CN114641278A - 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的药物配制品 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含对盐歧化有抗性的(R)‑N‑(4‑氯苯基)‑2‑((1S,4S)‑4‑(6‑氟喹啉‑4‑基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐：(I)
Figure DDA0003607836450000011

Description

吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的药物配制品
技术领域
本申请涉及一种包含(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐的药物组合物，所述盐具有低盐歧化从而导致稳定的固体剂型。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(“IDO”或“IDO1”)是在免疫调节中发挥作用的IFN-γ靶基因，并且其免疫抑制功能以多种方式出现。IDO与癌症之间存在病理生理学联系。免疫稳态的破坏与肿瘤的生长和进展密切相关，并且在肿瘤微环境中IDO的产生似乎有助于肿瘤的生长和转移。此外，IDO活性水平升高与多种不同的肿瘤相关(Brandacher,G.等人,Clin.Cancer Res.,12(4):1144-1151(2006年2月15))。除癌症外，IDO还牵涉(除其他病症之外)免疫抑制、慢性感染和自身免疫性疾病或障碍(例如，类风湿性关节炎)。
公开了通常也称为“linrodostat”的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(“化合物I”)作为IDO的潜在抑制剂(参见例如，国际公开号WO2016/073770)。还公开了呈具有优越特性的盐的形式的化合物I的甲烷磺酸盐(“化合物I-MSA”)。
Figure BDA0003607836430000011
在药物配制品发展中的一个最重要的方面是赋形剂的身份和组合以及它们如何与活性药物成分(“API”)相互作用。许多API以盐的形式制造和配制，这是因为相对于游离形式结晶API形式，改善的固态特性导致改善的溶出度和生物利用度。这些游离形式的API可能具有pKa非常低(例如，pKa是4.6)的碱性位点以及遇到长期储存稳定性问题、质子转移和/或进一步歧化的风险。
在含有可电离药物的盐的固体口服剂型的开发中，已知一些赋形剂导致API转化为游离碱。配制品的设计必需考虑到在加工或储存期间影响盐歧化的因素以及这是如何影响产物质量和性能的。因此，需要稳定的药物组合物。
发明内容
本文描述了适于口服施用的化合物I-MSA的药物组合物。
在第一方面，本发明提供了一种适于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)治疗有效量的具有以下结构的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐，其存在量为所述组合物的5％至40％w/w之间：
Figure BDA0003607836430000021
(ii)以所述组合物的2.0％至7.0％w/w之间的量存在的交聚维酮作为崩解剂；以及
(iii)以所述组合物的0.25％至1.75％w/w之间的量存在的硬脂酸镁作为润滑剂；
其中(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐与总硬脂酸镁的比率是按重量计8.0至40.0；并且，
其中(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸与(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于25％。
在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含以所述组合物的50％至80％w/w之间的总量存在的微晶纤维素作为第一稀释剂和乳糖作为第二稀释剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含以所述组合物的1.0％至3.0％w/w的量存在的二氧化硅作为助流剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含按重量计小于5％的量的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化。在另一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含按重量计小于3％的量的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化。
在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含按重量计23.0至40.0的比率的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐与总硬脂酸镁。
在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含以组合物的15％至20％w/w之间的量存在的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐。
