JP2008528473A - 化学物質 - Google Patents
化学物質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008528473A JP2008528473A JP2007551750A JP2007551750A JP2008528473A JP 2008528473 A JP2008528473 A JP 2008528473A JP 2007551750 A JP2007551750 A JP 2007551750A JP 2007551750 A JP2007551750 A JP 2007551750A JP 2008528473 A JP2008528473 A JP 2008528473A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- amino
- pharmaceutically acceptable
- carbamoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*c1c(C)cc(*)cc1* Chemical compound C*c1c(C)cc(*)cc1* 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
本発明は、B−Raf阻害活性を有する化学物質、またはそれらの製薬上許容できる塩に関し、これらはB−Raf阻害活性を有するため、その抗癌活性に関して有用であり、すなわちヒトまたは動物の体の治療方法において有用である。本発明はまた、前記化学物質の製造方法、それらを含む医薬組成物、および、温血動物(例えばヒト)において抗癌作用を生じさせるのに有用な医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
典型的なRas、Raf、MAPプロテインキナーゼ/細胞外シグナル−調節キナーゼキナーゼ(MEK)、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)経路は、細胞増殖、分化、生存、不死化および血管新生などの細胞の状況に応じて、多種多様な細胞機能の調節において中心的な役割を果たす(PeyssonnauxおよびEychene,Biology of the Cell,2001,93,3〜62に総論されている)。この経路において、Rafファミリーは、グアノシン三リン酸(GTP)を有するRasに結合する際に原形質膜に取り込まれ、それによりRafタンパク質のリン酸化と活性化が起こる。次に、活性化されたRafはMEKをリン酸化して活性化し、それによって順にERKをリン酸化して活性化する。活性化の際に、ERKは細胞質から細胞核に移動し、それによりElk−1やMycのような転写因子がリン酸化され、その活性が調節される。
Ras/Raf/MEK/ERK経路は、不死化、増殖因子非依存性の増殖、増殖阻害シグナルに対する不応、侵襲および転移する能力、血管新生の刺激、および、アポトーシスの阻害を誘導することによって発癌性の表現型に寄与することが報告されている(Kolch等,Exp.Rev.Mol.Med.,2002年4月25日,http://www.expertreviews.org/02004386h.htmに総論されている)。実際に、全てのヒト腫瘍の約30%でERKのリン酸化が強化されている(Hoshino等,Oncogene,1999,18,813〜822)。これは、経路の主要な構成要素の過剰発現および/または突然変異の結果である可能性がある。
3種のRafセリン/スレオニンプロテインキナーゼアイソフォーム、すなわちRaf−1/c−Raf、B−Raf、および、A−Rafが報告されており(MercerおよびPritchard,Biochim.Biophys.Acta,2003,1653,25〜40に総論されている)、それらの遺伝子は、遺伝子の複製によって生じたものと考えられている。3種のRaf遺伝子はいずれも、ほとんどの組織で発現されており、B−Rafは、神経組織で高レベルで発現され、A−Rafは泌尿生殖器の組織で高レベルで発現されている。高い相同性を有するRafファミリーはオーバーラップを有するが、生化学的活性や生物学的機能はそれぞれ異なる(HagemannおよびRapp,Expt.Cell Res.1999,253,34〜46)。正常なマウスの発生には3種全てのRaf遺伝子の発現が必要だが、完全な妊娠にはc−RafとB−Rafの両方が必要である。B−Raf−/−マウスは、内皮細胞のアポトーシス増加によって引き起こされた血管の出血が原因で胎生12.5日目で死亡する(Wojnowski等,Nature Genet.,1997,16,293〜297)。B−Rafは、伝えられるところによると、細胞増殖に関与する主要なアイソフォームであり、発癌性Rasの一次標的である。体細胞のミスセンス変異を活性化することは、もっぱらB−Rafに関してのみ同定されており、皮膚悪性黒色腫においては66%の頻度で生じており(Davies等,Nature,2002,417,949〜954)、さらに、これらに限定されないが、甲状腺乳頭癌(Cohen等,J.Natl.Cancer Inst.,2003,95,625〜627)、胆管癌(Tannapfel等,Gut,2003,52,706〜712)、結腸、および、卵巣癌(Davies等.,Nature,2002,417,949〜954)などの多様なヒト癌にも存在する。B−Rafにおいて最も頻度の高い突然変異(80%)は、600位でのバリンからグルタミン酸への置換である。このような突然変異によってB−Rafの基底のキナーゼ活性が高くなり、Rasおよび増殖因子受容体の活性化、それにより生じる構成的なERK活性化などの上流の増殖の流れから、Raf/MEK/ERKシグナル伝達を切り離すと考えられる。突然変異したB−Rafタンパク質は、NIH3T3細胞(Davies等,Nature,2002,417,949〜954)、および、メラニン細胞(Wellbrock等,Cancer Res.,2004,64,2338〜2342)を形質転換させ、さらに、黒色腫細胞の生存、および、形質転換に必須であることも示されている(Hingorani等,Cancer Res.,2003,63,5198〜5202)。Raf/MEK/ERKシグナル伝達カスケードの主要な駆動装置として、B−Rafは、この経路に依存する腫瘍に関与する可能性があるポイントの一つである。
アストラゼネカ(AstraZeneca)の出願であるWO00/55120は、TNFのようなサイトカイン、具体的にはTNFα、および、様々なインターロイキン、具体的にはIL−1生産の阻害剤である特定のアミド誘導体を開示している。驚くべきことに、本発明者等は、それ以外の特定の新規のアミド誘導体が有力なB−Raf阻害剤であり、従って、腫瘍性疾患の治療において有用であることが予想されることを見出した。
従って、本発明は、式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を提供する:
式中:
環Aは、炭素環または複素環であり;ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R9から選択される基で置換されていてもよく;
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R10−、または、複素環−R11−から選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R13から選択される基で置換されていてもよく;
nは、1〜4から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R14−、または、複素環−R15−から選択され;
ここで、R2は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR16で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R17から選択される基で置換されていてもよく;
R3は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、または、ヒドロキシメチルから選択され;
R4は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R18−、または、複素環−R19−から選択され;ここで、R4は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR20で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R21から選択される基で置換されていてもよく;
mは、0〜2から選択され;ここで、R4の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
X1およびX2の一方は、−N=、または、−C(R7)=であり、他方は、−C(R8)=であり;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R22−、または、複素環−R23−から選択され;ここで、R5、R6、R7およびR8は、互い独立して、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR24で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R25から選択される基で置換されていてもよく;
R12およびR16は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R26−、または、複素環−R27−から選択され;ここで、R12およびR16は、互い独立して、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR28で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R29から選択される基で置換されていてもよく;
R20およびR24は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R30−、または、複素環−R31−から選択され;ここで、R20およびR24は、互い独立して、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR32で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R33から選択される基で置換されていてもよく;
R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22、R23、R26、R27、R30およびR31は、独立して、直接結合、−O−、−N(R34)−、−C(O)−、−N(R35)C(O)−、−C(O)N(R36)−、−S(O)s−、−SO2N(R37)−、または、−N(R38)SO2−から選択され;ここで、R34、R35、R36、R37およびR38は、独立して、水素、または、C1〜6アルキルから選択され、sは、0〜2であり;
R9、R13、R17、R21、R25、R29およびR33は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され;
R28およびR32は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、または、N−メチル−N−エチルスルファモイルから選択される。
環Aは、炭素環または複素環であり;ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R9から選択される基で置換されていてもよく;
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R10−、または、複素環−R11−から選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R13から選択される基で置換されていてもよく;
nは、1〜4から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R14−、または、複素環−R15−から選択され;
ここで、R2は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR16で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R17から選択される基で置換されていてもよく;
R3は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、または、ヒドロキシメチルから選択され;
R4は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R18−、または、複素環−R19−から選択され;ここで、R4は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR20で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R21から選択される基で置換されていてもよく;
mは、0〜2から選択され;ここで、R4の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
X1およびX2の一方は、−N=、または、−C(R7)=であり、他方は、−C(R8)=であり;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R22−、または、複素環−R23−から選択され;ここで、R5、R6、R7およびR8は、互い独立して、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR24で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R25から選択される基で置換されていてもよく;
R12およびR16は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R26−、または、複素環−R27−から選択され;ここで、R12およびR16は、互い独立して、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR28で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R29から選択される基で置換されていてもよく;
R20およびR24は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R30−、または、複素環−R31−から選択され;ここで、R20およびR24は、互い独立して、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR32で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R33から選択される基で置換されていてもよく;
R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22、R23、R26、R27、R30およびR31は、独立して、直接結合、−O−、−N(R34)−、−C(O)−、−N(R35)C(O)−、−C(O)N(R36)−、−S(O)s−、−SO2N(R37)−、または、−N(R38)SO2−から選択され;ここで、R34、R35、R36、R37およびR38は、独立して、水素、または、C1〜6アルキルから選択され、sは、0〜2であり;
R9、R13、R17、R21、R25、R29およびR33は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され;
R28およびR32は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、または、N−メチル−N−エチルスルファモイルから選択される。
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基と分枝アルキル基の両方を含む。「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合、直鎖の形態のみに特定され、一方で、「イソプロピル」のように個々の分枝アルキル基を述べる場合、分枝した形態のみに特定される。例えば、「C1〜6アルキル」は、C1〜4アルキル、C1〜3アルキル、プロピル、イソプロピル、および、t−ブチルを含む。同様の慣例をその他のラジカルにも適用し、例えば「フェニルC1〜6アルキル」は、フェニルC1〜4アルキル、ベンジル、1−フェニルエチル、および、2−フェニルエチルを含む。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。
任意の置換基が「1個またはそれ以上の」基から選択される場合、当然ながら、この定義は、規定された基のいずれか1種から選択されるいずれかの置換基、または、規定された基の2種またはそれ以上から選択される置換基を含む。
「複素環」は、4〜12個の原子を含む飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環または二環式の環であり、上記原子のうち少なくとも1個の原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これらは、特に他の規定がない限り、炭素または窒素に連結されており、ここで、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられていてもよく、環の硫黄原子は、酸化されてS−酸化物を形成してもよい。用語「複素環」の例と適切な値は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、N−メチルピロリル、4−ピリドン、1−イソキノロン、2−ピロリドン、4−チアゾリドン、ピリジン−N−酸化物、および、キノリン−N−酸化物である。用語「複素環」の具体例は、ピラゾリルである。本発明の一形態において、「複素環」は、5または6個の原子を含む飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環式の環であり、上記原子のうち少なくとも1つの原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これらは、特に他の規定がない限り、炭素または窒素に連結されており、ここで、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えらえていてもよく、環の硫黄原子は、酸化されてS−酸化物を形成してもよい。
「炭素環(carbocyclyl)」は、3〜12個の原子を含む飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環または二環式の炭素環であり;ここで、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えらえていてもよい。具体的には、「炭素環」は、5または6個の原子を含む単環式の環、または、9または10個の原子を含む二環式の環である。「炭素環」に適した値としては、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル(tetralinyl)、インダニル、または、1−オキソインダニルが挙げられる。「炭素環」の具体例は、フェニルである。
「C1〜6アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「C1〜6アルコキシカルボニル」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−、および、t−ブトキシカルボニルが挙げられる。「C1〜6アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシが挙げられる。「C1〜6アルカノイルアミノ」の例としては、ホルムアミド、アセトアミド、および、プロピオニルアミノが挙げられる。「C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、および、エチルスルホニルが挙げられる。「C1〜6アルカノイル」の例としては、プロピオニル、および、アセチルが挙げられる。「N−(C1〜6アルキル)アミノ」の例としては、メチルアミノ、および、エチルアミノが挙げられる。「N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ」の例としては、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノ、および、N−エチル−N−メチルアミノが挙げられる。「C2〜6アルケニル」の例は、ビニル、アリル、および、1−プロペニルである。「C2〜6アルキニル」の例は、エチニル、1−プロピニル、および、2−プロピニルである。「N−(C1〜6アルキル)スルファモイル」の例は、N−(メチル)スルファモイル、および、N−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル」の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイル、および、N−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1〜6アルキル)カルバモイル」の例は、N−(C1〜4アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニル、および、エチルアミノカルボニルである。「N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル」の例は、N,N−(C1〜4アルキル)2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、および、メチルエチルアミノカルボニルである。「C1〜6アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニル、および、イソプロピルスルホニルである。「C1〜6アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノ、および、イソプロピルスルホニルアミノである。
本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、本発明の十分に塩基性の化合物の酸付加塩であり、例えば無機または有機酸との酸付加塩であり、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、本発明の十分に酸性の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理学的に許容できるカチオンを生じさせる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または、トリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
