MXPA06003435A - Benzazoles substituidos y uso de los mismos como inhibidores de la cinasa raf. - Google Patents

Benzazoles substituidos y uso de los mismos como inhibidores de la cinasa raf.

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Abstract

Se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la formula (I) (ver formula (I)), composiciones y metodos de inhibicion de la actividad de la cinasa Raf en un sujeto humano o animal. Las composiciones de compuestos novedosos pueden usarse ya sea solas o en combinacion con al menos un agente adicional para el tratamiento de un trastorno mediado por la cinasa Raf, tal como cancer.

Description

BENZAZOLES SUBSTITUIDOS Y USO DE LOS MISMOS COMO INHIBIDORES DE LA CINASA RAF Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos tipo benzazol substituido y sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones de los compuestos novedosos junto con portadores farmacéuticamente aceptables, y usos de los compuestos novedosos, ya sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la Invención Las cinasas de serina/treonina af son componentes ' esenciales del módulo de señalización de proteína cinasa activada por Ras/mitógeno (MAPK) que controla un programa de complejo transcripcional en respuesta a estímulos celulares externos. Los genes Raf codificados para proteínas cinasa específicas de serina-treonina altamente conservadas se conoce que enlazan el oncógeno ras. Estas son parte de una trayectoria de transduccion de señal que se cree que consiste del receptor de tirosina cinasa, p21 ras, proteína cinasa Raf, cinasa Mekl (activador ERK o MA.PKK) y cinasas ERK (MAPK) , que finalizan los factores de transcripción de Ref: 171477 fosforilato. En esta trayectoria la cinasas Raf se activan por Ras y se fosforilan y activan 2 isoformas de la proteína cinasa activada por mitógeno (llamada Mekl y Mek2) , que son cinasas de treonina/tirosina de especificidad doble. Ambas isoformas Mek activan las cinasas activadas por mitógeno 1 y 2 (MAP , también llamada cinasa que regula el ligando extracelular 1 y 2, o Erkl y Erk2) . Las MAPKs fosforilan muchos substratos que incluyen los factores de transcripción y en la caída de su programa transcripcional . La participación de la cinasa Raf en la trayectoria Ras/ AP tiene una influencia y regula muchas funciones celulares como la proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y apoptosis. Tanto el papel esencial como la posición de Raf en muchas trayectorias de señalización se han demostrado de estudios que usan los mutantes Raf inhibidores dominantes y desregulantes en células de mamífero, así como de estudios que emplean organismos de modelos de técnicas bioquímicas y genéticas. En muchos casos, la activación de Raf por receptores que estimulan la fosforilación de tirosina celular depende de la actividad de Ras, lo que indica que las funciones Ras en dirección ascendente de Raf . Durante la activación, Raf-1 luego fosforila y activa Mekl, lo que resulta en la propagación de la señal para efectores en dirección descendente, tal como MAPK (proteína cinasa activada por mitógeno) (Crews et al. (1993) Cell 74:215). La cinasa serina/treonina Raf se considera que son los efectores Raf primarios involucrados en la proliferación de células animales (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci. 19:279). La cinasa Raf tiene tres distintas isoformas, Raf-1 (c- Raf) , A- af , y B-Raf, distinguidas por su capacidad para interactuar con Ras, para activar la trayectoria de cinasa MAPK, distribución de tejido y localización sub-celular (Marías et. Al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000; eber et . al., Oncogene 19: 169-176, 2000; Pritchard et . al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995). Las cinasas Raf se activan por Ras y fosforilan y activan dos isoformas de la proteina cinasa donde la cinasa proteína cinasa activada por mitógeno (llamada Mekl y Mek2) que son cinasas de treonina/tirosina de especificidad doble. Ambas isoformas Mek activan las cinasas activadas por mitógeno 1 y 2 (MAPK, también llamada cinasa regulada por el ligando extracelular 1 y 2 o Erkl y Erk2) . Las MAPKs fosforilan muchos substratos que incluyen proteínas citosolicas y la familia ETS de factores de transcripción. La participación de la cinasa Raf en la trayectoria Ras/MAPK tiene influencia y regula muchas funciones celulares tales proliferación, diferenciación, supervivencia, progreso del ciclo celular y apoptosis. La mutación activada de uno de los genes Ras puede observarse en ~20% de todos los tumores y la trayectoria Raf/MEK/ERK se activa en ~30% de todos los tumores (Bos et . al., Cáncer Res. 49: 4682-4689, 1989) (Hoshino et . al., Oncogene 18: 813-822, 1999). Estudios recientes han mostrado que la mutación B-Raf en los nervios de la piel es una etapa crítica del inicio de la neoplasia melanocítica (Pollock et . al., Nature Genetics 25: 1-2, 2002). Adicionalmente, estudios más recientes emergen que la mutación activada en el dominio de cinasa de B-Raf se presenta en -66% de melanomas, 12% del carcinoma de colon y 14% del cáncer de hígado (Davies et . al., Nature 417:949-954,2002) (Yuen et . al., Cáncer Research 62:6451-6455, 2002) (Brose et . al., Cáncer Research 62: 6997-7000, 2002) . Los inhibidores de la trayectoria Raf/Mek/ERK en el nivel de la cinasas Raf pueden ser potencialmente efectivos como agentes terapéuticos contra tumores que sobre expresan o mutan la tirosina cinasa del receptor activan la tirosina cinasa intracelular, tumores que expresan aberrantemente Grb2 (una proteína adaptadora que permite la estimulación de Ras por. el factor de intercambio Sos) así como tumores que presentan mutaciones activadas del Raf por si mismo. En los ensayos clínicos más recientes de la cinasa Raf-1 que también inhiben B-Raf se ha mostrado como promesa de agentes terapéuticos en la terapia del cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Desing 8: 2243-2248, 2002; Sebastien et . al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002). La disrupcion de la expresión Raf en líneas celulares a través de la aplicación de tecnología antisentido de ARN se ha mostrado que suprime la tumorigenicidad mediada tanto por Ras como Raf (Kolch et al., Nature 349:416-428; 1991; onia et al., Nature Medicine 2 (6) : 668-675, 1996). Varios inhibidores de la cinasa Raf han descrito como que exhiben eficazmente una inhibición de la proliferación celular de tumor en ensayos in vitro y/o in vivo (ver por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467, y 6,268,391) . Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de la cinasa Raf para tratar la leucemia (ver por ejemplo, Patentes E.U.A. No. 6,268,391 y 6,204,467, y solicitudes de patente E.U.A. publicadas Nos. 20020137774; 20020082192;' 20010016194; ¦ y 20010006975) , o para el tratamiento del cáncer de mama (ver por ejemplo, Patentes E.U.A. Nos. 6,358,932, 5,717,100, 6,458,813, 6,268,391 y 6,204,467 y solicitudes de patente E.U.A. publicadas No. 20010014679).
Breve Descripción de la Invención Se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen porciones o profármacos de solubilidad aumentada de los mismos de la formula (I) : en donde, ?? y X2 están seleccionados independientemente de =N- , -NR4-, -O- o -S-, con la condición de que si ?? es -NR4-, -O- o -S-, entonces X2 es =N-, o si X2 es -NR-, -O- o -S-, entonces X2 es =N- , y ambos de i y X2 no son =N- ; Y es O, o S; Ax es alquilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquiloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, o heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; A2 es heteroarilo substituido o no substituido; Rx es O, o H, y R2 es NR5 R6 o hidroxilo; o Rx se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde, la linea punteada representa un enlace sencillo o doble,- R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino, dialquilamino o alquilo ; R5 y R6 están seleccionados independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquiloheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y R6 se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; y R7 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan compuestos benzazol substituidos novedosos de la fórmula (II) : en donde Y, Arlr Ar2, Ri, R2, 3 y R4 son como se definen arriba; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables -de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (III) : en donde ??, Ari, Ar2/ Ri, R2 y R3 son como se definen arriba; y las sales, esteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (IV) : en donde Xlf Y, Arlr R1; R2 y R3 son como se definen arriba,- y las sales, esteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aún en otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (V) : en donde Xa, Ari, R1# R2 y R3 son como se definen arriba; Y las sales, ésteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento de tumor en el sujeto. Aún en otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento de tumor en el sujeto en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer . Aún en otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) en combinación con uno o más agentes adicionales para el-tratamiento del cáncer, como se emplean comúnmente en la terapia del cáncer. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) y adenomas (por ejemplo, adenoma de colon viloso) . La invención proporciona además composiciones, métodos de uso, y métodos de manufactura como se describe en la descripción detallada de la invención.
