CN109574988B - 一种化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新化合物，该化合物对氧化还原酶吲哚胺2，3‑双加氧酶(IDO)有一定的抑制活性，或可用于治疗与之相关的疾病，包括癌症及免疫相关疾病的用途。

Description

一种化合物及其用途
本发明是申请号为CN201711423612.1的在先申请的的在后申请，本发明要求该在先申请的优先权，该在先申请中记载的内容，都可以作为本发明的补充。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种化合物及其用途。
背景技术
IDO全名吲哚胺2,3双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，也是人体色氨酸代谢的限速酶，与PD-1一样，也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。多数组织中IDO处于沉默状态，但在许多肿瘤细胞中IDO则呈持续表达状，使得细胞内色氨酸水平下降及一系列代谢物的产生，并进而影响免疫神经等系统功能。
IDO作用是分解色氨酸到犬尿氨酸，色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，IDO1作为一种新的免疫检查点，可通过三个方面诱导T细胞的免疫耐受：一是通过降解色氨酸造成缺乏色氨酸的微环境，使色氨酸依赖的T细胞增殖停滞；二是色氨酸的一些代谢产物有抑制T细胞的功能。三是诱导调节性T细胞的扩增，而调节性T细胞的上调是肿瘤免疫治疗的重要阻碍。另外，过度活跃的IDO还会促使树突细胞直接抑制和抵抗引起抗原反应的T细胞以及T细胞对抗原的识别。因此，在过度表达IDO的肿瘤组织以及肿瘤引流淋巴结中，都会产生一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一进入肿瘤组织就被抑制。
肿瘤细胞通常都会过表达IDO，诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受，从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。目前在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了ID O的过度表达。
BMS-986205作为一种新型的IDO抑制剂，目前已经处于临床二期研究阶段，但是其药效与药代动力学性质仍有很大的提升空间。
发明内容
本发明涉及关于调节IDO的化合物，以及相应的用途、组合、制备方法等等。
具体地，本发明提供了一种化合物，其特征在于，其具有式(I)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure GDA0002854573070000011
其中，
Ar1为取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基，进一步为取代或非取代的5～10元的杂芳基或9～10元稠和双环杂芳基，其中所述取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基或取代或非取代C3～6杂环烷基，进一步为C1～3烷基、C1～3杂烷基或卤素；
R1、R2独立选自氢、卤素、OH、CN、COOH、C(O)NH2、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C2～6烯基、取代或非取代C2～6炔基、取代或非取代C1～6卤代烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基；
A1、A2、A3、A4分别独立选自C、N、O、S、C＝O；
A9选自NH或一键；
R3、R3’、R4、R4’分别独立地选自无、H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羰基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基，或者R3、R3’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，R3、R4与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，或者R4、R4’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代C5～7的芳基或杂芳基。
式(Ⅰ)中的
Figure GDA0002854573070000022
表示该处的键可以为单键，也可以为双键。
进一步地，其具有式(I')所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure GDA0002854573070000021
其中，
Ar1为取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基，进一步为取代或非取代的5～10元的杂芳基或9～10元稠和双环杂芳基，其中所述取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基或取代或非取代C3～6杂环烷基，进一步为C1～3烷基、C1～3杂烷基或卤素；
R1、R2独立选自氢、卤素、OH、CN、COOH、C(O)NH2、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C2～6烯基、取代或非取代C2～6炔基、取代或非取代C1～6卤代烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基；
A1、A2、A3、A4分别独立选自C、N、O、S；
R3、R3’、R4、R4’分别独立地选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羰基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基，或者R3、R3’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5-7的芳基或杂芳基，R3、R4与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，或者R4、R4’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代C5～7的芳基或杂芳基。
进一步地，A1、A2、A3、A4中至少有一个选自N。
进一步地，其具有式(II)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure GDA0002854573070000031
其中，
B1、B2、B3、B4分别独立选自C、N、O；
R5、R6、R7、R8分别独立选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基，或者R5、R6与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，或者R5、R6与其相连的原子组成取代或非取代的C5-7的芳基或杂芳基，或者R6、R7与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，或者R6、R7与其相连的原子组成取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，或者R7、R8与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，R7、R8与其相连的原子组成取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基；R5、R6、R7、R8中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基。进一步地，B1、B2、B3、B4中至少一个选自杂原子；更进一步至少一个选自N。
本发明一个具体实施方式中，R5、R6与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，或者取代或非取代的5～7元芳基或杂芳基。
本发明另一个具体实施方式中，R6、R7与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，或者取代或非取代的5～7元芳基或杂芳基。
本发明另一个具体实施方式中，R7、R8与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，取代或非取代的5～7元芳基或杂芳基。
更进一步地选择，可以是R5、R6与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，或者取代或非取代的5～7元芳基或杂芳基。
更进一步地选择，R7、R8分别独立选自H、取代或非取代C1～10烷基或取代或非取代C1～10杂烷基。
进一步地，式(I)中，Ar1为取代或非取代的6元的杂芳基或9～10元稠和双环杂芳基，其结构可表示为：
Figure GDA0002854573070000032
A1、A2、A3、A4分别独立选自C、N，且A1、A3中至少有一个选自N；
B1、B2、B3、B4分别独立选自C、N，且B1、B2、B3、B4中至少一个选自N；
R1、R2独立选自氢、卤素、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C2～6烯基、含有羧酸结构的芳甲基，其中，取代基选自羟基、氨基；
R3、R3’、R4、R4’分别独立地选自H、卤素、氨基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代芳基或杂芳基，或者R3、R4与其相连的原子组成取代或非取代的C5～6的杂环烷基，或者取代或非取代的C5～6的芳基或杂芳基，其中，取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基；
R5、R6、R7、R8分别独立选自H、取代或非取代C1～10烷基，或者R5、R6与其相连的原子组成取代或非取代的C5～6的芳基或杂芳基，或者R6、R7与其相连的原子组成取代或非取代的C5～6的芳基或杂芳基；或者R7、R8与其相连的原子组成取代或非取代的C5～6的芳基或杂芳基；R5、R6、R7、R8中，取代基选自卤素、取代或非取代C1～6烷基。
进一步地，Ar1选自取代或非取代的下列杂芳基：
Figure GDA0002854573070000041
述取代基卤素、甲基。
进一步地，其具有式(III)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure GDA0002854573070000042
R9、R10、R11、R12分别独立选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元的芳基或杂芳基。
进一步地，其具有式(IV)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure GDA0002854573070000043
进一步地，其具有下列结构式中任一式所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure GDA0002854573070000051
R11、R12分别独立选自H、氨基、酰胺基、取代或非取代的芳基或杂芳基，其中，取代基选自卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、酯基、羧基、酰胺基，
R13、R14分别独立选自H、卤素、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代芳基或杂芳基、取代或非取代的C5～6的杂环烷基，其中，取代基选自卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基；
R15、R16分别独立选自H、氨基；
R17选自H、取代或非取代芳基或杂芳基，取代基选自卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、酯基、羧基、酰胺基；
R18、R19、R20、R21分别独立选自H、卤素。
进一步地，R1选自H、甲基；
R2选自甲基、乙基、
Figure GDA0002854573070000052
R11选自H、氨基、
Figure GDA0002854573070000053
R12为H；
R13选自H、甲基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶基、取代或非取代嘧啶基、
Figure GDA0002854573070000054
取代基选自
Figure GDA0002854573070000055
R14选自H、Cl、甲基、三氟甲基；
R15选自氨基；
R16选自H；
R17选自H、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶基，取代基选自F、Cl；
R20选自Cl；
R18、R19、R21选自H，
Ar1选自
Figure GDA0002854573070000061
X表示卤素。
进一步地，A2、A4选自C。
本发明其中一个具体实施方式中，R3、R4分别独自选自C1～3烷基或杂烷基或R3、R4与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的5～7元芳基或杂芳基。
本发明中，5～7元芳基或杂芳基可以进一步选择～6元芳基或杂芳基。
进一步地，其具有式(V)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure GDA0002854573070000062
n＝0、1、2、3或4；
R22选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基，取代或非取代5～6元的杂芳基；
A5、A6、A7、A8分别独立选自一键、C、N、O、C＝O；进一步独立选自C、N。
进一步地，其具有式(VI)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure GDA0002854573070000063
R9、R10、R11、R12分别独立选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基，取代或非取代5～6元的芳基或杂芳基。
进一步地，其具有式(VII)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure GDA0002854573070000071
进一步地，其具有式(Ⅷ)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure GDA0002854573070000072
R22选自H、羟基、氨基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基；n＝0、1、2、3或4；
R23选自H、C1～6烷基；
A5、A6、A7、A8分别独立选自一键、C、N、O、C＝O。
进一步地，A6、A7为C，A5、A8可独立选自C或N；或者，A5、A8为C，A6、A7可独立选自C或N
进一步地，所述式(VIII)所示结构的化合物可分为下列几种：
Figure GDA0002854573070000073
Figure GDA0002854573070000081
其中，R24选自H、C1～6烷基；
R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36分别独立选自H、卤素、酰胺基、氨基、氰基、酯基、羟基、取代或非取代C1～6烷基或杂烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基，或者R26、R27与其相连的原子组成取代或非取代的C5～6的杂环烷基，或者组成取代或非取代的C5～6的芳基，取代基选自C1～6烷基、羟基、羧基、磷酸基、卤素、硝基、氨基、巯基、氰基、酯基、酰胺基。
进一步地，式(g)～(n)中：
Ar1选自
Figure GDA0002854573070000082
R1选自H、甲基；
R2选自甲基、乙基、
Figure GDA0002854573070000083
R24选自H、甲基；
R25选自H；
R26选自H、卤素；
R27选自H、卤素、羟基、氰基、甲基、丙基、丁基、甲氧基、
Figure GDA0002854573070000084
Figure GDA0002854573070000085
R28选自H、卤素；所述丙基可以为丙基或异丙基，所述丁基可以为1-丁基、2-丁基或叔丁基；
R29选自H，R30选自H、卤素；
R31选自H、氨基，R32选自H、卤素，R33选自H；
R34选自H，R35选自H、甲氧基、
Figure GDA0002854573070000086
Figure GDA0002854573070000087
R36选自H、甲基。
进一步地，所述R10选自卤素。
进一步地，R1、R2分别独立选自H、C1～C6烷基或杂烷基、-CH2-O-R37、卤素、羟基、含有羧酸结构的芳甲基或杂芳甲基，R37选自H或C1～6烷基或杂烷基，进一步地，R1、R2分别独立选自H、C1～C3烷基、-CH2-O-R37,R37选自H或C1～3烷基。
更进一步地，本发明中所述有羧酸结构的芳甲基或杂芳甲基中，羧酸不直接与芳环相连。
进一步地，R1、R2两者不同时为H。
进一步地，R1、R2分别独立选自H、甲基、-CH2-O-R37；更进一步地，R1、R2分别独立选自H、甲基。
本发明研究发现，具有如下结构的化合物具备较好的效果：
Figure GDA0002854573070000091
其中，A5、A8分别独立选自C、N，R1选自H、C1～C3烷基或杂烷基；R10选自卤素；R22选自H、卤素、C1～6烷基、羟基、-OR36，其中，R36选自C1～3烷基；n为1或2。更进一步地，R22选自卤素、C1～3烷基、羟基、-OR36；其中，C1～6烷基或C1～3烷基可以进一步选自甲基。
进一步地，上述化合物均为顺式结构，即具有如下结构：其中
Figure GDA0002854573070000092
表示此处与其他基团相
Figure GDA0002854573070000093
本发明一个具体实施方式中，所述化合物结构选自如下之一：
Figure GDA0002854573070000094
Figure GDA0002854573070000101
Figure GDA0002854573070000111
Figure GDA0002854573070000121
本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物活性成分选自前述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一种或两种以上的组合。
该药物组合物中，除前述化合物外，还可以包括至少一种额外治疗剂。该额外治疗剂可以选自免疫调节剂、癌症化疗药物、抗感染药等。所述癌症化疗药物包括但不限于烷基化剂(如氮芥)、核苷类似物(如吉西他滨)、亚硝基脲(如卡莫司汀)、铂类药物(如顺铂)、DNA断裂剂(如博来霉素)、抗代谢物(叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤、嘧啶拮抗剂如氟尿嘧啶、嘌呤拮抗剂如喷司他丁等)、微管蛋白相互作用剂(如长春新碱、多烯紫杉醇等)、激素等等。
本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂或者色胺酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂中的用途。
进一步地，所述抑制剂用于治疗至少一种如下所述疾病：癌症、自身免疫性病症、病毒性感染、抑郁症、艾滋病、骨髓增生异常综合症、焦虑症、白内障。
其中，所述的癌症包括但不限于乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胃癌、直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、睾丸癌、膀胱癌、实体瘤、间皮内膜癌、黑色素瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、食道癌、结缔组织癌、间皮癌、前列腺癌、骨癌或/和肾癌。进一步地，所述癌症选自结肠癌。
进一步地，所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗致使吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)或/和色胺酸-2,3-双加氧酶(TDO)过度表达的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)或/和色胺酸-2,3-双加氧酶(TDO)过度表达所致疾病的药物中的用途。
上述抑制剂的使用需要向个体施以有效量的前述化合物。该有效量满足可有效逆转或终止IDP或TDO介导的疾病即可。
本发明还提供了一种治疗至少部分由IDO或TDO介导的疾病的方法，该方法包含向有需要的个体给予有效量的前述化合物。
所述疾病包括但不限于癌症、自身免疫性病症、病毒性感染、抑郁症、艾滋病、骨髓增生异常综合症、焦虑症、白内障等等。