式(I)で示される化合物のいくつかは、キラル中心、および/または、幾何異性中心(EおよびZ異性体)を有していているものでもよく、当然ながら、本発明は、このようなB−Raf阻害活性を有する光学的なジアステレオ異性体、および、幾何異性体全てを包含する。本発明はさらに、B−Raf阻害活性を有する式(I)で示される化合物のありとあらゆる互変異性型に関する。
また当然ながら、ある種の式(I)で示される化合物は、溶媒和、加えて非溶媒和の形態、例えば水和物の形態で存在する可能性がある。当然ながら、本発明は、このようなB−Raf阻害活性を有する溶媒和型全てを包含する。
不定の基の具体的な値は、以下の通りである。このような値は、必要に応じて、定義、請求項または、上記または下記で定義された実施態様のいずれかに従って用いてもよい。
環Aは、炭素環である。
環Aは、炭素環である。
環Aは、複素環であり;ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R9から選択される基で置換されていてもよい。
環Aは、炭素環または複素環である。
環Aは、炭素環または複素環である。
環Aは、フェニル、または、ピリジルである。
環Aは、フェニル、または、ピリダ−4−イルである。
環Aは、フェニルである。
環Aは、フェニル、または、ピリダ−4−イルである。
環Aは、フェニルである。
環Aは、ピリジルである。
環Aは、ピリダ−4−イルである。
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、C1〜6アルキル、または、複素環−R11−から選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;ここで、
R12は、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、または、複素環−R27−から選択され;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R29から選択される基で置換されていてもよく;
R11およびR27は、独立して、直接結合から選択され;
R29は、C1〜6アルキルから選択される。
環Aは、ピリダ−4−イルである。
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、C1〜6アルキル、または、複素環−R11−から選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;ここで、
R12は、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、または、複素環−R27−から選択され;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R29から選択される基で置換されていてもよく;
R11およびR27は、独立して、直接結合から選択され;
R29は、C1〜6アルキルから選択される。
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、または、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;ここで:
R12は、ハロ、または、シアノから選択される。
R12は、ハロ、または、シアノから選択される。
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、メチル、イソプロピル、または、イミダゾリル−R11−から選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;ここで、
R12は、フルオロ、シアノ、メチル、ジメチルアミノ、または、ピペラジニル−R27−から選択され;および、ここで、前記ピペラジニルが、−NH−成分を含む場合、窒素は、任意に、R29から選択される基で置換されていてもよく;
R11およびR27は、独立して、直接結合から選択され;
R29は、メチルから選択される。
R12は、フルオロ、シアノ、メチル、ジメチルアミノ、または、ピペラジニル−R27−から選択され;および、ここで、前記ピペラジニルが、−NH−成分を含む場合、窒素は、任意に、R29から選択される基で置換されていてもよく;
R11およびR27は、独立して、直接結合から選択され;
R29は、メチルから選択される。
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、メチル、または、イソプロピルから選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;ここで:
R12は、フルオロ、または、シアノから選択される。
R12は、フルオロ、または、シアノから選択される。
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、1−メチル−1−シアノエチル、ジメチルアミノメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、および、4−メチルイミダゾール−1−イルから選択される。
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、および、1−メチル−1−シアノエチルから選択される。
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
nは、1である。
nは、2であり;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
R2は、水素である。
nは、2であり;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
R2は、水素である。
R3は、メチルである。
R4は、炭素における置換基であり、ハロ、C1〜6アルキル、または、炭素環−R18−から選択され;ここで、R4は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR20で置換されていてもよく;
R20は、ハロから選択され;
R18は、−N(R34)−であり;
R34は、水素である。
R4は、炭素における置換基であり、ハロ、C1〜6アルキル、または、炭素環−R18−から選択され;ここで、R4は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR20で置換されていてもよく;
R20は、ハロから選択され;
R18は、−N(R34)−であり;
R34は、水素である。
R4は、炭素における置換基であり、炭素環−R18−から選択され;ここで:
R18は、−N(R34)−であり;および、
R34は、水素である。
R18は、−N(R34)−であり;および、
R34は、水素である。
R4は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、または、シクロプロピル−R18−から選択され;ここで、R4は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR20で置換されていてもよく;
R20は、フルオロから選択され;
R18は、−N(R34)−であり;
R34は、水素である。
R20は、フルオロから選択され;
R18は、−N(R34)−であり;
R34は、水素である。
R4は、炭素における置換基であり、シクロプロピル−R18−から選択され;ここで:
R18は、−N(R34)−であり;および、
R34は、水素である。
R18は、−N(R34)−であり;および、
R34は、水素である。
R4は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、シクロプロピルアミノ、および、トリフルオロメチルから選択される。
R4は、炭素における置換基であり、シクロプロピルアミンである。
R4は、炭素における置換基であり、シクロプロピルアミンである。
mは、0または1から選択される。
mは、0である。
mは、1である。
mは、0である。
mは、1である。
mは、2から選択され;ここで、R4の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
X1は、−C(R8)=であり、X2は、−N=、または、−C(R7)=である。
X1は、−C(R8)=であり、X2は、−N=、または、−C(R7)=である。
X1は、−C(R7)=であり、X2は、−C(R8)=である。
X1は、−N=であり、X2は、−C(R8)=である。
X1は、−C(R7)=であり、X2は、−N=である。
X1は、−N=であり、X2は、−C(R8)=である。
X1は、−C(R7)=であり、X2は、−N=である。
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ハロ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、または、複素環−R23−から選択され;ここで、
R23は、直接結合である。
R23は、直接結合である。
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、フルオロ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチルアミノ、または、モルホリノから選択される。
R5は、水素である。
R5は、水素である。
R6は、水素である。
R7は、水素である。
R8は、水素である。
R7は、水素である。
R8は、水素である。
従って、本発明のさらなる形態において、式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩(上記で示した通り)が提供され、式中:
環Aは、炭素環または複素環である。
環Aは、炭素環または複素環である。
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、C1〜6アルキル、または、複素環−R11−から選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、メチルであり;
R4は、炭素における置換基であり、ハロ、C1〜6アルキル、または、炭素環−R18−から選択され;ここで、R4は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR20で置換されていてもよく;
mは、0〜2から選択され;ここで、R4の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
X1は、−C(R8)=であり、X2は、−N=、または、−C(R7)=であり;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ハロ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、または、複素環−R23−から選択され;
R12は、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、または、複素環−R27−から選択され;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R29から選択される基で置換されていてもよく;
R11およびR27は、独立して、直接結合から選択され;
R18は、−N(R34)−であり;
R20は、ハロから選択され;
R23は、直接結合であり;
R29は、C1〜6アルキルから選択され;
R34は、水素である。
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、メチルであり;
R4は、炭素における置換基であり、ハロ、C1〜6アルキル、または、炭素環−R18−から選択され;ここで、R4は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR20で置換されていてもよく;
mは、0〜2から選択され;ここで、R4の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
X1は、−C(R8)=であり、X2は、−N=、または、−C(R7)=であり;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ハロ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、または、複素環−R23−から選択され;
R12は、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、または、複素環−R27−から選択され;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R29から選択される基で置換されていてもよく;
R11およびR27は、独立して、直接結合から選択され;
R18は、−N(R34)−であり;
R20は、ハロから選択され;
R23は、直接結合であり;
R29は、C1〜6アルキルから選択され;
R34は、水素である。
従って、本発明のさらなる形態において、式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩(上記で示した通り)が提供され、式中:
環Aは、炭素環であり;
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、または、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、メチルであり;
R4は、炭素における置換基であり、炭素環−R18−から選択され;
mは、0または1から選択され;
X1は、−C(R7)=であり、X2は、−C(R8)=であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R12は、ハロ、または、シアノから選択され;
R18は、−N(R34)−であり;および、
R34は、水素である。
環Aは、炭素環であり;
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、または、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、メチルであり;
R4は、炭素における置換基であり、炭素環−R18−から選択され;
mは、0または1から選択され;
X1は、−C(R7)=であり、X2は、−C(R8)=であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R12は、ハロ、または、シアノから選択され;
R18は、−N(R34)−であり;および、
R34は、水素である。
従って、本発明のさらなる形態において、式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩(上記で示した通り)が提供され、式中:
環Aは、フェニル、または、ピリダ−4−イルであり;
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、1−メチル−1−シアノエチル、ジメチルアミノメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、および、4−メチルイミダゾール−1−イルから選択され;
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、メチルであり;
R4は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、シクロプロピルアミノ、および、トリフルオロメチルから選択され;
mは、0〜2から選択され;ここで、R4の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
X1は、−C(R8)=であり、X2は、−N=、または、−C(R7)=であり;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、フルオロ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチルアミノ、または、モルホリノから選択される。
環Aは、フェニル、または、ピリダ−4−イルであり;
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、1−メチル−1−シアノエチル、ジメチルアミノメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、および、4−メチルイミダゾール−1−イルから選択され;
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、メチルであり;
R4は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、シクロプロピルアミノ、および、トリフルオロメチルから選択され;
mは、0〜2から選択され;ここで、R4の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
X1は、−C(R8)=であり、X2は、−N=、または、−C(R7)=であり;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、フルオロ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチルアミノ、または、モルホリノから選択される。
従って、本発明のさらなる形態において、式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩(上記で示した通り)が提供され、式中:
環Aは、フェニルであり;
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、および、1−メチル−1−シアノエチルから選択され;
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、メチルであり;
R4は、炭素における置換基であり、シクロプロピルアミンであり;
mは、0または1から選択され;
X1は、−C(R7)=であり、X2は、−C(R8)=であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素である。
環Aは、フェニルであり;
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、および、1−メチル−1−シアノエチルから選択され;
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、メチルであり;
R4は、炭素における置換基であり、シクロプロピルアミンであり;
mは、0または1から選択され;
X1は、−C(R7)=であり、X2は、−C(R8)=であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素である。
本発明のその他の形態において、本発明の好ましい化合物は、実施例に記載のいずれか一種、またはそれらの製薬上許容できる塩である。
本発明のその他の形態において、本発明の好ましい化合物は、実施例5、11、15、16、17、19、20、21、22もしくは23に記載のいずれか一種、またはそれらの製薬上許容できる塩である。
本発明のその他の形態において、本発明の好ましい化合物は、実施例5、11、15、16、17、19、20、21、22もしくは23に記載のいずれか一種、またはそれらの製薬上許容できる塩である。
本発明のその他の形態は、式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法(ここで、不定の基は、特に他の規定がない限り、式(I)で定義された通りである)は、以下を含む:
方法a)式(II)で示されるアミンと、式(III)で示される酸またはそれらの活性化された酸誘導体とを反応させること:
方法a)式(II)で示されるアミンと、式(III)で示される酸またはそれらの活性化された酸誘導体とを反応させること:
方法b)式(IV)で示されるアミンと、式(V)で示される化合物とを反応させること(下記式中Lは、置換可能な基である):
方法c)式(VI)で示される化合物と、式(VII)で示されるアミンとを反応させること(下記式中Lは、置換可能な基である):
方法d)式(VIII)で示される化合物と、式(IX)で示される化合物とを反応させること(下記式中Lは、置換可能な基であり、下記式中Mは、有機金属化合物の試薬である):
および、その後、必要に応じて:
i)式(I)で示される化合物を、その他の式(I)で示される化合物に変換すること;
ii)全ての保護基を除去すること;
iii)製薬上許容できる塩を形成すること。
i)式(I)で示される化合物を、その他の式(I)で示される化合物に変換すること;
ii)全ての保護基を除去すること;
iii)製薬上許容できる塩を形成すること。
Lは、置換可能な基であり、適切なLの値としては、クロロ、ブロモ、トシル、および、トリフルオロメチルスルホニルオキシが挙げられる。
Mは、有機金属化合物の試薬であり、適切なMの値としては、有機ホウ素および有機スズ試薬が挙げられ、具体的にはB(ORz)2であり(ここでRzは、水素、または、C1〜6アルキルである)、例えばB(OH)2であり;さらに、Sn(Ry)3であり(ここでRyは、C1〜6アルキルである)、例えばSn(Bu)3である。
Mは、有機金属化合物の試薬であり、適切なMの値としては、有機ホウ素および有機スズ試薬が挙げられ、具体的にはB(ORz)2であり(ここでRzは、水素、または、C1〜6アルキルである)、例えばB(OH)2であり;さらに、Sn(Ry)3であり(ここでRyは、C1〜6アルキルである)、例えばSn(Bu)3である。
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法a)アミンおよび酸は、適切なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングしてもよい。当業界既知の標準的なペプチドカップリング試薬、または、例えばカルボニルジイミダゾール、および、ジシクロヘキシル−カルボジイミドが、適切なカップリング試薬として用いることができ、これは、任意にジメチルアミノピリジン、または、4−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下で、さらに、任意にトリエチルアミン、ピリジン、または、2,6−ジ−アルキル−ピリジン、例えば2,6−ルチジンまたは2,6−ジ−tert−ブチルピリジンのような塩基の存在下で行ってもよい。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、および、ジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、都合のよい形態としては、−40〜40℃の範囲温度で行ってもよい。