在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含范围为按重量计从2:1至1:2的比率的第一稀释剂和第二稀释剂。
在另一个实施方案中，所述药物组合物包含以范围为组合物的25％至40％w/w的量的第一稀释剂。在进一步的实施方案中，所述药物组合物包含以范围为组合物的25％至40％w/w的量存在的第二稀释剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含以组合物的2.0％w/w的量存在的二氧化硅。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含颗粒内相和颗粒外相。在进一步的实施方案中，所述药物组合物包含：
(a)包含以下的颗粒内相：
(i)以所述组合物的12％至18％w/w之间的量存在的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐；
(ii)以所述组合物的2％至3％w/w的量存在的交聚维酮作为崩解剂；
(iii)以所述组合物的0.25％至0.75％w/w的量存在的硬脂酸镁作为润滑剂；
(b)包含以下的颗粒外相：
(i)以所述组合物的2％至3％w/w的量存在的交聚维酮作为崩解剂；和
(ii)以所述组合物的0.50％至1.00％w/w的量存在的硬脂酸镁作为润滑剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含颗粒内相，所述颗粒内相进一步包含以所述组合物的75％至80％w/w之间的总量存在的微晶纤维素作为第一稀释剂和乳糖作为第二稀释剂；以及以所述组合物的1.5％至2.5％w/w的量存在的二氧化硅作为助流剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含在40℃和75％开放相对湿度下12周后按重量计小于10％的量的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化，并且具有以D90具有从约7微米至约165微米的值为特征的颗粒范围分布。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含在25℃和60％相对湿度下在200cc高密度聚乙烯瓶中储存24周后按重量计小于3％的量的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化。
在一个实施方案中，所述药物组合物包括以D90具有从约10微米至约165微米的值为特征的颗粒范围分布。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含在25℃和60％相对湿度下的泡罩包装6个月后按重量计小于3％的量的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含在25℃和60％相对湿度下4周后按重量计小于3％的量的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含在40℃和75％相对湿度下4周后按重量计小于3％的量的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化。
在一个实施方案中，所述药物组合物包括共混物，并且在25℃和60％相对湿度下24周后(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于3％。
在一个实施方案中，所述药物组合物包括选自以下的组合物：片剂、压碎片剂、胶囊或从胶囊、微型片剂和珠洒出的内容物。
在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含柠檬酸。
附图说明
可以与附图结合最好地理解以下具体实施方式，所述具体实施方式通过举例的方式给出，但不旨在将本发明仅限于所述的具体实施方案。
图1展示了在40℃/75％相对湿度(“RH”)开放高密度聚乙烯(“HDPE”)瓶下在含有交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮作为崩解剂的片剂配制品中游离碱的百分比。
图2展示了在40℃/75％开放高密度聚乙烯瓶下药物负载与硬脂酸镁比率不同的片剂配制品中游离碱的百分比。
图3展示了产生化合物I-MSA的100mg、50mg和25mg薄膜包衣片剂的方法的实施方案。
具体实施方式
可以与附图和实施例结合参考以下具体实施方式容易地理解本发明，所述附图和实施例构成本发明的一部分。应当理解，本发明不限于本文所述和/或所示的特定的装置、方法、应用、条件或参数，并且本文所用术语的目的在于仅通过举例的方式描述特定的实施方案并且不旨在限制所要求保护的本发明。同样，如包括所附权利要求书的说明书中所用，除非另外明确地指示，否则单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述”包括复数，并且对特定数值的引用至少包括该特定值。
如本文所用，术语“包含/包括(comprise)”、“包括/包含(include)”、“具有(having)”、“具有(has)”、“可以”、“含有”及其变体旨在是开放式结尾的过渡短语、术语或词语，其要求存在命名的成分/步骤，并且允许存在其他成分/步骤。然而，此类描述也应被理解为描述“由”和“主要由”所列举的化合物“组成”的组合物或过程，这允许只存在命名的化合物连同任何药物载体，并且不包括其他化合物。