Descripción Detallada de la Modalidad Preferida De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos y sales, esteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos de la fórmula (I) : en donde, Xi y X2 están seleccionados independientemente de =N~ , -NR-, -O- o -S-, con la condición de que si ?? es -NR4-, -O- o -S-, entonces X2 es =N- , o si X2 es -NR4-, -O- o -S-, entonces X2 es =M- , y ambos de x y X2 no son =N-; Y es O, o S; Ai es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquiloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, o heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; A2 es heteroarilo substituido o no substituido; Ri es O, o H, y R2 es NRS Re o hidroxilo; o Rx se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde, la linea punteada representa un enlace sencillo o doble; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino, dialquilamino o alquilo; R5 y Rs están seleccionados independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquiloheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y Rs se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; y R7 es hidrógeno o alquilo inferior; • O una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (II) : en donde Y, Ari, Ar2, Ri, R2/ R3 y R4 son como se definen arriba; o una sal, éster y profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (III) : en donde Xi, Ari, Ar2, Ri, R2 y 3 son como se definen arriba; y las sales, esteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (IV) : en donde Xa, Y, Ari, Ri, R2 y R3 son como se definen arriba; y las sales, esteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aún en otras modalidades, se proporcionan compuestos de benzazol substituidos novedosos de la fórmula (V) : en donde Xlr ?t , Rlt R2 y R3 son como se definen arriba; Y las sales , esteres , tautorneros Y prof rmacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de tratamiento de sujetos humanos o animales que padecen de un trastorno relacionado con Raf, tal como cáncer. De esta manera, la presente invención proporciona métodos de tratamiento de un sujeto humano o animal que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV o V anterior, ya sea solos o en combinación con otros agentes anticáncer. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento del tumor en el sujeto. Aún en otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III) , (IV) o (V) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento de tumor en el sujeto en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer. Una variedad de agentes anticáncer apropiados a usarse como terapéuticos de combinación se contemplan para usarse en los métodos de la presente invención. Efectivamente, la presente invención contempla, pero no se limita a, la administración de numerosos agentes anticáncer tales como: agentes que inducen la apoptosis; polinucleotidos (por ejemplo, ribozimas) ; polipéptidos (por ejemplo, enzimas) ,-fármacos; imitadores biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumor; antimetabolitos ; hormonas; compuesto de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticáncer, toxinas, y/o radionúclidos ; modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferones [por ejemplo IFN-A, etc.] e interleucinas [por ejemplo IL-2, etc.], etc.); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyético ; agentes que inducen la diferenciación celular del tumor (por ejemplo todos los ácidos trans-retinoicos, etc.); reactivos de terapia del gen; reactivos y nucleótidos de terapia antisentido; vacunas de tumor; inhibidores de angiogenésis , y similares. Varios otros ejemplos de compuestos guimioterapéuticos y terapias anticáncer apropiados para la co-administración con los compuestos descritos de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) se conocen por aquellos expertos en el arte. En modalidades preferidas, los agentes anticáncer a usarse en combinación con los compuestos de la presente invención comprenden agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, pero no se limitan a, radiación (por ejemplo, W) ; inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermal [EGFR por sus siglas en inglés] , inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento vascular [VGFR por sus siglas en inglés] , inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto [FGFR por sus siglas en inglés] , inhibidor de la cinasa I del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas [PGFR por sus siglas en inglés] , e inhibidores de la cinasa BCR-ABL tales como STI-571, Gleevec, y Glivec] ) ; moléculas antisentido; anticuerpos [por ejemplo, Herceptin y Rituxan] ; anti-estrógenos [por ejemplo, raloxifen y tamoxifen] ; anti-andrógenos [por e emplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, amino-glutetamida, cetoconazol, y corticosteroides] ; inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) [por ejemplo, Celecoxib, meloxicam, NS-398, y fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID por sus siglas en inglés) ] ; y fármacos quimioterapéuticos del cáncer [por ejemplo, irinotecan (Camptosar) , CPT-11, fludarabina · (Fludara) , dacarbazina (DTIC) , dexametasona, mitoxantrona, Mylotarg, VP-16, cisplatino, 5-FU, Doxrubicin, Taxotere o taxol] / moléculas de señalización celular; ceramidas y citocinas; y estaurosprina, y similares. En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I, II, III, IV o V junto con un portador farmacéuticamente aceptable apropiado para la administración a un sujeto animal o humano, ya sea solo o junto con otros agentes anticáncer. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos de manufactura de compuestos de la fórmula I, II, III, IV o V como se describe en la presente. Aún en otros aspectos, la presente invención que proporciona compuestos que son inhibidores de la cinasa de enzima raf. Ya que la enzima es un efector en dirección descendente de p21ras, los actuales inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario donde se indica la inhibición de la trayectoria de la cinasa raf, por e emplo, en el tratamiento de tumores y/o crecimiento celular canceroso mediado por la cinasa raf. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de humanos o animales, por ejemplo, cáncer murino, ya que el progreso de estos cánceres depende de la cascada de transducción de señal de proteína ras y por lo tanto es susceptible al tratamiento por la interrupción de la cascada al inhibir la actividad de la cinasa raf . En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) o adenomas (por e emplo, adenoma del colon viloso) . "Inhibidor Raf" se usa en la presente para referirse a el compuesto que exhibe un IC50 con respecto la actividad de la cinasa Raf de no más de alrededor de 100 µ? y más típicamente no más de alrededor de 50 µ?, como se mide en el Ensayo de Filtración RAF/MEK descrito generalmente de aquí en adelante.' Las isoformas preferidas de la cinasa Raf en las cuales los compuestos de la presente invención muestran inhibición, incluyen ?-Raf, B-Raf, y C-Raf (Raf-1) . "IC5o" es la concentración de inhibidor la cual reduce la actividad de una enzima (por ejemplo, cinasa Raf) hasta el nivel máximo medio. Los compuestos representativos de la presente invención se han descubierto que exhiben una actividad inhibidora contra Raf. Los compuestos de la presente invención exhiben preferiblemente un IC50 con respecto una Raf de no más de alrededor de 10 µ , más preferiblemente, no mas de alrededor de 5 µ?, aún más preferiblemente no más de alrededor de 1 µ?, y aún más preferiblemente, no más de alrededor de 200 nM, como se mide en los ensayos de cinasa Raf descritos en la presente . Como se usa en la presente, el término "benzazoles" incluye benzimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles . La frase "alquilo" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos . De esta manera, la frase incluye grupos alquilo de cadena recta tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo; dodecilo y similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena recta, incluyendo pero no se limitan a, los siguientes que ' se proporcionan a modo de ejemplo: -CH(CH3)2, CH(C¾) (CH2C¾) , -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(C¾CH3)3, CH2CH(CH3)2, -C¾CH(CH3) (CH2C¾) , -C¾CH (CH2CH3) 2 , -C¾C(CH3)3, -C¾C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3) (C¾CH3) , -CH2C¾CH (CH3) 2, CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -C¾CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (CH3) 3, CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2, -CH (CH2C¾) CH (C¾) CH (C¾) (CH2CH3) , y otros. La frase también incluye grupos alquilo cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo y tales anillos substituidos con grupos alquilo de cadena recta y ramificada como se define arriba. Así la frase grupos alquilo incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tiene 1 a 12 átomos de carbono . Como se usa en la presente "alquilo inferior" incluye grupos alquilo tanto substituido o no substituido de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior representativos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, neopentilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares . Los grupos alquilo inferior pueden estar substituidos, tal como con grupos halo, hidroxi, amino, nitro y/o ciano, y similares. Los representativos de alquilo inferior substituido con hidroxi y substitución con halo incluyen clorometilo, triclorometilo, cloroetilo, hidroxietilo , y similares. Otras porciones alquilo inferior substituidas apropiadas incluyen, por ejemplo, aralquilo, aminoalquilo , aminoaralquilo, carbonilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, aralquilcarbonilaminoalquilo, aminoalcoxialquilo y arilaminoalquilo . "Alcoxi inferior" como se usa en la presente se refiere a R0- en donde R es alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi inferior incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y similares. ! Como se usa en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a grupos cloro, bromo, fluoro y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo substituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalquilo inferior" se refiere a un radical alquilo inferior substituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi substituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi inferior" se refiere a un radical alcoxi inferior substituido con uno o m s átomos de halógeno. "Amino" se refiere en la presente al grupo -N¾ . El término " alquilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR' ; donde R y R' son cada uno independientemente seleccionados por hidrógeno o un alquilo inferior. El término "arilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR' ; donde R es arilo y R' es hidrógeno, a alquilo inferior, o un arilo. El término "aralquilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR' ; donde R es un aralquilo inferior y R' es hidrógeno, un alquilo inferior, un arilo, o un aralquilo inferior. El término "alcoxialquilo" se refiere a el grupo -alkx-0-alk2 donde alkx es alquilo o alquenilo, y alk2 es alquilo o alquenilo. El término "alcoxialquilo inferior" se refiere a un alcoxialquilo donde alki es alquilo inferior o alquenilo inferior, y alk2 es alquilo inferior o alquenilo inferior. El término "ariloxialquilo" se refiere a el grupo -alquilo-O-arilo. El término "aralcoxialquilo" se refiere al grupo-alquiloenil-O-aralquilo, donde aralquilo es un aralquilo inferior. El término "alcoxialquilamino" se refiere en la presente al grupo -NR- (alcoxi lquilo) , donde R es típicamente hidrógeno, aralquilo inferior, o alquilo inferior. El término "aminoalcoxialquilo inferior" se refiere en la presente a un aminoalcoxialquilo en donde el alcoxialquilo es un alcoxi alquilo inferior. El término "aminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)~NH2. ."Aminocarbonilo substituido" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR'; en donde R es alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término "arilaminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR' en donde R es un arilo y R' es hidrógeno, alquilo inferior o arilo. "Aralquilaminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR' en donde R es aralquilo inferior y R' es hidrógeno, arilo, o aralquilo inferior. "Aminosulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NH2. "Aminosulfonilo substituido" se refiere en la presente al grupo -S(0)2~NRR' en donde R es alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término "aralquilaminosulfonliarilo" se refiere en la presente al grupo -aril-S (O) 2-NH-aralquilo, en donde el aralquilo es aralquilo inferior. "Carbonilo" se refiere al grupo divalente ~C(0)-. "Carboniloxi" se refiere generalmente al grupo -C(0)-0.
