KR20090111337A - 3-신놀린카르복사미드 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents

3-신놀린카르복사미드 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도 Download PDF

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KR20090111337A
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Abstract

본 발명은 CSF-1R 키나아제 억제 활성을 보유하며, 따라서 항암 활성과 이에 따른 인체 및 동물체의 치료 방법에 유용한 화학식 I의 화학적 화합물, 즉 화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는데 사용되는 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

3-신놀린카르복사미드 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도{3-CINNOLINECARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR TREATING CANCER}
본 발명은 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF-1R) 키나아제 억제 활성을 보유하며, 따라서 항암 활성과 이에 따른 인체 및 동물체의 치료 방법에 유용한 화학적 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용되는 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나아제(RTK)는 세포 신호전달에 중요한 역할을 하며 세포 증식, 생존, 혈관형성, 침윤 및 전이를 포함하는 다양한 암 관련 프로세스에 관여하는 단백질 키나아제의 하위 패밀리이다. CSF-1R를 포함하는 96개 이상의 상이한 RTK가 존재한다고 믿어진다.
CSF-1R 또는 c-fms는 원래 고양이과 육종 바이러스 유래의 종양유전자 v-fms로서 동정되었다. CSF-1R은 c-Kit, fms 관련 티로신 키나아제 3 (Flt3) 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체 α 및 β (PDGFRα 및 PDGFRβ)와 함께 III형 RTK의 구성원이다. 이러한 모든 키나아제는 종양형성 과정과 연관되어 있다. CSF-1R은 미성숙한 130 kDa 막횡단 단백질로 정상적으로 발현되고 궁극적으로 성숙한 145∼160 kDa 세 포 표면 N 연결된 글리코실화된 단백질을 형성한다. CSF-1R의 리간드인 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF 또는 CSF-1)는 수용체와 결합하여 이량체화, 수용체의 자가인산화 및 하류 신호 전달 연쇄반응의 후속 활성화를 초래한다(C.J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243).
CSF-1R은 단핵 식세포 계통의 골수성 세포 및 이의 골수 전구세포와, 유즙을 분비하나 보통의 정상 상태는 아닌 유방 조직에서 유관 및 유선포의 상피 세포에 정상적으로 발현된다. CSF-1R 활성화는 단핵세포/대식세포 계통의 세포의 증식, 생존, 운동성 및 분화를 자극한다. 성숙한 대식세포는 정상적인 조직 발생 및 면역 방어에 중요한 역할을 한다(F.L. Pixley and E.R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638). 예를 들면, 골아세포는 CSF-1을 분비하고 파골세포의 전구세포 상에서 수용체를 활성화시켜 성숙한 파골세포로의 분화를 초래한다(S.L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508). CSF-1R 축은 태반의 발생, 태아의 착상, 유선관 및 소엽성유선포(lobuloalveolar)의 발생 및 유즙 분비에 중요한 역할을 한다(E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11).
CSF-1의 유무와 관련없이 CSF-1R의 형질감염은 NIH3T3(Rat2 및 난소 과립막 세포)의 형질전환 및 생체내 종양형성 가능성(tumorigenicity)을 유발한다. 자가분비 및/또는 측분비 신호전달 기전은 종양 상피 및 종양 관련 대식세포 내 CSF-1R의 활성화와 관련이 있다. CSF-1R 및/또는 이의 리간드의 비정상적인 발현과 활성화는 인간 골수성 백혈병, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암 및 각종 다른 암에서 발견된 바 있다. 다수의 연구 결과, CSF-1R의 과발현이 상기 암 각각에서의 예후가 좋지않은 것과 연관된다는 것이 밝혀졌다. 또한, CSF-1/CSF-1R 축은 종양 혈관형성, 침윤 및 진행에 유의적인 역할을 하는 것으로 주장된 바 있는 종양 관련 대식세포의 조절에 주요 역할을 한다(E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11).
WO 2006/124996에서, Supergen Inc는 폴로형(Polo-Like) 키나아제-1의 특정 억제제를 개시하고; WO/2007045861에서 Aston 등, 및 Glaxo Group Limited는 포스포디에스테라제 IV형의 특정 억제제를 개시하고, WO2006/067445에서 AstraZeneca는 CSF-1R의 특정 억제제를 개시한다. 본 발명자들은 새로운 부류의 신놀린이 CSF-1R의 억제제이며 이는 본 발명의 기초를 형성하는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112009050381134-PCT00001
상기 식에서,
R 1 및 R 2 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 -6알 키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R 3 은 수소 또는 할로이고;
m은 0 또는 1이고;
R 4 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 -4알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택되거나; 또는
2개의 R 4 기가 인접 탄소 상에 존재하는 경우, 이들은 경우에 따라 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고; 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 R7로 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R8에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
n은 0∼5이고; R4 값은 동일하거나 상이하고;
R 5 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R9- 또는 헤테로시클릴-R10-에서 선택되고; R5는 탄소 상에서 하나 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R12에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R 6 및 R 12 는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고; R6 및 R12는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R13으로 임의 치환될 수 있고;
R 13 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-에서 선택되고; R13은 탄소 상에서 하나 이상의 R16으로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R17에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R 9 , R 10 , R 14 및 R 15 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C(O)N(R20)-, -S(O)s-, -SO2N(R21)- 또는 -N(R22)SO2-에서 선택되고; R 18 , R 19 , R 20 , R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬에서 선택되고 s는 0∼2이고;
R 8 및 R 17 은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고;
R 7 , R 11 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 -6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 화학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112009050381134-PCT00002
상기 식에서,
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R 3 은 수소 또는 할로이고;
m은 0 또는 1이고;
R 4 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 -4알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택되거나; 또는
2개의 R 4 기가 인접 탄소 상에 존재하는 경우, 이들은 경우에 따라 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고; 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 R7로 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환식 고리는 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소가 R8에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
n은 0∼5이고; R4 값은 동일하거나 상이하고;
R 5 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알 킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R9- 또는 헤테로시클릴-R10-에서 선택되고; R5는 탄소 상에서 하나 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R12에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R 6 및 R 12 는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고; R6 및 R12는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R13으로 임의 치환될 수 있고;
R 13 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1-6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕 시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-에서 선택되고; R13은 탄소 상에서 하나 이상의 R16으로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R17에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R 9 , R 10 , R 14 및 R 15 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C(O)N(R20)-, -S(O)s-, -SO2N(R21)- 또는 -N(R22)SO2-에서 선택되고; R 18 , R 19 , R 20 , R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬에서 선택되고 s는 0∼2이고;
R 8 및 R 17 은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고;
R 7 , R 11 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 -6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸 카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009050381134-PCT00003
상기 식에서,
---은 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
---가 단일 결합인 경우, X는 CR24 및 N에서 선택되고;
---가 이중 결합인 경우, X는 C이고;
Y는 O 및 S에서 선택되고;
A는 O, S, NR25, 및 CR28R29에서 선택되고;
p는 0∼2이고;
m은 0 또는 1이고;
R 4 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 4알킬, C2 -4알케닐, C2 - 4알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택되거나; 또는
2개의 R 4 기가 인접 탄소 상에 존재하는 경우, 이들은 경우에 따라 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고; 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 R7로 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R8에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
n은 0∼5이고; R4 값은 동일하거나 상이하고;
R 7 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 -6알 케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택될 수 있고;
R 8 은 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택될 수 있고;
R 23 은 H, 및 C1 - 6알킬에서 선택되고, 여기서 C1 - 6알킬은 C1 - 6알콕시로 임의 치환되고;
R 24 , R 26 , R 27 , R 28 은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R 25 는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알카노일에서 선택될 수 있고, 여기서 C1 - 6알킬 및 C1-6알카노일은 탄소 상에서 하나 이상의 R30으로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R 25 및 R 27 은 이들이 결합한 원자와 함께 경우에 따라 복소환식 고리를 형성 할 수 있고; 상기 복소환식 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 R35로 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R36에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R 29 는 수소 및 아미노에서 선택될 수 있고, 여기서 아미노는 하나 이상의 C1 - 6알킬로 임의 치환될 수 있고;
R 30 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 -6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 및 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택될 수 있고;
R 35 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 -6알케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모 일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택될 수 있고;
R 36 은 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009050381134-PCT00004
상기 식에서,
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R 5 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R9- 또는 헤테로시클릴-R10-에서 선택되고; R5는 탄소 상에서 하나 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경 우 질소는 R12에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R 6 및 R 12 는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고; R6 및 R12는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R13으로 임의 치환될 수 있고;
R 13 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-에서 선택되고; R13은 탄소 상에서 하나 이상의 R16으로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R17에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R 9 , R 10 , R 14 및 R 15 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C(O)N(R20)-, -S(O)s-, -SO2N(R21)- 또는 -N(R22)SO2-에서 선택되고; R 18 , R 19 , R 20 , R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬에서 선택되고 s는 0∼2이고;
R 17 은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고;
R 11 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택되고;
R 31 , R 32 , R 33 , 및 R 34 는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1 - 4알킬에서 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009050381134-PCT00005
상기 식에서,
---은 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
---가 단일 결합인 경우, X는 CR24 및 N에서 선택되고;
---가 이중 결합인 경우, X는 C이고;
Y는 O 및 S에서 선택되고;
A는 O, S, NR25, 및 CR28R29에서 선택되고;
p는 0∼2이고;
R 23 은 C1 - 6알킬이고;
R 24 , R 26 , R 27 , R 28 은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R 25 는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알카노일에서 선택되고 여기서 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알카노일은 탄소 상에서 하나 이상의 R30으로 임의 치환될 수 있고;
R 29 는 수소 및 하나 이상의 C1 - 6알킬로 임의 치환된 아미노에서 선택될 수 있고;
R 30 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 -6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, 및 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택될 수 있고;
R 31 은 수소 및 C1 - 4알킬에서 선택되고;
R 32 는 수소, 할로, 및 C1 - 4알킬에서 선택되고;
R 33 은 수소 및 할로에서 선택되고;
R 34 는 할로에서 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009050381134-PCT00006
상기 식에서,
---은 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
---가 단일 결합인 경우, X는 CH 및 N에서 선택되고;
---가 이중 결합인 경우, X는 C이고;
A는 O, NR25, 및 CHR29에서 선택되고;
p는 0∼2이고;
R 23 은 메틸 및 에틸에서 선택되고;
R 25 는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 1-메톡시-2-에틸, 1-히드록시-2-에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-에틸, 2-히드록시-1-프로피오닐, 및 메실에서 선택되고;
R 26 및 R 27 은, 각각 독립적으로 수소 및 메틸에서 선택되고;
R 29 는 디메틸아미노일 수 있고;
R 31 은 수소 및 메틸에서 선택되고;
R 32 는 수소, 플루오로, 및 메틸에서 선택되고;
R 33 은 수소 및 클로로에서 선택되고;
R 34 는 플루오로 및 클로로에서 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IE를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009050381134-PCT00007
상기 식에서,
---은 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
A는 N, 및 CH에서 선택되고;
D는 N, NH, CH, 및 CH2에서 선택되고;
E는 N, NH, CH, 및 CH2에서 선택되고;
p는 0∼1이고;
R 23 은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R 31 은 수소 및 C1 - 4알킬에서 선택되고;
R 32 는 수소, 할로, 및 C1 - 4알킬에서 선택되고;
R 33 은 수소 및 할로에서 선택되고;
R 34 는 할로이고;
R 37 은 H 및 OH에서 선택된다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 각 알킬 기, 예컨대 "프로필"을 언급한 경우는 직쇄형에만 특정한 것이고 각 분재쇄 알킬 기, 예컨대 '이소프로필'을 언급한 경우는 분재쇄형에만 특정한 것이다. 예를 들어, "C1 - 6알킬"은 C1 - 4알킬, C1 - 3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 상황이 다른 라디칼에 적용되는데, 예를 들어 "페닐C1 - 6알킬"은 페닐C1 - 4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
선택적 치환기가 "하나 이상의" 기에서 선택되는 경우, 이 정의는 모든 치환기가 구체화된 기 중 하나에서 선택되거나 치환기가 구체화된 기 중 둘 이상에서 선택되는 것을 포함하는 것으로 이해된다
"헤테로시클릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택되는 4∼12개의 원자를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 단환식 또는 이환식 고리이고, 이는 달리 언급되지 않는 한 연결된 탄소 또는 질소일 수 있고, -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있고 고리 황 원자는 임의 산화되어 S 산화물을 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적당한 값은 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-산화물 및 퀴놀린-N-산화물이다. 용어 "헤테로시클릴"의 특정예는 피라졸릴이다. 본 발명의 일 측면에서, "헤테로시클릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택되는 5개 또는 6개의 원자를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 단환식 고리이고, 달리 언급되지 않는 한 연결된 탄소 또는 질소일 수 있고, -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있고 고리 황 원자는 임의 산화되어 S 산화물을 형성할 수 있다.