本发明中所述“一键”，指该处仅为一个连接键，亦可理解为“无”。
含有本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶的药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。
其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。
“烷基，”是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。
本发明中使用的C1～n包括C1～2、C1～3……C1～n。n为大于一的整数。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
“烯基，”是指烷基的起始的两个原子形成双键，即烯基为-C(R)＝C(R)-R，其中，R是指烯基的其余部分，各R可以相同或不同。烯基可以是任意取代的，包括但不限于-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3、-CH＝CHCH2-等等。
“炔基“，是指烷基起始的两个原子形成三键，即炔基为-C≡C-R，其中，R是指炔基的其余部分，各R可以相同或不同。炔基可以是任意取代的，包括但不限于-C≡CH、-C≡C-CH3、-C≡C-CH2CH3、-C≡C-和-C≡C-CH2-等等。
“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学结构，其中R选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
“酯”是指具有式-COOR的化学结构，其中R选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
本发明5元或6元环中带有
Figure GDA0002854573070000141
这一结构，表明该5元或6元环为芳香环。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。环可以是任选取代的，可以是单环或多环。典型的多环一般包括二环、三环。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。典型的5元环可以包括环戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元环包括环己基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、哒嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有杂原子的环，即为杂环；由杂环构成的芳基为杂芳基；由杂环构成的非芳香性基团，为杂环烷基。
“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自可以选自O、S、N、Si或P，但不限于此。
“杂烷基”是指含有杂原子的烷基，其中，杂原子包括但不限于O、S、N、P等；烷氧基、硫烷基、氨烷基等都属于杂烷基。
典型的杂环烷基包括但不限于：
Figure GDA0002854573070000151
典型的杂芳基或杂芳香基包括但不限于：
Figure GDA0002854573070000152
“稠环”是由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环有机化合物。常见的典型稠环芳香化合物包括但不限于萘、蒽、菲等；稠环杂环化合物包括但不限于吲哚、喹啉、嘌呤等。
“芳香基，”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。
“环烷基”是指单环或多环基，其中近含有碳和氢，可以是饱和的或者不饱和的。典型的环烷基结构包括但不限于：
Figure GDA0002854573070000153
“卤素”“或“卤”是指氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”是指烷基中至少一个氢被卤素原子置换。
文中所述氨基、酯基、羰基、酰胺基等，可以是非取代的氨基、酯基、羰基、酰胺基，也可以是取代的氨基、酯基、羰基、酰胺基。
上文中，除已经指明的外，所述“取代或非取代”中的“取代”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、硝基、酰基、卤素、卤代烷基、氨基等等。例如，所述额外的基团包括但不限于下列基团：F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、羟基、巯基、硝基、-CN、
Figure GDA0002854573070000154
Figure GDA0002854573070000161
“抑制剂，”是指使酶活性下降的物质。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物药效实验结果；
图2为结肠癌细胞CT-26小鼠药效模型实验动物体重变化趋势图；
图3为结肠癌细胞CT-26小鼠药效模型实验肿瘤体积变化趋势图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的用作氧化还原酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的化合物及其制备方法和应用进行详细描述。
下面的缩写具有如下所示的意义：
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO表示二甲基亚砜；
NIS表示N-碘代丁二酰亚胺；
NCS表示N-氯代丁二酰亚胺；
DCM表示二氯甲烷；
DCE表示1,2-二氯乙烷；
DME表示乙二醇二甲醚；
DMA表示N,N-二甲基乙酰胺；
DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；
DBU表示1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
Et3N表示三乙胺；
THF表示四氢呋喃；
TFA表示三氟乙酸；
TFAA表示三氟乙酸酐；
EA表示乙酸乙酯；
EtOH表示乙醇；
Et2Zn表示二乙基锌；
PE表示石油醚；
Py表示吡啶；
MeOH表示甲醇；
MsCl表示甲烷磺酰氯；
BH3.Me2S表示硼烷二甲硫醚络合物
HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
TLC表示薄层层析法；
KOAc表示乙酸钾；
Ac2O表示乙酸酐；
Pd(OAc)2表示醋酸钯；
Pd(dppf)Cl2表示[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
Pd(PPh3)2Cl2表示双三苯基膦基二氯化钯；
T3P表示丙基磷酸三环酸酐；
LiHMDS表示六甲基二硅基氨基锂；
t-BuOK表示叔丁醇钾；
LDA表示二异丙基氨基锂
PCC表示氯铬酸吡啶盐；
合成方法
本专利还提供了上述化合物的合成方法，本发明的合成方法主要从化学文献中报道的制备方法或者以市售化学试剂为起始物料进行相关合成。
方法1
Figure GDA0002854573070000171
1)以酮1为原料，用诸如LiHDMS、NaHMDS之类的碱去质子化且与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺或类似试剂反应得到三氟甲磺酸酯，再与联硼酸频那醇酯发生Miyaura硼化反应生成2；
2)2与卤代芳芳基或杂芳基通过铃木偶联反应得到通式结构3；
3)通式结构3在钯/碳存在下，在氢气氛围中通过氢化还原得到通式结构4；
4)用诸如HCl之类的酸水溶液在诸如丙酮、二氯甲烷、醚、酯等共溶剂在加热条件下实现脱保护得到通式结构5；
5)通式结构5用NaBH4或类似还原剂条件下反生还原反应得到通式结构6；
6)通式结构6在吡啶、Et3N之类碱的作用下与甲烷磺酰氯发生反应得到通式结构7；
7)丙二酸二乙酯用诸如NaH、t-BuOK之类的碱去质子化与通式结构7发生取代反应得到通式结构8；
8)用诸如盐酸、硫酸、乙酸等之类的酸性条件下在强热发生脱羧反应得到通式结构9；
9)通式结构9与三甲基乙酰氯在诸如Et3N、DIPEA、DBU等碱作用下生成混合酸酐，再与用诸如LiHDMS之类去质子化的手性苯基恶唑烷酮在低温下发生反应得到通式结构10；
10)通式结构10在低温下用诸如LiHDMS、NaHMDS之类的碱去质子化，与诸如卤代烃、甲烷磺酸酯、三氟甲磺酸酯等取代基发生取代反应得到通式结构11；
11)通式结构11在诸如LiOH之类碱和H2O2的作用下发生水解反应得到通式结构12；通式结构12的消旋体可以通过通式结构8诸如NaH、t-BuOK之类的碱去质子化,再与诸如卤代烃或者类似试剂发生取代反应得到通式结构8-1，然后用诸如酸性条件强热发生脱羧反应得到；
12)通式结构12在诸如HATU、HBTU之类的缩合剂存在下与芳基二胺或者类似物发生缩合反应得到通式结构13；
13)用诸如盐酸、硫酸、乙酸等酸性条件在诸如1,4-二氧六环共溶剂通过加热实现关环得到通式结构14。
方法2
Figure GDA0002854573070000181
1)通式结构12在诸如HATU、HBTU之类的缩合剂存在下发生缩合反应得到通式结构15；
2)通式结构15在诸如吡啶之类的碱存在下，通过TFAA或者类似脱水剂发生脱水反应得到通式结构16；
3)盐酸羟胺在诸如Na2CO3、NaHCO3之类碱存在下与通式结构16中的氰基发生加成反应得到通式结构17；
4)在诸如吡啶、Et3N之类的碱存在下，用乙酸酐与通式结构17发生酰化反生得到通式结构18；
5)通式结构18在钯/碳存在下，在氢气氛围中通过氢化还原得到通式结构19；
6)通式结构19与α-卤代酮或者类似试剂在诸如K2CO3之类的碱存在下加热作用得到通式结构20。
方法3
Figure GDA0002854573070000191
1)通式结构12在DMF催化下与草酰氯作用形成酰氯，然后再与水合肼反应生成通式结构12-1；
2)通式结构12-1与取代亚胺酯在Et3N、DIPEA的碱存在下加热反应得到通式结构21；
3)通式结构12在诸如HATU、HBTU之类的缩合剂存在下发生缩合反应得到通式结构12-2；
4)芳基乙酮或者杂芳基乙酮用诸如LiHDMS、NaHMDS之类的碱去质子化，再与通式结构12-2发生取代反应得到通式结构22；
5)通式结构22与水合肼在诸如EtOH、MeOH等共溶剂在加热条件下反应得到通式结构23。
6)
实施例1：4-((1s,4s)-4-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环已烷)-6-氟喹啉的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000192
步骤1：1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯的制备
氮气保护下，向装有1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(200.0g，1280.6mmol)的干燥THF(2L)溶液中滴加LiHMDS(1M，1.5L，1500.0mmol)，体系温度控制在-78℃～-65℃，滴加完毕，反应混合液在-78℃继续搅拌反应2h。向反应体系中缓慢滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(457.5g，1280.7mmol)的干燥THF(1.5L)溶液，体系温度控制在-78℃～-65℃，反应混合液自然升温至室温，搅拌反应过夜，将反应混合液缓慢倒入到冰水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过快速柱层析(PE/EA＝5/1)分离纯化得到目标化合物(350.1g，收率：95％)，为棕色油状物。
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼烷的制备
氮气保护下，向装有1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(350.1g，1214.3mmol),联硼酸频那醇酯(310.0g，1220.8mmol)和KOAc(300.2g，3058.9mmol)的干燥1,4-dioxane(4L)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(36.0g，4mmol)，该反应混合液升温至90℃搅拌过夜。TLC显示原料反应完全，反应混合液冷至室温，将其缓慢倒入到水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝30/1～10/1)分离纯化得到目标化合物(235.3g，收率：73％)，为淡黄色油状物。
步骤3：6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉的制备
氮气保护下，向装有4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(235.3g，884.1mmol),4-氯-6-氟喹啉(160.0g，881.1mmol)，KBr(52.0g，437.0mmol)和K2CO3(366.0g，2648.1mmol)的DME/H2O(3L/0.6L)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(26.0g，35.5mmol)，该反应混合液升温至90℃搅拌过夜。TLC显示原料反应完全以后，向反应混合液中加入水淬灭，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝5/1～1/1)分离纯化得到目标化合物(170.0g，收率：67％)，为淡黄色油状物。
步骤4：6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)喹啉的制备
将6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(170.0g，595.8mmol)置于3L的单口瓶中，用MeOH(1.5L)将其溶解，然后向其中加入Pd/C(10％，20.0g)，用氢气置换反应瓶中的空气，该反应混合液在氢气氛围下室温搅拌反应20h。TLC显示原料反应完全，将反应混合液过滤，然后将滤液旋干得到目标化合物(162.4g，收率：95％)，为棕色油状物，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤5：4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮的制备
向装有6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)喹啉(162.4g，565.2mmol)的丙酮(1.5L)溶液中加入4M HCl(300mL)溶液，该反应混合液在50℃下搅拌反应过夜。TLC显示原料反应完全，旋转蒸发除去溶剂，用15％的NaOH溶液调节体系pH值至10，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到目标化合物(122.5g，收率：89％)，为灰色固体，未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤6：(1R，4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-醇的制备
将4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮(122.0g，501.5mmol)置于三口瓶中，用MeOH(1.5L)将其溶解，在冰浴下向体系中分批加入NaBH4(37.9g，1001.9mmol)，将反应体系的温度控制在0℃～10℃，加完后继续在室温下搅拌反应1h。TLC显示原料反应完全，反应混合液用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝2/1～1/1)分离纯化得到目标化合物(79.8g，收率：65％)，为白色固体。
步骤7：4-(6-氟喹啉-4-基)环己基甲磺酸酯的制备
将(1R，4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-醇(79.8g，325.3mmol)和吡啶(77.0g，974.7mmol)溶解于CH3CN(800mL)中，在冰浴下向体系中缓慢加入甲烷磺酰氯(44.5g，390.4mmol)，将反应体系的温度控制在0℃～10℃，加完后自然升至室温，搅拌反应过夜。TLC显示无原料剩余，反应混合液用饱和NaHCO3溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝5/1～2/1)分离纯化得到目标化合物(90.0g，收率：86％)，为白色固体。
步骤8：2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙二酸二乙酯的制备
将丙二酸二乙酯(420.0g，2622.2mmol)溶解于DME(1L)中，向体系中缓慢分批加入NaH(60％in mineral oil,104.2g，2605.0mmol)，将混合液的温度控制在30℃以下，加完后在室温下继续搅拌30min，然后将4-(6-氟喹啉-4-基)环己基甲磺酸酯(85.0g，262.8mmol)缓慢加入到体系中，该反应混合体系在80℃搅拌反应过夜。反应体系冷却是室温，用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝50/1～3/1)分离纯化得到目标化合物(86.2g，收率：85％)，为白色固体。
步骤9：2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲基丙二酸二乙酯的制备
在氮气保护下，向装有2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙二酸二乙酯(55.0g，142.0mmol)的干燥THF(1L)中分批加入t-BuOK(23.8g，212.5mmol)，将混合液的温度控制在20℃以下，加完后在室温下继续搅拌1h，然后将碘甲烷(50.0g，352.3mmol)缓慢滴加到体系中，该反应混合体系在室温搅拌反应1h。TLC显示无原料剩余，反应体系用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝5/1～3/1)分离纯化得到目标化合物(51.2g，收率：90％)，为灰色固体。
步骤10：2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲基丙二酸二乙酯(51.2g，127.5mmol)置于1L单口瓶中，加入浓盐酸(500mL)，该反应混合体系在95℃搅拌反应96h。反应体系冷却至室温，用15％的NaOH溶液中和过量盐酸至pH至8，然后用柠檬酸调节pH值至5，用DCM/MeOH(10/1)萃取四次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到目标化合物(31.2g，收率：81％)，为灰色固体。
步骤11：N-(2-氨基-4-氯苯基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(200mg，0.66mmol)和吡啶(260mg，3.3mmol)溶于干燥的THF(4mL)中，然后依次向其中加入T3P(50％EA溶液，1.3g，2.0mmol)和4-氯苯-1,2-二胺(185g，1.3mmol)，该反应混合液在70℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到目标化合物(140mg，收率：50％)，为黄色固体。
步骤12：4-((1S，4S)-4-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
将N-(2-氨基-4-氯苯基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(140mg，0.33mmol)溶于1,4-dioxane(2mL)中，向其中加入2mL 6M HCl，该反应混合液在95℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液中和反应体系至pH值为8，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(95mg，收率：71％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.17-1.33(1H,m),1.34(3H,d,J＝6.8Hz),1.50-1.65(2H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),3.33-3.44(2H,m),7.10-7.14(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.59(2H,m),7.63-7.69(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.08-8.11(1H,m),8.86(1H,d,J＝4.4Hz),12.45-12.50(1H,m).
