JP2011513332A - 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳類細胞の中のかかる障害、または関連する病態の、生体外、原位置、および生体内での診断、予防、または治療のための、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体および薬剤として許容される塩の使用方法を開示する。本発明は、新規な化合物と、該化合物を含む医薬組成物と、該化合物を作製するためのプロセスと、治療における該化合物の使用とに関する。より具体的には、Ｒａｆキナーゼの阻害、およびそれによって媒介される障害の治療に有用な、ある種の置換６−アミノピリジン化合物に関する。

Description

背景技術
本発明は、新規な化合物と、該化合物を含む医薬組成物と、該化合物を作製するためのプロセスと、治療における該化合物の使用とに関する。より具体的には、Ｒａｆキナーゼの阻害、およびそれによって媒介される障害の治療に有用な、ある種の置換６−アミノピリジン化合物に関する。

先端技術の説明
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、細胞の生存、成長、増殖、および腫瘍形成に重要である。非特許文献１。Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆの、３つのアイソフォームとして存在する。複数の研究が、３つのアイソフォームの中で、Ｂ−Ｒａｆが、主たるＭＥＫ活性剤として機能することを示している。Ｂ−Ｒａｆは、ヒト癌の中で最も頻繁に変異する遺伝子のうちの１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、前臨床の標的検証、疫学、および創薬可能性に基づく抗癌療法のための優れた標的を表す。
抗癌療法のために、Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤が開発されている。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシラート）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含むマルチキナーゼ阻害剤であり、進行性腎細胞癌および切除不能な肝臓癌を有する患者の治療に対して承認されている。例えば、ＳＢ−５９０８８５、ＲＡＦ−２６５、ＰＬＸ−４０３２、およびＸＬ−２８１といった、他のＲａｆ阻害剤も開示または臨床試験が行われている。他のＲａｆ阻害剤も公知であり、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５を参照されたい。

アミノピリジンは公知であり、例えば、特許文献６および特許文献７を参照されたい。

キナーゼ阻害剤は公知であり、例えば、特許文献８および特許文献９を参照されたい。

特許文献１０、特許文献１１、および特許文献１２も、キナーゼ阻害剤を開示している。

米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号明細書 米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号明細書 米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号明細書 国際公開第２００７／００２３２５号 国際公開第２００７／００２４３３号 国際公開第２００６／０６７４４５号 国際公開第２００６／０６７４４６号 国際公開第２００５／０６２７９５号 国際公開第２００７／０１３８９６号 国際公開第２００６／０６６９１３号 国際公開第２００８／０２８６１７号 国際公開第２００９／０１２２８３号

Ｌｉ、Ｎａｎｘｉｎ， ｅｔ ａｌ．「Ｂ−Ｒａｆ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ．８、Ｎｏ．６（２００７）：４５２−４５６

一態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である、化合物に関する。ある種の過増殖性障害は、例えばタンパク質の突然変異または過剰の発現といった、Ｒａｆキナーゼ機能の過度の活性化を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌等の過増殖性障害の治療に有用である。

より具体的には、本発明の一態様は、式Ｉの化合物、

ならびにその立体異性体、互変異性体、およびそれらの薬剤として許容される塩を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、本明細書で定義されるとおりある。

本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。かかる疾病および障害の例には、過増殖性障害（黒色腫および他の皮膚癌を含む、癌等）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、ならびに神経外傷性疾病が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。

本発明の別の態様は、哺乳類の過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を、哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。

本発明の別の態様は、腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。

本発明の別の態様は、療法に使用するための、本発明の化合物を提供する。

本発明の別の態様は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾病は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。

本発明の別の態様は、腎臓病の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。

本発明の別の態様は、過剰増殖性疾病の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾病は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。

本発明の別の態様は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。

本発明の別の態様は、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。

本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。

本発明の別の態様は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、癌の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩、および薬剤として許容される担体もしくは賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。ある種の式Ｉの化合物は、他の式Ｉの化合物のための中間体として使用され得る。

本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。

以下、本発明のある種の実施形態を詳細に参照するが、これらの実施例は、添付の構造および式で示される。本発明は、列挙された実施形態とともに説明されるが、該実施形態は、本発明を該実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されるであろう。それに対して、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書で説明されている方法および材料に類似または相当する、多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は、説明されている方法および材料に一切限定されない。定義された用語、用語の用法、説明される技術等が挙げられるが、これらに限定されない、組み込まれる文献および類似する資料のうちの１つもしくは複数が、本出願と異なる、または矛盾する場合は、本出願が優先する。

定義
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを含む。一実施例では、該アルキルラジカルは、１個〜６個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_６）である。他の実施例では、該アルキルラジカルは、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_３である。いくつかのアルキル部分は、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）のように略記されており、また、化合物の特有の異性体を表すために、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）等といった、さらなる略語が使用される。アルキル基の他の例には、１−ペンチル（ｎ−ペンチル−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３が挙げられる。これらの略語は、時折、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）といった、元素の略語および化学構造とともに使用される。

本出願の全体を通して使用される付加的な略語には、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）、およびアセチル（「Ａｃ」）が挙げられる。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素二重結合）を伴う、直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、該アルケニルラジカルは、本明細書に説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得、「シス」および「トランス」配向、または代替として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一実施例では、該アルケニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ_２−Ｃ_６）である。他の実施例では、該アルケニルラジカルは、Ｃ_２−Ｃ_３である。例としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素二重結合）を伴う、直鎖の、または分岐した一価の炭化水素ラジカルを指し、該アルキニルラジカルは、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一実施例では、該アルキニルラジカルは、２個〜１８個の炭素原子（Ｃ_２−Ｃ_６）である。他の実施例では、該アルケニルラジカルは、Ｃ_２−Ｃ_３である。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ_３）、プロプ−２−イニル（プロパルギル、ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、およびブト−３−イニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和結合を含有する、炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルも含む。

「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の炭化水素環を指し、該シクロアルキル基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一実施例では、該シクロアルキル基は、３個〜６個の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_６）である。他の実施例では、該シクロアルキル基は、Ｃ_３−Ｃ_４またはＣ_３−Ｃ_５である。他の実施例では、単環式としての該シクロアルキル基は、Ｃ_３−Ｃ_６またはＣ_５−Ｃ_６である。別の実施例では、二環式としての該シクロアルキル基は、Ｃ_７−Ｃ_１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘク−１−エニル、１−シクロヘク−２−エニル、１−シクロヘク−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。７個〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配列には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］の環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これに限定されない。

「複素環」、または「ヘテロ環」、もしくは「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である、飽和または部分的に不飽和の環状基（すなわち、環内に１つもしくは複数の二重および／または三重結合を有する）を指す。一実施形態では、ヘテロシクリル基は、飽和または部分的に不飽和の４〜６員のヘテロシクリル基を含む。該ヘテロシクリル基は、本明細書で説明される１つもしくは複数の置換基で随意に置換され得る。例示的なヘテロシクリル基には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニルおよび１，４−ジアゼパン、１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾニリル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、およびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、４〜６員の環を含む。

「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である、芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基で随意に置換され得る。一実施例では、ヘテロアリール基は、５〜６員のヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の芳香環を含む。

「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。

「治療する」または「治療」という用語は、療法的、予防的、緩和的、または防止的な処置を指す。一実施例では、治療は、療法的および緩和的治療を含む。本発明の目的上、有益な、または所望の臨床的結果には、症状の緩和、疾病の程度の減少、疾病の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾病進行の遅延または鈍化、疾病状態の改善または緩和、および検出可能、検出可能または不可能に関わらない緩解（部分的または全体的を問わない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予期される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とする者には、既にその状態もしくは障害を有している者、ならびにその状態もしくは障害を有し易い者、またはその状態もしくは障害を予防すべき者が含まれる。

「治療上有効量」または「有効量」という句は、かかる治療を必要とする哺乳類に投与した時に、（ｉ）特定の疾病、状態、もしくは障害を、治療または防止するのに十分であるか、（ｉｉ）特定の疾病、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減衰、改善、または排除するのに十分であるか、または（ｉｉｉ）本明細書で説明される特定の疾病、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発生を予防または遅延させるのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。かかる量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾病、状態、およびその重篤性、治療を必要とする哺乳類の同一性（例えば、体重）に応じて変化するが、それでも、当業者によってごく普通に判断することができる。