"카르보시클릴"은 3∼12개의 원자를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 된 단환식 또는 이환식 탄소 고리이고; -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있다. 특히 "카르보시클릴"은 5개 또는 6개의 원자를 포함하는 단환식 고리 또는 9개 또는 10개의 원자를 포함하는 이환식 고리이다. "카르보시클릴"의 적당한 값은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트라리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다. "카르보시클릴"의 특정예는 페닐이다.
"2개의 R4 기가 인접 탄소 상에 존재하는 경우, 이들은 경우에 따라 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있다". 상기 "탄소환식 고리" 또는 "복소환식 고리"는 따라서 화학식 I의 페닐 고리와 융합된다.
"탄소환식 고리"는 2개가 화학식 I 내 페닐 고리와 공유되는 3∼8개의 탄소 원자를 포함하는 부분 포화 또는 완전히 포화된 단환식 고리이고; -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있다. 화학식 I 내 페닐 고리와 융합된 "탄소환식 고리"의 적당한 예는 인다닐(탄소환식 고리는 부분 포화된 5원 고리임) 및 나프틸(탄소환식 고리는 전부 불포화된 6원 고리임)을 포함한다.
"복소환식 고리"는 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택되고 2개의 원자가 화학식 I 내 페닐 고리와 공유되는 탄소 원자인 4∼8개의 원자를 포함하는 부분 포화 또는 완전히 포화된 단환식 고리이고; -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있고 고리 황 원자는 임의 산화되어 S 산화물을 형성할 수 있다. 화학식 I 내 페닐 고리와 공유되는 "복소환식 고리"의 적당한 예는 인돌리닐(복소환식 고리 는 하나의 질소 원자를 포함하는 부분 포화된 5원 고리임) 및 퀴녹살리닐(복소환식 고리는 2개의 질소 원자를 포함하는 전부 불포화된 6원 고리임)을 포함한다.
"C1 - 6알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1 - 6알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1-6알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1 - 6알카노일아미노"의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. "C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임)"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1 - 6알카노일"의 예는 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-(C1 - 6알킬)아미노"의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C1-6알킬)2아미노"의 예는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸 N-메틸아미노를 포함한다. "C2 - 6알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다. "C2 - 6알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "N-(C1 - 6알킬)설파모일"의 예는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1 - 6알킬)2설파모일"의 예는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1 - 6알킬)카르바모일"의 예는 N-(C1 - 4알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이다. "N,N-(C1-6알킬)2카르바모일"의 예는 N,N-(C1 - 4알킬)2카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이다. "C1 - 6알킬설포닐"의 예는 메실, 에틸설포닐 및 이소프로필설포닐이다. "C1 - 6알킬설포닐아미노"의 예는 메실아미노, 에틸설포닐아미노 및 이소프로필설포닐아미노이다. "C1 - 6알콕시카르보닐아미노"의 예는 메톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노이다. "C1 - 6알콕시카르보닐아미노"의 예는 메톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노를 포함한다.
본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 충분하게 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예컨대 산 부가 염과 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산이다. 또한, 충분하게 산성인 본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적으로 허용되는 양이온을 얻는 유기 염기와 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 염이다.
화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하학적 이성질체 중심(E-이성질체 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 본 발명은 CSF-1R 키나아제 억제 활성을 보유하는 모든 그러한 광학적, 부분입체이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명은 또한 CSF-1R 키나아제 억제 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 임의의 호반체형 및 모든 호반체형에 관한 것이다.
또한 화학식 I의 특정 화합물은 용매화되고, 비용매화된 형태, 예컨대 수화 된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 CSF-1R 키나아제 억제 활성을 보유하는 그러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
가변기의 특정값은 다음과 같다. 그러한 값은 상기 또는 하기에 규정된 정의, 청구항 또는 구체예 중 어느 것과 적당한 것을 사용할 수 있다.
R1 및 R2는 독립적으로 C1 - 6알콕시 또는 헤테로시클릴에서 선택되고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R5는 C1 - 6알콕시이고;
R6은 C1 - 6알킬이다.
R1 및 R2는 독립적으로 C1 - 6알콕시 또는 헤테로시클릴에서 선택되고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고; R6은 C1 - 6알킬에서 선택된다.
R1 및 R2는 독립적으로 C1 - 6알콕시 또는 피페라지닐에서 선택되고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R5는 C1 - 6알콕시이고;
R6은 C1 - 6알킬이다.
R1 및 R2는 독립적으로 C1 - 6알콕시 또는 피페라지닐에서 선택되고; 상기 피페라지닐은 R6에서 선택되는 기로 질소 상에 임의 치환될 수 있고; R6은 C1 - 6알킬에서 선택된다.
R1 및 R2는 독립적으로 메톡시, 에톡시 또는 피페라진-1-일에서 선택되고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R5는 메톡시이고;
R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이다.
R1 및 R2는 독립적으로 메톡시, 에톡시 또는 피페라지닐에서 선택되고; 상기 피페라지닐은 R6에서 선택된 기로 질소 상에 임의 치환될 수 있고; R6은 메틸, 에틸 또는 이소프로필에서 선택된다.
R1 및 R2는 독립적으로-2-메톡시에톡시, 에톡시, 메톡시, 4-에틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-tert-부틸피페라진-1-일에서 선택된다.
R1 및 R2는 독립적으로 메톡시, 에톡시, 1-메틸피페라진-4-일, 1-에틸피페라진-4-일 또는 1-이소프로필피페라진-4-일에서 선택된다.
R1 및 R2는 둘다 메톡시이거나 R1은 에톡시이고 R2는 1-메틸피페라진-4-일, 1-에틸피페라진-4-일 또는 1-이소프로필피페라진-4-일에서 선택된다.
R1 및 R2는 둘다 메톡시이다.
R1은 에톡시이고 R2는 1-메틸피페라진-4-일, 1-에틸피페라진-4-일 또는 1-이소프로필피페라진-4-일에서 선택된다.
R1은 2-메톡시에톡시, 에톡시 또는 메톡시이다.
R2는 4-에틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-tert-부틸피페라진-1-일 또는 메톡시이다.
R1은 2-메톡시에톡시, 에톡시 또는 메톡시이고 R2는 4-에틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-tert-부틸피페라진-1-일 또는 메톡시이다.
R3은 수소이다.
m은 0이다.
m은 1이다.
R4는 할로 또는 메틸에서 선택된다.
R4는 플루오로, 클로로 또는 메틸에서 선택된다.
n은 2이고; R4 값은 동일하거나 상이하다.