EM(计算值)：407.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：408.2
实施例2、3：4-((1s,4s)-4-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环已烷)-6-氟喹啉(纯手性，绝对构型未确定)的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000221
步骤1：4-((1s,4s)-4-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环已烷)-6-氟喹啉(纯手性，绝对构型未确定)的制备
外消旋体实施例1经由制备型SFC在以下条件下纯化：仪器：SFC-80(Thar，Waters)；柱：CHIRALCEL AD(30*250mm5μm)(Daicel)；柱温：35℃；流动相：A＝CO2，共溶剂B＝MEOH；流速：45mL/min；B％＝35％；Back Pressure：100bar；检测波长：215nm。前峰RT＝7.01min化合物为实施例2；后峰RT＝12.25min化合物为实施例3。
实施例2：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.17-1.33(1H,m),1.34(3H,d,J＝6.8Hz),1.50-1.65(2H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),3.33-3.44(2H,m),7.10-7.14(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.59(2H,m),7.63-7.69(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.08-8.11(1H,m),8.86(1H,d,J＝4.4Hz),12.45-12.50(1H,m).
EM(计算值)：407.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：408.2
实施例3：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.17-1.32(1H,m),1.34(3H,d,J＝6.8Hz),1.50-1.65(2H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),3.33-3.44(2H,m),7.10-7.14(1H,m),7.43-7.48(1H,m),7.50-7.59(2H,m),7.63-7.69(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.09-8.11(1H,m),8.86(1H,d,J＝4.4Hz),12.53(1H,brs).
EM(计算值)：407.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：408.2
实施例4：N-(2-((2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基)乙基)磺酰胺的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000231
步骤1：(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将异氰酸氯代磺酰酯(10.6g，74.9mmol)和DCM(100mL)装入三口瓶中，并使用冰浴冷却至0℃，以使温度不超过10℃的速率逐滴滴加叔丁醇(5.6g，75.5mmol)。将得到的溶液在室温搅拌30min以得到(氯代磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯。
将(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(10g，62.4mmol)溶于DCM(30mL)中并装入到另一三口瓶中，用冰盐浴冷却至-15℃，以使温度不超过-10℃的速率滴加(氯代磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯(如上制备)。搅拌10min后，以使温度不超过10℃的速率滴加三乙胺(30g，297.0mmol)，去除冷却浴，升温至10℃，用3M HCl中和，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝5/1～3/1)分离纯化得到目标化合物(18g，收率：85％)，为黄色油状物。
步骤2：N-(2-氨基乙基)氨磺酰胺的制备
将(N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(18g，53.0mmol)溶于HCl/EA(200mL)中，该反应混合液室温搅拌反应过夜。旋转蒸发除去溶剂，用Na2CO3溶液中和至pH值为8，浓缩除去部分水，然后通过反相制备分离纯化得到目标化合物(6.6g，收率：89％)，为黄色油状物。
步骤3：N-(2-((3-氨基-4-硝基苯基)氨基)乙基)磺酰胺的制备
将5-氟-2-硝基苯胺(500mg，3.2mmol)，DIPEA(619mg，4.8mmol)和N-(2-氨基乙基)氨磺酰胺(445mg，3.2mmol)溶于DMSO(5mL)中，该反应混合液在80℃搅拌反应5h。该反应混合液冷却至室温，将其倒入到水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝50/1～20/1)分离纯化得到目标化合物(750mg，收率：85％)，为黄色固体。
步骤4：(N-(2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氨基)-4-硝基苯基)氨基)乙基)磺酰氨的制备
将2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(300mg，1.0mmol)和吡啶(395mg，5.0mmol)溶于干燥的THF(5mL)中，然后依次向其中加入T3P(50％EA溶液，1.9g，3.0mmol)和N-(2-((3-氨基-4-硝基苯基)氨基)乙基)磺酰胺(413mg，1.5m mol)，该反应混合液在70℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝50/1～20/1)分离纯化得到目标化合物(330mg，收率：59％)，为黄色固体。
步骤5：(N-(2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氨基)苯基)氨基)乙基)磺酰氨的制备
将(N-(2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氨基)-4-硝基苯基)氨基)乙基)磺酰氨(330mg，0.59mmol)置于50mL的单口瓶中，用MeOH(8mL)将其溶解，然后向其中加入Pd/C(10％，100mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，该反应混合液在氢气氛围下室温搅拌反应5h。TLC显示原料反应完全，将反应混合液过滤，然后将滤液旋干得到目标化合物(300mg，收率：96％)，为棕色固体，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤6：N-(2-((2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基)乙基)磺酰胺的制备
将(N-(2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氨基)苯基)氨基)乙基)磺酰氨(300mg，0.57mmol)溶于1,4-dioxane(4mL)中，向其中加入4mL 6M HCl，该反应混合液在95℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液中和反应体系至pH值为8，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(150mg，收率：52％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.17-1.33(1H,m),1.34(3H,d,J＝6.8Hz),1.50-1.65(2H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),2.93-3.00(2H,m),3.33-3.55(4H,m),5.51(2H,s),6.05(1H,s),6.73(1H,s),6.95-7.01(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.60(3H,m),7.95-8.00(1H,m),8.08-8.11(1H,m),8.89(1H,d,J＝4.4Hz),12.45-12.50(1H,m).
EM(计算值)：510.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：511.2
实施例5：N-(2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000251
步骤1：N-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-(1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的制备
将2-(1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(300mg，1.0mmol)和吡啶(395mg，5.0mmol)溶于干燥的THF(5mL)中，然后依次向其中加入T3P(50％EA溶液，1.9g，3.0mmol)和4-硝基苯-1,2-二胺(230mg，1.5mmol)，该反应混合液在70℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝50/1～20/1)分离纯化得到目标化合物(250mg，收率：57％)，为黄色固体。
步骤2：6-氟-4-((1S，4S)-4-(1-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉的制备
将N-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-(1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(250mg，0.57mmol)溶于1,4-dioxane(3mL)中，向其中加入3mL 6M HCl，该反应混合液在95℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液中和反应体系至pH值为8，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝50/1～20/1)分离纯化得到目标化合物(190mg，收率：79％)，为黄色固体。
步骤3：2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺的制备
将6-氟-4-((1S，4S)-4-(1-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉(190mg，0.45mmol)置于50mL的单口瓶中，用MeOH(5mL)将其溶解，然后向其中加入P d/C(10％，50mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，该反应混合液在氢气氛围下室温搅拌反应3h。TLC显示原料反应完全，将反应混合液过滤，然后将滤液旋干得到目标化合物(170m g，收率：96％)，为棕色固体，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：N-(2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺的制备
将2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(170mg，0.45mmol)和三乙胺(131mg，1.3mmol)溶于干燥的THF(3mL)中，向其中缓慢滴加乙酸酐(70mg，0.69mmol)，该反应混合液在室温搅拌反应3h。用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层析板(DCM/MeOH＝20/1)分离纯化得到目标化合物(120mg，收率：64％)，为灰色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.22-1.33(1H,m),1.36(3H,d,J＝6.8Hz),1.50-1.59(2H,m),1.60-1.88(4H,m),1.88-2.08(2H,m),2.11(3H,s),3.33-3.40(2H,m),6.95-7.01(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.60(3H,m),7.95-8.00(1H,m),8.08-8.11(1H,m),9.92(1H,d,J＝4.4Hz),10.01(1H,s),12.45-12.50(1H,m).
EM(计算值)：430.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：431.2
实施例6：2-((8-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)乙-1-醇的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000261
步骤1：2-((8-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)-1-乙醇的制备
将4-((1S，4S)-4-(1-(2-氯-9H-嘌呤-8-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(200mg，0.49mmol)，乙二醇(160mg，2.6mmol)和K2CO3(140mg，1.0mmol)溶于CH3CN(5mL)中，该反应混合液在80℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，将体系加入到冰水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(90mg，收率：42％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.30-1.44(4H,m),1.50-1.59(2H,m),1.60-1.88(4H,m),1.88-2.08(2H,m),3.33-3.40(2H,m),3.89-3.95(2H,m),4.44-4.50(2H,m),4.86(1H,brs),7.43-7.49(1H,m),7.52-7.60(2H,m),7.95-8.00(1H,m),8.13(1H,d,J＝7.2Hz),9.32(1H,s),12.03-12.10(1H,m).
