MXPA04009541A - Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de cinasa raf. - Google Patents

Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de cinasa raf.

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Abstract

Se proporcionan compuestos de Benz-azol substituidos novedosos de la formula (I),(ver formula I)composiciones y metodos de inhibicion de la actividad de la cinasa Raf en un sujeto humano o animal. Las composiciones de compuestos novedosos pueden usarse ya sea solas o en combinacion con al menos un agente adicional para el tratamiento de un trastorno mediado por la cinasa Raf, tal como cancer.

Description

BENZAZOLES SUSTITUIDOS Y USO DE LOS MISMOS COMO INHIBIDORES DE LA CINASA RAF Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos tipo benzazol substituido y sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, composiciones de los compuestos novedosos junto con portadores farmacéuticamente aceptables, y usos de los compuestos novedosos, ya sea solos o en combinación, con al menos un agente terapéutico adicional, en la profiláxis o tratamiento del cáncer. Antecedentes de la Invención Las cinasas de serina/treonina Raf son componentes esenciales del módulo de señalización de proteína cinasa activada por Ras/mitógeno (MAPK) que controla un programa de complejo transcripcional en respuesta a estímulos celulares "externos. Los genes Raf codificados para proteínas cinasa específicas de serina-treonina altamente conservadas se conoce que enlazan el oncógeno ras. Estas son parte de una trayectoria de transduccion de señal que se cree que consiste del receptor de tirosina cinasa, p21 ras, proteína cinasa Raf, cinasa ekl (activador ERK o MAPKK) y cinasas ERK (MAPK) , que finalizan los factores de transcripción de fosforilato. En esta trayectoria la cinasas Raf se activan REF: 159239 por Ras y se fosforilan y activan 2 isoformas de la proteína cinasa activada por mitógeno (llamada Mekl y Mek2) , que son cinasas de treonina/tirosina de especificidad doble. Ambas isoformas Mek activan las cinasas activadas por mitógeno 1 y 2 (MAPK, también llamada cinasa que regula el ligando extracelular 1 y 2, o Erkl y Erk2) . Las MAPKs fosforilan muchos substratos que incluyen los factores de transcripción y en la caída de su programa transcripcional . La participación de la cinasa Raf en la trayectoria Ras/MAPK tiene una influencia y regula muchas funciones celulares como la proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y apoptosis. Tanto el papel esencial como la posición de Raf en muchas trayectorias de señalización se han demostrado de estudios que usan los mutantes Raf inhibidores dominantes y desregulantes en células de mamífero, así como de estudios que emplean organismos de modelos de técnicas bioquímicas y genéticas. En muchos casos, la activación de Raf por receptores que estimulan la fosforilación de tirosina celular depende de la actividad de Ras, lo que indica que las funciones Ras en dirección ascendente de Raf. Durante la activación, Raf-1 luego fosforila y activa Mekl, lo que resulta en la propagación de la señal para efectores en dirección descendente, tal como MAPK (proteína cinasa activada por mitógeno) (Crews et al. (1993) Cell 74:215). La cinasa serina/treonina Raf se considera que son los efectbres Raf primarios involucrados en la proliferación de células animales (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci . 19:279).
La cinasa Raf tiene 3 distintas isoformas, Raf-1 fe-Raí) , A-Raf , y B-Raf , distinguidas por su capacidad para interactuar con Ras, para activar la trayectoria de cinasa MAPK, distribución de tejido y localización sub-celular (Marías et . Al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000; Weber et . al., Oncogene 19: 169-176, 2000; Pritchard et . al., Mol. Cell. Biol . 15:6430-6442, 1995). Las cinasas Raf se activan por Ras y fosforilan y activan dos isoformas de la proteína cinasa donde la cinasa proteína cinasa activada por mitógeno (llamada Mekl y Mek2) que son cinasas de treonina/tirosina de especificidad doble. Ambas isoformas Mek activan las cinasas activadas por mitógeno 1 y 2 (MAPK, también llamado cinasa regulada por el ligando extracelular 1 y 2 o Erkl y Erk2) . Las MAPKs fosforilan muchos substratos que incluyen proteínas citosólicas y la familia ETS de factores de transcripción. La participación de la cinasa Raf en la trayectoria Ras/MAPK tiene influencia y regula muchas funciones celulares tales proliferación, diferenciación, supervivencia, progreso del ciclo celular y apoptosis. La mutación activada de uno de los genes Ras puede observarse en ~20% de todos los tumores y la trayectoria Raf/MEK/ERK se activa en ~30% de todos los tumores (Bos et . al., Cáncer Res. 49: 4682-4689, 1989) (Hoshino et . al., Oncogene 18: 813-822, 1999). Estudios recientes han mostrado que la mutación B-Raf en los nervios de la piel es una etapa crítica del inicio de la neoplasia melanocítica (Pollock et . al., Nature Genetics 25: 1-2, 2002). Adicionalmente , estudios más recientes emergen que la mutación activada en el dominio de cinasa de B-Raf se presenta en ~66% de melanomas, 12% del carcinoma de colon y 14% del cáncer de hígado (Davies e . al., Nature 417:949-954,2002) (Yuen et . al., Cáncer Research 62:6451-6455, 2002) (Brose et . al., Cáncer Research 62: 6997-7000, 2002) . Los inhibidores de la trayectoria Raf/Mek/ERK en el nivel de la cinasas Raf pueden ser potencialmente efectivos como agentes terapéuticos contra tumores que sobre expresan o mutan la tirosina cinasa del receptor activan la tirosina cinasa intracelular, tumores que expresan aberrantemente Grb2 (una proteína adaptadora que permite la estimulación de Ras por el factor de intercambio Sos) así como tumores- que presentan mutaciones activadas del Raf por si mismo. En los ensayos clínicos más recientes de la cinasa Raf-1 que también inhiben B-Raf se ha mostrado como promesa de agentes terapéuticos en la terapia del cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Desing 8: 2243-2248, 2002; Sebastien et . al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002).
La disrupcion de la expresión Raf en líneas celulares a través de la aplicación de tecnología antisentido de ARN se ha mostrado que suprime la tumorigenicidad mediada tanto por Ras como Raf (Kolch et al., Nature 349:416-428; 1991; onia et al., Nature Medicine 2 ( 6 ): 668 -675', 1996). Varios inhibidores de la cinasa Raf han descrito como que exhiben eficazmente una inhibición de la proliferación celular de tumor en ensayos in vitro y/o in vivo (ver por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467, y 6,268,391) . Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de la cinasa Raf para tratar la leucemia (ver por ejemplo, Patentes E.U.A. No. 6,268,391 y 6,204,467, y solicitudes de patente E.U.A. publicadas NOS. 20020137774; 20020082192; 20010016194; y 20010006975) , o para el tratamiento del cáncer de mama (ver por ejemplo, Patentes E.U.A. Nos. 6,358,932, 5,717,100, 6,458,813, 6,268,391 y 6,204,467 y solicitudes de patente E.U.A. publicadas No. 20010014679).
Breve Descripción de la Invención Se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen porciones o profármacos de solubilidad aumentada de los mismos de la fórmula (I) : en donde, Xi y X2 están seleccionados independientemente de =N- , -NR.4- , -O- o -S-, con la condición de que si Xx es -NR4-, -0- o -S-, entonces X2 es =N- , o si X2 es -NR -, -0- o -S-, entonces X2 es =N- , y ambos de Xx y X2 no son =N- ; Y es O, o S; Ai es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo , cicloalquiloalquilo, heterocicloalquiloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, o heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; A2 es heteroarilo substituido o no substituido; Rx es O, o H, y R2 es NR5 R6 o hidroxilo; o Rx se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde, la línea punteada representa un enlace sencillo o doble; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino, dialquilamino o alquilo; R5 y R6 están seleccionados independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo , aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquiloheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y R6 se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido y las sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables, de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan compuestos benzazol substituidos novedosos de la fórmula (II) : en donde Y, Ari, Ar2, Ri, R2, 3 y R-4 son como se definen arriba ; y las sales farmacéu icamente aceptables, ésteres, y profármacos de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (III) : en donde Xi, Ari, Ar2, Ri, 2 y ¾ son como se definen arriba ; y las sales, ésteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables, de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (IV) : en donde Xlf Y, Ari, Rlf R2 y R3 son como se definen arriba; y sales, ésteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos Aún en otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (V) : en donde Xi, Arir Rlf R2 y R3 son como se definen arriba; y sales, ésteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula (1), (II), (III), (IV) o (V) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento de tumor en el sujeto.
Aún en otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento de tumor en el sujeto en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer . Aún en otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento del cáncer, como se emplean comúnmente en la terapia del cáncer. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) y adenomas (por ejemplo, adenoma de colon viloso) . La invención proporciona además composiciones, métodos de uso, y métodos de manufactura como se describe en la descripción detallada de la invención.
Descripción Detallada de la Modalidad Preferida De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos y sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos de la fórmula (I) : en donde, Xi y X2 están seleccionados independientemente de =N- , -NR4-, -O- o -S-, con la condición de que si Xi es - R4-, -O- o -S-, entonces X2 es =N- , o si X2 es -NR4-, -O- o -S-, entonces X2 es =N-, y ambos de Xi y X2 no son =N- Y es O, o S; Y es O, o S; Aj. es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquiloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, o heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; , A2 es heteroarilo substituido y no substituido; Rx es O, o H, y R2 es R5 R6 o hidroxilo; o Ri se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde, la línea punteada representa un enlace sencillo o doble; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino, dialquilamino o alquilo; R5 y R6 están seleccionados independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquiloheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y R6 se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; y las sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables, de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (II) : en donde Y, Ari, Ar2/ Ri, R2, R3 y R4 son como se definen arriba; y las sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables, de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (III) : en donde ??, Ari, Ar2, Ri, 2 y R3 son como se definen arriba; y las sales, esteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables, de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (IV) : en donde Xi, Y, Ari, Rl7 R2 y R3 son como se definen arriba; y las sales, ésteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables, de los mismos. Aún en otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (V) : en donde Xi, Ari, Rlf R2 y R3 son como se definen arriba; y las sales, ésteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables, de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de tratamiento de sujetos humanos o animales que padecen de el trastorno relacionado con Raf, tal como cáncer. De esta manera, la presente invención proporciona métodos de tratamiento de un sujeto humano o animal que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I, II, III, IV o V anterior, ya sea solos o en combinación con otros agentes anticáncer. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento del tumor en el sujeto. Aún en otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III) , (IV) o (V) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento de tumor en el sujeto en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer. Una variedad de agentes anticáncer apropiados a usarse como terapéuticos de combinación se contemplan para usarse en los métodos de la presente invención. Efectivamente, la presente invención contempla, pero no se limita a, la administración de numerosos agentes anticáncer tales como: agentes que inducen la apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas) ,- pol péptidos (por ejemplo, enzimas); fármacos; imitadores biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumor; antimetabolitos ; hormonas; compuesto de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticáncer, toxinas, y/o radionúclidos ,· modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferones [por ejemplo IFN-A, etc.] e interleucinas [por ejemplo IL-2, etc.], etc.); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyético ; agentes que inducen la diferenciación celular del tumor (por ejemplo todos los ácidos trans- retinoicos, etc.); reactivos de terapia del gen; reactivos y nucleótidos de terapia antisentido; vacunas de tumor; inhibidores de angiogenésis , y similares. Varios otros ejemplos de compuestos quimioterapéuticos y terapias anticáncer apropiados para la co-administración con los compuestos descritos de la fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) se conocen por aquellos expertos en el arte.
En modalidades preferidas, los agentes anticáncer a usarse en combinación con los compuestos de la presente invención comprenden agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, pero no sé limitan a, radiación (por ejemplo, W) ; inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermal [EGFR por sus siglas en inglés] , inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento vascular [VGFR por sus siglas en inglés] , inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto [FGFR por sus siglas en inglés] , inhibidor de la cinasa I del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas [PGFR por sus siglas en inglés] , e inhibidores de la cinasa BCR-ABL tales como STI-571, Gleevec, y Glivec] ) ; moléculas antisentido; anticuerpos [por ejemplo, Herceptin y Rituxan] ,· anti-estrégenos [por ejemplo, raloxifen y tamoxifen] ; ant -andrógenos [por ejemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, amino-glutetamida, cetoconazol, y corticosteroides] ; inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) [por ejemplo, Celecoxib, meloxicam, NS-398, y fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID por sus siglas en inglés)]; y fármacos quimioterapéuticos del cáncer [por ejemplo, irinotecan (Camptosar) , CPT-11, fludarabina (Fludara) , dacarbazina (DTIC) , dexametasona, mitoxantrona, Mylotarg, VP-16, cisplatino, 5-FU, Doxrubicin, Taxotere o taxol] ; moléculas de señalización celular; ceramidas y citocinas; y estaurosprina, y similares. En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I, II, III, IV o V junto con un portador farmacéuticamente aceptable apropiado para la administración a un sujeto animal o humano, ya sea solo o junto con otros agentes anticáncer. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos de manufactura de compuestos de la fórmula I, II, III, IV o V como se describe en la presente. Aún en otros aspectos, la presente invención que proporciona compuestos que son inhibidores de la cinasa de enzima raf . Ya ue la enzima es un efector en dirección descendente de p21ras, los actuales inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario donde se indica la inhibición de la trayectoria de la cinasa raf, por ejemplo, en el tratamiento de tumores y/o crecimiento celular canceroso mediado por la cinasa raf. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de humanos o animales, por ejemplo, cáncer murino, ya que el progreso de estos cánceres depende de la cascada de transducción de señal de proteína ras y por lo tanto es susceptible al tratamiento por la interrupción de la cascada al inhibir la actividad de la cinasa raf. En consecuencia. los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma del colon viloso) . "Inhibidor Raf" se usa en la presente para referirse a el compuesto que exhibe un IC50 con respecto la actividad de la cinasa Raf de no más de alrededor de 100 uM y más típicamente no más de alrededor de 50 µ?, como se mide en el Ensayo de Filtración RAF/MEK descrito generalmente de aquí en adelante. Las isoformas preferidas de la cinasa Raf en las cuales los compuestos de la presente invención muestran inhibición, incluyen A-Raf, B-Raf, y C-Raf (Raf-1) . "ICso" es la concentración de inhibidor la cual reduce la actividad de una enzima (por ejemplo, cinasa Raf) hasta el nivel máximo medio. Los compuestos representativos de la presente invención se han descubierto que exhiben una actividad inhibidora contra Raf. Los compuestos de la presente invención exhiben preferiblemente un IC50 con respecto una Raf de no más de alrededor de 10 µ?, más preferiblemente, no más de alrededor de 5 µ?, aún más preferiblemente no más de alrededor de 1 µ?, y aún más preferiblemente, no más de alrededor de 200 nM, como se mide en los ensayos de cinasa Raf descritos en la presente .
Como se usa en la presente, el término "benz-azoles" incluye benzimidazoles , benzotiazoles y benzoxazoles . La frase "alquilo" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos . De esta manera, la frase incluye grupos alquilo de cadena recta tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo; dodecilo y similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena recta, incluyendo pero no se limitan a, los siguientes que se proporcionan a modo de Ejemplo: -CH(CH3)2, CH(CH3) (CH2CH3) , -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C (CH2CH3)3, CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C (CH3) 3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH{CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH3)2, CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH2CH3) 2 , -CH2CH2C (CH3) 3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , y otros. La frase también incluye grupos alquilo cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo y tales anillos substituidos con grupos alquilo de cadena recta y ramificada como se define arriba. Así la frase grupos alquilo incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tiene 1 a 12 átomos de carbono .
Como se usa en la presente "alquilo inferior" incluye grupos alquilo tanto substituido o no substituido de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior representativos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, neopentilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. Los grupos alquilo inferior pueden estar substituidos, tal como con grupos halo, hidroxi, amino, nitro y/o ciano, y similares. Los representativos de alquilo inferior substituido con hidroxi y substitución con halo incluyen clorometilo, triclorometilo, cloroetilo, hidroxietilo, y similares. Otras porciones alquilo inferior substituidas apropiadas incluyen, por ejemplo, aralquilo, aminoalquilo, aminoaralquilo, carbonilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, aralquilcarbonilaminoalquilo, aminoalcoxialquilo y arilaminoalquilo . "Alcoxi inferior" como se usa en la presente se refiere a RO- en donde R es alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi inferior incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y similares. Como se usa en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a grupos cloro, bromo, fluoro y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo substituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalquilo inferior" se refiere a un radical alquilo inferior substituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi substituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi inferior" se refiere a un radical alcoxi inferior substituido con uno o más átomos de halógeno. "Amino" se refiere en la presente al grupo -NH2. El término " alquilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR' ; donde R y R' son cada uno independientemente seleccionados por hidrógeno o un alquilo inferior. El término "arilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR' ; donde R es arilo y R' es hidrógeno, a alquilo inferior, o un arilo. El término "aralquilamino" se refiere en la presente al grupo' -NRR' ; donde R es un aralquilo inferior y R' es hidrógeno, un alquilo inferior, un arilo, o un aralquilo inferior. El término "alcoxialquilo" se refiere a el grupo -alki-0-alk2 donde alki es alquilo o alquenilo, y alk2 es alquilo o alquenilo. El término "alcoxialquilo inferior" se refiere a un alcoxialquilo donde alkx es alquilo inferior o alquenilo inferior, y alk2 es alquilo inferior o alquenilo inferior. El término "ariloxialquilo" se refiere a el grupo -alquilo-0-arilo. El término "aralcoxialquilo" se refiere a el grupo-alquiloenil-O-aralquilo, donde aralquilo es un aralquilo inferior.
El término " alcoxialquilamino" se refiere en la presente al grupo -NR- (alcoxialquilo) , donde R es típicamente hidrógeno, aralquilo inferior, o alquilo inferior. El término " aminoalcoxialquilo inferior" se refiere en la presente a un aminoalcoxialquilo en donde el alcoxialquilo es un alcoxi inferioralquilo . El término "Aminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C (O) - H2 ·" Substituido aminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C (O) -NRR' ; en donde R es alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término "arilaminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR' en donde R es un arilo y R' es hidrógeno, alquilo inferior o arilo. "Aralquilaminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR' en donde R es aralquilo inferior y R' es hidrógeno, arilo, o aralquilo inferior. "Aminosulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S (O) 2-NH2. "aminosulfonilo substituido" se refiere en la presente al grupo -S (O) 2-NRR' en donde R es alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término "aralquilaminosulfonliarilo" se refiere en la presente al grupo -aril-S (O) 2-NH-aralquilo, en donde el aralquilo es aralquilo inferior. "Carbonilo" se refiere a el grupo divalente -C(0)-. "Carboniloxi " se refiere generalmente al grupo -C(0)-0. Tales grupos incluyen ésteres, -C(0)-0-R, en donde R es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo , o aralquilo inferior.
El término " carboniloxicicloalquilo" se refiere generalmente en la presente a ambos un "carboniloxicarbocicloalquilo" y un "carboniloxiheterocicloalquilo" , esto es, en donde R es un carbocicloalquilo o heterocicloalquilo, respectivamente. El término "arilcarboniloxi " se refiere en la presente al grupo -C (O) -O-arilo, donde arilo es on mono -o policxclico, carbocicloarilo o heterocicloarilo . El término "aralquilcarboniloxi" se refiere en la presente al grupo -C (0) -O-aralquilo , donde el aralquilo es aralquilo inferior. El término "sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-. " alquilosulfonilo" se refiere a una substitución sulfonilo de la estructura -S02R- en donde R es alquilo. Los grupos alquilosulfonilo empleados en los compuestos de la presente invención son típicamente grupos alquilosulfonilo inferior que tienen de 1 hasta 6 átomos de carbono en la estructura de la columna. De esta manera, típicamente los alquilosulfonilo empleados en compuestos de la presente invención incluye, por ejemplo, metilsulfonilo (esto es, donde R es metil), etilosulfonilo (esto es, donde R es etil) , propilsulfonilo (esto es, donde R es propilo), y similares. El término "arilsulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-arilo. El término "aralquilosulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-aralquilo, en donde el aralquilo es aralquilo inferior. El término " sulfonamido" se refiere en la presente a -S02 H2.
Como se usa en la presente, El término "carbonilamino" se refiere a el grupo divalente -NH-C(O)- en donde el átomo de hidrógeno de la amida de nitrógeno del grupo carbonilamino puede ser reemplazar un grupo alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. Tales grupos incluyen porciones tales como ésteres de carbamato ( -NH-C (0) -0-R) y amidas -NH-C(0)-0-R, donde R es un alquilo inferior de cadena recta o ramificada, cicloalquilo, o aril o aralquilo inferior. El término "alquilo inferiorcarbonilamino" se refiere a alquilcarbonilamino donde R es a alquilo inferior que tiene desde 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en esta estructura de la columan. El término "arilcarbonilamino" se refiere a un grupo -NH-C(0)-R donde R es un arilo. Similarmente, el término "aralquilcarbonilamino" se refiere a carbonilamino donde R es un aralquilo inferior. Como se usa en la presente, el término "aminocarbonilo" se refiere a el grupo divalente -C (0) -NH- en donde el átomo de hidrógeno de la amida de nitrógeno del grupo carbonilamino pueden ser reemplazado un grupo alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior, como se describe arriba. Como se usa en la presente, el término "guanidino" o "guanidilo" se refiere a porciones derivadas de guanidina, H2N-C (= H) -NH2 · Tales porciones incluyen aquellas enlazadas a el átomo de nitrógeno que porta el enlace doble formal (la posición "2" de la guanidina, por ejemplo diaminometilenamino, (H2N)2C=NH-) y aquellos enlazados a cualquiera de átomos de nitrógeno que portan un enlace doble formal (la posición "1" y/o "3" de la guanidina, por ejemplo H2N-C (=NH) -NH-) . El átomo de hidrógeno a cualquiera de los nitrógenos pueden reemplazarse con substituyente apropiado, tal como alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. Como se usa en la presente, El término "amidino" se refiere a las porciones R-C(=N)-NR'- (el radical es el nitrógeno "N1") y R(NR')C=N- (el radical es el nitrógeno "N2")/ donde R y R' puede ser hidrógeno, alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. "Cicloalquilo" se refiere a un substituyente mono- o policiclico, heterociclico o carbociclico alquilo. Típicamente los substituyentes cicloalquilo tienen desde 3 hasta 8 átomos en la columna (esto es, anillo) en los cuales cada átomo en la columna es ya sea carbono o un heteroátomo. El término "heterocicloalquilo" se refiere en la presente a substituyentes cicloalquilo que tienen desde 1 hasta 5, y más típicamente desde 1 hasta 4 heteroátomos en la estructura del anillo. Los heteroátomos apropiados empleados en los compuestos de la presente invención son nitrógeno, oxígeno, y azufre. Representativamente las porciones heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, morfolina, piperazinilo, piperadinilo y similares. Los grupos carbociclo alquilo son grupos cicloalquilo en los cuales todos los átomos en el anillo son carbono. Cuando se usan en conexión con los substituyentes cicloalquilos , el término "policíclico" se refiere en la presente a estructuras de alquilo cíclico fusionadas y no fusionadas . El término "heterociclo substituido" o "grupo heterociclico" o heterociclo como se usa en la presente se refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre o un anillo de 5 ó 6 miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde el anillo de 5 miembros tiene enlaces dobles 0-2 y el anillo de 6 miembros tiene enlaces dobles 0-3; en donde el nitrógeno y átomo de azufre puede opcxonalmente oxidarse; en donde el nitrógeno y los heteroátomos de azufre pueden opcionalmente cuaternizarse ,- e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos arriba mencionados se fusionan a un anillo de benceno u otro anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros independientemente definido arriba. El término "heterociclo" así incluye anillos en los cuales el nitrógeno es el heteroátomo así como anillos parcialmente y completamente saturados. Los heterocíclos preferidos incluyen, por ejemplo: diazapinilo, pirrilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazoilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo , azetidinilo, N-metiloazetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo , oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoazolidinilo , morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo , isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo , benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo y benzotienilo . Las porciones heterocíclicas no substituidas o monosubstituidas o disubstituidas con diversos substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi , halo, oxo (C=0) , alquiloimino (R =( en donde R es un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior) , amino, alquilamino, dialquilamino , acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, polialcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo o haloalquilo. Los grupos heterocíclicos colocados a diversas posiciones así como aparentar aquellas que tienen habilidad en la orgánica y en el arte químico de la medicina en conjunto con lu publicado en la presente. substituyente de heterociclico, como se describe aquí. Los heterocíclicos representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, furanilo, triazolilo bencimidazolilo, benzotiazolilo , benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, naftpiridinilo, indazolilo, y quinolizinilo . "Arilo" se refiere a grupos opcionalmente substituido monocíclico y policíclico aromático que tiene desde 3 hasta 14 columnas de carbono o heteroátomos, e incluye ambos grupos aril carbocíclicos y aril heterocíclicos. Los grupos aril carbocíclicos son grupos arilo en los cuales todos los átomos del anillo en el anillo aromático son carbono. El término "heteroarilo" se refiere en la presente a grupos arilo que tienen desde 1 hasta 4 heteroátomos como átomos del anillo en el . anillo aromático con el residuo de los átomos del anillo son átomos de carbono. Cuando se uso en conexión con los substituyentes arilo, el término "arilo policíclico" se refiere en la presenta a las estructuras cíclicas fusionadas y no fusionadas en los cuales una estructura cíclica es aromática, tal como, por ejemplo, benzodioxozol (el cual es una estructura heterocíclica fusionada a un grupo fenilo, esto es, Las porciones arilo ejemplares empleadas como substituyentes en compuestos de la presente invención incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, naftilo, benzotiazolilo, benzopiridilo, y bencimidazolilo, y similares. "Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos alquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción alquilo del grupo aralquilo. Los grupos alquilo apropiados empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, picolilo, y similares. Los grupos heteroarilos representativos incluyen, por -ejemplo, aquellos mostrados a continuación. Estos grupos heteroarilo pueden además substituirse y pueden ser colocados en diversas posiciones como será evidente para aquellos que tienen habilidad en el arte de la química orgánica y la medicina en conjunto con lo publicado en la presente.
Los heteroarilos representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, triazolilo bencimidazolilo, benzotiazolilo, y benzoxazolilo .
El término "biarilo" se refiere a un grupo o substituyente al cual 2 grupos arilo, los cuales no son se condensaron uno al otro, son ambos. Ejemplarmente los compuestos biarilo incluyen, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiaceno , 4-metilotio-l-fenilbenceno, fenoxibenceno, (2 -feniletinilo) benceno, difenilo cetona, (4-fenilbuta-l, 3-diinilo) benceno, fenilbencilamina, (fenilmetoxi) benceno, y similares. Preferiblemente los grupos biarilo opcionalmente substituidos incluyen: 2- (fenilamino) -N- [4- (2-feniletinil) - fenil] acetamida, 1 , 4 -difenilbenceno, N- [4- (2- feniletinil) fenil] -2- [bencil -amino] acetamida, 2-amino-N- [4- (2-feniletinil) fenil] propanamida, 2-amino-N- [4- (2- feniletinil) fenil] acetamida, 2- (ciclopropiloamino) -N- [4- (2-' feniletinil) -fenil] acetamida, 2- (etiloamino) -N- [4- (2- feniletinil) fenil] acetamida, 2- [ (2-metilopropil) amino] -N- [4- (2 -feniletinil ) fenil] acetamida, 5-fenil-2H-benzo- [d] 1,3- dioxoleno, 2-cloro-l-metoxi-4-fenilbenceno, 2- [ (imidazolilmetil) amino] -N- [4- (2-feniletinilo) fenil] acetamida, 4-fenil-l-fenoxibenceno, N- (2 -aminoetil ) - [4- (2- feniletinil) fenil] carboxamida, 2-{ [ (4 -fluorofenil ) metilo] amino} -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2-{ [ (4- metilfenil) metil] amino} -N- [4- (2-fenil-etinil) fenil] acetamida, 4-fenil-l- (trifluorometil) benceno, l-butil-4- fenil -benceno, 2- (ciclohexilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (etilometil-amino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (butiloamino) -N- [4- (2-fenil-etinil) fenil] acetamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] -2- (4- piridilamino) acetamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] -2- (quinuclidin-3 - ilamino) acetamida, N- (4- (2-fenil-etinil) fenil] pirrolidin-2-ilcarboxamida, 2 -amino-3 -metil-N- [4- (2- feniletinilo) -fenil] butanamida, 4- (4-fenilbuta-l, 3-diinil) fenilamina, 2 - (dimetilamino) -N- [4 - (4-fenilbuta-l , 3 -diinilo) fenil] acetamida, 2- (etilamino) -N- [4- (4-fenilbuta-l, 3- diinil) fenil] acetamida, 4-etilo-l-fenilbenceno, 1- [4- (2-feniletinil) fenil] etan-l-ona, N- (l-carbamoil-2-hidroxipropilo) [4- (4 -fenilbuta- 1 , 3 -diinilo) fenil] carboxamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] propanamida, 4 -metoxifenil fenil cetona, fenil -N-benzamida, (tert-butoxi) -N- [ (4-fenilfenil) metil] carboxamida, ácido 2- (3-fenilfenoxi) etanhidroxamico, 3-fenilfenil propanoato, 1- (4-etoxifenil) -4-metoxibenceno, y [4- (2-feniletinil) fenil] irrol . El término "heteroarilarilo" se refiere a un grupo biar lo en donde uno de los grupos arilo es un grupo heteroarilo. Ejemplarmente los grupos heteroarilarilo incluyen, por ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3- (2-feniletinil ) piridina, fenilpirazol , 5- (2-feniletinil) -1, 3-dihidropirimidina-2 , 4-diona, 4 -fenil -1 , 2 , 3-tiadiazol , 2- (2-feniletinilo) irazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol , 3- (2-piperazinilfenil ) -furan, 3- (2 , 4-diclorofenil) -4 -metilopirrol , y similares. Preferiblemente opcionalmente los grupos heteroarilarilos substituidos incluyen: 5- (2-feniletinil) pirimidina-2-ilamina, l-metoxi-4- (2-tienl ) benceno , l-metoxi-3- (2-tienil) benceno, 5-metil-2-fenil-piridina, 5-metil-3-fenilisoxazol , 2- [3- (trifluorometil) fenil] furan, 3-fluoro-5- (2-furil) -2-metoxi-l-prop-2-enilbenceno, (hidroxiimino) (5-fenil (2-tienil) ) -metano, 5- [ (4-metilpiperazinil) metil] -2-feniltiofeno, 2- (4-etilfenil) tiofeno, 4-metiltio-l- (2-tienil) benceno, 2-(3-nitrofenil) tiofeno, (tert-butoxi) -N- [ (5-fenil (3-piridil) ) metilo] carboxamida, hidroxi-N- [ (5-fenil (3-piridil) ) metil] -amida, 2- (fenilmetiltio) iridina, y bencilimidazol . El término "heteroarilheteroarilo" se refiere a un grupo biarilo en donde ambos grupos arilos es un grupo heteroarilo. E emplarmente los grupos heteroarilheteroarilo incluyen, por ejemplo, 3 -piridilimidazol , 2-imidazolilpirazina, y similares. Preferiblemente opcionalmente substituidos los grupos heteroarilheteroarilo incluyen: 2 - (4 -piperazinil-3 -piridil) furano, dietil- (3-pirazin-2-il (4-piridil) ) amina, y dimetil {2- [2- (5-metilpirazin-2-il) etinil] (4-piridil) }amina.
"Opcionalmente substituido" o "substituido" para el reemplazo de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. Los grupos de substitución apropiada incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tío, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquiamino inferior, haloalquiloamino inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo , aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, . heteroaralquilcarbonilo, alquilotio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares. El grupo de substitución puede por si mismo ser substituido. El grupo substituido en el grupos substituido pueden ser carboxilo, halo; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, aminocarbonil , -SR, tioamido, -S03H, -S02R o cicloalquilo, donde R es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior. Cuando el substituyente substituido incluye un grupo de cadena recta, la substitución puede ocurrir con ya sea dentro de la cadena (por ejemplo, 2 -hidroxipropilo, 2-aminobutilo, y similares) o a la cadena terminal (por ejemplo, 2-hidroxietilo, 3 -cianopropilo , y similares) . Los substituyentes substituidos pueden ser una cadena recta, ramificada o cíclica adaptada de enlaces covalentes de carbono o heteroátomos . Como se usa en la presente, El término "grupo protector carboxi" se refiere a un grupo carbonilo los cuales se esterifican con uno de los ácidos carboxílicos comúnmente protegidos grupos éster empleados para bloquear o proteger la función del ácido carboxilico . mientras las reacciones involucran llevar acabo otros sitios de funciones de los compuestos portados afuera. Además, un grupo carboxi protector puede ser colocado a un soporte sólido por medio del compuesto restante conectado a el soporte sólido como el carboxilato hasta unirse por los métodos hidrolíticos soltar el ácido libre correspondiente. Los grupos protectores carboxi representativos incluyen, por ejemplo, alquilo. ésteres inferiores, amidas secundarias y similares.
Como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a el ácido no tóxico o sales de metal alcalino terreas de los compuestos de la fórmula I. Estas sales pueden prepararse in si tu durante la isolación final y purificación de los compuestos de la fórmula I, o al hacer reaccionar la base o funciones ácidas con un ácido apropiadamente orgánico o inorgánico o base, respectivamente. Las sales representativas incluyen pero no se limitan a lo siguiente: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanepropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorohidrato, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naptalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse tales agente como haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, y butilo cloruro, bromuros, y yoduros; dialquilo sulfatos similares, dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo sulfatos, cadenas largas de haluros tales como decilo, laurilo, miristilo y estearilo cloruros, bromuros y yoduros, aralquilo bencil haluros similares y fenetil bromuros, y otros. Los productos dispersables solubles en agua o aceite se obtienen por ello. Los ejemplos de los ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maléico, ácido metansulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. La sales de adición básica se pueden preparar in situ durante el aislado final y purificación de los compuestos de la fórmula (I) , o por separado por hacer reaccionar las porciones del ácido carboxílico con una base apropiada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un metal farmacéuticamente aceptable metal catión o con amonio, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos , tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, sales de aluminio y similares, así también como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina, incluyendo, pero no limitando amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina , trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Como se usa en la presente. El término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres, los cuales se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se fragmentan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o sal del mismo. Los grupos éster apropiados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoico y alcanedioico, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de éster particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsucinatos . El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usa en la presente se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales son, dentro del alcance del confiable juicio medico, apropiado para uso en contacto con los tejidos humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, en proporción con una relación benecifio/riesgo razonable, y efectiva para su propósito de uso, así como las formas zwitterionicas , donde es posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que se transformaron rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto precursor de la fórmula de arriba, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Es a través discutido y proporcionado en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14 of the A. C. S. Symposium Series, y in Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en la presente como referencia. El término "cáncer" se refiere a enfermedades de cáncer que pueden ser tratadas benéficamente por la inhibición de cinasa Raf, incluyendo, por ejemplo, cánceres sólidos, tales como carcinomas (por ejemplo, pulmón, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) y adenomas (por ejemplo, adenoma del colon viloso) . En modalidades ilustrativas de la invención, Ari puede ser, por ejemplo, fenilo el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, nitro, ciano, halo, y substituido o no substituido amino, imino, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanídiño, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquiamino inferior, haloalquilamino inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, heterocicloalquiloalquilaminocarbon inferior, carboxilalquilaminocarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbón heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquilotio, atninoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares. En otras modalidades ilustrativas de la invención, Ar2 puede ser, por ejemplo, piridilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, nitro, ciano, halo, y amino substituido o no substituido, imino, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, lquiamino lower,' haloalquilamino inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, heterocicloalquiloalquilaminocarbonilo inferior, carboxilalquilaminocarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo , heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquilotio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares. En modalidades representativas de la invención, los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, 4-[(2-{[4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] amino} -lH-bencimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridina-2 -carboxamida, 4- ( {2- [ (3-clorofenil ) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridina-2 -carboxamida, 4- ( {2- [ ( -bromofenil ) -amino] -lH-bencimidazol-6-) il}oxi) -N-metilpiridina-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il }oxi) -N-etilopiridina-2 -carboxamida, N-metil- - { [2 - (fenilamino) - lH-bencimidazol -6-il] oxi }piridin-2 -carboxamida, 4 - [ (2- { [4-bromo-2- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-bencimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridina-2 -carboxamida, N-metil-4- ( {2- [ (2-metilpropil) amino] -lH-bencimidazol-6-il }oxi) piridin-2-carboxamida, 4- [ (2- { [4- (dimetilamino) naftalen-l-il] -amino} -lH-bencimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4- ({2- [ (4-nitrofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il }oxi) piridina-2 -carboxamida, N-metil-4- ( {2- [ (fenilcarbonil) amino] -lH-bencimidazol-6-il }oxi) iridin-2-carboxamida, N-metil-4 - {2- [ (fenilmetil) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) piridin-2-carboxamida, metil 4- { [6- ( {2- [ (metilamino) carbonil] piridin-4-il}oxi) -lH-bencimidazol-2-il] amino}benzoato, 4- ( {2- [ (4-clorofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il }oxi) -N-metilpiridina-2 -carboxamida,, 4- [ (2 - { [2 - (etiloxi) fenil] amino} -1H-' bencimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4- ( {2- [ (2 -morfolin-4-iletil) -amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) iridin-2-carboxamida, 4 - ({2- [ (4 -yodofenil) -amino] -1H-bencimidazol-6-il }oxi) -N-metilpiridina-2 -carboxamida, N-metil -4 - [ (2 - { [4 - (trifluorometil ) fenil] amino} -lH-bencimidazol- 6-il) oxi] piridina-2 -carboxamida, 4- ({2- [ (furan-2-iltnetil) amino] -lH-bencimidazol-6-il }oxi) -N-metilpiridina-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4 -bromo-3 -metilfenil) amino] -1H bencimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridina-2 -carboxamida, 4- ({2 [ (4-acetilfenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il } -oxi) -N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4 - ( {2- [ (2 , 4 , 6 trimetilfenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi)piridin-2-carboxamida, 4- [ (2- { [4- (1, 1-dimetiletil) -fenil] amino} -1H bencimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridina-2-carboxamida, 4- ({2 [ (2-bromofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridina-2 -carboxamida, 4- ( {2- [ (3-bromofenil) amino] -1H bencimidazol-6-il }oxi) -N-metilpiridina-2-carboxamida, 4- ({2 [ (2-clorofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi] -N-metilpiridina-2 -carboxamida, metil 3-{[6-({2 [ (metilamino) carbonil] piridin-4-il}oxi) -lH-bencimidazol-2-il] amino}tiofeno-2-carboxilato, 4- ( {2- [ (4 -bromofenil ) amino] lH-bencimidazol-6-il}oxi) -N- { (3R, 5R) -5- [ (metiloxi ) metil] irrolidin-3 -il }piridin-2 -carboxamida , 4 ( {2- [ (4 -bromofenil ) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N-metilpiridina-2 -carboxamida, 4- [ (2-{ [4-cloro-3 (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4- [ (l-metil-2 { [4- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1 metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N-e ilpiridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- (2-hidroxietil)piridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4-bromo-fenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) -N,N-dimetilpiridina-2 -carboxamida, 4- ({2- [ (4 -bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) -N- (2,2,2-trifluoroetil) iridin-2-carboxamida, N- (4 -bromofenil )- 1-metil-5- { [2 - (pirrolidin-l-ilcarbonil ) iridin-4 - il] oxi } -1H-bencimidazol-2 -amina, etil (3R) -3- (metiloxi) -4- [ {4- [ (2- { [4- ( trifluorometil ) fenil] amino} -lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il } -carbonil) amino] piperidina-l-carboxilato, 4- ( (2- [ (4 -bromofenil ) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- [2- (dimet ilamino) etil] piridina-2-carboxamida, 4- ( {2 - [ (4 - bromofenil) amino] -1 -metil- lH-bencimidazol -5-il }oxi) -N- (tetrahidrofuran-2-il-metil) piridin-2 -carboxamida, 4-{2- [ (4 -bromofenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- (2-morfol in-4 - iletil ) piridin-2 -carboxamida , 4- ( {2- [ (4-bromo-fenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- (piperidin-4 -ilmetil ) piridin-2 -carboxamida, 5- ( {2 - [ (3-aminopirrolidin-l-il) carbonil] piridin-4 -il }oxi) -N- (4 -bromofenil) -1-metil-lH-bencimidazol-2 -amina, 4- ( {2- [ (4 -bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) -N- [1- (difenilmetil) azetidin-3- il] piridina-2 -carboxamida, 4- ( {2- [ (4 -bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N-piperidin-3-ilpiridin-2- carboxamida, 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) -N- (1 , 3 - iazol -2 -il) piridin-2 - carboxamida, y 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- [l-etilpirrolidin-2-il) -metil] piridina-2 -carboxamida, . (4-{2-[(4-bromofenil) amino] benzotiazol-5-iloxi} (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida, (4- {2- [ (4-bromofenil) amino] benzoxazol-5-iloxi} - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida, y otros compuestos representativos colocaron adelante en los ejemplos. En otros aspectos, la presente invención se refiere a los procesos para preparar los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V y para los intermediarios sintéticos útiles en tales procesos. Los compuestos de la invención comprenden átomos de carbono substituidos asimétricamente. Tales átomos de carbono substituidos asimétricamente pueden resultar en los compuestos de la invención comprenden mezcla de estereisómeros a un átomo de carbono substituido asimétricamente particular o un estereoisómero simple. Como un resultado, las mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros , así como diastereómeros simples de los compuestos de la invención se incluyen en la presente invención. Los términos de configuración "S" y "R" , como se usa en la presente, como se define por la IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY , Puré Appl . Chem. 45: 13-30 (1976) . Los términos a y ß se emplearon parar las posiciones de anillo de compuestos cíclicos. El lado a del plano de referencia es aquel lado en el cual está situado el substituyente preferido a la posición inferior numerada. Aquellos substituyentes que se sitúan en el lado opuesto del plano de referencia son asignados descriptores ß. Se notará que este uso difiere del de los estereoprecursores cíclicos, en los cuales "a" significa "debajo del plano" y denota la configuración absoluta. Los términos configuración a y ß, como se usa en la presente, son como se definen por el CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) párrafo 203. La presente invención también se refiere a los procesos para preparar los compuestos de la invención y a los intermediarios sintéticos útiles en tales procesos, como se describe en detalle abajo.