R4, n 및 이들이 결합한 페닐은 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐 또는 3-클로로-2-플루오로 페닐을 형성한다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서, (상기 정의된 바와 같이) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 C1 - 6알콕시 또는 헤테로시클릴에서 선택되고; R1 및 R2 는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
R3은 수소이고;
m은 0이고;
R4는 할로 또는 메틸에서 선택되고;
n은 2이고; R4 값은 동일하거나 상이하고;
R5는 C1 - 6알콕시이고;
R6은 C1 - 6알킬이다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서, (상기 정의된 바와 같이) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 C1 - 6알콕시 또는 헤테로시클릴에서 선택되고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고; R6은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R3은 수소이고;
m은 0이고;
R4는 할로 또는 메틸에서 선택되고;
n은 2이고; R4 값은 동일하거나 상이하다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서, (상기 정의된 바와 같이) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 2-메톡시에톡시, 에톡시, 메톡시, 4-에틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-tert-부틸피페라진-1-일에서 선택되고;
R3은 수소이고;
m은 0이고;
R4는 플루오로, 클로로 또는 메틸에서 선택되고;
n은 2이고; R4 값은 동일하거나 상이하다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서, (상기 정의된 바와 같이) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 메톡시, 에톡시, 1-메틸피페라진-4-일, 1-에틸피페라진-4-일 또는 1-이소프로필피페라진-4-일에서 선택되고;
R3은 수소이고;
m은 0이고;
R4는 플루오로, 클로로 또는 메틸에서 선택되고;
n은 2이고; R4 값은 동일하거나 상이하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 어느 하나이거나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 이 방법(가변기는, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I에 정의된 바와 같음)은
방법 a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계:
Figure 112009050381134-PCT00008
(상기 식에서, L은 치환가능한 원자 또는 기임);
Figure 112009050381134-PCT00009
또는
방법 b) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 활성화된 유도체와 암모니아를 반응시키는 단계:
Figure 112009050381134-PCT00010
방법 c) 하기 화학식 V의 화합물과 포름아미드 및 염기를 반응시키는 단계:
Figure 112009050381134-PCT00011
(상기 식에서, R은 C1 - 6알킬, 특히 메틸 및 에틸임)
또는
방법 d) 하기 화학식 VI의 화합물을 가수분해시키는 단계:
Figure 112009050381134-PCT00012
또는
방법 e) 화학식 I의 화합물의 경우, R1 및 R2 중 하나가 탄소 연결 기인 경우; 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물과 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 반응시키는 단계:
Figure 112009050381134-PCT00013
Figure 112009050381134-PCT00014
(상기 식에서, L은 치환가능한 기임);
R1-B(Ra)2
R2-B(Ra)2
(상기 식에서, -B(Ra)2는 보론산 유도체 또는 트리알킬보란임);
또는
방법 f) 화학식 I의 화합물의 경우, R1 및 R2 중 하나가 질소 연결 기인 경우; 하기 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물과 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물을 반응시키는 단계: 및
Figure 112009050381134-PCT00015
Figure 112009050381134-PCT00016
(상기 식에서, L은 치환가능한 기임);
R1-H
R2-H
이후에 경우에 따라
i) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
L은 치환가능한 기이고, L의 적당한 값은 클로로, 브로모, 토실 및 트리플루오로메틸설포닐옥시를 포함한다.
-B(Ra)2는 보론산 유도체이고, 보론산 유도체의 적당한 예는 디히드록시보릴, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤아닐을 포함하고; 트리아킬보란의 적당한 예는 9-보라비시클로[3.3.1]노닐이다.
상기 반응에 특정한 반응 조건은 다음과 같다.
방법 a) 화학식 II의 화합물은 종종 70℃∼100℃의 범위에서 통상 열 조건 하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 디메틸포름아미드 중 화학식 III의 화합물과 반응할 수 있고, 일부 경우에 아세트산을 부가함으로써 촉매시킬 수 있다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물은 각각 적당한 촉매 및 리간드, 예컨대 Pd2(dba)3 및 BINAP 및 적당한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘을 사용하여 커플링 화학을 이용하여 화학식 III의 화합물과 반응시킬 수 있다. 반응은 통상 종종 80℃∼100℃ 범위 내의 열 조건을 필요로 한다.
화학식 II의 화합물은 반응식 1 또는 반응식 2의 변형에 의해 제조될 수 있다(하기 참조).
화학식 III의 화합물은 구입 가능한 화합물이거나 이들은 문헌 화합물이거나 또는 이들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 제조된다.
방법 b) 화학식 IV의 산 및 암모니아는 적당한 커플링 시약의 존재 하에 함께 커플링될 수 있다. 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링 시약은, 예컨대 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드, 경우에 따라 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 하에, 경우에 따라 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에 적당한 커플링 시약으로 사용될 수 있다. 적당한 용매는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로퓨란 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 커플링 반응은 -40∼40℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
적당한 활성화된 산 유도체는 산 할라이드, 예컨대 산 염화물, 및 활성 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함한다. 상기 유형의 화합물과 아민의 반응은 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어 이들은 염기, 예컨대 상기 기술된 것의 존재 및 적당한 용매, 예컨대 상기 기술된 것에서 반응시킬 수 있다. 반응은 -40∼40℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 1 또는 반응식 2의 변형에 의해 제조될 수 있다(하기 참조).
방법 c) 화학식 V의 에스테르는 포름아미드 및 염기와 함께 반응시킬 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 우선 포름아미드 후 염기를 첨가하여 순차적으로 일어난다. 적당한 염기는 알콕시드 염기, 예컨대 메톡시드 및 에톡시드 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드이다. 반응은 적당한 용매, 예컨대 DMF 중 100℃의 온도에서 통상 수행된다.
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009050381134-PCT00017
화학식 Va 및 Vb의 화합물은 구입 가능한 화합물이거나 이들은 문헌 화합물이거나 또는 이들은 당업자에게 공지된 방법으로 쉽게 제조된다.
방법 d) 화학식 VI의 화합물은 표준 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 반응식 1 또는 반응식 2의 변형에 의해 제조될 수 있다.
방법 e) 화학식 VIIa 및 VIIb의 화합물은 팔라듐 촉매 및 염기를 사용하여 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 보론산 유도체와 반응시킬 수 있다. 적당한 촉매는 Pd(PPh3)4이고 적당한 염기는 탄산칼륨이다. 반응은 디옥산/물과 같은 적당한 용매 계 중에 통상 100℃의 온도, 또는 마이크로파 조건 하에서 수행된다.
화학식 VIIa 및 VIIb의 화합물은, 예를 들어 통상 50℃에서 적당한 용매, 예컨대 DMF 중에 염기의 존재 하에 Pd 촉매를 사용하는 표준 스즈키 조건 하에 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 트리알킬보란과 반응시킬 수 있다.
화학식 VIIa 및 VIIb의 화합물은 반응식 1 또는 반응식 2의 변형에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VIIIa 및 VIIIb의 화합물은 구입 가능한 화합물이거나 이들은 문헌 화합물이거나 또는 이들은 당업자에게 공지된 방법으로 쉽게 제조된다.
방법 f) 화학식 IXa 및 IXb의 화합물은 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기를 사용하여 화학식 Xa 및 Xb의 아민과 반응시킬 수 있다. 적당한 촉매는 Pd2(dba)3이고, 적당한 리간드는 BINAP이고 적당한 염기는 탄산세슘이다. 반응은 적당한 용매계, 예컨대 톨루엔 또는 디메틸아세트아미드 중에 통상 100℃의 온도, 또는 마이크로파 조건 하에서 수행된다.
화학식 IXa 및 IXb의 화합물은 반응식 1 또는 반응식 2의 변형에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Xa 및 Xb의 화합물은 구입 가능한 화합물이거나 이들은 문헌 화합물이거나 또는 이들은 당업자에게 공지된 방법으로 쉽게 제조된다.
상기 본원에 기술된 특정 중간체를 제조하기 위해 변형될 수 있는 화학식 I의 특정한 화합물을 제조하는 대안적 반응식은 하기 반응식 2에 제시된다:
Figure 112009050381134-PCT00018
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물과 포름아미드 및 염기를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 경우에 따라 이후에
i) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 또는
iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
를 포함하는 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 V]
Figure 112009050381134-PCT00019
추가의 구체예에서, R은 메틸 및 에틸에서 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 경우에 따라 이후에
i) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 또는
iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
를 포함하는 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 VI]
Figure 112009050381134-PCT00020
추가 구체예에서, 가수분해는 화학식 VI의 화합물과 금속 수산화물 및 분지형 알킬 알콜을 혼합시킴으로써 수행된다.
추가 구체예에서, 상기 금속 수산화물은 수산화칼륨이다.
추가 구체예에서, 상기 분지형 알킬 알콜은 3차 알콜, 예컨대 tert-부틸 알콜이다.
본 발명의 화합물 내 특정한 각종 고리 치환기는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나 상기 언급한 공정 전 또는 직후에 통상적인 작용기 변형으로 생성될 수 있고, 따라서 본 발명의 공정 측면에 포함된다는 것을 알 것이다. 상 기 반응 및 변형은, 예를 들어 방향족 치환 반응, 치환기 환원, 치환기 알킬화 및 치환기 산화에 의한 치환기의 도입을 포함한다. 상기 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 잘 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정예는 진한 질산을 사용한 니트로 기의 도입, Friedel Craft 조건 하에 예컨대 아실 할라이드 및 루이스 산(예, 3염화알루미늄)을 사용한 아실 기의 도입; Friedel Craft 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스 산(예, 3염화알루미늄)을 사용한 알킬 기의 도입; 및 할로 기의 도입을 포함한다. 변형의 특정예는, 예를 들어 니켈 촉매로 접촉 수소화에 의해 니트로 기의 아미노 기로의 환원 또는 염산의 존재 하에 철을 열로 처리; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.
또한 본원에 언급된 반응 중 일부에서 화합물 내 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하거나 요구될 수 있음을 알 것이다. 보호가 필요하거나 요구되는 예시 및 보호를 위한 적당한 방법은 당업자에게 공지된다. 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다(예시의 경우, 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 기, 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시를 포함하는 경우, 상기 언급된 반응 중 일부에서 기를 보호하는 것이 요구될 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 적당한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예컨대 벤조일이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 필 연적으로 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는, 예를 들어 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기는, 예를 들어 적당한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산을 처리하여 제거될 수 있고 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서의 수소화, 또는 루이스 산, 예컨대 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노 기에 적당한 대안적인 보호기는, 예를 들어 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진을 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.
히드록시 기에 적당한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예컨대 벤질이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 필연적으로 보호기의 선택에 따라 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는, 예를 들어 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 에컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 제거되 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸 기, 예컨대 벤질 기는, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시 기에 적당한 보호기는, 예를 들어 염기, 예컨대 수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 제거될 수 있는 에스테르화 기, 예컨대 메틸 또는 에틸 기, 또 는 예를 들어 산, 예컨대 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 처리함으로써 제거될 수 있는 t-부틸 기, 또는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질 기이다.
보호기는 화학 분야에 잘 공지된 통상적인 기법을 사용하는 합성에서 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본원에 기술된 특정 중간체는 신규이며 본 발명의 추가 특징으로 제공된다.
전술된 바와 같이, 본 발명에 정의된 화합물은 본 화합물의 CSF-1R 키나아제 억제 활성에서 기인한 것으로 생각되는 항암 활성을 보유한다. 이러한 성질은, 예를 들어 하기 제시된 절차를 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 암의 위험이 있거나, 암으로 진단되거나, 암의 증상을 나타내는 피험체를 제공하고 이 피험체에게 상기 개시된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 CSF-1R 키나아제 및 본원에 개시된 화학식 I의 화합물을 제공하고, CSF-1R 키나아제가 억제되는 조건 하에 혼합시키는 것을 포함하는 CSF-1R 키나아제의 억제 방법에 관한 것이다.
