CN109956937A - N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途 - Google Patents

N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N‑(2‑环己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化合物，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书。

Description

N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物及其制备方法和作为IDO抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,简写IDO)是一种与色氨酸代谢有关的蛋白酶。色氨酸是八种必需氨基酸之一，在体内色氨酸可用来合成蛋白质，色氨酸还可作为前体底物通过甲氧基吲哚代谢途径合成5-羟色胺和褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)。5-羟色胺和褪黑激素是神经递质和神经内分泌激素，参与体内的多种神经与生理过程的调节。此外，色氨酸还可通过犬尿氨酸代谢途径产生犬尿氨酸等代谢产物。犬尿氨酸代谢途径的第一步是在吲哚胺2,3-双加氧酶或色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)的催化作用下，色氨酸L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸，N-甲酰基-犬尿氨酸在犬尿氨酸甲酰胺酶的催化作用下形成犬尿氨酸，犬尿氨酸还可被进一步代谢形成3-羟基邻氨基苯甲酸，喹啉酸，吡啶甲酸。喹啉酸具有神经毒性，而吡啶甲酸具有神经保护作用。犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸参与淋巴细胞活性调节从而引起免疫系統被抑制。
除胎盘组织外，正常健康状况下吲哚胺2,3-双加氧酶在多数组织细胞内基本不表达。在炎症发生区域，干扰素γ等炎性细胞因子可诱导吲哚胺2,3-双加氧酶表达量升高。多方面的实验结果证明，吲哚胺2,3-双加氧酶在组织细胞中的高表达可导致该组织微环境的免疫系統被抑制，或称免疫被抑制或免疫检查点(immune checkpoint)。胎盘组织吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止对胎儿的免疫排斥反应。炎症区域吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止过度的免疫反应，防止细胞组织受到过度的损伤。导致免疫被抑制的机制之一是吲哚胺2,3-双加氧酶高表达造成局部L-色氨酸耗竭，从而被周围的淋巴细胞通过GCN2等机制感受到，引起CD8+细胞毒性T细胞发生细胞周期停滞或凋亡。导致免疫被抑制的另一种机制是吲哚胺2,3-双加氧酶高表达造成犬尿氨酸升高，犬尿氨酸形成后可离开细胞进入细胞外基质，然后进入附近的淋巴细胞通过结合AHR转录因子对CD8+T细胞和调节性Treg细胞进行调节,CD8+细胞毒性T细胞的活性被抑制，而调节性Treg细胞的数量增多并且被激活，从而导致免疫被抑制。
在很多不同类型的肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶发生异常高表达，包括血液肿瘤和直结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、咽喉癌等实体瘤。吲哚胺2,3-双加氧酶异常高表达与肿瘤不良预后呈正相关。肿瘤细胞逃脱免疫监控是癌变和癌症进一步发展的关键一步，肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶的异常高表达可能是肿瘤细胞逃脱。
免疫监控的一种主要机制，抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性有可能激活被抑制的免疫系统，达到抑制肿瘤生长的效果，所以吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂作为一种免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)引起了医药界很大的兴趣。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)有两种，IDO-1和IDO-2，参与上述免疫被抑制的主要是IDO-1，IDO-2在免疫被抑制中的作用还不是很清楚。色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)也在很多类型的肿瘤中发生异常高表达，有的肿瘤还呈现IDO和TDO双阳性，所以有人认为也可通过抑制TDO免疫检查点起到肿瘤治疗的目的。因为正常肝脏细胞表达TDO，尚不清楚TDO抑制剂是否会影响肝脏功能和正常的色氨酸代谢，但TDO敲除得小鼠模型未见异常，表明TDO抑制剂可能不会影响肝脏功能和正常的色氨酸代谢。IDO和TDO导致免疫被抑制的机理基本相同，所以IDO/TDO双特异抑制剂也同样引起了医药界的兴趣，IDO/TDO双特异抑制剂将适用于IDO阳性、TDO阳性、IDO/TDO双阳性的病人。
色氨酸的犬尿氨酸代谢途径的很多代谢产物与精神分裂症，抑郁症，神经元退化有关，吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂可能也可用于这些疾病的治疗。犬尿氨酸在犬尿氨酸氨基转移酶的催化作用下可转化为犬尿喹啉酸，犬尿喹啉酸是一种NMDA拮抗剂，在精神分裂症病人的中枢神经中常见到较高的犬尿喹啉酸水平。喹啉酸具有神经毒性，可导致神经细胞凋亡和神经退化。吲哚胺2,3-双加氧酶不仅参与色氨酸代谢，还参与色氨等的代谢，5-羟色胺在吲哚胺2,3-双加氧酶的催化作用下可转化为5-羟吲哚乙酸，5-羟色胺下降可能是导致抑郁症的因素之一。
目前吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂还处于早期研发阶段，在现有基础上开发活性更好毒性更低的IDO抑制剂具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的IDO抑制剂及其制备方法和用途。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
A为4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环；
n为1、2或3；
Z1为N或CR5；Z2为N或CR6；Z3为N或CR7；Z1、Z2和Z3不同时为N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、卤代C1-10烷氧基、NRa0Rb0或-C(O)C1-10烷基；