Métodos sintéticos Los compuestos de la invención que contienen un núcleo bencimidazol puede ser preparados usando una variedad de métodos familiares para alguien con habilidad en el arte. En un método, las diaminas funcionalizadas apropiadamente pueden acoplarse con diversos tioisocianatos para formar los intermediarios de tioureas. La ciclización para formar la porción de benzimidazol puede efectuarse bajo condiciones tal como con tratamiento de carbodiimidas o haluros de alquilo como en los siguientes Esquemas de Reacción.
?? Esquema de reacción: Alternativamente las diaminas puec^n^acerse reaccionar secuencialmente con carbonilo diimidazol y cloruro de fosforilo seguido por acoplamiento con la amina apropiada. 1. (Unid^CO N 2. POCla ArNV½ N J Los compuestos que contienen la estructura de oxazol pueden . ser similarmente preparados de conformidad a los métodos de arriba o de conformidad a otros procedimientos generales conocidos. Haviv et al. (J. Med. Chem. 1988, 31: 1719) describe un procedimiento para reunir núcleos de oxazol en donde una hidroxi anilina se trató con etil potasio xantato. El benzoxazol sulfurilo resultante puede entonces clorarse y acoplarse con una amina.
Los compuestos que contienen un núcleo de benzotiazol que pueden también prepararse de conformidad a los métodos conocidos. Un orto-halotioisocianato puede hacerse reaccionar con una amina para formar una tiourea. La reducción con NaH entonces permite la formación del anillo de tiazol.
Los benzotiazoles pueden generalmente ser substituidos de conformidad con la presente invención, tales como a través de la siguiente trayectoria sintética: Los benzoxzoles pueden generalmente sintetizarse a través de la siguiente trayectoria: Los compuestos de la invención son útiles in vi tro o in vivo en inhibir el crecimiento de las células de cáncer. Los compuestos pueden usarse solos o en composiciones junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . Los portadores apropiados farmacéuticamente aceptables o excipientes incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y aumentadores que entregan profármaco, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropilo- (3-ciclodextrin,polivinil-pirrolidinona, ceras de fusión bajas, resinas de intercambio de iones, y similares, así como combinaciones de 2 o más del mismo. Otros excipientes apropiados farmacéuticamente aceptables se describen en "Remington' s Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991) , incorporados en la presente como referencia. Las cantidades efectivas de los compuestos de la invención generalmente incluyen cualquier cantidad suficiente para detectar la actividad Raf inhibitoria por cualquiera de los ensayos descritos en la presente, por otro ensayo de actividad de cinasa Raf conocida por aquellos que tienen habilidad ordinaria en el arte o por detección de inhibición o alivio de los síntomas de cáncer. La cantidad del ingrediente activo que pueden ser combinada con los materiales portadores para producir una dosis simple forma variara dependiendo del hospedador tratado y al modo particular de administración. Se sobrentiende, sin embargo, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependiendo de una variedad de factores incluyendo la actividad de compuestos específicos empleados, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de excresión, combinación de profármaco, y la severidad de la terapia que experimenta la enfermedad en particular. La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación dada puede determinarse prontamente por experimentación de rutina y dentro de la habilidad y juicio del médico ordinario. Para los propósitos de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva también puede ser una dosis total de administración a un hospedador en una dosis simple o dividida 1 puede ser en cantidades, por ejemplo, desde 0.001 hasta lOOOmg/kg diariamente peso de cuerpo y más preferiblemente desde 1.0 hasta 30mg/kg diariamente peso de cuerpo. Las composiciones unitarias de dosis pueden contener tales cantidades de submúltiples del mismo para hacer la dosis diariamente. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, sublingualmente, por aerosolisación o rocío, rectalmente, o tópicamente en formulaciones unitarias de dosis que contienen portadores no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables, adyuvantes, y vehículos deseados. Tópicamente la administración pueden también envolver el uso de la administración transdermal tal como parcher transdermales y dispositivos de ionoforesis. El término parenteral como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal, o técnicas de infusión. La preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas pueden formularse de conformidad a el arte conocido usando dispersión apropiada o agentes humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3 -propanediol . Los vehículos aceptables y solvente de alrededor que pueden emplearse son agua, solución Ringer's, y una solución de cloruro de sodio isotónico. Además, esterilo, aceites fijos son convencionalmente empleados como un solvente o medios de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave puede emplearse incluyen mono o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos' tales como ácidos oleicos encuentran el uso en la preparación de inyectables. Los supositorios para la administración rectal del profármaco pueden prepararse por mezcla el fármaco con un excipiente no irritante apropiado tal como manteca de cacao y polietilen glicoles, los cuales son sólido a temperaturas ordinarias pero líquidos a temperaturas rectales y se fundirá por lo tanto en el recto y libera el fármaco. La forma de dosis sólida para administración puede incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosis sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos uno diluyente inerte tal como lactosa de sacarosa o almidón. Tales formas de dosis también pueden comprender, como una práctica normal, substancias adicionales u otros diluyentes inertes, por ejemplo, agente lubricantes tal como estereato de magnesio. En la casa de cápsulas, tabletas, y pildoras, . la formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguantes. Las tabletas y pildoras pueden adicionalmente prepararse con revestimiento entérico.
Las formas de dosis líquida por administración oral pueden incluir emulsiones farmacéuticamente aceptable, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires que contiene diluyente inerte comúnmente usados en el arte, tales como agua. Tales composiciones también comprender adyuvantes, tale,s como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensión, ciclodextrinas, y agentes endulzantes, saborizantes, y de perfume. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de los liposomas. Con se conoce en el arte, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias de lípidos. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono o multi-lamelar que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse lípidos no tóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizable capaces de formar liposomas. Las composiciones presentes en formas de liposomas pueden contener, en adición a un compuestos de la presente invención, estabilizadores, preservativos, excipiente, y similares. Los lipidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidil colinas (lecitinas) , ambos naturales y sintéticos. Los métodos para formar liposomas se conocen en el arte. See, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volume XIV Academic Press, New York, N. W. , p. 33 et seq. (1976). Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el agente f rmacéuticamente activo solo, el cual también puede usarse en combinación con uno o más otros agentes usados en el tratamiento de cáncer. Los agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento del cáncer incluyen, por ejemplo, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin carboplatina , cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcaloides, imatiniba (Gleevec) , antraciclinas , rituximab, trastuzumab, así como otros agentes quimioterapéuticos de cáncer. Los compuestos de arriba empleados en combinación con los compuestos de la invención también pueden usarse en cantidades terapéuticas como se indica en el Physicians ' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993) , los cuales se incorporan en la presente como referencia, o tales cantidades terapéuticamente útiles conocidas por alguien de habilidad ordinaria en el arte. Los compuestos de la invención y otros agentes anticáncer pueden ser administrados en la dosis clínica máxima recomendada o dosis inferior. Los niveles de dosis de los compuestos activos en las composiciones de la invención pueden variar hasta obtener una respuesta terapéuticamente requerida dependiendo de la ruta de administración, severidad de la enfermedad y respuesta del paciente. La combinación puede administrarse como composiciones separadas o como una forma de dosis simple que contiene ambos agentes. Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas, los cuales dan al mismo tiempo tiempos diferentes, o agentes terapéuticos, pueden dar una composición simple. Los antiestrógenos, tales como tamoxifen, inhiben el crecimiento del cáncer de mama a través de la inducción del arresto del ciclo celular, que requiere la acción del inhibidor de ciclo celular p27Kip. Recientemente, se ha mostrado que la activación de la trayectoria de cinasa ras-Raf-MAP altera el estado de fosforilación de p27Kip de tal manera que su actividad inhibidora en el arresto del ciclo celular se hace ligera, por ello contribuye a una resistencia antiestrógeno (Donovan et al, J. Biol . Chem. 276:40888,2001). Como se reporta por Donovan et al., la inhibición de la señalización MAPK a través del tratamiento con inhibidor MEK cambia el estado de fosforilación de p27 en las líneas de célula de cáncer de mama refractor de hormona y en bajar la restauración de sensibilidad a la hormona. En consecuencia, en un aspecto, los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) pueden usarse en el tratamiento de cánceres dependientes de la hormona, tal como los cánceres de mama y próstata, para invertir la resistencia a la hormona que se aprecia comúnmente en estos cánceres con agentes anticáncer convencionales . En cánceres hematológicos , tales como leucemia mielogenosa crónica (C L) , la transubicación cromosoma! es responsable por la tirosina cinasa BCR-AB1 constitutivamente activada. Los pacientes que tienen el padecimiento responden a Geevec, un inhibidor de tirosina cinasa de molécula pequeña, como resultado de la inhibición de la actividad de la cinasa Abl . Sin embargo, muchos pacientes con enfermedad en etapa avanzada responden inicialmente al Geevec, pero luego recaen más tarde debido a las mutaciones que confieren resistencia en el dominio de la cinasa Abl. Los estudios in vitro han demostrado que BCR-Avl emplea la trayectoria de la cinasa Raf para sacar sus efectos. Además, el inhibir más de una cinasa en la misma trayectoria proporciona' protección adicional contra mutaciones que confieren resistencia. En consecuencia, en otro aspecto de la invención, los compuestos de la fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) se usan en combinación con al menos un agente adicional, tal como el Gleevec, en el tratamiento de cánceres hematológicos , tal como leucemia mielogenosa crónica (CML) , para invertir o prevenir la resistencia a al menos uri agente adicional. La presente invención se entenderá más rápidamente con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden limitar la presente invención. Las cadenas laterales representativas para usarse en los compuestos de los siguientes ejemplos, generalmente pueden prepararse de conformidad con los ¦ siguientes procedimientos: Ejemplo 1 Síntesis de 4 - [ (2 - { [4 -cloro-3 - (trif luorometil) f enil] amino} -lH-bencimidazol-6-il) oxi] -N- metilpiridina-2 -carboxamida El compuesto 4- [ (2- { [4-cloro-3- (trif luorometil) f enil] amino} -lH-Bencimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridina-2 -carboxamida se sintetizó como sigue: Etapa 1. Síntesis de 4- [ (4-amino-3-nitrofenil) oxi] -N-metilpiridina-2 -carboxamida : Una mezcla que contiene 4-amino-3-nitrofenol (leq) y potasio bis (trimetilsilil) amida (2eq) se agitó en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (4 -cloro (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida (leq) y carbonato de potasio (1.2eq) y se agtió a 90 °C durante 3 días. La mezcla de reacción luego se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró, y se concentró al vacío para dar un sólido café. La purificación en gel de sílice (2% de trietil amina/50% de acetato de etilo en hexano) da 4- [ (4-amino-3-nitrofenil) oxi] -N-metilpiridina-2 -carboxamida como un sólido naranja. El producto da una RM satisfactoria. CLAR, 3.39 min; EM: MH+= 289.
Etapa 2. Síntesis de 4- [ (3 , 4 -diaminofenil ) oxi] -N-me ilpiridina-2 -carboxamida : La mezcla contiene [4- (3-amino-4-nitrofenoxi) (2-piridil) ] -N en metanol con una cantidad catalítica de 10% de Pd/C se hidrogenó hasta que desaparece el color amarillo para proporcionar el producto de amina. CLAR, 2.5 min. ; EM: MH+ = 259.
Etapa 3. Síntesis de 4- [ (2- { [4-cloro-3- (trifluorometi1 ) fenil ] amino } - IH-bencimidazol - 6 - il ) oxi] -N-metilpiridina-2 -carboxamida : La mezcla que contiene 4- [ (3 , 4-diaminofenil) oxi] -N-metilpiridina-2 -carboxamida (leq) y 4-cloro-3- (trifluorometil) bencenisotiocianato (leq) en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para dar la tiourea correspondiente. A la mezcla resultante se agregó clorohidrato de l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida (2eq) y la mezcla se agitó durante otras 10 horas. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. Se purificó en CLAR para dar 4- [ (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-bencimidazol-6-il) oxi] -N-metil-piridin-2-carboxamida . EM: MH+ = 462.
Ejemplos 2-108 Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 1 (Ejemplos 2-108) se prepararon a partir del siguiente procedimiento descrito en el ejemplo 1.
Tabla 1 Estructura Nombre MH+ 4-({2-[ (3- 394 clorofenil) amino] -1H- bencimidazol-6-il } oxi ) -N- metil-piridina-2- carboxamida 4-({2-[ (4- 440 bromofenil) amino] -1H- bencimidazol-6-il } oxi ) -N- metilpiridina-2- carboxamida 4- ( {2- [ (3-cloro-4- 412 fluorofenil) -amino] -1H- bencimidazol-6-il } -oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida N-met il-4- { [ 2- 360 ( fen i lamino ) - 1H- bencimidazol-6-a?? il] oxi}-piridina-2- carboxamida plo Estructura Nombre H+ 6 4- [ (2-{ [4-brcmo-2- 508 (trifluorometil) fenil] amino} - lH-bencimidazol-6-il) oxi] -N- metil-piridina-2-carboxamida 7 N-metil-4- ( {2- [ (2- 340 metilpropil) -amino] -1H- bencimidazol-6-il } - oxi) piridin-2 -carboxamida 8 4- [ (2-{ [4- (dimetilamino) - 453 naftalen-l-il] amino} -1H- bencimidazol-6-il) oxi] -N- metil-piridina-2- carboxamida 9 N-metil-4- ({2- [ (4- 405 nitrofenil) -amino] -1H- bencimidazol-6-il } - oxi) piridin-2 -carboxamida 0 N-metil-4- ( {2- 388 [ (fenilcarbonil) -amino] - lH-bencimidazol-6-il } - oxi) iridin-2 -carboxamida Ej emplo Estructura Nombre MH+ 16 4-({2-[ (4- 486 yodofenil) amino] -1H- bencimidazol-6-il } oxi ) -N- 5 metil-piridina-2- carboxamida 17 N-metil-4- [ (2- { [4- 428 ( t rif luoro- metil ) fenil]amino}-lH- 10 bencimidazol-6- il) oxi] piridina-2- carboxamida 18 4- ( { 2- [ ( furan-2- 364 ilmet il ) aminol-lH- 15 bencimidazol-6- il}oxi) -N- metilpir idina-2- carboxamida 19 4- ( {2- [ (4-bromo-3- 453 metilfenil) -amino] -1H- bencimidazol-6-il } -oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida Estructura Nombre MH+ 4- ({2-[ (4- 402 acetilfenil) amino] -1H- bencimidazol-6-il } oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida N-metil-4- ( {2- [ (2, 4, 6- 402 trimetil-fenil) amino] -1H- bencimidazol-6- CH, R il }oxi) piridin-2- carboxamida 4- [ (2-{ [4- (1, 1-dimetiletil) - 416 fenil] amino}-lH-bencimidazol- 6-il) oxi] -N-metilpiridina-2- carboxamida 4-({2-[(2- 440 bromofenil) amino] -1H- bencimidazol-6-il }oxi) -N- metilpiridina-2-carboxamida 4- ({2- [ (3- 440 bromofenil) amino] -1H- bencimidazol-6-il }oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 4-({2-[ (2- 394 clorofenil) amino] -1H- bencimidazol-6-il } oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida 26 etil 3- { [ 6- ( { 2- 424 [ (metilamino) - carbonil] piridin-4- il}oxi) -lH-bencimidazol- 2-il] amino } -tiofeno-2- carboxilato 27 4-({2-[(4- 539 u r Quiral bromofenil ) amino] -1H- bencimidazol-6-il }oxi) -N- { (3R,5R)-5- [ (metiloxi ) metil] - pirrolidin-3-il }piridin- 2-carboxamida 28 (4-{2-[ (2,5- 395.3 difluorofenil ) amino] - bencimidazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida Ej emplo Estructura Nombre MH+ 29 (4-{2-[ (2,4- 395.3 difluorofenil ) amino] - bencimidazol-5-iloxi } (2- piridil ) ) -N- metilcarboxamida 30 N-metil [4-{ [2- (trifluoro- 427.3 metil ) fenil ] amino } - bencimidazol-5-iloxi) (2- piridil) ] -carboxamida 31 (4-{2-[ (3,4- 428.2 diclorofenil ) amino] - bencimidazol-5-iloxil } (2- piridil ) ) -N- metilcarboxamida 32 N-metil (4-{2- [ (2- 405.4 metiltio- fenil ) amino] bencimidazol- 5-iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 33 N-metil (4-{ 2- [ (4-metiltio- 405.4 fenil) amino]bencimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida Estructura Nombre MH+ [4-(2-{ [2-fluoro-5- 445.3 (trifluoro- metil ) fenil ] amino } - bencimidazol-5-iloxi) (2- piridil) ] -N- metilcarboxamida (4-{2-[ (2,4- 428.2 diclorofenil) amino] - bencimidazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida N-metil [4- (2-{ [3- 427.3 (trifluoro- metil) fenil] amino } - bencimidazol-5- iloxi ) ( 2-piridil) ] - carboxamida (4-{2- [ (3- 389.4 -CH. metoxi feni 1 ) ami no ] - bencimidazol-5- iloxi} (2-piridil))-N- meti 1 carboxamida Ej emplo Estructura Nombre MH+ 43 N-metil (4-{2- [ (2- 435.4 fenilfenil ) - amino] bencimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 44 [4-(2-{ [2-cloro-5- (trifluoro- 461.8 metil) fenil] amino}- bencimidazol-5-iloxi) (2- piridil) ] -N-metilcarboxamida 45 (4-{2-[ (2,5-dimetoxifenil)- 419.4 amino]bencimidazol-5- iloxil} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 46 (4-{2-[ (3,5- 395.3 difluorofenil ) amino] - bencimidazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida 47 (4-{2-[ (2- 387.4 etilfenil) amino] - bencimidazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- meti1carboxamida Ej emplo Estructura Nombre MH+ 48 (4-{2-[ (3,5- 395.4 difluorofenil) amino] - bencimidazol-5-iloxi} (2- 5 piridil) ) -N-metilcarboxamida 49 [4-(2-{ [3,5- 495.4 bis (trifluorometil ) - fenil] amino }bencimidazol- 5-iloxi) (2-piridil) ] -N- 10 metil-carboxamida 50 (4-{2-[ (2-metoxi-5- 403.4 metilfenil) amino] - bencimidazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N-metilcarboxamida 15 51 (4-{2-[ (4- 452.3 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-6- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 20 52 N-metil [4- (2-{ [2- 401.4 (metiletil ) - fenil] aminojbencimidazol- 5-iloxi) (2- piridil) ] carboxamida 25 Ejemplo Estructura Nombre MH+ 53 (4-{2- [ (2-metoxi-4- 434.4 nitrofenil) - amino] bencimidazol-5- iloxi } (2-piridil j ) -N- metilcarboxamida 54 (4-{2- [ (3, 5- 420.1 dimetoxi feni 1 ) - amino] bencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) )-N- metilcarboxamida 55 ( 4- { 2- [ ( 5-cloro-2 , 4- 454.1 dimetoxi- C> fenil) amino] bencimidaz ol-5-iloxi } ( 2- piridil) ) -N-metil- carboxamida 56 N-metil-4- [ (2-{ [2- (1- 402.5 metil-etil) fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 57 N-metil-4- [ (2-{ [2- 435.4 (metiloxi ) -4- nitrofenil ] amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida 58 4-({2-[ (4- 388.4 etilfenil) amino] -1H- bencimidazol-5-il }oxi) -N- metil-pi idina-2- carboxamida 59 4-[ (2-{ [3,5- 420.4 bis (metiloxi) fenil] - amino } -lH-bencimidazol-5- il) -oxi] -N-metilpiridina- 2-carboxamida 60 4-[ (2-{ [5-cloro-2,4- 454.9 bis (metiloxi) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] -limetil-piridina-2- carboxamida Estructura Nombre MH+ 4- ({2-[ (4- 442.5 Q ciclohexilfenil ) -amino] - lH-bencimidazol-5-il } - oxi) -N-metilpiridina-2- carboxamida 4- ({2- [ (3,4- 396.4 difluorofenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il }oxi) -N- met i lpi r idina -2 - carboxamida 4-({2-[(3,4- 388.4 dimetilfenil ) -amino] - lH-bencimidazol-5-il}- oxi) -N-metilpiridina- 2-carboxamida 4- ( {2- [ (4-bromo-3- 473.7 clorofenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } -oxi ) - N-metilpiridina-2- carboxamida Estructura Nombre MH+ 4- ({2-[ (4- 416.5 butilfenil) araino] -1H- bencimidazol-5-il}oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida N-metil-4- [ (2-{ [4- (1- 402.5 metil-etil) fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- il ) oxi ] piridina-2- carboxamida 4-({2-[ (2,6- 429.3 diclorofenil ) amino] -1H- bencimidazol-5-il } oxi ) -N- metilpiridina-2- carboxamida N-metil-4- [ (2-{ [4- 452.5 (feniloxi) -fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida Ej emplo Estructura Nombre MH+ 69 4-({2-[ (3, 5- 388.4 dimetilfenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } oxi) -N- 5 metilpiridina-2- carboxamida 70 4- [ (2-{ [4- 431.5 (dietilamino) fenil] - amino } -1H- 10 bencimidazol-5-il) - oxi] -N-metilpiridina- 2-carboxamida 71 4- ( {2- [ (4-cloro-2- 408.9 metilfenil ) -amino] -1H- 15 bencimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida 72 4- ( {2- [ (4-bromo-2- 473.7 clorofenil) -amino] -1H- 20 bencimidazol-5-il } -oxi ) - N-metilpiridina-2- carboxamida mplo Estructura Nombre MH+ 73 4- [ (2-{ [2-bromo-4-metil- 481.4 etil ) fenil ] amino } -1H- bencimidazol-5-il ) oxi] -N- metil-piridina-2- carboxamida 74 4- ({2- [ (2-cloro-4- 408.9 metilfenil ) -amino] -IH- bencimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida 75 4- ( {2- [ (2-bromo-4- 453.3 metilfenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida 76 4-[ (2-{ [2-cloro-4- 462.8 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida mplo Estructura Nombre MH+ 77 4- ( { 2 - [ (4-cloro-2- 412.8 fluorofenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } -oxi ) - N-metilpiridina-2- carboxamida 78 4- [2- (2, 3-dihidro-lH- 400.5 inden-5-ilamino) -1H- bencimidazol-5-il ] -oxi}- N-metilpi idina-2- carboxamida 79 4-({2-[ (2,5- 388.4 dimetilfenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } -oxi ) - N-metilpiridina-2- carboxamida 80 4- ( {2- [ (4-fluoro-2- 392.4 metilfenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida mplo Estructura Nombre MH+ 81 N-metil-4- ( {2- [ (2, 3, 5- 414.4 trifluoro-fenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il } oxi ) piridin-2- carboxamida 82 4- ( {2- [ (2-cloro-5- 412.8 fluorofenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida 83 4-({2-[ (4-bromo-3- 457.3 fluorofenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida 84 4-[(2-{ [3-(l,l- 416.5 dimetiletil) - fenil] amino} -1H- bencimidazol-5-il ) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 85 4-({2-[(2,4- 518.2 dibromofenil ) -amino-lH- bencimidazol-5-il } -oxi ) - N-metilpiridina-2- carboxamida 86 4- ( {2- [ (3-cloro-4- 412.8 fluorofenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } -oxi ) - N-metilpiridina-2 - carboxamida 87 4- [ (2-{ [4-bromo-2- 507.3 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] -N- metil-pi idina-2- carboxamida 88 4-({2-[(2,5- 429.3 s diclorofenil ) amino] -1H- bencimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida mplo Estructura Nombre MH+ 89 N-metil-4-{ [2- ( { 4- 444.4 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil } amino) - lH-bencimidazol-5- il] oxi }piridin-2- carboxamida 90 4-{ [2- (1, 3-benzodioxol-5- 404.4 il-amino) -1H- bencimidazol-5-il ] -oxi}- N-metilpiridina-2- carboxamida 91 4- ( {2- [ (3-cloro-4- 408.9 metilfenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il }-oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida 92 4-({2-[ (4-cloro-3- 408.9 metilfenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il }oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 93 4- [ (2-{ [3-cloro-4- 462.8 (trifluoro- metil) fenil] amino } -1H- bencimidazol-5-il ) oxi] -N- metil-piridina-2- carboxamida 94 4- [ (2-{ [4-fluoro-3- 446.4 (trifluoro- metil ) fenil ] amino } -1H- bencimidazol-5-il ) oxi] -N- metil-piridina-2- carboxamida , 95 4-({2-[ (4-cloro-3- 412.8 fluorofenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } -oxi ) - N-metilpiridina-2- carboxamida 96 4-{ [2- ( {4-bromo-2- 523.3 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil] amino) - lH-bencimidazol-5- il] oxi } -N-metil-piridina- 2-carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 97 N-metil-4- [ (2-{ [3- 406.5 (metiltio) -fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- il ) oxi ] piridina-2- carboxamida 98 N-metil-4- [ (2-{ [4- 390.4 (metiloxi ) -fenil ] amino } - lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida 99 4-({2-[ (3- 388.4 etilfenil) amino] -1H- bencimidazol-5-il } oxi ) -N- meti1-piridina-2- carboxamida 100 N-metil-4-{ [2- ( {4- 460.4 [ (trifluoro- metil ) tio] fenil } amino) - lH-bencimidazol-5- il] oxi }piridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 101 4-{{2-[ (4- 378.4 fluorofenil) amino] -1H- bencimidazol-5-il }oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida 102 N-metil-4-{ [2-({3- 460.4 [ (trifluoro- me il ) tio] fenil } amino) - lH-bencimidazol-5- il ] oxi } piridin-2- carboxamida 103 N-metil-4- [ (2-{ [4-metil- 442.4 3- (trifluorometil ) fenil] ami no } -lH-bencimidazol-5- il) oxi] -piridina- carboxamida 104 4-{2-[ (4-bromo-2- 457.3 fluorofenil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il ) -oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 105 4- [ (2-{ [5-cloro-2- 424.9 (metiloxi) -fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridina- 2-carboxamida 106 N-metil-4- [ (2-{ [4- 466.5 (metiloxi) -1,1' -bifenil- _p 3-il ] amino } -1H- bencimidazol-5- il ) oxi ] piridina-2- carboxamida 107 4-{2-[(3- 378.4 fluorofenil) amino] -1H- bencimidazol-5-il}oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida 108 4-{ [2-({3-bromo-4- 523.3 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil}amino) - lH-bencimidazol-5- il] oxi } -N-metil-piridina- 2-carboxamida Ejemplo 109 Síntesis de (4- {2- [ ( -bromofenil ) amino] -benzotiazol -5- iloxi) (2-piridil) -N-metilcarboxamida Etapa 1. Síntesis de 2 -bromo-5 -metoxibenzot iazol Una solución de bromuro (3.6eq) en cloroformo (.75M) se agregó gota a gota durante un periodo de 1 hr a una suspensión agitada de 5-metoxi-2-mercaptobenzotiazol (leq) en cloroformo a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 min. antes de esto se agregó lentamente agua y se agitó durante 20 min adicionales. La mezcla se filtró hasta remover un sólido cremoso. La fase orgánica se secó y se evaporó hasta dejar un sólido café. El sólido café se disolvió en éter y se filtró. El residuo se lavó con éter y el filtrado y los lavados se combinaron y evaporaron, se procesaron por cromatografía (4:1 hexanos y acetato de etil) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM: MH+ = 244. Etapa 2. Síntesis de (4-bromofenil) (5-metoxibenzotiazol-2 -il) amina . La mezcla que contiene 2-bromo-5-metoxibenztiazol (leq) , 4 -Bromoanilina (2eq) y disopropiletilamina se sometió . a microondas en NMP a 220°C. La mezcla resultante se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. La purificación sobre gel de sílice dio el producto deseado. EM: MH+ = 335.
Etapa 3. Síntesis de 2- [ (4 -bromofenil) amino] benzotiazol- 5-ol . La mezcla de (4 -bromofenil ) (5-metoxibenzotiazol-2 -il) amina y ácido bromhídrico (48%) se sometió al microondas a 150°C durante 6 minutos hasta producir el producto deseado. EM: MH+ = 321. Etapa 4. Síntesis de (4-{2-[(4-bromofenil) amino] benzotiazol-5- iloxi } (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida : La mezcla que contiene 2- [(4-bromofeni1 ) mino] benzotiazol - 5-ol (leq) , Potasiobis (trimetilsilil) amida (4eq) , se agitó en dimetilformamida durante 30 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (4 -cloro (2 -piridil ) -N-metil -carboxamida (leq) y carbonato de potasio (1.2eq) y se procesó en microondas durante 6 minutos a 150°C. La mezcla de reacción se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La purificación en CL Prep proporcionó el producto deseado. EM : MH+. = 455. Cada uno de los Ejemplos 110-119 se muestra e?· la siguiente Tabla 2 se sintetizaron de conformidad con los procedimientos descritos en el Ejemplo 109: Tabla 2 emplo Est'ructura Nombre MH+ 110 (4-{2-[ (4- 455 bromofenil ) amino] - benzotiazol-:5-iloxi } (2- , piridil ) ) -N- metilcarboxamida 111 (4-{2-[ (4- 411.1 clorofenil) amino] - benzotiazol-5-iloxil } (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida 112 N-metil (4-{2- [ (4- 391.1 metilfenil) - amino] benzotiazol-5- iloxil} (2- piridil) ) carboxamida 113 N-metil [4- (2-{ [4- 461.1 (trifluoro- metoxi ) fenil ] amino} - benzotiazol-5-iloxi ) (2- piridil) ] -carboxamida 114- ( 4-{2-[ ( 4 - 433.2 butilfenil) amino] - benzotiazol-5-iloxi} (2- piridil) ) -limetilcarboxamida Ejemplo 120a Síntesis de 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol - 5-il }oxi) -N-metilpiridina-2 -carboxamida El compuesto 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) -N-metilpiridina-2 -carboxamida * se sintetizó como sigue: Etapa 1. Síntesis de 4- { [3 -amino-4 - (metilamino) fenil] oxi} -N-metil-piridin-2-carboxamida: Una solución de 4- [ (4-amino-3-nitrofenil) oxi] -N-metilpiridina-2-carboxamida (leq) en cloruro de metileno se trató con anhídrido trifluoroacético (leq) y se agitó durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se apagó con una solución NaHC03 saturada. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. EM: MH+ = 385.2. A una solución de trifluoroacetamida (leq) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y solución de hidróxido de sodio (50%). se agregó cloruro benciltrimetilamonio (leq) y sulfato dimetilo (1.2eq) . La mezcla bifásica se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con 1 : 1 hexanos y acetato de etilo seguido por trietilamina al 2% en 1:1 hexanos y acetato de etilo seguido por trietilamina al 2% en 1:1 hexanos y acetato de etilo para proporcionar N-metil-4- { [4- (metilamino) -3-nitrofenil] oxi }piridin-2 -carboxamida como un sólido color naranja rojizo. EM: MH+ =303.1. La solución de nitrometilanilina en metanol se trató con paladio sobre carbono al 5% y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 min. (hasta la desaparición de la coloración amarilla) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 0.36 g de la diamina 4 -{ [3 -amino-4- (metilamino) fenil] oxi } -N-metilpiridina-2 -carboxamida. EM: MH+ =273.3. Etapa 2. Síntesis de 4- {2- [ (4 -bromofenil ) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) -N-metilpiridina-2 -carboxamida : Una solución de la diamina 4 -{ [3 -amino-4 - (metilamino) fenil] oxi } -N-metilpiridina-2 -carboxamida (leq) en metanol se trató con -bromofenil-isotiocianato (leq) y se agitó a 60°C-65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bajo temperatura ambiente y yoduro de metilo (leq) se agregó y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó, se tomó en acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó, y se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía de columna usando un sistema solvente de gradiente de hexanos y acetato de etilo y ambos 1:1 cloruro de metileno y acetona o metanol al 5% en cloruro de metileno proporcionó el producto como un polvo parte blanco. EM: MH+ =452.3.
Ejemplo 120b Síntesis alternativa de 4- ( (2- [ (4-bromofenil ) amino] -1-metil- lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N-metilpiridina-2-carboxamida Etapa 1. Síntesis de N-metil{4- [4- (metilamino) -3-aminofenoxi] (2-piridil) } carboxamida : C13H 12N4°4 Peso Mol.: 28B.26 C14HMN404 Peso ???.:302.2? 8 01 ?1ß?402 Peso Mol.: 272.30 Una mezcla que contiene 4-amino-3-nitrofenol 5 (1.0 g, 6.4 mmol) , potasio bis (trimetilsilil) amida (2.58 g, 12.8 mmol) se agitó en DMF (50 mi) durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (4-cloro (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida 4 (1.09 g, 6.4 mmol) y carbonato de potasio (0.5 g, 7.6 mmol) y se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 X 10 mi) , se secó, se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido café. La purificación sobre gel de sílice con trietil amina al 2% en acetato de etilo al 50% en hexano dio 1.3 g (rendimiento, 72%) de [4- (4-amino-3-nitrofenoxi) (2 -piridil )] -N-metilcarboxamida 6 como un sólido naranja: H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.40 (d, J=5.6 Hz , 1 H) , 7.99 (br s, 1 H) , 7.90 (d, J=2.7 Hz, 1 H) , 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1 H) , 7.17 (dd, J=2.7, 9.0 Hz, 1 H) , 6.95 (ddd, J=0.7, 2.5, 5.6 Hz, 1 H) , 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 6.18 (br s, 2 H) , 3.00 (d, J=5.1 Hz, 3 H) ; p.f. 208-210°C dec; CLEM m/z 289.2 (MH+) , tR = 1.92 min. Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mL equipado con un. agitador mécanico se cargó con nitroanilina 6 (10.0 g, 34.8 mmol) y CH2C12 (175 mi)'. La suspensión resultante se enfrió hasta 0°C y TFAA (9.5 mL, 14.1 g, 67.0 mmol) se agregó durante 16 h mientras se permite que al baño de enfriamiento terminar2. Después la reacción se juzgó completa por CCD3, TBACl (5.2 g, 17.5 mmol)4 y sulfato dimetilo (6.7 mL, 8.9 g, 70.0 mmol) se agregaron seguido por una solución NaOH acuosa al 50% (140 mL) . La mezcla de reacción resultante se enfrió con un baño de hielo, y se agitó vigorosamente durante 1.5 h a temperatura ambiente .3,5,6. La reacción se vació luego sobre agua con hielo y las fases resultantes se dividieron y separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 X 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 100 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron. El residuo crudo se purificó por recristalización (1:3 etanol-agua) para dar 8.36 g (27.7 mmol, 79%) de 7 como agujas color rojo finas: XH RM (300 MHz , CDC13) d 8.40 (dd, J=0.5, 4.9 Hz , 1 H) , 8.07 (br d, J=3.7 Hz, 1 H) , 7.98 (br s, 1 H) , 7.95 (d, J=2.9 Hz, 1 H) , 7.62 (dd, J=0.5, 2.9 Hz, 1 H) , 7.27 (ddd, J=0.5, 2.9, 9.3 Hz, 1 H) , 6.98 (dd, J=2.7, 5.6 Hz , 1 H) , 6.92 (d, J=9.3 Hz , 1 H) , 3.07 (d, J=5.1 MHz , 3 H) , 3.00 (d, J=5.1 Hz, 3 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.6, 164.6, 152.6, 150.0, 144.8, 142.2, 130.6, 118.9, 115.5, 114.2, 109.7, 30.2, 26.4; p.f. 164-166°C. CLEM m/z 303.4 (MH+) , tR = 2.37 min. Una suspensión de ni roanilina 7 (5.0 g, 16.5 mmol) en metanol se roció con N2 por 20 min después del cual Pd/C al 10% (0.88 g, 0.8 mmol) se agregó. La reacción se purificó con H2 y se mantuvo bajo una atmósfera H2 durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se purgó con N2 y se filtró a través de Celite. Los sólidos colectados se lavaron con EtOAc (3 X 50 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar 4.35 g (16.0 mmol, 97%) de un sólido blanco apagado como 8: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.30 (d,*J=5.5 Hz, 1 H) , 7.99 (br s, 1 H) , 7.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 6.91 (dd, J=2.5, 5.5 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 6.53 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1 H) , 6.44 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 2.98 (d, J=5.2 Hz, 3 H) , 2.86 (s, 3 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 167.4, 164.9, 152.2, 149.6, 146.0, 136.6, 136.3, 114.0, 112.3, 112.0, 110.2, 109.0, 31.6, 26.5; mp 153-156°C dec . ; CLEM m/z 273.3 (MH+) , tR 1.66 min.