Tales grupos incluyen esteres, -C(0)~O- , en donde R es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo , o aralquilo inferior. El término "carboniloxicicloalquilo" se refiere generalmente en la presente a tanto un "carboniloxicarbocicloalquilo" como un "carboniloxiheterocicloalquilo" , esto es, en donde R es un carbocicloalquilo o heterocicloalquilo, respectivamente. El término "arilcarboniloxi " se refiere en la presente al grupo -C (0) -0-arilo, donde arilo es un mono -o policíclico, carbocicloarilo o heterocicloarilo . El término "aralquilcarboniloxi" se refiere en la presente al grupo -C (O) -O-aralquilo , donde el aralquilo es aralquilo inferior. El término "sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-. "Alquilsulfonilo" se refiere a una substitución sulfonilo de la estructura -S02R- en donde R es alquilo. Los grupos alquilsulfonilo empleados en los compuestos de la presente invención son típicamente grupos alquilsulfonilo inferior que tienen de 1 hasta 6 átomos de carbono en la estructura de la columna. De esta manera, típicamente los alquilsulfonilo empleados en compuestos de la presente invención incluye, por ejemplo, metilsulfonilo (esto es, donde es metilo) , etilsulfonilo (esto es, donde R es etilo) , propilsulfonilo (esto es, donde R es propilo) , y similares. El término "arilsulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-arilo. El término "aralquilsulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-aralquilo, en donde el aralquilo es aralquilo inferior. El término "sulfonamido" se refiere en la presente a -S02NH2. Como se usa en la presente, El término "carbonilamino" se refiere a el grupo divalente -NH-C(O)- en donde el átomo de hidrógeno de la amida de nitrógeno del grupo carbonilamino puede ser reemplazar un grupo alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. Tales grupos incluyen porciones tales como ésteres de carbamato (-NH-C (O) -O-R) y amidas -NH-C(0)-0-R, donde R es un alquilo inferior de cadena recta o ramificada, cicloalquilo, o arilo o aralquilo inferior. El término "alquilcarbonilamino inferior" se refiere a alquilcarbonilamino donde R es un alquilo inferior que tiene desde 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en esta estructura de la columna. El término "arilcarbonilamino11 se refiere a un grupo -NH-C (O) -R donde R es un arilo. Similarmente, el término " aralquilcarbonilamino" se refiere a carbonilamino donde R es un aralquilo inferior. Como se usa en la presente, el término "aminocarbonilo" se refiere al grupo divalente -C(0)-NH- en donde el átomo de hidrógeno de la amida de nitrógeno del grupo carbonilamino puede reemplazar un grupo alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior, como se describe arriba. Como se usa en la presente, el término "guanidino" o "guanidilo" se refiere a porciones derivadas de guanidina, H2N-C (=NH) -NH2. Tales porciones incluyen aquellas enlazadas al átomo de nitrógeno que porta el enlace doble formal (la posición "2" de la guanidina, por ejemplo diaminometilenamino, (H2N) 2C=NH- ) y aquellos enlazados a cualesquiera de los átomos de nitrógeno que portan un enlace sencillo formal (la posición "1" y/o "3" de la guanidina, por ejemplo H2N-G (=NH) -NH- ) . Los átomos de hidrógeno en cualesquiera de los nitrógenos pueden reemplazarse con un substituyente apropiado, tal como alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. Como se usa en la presente, El término "amidino" se refiere a las porciones R-C (=N) -N ' - (el radical está en el nitrógeno "M1") y R(NR')C=N- (el radical está en el nitrógeno "N2")/ donde R y R' puede ser hidrógeno, alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. "Cicloalquilo" se refiere a un substituyente alquilo mono- o policiclico, heterocíclico o carbociclico . Los substituyentes cicloalquilo típicos tienen desde 3 hasta 8 átomos en la columna (esto es, anillo) en los cuales cada átomo en la columna es ya sea carbono o un heteroátomo. El término "heterocicloalquilo" se refiere en la presente a substituyentes cicloalquilo que tienen desde 1 hasta 5, y más típicamente desde 1 hasta 4 heteroatomos en la estructura del anillo. Los heteroatomos apropiados empleados en los compuestos de la presente invención son nitrógeno, oxígeno, y azufre. Las porciones heterocicloalquilo representativas incluyen, por ejemplo, morfolina, piperazinilo, piperadinilo y similares. Los grupos carbocicloalquilo son grupos cicloalquilo en los cuales todos los átomos en el anillo son carbono. Cuando se usan en conexión con los substituyentes cicloalquilo, el término "policíclico" se refiere en la presente a estructuras de alquilo cíclico fusionadas y no f sionadas . El término "heterociclo substituido" o "grupo heterocíclico" o heterociclo como se usa en la presente se refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre o un anillo de 5 ó 6 miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, o azufre; en donde el anillo de 5 miembros tiene enlaces dobles 0-2 y el anillo de 6 miembros tiene enlaces dobles 0-3; en donde el átomo de nitrógeno y azufre puede opcionalmente oxidarse; en donde los heteroátomos de azufre y nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualesquiera de los anillos heterocíclicos anteriores se fusionan a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros independientemente definidos arriba. El término "heterociclo" así incluye anillos en los cuales el nitrógeno es el heteroátomo así como anillos parcialmente y completamente saturados . Los heterociclos preferidos incluyen, por ejemplo: diazapinilo, pirrilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazoilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo, azetidinilo, N-metilazetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo y benzotienilo . Las porciones heterocíclicas no substituidas o monosubstituidas o disubstituidas con diversos substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo (C=0) , alquiloimino (R =, en donde R es un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior) , amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, polialcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo o haloalquilo. Los grupos heteroclclicos pueden enlazarse a diversas posiciones como será aparente a aquellos que tienen habilidad en la química orgánica y medicinal en conjunto con la descripción en la presente. substituyente de eterocíclico, como se describe aquí. Los heterocíclicos representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, furanilo, triazolilo benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, naftpiridinilo, indazolilo, y quinolizinilo . "Arilo" se refiere a grupos opcionalmente substituidos monocíclicos y policíclicos aromáticos que tiene desde 3 hasta 14 carbonos o heteroátomos en la columna, e incluye ambos grupos aril carbocíclicos y aril heterocíclicos. Los grupos aril carbocíclicos son grupos arilo en los cuales todos los átomos del anillo en el anillo aromático son carbono. El término "heteroarilo" se refiere en la presente a grupos arilo que tienen desde 1 hasta 4 heteroátomos como átomos del anillo en el anillo aromático con el resto de los átomos del anillo siendo átomos de carbono. Cuando se usa en conexión con los substituyentes arilo, el término "arilo policíclico" se refiere en la presente a las estructuras cíclicas fusionadas y no fusionadas en las cuales al menos una estructura cíclica es aromática, tal como, por ejemplo, benzodioxozol (el cual es una estructura heterocíclica fusionada a un grupo fenilo, esto es, naftilo, y similares. Las porciones arilo ejemplares empleadas como substituyentes en compuestos de la presente invención incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, naftilo, benzotiazolilo, benzopiridilo, y benzimidazolilo, y similares. "Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos alquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción alquilo del grupo aralquilo. Los grupos alquilo apropiados empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, picolilo, y similares. Los grupos heteroarilo representa ivos incluyen, por ejemplo, aquellos mostrados a continuación. Estos grupos heteroarilo pueden además substituirse y pueden enlazarse en diversas posiciones como será evidente para aquellos que tienen habilidad en el arte de la química orgánica y la medicina en conjunto con lo publicado en la presente.
