EA045037B1 - Фармацевтические составы ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы - Google Patents
Фармацевтические составы ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы Download PDFInfo
- Publication number
- EA045037B1 EA045037B1 EA202290849 EA045037B1 EA 045037 B1 EA045037 B1 EA 045037B1 EA 202290849 EA202290849 EA 202290849 EA 045037 B1 EA045037 B1 EA 045037B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- weight
- propanamide
- pharmaceutical composition
- cyclohexyl
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 77
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 74
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- KRTIYQIPSAGSBP-KLAILNCOSA-N linrodostat Chemical class C1(CCC(CC1)C1=C2C=C(F)C=CC2=NC=C1)[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 KRTIYQIPSAGSBP-KLAILNCOSA-N 0.000 claims description 45
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 42
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 40
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 37
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 claims description 33
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 31
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 28
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 28
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 26
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 21
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 15
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 claims description 14
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims 3
- 229920004439 Aclar® Polymers 0.000 claims 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims 2
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 claims 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 24
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 14
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 8
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 7
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 101000840545 Bacillus thuringiensis L-isoleucine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 6
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 229940121458 linrodostat Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- DKXNBNKWCZZMJT-JVCRWLNRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DKXNBNKWCZZMJT-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 238000003332 Raman imaging Methods 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Description
Область техники
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (R)-N-(4-хлорфенил)-2((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидную соль метансульфоновой кислоты с низким диспропорционированием соли, обеспечивающей стабильную твердую дозированную лекарственную форму.
Уровень техники
Индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO или IDO1) представляет собой ген-мишень IFN- γ, который играет роль в иммуномодуляции, и ее иммуносупрессивная функция проявляется несколькими способами. Существует патофизиологическая связь между IDO и раком. Нарушение иммунного гомеостаза тесно связано с ростом и прогрессированием опухоли, и продуцирование IDO в микроокружении опухоли, по-видимому, способствует росту опухоли и метастазированию. Более того, повышенные уровни активности IDO связаны с множеством различных типов опухолей (Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4): 1144-1151 (Feb. 15, 2006)). В дополнение к раку, IDO была вовлечена, среди прочего, в иммуносупрессию, хронические инфекции и аутоиммунные заболевания или расстройства (например, ревматоидный артрит).
(R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамид (соединение I), также, в основном, обозначаемый как линродостат, был раскрыт как активный ингибитор IDO (см., например, международную публикацию No. WO 2016/073770). Соль метансульфоновой кислоты соединения I (соединение I-MSA) была раскрыта как солевая форма с превосходными свойствами.
I н
Соединение I-MSA
Одним из наиболее важных аспектов разработки фармацевтического состава является идентичность и комбинация вспомогательных веществ и то, как они взаимодействуют с активным фармацевтическим ингредиентом (API). Многие API производятся и входят в рецептуру в виде солей благодаря улучшенным свойствам твердого состояния, что приводит к более высокой скорости растворения и биодоступности по сравнению с свободной формой кристаллических форм API. Эти свободные формы API могут иметь основной центр, где значение pKa слишком низкое (например, pKa равно 4,6), и есть риск столкнуться с проблемами стабильности при длительном хранении, переносом протона и/или дальнейшим диспропорционированием.
Известно, что при разработке твердых пероральных лекарственных форм, содержащих соль способного к ионизации лекарственного средства, некоторые вспомогательные вещества вызывают превращение API в свободное основание. При разработке рецептуры необходимо учитывать факторы, влияющие на диспропорционирование соли во время обработки или хранения, а также то, как это влияет на качество и характеристики продукта. Таким образом, существует потребность в стабильных фармацев тических композициях.
Сущность изобретения
В настоящем документе описаны фармацевтические композиции Соединения I-MSA, подходящие для перорального введения.
В первом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения, содержащей:
(i) терапевтически эффективное количество (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты, присутствующей в количестве от 5 до 40 мас.%, композиции, имеющей структуру:
- 1 045037
н ;
(ii) кросповидон в качестве разрыхлителя, присутствующий в количестве от 2,0 до 7,0 мас.% композиции; и, (iii) стеарат магния в качестве смазывающего вещества, присутствующий в количестве от 0,25 до 1,75 мас.% композиции;
где отношение (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты к общему количеству стеарата магния составляет 8,0:40,0 по массе; и, где диспропорционирование (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1 S,4S)-4-(6-фторхuнолин-4ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N-(4-хлорфенuл)-2-((1S,4S)-4(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида составляет менее 25 мас.%.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу в качестве первого разбавителя и безводную лактозу в качестве второго разбавителя, присутствующих в общем количестве от 50 до 80 мас.% композиции.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит диоксид кремния в качестве вещества, способствующего скольжению, присутствующего в количестве от 1,0 до 3,0 мас.% композиции.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соль диспропорционирования (R)-N-(4-хлорфенuл)-2-(( 1 S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида в количестве менее 5% по массе. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соль диспропорционирования (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N-(4-хлорфенuл)-2-((1S,4S)-4(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида в количестве менее 3% по массе.