EM(计算值)：435.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：436.2
实施例7：4-((1S，4S)-4-(1-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000271
步骤1：2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸(3.0g，10.0mmol)，NH4Cl(1.1g，20.6mmol)和DIPEA(3.9g，30.2mmol)置于烧瓶中，用DMF(30mL)将其溶解，然后加入HATU(5.7g，15.0mmol)。该反应混合液在室温下搅拌反应过夜。将反应体系倒入水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝50/1～30/1)分离纯化得到目标化合物(2.6g，收率：87％)，为白色固体。
步骤2：2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙腈的制备
将2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(2.6g，8.7mmol)，吡啶(2.0g，25.3mmol)溶于干燥的DCM(30mL)中，在冰浴下滴加三氟乙酸酐(2.7g，12.9mmol)，将体系温度控制在5℃以下。该反应混合液在室温下搅拌反应过夜。反应体系用饱和Na2CO3溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到目标化合物(2.1g，收率：86％)，为灰色固体。
步骤3：2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N'-羟基丙脒的制备
将2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙腈(2.1g，7.4mmol)，盐酸羟胺(1.6g，23.0mmol)和Na2CO3(3.1g，29.2mmol)溶于THF/H2O(20mL/1mL)中，该反应混合液在80℃搅拌反应过夜。将反应体系倒入到水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～30/1)分离纯化得到目标化合物(1.2g，收率：51％)，为白色固体。
步骤4：N'-乙酰氧基-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N'-乙酰基丙脒的制备将2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N'-羟基丙脒(1.2g，3.8mmol)和三乙胺(1.2g，11.9mmol)溶于干燥的THF(15mL)中，冰浴下向其中缓慢滴加乙酸酐(580mg，5.7mmol)，该反应混合液在室温搅拌反应3h。用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝50/1)分离纯化得到目标化合物(1.2g，收率：88％)，为黄色固体。
步骤5：2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒乙酸盐的制备
将N'-乙酰氧基-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N'-乙酰基丙脒(1.2g，3.4mmol)置于50mL的单口瓶中，用MeOH(15mL)将其溶解，然后向其中加入Pd/C(10％，200mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，该反应混合液在氢气氛围下室温搅拌反应过夜。TL C显示原料反应完全，将反应混合液过滤，然后将滤液旋干，粗品用PE打浆，固体真空干燥得到目标化合物(1.2g，收率：99％)，为棕色固体。
步骤6：4-((1S，4S)-4-(1-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒乙酸盐(180mg，0.50mmol)溶于DMF(3mL)，依次加入K2CO3(104mg，0.75mmol)和3-溴-2-丁酮(113mg，0.75mmol)，该反应混合液在50℃搅拌反应2天。将反应混合液冷却至室温，倒入到水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝25/1)分离纯化得到目标化合物(56mg，收率：32％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.21-1.45(4H,m)1.50-1.65(2H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),2.69(3H,s),2.76(3H,s),3.01-3.14(2H,m),7.10-7.14(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.63-7.69(1H,m),8.08-8.11(1H,m),8.86(1H,d,J＝7.2Hz),12.62(1H,s).
EM(计算值)：351.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：352.2
实施例8：4-((1S，4S)-4-(1-(1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000281
步骤1：2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙-1-醇的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸(5.0g，16.6mmol)溶于干燥的THF(50mL)中，向其中加入BH3.Me2S(1M in THF，16.6mL，16.6mmol)，该反应混合液在60℃搅拌反应过夜。反应体系冷至室温，用6M HCl液淬灭反应，搅拌30min，用饱和Na2CO3溶液中和至pH值为8，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到目标化合物(3.0g，收率：62％)，为黄色固体。
步骤2：2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙醛的制备
将2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙-1-醇(3.0g，10.5mmol)溶于干燥的CH2Cl2(30mL)中，向其中加入PCC(4.5g，20.9mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应过夜，过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤三次，合并滤液并浓缩得到目标化合物(2.7g，收率：90％)，为黄色固体，未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤3：4-((1S，4S)-4-(1-(1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
将2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙醛(2.7g，9.5mmol)溶于EtOH(30mL)中，在0℃下依次加入乙二醛(40％水溶液，1.2g，10.9mmol)和氨水(25％～28％水溶液,6.5g，95.6mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应3天。将反应混合液浓缩，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到目标化合物(2.4g，收率：78％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.30-1.50(4H,m)1.50-1.65(2H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),3.08-3.14(2H,m),7.30-7.34(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.58-7.75(3H,m),8.11(1H,d,J＝7.2Hz),8.90(1H,d,J＝7.2Hz),12.58(1H,s).
EM(计算值)：435.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：435.2
实施例9：(2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000291
步骤1：(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒乙酸盐(900mg，2.5mmol)溶于DMF(15mL)，依次加入K2CO3(520mg，3.8mmol)和溴代丙酮酸甲酯(690mg，3.8mmol)，该反应混合液在50℃搅拌反应2天。将反应混合液冷却至室温，倒入到水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到目标化合物(300mg，收率：31％)，为黄色固体。
步骤2：(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-羧酸的制备
将(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(300mg，1.1mmol)溶于MeOH(5mL)中，在室温下搅拌反应30min，然后向体系中加入LiOH.H2O(141mg，3.4mmol)的H2O(1mL)溶液，该反应混合液在室温下搅拌反应过夜。反应体系用柠檬酸水溶液调节pH值至6，然后用CH2Cl2/MeOH(10/1)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到目标化合物(250mg，收率：87％)，为白色固体,未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤3：(2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备
将(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-羧酸(250mg，0.68mmol)，DIPEA(263mg，2.0mmol)和HATU(388mg，1.0mmol)溶于DMF(6mL)中，在室温下搅拌反应30min，然后向体系中加入N-甲基哌嗪(100mg，1.0mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应过夜。将反应体系滴加到水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1～5/1)分离纯化得到目标化合物(240mg，收率：78％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.30-1.50(4H,m)1.50-1.65(2H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),2.25(3H,s),2.52-2.60(4H,m),3.08-3.14(2H,m),3.25-3.36(4H,m),7.12(1H,s),7.30-7.35(1H,m),7.44-7.52(1H,m),7.58-7.75(2H,m),8.52(1H,d,J＝4.4Hz),12.55-12.58(1H,m).
EM(计算值)：449.3；MS(ESI)m/e(M+H)+：450.3
实施例10：4-(2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吗啉的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000301
步骤1：4-((1S，4S)-4-(1-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
氮气保护下，将4-((1S，4S)-4-(1-(1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(1.0g，3.1mmol)溶于1,4-dioxane/H2O(10mL/10mL)，依次加入Na2CO3(1.0g，9.4mmol)和碘(1.6g，6.3mmol)。该反应混合液在室温下搅拌反应24h。向反应体系中加入适量Na2S2O3溶液，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到目标化合物(1.7g，收率：95％)，为黄色固体。
步骤2：6-氟-4-((1S，4S)-4-(1-(4-碘-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉的制备
氮气保护下，将4-((1S，4S)-4-(1-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(1.7g，3.0mmol)溶于EtOH/H2O(35mL/35mL)，然后加入Na2SO3(3.0g，23.8mmol)。该反应混合液在80℃下搅拌过夜，冷却至室温，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到目标化合物(1.2g，收率：89％)，为黄色固体。
步骤3：4-(2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吗啉的制备
氮气保护下，向装有6-氟-4-((1S，4S)-4-(1-(4-碘-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉(300mg，0.67mmol)，吗啉(174mg，2.0mmol)和三乙胺(202mg，2.0mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CuI(13mg，0.07mmol)。该反应混合液在100℃下搅拌过夜，冷却至室温，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层析板(DCM/MeOH＝20/1)分离纯化得到目标化合物(120mg，收率：55％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.41-1.56(4H,m)1.57-1.88(6H,m),1.89-2.04(2H,m),2.48-2.58(4H,m),2.99-3.08(2H,m),3.25-3.34(4H,m),7.12(1H,s),7.30-7.35(1H,m),7.44-7.52(1H,m),7.58-7.75(2H,m),8.48-8.52(1H,m),13.22(0.4H,s),12.58(0.6H,s).
EM(计算值)：408.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：409.2
实施例11：4-(5-氯-2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吗啉的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000311
步骤1：4-(5-氯-2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吗啉的制备
氮气保护下，将4-(2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吗啉(100mg，0.24mmol)溶于CH3CN(3mL)中，在0℃下加入NCS(39mg，0.29mmol)，该反应混合液在60℃下搅拌过夜。向反应体系中加入适量Na2CO3溶液，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝20/1)分离纯化得到目标化合物(57mg，收率：53％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.33(3H,d,J＝6.8Hz),1.40-1.71(5H,m),1.77-2.14(4H,m),2.31-2.45(4H,m),3.36-3.38(2H,m),3.61-3.70(4H,m),7.29-7.34(1H,m),7.59-7.63(2H,m),8.09(1H,d,J＝5.2Hz),8.78(1H,d,J＝3.6Hz),12.96(1H,s).
EM(计算值)：442.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：443.2
实施例12：4-(5-氯-2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吗啉的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000321
步骤1：4-((1S，4S)-4-(1-(4-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
氮气保护下，向装有6-氟-4-((1S，4S)-4-(1-(4-碘-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉(225mg，0.50mmol),2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(180mg，0.75mmol)和K2CO3(138mg，1.0mmol)的1,4-dioxane/H2O(4mL/1mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)，该反应混合液升温至75℃搅拌过夜。TLC显示原料反应完全，反应混合液冷至室温，将其缓慢倒入到水中，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝20/1)分离纯化得到目标化合物(75mg，收率：34％)，为黄色固体。
步骤2：N-(2-((5-(2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)磺酰胺的制备
将4-((1S，4S)-4-(1-(4-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(75mg，0.17mmol)，N-(2-氨基乙基)氨磺酰胺(50mg，0.36mmol)和K2CO3(47mg，0.34mmol)溶于CH3CN(2mL)中，该反应混合液在80℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，将体系加入到冰水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(20mg，收率：22％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.21-1.33(1H,m),1.34(3H,d,J＝6.8Hz),1.50-1.65(2H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),2.93-3.00(2H,m),3.33-3.55(4H,m),5.51(2H,s),6.05(1H,s),6.73(1H,s),7.25(1H,s),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.60(2H,m),7.95-8.05(1H,m),8.08-8.11(1H,m),9.00(1H,s),9.05(1H,s),12.86(0.4H,s),12.93(0.6H,s).
EM(计算值)：538.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：539.2
实施例13：6-氟-4-((1S，4S)-4-(1-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)环己基)喹啉的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000331
步骤1：2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙烷酰肼的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(2.0g，6.6mmol)和DMF(3滴)溶于THF(20mL)中，在冰浴下加入草酰氯(1.0g，7.9mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应1h，然后将所得反应液缓慢滴加到装有水合肼(80％水溶液,4.6g，65.7mmol)的THF(10mL)溶液中，室温搅拌30min。将反应体系浓缩干，然后用PE/EA(5/1)打浆，真空干燥得到目标化合物(1.8g，收率：86％)，为灰色固体。
步骤2：6-氟-4-((1S，4S)-4-(1-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)环己基)喹啉的制备
向装有2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙烷酰肼(200mg，0.63mmol)和三乙胺(192mg，1.9mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(140mg，0.75mmol)，该反应混合液在加热到80℃搅拌过夜。将溶剂旋转蒸发掉，加入适量水，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(90mg，收率：35％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.31(3H,d,J＝6.8Hz),1.40-1.70(5H,m),1.78-1.89(1H,m),1.95-2.20(3H,m),3.34-3.37(2H,m),7.28-7.33(3H,m),7.58-7.62(2H,m),7.72-7.77(1H,m),7.99-8.13(3H,m),8.86(1H,d,J＝4.4Hz),14.10(0.4H,s),14.15(0.6H,s).
EM(计算值)：400.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：401.2
实施例14：5-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-吡唑-3-基胺的制备合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000332
步骤1：2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(3.0g，10.0mmol)，DIPEA(3.9g，30.2mmol)和HATU(5.7g，15.0mmol)溶于DMF(45mL)中，在室温下搅拌反应30min，然后向体系中加入二甲羟胺盐酸盐(1.9g，19.5mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应过夜。将反应体系加入到水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1～5/1)分离纯化得到目标化合物(2.8g，收率：82％)，为淡黄色固体。
步骤2：4-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代戊腈的制备
在氮气保护下，向装有MeCN(950mg，23.1mmol)的干燥THF(8mL)溶液中在-78℃下缓慢滴加LiHMDS(1M in THF，6mL，6.0mmol)，该反应液在-70℃下搅拌3h，然后将2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(500mg，1.5mmol)在-70℃下加入其中，在室温下搅拌反应30min。反应体系用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1～5/1)分离纯化得到目标化合物(310mg，收率：66％)，为淡黄色固体。
步骤3：5-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-吡唑-3-基胺的制备
将4-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代戊腈(310mg，0.96mmol)和水合肼(80％水溶液，120mg，1.92mmol)溶于EtOH(5mL)中，该反应液在80℃下搅拌过夜，将反应液浓缩，得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝15/1)分离纯化得到目标化合物(215mg，收率：66％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.31(3H,d,J＝6.8Hz),1.40-1.60(3H,m),1.62-1.89(4H,m),1.95-2.20(2H,m),3.15-3.25(2H,m),5.98(2H,brs),7.28-7.33(1H,m),7.58-7.62(2H,m),7.72-7.77(1H,m),7.99-8.13(1H,m),8.86(1H,d,J＝4.4Hz),13.95(1H,s).