생물학적 활성
검정 1: CSF -1R 시험관내 AlphaScreen 검정
하기 기술된 CSF-1R 기질, 바이오틴화된 폴리-글루타민-티로신 펩티드(pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD)의 인산화를 측정하는 증폭 발광 근접 동종성 검 정(ALPHA)(Perkin Elmer)을 사용하여 시험관내 정제된 CSF-1R의 활성을 측정하였다. CSF-1R의 His 태깅된 키나아제 도메인(즉, 아미노산 568-912, GeneBank ID NM_005211; (WO 2006/067445의 서열 목록의 25면 13∼19행 참조))을 베큘로바이러스 감염된 SF+Express 곤충 세포(1.4 x 106 세포/㎖)로부터 정제시키고, French 가압하고 후속 Qiagen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10, 및 Superdex 200 SEC 컬럼을 통해 크로마토그래피하였다. 통상적 수율은 >95% 순도에서 세포 펠렛 245 μg/ℓ였다.
관심 화합물의 존재 및 부재 하에 CSF-1R 기질의 인산화를 측정하였다. 간단히 말해서, 0.57 nM의 정제된 CSF-1R, 5 nM pEY 기질, 및 화합물을 25℃에서 30분 동안 1x 완충제 중 예비항온처리하였다. 1x 완충제 중에 90 μM 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 첨가하여 반응을 개시하고 60분 동안 25℃에서 항온처리하고 136 mM NaCl, 102 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산, 1.65 mg/㎖ BSA, 40 ug/㎖ 스트렙타비딘 공여체 비드(Perkin Elmer 6760002), 40 ug/㎖ pTyr100 수용체 비드(Perkin Elmer 6760620)로 이루어진 검출 혼합물 5 ㎕를 첨가함으로써 반응을 종료하였다. 암실에서 18시간 동안 25℃에서 플레이트를 항온처리하였다. EnVision 플레이트 판독기(Perkin Elmer) 680 nm 여기, 520∼620 nm 방출에 의해 인산화된 기질을 검출하였다. 데이타를 그래프화하고 엑셀 피트(마이크로소프트)를 이용하여 IC50을 계산하였다.
검정 2: CSF1R 시험관내 AlphaScreen 검정
하기 기술된 CSF-1R 기질, 바이오틴화된 폴리-글루타민-티로신 펩티드(pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD)의 인산화를 측정하는 증폭 발광 근접 동종성 검정(ALPHA)(Perkin Elmer, 메사추세츠주 소재)을 사용하여 시험관내 정제된 CSF-1R의 활성을 측정하였다. CSF-1R의 His 태깅된 키나아제 도메인(즉, 아미노산 568-912, GeneBank ID NM_005211)을 베큘로바이러스 감염된 SF+Express 곤충 세포(1.4 x 106 세포/㎖)로부터 정제시키고, French 가압하고 후속 Qiagen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10, 및 Superdex 200 SEC 컬럼을 통해 크로마토그래피하였다. 통상적 수율은 >95% 순도에서 세포 펠렛 322 μg/ℓ였다.
관심 화합물의 존재 및 부재 하에 CSF-1R 기질의 인산화를 측정하였다. 간단히 말해서, 1.2x 완충제 중 0.46 nM의 정제된 CSF-1R, 12 nM pEY 기질, 및 12 mM ATP로 이루어진 효소/기질/아데노신 트리포스페이트(ATP) 혼합물 5 ㎕를 25℃에서 20분 동안 화합물 2 ㎕와 예비항온처리하였다. 1.2x 완충제 중 24 mM MgCl2로 이루어진 금속 혼합물 5 ㎕로 반응을 개시하고 90분 동안 25℃에서 항온처리하고 20 mM HEPES, 102 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산, 1.65 mg/㎖ BSA, 136 mM NaCl, 40 μg/㎖ 스트렙타비딘 공여체 비드(Perkin Elmer, 메사추세츠 소재, 카달로그 번호 6760002), 및 40 μg/㎖ 포스포티로신 특이적 항체가 코팅된 수용체 비드(Perkin Elmer, 메사추세츠주 소재, 카달로그 번호 6760620)로 이루어진 검출 혼합물 5 ㎕를 첨가함으로써 반응을 종료하였다. 암실에서 18시간 동안 25℃에서 플레이트를 항온처리하였다. EnVision 플레이트 판독기(Perkin Elmer) 680 nm 여기, 520∼620 nm 방출에 의해 인산화된 기질을 검출하였다. 데이타를 그래프화하고 엑셀 피트(마이크로소프트)를 이용하여 IC50을 계산하였다.
상기 시험관내 검정 중 하나 또는 다른 하나를 테스트하는 경우, 본 발명의 화합물은 통상 30 μM 미만의 활성을 제시하였다. 예를 들어 하기 결과는 상기 기술된 검정 중 하나 또는 다른 하나와 실질적으로 유사한 검정에서 얻어졌다.
Figure 112009050381134-PCT00021
본 발명의 추가 측면에 따라서, 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 조성물은, 예컨대 정제 또는 캡슐로서 경구 투여, 멸균액, 현탁액 또는 유화액으로서 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 연고 또는 크림으로서 국소 투여 또는 좌제로서 직장 투여에 적당한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1∼1000 mg/kg의 범위 내 단위 용량에서 온혈 동물에 정상적으로 투여되며, 이는 치료적 유효량을 정상적으로 제공한다. 바람직하게는 10∼100 mg/kg 범위 내에서 1일 용량을 사용한다. 하지만, 1일 용량은 치료되는 숙주, 특정한 투여 경로, 및 치료하고자 하는 질병의 중증도에 따라 부득이 달라질 수 있다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 환자를 치료하고 있는 주치의에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 치료에 의한 인체 또는 동물체의 치료 방법에서 사용하기 위해, 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명자들은 본 발명에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 그 성질이 CSF-1R 키나아제 억제 성질에서 기인하는 것으로 생각되는 효과적인 항암제인 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CSF-1R 키나아제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 것으로 기대되는데, 즉 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈동물에서 CSF-1R 키나아제 억제 효과를 생성시키는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 CSF-1R 키나아제의 억제를 특징으로 하는 암 치료 방법을 제공하는데, 즉 화합물은 CSF-1R 키나아제의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항암 효과를 생성시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물은 CSF1R의 비정상 발현으로서 광범위한 항암 성질을 보유하는 것으로 기대되고/되거나 CSF1은 비제한적 예로서 유방, 난소, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양을 포함한 다수의 인간 암 및 유도된 세포주와, 비제한적 예로서 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 질병, 다발성 골수종 및 만성 림프성 백혈병을 포함한 혈액 종양(haematological malignancy)에서 관찰된 바 있다. 또한 돌연변이를 활성화시키는 것은 조혈 및 림프성 조직 및 폐암에서 보고된 바 있다. 추가로, 종양 관련 대식세포는, 비제한적인 예로서 유방암, 자궁내막암, 신장암, 폐암, 방광암 및 자궁경부암, 신경교종, 식도의 편평상피 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포 림프종을 포함한 다수의 종양 유형에서 불량한 예후와 연관된 바 있다. 본 발명의 화합물은 종양 상의 직접적인 효과를 통해서 및/또는 종양 관련 대식세포 상의 효과를 통해 간접적으로 상기 암에 대한 항암 활성을 보유할 것으로 생각된다.
본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I의 화합물은 또한 특정한 추가적 징후의 치료에 중요할 수 있다. 상기 징후들은, 비제한적 예로서 종양 관련 골용해, 난소절제술로 유도된 골 손실을 포함한 골다공증, 정형외과적 이식 실패, 전신성 홍반성 루프스를 포함한 자가면역 질환, 류마티스성 관절염을 포함한 관절염, 골관절염, 신장 염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함한 이식 거부 반응, 아테롬성동맥경화증, 비만, 알츠하이머 질환 및 랑게르한스 세포조직구 증식증을 포함한다. 따라서 본 발명의 추가 측면은 하나 이 상의 상기 질병, 특히 류마티스성 관절염을 포함한 관절염 및 골관절염의 치료를 포함한다. 또한 이러한 징후는, 비제한적 예로서 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함한 만성 피부 질환을 포함한다.