所述4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、卤素、氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-8烷氧基、-C(O)C1-10烷基、-C(O)OC1-10烷基、-OC(O)C1-10烷基、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自以下结构：
上述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代。
在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。
在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自以下结构：
上述5至6元单环杂芳基环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代。
在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自以下结构：
在另一优选例中，A1组的取代基为：卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)。
在另一优选例中，n为1或2。
在另一优选例中，Z1、Z2和Z3中的两个不为N。
在另一优选例中，Z1为N；Z2为CR6；Z3为CR7；R6、R7如权利要求1所定义。
在另一优选例中，Z1为CR5；Z2为N；Z3为CR7；R5、R7如权利要求1所定义。
在另一优选例中，Z1为CR5；Z2为CR6；Z3为N；R5、R6如权利要求1所定义。
在另一优选例中，为下组结构：
在另一优选例中，式(I)化合物选自A组的结构。
在另一优选例中，A组结构选自：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、或如本发明第二方面所述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性或者用于抑制患者的免疫抑制。
在另一优选例中，所述药物用于治疗或预防患者的癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关的白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病；优选的，其中所述癌症或肿瘤选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、直肠癌、结肠癌、肛门区癌、乳腺癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、胰腺癌、脑癌、睾丸癌、淋巴癌、移行细胞癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、慢性或急性白血病和所述癌的组合。
在另一优选例中，所述的应用是指将治疗有效剂量的前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物与抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂进行联合用药；优选的，所述细胞因子优选IL-2、IL-3、IL-4或IL-5，所述化疗剂优选细胞毒性剂，所述抗PD-1抗体优选Keytruda抗体。
本发明第四方面提供了一种调节吲哚胺2,3-双加氧酶活性的方法，包括将治疗有效剂量的前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物与吲哚胺2,3-双加氧酶接触。优选的，所述调节优选为抑制作用。
本发明第五方面提供了一种抑制患者的免疫抑制的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物给予患者。
本发明第六方面提供一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
在另一优选例中，所述癌症或肿瘤选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、直肠癌、结肠癌、肛门区癌、乳腺癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、胰腺癌、脑癌、睾丸癌、淋巴癌、移行细胞癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、慢性或急性白血病和所述癌的组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物，其具有更好的抑制活性和更低的毒性。
术语定义
如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C1-10烷基为包含1至10个碳原子的烷基，可优选为C1-8烷基，更优选C1-6烷基，最优选C1-3烷基，定义类似；烷基非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基，“C3-10环烷基”是指包含3至10个碳原子的环烃基，可优选为C3-8环烷基，更优选C3-6环烷基，定义类似；环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。
如本文所用，“C1-10烷氧基”指-O-(C1-10烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-8烷氧基，更优选C1-6烷氧基，最优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
如本文所用，“C3-8环烷氧基”指-O-(C3-8环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“C6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至10个碳原子的芳基；优选苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代C1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代C1-8烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。卤代C1-8烷氧基的例子包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代C3-8环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-6环烷基。卤代C3-8环烷基的例子包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，“氘代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C1-6烷基，更优选为氘代C1-3烷基。氘代C1-8烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。
