220032568A (ko) 2019-06-25 2022-03-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Flt3l-fc 융합 단백질 및 사용 방법
WO2021005222A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN114641278A (zh) 2019-09-11 2022-06-17 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的药物配制品
MX2022003487A (es) 2019-09-25 2022-04-25 Bristol Myers Squibb Co Biomarcador compuesto para terapia de cancer.
BR112022005687A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Gilead Sciences Inc Vacinas contra o hbv e métodos para tratar o hbv
CN114901300A (zh) * 2019-11-12 2022-08-12 艾迪菲斯健康有限公司 用于免疫疗法的精准医学方法
MX2022006134A (es) 2019-11-26 2022-06-17 Bristol Myers Squibb Co Sales/cocristales de (r)-n-(4-clorofenil)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroqu inolin-4-il)ciclohexil)propanamida.
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
BR112023002164A2 (pt) 2020-08-07 2023-03-14 Gilead Sciences Inc Profármacos de análogos de nucleotídeos de fosfonamida e seu uso farmacêutico
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
AU2022228701A1 (en) 2021-03-05 2023-09-14 Universität Basel Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
KR20220133789A (ko) * 2021-03-24 2022-10-05 주식회사유한양행 신규의 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20240006683A (ko) 2021-05-13 2024-01-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022297367A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2023090850A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Yuhan Corporation Synergic combination of 2,3-dioxygenase inhibitor and immune checkpoint inhibitor for the treatment of cancer
WO2023122723A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 The Broad Institute, Inc. Panels and methods for diagnosing and treating lung cancer
WO2024145315A1 (en) * 2022-12-27 2024-07-04 Northwestern University Targeted protein degraders of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723464A (en) * 1994-06-03 1998-03-03 American Home Products Corporation Piperazine derivatives
US20020016463A1 (en) * 2000-02-22 2002-02-07 Jeff Zablocki Substituted piperazine compounds
US20040029887A1 (en) * 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20090275523A1 (en) * 2006-06-01 2009-11-05 Sanofi-Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
WO2014036412A2 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Amgen Inc. A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
ES2125285T3 (es) * 1992-07-31 1999-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles.
AU666040B2 (en) 1992-10-28 1996-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1-H-3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives
DE4239151A1 (de) 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19615232A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
WO1999029310A2 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Regulation of t cell-mediated immunity by tryptophan and its analogs
DE19756036A1 (de) 1997-12-17 1999-06-24 Merck Patent Gmbh Amid- und Harnstoffderivate
WO1999055697A1 (en) 1998-04-29 1999-11-04 American Home Products Corporation Serotonergic agents
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6100279A (en) 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
CO5150225A1 (es) 1999-03-19 2002-04-29 Merck Sharp & Dohme Derivados del tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos
SK3812002A3 (en) * 1999-09-17 2003-09-11 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ES2233487T3 (es) * 1999-12-22 2005-06-16 Eli Lilly And Company Procedimientos y compuestos para la inhibicion de mrp1.
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1296934A1 (en) 2000-06-01 2003-04-02 Warner-Lambert Company Cyclohexylamine derivatives as subtype selective nmda receptor antagonists
BR0114059A (pt) 2000-09-21 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Derivados de resorcinol
MXPA04000737A (es) 2001-07-24 2004-07-08 Richter Gedeon Vegyeszet Derivados de piperidina como antagonistas receptores de nmda.