따라서, 본 발명의 상기 측면에 따라 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나아제 억제 효과의 생성시 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 상기 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성시 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 질병, 다발성 골수종 및 만성 림프성 백혈병을 포함한 혈액 종양; 및 신경교종, 식도의 편평상피 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 종양 관련 골용해, 난소절제술로 유도된 골 손실을 포함한 골다공증, 정형외과적 이식 실패, 전신성 홍반성 루프스를 포함한 자가면역 질환, 류마티스성 관절염을 포함한 관절염, 골관절염, 신장 염증 및 사구체 신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함한 이식 거부 반응, 아테롬성동맥경화증, 비만, 알츠하이머 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함한 만성 피부 질환 및 랑게르한스 세포조직구 증식증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다
본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따라, 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 상기 동물에서 CSF-1R 키나아제 억제 효과를 생성하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따라, 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 상기 동물에서 항암 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따라, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 상기 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 질병, 다발성 골수종 및 만성 림프성 백혈병을 포함한 혈액 종양; 및 신경교종, 식도의 편평상피 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따라, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 상기 동물에서 종양 관련 골용해, 난소절제술로 유도된 골 손실을 포함한 골다공증, 정형외과적 이식 실패, 전신성 홍반성 루프스를 포함한 자가면역 질환, 류마티스성 관절염을 포함한 관절염, 골관절염, 신장 염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함한 이식 거부 반응, 아테롬성동맥경화증, 비만, 알츠하이머 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함한 만성 피부 질환 및 랑게르한스 세포조직구 증식증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나아제 억제 효과의 생성에 사용하기 위해 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위해 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선암, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 질병, 다발성 골수종 및 만성 림프성 백혈병을 포함한 혈액 종양; 및 신경교종, 식도의 편평상피 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포 림프종의 치료에 사용하기 위해 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양 관련 골용해, 난소절제술로 유도된 골 손실을 포함한 골다공증, 정형외과적 이식 실패, 전신성 홍반성 루프스를 포함한 자가면역 질환, 류마티스성 관절염을 포함한 관절염, 골관절염, 신장 염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함한 이식 거부 반응, 아테롬성동맥경화증, 비만, 알츠하이머 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함한 만성 피부 질환 및 랑게르한스 세포조직구 증식증의 치료에 사용하기 위해 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나아제 억제 효과의 생성에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 상기 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립 선암, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 질병, 다발성 골수종 및 만성 림프성 백혈병을 포함한 혈액 종양; 및 신경교종, 식도의 편평상피 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포 림프종의 치료에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 종양 관련 골용해, 난소절제술로 유도된 골 손실을 포함한 골다공증, 정형외과적 이식 실패, 전신성 홍반성 루프스를 포함한 자가면역 질환, 류마티스성 관절염을 포함한 관절염, 골관절염, 신장 염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식 및 피부 이종이식을 포함한 이식 거부 반응, 아테롬성동맥경화증, 비만, 알츠하이머 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 건선을 포함한 만성 피부 질환 및 랑게르한스 세포조직구 증식증의 치료에 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
상기 정의된 CSF-1R 키나아제 억제 치료는 단독 용법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물을 이외에, 일반적인 외과수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 상기 화학요법은 다음 카테고리의 항종양 제제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학, 예컨대 알킬화제(예, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사약(예, 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가 푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미쓰라마이신); 항유사분열제(예, 빈카 알카로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레); 및 토포아이소머라제 억제제(예, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토세신)에 사용되는 항증식성/항신생물 약물 및 이의 조합;
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스테로겐 수용체 하향 조절제(예, 풀베스트란트), 항안드로겐(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 익세메스탄) 및 5α-환원효소의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 제제(예, 메탈로프로테나제 억제제, 예컨대 마리마스탓 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예컨대 상기 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예, 항-erbb2 항체 트라스투부맙 [Herceptin™] 및 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, MEK 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예컨대 표피세포 성장 인자 패밀리의 억제제(예, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오 로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예컨대 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제를 포함함;
(v) 항신생혈관형성제, 예컨대 혈관 내피세포 성장 인자의 효과를 억제하는 것(예, 항혈관 내피세포 세포 성장 인자 항체 베박시쿠맙 [Avastin™], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 기전에 의해 작용하는 화합물(예, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 치료법, 예컨대 상기 나열된 표적, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스에 관한 것;
(viii) 예를 들어 비정상 유전자를 치환하는 접근, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 직접적 효소 프로드러그 요법) 접근, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 것 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 관용성을 증가시키는 접근, 예컨대 다재내성 유전자 요법을 포함하는 유전자 요법 접근;
(ix) 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 시험관외 및 생체내 접근, 예컨대 사이토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자를 이용한 형질감염, T 세포 아네르기를 감소시키는 접근, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 사이토카인 형질감염된 수지상 세포를 사용하는 접근, 사이토카인 형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근 및 항유전자형 항체를 사용하는 접근을 포함하는 면역치료법 접근;
(x) 예를 들어 CDK 억제제(예, 플라보피리돌) 및 세포 주기 점검점(예, 점검점 키나아제)의 다른 억제제; 오로라 키나아제 및 유사분열과 관련된 다른 키나아제 및 세포질분열 조절의 억제제(예, 유사분열 키네신); 및 히스톤 데아세틸라제 억제제를 포함하는 세포 주기 억제제; 및
(xi) 엔도셀린 A 길항제, 엔도셀린 B 길항제 및 엔도셀린 A 및 B 길항제를 포함하는 엔도셀린 길항제; 예컨대 ZD4054 및 ZD1611 (WO 96 40681), 아트라센탄 및 YM598.
상기 병행 치료는 치료의 각 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여함으로써 실현될 수 있다. 상기 조합 생성물은 상기 기술된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 이의 승인된 투여량 범위 내의 다른 약학적 활성제를 사용한다.
치료 의학에서의 용도 이외에, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 신규한 치료제에 대한 조사의 일부로서 실험 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 CSF-1R 키나아제의 억제 효과의 평가를 위해 개발 및 시험관내 및 생체내 테스트 시스템에서 약학 도구로서 유용하다.
상기 다른 약학 조성물에서, 상기 기술된 본 발명의 화합물의 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징, 대안적이고 바람직한 구체예가 또한 적용된다.
이하, 본 발명은 달리 언급되지 않는 한 하기 비제한적 예에 의해 예시될 것이다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제시되고; 달리 언급되지 않는 한 실온 또는 상온, 즉 18∼25℃ 범위 내 온도에서 작업을 수행하고;
(ii) 무수 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 유기 용액을 건조시키고; 최대 60℃의 배쓰 온도로 감압(600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg) 하에 회전식 증발기를 사용하여 용매를 증발시키고;
(iii) 일반적으로, 반응 과정은 TLC로 이어지고 반응 시간은 예시의 목적으로서만 주어지고;
(iv) 최종 생성물은 충분한 양자 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타를 갖고;
(v) 수율은 예시의 목적으로서만 주어지고 필연적으로 끊임없는 공정 개발에 의해 얻어질 수 있는 것은 아니고; 더욱 재료를 필요로 하는 경우 제조가 반복되고;
(vii) 제시된 경우, NMR 데이타는 주요 진단상 양자에 대한 델타값의 형태이고, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 제시되고, 달리 제시되지 않는 한 용매로 퍼듀테리오 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 400 MHz에서 측정되고;
(vii) 화학 기호는 이의 통상적인 의미를 갖고; SI 단위 및 기호를 사용하고;
(viii) 용매 비는 부피:부피(v/v) 용어로 제시되고;
(ix) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학적 이온화(CI) 방식으로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 작동되고; 여기서 제시된 이온화는 전자 충격(EI), 고속 원자 충돌(FAB) 또는 전기분무 (ESP)에 의해 실시되고; m/z 값이 제시되고; 일반적으로, 모 질량을 제시하는 이온만을 기록하고; 달리 언급하지 않는 한 인용된 질량 이온 (MH)+이고;
(x) 합성이 이전 실시예에서 기술된 것과 유사하게 기술되는 경우 사용된 양은 이전 실시예에 사용된 것과 동등한 밀리몰 비율이고;
(xi) "H-큐브"란 탈레스 나노기법에 의해 제조된 H-큐브 연속 수소화 장비를 지칭하고
(xii) 하기 약기가 사용되었다:
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드;
EtOAc 에틸 아세테이트;
MeOH 메탄올;
THF 테트라히드로퓨란;
TFA 트리플루오로아세트산;
DMSO 디메틸설폭시드; 및
DCM 디클로로메탄.
실시예 1
4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-6,7-디메톡시신놀린-3-카르복사미드
자성 교반 막대가 투입된 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 MeOH 중 에틸 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-6,7-디메톡시신놀린-3-카르복실레이트(0.195 g, 0.50 mmol) (방법 27), 무수 DMF (3 ㎖), 포름아미드 (0.135 g, 3 mmol), 및 0.5 M 나트륨 메톡시드 용액 3 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 100℃로 가온한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(∼50 ㎖) 상에 붓고 미정제 생성물을 용액으로부터 침전시킨다. Buchner 깔대기를 이용하여 진공 여과를 통해 고체를 수집하고 용리액으로서 EtOAc/MeOH (4:1)를 사용하여 40 g 실리카 상에 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.174 g (96 %)을 생성하였다. 1H NMR: 11.35 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H); m/z 361.
실시예 2∼12
다음의 실시예는 적당한 출발 재료를 사용하여 실시예 1의 절차에 따라 제조되고, 실리카겔 크로마토그래피 또는 반예비 역상 HPLC에 의해 정제되었다.
Figure 112009050381134-PCT00022
Figure 112009050381134-PCT00023
Figure 112009050381134-PCT00024
Figure 112009050381134-PCT00025
또한 실시예 6∼12는 일부 경우에 실시예 13 및 방법 47, 27 및 24에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 적당한 중간체로부터 제조되었다.
실시예 13
4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)신놀린-3-카르복사미드
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)신놀린-3-카르보니트릴(방법 60)(360 mg, 0.89 mmol) 및 수산화칼륨(4.9 g, 88.6 mmol)을 투입하였다. 무수 tert-부틸 알콜(30 ㎖)을 첨가하고 반응물을 1시간의 강력한 환류에서 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 이후 반응 혼합물을 물(∼100 ㎖)을 포함한 개별 깔대기에 붓고 EtOAc (2 X 200 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 포화된 수성 NaCl(∼100 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고 이를 용리액으로 EtOAc/MeOH (1:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (40 g)를 통해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 형성하였다. 이후 MeOH 5 ㎖로 고체를 재결정화시키고 담황색 고체로서 순수한 표제 화합물이 제공되었다(184 mg, 48.9 %). 1H NMR: 11.60 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 2.46 (s, br, 4 H), 2.70-2.60 (m, 7 H), 2.35 (s, 3 H); m/z 425.
실시예 14∼46
다음의 실시예는 적당한 출발 재료를 사용하여 실시예 13의 절차에 따라 제조하여 실리카겔 크로마토그래피 또는 반예비 역상 HPLC로 정제되었다. 이어서 생성된 재료는 필요한 경우 재결정화시켰다.
Figure 112009050381134-PCT00026
Figure 112009050381134-PCT00027
Figure 112009050381134-PCT00028
Figure 112009050381134-PCT00029
Figure 112009050381134-PCT00030
Figure 112009050381134-PCT00031
Figure 112009050381134-PCT00032
Figure 112009050381134-PCT00033
Figure 112009050381134-PCT00034
Figure 112009050381134-PCT00035
Figure 112009050381134-PCT00036
Figure 112009050381134-PCT00037
Figure 112009050381134-PCT00038
실시예 47
4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드
몇 방울의 진한 HCl과 MeOH (20 ㎖) 중 4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-6-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드 (실시예 29, 0.250 g, 0.56 mmol) 용액을 10 bar에서 20 중량% Pd(OH)2/탄소 카트리지를 사용하여 1 mL/분에서 H-큐브 장치를 통해 작동시켰다. LCMS에 의해 완전한 환원이 감정되었을 때, 감압 하에 용액이 농축되어 생성물 0.234 g(86 %)이 형성되었다. 1H NMR: 12.51 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.18 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.38 (m, 1 H), 3.26 (m, 2 H), 3.05 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.26 (d, 6 H); m/z 452.
실시예 48
다음의 실시예는 적당한 출발 재료를 사용하여 실시예 47의 절차에 따라 제조되고 역상 HPLC에 의해 추가 정제되었다.