Los heteroarilos representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, triazolilo benzimidazolilo, benzotiazolilo, y benzoxazolilo. El término "biarilo" se refiere a un grupo o substítuyente al cual 2 grupos arilo, los cuales no son se condensaron uno al otro, se unen. Ejemplarmente los compuestos biarilo incluyen, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiaceno, 4-metilotio-l-fenilbenceno, fenoxibenceno, (2-feniletinilo) benceno, difenilo cetona, (4-fenilbuta-1, 3-diinilo) benceno, fenilbencilamina, (fenilmetoxi) benceno, y similares . Los grupos biarilo preferidos opcionalmente substituidos incluyen: 2- (fenilamino) -N- [4- (2 -feniletinil) -fenil] acetamida, 1 , 4-difenilbenceno, N-[4-(2-feniletinil) fenil] -2- [bencil-amino] acetamida, 2-amino-N- [4- (2-feniletinil) fenil] propanamida, 2-amino-N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (ciclopropiloamino) -N- [4- (2-feniletinil) -fenil] acetamida, 2- (etiloamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- [ (2-metilopropil) amino] -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 5-fenil-2H-benzo- [d] 1 , 3 -dioxoleno, 2-cloro-l-metoxi-4-fenilbenceno, 2- [ (imidazolilmetil ) amino] -N- [4- (2-feniletinilo) fenil] acetamida, 4-fenil-1-fenoxibenceno, N- (2-aminoetil) - [4- (2-feniletinil) fenil] carboxamida, 2- { [ (4-fluorofenil) metil] amino} -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- { [ (4-metilfenil)metil] amino}-N- [4- (2-fenil-etinil) fenil] cetamida, 4-fenil-1- (trifluorometil) benceno, 1-butil-4-fenil -benceno, 2- (ciclohexilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (etilometil-amino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (butiloamino) -N- [4- (2-fenil- etinil) fenil] acetamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] -2- (4-piridilamino) acetamida, N- [4- (2 -feniletinil) fenil] -2- (quinuclidin-3-ilamino) acetamida, N- (4- (2-fenil-etinil) fenil] irrolidin-2 -ilcarboxamida, - 2-amino-3-metil-N- [4- (2-feniletinilo) -fenil] butanamida, 4- (4-fenilbuta-1, 3-diinil) fenilamina, 2- (dimetilamino) -N- [4- (4-fenilbuta-1 , 3 -diinilo) fenil] acetamida, 2- (etilamino) -N- [4- (4-fenilbuta-1, 3-diinil) fenil] acetamida, 4-etilo-l-fenilbenceno, 1- [4- (2-feniletinil) fenil] etan-l-ona, N- (l-carbamoil-2-hidroxipropilo) [4- (4-fenilbuta-1 , 3-diinilo) fenil] carboxamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] propanamida, 4-metoxifenil fenil cetona, fenil-N-benzamida, (tert-butoxi) -N- [ (4-fenilfenil) metil] carboxamida, ácido 2- (3-fenilfenoxi) etanhidroxámico, 3-fenilfenil propanoato, 1- (4-etoxifenil) -4-metoxibenceno, y [4- (2-feniletinil) fenil] irrol . El término "heteroarilarilo" se refiere a un grupo biarilo en donde uno de los grupos arilo es un grupo heteroarilo. Ejemplarmente los grupos heteroarilarilo incluyen, por ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3- (2-feniletinil) iridina, fenilpirazol, 5- (2-feniletinil) -1 , 3 -dihidropirimidina-2 , 4-diona, 4-fenil-l, 2 , 3-tiadiazol, 2- (2-feniletinilo) pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol , 3- (2-piperazinilfenil) -furan, 3- (2 , 4-diclorofenil) -4-metilopirrol , y similares. Preferiblemente opcionalmente los grupos heteroarilarilos substituidos incluyen: 5- (2-feniletinil) irimidina-2-ilamina, l-metoxi-4- (2-tienl) benceno, l-metoxi-3- (2-tienil) benceno, 5-metil-2 -fenil-piridina, 5-metil-3 -fenilisoxazol , 2- [3- (trifluorometil) fenil] furan, 3-fluoro-5- (2-furil) -2-metoxi-l-prop-2-enilbenceno, (hidroxiimino) (5-fenil (2-tienil) ) -metano, 5- [ (4-metilpiperazinil) metil] -2-feniltiofeno, 2- (4-etilfenil) tiofeno, 4-metiltio-l- (2-tienil) benceno, 2- (3-nitrofenil) tiofeno, (tert-butoxi) -N- [ (5-fenil (3-piridil) ) metilo] carboxamida, hidroxi-N- [ (5-fenil (3-piridil) )metil] -amida, 2- (fenilmetiltio) piridina, y bencilimidazol. El término "heteroarilheteroarilo" se refiere a un grupo biarilo en donde ambos grupos arilo son un grupo heteroarilo. Ejemplarmente los grupos heteroarilheteroarilo incluyen, por ejemplo, 3-piridilirnidazol , 2-imidazolilpirazina, y similares . Los grupos heteroarilheteroarilo opcionalmente substituidos preferidos incluyen: 2- (4-piperazinil-3-piridil) furano, dietil- (3-pirazin-2-il (4-piridil) ) amina, y dimetil{2- [2 - (5-metilpirazin-2-il) etinil] (4-piridil) }amina. "Opcionalmente substituido" o "substituido" se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. Los grupos de substitución apropiados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquiamino inferior, haloalquiloamino inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares. El grupo de substitución puede por si mismo ser substituido. El grupo substituido en el grupo de substitución puede ser carboxilo, halo; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, aminocarbonil , -SR, tioamido, -S03H, -S02R o cicloalquilo, donde R es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior. Cuando el substituyente substituido incluye un grupo de cadena recta, la substitución puede ocurrir ya sea dentro de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxipropilo, 2 -aminobutilo, y similares) o en la cadena terminal (por ejemplo, 2-hidroxietilo, 3-cianopropilo, y similares) . Los substituyentes substituidos pueden ser configuraciones de cadena recta, ramificada o cíclica de átomos de carbono o heteroátomos covalentemente enlazados. Como se usa en la presente, El término "grupo protector carboxi" se refiere a un grupo carbonilo que se esterifica con uno de los grupos éster protectores de ácido carboxílico comúnmente usados para bloquear o proteger la función del ácido carboxílico mientras las reacciones involucran llevar a cabo otros sitios funcionales de los compuestos. Además, un grupo carboxi protector puede ser enlazado a un soporte sólido por ello el compuesto se mantiene conectado al soporte sólido como el carboxilato hasta desdoblarse por métodos hidrolíticos para liberar el ácido libre correspondiente. Los grupos protectores carboxi representativos incluyen, por ejemplo, alquilo esteres inferiores, amidas secundarias y similares. Como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren al" ácido no tóxico o sales de metales alcalino térreos de los compuestos de la' fórmula I. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la fórmula I, o al hacer reaccionar la base o funciones acidas con un ácido apropiadamente orgánico o inorgánico o base, respectivamente. Las sales representativas incluyen pero no se limitan a lo siguiente: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulf to, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorohidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato . También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, y cloruro de butilo, bromuros, y yoduros; dialquilo sulfatos similares, dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo sulfatos, cadenas largas de haluros tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo haluros de aralquilo como bencilo y fenetil bromuros, y otros. Los productos dispersables o solubles en agua o aceite se obtienen por ello. Los ejemplos de los ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maléico, ácido metansulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. La sales de adición básica se pueden preparar in situ durante el aislado final y purificación de los compuestos de la fórmula (I) , o por separado por hacer reaccionar las porciones del ácido carboxílico con una base apropiada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos , tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, sales de aluminio y similares, asi también como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina, incluyendo, pero no limitado a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Como se usa en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a esteres, los cuales se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se fragmentan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o sal del mismo. Los grupos éster apropiados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoico y alcanodioico, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de éster particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos . El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usa en la presente se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales son, dentro del alcance del juicio médico sólido, apropiados para uso en contacto con los tej idos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable, y efectiva para su propósito de uso, así como las formas zwiteriónicas, donde es posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto precursor de la fórmula de arriba, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14 of the A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en la presente como referencia. El término "cáncer" se refiere a enfermedades de cáncer que pueden ser tratadas benéficamente por la inhibición de cinasa Raf, incluyendo, por ejemplo, cánceres sólidos, tales como carcinomas (por ejemplo, pulmón, páncreas, tiroides, vejiga o colon) , trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) y adenomas (por ejemplo, adenoma del colon velloso) . En modalidades ilustrativas de la invención, Ai puede ser, por ejemplo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclocarbonilfenilo, heterociclofenilo, heterocicloalquilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorraetil clorofenilo, trifluorometil bromofenil indenilo, 2,3-dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometil) iofenol , alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2 , 3 -dihidroindolilo, 1-acetil-2 , 3 -dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilaquilo, 4-amino (imino) -metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, imidazolfenilo, fenilimidazolilo, ftalimido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo , fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilaquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin- -ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquilaminopirrolidin-1-ilo, 1,4' -bipiperidin-1' -ilo o (1 , 47 -bipiperidin-1 ' -ilcarbonilo) fenilo, los cuales puede ser substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, nitro, ciano, halo, y amino, imino, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilamino inferior, haloalquilamino inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo , alquilaminocarbonilo inferior, heterocicloalquiloalquilaminocarbonilo inferior, carboxilalquilaminocarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo substituido o no substituido y similares. En algunas modalidades particularmente preferidas, ? es fenilo substituido o no substituido. En otras modalidades ilustrativas de la invención, A2 puede ser, por ejemplo, piridilo, el cual puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, nitro, ciano, halo, y amino substituido o no substituido, imino, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxaraidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilamino inferior, haloalquilamino inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, heterocicloalquiloalquilaminocarbonilo inferior, carboxilalquilaminocarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y los similares. En modalidades representativas de la invención, los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, 4-[(2-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-benzimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (3-clorofenil) amino] -lH-benzimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (4-bromofenil) -amino] -lH-benzimidazol-6-) il }oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -lH-benzimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4-{ [2- (fenilamino) -lH-benzimidazol-6-il] oxi }piridin-2 -carboxamida, 4-[(2-{ [4-bromo-2- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-benzimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4- ( (2- [ (2-metilpropil) amino] -lH-benzimidazol-6-il }oxi) iridin-2- carboxamida, 4- [ (2-{ [4- (dimetilamino) naftalen-1-il] -amino} IH-benzimidazol- S-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, N metil-4- ( {2- [ (4-nitrofenil) amino] ~lH-benzimidazol~6-il }oxi) piridin-2-carboxamida, N-metil-4- ({2- [ (fenilcarbonil) amino] lH-benzimidazol-6-il}oxi) piridin-2-carboxamida, N-metil-4- {2 t (fenilmetil) amino] -lH-benzimidazol-6-il}oxi) piridin-2-carboxamida, metil 4-{ [6- ({2- [ (metilamino) carbonil] piridin-4 il}oxi) -lH-benzimidazol-2-il] amino}benzoato, 4- ( {2- [ (4 clorofenil) amino] -lH-benzimidazol-6-il }oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- [ (2- { [2- (etiloxi) fenil] amino} -IH-benzimidazol 6-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4- ( {2- [ (2 morfolin-4-iletil) -amino] -lH-benzimidazol-6-il }oxi)piridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4-yodofenil) -amino] -lH-benzimidazol-6 il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4- [ (2-{ [4 (trifluorometil) fenil] amino} -lH-benzimidazol-6-il) oxi] iridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (furan-2-ilmetil) amino] IH-benzimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4 ( {2- [ (4-bromo-3-metilfenil) amino] -lH-benzimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridin-2 -carboxamida, 4- ({2- [ (4-acetilfenil) amino] lH-benzimidazol-6-il}-oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4- ( {2 - [ (2 , 4 , 6-trimetilfenil) amino] -lH-benzimidazol-6-il}oxi) iridin-2-carboxamida, 4- [ (2- { [4- (1, 1-dimetiletil) -fenil] amino} -lH-benzimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (2-bromofenil) amino] -lH-benzimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridin-2 -carboxamida, 4- ({2- [(3-bromofenil) amino] -lH-benzimidazol-6-il}oxi) -N-metilpirídín-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (2-clorofenil) amino] -lH-benzimidazol-6 iljoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, metil 3-{[6-({2 [ (metilamino) carbonil] piridin-4-il }oxi) -lH-benzimidazol-2 -il] amino}tiofeno-2-carboxilato, 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] lH-benzimidazol-6-il}oxi) -N- { (3R, 5R) -5- [ (metiloxi) metil] pirrolidin-3 -il}piridin-2 -carboxamida, 4 ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- [(2-{ [4-cloro-3 (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida, N-metil-4- [ (l-metil-2 { [4- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-benzimidazol-5-il) oxi] piridin-2 -carboxamida, 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1 metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) -N-etilpiridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5-iljoxi) -N- (2-hidroxietil) iridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4 bromo-fenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (4-bromofenil) amino] -l metil-lH-benzimidazol~5-il}oxi) -N- (2,2,2-trifluoroetil) piridin-2 -carboxamida, N- (4-bromofenil) -1 metil-5-{ [2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) piridin-4-il] oxi} -1H-benzimidazol-2-amina, etil (3R) -3- (metiloxi) -4- [ {4- [ (2 - { [4 (trifluorometil) fenil] amino} -lH-benzimidazol-5-il) oxi] piridin-2 -il } -carbonil) amino] piperidina-l-carboxilato, 4- ({2- [ (4-bromofenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) -N- [2- (dimetilamino) etil] iridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4- bromofenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) -N- (tetrahidrofuran-2-il-metil) piridin-2-carboxamida, 4- {2- [(4-bromofenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N- (2-morfolin-4-iletil) iridin-2 -carboxamida, 4- ( {2- [ (4-bromo-fenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5 -il }oxi) -N- (piperidin-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida, 5- ({2- [ (3-aminopirrolidin-l-il) carbonil]piridin-4-il}oxi) -N- (4-bromofenil) -1-metil-lH-benzimidazol-2 -amina, 4- ({2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-benzimidazol-5 -il}oxi) -N- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piridin-2-carboxamida, 4- ( (2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) -N-piperidin-3 -ilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-carboxamida, y 4- ({ 2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N- [l-etilpirrolidin-2-il) -metil] piridin-2-carboxamida, (4- {2- [ (4-bromofenil) amino] benzotiazol-5-iloxi } (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida, (4- {2 - [ (4-bromofenil) amino] enzoxazol-5-iloxi} - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida, y otros compuestos representativos colocaron adelante en los ejemplos. En otros aspectos, la presente invención se refiere a los procesos para preparar los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V y para los intermediarios sintéticos útiles en tales procesos.
Los compuestos de la invención comprenden átomos de carbono substituidos asimétricamente. Tales átomos de carbono substituidos asimétricamente pueden resultar en los compuestos de la invención que comprenden mezclas de estereisómeros a un átomo de carbono substituido asimétricamente particular o un estereoisómero simple. Como un resultado, las mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, asi como diastereómeros simples de los compuestos de la invención se incluyen en la presente invención. Los términos de configuración "S" y "R" , como se usan en la presente, como se define por la IUPAC 1974 RECOMMENDA IONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Puré Appl. Chem. 45: 13-30 (1976). Los términos a y ß se emplean para las posiciones de anillo de compuestos cíclicos. El lado a del plano de referencia es aquel lado en el cual está situado el substituyente preferido a la posición inferior numerada. Aquellos substituyentes que se sitúan en el lado opuesto del plano de referencia son asignados descriptores ß. Se notará que este uso difiere del de los estereoprecursores cíclicos, en los cuales "a" significa "debajo del plano" y denota la configuración absoluta. Los términos configuración a y ß, como se usa en la presente, son como se definen por el CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) párrafo 203. La presente invención también se refiere a los procesos para preparar los compuestos de la invención y a los intermediarios sintéticos útiles en tales procesos, como se describe en detalle abajo.
Métodos Sintéticos Los compuestos de la invención que contienen un núcleo de benzimidazol puede ser preparados usando una variedad de métodos familiares para alguien con habilidad en el arte. En un método, las diaminas funcionalizadas apro iadamen e pueden acoplarse con diversos tioisocianatos para formar los intermediarios de tioureas. La ciclización para formar la porción de benzimidazol puede efectuarse bajo condiciones tal como con tratamiento de carbodiimidas o haluros de alquilo como en los siguientes Esquemas de Reacción. Esquema de reacción 1: Esquema de reacción 2 : Esquema de reacción 3 Alternativamente las diaminas pueden hacerse reaccionar secuencialmente con carbonilo diimidazol y cloruro de fosforilo seguido por acoplamiento con la amina apropiada.
Los compuestos que contienen la estructura de oxazol pueden ser similarmente preparados de conformidad a los métodos de arriba o de conformidad a otros procedimientos generales conocidos. Haviv et al. (J. Med. Chem. 1988, 31: 1719) describe un procedimiento para reunir núcleos de oxazol en donde una hidroxi anilina se trató con etil potasio xantato. El benzoxazol sulfurilo resultante puede entonces clorarse y acoplarse con una amina.
Los compuestos que contienen un núcleo de benzotiazol qpueden también prepararse de conformidad a los métodos conocidos. Un orto-halotioisocianato puede hacerse reaccionar con una amina para formar una tiourea. La reducción con NaH entonces permite la formación del anillo de tiazol .