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (R)-N-(4-хлорфенил)-2((1S,4S)-4-(6-фторхuнолuн-4-ил)циклогексил)пропанамuдную соль метансульфоновой кислоты к общему количеству стеарата магния в соотношении от 23,0 до 40,0 по массе.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (R)-N-(4-хлорфенил)-2((1S,4S)-4-(6-фторхuнолuн-4-ил)циклогексил)пропанамuдную соль метансульфоновой кислоты, присутствующую в количестве от 15 до 20 мас.% композиции.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит первый разбавитель и второй разбавитель в соотношении от 2:1 до 1:2 по массе.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит первый разбавитель в количестве от 25 до 40 мас.% композиции. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит второй разбавитель в количестве от 25 до 40 мас.% композиции.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит диоксид кремния, присутствующий в количестве 2,0 мас.% композиции.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит внутригранулярную фазу и внегранулярную фазу. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит:
(a) внутригранулярную фазу, содержащую:
(i) (R)-N-(4-хлорфенuл)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхuнолuн-4-ил)циклогексил)пропанамuдную соль метансульфоновой кислоты, присутствующую в количестве от 12 до 18 мас.% композиции;
(ii) кросповидон в качестве разрыхлителя, присутствующий в количестве от 2 до 3 мас.% композиции;
(iii) стеарат магния в качестве смазывающего вещества, присутствующий в количестве от
0,25 до 0,75 мас.% композиции;
(b) внегранулярную фазу, содержащую:
(i) кросповидон в качестве разрыхлителя, присутствующий в количестве от 2 до 3 мас.% композиции; и, (ii) стеарат магния в качестве смазывающего вещества, присутствующий в количестве от 0,50 до 1,00 мас.% композиции.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит внутригранулярную фазу, до- 2 045037 полнительно содержащую микрокристаллическую целлюлозу в качестве первого разбавителя и безводную лактозу в качестве второго разбавителя, присутствующих в общем количестве от 75 до 80 мас.% композиции; и диоксид кремния в качестве вещества, способствующего скольжению, присутствующего в количестве от 1,5 до 2,5 мас.% композиции.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соль диспропорционирования (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида в количестве менее 10% через 12 недель при 40°С и относительной влажности воздуха 75% и имеет распределение частиц, характеризуемое D90, имеющих величину от около 7 до около 165 микрон. В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соль диспропорционирования (R)-N-(4хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида в количестве менее 3% по массе через 24 недели хранения во флаконе 200 см3 из полиэтилена высокой плотности при температуре 25°С и относительной влажности 60%.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция имеет распределение частиц, характеризуемое D90, имеющих величину от около 10 микрон до около 165 микрон. В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соль диспропорционирования (R)-N-(4-хлорфенuл)-2-((1S,4S)4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N-(4хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида в количестве менее 3% по массе через 6 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности 60% в блистерной упаковке.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соль диспропорционирования (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида в количестве менее 3% по массе через 4 недели при температуре 25°С и относительной влажности 60%. В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соль диспропорционирования (R)-N(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида в количестве менее 3% по массе через 4 недели при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит смесь и соль диспропорционирования (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамида в количестве менее 3% по массе через 24 недели при температуре 25°С и относительной влажности 60%.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит композицию, выбранную из группы, состоящей из таблетки, измельченной таблетки, капсулы или высыпанного содержимого капсулы, мини-таблеток и гранул.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит лимонную кислоту.
Краткое описание графических материалов
Следующее подробное описание, данное в качестве примера, но не предназначенное для ограничения изобретения исключительно описанными конкретными вариантами осуществления, может быть лучше всего понято в сочетании с прилагаемыми графическими материалами.
На фиг. 1 представлено процентное содержание свободного основания в таблетированных лекарственных формах, содержащих кроскармеллозу натрия или кросповидон в качестве разрыхлителя, при температуре 40°С/75% относительной влажности (RH) в открытом флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE). На фиг. 2 представлено процентное содержание свободного основания в таблетированных лекарственных формах с различными соотношениями лекарственного средства и стеарата магния при 40°С/75% в открытом флаконе из полиэтилена высокой плотности.
На фиг. 2 представлен вариант осуществления способа получения 100, 50 и 25 мг таблеток соединения I-MSA с пленочной оболочкой.
Подробное описание
Настоящее изобретение может быть легче понято посредством ссылки на следующее подробное описание, взятое вместе с сопровождающими графическими материалами и примерами, которые составляют часть данного изобретения. Следует понимать, что это изобретение не ограничивается конкретными устройствами, способами, применениями, условиями или параметрами, описанными и/или показанными в нем, и что применяемая здесь терминология предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления в качестве примера и не предназначена для ограничения заявленного изобретения. Кроме того, в контексте описания, включая прилагаемую формулу изобретения, ссылка на конкретное числовое значение включает, по меньшей мере, это конкретное значение, если контекст явно не указывает иное.
Термины содержать (содержит), включать (включает), имеющий, имеет, может, вмещать
- 3 045037 (вмещает) и их варианты, применяемые в настоящем документе, предназначены для неограничивающих переходных фраз, терминов или слов, которые требуют присутствия упомянутых ингредиентов/стадий и допускают присутствие других ингредиентов/стадий. Однако такое описание следует рассматривать как описывающее также композиции или способы как состоящие из и по существу состоящие из перечисленных соединений, что допускает присутствие только упомянутых соединений вместе с любыми фармацевтическими носителями и исключает другие соединения.
Все раскрытые здесь диапазоны включают указанную конечную точку и могут комбинироваться независимо друг от друга (например, диапазон от 100 мг до 200 мг включает конечные точки, 100 мг и 200 мг, а также все промежуточные значения).