Etapa 2. Síntesis de (4 - { 2 - [ (4 -bromofenil ) amino] - 1 - met ilbencimidazol - 5 - iloxi } (2-piridil) ) -N- meti 1carboxaraida : Un matraz de fondo redondo 250 mL se cargó con 4- bromofenilisot iocianato1 (2.17 g, 10.1 mmol), diamina 8 (2.74 g, 10.1 mmol) , y MeOH (40 mL) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cloruro férrico (2.43 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción roja resultante se agitó durante la noche. La reacción se dividió con EtOAc (100 mL) y agua (100 mL) , y se filtró a través de Celite. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con una solución Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (100 mL) y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente y se filtró. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mL) , se secaron ( gS04) , y se concentraron para dar un sólido café. El residuo crudo se purificó por trituración en tolueno caliente para suministrar 2.22 g (4.95 mmol, 49%) de un sólido color marrón como 1: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1 H) , 8.07 (br d, J=4.7 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J=2.5 Hz , 1 H) , 7.44 (app dd, J=8.8, 20.6 Hz, 4 H) , 7.05 (m, 3 H) , 6.78 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1 H) , 3.51 (s, 3 H) , 3.00 (d, J=5.2 Hz, 3 H) ; p.f. 251-254°C dec . ; CLEM m/z 452.2 (MH+) , tR = 2.17 min.
Ejemplos 121-384 Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 3 (Ejemplos 121-384) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 120a.
Tabla 3 Ejemplo Estructura Nombre MH+ 121 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 476.1 (trifluoro- me t i 1) fenil] amino } - 1-metil-lH- bencimidazol-5-il) - oxi ] -N- me t i lpir i di na -2 - carboxamida 122 N-metil-4- [ (l-metil-2- 442 { [4- (trifluorometil) fenil] amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 123 (4-{2-[ (4- 452.0 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- il-oxi} (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 124 (4-{2-[(4- 408.1 clorofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- CU, iloxi } - (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 125 (4-{2-[ (4- 500.1 yodofenil) amino] -1- rnetilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 126 N-metil(4-{l-metil-2-[ (4- 388.2 metilf enil ) amino] bencimida zol-5-iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 127 N-metil(4-{l-metil-2-[ (4- 466.2 f enoxif enil) amino] bencimid azol-5-iloxi } (2-piridil) )- carboxamida 128 N-metil[4-(l-metil-2-{ [4- 458.2 (trif luorometoxi) fenil] ami no }bencimidazol-5- iloxi) (2- piridil) ] carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 129 (4- {2- [ (4- 430.2 butilfenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- ¿H, iloxi} (2-piridil) ) -N- meti1carboxamida 130 (4-{2- [ ( 4-bromo-3- 470.1 fluoro-fenil ) amino] - 1-met il- bencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) - N-met ilcarboxamida 131 N-metil ( - { 1-metil- 419.2 2- [ (4- nitrofenil) amino] ben cimidazol-5- iloxil) (2-piridil) ) - carboxamida 132 N-metil [4- (l-metil-2- 416.3 { [4- (metiletil) fenil] amino } bencimidazol-5- iloxi) (2- piridil) ] carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 133 (4-{2-[(3,4- 442.1 diclorofenil ) -amino] - l-metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida 134 ( 4- { 2- [ ( 4-bromo-3- 466.1 metil-fenil) amino] - 1-metil- OH, bencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) - N-met ilcarboxamida 135 (4-{2- [ (3, 4- 402.2 dimetilfenil) - amino ] - 1 - metilbencimidazol- 5-iloxi} ( 2 - piridil) )-N-metil- carboxamida 136 (4-{2-[ (3-cloro-4- 426.1 fluoro-fenil) amino] -1- metil-bencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -limetilcarboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 137 metil 4- ( { l-metil-5- 432.2 [2-(N- metilcarbamoil) (4- piridil- oxi) ] bencimidazol-2- il } amino) -benzoato 138 ( 4- { 2- [ ( 4-bromo-3- 486.0 cloro-fenil) amino] - 1-metil- bencimidazol-5- iloxi } (2-piridil) ) - N-met ilcarboxamida 139 (4-{2- [ (3- 452.1 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol -5- ¿H, il-oxi} (2-piridil) )- N-met il-carboxamida 140 (4-{2-[ (4- 416.2 acetilfenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- ¿H, iloxil- (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 141 [4- (2-{ [4- (tert- 430.2 butil) fenil] -amino}-l- metilbencimidazol-5- iloxi) (2-piridil) ] -N- metil-carboxamida 142 (4-{2-.[ (4- 404.2 metoxifenil) -amino] - 1-metilbencimidazol- 5-iloxi} (2- piridil) } -N-metil- carboxamida 143 (4-{2- [ (4- 456.2 ciclohexilfenil) - amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) - N-metil -carboxamida 144 (4-{2-[ (3,4- 410.2 difluorofenil ) -amino ] - l-metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 145 (4-{2- [ (4-metoxi-2- 418.2 metil-fenil) amino] -1- metil-bencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 146 (4-{2- [ (3- 408.1 clorofenil) amino] -1- met i lbencimida zol- 5- il-oxi } (2-piridil) ) - N-metil-carboxamida 147 (4-{2-[(3- 392.2 f luorofenil) amino] - 1 -metilbencimida zol- 5-iloxil }- (2- piridil ) ) -N- met i 1carboxamida 148 ácido 4- ( { l-metil-5- 418.2 [2- (N-metil- carbamoil) (4- piridiloxi) ] - bencimidazol-2- il } amino) -benzoico Ejemplo Estructura Nombre MH+ 149 N-metil{4- [l-metil-2- 402.2 (fenilcarbonilamino) - bencimidazol-5- iloxi] (2- piridil) } carboxamida 150 [4- (2-{ [2-cloro-5- 476.1 ( trifluoro- metil) fenil] amino } - 1- metilbencimidazol-5- iloxi) (2-piridil )] -N- met i1carboxamida 151 (4-{2- [ (2,5- 434.2 dimetoxifenil ) - amino ] - 1- met ilbencimidazol-5- H,C iloxi } (2-piridil) ) -N- meti1-carboxamida 152 (4-{2-[ (2,4- 410.2 difluorofenil ) -amino] - l-metilbencimidazol-5- H,C iloxi} (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida etnplo Estructura Nombre MH+ 153 (4-{2- [ (3,5- 410.2 difluorofenil ) -amino] - l-metilbencimidazol-5- H,C iloxi} (2-piridil) ) -N- meti1-carboxamida 154 (4- {2- [ (4- 402.2 etilfenil) amino] - 1 - met i lbenc imi dazol - 5-iloxi} (2- H,C piridil ) ) -N- met ilcarboxamida 155 (4- {2- [ (4- 408.1 clorofenil) amino] - 1 - met i lbenc imidazol - 5-iloxil- (2- piridil ) ) -N- met i lcarboxamida 156 (4-{2- [ (4-bromo-3- 466.1 metil-fenil) amino] -1- metil-bencimidazol -5- iloxi} (2-piridil) ) -N- meti1carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 157 (4-{ 2- [ (2-metoxi-4- 448.4 _ 0 nitro-fenil) amino] -1- metil-bencimidazol-5- H.C iloxil} (2-piridi'l) ) -N- " metilcarboxamida 158 N-metil [4- (l-metil-2- 441.4 { [2-(tri- fluorometil) fenil] amin o }bencimidazol-5- iloxi) (2-piridil )] - carboxamida 159 (4-{2-[ (3- 403.4 metoxifenil) -amino] - l-metilbencimidazol- 5-iloxi} (2- piridil) ) -N-metil- carboxamida 160' (4-{2-[ (2- 401.4 etilfenil ) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 161 (4-{2-[ (2,5- 409.3 difluorofenil ) -amino] - l-metilbencimidazol-5- iloxi } (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida 162 (4-{2- [ (2,6- 442.3 diclorofenil ) - amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi } (2-piridil) ) - N-met i 1 -carboxamida 163 (4-{2- [ (4- 388.2 etilfenil) amino ] - bencimidazol-5- iloxi } (2-piridil) ) - N-met i 1carboxamida 164 N-metil (4-{l-metil-2- 420.1 [ (2- metiltiofenil) amino] - bencimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 173 (4-{2-[(3- 402.2 etilfenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi } (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 174 (4-{2-[ (2- 392.1 fluorofenil) amino ] - 1-met ilbencimidazol- 5-iloxi } - (2- piridil) ) -N- met ilcarboxamida 175 (4-{2- [ (4- 466.1 bromofenil) amino] -1- etilbencimidazol-5- iloxi } (2-piridil) ) - N-met ilcarboxamida 176 (4-{2-[(4- 389.2 aminofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi }- (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 180 4-[ (2-{ [3,5- 434.5 bis (metiloxi) - fenil] amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 181 4- ( {2- [ (2, 6- 410.4 dif luorofenil) - amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- i 1 } oxi ) -N-met i 1 - piridina-2- carboxamida 182 4-[ (2-{ [3,5- 510.4 bis (trifluorometil) - fenil] amino} -1-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 183 N-metil-4- [ (l-metil-2- 480.5 { [4- (metiloxi) -1, 1' - O bifenil-3-il] -amino } - lH-bencimidazol-5-il ) - oxi] piridina-2- carboxamida 184 4-({2-[ (2,4-dimetilfenil)- 402.5 "A amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 185 4- ( {2- [ (2-cloro-5- 453.9 nitrofenil) -amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il } oxi ) -N-metil- piridina-2-carboxamida 186 N-metil-4- [ (l-metil-2- 449.4 { [4- (metiloxi) -2- nitrofenil] -amino}-lH- bencimidazol-5- il ) oxi ] piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 187 4- [ (2-{ [4-cloro-2- 476.9 (trifluoro- metil ) fenil ] amino } -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il) -oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 188 4- ( { 2- [ (3-cloro-2- 422.9 metil-fenil) amino] - 1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi)-N- metilpiridina-2- carboxamida 189 4-({2-[(4- 392.4 f luorofenil) amino] - 1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre H+ 190 4-({2-[ (2,3- 402.5 dimetilfenil) -amino] - 1-metil-lH- bencimidazol-5- il } oxi) -N-metil- piridina-2-carboxamida 191 4- [ (2-{ [5-cloro-2- 438.9 (metiloxi) -fenil] amino}- 1-metil-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]-N- metilpiridina-2- carboxamida 192 N-metil-4-[ (l-metil-2- 441.5 { [4-(l,3-oxazol-5- il) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - piridina-2-carboxamida 193 4-[{ [2- 418.5 (etiloxi) fenil] - amino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N-metil- piridina-2-carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 198 N-metil-4- [ (l-metil-2- 440.5 { [4- (lH-pirazol-1- il) fenil] -amino}-lH- bencimidazol-5-il ) - oxi] piridina-2- carboxamida 199 4-({2-[ (2- 408.9 clorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 200 4-{ [2- (ciclopropilamino) - 338.4 1-metil-lH-bencimidazol-5- il] -oxi } -N-metilpiridina- 2-carboxamida 201 4- [ (2-1 [4- 418.5 (etiloxi) fenil] - amino} -1-metil-lH- bencimidazol-5- il ) oxi ] -N-metil- piridina-2-carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 202 N-metil-4-{ [l-metil-2- 480.5 ({3- [ (fenilmetil) oxi] fenil } amino) -1H- bencimidazol-5- il ] oxi } -piridina2- carboxamida 203 4-{ [2- (2, 3-dihidro-lH- 414.5 inden-5-ilamino) -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il ] oxi } -N-metil- piridina-2-carboxamida 204 4-({2-[ (2-etil-6- 416.5 metilfenil) -amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il } oxi ) -N-metil- piridina-2-carboxamida 205 N-metil-4-{ [l-metil-2- ( { 4- 511.5 [ (4-nitrofenil) oxi] fenil}- amino) -lH-bencimidazol-5- il] -oxi }piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 212 4- ({2- [(3- 416.5 acetilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5- H,C il}oxi) -N-metilpiridina-2- carboxamida 213 4-{ [2- 392.5 (biciclo [2.2.1] hept-2- ilamino) -1-metil-lH- bencimidazol-5- il] oxi } -N-metilpiridina-2-carboxamida 214 N-metil-4- [ (l-metil-2- 472.4 { [2- (metiloxi) -5- (trifluorometil) - fenil] amino}-lH- bencimidazol-5- il ) oxi] piridina-2- carboxamida 215 4- [ (2-{ [4- (1-hidroxietil) - 418.5 fenil] amino}bencimidazol- 5-il) oxi] -N-metilpiridina- 2-carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 216 N-metil-4- ( { l-metil-2- [ (2- 395.5 pirrolidin-l- iletil) amino] -1H- bencimidazol-5- il}oxi) piridin-2- carboxamida 217 N-metil-4- ( { l-metil-2- [ (3- 425.5 morfolin-4- ilpropil) amino] -1H- bencimidazol-5-il}oxi) - piridina-2-carboxamida 218 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [3- 423.5 (2-oxopirrolidin-1- il) propil] -amino}-1H- bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida 219 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [2- 409.5 (l-metilpirrolidin-2- il) etil] -amino}-lH- bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 220 N-metil-4- ( { l-metil-2- [ (2- 411.5 morfolin-4-iletil) amino] - lH-bencimidazol-5- il}oxi) piridin-2- carboxamida 221 4-[ (2-{ [2,4-bis(metiloxi)- 434.5 fenil] amino }-l-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 222 1, 1-dimetiletil 3-{ [l- 474.5 metil-5- ( {2- [ (metilamino) carbonil] -piridin-4-il } oxi ) -1H- bencimidazol-2- il] amino}benzoato 223 ácido 3- { [ l-metil-5- 418.4 ( {2- t (metilamino) carbonil] piridin -4-il}-oxi) -1H- bencimidazol-2-il] - amino benzoico emplo Estructura Nombre MH+ 224 4-({2-[ (3,5- 393.4 dimetilisoxazol-4- il) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il } oxi ) -N-metil- piridina-2-carboxamida 225 N-metil-4- ( { l-metil-2- 455.5 [ (5-metil-3- fenilisoxazol-4-il) - amino] -1H- bencimidazol-5-il } - oxi) piridin-2- carboxamida 226 N-metil-4- [ (l-metil-2- 469.6 { [2- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-piridin-4- il) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5- il ) oxi] piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 227 4-({2-[ (4-cloro-1H- 448.9 indazol-3il) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5- illoxi) -N-métilpiridina-2- carboxamida 228 N-metil-4-{ [l-metil-2- 418.5 ({ [4- r>'CH> (metiloxi ) fenil ] metil } amino) -1H- bencimidazol-5- il] oxi } -piridina-2- carboxamida 229 4-({2-[ (2,3- 410.4 difluorofenil) -amino] - 1-metil-lH- bencimidazol-5- il } oxi ) -N-metil- piridina-2-carboxamida 230 N-metil-4- ( { l-metil-2- 459.5 [ (2-morfolin-4- ilfenil) amino] -1H- bencimidazol-5-il }oxi) - piridina-2-carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 231 4- ({2-[ (3- 500.3 yodofenil ) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}-oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 232 N-metil-4- [ (l-metil-2- 464.5 {[3,4,5- tris (metiloxi) fenil] - amino}-lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida 233 N-metil-4- ( { l-metil-2- 394.5 [ (tien-2-ilmetil) amino] - lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2- carboxamida 234 N-metil-4- ( { l-metil-2- 446.5 [ (3-tien-2-il-lH- pirazol-5-il) -amino] - lH-bencimidazol-5- il }oxi) piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 245 4-{ [2-({ [ (lS,5S)-6,6- 434.6 dimetil- biciclo[3.1.1] hept-2 - il ] metil } -amino) -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il] oxiJ-N- metilpiridina-2- carboxamida 246 N-metil-4-{ ti432.5 met i 1 - 2 - (triciclo [3.3.1.1- 3, 7-] dec-1- i lamino ) - 1H- bencimidazol-5- il] oxi}piridin-2- carboxamida 247 N-metil-4- ( { 1- 388.4 metil-2- [ ( 3- metilfenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2- carboxamida eraplo Estructura Nombre MH+ 248 4- [ (2-{ [5-fluoro-2- 458.5 (lH-imidazol-1- il) fenil] amino} -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il ) oxi ] -N- metilpiridina-2- carboxamida 249 N-metil-4- ( { 1- 440.5 met il-2- [ ( 5-fenil- lH-pirazol-3- i 1 ) amino ] - 1H- bencimidazol-5- il}oxi) -piridina-2- carboxamida 250 4-{ [2-({4-[ (4- 500.6 etilpiperazin-1- " il ) metil] fenil } amino) - 1-metil-lH- bencimidazol-5-il] - oxi } -N-metilpiridina- 2-carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 251 4- ( {2- [ (1, 3-dioxo-2, 3- 443.4 dihidro-lH-isoindol-5- il) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il } - oxi) -N-metilpiridina- 2-carboxamida 252 N-metil-4- ( { l-metil-2- 429.4 [ (3-oxo-2, 3-dihidro- lH-isoindol-5- il) amino] -1H- bencimidazol-5- il}oxi) piridin-2- ¦ carboxamida 253 4-({2-[(4-bromofenil)- 467.3 (metil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi) -N- H.C metilpiridina-2- carboxamida 254 N-metil-4-{ [l-metil-2- 424.5 (naftalen-2-ilamino) - lH-bencimidazol-5- il] oxi}piridin-2- carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 259 4-{ [2- ({2- 440.4 [ (difluorometil ) - oxi] fenil }amino) -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida 260 4- [ (2-{ [2- (1,1- 430.5 dime t i 1 e t i 1 ) - fenil]amino}-l- metil-lH- bencimidazol-5- il ) oxi ] -N- metilpiridina-2- ca rboxamida 261 N-metil-4- ( {l-metil-2- 402.5 [metil (4- metilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5- il } oxi) -piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 262 N-metil-4-[ (l-metil-2- 420.5 { [3- (metiltio) fenil ] amino } -lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida 263 4-{ [2- ( {4-ciano-2- 483.4 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil } amino) -1-metil-lH- bencimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida 264 N-metil-4- ( { l-metil-2- 507.6 t (4-{l- [ (fenilmetil) amino] - etil } fenil) amino] -1H- bencimidazol-5- il } oxi ) piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 265 4-{ [2- (lH-indol-5- 413.5 ilamino) -1-metil-lH- bencimidazol-5-il ] - oxi } -N-metilpiridina- 2-carboxamida 266 N-metil-4-{ [l-metil-2- 374.4 (fenilamino) -1H- bencimidazol-5-il] oxi} CH, piridina-2-carboxamida 267 N-metil-4- [ (l-metil-2- 478.5 { [2- (fenilcarbonil) fenil] a mino } -IH-bencimidázol- 5-il) oxi] -piridina-2- carboxamida 268 4-{ [2-({4-bromo-2- 537.3 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil ) amino) -1-metil-lH- bencimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 273 4-{ [2-lH-indol-6- 413.5 ilamino) -1-metil-lH- bencimidazol-5-il] - HJ*-OH,«T oxi } -N-metilpiridina- 2-carboxamida 274 metil 4-{ [l-metil- 516.4 5-({2- [ (metilamino) carbón il ] piridin- - il } oxi ) -1H- bencimidazol-2- il ] amino } -3- [ (trif luorometil) - oxi] benzoato 275 4- ({2-[ (2- 399.4 cianofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il }oxi) -N- H,C metilpiridina-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 279 4-({2-[ (4- 422.9 clorofenil) amino] -1, 7- dimetil-lH- bencimidazol-5- il } oxi ) -N- metilpiridina-2- carboxamida 280 4-[ (2-{ [3-(l,l- 430.5 dimetiletil ) - fenil] amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N- m'etilpiridina-2- carboxamida 281 4-({2-[ (3- 456.6 ciclohexilfenil) - amino] -1-metil-lH- rP bencimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 297 N-metil-4-{ [l-metil-2- 428.5 (5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1- ilamino) -1H- bencimidazol-5- il] oxi }piridin-2- carboxamida 298 N-metil-4- [ ( 1- 452.5 metil-2- { [4- (metilsulfonil ) feni 1 ] amino } - 1H- bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 299 N-metil-4- { [l-metil-2- 474.5 ({3- [ (trifluorometil) tio] f enil Jamino) -1H- bencimidazol-5-il] - oxi }piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 300 N-metil-4- { [ 1- 474.5 metil-2- ( { 4- F [ ( tr i flúorornet i 1 ) t i o] fenil}amino) - 1 H- bencimidazol-5-il] - oxi } pi ridi n- 2 - ca rboxamida 301 4-{ [2- (1, 1' - 450.5 bifenil-3-il amino) - 1-metil-lH- bencimidazol-5- il ] oxi } -N- metilpiridina-2- carboxamida 302 4- ( { 2- [ (2-cloro-4- 422.9 metil-fenil) amino] - 1-metil-lH- bencimidazol-5- H.C illoxi) -N- met ilpiridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 303 4- [ (2-{ [2-bromo-4- (1- 495.4 metil- etil) fenil] amino }-1- metil-lH-bencimidazol- 5-il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 304 4- ({2-[ (3- 398. etinilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 305 4-{ [2- (isoquinolin-7- 425.5 ilamino) -1-metil-lH- bencimidazol-5-il] - oxi } -N-metilpiridina- 2-carboxamida 306 N-metil-4-[ (l-metil-2-{ [3- 416.5 (1-metiletil) fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 307 4- ( {2- [ (3-bromo-4- 467.3 metil-fenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- H r i 5-il }oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 308 N-metil-4- ( { l-metil-2- 438.5 [ ( fenilsulfonil ) amino] -lH-bencimidazol-5- il } oxi ) piridin-2- carboxamida 309 4-{ [2- (9H-fluoren-l- 462.5 ilamino) -1-metil-lH- bencimidazol-5-il] - oxi } -N-metilpiridina- 2-carboxamida 310 4-{ [2- (9H-fluoren-2- 462.5 ilamino) -1-metil-lH- Qs bencimidazol-5-il] - oxi } -N-metilpiridina- 2-carboxamida Ejemplo Estructura Nombre H+. 311 4- ({2- [ (2,2-difluoro- 454.4 1, 3-benzodioxol-5- il) amino-1-metil -1H- bencimidazol -5- il } - oxi) -N-metilpiridina- 2 -carboxamida 312 N-metil-4-{ [l-metil-2- 458.4 ({3- [ (trifluorometil) oxi] fenil} amino) -1H- bencimidazol-5-il] - oxi}piridin-2- carboxam da 313 N-metil-4- ({l-metil-2- 340.4 [ (1-metiletil) amino] - lH-bencimidazol - 5 - il }oxi ) piridin-2 - carboxamida 314 N-metil-4- ( {l-metil-2- 402.5 [ (2 -feniletil) amino] - lH-bencimidazol -5 - il } oxi) piridin-2 - carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 315 4- ( {2- [ (3- 470.6 ciclohept ilfenil ) - araino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- illoxi) -N- met ilpiridina-2- carboxamida 316 N-metil-4- [ (1-metil- 452.5 2- { [ (fenilmetil) sulfon il] amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 317 4-{ [2- (2, 3-dihidro- 415.5 lH-indol-6-ilamino) - 1-metil-lH- bencimidazol-5- il] oxi } -N- metilpiridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 318 N-metil-4- [ ( 1- 548.6 metil-2- { [1- (3- piridin- 4 - ilpropanoil) -2, 3- dihidro-lH-indol-6- il ] amino } -1H- bencimidazol-5- i 1 ) oxi] -piridina-2- carboxamida 319 4- ( {2- [ (3-cloro-4- 422.9 metil-fenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il }oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 320 4-{ [2- 366.4 ( ciclopentilamino) -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il] oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 321 4-[ (2-{ [4- 445.5 (síntesi (dietilamino) fenil] - s como amino } -1-metil-lH- en el bencimidazol-5- Ej. 1) il)oxi]-N- metilpiridina-2- carboxamida 322 N-metil-4- [ (l-metil-2- 416.5 { [2-(4- metilfenil) etil] amino} -lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida 323 4- [ (2-{ [4-bromo-2- 521.3 (trifluoro- metil) fenil] amino} -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il) -oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 334 N-metil-4- ( { l-metil-2- 416.5 [ (2,4,5- trimetilfenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il } oxi ) -piridina-2- carboxamida 335 4-[ (2-{ [2-cloro-4- 476.9 (trifluoro- metil) fenil] amino} -1- meti1-lH-bencimidazol-5- il) -oxi] -N-metilpiridina- 2-carboxamida 336 4-({2-[ (5-cloro-2-metil- 422.9 fenil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 337 4- ( {2- [ (4-cloro-2- 426.8 fluoro-fenil ) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il }oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 342 4-{ [2- ( { 3-cloro-4- 492.9 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil } amino) -1-metil-lH- bencimidazol-5-il ] - oxi }-N-metilpiridina- 2-carboxamida 343 N-metil-4- ( { 1- 451.5 metil-2- [ (4- piridin-3- ilfenil) amino] - 1H- bencimidazol-5- il}oxi) piridin-2- carboxamida 344 4- [ (2-{ [3-cloro-4- 476.9 (trifluoro- metil) fenil] amino} -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il) -oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida ¦ Ejemplo Estructura Nombre MH+ 345 4-({2-[ (4-cloro-3- 426.8 fluoro-fenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi) -N-metilpiridina- 2-carboxamida 346 4-({2-[ (2-bromo-4-metil- 467.3 fenil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi) - N-metilpiridina-2- carboxamida 347 N-metil-4- ( { l-metil-2- 428.4 [ (2,3,5- trifluorofenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il }oxi) -piridina-2- carboxamida 348 4-({2-[ (2,4- 532.2 dibromofenil ) -amino] - 1-metil-lH- bencimidazol-5- il } oxi ) -N- metilpiridina-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 352 4- [ (2-{ [3, 5-bis (1, 1- 486.6 dimetil- etil) fenilamino } -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 353 4-[ (2-{ [5-(l,l- 460.5 dimetiletil) -2- (metiloxi) fenil] amino } -1-metil-lH- bencimidazol-5-il) - oxi] -N-metilpiridina- 2-carboxamida 354 N-metil-4- [ (l-metil-2- 522.6 { [2- (metiloxi) -5- (1- - metil-1- feniletil) fenil] amino} -lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 355. 4- [ (2-{ [4-cloro-2, 5- 468.9 bis (metil- oxi) fenil] amino}-l- metil-lH-bencimidazol- 5-il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 356 4-{ [2-({4-fluoro-2- 450.5 [ (1-metil- etil) oxi] fenil}amino) - 1-metil-lH- bencimidazol-5-il ] - oxi } -N-metilpiridina- 2-carboxamida 357 N-metil-4-{ [l-metil-2- 432.5 ({3-[(l- metiletil) oxi] fenil }- amino) -1H- '! bencimidazol-5-il] - oxi } piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 361 4-[ (2-{ [2,5-bis(l,l- 486.6 dimetil- etil) fenil] amino}-l- metil-lH-bencimidazol- 5-il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 362 4-{ [2-({5-cloro-2- 474.9 [ (difluoro- metil) oxi] fenil }amino) -1-metil-lH- bencimidazol-5-il ] - oxi } -N-metilpiridina- 2-carboxamida 363 N-metil-4-{ [l-metil-2- 480.5 ({4- [ (fenilmetil) oxi] fenil lamino) -1H- bencimidazol-5- il] oxi } -piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 364 4-({2-[(2- 499.6 { [ciclohexil ( etil) - amino]metil}fenil) amino] - l-metil-lH-bencimidazol-5- il}-oxi) -N-metilpiridina- 2-carboxamida 365 N-metil-4- ( {l-metil-2- [ (6- 444.5 pirrolidin-l-ilpiridin-3- il) -amino] -1H- bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-carboxamida 366 4- [ (2-{ [6- (dimetilamino) - 418.4 piridin-3-il] amino}-1- metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridina-2- carboxamida 367 N-metil-4- ( { l-metil-2- 395.4 [ ( l-metilpiperidin-4- il) amino] -1H- bencimidazol-5- il } oxi) -piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 368 N-metil-4- ( { l-metil-2- 394.4 t(4- metilciclohexil) amino] -lH-bencimidazol-5- il }oxi) piridin-2- carboxamida 369 4- ( {2- [ (cicloheptilmetil) - 408.5 amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 370 N-metil-4- ( {l-metil-2- 422.5 [(3,3,5- trimetilciclohexil) - amino] -lH-benciraidazol-5- il}-oxi}piridin-2- carboxamida 371 N-metil-4- ( {l-metil-2- 394.4 [ (2- metilciclohexil) amino] -lH-bencimidazol-5- il }oxi) piridin-2- carboxamida Ejemplo 372 Síntesis de 4- ( (2- [ (4 -bromofenil ) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il }oxi) -N-metilpiridin-2 -carboxamida El compuesto 4- ( {2- [ (4 -bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N-etilpiridin-2-carboxamida se sintetizó como sigue: Etapa 1. Síntesis de 4-cloropiridina-2 -carboxilato de tert-butilo : El cloruro de 4-cloropiridina-2-carbonilo (leq) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro. Luego 2 equivalentes de una solución de tert-butóxido de potasio 1 M se agregaron gota a gota a la reacción lentamente de manera que la reacción se agitó bajo nitrógeno. Después de 3-4 horas o cuando la reacción se determinó que estaba completa por CLAR, la reacción se evaporó bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los extractos orgánicos se evaporaron bajo presión reducida para producir el éster de tert-butilo como un aceite amarillo. EM: MH+ = 214.0.
Etapa 2. Síntesis de 4 - (4-amino-3 -nitrofenoxi) piridin-2 -carboxilato de tert-butilo: KHMDS en polvo blanco anhidro sólido (2eq) se suspendió en una solución de dimetilformamida. El 4-amino-3-nitrofenol cristalino rojo (leq) se cargó a la solución agitada rápidamente bajo una atmósfera inerte y la solución heterogénea se permitió agitar durante 2 horas. Luego una solución de dimetilformamida de 4-cloropiridina-2 -carboxilato de tert-butilo (leq) se agregó gota a gota. El carbonato de potasio en polvo anhidro (1. 2eq) se cargó a la reacción como un depurador ácido. La mezcla viscosa color morada se calentó hasta 80°C durante 12-15 horas hasta cuando se determinó que estaba completa por CLA . La reacción se evaporó bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo en exceso y agua. Una extracción de la capa acuosa se hizó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron 4 veces con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice instantánea usando un eluyente de una mezcla 1:1 de hexanos hasta acetato de etilo para dar el producto deseado. EM: MH+ = 332.
Etapa 3. Síntesis de 4- [3-nitro-4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroacetilamino) fenoxi] piridina-2-carboxilato de tert-butilo: El anhídrido trifluoroacético (leq) se agregó lentamente gota a gota a una solución de la amina anterior en cloruro de metileno anhidro bajo nitrógeno. Después de 10-15 minutos o hasta que la reacción se completó como se determinó por CLAR, la reacción se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado en exceso. El producto se extrajo con cloruro de metileno de la capa acuosa y se lavó con agua y salmuera. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo. EM: MH+ = 428.
Etapa 4. Síntesis de 4- [3-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-N-metilacetilamino) fenoxi] piridina-2 -carboxilato de tert-butilo : Una solución de 4- [3-nitro-4- (2,2,2-trifluoroacetilamino) fenoxi] piridina-2 -carboxilato de tert-butilo (leq) y carbonato de sodio (4eq) en dimetilformamida se agitó a 20°C bajo nitrógeno durante treinta minutos antes de cargar 2 equivalentes de yodometano (2eq) lentamente gota a gota a la reacción. Después de 2-3 horas o hasta que se determinó que estaba completa por CLAR, la reacción se evaporó bajo presión reducida. La mezcla cruda se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un sólido naranja. EM: MH+ =442.
Etapa 5. Síntesis de 4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] piridina-2 -carboxilato de tert-butilo: Una solución de 4- [3-nitro-4- (2,2,2-trifluoro-N-me ílacetilamino) fenoxi] piridina-2-carboxilato de tert-butilo en etanol se agitó a temperatura ambiente. El hidróxido de sodio 1N se goteó lentamente en la reacción hasta que la conversión se completó por CLAR. La reacción se evaporó bajo condiciones reducidas y luego se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido por agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido naranja. EM: MH+ =346.
Etapa 6. Síntesis de 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridina-2 -carboxilato de tert-butilo: Una solución de 4- [4- (metilamino) -3 -nitrofenoxi] iridina-2 -carboxilato de tert-butilo (leq) y paladio sobre carbono al 10% (0.1 eq) en metanol se agitó a temperatura ambiente y se mojó con nitrógeno. El hidrógeno se hizo a pasar a través de la reacción durante 1-2 horas o hasta que la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. El nitrógeno se hizo a pasar a través de la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con exceso de metanol seguido por concentración bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido amarillo ligero. EM: MH+ = 316.
Etapa 7. Síntesis de 4- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-bencimidazol-5-iloxi}piridin-2-carboxilato de tert-butilo: Una solución de la diamina a partir de la etapa 6 (leq) y 4-bromofenil isotiocianato (leq) en tetrahidrofurano anhidro bajo nitrógeno se agitó a 20°C durante 2-3 horas o cuando se determinó que estaba completa por CLAR. La solución se trató con 3 equivalentes de 1-etil- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida HC1. La solución agitada se calentó hasta 50°C bajo nitrógeno durante 2-3 horas o hasta que la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. La reacción se evaporó bajo presión reducida y entonces se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y más tarde se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía líquida de alta presión inversa para proporcionar el producto como un polvo café después de la liofilización. EM: MH+ =495.
Etapa 8. Síntesis del ácido 4- {2- [ (4-bromofenil) amino] - 1 -metilbencimidazol - 5 - il -oxi }piridin- 2 -carboxí1 ico . Una solución del producto de la etapa 7 en ácido trifluoroacét ico se trató con dos gotas de agua a temperatura ambiente durante 3-4 horas o hasta que la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. La reacción se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto como un aceite color naranja-rojo en rendimiento cuantitativo. EM: MH+ = 439.
Etapa 9. Síntesis de 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil - lH-bencimidazol - 5-il }oxi) -N-etilpiridin-2 -carboxamida : Una solución del anterior (leq) en tetrahidrofurano anhidro (0.5 mi) se trató con O-benzotriazol-l-il ?,?,?',?'-tetrametil uronio hexafluorofosfato (2eq) , exceso de diisopropiletil amina, y etil amina (leq) . La reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 12-15 horas. La reacción se evaporó bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó una vez con agua y entonces se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía líquida de alta presión inversa y se recuperó sal TFA despupes de la liofilización. EM: MH+ =466.
Ejemplos 373-447 Los compuestos se muestran en la siguiente Tabla 4 (Ejemplos 373-447) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 372.
Tabla 4 Ejemplo Estructura Nombre MH+ 377 etil (3R) -3- (metiloxi) -4- 599 { ({4-[ (2-{ [4- (trifluorometil) fenil] - aminO'} -lH-bencimidazol-5.- il) oxi ] piridin-2- il } carbonil ) - amino] piperidina-1- carboxilato 378 4- ( {2- [ (4- 509 bromofenil) amino] - 1 - metil-lH-bencimidazol- 5- il } oxi ) -N- [2- (dimetilamino ) - etil] piridina-2- ca rboxamida 379 4- ( {2- [ (4- 522 bromofeni 1 ) amino] - 1 - metil-lH-bencimidazol- 5-il } -oxi ) - - (tetrahidrofuran-2-il- metil) piridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 380 4-({2-[ (4- 551 bromofenil) amino] -1-metil- lH-bencimidazol-5-il } - oxi) -N- (2-morfolin-4- - iletil) -piridina-2- carboxamida 381 4-({2-[ (4- 535 bromofenil) amino] -1-metil- lH-bencimidazol-5-il } - oxi) -N- (piperidin-4- ilmetil) -piridina-2- carboxamida 382 5- (2- [ ( 3-aminopirrolidin- 507 l-il) -carbonil] piridin-4- il } oxi) -N- (4-bromofenil) - l-metil-lH-bencimidazol-2- amina 383 4-({2-[ (4- 659 bromofenil) amino] -1-metil- lH-bencimidazol-5-il } - oxi) -N- [1- (difenilmetil) - acetidin-3-il] piridina-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 388 (4-{2-[ (4- 522.0 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi }*(2-piridil) ) -N- (oxolan-2-ilmetil ) - carboxamida 389 (4-{2-[ (4- 535.1 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- loxi } (2-piridil) ) -N- (2- pirrolidiniletil) - carboxamida 390 (4-{2- [ (4- 521.0 bromofenil) amino] - 1 - me ilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) )-N- CH, ( 1 , 3-tiazol-2-il ) - carboxamida 391 3-aminopirrolidinil 4-{2- 507.0 [ (4-bromofenil ) amino] -1- metil-bencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) cetona E emplo Estructura Nombre MH+ 396 (4-{2-[ (4- 563.4 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi }'(2-piridil) ) -N- [ 3- CH, (2-oxo- pirrolidinil) propil] carbox amida 397 4-{2-[ (4- 438.1 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi } - i idina-2- carboxamida 398 (4-{2-[ (4- 480.3 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- (metiletil) -carboxamida 399 (4-{2-[ (4- 536.4 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- (4- ¿H, hidroxi- ciclohexil) carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 400 (4-{2-[ (4- 496.3 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) )-N-(2- metoxietil) -carboxamida 401 N- (2h-benzo [d] 1, 3- 572.4 dioxolen-5-ilmetil ) (4- { [ (4-bromofenil) -amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 402 (4-{2-[ (4- 529.3 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- CH, iloxil} (2-piridil) ) -N- (4- piridilmetil) -carboxamida 403 (4-{2-[ (4- 543.4 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- (2- (4-piridil) etil) - carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 408 (4-{2- [ (4- 549.1 bromofenil ) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- (2- oxoazaperhidro-epin-3- il) carboxamida 409 (4-{2-[ (4- 581.4 bromofenil ) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- (2- indol-3-iletil ) - carboxamida 410 (4-{2-[(4- 521.1 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- " CU, iloxi} (2-piridil) ) -N- piperidi1carboxamida 411 (4-{2-[ (4- 572.1 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- [2- (2-metoxifenil) - etil] carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 412 (4-{2-[ (4- 572.4 bromofenil ) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) )-N-[2- (3-metoxifenil) - etil] carboxamida 413 (4-{2-[ (4- 572.4 bromofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- [2- (4-metoxifenil) - etil] carboxamida 414 (4-{2- [ (4-bromofenil) amino] - 536.1 l-metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- (4- metilpiperazinil) -carboxamida 415 (4-{2-[ (4- 549.4 bromofenil ) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- (2- (4-piperidil) etil) - carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 420 metil (2S) -2- [ (4-{2- [ (4- 552.4 bromo-fenil) amino] -1- metil-bencimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carbonilamino] -3- metilbutanoato 421 ácido (2S)-2-[ (4-{2-[ (4- 553.3 bromo-fenil ) amino] -1- 0 metil-bencimidazol-5- iloxi} (2- piridil ) ) carbonilamino] -3- carbamoilpropanoico 422 metil 3- [ (4-{2- [ (4-bromo- 524.3 fenil ) amino] -1-metil- bencimidazol-5-iloxi } -2- " CM, piridil ) - carbonilamino] propanoato 423 N- ( (2S) -2-aminopropil) (4- 495.3 {2-[ ( 4-bromofenil) amino] - l-metil-bencimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 436 (4-{2-[ (4- 521.2 clorofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- Vs ° iloxil) (2-piridil) )-N- (3- H,C morfolin-4-il- propil) carboxamida 437 (4-{ 2- [ (4-clorofenil) amino] - 519.2 l-metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil))-N-[3-(2- oxo- H.C pirrolidinil) propil] carboxami da 438 (4-{2-[ (4- 505.2 clorofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} {2-piridil) ) -N- [ (1- etilpirrolidin-2- il ) metil ] carboxamida 439 N- ( (3R)pirrolidin-3-il) <4- 463.2 { 2- [ ( 4-clorofenil) amino] - Cl qulial l-metil-bencimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida emplo . Estructura Nombre MH+ 440 N-{2-[ (4-{2-[ (4- 479.2 clorofenil) -amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi»}-2- M,C piridil) carbonilamino] - etil } acetamida 441 (4-{2-[ (4-clorofenil) amino] -1- 488.2 metilbencimidazol-5-iloxi} (2- piridil) ) -N- (2-imidazol-4-il- etil) carboxamida 442 (4-{2-[ (4- 505.2 clorofenil) amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2-piridil) )-N-[2- ( 1-metí1-pirrolidin-2- il) etil] carboxamida 443 N- [ (3R, 5R) -5- 507.2 (metoximetil ) -pirrolidin- 3-il] (4-{2- [ (4-cloro- fenil) amino] -1-metil- bencimidazol-5-iloxi } (2- piridil) ) carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 444 Ácido (2S) -2- [ (4-{2- [ (4- 466.1 clorofenil) -amino] -1- metilbencimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carbonilamino] - propanoico 445 N- (2 , 3-dihidroxipropil ) (4- 468.1 {2-[ ( 4-clorofenil ) amino] - l-metil-bencimidazol-5- iloxi} (2- piridil) )carboxamida 446 N- ( ( 3S) pirrolidin-3-il ) (4- 463.2 { 2- [ ( 4-clorofenil) amino] - l-metil-bencimidazol-5- iloxi} (2- piridil) )carboxamida 447 (4-{2-[ (2- 404.1 ( sintes metoxifenil) amino] -1-is como metilbencimidazol-5- en el iloxil (2-piridil) ) -N- Ej. metilca boxamida 120a) Ej emplo Estructura Nombre MH+ 448 4- [ (2-{ [3- (2- 595.7 ( sintes fluoropiridin-4-il) -4- is como metilfenil ] amino } -1-metil- en el lH-bencimidazol-5-il ) oxi] - Ej. N- [2- ( 4-metilpiperazin-l- 483) il) etil] -piridina-2- carboxamida 448 4-[ (2-{ [3-(2- 566.7 ( síntes fluoropiridin-4-il) -4- is como metilfenil] amino} -1-metil- en el lH-bencimidazol-5-il) oxi] - Ej. N- ( 2-pirrolidin-l- 483) iletil) piridin-2- carboxamida Ejemplo 450 Preparación de ( 4-Cloro-fenil- { 5- [2- ( , 5-dihidro-lH-imidazol- 2-il) -piridin-4-iloxi] -l-metil-lH-benzoimidazol-2-il } -amina) Etapa 1. Síntesis de 4- (4-amino-3-nitro-fenoxi) -puridina-2-carbonitrilo : El carbonato de potasio (9.00g) se secó in vacuo con calentamiento, se enfrió hasta temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregaron 4-amino-3-nitrofenol (3.355 g) , 4-cloro-2-cianopiridina (3.00 g) y DMSAO (30 mi/, anhidro) . El sistema se agito bajo nitrógeno en tanto esto se calentó hasta 103 °C, y se conservó a esta temperatura 1 hr. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se vació sobre hielo H20 (500 mL) el precipitado se colectó, lavó (H20) , disolvió (EtOAc) , secó (Na2S04) , filtró, y destiló hasta un sólido. Esto se suspendió (Et20) , se colectó, secó al aire 4.1015 g (73.5%) un segundo cultivo se colectó (0.5467 gm, 10%) . M/z = 257 (M+l) .