EM(计算值)：338.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：339.2
实施例15：(5-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基磷酸的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000341
步骤1：(5-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基磷酸二苄酯的制备
在氮气保护下，向装有5-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-吡唑-3-基胺(180mg，0.53mmol)和三乙胺(161mg，1.6mmol)的干燥THF(4mL)溶液中在-0℃下加入二苄基磷酰基氯(300mg，1.0mmol)。该反应液在室温下搅拌过夜，反应体系加水淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)分离纯化得到目标化合物(200mg，收率：63％)，为淡黄色固体。
步骤2：(5-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基磷酸的制备
将(5-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基磷酸二苄酯(200mg，0.33mmol)置于50mL的单口瓶中，用MeOH(5mL)将其溶解，然后向其中加入Pd/C(10％，40mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，该反应混合液在氢气氛围下室温搅拌反应过夜。TLC显示原料反应完全，将反应混合液过滤，然后将滤液旋干，粗品通过反相制备得到目标化合物(110mg，收率：79％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.31(3H,d,J＝6.8Hz),1.40-1.60(3H,m),1.62-1.89(4H,m),1.95-2.20(2H,m),3.15-3.25(2H,m),4.80(2H,brs),5.48(1H,s),7.25-7.30(1H,m),7.45-7.52(2H,m),7.72-7.77(1H,m),7.99-8.13(1H,m),8.92(1H,d,J＝4.4Hz),14.10(1H,s).
EM(计算值)：418.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：419.2
实施例16：4-((1S，4S)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
合成步骤如下所示:
Figure GDA0002854573070000351
步骤1：1-(4-氯苯基)-4-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)戊烷-1,3-二酮的制备
在氮气保护下，向装有对氯苯乙酮(180mg，1.2mmol)的干燥THF(3mL)溶液中在-70℃下加入LDA(1M in THF，1.2mL，1.2mmol)，在-70℃下搅拌1h，然后在-70℃向体系中加入2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(200mg，0.58mmol)的THF(1mL)溶液，该反应液升温至室温搅拌反应3h。反应体系用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1～5/1)分离纯化得到目标化合物(150mg，收率：66％)，为白色固体。
步骤2：4-((1S，4S)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
将1-(4-氯苯基)-4-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)戊-1-烯-3-酮(150mg，0.36mmol)和水合肼(80％水溶液，45mg，0.72mmol)溶于EtOH(3mL)中，该反应液在80℃下搅拌过夜，将反应液浓缩，得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(45mg，收率：29％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.32(3H,d,J＝6.8Hz),1.41-1.68(5H,m),1.75-1.84(1H,m),1.92-2.08(3H,m),3.34-3.39(2H,m),6.71(1H,s),7.26-7.31(1H,m),7.35-7.44(2H,m),7.52-7.59(2H,m),7.98-8.13(3H,m),8.53-8.57(1H,m),11.98(1H,s).
EM(计算值)：433.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：434.2
实施例17：4-((1S，4S)-4-(1-(6-氯-1H-吲哚-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000361
步骤1：4-((1S，4S)-4-(丁-3-炔-2-基)环己基)-6-氟喹啉的制备
2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙醛(200mg，0.70mmol)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(210mg，1.1mmol)溶于MeOH(3mL)中，加入K2CO3(193mg，1.4mmol)，该反应混合液在80℃下搅拌过夜。反应体系冷至室温，加入适量水，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1～5/1)分离纯化得到目标化合物(120mg，收率：61％)，为淡黄色固体。
步骤2：4-((1S，4S)-4-(1-(6-氯-1H-吲哚-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
氮气保护下，向装有4-((1S，4S)-4-(丁-3-炔-2-基)环己基)-6-氟喹啉(110mg，0.39mmol),5-氯-2-碘苯胺(99mg，0.39mmol)和Et3N(118mg，1.2mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中依次加入CuI(8mg，0.04mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(29mg，0.04mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应4h。TLC显示原料反应完全以后，加入NaOH(160mg，4.0mmol))，升温至140℃下搅拌过夜，冷却至室温，向反应混合液中加入水淬灭，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝25/1)分离纯化得到目标化合物(90mg，收率：77％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.32(3H,d,J＝7.2Hz),1.41-1.68(3H,m),1.75-1.84(4H,m),1.92-2.08(2H,m),3.34-3.39(2H,m),6.35(1H,s),7.26-7.31(1H,m),7.35-7.44(1H,m),7.52-7.59(2H,m),7.77-7.92(3H,m),8.03-8.10(1H,m),11.65(1H,s).
EM(计算值)：406.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：407.2
实施例18：4-((1S，4S)-4-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000371
步骤1：4-((1S，4S)-4-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备将2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙腈(150mg，0.53mmol)，氯化铵(283mg，5.3mmol)和NaN3(345mg，5.3mmol)溶于DMF(3mL)中，该反应液在140℃下搅拌过夜。反应体系用NaClO溶液淬灭，将所得混合液浓缩，通过反相制备分离纯化得到目标化合物(25mg，收率：14％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.35(3H,d,J＝8.0Hz),1.47-1.60(4H,m),1.75-2.00(5H,m),3.08-3.13(2H,m),7.42(0.8H,d,J＝4.0Hz),7.57(0.2H,d,J＝4.0Hz),7.63-7.68(1H,m),7.97-8.00(1H,m),8.06(1H,dd,J＝6.0Hz,9.2Hz),8.80(0.8H,d,J＝4.0Hz),8.84(0.2H,d,J＝4Hz).
EM(计算值)：325.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：326.2
实施例19：6-氯-2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000372
步骤1：6-氯-2-(1--((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮在氮气保护下，向2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺(100mg，0.33mmol)，2-溴-5-氯苯腈(71mg，0.33mmol)及NaOH(14mg，0.35mmol)的2mL N MP溶液中加入CuI(6mg，0.03mmol)。该反应混合物在120℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝15/1)分离纯化得到目标化合物(35mg，收率：92％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.32(3H,d,J＝7.6Hz),1.45-1.72(3H,m),1.75-1.90(4H,m),1.92-2.20(2H,m),3.34-3.39(2H,m),7.26-7.32(2H,m),7.55-7.65(3H,m),7.95(1H,s),7.85-7.92(1H,m),8.75(1H,d,J＝4.4Hz),12.29(1H,s).
EM(计算值)：435.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：436.2
实施例20：3-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)异恶唑-5-胺的制备合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000381
步骤1：3-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)异恶唑-5-胺的制备
向4-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代戊腈(100mg，0.31mmol)和盐酸羟胺(26mg，0.37mmol)的EtOH/H2O(3mL/0.5mL)溶液中加入NaOH(25mg，0.63mmol)，该反应混和液在50℃下搅拌过夜。将反应混合液浓缩，通过反相制备分离纯化得到目标化合物(15mg，收率：14％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.35(3H,d,J＝6.8Hz),1.40-1.60(3H,m),1.62-1.89(4H,m),1.95-2.20(2H,m),3.15-3.25(2H,m),6.20(2H,brs),6.65(1H,s),7.28-7.33(1H,m),7.58-7.72(2H,m),7.99-8.13(1H,m),8.89(1H,d,J＝4.4Hz).
EM(计算值)：339.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：340.2
实施例21：2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙-1-醇的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000382
步骤1：2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-羟基丙酸乙酯的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙二酸二乙酯(6.0g，15.5mmol)置于三口瓶中，用MeOH(60mL)将其溶解，在冰浴下向体系中分批加入NaBH4(580mg，15.3mmol)，将反应体系的温度控制在0℃～10℃，加完后继续在室温下搅拌反应5h。TLC显示原料反应完全，反应混合液用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝2/1～1/1)分离纯化得到目标化合物(3.1g，收率：58％)，为白色固体。
步骤2：2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-羟基丙酸的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-羟基丙酸乙酯(2.4g，6.9mmol)置于单口瓶中，用EtOH/H2O(24mL/6mL)将其溶解，加入LiOH.H2O(844mg，20.1mmol)，该反应体系在室温下搅拌过夜。TLC显示原料反应完全，反应混合液用柠檬酸调节pH值至淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离纯化得到目标化合物(1.8g，收率：82％)，为白色固体。
步骤3：N-(2-氨基-4-氯苯基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-羟基丙酰胺的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-羟基丙酸(1.8g，5.7mmol)和吡啶(2.3g，29.1mmol)溶于干燥的THF(20mL)中，然后依次向其中加入T3P(50％EA溶液，10.9g，17.1mmol)和4-氯苯-1,2-二胺(1.6g，11.2mmol)，该反应混合液在70℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到目标化合物(1.3g，收率：52％)，为黄色固体。
步骤4：2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙-1-醇的制备
将N-(2-氨基-4-氯苯基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-羟基丙酰胺(1.3g，2.9mmol)溶于1,4-dioxane(15mL)中，向其中加入15mL 6M HCl，该反应混合液在95℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液中和反应体系至pH值为8，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到目标化合物(1.0g，收率：80％)，为灰色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.45-1.65(3H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),3.33-3.44(2H,m),3.95-4.03(2H,m),4.61(1H,brs),7.10-7.14(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.59(2H,m),7.63-7.69(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.08-8.11(1H,m),8.92(1H,d,J＝4.4Hz),12.55-12.60(1H,m).
EM(计算值)：423.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：424.2
实施例22：2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙-1-胺的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000391
步骤1：2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基甲磺酸酯的制备
将2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙-1-醇(950mg，2.2mmol)和三乙胺(453mg，4.5mmol)溶解于THF(10mL)中，在冰浴下向体系中缓慢加入甲烷磺酰氯(376mg，3.3mmol)，将反应体系的温度控制在0℃～10℃，加完后自然升至室温，搅拌反应过夜。TLC显示无原料剩余，反应混合液用饱和NaHCO3溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到目标化合物(1.0g，收率：89％)，为灰色固体，未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤2：4-((1S，4S)-4-(2-叠氮基-1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
将2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基甲磺酸酯(160mg，0.32mmol)溶解于DMF(3mL)中，加入NaN3(42mg，0.65mmol)，将反应体系加热70℃搅拌反应过夜。TLC显示无原料剩余，反应混合液用NaClO溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到目标化合物(100mg，收率：70％)，为灰色固体，未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤3：2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙-1-胺的制备
将4-((1S，4S)-4-(2-叠氮基-1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(100mg，0.22mmol)置于50mL的单口瓶中，用CH3OH(5mL)将其溶解，然后向其中加入Pt/C(10％，20mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，该反应混合液在氢气氛围下室温搅拌反应过夜。TLC显示原料反应完全，将反应混合液过滤，然后将滤液旋干，粗品通过反相制备得到目标化合物(65mg，收率：69％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.45-1.58(3H,m),1.60-1.90(4H,m),1.93-2.15(2H,m),3.13-3.25(2H,m),3.35-3.44(2H,m),3.61-3.65(2H,m),7.10-7.14(1H,m),7.36-7.42(1H,m),7.50-7.57(2H,m),7.60-7.67(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.12-8.15(1H,m),8.92-8.96(1H,m),12.35-12.40(1H,m).