如本文所用，“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“硝基”指NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：
如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。
如本文所用，“4至6元饱和单环”是指含4至6个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。3至6元饱和或部分不饱和单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环辛基环等。
如本文所用，“4至6元饱和单杂环”是指4至6元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。4至6元饱和单杂环的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃等。
如本文所用，“5至6元单环杂芳基环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪。
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
如本文所用，上述任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团为取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自NRa0Rb0、卤素、氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-8烷氧基、-C(O)C1-10烷基、-C(O)OC1-10烷基、-OC(O)C1-10烷基、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的4至6元饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
其中“Sub”各自独立地表示本文所述的各类取代基；表示与其他原子的连接。
本文所述的环烷基被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
其中“Sub”各自独立地表示本文所述的各类取代基；表示与其他原子的连接。
如本文所用，式(I)化合物可以存在于一种或多种晶型，本发明的活性化合物包括各种晶型及其混合物。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
制备方法
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作制备，这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
较佳地，本发明式(I)化合物可以通过以下方案及实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成。
在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
路线1
步骤：式(I-1)和式(I-2)化合物进行酰胺化反应生成式(I)化合物，酰胺的合成可使用活性酯法，碳二亚胺类缩合剂法，鎓盐类缩合剂法和有机磷类缩合剂等方法，所使用的缩合剂包括但不限于：碳二亚胺型缩合剂(如N,N'-二环己基碳二亚胺DCC，二异丙基碳二亚胺DIC，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDCI等)与活化剂HOSu，HOBt，HOAt，HOOBt等的组合，碳鎓盐类缩合剂(如TBTU，HCTU，HBTU，TNTU，HATU，HAPyU，HBPyU，TSTU等)，磷鎓盐类缩合剂(如BOP，PyBOP，PyAOP等)，有机磷类缩合剂(如DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA、BOP-Cl等)，三苯基磷－多卤代甲烷，三苯基磷－六氯丙酮，三苯基磷－NBS等。
路线2
步骤：式(I-3-1)化合物转化为相应的环己基化合物(I-3-2)可在酸性条件下，用金属(可以是但不限于铁粉，锌粉)或者氯化亚锡进行还原；或者在钯碳催化下，加氢还原。式(I-3-2)化合物转化为相应的伯胺化合物(I-3)可采用AlCl3/LiAlH4，NaBH4/CoCl2.6H2O，Raney Ni/NH2NH2.HCOOH，I2/NaBH4等还原剂进行反应。
路线3
步骤：式(I-1-1)化合物在对甲基苯磺酰甲基异腈的存在下通过Tosmic反应转化为式(I-1-2)化合物，式(I-1-2)化合物在还原剂NiCl和NaBH4的存在下还原得到式(I-1-3)化合物，最后在酸存在下脱Boc得式(I-1)化合物。
路线中原料式(I-1-1)和式(I-3-1)化合物可根据具体结构的不同通过市购，或通过本领域技术人员已知的方法制备得到。
以上各步骤中的反应均是本领域技术人员已知的常规反应。如无特殊说明，合成路线中所使用的试剂和原料化合物均可市购得到，或本领域技术人员根据所设计的不同化合物结构参考已知方法制备得到。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于具有更好的IDO抑制活性和更低的毒性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
实施例1
步骤1：化合物1.1(6.74g,38.04mmol)、THF(60.00mL)与DMPU(13.28g,103.74mmol)的溶液,在0℃条件下分批加入NaH(1.45g,36.31mmol,60％纯度)与化合物1-1(5.40g,34.58mmol)。混合物在氮气保护下室温搅拌15h,LC-MS监测反应完成。向体系中加水，混合物经EA萃取，有机层经饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩得化合物1-2(6.10g,34.04mmol)。