Etapa 2. Síntesis de N- [4- (2 -Ciano-piridin-4 -iloxi) -2-nitro-fenil] -2 , 2 , 2-trifluoro-N-metil-acetamida : Carbonato de potasio (1.6g) se secó in vacuo con calentamiento, se enfrió hasta temperatura ambiente y se suspendió en diclorometano (30 mL) con 4- (4-amino-3-nitro- fenoxi) =puridina-2-carbonitrilo (2.005 gm) bajo nitrógeno. Esto se enfrió hasta 0°C y se agregó TFAA (2.2mL), puro. El material de partida se va en una solución rápidamente como se hace la adición. Después de 10 min a 0°C, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó (H20, NaCl acuoso) , se secó (K2C03) , se filtró y se destiló hasta una espuma amarilla. M/z = 353 (M+l) El producto se usó sin purificación. Se agregó yodometano (0.53 mL) a una suspensión de carbonato de potasio (1.858 g) en DMF (30 mL que contiene compuesto 2 (-7.8 mmol) bajo nitrógeno. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vació sobre H20 (300 mL) , se extrajo (Et20, 3x 150 mL) , los extractos combinados se lavaron (H20, NaCl acuoso) , se secaron (carboanto de potasio) , se filtraron y se destilaron hasta un aceite color naranja (7.4922 g) . M/z = 367 (M+l).
Etapa 3. Síntesis de 4- (4-Metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2 -carbonitrilo : Se agregó NaOH (1 mL, 1N acuoso) gota a gota a una solución de N- [4- (2-ciano-piridin-4-iloxi) -2-nitro-fenil] -2 , 2 , 2 -trifluoro-N-metil-acetamida (440 mg) en etanol (6 mL) a temperatura ambiente. Después de 40 min, la mezcla se diluyó con H20 (20 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se colectaron cristales color naranja brillante, se lavaron (H20) y se secaron al aire 311.1 mg (94%) . M/z = 271 (M+l) Etapa 4. Síntesis de 4- [2 - (4-cloro-fenilamino) -1-metil-lH-benzoitnidazol- 5-iloxi] -piridin-2-carbonitrilo : Se suspendió paladio sobre carbono (46 mg 10% en peso) en MeOH (2 mL) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agregó, bajo nitrógeno, a una suspensión de 4- (4-metilamino-3 -nitro-fenoxi) -piridin-2 -carbonitrilo (311 mg) en MeOH (3mL) a temperatura ambiente. La atmósfera se cambió con hidrógeno, y el sistema se agitó vigorosamente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 1 hr. La atmósfera se cambió luego por nitrógeno, la mezcla se filtró (celite) y el filtrado se usó sin purificación adicional en la reacción siguiente. /z = 2421 (M+l) . Se agregó 4 -clorofenilisotiocianato (200 mg) a una solución del compuesto !5 en MeOH (10 mL) . La solución se agitó a reflujo durante 2 hrs . Se agregó yodometano (71 microlitros) , y la agitación continuó a 67°C, durante la noche. La mezcla se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta secarse, y el residuo se procesó por cromatografía ( H4OH al 0.5%, MeOH al 5%, diclorometano sobre gel de sílice al 94.5%) para aislar un compuesto de Rf=0.29 (325 mg) . Esto se cristalizó del diclorometano/éter para dar 127 mg. M/z = 376 ( +l) 1HRMN (MeOH-d'4; ) 9.4 Oppm s(b) (1H) 8.55ppm d,d H-5.7, 0.6Hz (1H) 7.62ppm m (2 h) 7.42 ppm d,d J=2.5, 0.6Hz (1H) 7.43 ppm d (1H) 7.37 ppm m (2 h) 7.21 ppm d J=2.0Hz (1H) 7.15 ppm d,d J=5.9, 2.5Hz (1H) 6.97 ppm d,d J=8.4, 2.2 Hz (1H) 3.80 ppm s (3H) Etapa 5. Síntesis de (4-cloro-fenil) -{ 5- [2- (4 , 5-dihidro imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi] -1-metil-lH-benzoimidazol- 2 -il } -amina : El H2S04 (454 mg) se agregó cuidadosamente a una suspensión de 4- [2- (4 -cloro-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carbonitrilo (60.0 mg) en etilendiamina (0.50 mL) . El sistema se agitó a temperatura ambiente durante 72 hrs, entonces se vació sobre hielo/NaHC03. El producto sólido se colectó, se lavó (H20) se secó al aire 59.8 mg. M/z = 419 (M+l) , Ejemplo 451 Síntesis de (4 -{ 2 -[ (4-bromofenil) amino] benzoxazol-5-iloxi } - (2-piridil) -N-metilcarboxamida Etapa 1. Síntesis de 2-amino-4-metoxifenol La mezcla que contiene 4-metoxi-2-nitrofenol en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó hasta la desaparición del color amarillo para producir 2-amino-4-metoxifenol. E : MH+ = 140.
Etapa 2. Síntesis de 5-metoxibenzoxazol-2-tiol La mezcla que contiene 2-amino-4 -metoxifenol (leq) y ácido O-etilxantico , sal de potasio (l.leq) en piridina se pusó a reflujo durante dos horas. La mezcla resultante se vació en hielo/agua que contiene ácido clorhídrico hasta producir un 5-metoxibenzoxazol-2-tiol como un sólido color marrón. EM: MH+ =182 Etapa 3. Síntesis de 2-cloro-5-metoxibenzoxazol La mezcla que contiene 5-metoxibenzoxazol-2-tiol se calentó en cloruro tionilo con una gota de DMF. La mezcla resultante se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó y se concentró. La purificación sobre una columna de gel de sílice dio 2-cloro-5-metoxibenzoxazol como un sólido blanco. EM: MH+ = 184.
Etapa 4. Síntesis de (4-bromofenil) (5-metoxibenzoxazol-2-il) amina La mezcla que contiene 2-cloro-5-metoxibenzoxazol (leq) , 4 -bromoanilina (2eq) y diisopropiletilamina se pusó a reflujo en dimetilformamida . La mezcla resultante se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. La purificación sobre gel de sílice dio (4-bromo-fenil) (5 -metoxibenzoxazol-2 -il) amina. EM: MH+ = 318.
Etapa 5. Síntesis de 2- [ (4-bromofenil) amino] benzoxazol- 5-ol La mezcla de (4-bromofenil) (5-metoxibenzoxazol-2-il) amina y ácido bromhídrico (48%) se sometió al microondas a 150°C durante 6 mins hasta producir 2-[(4-bromofenil) amino] benzoxazol-5-ol . EM: MH+ = 305.
Etapa 6. Síntesis de (4-{2-[(4- bromofeni 1 ) amino] benzoxazol - 5 - i lo i }- (2-piridil) ) -N- met ilcarboxamida La mezcla que contiene 2- [(4-' bromofeni 1 ) amino] benzoxazol - 5 -ol (leq) , potasio bi s ( trimeti 1 s i 1 i 1 i ) amida (4eq) , se agitó en dimet ilformamida durante 30 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (4-cloro(2- piridil ) -N-metil -carboxamida (leq) y carbonato de potasio (1.2eq) y se procesó en microondas durante 6 minutos a 150°C. La mezcla de reacción se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La purificación en CL preparativa proporcionó el producto deseado. E : MH+ = 439. Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 5 (Ejemplos 452-481) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplos 449-451.
Tabla 5 Ejemplo Estructura Nombre MH+ 456 4-({2-[ (4- 395.8 Cl. clorofenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-il }oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida 457 4-({2-[ (3,5- 397.4 difluorofenil) amino] - 1, 3-benzoxazol-5- il } oxi ) -N-metilpiridina- 2-carboxamida 458 N-metil-4- [ (2-{ [2- 429.4 (trifluoro- metil) fenil] amino }-l, 3- benzoxazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida 459 4-({2-[ (2- 379.4 fluorofenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-il }oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 460 4-({2-[ (2,6- 397.4 difluorofenil) amino] - 1, 3-benzoxazol-5- il}oxi) -N-metilpiridina- 2-carboxamida 461 N-metil-4- [ (2-{ [3- 429.4 (trifluoro- metil) fenil] amino}-l, 3- benzoxazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida 462 4-({2-[ (2- 395.8 clorofenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-il}oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida 463 4-{2-[ (2- 389.4 etilfenil ) amino] -1,3- benzoxazol-5-il } oxi ) -N- metil-piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 464 N-metil-4- [ (2-{ [4- (1- 403.5 metil-etil) fenil] amino } - 1, 3-benzoxazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida 465 4-({2-[ (3- 395.8 clorofenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-? } oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida 466 N-metil-4-{ [2- ({4- 445.4 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil lamino) - 1, 3-benzoxazol-5- il] oxi }piridina-2- carboxamida 467 N-metil-4- [ (2-{ [2- (1- 403.5 metil-etil) fenil] amino } - 1, 3-benzoxazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 468 4-({2-[ (3,4- 430.3 diclorofenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-il } oxi ) -N- metilpiridina-2- carboxamida 469 4-({2-[ (4- 389.4 etilfenil ) amino] -1,3- benzoxazol-5-il }oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida 470 4-[ (2-{ [4-(l- 458.5 metiletil) fenil] -amino}- 1, 3-benzoxazol-5- il) oxi] -N- [ (3R) - pirrolidin-3- il] piridina-2- carboxamida 471 4-({2-[ (2,5- 389.4 dimetilfenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-il }oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 476 4- ({2-[ (4- 417.5 butilfenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-il } oxi) -N- metil-piridina-2- carboxamida 477 N-metil-4-t (2-{ [4- 453.5 (feniloxi) -fenil] amino } - 1, 3-benzoxazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida 478 4-[ (2-{ [4-(l- 502.6 metiletil) fenil] -amino } - 1, 3-benzoxazol-5- il) oxi] -N- (2-morfolin-4- iletil) piridin-2- carboxamida 479 N-[l-(l- 486.6 metiletil) azetidin-3- il]-4-[ (2-{ [4-(l- metiletil) fenil] -amino}- 1, 3-benzoxazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 480 4- ( {2- [ (4-bromo-3- 458.3 fluorofenil) -amino] -1, 3- benzoxazol-5-il }oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 481 4-[ (2-{ [4-(l- 501.6 metiletil) fenil] -amino}- 1, 3-benzoxazol-5- il)oxi]-N-[2- (2- oxoimidazolidin-l-il ) - etil] piridina-2- carboxamida Ejemplo 482 Síntesis de [4- (2- { [4- (dimetilamino) fenil] amino-1- metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2- pirrolidiniletil ) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- (2- { [4- (dimetilamino) fenilamino) -l-metil-bencimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico El 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridina-2-carboxilato de tert-butilo (leq) en metanol se agregó 4-(dimetilamino) bencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró luego y a esto se le agregó tetrahidrofurano y 1-etil- (3-dimetilaminopropil ) carbodimidaclorohídrato (2eq) y se agitó a temperatura ambiente durante " 16 h.J El 4-(2-{[4-dimetilamino) fenil] amino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxilato tert-butilo se sacó de la mezcla de reacción. A esto en cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El resultado del ácido 4-(2-{[4-di.metilami.no) fenilamino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) -piridin-2-carboxílico se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 403.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [4- (dimetilamino) fenilamino-1-metil-bencimidazol -5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida : Al ácido 4- (2- { [4- (dimetilamino) fenilamino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi) -piridin-2-carboxílico (leg) en tetrahidrofurano se agregó 2 -pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N,N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4-(2-{ [4- (dimetilamino) fenil] amino-1-metilbencimidazol -5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida . E : H+ = 498.
Ejemplo 483 Síntesis de [4- (2- { [4-bromo-3-metil'fenil) amino-1- metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2- pirrolidiniletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {2- [ (4-bromo-3-metilfenil) amino] -l-metil-bencimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico El 4- [3 -amino- - (metilamino) fenoxi] piridina-2-carboxilato tert-butilo (leq) en metanol se agregó 4-bromo-3-metilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto sé le agregó luego yodometano (leq) y se calentó a 60°C durante 2 h. La formación de 4- (2 - { [4-bromo-3-metilfenil] amino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi)piridin-2-carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4 - (2 -{ [4-bromo-3-me ilfenilamino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2- carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 452.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [ -bromo-3 -metilfenil ) amino-l-metil-bencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida Al ácido 4- (2- { [4-bromo-3-metilfenilamino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi) -píridin-2 -carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se le agregó 2 -pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N, N-diisopropilet ilaraina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4- (2-{ [4bromo-3-metilfenil] amino-1-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida. EM: MH+ = 549.
Ejemplo 484 Síntesis de [4- (2- ( [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) amino-1- metil-bencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2- pirrolidiniletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {2- [ (2-fluoro-5- (trifluorometil ) fenil) amino] -l-metilbencimidazol-5- iloxi) iridin-2 -carboxílico Al 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2 -carboxilato de tert-butilo (leq) en metanol se agregó 2-fluoro-5- (trifluorometil) bencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/E . A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La formación de 4- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxilato de tert-butilo sé "siguió por CL/ÉM. A esto en cloruro de metileño se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilamino) - l-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 446.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) amino-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida : Al ácido 4- (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilamino) -l-metilbencimidazol-5-il-oxi) piridin-2-carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2-pirrolidinil-etilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N, N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4- (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino-1-metilbencimidazol -5-iloxi) - (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida. EM: MH+ = 542.
Ejemplo 485 Síntesis de [4- (2- { [4-bromo-3-fluorofenil) amino- 1-metil- bencimidazol-5-iloxi (2-piridil) ] -N- (2- piperidiletil) carboxamida " Etapa 1. Síntesis del "ácido 4- { 2- [ (4 -bromo-3 -fluorofenil) amino] -l-metil-bencimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico Al 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2 -carboxilato de tert-butilo (leq) en metanol se agregó 4-bromo-3-fluorobencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se le agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60 °C durante 2 h. La formación de 4- (2- { [4 -bromo-3 -fluorofenil] amino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-bromo-3-fluorofenilamino) -1-metilbencimidazol -5-iloxi) piridin-2 -carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: H+ = 456.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [4-bromo-3-fluorofenil) amino-l-metil-bencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-piperidiletil) carboxamida: Al ácido 4- (2-{ [4-bromo-3 -fluorofenilamino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxilico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2-piperidiletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N, N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h." La mezcla s'e "concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4-(2-{ [4-bromo-3-fluorofenil] mino-1-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2 -piperidiletil) -carboxamida. EM: MH+ = 567.
Ejemplo 486 Síntesis de 4- {l-tnetil-2- [ (4-metilfenil) amino- 1 -metil - bencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2- pirrolidiniletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4 - { 1-metil -2- [ (4-metilfenil) amino] bencimidazol-5- iloxi) piridin-2 -carboxilico Al tert-butil-4- [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi] piridina-2 -carboxilato (leq) en metanol se agregó 4-metilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se le agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60 °C durante 2H. La formación de tert-butil-4- {l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino) bencimidazol-5- iloxi) piridin-2 -carboxilato se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4 -{ l-metil-2- [ (4 -metilfenil) amino] bencimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa'. EM: MH+ = 374.
Etapa 2. Síntesis de 4- (l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino-l-metil-bencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida Al ácido 4- (l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino] bencimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2 -pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N,N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó 4- (l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-2 (2-pirrolidiniletil) carboxamida. EM: MH+ = 470.
Ejemplo 487 Síntesis de [4- (2- { [4-etilfenil) amino-l-metilbencimidazol-5- iloxi) (2-piridil)] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- (2 - [ (4-etilfenil) amino] -1-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico Al tert-butil 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridina-2 -carboxilato (leq) en metanol se agregó 4-etilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió "por CL/EM. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La formación de 4- (2- { [4-etilfenil] amino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-etilfenilamino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía · preparativa. EM: MH+ = 388.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2 - { [4 -etilfenil) mino-1-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida Al ácido 4- (2- { [4 -etilfenilamino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2 -pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N,N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 H. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4-(2-{[4-etilfenil] amino-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-(2-pirrolidinil-etil) carboxamida . EM: MH* = 484.
Ejemplo 488 Síntesis de [ - (2 -{ [3 - (tert-butil) fenil) amino-1 -metil- bencimida'zol-5-iloxi) (2-pi'ridil) ] -N- (2- piperidiletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4 - {2 -[ (3 - (tert-butil) fenil) amino] -l-metilbencimidazol-5-iloxi) iridin-2-carboxílico Al tert -butil -4 - [3 -amino-4 - (metilamino) fenoxi] piridin-2 -carboxilato (leq) en metanol se agregó 3- (tert-butil) bencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La formación de 4- (2 -{ [3 - (tert-butil) fenil] amino) -1-metilbencimidazol -5 -iloxi) piridin-2-carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [3- (tert-butil) fenilamino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) iridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 416.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [3- (tert-butil) fenil) amino-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-piperidiletil) carboxamida Al ácido 4- (2- { [3- (tert-butil) fenilamino) -1-metilbencimidazol -5- iloxi) piridin-2 -carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se le agregó 2 -piperidiletilamiria ' (2eq) , HBTU (2eq) y N, N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4 - (2 -{ [3 - (tert-butil) fenil] amino-1-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-piperidiletil) -carboxamida. EM: MH+ = 512.
Ejemplo 489 Síntesis de [4- (2-{ [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) amino-1- metil-bencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2- piperidiletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {2- [ (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) amino] -l-metil-bencimidazol-5- iloxi) piridin-2 -carboxílico Al 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2-carboxilato de tert-butilo (leq) en metanol se agregó 4-cloro-3- (trifluorometil) bencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 1S h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se le agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La formación de 4- (2-{ [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi)piridin-2-carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroac'ético y se agitó a tfemperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. E : MH+ = 462.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [4-cloro-3- ( rifluorometil) fenil) amino-l-metil-bencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-piperidiletil) carboxamida Al ácido 4- (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi) -piridin-2-carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se le agregó 2-piperidiletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y ?,?-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4- (2- { [4-cloro-3-trifluorometilfenil] amino-1-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-piperidiletil) carboxamida. EM: MH+ = 558. Cada uno de los compuestos 490-626 enlistados abajo en la Tabla 6, se sintetizaron como se indicó en la columna del lado derecho por el método descrito en uno de los Ejemplos 482-489.
Tabla 6 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 490^ 4-[ (2-{ [4- 514.6 482 (dimetilamino) - fenil ] amino } -1- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- [ (1- etilpirrolidin-2- il ) -metil] piridina- 2-carboxamida 491 4-[ (2-{ [4- 516.6 482 (dimetilamino) - fenil ] amino } -1- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- (2- morfolin-4-iletil ) - piridina-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 492 4-[(2-{ [4- 543.7 482 (dimetilamino) - fenil] amino} -1-metil- 1H-bencind.dazol-5 - il)oxi] -N- [3- (4- metilpiperazin-1- il) propil] piridina-2- carboxamida 493 4- [(2-{ [4- 486.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino} - 1 -metil- v? lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N-l, 3-tiazol- 2-ilpiridina-2- carboxamida 494 4-[(2-{[4- 514.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino} -1-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi] - N- [2- (1-metilpirrolidin- 2-il) etil]piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 495 4-[(2-{[4- 500.6 482 (dimetilamino) - H. fenil]amino}-1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - N- (2-pirrolidin-l- iletil) -piridina-2- carboxamida 496 4-[(2-{[4- 511.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino} -1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - N- [3- (lH-imidazol-l-il) - propil]piridina-2- carboxamida 497 4-[(2-{ [4- 461.5 482 (dimetilamino) - fenil] amino} -1-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-[2- (metiloxi) etil] - piridina-2-carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 498 4-[ (2-{ [4- 447.5 482 (dimetilamino) - fenil] amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-(2- hidroxietil) -piridina- 2-carboxamida 499 4-[ (2-{ [4- 514.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-(2- piperidin-l-iletil) - piridina-2-carboxamida 500 4-[ (2-{ [4- 528.7 482 (dimetilamino) - fenil] amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-(3- piperidin-1- ilpropil) -piridina-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 501 4-[(2-{ [4- 514.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-(3- pirrolidin-1- ilpropil) -piridina-2- carboxamida 502 4-[(2-{ [4- 508.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino} -1-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N- (2-piridin- 4-iletil) -piridina-2- carboxamida 503 4-[ (2-{ [4- 445.5 482 (dimetilamino) - fenil] amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N- propilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 504 4-[ (2-{ [4- 515.6 482 (dimetilaraino) - fenil] amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-(2- piperazin-l-iletil) - piridina-2-carboxamida 505 4-[(2-{ [4- 475.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-[3- (metiloxi) propil] - piridina-2-carboxamida 506 4-[ (2-{ [4- 431.5 482 (dimetilamino) - fenil] amino } -1- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- etilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 507 N-[2- 488.6 482 (acetilamino) etil] -4- [ (2-{ [4- (dimetilamino) - fenil] amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 508 4-[(2-{[4- 515.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - N- [2- (2-oxoimidazolidin- 1-il) etil]piridina-2- carboxamida 509 4-[ (2-{ [4- 472.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino} -1-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-[ (3R)- pirrolidin-3-il] - piridina-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 512 N-[2- 538.4 483 (acetilamino) etil] -4- Br ({2-[ (4-bromo-3- etilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il }oxi) piridina-2- carboxamida 513 4- ({2-[ (4-bromo-3- 481.4 483 metilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N- etilpiridin-2- carboxamida 514 4- ({2-[ (4-bromo-3- 566.5 483 metil-fenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N- (2- morfolin-4- etil) piridina-2- carboxamida J Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el eemplo 515 4- ( {2-[ (4-bromo-3- 511. 4 483 metil-fenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N- [2- (metiloxi) etil] piridin a-2-carboxamida 516 4- ( {2- [ (4-bromo-3- 593. 5 483 metilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N- [3- (4- metilpiperazin-1- il) propil] piridina-2- carboxamida 517 4- ( {2-[ (4-bromo-3- 522. 4 483 metilfenil) amino] -1- O qulrri metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-[ (3R) - pirrolidin-3- il] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 518 4-({2-[ (4-bromo-3- 564.5 483 metilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-[2-(l- metil-pirrolidin-2- il) etil] -piridina-2- carboxamida 519 4- ( {2-[ (4-bromo-3- 561.5 483 metilfenil) amino] -1- etil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-[3-(lH- imidazol-1- il) propil]piridina-2- carboxamida 520 4-({2-[ (4-bromo-3- 536.4 483 metilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-l,3- tiazol-2-il-piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 524 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- 571.5 484 (tri- fluorometil) fenil] am ino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il)oxi]-N-[3-(2- oxopirrolidin-1- il) propil] piridina- 2-carboxamida 525 N- [2- 531.5 484 (acetilamino) etil] - 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- ( trifluorometil) - fenil] amino}-l- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el eemplo 528 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- 504.5 484 (tri- fluorometil) fenil] am ino} -1-metil-lH- ¾cra ( bencimidazol-5- il) oxi] -N- [2- (metiloxi) etil] - piridina-2- carboxamida 529 4- [ (2- [2-fluoro-5- 586.6 484 (tri- fluorometil) fenil] am ino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- [3- (4- metilpiperazin-1- il) propil] piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 530 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- 557.6 484 (tri- fluorometil ) fenil ] am ino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- K CH, il)oxi]-N-[2-(l- metilpirrolidin-2- il) etil] piridina-2- carboxamida 531 N- [2- (dimetilamino) - 517.6 484 etil]-4-[ (2-{ [2- fluoro-5- (trifluorometil) - fenil] amino} -1- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 534 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- 551.5 484 (tri-- fluorometil) fenil] am ino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- (2- piridin-4-iletil) - piridinadine-2- carboxamida 535 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- 488.5 484 (tri- fluorometil) fenil] am ino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- propilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 536 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- 543.5 484 (tri- fluorometil) fenil] am ino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi]N- (2- pirrolidin-1- iletil) -piridina-2- carboxamida 537 4- ( {2- [ (4-bromo-3- 568.5 485 fluorofenil) amino] - 1-metil-lH- bencimidazol- il}oxi) -N- [ (1- etilpirrolidin-2- il)metil] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 544 4- ( {2- [ (4-bromo-3- 485.3 485 fluorofenil) amino] - 1-metil-lH- bencimidazol-5- metil-lH- h-C bencimidazol-5- il}oxi) -N- etilpiridin-2- carboxamida 545 4- ( {2- [ (4-bromo-3- 526.4 485 fluorofenil) amino] - 1-etil-lH- bencimidazol-5- iljoxi) -N- [ (3R) - pirrolidin-3- il] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 552 4- ( { l-metil-2- [ (4- 471.6 486 metilfenil ) amino] - lH-bencimidazol-5- il } oxi ) -N- (2- pi rolidin-1- iletil) piridina-2- carboxamida 553 N- [2- (dimetilamino) - 445.5 486 etil] -4- ( { l-metil-2- [ (4- metilfenil ) amino] - lH-bencimidazol-5- il }oxi) piridina-2- carboxamida 554 N- [3- (lH-imidazol-1- 482.6 486 il)propil]-4-({l- metil-2- [ (4- metilfenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il }oxi) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 555 4- ( { l-metil-2- [ (4- 432.5 486 metil-fenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il}oxi) -N- [2- (metiloxi) etil] - piridina-2- carboxamida 556 N- (2-hidroxietil) -4- 418.5 486 ( (l-metil-2- [ (4- metil-fenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il } oxi) -piridina-2- carboxamida 557 4- ({ l-metil-2- [ (4- 485.6 486 metilfenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il}oxi) -N- (2- piperidin-1- iletil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 558 4- ( { l-metil-2- [ (4- 499.6 486 metilfenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il}oxi)-N-[3-(2- oxopirrolidin-1- il) propil] piridina- 2-carboxamida 559 4- ( {l-metil-2- [ (4- 499.6 486 metil-fenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il}oxi) -N- (3- piperidin-1- propil) piridina-2- carboxamida 560 4- ({ l-metil-2- [ (4- 485.6 486 metil-fenil) amino] - lH-bencimidazol-5- il}oxi) -N- (3- pirrolidin-1- ilpropil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 576 4-({2-[ (4-etilfenil) - 496.6 487 amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N-[3- (1H- imidazol-l-il) - propil] piridina-2- carboxamida 577 4-({2-t (4-etilfenil) - 446.5 487 amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N- [2- (metiloxi) etil] - CH, piridina-2- carboxamida 578 4-({2-[ (4-etilfenil) - 432.5 487 PH. amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi)-N- (2- H,C OH hidroxietil) piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 582 4-({2-[ (4-etilfenil) - 493.6 487 amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- iljoxi) -N- (2-piridin- 4-iletil) -piridina-2- carboxamida 583 4-({2-[ (4-etilfenil) - 500.6 487 amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi)-N-(2- piperazin-l-iletil) - V piridina-2- carboxamida 584 4-({2-[ (4-etilfenil) - 460.5 487 amino] -1-metil-lH- ? bencimidazol-5- il}oxi)-N-[3- (metiloxi) propil ] - piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 585 4-({2-[ (4- 430.5 487 etilfenil) -amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N- propilpiridina-2- carboxamida 586 N-etil-4- ( {2- [ (4- 416.5 487 etil-fenil) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5-il } - oxi) piridina-2- carboxamida 587 N- [2- 473.5 487 (acetilamino) etil ] - 4-({2-[ (4- etilfenil) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5- T il } oxi ) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 594 4-[ (2-{ [3-(l,l- 513.7 488 "dimetiletil) fenil] amino }-1- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- (2- pirrolidin-1- iletil) piridina-2- carboxamida 595 4- [ (2-{ [3-(l,l- 524.6 488 dimetil- etil) fenil] amino } -1- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- [3- (1H- imidazol-1- il) propil] piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 600 4-[ (2-{ [3-(l,l- 541.7 488 - dimetil- etil) fenil] amino}-l- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- (3- piperidin-l-il- propil) piridina-2- carboxamida 601 4-[ (2-{ [3-(l,l- 527.7 488 dimetil- etil) fenil] amino}-l- etil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- (3- pirrolidin-1- propil ) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 604 4-[ (2-{ [3-(l,l- 488.6 488 dimetil- etil) fenil] amino}-l- etil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- [3- (metiloxi ) - propil] piridina-2- carboxamida 605 4-[ (2-{ [3-(l,l- 458.6 488 dimetil- etil) fenil] amino }-1- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- propilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 608 4-[ (2-{ [3- (1, 1- 528.6 488 dimetil- etil) fenil] amino } -1- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- [2- (2-oxo- imidazolidin-1- il) etil] -piridina-2- carboxamida 609 4-[ (2-{ [3- (1, 1- 485.6 489 dimetil- etil ) fenil] amino } -1- metil-lH- Q qulral bencimidazol-5- il) oxi] -N- [ (3R) - pirrolidin-3- il ] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 610 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 574.0 489 (tri- fluorometil) fenil] am ino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il)oxi]-N-[2-(l- metilpirrolidin-2- il) etil ] piridina-2- carboxamida 611 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 571.0 489 (trifluorometil ) feni 1] amino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- [3- (1H- imidazol-1- il ) propil] piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 614 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 504.6 489 (tri- fluorometil ) fenil] am ino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- propilpiridina-2- carboxamida 615 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 490.9 489 (tri- fluorometil ) fenil] am ino-l-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- etilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 616 N- [2- 547.9 489 (acetilamino) etil] - 4- [ (2-{ [4-cloro-3- (trifluorometil) - fenil] amino}-l- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 617 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 576.0 489 (tri- fluorometil) fenil] - amino } -l-metil-lH- bencimidazol-S- il) oxi] -N- (2- morfolin-4-il- etil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 620 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 520.9 489 ( triflüorometil ) feni 1] amino} -1-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- [2- (nietiloxi) etil] - piridina-2- carboxamida 621 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 574.0 489 (trifluorometil) feni 1] amino} -1-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- (2- o piperidin-l-iletil ) - piperidin-1-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 622 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 588.0 489 (trifluorometil ) feni 1] amino } -1-metil-lH bencimidazol-5- il) oxi] -N- (3- piperidin-l-il- propil) piridina-2- carboxamida 623 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 568.0 489 (tri- fluorometil) fenil] - amino-l-metil-lH- bencimidazol-5- a il) oxi] -N- (2- piridin-4-iletil) - piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 624 4-[ (2-{ [4-cloro-3- 575.0 489 (trifluorometil)'fenil] am ino} -1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - N- (2-piperazin-l- iletil) -piridina-2- carboxamida 625 4-[ (2-{ [4-cloro-3- 531.9 489 (trifluorometil) fenil] am ino}-1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - N- [ (3R) -pirrolidin-3- il] -piridina-2- carboxamida 626 4-[ (2-{ [4-cloro-3- 588.0 489 (tiifluorometil) fenil] am ino}-1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - N- [3- (2-oxopirrolidin-l- il)propil] piridina-2- carboxamida Etapa 1. Síntesis de [4- (2- {[4- (clorometil) fenil] carbonilamino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida Una solución de tiocianato de sodio (leq) en acetona se agregó lentamente en una solución de 4- (clorometil) benzoilcloruro (leq) en acetona a 0°C. La mezcla se filtró luego en una solución de {4- [3-amino-4-(metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) en acetona. La formación de N-aciltiourea se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró y se tomó en tetrahidrofurano y a esto se agregó clorohidrato l-etil-(3-dimetilaminopropil) carbodimida (2eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó luego y se concentró para producir [4- (2 -{[4- (clorometil) fenil] carbonilamino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida. EM: MH+ = 449.
Etapa 2. Síntesis de N-metil {4 - [l-metil-2 - ( {4- [. (4metilpiperazinil) metil] fenil }carbonilamino) bencimidazol-5-iloxi] (2-piridil) }carboxamida . A una solución de [4- (2 -{[4- (clorometil) fenil] carbonilamino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida (leq) en tetrahidrofurano se agregó metilpiperazina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16H. La mezcla de reacción se concentró y purificó en cromatografía preparativa para producir N-metil{4- [l-metil-2- ({4- [ (4metilpiperazinil) métil] fenil Jcarbonilamino) bencimidazol-5-iloxi] (2-piridil) } carboxamida . EM: MH+ = 512.
Ejemplo 628 Etapa 1. Síntesis de N-metil [4- (l-metil-2- {2- {4- [ (4-metilpiperazinil) -metilfenil } -bencimidazol -5- iloxi) (2-piridil) ] carboxamida A una solución de {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) en tetrahidrofurano se agregó 4- (clorometil) benzoilcloruro (leq) y trietilamina (2eq) . N-acilación se completó en 0.5 h. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y al producto crudo se agregó metilpiperazina (4eq) y tetrahidrofurano y agitando durante 16 H a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y se tomó en ácido acético y se calentó hasta 60°C durante 3 h. cromatografía preparativa proporcionando N-metil [4- (l-metil-2- {2- {4- [ (4- metilpiperazinil ) metil-fenil } -bencimidazol-5- iloxi) (2 - piridil) ] carboxamida. EM: MH+ =470.
Ejemplo 629 Etapa 1. Síntesis de 2-cloro-4- (3-piridil)pirimidina El nitrógeno se burbujeó a través de una solución de 2 , 4 -dicloropirimidina (leq) en tetrahidrofurano y agua (3:1) durante" 0.5 h. El' cloruro de paladio(II) Bis (difenilfosfino) ferroceno (0.05eq) seguido por ácido piridin-3 -borónico (leq) y carbonato de sodio (3eq) se agregó y la mezcla se calentó hasta 60°C durante 16 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró. La purificación en gel de sílice dio 2-cloro-4- (3-piridil) irimidina . E : MH+ =190.
Etapa 2. Síntesis de 2-nitro-4- (4- (3-piridil) pirimidin- 2-iloxi) fenilamina Una solución de 4-amino-3-nitro-fenol (leq) y 2-cloro-4- (3-piridil) pirimidina (leq) en N, N-dimetilformamida se procesó en microondas a 150°C durante 10 mins . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y se purificó en gel de sílice para producir 2-nitro-4- (4- (3-piridil) pirimidin-2 -iloxi) fenilamina. EM: MH+ =309.
Etapa 3. Síntesis de 4- (4- (3-piridil) pirimidin-2 -iloxi) heneen-1, 2 -diamina La mezcla que contiene 2-nitro-4- (4- (3-piridil) irimidin-2 -iloxi ) fenilamina en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó hasta lá desaparición del color amarillo para producir 4- (4- (3-piridil)pirimidin-2-iloxi) bencen-1 , 2 -diamina. EM: MH+ =279.
Etapa 3. Síntesis de {4-[(4-metilpiperazinil) metil] fenil}-N- [5- (4- (3 -piridil) pirimidin-2-iloxi) bencimidazol -2 -il] carboxamida . Una solución de tiocionato de sodio (leq) en acetona se agregó lentamente en una solución de 4- (clorometil) enzoilcloruro (leq) en acetona a 0°C. La mezcla se filtró luego en una solución de 4- (4- (3-piridil) pirimidin-2 -iloxi) bencen-1, 2 -diamina (leq) en acetona. La formación de N-aciltiourea se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró y se tomó en tetrahidrofurano y a esto se agregó 1-etil- (3-dimetilaminopropil ) carbodimidaclorohidrato (2eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó luego y se concentró para producir [4- (clorometil) fenil] -N- [5- (4- (3 -piridil) pirimidin-2-iloxi) bencimidazol-2-il] carboxamida . Esto se tomó en tetrahidrofurano y se agregó metilpiperazina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó en cromatografía preparativa para producir {4- [ (4-metilpiperazinil) metil] fenil}-N- [5- (4- (3-piridil) pirimidin-2-iloxi)bencimidazol-2-il] carboxamida . EM: MH+ =520. ' ' Ejemplo 630 Etapa 1. Síntesis de 4 -etil -1- [ (4-nitrofenil ) metilpiperazina A 4- (clorometil) -i-nitrobenceno (leq) en tetrahidrofurano se le agregó Etilpiperazina (3eq) y se agitó durante 16 H a temperatura ambiente. La concentración y el pase a través de un tapón de sílice dio 4-etil-l- [ (4-nitrofenil ) metilpiperazina . EM: MH+ = 249 Etapa 2. Síntesis de 4-[(4-etilpiperazinil ) metil] fenilamina La mezcla que contiene 4-etil-l- [ (nitrofenil ) metilpiperazina en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó para producir 4-[(4-etilo-piperazinil) metil] fenilamina. EM: MH+ = 219.
Etapa 3. Síntesis de 4-[(4-etilpiperazinil) metil] bencenisotiocianato A 4- [ (4 -etilpiperazinil ) metil] fenilamina en acetona a 0°C se agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró ' para " producir 4-[(4-etilpiperazinil) metil] bencenisotiocianato. E : MH+ = 261.