「癌」および「癌性」という用語は、一般的に、異常または無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生物学的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つもしくは複数の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病もしくはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭頸部癌が挙げられる。癌という用語は、総称的または具体的に（上記に列記したような）様々な種類の癌を含むように使用され得る。

「薬剤として許容される」という句は、物質または組成物が、ある製剤を含む他の成分および／またはそれによって治療されている哺乳類と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。

「薬剤として許容される塩」という句は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の薬剤として許容される有機塩または無機塩を指す。

本発明の化合物は、必ずしも薬剤として許容される塩であるとは限らず、かつ本発明の化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または本発明の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、かかる化合物の他の塩も含む。

「哺乳類」という用語は、本明細書で説明される疾病を有する、または疾病を発症する危険性がある、温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。

Ｂ−ＲＡＦ阻害化合物
本発明は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病、状態、および／または障害の治療に潜在的に有用である、化合物およびその医薬製剤を提供する。

本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、

ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩であって、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、およびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択され、
Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ^ｂＲ^ｃであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換され、
Ｒ^５は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^ａは、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
各Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、水素、およびハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_５アルキルから独立して選択されるか、または、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する窒素とともに４〜６員の複素環を形成し、
Ｒ^ｄは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、または４員のヘテロ環であり、
各Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される、化合物を提供する。

本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、

ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩であって、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、およびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択され、
Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換され、
Ｒ^５は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^ａは、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、化合物を提供する。

式Ｉの化合物は、化合物を含み、式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはハロゲン、ＯＨ、もしくはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。

ある実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立して選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、Ｆ、およびＣｌから独立して選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ_１は、メチルである。

ある実施形態では、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシである。

ある実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^２は、ＦまたはＣｌである。

ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃｌである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^３は、水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^３は、ＦまたはＣｌである。

ある実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｆであり、Ｒ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｆであり、Ｒ^２は、Ｃｌであり、Ｒ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｃｌであり、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｒ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｆであり、Ｒ^２およびＲ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１およびＲ^３は、水素であり、Ｒ^２は、Ｆである。

ある実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｆであり、Ｒ^１は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｃｌであり、Ｒ^２およびＲ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｆである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｆであり、Ｒ^２は、メチルであり、Ｒ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｒ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｆであり、Ｒ^２およびＲ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｃｌであり、Ｒ^２およびＲ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｒ^１およびＲ^３は、水素である。

ある実施形態では、式Ｉの残基

（式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下より選択される。

ある実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ^ｂＲ^ｃであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される。

ある実施形態では、Ｒ^ａは、水素、フェニル、およびオキソで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ^ａは、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ^ｂＲ^ｃであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニルは、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される。

ある実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換される。

ある実施形態では、Ｒ^４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨＦ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはピロリジン−１−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^４は、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、またはシクロプロピルメチルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換されるＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、シクロプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、エチル、プロピル、ブチル、またはイソブチルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、プロピル、ブチル、またはイソブチルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、ＯＲ^ａで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ａは、水素である。ある実施形態では、Ｒ^４は、ＯＨで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３である。ある実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ＯＲ^ａ、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ_２−シクロプロピル）またはシクロブチルメチル（−ＣＨ_２−シクロブチル）である。ある実施形態では、Ｒ^４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ_２−シクロプロピル）である。

ある実施形態では、Ｒ^４は、フェニルで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、フェニルメチルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、およびハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、フェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、または４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^４は、ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から成る群より選択される、１個または２個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ^４は、ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはチオフェン−２−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は、ＮＲ^ｂＲ^ｃである。ある実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、ハロゲンで随意に置換される水素およびＣ_１−Ｃ_５アルキルから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｃは、水素またはメチルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_５アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または２，２−ジフルオロエチルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨＦ_２、および−Ｎ（ＣＨ_３）_２から成る群より選択される。

ある実施形態では、Ｒ^４は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する窒素とともに、４〜６員の複素環を形成する。ある実施形態では、Ｒ^４は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する窒素とともに、４〜６員の複素環を形成し、該複素環は、窒素および酸素から選択される、１個または２個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ^４は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する窒素とともに、５員の複素環を形成する。ある実施形態では、Ｒ^４は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する窒素とともに、５員の複素環を形成し、該複素環は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ^４は、ピロリジン−１−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｆであり、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、プロピルであり、それによって、式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造を有し、

式中、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書で定義されるとおりである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｃｌであり、Ｒ^２は、Ｆであり、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、プロピルであり、それによって、式Ｉの化合物は、式Ｉａ１の構造を有し、

式中、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書で定義されるとおりである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｆであり、Ｒ^２は、Ｃｌであり、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、プロピルであり、それによって、式Ｉの化合物は、式Ｉａ２の構造を有し、

式中、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書で定義されるとおりである。

ある実施形態では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。

ある実施形態では、Ｒ^ｄは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、または４員のヘテロ環である。ある実施形態では、各Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される。

ある実施形態では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。

ある実施形態では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジン−１−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラン−２−イル、およびチアゾール−２−イルから成る群より選択される。

ある実施形態では、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、メチル、ピリジン−３−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから成る群より選択される。

ある実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^６は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^６は、Ｂｒである。

ある実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮである。

ある実施形態では、Ｒ^６は、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。ある実施形態では、Ｒ^６は、−ＳＯ_２ＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^６は、メチルである。

ある実施形態では、Ｒ^６は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄである。ある実施形態では、Ｒ^ｄは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、または４員のヘテロ環である。ある実施形態では、Ｒ^ｄは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）である。ある実施形態では、Ｒ^ｄは、ＮＲ^ｅＲ^ｆである。ある実施形態では、各Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｄは、４員のヘテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ^ｄは、４員のヘテロ環であり、該ヘテロ環は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ^６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジン−１−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^６は、５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、またはピラゾリルである。ある実施形態では、Ｒ^６は、ピリジン−３−イル、または１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、酸素および硫黄から選択される、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される、１個または２個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ^６は、５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、フラニル、またはチアゾリルである。ある実施形態では、Ｒ^６は、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラン−２−イル、またはチアゾール−２−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^５は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、フェニル、４−フルオロフェニル、およびピリジン−２−イルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。ある実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は、フェニルまたは４−フルオロフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は、５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^５は、５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は、ピリジン−２−イルである。

本発明のある種の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体で存在し得ることが理解されるであろう。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、本発明の全ての立体異性体は、本発明の一部を形成することを意図している。

本明細書で示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として意図され、かつ含まれる。立体化学が、特定の構成を表す実線の楔または破線によって特定されている場合、その立体異性体は、そのように特定されて、定義される。

また、式Ｉの化合物が互変異性体を含むことが理解されるであろう。互変異性体は、互変異性化によって相互交換可能である、化合物である。これは、通常、単結合および隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの移動により生じる。式Ｉの互変異性体は、置換に応じて、スルホンアミドまたは他の位置に形成し得る。式Ｉの化合物は、全ての互変異性体を含むことを意図する。

本発明の別の実施形態では、式ＩＩＩの中間体が提供され、

式中、Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、本明細書で定義されるとおりである。
式Ｉのある種の化合物は、式Ｉのさらなる化合物のための中間体として使用され得ることも理解されるであろう。

さらに、本発明の化合物は、非溶媒和の形態で、ならびに水、エタノール等のような薬剤として許容される溶媒を伴う溶媒和の形態で存在し得、本発明が、溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することを意図していることが理解されるであろう。

化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学的な技術において公知であるものに類似するプロセスを含む、合成経路によって合成され得る。出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、またはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）等の商業的供給源から入手可能であり、または当業者に公知の方法を使用して容易に調製される（例えば、概して、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． ｖ．１−２３、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ １９６７−２００６ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）のウェブサイトを介して入手可能）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， ４， Ａｕｆｌ．，Ｅｄ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ、補足資料を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介しても入手可能）、で説明されている方法によって調製される）。