步骤2：化合物1-2(1.40g,7.72mmol)与吡啶对甲苯磺酸盐(3.88g,15.44mmol)的H2O(15.00mL)、丙酮(15.00mL)溶液，混合物室温搅拌15h。TLC跟踪反应至完全.EA与水加入体系，水层经EA萃取，有机层合并后经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物1-3(950.00mg,6.93mmol)。
步骤3：化合物1-3(950.00mg,6.93mmol)的DCM(10.00mL)溶液，0℃条件下加入2,4,6-三甲基吡啶(3.36g,27.72mmol),混合物在0℃搅拌20分钟后,化合物1.2(3.91g,13.86mmol)加入体系.混合物在氮气保护下室温搅拌1h，TLC跟踪至反应完全。加入DCM，混合物分别经水与饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物1-4(1.80g,6.69mmol)。
步骤4：化合物1-4(1.80g,6.69mmol)、1,4-二氧六环(15.00mL)和醋酸钾(1.89g,20.07mmol)的溶液,先后加入Pd(dppf)Cl2(489.04mg,669.00umol)与化合物1.3(3.40g,13.38mmol).混合物在氮气保护下于80℃搅拌15h，TLC跟踪至反应完全。混合物浓缩后经硅胶柱相色谱(EA:PE＝1:15)纯化得化合物1-5(1.20g,4.86mmol,72.58％产率)。
步骤5：化合物1-5(500.00mg,2.02mmol)、1,4-二氧六环(9.98mL)和Pd(dppf)Cl2(147.66mg,202.00umol)的溶液中,先后加入Na2CO3(642.36mg,6.06mmol)、化合物1.4(630.39mg,3.03mmol)和H2O(525.26uL).混合物在氮气保护下于80℃搅拌15h，LC-MS跟踪至反应完全。混合物浓缩，加入DCM后浓缩并经硅胶柱相色谱(EA:PE＝1:5)纯化得化合物1-6(450.00mg,1.81mmol,89.71％产率)。
步骤6：化合物1-6(450.00mg,1.81mmol)，Pd/C(43.97mg,362.00umol)的乙酸乙酯溶液在氢气氛围下室温搅拌3h，LC-MS跟踪至反应完全。混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，有机层浓缩得化合物1-7(440.00mg,1.76mmol)。
步骤7：化合物1-7(440.00mg,1.76mmol)，Ni(20.66mg,352.00umol)、氨水(204.08uL)的乙酸乙酯(10.00mL)溶液在氢气氛围下室温搅拌15h。LC-MS跟踪至反应完全。混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，有机层浓缩得化合物1-8(440.00mg,1.73mmol)。
步骤8：化合物1a(147.01mg,904.19umol)、DCM(10.00mL)、HATU(343.59mg,904.19umol)的溶液中加入DIPEA(116.86mg,904.19umol)。混合物室温搅拌30min后加入化合物1-8(230.00mg,904.19umol)。混合物室温搅拌2h，LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后柱相色谱(PE:EA＝1:1)纯化得化合物z-1，经prep-HPLC(H2O/CH3CN 30％-40％-20min)纯化得Z-1(27.2mg,66.07umol,3.82％产率)。MS(ESI)m/z:399(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(d,J＝5.2Hz,1H),8.64(dd,J＝12.4,7.2Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(t,J＝7.6Hz,1H),7.87(dt,J＝17.4,6.0Hz,2H),7.66(d,J＝4.0Hz,1H),7.18(d,J＝4.0Hz,1H),3.58(d,J＝28.8Hz,1H),3.33–3.28(m,2H),1.96–1.51(m,11H)。
实施例2化合物Z-2的制备
制备方法同化合物Z-1，不同的是将Z-1制法中步骤5中的化合物1.4换成化合物3-溴喹啉，得化合物Z-2。MS(ESI)m/z:399(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.26-9.24(m,1H)，8.61(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.59(m,4H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),3.32-3.27(m,2H),2.89-2.68(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.75-1.42(m,8H),1.19-1.10(m,1H)。
实施例3化合物Z-3的制备
制备方法同化合物Z-1，不同的是将Z-1制法中步骤5中的化合物1.4换成化合物4-溴异喹啉，得化合物Z-3。MS(ESI)m/z:399(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),8.60(s,1H),8.43(d,1H),8.16(dd,2H),7.83-7.79(m,1H),7.69-7.64(m,2H),7.18(d,1H),3.30(s,2H),3.07-3.05(m,1H),1.94(d,2H),1.87-1.65(m,6H),1.62(d,1H),1.51(d,1H),1.29(s,1H)。
实施例4化合物Z-4的制备
制备方法同化合物Z-1，不同的是将Z-1制法中步骤5中的化合物1.4换成化合物1-溴异喹啉，得化合物Z-4。MS(ESI)m/z:399(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.60(t,1H),8.42(m,1H),8.31(d,1H),7.94(d,1H),7.74(dd,1H),7.70–7.65(m,0.7H),7.66–7.59(m,2H),7.17(d,1H),3.67(m,1H),3.30–3.22(m,2H),2.09–1.45(m,10H)。
实施例5化合物Z-5的制备
化合物Z-1(350.00mg,877.30umol),Pd/C(35.00mg,877.30umol)的乙酸乙酯(10.00mL)溶液在氢气氛围下室温搅拌2h。LC-MS跟踪至反应完全。混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，有机层浓缩后经perp-TLC(EA:PE＝1:1)纯化得化合物Z-5(28.00mg,73.05umol,8.33％产率)。MS(ESI)m/z 365(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17-9.16(m,1H),8.57–8.51(m,2H),8.26(d,H),8.07(t,1H),7.92-7.86(m,2H),7.78-7.72(m,2H),7.15-7.13(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.36-3.29(m,2H),1.92-1.61(m,10H),1.55-1.48(m,1H)。