方法a)アミンおよび酸は、適切なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングしてもよい。当業界既知の標準的なペプチドカップリング試薬、または、例えばカルボニルジイミダゾール、および、ジシクロヘキシル−カルボジイミドが、適切なカップリング試薬として用いることができ、これは、任意にジメチルアミノピリジン、または、4−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下で、さらに、任意にトリエチルアミン、ピリジン、または、2,6−ジ−アルキル−ピリジン、例えば2,6−ルチジンまたは2,6−ジ−tert−ブチルピリジンのような塩基の存在下で行ってもよい。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、および、ジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、都合のよい形態としては、−40〜40℃の範囲温度で行ってもよい。
適切な活性化された酸誘導体としては、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、および、活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は当業界周知であり、例えばこれらは、塩基(例えば上述の塩基)の存在下で、適切な溶媒(例えば上述の溶媒)中で反応させてもよい。この反応は、都合のよい形態としては、−40〜40℃の範囲温度で行ってもよい。
式(II)で示されるアミンは、スキーム1に従って製造することができる:
式中、Rxは、R4、または、水素であり、Lは、置換可能な基(上記で定義した通り)である。
式(III)、(IIa)、(IIb)および(IIe)で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
式(III)、(IIa)、(IIb)および(IIe)で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
方法b)および方法c)において、式(IV)および(V)で示される化合物、ならびに、式(VI)および(VII)で示される化合物は、適切な触媒とリガンド、例えばそれぞれPd2(dba)3およびBINAP、および、適切な塩基、例えばナトリウムtert−ブトキシドを利用したカップリングの化学的手法によって一緒に反応させることができる。このような反応は、通常、80℃〜100℃の範囲の加熱条件を必要とすることが多い。
式(IV)で示される化合物は、スキーム2に従って製造することができる:
式(V)で示される化合物は、スキーム1に従って製造することができる。これは、式(IId)で示される化合物(これは、Lがクロロの式(V)で示される化合物である)の製造方法を説明する。当業者であれば当然と思われるが、スキーム1を改変することによって、Lが異なる値を有する式(V)で示されるその他の化合物を製造することもできる。
式(VI)で示される化合物は、スキーム3に従って製造することができる:
スキーム1に、式(VII)で示される化合物の製造方法を示す。
式(IVa)および(VIa)で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
式(IVa)および(VIa)で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
方法d)において、式(VIII)および(IX)で示される化合物は、適切な触媒を利用したカップリングの化学的手法によって一緒に反応させることができる。このような反応は当業界周知である。例えば、Mが有機ホウ素基である場合、Pd(PPh3)4、および、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムを利用することができる。Mが有機スズ試薬である場合、触媒としてPd(PPh3)4を利用することができる。このような反応は適切な溶媒中で起こり、加熱条件を必要とする場合がある。
式(VIII)で示される化合物は、スキーム4に従って製造することができる:
式(VIIIa)および(IX)で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
当然のことながら、本発明の化合物において特定された様々な環の置換基は、上述の方法の前に、またはその直後に、そのようにして本発明の方法の形態に含まれるように、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または、従来の官能基の修飾によって作製してもよい。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および、置換基の酸化が挙げられる。このような手法の試薬および反応条件は、化学技術において周知である。芳香族置換反応の具体例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばフリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アシルとルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)を用いたアシル基の導入;フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキルとルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)を用いたアルキル基の導入;および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の具体例としては、例えばニッケル触媒を用いた接触水素化によるニトロ基のアミノ基への還元、または、塩酸の存在下で加熱しながら鉄を用いた処理;アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
また当然ながら、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて、化合物中のいずれかの感受性の基を保護することが必要であるか、または望ましい場合がある。保護が必要であるか、または望ましい場合、適切な保護方法は当業者既知である。標準的な技法に従って従来の保護基を用いてもよい(説明としては、T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons),1991を参照)。従って、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる場合、本明細書で述べられた反応のうちいくつかでそのような基を保護することが望ましい場合がある。
アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、例を挙げれば、アシル基、例えばアルカノイル基、具体的にはアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、または、t−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に関する脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイル、または、アルコキシカルボニル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去することもできる。あるいは、アシル基、例えばt−ブトキシカルボニル基は、例えば、塩化水素酸、硫酸またはリン酸、または、トリフルオロ酢酸のような適切な酸を用いた処理によって除去してもよいし、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えばパラジウムを担持した炭素のような触媒上での水素添加によって、または、ホウ素トリス(トリフルオロ酢酸塩)のようなルイス酸を用いた処理によって除去してもよい。一級アミノ基に適切なその代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、または、ヒドラジンを用いた処理によって除去してもよい。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例を挙げれば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に関する脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去することもできる。あるいは、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、パラジウムを担持した炭素のような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例を挙げれば、エステル化基、例えばメチルまたはエチル基であり、これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を用いた加水分解によって除去してもよく、または、例えばt−ブチル基であり、これは、例えば、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸などの酸を用いた処理によって除去してもよく、または、例えばベンジル基であり、これは、例えばパラジウムを担持した炭素のような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
保護基は、化学技術において周知の従来技術を用いて合成中のいずれの都合のよい段階で除去してもよい。
上述したように、本発明で定義された化合物は、抗癌活性を有するが、この活性は、本化合物のB−Raf阻害活性に起因すると考えられる。これらの特性は、例えば以下に記載の手順を用いて評価することができる。
上述したように、本発明で定義された化合物は、抗癌活性を有するが、この活性は、本化合物のB−Raf阻害活性に起因すると考えられる。これらの特性は、例えば以下に記載の手順を用いて評価することができる。
B−RafのインビトロのELISA分析
酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)分析様式を用いて、精製したヒト組換え野生型His−B−Rafプロテインキナーゼの活性を、ヒト組換え体で精製されたHis由来の(タグをはずした)MEK1である、B−Raf基質のリン酸化を測定して、インビトロで決定した。この反応は、2.5nMのB−Raf、0.15μMのMEK1、および、10μMのアデノシン三リン酸(ATP)を、40mMのN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸ヘミナトリウム塩(hemisodium salt)(HEPES)、5mMの1,4−ジチオ−DL−トレイトール(DTT)、10mMのMgCl2、1mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、および、0.2MのNaCl(1×HEPES緩衝液)中で、化合物を様々な濃度で用いて、または用いないで、384ウェルプレート中、総反応体積25μlで利用した。B−Rafおよび化合物を、1×HEPES緩衝液中で25℃で1時間プレインキュベートした。1×HEPES緩衝液中のMEK1およびATPの添加によって反応を開始させ、25℃で50分間インキュベートし、1×HEPES緩衝液中の175mMのEDTA(最終濃度50mM)10μlの添加によって反応を止めた。次に、この分析混合物5μlを、1×HEPES緩衝液中の50mMのEDTAにで1:20に希釈し、384ウェルの黒色の高タンパク質結合プレートに移し、4℃で一晩インキュベートした。プレートを、0.1%トゥイーン20(Tween 20)(TBST)を含むトリス緩衝食塩水中で洗浄し、50μlのスーパーブロック(Superblock,ピアース(Pierce))で25℃で1時間ブロックし、TBSTで洗浄し、TBSで1:1000に希釈したウサギポリクローナル抗リン酸MEK抗体(セル・シグナリング(Cell Signaling))50μlと25℃で2時間インキュベートし、TBSTで洗浄し、TBSで1:2000に希釈したヤギ抗ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体(セル・シグナリング)50μlと25℃で1時間インキュベートし、TBSTで洗浄した。50μlの蛍光性のペルオキシダーゼ基質(カンタブル(Quantablu)−ピアース)を添加し、45〜60分間インキュベートした後、50μlのカンタブルストップ(QuantabluSTOP,ピアース)を添加した。テカン(TECAN)のウルトラプレートリーダーを用いて、青色の蛍光生成物を、励起325、および、発光420で検出した。データをグラフ化し、エクセル・フィット(Excel Fit;マイクロソフト(Microsoft))を用いてIC50を計算した。
酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)分析様式を用いて、精製したヒト組換え野生型His−B−Rafプロテインキナーゼの活性を、ヒト組換え体で精製されたHis由来の(タグをはずした)MEK1である、B−Raf基質のリン酸化を測定して、インビトロで決定した。この反応は、2.5nMのB−Raf、0.15μMのMEK1、および、10μMのアデノシン三リン酸(ATP)を、40mMのN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸ヘミナトリウム塩(hemisodium salt)(HEPES)、5mMの1,4−ジチオ−DL−トレイトール(DTT)、10mMのMgCl2、1mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、および、0.2MのNaCl(1×HEPES緩衝液)中で、化合物を様々な濃度で用いて、または用いないで、384ウェルプレート中、総反応体積25μlで利用した。B−Rafおよび化合物を、1×HEPES緩衝液中で25℃で1時間プレインキュベートした。1×HEPES緩衝液中のMEK1およびATPの添加によって反応を開始させ、25℃で50分間インキュベートし、1×HEPES緩衝液中の175mMのEDTA(最終濃度50mM)10μlの添加によって反応を止めた。次に、この分析混合物5μlを、1×HEPES緩衝液中の50mMのEDTAにで1:20に希釈し、384ウェルの黒色の高タンパク質結合プレートに移し、4℃で一晩インキュベートした。プレートを、0.1%トゥイーン20(Tween 20)(TBST)を含むトリス緩衝食塩水中で洗浄し、50μlのスーパーブロック(Superblock,ピアース(Pierce))で25℃で1時間ブロックし、TBSTで洗浄し、TBSで1:1000に希釈したウサギポリクローナル抗リン酸MEK抗体(セル・シグナリング(Cell Signaling))50μlと25℃で2時間インキュベートし、TBSTで洗浄し、TBSで1:2000に希釈したヤギ抗ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体(セル・シグナリング)50μlと25℃で1時間インキュベートし、TBSTで洗浄した。50μlの蛍光性のペルオキシダーゼ基質(カンタブル(Quantablu)−ピアース)を添加し、45〜60分間インキュベートした後、50μlのカンタブルストップ(QuantabluSTOP,ピアース)を添加した。テカン(TECAN)のウルトラプレートリーダーを用いて、青色の蛍光生成物を、励起325、および、発光420で検出した。データをグラフ化し、エクセル・フィット(Excel Fit;マイクロソフト(Microsoft))を用いてIC50を計算した。
上記のインビトロの分析で試験したところ、本発明の化合物は、30μM未満の活性示した。例えば、以下の結果を得た:
本発明のさらなる形態によれば、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本組成物は、経口投与に適した形態であってもよく、例えば錠剤またはカプセルであり、非経口の注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液など)に適した形態であってもよく、例えば滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであり、局所投与に適した形態であってもよく、例えば軟膏またはクリームであり、または、直腸内投与に適した形態であってもよく、例えば坐剤である。
一般的に、上記の組成物は、従来の方式で従来の賦形剤を用いて製造することができる。
式(I)で示される化合物は、通常、温血動物に、1〜1000mg/kgの範囲の単位用量で投与されると予想され、通常この量で治療上有効な量が提供される。好ましくは、10〜100mg/kgの範囲の1日用量が用いられる。しかしながら、1日用量は、必然的に、治療される宿主、具体的な投与経路、および、治療される疾患の重症度に応じて様々であると予想される。従って、最適な用量は、患者それぞれの治療にあたる医師によって決定してもよい。
式(I)で示される化合物は、通常、温血動物に、1〜1000mg/kgの範囲の単位用量で投与されると予想され、通常この量で治療上有効な量が提供される。好ましくは、10〜100mg/kgの範囲の1日用量が用いられる。しかしながら、1日用量は、必然的に、治療される宿主、具体的な投与経路、および、治療される疾患の重症度に応じて様々であると予想される。従って、最適な用量は、患者それぞれの治療にあたる医師によって決定してもよい。
本発明のさらなる形態によれば、ヒトまたは動物の体を治療によって処置する方法に使用するための、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
我々は、本発明で定義された化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、有効な抗癌剤であり、このような抗癌特性は、それらのB−Raf阻害特性に起因すると考えられることを発見した。従って、本発明の化合物は、B−Rafが単独で介在する、または、部分的に介在する病気または病状の治療において有用であると予想され、すなわちこのような治療が必要な温血動物においてB−Raf阻害作用を生産する化合物を用いることができる。
従って、本発明の化合物は、B−Rafの阻害を特徴とする癌の治療方法を提供し、すなわち、B−Rafの阻害が単独で介在する、または、部分的に介在する抗癌作用を生じさせる化合物を用いることができる。
B−Rafにおける突然変異の活性化が、これらに限定されないが黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸、卵巣および肺癌など多くのヒトの癌において観察されていることから、このような本発明の化合物は多様な抗癌特性を有すると予想される。従って、本発明の化合物は、これらの癌に対して抗癌活性を有すると予想される。加えて、本発明の化合物は、各種の白血病、リンパ球系腫瘍および充実性腫瘍、例えば肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓のような組織における癌腫および肉腫に対する活性を有することも予想される。具体的には、このような本発明の化合物は、例えば皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有効に遅延させることが予想される。より具体的には、このような本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、B−Rafに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍、具体的にはそれらの増殖や蔓延に関してB−Rafに有意に依存する腫瘍(例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣のある種の腫瘍など)の増殖を阻害することが予想される。具体的には、本発明の化合物は、黒色腫の治療において有用である。
従って、本発明のこの形態によれば、医薬品として使用するための、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物(例えばヒト)におけるB−Raf阻害作用の生産に使用するための医薬品の製造における、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物(例えばヒト)におけるB−Raf阻害作用の生産に使用するための医薬品の製造における、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの形態によれば、温血動物(例えばヒト)において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療に使用するための医薬品の製造における、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物(例えばヒト)におけるB−Raf阻害作用を生産する方法が提供され、本方法は、前記動物に、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物(例えばヒト)において抗癌作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療が必要な温血動物(例えばヒト)におけるそれらの治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
本発明のさらなる形態において、温血動物(例えばヒト)におけるB−Raf阻害作用の生産に使用するための、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる形態において、温血動物(例えばヒト)において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる形態において、温血動物(例えばヒト)において、黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療に使用するための、上記で定義された式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
上記で定義されたB−Raf阻害治療は、単独療法として施してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術、または、放射線治療、または、化学療法を併用してもよい。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗癌剤の1種またはそれ以上を含んでいてもよい:−