説明の便宜上、スキーム１〜７は、本発明の化合物、ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路が、発明的化合物を合成するために使用され得ることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬は、以下、スキームの項に示され、論じられるが、他の出発材料および試薬を、様々な誘導体および／または反応条件を提供するように容易に代用することができる。加えて、以下に説明する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に公知の従来の化学的性質を使用して、本開示に照らしてさらに修正することができる。

スキーム１は、６−アミノピリジン−３−イルベンズアミド３の合成のための一般スキームを示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、本明細書で定義されるとおりである。置換６−アミノピリジン１は、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、またはそれらの混合物等の好適な溶媒中で、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物等の添加剤とともに、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（「ＨＢＴＵ」）、または１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣｌ」）等のカップリング試薬の存在下で、安息香酸２とカップリングすることができる。

スキーム２は、６−アミノピリジン−３−イルベンズアミド３の調製のための異なる方法を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、本明細書で定義されるとおりである。置換６−アミノピリジン１は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）等の適切な溶媒中で、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等の随意の塩基の存在下で、塩化ベンゾイル４とカップリングさせることができる。塩化ベンゾイル４は、ジクロロメタン、クロロホルム、またはトルエン等の随意の溶媒中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等の試薬によって、安息香酸２（スキーム５を参照のこと）を処理することによって得ることができる。

スキーム３は、ベンズアミド３を調製するための別の方法を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、本明細書で定義されるとおりである。置換６−アミノピリジン１は、化合物６を提供するように、スキーム１で説明されるもの等の標準的なアミドカップリング条件を使用して、ビス−スルホニル化安息香酸５とカップリングさせることができる。水酸化ナトリウム水溶液または炭酸ナトリウム等の好適な塩基による加水分解は、化合物３を提供する。

スキーム４は、ベンズアミド３を調製するためのさらに別の方法を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、本明細書で定義されるとおりである。ＰＧがアミノ保護基である、好適に保護された置換６−アミノピリジン７は、化合物９を提供するように、ワインレブ条件（トルエン中のトリメチルアルミニウム）を使用して、ビススルホニル化ベンゾアート８とカップリングさせることができる。水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム等の好適な塩基による加水分解、および脱保護は、化合物３を提供する。

スキーム５は、ベンゾアート８および安息香酸２を調製するための一般的な方法を示し、Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、本明細書で定義されるとおりである。安息香酸１０は、フィッシャーエステル化条件等の標準的な方法によってエステル化される。ニトロ基は、パラジウム炭素等の好適な触媒による水素化処理によって還元され得る。アニリン１１は、ベンゾアート８を提供するように、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、置換塩化スルホニルスによってスルホニル化され得る。アルコール（例えば、メタノール）、テトラヒドロフラン、またはその混合物等の随意の溶媒中での、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基によるベンゾアート８の加水分解は、安息香酸２を提供する。

スキーム６は、安息香酸５を調製するための一般的な方法を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、本明細書で定義されるとおりである。アニリン１２は、化合物５を提供するように、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン等の有機溶媒中で、塩化スルホニルによってスルホニル化される。

スキーム７は、化合物３を提供するように、合成順序の最後におけるＲ^６基の取り込みのための方法を示す。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で、例えばＳｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、またはＮｅｇｉｓｈｉ反応といった、Ｘが、ハロゲンまたはトリフレート部分である、化合物１３との交差カップリング反応は、様々なアリールおよびヘテロアリール基を、化合物３のＲ^６の位置に挿入するために使用することができる。化合物１３は、スキーム１〜４に概説される方法によって調製することができ、Ｒ^６は、ハロゲンまたはトリフレートである。
したがって、本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）

Ｒ^５およびＲ^６が、本明細書で定義されるとおりである、式Ｉの化合物を、

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、本明細書で定義されるとおりである、式２の化合物とカップリングさせて、
式Ｉの化合物を提供するか、
（ｂ）

Ｒ^５およびＲ^６が、本明細書で定義されるとおりである、式１の化合物を、

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、本明細書で定義されるとおりである、式４の化合物とカップリングさせて、
式Ｉの化合物を提供するか、
（ｃ）

Ｒ^５およびＲ^６が、本明細書で定義されるとおりである、式１の化合物を、

Ｒ^２０が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、本明細書で定義されるとおりである、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、
式６の化合物を提供して、

その後の加水分解によって、式Ｉの化合物を提供するか、または
（ｄ）

ＰＧが、アミン保護基であり、Ｒ^５およびＲ^６が、本明細書で定義されるとおりである、式７の化合物を、

Ｒ^２０が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、本明細書で定義されるとおりである、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、
式９の化合物を提供して、

その後に加水分解および脱保護によって、式Ｉの化合物を提供すること、を含むプロセスを提供する。

式Ｉの化合物の調製時には、中間体の遠隔官能性（例えば、第１級または第２級アミン等）の保護が必要になり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能性の性質および調製方法の条件に応じて変化する。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチロキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。

分離方法
相互から、および／または出発材料から反応生成物を分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望の均質度まで分離および／または精製（以下、分離）される。一般的に、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを伴う。クロマトグラフィは、例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高、中、および低圧力液体クロマトグラフィ法ならびに装置、小規模分析、疑似移動床（ＳＭＢ）、および分取薄層もしくは厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィの技術を含む、任意の数の方法を伴うことができる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。

ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶等の当業者に公知の方法によって、物理化学的な差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物等の、キラル補助基）と反応させ、それらのジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。

実質的にその立体異性体を含まない、例えばエナンチオマーといった、単一の立体異性体は、光学活性分解剤を使用する、ジアステレオマーの形成等の方法を使用した、ラセミ混合物の分解によって得られ得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．、ｅｔ ａｌ．「Ｃｈｔｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．」、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｇ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶もしくは他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な、または富化された立体異性体の直接的な分離、を含む、あらゆる好適な方法によって分離および単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ， Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｈｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸等の、酸性官能性を持つ不斉化合物との反応によって形成することができる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィによって分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、もしくは乳酸等の、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。

代替として、方法（２）によって、分解される基質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体等のエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させて形成することができ、その後のジアステレオマーの分離および加水分解によって、純粋な、または富化されたエナンチオマーを産生する。光学純度を判定する方法は、ラセミ混合物の、例えば塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）酢酸フェニル（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ，Ｐｅｙｔｏｎ．「Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ （±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （Ｒ）− ａｎｄ （Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｐｕｒｉｔｙ．」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２１（１９８２）：ｐｐ．４１６５−４１６７）といった、メンチルエステル等のキラルエステルの作製、および２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に対する^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの解析を伴う。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンの分離のための方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィによって分離および単離することができる（国際公開第ＷＯ ９６／１５１１１号）。

方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，Ｗ．Ｊ．， Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，１９８９；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｏ、ｅｔ ａｌ．「Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｂｙ ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａ ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ．」、Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｖｏｌ．５１３（１９９０）：ｐｐ．３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、他のキラル分子を不斉炭素原子と区別するために使用される、光学回転および円偏光２色性等の方法によって区別することができる。

生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ変異体タンパク質４４７−７１７（Ｖ６００Ｅ）を、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と共発現させ、Ｈｓｐ９０と複合体を形成させた（Ｒｏｅ，Ｓ．Ｍａｒｋ、ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｈｓｐ９０ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｐ５０ｃｄｃ３７．」、Ｃｅｌｌ．Ｖｏｌ．１１６（２００４）：ｐｐ．８７−９８；Ｓｔａｎｃａｔｏ，ＬＦ、ｅｔ ａｌ．「Ｒａｆ ｅｘｉｓｔｓ ｉｎ ａ ｎａｔｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ Ｈｓｐ９０ ａｎｄ ｐ５０ ｔｈａｔ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ｉｎ ａ ｆｒｅｅ ｓｙｓｔｅｍ．」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２９）（１９９３）：ｐｐ．２１７１１−２１７１６）。