Figure 112009050381134-PCT00039
실시예 49
4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-{4-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페라진-1-일}-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드
CH2Cl2(20 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖) 중 4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시-6-(피페라진-1-일)신놀린-3-카르복사미드(실시예 46, 0.395 g, 0.96 mmol) 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.551 g, 1.06 mmol), (R)-2-히드록시프로판산(0.079 ㎖, 1.06 mmol), 및 N-에틸디이소프로필아민(0.181 ㎖, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.10 g, 2.12 mmol)를 분할 첨가하였 다. 2시간 후, 물(100 ㎖)을 첨가하고 혼합물은 CH2Cl2로 추출되었다. 유기 추출물은 감압 하에 농축되고, 잔류물은 실리카 크로마토그래피로 정제되었다(Hex/EtOAc, 이후 CH2Cl2/MeOH). 미정제 생성물을 CH3CN으로 분쇄시키고 여과하여 173 mg(37 %)의 황색 고체를 얻었다. 1H NMR: 11.33 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.54 (m, 4 H), 2.72 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.16 (d, 3 H); m/z 484.
실시예 50
4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시-6-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]신놀린-3-카르복사미드
CH2Cl2(2.5 ㎖) 및 DMF(2.5 ㎖) 중 4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일)신놀린-3-카르복사미드 (실시예 51, 0.1 g, 0.24 mmol) 용액에 N-에틸디이소프로필아민(0.127 ㎖, 0.73 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.021 ㎖, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 수중 0.1% 포름산 및 메탄올 (50-70%)을 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하여 28 mg (24 %)의 회백색 고체를 얻었다. 1H NMR: 11.56 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.51 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.63 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H); m/z 488.
실시예 51
4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시-6-피페리딘-4-일신놀린-3-카르복사미드
몇 방울의 진한 HCl과 함께 MeOH (44.2 ㎖) 중 4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)신놀린-3-카르복사미드 (실시예 52, 0.9 g, 2.21 mmol) 용액을, 10 bar에서 20 중량% Pd(OH)2/탄소 카트리지를 사용하여 H 큐브 장치를 통해 통과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 크로마토그래피 CH2Cl2/10% MeOH(1% NH4OH)로 정제하여 692 mg (77 %)의 연황색 고체를 얻었다. 1H NMR: MeOD 7.61 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.12 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H); m/z 410.
실시예 52
4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)신놀린-3-카르복사미드
CH2Cl2 (11.84 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (11.84 ㎖, 153.68 mmol) 중 tert-부틸 4-(3-카르바모일-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시신놀린-6-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (실시예 53, 1.5 g, 2.96 mmol) 용 액을 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 CH2Cl2/5% MeOH(1% NH4OH)로 정제하여 960 mg (80 %)의 생성물을 얻었다. m/z 408.
실시예 53
tert-부틸 4-{3-(아미노카르보닐)-4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시신놀린-6-일}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
n-부탄올 (4.53 ㎖) 및 물 (1.81 ㎖) 중 6-브로모-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 54, 1.40 g, 3.169 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.47 g, 4.75 mmol), 3칼륨 포스페이트(2.018 g, 9.51 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시바이페닐-2-일)포스핀 (0.260 g, 0.63 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.29 g, 0.32 mmol) 혼합물을 100℃에서 밤새 N2 (g) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 1.54 g (96 %)의 연갈색 고체를 얻었다. 1H NMR: 11.54 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.82 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.14 (m, 2 H), 1.41 (s, 6 H), 1.06 (s, 9 H); m/z 508.
실시예 54
6-브로모-4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드
에탄올 (70 ㎖) 중 6-브로모-4-클로로-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드 (방법 21, 8.89 g, 28.09 mmol) 현탁액에 2-플루오로-4-메틸아닐린 (3.49 ㎖, 30.89 mmol) 및 아세트산 (0.016 ㎖, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하고, 냉각시키고 여과하였다. 고체 재료를 에탄올로 세척하고 건조시켜 9.16 g (74 %)의 갈색 고체를 얻고, HCl 염이 되도록 나타내었다. 1H NMR: 12.15 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H); m/z 406.
출발 재료의 제조
방법 1
1-{4,5-디메톡시-2-[(E)-피롤리딘-1-일디아제닐]페닐}에탄온
자성 교반 막대 및 1-(2-아미노-4,5-디메톡시페닐)에탄온 (1.23 g, 6.29 mmol)을 투입한 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 물(4 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 아이스 배쓰를 이용하여 0℃로 냉각시키고 진한 수성 HCl (1.95 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 효율적인 교반과 함께, 수중(3 ㎖) 아질산나트륨 용액 (0.434 g, 6.9 mmol)을 Pasteur 피펫을 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 온도에서 5분 동안 반응물을 교반한 후 0.4 N 수성 수산화칼륨 50 ㎖ 중 피롤리딘 (0.447 g, 6.30 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 0.5 시간 동안 상기 온도에서 반응물을 교반한 후 개별 깔대기에 붓고 DCM (2 × 100 ㎖)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고 용리액으로 헥산/EtOAc (1:1)을 사용하여 80 g의 실리카 상에서 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 1.49 g (85 %)을 얻었다. 1H NMR: 7.12 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.00 (M, 4 H); m/z: 278.
방법 2
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 1의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00040
방법 3
에틸 3-{4,5-디메톡시-2-[(E)-피롤리딘-1-일디아제닐]페닐}-3-옥소프로파노에이트 나트륨 염
자성 교반 막대 및 무수 THF (55 ㎖)가 투입된 250 ㎖ 삼구 플라스크에 수소화나트륨 (1.73 g, 43.3 mmol) 및 새롭게 증류된 디에틸 카르보네이트 (1.28 g, 10.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고 무수 THF (25 ㎖) 중 1-{4,5-디메톡시-2-[(E)-피롤리딘-1-일디아제닐]페닐}에탄온 (3.0 g, 10.83 mmol) (방법 1) 용액을 추가 깔대기를 통해 적하였다. 추가 8시간 동안 혼합물을 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 연황색 침전물을 Buchner 깔대기를 사용하여 진공 여과를 통해 단리시키고, 디에틸 에테르(∼2 × 100 ㎖)로 세척하고, 수집하고, 진공에서 건조시켜 이의 나트륨 염으로서 4.03 g (99 %)의 표제 화합물을 형성하고 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR: 7.10 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.85 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.62 (m, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 1.96 (M, 4 H), 1.05 (m, 3 H); m/z: 350.
방법 4
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 3의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00041
방법 5
에틸 6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트
자성 교반 막대가 투입된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 TFA (30 ㎖)를 첨가하였다. 아이스 배쓰 내에서 플라스크를 0℃로 냉각시키고 에틸 3-{4,5-디메톡시-2-[(E)-피롤리딘-1-일디아제닐]페닐}-3-옥소프로파노에이트 나트륨 염 (4.03 g, 10.83 mmol) (방법 3)을 10분에 걸쳐 분할하여 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가 2시간 동안 상기 온도에서 혼합물을 교반한 후 0℃ 얼음물(∼300 ㎖) 상에 부었다. 목적하는 생성물을 혼합물로부터 침전시키고 Buchner 깔대기를 사용하여 진공 여과를통해 수집하였다. 물 (1 × 100 ㎖) 및 디에틸 에테르 (1 × 100 ㎖)로 고체를 씻어서 회백색 고체로서 1.55 g (51 %)의 표제 화합물을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR: 13.70 (s, NH, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 1.30 (t, 3 H); m/z 279.
방법 6
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 5의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00042
방법 7
에틸 4-클로로-6,7-디메톡시신놀린-3-카르복실레이트
자성 교반 막대 및 에틸 6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트 (1.00 g, 3.6 mmol) (방법 5)가 투입된 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 인 옥시클로라이드 (15 ㎖)를 첨가하였다. 환류 응축기에 반응 플라스크를 맞추고 2시간 동안 환류로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 수성 NaHCO3(∼25 ㎖)으로 처리하였다. 미정제 생성물을 용액으로부터 침전시키고 Buchner 깔대기를 이용하여 진공 여과를 통해 수집하였다. 고체를 물(1 × 100 ㎖) 및 디에틸 에테르 (1 × 100 ㎖)로 세척하여 연갈색 고체로서 0.941 g (88 %)의 표제 화합물을 얻고 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR: 7.98 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.55 (q, 2 H), 4.13 (s, 6 H), 1.45 (t, 3 H); m/z 298.
방법 8
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 7의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00043
방법 9
2-브로모-5-니트로페놀
2-브로모-5-니트로아니솔 (11.0 g, 47 mmol)을 투입한 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 100 ㎖의 무수 DCM을 첨가하였다. 이후 염화알루미늄 (25 g, 150 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 위에 붓고 수성 10% HCl을 첨가하여 pH 4로 산성화시켰다. 셀라이트 상을 통해 생성된 혼합물을 여과시키고 여과물을 개별 깔대기에 옮겼다. 수성 상을 염화메틸렌(∼2 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 합해진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공으로 농축시켜 미정제 표제 화합물을 얻어 용리액으로 EtOAc/헥산 (1:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (330 g)로 정제시켜 표제 화합물 (8.0 g, 78 %)을 얻었다. m/z: 217.
방법 10
1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠
무수 DMF 중 2-브로모-5-니트로페놀 (7.24 g, 33.2 mmol) (방법 9) 용액에 2-메톡시-1-브로모에탄 (6.92 g, 49.8 mmol) 및 요오드화칼륨 촉매량(∼100 mg)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 70℃에서 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 이후 반응물을 개별 깔대기에 붓고 EtOAc(∼250 ㎖)과 물(∼250 ㎖)을 분할하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 미정제 표제 화합물을 형성하고 최소 부피의 가온된 EtOAc 중에 흡수시켰다. 생성된 용액을 아이스 배쓰에서 냉각시키고 헥산을 서서히 첨가하여 결정화시켰다. 생성된 침전물을 프릿화된 깔대기를 통해 진공 여과로 단리시키고 공기 건조시켜 순수 표제 화합물(8.3 g, 91%)을 형성하였다. 1H NMR: (300 MHz) 7.87-7.92 (m, 2 H), 7.76 (dd, 1 H), 4.35 (t, 2 H), 3.73 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H).
방법 11
4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)아닐린
개방 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠 (방법 10) (5 g, 18.11mmol), SiO2 상 5 중량% FeCl3(17.6 g, 5.43 mmol), 활성화된 탄소 (10 g), 및 100 ㎖의 MeOH를 투입하였다. 상기 생성된 혼합물을 교반하면서 80℃로 가열하였다. 이후 히드라진 일수화물 (10.6 ㎖, 217 mmol)을 반응 혼합물에 신중하게 첨가하였다. 히드라진 일수화물의 첨가를 완료한 후, 추가 40분 동안 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 이후 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 상을 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 MeOH(∼150 ㎖) 및 EtOAc(∼150 ㎖)로 세척하였다. 생성된 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 형성하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다(3.16 g, 71 %). m/z: 247.