Конечные точки диапазонов и любых значений, раскрытых здесь, не ограничены точным диапазоном или значением; они достаточно неопределенны, чтобы включать значения, приближающиеся к этим диапазонам и/или значениям.
В контексте данного документа термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения его кислых или основных солей.
Термин API относится к активному фармацевтическому ингредиенту. В контексте данного документа API относится к Соединению I-MSA или (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемые композиции и составы.
В аспектах изобретения фармацевтические композиции по изобретению содержат от 10 до 40 мас.% API в расчете на массу фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат от 15 до 20 мас.% API в расчете на массу фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат от 17 до 18 мас.% API в расчете на массу фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции по изобретению содержат разбавитель. Разбавитель по изобретению может включать, например, первый разбавитель и необязательно второй разбавитель. Разбавители, широко известные в данной области техники, включают, например, сахарные спирты, сахара, целлюлозы, разбавители на основе крахмала и их комбинации. Более конкретные разбавители, известные в данной области техники, включают декстрин, сахарозу, сорбит, сахарин натрия, ацесульфам калия, ксилит, аспартам, маннит, крахмал, кукурузный крахмал, PVP (поливинилпирролидон), низкомолекулярную НРС (гидроксипропилцеллюлозу), микрокристаллическую целлюлозу (МСС), низкомолекулярную НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозу), низкомолекулярную карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, дикальцийфосфат, силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, желатин, полиэтиленоксид, аравийскую камедь, декстрин, сахарозу, алюмосиликат магния и полиметакрилаты. Вариант разбавителя по настоящему изобретению представляет собой лактозу, например лактозу (безводную), лактозу, полученную высокоскоростным способом, или их комбинацию. Другой вариант осуществления представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, например, микрокристаллическую целлюлозу РН 302. Настоящее изобретение предполагает применение комбинации разбавителей, такой как микрокристаллическая целлюлоза и лактоза.
В тех аспектах изобретения, которые включают два разбавителя, то есть, первый разбавитель и второй разбавитель, отношение первого разбавителя ко второму разбавителю составляет от 2:1 до 1:2. В одном варианте осуществления отношение первого разбавителя ко второму разбавителю составляет 1:1. В одном варианте осуществления первый разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, и второй разбавитель представляет собой лактозу.
Композиции по изобретению содержат от 50 до 80 мас.% разбавителя в расчете на массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит от 75 до 80 мас.% разбавителя в расчете на массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит от 35 до 40 мас.% первого разбавителя и от 35 до 40 мас.% второго разбавителя в расчете на массу фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать вещество, способствующее скольжению. Вещества, способствующие скольжению, известные в данной области техники, могут включать, но не ограничиваются ими, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк, карбонат магния, силикат кальция, высокодисперсный диоксид кремния, крахмал и их комбинации. Настоящее изобретение предполагает применение диоксида кремния в качестве вещества, способствующего скольжению. Композиции по изобретению содержат от 1,0 до 3,0 мас.% вещества, способствующего скольжению, в расчете на массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции содержат от 1,75 до 2,25 мас.% вещества, способствующего скольжению, в расчете на массу фармацевтической композиции.
В варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит гранулы. В одном варианте осуществления гранулы композиции могут иметь внутригранулярную фазу и внегранулярную фазу. В одном варианте осуществления внутригранулярная фаза содержит вещество, способствующее скольжению, при этом во внегранулярной фазе отсутствует вещество, способствующее скольжению.
- 4 045037
Фармацевтические композиции по изобретению включают разрыхлитель. Разрыхлители, известные в данной области техники, включают, например, разрыхлители на основе крахмала, разрыхлители на основе целлюлозы, разрыхлители на основе повидона и тому подобное. Конкретные примеры разрыхлителей включают, но не ограничиваются ими, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновую кислоту, некоторые силикаты, карбонат натрия, кросповидон (сшитый поливинилпирролидон (PVP)), карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмала гликолят), сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (кроскармеллозу), прежелатинизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, нерастворимый в воде крахмал, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция и алюмосиликат магния (Veegum). Настоящее изобретение предполагает применение кросповидона (сшитого повидона) в качестве разрыхлителя.
Фармацевтические композиции по изобретению содержат от 2,0 до 7,0 мас.% разрыхлителя в расчете на массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат 2,5 мас.% разрыхлителя во внутригранулярной фазе и 2,5 мас.% разрыхлителя во внегранулярной фазе в расчете на массу фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать смазывающее вещество. Смазывающие вещества известны в данной области техники и включают, например, стеариновую кислоту, соли стеариновой кислоты и их комбинации, и тому подобное. Примеры солей стеариновой кислоты представляют собой стеарат кальция, стеарат магния, стеарилфумарат натрия и их комбинации. Смазывающее вещество по изобретению может включать одно смазывающее вещество или может включать комбинацию (то есть, более одного) смазывающих веществ. Настоящее изобретение предполагает применение стеарата магния в качестве смазывающего вещества.
Фармацевтические композиции по изобретению содержат от около 0,25 до около 1,75 мас.% смазывающего вещества. В варианте осуществления смазывающее вещество образует часть внутригранулярной фазы и часть внегранулярной фазы. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат от 0,25 до 0,75 мас.% смазывающего вещества во внутригранулярной фазе в расчете на массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат от 0,50 до 1,00 мас.% смазывающего вещества во внегранулярной фазе в расчете на массу фармацевтической композиции.