試料中のＲａｆの活性の判定は、複数の直接的および間接的な検出方法によって可能である（米国特許第２００４／００８２０１４号）。ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開第ＷＯ ０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の取り込みの検定によって、生体外で評価され得る。Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への取り込みを測定することによって測定した（実施例Ａを参照のこと）。

投与および医薬製剤
本発明の化合物は、治療される状態に好都合な、あらゆる経路によって投与され得る。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹膜内、肺内、および鼻腔内が挙げられる。

これらの化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散体、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチ等といった、あらゆる好都合な投与形態で投与され得る。かかる組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ修飾因子、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤といった、医薬製剤で常用される成分を含み得る。非経口投与が所望される場合、これらの組成物は、無菌で、注射または点滴に好適な、溶液または懸濁液の形態となる。

典型的な製剤は、本発明の化合物および、担体もしくは賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．、ｅｔ ａｌ．Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ．，Ｒ、ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．、Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に説明されている。これらの製剤には、１つもしくは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑走剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、および薬剤（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の上品な体裁を提供する、または医薬製品（すなわち、薬剤）の製造に役立つ、公知の添加剤も挙げられる。

本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を含む、医薬組成物を含む。さらなる一実施形態では、本発明は、薬剤として許容される担体もしくは賦形剤とともに、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明の別の実施形態は、癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物による治療方法
本発明は、１つもしくは複数の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を投与することによって、疾病を治療または防止する方法を含む。一実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩、および薬剤として許容される担体、アジュバント、または賦形剤によって治療される。

別の実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩、および薬剤として許容される担体、アジュバント、または賦形剤によって治療される。

本発明の別の実施形態では、哺乳類の過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、哺乳類の過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、哺乳類の腎臓病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。

別の実施形態では、かかる治療を必要とする哺乳類の癌を治療または予防する方法であって、該方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、該哺乳類に投与することを含む。該癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。

別の実施形態では、かかる治療を必要とする哺乳類の癌を治療または予防する方法であって、該方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、該哺乳類に投与することを含む。

本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。

別の実施形態では、癌を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。

別の実施形態では、癌を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。

さらなる一実施形態では、該癌は、肉腫である。

別のさらなる実施形態では、該癌は、癌腫である。さらなる一実施形態では、該癌腫は、扁平上皮細胞癌腫である。別のさらなる実施形態では、該癌腫は、腺腫または腺癌である。

別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を治療または予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。かかる疾病および障害の例には、癌が挙げられるが、これに限定されない。当該癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。

別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を治療または予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩の有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。本発明の別の実施形態では、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法が提供される。

本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。当該癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。さらなる実施形態では、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。

本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。

本発明の別の実施形態は、多発性嚢胞腎の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。

本発明の別の実施形態は、療法に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。

本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾病は、癌（詳細に定義され、上述のものから個々に選択され得る）である。

本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。

さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。

併用療法
本発明の化合物、ならびにその立体異性体および薬剤として許容される塩は、治療のために、単独で、または他の治療剤と併用して採用され得る。本発明の化合物は、例えば抗過剰増殖剤、抗癌剤、または化学療法剤といった、１つもしくは複数の付加的な薬物と組み合わせて使用することができる。医薬併用製剤の第２の化合物、または投与計画は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対して相補的活性を有する。かかる薬剤は、意図する目的に対して有効である量で、組み合わせて好適に存在する。かかる薬剤は、意図する目的に対して有効である量で、組み合わせて好適に存在する。これらの化合物は、いっしょに単一の医薬組成物で、または別々に投与されてもよく、別々に投与される時には、同時に、または任意の順序で逐次的に行われ得る。かかる逐次的な投与は、時間的に接近していても、時間的に離れていてもよい。

「化学療法剤」は、作用機構に関わらず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。併用療法剤として使用される複数の好適な化学療法剤は、本発明の方法における使用を意図している。本発明は、アポトーシスを誘導する薬剤、ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）、ポリペプチド（例えば、酵素）、薬物、生物学的模倣剤、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、ホルモン、白金化合物、抗癌薬物、トキシン、および／または放射性核種と共役するモノクローナル抗体、生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａ等］およびインターロイキン［例えばＩＬ−２等］等）、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞の分化を誘発する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸等）、遺伝子療法試薬、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、脈管形成の阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない、数多くの抗癌薬剤の投与を意図している。

化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェノールエステルイン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロスレアス；エンジイン抗生物質類（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１（Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロナート等のビスホスホネート；エスペラミシン；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、キラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２´，２´´−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイドであって、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍａｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホルを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤 ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；および上述のうちのいずれかの薬剤として許容される塩、酸、ならびに誘導体が挙げられる。

また、「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗卵胞ホルモンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害する、抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎のエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）等の、抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓ等の、異常な細胞増殖に関係する、信号伝達経路の中の遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤等のリボザイム（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）といった、遺伝子療法ワクチン等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗血管新生剤；および（ｘ）上述のうちのいずれかの薬剤として許容される塩、酸、および誘導体も含まれる。

また、「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の治療用抗体も含まれる。

本発明のＲａｆ阻害剤と併用して、化学療法剤としての治療可能性を伴うヒト化モノクローナル抗体には、以下のものが挙げられる。アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツカシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブ。

本発明を例証するために、以下の実施例を挙げる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を提案することを意図しているに過ぎない。当業者は、説明される化学反応が、他の複数の本発明の化合物を調製するように容易に適合され得ること、および本発明の化合物を調製するための代替の方法も、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明によって例証されない化合物の合成は、例えば、妨害基を適切に保護することによって、説明されるもの以外の、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、成功裏に行われ得る。代替として、本明細書で開示される、または当該技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものと認識される。

以下に説明する実施例では、特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏温度で記載される。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩ等の商業的供給業者から購入し、特に明記しない限り、さらなる精製を行わずに使用した。
以下に記載される反応は、概して、無水溶媒中で、窒素またはアルゴンの正圧下で、または乾燥管（特に明記しない限り）によって行い、一般的に、反応フラスコには、注射器を介した基質および試薬の導入のために、ゴム隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブンで乾燥および／または加熱して乾燥させた。

カラムクロマトグラフィ精製は、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で、もしくはパック詰めのシリカゲルカートリッジを使用したＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で行った。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ社製の機器に記録した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３、ＣＤ_２Ｃｌ_２、ＣＤ_３ＯＤ、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−ＤＭＳＯ、またはｄ_６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告される）として得られ、参照標準として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）、または残留溶媒（ＣＤＣｌ_３：７．２５ｐｐｍ、ＣＤ_３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ_２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ｄ_６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ、ｄ_６−アセトン：２．０５ｐｐｍ）を使用した。ピークの多重性が報告される時には、以下の略語を使用する。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｓｘ（六重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（拡大線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の二重線）。与えられる場合は、カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。

実施例Ａ
Ｂ−Ｒａｆ ＩＣ _５０ 検定プロトコル
ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開第ＷＯ ０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の取り込みの検定によって、生体外で評価され得る。触媒活性ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質は、ヒトＢ−Ｒａｆ組み換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞からの精製によって得られる。

Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への放射線標識リン酸の取り込みを測定することによって測定した。３０μＬの検定混合物には、２５ｍＭのＮａ Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭのＫＣｌ，１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、４μＭのＡＴＰ、５００ｎＣｉの［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭのＦＳＢＡ−ＭＥＫ、および２０ｎＭのＶ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆを含めた。インキュベーションは、Ｃｏｓｔａｒ ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の中で、２２℃で実施した。検定の前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫを、１．５倍の緩衝液（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭを２０μＬ）中で、１５分間、ともに前インキュベートし、検定は、１０μＬの１０μＭのＡＴＰの添加によって開始した。６０分間のインキュベーション後、検定混合物を、１００μＬの２５％ＴＣＡ添加によってクエンチし、該プレートを、回転振盪機上で１分間混合し、生成物を、Ｔｏｍｔｅｃ Ｍａｃｈ ＩＩＩ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＧＦ／Ｂ濾板上に捕捉した。該プレートの底部を封止した後に、３５μＬのＢｉｏ−ＳａｆｅＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを、各ウエルに添加し、該プレートを、頂部封止して、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
実施例１〜１２の化合物は、上記の検定で試験を行い、１μＭ未満のＩＣ_５０を有することが分かった。