방법 12
2-[(4-브로모-3-메톡시페닐)디아제닐]-2-시아노아세트아미드
수중(100 ㎖) 용해된 아질산나트륨 (8.54 g, 123.7 mmol)을 진한 HCl (46 ㎖, 1514 mmol) 및 물 (100 ㎖) 중 얼음 냉각된 4-브로모-3-메톡시아닐린 (25 g, 123.7 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 2-시아노아세트아미드 (10.40 g, 123.7 mmol) 및 수중(1.8 L) 나트륨 아세테이트 삼수화물 (84 g, 617 mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 오렌지색 고체를 형성시키고 30분 동안 에탄올 1.4 ℓ 중에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하고 에탄올(100 ㎖ x 3)로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(34.4 g, 94 %)을 형성하였다. 1H NMR: 11.70 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 3.90 (s, 3 H); m/z: 296.
방법 13∼14
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 12의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00044
방법 15
4-아미노-6-브로모-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드:
N2 하에 톨루엔 (250 ㎖) 중 2-((4-브로모-3-메톡시페닐)디아제닐)-2-시아노아세트아미드 (방법 12) (34.4 g, 115.8 mmol) 혼합물에 TiCl4 (51.1 ㎖, 463 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류에서 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음 냉각된 3N HCl(∼600 ㎖) 용액 상에 신중하게 부은 후, 혼하붐ㄹ을 실온으로 가온시키고, 이후 10분 동안 90℃에서 교반하였다. 침전물을 형성하고, 진공 여과를 통해 수집하고, 물(∼200 ㎖), 에탄올(∼200 ㎖), 에테르(∼200 ㎖)로 세척하고, 진고에어 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 형성하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다(30.0 g, 87 %). 1H NMR: 10.30 (s, br, 1 H), 9.95 (s, br, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 4.15 (s, 3 H); m/z 298.
방법 16∼17
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 15의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00045
방법 18
6-브로모-4-히드록시-7-메톡시신놀린-3-카르복실산
1 ℓ 플라스크에 4-아미노-6-브로모-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드 (방법 15) (30 g, 101 mmol) 및 에탄올 (650 ㎖)을 투입하였다. 수중(350 ㎖) 수산화칼륨 (100 g, 1782 mmol) 현탁액을 반응물에 첨가하고 혼합물을 9일 동안 환류에서 교반하였다. 이후 반응물을 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 물(∼250 ㎖)로 세척하였다. 생성된 여과물을 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하고 생성된 수용액을 진한 HCl을 이용하여 pH ∼3으로 산성화시켰다. 침전물을 형성하고 진공 여과에 의해 수집하였다. 생성된 고체를 1.4 L의 에탄올 중에 현탁시키고, 15분 동안 75℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 미정제 침전물을 형성하고 진공 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 에탄올(∼200 ㎖) 및 디에틸 에테르(∼200 ㎖)로 세 척하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 형상하고 추가 정제 없이 사용하였다(26.0 g, 86 %). 1H NMR: 14.60 (m, br, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H); m/z: 310.
방법 19∼20
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 18의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00046
방법 21
6-브로모-4-클로로-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드
6-브로모-4-히드록시-7-메톡시신놀린-3-카르복실산 (방법 18) (14 g, 46.8 mmol)이 충전된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 SOCl2 (342 ㎖) 및 DMF (1 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 아세톤(∼400㎖) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 아이스 배쓰에서 0℃로 냉각시키고 진한 수성 암모니아 (50 ㎖, 1284 mmol)를 추가 깔대기를 통해 적하하고 생성된 혼합물을 추가 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 침전물을 형성하고 진공 여과를 통해 수집되었다. 필터 케이크를 물(3 x 100 ㎖), 아세톤 (3 x 50 ㎖)으로 세척하고, 수집하고 진공에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(14.00 g, 94%)을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR: 8.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 4.10 (s, 3 H); m/z: 317.
방법 22∼23
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 21의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00047
Figure 112009050381134-PCT00048
방법 24
6-브로모-4-클로로-7-메톡시신놀린-3-카르보니트릴
DCM (400 ㎖) 중 6-브로모-4-클로로-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드 (방법 21) (12 g, 37.9 mmol) 현탁액에 POCl3 (200 ㎖)을 첨가하였다. 이후 트리에틸아민 (15 ㎖)을 혼합물에 신중하게 첨가하고 이를 7시간 동안 환류에서 교반하였다. 이후 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 이후 0℃에서 미정제 잔류물을 포화된 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 침전물을 형성하고 이를 진공 여과를 통해 수집하였다. 필터 케이크를 물(∼100 ㎖)로 세척하고, 수집하고, 진공에서 건조시켜 회색 고체로서 표제 화합물(9.80 g, 87 %)을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR: 8.71 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 4.30 (s, 3 H); m/z: 299.
방법 25∼26
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 24의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00049
방법 27
에틸 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-6,7-디메톡시신놀린-3-카르복실레이트
자성 교반 막대 및 에틸 4-클로로-6,7-디메톡시신놀린-3-카르복실레이트 (0.200 g, 0.675 mmol) (방법 7)가 투입된 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 무수 에탄올 (10 ㎖), 2,4-디플루오로아닐린 (0.087 g, 0.675 mmol), 및 빙초산(∼100 ㎕)을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 1시간 동안 75℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 진한 수성 암모니아(∼5 ㎖)로 희석시켰다. 미정제 생성물을 상기 반응 혼합물로부터 침전시키고 Buchner 깔대기를 사용하여 진공 여과를 통해 수집하였다. 고체를 (1 × 100 ㎖) 및 디에틸 에테르 (1 × 100 ㎖)로 세척하고 미정제 생성물을 얻으면 용리액으로 EtOAc를 사용하여 40 g 실리카 상에서 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 0.231 g (88 %)을 얻었다. 1H NMR: 9.25 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.95 (q, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H); m/z 390.
방법 28∼45
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 27의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00050
Figure 112009050381134-PCT00051
Figure 112009050381134-PCT00052
Figure 112009050381134-PCT00053
Figure 112009050381134-PCT00054
Figure 112009050381134-PCT00055
Figure 112009050381134-PCT00056
방법 37∼45에 기술된 중간체는 또한 실시예 54에 기술된 아닐린 첨가 절차 후 방법 24에 기술된 아미드의 니트릴로의 전환을 사용하여 방법 21∼23의 중간체로부터 2 단계로 제조될 수 있다.
방법 46
1-(2-아미노-5-브로모-4-에톡시페닐)에탄온
환류 응축기 및 추가 깔대기에 맞춰진 1 L 삼구 플라스크에 자성 교반 막대, 4-브로모-3-에톡시아닐린 히드로클로라이드 (25 g, 100 mmol), 및 무수 톨루엔 (300 ㎖)을 투입하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DCM 중 1 M 붕소 트리클로라이드 용액 100 ㎖를 추가 깔대기를 통해 반응물에 적하하였다. 붕소 트리클로라이드의 첨가를 완료한 후, 아세토니트릴 (6.56 ㎖, 125 mmol)을 첨가한 후 DCM 중 1M TiCl4 용액 110 ㎖를 적하하였다. 생성된 불균질 반응 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 미정제 반응 혼합물을 2 M HCl(수성)(∼250 ㎖) 상에 신중하게 붓고 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후 2 N NaOH(수성)를 신중하게 첨가함으로써 반응 혼합물의 pH를 6으 로 조정하였다. 고체를 여과시키고 여과물을 EtOAc (2 × 1000 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 진한 오일로 미정제 생성물을 얻었다. MeOH(∼100 ㎖)를 미정제 오일에 첨가하고 목적하는 생성물을 침전시키고 Buchner 깔대기를 사용하여 진공 여과를 통해 수집하여 갈색 고체로서 표제 화합물 10.9 g (42 %)을 얻었다. m/z 259.
방법 47
에틸 7-에톡시-4-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-6-(4-메틸피페라진-1-일)신놀린-3-카르복실레이트
자성 교반 막대 및 에틸 6-브로모-7-에톡시-4-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]신놀린-3-카르복실레이트 (0.100 g, 0.223 mmol) (방법 28)를 투입한 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2.5 ㎖의 무수 디메틸아세트아미드를 첨가하였다. Pd2(dba)3 (50 mg, 0.55 mmol), 라세미산 BINAP (70 mg, 0.11 mmol), 탄산세슘 (150 mg, 0.45 mmol), 및 1-메틸피페라진 (0.334 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 90℃로 가열한 후 실온으로 냉각시키고 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고 용리액으로 EtOAc/MeOH (4:1)를 사용하여 12 g의 실리카 상에서 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 0.033 g (32 %)을 얻었다. m/z 468.
방법 48∼83
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 47의 절차에 따라 제조 되었다. 일부 중간체는 탄산세슘 대신에 나트륨 tert-부톡시드, 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-바이페닐 (XPHOS)을 사용하여 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00057
Figure 112009050381134-PCT00058
Figure 112009050381134-PCT00059
Figure 112009050381134-PCT00060
Figure 112009050381134-PCT00061
Figure 112009050381134-PCT00062
Figure 112009050381134-PCT00063
Figure 112009050381134-PCT00064
Figure 112009050381134-PCT00065
방법 84
4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시-6-피리딘-4-일신놀린-3-카르보니트릴
DMA (3.0 ㎖) 및 물 (0.30 ㎖) 중 6-브로모-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시신놀린-3-카르보니트릴 (방법 38, 0.25 g, 0.65 mmol), 피리딘-4-일보론산 (0.159 g, 1.29 mmol) 및 K2CO3 (0.357 g, 2.58 mmol) 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (0.224 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 90℃에서 아르곤 하에 교반하고 냉각시키고 물 (50 ㎖)로 희석하고 EtOAc (2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 0.175 g (64 %)의 생성물을 형성하였다. m/z 386.
방법 85
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 84의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00066
방법 86
4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-7-메톡시신놀린-3-카르보니트릴
디클로로에탄 (5 ㎖), 아세톤 (0.566 ㎖, 7.70 mmol), 및 아세트산 (0.147 ㎖, 2.57 mmol) 중 4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)신놀린-3-카르보니트릴 (방법 88, 200 mg, 0.51 mmol) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (544 mg, 2.57 mmol)를 첨가하고 반응물을 6시간 동안 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH/EtOAc (1:1))로 정제시켜 120 mg (50 %)의 생성물을 얻었다. m/z 432.