本文公开的所有范围都包括所列举的端点并且可独立组合(例如，“从100mg至200mg”的范围包括端点100mg和200mg以及所有的中间值)。本文公开的范围的端点和任何值不限于精确的范围或值；它们足够地不精确以包括接近这些范围和/或值的值。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐而被修饰。
术语“API”是指活性药物成分。如本文所用，API是指化合物I-MSA或(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐。
药学上可接受的组合物和配制品
在本申请的方面，本发明的药物组合物包含基于所述药物组合物的重量从10％至40％w/w的API。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含基于所述药物组合物的重量从15％至20％w/w的API。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含基于所述药物组合物的重量从17％至18％w/w的API。
本发明的药物组合物包含稀释剂。本发明的稀释剂可以包括例如第一稀释剂和任选地第二稀释剂。本领域通常已知的稀释剂包括例如糖醇、糖、纤维素、淀粉来源的稀释剂及其组合。本领域已知的更具体的稀释剂包括糊精、蔗糖、山梨糖醇、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、木糖醇、阿斯巴甜、甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、低分子量HPC(羟丙基纤维素)、微晶纤维素(“MCC”)、低分子量HPMC(羟丙基甲基纤维素)、低分子量羧甲基纤维素、乙基纤维素、磷酸二钙、硅化微晶纤维素、海藻酸盐、明胶、聚环氧乙烷、阿拉伯胶、糊精、蔗糖、硅酸镁铝和聚甲基丙烯酸酯。本申请的稀释剂的一个实施方案是乳糖，例如乳糖(无水)、高速乳糖或其组合。另一个实施方案是微晶纤维素，例如微晶纤维素PH 302。本申请考虑了稀释剂的组合(诸如微晶纤维素和乳糖)的用途。
在本发明的包含两种稀释剂(即第一稀释剂和第二稀释剂)这些方面中，第一稀释剂与第二稀释剂的比率在2:1与1:2之间。在一个实施方案中，第一稀释剂与第二稀释剂的比率是1:1。在一个实施方案中，第一稀释剂是微晶纤维素并且第二稀释剂是乳糖。
本发明的组合物包括基于所述药物组合物的重量在50％与80％w/w之间的稀释剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包含基于所述药物组合物的重量在75％与80％w/w之间的稀释剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包含基于所述药物组合物的重量在35％与40％w/w之间的第一稀释剂和在35％与40％w/w之间的第二稀释剂。
本发明的药物组合物可以包含助流剂。本领域已知的助流剂可以包括但不限于二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石、碳酸镁、硅酸钙、气相二氧化硅、淀粉及其组合。本申请考虑了二氧化硅作为助流剂的用途。本发明的组合物包含基于所述药物组合物的重量在1.0％与3.0％w/w之间的助流剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包含基于所述药物组合物的重量在1.75％与2.25％w/w之间的助流剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含颗粒。在一个实施方案中，所述组合物的颗粒可以具有颗粒内相和颗粒外相。在一个实施方案中，颗粒内相包含助流剂，其中颗粒外相中没有助流剂。
本发明的药物组合物包括崩解剂。本领域已知的崩解剂包括例如基于淀粉的崩解剂、基于纤维素的崩解剂、基于聚维酮的崩解剂等。崩解剂的具体例子包括但不限于碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、交聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”))、羧甲基淀粉钠(羧基乙酸淀粉钠)、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、预糊化淀粉(淀粉1500)、微晶纤维素、水不溶性淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙和硅酸镁铝(Veegum)。本申请考虑了交聚维酮(交联聚维酮)作为崩解剂的用途。
本发明的药物组合物包含基于所述药物组合物的重量在2.0％与7.0％w/w之间的崩解剂。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含在颗粒内相中基于所述药物组合物的重量2.5％w/w的崩解剂和颗粒外相中2.5％w/w的崩解剂。
本发明的药物组合物可以包含润滑剂。本领域已知的润滑剂包括例如硬脂酸、硬脂酸盐及其组合等。硬脂酸盐的例子是硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及其组合。本发明的润滑剂可以包括一种润滑剂或可以包括多种润滑剂的组合(即多于一种)。本申请考虑了硬脂酸镁作为润滑剂的用途。