Предложенные композиции могут быть приготовлены в виде единичной дозированной формы. Такие составы хорошо известны специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к составу, содержащему твердую дозированную форму в виде таблетки, измельченной таблетки, капсулы или высыпанного содержимого капсулы, мини-таблеток или гранул. Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать органическую кислоту. Настоящее изобретение предполагает применение лимонной кислоты в качестве органической кислоты. Получение таблетки.
Таблетки могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, включая сухое гранулирование (например, вальцевание), влажное гранулирование (например, гранулирование в псевдоожиженном слое и гранулирование с большим усилием сдвига) и прямое прессование, и тип применяемых вспомогательных веществ будет соответственно различаться. Настоящее изобретение относится к способу получения таблеток путем сухого гранулирования (см., например, фиг. 3). Например, таблетки были приготовлены в соответствии со следующими общими стадиями, которые также проиллюстрированы на фиг. 3.
(1) Предварительная смесь: API и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества смешивали в течение производственного процесса. В одном неограничивающем примере сначала API и внутригранулярные вспомогательные вещества (первый разбавитель, необязательный второй разбавитель, вещество, способствующее скольжению, разрыхлитель; за исключением внутригранулярного смазывающего вещества) просеивали через сито, добавляли в блендер и смешивали в течение первого периода смешивания для получения исходной смеси. Отдельно внутригранулярное смазывающее вещество пропускали через сито, смешивали с частью исходной смеси, добавляли в смеситель и перемешивали в течение второго периода смешивания.
(2) Сухое гранулирование: (а) вальцевание: API и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества пропускали через роликовый пресс для получения прессовок. Затем прессовки измельчали для получения гранул. (b) Измельчение (получение измельченной/просеянной гранулы): API и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества измельчали и/или просеивали.
(3) Внегранулярное смешивание: гранулы, содержащие API и внутригранулярные вспомогательные вещества, которые были измельчены/просеяны, смешивали с внегранулярными вспомогательными веществами при окончательном смешивании.
(4) Прессование: конечную смесь прессовали в таблетки с помощью таблеточного пресса.
(5) Необязательно, таблетки покрывали пленочной оболочкой с помощью пленкообразующего агента.
Примеры
Следующие примеры предложены в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объ
- 5 045037 ема формулы изобретения, представленной в настоящем документе. Все ссылки на литературу в этих примерах и во всем этом описании включены в настоящее описание посредством ссылок в любых целях с правовым статусом, которым они служат. В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая метансульфокислую соль соединения I. Химическая формула (R)-N-(4хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида, также именуемого как Соединение I, линродостат или свободное основание, представляет собой C25H28ClFN2O4S, который имеет молекулярную массу 410,92 г/моль, и молекулярная масса соли метансульфоновой кислоты составляет 507,02 г/моль. Для достижения 12,5% содержания лекарственного средства в виде свободного основания в состав необходимо добавить 15,43% лекарственного вещества в виде соли метансульфоновой кислоты.
Предварительная разработка состава таблеток.
В исследовании совместимости вспомогательных веществ соединение I-MSA продемонстрировало приемлемую химическую стабильность с общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами, что указывает на то, что соединение I-MSA можно вводить в состав с вспомогательными веществами.
Пример 1. Тип разрыхлителя.
Путем рамановской визуализации было обнаружено свободное основание в таблетках, которые были подвергнуты стрессовым условиям хранения при температуре 40°С/75% относительной влажности (RH) в открытом флаконе, что свидетельствует о том, что произошло диспропорционирование соли соединения I-MSA. Следуя этому наблюдению, оценивали несколько факторов для преодоления возникновения диспропорционирования соли метансульфоновой кислоты в свободное основание. Одним из факторов, оказавших неожиданное воздействие, был тип разрыхлителя. Было обнаружено, что катионы, такие как Na+, Ca2+ или Mg2+, облегчают или вызывают диспропорционирование соли метансульфоновой кислоты. При разработке состава источником ионов натрия, который, как предполагали, является фактором, способствующим диспропорционированию соли метансульфоновой кислоты, была кроскармеллоза натрия. Следовательно, кросповидон рассматривался как альтернативный разрыхлитель в таблетированном составе. В табл. 1 и 2 показаны составы таблеток, приготовленных с кросповидоном.
Таблица 1
Композиции с кросповидоном
| Компонент | % масс. | Количество на таблетку | ||
| мг в 100 мг (свободное основание) таблетки | мг в 50 мг (свободное основание) таблетки | мг в 25 мг (свободное основание) таблетки | ||
| Внутригранулярный | ||||
| Соединение I-MSA | 15,42а | 123,36 | 61,68 | 30,84 |
| Безводная лактоза | 38,165 | 305,32 | 152,66 | 76,33 |
| Микрокристаллическая | 38,165 | 305,32 | 152,66 | 76,33 |
| целлюлоза | ||||
| Диоксид кремния | 2,00 | 16,0 | 8,0 | 4,0 |
| Кросповидон | 2,50 | 20,0 | 10,0 | 5,0 |
| Стеарат магния | 0,50 | 4,0 | 2,0 | 1,0 |
| Внегранулярный | ||||
| Кросповидон | 2,50 | 20,0 | 10,0 | 5,0 |
| Стеарат магния | 0,75 | 6,0 | 3,0 | 1,5 |
| Всего | 100,0 | 800,0 | 400,0 | 200,0 |
| Пленочное покрытие | 3,0 | 24,0 | ||
| Пленочное покрытие | 3,8 | 15,2 | ||
| Пленочное покрытие | 4,6 | 24,0 | 9,20 | |
| Всего | 824,0 | 415,2 | 209,20 |
В табл. 1 проиллюстрированы компоненты фармацевтической композиции, включая функцию компонента, а также мас.% композиции. Фармацевтическая композиция была приготовлена в виде таблеток по 100, 50 и 25 мг, как показано в таблице.