(i)内科的腫瘍学的手法で用いられるような抗増殖性/抗新生物薬、および、それらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、および、ニトロソウレア類);代謝拮抗物質(例えば、抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン様5−フルオロウラシル、および、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、および、ヒドロキシ尿素;抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、および、ミトラマイシン);細胞分裂抑制薬(例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびに、タキソイド様タキソールおよびタキソテール);および、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン様エトポシド、および、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、および、カンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制性剤、例えば抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、および、ヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、および、ブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、および、エキセメスタン)、および、5α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する物質(例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタット、および、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体の機能の阻害剤);
(iv)増殖因子の機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤としては、以下が挙げられる:増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(HerceptinTM)]、および、抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、および、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ,AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ,OSI−774)、および、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033))、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(v)抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(AvastinTM)]、化合物、例えば国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、および、WO98/13354で開示されたもの)、および、その他のメカニズムによって作用する化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、および、アンギオスタチン);
(vi)血管に障害を与える物質、例えばコンブレタスタチンA4、ならびに、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、および、WO02/08213で開示された化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば上記で列挙した標的を対象とする療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なp53、または、異常なBRCA1もしくはBRCA2を置換するアプローチ、GDEPT(遺伝子−酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いたアプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線治療に対する患者の耐性を高めるアプローチなど;
(ix)免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボでのアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチなど;
(x)細胞周期阻害剤、例えばCDK阻害剤(例えばフラボピリドール(flavopiridol))、および、その他の細胞周期チェックポイントの阻害剤(例えば、チェックポイントキナーゼ);オーロラキナーゼおよび有糸分裂および細胞質分裂調節に関与するその他のキナーゼの阻害剤(例えば、有糸分裂キネシン);および、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;ならびに、
(xi)エンドセリンアンタゴニスト、例えばエンドセリンAアンタゴニスト、エンドセリンBアンタゴニスト、および、エンドセリンAおよびBアンタゴニスト;例えばZD4054、および、ZD1611(WO9640681)、アトラセンタン、および、YM598。
(i)内科的腫瘍学的手法で用いられるような抗増殖性/抗新生物薬、および、それらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、および、ニトロソウレア類);代謝拮抗物質(例えば、抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン様5−フルオロウラシル、および、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、および、ヒドロキシ尿素;抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、および、ミトラマイシン);細胞分裂抑制薬(例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびに、タキソイド様タキソールおよびタキソテール);および、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン様エトポシド、および、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、および、カンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制性剤、例えば抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、および、ヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、および、ブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、および、エキセメスタン)、および、5α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する物質(例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタット、および、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体の機能の阻害剤);
(iv)増殖因子の機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤としては、以下が挙げられる:増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(HerceptinTM)]、および、抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、および、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ,AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ,OSI−774)、および、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033))、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(v)抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(AvastinTM)]、化合物、例えば国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、および、WO98/13354で開示されたもの)、および、その他のメカニズムによって作用する化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、および、アンギオスタチン);
(vi)血管に障害を与える物質、例えばコンブレタスタチンA4、ならびに、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、および、WO02/08213で開示された化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば上記で列挙した標的を対象とする療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なp53、または、異常なBRCA1もしくはBRCA2を置換するアプローチ、GDEPT(遺伝子−酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いたアプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線治療に対する患者の耐性を高めるアプローチなど;
(ix)免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボでのアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチなど;
(x)細胞周期阻害剤、例えばCDK阻害剤(例えばフラボピリドール(flavopiridol))、および、その他の細胞周期チェックポイントの阻害剤(例えば、チェックポイントキナーゼ);オーロラキナーゼおよび有糸分裂および細胞質分裂調節に関与するその他のキナーゼの阻害剤(例えば、有糸分裂キネシン);および、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;ならびに、
(xi)エンドセリンアンタゴニスト、例えばエンドセリンAアンタゴニスト、エンドセリンBアンタゴニスト、および、エンドセリンAおよびBアンタゴニスト;例えばZD4054、および、ZD1611(WO9640681)、アトラセンタン、および、YM598。
このような併用治療は、個々の治療成分の同時の、連続的な、または、別々の投与方法のいずれで達成してもよい。このような組み合わせ製品において、本発明の化合物は、上記で説明されている用量範囲内で用いられ、その他の製薬的に活性な物質は、その承認された用量の範囲で用いられる。
また、式(I)で示される化合物、および、それらの製薬上許容できる塩は、治療薬におけるそれらの使用に加えて、新しい治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物でB−Raf阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的な手段としても有用である。
上記のその他の医薬組成物、製造工程、方法、使用および医薬品製造の特徴において、本明細書で説明されている本発明の化合物の代替物や好ましい実施態様も適用される。
実施例
以下、下記の非限定的な実施例を用いて本発明を説明するが、ここで、特に他の指定がない限り以下の通りとする:
(i)温度は、セルシウス度(℃)で示される;操作は室温または周囲温度で行われ、周囲温度とは、18〜25℃の範囲温度であり;
(ii)有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた;溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)で、60℃以下の槽温度で行った;
(iii)一般的に、反応経過はTLCに従い、反応時間は説明のためだけに示した;
(iv)最終産物は、条件を満たしたプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル、および/または、マススペクトルデータを有していた;
(v)収量は、説明のためだけに示したが、この収量は、必ずしも念入りなプロセス開発により得ることができる値ではない;より多くの材料が必要な場合、製造を繰り返した;
(vii)NMRデータは、示してある場合、主要な特徴を示すプロトンのデルタ値の形態であり、この値は、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示され、特に他の指定がない限り溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を用いて400MHzで測定された;
(vii)化学記号は、それらの通常の意味を有する;SI単位および記号が用いられる;
(viii)溶媒比は、体積:体積(v/v)という単位で示される;および、
(ix)マススペクトルは、化学イオン化(CI)様式で、直接接触プローブを用いて、70電子ボルトの電子エネルギーで行った;ここで、指定されたイオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)、または、エレクトロスプレー(ESP)によって実行された;m/z値を示した;一般的に、親物質の質量を示すイオンのみを報告した;および、特に他の指定がない限り、示された質量イオンは(MH)+であり;
(x)合成が、それ以前の実施例で説明されている合成と類似していると説明される場合、用いられる量は、それ以前の実施例で用いられた量のミリモル単位の相対的に等しい量であり;
(xi)以下の略語を使用した:
THFは、テトラヒドロフランであり;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり;
EtOAcは、酢酸エチルであり;
Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり;
Pd(dppf)Cl2は、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物であり;
Pd(PPh)4は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であり;
MeOHは、メタノールであり;
MeCNは、アセトニトリルであり;
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり;
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩であり;
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンであり;
BINAPは、(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルであり;
EDCIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり;
HOBtは、ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;
DCMは、ジクロロメタンであり;および、
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり;
(xii)「ISCO」は、12gおよび40gの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、これは、イスコ社(ISCO,Inc,4700スーペリアストリート,リンカーン,ネブラスカ州,USA.)から入手した製造元の説明書に従って用いられる;および、
(xiii)バイオタージ(Biotage)は、予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、これは、バイオタージAB・アンド・バイオシステムズ(Biotage AB and Biosystems,クングスガタン76,SE−753 18ウプサラ,スウェーデン)から入手した製造元の説明書に従って用いられる。
実施例
以下、下記の非限定的な実施例を用いて本発明を説明するが、ここで、特に他の指定がない限り以下の通りとする:
(i)温度は、セルシウス度(℃)で示される;操作は室温または周囲温度で行われ、周囲温度とは、18〜25℃の範囲温度であり;
(ii)有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた;溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)で、60℃以下の槽温度で行った;
(iii)一般的に、反応経過はTLCに従い、反応時間は説明のためだけに示した;
(iv)最終産物は、条件を満たしたプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル、および/または、マススペクトルデータを有していた;
(v)収量は、説明のためだけに示したが、この収量は、必ずしも念入りなプロセス開発により得ることができる値ではない;より多くの材料が必要な場合、製造を繰り返した;
(vii)NMRデータは、示してある場合、主要な特徴を示すプロトンのデルタ値の形態であり、この値は、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示され、特に他の指定がない限り溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を用いて400MHzで測定された;
(vii)化学記号は、それらの通常の意味を有する;SI単位および記号が用いられる;
(viii)溶媒比は、体積:体積(v/v)という単位で示される;および、
(ix)マススペクトルは、化学イオン化(CI)様式で、直接接触プローブを用いて、70電子ボルトの電子エネルギーで行った;ここで、指定されたイオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)、または、エレクトロスプレー(ESP)によって実行された;m/z値を示した;一般的に、親物質の質量を示すイオンのみを報告した;および、特に他の指定がない限り、示された質量イオンは(MH)+であり;
(x)合成が、それ以前の実施例で説明されている合成と類似していると説明される場合、用いられる量は、それ以前の実施例で用いられた量のミリモル単位の相対的に等しい量であり;
(xi)以下の略語を使用した:
THFは、テトラヒドロフランであり;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり;
EtOAcは、酢酸エチルであり;
Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり;
Pd(dppf)Cl2は、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物であり;
Pd(PPh)4は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であり;
MeOHは、メタノールであり;
MeCNは、アセトニトリルであり;
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり;
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩であり;
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンであり;
BINAPは、(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルであり;
EDCIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり;
HOBtは、ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;
DCMは、ジクロロメタンであり;および、
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり;
(xii)「ISCO」は、12gおよび40gの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、これは、イスコ社(ISCO,Inc,4700スーペリアストリート,リンカーン,ネブラスカ州,USA.)から入手した製造元の説明書に従って用いられる;および、
(xiii)バイオタージ(Biotage)は、予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、これは、バイオタージAB・アンド・バイオシステムズ(Biotage AB and Biosystems,クングスガタン76,SE−753 18ウプサラ,スウェーデン)から入手した製造元の説明書に従って用いられる。
実施例1
N−{4−メチル−3−[(2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1,4−ジオキサン(4ml)中のN−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(方法8;0.104g,0.29mmol)、2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(0.050g,0.29mmol)、炭酸セシウム(0.284g,876mmol)、および、BINAP(18mg,0.029mmol)の撹拌混合物を、Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)で処理した。この反応混合物を、100℃で12時間加熱した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、濃縮し、逆相半分取用HPLCによって精製した。NMR (300 MHz) 10.54 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.76-8.92 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.24-8.34 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 2.25 (s, 3H); m/z 450。