本发明的药物组合物包含在约0.25％与约1.75％w/w之间的润滑剂。在一个实施方案中，润滑剂形成了颗粒内相的一部分和颗粒外相的一部分。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含在颗粒内相中基于所述药物组合物的重量在0.25％与0.75％w/w之间的润滑剂。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含在颗粒外相中基于所述药物组合物的重量在0.50％与1.00％w/w之间的润滑剂。
提供的组合物可以被配制在单位剂型中。此类配制品是本领域普通技术人员熟知的。在某些实施方案中，本发明提供了一种配制品，所述配制品包含作为片剂、压碎片剂、胶囊或从胶囊、微型片剂和珠洒出的内容物的固体剂型。
本发明的药物组合物可以包含有机酸。本申请考虑了柠檬酸作为有机酸的用途。
片剂制备
片剂可以根据本领域已知的方法制备，包括干法制粒(例如，辊压)、湿法制粒(例如，流化床制粒和高剪切制粒)和直接压片，并且所用的赋形剂的类型将相应地变化。本申请涉及一种经由干法制粒制备片剂的方法(参见例如，图3)。
例如，片剂根据以下通用步骤(也展示于图3中)制备：
(1)预共混物：在制造过程期间将API和药学上可接受的赋形剂共混。在一个非限制性例子中，首先将API和颗粒内赋形剂(第一稀释剂、任选的第二稀释剂、助流剂、崩解剂；除颗粒内润滑剂外)通过筛子过筛，添加至共混物中，并且共混第一共混时间段以产生初始共混物。分开地，将颗粒内润滑剂通过筛网，与一部分初始共混物混合，添加至共混机中并且共混第二共混时间段。
(2)干法制粒：(a)辊压：将API和药学上可接受的赋形剂通过辊式压缩机以产生压坯。然后将压坯研磨以得到颗粒。(b)研磨(研磨/过筛颗粒的制备)：将API和药学上可接受的赋形剂研磨和/或过筛。
(3)颗粒外共混：在最终共混中，将包含已经研磨/过筛的API和颗粒内赋形剂的颗粒与颗粒外赋形剂共混。
(4)压片：使用压片机将最终共混物压缩为片剂。
(5)任选地，将片剂用薄膜包衣剂进行薄膜包衣。
实施例
以下实施例仅出于说明性目的而提供，并且不旨在限制本文提供的权利要求的范围。将在这些实施例和整个说明书中的所有文献引用出于特此服务的所有法律目的通过引用并入本文。
本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物I的甲烷磺酸盐。(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(也称为“化合物I”、“linrodostat”或“游离碱”)的化学式是C25H28ClFN2O4S，其的分子量是410.92g/mol并且所述甲烷磺酸盐的分子量是507.02g/mol。为了获得作为游离碱12.5％的药物负载，必须将15.43％的呈甲烷磺酸盐的原料药添加到配制品中。
初步片剂配制品开发
在赋形剂相容性研究中，化合物I-MSA展现了与通常使用的药物赋形剂的可接受的化学稳定性，这表明化合物I-MSA能够与所述赋形剂一起配制。
实施例1：崩解剂的类型
拉曼成像检测经受在40℃/75％相对湿度(“RH”)开放瓶下的压力储存条件的片剂中的游离碱，表明化合物I-MSA发生了盐歧化。根据此观察结果，评价了几种因素以克服甲烷磺酸盐向游离碱的盐歧化的发生。具有令人惊讶影响的一个因素是崩解剂的类型。
发现阳离子(诸如Na+、Ca2+或Mg2+)促进或诱导甲烷磺酸盐的歧化。在配制品的开发中，被怀疑在甲烷磺酸盐歧化中作为促成因素的钠离子源是交联羧甲基纤维素钠。因此，评价了在片剂配制品中作为可替代地崩解剂的交聚维酮。表1和表2示出了用交聚维酮制造的片剂配制品。
表1:具有交聚维酮的组合物
Figure BDA0003607836430000061
表1展示了药物组合物的组分，包括组分的功能以及占组合物的％w/w。如表所示，所述药物组合物被配制在100mg、50mg和25mg片剂中。
表2：含有交聚维酮与硬脂酸镁或硬脂酸作为润滑剂的组合物
Figure BDA0003607836430000071
a作为游离碱的强度。
表2展示了在100mg片剂中含有交聚维酮与硬脂酸镁或硬脂酸作为润滑剂的不同片剂组合物(或配制品)。
表3.具有交联羧甲基纤维素钠的片剂组合物(对比)
Figure BDA0003607836430000081
a指示的强度是作为游离碱的。
含有交联羧甲基纤维素钠的可比较组合物示出于表3中。然后将来自表3的具有交联羧甲基纤维素钠的组合物与来自例如表1的含有交聚维酮的组合物进行比较。使组合物经受如图1展示的长期稳定性测试，这示出了在含有交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮的两种片剂组合物中的游离碱的水平。令人惊讶地，发现含有交聚维酮的组合物与含有交联羧甲基纤维素钠的组合物(45.7％)相比具有远远更低水平的游离碱(当40℃/75％RH开放下储存24周时为12.1％)。
表4总结了在不同条件下储存至多6个月后观察到的游离碱水平。如表4所示，数据确认将交联羧甲基纤维素钠添加至组合物中可以导致储存后更高的盐歧化。因此，对于最终片剂组合物，将交聚维酮而不是交联羧甲基纤维素钠用作崩解剂。结果还确认了片剂共混物示出了比包衣片剂更低的盐歧化。在24周时，将5克的最终共混物储存于在25℃/60％RH下的200mL HDPE瓶中得到小于3％转化为游离碱。