Etapa 4. Síntesis de [4-[(2-{[4-etilpiperazinil ) metil] fenil] amino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida A 4 -[ (4 -etilpiperazinil) metil] bencenisotiocianato (leq) en metanol se agregó (4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) y se calentó hasta 60°C durante 16 h. La cromatografía preparativa proporcionó [4- [ (2- { [4-etilpiperazinil) metil] fenil] amino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida. EM: MH+ =499.
Ejemplo 631 Etapa 1. Síntesis de 4-Etil-l- (4-nitrofenil) piperazina A 4-fluoro-l-nitrobenceno (leq) en ?,?-dimetilformamida se agregó Etil piperazina (2eq) y ?,?-diisopropiletilo amina (2eq) y se calentó a 80°C durante 16 h. Se concentró la mezcla resultante y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó luego con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se pasó a través de un tapón de sílice para producir 4 -Etil-1- ( -nitrofenil ) piperazina . EM: H+ = 235.
Etapa 2. Síntesis de 4 - (4 -etilpiperazinil ) fenilamina La mezcla que contiene 4 -etil-1- (4-nitrofenil ) piperazina en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó para producir 4- (4-etilpiperazinil) fenil -amina . EM: MH+ = 205.
Etapa 3. Síntesis de 4-(4-etilpiperazinil ) bencenisotiocianato A 4- (4-etilpiperazinil) fenilamina en acetona a 0°C se agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para producir 4- (4-etilpiperazinil ) bencenisotiocianato . EM: MH+ = 247.
Etapa 3, Síntesis de [4- (2 -{[4-etilpiperazinil ) fenil] amino) -l-metil-bencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida A 4- (4-etilpiperazinil) bencenisotiocianato (leq) en metanol se agregó {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) y se calentó hasta 60°C durante 16 h. Purificación preparativa proporcionó [4-(2-{[4-etilpiperazinil) fenil] -amino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-raetilcarboxamida. EM: MH+ 485.
Ejemplo 632 Etapa 1. Síntesis de 4- (2-bromoetil) -1-nitrobenceno A 4- (2 -bromoetil) -1-nitrobenceno (leq) en tetrahidrofurano se le agregó morfolina (3eq) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La concentración y el paso a través de un tapón de sílice dio 4- [2- (4-nitrofenil) etilmorfolina. EM: MH+ = 236.
Etapa 2. Síntesis de 4- (2-morfolin-4-iletil) fenilamina La mezcla que contiene 4- [2- (4-nitrofenil) etil] morfolina en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó para producir 4- (2-morfolin-4-iletil) fenilamina. EM: MH+ = 206.
Etapa 3. Síntesis de 4- (2 -morfolin-4- iletil) bencenisotiocianato A 4- (2-morfolin-4-iletil) fenilamina en acetona a 0°C se le agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para producir 4 (2-morfolin-4-iletil) bencenisotiocianato. EM: MH+ = 252.
Etapa 4. Síntesis de 'N-metil [4- (l-metil-2- { [4- (2-morfolin-4- iletil ) fenil] amino} -bencimidazol-5-oxi ) (2 -piridil) ] carboxamida A 4 (2-morfolin-4 -iletil) bencenisotiocianato (leq) en metanol se le agregó {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil )} -N-metilcarboxamida (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16H. La formación de tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se le agregó yodometano ( leq) y se calentó hasta 60°C durante 3h. La concentración seguida por cromatografía preparativa proporcionó N-metil [4- (l-metil-2- { [4- (2-morfolin-4-iletil) fenil] amino} -bencimidazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida . EM: MH+ = 486.
Ejemplo 633 Etapa 1. Síntesis de [ ( -nitrofenil) etil] bencilamina A una solución de 1- (4-nitrofenil) etan-l-ona (leq) y fenilmetilamina (leq) en metanol se agregó sodiotriacetoxiborohidruro (1.2eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la purificación preparativa proporcionó [ (4 -nitrofenil) etil] bencilamina . EM: MH+ =256.
Etapa 2. Síntesis de [ (4-aminofenil) etil] bencilamina La mezcla que contenía [ (4-nitrofenil) etil] bencilamina en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al * 10%''' se hidrogenó hasta la desaparición del color amarillo para producir [ (4 -aminofenil) etil] bencilamina . EM: MH+ =226.
Etapa 3. Síntesis de 4- { [bencilamino] etil] bencenisotiocianato A [ (4-nitrofenil) etil] bencilamina en acetona a 0°C se agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para producir 4- { [bencilamino] etil}bencenisotiocianato. EM: MH+=268.
Etapa 4. Síntesis de N-metil (4- {l-metil-2-2 [ (4- { [bencilamino] etil } -fenil) amino) bencimidazol-5-iloxi) - (2- piridil.) ) carboxamida A una solución de [4- (3 , 4-diaminofenoxi) (2 -piridil) ) ] -N- metilcarboxamida (leq) en metanol se le agregó 4- { [bencilamino] etil Jbencenisotiocianato (leq) y se calentó hasta 60°C durante 3h. La cromatografía preparativa proporcionó N-metil (4- {l-metil-2-2- [ (4- { [bencilamino] etil }fenil) amino) bencimidazol-5 -iloxi) - (2-piridil) ) -carboxamida . EM: H+ =50 S.
Ejemplo 634' Etapa 1. Síntesis de (5-fluoro-2 -nitrofenil ) metilamina Una solución de 5-fluoro-2 -nitrofenilamina (leq) en metilencloruro se trató con anhídrido trifluoroacético (leq) y se agitó durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se apagó con solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. A la solución del trifluroacetamida (leq) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y solución de hidróxido de sodio (50%) se agregó cloruro benciltrimetilamonio (leq) y dimetil sulfato (1.2 eq) . La mezcla bifásica se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. El crudo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con 1:1 hexanos y acetato de etilo para proporcionar (5-fluoro-2 -nitrofenil) metiloamina. EM: MH+ =170.
Etapa 2. Síntesis de {4- [4-amino-3 - (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida La mezcla que contiene 5-fluoro-2 -nitrofenilamina (leq) , bis (trimetilsilil) amida de Potasio (2eq) se agitó en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (3-hidroxifenil) -N-metilcarboxamida (leq) y carbonato de potasio (1.2eq) y se agitó a 90°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido café. La purificación en gel de sílice dio N-metil{4- [3- (metilamino) -4-nitro-fenoxi] (2-piridil) ) carboxamida. Esto se tomó en metanol y se hidrogenó con cantidad catalítica de Pd/C al 10% para dar {4- [4-amino-3- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -limetilcarboxamida . EM: MH+ =272.
Etapa 3. Síntesis de (4- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metilbencimidazol-6-iloxi) - (2-piridil) -N-metilcarboxamida Una solución del {4- [4-amino-3 - (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metil -carboxamida (leq) en metanol se trató con 4 -bromofenilisotiocianato (leq) y se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bajo temperatura ambiente y yodómetaño (leq) se agregó y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se concentró y la cromatografía preparativa dio (4- {2 -[ (4-bromofenil) amino] -1-metilbencimidazol-6-iloxi) - (2-piridil) -N-metilcarboxamida. EM: MH+ =452.
Ejemplo 635 Etapa 1. Síntesis de ( (5-aminobencimidazol-2-il) (4-bromofenilamina) Una solución de la 4-nitrobencen-l , 2-diamina en metanol se trató con 4 -bromo fenil isotiocianato (leq) y se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bajo temperatura ambiente y yodometano (leq) se agregó y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se concentró y se purificó en gel de sílice para producir (4-bromofenil) (5-nitrobencimidazol-2-il) amina. El producto se tomó en metanol y se hidrogenó con una cantidad catalítica de Pd/C al 10% para dar ( (5-aminobencimidazol-2-il) (4-bromofenilamina) . E : MH+ =302.
Etapa 2. Síntesis de [4-({2-[(4-bromofenil) amino}bencimidazol-5-il }amino) - (2-piridil-N-meti1carboxamida A una solución de ( (5-aminobencimidazol-2-il) (4-bromofenilamina (leq) en N, -dimetilformamida se agregó hidruro de sodio (2eq) y la mezcla se procesó en microondas durante 8 minutos a 220°C. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía preparativa proporcionó [4- ({2- [ (4 -bromofeni1) amino}bencimidazol-5-il }amino) (2 -piridil-N-metilcarboxamida . EM: MH+ =437.
Ejemplo 636 Etapa 1. Síntesis de (4- {2- [ (4-bromofenil) metil] -1-metilbencimidazol-5-iloxi) - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida A 4-bromofenil ácido acético (leq) en diclorometano que contiene una gota de ?,?-dimetil formamida a 0°C, se le agregó cloruro oxalilo (1.2eq). La mezcla resultante se llevó luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró y a esto se agregó tetrahidrofurano y [4- (3 , 4-diaminofenoxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida (leq) y trietil amina (leq) y se agitó durante 2 h. La formación del producto N-acilado se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró y se tomó en ácido acético y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La cromatografía preparativa _ proporcionó (4-{2-[(4-bromofenil) metil] -1-metilbencimidazol-5- iloxi) - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida. E : MH+ = 451.
Ejemplo 637 Etapa 1. Síntesis del ácido 4 - ( { l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil ) (4-piridil-oxi) ) ] bencimidazol -2 -il }amino) benzoico . A {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) }-N-metilcarboxamida (leq) en metanol se agregó ácido 4- isotiocianatobenzoico (leq) y se agitó a 60°C durante 3h. A esto se agregó luego yodoraetano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 3h'. y se concentró el solvente y se purificó en gel de sílice para producir ácido 4- ({ l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4 -piridiloxi) ) ] bencimidazol-2 -il jamino) benzoico. EM: MH+ = 417.
Etapa 2. Síntesis de N-metil [4- (l-metil-2- { [4- (2-morfolin-4-iletil) fenil] -amino-bencimidazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida CHIR-164277 Al ácido 4- ( {l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi ))] bencimidazol-2 -il } -amino) benzoico (leq) en tetrahidrofurano se agregó morfolina (2eq) y N,N-diisopropiletilamina (4eq) y HBTU (2eq) y agitando a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. La cromatografía preparativa dio N-metil [4- (l-metil-2- { [4- (2-morfolin-4-iletil) fenil] -amino-bencimidazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida . EM: MH+ = 529.
Ejemplo S38 Etapa 1. Síntesis del ácido 3- ( {l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4 -piridiloxi) ) ] bencimidazol-2 -il }amino) benzoico A 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) }-N-metilcarboxamida (leq) en metanol se le agregó ácido 3-isotiocianatobenzoico (leq) y se agitó a 60°C durante 3h. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 3h y se concentró el solvente y se purificó en gel de sílice para producir ácido 3- ( {l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ) ] bencimidazol-2 -il }amino) benzoico EM: MH+ = 417.
Etapa 2. Síntesis de N-metil [3- (l-metil-2- { [4- (2-morfolin-4- iletil) fenil] -amino-bencimidazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida Al ácido 3- ( {l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ) ]bencimidazol-2-il}-amino)benzoico (leq) en tetrahidrof rano se agregó morfolina (2eq) y N,N-diisopropiletilamina (4eq) , EDCI (2eq) , HOAT (1.2eq) y agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. La cromatografía preparativa dio N-metil [3- (1-metil-2- { [4- (2-morfolin-4-iletil) -fenil] amino-bencimidazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida . EM: MH+ = 529. Cada uno de los compuestos 639-698, enlistados en la Tabla 7 se sintetizaron como se indica en la columna de dirección derecha por el método descrito en uno de los Ejemplos 627-638 o como se indica de otra manera.
Tabla 7 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 639 4-({2-[ (4- 452.3 636 bromofenil) -metil] - l-lH-bencimidazol-5- illoxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 640 4-({2-[ (4- 438.3 635 bromofenil) -amino] - lH-bencimidazol-6- il lamino) -N- metilpiridina-2- carboxamida 641 4-({2-[(4- 453.3 634 bromofenil) -amino] - 1-metil-lH- bencimidazol-6- illoxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 642 N-metil-4- ( { 1-metil- 507.6 633 2-[ (4-{l- [ ( fenilmetil) - amino] etil } fenil) ami no] -lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -piridina- 2-carboxamida 643 4-({2-[ (4-{ [2- 461.5 631 (dimetil- amino) etil] oxi } fenil ) -amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 644 N-metil-4-{ [1-metil- 431.5 637 2- ( { - [ (metilamino) - carbonil] fenil lamino ) -lH-bencimidazol-5- il] oxi } -piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 645 N-metil-4- ( { 1-metil- 530.6 637 2-[ (4-{ (2-morfolin- 4-il-etil) amino] -1H- bencimidazol- il } oxi) -piridina-2- carboxamida 646 4-{ [2- ( { 4- [ (4- 514.6 637 etilpiperazin-1- il) carbonil] fenil } - amino) -1-metil-lH- bencimidazol-5- il] oxiJ-N- me ilpiridina-2- carboxamida 647 N-metil-4- ( { 1-metil- 522.6 637 2-[ (4-{ [ (2-piridin- 4-iletil) -amino] -1H- bencimidazol-5-il } - oxi) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 648 4-t (2-{ [4-({ [2- 488.6 637 (dimetil- amino) etil] amino } - carbonil) fenil] amino }-l-etil-lH- bencimidazol-5- il)oxi]-N- metilpiridina-2- carboxamida 649 4-({2-[ (4-{ [3- 514.6 637 (dimetil- amino) pirrolidin-1- il]- carbonil } fenil ) amino ] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi)-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 650 N-metil-4- ( { 1-metil- 549.5 637 2-[ (4-{ [ (1- metiletil) amino] carb onil } fenil ) amino] - lH-bencimidazol-5- il } oxi ) -piridina-2- carboxamida 651 4-[ (2-{ [4-(2,6- 487.6 120a dimetil-morfolin-4- il ) fenil ] -amino } -1- metil-lH- bencimidazol-5- il)oxi]-N- metilpiridina-2- carboxamida 652 N-metil-4- ( { 1-metil- 457.5 12a 2-[ ( 4-piperidin-l- ilfenil) -amino] -1H- bencimidazol-5- il }oxi) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 653 N-metil-4- [ (l-metil-2- 528.6 637 { [4-({ [2-(l- metilpirrolidin-2- il) etil] amino}carbonil) - fenil] amino}-1H- bencimidazol-5-il) oxi] - pi idina-2-carboxamida 654 N-metil-4- ( {l-metil-2- 528.6 637 [ (4-{ [ (2-piperidin-l- iletil)- amino] carbonil}fenil) ami no] -lH-bencimidazol-5- il }-oxi)piridina-2- carboxamida 655 4-[(2-{[4-({ [3-(lH- 525.6 637 imidazol-1- il)propil] amino}carbonil ) -fenillamino}-l-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 656 4-[ (2-{ [4-({ [ (1- 528.6 637 etil-pirrolidin-2- il)metil] - amino } carbonil) fenil ] -amino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi]-N- metilpiridina-2- carboxamida 657 N-metil-4- ( { 1-metil- 514.6 637 2-[ (4-{ [ (2- pirrolidin-l-il- etil ) amino] carbonil } -fenil) amino] -1H- bencimidazol-5- il }oxi) -piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 658 N-metil-4- ( { l-metil-2- 508.6 637 [ (4-{ [ (piridin-4- ilmetil) - amino] carbonil}fenil) - amino] -lH-bencimidazol- 5-il}oxi)piridina-2- carboxamida 659 N-metil-4-{ [l-metil-2- 500.6 637 ( {4- [ (1, 3-tiazol-2-il- amino) carbonil] fenil}ami no) -lH-bencimidazol-5- il] -oxi}piridina-2- carboxamida 660 N-metil-4- [ (l-metil-2- 557.7 637 {[4-({[3-(4- metilpiperazin-1- il)propil] amino}carbonil ) fenil] amino}-1?- bencimidazol-5-il) oxi] - piridina-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 661 4-{ [2-({4-[ (1-aza- 526.6 637 biciclo [2.2.2 ]oct-3- ilamino) - carbonil J feniljamino ) -1-metil-lH- bencimidazol-5- il] oxiJ-N- metilpiridina-2- carboxamida 662 4-({2-[ (4-{ [ (3S)-1- 526.6 637 azabiciclo [2.2.2] oct -3- ilamino] carbonil } fen il) amino] -1-metil- lH-bencimidazol-5- il}oxi)-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 663 N-metil-4-{ [l-metil-2- 500.6 637 ( { 4- [ (4-metilpiperazin- 1- il) carbonil] fenilamino) - lH-bencimidazol-5- il] oxi }-piridina-2- carboxamida 664 N-metil-4-{ [l-metil-2- 514.6 637 ({4-[ (4-metil-l,4- diazepan-1- il) carbonil] fenil }- amino) -lH-bencimidazol- 5-il] oxi}piridina-2- carboxamida 665 N-metil-4- [ (l-metil-2- 542.6 637 { [4-({[3-(2- oxopirrolidin-1- il) propil] amino} carbonil ) fenil]amino}-1?- bencimidazol-5-il) oxi] - piridina-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 666 4-({2-[ (4-{ [ (3R)-3- 487.5 637 hidroxi-pirrolidin- 1-il] carbonil } - fenil) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5- il } oxi ) -N- metilpiridina-2- carboxamida 667 4-({2-[ (4-{ [ (3S)-3- 487.5 637 hidroxi-pirrolidin- 1-il] carbonil } - fenil) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5- il }oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 668 4- ( { 2- [ (4-{ [4-(2- 530.6 637 hidroxi- etil) piperazin-1- il]- carbonil } fenil ) amino ] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi)-N- metilpiridina-2- carboxamida 669 4-{ [2-({4-[ (4- 528.6 637 acetilpiperazin-1- il) carbonil] fenil}- amino) -1-metil-lH- bencimidazol-5- il] oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 670 4-({2-[ (4-{ [ (3R)-3- 514.6 637 (dimetil- amino) pirrolidin-1- il]- carbonil } fenil ) amino ] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 671 4- ( { 2- [ ( 4- { [ (3S)-3- 514.6 637 (dimetil- amino) pirrolidin-1- il]- carbonil } fenil ) amino ] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 672 N-metil-4- ( {1-metil- 501.6 637 2-[(4- { [ ( tetrahidrofuran- 2- metil) amino] carbonil } -fenil) amino] -1H- bencimidazol-5- il}oxi) -piridina-2- carboxamida 613 4-({2-[(4-{ [ (3R)-3- 528.6 637 (acetil- amino) irrolidin-1- il]- carbonil } fenil) amino ] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il } ox ) -N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 674 4-[(2-{ [4-(1,4'- 568.7 637 bipiperidin-1' - ilcarbonil) fenil]amino}- 1-meti1-lH-bencimidazol- 5-il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 675 N-metil-4-[ (l-metil-2- 487.5 637 { [4-(morfolin-4-il- carbonil) fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 676 4-({2-[(4-{ [(3R,5S)-3,5- 514.6 637 dimetilpiperazin-l-il] - carbonil}fenil) amino] -1- etil-lH-bencimidazol-5- il}oxi) -N-metilpiridina- 2-carboxamida Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: N-metil-4- [ (1- 471.5 637 metil-2- { [4- (pirrolidin-l-il- carbonil) fenil] ami no} -1H- bencimidazol-5- il)oxi] -piridina- 2 -carboxamida 4- ({2- [(4-{ [(2R) -2- 514.6 637 (amino- carbonil) pirrolidin- 1-il] - carbonil } fenil ) amino ] -1-metil-lH- benc imida zol - 5 - il}oxi) -N- metilpiridina-2 - carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 679 N-metil-4- ( { l-metil- 528.6 637 2-[ (4-{ [4-(l- metiletil ) - piperazin-1- il] carbonil } - fenil) amino] -1H- bencimidazol-5- il}oxi) -piridina-2- carboxamida 680 4-t (2-{ [4-({ (2R,5S)- 558.7 637 2- [ (dimetilamino) metil ] -5-metilmorfolin-4- il}- carbonil) fenil] amino }-l-metil-lH- bencimidazol-5- il)oxi]-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 681 N-metil-4- ( { 1-metil- 514.6 637 2-[ (4-{ [ (1- metilpiperidin-4- il ) amino] carbonil } fe nil ) amino] -1H- bencimidazol-5- il }oxi) piridina-2- carboxamida 682 4-[ (2-{ [4-({2- 544.6 637 [ (dimetilamino) metil ] morfolin-4- il } carbonil) - fenil] amino }-l- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 683 4-{ [2-({4-[(4- 500.6 630 etilpiperazin-1- il)metil] feniljamino) - 1-metil-lH- CH, bencimidazol-5-il]oxi}- N-metilpiridina-2- carboxamida 684 N-metil-4-{ [l-metil-2- 486.6 631 ({4-[metil(l-metil- pirrolidin-3-il) amino] - fenil}amino) -1H- bencimidazol-5-il] oxi}- piridina-2-carboxamida 685 4-{ [2-({4-[[2-(dimetil- 474.6 631 amino)etil] (metil)amino ] -fenil}amino) -1-metil- lH-bencimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 689 N-metil-4- [ (1-metil- 485.6 632 2-{ [4- (2-piperidin- 1- iletil) f enil] amino} - lH-bencimidazol-5- il-oxi] piridina-2- carboxaraida 690 N-metil-4- [ (l-metil-2- 471.6 628 {4-[ (4-metilpiperazin-l- "A. metil]fenil}-lH- bencimidazol-5- il ) oxi ] piridina-2- carboxamida 691 N-metil-4- ( { l-metil-2- 514.6 627 [ ( { 4- [ (4-metilpiperazin- 1- il ) metil] f enil } carbonil ) amino] -lH-bencimidazol- 5-il}oxi) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 692 N-metil-4-{ [1-metil- 501.6 627 2- ( { [4- (morfolin-4- ilmetil) fenil] carbón il } amino) -1H- bencimidazol-5- il] oxi}piridina-2- carboxamida 693 N-metil-4-{ [1-metil- 499.6 627 2-({ [4- (piperidin-1- ilmetil) fenil] carbón il } amino) -1H- bencimidazol-5- il] oxi }piridina-2- carboxamida 694 N-metil-4- ( { 1-metil- 458.5 628 2- [4- (morfolin-4- ilmetil) fenil] -1H- bencimidazol-5- il }oxi) piridina-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 695 N-metil-4- ( { 1- 456.6 628 metil-2- [4- (piperidin-1- ilmetil) fenil] -1H- bencimidazol-5- il } piridina-2- carboxamida 696 4- ( {2- [4- ( [2- 459.6 628 (dimetilamino) etil ] amino } met i 1 ) feni 1 ] -1-metil-lH-N- bencimidazol-5- il } oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida Ejemplo 699 Etapa 1. Síntesis de {4- [2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida A una solución agitada de ácido nítrico concentrado (22eq) se * agregó 2 h-benzo [d] 1 , 3 -dioxolano (leq) a 0-10°C durante 0.5h y se agitó durante otra 0.5 h. A esta mezcla de reacción se agregó luego ácido sulfúrico concentrado (0.06eq) gota a gota a 0-10°C durante 0.5h y se agitó a 20°C durante 0.5h. Esto se vació luego en hielo molido, y el sólido separado se filtró y lavó con agua y se secó para dar 5,6-dinitro-2h-benzol [d] 1, 3-dioxalano. EM: MH+ 212 Etapa 2. Síntesis de metil (6-nitro(2 h-benzo [3 , 4 -d] 1 , 3 -dioxalan- 5 - il ) amina A una solución agitada de metilo amina en éter y etanol (1.5:1) se agregó 5 , 6 -dinitro-2h-benzol [d] 1 , 3 -dioxalano y se agitó a temperatura ambiente durante 24h. El solvente se evaporó bajo vacío y el sólido se lavó con agua y se secó para dar metil (6-nitro (2h-benzo [3.4-d] 1, 3 -dioxalan-5-il)) amina. EM: MH+ 196 Etapa 3. Síntesis de- 2 -metoxi -4- (metilamino) -5-nitrofenol A una solución agitada de metanol se agregó metal de sodio (4.8 eq) lentamente a temperatura ambiente seguido por metil (6-nitro(2 h-benzo [3 , 4-d] 1 , 3 -dioxalan-5-il) ) amina (1 eq) y se agitó durante 2 h. La mezcla se puso a reflujo luego durante 0.5h y se diluyo con agua. Después de enfriar esto hasta temperatura ambiente el sólido separado se filtró y se secó para dar 2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenol como un sólido rojo. EM: MH+ 198.
Etapa 4. Síntesis de (4- [2 -metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida A una solución agitada de 2 -metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenol (leq) en N, N-dimetilacetamida se agregó potasio-t-butóxido (1.2eq) y continuó agitando a temperatura ambiente hasta que esto se solidificó. A esto se agregó luego (3-clorofenil) -N-metilcarboxamida (leq) y carbonato de potasio anhidro (leq) y la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C por el cual el sólido se hizo líquido. Esto se calentó luego hasta 110 °C durante 12 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente el solvente se destiló completamente y el sólido resultante se extrajo usando acetato de etilo en un aparato soxhlet durante 48h. la capa orgánica se enfrió hasta 0°C, cuando el producto se cristalizó a partir del acetato de etilo para dar {4- [2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi] (2- piridil) } -N-metilcarboxamida. EM: MH+ 332 Etapa 5. Síntesis del ácido 4- {2- [ (4-clorofenil) amino] - 6 -metoxi - 1 -metil -bencimidazol - 5 - iloxi ) piridin-2 -carboxílico A tert-butil 4- [3-amino-6-metoxi-4- (metilamino) fenoxi] iridin-2 -carboxilato (leq) en metanol se agregó 4-clorobencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se agregó luego yodometano, (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La formación de tert-butil 4- (2- { [4 -clorofenil] amino) -1-metilbencimidazol -5-iloxi) piridin-2 -carboxilato se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-clorofenilamino) -6-metoxi-l-metilbencimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxilico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 424.
Etapa 6. Síntesis de [4- (2- { [4-clorofenil) amino-6-metoxi-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida Al ácido 4- (2- { [4- (clorofenilamino) -6-metoxi-l-metilbencimidazol-5-iloxi) -piridin-2 -carboxilico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2 -pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N, N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4- (2- { [4-clorofenil] amino-6-metoxi-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida. EM: MH+ = 522.
Ejemplo 700 Etapa 1. Síntesis del ácido" ' 4- {2- [ (4-bromo-3-metilfenil) amino] -6-metoxi-l-metilbencimidazol-5-iloxi ) piridin-2 -carboxílico Al tert-butil 4- [3-amino-6-metoxi-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2-carboxilato (leq) en metanol se le agregó 4-bromo-3 -metilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La formación de tert-butil 4- (2- { [4-bromo-3-metilfenil] amino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi)piridin-2-carboxilato se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2-{[4-bromo-3-meti1fenilamino) -6-metoxi-1-metilbencimidazol-5-iloxi ) piridin-2 -carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 482.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [4-bromo-3 -metilfenil) amino- 6-metoxi-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida .
Al ácido 4- (2- { [4 -bromo-3-metilfenilamino) -6-metoxi-l-metilbencimidazol-5-iloxi)piridin-2-carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2 -pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N,N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4-(2-{ [4 -bromo-3-metilfenil] amino-6-metoxi-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida . EM: MH+ = 579.
Ejemplo 701 Etapa 1. Síntesis del ácido 4 - {3 - [3 - (3 -Isopropil- fenil) -tioureaido] -4-metilamino-fenoxi} -piridin-2-carboxílico Al tert-butil 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2-carboxilato (leq) en metanol se agregó 3-isopropilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. LA formación de 4- {3- [3- (3-isopropil -fenil) -tioureaido] -4-metilamino-fenoxi} -piridin-2-carboxilato se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-bromo-3-metilfenil-amino) -1-metilbencimidazol-5-iloxi)piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 437 Etapa 2. Síntesis de 2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 4- [2- (3-isopropil-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxílico Al ácido 4- {3- [3- (3-isopropil-fenil ) -tioureaido] -4-metilamino-fenoxil-piridin-2-carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2 -pirrolidiniletilamina (2eq) , EDCI (2eq) , HOAT (1.2eq) y N, N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó 2 -pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 4- [2- (3-Isoporpil -fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxílico. EM: MH+ =499.
Ejemplo 702 Etapa 1. Síntesis de 3-cloro-4- (2-metil-5-nitrofenil) piridina El nitrógeno se burbujeó a través de una solución de 2-bromo-l-metil-4-nitrobenceno (leq) en dimetoxietano y agua (3:1) durante 0.5h. Cloruro de paladio(II) Bis (difenilfosfino) ferroceno (0.05eq) seguido por hidrato ácido borónico 3 -cloro-4 -piridina (leq) y carbonato de sodio (3eq) se agregó y la mezcla se calentó hasta 90°C durante 16 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y' agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró. La purificación sobre gel de sílice dio 3-cloro-4- (2-metil-5-nitrofenil)piridina. EM: MH+ = 248. Nota: El mismo procedimiento se usó por reacción Suzuki entre las halopiridinas y los ácidos nitrofenilboronicos . Los ácidos borónicos se sintetizaron usando el siguiente procedimiento si no está disponible comercialmente .
Etapa la. Síntesis de ácido 2 -fluoropiridin borónico Un matraz secado a la flama se cargó con tolueno y tetrahidrofurano (4:1) y luego con 4-bromo-2-fluoropiridina (leq) y triisopropilborato (1.2eq) y el matraz se enfrió hasta -70°C. Luego n-butilitio (1. 2eq) se agregó gota a gota durante 0.5h y la mezcla se agitó durante 0.5h a -70 °C. La mezcla de reacción se llevó luego hasta -20 °C y ácido clorhídrico 2N se agregó a esto. La formación del ácido 2-fluoropiridin borónico se observó por CL/EM en calentamiento de la mezcla hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta producir ácido 2- fluoropiridin borónico. EM: MH+ =141.
Etapa 2. Síntesis de 3- (3-cloro (4-piridil) -4-metilfenilamina A la mezcla que contiene 3-cloro-4- (2-metil-5-nitrofenil) piridina en ácido acético se agregó polvo Fe (5eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6h. A esto se agregó luego carbonato de sodio saturado hasta traer esto a pH neutral y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró y pasó a través de un tapón de sílice hasta producir 3- (3-cloro (4-piridil) ) -4-metilfenilamina . EM: MH+ = 218.
Etapa 3. Síntesis de 3- (3-cloro (4-piridil) ) -4-metilbenceniso iocianato A 3- (3-cloro (4-piridil) ) -4 -metilfenilamina en acetona a 0°C se agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró hasta producir 3- (3-cloro (4-piridil) ) -4-metilbencenisotiocianato . EM: MH+ = 260.
Etapa 4. síntesis de {4- (2- { [3- (3-cloro (4-piridil) ) -4-metilfenil] amino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida A 3- (3-cloro (4-piridil) ) -4 -metilbencenisotiocianato (leq) en metanol se agregó { 4 - [3 -amino- 4 - (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante' 16 h. CL/E mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto en metanol se agregó luego cloruro férrico anhidro (1.5eq) y se agitó durante 3h. La mezcla de reacción se concentró luego hasta la mitad de este volumen y se trajo hasta un pH neutral con hidróxido de sodio 1N. Esto se extrajo luego con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El crudo se trituró luego con metanol caliente hasta producir { 4 - (2 - { [3 - (3 -cloro (4 -piridil) ) -4 -metilfenil] amino) - 1 -metilbencimidazol - 5 - iloxi ) (2 -piridil )] -N-metilcarboxamida . EM : MH+ = 498.
Ejemplo 703 Etapa 1. Síntesis de { 4 - [2 -metoxi -4 - (metilamino) -5 -nitrofenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida A una solución agitada de ácido nítrico concentrado (22eq) se agregó 2 h-benzo [d] 1 , 3 -dioxolano (leq) a 0-10°C durante 0.5h y se agitó durante otra 0.5h. A esta mezcla de reacción se agregó luego ácido sulfúrico concentrado (0.06eq) gota a gota a 0-10°C durante 0.5h y se agitó a 20°C durante 0.5h. Esto se vació luego en hielo molido, y el sólido separado se filtró y lavó con agua y se secó para dar 5 ,6 -dinitro- 2 h-benzol [d] 1 , 3 -dioxalano . EM : MH+212.
' Etapa 2. Síntesis de metil (6-nitro(2 h-benzo [3 , 4 -d] 1 , 3 -dioxalan- 5 - il ) amina A una solución agitada de metil amina en éter y etanol (1.5:1) se agregó 5 , 6 -dinitro-2h-benzol [d] 1 , 3 -dioxalano y se agitó a temperatura ambiente durante 24h. El solvente se evaporó bajo vacío y el sólido se lavó con agua y se secó para dar metil (6-nitro(2 h-benzo [3.4-d] 1 , 3 -dioxalan-5-il) ) amina. EM: MH+ 196.
Etapa 3. Síntesis de 2 -metoxi-4 - (metilamino) -5-nitrofenol A una solución agitada de metanol se agregó metal de sodio (4.8 eq) lentamente a temperatura ambiente seguido por metil (6-nitro(2 h-benzo [3 , 4 -d] 1 , 3 -dioxalan- 5-il) ) amina (leq) y se agitó durante 2 h. La mezcla se puso a reflujo luego durante 0.5h y se diluyó con agua. Después de enfriar esto hasta temperatura ambiente el sólido separado se filtró y se secó para dar 2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenol como un sólido rojo. EM: MH+ 198.
Etapa 4. Síntesis de {4 - [2 -metoxi -4 - (met ilamino) - 5 -nitrofenoxi] (2-piridil) } -N-met ilcarboxamida A una solución agitada de 2 -metoxi -4 - (met ilamino) - 5 -nitrofenol (leq) en N, -dimetilacetamida se agregó potasio- t -butóxido (1.2eq) y continuó agitando a temperatura ambiente hasta que esto se solidificó. A esto se agregó luego ( 3 -clorofenil ) -N-met ilcarboxamida (leq) y carbonato de potasio anhidro (leq) y la mezcla resultante se calentó hasta 50°C con lo cual el sólido se hizo líquido. Esto se calentó luego hasta 110°C durante 12 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente el solvente se destiló completamente y el sólido resultante se extrajo usando acetato de etilo en un aparato soxhlet durante 48h. La capa orgánica se enfrió hasta 0°C, cuando el producto se cristalizó a partir del acetato de etilo para dar { 4 - [2 -metoxi -4 - (metilamino) - 5 -nitrofenoxi] (2 -piridil ) } -N-metilcarboxamida . E : MH+ 332.
Etapa 5. Síntesis de { 4 - [3 -amino-6 -metoxi -4 - (metilamino) fenoxi] ( 2 -piridil ) } -N-metilcarboxamida Una solución de {4 - [2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi] (2 -piridil ) } -N-metilcarboxamida . En metanol se hidrogenó con Pd/C al 10%. El catalizador se filtró completamente y el solvente se concentró hasta producir {4- [3 -amino-6-metoxi- - (metilamino) fenoxi] (2 -piridil )} -N-me ilcarboxamida . EM: MH+ : 302.
Etapa 6. Síntesis de ( 4 - { 2 - [ (4 -bromo- 3 -metilfenil) amino) ] - 6-metoxi - 1 -metilbencimidazol - 5-iloxi}-(2-piridil) ) -N-metilcarboxamida A una solución de { - [3 -amino-6 -metoxi -4 - (metilamino) fenoxi ] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) en metanol se agregó 4 -bromo-3 -met ilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a 60°C durante 2h. La formación de tiourea se siguió por CL/EM. A esto se agregó yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 3h. La mezcla se concentró y se purificó en cromatografía preparativa hasta producir (4 - { 2 - [ (4 -bromo-3 -metil fenil ) amino) ] - 6 -metoxi-l-metilbencimidazol-5-iloxi } - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida . EM : MH+ 496.
Ejemplo 704 Síntesis de ( 5 - { 2 - [ (4 -bromofenil ) amino] - 1 ¦ metilbencimidazol - 5 - iloxi ) - (3-piridil) ) -N-metilcarboxamida Etapa 1. Síntesis de me il - 5 - (4 -nitrofenoxi ) piridin-3 -carboxilato La mezcla que contiene metil -5 -hidroxipiridina- 3 -carboxilato (leq) , potasio bis (trimetilsilil) amida (1.2eq) se agitó en N, N-dimetil formamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó 1-fluoro-4 -nitrobenceno (l.leq) y carbonato de potasio (1.2eq) y se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró in vacuo para dar sólido café. La purificación sobre gel de sílice metil-5-(4 -nitrofenoxi ) piridin-3 -carboxilato . EM: H+ = 274.
Etapa 2. Síntesis de metil 5 - [4 -aminofenoxi] piridin-3 -carboxilato La mezcla que contiene metil-5-(4-nitrofenoxi)piridin-3-carboxilato en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó hasta producir metil 5- [4-aminofenoxi] piridin-3 -carboxilato . EM: MH+ = 244.
Etapa 3. Síntesis de metil -5 - [4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroacetamino) fenoxi] piridin-3 -carboxilato Una solución de metil - 5- [4 -aminofenoxi] piridin-3 -carboxilato (leq) en cloruro de metileno se trató con anhídrido trifluoroacético (leq) y se agitó durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se apagó con solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó y evaporó hasta producir metil -5- [4 - (2 , 2 , 2 -"trifluór'oacetamino) fenoxi] piridin- 3 -carboxilato . EM: MH+= 340. Etapa 4. Síntesis de metil - 5 - [3 -nitro-4 - (2 , 2 , 2 - trifluoroacetilamino) fenoxi] -piridin-3 -carboxilato A una solución de metil - 5 - [4 - (2 , 2 , 2 - trifluoroacetamino) fenoxi] iridin-3 -carboxilato en ácido acético y anhídrido acético (1:1) a 0°C se agregó ácido nítrico seguido por ácido sulfúrico. Siguiendo la reacción por CL y una vez completa, se dividió entre acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta producir metil-5- [3-nitro-4- (2,2,2- trifluoroacetilamino) fenoxi] -piridin-3 -carboxilato . EM : MH+ =385.
Etapa 5. Síntesis de metil -4 - [4 - (metilamino) - 3 - nitrofenoxi] piridin-3 -carboxilato A la solución del metil5- [3-nitro-4- (2, 2, 2- trifluoroacetilamino) fenoxi] -piridin-3 -carboxilato (leq) en una mezcla de tolueno, acetronitrilo y solución de hidróxido de sodio (50%) se le agregó cloruro de benciltrimetilamonio (leq) y sulfato de dimetilo (1.2eq). La mezcla bifásica se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó.' El crudo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar metil4 - [4 - (metilamino) -3 -nitrofenoxi] piridin-3 -carboxilato . E : H+ = 303. Etapa 6. Síntesis de metil5 - [3 -amíno-4 - (metilamino) fenoxi] piridin-3 -carboxilato La mezcla que contiene metil4 - [4 - (metilamino) -3 -nitrofenoxi ] piridin- 3 -carboxilato se hidrogenó con Pd/C al 10% para producir metil5- [3 -amino-4 - (metilamino) fenoxi] piridina-3-carboxilato . EM: MH+ = 273.
Etapa 7. Síntesis. de metil5 - { 2 - [ (4 -bromofenil ) amino] - 1 -metilben imidazol - 5 - iloxi }piridin-3 -carboxilato Una solución del metil5 - [3 -amino- - (metilamino) fenoxi] piridin-3 -carboxilato (leq) en metanol (8ml) se trató con 4-bromofenilisotiocianato (leq) y se agitó a 60°C-65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bajo temperatura ambiente y el yoduro de metilo (leq) se agregó y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se enfrió bajo temperatura ambiente, se evaporó, se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó, se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía de columna proporcionó el metil5 - { 2 - [ (4 -bromofeni1 ) amino] - 1 -metilbencimidazol - 5 - iloxi }piridin-3-carboxilato". 'EM : MH+= 452.