- 6 045037
Таблица 2
Композиции, содержащие кросповидон либо со стеаратом магния, либо со стеариновой кислотой в качестве смазывающего вещества
| Компонент | Количество на таблетку | |||
| % масс. | мг в 100 мг таблетки | % масс. | мг в 100 мг таблетки | |
| Внутригранулярный | ||||
| Соединение I-MSA | 15,42а | 123,36 | 15,42а | 123,36 |
| Безводная лактоза | 38,165 | 305,32 | 38,04 | 304,32 |
| Микрокристаллическая | 38,165 | 305,32 | 38,04 | 304,32 |
| целлюлоза | ||||
| Диоксид кремния | 2,00 | 16,0 | 2,00 | 16,0 |
| Кросповидон | 2,50 | 20,0 | 2,50 | 20,0 |
| Стеарат магния | 0,50 | 4,0 | N/A | N/A |
| Стеариновая кислота | N/A | N/A | 1,50 | 12,0 |
| Внегранулярный | ||||
| Кросповидон | 2,50 | 20,0 | 2,50 | 20,0 |
| Стеарат магния | 0,75 | 6,0 | N/A | N/A |
| Стеариновая кислота | 1,00 | 8,00 | ||
| Всего | 100,0 | 800,0 | 100,0 | 800,0 |
а дозировка в виде свободного основания.
В табл. 2 проиллюстрированы различные композиции таблеток (или составы), содержащие кросповидон либо со стеаратом магния, либо со стеариновой кислотой в качестве смазывающего вещества в таблетках по 100 мг.
Таблица 3
Композиция таблетки с кроскармеллозой натрия (сравнительная)
| Компонент | % масс. | мг в 100 мг таблетки | мг в 25 мг таблетки |
| Внутригранулярный | |||
| Соединение I-MSA | 15,42а | 123,36 | 30,84 |
| Безводная лактоза | 38,165 | 305,32 | 76,33 |
| Микрокристаллическая | 38,165 | 305,32 | 76,33 |
| целлюлоза | |||
| Диоксид кремния | 2,00 | 16,0 | 4,00 |
| Кроскармеллоза натрия | 2,50 | 20,0 | 5,00 |
| Стеарат магния | 0,50 | 4,0 | 1,0 |
| Внегранулярный | |||
| Кроскармеллоза натрия | 2,50 | 20,0 | 5,00 |
| Стеарат магния | 0,75 | 6,0 | 1,50 |
| Всего | 100,0 | 800,0 | 200,0 |
| Пленочное покрытие | 3,00 | 24,00 | 6,00 |
| Всего | 824,0 | 206,0 |
а указанная дозировка в виде свободного основания.
Сравнительные композиции, содержащие кроскармеллозу натрия, показаны в табл. 3. Затем композиции с кроскармелозой натрия из табл. 3 сравнивали с композициями, содержащими кросповидон, например, из табл. 1. Композиции подвергали долгосрочным испытаниям стабильности, как представлено на фиг. 1, где показаны уровни свободного основания в двух композициях таблеток, содержащих кроскармеллозу натрия и кросповидон. Неожиданно было обнаружено, что композиция, содержащая кросповидон, имеет гораздо более низкий уровень свободного основания (12,1% при хранении при температуре 40°С/75% относительной влажности в открытом виде в течение 24 недель) по сравнению с композицией, содержащей кроскармеллозу натрия (45,7%).
В табл. 4 суммированы уровни свободного основания, наблюдаемые при хранении в различных условиях до 6 месяцев. Как показано в табл. 4, данные подтверждают, что добавление кроскармеллозы натрия в композицию может привести к более высокому диспропорционированию соли при хранении. Со
- 7 045037 ответственно, кросповидон применяли в качестве разрыхлителя вместо кроскармеллозы натрия для окончательной композиции таблетки. Результаты также подтвердили, что смеси для таблеток показали более низкое диспропорционирование соли, чем таблетки с покрытием. Через 24 недели конечная смесь в количестве 5 граммов, хранившаяся в 200-миллилитровых флаконах из полиэтилена высокой плотности при температуре 25°С/60% относительной влажности, показала преобразование в свободное основание менее 3%.
Таблица 4
Процентное содержание свободного основания для составов таблеток, содержащих кроскармеллозу натрия
Контрольный момент времени (недели)
| Упаковка | Условия хранения | 0 | 4 | 12 | 24 |
| % свободного основания | |||||
| 5 г конечной смеси в | 25°С/60% RH закрыт | <3 | N/A | <3 | |
| флаконе HDPE 200 см3 | 40°С/75% RH закрыт | N/A | 5,2 | N/A | 9,0 |
| 40°С/75% RH открыт | 18,5 | N/A | 21,0 | ||
| 2 таблетки в флаконе | 25°С/60% RH закрыт | 5,2 | 5,6 | 7,7 | |
| HDPE 200 см3 | 40°С/75% RH закрыт | 22,4 | 28,4 | 38,8 | |
| 12 таблеток в флаконе | 40°С/75% RH открыт | N/A | 34,1 | 36,0 | 45,7 |
| HDPE 200 см3 | 40°С/75% RH закрыт | 13,4 | 14,0 | 29,3 | |
| с осушителем |
Пример 2. Соотношение API/cmeapam магния.