表4：含有交联羧甲基纤维素钠的片剂配制品的游离碱水平百分比
Figure BDA0003607836430000091
实施例2：API/硬脂酸镁比率
参考表5，数据展示组合物中API/硬脂酸镁比率影响甲烷磺酸盐歧化的水平。图2示出了在40℃/75％RH开放HDPE瓶下储存4周后，不同药物负载/硬脂酸镁比率的片剂组合物(或配制品)中游离碱的％水平。对于含有交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮作为崩解剂的组合物，游离碱的水平随着药物负载/硬脂酸镁比率的增加而降低(参见表5)。然而，还观察到药物负载/硬脂酸镁比率过高增加了辊压期间或压片期间的加工性能参数，诸如粉末流动和粘性。因此，虽然高比率得到较高的稳定性，但最小量的硬脂酸镁是必需的。
表5：含有交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮和药物负载/硬脂酸镁比率、酸改性剂或不同润滑剂的片剂的配制细节
Figure BDA0003607836430000101
实施例4：润滑剂研究
在表6中，评价了含有硬脂酸镁和硬脂酸二者的组合物对盐歧化的影响。在40℃/75％RH开放条件下4周时表6中的组合物的比较展示了当硬脂酸用作润滑剂时较低的盐歧化(对于硬脂酸镁的约9％游离碱相比于对于硬脂酸的小于3％)。然而，发现需要更高水平的硬脂酸以提供与硬脂酸镁相似的润滑水平。当保护含有硬脂酸镁的组合物免受湿度和升高的温度的影响时，所述组合物提供了与硬脂酸组合物相似水平的盐歧化。
表6：具有硬脂酸镁或硬脂酸作为润滑剂的组合物
Figure BDA0003607836430000111
a作为游离碱的强度。
实施例5：表面积对稳定性的影响
使两种选定的包衣片剂配制品经受压力储存条件以研究共混物相比于压坯的不同。表7中的数据(也参见表4)展示了最终共混物较不易发生盐歧化，这表明压片期间的机械压力促使在片剂中观察到游离碱水平处于加速速率。
两个批次的游离碱的百分比数据总结于表7中。
表7：示出了具有比压坯更好的稳定性的共混物的结果
Figure BDA0003607836430000112
实施例6：粒度对稳定性的影响
在化合物I-MSA的粒度对稳定性的影响的研究中，化合物I-MSA粒度与表面积的比率令人惊讶地对稳定性没有任何影响。申请人测量了含有未研磨的API(具有165微米的D90的较大粒度示出了约9.4％游离碱)相比于研磨的API(具有<20微米的D90的较小粒度示出了约10.4％游离碱)的本发明组合物之间，在40℃/75％RH开放条件下12周后游离碱的量。这些结果示出了可比较的盐歧化量。
本领域技术人员认为，与较大或粗粒度相比，精细材料(小的药物粒度)相对更易感于来自大气氧、热、光、湿度和相互作用的赋形剂的稳定性问题。换言之，已知与大粒度相比，具有较小粒度的活性药物成分示出了更多的歧化。在本申请中，在从约7微米至165微米范围内未观察到粒度影响。因此，这些结果是令人惊讶的，因为由于较高的表面积，已知的粒度与表面积的比率对稳定性有影响。
实施例7：由不同包装提供的稳定性
表8:不同储存条件中的盐歧化
Figure BDA0003607836430000121
如表8所示，包装在具有干燥剂和alu/alu(铝-铝箔泡罩)的密封高密度聚乙烯(HDPE)瓶中的片剂在25℃/60％相对湿度(RH)、30℃/75％相对湿度和40℃/75％相对湿度下储存6个月导致盐歧化水平低于检测限。在聚氯乙烯/聚氯三氟乙烯(PVC/
Figure BDA0003607836430000122
)泡罩中6个月时游离碱的水平是4.2％。
本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且在一些实施方案中，各种修改或改变将包括在本发明的范围和所附权利要求的范围内。

Claims (23)

1.一种适于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)治疗有效量的具有以下结构的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐，其存在量为所述组合物的5％至40％w/w之间：
Figure FDA0003607836420000011
(ii)以所述组合物的2.0％至7.0％w/w之间的量存在的交聚维酮作为崩解剂；以及
(iii)以所述组合物的0.25％至1.75％w/w之间的量存在的硬脂酸镁作为润滑剂；
其中(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐与总硬脂酸镁的比率是按重量计8.0至40.0；并且，
其中(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸与(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于25％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含以所述组合物的50％至80％w/w之间的总量存在的微晶纤维素作为第一稀释剂和乳糖作为第二稀释剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含以所述组合物的1.0％至3.0％w/w的量存在的二氧化硅作为助流剂。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸与(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于5％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸与(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于3％。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐与总硬脂酸镁的比率是按重量计23.0至40.0。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐以所述组合物的15％至20％w/w之间的量存在。