实施例6化合物Z-6的制备
制备方法同化合物Z-5，不同的是将Z-5制法中的化合物Z-1换成化合物Z-2，得化合物Z-6。MS(ESI)m/z 365(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(dd,1H),8.48(d,1H),8.17(dd,1H),8.01-7.90(m,2H),7.75(ddt,2H),7.69(ddt,1H),7.58(ddd,1H),7.15(ddd,1H),3.34-3.26(m,2H),2.97-2.64(m,1H),1.94(d,2H),1.85-1.58(m,6H),1.57-1.42(m,2H),1.16(dd,1H)。
实施例13化合物Z-13的制备
步骤1：制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中化合物1-7换成化合物13-1。
步骤2：制备方法同化合物Z-1，不同的是将Z-1制法中的化合物1-8换成化合物13-2。
步骤3：化合物13-3(372.91mg,1.00mmol)、TFA(6.00mL)与DCM(6.00mL)的溶液室温搅拌2h,TLC跟踪至反应结束.混合物减压浓缩得化合物13-4(380.00mg,1.39mmol)直接用于下一步反应。
步骤4：化合物13-4(365.54mg,1.34mmol)的甲苯(10.00mL)溶液,在室温下加入Pd2(dba)3(61.32mg,67umol),BINAP(83.43mg,134umol)，Cs2CO3(1.31g,4.02mmol)和化合物13.1(278.79mg,1.34mmol).混合物在氮气氛围下于100℃搅拌15h。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩后经prep-TLC(DCM:MEOH＝15:1)和prep-HPLC(H2O/CH3CN22％-32％-20min)纯化得化合物Z-13(93.40mg,15.61％产率)。MS(ESI)m/z 400(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,1H),8.60(t,1H),8.16(s,1H),7.98(d,1H),7.93(d,1H),7.77-7.59(m,2H),7.58-7.47(m,1H),7.18(d,1H),6.95(d,1H),3.53(d,2H),3.33(dd,2H),2.79(t,2H),1.89(d,2H),1.55(m,5H)。
实施例15化合物Z-15的制备
步骤1：制备方法同化合物1-6，不同的是将1-6制法中化合物1-5和化合物1.4换成化合物15.1和化合物15-1。经combiflash纯化得油状化合物15-2(3.6g,92％产率)，MS m/z(ESI):286[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物1-7，不同的是将1-7制法中化合物1-6换成化合物15-2。MSm/z(ESI):288[M+H]+。
步骤3：化合物15-3(3.1g,10.80mmol)的THF(10mL)溶液加入浓盐酸(2M,20mL),混合物室温搅拌1h。LCMS跟踪至反应结束。反应液加饱和碳酸氢钠调pH至8后，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物15-4。MS m/z(ESI):244[M+H]+。
步骤4：化合物15.2(1.36g,7.70mmol)的THF(50mL)溶液加入DMPU(2.7g,21.0mmol),冰浴下加入NaH(336mg,8.4mmol),混合物继续在冰浴下搅拌30min。化合物15-4(1.7g,7.0mmol)的THF(20mL)溶液在冰浴下逐滴加入混合物体系中，混合物冰浴下搅拌1h后升至室温搅拌1h。LCMS跟踪至反应结束。体系中加水并经EA萃取，有机层浓缩得化合物15-5。MSm/z(ESI):267[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物1-7，不同的是将1-7制法中化合物1-6换成化合物15-5。MSm/z(ESI):269[M+H]+。
步骤6：化合物15-6的THF(50mL)溶液在-10℃下加入LiH4Al(623mg,16.42mmol)。混合物继续在-10℃搅拌1h后升至0℃搅拌3h。LCMS跟踪至反应结束。向体系中加入10H2O·Na2SO4,室温下搅拌1h后过滤，浓缩得化合物15-7。MS m/z(ESI):273[M+H]+。
步骤7：化合物15-7(0.96g,3.53mmol)的DCM(15mL)溶液加入Et3N(1.43g,14.12mmol)与化合物15.3(0.7g,3.88mmol)。混合物在室温下搅拌1h。LCMS跟踪至反应结束。混合物浓缩后经prep-HPLC纯化得化合物z-15(381.25mg,26％产率)。MS m/z(ESI):417[M+H]+。
实施例16化合物Z-16的制备
步骤1：化合物TosMic(603mg,3.09mmol)的DMF(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(629.4mg,5.15mmol)和甲醇(1mL)，混合物室温搅拌1h，化合物15-4(500mg,2.06mmol)加入反应体系中并继续室温搅拌过夜。LCMS跟踪至反应结束。混合物减压浓缩后经combiflash纯化得200mg油状化合物16-1。MS m/z(ESI):255.2[M+H]+。
步骤2：化合物16-1(200mg,0.8mmol)的甲醇(50mL)溶液加入(Boc)2O(349.2mg,1.6mmol),NiCl(311mg,2.4mmol)和NaBH4(152mg,4mmol)。混合物室温搅拌2h。LCMS跟踪至反应结束。混合物减压浓缩后经combiflash纯化得200mg化合物16-2。MS m/z(ESI):359.3[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物8-4，不同的是将8-4制法中化合物8-3换成化合物16-2。MSm/z(ESI):259.3[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物Z-15，不同的是将Z-15制法中化合物15-7换成化合物16-3。经prep-HPLC纯化得化合物Z-15(54mg,40.6％产率)。MS m/z(ESI):403.1[M+H]+。