実施例Ｂ

メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：１Ｌのフラスコに、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ、０．５Ｍ）を充填した。フラスコを冷水浴に置き、ヘキサン中のトリメチルシリル（「ＴＭＳ」）ジアゾメタンの２Ｍの溶液（２０９ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）を充填した滴下漏斗を、フラスコに装着した。ＴＭＳジアゾメタン溶液を、２時間にわたって、ゆっくりと反応フラスコに添加した。試薬のさらなる添加と同時にＮ_２の発生の停止によって判定される完了に反応を到達させるために、大過剰の試薬が必要であった。揮発物を真空下で除去して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ、９９％）を得た。この物質を、直接、ステップＢに取り入れた。

ステップＢ：窒素雰囲気下で、活性炭素（４．４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）上の１０％（ｗｔ）のＰｄを、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を充填した１Ｌのフラスコに添加した。ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、次いで、Ｈ_２を、１５分間、反応混合物に通過させた。反応混合物を、２つのＨ_２バルーンの下で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を、新鮮なＨ_２バルーンで再フラッシュし、さらに４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ（「ＴＬＣ」）によって判定される、出発材料および中間ヒドロキシルアミンの消費と同時に、反応混合物をＮ_２ガスでフラッシュした。次いで、該混合物を、ガラス超極細繊維フィルタ（「ＧＦ／Ｆ」）紙を通して、２回濾過した。揮発物を除去して、油（１５．６６ｇ、９９％）として、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアートを得た。この物質を、直接、次のステップに取り入れた。

ステップＣ：プロパン−１−塩化スルホニル（２３．４６ｍＬ、２０９．３ｍｍｏｌ）を、冷水浴に保持したＣＨ_２Ｃｌ_２（１７５ｍＬ、０．５Ｍ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（１５．６６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．００ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、水（２×３００ｍＬ）および鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、油に濃縮した。粗製生成物を、１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、カラムクロマトグラフィによって精製した。分離したこれらの画分を、ヘキサンで粉砕して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾアート（２４．４ｇ、３つのステップで７３％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６８〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｔ（Ｊ＝、７．４Ｈｚ、６Ｈ））。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−（ＳＯ_２Ｐｒ）＝２９２．２。

実施例Ｃ

２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、０．２Ｍ）中の、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾアート（２０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、大部分の有機溶媒を真空下で除去した（浴温度３５℃）。１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を、混合物にゆっくりと添加し、結果として生じた固体を、濾過して、水（４×５０ｍＬ）ですすいだ。次いで、この物質をＥｔ_２Ｏ（４×１５ｍＬ）で洗浄して、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１０．７ｇ、７７％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２７８．０。

実施例Ｄ

２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニル（１．２２５ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．５７３ｇ、３．３１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３０ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）と、酢酸エチル（７５ｍＬ）とに分けた。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌで約１のｐＨに酸性化させた。酸性化された水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物を、ヘキサンで粉末にして、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．９４８ｇ、７４％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．９０〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−（ＳＯ_２Ｐｒ）＝２７８．１。

実施例Ｅ

２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２，５，６−トリフルオロ安息香酸を用いて、２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（８．５％）を、実施例Ｄの一般手順に従って調製した。

実施例Ｆ

６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸を用いて、６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（１１％）を、実施例Ｄの一般手順に従って調製した。

実施例Ｇ

２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２−フルオロ−６−メチル安息香酸を用いて、２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（３％）を、実施例Ｄの一般手順に従って調製した。

実施例Ｈ

２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニル（０．０８７１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を、室温で、１０％のＮａ_２ＣＯ_３（１．６５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）中に溶解した。５−アミノ−２−フルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃に一晩加熱した。プロパン−１−塩化スルホニル（０．０８７１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を、６０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水で希釈し、１０％のＮａ_２ＣＯ_３で１０のｐＨにして、ＤＣＭで抽出（２回）した。次いで、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌで２のｐＨにし、ＤＣＭで抽出（３回）して、２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２９％）の固体に濃縮した。

実施例Ｉ

２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
５−アミノ−２−フルオロ安息香酸の代わりに５−アミノ−２−クロロ安息香酸を用いて、２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１４％）を、実施例Ｈの一般手順に従って調製した。

実施例Ｊ

２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、硫酸（２０ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却した。硝酸（０．５２９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間加温した。反応混合物を、水で希釈し、水部分を、ＤＣＭで抽出（３回）し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（９７％）の固体に濃縮し、これを、さらなる精製を行わずに、直接、次のステップで使用した。

ステップＢ：２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．１００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉剤（０．２９８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）中に取り込み、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、固体に濃縮して、水に溶解した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に調整し、水部分を、ＤＣＭで抽出（３回）した。有機部分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（４９％）の固体に濃縮し、これを、さらなる精製を行わずに、直接、次のステップで使用した。
ステップＣ：５−アミノ−２−フルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を用いて、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１３％）を、実施例Ｈの一般手順に従って調製した。

実施例Ｋ

ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：攪拌棒およびゴム角膜を備える、火炎乾燥したフラスコに、４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を充填した。この溶液を、−７８℃に冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、ヘキサン中の、２．５Ｍの溶液の１．０７当量）を１５分間にわたって添加した。この混合物を、−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．７６ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を、（１０分間にわたって）反応混合物にゆっくりと添加した。これを、１時間撹拌し、次いで、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１５．１１ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと添加した。１時間にわたって混合物を室温まで加温した後に、混合物を再度−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの第３の配分（１５．６６ｍＬ、１．１４当量）をゆっくりと添加し、混合物を、−７８℃で７５分間攪拌した。次いで、ベンジルクロロホルメート（７．４０ｇ、１．２当量）をゆっくりと添加し、この混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。次いで、冷却浴を除去した。３０分間にわたって混合物を加温し、次いで、混合物を、水（７０ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチした。該混合物を、継続的に室温まで加温した。次いで、該混合物を、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）で抽出した。抽出物を、飽和Ｎａ_２ＨＣＯ_３溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物を、６５ Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィシステム（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）でフラッシュし、油として、ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、４５％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．３７〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、２）、６．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、５．６１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５．３６ｍＬ、２．５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、注射器を介してプロパン−１−塩化スルホニル（３．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、沈殿物を得た。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、出発材料を、ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって判定されるように消費した。次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和Ｎａ_２ＨＣＯ_３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物を、６５ Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィシステム（４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、静置して、ゆっくりと固体化した油として、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．５ｇ、７２％）を生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．２８〜７．４５（ｍ、７Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、３．５８〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝８）。

実施例Ｌ

６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１ＭのＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、１６時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却させた。次いで、混合物を、２ＭのＨＣＬ水溶液で２のｐＨに酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン／エーテルで粉末にした固体に濃縮して、固体として、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２．２ｇ、６８％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、２）、３．１１〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）。

実施例Ｍ

２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、パールマンの触媒（１当量重量、０．５ｇ、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２、５０重量％の水）を添加した。この混合物を３時間、水素バルーンにさらし、次いで、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を、固体として、２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（３９６ｍｇ、９０％）に濃縮した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）２６２。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１３．３６（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、３．１０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８）、１．６９〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）。

実施例Ｎ

３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸
ステップＡ：塩化シクロプロピルメタンスルホニル（１．２７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．４３０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（７５ｍＬ）と、酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分けた。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌで１のｐＨに酸性化させた。酸性化された水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、粗製３−（１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（３８０ｍｇ、３７％）を得た。

ステップＢ：１Ｎ ＮａＯＨ（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、０．２Ｍ）中の、粗製３−（１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（３８０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、大部分の有機溶媒を除去した。１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）をゆっくりと添加して、該混合物を１のｐＨに酸性化させた。酸性化された水層を、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を、水（２×２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏで粉末にして、固体として、３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（１３９ｍｇ、５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、７．０Ｈｚ Ｊ＝、２Ｈ）、１．１０〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．５８〜０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．３６〜０．３１（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２８９．９。