EM(计算值)：422.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：423.2
实施例23：4-((1S，4S)-4-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氟代甲基)环己基)-6-氟喹啉的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000401
步骤1：4-(环己-3-烯-1-基)-6-氟喹啉的制备
将4-(6-氟喹啉-4-基)环己基甲磺酸酯(2.0g，6.2mmol)悬浮于H2O(10mL)中，加入NaOH(370mg，9.3mmol)，将体系升温至100℃搅拌2h，冷却至室温，用1M HCl中和体系至中性，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1～3/1)分离纯化得到目标化合物(1.1g，收率：78％)，为黄色油状物。
步骤2：2-氟-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯的制备
氮气保护下，向4-(环己-3-烯-1-基)-6-氟喹啉(1.1g，4.8mmol)、Na2S4O2(1.3g，7.5mmol)和NaHCO3(784mg，7.4mmol)的DMSO(15mL)溶液中加入氯氟乙酸乙酯(740mg，5.3mmol)，将体系升温至75℃搅拌6h，冷却至室温，加入适量水淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1～2/1)分离纯化得到目标化合物(150mg，收率：9％)，为黄色固体(参考文献：J.Org.Chem.1999,64,4775-4782)。
步骤3：2-氟-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸的制备
将2-氟-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯(150mg，0.45mmol)溶于EtOH/H2O(4mL/1mL)中，然后向体系中加入LiOH.H2O(38mg，0.90mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应过夜。反应体系用柠檬酸水溶液调节pH值至5，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝15/1)分离纯化得到目标化合物(70mg，收率：51％)，为白色固体。
步骤4：N-(2-氨基-4-氯苯基)-2-氟-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰胺的制备
将2-氟-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸(70mg，0.23mmol)和吡啶(90mg，1.1mmol)溶于干燥的THF(2mL)中，然后依次向其中加入T3P(50％EA溶液，439mg，0.69mmol)和4-氯苯-1,2-二胺(65mg，0.46mmol)，该反应混合液在70℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝20/1)分离纯化得到目标化合物(40mg，收率：41％)，为黄色固体。
步骤5：4-((1S，4S)-4-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氟代甲基)环己基)-6-氟喹啉的制备：
将N-(2-氨基-4-氯苯基)-2-氟-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(40mg，0.09mmol)溶于1,4-dioxane(0.5mL)中，向其中加入0.5mL 6M HCl，该反应混合液在95℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液中和反应体系至pH值为8，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(13mg，收率：34％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.45-1.58(2H,m),1.60-1.88(4H,m),1.90-2.15(2H,m),2.52-2.75(2H,m),4.52(1H,d,J＝17.6Hz),7.10-7.14(1H,m),7.36-7.42(1H,m),7.48-7.53(2H,m),7.60-7.67(1H,m),7.87-7.92(1H,m),8.12-8.15(1H,m),8.92-8.96(1H,m),12.61-12.67(1H,m).
EM(计算值)：411.1；MS(ESI)m/e(M+H)+：412.1
实施例24：2-(4-(2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)苯基)丙酸的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000421
步骤1：2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯的制备
将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(600mg，2.1mmol)和DMF(2滴)溶于THF(10mL)中，在冰浴下加入草酰氯(293mg，2.3mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应1h，然后将所得反应液缓慢滴加到EtOH(5mL)中，室温搅拌10min。将反应体系浓缩干，然后用PE/EA(5/1)打浆，真空干燥得到目标化合物(600mg，收率：91％)，为灰色固体。
步骤2：(4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯的制备
氮气保护下，将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯(600mg，1.9mmol)溶于干燥的THF(6mL)中，在-50℃下缓慢滴加LiHMDS(1M in THF，3.8mL，3.8mmol)，继续搅拌反应1h，然后在-50℃下向其中滴加2-(4-(溴甲基)苯基)丙酸叔丁酯(630mg，2.1mmol)的THF(2mL)溶液，滴加完毕，在-50℃下继续搅拌20min后自然升温至室温，搅拌反应2h。反应体系用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1～3/1)分离纯化得到目标化合物(420mg，收率：41％)，为灰色固体。
步骤3：(4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸的制备
将(4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯(420mg，0.79mmol)溶于EtOH/H2O(8mL/2mL)中，然后向体系中加入LiOH.H2O(132mg，3.1mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应过夜。反应体系用柠檬酸水溶液调节pH值至5，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝50/1～15/1)分离纯化得到目标化合物(370mg，收率：93％)，为白色固体。
步骤4：(4-(3-((2-氨基-4-氯苯基)氨基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸叔丁酯的制备
将(4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(370mg，0.73mmol)和吡啶(290mg，3.7mmol)溶于干燥的THF(3mL)中，然后依次向其中加入T3P(50％EA溶液，1.4g，2.2mmol)和4-氯苯-1,2-二胺(207mg，1.5mmol)，该反应混合液在70℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～30/1)分离纯化得到目标化合物(190mg，收率：41％)，为黄色固体。
步骤5：2-(4-(2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)苯基)丙酸的制备
将(4-(3-((2-氨基-4-氯苯基)氨基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸叔丁酯(185mg，0.29mmol)溶于1,4-dioxane(2mL)中，向其中加入2mL 6M HCl，该反应混合液在95℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液中和反应体系至pH值为8，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(64mg，收率：39％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.45(3H,d,J＝7.2Hz),1.47-1.58(2H,m),1.60-1.88(4H,m),1.90-2.20(2H,m),2.52-2.65(3H,m),2.75-2.90(2H,m),3.70(1H,q,J＝7.2Hz),7.10-7.19(3H,m),7.32-7.42(3H,m),7.48-7.53(2H,m),7.60-7.67(1H,m),7.87-7.92(1H,m),8.12-8.15(1H,m),8.92-8.96(1H,m),12.61(1H,brs),12.92(1H,s).
EM(计算值)：555.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：556.2
实施例25：4-((1S，4S)-4-(2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)环己基)-6-氟喹啉的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000431
步骤1：2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲基丙酸的制备
氮气保护下，将2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(900mg，3.0mmol)和六甲基磷酰三胺(645mg，3.6mmol)溶于干燥的THF(10mL)中，在-70℃下缓慢滴加LDA(1M inTHF，9.0mL，9.0mmol)，继续搅拌反应1h，然后在-70℃下向其中滴加碘甲烷(2.1g，14.8mmol)，滴加完毕，在-70℃下继续搅拌20min后自然升温至室温，搅拌反应2h。反应体系用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品反相制备分离纯化得到目标化合物(140mg，收率：15％)，为灰色固体。
步骤2：N-(2-氨基-4-氯苯基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲基丙酰胺的制备
将(4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(140mg，0.44mmol)和吡啶(175mg，2.2mmol)溶于干燥的THF(3mL)中，然后依次向其中加入T3P(50％EA溶液，839mg，1.3mmol)和4-氯苯-1,2-二胺(125mg，0.88mmol)，该反应混合液在70℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝20/1)分离纯化得到目标化合物(75mg，收率：39％)，为黄色固体。
步骤3：4-((1S，4S)-4-(2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)环己基)-6-氟喹啉的制备
将N-(2-氨基-4-氯苯基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲基丙酰胺(75mg，0.17mmol)溶于1,4-dioxane(1mL)中，向其中加入1mL 6M HCl，该反应混合液在95℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液中和反应体系至pH值为8，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(46mg，收率：64％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.36(6H,s),1.50-1.65(3H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),3.13-3.20(1H,m),7.10-7.14(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.59(2H,m),7.70-7.75(1H,m),7.98-8.03(1H,m),8.08-8.11(1H,m),8.76(1H,d,J＝4.4Hz),12.45(1H,s).EM(计算值)：421.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：422.2.
实施例26：2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000441
步骤1：4-((1S，4S)-4-(1-(4-氯-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
氮气保护下，将4-((1S，4S)-4-(1-(1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(5.0g，15.5mmol)溶于CH3CN(75mL)中，在0℃下分批加入NCS(2.0g，15.0mmol)，该反应混合液在40℃下搅拌过夜。向反应体系中加入适量Na2CO3溶液，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到目标化合物(2.0g，收率：36％)，为黄色固体。步骤2：4-((1S，4S)-4-(1-(4-氯-5-硝基-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备氮气保护下，将4-((1S，4S)-4-(1-(4-氯-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(2.0g，5.6mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，在0℃下滴加浓HNO3(65％水溶液，542mg，5.6mmol)。该反应混合液在0℃下搅拌反应3h。反应体系滴加到冰水中淬灭反应，用10％NaOH溶液中和，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2S O4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～30/1)分离纯化得到目标化合物(900mg，收率：40％)，为黄色固体。
步骤3：(2-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-硝基-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯的制备
氮气保护下，向装有4-((1S，4S)-4-(1-(4-氯-5-硝基-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(600mg，1.5mmol),丙烯酸乙酯(300mg，3.0mmol)，和K2CO3(415mg，3.0mmol)的DMF(9mL)溶液中加入Pd(OAc)2(34mg，0.15mmol)，该反应混合液升温至120℃搅拌过夜。向反应混合液中加入水淬灭反应，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～40/1)分离纯化得到目标化合物(140mg，收率：20％)，为黄色固体。
步骤4：2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮的制备
将(2-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-硝基-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯(140mg，0.30mmol)置于50mL的单口瓶中，用EtOH(5mL)将其溶解，然后向其中加入Pd/C(10％，30mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，该反应混合液在氢气氛围下室温搅拌反应4h。TLC显示原料反应完全，将反应混合液过滤，然后将滤液加热至80℃搅拌过夜，体系浓缩得到的粗品通过反相制备得到目标化合物(35mg，收率：30％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.21-1.33(1H,m),1.34(3H,d,J＝6.8Hz),1.50-1.65(2H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),2.45-3.55(2H,m),2.77-2.85(2H,m),3.33-3.44(2H,m),7.10-7.14(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.63(1H,d,J＝6.8Hz),8.08-8.11(1H,m),8.86(1H,d,J＝6.8Hz),11.23(1H,s),12.50(1H,s).
EM(计算值)：392.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：393.2.
实施例27：2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4,6-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑-5-(3H)-酮的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000451
步骤1：(2-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-硝基-1H-咪唑-4-基)丙二酸二乙酯的制备
将丙二酸二乙酯(600mg，3.8mmol)溶解于DME(12mL)中，向体系中缓慢分批加入NaH(60％in mineral oil，152mg，3.8mmol)，将混合液的温度控制在30℃以下，加完后在室温下继续搅拌30min，然后将4-((1S，4S)-4-(1-(4-氯-5-硝基-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(300mg，0.74mmol)缓慢加入到体系中，该反应混合体系在80℃搅拌反应过夜。反应体系冷却是室温，用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝100/1～40/1)分离纯化得到目标化合物(215mg，收率：55％)，为白色固体。
步骤2：(2-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-硝基-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯的制备
将(2-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-硝基-1H-咪唑-4-基)丙二酸二乙酯(215mg，0.41mmol)溶于DME(4mL)中，加入Cs2CO3(195mg，0.60mmol)，该反应混合体系在100℃下搅拌过夜。反应体系冷却至室温，加入适量水，用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到目标化合物(132mg，收率：71％)，为灰色固体。
步骤3：2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4,6-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑-5-(3H)-酮的制备
将(2-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-硝基-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(132mg，0.29mmol)置于50mL的单口瓶中，用EtOH(5mL)将其溶解，然后向其中加入Pd/C(10％，30mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，该反应混合液在氢气氛围下室温搅拌反应4h。TLC显示原料反应完全，将反应混合液过滤，然后将滤液加热至80℃搅拌过夜，体系浓缩得到的粗品通过反相制备得到目标化合物(28mg，收率：25％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.21-1.33(1H,m),1.34(3H,d,J＝6.8Hz),1.50-1.65(2H,m),1.66-1.92(4H,m),1.93-2.20(2H,m),3.33-3.44(2H,m),3.53-3.59(2H,m),7.17-7.21(1H,m),7.52-7.59(1H,m),7.72(1H,d,J＝6.8Hz),8.08-8.14(1H,m),8.56(1H,d,J＝6.8Hz),10.94(1H,s),12.50(1H,s).
EM(计算值)：378.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：379.2.
实施例28～84，92-98
采用相应的商品化试剂为原料，以上述实施例的制备方法，制备得到以下化合物，所述化合物的结构以及表征数据见表1
表1
Figure GDA0002854573070000461
Figure GDA0002854573070000471
Figure GDA0002854573070000481
Figure GDA0002854573070000491
Figure GDA0002854573070000501
Figure GDA0002854573070000511
Figure GDA0002854573070000521
Figure GDA0002854573070000531
Figure GDA0002854573070000541
Figure GDA0002854573070000551
Figure GDA0002854573070000561
Figure GDA0002854573070000571
Figure GDA0002854573070000581
Figure GDA0002854573070000591
Figure GDA0002854573070000601
Figure GDA0002854573070000611
Figure GDA0002854573070000621
实施例85：4-((1S，4S)-4-(1-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉和4-((1S，4S)-4-(1-(5-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000622
将4-((1S，4S)-4-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(60mg，0.15mmol)溶于DMF(2mL)中，在0℃下加入NaH(60％in mineral oil，12mg，0.30mmol)，搅拌20min，再滴加碘甲烷(28mg，0.20mmol)的DMF(0.2mL)溶液，该反应混合液在室温下搅拌反应2h。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝15/1)
分离纯化得到目标化合物(30mg，收率：48％，所得为混合物)，为白色固体。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.28-1.30(4H,m),1.88-1.92(2H,m),1.64-1.76(4H,m),2.03-2.05(1H,m),2.33-2.38(1H,m),3.42-3.44(1H,m),3.53-3.57(1H,m),3.85-3.87(3H,m),7.17-7.21(1H,m),7.53-7.56(1H,m),7.62-7.68(3H,m),7.95-7.97(1H,m),8.07-8.11(1H,m),8.90(1H,d,J＝4.4Hz).