Los benzotiazoles pueden generalmente ser substituido de conformidad con la presente invención, tales como a travé de la siguiente trayectoria sintética: Los benzoxazoles pueden generalmente sintetizarse través de la siguiente trayectoria: H& O-^JT DMF, reflujo,5mín 0*^*4^ Los compuestos de la invención son útiles in vitro o in vivo en inhibir el crecimiento de las células de cáncer. Los compuestos pueden usarse solos o en composiciones junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . Los portadores apropiados farmacéuticamente aceptables o excipientes incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores que entregan profármacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropilo-^-ciclodextrina, polivinil-pirrolidinona, ceras de fusión bajas, resinas de intercambio de iones, y similares, así como combinaciones de dos o más del mismo. Otros excipientes apropiados farmacéuticamente aceptables se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991), incorporados en la presente como referencia. Las cantidades efectivas de los compuestos de la invención generalmente incluyen cualquier cantidad suficiente para detectar la actividad af inhibidora por cualquiera de los ensayos descritos en la presente, por otros ensayos de actividad de cinasa Raf conocidos por aquellos que tienen habilidad ordinaria en el arte o por detección de inhibición o alivio de los síntomas de cáncer. La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosis simple variará dependiendo del hospedador tratado y al modo particular de administración. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependiendo de una variedad de factores incluyendo la actividad de compuestos específicos empleados, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, relación de excreción, combinación de fármaco, y la severidad de la terapia que experimenta la enfermedad en particular. La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación dada puede determinarse prontamente por experimentación de rutina y dentro de la habilidad y juicio del médico ordinario. Para los propósitos de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva también puede ser una dosis total de administración a un hospedador en una dosis simple o dividida puede ser en cantidades, por ejemplo, desde 0.001 hasta 1000 mg/kg de peso corporal diariamente y más preferiblemente desde 1.0 hasta 0mg/kg de peso corporal diariamente. Las composiciones de dosis unitarias pueden contener tales cantidades de submúltiplos del mismo para hacer la dosis diariamente . Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, sublingualmente, por aerosolización o rocío por inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones unitarias de dosis que contienen portadores no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables, adyuvantes, y vehículos deseados. Tópicamente la administración pueden también involucrar el uso de la administración transdermal tal como parches transdermales y dispositivos de ionoforesis . El término parenteral como se usa en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal , o técnicas de infusión. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas pueden formularse de conformidad al arte conocido usando agentes de dispersión apropiada o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -propanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua, solución de Ringer, y una solución de cloruro de sodio isotónico. Además, aceites fijos estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medios de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave puede emplearse incluyendo mono o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácidos oleicos encuentran el uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden prepararse por mezcla el fármaco con un excipiente no irritante apropiado tal como manteca de cacao y polietilen glicoles, los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a temperaturas rectales y se fundirán por lo tanto en el recto y libera el fármaco. La forma de dosis sólida para administración pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosis sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, sacarosa o almidón. Tales formas de dosis también pueden comprender, como una práctica normal, substancias adicionales u otros diluyentes inertes, por ejemplo, agente lubricantes tal como estereato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguantes. Las tabletas y pildoras pueden adicionalmente prepararse con revestimientos entéricos . Las formas de dosis líquida por administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en el arte, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, ciclodextrinas, y agentes edulcorantes, saborizantes, y de perfume. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de los liposomas . Como se conoce en el arte, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias de lípidos. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono o multi- lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Pueden usarse lípidos no tóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizables , capaces de formar liposomas. Las composiciones presentes en formas de liposomas pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidil colinas (lecitinas) , ambos naturales y sintéticos. Los métodos para formar liposomas se conocen en el arte. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N. W. , p. 33 et seq. (1976) . Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el agente farmacéuticamente activo solo, también pueden usarse en combinación con uno o más de otros agentes usados en el tratamiento de cáncer. Los agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento del cáncer incluyen, por ejemplo, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib (Gleevec) , antraciclinas, rituximab, trastuzumab, asi como otros agentes quimioterapéuticos de cáncer. Los compuestos de arriba a emplearse en combinación con los compuestos de la invención también pueden usarse en cantidades terapéuticas como se indica en el Physicians ' Desk Reference (PDR) 47t Edition (1993) , los cuales se incorporan en la presente como referencia, o tales cantidades terapéuticamente útiles conocidas por alguien de habilidad ordinaria en el arte. Los compuestos de la invención y otros agentes anticáncer pueden ser administrados en la dosis clínica máxima recomendada o dosis inferior. Los niveles de dosis de los compuestos activos en las composiciones de la invención pueden variar hasta obtener una respuesta terapéuticamente requerida dependiendo de la ruta de administración, severidad de la enfermedad y respuesta del paciente. La combinación puede administrarse como composiciones separadas o como una forma de dosis simple que contiene ambos agentes . Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas, los cuales se dan al mismo tiempo o a tiempos diferentes, o agentes terapéuticos, pueden darse en una composición simple. Los antiestrógenos, tales como tamoxifen, inhiben el crecimiento del cáncer de mama a través de la inducción del arresto del ciclo celular, que requiere la acción del inhibidor de ciclo celular p27Kip. Recientemente, se ha mostrado que la activación de la trayectoria de cinasa ras-Raf-M&P altera el estado de fosforilación de p27Kip de tal manera que su actividad inhibidora en el arresto del ciclo celular se hace ligera, por ello contribuye a una resistencia antiestrógeno (Donovan et al, J. Biol . Chem. 276:40888,2001). Como se reporta por Donovan et al., la inhibición de la señalización ???? a través del tratamiento con inhibidor EK cambia el estado de fosforilación de p27 en las líneas de célula de cáncer de mama refractario de hormona y al hacerlo restaura la sensibilidad a la hormona. En consecuencia, en un aspecto, los compuestos de las fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) y (V) pueden usarse en el tratamiento de cánceres dependientes de la hormona, tal como los cánceres de mama y próstata, para invertir la resistencia a la hormona que se aprecia comúnmente en estos cánceres con agentes anticáncer convencionales. En cánceres hematológicos, tales como leucemia mielógena crónica (CML) , la transubicación cromosomal es responsable por la tirosina cinasa BCR-AB1 constitutivamente activada. Los pacientes que tienen el padecimiento responden a Gleevec, un inhibidor de tirosina cinasa de molécula pequeña, como resultado de la inhibición de la actividad de la cinasa Abl . Sin embargo, muchos pacientes con enfermedad en etapa avanzada responden inicialmente al Geevec, pero luego recaen más tarde debido a las mutaciones que confieren resistencia en el dominio de la cinasa Abl. Los estudios in vitro han demostrado que BCR-Avl emplea la trayectoria de la cinasa Raf para sacar sus efectos. Además, al inhibir más de una cinasa en la misma trayectoria proporciona protección adicional contra mutaciones que confieren resistencia. En consecuencia, en otro aspecto de la invención, los compuestos de la fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) y (V) se usan en combinación con al menos un agente adicional, tal como el Gleevec, en el tratamiento de cánceres hematológicos , tal como leucemia mielógena crónica (CML) , para invertir o prevenir la resistencia a al menos un agente adicional . La presente invención se entenderá más rápidamente con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden limitar la presente invención. Las cadenas laterales representativas para usarse en los compuestos de los siguientes ejemplos, generalmente pueden prepararse de conformidad con los siguientes procedimientos : Ejemplo 1 Síntesis de 4- [ (2- { [4-cloro-3- ( trif luorometil) f enil] amino} -lH-benzimidazol-6-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida El compuesto 4- [ (2-{ [4-cloro-3- (trif luorometil) f enil] amino} -lH-Benzimidazol-6-il) oxi] -Ñ-metilpiridin-2-carboxamida se sintetizó como sigue: Etapa 1. Síntesis de 4- [ (4-amino-3-nitrof enil) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida : Una mezcla que contiene 4-amino-3-nitrofenol (leq) y potasio bis (trimetilsilil) amida (2eq) se agitó en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (4-cloro(2-piridil) ) -N-metilcarboxamida (leq) y carbonato de potasio (1.2eq) y se agtió a 90 °C durante 3 días. La mezcla de reacción luego se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró, y se concentró al vacío para dar un sólido café. La purificación en gel de sílice (2% de trietil amina/50% de acetato de etilo en hexano) da 4- [ (4-amino-3-nitrof enil) oxi] -W-metilpiridin-2~carboxamida como un sólido naranja. El producto da una EMN satisfactoria. CLA , 3.39 min; EM: MH+= 289.
Etapa 2. Síntesis de 4- [ (3 , 4-diaminofenil) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxaraida : La mezcla que contiene [4- (3-amino-4-nitrofenoxi) (2-piridil)]-N en metanol con una cantidad catalítica de 10% de Pd/C se hidrogenó hasta que desaparece el color amarillo para proporcionar el producto de amina. CLAR, 2.5 min. / EM: MH+ = 259.
Etapa 3. Síntesis de 4- [ (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-benzimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida : La mezcla que contiene 4- [ (3 , 4-diaminofenil) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida (leq) y 4-cloro-3- (trifluorometil) bencenisotiocianato (leq) en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para dar la tiourea correspondiente. ? la mezcla resultante se agregó clorohidrato de l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida (2eq) y la mezcla se agitó durante otras 10 horas. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. Se purificó en CLAR para dar 4- [ (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] mino} -lH-benzimidazol-6-il) oxi] -N-metil-piridin-2-carboxamida. EM: MH+ = 462.
Ejemplos 2-108 Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 1 (Ejemplos 2-108) se prepararon a partir del siguiente procedimiento descrito en el ejemplo 1.