Etapa 8. Síntesis de ( 5 - { 2 - [ (4 -bromofenil ) amino] - 1 -metilbencimidazol-5-iloxi) - (3-piridil) ) -N-metilcarboxamida A una solución de metil5- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metilbencimidazol-5-iloxi}piridin-3-carboxilato se le agregó metilamina y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró luego y se purificó por cromatografía preparativa para producir (5- {2- [ (4-bromofenil) amino] - 1-metilbencimidazol - 5 -iloxi) - (3-piridil) ) -N-metilcarboxamida. EM: MH+ = 452. Cada uno de los compuestos 705-746, enlistados en la Tabla 8 se sintetizaron como se indicó en la columna del lado derecho por el método descrito en uno de los Ejemplos 699 ó 700.
Tabla 8 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 705 4-{ [2- [ (4-bromo-3- 594.5 700 metil-fenil ) amino] -1- metil-6- (metiloxi) - lHbencimidazol-5- il] oxi}-N- [ (1-etil- pirrolidin-2- il)metil] -pirrolidin- - 2-il) metil] -piridina- 2-carboxamida 706 4-{ [2- [ (4-bromo-3- 596.5 700 metil-fenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) - lH-bencimidazol-5- il]oxi}-N- (2- morfolin-4- iletil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 707 4-{ [2- [ (4-bromo-3-metil- 623.6 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi}-N- [3- (4-metil-piperazin-l- il)propil]piridina-2- carboxamida 708 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 566.5 700 fenil) amino-l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il]oxi}-N- 1, 3-tiazol-2-ilpiridina- 2-carboxamida 709 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 594.5 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi}-N- [2- (l-metil-pirrolidin-2- il) etil]piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 710 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 580.5 700 fenil) aminoj -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi}-N- (2-pirrolidin-l- iletil) piridina-2- carboxamida 711 4-{ [2- [ (4-bromo-3-metil- 591.5 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi}-N- [3-(lH-imidazol-l- il)propil] piridina-2- carboxamida 712 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 541.4 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi }-N- [2- (metiloxi) - etil]piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 713 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 527.4 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi }-N- (2-hidroxietil) -piridina- 2-carboxamida 714 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 594.5 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi}-N- (2-piperidin-l- iletil) piridina-2- carboxamida 715 4-{ [2- [ (4-bromo-3-metil- 608.5 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il]oxil-N- (3-piperidin-l- ilpropil)piridina-2- carboxamida Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 4-{ [2-[ H-bromo^- 623.6 700 metil-fenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi } - N- [3- (4-metil- piperazin-l-il) propil] piridina-2-carboxamida 4-{ [2-[ (4-bromo-3- 588.5 700 metil-fenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) -1H bencimidazol-5-il] oxi}- N- (2-piridina-4-il- etil) piridina-2- carboxamida 4-{ [2-[ (4-bromo-3- 595.5 700 metil-fenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi } - N- (2-piperazin-l-il- etil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 719 4-{ [2- [ (4-bromo-3- 555.4 700 metir-fenil') aminó] -1-' metil-6- (metiloxi) - lH-bencimidazol-5- il]oxi}-N- [3- (metiloxi) - propil] piridina-2- carboxamida 720 4-{ [2- [ (4-bromo-3- 525.4 700 metil-fenil) amino]- l-metil-6- (metiloxi) - lH-bencimidazol-5- il]oxi}-N- propilpiridina-2- carboxamida 721 4-{ [2- [ (4-bromo-3- 511.4 700 metil-fenil) amino]- l-metil-6- (metiloxi) - lH-bencimidazol-5- il]oxi}-N- etilpiridina-2- carboxamida Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 722 N- [2- (acetilamino) etil] - 568.4 700 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5- il] oxi}piridina-2- carboxamida 723 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 595.5 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi}-N- [2- (2-oxo-imidazolidin-l- il) etil] -piridina-2- carboxamida 724 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 608.5 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il]oxi}-N- [3- (2-oxo-pirrolidin-l- il)propil] -piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en El ejemplo: 725 4-{ [2-[ (4-clorofenil)- 536.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- ~ oxi) -lH-bencimidazol-5- il]-oxil-N-[ (1- etilpirrolidin-2- il)metil]piridina-2- carboxamida 726 4-{ [2-[ (4-clorofenil)- 538.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il] -oxi}-N- (2-morfolin-4- il-etil)piridina-2- carboxamida 727 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 565.1 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il]-oxi}-N-[3-(4- metilpiperazin-1- il)propil] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 728 4-{ [2-[ (4-clorofenil)- 508.0 699 amiño] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il] -oxi}-N-l, 3-tiazol-2- il-piridina-2-carboxamida 729 4-{ [2-[ (4- 536.0 699 clorof enil) -amino] -1- metil-6- (metil-oxi) - lH-bencimidazol-5- il]oxi]-N-[2- (1- metil-pirrolidin-2- il) etil] piridina-2- carboxamida 730 4-{ [2-t (4-clorofenil)- 522.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- ó il] -oxi-N- (2-pirrolidin- 1-il-etil ) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 731 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 496.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi-lH-bencimidazol-5- il]-oxi}-N-[2- (dimetilamino) - etil]piridina-2- carboxamida 732 4-{ [2-[ (4-clorofenil) - 533.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il]-oxi}-N-[3-(lH- imidazol-l-il) - propil]piridina-2- carboxamida 733 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 482.9 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il]-oxi}-N-[2- (metiloxi) etil] -piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 734 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 468.9 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il]-oxi}-N-(2- hidroxietil) -piridina-2 - carboxamida 735 4-{ [2-[ (4- 536.0 699 clorofenil) -amino] -1- metil-6- (metil-oxi) - lH-bencimidazol-5- il] -oxi}-N- (2- piperidin-1- iletil) piridina-2- carboxamida 736 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 550.1 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il] -oxi } -N- ( 3-piperidin- 1-il-propil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 737 4-{ [2- [(4-clorofenil) - 536.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il] -oxi}-N- (3-pirrolidin- 1-il-propil) piridina-2- carboxamida 738 4- [2- [ (4-clorofenil) - 530.0 699 amino] -l-metil-6- (metil-oxi) -1H- bencimidazol-5-il] - oxi] -N- (2-piridin-4- iletil) -piridina-2- carboxamida 739 4-{ [2-[ (4- 537.0 699 clorofenil) ]'-l-metil- 6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5- il] oxi}-N- (2- piperazin-1- iletil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 740 4-{ [2- [(4-clorofenil) - 497.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il] oxi] -N- [3- (metiloxi) - propil}piridina-2- carboxamida 741 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 466.9 699 amino] -l-netil-6- (metiloxi) -lH-bencimidazol-5- il] -oxi}-N-propilpiridina- 2-carboxamida 742 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 452.9 699 amino] -l-metil-6- (metiloxi) -lH-bencimidazol-5- il] -oxi}-N-etilpiridina-2- carboxamida 743 N-[2- (acetilamino) etil] -4- 510.0 699 { [2- [ (4-clorofenil) amino] - l^netil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il]oxi}- piridina-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 744 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 537.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il]oxi]-N-[2-(2-oxo- imidazolidin-l-il) etil] - piridina-2-carboxamida 745 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 494.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- ? il]-oxi}-N-[ (3R)- pirrolidin-3-il] piridina- 2-carboxamida 746 4-{ [ 2- [ (4-clorofenil )- 550.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-bencimidazol-5- il]-oxi}-N-[3-(2- oxopirrolidin-1- il ) propi 1 ] piridina-2 - carboxamida Cada uno de los compuestos 747-782, enlistados en la Tabla de abajo se sintetizaron como se indicó en la columna del lado derecho por el método descrito en uno de los Ejemplos 702 ó 703 salvo que se indique de otra manera.
Tabla 9 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 747 4-{[2-[(4- 438.9 703 clorofenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxiJ- N-metilpiridina-2- O-CH, carboxamida 748 4-1 [2-[(3- 438.9 703 clorofenil) amino-1- metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi}- N-metilpiridina-2- carboxamida 749 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 497.4 703 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il]oxi}- N-metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en El ejemplo: 750 N-metil-4- ( { l-metil-6- 418.5 703 (metiloxi) -2- [ (4-metil-' fenil) amino] -1H- bencimidazol-5-il } oxi ) - piridina-2-carboxamida 751 4-{ [2- (2, 3-dihidro- 444.5 703 lH-inden-5-ilamino) - l-metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] - oxi } -N- metilpiridina-2- carboxamida 752 N-metil-4-{ [l-metil-6- 405.4 703 (metiloxi) -2- (piridin-3- il-amino) -1H- bencimidazol-5-il] - oxi }piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 753 4-{ [2-{ [4-(l,l- 460.5 703 dimetiletil) - * * fenil] amino}-l-metil- 6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida 754 4-{ [2-[(2,5- 473.3 703 diclorofenil) -amino] - 1-metil-6- (metil-oxi) - lH-bencimidazol-5-il] - oxi } -N-metilpiridina- 2-carboxamida 755 4-{ [2-(l,3- 448.4 703 benzodioxol-5- ilamino) -1-meti1-6- (metil-oxi) -1H- bencimidazol-5-il] - oxi }-N-metilpiridina- 2-carboxamida Ej - Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 756 4-{ [2- [ (3-cloro-2- 452.9 703 metil-fenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida 757 4-{[2-[(4- 432.5 703 etilfenil) amino] -÷1- metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida 758 4-[2-[(4- 483.3 703 bromofenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 759 N-metil-4-{ [l-metil-6- 488.4 703 (metiloxi)-2-({4- [ (trifluoro- metil) oxi] fenillamino) -lH-bencimidazol-5- il]oxi}-piridina-2- carboxamida 760 4-{ [2-1(2,4- 432.5 703 dimetilfenil) -amino] - l-metil-6- (metil-oxi) - lH-bencimidazpl-5-il] - oxi}-N-metilpiridina- 2-carboxamida 761 N-metil-4-(3-{ [1- 508.6 703 metil-5-({2- [ (metilamino) carbonil] -piridin-4-il}oxi) -1H- bencimidazol-2- il] amino}- fenil) iridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 762 4-[(2-{ [3-(3- 500.0 702 cloropiridin-4-il) -4- met il f enil ] amino } - 1 - metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridina- 2-carboxamida 763 4- [ (2-{ [3-(2- 469.5 702 f luoropiridin-4- il) fenil] amino} -1- metil-lH- bencimidazol-5- il)oxi]-N- etilpiridina-2- carboxaroida 764 N-metil-4- [ (l-metil-2- 471.6 702 { [3- (l-metilpiperidin-4- il) -fenil] amino }-1?- bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 765 4-[(2-{[3-(2- 483.5 702 fluoropiridin-4-il) -4- me t il f enil ] amino } - 1 - metil-lH-bencimidazol-5- il)-oxi]-N- metilpiridina-2- carboxamida 766 N-metil-4- { [1-metil- 519.5 702 2- ( { 3- [3- (trif luorometil) piri din-4- il] feniljamino) -1H- bencimidazol-5- il ] oxi }-piridina-2- carboxamida 767 N-metil-4- [ (l-metil-2- 465.5 702 { [3- (2-metilpiridin-4- il) fenil] -amino} -1H- bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 768 N-metil-4-[ (l-metil-2- 472.6 702 { [3- (4-metilpiperazin-l- il) fenil]amino}-lH- bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida 769 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 507.0 702 ( 4-metil-piperazin- 1-il) fenil] amino} -1- .ó metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 770 4-[ (2-{ [3-(3- 485.9 702 cloropiridin-4- il) fenil] amino}-l- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxaraida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 771 4-[(2-{ [3- 417.5 702 (dimetilamino) - fenil] amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - N-metilpiridina-2- carboxamida 772 4-{ [2-({3-(3- 569.9 702 cloropiridin-4-il) -4- [ (trifluorometil) oxi] -fenil lamino) -1- metil-lH- bencimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida 773 N-metil-4- [ (l-metil-6- 495.6 702 (metiloxi)-2-{ [3-(2- metil-piridin-4- il) fenil]amino}-1H- bencimidazol-5-il) oxi] - piridina-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 774 N-metil-4-{ [l-metil-6- 549.5 702 (metiloxi)-2-({3-[3- (trifluoro-metil) - piridin-4-il] fenil}- amino) -lH-bencimidazol- 5-il] -oxi}piridina-2- carboxamida 775 4-[2-{ [3- (3- 530.0 702 cloropiridin-4-il) -4- metilfenil] amino}-l- metil-6- (iuetiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi}- N-metilpiridina-2- carboxamida 776 4-{[2-{[3-(2- 499.5 702 fluoropiridin-4- il) fenil] amino}-l-metil- 6- (metiloxi) -1H- bencimidazol-5-il] oxi}- N-metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 777 4-[(2-{[3- 431.5 1 (dimetilamino) -4- metilf enil] amino } -1- metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridina- 2 -carboxamida 778 N-metil-4- ( { 1-metil- 452.3 702 2-[ (3-pirimidin-5- ilfenil) amino] -1H- bencimidazol-5- il } oxi) -piridina-2- carboxamida 779 4-[2-({3-(2- 553.5 702 f luoropiridin-4-il) -4- [ (trif luorometil) oxi] - f enil } amino) -1-metil-lH- bencimidazol-5-il ] oxi } - N-metilpiridina-2- carboxaitdda Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 780 ?-{[2-(3-(3- 553.5 702 fluoropiridin-4-il) -4- [ (trifluorometiDoxi] - fenil}amino) -1-metil-lH- bencimidazol-5-il] oxi} - N-metilpiridina-2- carboxamida 781 N-metil-4- ({l-metil-2- 456.5 702 t(3-tien-2- ilfeniDamino] -1H- bencimidazol-5-il}oxi) - piridina-2-carboxamida 782 N-metil-4- ({l-metil-2- 501.6 702 [ (3-quinolin-3- ilfenil) amino] -1H- bencimidazol-5-il}oxi) - piridina-2-carboxamida Ejemplo 783 Síntesis de [4- (2-{ [6- (dimetilamino) (3-piridil) ] amino}-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida a) tiofosgeno, acetona, 0°C J? M* Etapa 1. Síntesis de 2- (dimetilamino-5-nitropiridina : La 2-cloro-5-nitropiridina (1.0 eq) y dimetilamina (2 M en EtOH, 4.6 eq) en NMP se calentaron durante 2 h a 100°C. La solución se vació luego lentamente en H20. El filtrado que se formó se filtró y se secó para dar la 2- (dimetilamino) -5-nitropiridina .
Etapa 2. Síntesis de 2- (dimetilamino-5-aminopiridina : Una mezcla de 2- (dimetilamino) -5-nitropiridina (leq) y paladio sobre carbono al 5% (0. 3eq) en etanol, se agitó a temperatura ambiente y se mojó con nitrógeno. El recipiente de reacción se evacuó y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se dejó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El nitrógeno se hizo fluir a través la reacción y entonces la reacción se filtró a través una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con etanol en exceso antes de que el solvente se removió por evaporación bajo presión reducida para proporcionar la 2- (dimetilamino) -5-aminopiridina .
Etapa 3. Síntesis de 2 - (dimetilamino) -5-isotiocinanato piridina : La 2 - (dimetilamino) -5-aminopiridina (1.0 eq) se tomó en acetona y se enfrió hasta 0C . El tiofosgeno (1.6 eq) se agregó gota a gota y la reacción se agitó durante 30 minutos a 0C antes de que el exceso de tiofosgeno y acetona se removieran por evaporación bajo presión reducida.
Etapa 4. Síntesis de [4- (2- { [6- (dimetilamino) (3-piridil) ] amino} -1-metilbencimidazol -5 -iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida Una solución de la {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi ] (2 -piridil ) } -N-metil -carboxamida (1.1 eq) en metanol se trató con 2- (dimetilamino) -5-isotiocinanato piridina (1. 0 eq) y se agitó a 60°C durante 2 horas. El yoduro de metilo (leq) se agregó y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se enfrió bajo temperatura ambiente, se evaporó y se purificó por CLAR de fase inversa. EM: MH+= 418.3.
Ej emplo Etapa 1 Una solución de 1 (leq) y paladio en carbono al 10% (0. 1 eq) en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente y se mojó con nitrógeno. El hidrógeno se hizo fluir a través de la reacción durante 2-3 horas o hasta que la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. El nitrógeno se hizo fluir a través la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se filtrara a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con acetato de etilo en exceso y cloruro de metileno antes de que la solución orgánica combinada se removió por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el producto como el sólido 2. EM: MH+ = 207.
Etapa 2 Una solución de 2 (leq) y carbonato de sodio (1.5eq) en acetona se agitó bajo nitrógeno en un baño de hielo. El tiofosgeno (1. 5eq) se agregó gota a gota durante 30 minutos.
La reacción se agitó por otros 30 minutos en el baño de hielo antes de remover y permitir que se entibie hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h antes de que la solución de reacción se concentrara bajo vacío. El tolueno se agregó al producto crudo y se removió bajo vacío para hacer completamente azeótropo cualquier tiofosgeno residual y proporcionar el producto 3. EM: MH+ = 249.
Etapa 3 Una solución de 3 (1.0 eq) y 4 (1.0 eq) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cloruro férrico (1. 2eq) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El producto crudo se dividió con EtOAc y agua y se filtró. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con solución de Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) , y se concentraron para dar el producto deseado 5. EM: MH+ = 487.
Etapa 4 Una solución de 5 (leq) , 6 (leq) , y carbonato de sodio (1.2eq) en DME/H20 (3:1) se desgasificó al burbujear argón a través de la solución durante 10 minutos. El Pd ( II ) (dppf) C12 -MeCl2 (O.leq) se agregó a la solución de reacción y la reacción se selló. La reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el acetato de etilo y agua se agregaron. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo. La capa orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentraron bajo vacío hasta producir el producto deseado 7. EM: MH+= 469.
Etapa 5 8 9 El matraz de reacción se secó a la flama y se enfrió bajo nitrógeno. Una solución de 8 (l.Oeq) en THF se agregó al matraz de reacción seguido por borato de triisopropilo (1.2eq) . La solución de reacción se colocó en un baño de acetona/hielo seco para agitar a aproximadamente -72°C. El N-butil litio (1. 5eq, 2.5M solución en hexano) se agregó gota a gota durante 40 minutos. La solución de reacción se agitó por otros 30 minutos en el baño de acetona/hielo seco. La solución de reacción se transfirió entonces a un baño de hielo seco/NaCl saturado para agitar a aproximadamente -25°C y se agitó durante 20 minutos antes de agregar HCl 2N (2.0eq) . La solución de reacción se removió entonces del baño para agitar y se entibió hasta temperatura ambiente. Las capas acuosa y orgánica se separaron. La capa acuosa se lavó una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentraron bajo vacío hasta producir el producto deseado 9. EM: MH+=141. Cada uno de los compuestos 785-802, enlistados en la Tabla de abajo se sintetizaron como se indicó en la columna del lado derecho por el método descrito en uno de los Ejemplos 783 ó 784.
Tabla 10 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 785 4-({2-[(4-fluoro-3- 469.5 784 piridin-3-ilfenil) amino] - 1-metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N- metilpiridina-2- carboxamida 786 4-({2-[ (4-fluoro-3- 469.5 784 piridin-4-ilfenil) amino] - .O 1-metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N- metilpiridina-2- carboxamida 787 4-({2-[ (4-cloro-3- 485.9 784 piridin-4-ilfenil) amino] - >P 1-meti1-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N- metilpiridina-2- caxboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 788 4-[(2-{ [4-cloro-3-(2- 503.9 784 f luoropiridin- 4 - il ) f enil ] -amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N-metil-piridina-, 2-carboxamida 789 4-({2-[ (4-cloro-3- 485.9 784 piridin-2- ilf enil) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida 790 4-({2-[ (4-cloro-3- 485.9 784 piridin-3-ilfenil) amino] - 1-metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N- met i lpi ridina-2 - carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 791 4-[ (2-{ [4-cloro-3-(3- 503.9 784 fluoropiridin-4- il) fenil] -amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N-metil-piridina- 2-carboxamida 792 4- [ (2-{ [4-cloro-3- (6- 503.6 784 fluoropiridin-3- il) fenil] -amino} -1- metil-lH- bencimidazol-5- il)oxi]-N- etilpiridina-2- carboxamida 793 4- { [2-({4-cloro-3-[6- 516 784 (metiloxi) piridin-3- il] -fenil }amino) -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 794 4-[(2-{[3-(6- 537.5 784 fluoropiridin-3-il) -5- (trifluorometil) fenil] - amino}-1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridina-2- carboxamida 795 4-[(2-{ [3-(3- 537.5 784 fluoropiridin-4-il) -5- (trifluorometil) fenil] - amino}-1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridina-2- carboxamida 796 4-[(2-{ [3- (2- 537.5 784 fluoropiridin-4-il) -5- (trifluorometil) fenil] - amino}-1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 797 N-metil-4- [ (l-metil-2- 549.5 784 H3-[6- (metiloxi) piridin-3-il] - 5- (trifluorometil) fenil] am ino}-lH-bencirnidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 798 N-metil-4- [ (l-metil-2- 519.5 784 { [3-piridin-2-il-5- (trifluorometil) - fenil] amino}-1H- bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida 799 N-metil-4- [ (l-metil-2- 519.5 784 { [3-piridin-3-il-5- (trifluorometil) fenil] am ino)-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 800 N-metil-4-[ (l-metil-2- 519.5 784 { [3-*piridin-4-il-5- (trifluorometil) - fenil] amino}-1H- benciruidazol-5- il) oxi] piridiná-2- carboxamida 801 4-[ (2-{ [6- 418.5 783 (dimetilamino) - piridin-3-il] amino } - 1-metil-lH- bencimidazol-5- il)oxi]-N- metilpiridina-2- carboxamida 802 N-metil-4- ( { l-metil-2- 444.5 783 [ (6-pirrolidin-l- ilpiridin-3-il) -amino] - lH-bencimidazol-5-il}- oxi}piridina-2- carboxamida Ejemplo 803 Etapa 1. (2-fénilmetansulfonilamino-etil) -amida del ácido 4- [2- (3-Isopropil-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxílico A una mezcla que contiene (2-amino-etil ) -amida del ácido 4- [2- (3-isopropil-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxílico (leq) (preparada usando el Ejemplo 3 previamente descrito), K2C03 (5eq) , (0.2 M en una mezcla 5:1 de acetonitrilo y agua) se le agregó cloruro a-toluensulfonilo (1 eq) por medio de una jeringa. La mezcla heterogénea resultante se permitió agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con agua y se extrajo con dic1orómetano . Los orgánicos se lavaron con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo hasta un aceite viscoso. La purificación por cromatografía proporcionó la (2-fenilmetansulfonilamino-etil) -amida del ácido 4-[2-(3-isoprópil-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxílico. EM: MH+ 599. Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla (Ejemplos 804-812) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 803.
Tabla 11 Ej. Estructura Nombre MH+ 804 4- [ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 523.6 etil) fenil] amino}-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]-N-{2- [ (metilsulfonil) amino] - etil}piridina-2-carboxamida 805 4- [ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 599.7 etil) fenil] amino}-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]-N-(2- { [ (fenil etil) sulfonil] - amino}etil) piridina-2-carboxamida 806 4- [ (l-metil-2-{ [3-(l-metil- 577.6 etil) fenil] amino}-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]-N-(2- { [ (trifluorometil) sulfonil] - amino}etil) piridina-2-carboxamida 807 4- [ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 585.7 etil) feni1] amino}-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]-N-{2- [ (fenilsulfonil) amino] etil}- piridina-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 808 4- [ (l-metil-2-? [3- (1-metil- 551.7 etil) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] -N-{2- [ (propilsulfonil) amino] - etil }piridina-2-carboxamida 809 4- [ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 599.7 etil) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] -N- (2- { [ (4-metilfenil) sulfonil] - amino}etil) piridina-2- carboxamida 810 4- [ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 591.7 etil ) fenil] amino } -1H- bencimidazol-5-il) oxi] -N-{ 2- [ (tien-2-ilsulfonil) amino] - etil }piridina-2-carboxamida 811 N- (2-{ [ (1-metiletil) - 551.7 sulfonil] amino} etil) -4- [ (1- metil-2-{ [3- (1-metiletil) - fenil] amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 812 N- (2-{ [ (5-clorotien-2-il) - 626.2 sulfonil] amino}etil) -4- [ (1- metil-2-{ [3- (1-metiletil) - fenil] amino}-lH- . . bencimidazol-5- il ) oxi] piridina-2- carboxamida Etapa 1. etil amida del ácido 4-{ 2- (3- (1-bencil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-il) -fenil amino] -l-metil-lH-benzoimidazol-5- iloxi } -piridin-2-carboxílico A una mezcla de la metilamida del ácido 4- [2- (3-etinl- fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-il-oxi] -piridin-2- carboxilico (leq) (preparada usando el Ejemplo 2 previamente descrito), bencil azida (leq) en t-butanol (0.1M), se agregó ascorbato de sodio (0.05eq), y pentahidrato de sulfato de cobre (II) (O.Oleq). La mezcla resultante se permitió agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con agua y el sólido se colectó por medio de filtración por succión. EM: MH+ 531.
Ejemplo 814 Etapa 1. Síntesis del éster de t-butilo del ácido 6-nitro-indol-l-carboxílico A una solución agitada de 6-nitroindol (leq) en diclorometano (0.3M) y DMF (3.1M), se le agregó bicarbonato de di-t-butilo (2eq) seguido por la adición de 4-(dimetil amino) piridina (leq) . La solución resultante se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. El diclorometano se removió entonces en un evaporador rotatorio y se mantiene la solución diluida con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de cloruro de sodio, solución saturada de bicarbonato de sodio, solución saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio. El acetato de etilo se removió entonces in vacuo. El éter de etilo se agregó luego y un sólido café se colectó por filtración por succión para producir el éster de t-butilo del ácido 6-Nitro-indol-l-carboxílico. EM: MH+ 263.
Etapa 2. Síntesis del éster de t-butilo del ácido 6-amino-2 , 3 -dihidro-indol-l-carboxílico El éster de t-butilo del ácido 6-Nitro-indol-l-carboxílico (leq) se disolvió en metanol (0.1 ), a esta solución se le agregó paladio en carbono (0.1 eq) en metanol bajo nitrógeno. Una atmósfera de hidrógeno se insertó entonces y la mezcla resultante se permitió agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celite y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el éster de t-butilo del ácido 6-amino-2,3-dihidro-indol-l-carboxílico como un sólido blanco. EM: MH+ 235.
Etapa 3. Síntesis del éster t-butilo del ácido 6-isotiocianato-2 , 3-dihidro-indol -1-carboxílico El tiofosgeno (1.1 eq) se agregó a una suspensión agitada del éster de t-butilo del ácido 6-amino-2,3-dihidro- indol - 1 -carboxilico (leq), carbonato de sodio (lOeq), y diclorometano : agua 3:1 por volumen a 0°C. La mezcla resultante se permitió" agitar durante 2 horas ~ a 0°C. La mezcla se diluyó con agua y los orgánicos se separaron y se lavaron con agua, solución saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio, el solvente se removió in vacuo para proporcionar el éster de t-butilo del ácido 6- isotiocianato-2 , 3 -dihidro- indol -1-carboxílico como un aceite anaranjado.
Etapa 4. Síntesis de la metilamida del ácido 4- [2- (2,3-dihidro-1H-indol-6- ilamino) -1 -metil- lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico. A una solución de la metilamida del ácido 4- (4-metilamino3 -nitro- fenoxi ) -piridin-2 -carboxíl ico (leq) en metanol (0. 1M) se le agregó paladio en carbono (O.leq) bajo nitrógeno. La atmósfera se cambió por hidrógeno (1 atm) y la suspensión resultante se permitió agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y se agregó al éster de t- butilo del ácido 6 - isotiocianato-2 , 3 -dihidro- indol - 1 - carboxilico (1 eq) . La solución resultante se permitió agitar durante la noche. Se agregó cloruro de hierro (III) (2 eq) en metanol y la solución se volvió rojo oscuro en coloré Esta solución se permitió agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. El metanol se removió entonces in vacuo; el aceite resultante se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Los orgánicos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado, agua, y solución de cloruro de sodio saturada y se secó con sulfato de sodio. El solvente se removió in vacuo. Al aceite resultante se le agregó tolueno y se calentó hasta reflujo, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido solid se colectó después de 3 días por filtración por succión para proporcionar la metilamida del ácido 4 - [2 - (2 , 3 -dihidro- 1H- indol -6 - ilamino) - 1 -metil - lH-benzoimidazol - 5- iloxi] -piridin-2 -carboxilico . EM: H+415.
Etapa 1. Síntesis de metil-amida del ácido 4- {l-metil-2- [1- (4-morfolin-4-il-butiloril) -2 , 3 -dihidro-??- indol-6-ilamino] -lH-benzoimidazol-5-iloxi} -piridin-2 -carboxílico A una mezcla que contiene metilamida del ácido 4- [2-(2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilamino) -1-metil-lH-bénzoimidázol - 5 - iloxi] -piridin-2 -carboxílico (leq) (previamente preparada usando Ejemplo 1), EDCI (2eq) , HOAT (1. 2eq) , DIEA (4eq) se le agregó THF . La mezcla se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó entonces con agua, se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua, luego con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió in vacuo. La purificación por cromatografía proporcionó la metilamida del ácido 4-{l-Metil-2- [1- (4-morfolin-4-il-butiloril) -2, 3 -dihidro- 1H-indol - 6 - ilamino] - 1H-bénzoimidázol - 5 - iloxi } -piridin-2 -carboxílico. EM : MH+570. Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla (Ejemplos 816-819) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 815.
Tabla 12 Ej . Estructura Nombre MH+ 816 4-{ [2- (2, 3-dihidro-lH-indol- 415. 5 6-ilamino) -1-metil-lH- 5 bencimidazol-5-il] oxi}-N- metil-piridina-2-carboxamida 817 N-metil-4- [ ( l-metil-2- { [1- 548. 6 ( 3-piridin-4-ilpropanoil) - Q 2, 3-dihidro-lH-indol-6- 0 il] amino} -lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida 818 4-{ [2-({l-[3-(lH-imidazol-4- 537. 6 il) -propanoil] -2, 3-dihidro- 5 lH-indol-6-il } amino) -1- metil-lH-bencimidazol-5- il] oxi } -N-metil-piridina-2- carboxamida 819 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [1- 570 7 (4-morfolin-4-ilbutanoil) - 2, 3-dihidro-lH-indol-6- il] amino) -lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida n R Ejemplo 820 Etapa 1. Síntesis del ácido 4- (4 -metilamino-3 -nitro-fenoxi) -piridin-2-carboxílico: Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- (4 -metilamino- 3 -nitro- fenoxi ) -piridin-2-carboxllico en ácido trifluoroacético , se trató con dos gotas de agua a temperatura ambiente durante 3-4 horas o cuando la reacción se determinó que estaba completa por CLAR . La reacción se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto como un aceite color naranja-rojo. La adición del éter de etilo, sonicación, y filtración captura el producto como un sólido rosa ligero. CLEM m/z 290.1 ( H+) , tR = 1.71 min.
Etapa 2. Síntesis de (2 -hidroxi-etil) -amida del ácido 4-(4 -metilamino-3 -nitro-fenoxi) -piridin-2 -carboxílico : A una suspensión del ácido 4- (4-metilamino-3 -nitro-fenoxi ) -piridin-2 -carboxílico (leq) en THF seco, se le agregó EDC-HCl 1.2eq), HOAT (1. 2eq) , ' y diisopropiletilamina (3eq) . La suspensión se agitó durante 10 minutos durante lo cual la 2 , 2-dimetil-oxazolidina (1.1 eq) se agregó y la solución se permitió agitar durante la noche. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. CLEM m/z 333.2 ( H+) , tR = 2.1 min.
Etapa 3. (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 4- (3-amino-4-metilamino-fenoxi) -piridin-2 -carboxílico : Una solución de la (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2-carboxílico (leq) y paladio sobre carbono al 10% (O.leq) en metanol se agitó a temperatura ambiente y se mojó con nitrógeno. El hidrógeno se hizo fluir a través la reacción durante 1-2 horas o hasta que la reacción se. determinó que estaba completa por CLAR. El nitrógeno se hizo fluir a través la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se filtrara a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con metanol en exceso antes de remover todo por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido amarillo ligero. CLEM m/z 303.2 (MH+) , tR = 1.5 min.
Etapa 4. (2 -hidroxi-etil) -amida del ácido 4- [l-metil-2- (3 -trifluorometxlsulfañil -fenilamino) -lH-benzoimidazol -5-iloxi] -piridin-2 -carboxilico : Se cargó un matraz con 3 - ( trifluorometiltio) fenilisot iocianato (leq), ( 2 -hidroxi -eti1 ) - amida del ácido 4- ( 3 - amino-4 -metilamino- fenoxi ) -piridin-2-carboxílico (leq), y MeOH. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico, (1.5eq) , se agregó y la mezcla de reacción roja resultante se agitó durante la noche. La reacción se dividió con EtOAc y agua, y se filtró a través de Celite. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó con solución de Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente y se filtró. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) , se filtraron, y se concentraron para dar un sólido café. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa. CLEM m/z 504.1 (MH+), tR = 3.7 min.
Ejemplo 821 Etapa 1. Síntesis del éster de tert-butilo del ácido 4-[2- (4-fluoro-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxílico : Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-fluorofenilisotiocianato (leq) , éster de tert-butilo del ácido 4- (3-amino-4-metilamino-fenoxi) -piridin-2 -carboxílico (leq) , y MeOH. La reacción se mantuvo agitando a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico, (1.5eq) se agregó y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se dividió con EtOAc y agua, y se filtró a través de Célate. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó con solución Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente y se filtró. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar un sólido café. El residuo crudo se purificó por trituración en tolueno caliente para suministrar el producto deseado. CLEM M/Z 435.6 (MH+) , tR = 2. 12 min.
Etapa 2. Síntesis del ácido 4 - [2- (4- fluoro-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxilico : " Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-fluoro-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico en ácido trifluoroacético se trató con dos gotas de agua a temperatura ambiente durante 3-4 horas o cuando la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. La reacción se evaporó bajo presión reducida y entonces se agregó éter al residuo, el cual entonces se sónico durante 30 minutos. La filtración y el lavado con éter proporciona el ácido deseado en rendimiento cuantitativo. CLEM m/z 379.4 (MH+) , tR = 1. 74 min.
Etapa 3. Síntesis de {5- [2- (lH-benzoimidazol-2-il) -piridin-4 -iloxi] -l-metil-lH-benzoimidazol-2-il} - (4-fluoro-fenil) -amina : A una suspensión del ácido 4- [2- (4-fluoro-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico (leq) en THF seco, se le agregó EDC-HC1 (1.2eq), HOAT (1.2eq), y diisopropiletilamina (3 eq) . La suspensión se agitó durante 10 minutos, durante lo cual la fenilendiamina (1.1 eq) se agregó y la solución se permitió agitar durante la noche. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre gS04, se filtraron, y se concentraron. El ácido acético se agregó al residuo seguido por acetato de " sodio (1.1 eq). Lia mezcla se calentó durante 3 horas a 70°C, durante lo cual la solución se concentró y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado. CLEM M/Z 451.5 (MH+) , tR = 1. 92 min.
SÍNTESIS DE CADENAS LATERALES Fenilenediaminas Substituidas con Éter: 4- (3-bromopropoxi) -2-nitrofenilamina: Se cargó un matraz con 4 -amino- 3 -nitrofenol 1 (1 eq) , K2C03 (2 eq) , y 2-butanona. Se agregó 1,3--dibromopropan.o 2 (1.5 eq) y la mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró, se concentró y se agregó agua. La solución entonces se extrajo con CH2C12 (x3) , la capa orgánica se concentró, y el sólido recuperado se lavó con pentano para producir el producto deseado 3. CLEM m/z 275.1 (MH+) , tR 2.74 minutos. 2-nitro-4- (3 -pirrolidinilpropoxi) fenilamina: La 4 - (3 -bromopropoxi) -2 -nitrofenilamina 1 (1 eq) se calentó hasta 70°C con pirrolidina 2 (5 eq) en eCN con Cs2C03 (2 eq) y Bu4NI (0.1 eq) durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2, y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró proporcionando el producto deseado 3. CLEM m/z 266.2 (MH+) , tR 1.51 minutos. 1 4- (3 -pirrolidinilpropoxi) bencen- 1, 2-diamina: A una solución de 2-nitro-4- (3 -pirrolidinilpropoxi) fenilamina 1 en EtOH, se le agregó Pd/C (O.leq) . El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x3) con nitrógeno, y entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través un tapón de Celite, y el tapón se lavó con 25 mL de EtOH, para producir el 2. CLEM 236.2 tR 0.94 min. 3 -fluoro-4-amino substituted fenilendiaminas : 1 2 1. Síntesis de 2-fluoro-3- (4-metil-piperazin-l-il) -6-nitro-fenilamina . Una solución de N-metilpiperazina (1.0 eq) , NMP, trietilamina (3.0 eq) y 5, 6-difluoro-2 -nitroanilina (1.0 eq) se calentó a 90°C durante 1 hora. La reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y entonces se vació en agua y se dejó durante 1 hora. El sólido resultante se colectó y se secó y se utilizó sin purificación adicional. MH+ = 255.3. 2. Síntesis de 3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-il) - benceno- 1 , 2-diamina . A una solución de la Síntesis de 2-fluoro-3- (4-metil- piperazin-l-il) -6-nitro-fenilamina en EtOH, se le agregó Pd/C (O.leq) . El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x3) con nitrógeno, y entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través un tapón de Celite, el tapón se lavó con 25 mL de EtOH, para producir la diamina deseada .' 225.3 tR"0.45 min.
Fenilenediaminas substituidas con 4-Amino (a) : 1 2 Síntesis de 5- (4- etil-piperazin-l-il) -2-nitro-fenilamina Una solución de N-metilpiperazina (1.0 eq) , P, trietilamina (3.0 eq) y 5-fluoro-2 -nitrofenilamina (1.0 eq) se calentó a 90°C durante 1 hora. La reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y entonces se vació en agua y se dejó durante 12 horas. El sólido resultante se colectó y se secó y se utilizó sin purificación adicional. MH+ = 237. 3.
Síntesis de 4- (4-Metil-piperazin-l-il) -benceno-1, 2-diamina : A una solución 5- (4-metil-piperazin-l-il) -2-nitro- fenilamina en EtOH, se le agregó Pd/C (0.1 eq) . El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x3) con nitrógeno, luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través de un tapón de Celite, el tapón se lavó con 25 mL de EtOH, para producir la diamina deseada. CLEM 207.3 tR 0.25 min.
Fenilenedicaminas substituidas con 4-Amino (b) : 1 2 Síntesis de 5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -2-nitro-fenilamina 1. Una solución de N-ciclopentilpiperazina (1.0 eq) , N P, trietilamina (3.0 EQ) y 5-fluoro-2 -nitrofenilamina (1.0 eq) se calentó a 90°C durante 1 hora. La reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y entonces se vació en agua y se dejó durante 12 horas. El sólido resultante se colectó y se secó y se utilizó sin purificación adicional. MH+=291.4. 2. Síntesis de 4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -bencen- 1 , 2 -diamina : A una solución 5- (4-Ciclopentil-piperazin-l-il) -2-nitro- fenilamina en EtOH, se le agregó Pd/C (O.leq). El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x3) con nitrógeno, luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través un tapón de Celite, el tapón se lavó con 25 mL de EtOH, para producir la diamina deseada. MH+ = 261.3. ' Ejemplo 822 Etapa 1. Síntesis de la dimetilamida del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico : Una solución de cloruro de 4-cloro-piridin-2-carbonil . (leq) en diclorometano se enfrió hasta 0°C, durante lo cual la trietilamina (2eq) se agregó seguida por dimetilamina (2eq, solución 2M en THF) . La solución se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. Entonces se lavó con NaOH 1M. La capa orgánica separada se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para producir el producto deseado. CLAR, 1.82 min; EM : MH+=185.6.