В табл. 5 данные демонстрируют, что соотношение API/стеарат магния в композиции влияет на уровень диспропорционирования соли метансульфоновой кислоты. На фиг. 2 показан % уровня свободного основания в таблетированной композиции (или составах) при различных соотношениях содержания лекарственного средства/стеарата магния после 4 недель хранения при 40°С/75% RH в открытых флаконах из полиэтилена высокой плотности. Для композиций, содержащих либо кроскармеллозу натрия, либо кросповидон в качестве разрыхлителя, уровень свободного основания снижался по мере того, как увеличивалось соотношение содержание лекарственного средства/стеарат магния (см. табл. 5). Однако также было замечено, что слишком высокое соотношение содержание лекарственного средства/стеарат магния увеличивает технологические параметры, такие как степень сыпучести порошка и слипание во время вальцевания или во время таблетирования. Таким образом, хотя высокое соотношение обеспечивает лучшую стабильность, необходимо минимальное количество стеарата магния.
- 8 045037
Таблица 5
Особенности состава таблеток, содержащих кроскармеллозу натрия или кросповидон и соотношение лекарственного средства/стеарата магния, кислотный модификатор или различное смазывающее вещество
| Состав | А | В | С | D | Е | F | G | н |
| Внутригранулярный (% масс.) | ||||||||
| Соединение I-MSA | 19,29 | 15,42 | 15,42 | 15,42 | 30,00 | 40,00 | 15,42 | 15,62 |
| Диоксид кремния | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,02 |
| Микрокристаллическая | 36,48 | 56,33 | 38,165 | 38,165 | 30,875 | 25,875 | 37,165 | 38,65 |
| целлюлоза | ||||||||
| Безводная лактоза | 36,48 | 20,00 | 38,165 | 38,165 | 30,875 | 25,875 | 37,165 | 38,65 |
| Кроскармеллоза | 2,50 | 2,50 | 2,50 | ... | ... | ... | ... | 2,53 |
| натрия | ||||||||
| Кросповидон | ... | ... | ... | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | ... |
| Стеарат магния | 0,50 | 0,75 | 0,75 | 0,75 | 0,75 | 0,75 | 0,75 | ... |
| Лимонная кислота | ... | ... | ... | ... | ... | ... | 2,00 | ... |
| Внегранулярный (% масс.) | ||||||||
| Кроскармеллоза | 2,50 | 2,50 | 2,50 | ... | ... | ... | ... | 2,53 |
| натрия | ||||||||
| Кросповидон | ... | ... | ... | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | ... |
| Стеарат магния | 0,25 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | ... |
| Стеариновая кислота | ... | ... | ... | ... | 0,50 | 0,50 | ... | ... |
| Пленочное покрытие | ... | ... | 3,00 | 3,00 | ... | ... | ... | ... |
| Всего (без покрытия) | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| Тип таблетки | Ядро | Ядро | Покрыт. | Покрыт. | Ядро | Ядро | Ядро | Ядро |
| Соотношение | 25,7 | 12,3 | 12,3 | 12,3 | 24,0 | 32,0 | 12,3 | ... |
| API/стеарат магния | ||||||||
| % свободного основания | 20,50 | 32,10 | 34,60 | 10,00 | 5,00 | 5,00 | 6,00 | <3,00 |
| через 8 недель при | ||||||||
| 40°С/75% RH в условиях | ||||||||
| хранения в открытом | ||||||||
| виде |
Пример 4. Исследование смазывающего вещества.
В табл. 6 композиции, содержащие как стеарат магния, так и стеариновую кислоту, оценивали по их влиянию на диспропорционирование соли. Сравнение композиций в табл. 6 через 4 недели при температуре 40°С/75% относительной влажности в условиях открытого воздуха продемонстрировало более низкое диспропорционирование соли (~9% свободного основания для стеарата магния по сравнению с менее чем 3% для стеариновой кислоты), когда стеариновая кислота применялась в качестве смазывающего вещества. Однако было обнаружено, что более высокие уровни стеариновой кислоты необходимы для обеспечения такого же уровня смазывающей способности, что и стеарата магния. Когда композиции, содержащие стеарат магния, были защищены от влаги и повышенных температур, композиции обеспечивали такие же уровни диспропорционирования соли, как и композиции со стеариновой кислотой.
- 9 045037
Таблица 6
Композиции, содержащие стеарат магния или стеариновую кислоту в качестве смазывающего вещества
| Компонент | Количество на таблетку | |||
| % масс. | мг в 100 мг таблетки | % масс. | мг в 100 мг таблетки | |
| Внутригранулярный | ||||
| Соединение I-MSA | 15,42а | 123,36 | 15,42а | 123,36 |
| Безводная лактоза | 38,165 | 305,32 | 38,04 | 304,32 |
| Микрокристаллическая | 38,165 | 305,32 | 38,04 | 304,32 |
| целлюлоза | ||||
| Диоксид кремния | 2,00 | 16,0 | 2,00 | 16,0 |
| Кросповидон | 2,50 | 20,0 | 2,50 | 20,0 |
| Стеарат магния | 0,50 | 4,0 | N/A | N/A |
| Стеариновая кислота | N/A | N/A | 1,50 | 12,0 |
| Внегранулярный | ||||
| Кросповидон | 2,50 | 20,0 | 2,50 | 20,0 |
| Стеарат магния | 0,75 | 6,0 | N/A | N/A |
| Стеариновая кислота | 1,00 | 8,00 | ||
| Всего | 100,0 | 800,0 | 100,0 | 800,0 |
а дозировка в виде свободного основания.