RU2005118407A (ru) 2002-12-13 2006-03-10 СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) Производные пиперидина в качестве антагонистов ccr5
EP1613308A4 (en) 2003-03-27 2008-02-20 Lankenau Inst Medical Res CANCER TREATMENT METHODS
US7598287B2 (en) 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
WO2004089415A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
WO2005025498A2 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Corus Pharma Substituted acetanilides and benzamides for the treatment of asthma and pulmonary inflammation
PE20050948A1 (es) 2003-09-09 2005-12-16 Japan Tobacco Inc Compuestos de carbamoil-amina como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv
EP1716100A2 (en) 2004-02-11 2006-11-02 Pfizer, Inc. Therapeutic amide derivatives
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
US7812135B2 (en) 2005-03-25 2010-10-12 Tolerrx, Inc. GITR-binding antibodies
RS54876B1 (sr) 2005-05-10 2016-10-31 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
SI1907424T1 (sl) 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
EP1954287B2 (en) 2005-10-31 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
MY148491A (en) 2005-11-17 2013-04-30 Osi Pharm Inc FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS
WO2007063839A1 (ja) 2005-11-30 2007-06-07 Shionogi & Co., Ltd. シクロヘキサン誘導体
ES2526813T3 (es) * 2005-12-22 2015-01-15 Cancer Research Technology Limited Inhibidores de enzimas
WO2007076055A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
BRPI0620362A2 (pt) 2005-12-22 2012-07-03 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, métodos para produzir um efeito inibidor de csf-1r quinase em um animal de sangue quente, para produzir um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente e para tratar doença, e, composição farmacêutica
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
US20070203140A1 (en) 2006-02-09 2007-08-30 Combs Andrew P N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2007109288A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Xytis Inc. Enantiomerically pure r-etifoxine, pharmaceutical compositions thereof and methods of their use
EP1918281A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments
CA2668579A1 (en) 2006-11-06 2008-06-05 Neurogen Corporation Cis-cyclohexyl substituted pyrimidinone derivatives
WO2008075172A2 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
EP3124046B1 (en) 2007-07-12 2019-12-25 GITR, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
US7986356B2 (en) 2007-07-25 2011-07-26 Hewlett-Packard Development Company, L.P. System and method for determining a gamma curve of a display device
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
EP2203412A4 (en) 2007-10-16 2012-01-11 Univ Northeastern MONOACYLGLYCEROLLIPASE HEMMER FOR MODULATION OF CANNABINOIDACTIVITY
KR20220031743A (ko) 2008-03-18 2022-03-11 아레나 파마슈티칼스, 인크. 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
AR074615A1 (es) 2008-03-27 2011-02-02 Gruenenthal Chemie Derivados de 4- aminociclohexano sustituido
US20090298834A1 (en) 2008-06-02 2009-12-03 Hassan Pajouhesh 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers
MY171866A (en) 2008-07-08 2019-11-05 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP2149373A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5HT7 receptor ligands and compositions comprising the same
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
WO2010025308A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-04 Universtiy Of Southern California Inhibitors of dutpase
KR20110093923A (ko) 2008-12-01 2011-08-18 메르크 파텐트 게엠베하 암에 대한 오토탁신 저해제로서의 ２,５-디아미노-치환된 피리도 ［４,３-ｄ］피리미딘
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
JP2012513409A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
CN103483338A (zh) * 2009-02-17 2014-01-01 奇斯药制品公司 作为p38map激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物
WO2010103130A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Novel bicyclic heterocycles
RU2595409C2 (ru) 2009-09-03 2016-08-27 Мерк Шарп И Доум Корп., Анти-gitr-антитела
EP2493862B1 (en) * 2009-10-28 2016-10-05 Newlink Genetics Corporation Imidazole derivatives as ido inhibitors
ES2557454T3 (es) 2009-12-10 2016-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización
CN102108078B (zh) * 2009-12-24 2013-10-30 沈阳药科大学 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
CN106279416B (zh) 2010-03-04 2019-08-30 宏观基因有限公司 与b7-h3反应性的抗体、其免疫学活性片段及其用途
MX336682B (es) 2010-03-05 2016-01-27 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humanos y usos de los mismos.