Etapa 2. Síntesis de la dimetilamida del ácido 4- (4-araino- 3 -nitro-fenoxi) -piridin-2 -carboxilico : Una mezcla que contiene 4 -amino- 3 -nitrofenol (leq) y bis (trimetilsilil) amida de potasio (2eq) se agitó en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó dimetilamida del ácido 4-Cloro-piridin-2 -carboxilico (leq) y carbonato de potasio (1. 2eq) y entonces se agitó a 90°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró luego antes de dividir entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido café. La purificación por cromatografía instantánea con acetato de etilo y hexano (1:1) dio el producto deseado como un jarabe amarillo. CLAR, 1.69 min; EM : MH+= 303.1.
Etapa 3. Síntesis de la dimetilamida del ácido 4- (4-met i lamino- 3 -ni tro- fenoxi ) -piridin-2- carboxilico : Una solución de la dimetilamida del ácido 4- (4- amino-3 -nitro- fenoxi) -piridin-2-carboxílico (leq) en cloruro de metileno se trató con anhídrido trifluoroacético (leq) y se agitó durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se apagó con solución de NaHC03 saturada. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se evaporó. EM: MH+=399.0. A la solución de la trifluoroacetamida (leq) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y solución de hidróxido de sodio (50%) , se le agregó cloruro de benciltrimetilamonio (leq) y sulfato de dimetilo (1.2eq). La mezcla bifásica se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. El crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con metanol al 5% en dichlorometano para proporcionar el producto deseado. CLAR, 2.14 min; EM: MH+ = 317.3.
Etapa 4. Síntesis de la dimetilamida del ácido 4- (3-amino-4 -metilamino-fenoxi) -piridin-2 -carboxí1ico : La solución de la dimetilamida del ácido 4- (4-metilamino- 3 -nitro-fenoxi) -piridin-2 -carboxílico en metanol se trató con paladio en carbono al 10% y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se purificó con nitrógeno y entonces se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para proporcionar la diamina. CLAR, 1.17 min; EM: MH+ =287.1.
Etapa 5. Síntesis de la dimetilamida del ácido 4- [2-(2 , 6 -difluoro- fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxílico : Una solución de la dimetilamida del ácido 4-(3-amino-4 -metilamino- fenoxi ) -piridin- 2 -carboxí1 ico (leq) en metanol se trató con 2 , 6 -difluorofenilisotiocianato (leq) y se agitó durante la noche. A la reacción mixture, se le agregó yoduro de metilo (leq) y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó, y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa. CLAR, 1.66 min; EM: MH+ = 424.1. Cada uno de los compuestos 823-984, enlistados en la Tabla de abajo se sintetizaron como se indicó en la columna del lado derecho por el método descrito en la presente .
Tabla 13 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 823 4-({2-|(2,6- 424.1 822 difluorofenil) - amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N,N- dimetilpiridina-2- carboxamida 824 N,N-dimetil-4- [ (1- 456.4 822 metil-2-{ [2- (trifluorometil) fenil ] -amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida 825 4-({2-[ (4- 416.5 822 etilfenil) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5-il } - oxi) -N, N- dimetilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 826 4-({2-[ (3,5- 424.4 822 difluorofenil ) - amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N,N- dimetilpiridina-2- 0 carboxamida 827 4-({2-[ (2,4- 416.5 822 dimetilfenil ) -amino] - 1-metil-lH- bencimidazol-5- 5 il}oxi) -N, N- dimetilpiridina-2- carboxamida 828 N,N-dimetil-4-{ [1- 472.4 822 metil-2- ( {2- 0 [ (fluorometil) oxi] - fenil}amino) -1H- bencimidazol-5- il] oxi }piridina-2- carboxamida o c Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 832 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- 474.4 822 (trifluoro- metil) fenil] amino}-l- metil-lH- bencimidazol-5-il ) - oxi] -N,N- dimetilpiridina-2- carboxamida 833 N,N-dimetil-4- [ (1- 434.5 822 metil-2-{ [2- (metiltio) fenil] amino } -lH-bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 834 4-({2-[ (2,4- 424.4 822 difluorofenil ) - amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5- H,C il}oxi) -N,N- dimetilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 835 4-({2-[ (2,3- 416.5 822 dimetilfenil ) -amino] - 1-metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N , N- dimetilpiridina-2- carboxamida 836 4-[ (2-{ [4-cloro-2- 490.9 822 (trifluoro- metil) fenil] amino}-1- metil-lH-bencimidazol-5- il)-oxi]-N,N- dimetilpiridina-2- carboxamida 837 4- ( {2- [ (3-cloro-2- 436.9 822 metil-fenil) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5- il }oxi) - ,redimetilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 838 4-[ (2-{ [5-cloro-2- 452.9 822 (metiloxi) - fenil ] amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N, redimetiIpiridina-2- carboxamida 839 4-[ (2-{ [3,5- 448.5 822 bis (metiloxi) - fenil ] amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N,N- dimetilpiridina-2- carboxamida 840 N,N-dimetil-4- [ (1- 432.5 822 metil-2-{ [5-metil-2- (metiloxi ) - fenil] amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 841 N, N-dimetil-4- [ (1- 494.6 822 metil-2-{ [4- (metiloxi ) -1 , 1- bifenil-3-il ] amino } - lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida 842 4-[ (2-{ [3,4- 448.5 822 bis (metiloxi ) - fenil] amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N,N- dimetilpiridina-2- carboxamida 843 N,N-dimetil-4- [ (1- 418.5 822 metil-2-{ [2- (metiloxi ) fenil] amino } -lH-bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 847 4-[ (2-{ [3,5- 492.5 372 bis (metiloxi) - fenil] amino} -l-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N- [3- (metiloxi) propil] piri dina-2-carboxamida 848 4-[ (2-{ [3,5- 478.5 372 bis (metiloxi ) - fenil ] amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-[2- (metiloxi) etil] piridi na-2-carboxamida 849 4-[ (2-{ [3,5- 560.7 372 bis (metiloxi) - fenil] amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N- [3- (4- etilpiperazin-1- il ) propil ] -piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 850 4-[ (2-{ [3,5- 547.6 372 bis (metiloxi) fenil] am ino } -1-metil-lH- bencimidazol-5- il ) oxi ] -N- (3- morfolin-4- V ilpropil) piridina-2- carboxamida 851 4-[ (2-{ [3, 5- 573.7 372 bis (metiloxi ) - fenil ] amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-(l,2,2,6,6- pentametilpiperidin- 4-il) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 852 4-[ (2-{ [3,5- 533.6 372 bis (metiloxi ) - fenil] amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N- (2- morfolin-4- iletil ) piridina-2- carboxamida 853 4-[(2-{[3,5- 476.5 372 bis (metiloxi) - fenil] amino}-1-metil-??- bencimidazol-5-il) oxi] -N- metil-N-propilpiridina-2- carboxamida 854 4-[(2-{[3,5- 492.5 372 bis (metiloxi ) - fenil ] amino } -1-metil- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N-metil-N- [2- (metiloxi) - etil] piridina--2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 858 N-[2- 449.5 372 (dimetilamino) etil] -4- ({2-[(2- fluorofenil) amino] -1- etil-lH-bencimidazol-5- il }oxi) piridina-2- carboxamida 859 4- ({2-[(2- 489.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-[2-(l- metil-pirrolidin-2- or?- il) etil] piridina-2- carboxamida 860 4-({2-[(2- 521.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-[2-(lH- indol-3-il)- etil] piridina-2- carboxamida Ej Estructura Nombre MH+ Sintetizado cono en el ejemplo: 861 4- ({2- [ (2- 450.5 372 fluorofenil) amino metil-lH- bencimidazol-5- iljoxi) -N- [3- (metiloxi) - propil] piridina-2 carboxamida 862 4-({2-[(2- 436.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi) -N- [2- (metiloxi) - etil]piridina-2- carboxamida 863 4- ({2- [(2- 483.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5- il}oxi) -N- (2-piridin- 4-iletil) -piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 869 4-({2-[ (2- 434.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5- il } oxi) -N-metil-N- propil-piridina-2- carboxamida 870 4- ({2-[ (2- 491.5 372 fluorofenil) aminol-1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N- (2- morfolin-4-il- etil ) piridina-2- carboxamida 871 4-({2-[(2- 450.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5- il }oxi) -N-metil-N- [2- (metil-oxi) etil]piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 872 4-({2-[(2- 489.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il } oxi) -N-metil-N- ( 1- metil-piperidin-4- il) piridina-2- carboxamida 873 N-[2- 463.5 372 (dimetilamino) etil] -4- ({2-[(2- fluorofenil) amino] -1- etil-lH-bencimidazol-5- il}-oxi)-N- metilpiridina-2- carboxamida 874 N- [2- (lH-imidazol-4- 484.5 372 il) etil] -4- [ (l-metil-2- { [2- (metiloxi) - fenil] amino) -1H- bencimidazol-5- il ) oxi ] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 875 N- [2- (dimetilamino) etil- 461.5 372 4-[ (l-metil-2-{ [2- (metiloxi) -fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- Cr" il) oxi]piridina-2- carboxamida 876 4-[ (l-metil-2-{ [2- 501.6 372 (metiloxi) -fenil]amino}- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-[2-(l- etilpirrolidin-2- il) etil] -piridina-2- carboxamida 877 N-[2-(lH-indol-3- 533.6 372 il)etil]-4-[ (l-metil-2- { [2-(metiloxi)- (fenil] amino}-lH- bencimidazol-5- °? il) oxi] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado 1 como en el ejemplo: 878 4- [ (l-metil-2-{ [2- 462.5 372 (metiloxi) - fenil] amino} -1H- bencimidazol-5- il ) oxi ] -N- [ 3- °? (metiloxi) propil] piri dina-2-carboxamida 879 4- [ (l-metil-2-{ [2- 448.5 372 (metiloxi) - fenil ] amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi] -N- [2- (metiloxi) etil]piridi na-2-carboxamida 880 4- [ (l-metil-2-{ [2- 495.6 372 (metiloxi ) - fenil] amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi] -N- (2-piridin- 4-iletil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 881 4-[ (l-metil-2-{ [2- 530.6 372 (metil- oxi) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - N- [3- (4-metilplperazin- 1-il) propil] -piridina- 2-carboxamida 882 4-[ (l-metil-2-{ [2- 517.6 372 (metiloxi)- fenil] amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] N- (3-morfolin-4- ilpropil) piridina-2- carboxamida 883 N-.metil-4-t (l-metil-2- 509.6 372 { [2- (metiloxi) fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- il) oxi] -N- (2-piridin-4- iletil)piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 884 N-[ (l-etilpirrolidin-2- 501.6 372 il) -metil] -4- [ (l-metil-2- {[2- (metiloxi) fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida 885 4- [ (l-metil-2-{ [2- (metil543.7 372 oxi) fenil]amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] -N- (1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4- il)piridina-2-carboxamida 886 N-metil-4- [ (l-metil-2- 462.5 372 { [2- (metiloxi) fenil] amino}- lH-bencimidazol-5- il)oxi]-N-[2- (metiloxi) etil] piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 890 ?- [2- 475.6 372 (dimetilamino) etil] - N-metil-4- [ ( 1-metil- 2-{ [2- (metiloxi) fenil] amino O*" } -lH-bencimidazol-5- il) oxi ] piridina-2- carboxamida 891 5-{ [2- (1H- 463.5 372 bencimidazol-2- il ) piridin-4-il] oxi } - 1-metil-N- [2- XV* (metiloxi) fenil] -1H- bencimidazol-2-amina 892 5-{ [2-(lH- 451.5 372 bencimidazol-2- il ) piridin-4-il] oxi } - N- (2-fluorofenil) -1- 10 metil-lH- bencimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 893 4-({2-[(4- 472.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi)-N-[2-(lH- imidazol-4- il) etil]piridina-2- carboxamida 894 4-({2-[(4- 489.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi) -N- [2- (1-metil- pirrolidin-2- il) etil] iridina-2- carboxamida 895 N- [2- (dimetilamino) etil] - 449.6 372 4-({2-[(4- fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5- il}-oxi)piridina-2- P carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 896 4- ( {2- [ (4- 521.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-[2-(lH- indol-3-il) - etil] piridina-2- carboxamida 897 4- ({2-[(4- 450.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-[3- (metiloxi) - propil] piridina-2- carboxamida 898 4- ({2-[(4- 436.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-[2- (metiloxi) - etil] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 899 4-({2-[(4- 483.6 372 fluorofenil) anti.no] -1- metil-lH-bencimidazol-5- il } oxi) -N- (2-piridin-4- iletil) -piridina-2- carboxamida 900 4-({2-[(4- 518.6 372 fluorofenil) amino-1- metil-lH-bencimidazol-5- il }oxi) -N- [3- (4-metil- piperazin-1- il)propil]piridina-2- carboxamida 901 5-{ [2-({ (2R, 5R)-2- 519.6 372 [ (dimetil-amino)metil] - 5-metil-morfolin-4- il}carbonil) -piridin-4- il]oxi}-N- (4-fluorofenil) -1-metil-lH- bencimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 902 4-({2-[(4- 505.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5- il] oxi) -N- (3- morfolin-4-il- propil ) piridina-2- carboxamida 903 4- {{2-[(4- 497.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il } oxi) -N-metil-N- (2- piridin-4- iletil) piridina-2- carboxamida 904 N- [ ( l-etilpirrolidin-2- 489.6 372 il)-metil]-4-({2-[ (4- fluoro-fenil ) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- l 5-il } oxi) -piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 905 4- {2-[ (4- 531.7 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-(l,2,2,6,6- penta-metilpiperidin-4 - il) piridina-2- carboxamida 906 4- ({2-[(4- 450.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N-metil-N-[2- (metil- oxi) etil] piridina-2- carboxamida 907 4- ({2-[(4- 491.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N- (2- morfolin-4-il- etil ) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 908 4- ({2-[ (4- 434.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N- propilpiridina-2- carboxamida 909 4- ({2-[(4- 489.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N-metil-N- (1- metil-piperidin-4- il) piridina-2- carboxamida 910 N-[2- 463.6 372 (dimetilamino) etil] -4- ({2-[ (4- fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il } -oxi) -N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 911 5-{ [2-({ (2R,5S)-2- 519.6 372 [ (dimetil- amino) metil] -5-metil- morfolin-4- il } carbonil) -piridin- 4-il] oxi}-N- (4- fluoro-fenil) -1- metil-lH- bencimidazol-2-amina 912 5-( [2-(lH- 451.5 821 bencimidazol-2-il ) - piridin-4-il]oxi} -N- (4-fluoro-fenil) -1- metil-lH- * bencimidazol-2-amina 913 4- ( { 2- [ (4-bromo-2-fluoro- 471.3 120a fenil) amino] -1-metil-lH- benci_midazol-5-il}oxi) -N- H.C metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 917 4- ({2-[ (4- 500.0 372 clorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N- (2- piridin-4-iletil) - piridina-2-carboxamida 918 N- (4-clorofenil) -5- 536.0 372 { [2-({ (2R,5R)-2- [ (dimetilamino) - metil] -5- metilmorfolin-4- il } carbonil) piridin-4- il] oxi } -1-metil-lH- bencimidazol-2-amina 919 4- ({2-[ (4- 514.0 372 clorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N-metil-N- (2-piridin-4- ~0¡> iletil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 920 4-({2-[ (4- 548.1 372 clorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N- (1,2,2, 6, 6- penta-metilpiperidin-4- il) piridina-2- carboxamida 921 4- ({2-[(4- 450.9 372' clorofenil) amino] -1- O O OH, metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi)-N-metil-N- propil-piridina-2- carboxamida 922 4-({2-[(4- 506.0 372 clorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N-metil-N- (1- VA; metil-piperidin-4- il) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 926 N- (4-fluorofenil) -5- 452.5 821 { [2- (3H-imidazol [4, 5- b] piridin-2-il ) - piridin-4-il] oxi } -1- metil-lH- bencimidazol-2-amina 927 N- (4-fluorofenil) -1- 501.5 821 metil-5-{ [2- (1H- nafto [2, 3-d] - imidazol-2- il ) piridin-4 -il] oxi } - lH-bencimidazol-2- amina 928 N- (4-fluorofenil ) -1- 465.5 821 metil-5-{ [2- (5-metil- lH-bencimidazol-2- il)piridin-4-il] oxi } - lH-bencimidazol-2- amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 929 ?- (4-fluorofenil) -1- 549.6 821 metil-5-"( {2- [5- (4- " metilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazol-2- il ] piridin-4-il } oxi ) - lH-bencimidazol-2- amina 930 N- (4-fluorofenil) -1- 465.5 821 metil-5-{ [2- (1-metil- lH-bencimidazol-2- il ) piridin-4-il] oxi } - H.C lH-bencimidazol-2- amina 931 5-({2-[5-(l,l- 507.6 821 dimetiletil) -1H- bencimidazol-2- il ] piridin-4-il } oxi) - N- (4-fluorofenil) -1- metil-lH- bencimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 938 4-t (l-metil-2-{ [3- 525.3 372 (trifluoro- metil) fenil] amino } -1H- bencimidazol-5-il) oxi] - N- (2-pirrolidin-l- iletil)piridina-2- carboxamida 939 N- [ 3- ( lH-imidazol-1- 536.3 372 il) propil] -4- [ (1-metil- 2-{ [3- (trifluoro- metil) fenil] amino}-1H- bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida 940 N- [2- (metiloxi) etil] -4- 486.3 372 [ (l-metil-2-{ [3- (trifluorometil) - fenil] amino} -1H- bencimidazol-5- il)"oxi]piridina-2- carbbxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 941 N- (2-hidroxietil) -4- 472.2 372 [ (l-metil-2-{ [3- . (trifluorometil) - fenil ] amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi]piridina-2- carboxamida 942 4-[ (l-metil-2-{ [3- 539.3 372 (trifluorometil) fenil] amino}-1?- bencimidazol-5-il) oxi] - N- (2-piperidin-l- iletil) piridina-2- carboxamida 943 4-[ (l-metil-2-{ [3- 553.3 372 (trifluorometil) fenil] amino }-lH- bencimidazol-5-il ) oxi] - N- (3-piperidin-l- ilpropil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 944 4-[ (l-metil-2-{ [3- 539.3 372 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - N- (3-pirrolidin-l- ilpropil) piridina-2- carboxamida 945 4-[ (l-metil-2-{ [3- 533.3 372 (trifluoro- metil) fenil]amino}-lH- bencimidazol-5-il) oxi] - N- (2-piridin-4- iletil ) piridina-2- carboxamida 946 4-[ (l-metil-2-i [3- 540.2 372 (trifluoro- metil) fenil] amino} -1H- bencimidazol-5-il) oxi] - N- (2-piperazin-l- iletil) piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 947 N- [3- 500.2 372 (metiloxi) propil] -4- t (l-metil-2-{ [3- ( trifluorometil) - fenil ] amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi ] piridina-2- carboxamida 948 N- [2- 513.3 372 (acetilamino) etil] -4- [ (l-metil-2-{ [3- (trifluorometil) - fenil ] amino } -1H- bencimidazol-5- il ) oxi ] piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 952 N-etil-4- [ (l-metil-2- 456.2 372 {[3- (trifluorometil) fenil ] amino } -1H- bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 953 5-{ [2- (1H- 501.2 821 bencimidazol-2- il)piridin-4-il] oxi } - 1-metil-N- [3- fi ( trifluorometil) fenil ] -lH-bencimidazol-2- amina 954 5-{ [2-(lH- abran 821 bencimidazol-2- il) piridin-4-il] oxi } - 1-metil-N- [3- (1- metiletil) fenil] -1H- bencimidazol-2-amina Ej. Estructura ombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 955 l-metil-5-{ [2- (5- 515.2 821 metil-lH- bencimidazol-2- il)piridin-4-il] oxi } - N- [3-trifluorometil) - fenil] -1H- bencimidazo1-2-amina 956 lrmetil-5-{ [2- (1H- 551.3 821 nafto [2, 3-d] imidazol- 2-il) -piridin-4- il]oxi}-N-[3-(tri- fluorometil) fenil] - lH-bencimidazol'2- amina 957 l-metil-5-{ [2- (1- 515.2 821 metil-lH- bencimidazol-2- il) piridin-4-il] oxi } - H.C N- [3-trifluorometil) - fenil] -1H- bencimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 961 5-{ [2- (5-cloro-lH- 535.2 821 bencimidazol-2- il ) piridin-4-il] oxi } - 1-metil-N- [3- ( trifluorometil) fenil ] -lH-bencimidazol-2- amina 962 5-{ [2- (5-fluoro-lH- 519.4 821 bencimidazol-2- il ) piridin-4-il] oxi } - 1-metil-N- [3- (trifluorometil) fenil ] -lH-bencimidazol-2- amina 963 l-metil-5-({2-[5- 569.2 821 (trifluoro-metil) -1H- bencimidazol-2- il]piridin-4-il}oxi) -N- • [3- (trifluorometil) fenil] - lH-bencimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 964 metil 2-{4-[ (l-metil-2- 559.2 821 { [3- (trifluorometil) fenil] a mino } -lH-bencimidazol- 5-il) oxi]piridin-2-il}- lH-bencimidazol-5- carboxilato 965 5-{ [2- (5, 6-dicloro-lH- 569.1 821 bencimidazol-2- il) piridin-4-il] oxi}-l- metil-N-[3- (trifluorometil) fenil] - lH-bencimidazol-2-amina 966 5-({2-[5-(lfl- 557.3 821 dimetiletil) -1H- bencimidazol-2- il] piridin-4-il }oxi) -1- metil-N-[3- (trifluorometil) fenil] - lH-bencimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 967 l-metil-5-{ [2- (3- 529.2 821 fenil-1, 2,4- oxadiazol-5- -o il) pi ridin-4 - il] oxi }-N- [3- ( trif luorometil ) feni 1] - ??-bencimidazol- 2-amina 968 5- ( { 2- [7-fluoro-6- 591.3 821 (4-metil-piperazin- 1-il) -1H- 0 bencimidazol-2- i il] piridin-4- il } oxi) -l-metil-N- [3-(l- metiletil)fenil]-lH- bencimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 969 1-metil-N- [3- (1-metil- 602.7 821 etil) fenil]-5-[ (2-{5- [ (3-pirrolidin-l- ilpropil) oxi] -1H- bencimidazol-2- il}piridin-4-il)oxi] 1H- bencimidazol-2-amina 970 N- (2-hidroxietil) -4- 504.1 820 { [l-metil-2-({3- [ (trifluorometil) - tío] fenil } amino) -1H- bencimidazol-5-il] oxi } - piridina-2-carboxamida 971 N- (2-hidroxietil) -4- 504.1 820 { [l-metil-2-({3- trifluorometil) - tio] fenil } amino) 1H- bencimidazol-5-il] oxi }- piridina-2-carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 975 4-({2-[(4- 422.2 820 f luorof enil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi)-N-(2- hidroxietil) -piridina-2- caxboxamida 976 4- ( {2- [ (3-cloro-4- 456.2 820 f luoro-fenil) amino] - 1- metil-lH- bencimidazol-5- il } oxi ) -N- (2- hidroxietil ) piridina- 2- carboxamida 977 N- ( 2-hidroxiet il ) -4- 486.2 820 [ (l-metil-2-{ [4- met il-3- (trif luorometil) fenil ] amino} -1H- bencimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 978 4- ( {2- [ (3-cloro-4- 452.2 820 metil-fenil ) amino] -1- metil-lH- bencimidazol-5- iljoxi) -N- (2- hidroxietil) piridina- 2-carboxamida 979 4-({2-[ (4-bromo-3- 502.1 820 fluoro-fenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il}oxi) -N- (2- hidroxietil) piridina-2- carboxamida 980 5- ( {2- [4-fluoro-5- (4- 428.2 821 metil-piperazin-1- il) -lH-bencimidazol- 2-il] piridin-4- iljoxi) -1-metil-N- [3- (trifluorometil) - fenil]-lH- bencimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 981 5-{ [2- (1H- 545.0 821 bencimidazol-2-il) - piridin-4-il] oxi } - >P -o - ( 4-cloro-3- piridin-4-ilfenil) - 1-met il- 1H- bencimidazol-2- - amina 982 l-metil-5- { [2- (5- 607.2 821 { [2- (metil- oxi)etil]oxi}-lH- bencimidazol-2- il) piridin-4- il ] oxi } -N- { 3- [ (trif luorometil) ti o] -f enil } -1H- bencimidazpl-2- amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 983 5-({2-[5-(4- 685.3 821 ciclopentil- piperazin-l-il ) 1H- bencimidazol-2- il ] piridin-4-il } oxi) - l-metil-N-{ 3- [ (trifluoro- metil) tio] fenil}-lH- bencimidazol-2-amina 984 1-metil-N- (3-piridin- 578.3 821 4-il-fenil) -5- ( {2- [5- (trifluoro-metil) -1H- bencimidazol-2- ?,? il]piridin-4-il }oxi) - lH-bencimidazol-2- amina Ejemplo 985: Síntesis de series de oxima: 4- [2- ( -bromo- fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi ] -piridin-2- carbaldehído oxima Etapa 1. Síntesis de [4- ( 4-Metilamino-3-nitro-fenoxi ) -piridin-2-il ] -metanol '' " '" · - ¦ Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mL secado a la flama purgado con N2 se cargó con LAH (2.32 g, 58.0 mmol) y THF seco (60 mL) . La suspensión resultante se enfrió hasta 0°C y la suspensión de éster de t-butilo 1 (10.0 g, 29.0 mmol) en THF seco (60 mL) se agregó lentamente mientras se mantiene la temperatura de reacción interna bajo 5°C. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 30 min. Después de que la reacción se juzgó completa, la mezcla se trató con la adición sucesiva gota a gota de agua (2.3 mL) , NaOH al 10% (2.3 mL) , y agua (7.2 mL) . La suspensión resultante se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y metanol, y los orgánicos . colectados se concentraron. El producto crudo se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea (97:3 CH2Cl2/MeOH) para dar el 2 como un sólido naranja: lH RMN (300 Hz, CDC13) d 8.40 (d, J= 5.5 Hz, 1 H) , 8.05 (br s, 1H) , 7.96 (d, J= 2.75 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.92 (d, J= 9.35 Hz, 1 H) , 6.75 (m, 2 H) , 4.68 (s, 2 H) , 3.07 (d, J= 5.23 Hz, 3 H) .
Etapa 2. Síntesis de 4- ( 4-metilamino-3-nitro-fenoxi ) -piridin-2-carbaldehído Un tubo de reacción de 250 mL se cargó con alcohol bencílico 1 (1.0 g, 3.6 mmol) , Mn02 (4.7 g, 54 mmol) y EtOAc (20 mL) . El tubo de reacción se selló, se calentó hasta 120°C con agitación durante 2 h. La reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, entonces se filtró a través de Celite y se lavó sucesivamente con EtOAc, MeOH, y EtOH. Los orgánicos combinados se concentraron para dar 936 mg (3.4 mmol, 94%) del 2 como un sólido naranja: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 10.01 (s, 1 H) , 8.64 (d, J= 5.5 Hz, 1 H) , 8.09 (br s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) , 7. 37 (d, J= 2. 48 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J= 2.75 Hz, 1 H) , 7. 08 (dd, J= 2. 47, 5.5 Hz, 1 H) , 6.94 (d, J= 9. 35 Hz, 1 H) , 3. 08 (d, J= 5.23 Hz, 3 H) .
Etapa 3. Síntesis de 4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2-carbaldehído oxima Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 1 (680 mg, 2. 5 mmol) , hidroxilamina HCl (191 mg, 2.'75' mmol), piridina (0.25 mL, 3.0 mmol) y etanol (10 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se concentró, se absorbió en gel de sílice, y se purificó por cromatografía instantánea (97:3 CH2Cl2/MeOH para dar el 2 como un sólido naranja. CLE m/z 289.2 ( ?G) , tR = 2.06 min.
Etapa 4. Síntesis de 4- (3-amino-4-metilamino-fenoxi) -piridin-2 -carbaldehído oxima Un tubo de reacción se cargó con suspensión de 1 (330 mg, 1.15 mmol) y catalizador Lindlar (245 mg, 10 mol %) en metanol (5 mL) , se selló, y se colocó en un agitador Parr. La reacción se presurizó con H2 (60 psi [4.21 Kg/cm2] ) y se mantiene durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se lavaron con MeOH. Los orgánicos combinados se concentraron para dar el 2 como un semi -sólido café el cual se tomó sin purificación adicional.
Etapa 5. Síntesis de 4- [2- (4 -bromo-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carbaldehído oxima Un matraz de fondo redondo 5 mL se cargó con 4-bromofenilisotiocianato (54 mg, 0.25 mmol) , diamina 1 (65 mg, 0.25 mmol) , y MeOH (1 mL) . La reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Yoduro de metilo (20 µL/ 0.33 mmol) se agregó a la reacción y se agitó durante la noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa. CLEM m/z 438.1 (MH+) , tR = 1.87 min.
Ejemplo 986: Síntesis de series de 0-metil -oxima : 4-[l-Metil- 2- ( -trifluorometilsulfañil - fenilamino) -lH-benzoimidazol-5- iloxi] -piridin-2 -carbaldehído O-metil-oxima Etapa 1. Síntesis de 4- (4-Metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2 -carbaldehído O-metil-oxima Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con la suspensión de 1 (600 mg, 2.2 mmol), metoxilamina HCl (202 mg, 2.42 mmol), y piridina (0.22 mL, 2.6 mmol) en etanol (9 mL) .
La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se concentró, se absorbió en gel de sílice, y se purificó por cromatografía instantánea (97:3 CH2Cl2/MeOH) para dar 2 como un sólido naranja. CLEM m/z 303.2 (MH+) , tR= 2.40 min.
Etapa 2. Síntesis de 4- (3 -Amino-4 -metilamino- fenoxi ) - piridin-2 -carbaldehído 0-metil -oxima Un tubo de reacción se cargó con una suspensión * de 1 (270 mg, 0.9 mmol) y catalizador Lindlar (192 mg, 10 mol %) en metanol (5 mL) , y se colocó luego en un agitador Parr. La reacción fue presurizada con H2 (60 psi-4.2 kg/cm2) ) y se mantuvo durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se lavaron con metanol . Los orgánicos combinados se concentraron para dar 2 como un semi- sólido café el cual se llevó a cabo sin purificación adicional CLEM m/z 273.3 (MH+) , tR = 1.56 min.
Etapa 3. Síntesis de 4- [l-Metil-2- (4- trifluorometilsulfanil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-iloxi] - piridin- 2 - carbaldehído O-met i1 -oxima matraz de fondo redondo de 5 mL se cargó con trifluorometiltio-fenilisotiocianato (24 mg, 0.1 mmol) , diamina 1 (27 mg, 0.1 mmol), y MeOH (0.5 mL) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche, después del cual yoduro de metilo (8 µL, 0.13 mmol) se agregó. Después de 16 h, la reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa. CLEM m/z 474.3 (MH+) , tR = 2.42 min.
Ejemplo 987 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 986 etapa ando 4 -bromofenil isotiocianato . CLEM m/z 402.4 (MH+) , tR 15 min.
Ejemplo 988 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 986 etapa 3 usando -etilfenilisiotiocianato . CLEM m/z 402.4 (MH+) , tR = 2.15 min.
Ejemplo 989 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 986 etapa 3 usando 4 -bromo-2 -trifluoro-metoxifenilisotiocianato . CLEM m/z 536.2 (MH+) , tR = 2.38 min.
Ejemplo 990 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 986 etapa 3 usando 2 , 4 -dimetilfenilisotiocianato . CLEM m/z 402, (MH+) , tR = 2.07 min.
Ejemplo 991: Síntesis de series del Alcohol bencílico: {4- [2- (4-cloro-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] - piridin-2-il} -metanol Etapa 1. Síntesis de [4- (3-amino- -metilamino-fenoxi) -piridin-2 -il] -metanol Una suspensión de nitroanilina 1 (550 mg, 2.0 mmol) en metanol se roció con N durante 20 min después de lo cual Pd/C al 10% (106 mg, 0.1 mmol) se agregó. La reacción se cargó con H2 y se mantuvo bajo una atmósfera de H2 durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se roció con N2 y se filtró a través de Celite. Los sólidos colectados se lavaron con EtOAc (3 X 50 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentró para proporcionar 2, el cual se tomó sin purificación adicional.
Etapa 2. Síntesis de (4- [2 - (4-cloro-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5- iloxi] -piridin-2- il } -metanol .
Un matraz de fondo redondo 5 mL se cargó con 4- clorofenilisotiocianato (34 g, 0.2 mmol), diamina 1 (49 mg, 0.2 mmol), y eOH (1 mL) y la reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico (16 mg, 0.1 mmol) se agregó y la mezcla de reacción roja se agitó durante la noche. La reacción se dividió con EtOAc y agua, las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con solución Na2C03 acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron para dar un sólido café. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó en CLAR de fase inversa. CLEM m/z 381.3 (MH+) , tR = 2.27 min.
Ejemplo 992.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1058 etapa usando 4-fluorofenilisiotiocianato. CLEM m/z 365.4 (MH+) , tR 2.04 min.
Ejemplo 993 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etapa 2 usando 4-bromo-3-metilfenilisiotiocianato. CLEM m/z 439.3 (MH+) , tR = 2.79 min.
Ejemplo 994 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 Etapa 2 usando -bromo-2 -trifluorometoxifenilisotiocianato . CLEM m/z 511.3 (MH+) , tR = 3.08 min .
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etapa 2 ando 4-metiltiofenilisiotiocianato . CLEM m/z 393.4 (MH+) , tK 2.46 min.
Ejemplo 995 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etapa sando 3 -etilfenilisiotiocianato . CLEM m/z 375.4 (MH+) , tR .57 min.
Ejemplo 996 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etapa usando 4-trifluorometiltio-fenilisiotiocianato. CLEM m/ 447.3 (MH+) , tR = 3.21 min .
Ejemplo 997 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etapa 2 usando 3 -yodofenilisiotiocianato . CLEM m/z 473.2 (MH+) , tR = 2.57 min.
Ejemplo 998 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etapa 2 usando 3 -trifluorometiltiofenilisotiocianato . CLEM m/z 447.3 (MH+) , tR = 3.08 min.
Ejemplo 999: Fenilamida del ácido 4- [2- (4-bromo-fenilamino) -1-metil -lH-benzoimidazol-5- iloxi] -piridina-2 -carboxilico . Procedimiento para la Síntesis de la Serie de Aniluro (4-Br y 3-iPr extremos-oeste) Síntesis de fenilamida del ácido 4 - [2 - ( -Bromo-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico .
La suspensión de 1 (44 mg, 0.1 mmol) , HBTU (46 mg, 0.12 mmol) , y DIEA (43 uL, 0.25 mmol) en MP (0.5 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Anilina se agregó y la reacción se agitó durante la noche. El producto crudo se purificó en CLAR de fase inversa. CLEM m/z 515.2 (MH+) , tR = 2.75 min.
Ejemplo 1000 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando ?,?-dimetilhidroxilamina HCl. CLEM m/z 483.3 (MH+) , tR = 2.07 min .
Ejemplo 1001 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 4 -bromoani 1 ina . CLE m/z 594.0 (MH+) , tR = 5.39 min .
Ejemplo 1002 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3,4-dimetilanilina. CLEM m/z 543.2 (MH+) , tR = 5.39 min.
Ejemplo 1003 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3 - trifluorometiloanilina . CLEM m/z 583.1 (MH+) , tR = 3.12 min .
Ejemplo 1004 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3 -cloroanilina . CLEM m/z 550.1 (MH+) , tR = 5.28 man .
Ejemplo 1005 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3 -etiloanilina . CLEM m/z 543.2 (MH+) , tR = 3.16 min .
Ejemplo 1006 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1067 usando 4 -met ilanilina . CLEM m/z 529.2 (MH+) , tR = 5.15 min.
Ejemplo 1007 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando sopropilanilina . CLEM m/z 520.3 (MH+) , tR = 5.98 min.
Ejemplo 1008 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3-tert-butiloanilina. CLEM m/z 534.3 (MH+) , tR = 3.32 min.
Ejemplo 1009 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando trifluorometoxianilina . CLEM m/z 562.2 (MH+) , tR = 3.15 Ejemplo 1010 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando fenilamina. CLEM m/z 554.3 (MH+) , tR= 3.28 min.
Ejemplo 1011 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando bromoanilina . CLEM m/z 557.2 (MH+) , tR = 5.65 min.
Ejemplo 1012 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando trifluorometilanilína. CLEM m/z 546.3 (MH+) , tR = 5.74 min.
Ejemplo 1013 Sintetizado como se describe arriba en el Ejemplo 999 usando 3 -yodoani 1 ina . CLEM m/z 604.2 (MH+) , tR = 5.81 rain .
Ejemplo 101 : Metilamida del ácido 4 - [1 -metil -2 - ( 3 - fenoxi-fenilamino) - lH-benzoimidazol - 5 - iloxi] -piridin-2-carboxílico . Etapa 1. Síntesis de 3-fenoxifenilisotiocianato A una solución agitada de 3 - fenoxianil ina (185 mg, 1.0 mmol) en acetona (4.0 mL) a 0°C se agregó tiofosgeno (0.23 mL, 3.0 mmol) y la reacción resultante se mantuvo durante 30 min. La reacción se determinó completa por TLC (4:1 hexano/EtOAc ) . La reacción se concentró, se hizo azeotrópica con tolueno y se tomó sin purificación adicional .
Etapa 2. Síntesis de metilamida del ácido 4- [l-metil-2-(3-fenoxi-fenilamino) - lH-benzoimidazol - 5 - iloxi] -piridin-2-carboxílico Un vial de 1 drara se cargó con una solución de 3-fenoxifenilisotiocianato (23 mg, 0.1 mmol) , diamina 1 (27 mg, 0.1 mmol), y MeOH (0.5 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Yoduro de metilo (8 uL, 0.13 mmol) se agregó y la mezcla se tomó durante la noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó en CLAR de fase inversa. CLEM m/z 466.3 (MH+) , tR = 2.40 min.
Ejemplo 1015 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando -trifluorometiltiofenilisotiocianato . CLEM m/z 474.5 (MH+) , tR = 3.76 min.
Ejemplo 1016 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 3-trifluorometiltiofenilisotiocianato . CLEM m/z 474.5 (MH+) , tR = 3.65 min.
Ejemplo 1017 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4-l-isotiocianato-4-metansulfonil-benceno, se preparó como en la etapa 1. CLEM m/z 452.5 (MH+) , tR = 2.86 min.
Ejemplo 1018 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4- (2-isotiocianato-4-trifluorometil-fenoxi) - benzonitrilo, se preparó como en la etapa 1. CLEM m/z 559.6 (MH+) , tR = 4.22 min.
Ejemplo 1019 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2- (2-metoxi-fenoxi) -5-trifluorometil-fenilisotiocianato , se preparó como en la etapa 1. CLEM m/z 564.6 (MH+) , tR = 4.42 min.
Ejemplo 1020.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2-fenilsulfanil-fenilisotiocianato, se preparó como en la etapa 1. .CLEM m/z 482.5 (MH+) , tR = 3.85 min.
Ejemplo 1021.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4-isotiocianato-3-trifluorometoxi-benzonitrilo, se preparó como en la etapa 1. CLEM m/z 483.4 (MH+) , tR = 2.35 min.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2 , 4 - dibromo - 6 -fluorofenilisotiocianato. CLEM m/z 550.3 (MH+) , tR = 3.50 min .