実施例Ｏ

２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに３−フルオロプロピル塩化スルホニルを用いて、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順に従って作製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０５〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８９〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．２６〜２．１１（ｍ、４Ｈ）。
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１４．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、３．１２〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓｘ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。

実施例Ｐ

３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニルの代わりにブタン−１−塩化スルホニルを用いて、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（ブチルスルホニル）−ブチルスルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順に従って作製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９９〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７４〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、１．８１〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓｘ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、６Ｈ）。

メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（ブチルスルホニル）−ブチルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１４．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、３．１２〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓｘ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。

実施例Ｑ

２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに２−メチルプロピル塩化スルホニルを用いて、メチル−２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルプロピル−スルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順に従って作製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４２８．４。

メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル−２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１４．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、２Ｈ）、２．１８〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２９４．３。

実施例Ｒ

ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニルを用いて、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（９２％）を、実施例Ｋの一般手順に従って調製した。

実施例Ｓ

６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（７１％）を、実施例Ｌの一般手順に従って調製した。

実施例Ｔ

２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて、２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（８１％）を、実施例Ｍの一般手順に従って調製した。

実施例Ｕ

メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（１４．３ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３６０ｍＬ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（２４．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１．２ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で２日間にわたって撹拌した。反応混合物を、塩化メチレンで希釈した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌ、および鹹水の水溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、油に濃縮して、メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（３８．１ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）７．６９（ｄｔ、１Ｈ）、７．００（ｄｔ、１Ｈ）６．５５（ｓ、１Ｈ）４．５６（ｄｄ、２Ｈ）３．２８−３．１７（ｍ、２Ｈ）２．３２−２．１５（ｍ、２Ｈ）。

実施例Ｖ

２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（３８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、５：２のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム（８．７７ｇ、３６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。次いで、有機溶媒の大部分を真空下で除去した。２．５Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）を、該混合物にゆっくりと添加し、結果として生じた固体を、濾過し、冷エーテルですすいで、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（２９．３ｇ、８１％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ ｐｐｍ）９．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、１Ｈ）、４．５４（ｔｄ、２Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．１８（ｍ、２Ｈ）。

実施例Ｗ

２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２，５−ジフルオロ安息香酸（２．０１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、３１．３％の収率）を、濃硫酸（２５ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却した。硝酸（１．４６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭで抽出（３回）し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（１：１のヘキサン：１％ＨＣＯＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、固体として、２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．０１ｇ、３１．３％）を得た。

ステップＢ：２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、９．８４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解した。ＴＭＳＣｌ（６．２２０ｍＬ、４９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、還流で４時間撹拌した。反応混合物を、約２０ｍＬに濃縮し、生成された結晶を、濾過して、高真空下で乾燥させ、結晶状固体として、メチル２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１．５５ｇ、７２．４％）を得た。

ステップＣ：メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアートの代わりにメチル２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアートを用いて、メチル３−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾアート（９６．５％）を、実施例Ｂの一般手順のステップＢに従って調製した。

ステップＤ：メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアートの代わりにメチル３−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾアートを用いて、メチル２，５−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順のステップＣに従って調製した。

ステップＥ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，５−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（８３．８％、２つのステップ）を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１３．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、０．９５〜０．９９（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２７８．１。

実施例Ｘ

２，６−ジフルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２，２，２−トリフルオロエチル−塩化スルホニル（４５９ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を、アセトンドライアイス浴を使用した外部冷却を適用しながら、ジクロロメタン（８．９２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（３１１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８０６ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、ドライアイス浴を除去した。反応混合物を、さらに１時間攪拌し続けた。該混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、次いで、油に濃縮した。粗製生成物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出して、カラムクロマトグラフィによって精製して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ベンゾアートを得た（５１３ｍｇ、９２．６％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．１０〜８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。

ステップＢ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１４．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、３．１５〜３．１１（ｓ、２Ｈ）。

実施例Ｙ

２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに３，３，３−トリフルオロプロピル塩化スルホニルを用いて、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−３，３，３−トリフルオロプロピル−スルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順に従って作製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０５〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８９〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．２６〜２．１１（ｍ、４Ｈ）。

ステップＢ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１４．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、３．１２〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｍ、２Ｈ）。

実施例Ｚ

２，６−ジフルオロ−３−（２−クロロメチルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに２−クロロメチル塩化スルホニルを用いて、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−クロロメチルスルホニル）−２−クロロメチル−スルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂの一般手順に従って作製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０８〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。

ステップＢ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−クロロメチルスルホニル）−２−クロロメチルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（２−クロロメチルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１４．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｓ、２Ｈ）。

実施例ＡＢ

ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：４−クロロ−２−フルオロアニリンの代わりに２−クロロ−４−フルオロアニリンを用いて、ベンジル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（５６％）を、実施例Ｋの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．４８〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１１〜７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．９４〜６．８９（ｑ、１Ｈ）、５．５３〜５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．４１〜５．３９（ｓ、２Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１１．８ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．４９４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。次いで、プロパン−１−塩化スルホニル（０．３３２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を、注射器を介して添加した。添加が完了した際、該混合物を周囲温度まで加温し、１６時間攪拌した。該混合物を、ジクロロメタン（１１ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物を、シリカゲルカラムに直接加え、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（５％〜４０％）で溶出して、ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを得た（４１３ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、７１．１％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．００〜７．９４（ｑ、１Ｈ）、７．５９〜７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．５０〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．４８〜５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、１．８９〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．０５〜０．９８（ｔ、６Ｈ）。

実施例ＡＣ

２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（４１３．２ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．４ｍＬ）および２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．２６ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、１６時間還流し、次いで、周囲温度まで冷却した。該混合物を、１．０ＭのＨＣｌ（５．０ｍＬ）で０のｐＨに酸性化し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムを使用して４のｐＨに調整した。該混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。抽出物を、水（２回）および鹹水（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（１７４．５ｍｇ、０．４５２３ｍｍｏｌ、５３．９％の収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ−Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（１７４．５ｍｇ、０．４５２３ｍｍｏｌ）を、３：１のジオキサン：水（７．５ｍＬ）中に溶解し、水酸化バリウム（１００．７ｍｇ、０．５８７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、８０℃に１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を、濃縮ＨＣｌで０のｐＨに酸性化した。反応混合物を、１０分間攪拌し、その後に、飽和重炭酸ナトリウムを使用して、ｐＨを、４のｐＨに調整した。該混合物を、ＥｔＯＡｃによって抽出（２回）した。抽出物を、水（２回）および鹹水（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（７５．７ｍｇ、０．２５６０ｍｍｏｌ、５６．６％の収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝２９３．９（Ｍ−Ｈ）。

実施例ＡＤ

２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（２．１３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を、２：１のＴＨＦ：飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液中に溶解し、０℃に冷却した。この混合物を、亜鉛（１１．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度まで加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を、ＴＨＦですすぎながら、ＧＦ／Ｆ紙で濾過した。該混合物を、１．０ＭのＨＣｌを使用して１のｐＨに酸性化して、１５％の２−プロパノール：ＤＣＭで抽出（３回）した。抽出物を、水および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸性酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、７５．５％の収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝２０３．６（Ｍ−Ｈ）。

ステップＢ：３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸性酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６６．７ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（４．０９ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０℃に冷却した。次いで、プロパン−１−塩化スルホニル（２．４８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、注射器を介して添加した。添加が完了した際、混合物を周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。該混合物を、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を、０．２５ＭのＮａＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄し、水層を、１．０ＭのＨＣｌを使用して、１のｐＨに酸性化した。水層を、１５％の２−プロパノール：ＤＣＭで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．５５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、７４．４％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．７７〜９．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８４〜７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｄ、１Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜１．０３（ｍ、３Ｈ）。