8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述第一稀释剂和所述第二稀释剂以范围为按重量计从2:1至1:2的比率存在。
9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述第一稀释剂以范围为所述组合物的从25％至40％w/w的量存在。
10.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述第二稀释剂以范围为所述组合物的从25％至40％w/w的量存在。
11.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述二氧化硅以所述组合物的2.0％w/w的量存在。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含颗粒内相和颗粒外相。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物包含：
(a)包含以下的颗粒内相：
(i)以所述组合物的12％至18％w/w之间的量存在的(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸盐；
(ii)以所述组合物的2％至3％w/w的量存在的交聚维酮作为崩解剂；
(iii)以所述组合物的0.25％至0.75％w/w的量存在的硬脂酸镁作为润滑剂；
(b)包含以下的颗粒外相：
(i)以所述组合物的2％至3％w/w的量存在的交聚维酮作为崩解剂；和
(ii)以所述组合物的0.50％至1.00％w/w的量存在的硬脂酸镁作为润滑剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述颗粒内相进一步包含以所述组合物的75％至80％w/w之间的总量存在的微晶纤维素作为第一稀释剂和乳糖作为第二稀释剂；以及以所述组合物的1.5％至2.5％w/w的量存在的二氧化硅作为助流剂。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在40℃和75％相对湿度下12周后(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于10％，并且具有以D90具有从约7微米至约165微米的值为特征的粒度分布。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在25℃和60％相对湿度下在200cc高密度聚乙烯瓶中储存24周后(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于3％。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述粒度分布的特征在于，D90具有从约10微米至约165微米的值。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在25℃和60％相对湿度下的泡罩包装6个月后(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于3％。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在25℃和60％相对湿度下4周后(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于3％。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在40℃和75％相对湿度下4周后(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于3％。
21.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是共混物并且在25℃和60％密封相对湿度下24周后(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺甲烷磺酸向(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐歧化是按重量计小于3％。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物选自片剂、压碎片剂、胶囊或从胶囊、微型片剂和珠洒出的内容物。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含柠檬酸。
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