방법 87
다음의 중간체는 적당한 출발 재료를 사용하여 방법 86의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112009050381134-PCT00067
방법 88
4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)신놀린-3-카르보니트릴
CH2Cl2 (4.9 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (4.9 ㎖, 63.6 mmol) 중 tert-부틸 4-(3-시아노-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시신놀린-6-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (방법 85, 600 mg, 1.23 mmol) 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 클로로포름과 공비혼합시켜 트리플루오로아세트산을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (MeCN/물)로 정제하여 302 mg (63 %)의 생성물을 얻었다. m/z 390.
방법 89
1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피페라진
메탄올 (30 ㎖) 중 벤질 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (방법 90, 2.1 g, 5.55 mmol) 및 Pd/C (0.059 g, 0.55 mmol) 혼합물을 24시간 동안 H2 (g) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에 농축시켜 1.20 g, (88 %)의 황색 오일을 얻었다. 1H NMR: CD3Cl 3.74 (t, 2 H), 2.90 (m, 4 H), 2.51 (m, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H).
방법 90
벤질 4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
MeOH (5 ㎖) 및 디클로로에탄 (5 ㎖) 중 벤질 1-피페라진카르복실레이트 (1.751 ㎖, 9.08 mmol) and 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (1.209 ㎖, 9.99 mmol) 혼합물을 20분 동안 4 Å 분자체를 이용하여 교반하였다. 혼합물을 테트라히드로퓨란 (5 ㎖) 중 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(4.81 g, 22.70 mmol) 용액에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카르보네이트(100 ㎖)에 첨가하고 CH2Cl2 (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH)로 정제하여 2.10 g(61 %)의 투명한 오일을 얻었다. 1H NMR: 7.34 (m, 5 H), 5.05 (s, 2 H), 3.67 (t, 2 H), 3.36 (m, 4 H), 2.40 (m, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H).

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112009050381134-PCT00068
    상기 식에서,
    R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    R 3 은 수소 또는 할로이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R 4 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택되거나; 또는
    2개의 R 4 기가 인접 탄소 상에 존재하는 경우, 이들은 경우에 따라 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고; 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 R7로 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R8에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    n은 0∼5이고; R4 값은 동일하거나 상이하고;
    R 5 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복 시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 -6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R9- 또는 헤테로시클릴-R10-에서 선택되고; R5는 탄소 상에서 하나 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R12에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    R 6 및 R 12 는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고; R6 및 R12는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R13으로 임의 치환될 수 있고;
    R 13 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1-6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6 알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-에서 선택되고; R13은 탄소 상에서 하나 이상의 R16으로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R17에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    R 9 , R 10 , R 14 및 R 15 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C(O)N(R20)-, -S(O)s-, -SO2N(R21)- 또는 -N(R22)SO2-에서 선택되고; R 18 , R 19 , R 20 , R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬에서 선택되고 s는 0∼2이고;
    R 8 및 R 17 은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고;
    R 7 , R 11 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택된다.
  2. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IA]
    Figure 112009050381134-PCT00069
    상기 식에서,
    ---은 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
    ---가 단일 결합인 경우, X는 CR24 및 N에서 선택되고;
    ---가 이중 결합인 경우, X는 C이고;
    Y는 O 및 S에서 선택되고;
    A는 O, S, NR25, 및 CR28R29에서 선택되고;
    p는 0∼2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R 4 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 4알킬, C2-4알케닐, C2 - 4알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택되거나; 또는
    2개의 R 4 기가 인접 탄소 상에 존재하는 경우, 이들은 경우에 따라 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고; 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 R7로 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R8에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    n은 0∼5이고; R4 값은 동일하거나 상이하고;
    R 7 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택될 수 있고;
    R 8 은 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택될 수 있고;
    R 23 은 H, 및 C1 - 6알킬에서 선택되고, 여기서 C1 - 6알킬은 C1 - 6알콕시로 임의 치환되고;
    R 24 , R 26 , R 27 , R 28 은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬에서 선택되고;
    R 25 는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알카노일에서 선택될 수 있고, 여기서 C1 - 6알킬 및 C1-6알카노일은 탄소 상에서 하나 이상의 R30으로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R 25 및 R 27 은 이들이 결합한 원자와 함께 경우에 따라 복소환식 고리를 형성할 수 있고; 상기 복소환식 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 R35로 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R36에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    R 29 는 수소 및 아미노에서 선택될 수 있고, 여기서 아미노는 하나 이상의 C1-6알킬로 임의 치환될 수 있고;
    R 30 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 및 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택될 수 있고;
    R 35 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트 리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택될 수 있고;
    R 36 은 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택될 수 있다.
  3. 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IB]
    Figure 112009050381134-PCT00070
    상기 식에서,
    R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R6에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    R 5 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미 노, 카르보시클릴-R9- 또는 헤테로시클릴-R10-에서 선택되고; R5는 탄소 상에서 하나 이상의 R11로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R12에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    R 6 및 R 12 는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고; R6 및 R12는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R13으로 임의 치환될 수 있고;
    R 13 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-에서 선택되고; R13은 탄소 상에서 하나 이상의 R16으로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우 질소는 R17에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    R 9 , R 10 , R 14 및 R 15 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C(O)N(R20)-, -S(O)s-, -SO2N(R21)- 또는 -N(R22)SO2-에서 선택되고; R 18 , R 19 , R 20 , R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬에서 선택되고 s는 0∼2이고;
    R 17 은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고;
    R 11 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택되고;
    R 31 , R 32 , R 33 , 및 R 34 는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1 - 4알킬에서 선택된다.
  4. 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IC]
    Figure 112009050381134-PCT00071
    상기 식에서,
    ---은 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
    ---가 단일 결합인 경우, X는 CR24 및 N에서 선택되고;
    ---가 이중 결합인 경우, X는 C이고;
    Y는 O 및 S에서 선택되고;
    A는 O, S, NR25, 및 CR28R29에서 선택되고;
    p는 0∼2이고;
    R 23 은 C1 - 6알킬이고;
    R 24 , R 26 , R 27 , R 28 은 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬에서 선택되고;
    R 25 는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알카노일에서 선택되고 여기서 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알카노일은 탄소 상에서 하나 이상의 R30으로 임의 치환될 수 있고;
    R 29 는 수소 및 하나 이상의 C1 - 6알킬로 임의 치환된 아미노에서 선택될 수 있고;
    R 30 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, 및 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택될 수 있고;
    R 31 은 수소 및 C1 - 4알킬에서 선택되고;
    R 32 는 수소, 할로, 및 C1 - 4알킬에서 선택되고;
    R 33 은 수소 및 할로에서 선택되고;
    R 34 는 할로에서 선택된다.
  5. 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 ID]
    Figure 112009050381134-PCT00072
    상기 식에서,
    ---은 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
    ---가 단일 결합인 경우, X는 CH 및 N에서 선택되고;
    ---가 이중 결합인 경우, X는 C이고;
    A는 O, NR25, 및 CHR29에서 선택되고;
    p는 0∼2이고;
    R 23 은 메틸 및 에틸에서 선택되고;
    R 25 는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 1-메톡시-2-에틸, 1-히드록시-2-에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-에틸, 2-히드록시-1-프로피오닐, 및 메실에서 선택되고;
    R 26 및 R 27 은, 각각 독립적으로 수소 및 메틸에서 선택되고;
    R 29 는 디메틸아미노일 수 있고;
    R 31 은 수소 및 메틸에서 선택되고;
    R 32 는 수소, 플루오로, 및 메틸에서 선택되고;
    R 33 은 수소 및 클로로에서 선택되고;
    R 34 는 플루오로 및 클로로에서 선택된다.
  6. 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IE]
    Figure 112009050381134-PCT00073
    상기 식에서,
    ---은 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
    A는 N, 및 CH에서 선택되고;
    D는 N, NH, CH, 및 CH2에서 선택되고;
    E는 N, NH, CH, 및 CH2에서 선택되고;
    p는 0∼1이고;
    R 23 은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
    R 31 은 수소 및 C1 - 4알킬에서 선택되고;
    R 32 는 수소, 할로, 및 C1 - 4알킬에서 선택되고;
    R 33 은 수소 및 할로에서 선택되고;
    R 34 는 할로이고;
    R 37 은 H 및 OH에서 선택된다.
  7. 7-에톡시-4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)아미노]-6-(4-메틸피페라진-1-일)신놀린-3-카르복사미드;
    4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)신놀린- 3-카르복사미드;
    4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)신놀린-3-카르복사미드;
    6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드;
    4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드;
    7-에톡시-4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]신놀린-3-카르복사미드;
    4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드;
    4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드;
    4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드; 및
    4-[(2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-{4-[(2R)-2-히드록시프로판오일]피페라진-1-일}-7-메톡시신놀린-3-카르복사미드
    에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화 합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나아제 억제 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 질병, 다발성 골수종 및 만성 림프성 백혈병을 포함한 혈액 종양(haematological malignancy); 및 신경교종, 식도의 편평상피 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포 림프종의 치료를 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 암의 위험이 있거나, 암으로 진단되거나, 암의 증상을 나타내는 피험체를 제공하고, 상기 피험체에게 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합 물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물 및 CSF-1R 키나아제를 제공하고, CSF-1R 키나아제가 억제되는 조건 하에서 혼합시키는 것을 포함하는 CSF-1R 키나아제의 억제 방법.
  14. 하기 화학식 V의 화합물과 포름아미드 및 염기를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
    경우에 따라 이후에
    i) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 또는
    iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
    [화학식 V]
    Figure 112009050381134-PCT00074
    상기 식에서, R은 C1 - 6알킬이다.
  15. 제14항에 있어서, R은 메틸 및 에틸에서 선택되는 제조 방법.
  16. 하기 화학식 VI의 화합물을 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
    경우에 따라 이후에
    i) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 또는
    iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
    [화학식 VI]
    Figure 112009050381134-PCT00075
  17. 제16항에 있어서, 상기 가수분해는 화학식 VI의 화합물을 금속 수산화물 및 3차 알콜과 반응시킴으로써 수행하는 것인 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 금속 수산화물은 수산화칼륨인 제조 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 3차 알콜은 tert-부틸 알콜인 제조 방법.
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