実施例１

Ｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．２６６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（７７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４６．７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（５９．６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、２，５−ジアミノピリジン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）に添加した。結果として生じた混合物を、周囲温度で撹拌した。５時間後に、反応混合物を、鹹水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、膜として、粗製生成物（７０ｍｇ）を得た。これを、シリカゲルプラグ上でクロマトグラフィーに付し、４：１の酢酸エチル：メタノールで溶出させた。画分２は、固体（２０．３ｍｇ、収率２０％）を含有した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７９〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６６〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、２Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）３７１．１（１００％）［Ｍ＋１］。

実施例２

Ｎ−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
実施例１の手順によって、２，５−ジアミノ−３−ブロモピリジンから調製した。収率２０％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．０１〜６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０８〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）３７１．１（１００％）［Ｍ＋１］。

実施例３

Ｎ−（２−アミノ−３，３´−ビピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
炭酸ナトリウム（３３．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、バイアル中で、ジメトキシエタン：エタノール：水（５：２：１、７ｍＬ）中の、Ｎ−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（４６．９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）に添加し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（ＤＣＭ）触媒（８．６ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ）を添加する前に、混合物を窒素で分散させた。この混合物を、１０分撹拌し、次いで、ピリジル−３−ボロン酸（１９．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、８０℃に加熱した。１．５時間後に、反応混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと水とに分けた。有機層を、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油として、粗製生成物を得た。この粗製生成物は、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、１０：１の酢酸エチル：メタノールで溶出した。画分８〜１２は、ガラス質の生成物（１６．２ｍｇ、収率３５％）を含有した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．６７〜８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．６４〜８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２３〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９１〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０７〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）４４８．１（１００％）［Ｍ＋１］。

実施例４

Ｎ−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
実施例３の手順によって、Ｎ−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピル−スルホンアミド）ベンズアミド、および１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルから調製した。収率２５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２０（１、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ ｎｅｇ）４４９．２（１００％）［Ｍ−１］。

実施例５

Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
塩化チオニル（０．５４ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中の、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２９．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を加熱して、還流した。６時間後に、溶液を蒸発させて、固体残留物を、高真空下で乾燥させ、粗製２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）塩化ベンゾイルを得た。この粗製２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）塩化ベンゾイルを、クロロホルム（１ｍＬ）中に置いて溶液を形成し、クロロホルム（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の、２−アセトアミノ−５−アミノピリジン（１５．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該混合物を、一晩還流した。反応混合物を蒸発させて、酢酸エチルと水とに分けた。酢酸エチルを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体として、粗製生成物（３５ｍｇ）を得た。この粗製物を、１０：１のジクロロメタン：メタノールで、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付した。画分６〜９は、固体として、生成物（１３．６ｍｇ、収率３１％）を含有した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１２〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）４１３．１（１００％）［Ｍ＋１］。

実施例６

Ｎ−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
シアン化第１銅（８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４５５ｍＬ）中の、Ｎ−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で、１８０℃で７５分間加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、濾過し、鹹水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、６：３：１のジクロロメタン：アセトニトリル：メタノールを溶出させた。画分２は、固体として、生成物（４．４ｍｇ、収率２５％）を含有した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）３９６．１（１００％）［Ｍ＋１］。

実施例７

Ｎ−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：塩化アンモニウム（７３．４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および鉄（５８３ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中の、エタノール：水（４：１、１２．５ｍＬ）中の、３−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（２００．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、セライトのパッド上で濾過した。濾液を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物は、直接、次のステップで使用した。

ステップＢ：実施例１の手順によって、３−メチルピリジン−２，５−ジアミンから調製した。収率１３％。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０６（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｑ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）３８５．２（１００％）［Ｍ＋１］。

実施例８

２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップＡ：密閉マイクロ波バイアルに、２−ブロモピリジン（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ニトロピリジン（１１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．９ｍＬ）を充填し、次いで、マイクロ波反応器の中で、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１４８ｍｇ、５３％）を得た。

ステップＢ：密閉マイクロ波バイアルに、５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７５．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、鉄（２３２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７４．２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、およびエタノール：水（４：１、３．０ｍＬ）を充填した。この混合物を、マイクロ波反応器の中で、９０℃で１３分間加熱した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過した。濾液を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ２−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（４５ｍｇ、３５％）を得た。
ステップＣ：実施例５の手順によって、Ｎ２−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミンから調製した。収率５７％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１１（ｓ、２Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｑ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４４８．２（１００％）［Ｍ＋１］。

実施例９

Ｎ−（６−アセトアミド−５−ブロモピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：無水酢酸（５．５ｍＬ）中の、２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロピリジン（３７５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトアミド（２５６ｍｇ、５７％）を得た。

ステップＢ：密閉マイクロ波バイアルに、Ｎ−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、鉄（２５８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（８２．２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびエタノール：水（４：１、３．３ｍＬ）を充填した。この混合物を、マイクロ波反応器の中で、９０℃で１３分間加熱した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過した。濾液を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製Ｎ−（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミドは、直接、次のステップで使用した。
ステップＣ：実施例５の手順によって、Ｎ−（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミドから調製した。収率１５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２７（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．６１〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、３．１４〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４９３．１（９６．４％）［Ｍ＋１］。

実施例１０

Ｎ−（６−アミノ−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
密閉マイクロ波バイアルに、Ｎ−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（３６．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」、１．３ｍＬ）を充填した。この混合物を、マイクロ波反応器の中で、１７０℃で８５分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、逆位相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６−アミノ−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１２ｍｇ、収率１２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１３〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４４９．１（９６．８％）［Ｍ＋１］。

実施例１１

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：密閉マイクロ波バイアルに、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）アニリン（１４６μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４．５ｍＬ）を充填した。この混合物を、マイクロ波反応器の中で、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、５−ニトロ−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（９１ｍｇ、３４％）を得た。

ステップＢ：密閉マイクロ波バイアルに、５−ニトロ−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（９１．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、鉄（２８３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９０．５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびエタノール：水（４：１、２．２５ｍＬ）を充填した。この混合物を、マイクロ波反応器の中で、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過した。濾液を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製Ｎ２−フェニルピリジン−２，５−ジアミンは、直接、次のステップで使用した。
ステップＣ：実施例５の手順によって、Ｎ２−フェニルピリジン−２，５−ジアミンから調製した。収率８％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４４７．２（１００％）［Ｍ＋１］。

実施例１２

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：密閉マイクロ波バイアルに、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（１５４μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４．５ｍＬ）を充填した。この混合物を、マイクロ波反応器の中で、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（９８ｍｇ、３４％）を得た。

ステップＢ：密閉マイクロ波バイアルに、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（９８．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、鉄（２８３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９０．５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびエタノール：水（４：１、２．２５ｍＬ）を充填した。この混合物を、マイクロ波反応器の中で、９５℃で１６分間加熱した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過した。濾液を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製Ｎ２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２，５−ジアミンは、直接、次のステップで使用した。

ステップＣ：実施例３と同じ手順によって、Ｎ２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２，５−ジアミンから調製した。収率２４％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、３．１４〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４６５．１（１００％）［Ｍ＋１］。

実施例１３

Ｎ−（２´−アミノ−２，３´−ビピリジン−５´−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：ｐ−ジオキサン（６ｍＬ）中の、３−ブロモピリジン−２，５−ジアミン（０．０６０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０９８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０９２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィンオキシド（０．０１９ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ_２ｄｂａ_３（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒで１０分間パージし、次いで、Ａｒの下で、１１０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶出して、２，３´−ビピリジン−２´，５´−ジアミン（０．０１２ｇ、２０％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝１８７．３。

ステップＢ：Ｎ−（２´−アミノ−２，３´−ビピリジン−５´−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホン−アミド）ベンズアミドを、２，３´−ビピリジン−２´，５´−ジアミンおよび６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０１５ｇ、５０％）を使用して、実施例１のステップＥに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ８．７（ｍ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．１（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４６４．２、４６６．１。

実施例１４

エチル２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）ニコチネート
ステップＡ：２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−アミノ−５−ニトロニコチネート（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６３，１３３７−１３３９）およびＰｄ／Ｃ（６．０ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ；１０重量％）を充填した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を通して、３時間、Ｈ_２ガスを吹き込んだ。次いで、この混合物を、０．４５ミクロンのＰＶＤＦフリット（Ａｃｒｏｄｉｓｃ）を通して濾過した。揮発物を除去して、固体として、エチル２，５−ジアミノニコチネート（１６ｍｇ、７８％の収率）を得、さらなる精製を行わずに使用した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝１８２．１。