Пример 5. Влияние площади поверхности на стабильность.
Два выбранных состава таблеток с покрытием подвергали стрессовым условиям хранения для изучения различий между смесями и прессовками. Данные в табл. 7 (см. также табл. 4) иллюстрируют, что конечная смесь была менее склонна к диспропорционированию соли, что указывает на то, что механическое напряжение во время прессования способствовало увеличению уровня свободного основания, наблюдаемого в таблетках.
Процентное содержание свободного основания для обеих серий представлено в таблице 7.
Таблица 7
Результаты, показывающие, что смесь обладает большей стабильностью, чем прессовки
| Упаковка | Условия хранения | Контрольный момент времени (недели) | |||
| 0 | 4 | 12 | 24 | ||
| % свободного основания | |||||
| 5 г конечной смеси в | 25°С/60% RH закрыт | <3 | N/A | <3 | |
| флаконе HDPE 200 см3 | 40°С/75% RH закрыт | N/A | 5,2 | N/A | 9,0 |
| 40°С/75% RH открыт | 18,5 | N/A | 21,0 | ||
| 2 таблетки в флаконе | 25°С/60% RH закрыт | 5,2 | 5,6 | 7,7 | |
| HDPE 200 см3 | 40°С/75% RH закрыт | 22,4 | 28,4 | 38,8 | |
| 12 таблеток в флаконе | 40°С/75% RH открыт | N/A | 34,1 | 36,0 | 45,7 |
| HDPE 200 см3 | 40°С/75% RH закрыт | 13,4 | 14,0 | 29,3 | |
| с осушителем |
Пример 6. Влияние размера частиц на стабильность.
В исследовании влияния размера частиц соединения I-MSA на стабильность отношение размера частиц соединения I-MSA к площади поверхности неожиданно не оказало никакого влияния на стабильность. Заявитель измерил количество свободного основания при температуре 40°С/75% относительной влажности в условиях открытого воздуха через 12 недель между композицией по изобретению, содержащей неизмельченный API (более крупный размер частиц с D90 165 микрон, показал около 9,4% свободного основания) по сравнению с измельченным API (меньший размер частиц с D90 < 20 микрон показал около 10,4% свободного основания). Эти результаты показали сопоставимые степени диспропорционирования соли.
Специалисту в данной области техники следует принять во внимание, что мелкодисперсные вещества (малый размер частиц лекарственного средства) относительно более чувствительны к проблемам со стабильностью из-за атмосферного кислорода, тепла, света, влажности и взаимодействия вспомогательных веществ, чем частицы большего или более крупного размера. Другими словами, известно, что активные фармацевтические ингредиенты с меньшим размером частиц проявляют большее диспропорционирование по сравнению с ингредиентами с большим размером частиц. В настоящем изобретении не наблюдалось влияния размера частиц в диапазоне от около 7 до 165 микрон. Соответственно, эти результаты были неожиданными, поскольку известно, что отношение размера частиц к площади поверхности
-
Claims (17)
- влияет на стабильность из-за более высокой площади поверхности.Пример 7. Стабильность, обеспечиваемая различной упаковкой.Таблица 8Диспропорционирование соли в различных условиях храненияУпаковка Условия хранения Контрольный момент времени (месяцы)0 1 3 6 % свободного основания25°С/60% RH закрыт <3 <3 <3PVC/Aclar блистер 30°С/75% RH закрыт N/A <3 <3 <340°С/75% RH закрыт <3 3,0 4,225°С/60% RH закрыт <3 <3 <3Alu/Alu блистер 30°С/75% RH закрыт N/A <3 <3 <340°С/75% RH закрыт <3 <3 <325°С/60% RH закрыт <3 <3 <330 таблеток в флаконе с осушителемHDPE 200 см3 30°С/75% RH закрыт N/A <3 <3 <3 с осушителем40°С/75% RH открыт 5,6 6,8 6,640°С/75% RH закрыт <3 <3 <3 с осушителемКак показано в табл. 8, хранение таблеток, упакованных в закрытые флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с осушителем и alu/alu (блистер из алюминиевой фольги), при 25°С/60% относительной влажности (RH), 30°С/75% относительной влажности и 40°С/75% относительной влажности в течение 6 месяцев привело к уровням диспропорционирования соли ниже предела обнаружения. Уровень свободного основания через 6 месяцев в блистерах из поливинилхлорида/полихлортрифторэтилена (PVC/ACLAR®) составлял 4,2%. Примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем документе, предназначены только для иллюстративных целей, и в некоторых вариантах осуществления различные модификации или изменения должны быть включены в объем изобретения и объем прилагаемой формулы изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения, содержащая:(i) терапевтически эффективное количество (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты, присутствующей в количестве от 15 до 20 мас.% композиции, имеющей структуру:(ii) кросповидон в качестве разрыхлителя, присутствующий в количестве от 2,0 до 7,0 мас.% композиции;(iii) стеарат магния в качестве смазывающего вещества, присутствующий в количестве от 0,25 до 1,75 мас.% композиции; и (iv) микрокристаллическую целлюлозу в качестве первого разбавителя и безводную лактозу в качестве второго разбавителя в общем количестве от 50 до 80 мас.% композиции;где отношение (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты к общему количеству стеарата магния составляет от 8,0 до 40,0 по массе; и, где диспропорционирование (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1 S,4S)-4-(6-фторхинолин-4ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида составляет менее 3% по массе.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая диоксид кремния в качестве- 11 045037 смазывающего вещества, присутствующего в количестве от 1,0 до 3,0 мас.% композиции.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где отношение (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты к общему количеству стеарата магния составляет от 23,0 до 40,0 по массе.