N−{4−メチル−3−[(2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1,4−ジオキサン(4ml)中のN−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(方法8;0.104g,0.29mmol)、2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(0.050g,0.29mmol)、炭酸セシウム(0.284g,876mmol)、および、BINAP(18mg,0.029mmol)の撹拌混合物を、Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)で処理した。この反応混合物を、100℃で12時間加熱した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、濃縮し、逆相半分取用HPLCによって精製した。NMR (300 MHz) 10.54 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.76-8.92 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.24-8.34 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 2.25 (s, 3H); m/z 450。
実施例2〜3
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて実施例1の手順によって製造した。
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて実施例1の手順によって製造した。
実施例4
3−(シアノ−ジメチル−メチル)−N−[3−(6−シクロプロピルアミノ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]ベンズアミド
N−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(方法12;100mg,0.34mmol)および(6−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル)−シクロプロピル−アミン(方法15;88mg,0.34mmolのNMP溶液(2.0ml)を、マイクロ波管に入れ、140℃で2時間加熱した。得られた暗い色の混合物をEtOAcと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、茶色の固体を得て、これを逆相半分取用HPLC(CH3CN/水)で精製し、所望の生成物を得た。NMR (300 MHz): 10.29 (s, 1H), 8.75-8.84 (m, 2H), 8.66-8.71 (m, 1H), 8.29-8.43 (m, 2H), 8.01-8.12 (m, 2H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.78-6.00 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.79 (s, 6H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.46-0.53 (m, 2H); m/z 504。
3−(シアノ−ジメチル−メチル)−N−[3−(6−シクロプロピルアミノ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]ベンズアミド
N−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(方法12;100mg,0.34mmol)および(6−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル)−シクロプロピル−アミン(方法15;88mg,0.34mmolのNMP溶液(2.0ml)を、マイクロ波管に入れ、140℃で2時間加熱した。得られた暗い色の混合物をEtOAcと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、茶色の固体を得て、これを逆相半分取用HPLC(CH3CN/水)で精製し、所望の生成物を得た。NMR (300 MHz): 10.29 (s, 1H), 8.75-8.84 (m, 2H), 8.66-8.71 (m, 1H), 8.29-8.43 (m, 2H), 8.01-8.12 (m, 2H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.78-6.00 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.79 (s, 6H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.46-0.53 (m, 2H); m/z 504。
実施例5
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−{[2−(5−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1,4−ジオキサン(3ml)、および、水(1ml)中の、N−{3−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(方法17;0.100g,0.25mmol)、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.585g,0.37mmol)、炭酸カリウム(0.102g,0.75mmol)、および、Pd(PPh)4(0.014g,0.025mmol)の混合物を、80℃で15時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、逆相半分取用クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。NMR (300 MHz): 10.31 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.94 (d, 1H) 8.41 (d, 1H) 8.35 (d, 1H) 8.06-8.15 (m, 2H) 7.94-8.00 (m, 1H) 7.87 (d, 1H) 7.65-7.73 (m, 1H) 7.42-7.59 (m, 2H) 7.20-7.29 (m, 1H) 6.70 (d, 1H) 3.78 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 1.68 (s, 6H); m/z 479。
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−{[2−(5−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)ベンズアミド
1,4−ジオキサン(3ml)、および、水(1ml)中の、N−{3−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(方法17;0.100g,0.25mmol)、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.585g,0.37mmol)、炭酸カリウム(0.102g,0.75mmol)、および、Pd(PPh)4(0.014g,0.025mmol)の混合物を、80℃で15時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、逆相半分取用クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。NMR (300 MHz): 10.31 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.94 (d, 1H) 8.41 (d, 1H) 8.35 (d, 1H) 8.06-8.15 (m, 2H) 7.94-8.00 (m, 1H) 7.87 (d, 1H) 7.65-7.73 (m, 1H) 7.42-7.59 (m, 2H) 7.20-7.29 (m, 1H) 6.70 (d, 1H) 3.78 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 1.68 (s, 6H); m/z 479。
実施例6〜16
以下の化合物を、N−{3−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(方法17)、および、適切なSMを用いて実施例5に記載の手順によって製造した。
以下の化合物を、N−{3−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(方法17)、および、適切なSMを用いて実施例5に記載の手順によって製造した。
実施例17
N−[3−(2,5’−ビピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(方法27;100mg,0.36mmol)、N3−2,5’−ビピリミジン−4−イル−4−メチルベンゼン−1,3−ジアミン(方法20;97mg,0.36mmol)、および、DIEA(0.25ml,1.08mmol)のDMF(5ml)の溶液を、HATU(205mg,0.40mmol)で処理した。この反応混合物を25℃で15時間撹拌した。この反応を10%NaOHで止め、EtOAcで抽出した。有機物質をNaCl(飽和溶液)で乾燥させ、続いてNa2SO4(固体)で乾燥させ、減圧下で除去した。残留物を逆相半分取用クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。NMR (300 MHz): 10.75 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 9.41 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33-8.45 (m, 3H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); m/z 531。
N−[3−(2,5’−ビピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(方法27;100mg,0.36mmol)、N3−2,5’−ビピリミジン−4−イル−4−メチルベンゼン−1,3−ジアミン(方法20;97mg,0.36mmol)、および、DIEA(0.25ml,1.08mmol)のDMF(5ml)の溶液を、HATU(205mg,0.40mmol)で処理した。この反応混合物を25℃で15時間撹拌した。この反応を10%NaOHで止め、EtOAcで抽出した。有機物質をNaCl(飽和溶液)で乾燥させ、続いてNa2SO4(固体)で乾燥させ、減圧下で除去した。残留物を逆相半分取用クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。NMR (300 MHz): 10.75 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 9.41 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33-8.45 (m, 3H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); m/z 531。
実施例18〜21
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて実施例17の手順によって製造した。
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて実施例17の手順によって製造した。
実施例24
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メチル−3−[(6−メチル−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド塩酸塩
1−ブタノール(8ml)中の、4−クロロ−6−メチル−2−ピリジン−3−イルピリミジン(方法36;0.130g,0.63mmol)、および、N−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(方法12;0.130g,0.44mmol)、および、DIEA(0.383ml,2.20mmol)の混合物を125℃で24時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相半分取用HPLCで精製し、22mgの表題の化合物を黄色の固体として得た。NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 7.60-8.15 (m, 9H), 7.40 (d, 1H), 6.77 (s, br, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 463。
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メチル−3−[(6−メチル−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド塩酸塩
1−ブタノール(8ml)中の、4−クロロ−6−メチル−2−ピリジン−3−イルピリミジン(方法36;0.130g,0.63mmol)、および、N−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(方法12;0.130g,0.44mmol)、および、DIEA(0.383ml,2.20mmol)の混合物を125℃で24時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相半分取用HPLCで精製し、22mgの表題の化合物を黄色の固体として得た。NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 7.60-8.15 (m, 9H), 7.40 (d, 1H), 6.77 (s, br, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 463。
実施例25〜29
以下の化合物を、N−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(方法12)、および、適切なSMを用いて実施例24に記載の手順によって製造した。
以下の化合物を、N−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(方法12)、および、適切なSMを用いて実施例24に記載の手順によって製造した。
出発原料の製造
方法1
3−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
DMF(25ml)、および、水(1ml)中の、メチル−3−(ブロモメチル)安息香酸塩(13.5g,58.9mmol)、および、ナトリウムシアニド(4.33g,88.4mmol)の懸濁液を75℃で5時間撹拌した。この反応混合物を水(50ml)でクエンチし、EtOAc(100ml×3)で抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用したカラムクロマトグラフィーで精製し、7.2g(70%)の無色の油を得た。NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175。
方法1
3−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
DMF(25ml)、および、水(1ml)中の、メチル−3−(ブロモメチル)安息香酸塩(13.5g,58.9mmol)、および、ナトリウムシアニド(4.33g,88.4mmol)の懸濁液を75℃で5時間撹拌した。この反応混合物を水(50ml)でクエンチし、EtOAc(100ml×3)で抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用したカラムクロマトグラフィーで精製し、7.2g(70%)の無色の油を得た。NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175。
方法2
以下の化合物を、シアン化ナトリウムと適切な出発原料を用いて方法1の手順によって製造した。
以下の化合物を、シアン化ナトリウムと適切な出発原料を用いて方法1の手順によって製造した。
方法3
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルエステル
3−シアノメチル−安息香酸メチルエステル(方法1;7.2g,41.1mmol)の無水DMSO(80ml)の溶液を、NaH(60%のミネラルオイル溶液,4.9g,123.3mmol)で処理した。ヨウ化メチル(7.68ml,123.3mmol)を0℃で一滴ずつ添加した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応を、水(200ml)で止め、EtOAcで抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用したカラムクロマトグラフィーで精製し、5.5g(66%)の無色の油を得た。NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203。
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルエステル
3−シアノメチル−安息香酸メチルエステル(方法1;7.2g,41.1mmol)の無水DMSO(80ml)の溶液を、NaH(60%のミネラルオイル溶液,4.9g,123.3mmol)で処理した。ヨウ化メチル(7.68ml,123.3mmol)を0℃で一滴ずつ添加した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応を、水(200ml)で止め、EtOAcで抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用したカラムクロマトグラフィーで精製し、5.5g(66%)の無色の油を得た。NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203。
方法4
以下の化合物を、ヨウ化メチルと適切な出発原料を用いて方法3の手順によって製造した。
以下の化合物を、ヨウ化メチルと適切な出発原料を用いて方法3の手順によって製造した。
方法5
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸
THF/MeOH/水(3:1:1)100ml中の、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルエステル(方法3;5.5g,27.1mmol)の溶液を、水酸化リチウム(1.95g,81.4mmol)水溶液20mlで処理した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を水で希釈し、次に10%HClでpH1〜3に酸性化した。得られた白色の固体(4.83g,94%)をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189。
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸
THF/MeOH/水(3:1:1)100ml中の、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルエステル(方法3;5.5g,27.1mmol)の溶液を、水酸化リチウム(1.95g,81.4mmol)水溶液20mlで処理した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を水で希釈し、次に10%HClでpH1〜3に酸性化した。得られた白色の固体(4.83g,94%)をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189。
方法6〜7
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて方法5の手順によって製造した。
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて方法5の手順によって製造した。
方法8
N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル塩化物(0.78ml,5.2mmol)を、DCM(15ml)中の3−ブロモ−4−メチルアニリン(0.74g,4.0mmol)、および、トリエチルアミン(1.65ml,12mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。この反応混合物を、1NのHCl、10%NaOH、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機物質を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をそれ以上精製しないで用いた;m/z359。
N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル塩化物(0.78ml,5.2mmol)を、DCM(15ml)中の3−ブロモ−4−メチルアニリン(0.74g,4.0mmol)、および、トリエチルアミン(1.65ml,12mmol)の撹拌溶液に添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。この反応混合物を、1NのHCl、10%NaOH、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機物質を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をそれ以上精製しないで用いた;m/z359。
方法9
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて方法8の手順によって製造した。
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて方法8の手順によって製造した。
方法10
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)ベンズアミド