ステップＢ：２，５−ジアミノピリジン二塩酸塩の代わりにエチル２，５−ジアミノニコチネートを用いて、エチル２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−ニコチネート（１４％）を、実施例１の一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４４３．０。

実施例１５

Ｎ−（６−アミノ−５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：２−アミノニコチン酸（１．０１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（ｃａ ５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。発煙硝酸（０．４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を、室温まで加温した。次いで、この混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。結果として生じた沈殿物を、濾過し、水（３×１５ｍＬ）、次いでＥｔ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、固体として、２−アミノ−５−ニトロニコチン酸（１．０６ｇ、５２％の収率）を得た。

ステップＢ：２，５−ジアミノピリジン二塩酸塩の代わりに２−アミノ−５−ニトロニコチン酸を用い、かつ、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりにアゼチジンを用いて、（２−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン（３８％）を、実施例１の一般手順に従って調製した。

ステップＣ：エチル２−アミノ−５−ニトロニコチネートの代わりに（２−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノンを用いて、アゼチジン−１−イル（２，５−ジアミノピリジン−３−イル）メタノン（１００％）を、実施例１４の一般手順のステップＡに従って調製した。

ステップＤ：２，５−ジアミノピリジン二塩酸塩の代わりに、アゼチジン−１−イル（２，５−ジアミノピリジン−３−イル）メタノンを用いて、Ｎ−（６−アミノ−５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１６％）を、実施例１の一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４５４．１。
以下の表１内の化合物は、上述の手順に従って調製した。

本発明を、列挙された実施形態とともに説明してきたが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それに対して、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。したがって、上述の説明は、本発明の原理を例示したものに過ぎない。

「備える」、「備えている」、「含む」、「含んでいる」という用語は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用される場合、明示された特徴、完全体、構成要素、またはステップの存在を特定することを意図しているが、１つもしくは複数の他の特徴、完全体、構成要素、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を妨げるものではない。

Claims (59)

1. 式Ｉから選択される化合物、
   

   

   ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩であって、式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、およびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択され、
   Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ^ｂＲ^ｃであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換され、
   Ｒ^５は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり、
   Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、
   各Ｒ^ａは、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
   各Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、水素、およびハロゲンで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_５アルキルから独立して選択されるか、または、
   Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する窒素とともに４〜６員の複素環を形成し、
   Ｒ^ｄは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、または４員のヘテロ環であり、ならびに、
   各Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される、
   化合物。
2. 式Ｉから選択される化合物、
   

   

   ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩であって、式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、およびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択され、
   Ｒ^３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
   Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換され、
   Ｒ^５は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、
   Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールであり、
   Ｒ^ａは、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、
   化合物。
3. Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
   Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはハロゲン、ＯＨ、もしくはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^５は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、
   Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである、
   請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立して選択される、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
5. 以下の式Ｉの残基
   

   

   （式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下
   

   

   より選択される、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^１およびＲ^２が、Ｆであり、Ｒ^３が、水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、Ｆである、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ^１が、Ｆであり、Ｒ^２が、Ｃｌであり、Ｒ^３が、水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ^１が、Ｃｌであり、Ｒ^２が、Ｆであり、Ｒ^３が、水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ^１が、Ｆであり、Ｒ^２が、メチルであり、Ｒ^３が、水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ^１が、メチルであり、Ｒ^２が、Ｆであり、Ｒ^３が、水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ^１が、Ｆであり、Ｒ^２およびＲ^３が、水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｒ^１が、Ｃｌであり、Ｒ^２およびＲ^３が、水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒ^２が、Ｆであり、Ｒ^１およびＲ^３が、水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｒ^４が、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、またはシクロプロピルメチルである、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ^４が、プロピルである、請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｒ^４が、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３である、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
18. Ｒ^４が、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨＦ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはピロリジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^４が、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
20. Ｒ^６が、水素である、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
21. Ｒ^６が、ハロゲンまたはＣＮである、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
22. Ｒ^６が、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
23. Ｒ^６が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
24. Ｒ^６が、ピリジニルおよびピラゾリルから選択される５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
25. Ｒ^６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、メチル、ピリジン−３−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
26. Ｒ^６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジン−１−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラン−２−イル、およびチアゾール−２−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
27. Ｒ^５が、水素である、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
28. Ｒ^５が、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
29. Ｒ^５が、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニルである、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
30. Ｒ^５が、５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ピリジニルである、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
31. Ｒ^５が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、フェニル、４−フルオロフェニル、およびピリジン−２−イルから選択される、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
32. 請求項１または２のうちのいずれか１項で定義され、本明細書の実施例１〜１２のうちのいずれか１例に記載の、式Ｉの化合物。
33. 請求項１で定義され、本明細書の実施例１３〜１９のうちのいずれか１例に記載の、式Ｉの化合物。
34. 請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物、および薬剤として許容される担体もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
35. Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病もしくは障害を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
36. 癌を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
37. 前記癌が、肉腫である、請求項３６に記載の方法。
38. 前記癌が、癌腫である、請求項３６に記載の方法。
39. 前記癌腫が、扁平上皮細胞癌である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記癌腫が、腺腫または腺癌である、請求項３６に記載の方法。
41. 前記癌が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病である、請求項３６に記載の方法。
42. 哺乳類の過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を、該哺乳類に投与することを含む、方法。
43. 療法に使用するための、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
44. 過剰増殖性疾病の治療に使用するための、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
45. 過剰増殖性疾病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
46. 癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
47. 腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
48. 前記腎臓病が、多発性嚢胞腎である、請求項４７に記載の方法。
49. 腎臓病の治療に使用するための、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
50. 前記腎臓病が、多発性嚢胞腎である、請求項４９に記載の化合物。
51. 腎臓病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
52. 前記腎臓病が、多発性嚢胞腎である、請求項５１に記載の使用。
53. 過剰増殖性疾病の治療に使用するための、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
54. 癌の治療に使用するための、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
55. 腎臓病の治療に使用するための、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
56. 前記腎臓病が、多発性嚢胞腎である、請求項５５に記載の組成物。
57. 式ＩＩＩから選択される化合物であって、
    

    

    式中、Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、
    Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、およびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択され、
    Ｒ^３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^４は、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換され、ならびに、
    Ｒ^ａは、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、
    化合物。
58. Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立して選択され、そして、
    Ｒ^４が、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
59. 式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）
    

    

    Ｒ^５が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである、式１の化合物を、
    

    

    Ｒ^１およびＲ^２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、およびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択され、Ｒ^３が、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４が、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換され、Ｒ^ａが、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、式２の化合物とカップリングさせて、
    式Ｉの化合物を提供することか、
    

    

    （ｂ）
    

    

    Ｒ^５が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである、式１の化合物を、
    

    

    Ｒ^１およびＲ^２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、およびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択され、Ｒ^３が、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４が、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換され、Ｒ^ａが、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、式４の化合物とカップリングさせて、
    式Ｉの化合物を提供することか、
    

    

    （ｃ）
    

    

    Ｒ^５が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである、式１の化合物を、
    

    

    Ｒ^２０が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、Ｒ^１およびＲ^２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、およびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択され、Ｒ^３が、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４が、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換され、Ｒ^ａが、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、
    式６の化合物を提供して、
    

    

    その後の加水分解によって、式Ｉの化合物を提供することか、
    

    

    （ｄ）
    

    

    ＰＧが、アミン保護基であり、Ｒ^５が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換されるフェニル、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである、式７の化合物を、
    

    

    Ｒ^２０が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、Ｒ^１およびＲ^２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、およびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択され、Ｒ^３が、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４が、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルで随意に置換され、Ｒ^ａが、水素、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、
    式９の化合物を提供して、
    

    

    その後の加水分解および脱保護によって、式Ｉの化合物を提供すること、
    

    

    を含む、プロセス。