EM(计算值)：421.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：422.2
实施例86：2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000623
步骤1：2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的制备
将2-(1-((1秒，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(50mg，0.13mmol)和H2O2(0.4mL)溶于DMSO/H2O(2mL/0.4mL)中，加入NaOH(21mg，0.53mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应过夜。向体系中加入适量水，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝15/1)分离纯化得到目标化合物(15mg，收率：29％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.17-1.20(1H,m),1.38(3H,d,J＝6.8Hz),1.56-1.60(2H,m),1.79-1.84(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.16-2.18(1H,m),3.44-3.47(2H,m),7.47(0.5H,d,J＝8.4Hz),7.57(0.5H,d,J＝8.4Hz),7.61(1H,d,J＝4.8Hz),7.66-7.75(2H,m),7.92-7.96(1H,m),8.03-8.13(2H,m),8.48(2H,brs),8.89(1H,d,J＝4.4Hz),12.44(0.5H,s),12.49(0.5H,s).
EM(计算值)：416.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：417.2
实施例87：2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000631
步骤1：2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的制备
将(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(60mg，0.14mmol)溶于MeOH(1mL)中，加入甲胺甲醇溶液(2M，0.4mL，0.8mmol)，该反应混合液加热至60℃搅拌反应5h。将反应液浓缩干，得到的粗品反相制备分离纯化得到目标化合物(15mg，收率：25％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.17-1.20(1H,m),1.38(3H,d,J＝6.8Hz),1.56-1.60(2H,m),1.65-1.84(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.16-2.18(1H,m),2.80(3H,s),3.40-3.45(2H,m),7.47-7.57(1H,m),7.61(1H,d,J＝4.8Hz),7.66-7.75(2H,m),7.92-7.96(1H,m),8.05-8.13(2H,m),8.89(1H,d,J＝4.4),9.38(1H,brs),12.42(0.4H,s),12.47(0.6H,s).
EM(计算值)：430.2；MS(ESI)m/e(M+1H)+：431.2
实施例88：2-((2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-1-乙醇的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000641
步骤1：2-((2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-1-乙醇的制备
向4-((1S，4S)-4-(1-(2-氯-9H-嘌呤-8-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉(100mg，0.26mmol)和K2CO3(53mg，0.38mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入溴乙醇(160mg，0.38mmol)，该反应混合液在40℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，将体系加入到冰水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(25mg，收率：22％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.30-1.44(4H,m),1.50-1.59(2H,m),1.60-1.88(4H,m),1.88-2.08(2H,m),3.33-3.40(2H,m),3.89-3.95(2H,m),4.44-4.50(2H,m),4.86(1H,brs),7.40-7.49(2H,m),7.52-7.66(3H,m),7.95-8.05(2H,m),8.13(1H,d,J＝7.2Hz),12.43-12.47(1H,m).
EM(计算值)：433.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：434.2
实施例89：2-((8-(1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)磷酸酯的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000642
步骤1：2-((8-(1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)磷酸二苄酯的制备
在氮气保护下，向装有2-8-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)乙-1-醇(150mg，0.34mmol)和四氮唑(70mg，1.0mmol)的干燥DCM(4mL)溶液中在-0℃下加入二苯基N,N'-二异丙基亚磷酰胺(235mg，0.68mmol)。该反应液在室温下搅拌过夜，反应体系加水淬灭，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)分离纯化得到目标化合物(120mg，收率：50％)，为淡黄色固体。
步骤2：2-((8-(1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)磷酸酯的制备
将(5-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基磷酸二苄酯(120mg，0.17mmol)置于50mL的单口瓶中，用MeOH(5mL)将其溶解，然后向其中加入Pd/C(10％，30mg)，用氢气置换反应瓶中的空气，该反应混合液在氢气氛围下室温搅拌反应过夜。TLC显示原料反应完全，将反应混合液过滤，然后将滤液旋干，粗品通过反相制备得到目标化合物(40mg，收率：45％)，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.30-1.44(4H,m),1.50-1.59(2H,m),1.60-1.88(4H,m),1.88-2.08(2H,m),3.33-3.40(2H,m),3.89-3.95(2H,m),4.20-4.25(2H,m),4.44-4.50(2H,m),7.43-7.49(1H,m),7.52-7.60(2H,m),7.95-8.00(1H,m),8.17(1H,d,J＝7.2Hz),9.40(1H,s),12.03-12.10(1H,m).
EM(计算值)：515.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：516.2
实施例90：(2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)丙酸的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000651
步骤1：((2-(1-((4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)丙酸乙酯的制备
向2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(100mg，0.26mmol)和K2CO3(53mg，0.38mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-溴丙酸乙酯(52mg，0.29mmol)，该反应混合液在40℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，将体系加入到冰水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝30/1)分离纯化得到目标化合物(87mg，收率：69％)，为白色固体。
步骤2：(2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)丙酸的制备
向((2-(1-((4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)丙酸乙酯(87mg，0.18mmol)的EtOH/H2O(2mL/0.5mL)溶液中加入LiOH.H2O(30mg，0.71mmol)，该反应混合液在室温下搅拌过夜。反应体系冷用柠檬酸调至pH值为5，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(42mg，收率：51％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.30-1.44(4H,m),1.50-1.59(5H,m),1.60-1.88(4H,m),1.88-2.08(2H,m),3.33-3.40(2H,m),5.16(1H,q,J＝6.8Hz),7.40-7.49(2H,m),7.52-7.66(3H,m),7.95-8.05(2H,m),8.25(1H,d,J＝7.2Hz),12.43-12.47(1H,m),12.90(1H,brs).
EM(计算值)：461.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：462.2
实施例91：(2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙氨酸的制备
合成步骤如下所示：
Figure GDA0002854573070000661
步骤1：(2-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙氨酸乙酯的制备
向2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(100mg，0.26mmol)和K2CO3(53mg，0.38mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-溴丙酸乙酯(52mg，0.29mmol)，该反应混合液在室温下搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，将体系加入到冰水中，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过薄层层析板(DCM/MeOH＝30/1)分离纯化得到目标化合物(92mg，收率：73％)，为白色固体。
步骤2：(2-(1-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙氨酸的制备
向(2-(1-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙氨酸乙酯的制备(92mg，0.19mmol)的EtOH/H2O(2mL/0.5mL)溶液中加入LiOH.H2O(32mg，0.76mmol)，该反应混合液在室温下搅拌过夜。反应体系冷用柠檬酸调至pH值为5，然后用EA萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过反相制备分离得到目标化合物(50mg，收率：58％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.27-1.48(4H,m),1.50-1.59(5H,m),1.60-1.88(4H,m),1.88-2.15(2H,m),3.13-3.20(2H,m),3.65-3.40(1H,m),7.40-7.49(2H,m),7.52-7.66(3H,m),7.77-7.86(2H,m),8.25-8.30(1H,m),10.13-10.17(1H,m),12.43-12.47(1H,m),12.88-12.91(1H,m).
EM(计算值)：460.2；MS(ESI)m/e(M+H)+：461.2
生物试验
试验例一：检测化合物对Hela细胞IDO1活性的抑制效应
1：试验材料：
RPMI 1640(无酚红)培养基(Invitrogen Cat.No.11835030),胎牛血清(Invitrogen Cat.No.10099141),青链霉素(Invitrogen Gibco Cat.No.15140-122),NFKGreen荧光检测试剂盒(NTRC,Cat.No.NTRC-GSCell-1K),DMSO(Sigma,Cat.No.D2650),384wells化合物板(Greiner，Cat.No.781280),384wells细胞微孔板(Greiner,Cat.No.781090)
2：实验方法:
化合物最终测试浓度：
受试化合物和参考化合物INCB024360最终测试浓度从10M到0.51nM，3倍梯度稀释，10个浓度，双复孔。
细胞学检测：
将Hela细胞以每孔8,000个细胞的数目铺于384孔细胞培养板中，用含10％胎牛血清的RPMI 1640进行培养。加入稀释好的待测化合物和1μM L-色氨酸后，以终浓度为100ng/mL重组人源干扰素γ激活IDO1表达。将细胞置于富含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养2天。依照NFK Green荧光检测试剂盒操作说明加入检测试剂，用Envision酶标仪进行读值(激发光，400/25；发射光，510/20)，检测N乙酰犬尿氨酸的含量。根据XLfit5软件进行数据分析及拟图。化合物对Hela细胞IDO1活性抑制的IC50见表2：
表2
Figure GDA0002854573070000671
Figure GDA0002854573070000681
试验例二：肝微粒体稳定性实验
1：材料和方法
缓冲液：
1.100mM的磷酸钾缓冲液,pH 7.4
2.10mM MgCl2
化合物溶液的配制:
1. 100μM工作溶液的配制：取5μL测试组或对照组的储备液(10mM)，用495μL甲醇稀释，所得化合物浓度为100μM(99％MeOH)。
2. 10μM工作溶液的配制：取50μL100μM工作溶液，用450μL 100mM的磷酸钾缓冲液稀释，所得化合物浓度为10μM(9.9％MeOH)。
NADPH(原型辅酶Ⅱ)再生体系的组成成分(异柠檬酸脱氢酶在培养液中的终浓度为1unit/mL)：
1.β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，供应商：西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)货号：N0505
2.异柠檬酸，供应商：西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)货号：I1252
3.异柠檬酸脱氢酶，供应商：西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)货号：I2002
NADPH(原型辅酶Ⅱ)再生体系的组成成分(异柠檬酸脱氢酶在培养液中的终浓度为1unit/mL)：
1.:β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，供应商：西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)货号：N0505
2.异柠檬酸，供应商：西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)货号：I1252
3.异柠檬酸脱氢酶，供应商：西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)货号：I2002
肝微粒体溶液的制备(最终浓度为0.5mg蛋白/mL)：
Figure GDA0002854573070000691
终止液:
含有100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL柳胺苄心定为内标物的乙腈冰冷溶液
操作步骤：
1.除空白基质板位孔外，其他各板孔(T0、T5、T10、T20、T30、T60以及NCF60)中均加入10μ0测试或对照药物的工作液。
2.对应96孔板，按680μL/孔的量加入肝微粒体溶液，然后由Apricot再按80μL/孔的量加入肝微粒体溶液，并将含有肝微粒体和测试物的溶液在37℃孵育10分钟。
3.相应NCF60板，每孔加入10μL 100mM的磷酸钾缓冲液，培养温度为37℃，并启动计时器1。
Figure GDA0002854573070000692
4.预热后，向96孔板按90μL/孔的量加入NADPH(原型辅酶Ⅱ)再生液，然后再使用Apricot按80μL/孔的量加入相应溶液，并启动反应。
5.以上96孔板置于37℃培养箱进行孵育，并启动计时器2。
Figure GDA0002854573070000693
6.每孔加入4℃预冷的终止液(含内标物甲苯磺丁脲100ng/mL和柳胺苄心定100ng/mL)终止反应。
7.然后样品板在摇扳机上摇动约10分钟。
8.将样品在4℃以4000rpm的速度离心20min。
9.另取96孔板，每孔均加入300μL HPLC级别的水，取100μL离心所得的上清液加入相应孔位，两者混匀后用于LC/MS/MS检测.