DMF(30ml)中の、4−メチル−3−ニトロアニリン(2.74g,18mmol)、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(方法5;3.4g,18mmol)、EDCI(6.9g,36mmol)、HOBt(2.43g,18mmol)、および、ジイソプロピルエチルアミン(3.48g,27mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、続いて、水とブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用したカラムクロマトグラフィーで精製し、4.4g(53%)を得た。NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40-7.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 324。
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)ベンズアミド
DMF(30ml)中の、4−メチル−3−ニトロアニリン(2.74g,18mmol)、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(方法5;3.4g,18mmol)、EDCI(6.9g,36mmol)、HOBt(2.43g,18mmol)、および、ジイソプロピルエチルアミン(3.48g,27mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、続いて、水とブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用したカラムクロマトグラフィーで精製し、4.4g(53%)を得た。NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40-7.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 324。
方法11
以下の化合物を、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(方法5)、および、適切な出発原料を用いて方法10の手順によって製造した。
以下の化合物を、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(方法5)、および、適切な出発原料を用いて方法10の手順によって製造した。
方法12
N−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド
ヒドラジン水和物(100ml)、および、エタノール(100ml)中の、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)ベンズアミド(方法10;4g,13.9mmol)、および、5%パラジウムを担持した炭素の懸濁液を80℃で12時間撹拌した。パラジウム/炭素をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、3.7g(91%)のオレンジ色のゴムを得た。NMR (400 MHz): 9.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 294。
N−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド
ヒドラジン水和物(100ml)、および、エタノール(100ml)中の、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)ベンズアミド(方法10;4g,13.9mmol)、および、5%パラジウムを担持した炭素の懸濁液を80℃で12時間撹拌した。パラジウム/炭素をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、3.7g(91%)のオレンジ色のゴムを得た。NMR (400 MHz): 9.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 294。
方法13
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4,6−ジオール
3−ピリジルアミジン塩酸塩(2.0g,12.7mmol)のMeOH(50ml)の溶液に、マロン酸ジエチル(1.92ml,12.7mmol)、続いてナトリウムメトキシドのMeOH溶液(0.5M,76.2ml,38.1mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を25℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をそれ以上精製しないで用いた。m/z191。
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4,6−ジオール
3−ピリジルアミジン塩酸塩(2.0g,12.7mmol)のMeOH(50ml)の溶液に、マロン酸ジエチル(1.92ml,12.7mmol)、続いてナトリウムメトキシドのMeOH溶液(0.5M,76.2ml,38.1mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を25℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をそれ以上精製しないで用いた。m/z191。
方法14
4,6−ジクロロ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4,6−ジオール(1.0g,6.15mmol)のPOCl3(10ml)の溶液に、ジメチルアミノアニリン(0.9ml,7.1mmol)を添加し、得られた暗い色の溶液を120℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を茶色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた;m/z227。
4,6−ジクロロ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4,6−ジオール(1.0g,6.15mmol)のPOCl3(10ml)の溶液に、ジメチルアミノアニリン(0.9ml,7.1mmol)を添加し、得られた暗い色の溶液を120℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を茶色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた;m/z227。
方法15
(6−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル)−シクロプロピル−アミン
4,6−ジクロロ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン(方法14;1.0g,4.42mmol)のEtOH(20ml)の溶液に、トリエチルアミン(1.2ml,8.84mmol)、および、シクロプロピルアミン(1.0ml)を添加した。得られた溶液を25℃で88時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、有機物質をブライン、水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。蒸発させて、茶色の固体を得た。クロマトグラフィー(バイオタージ(BiotageO),25Mカラム,EtOAc−ヘキサンの25%〜40%の直線状の濃度勾配によってSiO2溶出)で精製して、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た(320mg);m/z247。
(6−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル)−シクロプロピル−アミン
4,6−ジクロロ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン(方法14;1.0g,4.42mmol)のEtOH(20ml)の溶液に、トリエチルアミン(1.2ml,8.84mmol)、および、シクロプロピルアミン(1.0ml)を添加した。得られた溶液を25℃で88時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、有機物質をブライン、水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。蒸発させて、茶色の固体を得た。クロマトグラフィー(バイオタージ(BiotageO),25Mカラム,EtOAc−ヘキサンの25%〜40%の直線状の濃度勾配によってSiO2溶出)で精製して、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た(320mg);m/z247。
方法16
2−クロロ−N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン
2−メチル−5−ニトロアニリン(16.34g,0.107mol)を、1−ブタノール(250ml)中の2,4−ジクロロピリミジン(46.00g,0.107mol)、および、DIEA(56.0ml,0.321mol)の撹拌溶液に添加し、この反応混合物を120℃で7日間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。m/z265。
2−クロロ−N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン
2−メチル−5−ニトロアニリン(16.34g,0.107mol)を、1−ブタノール(250ml)中の2,4−ジクロロピリミジン(46.00g,0.107mol)、および、DIEA(56.0ml,0.321mol)の撹拌溶液に添加し、この反応混合物を120℃で7日間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。m/z265。
方法17
以下の化合物を、方法16の手順によって、ジクロロピリミジンと適切な出発原料を用いて製造した。
以下の化合物を、方法16の手順によって、ジクロロピリミジンと適切な出発原料を用いて製造した。
方法18
N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン
1,4−ジオキサン(45ml)、および、水(15ml)中の、2−クロロ−N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(方法16;1.25g,4.72mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(0.88g,7.10mmol)、炭酸カリウム(1.96g,14.16mmol)、および、Pd(PPh)4(0.273g,0.24mmol)の混合物を80℃で15時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し、表題の化合物を得た。m/z402。
N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン
1,4−ジオキサン(45ml)、および、水(15ml)中の、2−クロロ−N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(方法16;1.25g,4.72mmol)、ピリミジン−5−イルボロン酸(0.88g,7.10mmol)、炭酸カリウム(1.96g,14.16mmol)、および、Pd(PPh)4(0.273g,0.24mmol)の混合物を80℃で15時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し、表題の化合物を得た。m/z402。
方法19
以下の化合物を、2−クロロ−N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(方法16)と適切な出発原料を用いて方法18の手順によって製造した。
以下の化合物を、2−クロロ−N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(方法16)と適切な出発原料を用いて方法18の手順によって製造した。
方法20
N 3 −2,5’−ビピリミジン−4−イル−4−メチルベンゼン−1,3−ジアミン
N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン(方法18;0.90g,2.92mmol)、ヒドラジン水和物(0.99ml,20.44mmol)、および、10%Pd/C(0.09g)をエタノール(100ml)中で混合し、この反応液を85℃で15時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をそれ以上精製しないで用いた。m/z279。
N 3 −2,5’−ビピリミジン−4−イル−4−メチルベンゼン−1,3−ジアミン
N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン(方法18;0.90g,2.92mmol)、ヒドラジン水和物(0.99ml,20.44mmol)、および、10%Pd/C(0.09g)をエタノール(100ml)中で混合し、この反応液を85℃で15時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をそれ以上精製しないで用いた。m/z279。
方法21
以下の化合物を、ヒドラジン水和物と適切な出発原料を用いて方法20の手順によって製造した。
以下の化合物を、ヒドラジン水和物と適切な出発原料を用いて方法20の手順によって製造した。
方法22
4−メチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
KOH(84mg,1.5mmol)のDMSO(5ml)の溶液を25℃で30分間撹拌した。上記のスラリーを、DMSO(5ml)中の4−メチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸(306mg,1.5mmol)で処理し、得られた混合物を15分間撹拌し、この混合物にヨードメタン(426mg,3mmol)を添加した。この反応液を25℃で2時間撹拌し、続いて水でクエンチした。得られた溶液をEtOAcで抽出した。有機層をNaCl(飽和溶液)で洗浄し、Na2SO4(固体)で乾燥させた。有機物質を減圧下で除去し、表題の化合物327mg(100%)を油として得た。NMR: 8.10 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); m/z 218。
4−メチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
KOH(84mg,1.5mmol)のDMSO(5ml)の溶液を25℃で30分間撹拌した。上記のスラリーを、DMSO(5ml)中の4−メチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸(306mg,1.5mmol)で処理し、得られた混合物を15分間撹拌し、この混合物にヨードメタン(426mg,3mmol)を添加した。この反応液を25℃で2時間撹拌し、続いて水でクエンチした。得られた溶液をEtOAcで抽出した。有機層をNaCl(飽和溶液)で洗浄し、Na2SO4(固体)で乾燥させた。有機物質を減圧下で除去し、表題の化合物327mg(100%)を油として得た。NMR: 8.10 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); m/z 218。
方法23
4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
CCl4(10ml)中の、4−メチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(方法22;0.327g,1.5mmol)、N−ブロモスクシンイミド(267mg,1.5mmol)、および、過酸化ベンゾイル(0.15mmol)の懸濁液を、3時間加熱還流した。この反応混合物を25℃に冷却し、シリカゲルのパッドによってろ過し、DCMで洗浄した。有機物質を減圧下で除去し、粗生成物を、ISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、252mg(56.5%)を得た。NMR: 7.70-8.25 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); m/z 297。
4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
CCl4(10ml)中の、4−メチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(方法22;0.327g,1.5mmol)、N−ブロモスクシンイミド(267mg,1.5mmol)、および、過酸化ベンゾイル(0.15mmol)の懸濁液を、3時間加熱還流した。この反応混合物を25℃に冷却し、シリカゲルのパッドによってろ過し、DCMで洗浄した。有機物質を減圧下で除去し、粗生成物を、ISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、252mg(56.5%)を得た。NMR: 7.70-8.25 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); m/z 297。
方法24
メチル4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)安息香酸塩
MeCN(10ml)中の、4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(方法23;0.252g,0.85mmol)、N−メチルピペラジン(193mg,1.70mmol)、および、炭酸カリウム(235mg,1.70mmol)の混合物を80℃で4時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上にローディングし、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、172mg(61.5%)を得た。m/z317。
メチル4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)安息香酸塩
MeCN(10ml)中の、4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(方法23;0.252g,0.85mmol)、N−メチルピペラジン(193mg,1.70mmol)、および、炭酸カリウム(235mg,1.70mmol)の混合物を80℃で4時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上にローディングし、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、172mg(61.5%)を得た。m/z317。
方法25
以下の化合物を、4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(方法23)と適切な出発原料を用いて方法24の手順によって製造した。
以下の化合物を、4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(方法23)と適切な出発原料を用いて方法24の手順によって製造した。
方法26
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5.0g,26.4mmol)のDMA(25ml)の溶液に、2−メチルイミダゾール(6.5g,79.3mmol)を添加した。この反応混合物を145℃で15時間撹拌した。この反応液を室温に冷却させ、50mlのブラインでクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、4.0g(61%)の表題の化合物を白色の固体として得た。m/z251。
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5.0g,26.4mmol)のDMA(25ml)の溶液に、2−メチルイミダゾール(6.5g,79.3mmol)を添加した。この反応混合物を145℃で15時間撹拌した。この反応液を室温に冷却させ、50mlのブラインでクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、4.0g(61%)の表題の化合物を白色の固体として得た。m/z251。
方法27
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(方法26;180mg,0.717mmol)のジオキサン(5ml)の溶液に、1MのNaOH溶液7mlを添加した。この反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この反応を室温に冷却し、濃HClをpH3になるまで慎重に添加してクエンチした。水相をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、816mg(74%)の表題の化合物を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで用いた。m/z271。
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(方法26;180mg,0.717mmol)のジオキサン(5ml)の溶液に、1MのNaOH溶液7mlを添加した。この反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この反応を室温に冷却し、濃HClをpH3になるまで慎重に添加してクエンチした。水相をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、816mg(74%)の表題の化合物を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで用いた。m/z271。
方法28
2−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパンニトリル
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(13.5mmol)を、無水トルエン(30ml)中の2−フルオロ−4−メチルピリジン(1.00g,9.00mmol)、および、2−メチルプロパンニトリル(2.48g,36mmol)の溶液に添加し、115℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、NH4Cl(飽和溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl(飽和溶液)で洗浄し、Na2SO4(固体)で乾燥させた。有機物質を減圧下で除去し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、表題の化合物を無色の油として得た(60%)。m/z161。
2−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパンニトリル
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(13.5mmol)を、無水トルエン(30ml)中の2−フルオロ−4−メチルピリジン(1.00g,9.00mmol)、および、2−メチルプロパンニトリル(2.48g,36mmol)の溶液に添加し、115℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、NH4Cl(飽和溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl(飽和溶液)で洗浄し、Na2SO4(固体)で乾燥させた。有機物質を減圧下で除去し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、表題の化合物を無色の油として得た(60%)。m/z161。
方法29
2−(1−シアノ−1−メチルエチル)イソニコチン酸
還流冷却器を備えた50mlの三つ口フラスコに、磁気撹拌子、2−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパンニトリル(方法28;0.870g,5.43mmol)、および、水(15ml)を入れた。この反応混合物を60℃に加熱し、KMnO4(4.3g,27mmol)を添加した。この反応を2時間加熱還流し、けいそう土のベッドを通過させてろ過した。1NのHClを慎重に添加してpHを4に調節し、水相をEtOAcで抽出した(4×25ml)。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製の反応生成物を得て、これを、溶出液としてEtOAc/MeOH(10:1)を用いて40gのSiO2で精製し、0.700gの表題の化合物を白色の固体として得た(68%)m/z191。
2−(1−シアノ−1−メチルエチル)イソニコチン酸
還流冷却器を備えた50mlの三つ口フラスコに、磁気撹拌子、2−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパンニトリル(方法28;0.870g,5.43mmol)、および、水(15ml)を入れた。この反応混合物を60℃に加熱し、KMnO4(4.3g,27mmol)を添加した。この反応を2時間加熱還流し、けいそう土のベッドを通過させてろ過した。1NのHClを慎重に添加してpHを4に調節し、水相をEtOAcで抽出した(4×25ml)。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製の反応生成物を得て、これを、溶出液としてEtOAc/MeOH(10:1)を用いて40gのSiO2で精製し、0.700gの表題の化合物を白色の固体として得た(68%)m/z191。
方法30
5−ブロモ−N−メチルピリミジン−2−アミン
1MメチルアミンのTHF(10ml)の溶液中の5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.0g,5.17mmol)を60℃で4時間振盪した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、表題の化合物を得た。m/z189。
5−ブロモ−N−メチルピリミジン−2−アミン
1MメチルアミンのTHF(10ml)の溶液中の5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.0g,5.17mmol)を60℃で4時間振盪した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、表題の化合物を得た。m/z189。
方法31
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド
無水酢酸(2.1ml,22.2mmol)を、無水DMF(100ml)中の5−ブロモピリジン−2−アミン(2.6g,15.0mmol)、および、カリウムtert−ブトキシド(4.22g,37.5mmol)の撹拌混合物に添加した。この反応混合物を、50℃に加熱し、4時間撹拌した。この反応を水で止め、得られた溶液を、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl(飽和溶液)で洗浄し、Na2SO4(固体)で乾燥させた。有機物質を減圧下で除去し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、表題の化合物を得た。m/z217。
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド
無水酢酸(2.1ml,22.2mmol)を、無水DMF(100ml)中の5−ブロモピリジン−2−アミン(2.6g,15.0mmol)、および、カリウムtert−ブトキシド(4.22g,37.5mmol)の撹拌混合物に添加した。この反応混合物を、50℃に加熱し、4時間撹拌した。この反応を水で止め、得られた溶液を、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl(飽和溶液)で洗浄し、Na2SO4(固体)で乾燥させた。有機物質を減圧下で除去し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、表題の化合物を得た。m/z217。
方法32
N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
DMF(10ml)中のN−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド(方法31;0.450g,2.09mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.585g,2.30mmol)、酢酸カリウム(0.616g,6.27mmol)、および、Pd(dppf)Cl2(0.077g,0.105mmol)の混合物を80℃で15時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をそれ以上精製しないで用いた。m/z263。
N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
DMF(10ml)中のN−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド(方法31;0.450g,2.09mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.585g,2.30mmol)、酢酸カリウム(0.616g,6.27mmol)、および、Pd(dppf)Cl2(0.077g,0.105mmol)の混合物を80℃で15時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をそれ以上精製しないで用いた。m/z263。
方法33〜35
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて方法32の手順によって製造した。
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて方法32の手順によって製造した。
方法36
4−クロロ−6−メチル−2−ピリジン−3−イルピリミジン
エタノール(10ml)中の塩酸ニコチンアミジン(0.437mg,3.00mmol)、ナトリウムメトキシド(0.162g,3.00mmol)、および、アセト酢酸メチル(0.348g,3.00mmol)の混合物を90℃で4時間加熱した。この反応液を減圧下で濃縮し、トルエン(15ml)に溶解させた。オキシ塩化リン(1ml)を添加し、この反応液を120℃で3時間加熱した。氷槽を用いて室温に冷却した後に、過量のオキシ塩化リンを1NのNaOHで中和した。この混合物をEtOAcで希釈し、次に、NaHCO3(飽和溶液)、水、および、NaCl(飽和溶液)で洗浄した。有機物質を減圧下で除去し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、表題の化合物をオレンジ色の油として得た(40%)。NMR (400 MHz): 9.45 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H);m/z 206。
4−クロロ−6−メチル−2−ピリジン−3−イルピリミジン
エタノール(10ml)中の塩酸ニコチンアミジン(0.437mg,3.00mmol)、ナトリウムメトキシド(0.162g,3.00mmol)、および、アセト酢酸メチル(0.348g,3.00mmol)の混合物を90℃で4時間加熱した。この反応液を減圧下で濃縮し、トルエン(15ml)に溶解させた。オキシ塩化リン(1ml)を添加し、この反応液を120℃で3時間加熱した。氷槽を用いて室温に冷却した後に、過量のオキシ塩化リンを1NのNaOHで中和した。この混合物をEtOAcで希釈し、次に、NaHCO3(飽和溶液)、水、および、NaCl(飽和溶液)で洗浄した。有機物質を減圧下で除去し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、表題の化合物をオレンジ色の油として得た(40%)。NMR (400 MHz): 9.45 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H);m/z 206。
方法37〜41
以下の化合物を、方法36の手順によって製造したを用いて塩酸ニコチンアミジン、および、適切な出発原料。
以下の化合物を、方法36の手順によって製造したを用いて塩酸ニコチンアミジン、および、適切な出発原料。
方法42
(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メタノール
3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(1.14g,5.21mmol)のTHF(10ml)の溶液を、Ar下、0℃で、BH3(1.0MのTHF溶液,8.0ml,8.0mmol,1.5当量)を一滴ずつ用いて処理した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、12時間撹拌した。この反応を10%HClで止め、EtOAcで抽出した。有機層を10%NaOHで洗浄し、続いてNaCl(飽和溶液)とNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をそれ以上精製しないで用いた。m/z284。
(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メタノール
3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(1.14g,5.21mmol)のTHF(10ml)の溶液を、Ar下、0℃で、BH3(1.0MのTHF溶液,8.0ml,8.0mmol,1.5当量)を一滴ずつ用いて処理した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、12時間撹拌した。この反応を10%HClで止め、EtOAcで抽出した。有機層を10%NaOHで洗浄し、続いてNaCl(飽和溶液)とNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をそれ以上精製しないで用いた。m/z284。
方法43
3−ブロモ−5−フルオロベンジルメタンスルホン酸塩
無水DCM(20ml)中の(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メタノール(方法42;1.07g,5.22mmol)の溶液を0℃に冷却した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.4ml,7.83mmol,1.5当量)、および、塩化メタンスルホニル(0.5ml,6.26mmol,1.2当量)をそれぞれ添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応を10%HClで止め、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3(飽和溶液)で洗浄し、続いてNaCl(飽和溶液)とNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をそれ以上精製しないで用いた。m/z208。
3−ブロモ−5−フルオロベンジルメタンスルホン酸塩
無水DCM(20ml)中の(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メタノール(方法42;1.07g,5.22mmol)の溶液を0℃に冷却した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.4ml,7.83mmol,1.5当量)、および、塩化メタンスルホニル(0.5ml,6.26mmol,1.2当量)をそれぞれ添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応を10%HClで止め、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3(飽和溶液)で洗浄し、続いてNaCl(飽和溶液)とNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をそれ以上精製しないで用いた。m/z208。
方法44
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−5−フルオロ安息香酸
−78℃、Ar下で、THF(10ml)中の2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(方法4;258mg,1.07mmol)を、tBuLi(1.7Mのペンタン溶液、2.13mmol,2.0当量)で処理した。この反応液を15分間撹拌し、続いてこの反応混合物にCO2(気体)を通して泡立てた。10分間後、この反応を10%NaOHで止め、EtOAcで抽出した。水層を10%HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機物質をNaCl(飽和溶液)とNa2SO4(固体)で乾燥させ、続いて減圧下で除去した。m/z208。
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−5−フルオロ安息香酸
−78℃、Ar下で、THF(10ml)中の2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(方法4;258mg,1.07mmol)を、tBuLi(1.7Mのペンタン溶液、2.13mmol,2.0当量)で処理した。この反応液を15分間撹拌し、続いてこの反応混合物にCO2(気体)を通して泡立てた。10分間後、この反応を10%NaOHで止め、EtOAcで抽出した。水層を10%HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機物質をNaCl(飽和溶液)とNa2SO4(固体)で乾燥させ、続いて減圧下で除去した。m/z208。
Claims (23)
- 式(I):
環Aは、炭素環または複素環であり;ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R9から選択される基で置換されていてもよく;
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R10−、または、複素環−R11−から選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R13から選択される基で置換されていてもよく;
nは、1〜4から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R14−、または、複素環−R15−から選択され;ここで、R2は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR16で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R17から選択される基で置換されていてもよく;
R3は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、または、ヒドロキシメチルから選択され;
R4は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R18−、または、複素環−R19−から選択され;ここで、R4は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR20で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R21から選択される基で置換されていてもよく;
mは、0〜2から選択され;ここで、R4の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
X1およびX2の一方は、−N=、または、−C(R7)=であり、他方は、−C(R8)=であり;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R22−、または、複素環−R23−から選択され;ここで、R5、R6、R7およびR8は、互い独立して、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR24で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R25から選択される基で置換されていてもよく;
R12およびR16は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R26−、または、複素環−R27−から選択され;ここで、R12およびR16は、互い独立して、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR28で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R29から選択される基で置換されていてもよく;
R20およびR24は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R30−、または、複素環−R31−から選択され;ここで、R20およびR24は、互い独立して、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR32で置換されていてもよく;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R33から選択される基で置換されていてもよく;
R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22、R23、R26、R27、R30およびR31は、独立して、直接結合、−O−、−N(R34)−、−C(O)−、−N(R35)C(O)−、−C(O)N(R36)−、−S(O)s−、−SO2N(R37)−、または、−N(R38)SO2−から選択され;ここで、R34、R35、R36、R37およびR38は、独立して、水素、または、C1〜6アルキルから選択され、sは、0〜2であり;
R9、R13、R17、R21、R25、R29およびR33は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択される;
R28およびR32は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、または、N−メチル−N−エチルスルファモイルから選択される、上記化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。 - 環Aが、フェニル、または、ピリジルである、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
- R1が、炭素における置換基であり、ハロ、C1〜6アルキル、または、複素環−R11−から選択され;ここで、R1は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR12で置換されていてもよく;ここで、
R12が、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、または、複素環−R27−から選択され;さらに、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R29から選択される基で置換されていてもよく;
R11およびR27が、独立して、直接結合から選択され;さらに、
R29が、C1〜6アルキルから選択される、請求項1または請求項2に記載の式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。 - nが、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- R2が、水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- R3が、メチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- R4が、炭素における置換基であり、ハロ、C1〜6アルキル、または、炭素環−R18−から選択され;ここで、R4は、任意に、炭素が1個またはそれ以上のR20で置換されていてもよく;ここで、
R20が、ハロから選択され;
R18が、−N(R34)−であり;および、
R34が、水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。 - X1が、−C(R8)=であり、X2が、−N=、または、−C(R7)=である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- R5、R6、R7およびR8が、独立して、水素、ハロ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、または、複素環−R23−から選択され;ここで、R23は、直接結合である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- 式(I):