Ejemplo 1023.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4 -bromo-2 - trif luorometoxi -fenilisotiocianato . CLEM m/z 537.3 ( MH+ ) , tR = 3.89 .min .
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando fenilisotiocianato . CLEM m/z 374.5 (MH+) , tR = 2.84 min .
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2-fenoxi-fenilisotiocianato, se preparó como en la etapa 1. CLEM m/z 466.5 (MH+) , tR = 2.37 min.
Ejemplo 1026.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2 -metil -fenilisotiocianato . CLEM m/z 388.5 (MH+) , tR = 2.99 min.
Ejemplo 1027.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2 -difluorometoxi -fenilisotiocianato . CLEM m/z 440.5 (MH+) , tR = 3.13 min.
Ejemplo 1028.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 Etapa usando 2-yodo-fenilisotiocianato. CLEM m/z 500.4 (MH+) , tR 2.07 min.
Ejemplo 1029.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2 , 6-diisopropil -fenilisotiocianato . CLEM m/z 430.5 (MH+) , tR = 2.27 min.
Ejemplo 1030. Metilamida del ácido 4- [2- (4-bromofenil) -1-metil-lH-bencimidazol- 5- iloxi] -piridin-2 -carboxí1ico .
Una mezcla de diamina 1 (137 mg, 0.36 mmol) y 4-bromobenzaldehído (66 mg, 0.50 mmol) en dioxano seco (2 mL) se calentó hasta 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se concentró luego. El residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa para suministrar 2 como la sal de TFA: CLEM m/z 437.1, tR = 2.16 min.
Ejemplo 1031 Metilamida del ácido 4- [l-Metil-2- (4-metilbencilamino) -lH-benzoimidazol - 5- iloxi] -piridin-2 -carboxí1ico .
Se preparó como en el Ejemplo 120b usando 4-metilbencil tioisocianato : CLEM m/z 402.2 (MH+) , tR = 1.91 min.
Ejemplo 1032 (3-Pirrolidin-l-il-propil) -amida del ácido 4- [2- (4-bromof enilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico .
Se preparó como en el Ejemplo 371 usando amido-l-(3-aminopropil ) irrolidina : CLEM m/z 549.5 (MH+) , tR = 2.97 min.
Ejemplo 1033. (4-bromofenil) - [l-metil-5- (piridin-4-iloxi) -1H-benzolimidazol-2-il] -amina Una solución del ácido 1 (44 mg, 0.1 mmol) en NMP seco (1 mL) se calentó a 200°C durante 20 min. La reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción cruda se purificó directamente en CLAR de fase inversa para proporcionar 2 como la sal TEA : XH RMN (300 MHz, O¾0D) d 8.67 (D, J=7.4 Hz, 2 H) , 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.42 (d, J=7.4 Hz, 2 H) , 7.32 (d, J=2.2 Hz, 1 H) , 7.26 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) ; CLEM m/z 395.0 (MH*) , tR = 1.48 min.
Ejemplo 1034 CLEM m/z 359.3 (MH+) , tR = 1.91 min.
Ejemplo 1035 {4- [2- (4-Bromofenilamino) -l-metil-lH-benzolimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -il} -metanol Una suspensión de éster t-butilo 1 (496 mg, 1.0 irmol) en THF seco (3 mL) se agregó hasta una suspensión agitada de LAH (61 mg, 1.6 mmol) en THF seco (2 mL) a -78°C. La reacción se permitió para entibiar hasta temperatura ambiente durante 3 h. Después de que la reacción se juzgó completa por CLEM, agua (30 ul, 1.7 mmol) y NaF (270 mg, 6.4 mmol) se agregaron y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla cruda se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se enjuagaron con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron y una porción del residuo resultante se purificó por CIAR de fase inversa para suministrar alcohol 2 como la sal TFA : ¾ RMN (300 MHz, O¾0D) d 8.56 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.33 (m, 3 H) , 7.28 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1 H), 4.86 (app s, 2 H) , 3.87 (s, 3 H) ; CLE m/z 425.1, tR = 1.49 min.
Ejemplo 1036: (4 -Bromofenil ) - [l-metil-5- (2 -metilaminometil - piridin-4 - iloxi ) -1H benzoimidazol -2 -il] -amina Preparación General para las Aminas Bencilo Etapa 1. 4 - [2 - (4 -Bromofenilamino) - 1 -me il - 1H-benzoimidazol - 5 - iloxi] -piridin-2 -carboxaldehído .
DMSO seco (0.1 mL, 1.4 mmol ) se agregó a una solución de cloruro oxalilo (0.11 mL, 1.3 mmol) en THF seco (2 mL) a -78°C y la solución resultante se mantuvo a -78°C durante 30 min. Una solución de alcohol 1 en THF seco (2 mL) se introdujo luego y la reacción resultante se mantuvo a -78°C durante 30 min, luego a -50°C durante 45 min. Trietilamina (0.5 mL, 3.6 mmol) se agregó y la reacción se permitió para entibiar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se apagó con agua y se dividió con EtOAc . Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron. El residuo resultante se llevó a cabo sin purificación adicional.
Etapa 2. (4 -Bromofenil ) - [l-metil-5- (2-metilaminometil-piridin-4 - iloxi ) -1H benzoimidazol - -il] -amina. 1 2 Metil amina (0.3 mL, 0.6 mmol, 2.0 M en MeOH) se agregó a una solución de aldehido 1 en MeOH (1 mL) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 d. La reacción se acidificó por adición de ácido acético (pH = 3-4) , y un exceso de NaBH3C se agregó. La reacción se mantuvo durante 2 d luego se concentró. La mezcla de reacción cruda se disolvió en EtOAc y se dividió con solución NaHC03 saturada acuosa. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron. El residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar amina N-metilo 2 como una sal TFA: XH RMN (300 Hz, CD3OD) d 8.48 (d, J=5.8 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , ?.6? (d, J=9.4 Hz, 1 H) , 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 h) , 7.20 (dd, J = 2.2, 9.4 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.2 Hz, 1 H) , 7.02 (d, J=2.2, 1 H) , 6.90 (dd, J=2.2, 5.8 Hz, 1 H) , 4.27 (s, 2 H) , 3.86 (s, 3 H) , 2.76 (s, 3 H) ; CLEM m/z 438.5 (MH+) , tR = 1.85 min. Las siguientes aminas bencilo tabuladas se prepararon por el método anterior como en el Ejemplo 1036 usando la amina apropiada.
Tabla 14 Ejemplo 1053 [5- (2 -Aminometil-piridin-4 -iloxi ) -1-metil-lH-benzoimidazol-2-il] - (4 -bromofenil) -amina.
LAH (98 mg, 2.5 mol) se agregó en porciones a una solución agitada de oxima 1 (225 mg, 0.5 mmol) en THF seco (3 mL) a 0°C. Después de la adición, el baño de enfriamiento se removió y la reacción se permitió para entibiar hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó por adición de agua (0.1 mL) , solución NaOH acuosa 10% en peso (0.1 L) , y agua (0.3 mL) . La mezcla espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se filtró a través de Celite. Los sólidos restantes se enjuagaron con EtQAc y las porciones orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo crudo se purificó por CIAR de fase inversa para proporcionar amina bencilo 2 como la sal TEA: CLEM m/z 424.1 (Mtf") , tR = 1.87 min.
Ejemplo 1054 Ester de metilo del ácido { 4 - [2 - (4 -bromofenilamino) - 1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-il-metil] -carbámico .
Cloroformiato de metilo (6 µ?., 0.08 mmol) se agregó a una solución de amina bencilo 1 {21 mg, 0.05 mmol) y trietilamina (69 µ?, 0.5 mmol) en THF seco (1 mL) a 0°C. La reacción se mantuvo a 0°C durante 20 min, luego a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar carbamato metilo 2 como la sal TFA: CLEM m/z 482.2 (MH+) , tR = 1.96 min.
Ejemplo 1055 N-{4- [2- (4 -Bromofenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol- loxi] -piridin-2-ilmetil}acetamida .
A una solución de amina bencilo 1 (17 mg, 0.04 mmol) en NMP seco (2 mL) se agregó trietilamina (0.06 mL, 0.4 mmol) y anhídrido acético (0.04 mL, 0.4 mmol). La reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y se purificó directamente por CLAR de fase inversa para suministrar acetamida 2 como una sal TFA: CLEM m/z 466.3 (MH+) , tR = 1.78 min.
Ejemplo 1056: [3 - (2 -oxo-pirrolidin-il ) -propil] -amida del ácido 4- [2- (3-etilfenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5- iloxi] -piridin-2 -carboxilico . Preparación General para Amidas N- (3 -Aminopropil) - pirrolidinoná Etapa 1: [3 - (2 -oxo-pirrolidin- 1- il ) -propil ] -amida del ácido 4 -cloro-piridin-2 -carboxilico Cloruro del ácido 1 (2.12 g, 10 mmol) se trató con N-metilmorfolina (4.5 mL , 41 mmol) y N- (3 -aminopropil ) -pirrolidinoná 2 (1.6 mL, 11 mmol) en THF seco (40 mL) . La reacción se mantuvo durante la noche y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se dividió con agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron. El residuo crudo se purificó por destilación Kugelrohr (0.5 mmHg, 170-200°C) para proporcionar 3.
Etapa 2 [3- ( 2 -oxo-pirrolidin- il ) -propil] -amida del ácido 4·- (4 -metilamino-3 -nitrofenoxi) -piridin-2 -carboxí 1 ico 2 Se preparó como en el Ejemplo 120b con las substituciones apropiadas. Amida 3 se puede purificar por cromatografía instantánea (95:5 CH2Cl2-MeOH) . Esto se puede también purificar adicionalmente por recristalización del MeCN.
Etapa 3: [3 - (2 -oxo-pirrolidin- il ) -propil] -amida del ácido 4- ( 3 -ammo-4 -metilamino- fenoxi) -piridin-2 -carboxílico 1 2 Se preparó como en el Ejemplo 120b.
Etapa 4: [3- (2 -oxo-pirrol idin- il ) -propil] -amida del ácido 4- [2- (3 -etilfenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxílico. 2 Se preparó como en el Ejemplo 120b para proporcionar bencimidazol 2 como la sal TFA: CLEM m/z 513.3 (MH*) , tR = 2.22 min. mplo 1057 Se preparó como en el Ejemplo 1056: CLEM m/z: 563.2 (MH+) , tR = 2.15 min.
Ejemplo 1058 Se preparó como en el Ejemplo 1056 CLEM tR = 585.3 (MH+) , tR = 2.55 min.
Ejemplo 1059 Se preparó como en el Ejemplo 1056: CLEM m/z 563.2 (MH+) , tR = 2.50 min. Los siguientes compuestos adicionales se prepararon siguiendo los procedimientos de los Ejemplos indicados: Tabla 15 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1060 -metil-4- [ (2-{ [3- 451.5 702 (2-metil-piridin-4- íl ) fenil] amino } -1H- bencimidazol-5- il)oxi]piridina-2- carboxamida 1061 N-metil-4- [ (1-metil- 495.6 702 6- (metiloxi) -2-{ [3- ( 2-metil-piridin-4- il ) fenil] amino } -1H- bencimidazol-5- il ) oxi ] piridina-2- carboxamida 1062 N-metil-4-{ [2- ( { 3- 505.5 702 [3-(tri- f luorometil ) piridin- 4-il]-fenil} amino) - lH-bencimidazol-5- il] oxi }piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1066 4- [ (2-{ [3- (2- 469.5 702 fluoropiridin-4- il ) -4- metilfenil] amino } - Y* lH-bencimidazol-5- il ) oxi ] -N- met i lpi r i di na - 2 - carboxamida 1067 4-{ [2- ( { 3- (2- 539.5 702 fluoropiridin-4- il ) -4- [ ( t r i f luorome t i 1 ) o xi] -f enil ) amino) - lH-bencimidazol-5- i 1 ] ox i } -N -met i 1 - piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejeitplo: 1068 4-[ (2-{ [3-(2- 513.5 483 fluoropiridin-4-il ) - 4-metilfenil ] amino } - 1-metil-lH- bencimidazol-5-il ) - oxi] -N- (2- hidroxietil ) - piridina-2- carboxamida 1069 4-[ (2-{ [3-(2- 594.7 483 fluoropiridin-4 -il ) - 4-metilfenil ] amino } - 1-metil-lH- bencimidazol-5-il ) - oxi] -N- [3- (2- oxopirrolidin-1- il ) propil ] piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1070 N-[2- 540.6 483 (dimetilamino) etil] - 4- [ (2-{ [3- (2- fluoropiridin-4-il ) - 4-metilfenil] amino}- 1-metil-lH- bencimidazol-5- il)oxi]-piridina-2- carboxamida 1071 4-[ (2-{ [3-(2- 582.6 483 fluoropiridin-4-il ) - -metilfenil ] amino } - 1-metil-lH- bencimidazol-5-il ) - oxi] -N- ( 2-morfolin- 4-iletil) -piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1072 4-[ (2-{ [3-(2- 551.5 483 fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenil ] amino } - 1-metil-lH- bencimidazol-5-il ) - oxi] -N- (2,2,2- trifluoroetil) - piridina-2- carboxamida 1073 4-[ (2-{ [3-(2- 581.7 483 fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenil] amino}- 1-metil-lH- bencimidazol-5-il) - oxi] -N- (2-piperazin- 1-iletil) -piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1074 N- [2- 554.6 483 (acetilamino) etil] - 4-[ (2-{ [3-(2- fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenil] amino}- 1-metil-lH- bencimidazol-5- il ) oxi ] -piridina-2- carboxamida 1075 4-[ (2-{ [3-(2- 580.7 483 fluoropiridin-4-il ) - 4-metilfenil] amino} - 1-metil-lH- bencimidazol-5-il) - oxi] -N- (2-piperidin- 1-iletil) -piridina- 2-carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1076 4-[ (2-{ [3-(2- 566.7 636 fluoropiridin-4-il ) - 4-metilfenil ] amino } - 1-etil-lH- bencimidazol-5-il ) - oxi] -N- [1- (1- metiletil) -azetidin- 3-il]piridiria-2- carboxamida 1077 4-[ (2-{ [3-(2- 498.5 636 fluoropiridin-4-il) - 4- (metiloxi) feniljmeti l}-l-etil-lH- bencimidazol-5-il ) - oxi ] -N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1078 N-metil-4- ( { 1-metil- 387.5 636 2-[ (4- metilfenil).metil ] - lH-bencimidazol-5- il } oxi ) -piridina-2- carboxamida 1079 N-metil-4- [ ( 1- 403.5 636 metil-2- { [ 4- (metiloxi) fenil]me til } -1H- bencimidazol-5- il) -oxi]piridina- 2-carboxamida 1080 N-metil-4- [ (1-metil- 415.5 636 2-{ [4- (1- metiletil) feniljmeti 1 } -lH-bencimidazol- 5-il) oxi] -piridina- 2-carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1081 N-metil-4-{ [1-metil- 457.4 636 2-U4- [ (trifluorometil) oxi ] fenil }metil} -1H- bencimidazol-5-i 1 ) - oxi } piridina-2- carboxamida 1082 4-({2-[(4- 407.9 636 clorofenil) metil ] -1- metil-lH- bencimidazol-5- il }oxi) -N- H.C metilpiridina-2- carboxamida 1083 N-metil-4- [ (l-metil- 441.4 636 2-{ [4- (trifluorometil) feni I]metil}-1H- bencimidazol-5- il ) oxi ] -piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1087 4- [ (2-{ [4- (1, 1- 525.6 702 dimetiletil) -3- (2- fluoropiridin-4- il) fenil] -amino}-l- metil-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N-metil- piridina-2- carboxamida 1088 4-{ [2-{ [4-(l,l- 555.6 702 dimetiletil) -3- (2- fluoropiridin-4- il ) fenil] -amino } -1- metil-6- (metil-oxi ) - lH-bencimidazol-5- il] -oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1089 4-[ (2-{ [4-(l,l- 511.6 702 dimetiletil) -3- (2- fluoropiridin-4- il ) fenil ] -amino } -1H- bencimidazol-5-il ) - oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 1090 4-{ [2-{ [3-(2- 513.5 702 fluoropiridin-4-i,l ) - 4-metilfenil] amino} - l-metil-6- (metiloxi ) -1H- bencimidazol-5- il] oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1091 4-[ (2-{ [3-(2,6- 479.6 702 dimetilpiridin-4- il) fenil ] amino } -1- metil-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]-N- metilpiridina-2- carboxamida 1092 4-[ (2-{ [3-(2,6- 465.5 702 dimetilpiridin-4- il) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5- il) oxi] -N-metil- piridina-2-carboxamida 1093 4-{ [2-{ [3-(2,6- 509.6 702 dimetilpiridin-4- il) fenil] amino }-l- metil-6- (metiloxi ) -1H- bencimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 1094 N-metil-4- ( { 1-metil- 470.6 702 2- [ ( 4-metil-3-tien- 2-ilfenil) -amino] - lH-bencimidazol-5- il}-oxi]piridina-2- carboxamida 1094 N-metil-4- ( { 1-metil- 456.5 702 b 2- [ (3-tien-3- ilfenil) amino] -1H- bencimidazol-5- il } oxi ) -piridina-2- carboxamida Preparación General para Benzimidazoles Fenólicos 3-/Amino- -metilaminofenol Diamina 2 se preparó como en el Ejemplo 120b de nitroanilina 1 Ejemplo 1095 2- (3 -Bromof enilamino) - 1 - me i 1 - 1H - benzo imida zol - 5 -ol Benzimidazol 2 se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 318.1 (MH+), tR = 2.07 min.
CLEM m/z 332.1 (MH+) , tR ÷ 2.22 min Ejemplo 1097 CLEM m/z 366.1 (MH+) , tR = 2.13 min Ejemplo 1098 CLEM m/z 340.2 (MH+) , tR = 2.39 min Ejemplo 1099 Preparación de bis-Benzimidazoles Simétricos Etapa 1: Ester difenilo 4 , 4 ' -dimetilamino-3 , 3 ' dinitro Eter de difenilo 2 se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 120b: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.98 (br s, 2 H) , 7.75 (d, J=3.0 Hz, 2 H) , 7.29 (app d, J=3.0 Hz, 1 H) , 6.87 (d, J=9.5 Hz, 2 H) , 3.05 (d, J=5.2 Hz, 6 H) .
Etapa 2: Éter de difenilo 4 , 4 ' -dimetilamino-3 , 3-diamino Tetramina 2 se preparó como en el Ejemplo 120b: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.47 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 2 H), 6.41 (d, J=2.8 Hz, 2 H) , 3.40 (br s, 4 H) , 3.06 (br s, 2 H) , 2.84 (d, J=5.5 Hz , 6 H) .
Ejemplo 1100 bis-5- [2- ( 3 -Bromofenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol] -éter.
Se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 617.1 (MH+) , tR = 2.27 min Ejemplo 1101 Se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 573.4 (MH+) , tR = 2.78 min Ejemplo 1102 Se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 661.2 (MH+) , tR = 2.83 min.
Se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 545.4 (MH+) , tR = 2.73 min.
Ejemplo 1104 Se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 461.3 (MH+) , tR = 1.98 min.
Ejemplo 1105 Preparación de derivados de Benzo 2- (N-ftalimido) -4-fluoronitrobenceno Una suspensión de 2,4 difluoronitrobenceno (15.9 g, 100 mmol) y ftalimida de potasio (16.5 g, 100 mmol) se agitó en NMP seco (50 mL) durante 3 d. La solución de reacción se vació dentro de MTBE y el precipitado resultante se colectó por filtración. Los sólidos se lavaron con MTBE (3 X) y el licor madre se extrajo con MTBE (3 X) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 X) y se concentró para suministrar un sólido amarillo el cual se combinó con el cultivo inicial del precipitado. El sólido crudo combinado se purificó por recristalización del tolueno caliente, y los cristales se lavaron con MTBE frío: XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 8.31 (dd, J=5.2, 9.1 Hz, 1 H) , 7.98 (m, 4 H) , 7.69 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1 H), 7.62 (ddd, J=1.7, 2.8, 7.7 Hz, 1 H) .
Ejemplo 1106 2- (N-ftalimido) -4-fenoxinitrobenceno 1 2 2- (N-ftalimido) -4-fenoxinitrobenceno 2 se preparó usando un procedimiento similar empleado en el Ejemplo 120b.
Ejemplo 1107 2- (N-ftalimido) -4 - fenoxianili'na 2 2- (N-ftalimido) -4 - fenoxianilina 2 se obtuvo a través de la reducción de 2- (N-ftalimido) -4-fenoxinitrobenceno 1 como se describe en el Ejemplo 120b.
Ejemplo 1108 N- [2- (N-ftalimido) -4-fenoxi-fenil] -formamida Una mezcla del ácido fórmico (0.12 mL, 5.3 mmol) y anhídrido acético (0.24 mL, 2.5 mmol) se calentó hasta 60 °C durante 2 h. Después de permitir que se enfríe hasta temperatura ambiente, una solución de anilina 1 (387 mg, 1.0 mmol) en THF seco (1 mL) se agregó y la reacción se mantuvo durante la noche. La reacción se concentró y el residuo crudo resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 1109 N-Metil- [2- (N-ftalimido)"-4-fenoxi] -anilina Una solución de formamida 1 se trató con solución BH3- D S (2.0 M en CH2Cl2, 0.5 mL, 1.0 mL) y la reacción se permitió para entibiar hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc . La solución se dividió con solución NaHC03 acuosa saturada y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , absorbieron en Si02 y se purificaron por cromatografía instantánea (4:1 hexanos-EtOAc) para suministrar 2 como un residuo incoloro.
Ejemplo 1110 -Metil - 4 - fenoxibencen- 1 , 2 -diamina Monohidrato de hidrazina (0.13 mL, 2.7 mmol) se agregó a una solución de ftalimida 1 (134 mg, 0.39 mmol) en etanol (4 mL) . La reacción se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente y entonces se filtró a través de Celite. La torta filtró se enjuagó con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas se combinaron y se concentraron para dar diamina 2 el cual se llevó a cabo sin purificación adicional: CLEM m/z 215.1 (MH+) , tR = 1.77 min.
Ejemplo 1111 Síntesis de (4-Bromofenil) - (l-metil-5-fenoxi-lH-benzoimidazol-2 -il) -amina.
Benzimidazol 2 se preparó como en el Ejemplo 120b: 1H RMN (300 MHz, CD30D) d 7.68 (app ddd, J=2.9, 4.9, 8.8 Hz, 2 H) , 7.53 (app d, J=8.8 Hz, 1 H) , 7.41 (app ddd, J=2.9, 4.9, 8.8 Hz, 2 H) , 7.40 (app ddd, J=1.0, 2.0, 8.5 Hz, 2 h) , 7.24 (app ddd, J=1.0, 2.0, 8.5 Hz, 1 H) , 7.07 (app dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1 H) , 7.00 (app d, J=2.2 Hz, 1 H) , 7.00 (app ddd, J=1.0, 2.0, 8.5 Hz, 2 H) , 3.82 (s, 3 H) ; CLEM m/z 394.0 (MH+) , tR = 2.36 min.
Ejemplo 1112 Una solución de 1 en MeCN se trató con HCl 1 N acuoso y se secó por congelado. El residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar cloruro de vinilo 2 como una sal TFA: CLEM m/z 434.2 (MH+) , tR = 2.48 min.
Ejemplo 1113 Metil amida del ácido 4- [2- (3-furan-3-il-fenilamino) -1-metil -lH-benzoimidazol -5-iloxi] -pirindina-2 -carboxílico .
Ejemplo 311 1 Una solución de Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol) y trifenilfosfina (13.1 mg 0.05 mmol) en NMP seco (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Yoduro de arilo 1 (100 mg, 0.2 mmol), ácido 3-furil boronico (45 mg, 0.4 mmol), y trietilamina (0.11 mL, 0.8 mmol ) se agregaron y la solución resultante se desgasificó y purgó con Ar. La reacción se calentó hasta 100°C durante 2 h; CLEM indicó ninguna conversión. La reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente bajo Ar y Pd (dppf) CI2CH2CI2 y diisopropiloetilamina (0.14 mL) se agregaron. La reacción se calentó hasta 100 °C y se mantiene durante la noche. La reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y CLEM indicó conversión completa. La reacción se dividió entre solución saturada acuosa de NaHC03 ' y EtOAc y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. Los sólidos restantes se lavaron con agua y EtOAc. Los enjuagues combinados se dividieron y separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con a2C03 acuoso saturado salmuera, se secó (MgSO^), y se concentró. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa para suministrar 2 como la sal TFA: CLEM m/z 440.3 (MH+) , tR = 2.35 min.
Ejemplo 1114 preparó como en el Ejemplo Ejemplo 1115 Se preparó como en el Ejemplo 120b.
Ejemplo 1116 Ensayo de filtración Raf/Mek Soluciones amortiguadoras Solución amortiguadora de ensayo: 50 mM Tris, pH 7.5 , 15 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT Solución amortiguadora de lavado: 25 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM pirofosfato de sodio, 500 mM NaCl Reactivo de paro: 30 mM EDTA Materiales Raf, activo: Upstate Biotech #14-352 Mek, inactivo: Upstate Biotech #14-205 33P-ATP : NEN Perkin Elmer #NEG 602 h Placas de ensayo de 96 pozos: placas Falcon de fondo en "U" de polipropileno #35-1190 Aparato de filtro: Millipore #MAVM 096 OR Placas de filtración de 96 pozos: Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB Fluido de Escintilación: Wallac OptiPhase" SuperMix"#1200-439 Condiciones de ensayo Raf aproximadamente 120 pM Mek aproximadamente 60 NM 33p-ATP 100 nM Tiempo de reacción 45-60 minutos a temperatura ambiente Protocolo de ensayo Raf y Mek se combinaron a concentraciones finales 2X en solución amortiguadora de ensayo (50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2. 0.1 mM EDTA y 1 mM DTT) y dosificaron 15 µ?,, por pozo en placas de ensayo de polipropileno (placas de ensayo de 96 pozos Falcon de fondo en "U" #35-1190. Los niveles de respaldo se determinaron en pozos que contienen Mek y DMSO sin Raf. A los pozos que contienen Raf/Mek, se agregó 3 µ? de 10X de un compuesto de prueba inhibidor de la raf cinasa diluido en 100% DMSO. La reacción de actividad de la raf cinasa comenzó por la adición de 12 µL por pozo de 2.5X 33P-ATP diluido en solución amortiguadora de ensayo. Después de 45-60 minutos, las reacciones se detuvieron con la adición de 70 µL de reactivo de detención (30 mM EDTA) . Se prehumidificaron las placas de filtración durante 5 min con 70% etanol, y entonces se enjuagaron por filtración con solución amortiguadora de lavado. Las muestras (90 µL) de los pozos de reacción entonces se transfirieron a las placas de filtración. Las placas de filtración se lavaron 6X con solución amortiguadora de lavado usando un aparato de filtración Millipore. Las placas se secaron y se agregaron 100 µL por pozo de fluido de escintilación (Wallac OptiPhase "SuperMix" #1200-439) . El CPM se determinó entonces usando un lector Wallac Microbeta 1450.
Ejemplo 1117 Ensayo 2 : Separación por exclusión de Raf biotinilado Separación por exclusión In Vitro Raf La actividad de las diversas isoformas de las Raf serina/treonina cinasas' se puede medir al suministrar ATP, MEK substrato, y ensayar la transferencia de la porción fosfato al residuo MEK. Se obtuvieron las isoformas recombinantes Raf por purificación de células de insecto SF9 infectadas con un vector de expresión de baculovirus Raf recombinante humano. La MEK inactiva con cinasa recombinante , se expresó en E. coli y se etiquetó con biotina posterior a la purificación. Para cada ensayo, se diluyeron los compuestos de prueba en serie en DMSO, luego se mezclaron con Raf (0.50 nM) y biotina inactiva con cinasa-MEK (50 nM) en solución amortiguadora de reacción más ATP (1 uM) . Se incubaron posteriormente las reacciones durante 2 horas a temperatura ambiente y detuvieron por la adición de 0.5 M EDTA. La mezcla de reacción detenida se transfirió a una placa recubierta con neutradavina (Pierce) y se incubó durante 1 hora. Se midió el producto fosforilado con el sistema de fluoresencia resuelto en tiempo DELFIA ( allac) , usando un anti-p-MEK de conejo (Cell Signaling) como el anticuerpo primario y anti -conejo etiquetado con europio como el anticuerpo secundario. La fluorescencia resuelta en tiempo se leyó en un fluorómetro Wallac 1232 DELFIA. La concentración de cada compuesto para una inhibición del 50% (ICso) se calculó por una regresión no lineal usando un software de análisis de datos XL Fit. Usando los procedimientos de los Ejemplos 1116 o 1117, los compuestos de los Ejemplos 1-1094 mostraron tener una actividad inhibidora de la raf cinasa a un IC50 de menos de 5 µ?. Aunque se ha ilustrado y descrito la modalidad preferida de la invención, se apreciará que se pueden hacer varios cambios en ella sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (86)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque, Xi y X2 se seleccionan independientemente de =N-,-NR4-, -0- o -S-, con la condición de que si Xx es -NR4-, -O- o -S-, entonces X2 es =N- , o si X2 es -NR4 - , -O- o -S-, entonces X2 es =N- , y ambos Xi y X2 no son =N- ; Y es O o S ; Y es O o S ; ?? es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquiloalquilo , heterocicloalquiloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, o heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; A2 es heteroarilo substituido o no substituido; Ri es 0 o H, y R2 es NR5 Re o hidroxilo; o Ri se toma junto con R para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde, la línea punteada representa un enlace doble o sencillo;
  2. R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior ; R4 es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino, dialquilamino o alquilo; R5 y Rs se seleccionan independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y R6 se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; y las sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables, de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es N .
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es metilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es O.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ai se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo , bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-broraofenilo, 4 -clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo , dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo , sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometiloclorofenilo, trifluorometilbromofenilo indenilo, 2 , 3 -dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometilo) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfoliniloalquilo, piperaziniloalquilo, ciclohexiloalquilo, indolilo, 2 , 3 -dihidroindolilo, 1-acetil-2 , 3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilalquilo, 4-amino (imino) metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazolilfenilo , fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilosulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-iloalquilo, ciclopropilo, ciclopropiloalquilo , pirimidin-5-ilofenilo, quinolidinilofenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilopiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquilaminopirrolidin-1-ilo, 1, 4 ' -bipiperidin- 1 ' -ilo, y (1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' -ilocarbonilo) fenilo substituido o no substituido.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A2 es piridilo substituido o no substituido .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es O y la línea punteada representa un enlace doble o sencillo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es NR5R6, R5 es hidrógeno y R6 se selecciona de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo, substituido o no substituido.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es alcoxi inferior.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 es metoxi .
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es alquilo inferior.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R es metilo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es O, R2 es NR5RS, Rs es H," y R6 es metilo.
  16. 16. Un compuesto de la fórmula (II) : caracterizado porque Y es O o S; Aa es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; A2 es heteroarilo substituido o no substituido; Ri es O y R2 es NR5R6; o Ri se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde la línea punteada representa un enlace doble o sencillo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R5 y R.6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo ; o R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; y las sales, ésteres, y profármacos farmacéuticamente aceptables, de los mismos.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 es metilo.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Y es 0.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Al se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo , heterociclilalquilofenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4 -clorofenilo, alquilobenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilofenilo, trialquilofenilo, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo. feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbrotnofenilo , alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometiloclorofenilo, trifluorometilbromofenilo indenilo, 2 , 3 -dihidroindenilo, . tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometilo) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, 1-acetil-2 , 3 -dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo , hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-il, pirrolidin-l-ilalquilo, 4-amino (imino) metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazolilfenilo , fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo , ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenil , quinolidinilfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4 -ilpiridinilo, 4-diazepan-1-il, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquiloaminopirrolidin-1-ilo, 1 , 4 ' -bipiperidin-l-ilo, y (1 , 41 -bipiperidin-1 ; -ilcarbonil) fenil .
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque A2 es piridilo substituido o no substituido.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque x es O y la línea punteada representa un enlace doble o sencillo.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R2 es NR5R5, R5 es hidrógeno y R6 se selecciona de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo , amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Rx se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido .
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Ri es 0, R2 es N 5R6, R5 es H, y Rs es metilo.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es alcoxi inferior.
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R3 es metoxi .
  28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 es alquilo inferior.
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R4 es metilo.
  30. 30. Un compuesto de la fórmula (III) : caracterizado porque X es NR4/ O o S; Ai es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, heteroarilarilalquilo substituido o no substituido ? A2 es heteroarilo substituido o no substituido; Ri es O y R2 es NR5R6; o Ri se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde, la línea punteada representa un enlace doble o sencillo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior ; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, atnidoalquilo, acilp, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; y las sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque X es NR4.
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 es metilo.
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ai se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclilocarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterocicliloalquilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, -clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo , dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofeno-2 -carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilofenilo, feniloxifenilo , dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometilclorofenilo, trifluorometilbromofenilo, indenilo, 2 , 3 -dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, ( trifluorometilo) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, 1-acetil-2 , 3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-iloalquilo, 4-amino ( imino) metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalaraido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo , 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin- 1-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5- ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-raetilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilopiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquilaminopirrolidin-1-ilo, 1 , 4 ' -bipiperidin-l-ilo, y (1 , 4 ' -bipiperidin-1- ilocarbonilo) fenilo substituido o no substituido.
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque A2 es piridilo substituido o no substituido.
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Rx es O y la línea punteada representa un enlace doble o sencillo.
  37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R2 es NR5R6, R5 es hidrógeno y R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo , aminoalquilo , amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido.
  38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ri se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido .
  39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R3 es alcoxi inferior.
  40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R3 es metoxi .
  41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 es alquilo inferior.
  42. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R4 es metilo.
  43. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es O, R2 es NR5Re, R5 es H, y R6 es metilo.
  44. 44. Un compuesto de la fórmula (IV) : caracterizado porque X es NR4í O o S; Y es O o S ; ?? es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo , heteroarilheteroarilo , cicloalquiloalquilo , heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, heteroarilarilalquilo substituido o no substituido ,· Rx es O y R2 es NR5R6; o Rj se toman juntos con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroaril substituido o no substituido; en donde, la línea punteada representa un enlace doble o sencillo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y Rs se toman juntos para formar un heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; y las sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  45. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque X es NR4.
  46. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R es hidrógeno.
  47. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R4 es metilo.
  48. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Y es O.
  49. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque A1 se selecciona del grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, feniloalquilo, piridiloalquilo, pirimidiniloalquilo, heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4 -bromofenilo, 4 -clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenilo , trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo , bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquiláminofenilo , alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquil fluorofenilo, trifluorometilclorofenilo, trifluorometilbromofenilo indenilo, 2 , 3 -dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometilo) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexiloalquilo, indolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, 1-acetil -2 , 3 -dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo , hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-iloalquil , 4 -amino ( imino) metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo , ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilofenilo, N-metilpiperidin-4 -ilo, pirrolidin-4 - ilopiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquilaminopirrolidin-1-ilo, 1 , 4 ' -bipiperidin-1 -il , y (1 , 4 ' -bipiperidin-1-ilocarbonil) fenilo substituido o no substituido.
  50. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Ri es O y la línea punteada representa un enlace doble o sencillo.
  51. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R2 es NR5R6, R5 es hidrógeno y R6 se selecciona de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido.
  52. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Ri se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido .
  53. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R3 es alcoxi inferior.
  54. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R3 es metoxi .
  55. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44 caracterizado porque R4 es alquilo inferior.
  56. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque R4 es metilo.
  57. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Rl r es O, R2 es NR5R6, R5 es H, y R6 es metilo.
  58. 58. Un compuesto de la fórmula (V) : caracterizado porque X es NR , O o S ; Ai es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo , cicloalquiloalquilo, heterocicloalquiloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; Ri es O y R2 es NR5Re ; o Ri se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde la línea punteada representa un enlace doble o sencillo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior ; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y R6 se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; y las sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  59. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque X es NR4.
  60. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R es hidrógeno.
  61. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R4 es metilo.
  62. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Ax se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, piriraidinilalquilo , heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo , clorofenilo, fluorofenilo , bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4 -clorofenil , alquilobenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilofenilo, trialquilofenilo, tiofeno, tiofeno-2 -carboxilato, alquilotiofenilo, trifluoromet ilofenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquiloclorofenilo, alquil fluorofenilo, trifluorometiloclorofenilo, trifluoromet ilobromofenilo indenilo, 2 , 3 -dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometilo) tiofenil, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo , ciclohexilalquilo, indolilo, 2, 3-dihidroindolilo, l-acetil-2 , 3 -dihidroindolilo, cicloheptilo , biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin- 1 -ilalquilo, 4 -amino ( imino) metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo , imidazolilo, bencimidazolilo , imidazolilfenilo , fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo , fenilalquilsulfonilo, 9H- fluoren-l-il , piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropiloalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4 -il , pirrolidin-4 -ilpiridinilo, 4-diazepan-l-il, hidroxipirrolidn-l-ilo, dialquilaminopirrolidin-l-ilo, 1 , 4-bipiperidin-l-ilo, y (1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' - ilcarbonil ) fenilo substituido o no substituido.
  63. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque ¾ es O y la línea punteada representa un enlace doble o sencillo.
  64. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R2 es R5R6, R5 es hidrógeno y Rs se selecciona de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido.
  65. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Rx se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido.
  66. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R3 es alcoxi inferior.
  67. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R3 es metoxi .
  68. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R es alquilo inferior.
  69. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque R4 es metilo.
  70. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58 caracterizado porque Ri, es O, R2 es NR5R6 , R5 es H, y R6 es metilo .
  71. 71. Una composición caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 1, 16, 30, 44, o 58, efectiva para inhibir la actividad Raf en un sujeto humano o animal cuando se le administra, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
  72. 72. La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque comprende además, al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
  73. 73. La composición de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracil , leucovorin carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina , ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas , rituximab y trastuzumab.
  74. 74. Un método para inhibir la actividad de la Raf cinasa en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto humano o animal una composición que comprende una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 1, 16, 30, 44 ó 58 efectiva para inhibir la actividad de la Raf cinasa en el sujeto humano o animal.
  75. 75. Un método para el tratamiento de un trastorno del cáncer en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto humano o animal una composición que comprende una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 1, 16, 30, 44 ó 58 efectiva para inhibir la actividad de la Raf cinasa en el sujeto humano o animal.
  76. 76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque comprende además administrar al sujeto humano o animal al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
  77. 77. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracil , leucovorin carboplatina , cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida , alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas , rituximab y trastuzumab.
  78. 78. Un método para el tratamiento de un trastorno de cáncer dependiente de hormonas en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto humano o animal una composición que comprende una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 1, 16, 30, 44 ó 58 efectivo para inhibir la actividad de la Raf cinasa en el sujeto humano o animal .
  79. 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el cáncer dependiente de la hormona es cáncer de mama o cáncer de próstata .
  80. 80. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque comprende además administrar a un sujeto humano o animal, al menos un agente para el tratamiento del cáncer .
  81. 81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracil , leucovorin carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcaloides, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
  82. 82. El método para el tratamiento del trastorno del cáncer hematológico en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar al sujeto humano o animal una composición que comprende una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 1, 16, 30, 44 ó 58 efectiva para inhibir la actividad de la Raf cinasa en el sujeto humano o animal .
  83. 83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque comprende además administrar a un sujeto humano o animal, al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
  84. 84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracil , leucovorin carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosf mida , vinca alcaloides, imatinib, antraciclinas , rituximab y trastuzumab.
  85. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 16, 30, 44 ó 58 para su uso en el tratamiento del cáncer.
  86. 86. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1, 16, 30, 44 ó 58 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
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