EP2542587A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
EP2563771B1 (en) 2010-04-24 2015-11-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US20130109698A1 (en) * 2010-05-03 2013-05-02 Simon Cocklin Small Molecule Inhibitors of Functions of the HIV-1 Matrix Protein
CN106977603B (zh) 2010-05-04 2020-11-27 戊瑞治疗有限公司 结合csf1r的抗体
US8658603B2 (en) 2010-06-16 2014-02-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inducing an immune response
CN105481983B (zh) 2010-09-09 2021-09-03 辉瑞公司 4-1bb结合分子
RS57324B1 (sr) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune Llc Antitela i drugi molekuli koji vezuju b7-h1 i pd-1
EA036814B9 (ru) 2011-11-28 2021-12-27 Мерк Патент Гмбх Антитело против pd-l1 (варианты), композиция, содержащая это антитело, и их применение
TW201326154A (zh) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
MX356337B (es) 2011-12-15 2018-05-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
KR20140127855A (ko) 2012-02-06 2014-11-04 제넨테크, 인크. Csf1r 억제제를 사용하는 조성물 및 방법
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
EP3539984A1 (en) 2012-05-11 2019-09-18 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
SG10201906328RA (en) 2012-08-31 2019-08-27 Five Prime Therapeutics Inc Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
WO2014079850A1 (en) 2012-11-23 2014-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted heterocyclic derivatives
WO2014086453A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Merck Patent Gmbh Azaheterobicyclic compounds
CA2905452A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido)
WO2014160967A2 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Biomed Valley Discoveries, Inc. C. novyi for the treatment of solid tumors in non-human animals
EA201692458A1 (ru) * 2014-05-28 2017-06-30 Агенус Инк. Анти-gitr антитела и способы их применения
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
GB201419579D0 (en) 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
EP3215141A4 (en) 2014-11-05 2018-06-06 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723464A (en) * 1994-06-03 1998-03-03 American Home Products Corporation Piperazine derivatives
US20020016463A1 (en) * 2000-02-22 2002-02-07 Jeff Zablocki Substituted piperazine compounds
US20040029887A1 (en) * 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20090275523A1 (en) * 2006-06-01 2009-11-05 Sanofi-Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
WO2014036412A2 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Amgen Inc. A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pubchem-CID-24231423 Create Date: 29 February 2008 (29.02.2008) pg. 3, Fig *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016073770A1 (en) 2016-05-12
ZA201702724B (en) 2022-05-25
PH12017500629A1 (en) 2017-09-25
US10106546B2 (en) 2018-10-23
KR20170097644A (ko) 2017-08-28
US20190002472A1 (en) 2019-01-03
HRP20210291T1 (hr) 2021-04-02
IL252009A0 (en) 2017-06-29
PE20171329A1 (es) 2017-09-13
RS61457B1 (sr) 2021-03-31
CA2964290A1 (en) 2016-05-12
SI3215153T1 (sl) 2021-03-31
MY187510A (en) 2021-09-24
BR112017008568A2 (pt) 2017-12-19
EP3215153A1 (en) 2017-09-13
UY36390A (es) 2016-06-01
CY1123961T1 (el) 2022-05-27
TWI740808B (zh) 2021-10-01
TN2017000164A1 (en) 2018-10-19
IL252009B (en) 2019-07-31
HUE054015T2 (hu) 2021-08-30
NZ730808A (en) 2023-12-22
US20180282281A1 (en) 2018-10-04
JP6735274B2 (ja) 2020-08-05
CO2017005452A2 (es) 2017-09-29
EP3854394A1 (en) 2021-07-28
MX2017005646A (es) 2017-07-14
US20170197973A1 (en) 2017-07-13
US20160137652A1 (en) 2016-05-19
EA201790992A1 (ru) 2017-09-29
CN107427499A (zh) 2017-12-01
SG11201702811RA (en) 2017-05-30
CN107427499B (zh) 2021-04-16
AU2015342940A1 (en) 2017-04-27
DK3215153T3 (da) 2021-03-22
CL2017001124A1 (es) 2018-01-12
ES2848978T3 (es) 2021-08-13
CA2964290C (en) 2021-11-16
PL3215153T3 (pl) 2021-05-31
JP2017537080A (ja) 2017-12-14
US9643972B2 (en) 2017-05-09
KR102514378B1 (ko) 2023-03-28
AU2015342940B2 (en) 2021-04-01
LT3215153T (lt) 2021-03-10
US10533014B2 (en) 2020-01-14
EP3215153B1 (en) 2020-12-23
EP3215153A4 (en) 2018-01-24
PT3215153T (pt) 2021-02-09
TW201630886A (zh) 2016-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10533014B2 (en) Immunoregulatory agents
US11932601B2 (en) Immunoregulatory agents
US10206893B2 (en) Immunoregulatory agents
CN106535884A (zh) 免疫调节剂
BR112017008568B1 (pt) Agentes imunorregulatórios