数据分析：
根据一级消除动力学计算t1/2和Clint(mic)值
一级消除动力学方程式为：
Figure GDA0002854573070000701
Figure GDA0002854573070000702
Figure GDA0002854573070000703
Figure GDA0002854573070000704
Figure GDA0002854573070000705
部分化合物肝微粒体稳定性试验结果见表3：
表3
Figure GDA0002854573070000706
试验例三：化合物对hERG钾通道的作用
1：材料和方法
1.1：实验试剂与溶液
1.1.1：实验试剂
Figure GDA0002854573070000707
1.1.2：细胞内外溶液
细胞外液(mM)：130NaCl,4KCl,1.8CaCl2,1MgCl2,10葡萄糖和10HEPES(pH 7.4)
细胞内液(mM)：130KCl,1MgCl2,5EGTA,5MgATP和10HEPES(pH 7.2)
1.1.3：阴性对照
Figure GDA0002854573070000711
1.1.4：阳性对照
Quinidine(奎尼丁)被用于实验中做阳性对照以保证细胞反应和质量正常。在科学文献中quinidine(奎尼丁)对于hERG的IC50分布在0.75-1.5μM之间。由于不同细胞间可能的生物差异性，不同细胞上所测试的quinidine对hERG IC50结果会有差别。30μM的quinidine抑制超过50％的hERG电流。
Figure GDA0002854573070000712
1.2：仪器设备
Figure GDA0002854573070000713
1.3：化合物的处理和测试溶液的配制
化合物溶液都经过常规的10到15分钟超声和振荡以保证化合物完全溶解。
1.3.1：化合物hERG百分抑制率(10μM浓度下)测试溶液的配制：
称取所需测试化合物溶解于DMSO中，配制10mM母液；取母液和次级母液各30μL稀释至30mL细胞外液中，用于电生理检测；化合物的测试溶液终浓度为10μM；DMSO的终浓度为1:1000
1.3.2：化合物hERG IC50值测试溶液的配制：
称取化合物溶解于DMSO中，配制10mM母液；用DMSO稀释母液至下列浓度(次级母液)，分别为：3.3,1.1,0.37,0.12,0.04,0.013mM；取母液和次级母液各90μL稀释至30mL细胞外液中，用于电生理检测；化合物的测试溶液终浓度为3.3,1.1,0.37,0.12,0.04μM；DMSO的终浓度为3:1000
1.4：稳转细胞培养
细胞株来源于过表达hERG钾离子通道HEK293细胞，是在纽约大学医学院MohamedBoutjdir博士实验室提供技术支持后科瑞斯生物与之合作建立并验证。细胞在37℃、5％CO2培养箱中培养。当细胞密度达培养皿80％时，先用磷酸盐缓冲液(PBS)预清洗，然后用胰蛋白酶/EDTA消化细胞2-3分钟，加入细胞培养基停止消化，轻轻用移液管吹打并转移到离心管中，1000转/分钟离心3分钟，上清液倒掉，加入细胞培养基，轻轻吹打将细胞混匀，随后转移到培养皿中进行传代培养，或将细胞滴于圆形玻片之上并置于培养皿中待细胞贴壁用于实验。
细胞培养基组成：DMEM、15％胎牛血清和1％100x青霉素-链霉素。
1.5：电生理手动膜片钳系统实验方案
将稳转的细胞滴于圆形玻片上并置于培养皿中，细胞密度低于50％，培养过夜。将实验用细胞转移到一个嵌于倒置显微镜平台的细胞浴槽中，灌流细胞外液，灌流速度为2.7ml/分钟。稳定5分钟后即可开始实验。采用HEKA EPC-10膜片钳放大器和PATCHMASTER采集系统记录膜电流(HEKA Instruments Inc.,D-67466Lambrecht，Pfalz，Germany)。所有实验均在室温(22-24℃)下完成。实验中使用P-97微电极拉制仪(Sutter InstrumentCompany，One Digital Drive，Novato，CA 94949)拉直电极(BF150-110-10)。电极内径为1-1.5mm，充满内液后的入水电阻为2-4MΩ。
hERG钾通道的电生理刺激方案，是首先将膜电压钳制在-80mV，给予细胞持续2s,+20mV电压刺激，激活hERG钾通道，再复极化至-50mV,持续5s，产生外向尾电流，刺激频率每15s一次。电流值为尾电流的峰值。
实验中采用全细胞记录模式记录通道电流。首先灌流细胞外液(大约每分钟2毫升)并持续记录，并等待电流稳定(5分钟内电流衰减(Run-Down)小于5％)，此时尾电流峰值即为对照电流值。接着灌流含待测药物的细胞外液并持续记录直到药物对hERG电流的抑制作用到达稳定状态，此时尾电流峰值即为加药后电流值。稳定状态的标准以最近的连续3个电流记录线是否重合来判断。达到稳定态势以后如果以细胞外液灌流冲洗后hERG电流回复或接近加药物之前的大小，则可以继续灌流测试其它浓度或药物。30μM Quinidine(奎尼丁)被用于实验中作为阳性对照以保证所使用的细胞反应正常。
1.6：参数分析
本研究通过测量对照组与药物处理组的电流最大值，计算处理组最大电流值所占对照组最大电流值的比率，评估待测化合物在测试浓度下对hERG钾离子通道的作用效果(Mean±SE)。
1.7：数据分析和统计
实验数据使用PATCHMASTER V2X60(HEKA Instruments Inc.,D-67466Lambrecht，Pfalz，Germany)采集，并采用Origin 8.5(OriginLab Corporation，Northampton，MA)软件以及Microsoft Excel进行分析和统计。
部分化合物对hERG钾通道作用的试验结果见表4：
表4
Figure GDA0002854573070000731
试验例四：化合物的大鼠药代动力学测试
1：给药制剂的配制
1.1：溶媒为DMSO:solutol:水＝5:5:90(v:v:v)，并根据以下程序进行配制：
1.1.1：将DMSO加入含有一定量供试品的溶液瓶中，形成一定浓度的母液，与终体积相比，体积占比为5％。可以使用斡旋或者超声，得到澄清溶液；
1.1.2：在以上澄清溶液中加入5％终体积的solutol，可以使用斡旋或者超声，得到澄清溶液；1.1.3：在以上澄清溶液中分三次加入90％终体积的水溶液，可以应用斡旋和超声，使溶液澄清。
1.2：配制好的静脉组制剂终浓度为0.25mg/mL，口服组为0.2mg/mL。配制好的静脉组溶液需要经过0.45μm的针式过滤器过滤后，方可用于给药。所有配制好的药物均需要在配制后2小时内给药完毕，给药过程中，密切观察溶液状态。
2：试验系统
物种：大鼠
品系：SD
来源：北京维通利华实验动物技术有限公司
性别：雄性
试验起始时周龄：7-10周龄
试验起始时体重：200～300g
3：给药
给药前，根据动物体重将动物分为2组
3.1：组一：静脉注射，0.5mg/kg
3.2：组二：口服，2mg/kg
4：样品采集和处理
4.1：通过颈静脉穿刺方式在规定的时间采集(或其他合适的采血位点)全血样品(每个样品0.2mL)，并在试验记录中记录实际采血时间。采集时间点可接受的误差为给药1小时内时间点±1分钟，其他时间点的为理论时间±5％。所有血样均加入预先加好K2-EDTA抗凝剂(10μM/mL全血)标记好的塑料离心管或者商品化的EDTA抗凝管。血样采集后，4C，3000g离心10分钟吸取上清血浆，迅速至于干冰中，保持-20℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。
4.2：静脉注射组采集时间为给药后0.083、0.25、1、2、4、8、24h。
4.3：口服组采集时间为给药后0.25、0.5、1、2、4、6、10、24h。
5：样品分析
5.1：药物溶液
采用HPLC-UV或LC-MS/MS法测定给药制剂的浓度，校正曲线至少包含6个浓度水平，且至少有5个浓度的偏差在±20％(HPLC-UV)或±30％(LC-MS/MS)之内。每个样品平行分析两次，实际测定浓度要求在理论配制浓度的20～120％之内。
5.2：血浆样品
供试品在血浆中的浓度采用高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行测定。
6：数据分析
采用WinNonlinTM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。
部分化合物大鼠体内药代动力学试验结果见表5：
表5：化合物大鼠药代实验结果
Figure GDA0002854573070000741
试验例五化合物的小鼠药效-药代动力学(PK-PD)测试
给药途径：灌胃(p.o.)
给药剂量：50mg/kg
给药体积：0.2ml/10g
制剂：DMA/Solutol HS 15/生理盐水(5:10:85,v/v/v)
配制方法：对照组：0.5mlDMA+1mlSolutol HS 15+8.5ml生理盐水；给药组：分别精密称取适量两个药物(相当于原形药物25mg)，然后加入DMA 0.5ml，Solutol HS15 1ml，超声使溶解，后缓慢加入生理盐水至终体积10ml，超声、涡漩混匀,配制成2.5mg/ml溶液。
制剂分析：取配制的终溶液0.2ml，于-20℃保存，用于浓度测定。
试验动物：健康成年C57小鼠12只
性别：雄性
体重：20-30g
是否禁食：给药前禁食(>8h)，不禁水；给药后2h进食。
采血方式：颌下静脉丛
抗凝剂：肝素
样品名称：血浆试验过程：健康成年C57小鼠12只，LPS腹腔注射0.83mg/kg给药第一次刺激，第13h相同剂量进行第二次刺激，并于第一次刺激后0h,12h,24h灌胃给予受试化合三次，在首次给药前及末次给药前，及给药后0.5，1，2，4，8，24h采集全血0.1ml，经肝素抗凝后于4℃离心分离血浆，于-20℃保存待测。
动物采血分组：1-4(首次给药前，末次给药后1h,8h)；5-8(末次给药前,末次给药后2h,24h)；9-12(末次给药后0.5h,4h)。
样品分析：采用已建立的LC/MS/MS法测定血浆中药物浓度及kynurenine浓度。
部分化合物小鼠体内药效-药代动力学试验结果见表6及图1：
表6：化合物小鼠药代实验结果
化合物 Cmax(ng/mL) AUC 0-24hr(ng·hr/mL) T1/2(h)
实施例94 18400 269385 6.07
BMS-986205 4475 54870 4.14
试验例六 结肠癌细胞CT-26小鼠药效模型实验
1：主要仪器、器械
单人生物安全柜(苏州安泰公司产品，型号：BSC-1300IIA2)
二氧化碳培养箱(THERMO公司产品，型号：THERMO 311)
倒置显微镜(Olympus公司产品，型号：CKX41)
电子数显卡尺(成都成量工具集团有限公司，型号：0-220)
1000μL、200μL、20μL微量加样器(EPPENDRF公司产品)
分析天平(METTLER公司产品，型号：ME104)
2：细胞株
细胞株名称：CT-26小鼠结肠癌细胞系；
来源：中国科学院上海生命科学研究院。
3：试验动物
种属：Balb/c小鼠；
等级：SPF级
4：试验方法：
4.1：小鼠分组：将5-6周龄雄性Balb/c小鼠接种CT-26细胞。肿瘤体积达到59mm3-117mm3，将小鼠按照肿瘤体积范围等效分组，每组6-7只。
4.2：给药：
4.2.1：剂量：50mg/kg。
4.2.2：方式：受试化合物悬浊液灌胃给药；悬浊液配制方法：含DMA、Solutol HS15、0.9％生理盐水配制，DMA：Solutol HS 15：生理盐水的体积比为5：10：85。
4.2.3：浓度：5mg/mL。
4.2.4：频率：每日一次，连续给药13天。
4.3：检测指标：
4.3.1：小鼠体重：于首次给药前测定1-2次，开始给药后每3-4天测定1次。
4.3.2：肿瘤测量：开始给药前至少测定1次，给药期每每3-4天测定1次。测定肿瘤的长(a)和宽(b)，根据“肿瘤体积(Tumor Volume，TV)，TV＝l/2×a×b2”计算出肿瘤体积。
从上述研究数据可以看出，本发明化合物对IDO活性具有明显的抑制作用，其HeLa细胞上的抑制活性明显优于处于临床阶段的NLG-919、Epacadostat、BMS-986205，在本发明的一些实施例中HeLa细胞抑制活性是NLG-919的100倍以上，是BMS-986205的3倍左右。从肝微粒体稳定性方面来看，本发明也具有明显的成药性。安全性方面，本发明的一些实施例对hERG的抑制明显低于BMS-986205，显示其具有更低的心脏毒性风险。实施例94的小鼠药效-药代数据也优于BMS-986205。实施例94,96的肿瘤模型实验可见明显的肿瘤增殖抑制，肿瘤体积较安慰剂组减少～30％。因此本发明具有广阔的抗恶性肿瘤疾病、自身免疫性病症、病毒性感染、抑郁症、艾滋病、骨髓增生异常综合症、焦虑症、白内障等应用前景。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明原理及说明书内容，所作的改进、修饰、等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种化合物在制备治疗结肠癌的药物中的用途，其特征在于，其具有式(VII)所示结构或其盐：
Figure FDA0003295195410000011
其中，A1、A3为N，A6、A7为C，A5、A8独立选自C或N；
R1、R2分别独立选自H、C1～C3烷基、-CH2-O-R37，R37选自H或C1～3烷基，R1、R2两者不同时为H；
R10选自卤素；
n为1或2，R22选自卤素、C1～3烷基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：R1、R2分别独立选自H、甲基。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：其具有式(IX)所示结构或其盐：
Figure FDA0003295195410000012
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：C1～3烷基选自甲基。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的用途，其特征在于：所述化合物为顺式结构。
6.根据权利要求1述的用途，其特征在于：所述化合物结构选自如下之一：
Figure FDA0003295195410000021
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物结构选自：
Figure FDA0003295195410000022
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