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где первый разбавитель и второй разбавитель присутствуют в соотношении от 2:1 до 1:2 по массе.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где первый разбавитель присутствует в количестве от 25 до 40 мас.% композиции.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.1, где второй разбавитель присутствует в количестве от 25 до 40 мас.% композиции.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.2, где диоксид кремния присутствует в количестве от 2,0 мас.% композиции.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция содержит внутригранулярную фазу и внегранулярную фазу.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где композиция содержит:(a) внутригранулярную фазу, содержащую:(i) (R)-N-(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидную соль метансульфоновой кислоты, присутствующую в количестве от 15 до 18 мас.% композиции;(ii) кросповидон в качестве разрыхлителя, присутствующий в количестве от 2 до 3 мас.% композиции;(iii) стеарат магния в качестве смазывающего вещества, присутствующий в количестве от 0,25 до 0,75 мас.% композиции;(iv) микрокристаллическую целлюлозу в качестве первого разбавителя и безводную лактозу в качестве второго разбавителя, присутствующие в общем количестве от 75 до 80 мас.% композиции;(b) внегранулярную фазу, содержащую:(i) кросповидон в качестве разрыхлителя, присутствующий в количестве от 2 до 3 мас.% композиции; и, (ii) стеарат магния в качестве смазывающего вещества, присутствующий в количестве от 0,50 до 1,00 мас.% композиции.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где внутригранулярная фаза дополнительно содержит диоксид кремния в качестве вещества, способствующего скольжению, присутствующий в количестве от 1,5 до 2,5 мас.% композиции.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.1, где диспропорционирование (R)-N-(4-хлорфенил)-2((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида составляет менее 3% по массе после 24 недель хранения во флаконе 200 см3 из полиэтилена высокой плотности при температуре 25°С и относительной влажности 60%.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.1, где диспропорционирование (R)-N-(4-хлорфенил)-2((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида составляет менее 3% по массе через 6 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности 60% в блистерной упаковке.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.1, где диспропорционирование (R)-N-(4-хлорфенил)-2((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида составляет менее 3% по массе через 4 недели при температуре 25°С и относительной влажности 60%.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.1, где диспропорционирование (R)-N-(4-хлорфенил)-2((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида составляет менее 3% по массе через 4 недели при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.1, где диспропорционирование (R)-N-(4-хлорфенил)-2((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамидной соли метансульфоновой кислоты до (R)-N(4-хлорфенил)-2-((1S,4S)-4-(6-фторхинолин-4-ил)циклогексил)пропанамида составляет менее 3% по массе через 24 недели при температуре 25°С и относительной влажности 60%.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция выбрана из группы, состоящей из таблетки, измельченной таблетки, капсулы или высыпанного содержимого капсулы, мини-таблеток и гранул.
- 17. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая лимонную кислоту.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/898,855 | 2019-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045037B1 true EA045037B1 (ru) | 2023-10-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090281136A1 (en) | Prasugrel pharmaceutical formulations | |
| EP2540318B1 (en) | Sustained-release solid preparation for oral use | |
| US20120141586A1 (en) | Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| TW201717937A (zh) | 含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物 | |
| SG190025A1 (en) | A composition comprising s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)-cyclohexyl]-carbonyl]amino)phenyl]2-methylpropanethioate and croscarmellose sodium | |
| EP2988735B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a dual reuptake inhibitor and method for the preparation thereof | |
| WO2016079687A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of teriflunomide | |
| US10583087B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| JP2023036924A (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
| JP2010168287A (ja) | 内服用錠剤 | |
| US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
| WO2015069203A1 (en) | Capsule comprising rupatadine fumarate and montelukast sodium | |
| EP2303233B1 (en) | Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof | |
| EA045037B1 (ru) | Фармацевтические составы ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы | |
| JP7206872B2 (ja) | アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
| JP6116847B2 (ja) | シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤 | |
| US20240122857A1 (en) | Pharmaceutical formulations of indoleamine 2, 3-dioxygenase inhibitors | |
| JP5534645B2 (ja) | 無包装状態において安定性に優れた塩酸サルポグレラート含有経口投与製剤 | |
| US9775832B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| KR101809886B1 (ko) | 소형화된 클래리트로마이신 경구투여 제제 | |
| JP2019089758A (ja) | セレコキシブ含有錠剤における溶出性の改善方法 | |
| JP7348703B2 (ja) | メロキシカム含有造粒物 | |
| WO2017141271A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of afatinib | |
| JP5282644B2 (ja) | 内服用錠剤 | |
| KR20160140567A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 |