環Aは、フェニル、または、ピリダ−4−イルであり;
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、1−メチル−1−シアノエチル、ジメチルアミノメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、および、4−メチルイミダゾール−1−イルから選択され;
nは、1または2から選択され;ここで、R1の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、メチルであり;
R4は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、シクロプロピルアミノ、および、トリフルオロメチルから選択され;
mは、0〜2から選択され;ここで、R4の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
X1は、−C(R8)=であり、X2は、−N=、または、−C(R7)=であり;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、フルオロ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチルアミノ、または、モルホリノから選択される、上記式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。 - 以下から選択される式(I):
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−{[2−(5−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)ベンズアミド;
N−[3−(2,5’−ビピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド;
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−メチル−3−{[2’−(メチルアミノ)−2,5’−ビピリミジン−4−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;
N−{3−[(2’−アミノ−2,5’−ビピリミジン−4−イル)アミノ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド;
N−[3−(2,5’−ビピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[3−(2,5’−ビピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[3−(2,5’−ビピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[3−(2,5’−ビピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチルフェニル]−2−(1−シアノ−1−メチルエチル)イソニコチンアミド;
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−5−フルオロ−N−(4−メチル−3−{[2’−(メチルアミノ)−2,5’−ビピリミジン−4−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;または、
2−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−メチル−3−{[2’−(メチルアミノ)−2,5’−ビピリミジン−4−イル]アミノ}フェニル)イソニコチンアミド。 - 請求項1に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の製造方法であって:
方法a) 式(II):
方法b) 式(IV):
方法c) 式(VI):
方法d) 式(VIII):
および、その後、必要に応じて:
i)式(I)で示される化合物を、その他の式(I)で示される化合物に変換すること;
ii)全ての保護基を除去すること;
iii)製薬上許容できる塩を形成すること、
を特徴とする、上記方法。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- 温血動物(例えばヒト)におけるB−Raf阻害作用の発生に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
- 温血動物(例えばヒト)において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
- 黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
- 前記動物に、有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、このような治療が必要な温血動物(例えばヒト)においてB−Raf阻害作用を生じさせる方法。
- 前記動物に、有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、このような治療が必要な温血動物(例えばヒト)において抗癌作用を生じさせる方法。
- 前記動物に、有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療が必要な温血動物(例えばヒト)におけるその治療方法。
- 温血動物(例えばヒト)におけるB−Raf阻害作用の発生に使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物。
- 温血動物(例えばヒト)において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物。
- 温血動物(例えばヒト)において、黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療に使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64682005P | 2005-01-25 | 2005-01-25 | |
PCT/GB2006/000223 WO2006079791A1 (en) | 2005-01-25 | 2006-01-24 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008528473A true JP2008528473A (ja) | 2008-07-31 |
Family
ID=36588681
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007551750A Pending JP2008528473A (ja) | 2005-01-25 | 2006-01-24 | 化学物質 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080146570A1 (ja) |
EP (1) | EP1924573A1 (ja) |
JP (1) | JP2008528473A (ja) |
KR (1) | KR20070107061A (ja) |
CN (1) | CN101146789A (ja) |
AU (1) | AU2006208834A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0606930A2 (ja) |
CA (1) | CA2594708A1 (ja) |
IL (1) | IL184673A0 (ja) |
MX (1) | MX2007008924A (ja) |
NO (1) | NO20073719L (ja) |
WO (1) | WO2006079791A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200706497B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012527461A (ja) * | 2009-05-19 | 2012-11-08 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 真菌を防除するための化合物および方法 |
WO2023085142A1 (ja) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | ユニマテック株式会社 | 含フッ素ピリミジン化合物、有害菌類防除剤および含フッ素ピリミジン化合物の製造方法 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200940539A (en) * | 2008-02-29 | 2009-10-01 | Array Biopharma Inc | RAF inhibitor compounds and methods of use thereof |
JP2011513332A (ja) * | 2008-02-29 | 2011-04-28 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 癌の治療のためのraf阻害剤としてのn−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−(スルホンアミド)ベンズアミド誘導体 |
KR20100122505A (ko) * | 2008-02-29 | 2010-11-22 | 어레이 바이오파마 인크. | Raf 저해물질 화합물 및 이들의 이용 방법 |
WO2009111277A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Array Biopharma Inc. | Imdizo [4. 5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors |
CN102985557B (zh) | 2009-03-13 | 2018-06-15 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物 |
SG10201403696UA (en) | 2009-06-29 | 2014-10-30 | Agios Pharmaceuticals Inc | Therapeutic compounds and compositions |
WO2011008788A1 (en) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Dawei Zhang | Fluoro-substituted compounds as kinase inhibitors and methods of use thereof |
CA2793835C (en) | 2009-10-21 | 2021-07-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
WO2012148792A1 (en) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as b-raf inhibitors for treatment of cancer |
SI2704721T1 (en) | 2011-05-03 | 2018-08-31 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | ACTIVATORS PIANO KINASE FOR USE IN THERAPY |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN102827170A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
DK2800743T3 (en) | 2012-01-06 | 2018-06-14 | Agios Pharmaceuticals Inc | THERAPEUTIC ACTIVE RELATIONS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF |
WO2013109142A1 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia |
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
CN102887860B (zh) * | 2012-09-29 | 2015-07-01 | 上海泰坦科技有限公司 | 4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法 |
AU2013331626B2 (en) | 2012-10-15 | 2018-08-02 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015003355A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
EP3019480B1 (en) * | 2013-07-11 | 2020-05-06 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer |
BR112016000489A8 (pt) | 2013-07-11 | 2020-01-07 | Agios Pharmaceuticals Inc | composto, composição farmacêutica que o compreende, uso da composição e métodos para fabricar compostos |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015041534A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | P90rsk in combination with raf/erk/mek |
US9629851B2 (en) | 2013-09-20 | 2017-04-25 | Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis | ROCK in combination with MAPK pathway |
KR20220070066A (ko) | 2014-03-14 | 2022-05-27 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물 |
AU2016276951B2 (en) | 2015-06-11 | 2020-10-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using pyruvate kinase activators |
SG10202111439SA (en) | 2015-10-15 | 2021-11-29 | Les Laboratoires Servier Sas | Combination therapy for treating malignancies |
PL3362066T3 (pl) | 2015-10-15 | 2022-05-02 | Les Laboratoires Servier | Terapia skojarzona do leczenia nowotworów złośliwych |
US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
BR112021018168B1 (pt) | 2019-03-21 | 2023-11-28 | Onxeo | Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer |
KR20220098759A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-12 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002047690A1 (en) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2480638C (en) * | 2002-03-29 | 2013-02-12 | Chiron Corporation | Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors |
-
2006
- 2006-01-24 CN CNA2006800093601A patent/CN101146789A/zh active Pending
- 2006-01-24 BR BRPI0606930-4A patent/BRPI0606930A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-24 MX MX2007008924A patent/MX2007008924A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-24 KR KR1020077019306A patent/KR20070107061A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-01-24 CA CA002594708A patent/CA2594708A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-24 AU AU2006208834A patent/AU2006208834A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-24 EP EP06701019A patent/EP1924573A1/en not_active Withdrawn
- 2006-01-24 US US11/814,246 patent/US20080146570A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-24 JP JP2007551750A patent/JP2008528473A/ja active Pending
- 2006-01-24 WO PCT/GB2006/000223 patent/WO2006079791A1/en active Application Filing
-
2007
- 2007-07-17 IL IL184673A patent/IL184673A0/en unknown
- 2007-07-18 NO NO20073719A patent/NO20073719L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-07-24 ZA ZA200706497A patent/ZA200706497B/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002047690A1 (en) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012527461A (ja) * | 2009-05-19 | 2012-11-08 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 真菌を防除するための化合物および方法 |
WO2023085142A1 (ja) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | ユニマテック株式会社 | 含フッ素ピリミジン化合物、有害菌類防除剤および含フッ素ピリミジン化合物の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0606930A2 (pt) | 2009-12-01 |
CN101146789A (zh) | 2008-03-19 |
CA2594708A1 (en) | 2006-08-03 |
AU2006208834A1 (en) | 2006-08-03 |
EP1924573A1 (en) | 2008-05-28 |
NO20073719L (no) | 2007-08-22 |
MX2007008924A (es) | 2007-08-21 |
WO2006079791A1 (en) | 2006-08-03 |
KR20070107061A (ko) | 2007-11-06 |
IL184673A0 (en) | 2007-12-03 |
ZA200706497B (en) | 2008-08-27 |
US20080146570A1 (en) | 2008-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008528473A (ja) | 化学物質 | |
JP2009532450A (ja) | 化合物 | |
JP2008516939A (ja) | 化学化合物 | |
JP2008502666A (ja) | 抗癌剤としての置換キナゾロン類 | |
US20070259849A1 (en) | Azine-Carboxamides as Anti-Cancer Agents | |
KR20080079673A (ko) | 퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법 및 항암제로서의 이의용도 | |
JP2008511600A (ja) | キナゾリン誘導体およびB−Raf抑制剤としてそれらの使用 | |
JP2009534364A (ja) | キナゾリン−4−オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
JP2009532449A (ja) | 抗癌活性のある置換キナゾリン | |
JP2008511599A (ja) | キナゾリノン誘導体およびB−Raf阻害薬としてのそれらの使用 | |
JP2010509300A (ja) | 化学化合物 | |
JP2010500988A (ja) | 3−シンノリンカルボキサミド誘導体および癌を処置するためのそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090122 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110804 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120426 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121002 |