化合物Z-17至Z-39参照实施例Z-15或Z-16的方法制备。
测试例1Hela细胞的抑制活性测试
96孔板培养Hela细胞，然后加入50ng/ml IFNγ，10μg/ml L-Try和不同浓度的化合物培养48hrs，取上清转入另一96孔板中，加入5μl 6.1N的三氯乙酸，50℃放置30mins，离心取上清，加入等体积的2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液显色，最后用酶标仪读取480nm吸光度，使用XLfit软件计算化合物IC50值。
表1本发明示例化合物对Hela细胞的抑制活性
化合物编号 Hela/μM 化合物编号 Hela/μM
Z-16 0.025 Z-17 0.684
Z-18 11.035 Z-19 0.903
Z-20 0.508 Z-21 0.330
Z-22 0.394 Z-23 0.381
Z-24 0.523 Z-25 0.573
Z-26 0.051 Z-27 0.449
Z-28 0.024 Z-29 0.441
Z-30 0.162 Z-31 0.433
Z-32 0.220 Z-33 0.061
Z-34 0.037 Z-35 0.012
Z-36 0.198 Z-37 0.006
Z-38 0.393 Z-39 0.008
测试例2HEK293-hIDO1细胞的抑制活性测试
将构建的稳转细胞系HEK293-hIDO1加入96孔板后，加入20μg/ml L-Try和不同浓度的化合物，培养48hrs后取上清加入另一96孔板中，再加入5μl 6.1N的三氯乙酸，50℃放置30mins，离心取上清，加入等体积的2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液显色，最后用酶标仪读取480nm吸光度，使用XLfit软件计算化合物IC50值。
表2本发明示例化合物对HEK-293细胞的抑制活性
从表1和2可以看出，本发明示例化合物对Hela和HEK-293细胞具有较好的抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐：
式中，
A为4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环；
n为1、2或3；
Z1为N或CR5；Z2为N或CR6；Z3为N或CR7；Z1、Z2和Z3不同时为N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、卤代C1-10烷氧基、NRa0Rb0或-C(O)C1-10烷基；
所述4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、卤素、氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-8烷氧基、-C(O)C1-10烷基、-C(O)OC1-10烷基、-OC(O)C1-10烷基、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃。
3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，所述4至6元饱和单杂环选自以下结构：
上述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代。
4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，所述5至6元单环杂芳基环选自：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。
5.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，所述5至6元单环杂芳基环选自以下结构：
上述5至6元单环杂芳基环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代。
6.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，所述5至6元单环杂芳基环选自以下结构：
7.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，n为1或2。
8.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，Z1、Z2和Z3中的两个不为N。
9.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，Z1为N；Z2为CR6；Z3为CR7；R6、R7如权利要求1所定义。
10.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，Z1为CR5；Z2为N；Z3为CR7；R5、R7如权利要求1所定义。
11.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，Z1为CR5；Z2为CR6；Z3为N；R5、R6如权利要求1所定义。
12.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，为下组结构：
13.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，式(I)化合物选自A组的结构。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐；以及药学可接受的载体。
15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、或如权利要求14所述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性或者用于抑制患者的免疫抑制。
16.一种调节吲哚胺2,3-双加氧酶活性的方法，包括将治疗有效剂量的权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求14所述药物组合物与吲哚胺2,3-双加氧酶接触。优选的，所述调节优选为抑制作用。
17.一种抑制患者的免疫抑制的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求14所述药物组合物给予患者。
18.一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的权利要求1所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受盐。
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