Tabla 1 Estructura Nombre MH+ 4-({2-[(3- 394 clorofenil) amino] -1H- benzimidazol-6-il} oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida 4-({2-[(4- 440 bromofenil) amino] -1H- benzimidazol-6-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 4-({2-[ (3-cloro-4- 412 fluorofenil) -amino] -1H~ benzimidazol-6-il}-oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida N-metil-4-{ [2- 360 ( fenilamino ) -1H- benzimidazol- 6- il] oxi}-piridin-2- carboxaraida plo Estructura Nombre H+ 6 4-[ (2-{ [4-bromo-2- 508 VA (trifluorometil) fenil] amino}- lH-benziraidazol-6-il) oxi] -N- metil-piridin-2-carboxamida 7 N-metil-4- ( {2- [ (2- 340 metilpropil ) -amino] -1H- benzimidazol-6-il } - oxi) iridin-2-carboxamida 8 4-[(2-{ [4- (dimetilamino) - 453 naftalen-l-il] amino}-lH- benzimidazol-6-il) oxi] -N- metil-piridin-2-carboxamida 9 N-metil-4-({2-[ (4- 405 nitrofenil) -amino] -1H- benzimidazol-6-il}- oxi) iridin-2-carboxamida 0 N-metil-4-({2- 388 [ (fenilcarbonil) -amino] - lH-benzimidazol-6-il } - oxi) piridin-2-carboxamida m lo Estructura Nombre MH+ 11 N-metil-4- ( {2- 374 y [ (fenilmetil) -amino] -1H- benzimidazol-6-il } - oxi) iridin-2-carboxamida 12 Metil 4-{[6-({2- 418 [ (metilamino) - carbonil] piridin-4- il}oxi) -IH-benzimidazol- 2-il] amino}benzoato 13 4-({2-[ (4- 394 clorofenil) amino] -1H- benzimidazol-6-il } oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida 14 4- [ (2-{ [2- (etiloxi) fenil] - 404 arrdno}-lH-benzimidazol-6-il) - oxi]-N-metilpiridin-2- carboxamida 15 N-metil-4- ({2-[ (2- 397 morfolin-4-iletil) amino] - lH-benzimidazol-6- il }oxi) piridin-2- carboxamida 25 Estructura Nombre H+ 4-({2-[ (4- 402 acetilfenil) amino] -IH- benzimidazol-6-il } oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida N-metil-4-({2-[ (2,4,6- 402 trimetil-f.enil) amino] -1H- benzimidazol-6- il }oxi) iridin-2- carboxamida 4- [ (2-{ [4- (1, 1-dimetiletil) - 416 fenil] amino}-lH-benzimidazol- ß-il) oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida 4-({2-[ (2- 440 bromofenil) amino] -1H- benziitiidazol-6-il}oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 4-{{2-[ (3- 440 bromofenil) amino] -1H- benzimidazol-6-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida Estructura Nombre MH+ (4-{2-[ (2,5- 395.3 difluorofenil) amino] - benzimidazol-5-iloxi} (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida N-metil[4-(2-{ [2- 427.3 (trifluoro- metil ) fenil] amino } - benzimidazol-5-iloxi) (2- piridil) ] -carboxamida (4-{2-[ (3,4- 428.2 diclorofenil) amino] - H benzimidazol-5-iloxil } (2- piridil) ) -N- meti1carboxamida N-metil(4-{2- [ (2- 405.4 metiltio- fenil) amino] benzimidazol- 5-iloxi} (2- piridil) ) carboxamida ,CH3 N-metil(4-{2-[ (4-metiltio- 405.4 fenil) amino] benzimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida Estructura Nombre MH+ (4-{2-[ (2- 389.4 metoxifenil) amino] - benzimidazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida (4~{2-[ (2- 377.3 fluorofenil) amino] - benzim.idazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- me ilcarboxamida N-metil (4-{2-[ (4- 438.4 sulfamoil- fenil) amino] benzimidazol- 5-iloxi} (2- piridil) ) carb xamida N-metil [4- (2-{ [2- 443.3 (trifluoro- metoxi) fenil] amino} - benzimidazol-5-iloxi) (2- piridil) ] -carboxamida (4-{2-[ (3,4-dimetoxifenil)- 419.4 amino] benzimidazol-S- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida Estructura Nombre MH+ [4- (2-{ [2-fluoro-5- 445.3 (trifluoro- metil) fenil] amlno}- benzimidazol-5-iloxi) (2- piridil) ] -N- metilcarboxamida (4-{2-[ (2,4- 428.2 Cl diclorofenil) amino] - benzimidazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida N-metil [4- (2-{ [3- 427.3 F (trifluoro- metil ) fenil ] amino } - H benzimidazol-5- iloxi) ( 2 -piridil ) ] - carboxamida (4-{2- [ (3- 389.4 O-CH, metoxi fenil ) amino] - benzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida Ej emplo Estructura Nombre MH+ 43 N-metil (4-{2- [ (2- 435.4 fenilfenil) - amino] benzimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 44 [4- (2-{ [2-cloro-5- (trifluoro- 461.8 metil) fenil] amino}- benzimidazol-5-iloxi) (2- piridil) ] -N-metilcarboxamida 45 (4-{2-[ (2,5-dimetoxifenil) - 419.4 amino]benzimidazol-5- iloxil} (2-piridil) )-N- metilcarboxamida 46 (4-{2-[ (3,5- 395.3 difluorofenil) amino] - benzimidazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida 47 (4-{2-[ (2- 387.4 etilfenil) amino] - benzimidazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida mplo Estructura Nombre MH+ 48 (4-{2-[{3,5- 395.4 difluorofenil) amino] - benzimidazol-5-iloxi} (2- piridil) ) -N-metilcarboxamida 49 [4-(2-{ [3,5- 495.4 bis (trifluorometil) - fenil] amino}benzimidazol- 5-iloxi) (2-piridil) ] -N- metil-carboxamida 50 (4-{2-[ (2-metoxi-5- 403.4 metilfenil)amino]- benzimidazol-5-iloxi} (2- piridil) ) -N-metilcarboxamida 51 (4-{2-[ (4- 452.3 bromofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-6- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 52 N-metil [4- (2-{ [2- 401.4 (metiletil) - fenil] amino}benzimidazol- 5-iloxi) (2- piridil) ] carboxamida Estructura Nombre MH+ (4-{2-[ (2-metoxi-4- 434.4 nitrofenil) - amino] benzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida (4-{2-[ (3,5- 420.1 dimetoxifenil ) - amino] benzimidazol-5- iloxi } (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida (4-{2- [ (5-cloro-2, 4- 454.1 dimetoxi- ,CH, fenil ) amino ] benzimidaz ol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N-metil- carboxamida N-metil-4- [ (2-{ [2- (1- 402.5 metil-etil) fenil] amino}- lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida Estructura Nombre H+ N-metil-4- [ (2-{ [2- 435.4 (metiloxi) -4- nitrofenil] amino}-lH- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida 4-({2-[ (4- 388.4 etilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida 4-[ (2-{ [3,5- 420.4 bis (metiloxi) fenil] - amino} -lH-benzimidazol-5- il) -oxi] -N-metilpiridin- 2-carboxamida 4- [ (2-{ [5-cloro-2, - 454.9 bis (metiloxi) fenil] amino} -1H- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridin-2- carboxamida Estructura Nombre MH+ 4-({2-[(4- 442.5 ciclohexilfenil) -amino] - lH-benzimidazol-5-il } - oxi) -N-metilpiridin-2- carboxamida 4- ( {2- [ (3,4- 396.4 difluorofenil ) amino] - 1H-benzimida zo1-5- il } oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 4- ( {2- [(3,4- 388.4 dimet ilfenil ) -amino] - H.C lH-benzimidazol-5-il } - oxi) -N-metilpiridin-2- carboxamida 4- ( {2- [ (4-bromo-3- 473.7 clorofenil) -amino] -IH- benzimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida Estructura Nombre MH+ 4-({2-[(4- 416.5 CH, butllfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida N-metil-4- [ (2-{ [4- (1- 402.5 metil-etil) fenil] amino}- lH-benzimidazol-5- il ) oxi] piridin-2- carboxamida 4-({2-[(2,6- 429.3 diclorofenil) amino] -IH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida N-metil-4- [ (2-{ [4- 452.5 (feniloxi) -fenil] amino}- lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida Ej emplo Estructura Nombre MH+ 69 4-({2-[ (3,5- 388.4 dimetilfenil) -amino] -1H- benzimidazol-5-il }oxi) -N- 5 metilpiridin-2- carboxamida 70 4- t (2-{ [4- 431.5 ( dieti lamino ) fenil ] - amino } -1H- 10 benzimidazol-5-il ) - oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida 71 4-({2-[(4-cloro-2- 408.9 metilfenil) -amino] -1H- 15 benzimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 72 4- ( {2- [ (4-bromo-2- 473.7 clorofenil) -amino] -1H- 20 benzimidazol-5-il}-oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 25 mplo Estructura Nombre MH+ 73 4- [ (2-{ [2-bromo-4- (1- 481.4 metil-etil) fenil] amino}- lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-metil-piridin- 2-carboxamida 74 4- ( {2- [ (2-cloro-4- 408.9 metilfenil) -amino] -1H- benzimidazol-5-±l}-oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 75 4- ( {2- [ (2-bromo-4- 453.3 metilfenil) -amino] -IH- benzlmidazol-5-il}-oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 76 4- [ (2-{ [2-cloro-4- 462.8 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida mplo Estructura Nombre MH+ 77 4- ({2-[ (4-cloro-2- 412.8 fluorofenil) -amino] -1H- benzimidazol-5-il}-oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 78 4- [2- (2, 3-dihidro-lH- 400.5 inden-5-ilamino) -1H- benzimidazol-5-il] -oxi } - N-metilpiridin-2- carboxamida 79 4-({2-[(2,5- 388.4 diraetilfenil) -amino] -1H- benzimidazol-5-il}-oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 0 4-({2-[ (4-fluoro-2- 392.4 metilfenil) -amino] -1H- benzimidazol-5-il} -oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida mplo Estructura Nombre MH+ 85 4-{{2-[ (2,4- 518.2 dibromofenil) -amino-lH- benzimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 86 4- ( {2- [ (3-cloro-4- 412.8 fluorofenil) -amino] -1H- benzimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 87 4- [ (2-{ [4-bromo-2- 507.3 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridin-2- carboxamida 8 4-({2-[ (2,5- 429.3 diclorofenil) amino] -IH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida mplo Estructura Nombre MH+ 89 N-metil-4-{ [2-({4- 444.4 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil}amino) - lH-benzimidazol-5- il] oxi }piridin-2- carboxamida 90 4-{ [2- (1, 3-benzodioxol-5- 404.4 il-amino) -1H- benzimidazol-5-il] -oxi}- N-metilpiridin-2- carboxamida 91 4- ({2-[ (3-cloro-4- 408.9 metilfenil) -amino] -IH- benzimidazol-5-il} -oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 92 4- ( {2- [ (4-cloro-3- 408.9 metilfenil) -amino] -1H- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida mplo Estructura Nombre H+ 93 4- [ (2-{ [3-cloro-4- 462.8 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridin-2- carboxamida 94 4-[ (2-{ [4-fluoro-3- 446.4 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridin-2- carboxamida 95 4~ ( {2- [ (4-cloro-3- 412.8 fluorofenil) -amino] -1H- benzimidazol-5-il } -oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 96 4-{ [2-({4-bromo-2- 523.3 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil] amino) - lH-benzimidazol-5- il] oxi } -N-metil-piridin- 2-carboxamida mplo Estructura Nombre H+ 97 N-metil-4-[ (2-{ [3- 406.5 (metiltio) -fenil] amino}- lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida 98 N-metil-4-[ (2-{ [4- 390.4 (metiloxi) -fenil] amino}- lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida 99 4-({2-[ (3- 388.4 etilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida 00 N-metil-4-{ [2- ({4- 460.4 [ (trifluoro- metil) tio] fenil } amino) - lH-benzimidazol-5- H il] oxi}piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 101 4-({2-[ (4- 378.4 fluorofenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il} oxi) -N~ H metil-piridin-2- carboxamida 102 N-metil-4-{ [2- ({3- 460.4 [ (trifluorometil) tio] fenil }amino) - lH-benzimidazol-5- il] oxi }piridin-2- carboxamida 103 N-metil-4- [ (2-{ [4-metil- 442.4 3- (trifluorometil) fenil] ami no }-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -piridin- carboxamida 104 4-{2- [ (4-bromo-2- 457.3 fluorofenil) -amino] -1H- benzimidazol-5-il) -oxi) - H N-metilpiridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 105 4- [ (2-{ [5-cloro-2- 424.9 (metiloxi) -fenil] amino } - lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida 106 N-metil-4- [ (2-{ [4- 466.5 (metiloxi) -1,1' -bifenil- 3-il] amino}-lH- benzimidazol-5- il ) oxi] piridin-2- carboxamida 107 4-{2-[ (3- 378.4 fluorofenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il } oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida 108 4-{ [2-({3-bromo-4- 523.3 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil } amino) - lH-benzimidazol-5- il] oxi } -N-metil-piridin- 2-carboxamida Ejemplo 109 Síntesis de (4- {2- [ (4-bromofenil) amino] -benzotiazol-5- iloxi} (2-piridil) -N-metilcarboxamida Etapa 1. Síntesis de 2-bromo-5-metoxibenzotiazol Una solución de bromo (3.6eq) en cloroformo (.75M) se agregó gota a gota durante un periodo de 1 hr a una suspensión agitada de 5-metoxi-2-mercaptobenzotiazol (leq) en cloroformo a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 min, antes de que se agregara lentamente agua y se agitó durante 20 min adicionales. La mezcla se filtró para remover un sólido cremoso. La fase orgánica se secó y se evaporó hasta dejar un sólido café. El sólido café se disolvió en éter y se filtró. El residuo se lavó con éter y el filtrado y los lavados se combinaron y evaporaron, se procesaron por cromatografía (4:1 hexanos y acetato de etil) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM: MH+ = 244. Etapa 2. Síntesis de (4-bromofenil) (5-metoxibenzotiazol-2-il) amina . La mezcla que contiene 2 -bromo- 5 -metoxibenztiazol (leq) , 4 -Bromoanilina (2eq) y disopropiletilamina se sometió a microondas en NMP a 220°C. La mezcla resultante se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. La purificación sobre gel de sílice dio el producto deseado. EM: MH+ = 335.
Etapa 3. Síntesis de 2- [ (4-bromofenil) aminó] benzotiazol- 5-ol . La mezcla de (4-bromofenil) (5-metoxibenzotiazol-2-il) amina y ácido bromhídrico (48%) se sometió al microondas a 150°C durante 6 minutos hasta producir el producto deseado. EM: MH+ = 321. Etapa 4. Síntesis de (4-{2-[(4-bromofenil) amino] benzotiazol-5-iloxi} (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida : La mezcla que contiene 2-[(4-bromofenil ) amino] benzotiazol-5 -ol (leq) , Potasiobis ( trimetilsilil ) amida (4eq) , se agitó en dimetilformamida durante 30 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (4-cloro (2-piridil) -N-metil-carboxamida (leq) y carbonato de potasio (1.2eq) y se procesó en microondas durante 6 minutos a 150°C. La mezcla de reacción se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La purificación en CL Prep proporcionó el producto deseado. EM: MH+ = 455. Cada uno de los Ejemplos 110-119 se muestra en la siguiente Tabla 2 se sintetizaron de conformidad con los procedimientos descritos en el Ejemplo 109: Tabla 2 Ejemplo Estructura Nombre MH+ 110 (4-{2-[ (4- 455 bromofenil) amino] - benzotiazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida 111 (4-{2-[ (4- 411.1 clorofenil) amino] - benzotiazol-5-iloxil} (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida 112 N-metil (4-{2-[ (4- 391.1 metilfenil) - amino] benzotiazol-5- iloxil) (2- piridil) ) carboxamida 113 N-metil [4- (2-{ [4- 461.1 (trifluoro- metoxi) fenil] amino} - H S benzotiazol-5-iloxi) (2- piridil) ] -carboxamida 114 (4~{2-[ (4- 433.2 butilfenil) amino] - benzotiazol-5-iloxi} (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 115 N-metil [4- (2-{ [4- 419.2 (metiletil) - fenil] amino}benzotiazol- 5-iloxi) (2- piridil) ] carboxamida 116 (4-{2-[ (3,4- 445 diclorofenil) amino] - benzotiazol-5-iloxi} (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida 117 (4-{2~[ (4- 554.1 bromofenil) amino] - benzotiazol-5-iloxi } (2- piridil) ) -N- (2-morfolin- 4-iletil) -carboxamida 118 N- ( (3R)pirrolidin-3- 510 il) (4-{2-[(4- bromofenil) amino] benzoti azol-5-iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 119 N-[ (3R,5R) -5- 554.1 (metoximetil) - pirrolidin-3-il] (4-{2- [ (4-bromo- fenil) amino] benzotiazol Ejemplo 120a Síntesis de 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida El compuesto 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida se sintetizó como sigue: Etapa 1. Síntesis de 4- { [3-amino-4- (metilamino) fenil] oxi } -N-metil-piridin-2-carboxamida : Una solución de 4- [ (4-amino-3-nitrofenil) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida (leq) en cloruro de metileno se trató con anhídrido trifluoroacético (leq) y se agitó durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se apagó con una solución NaHC03 saturada. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. ??: MH+ = 385.2. A una solución de trifluoroacetamida (leq) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y solución de hidróxido de sodio (50%) se agregó cloruro benciltrimetilamonio (leq) y sulfato dimetilo (1.2eq) . La mezcla bifásica se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con 1:1 hexanos y acetato de etilo seguido por trietilamina al 2% en 1:1 hexanos y acetato de etilo seguido por trietilamina al 2% en 1:1 hexanos y acetato de etilo para proporcionar N-metil -4 -{ [4- (metilamino) -3-nitrofenil] oxi}piridin-2-carboxamida como un sólido color naranja rojizo. EM: MH+ =303.1. La solución de nitrometilanilina en metanol se trató con paladio sobre carbono al 5% y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 min. (hasta la desaparición de la coloración amarilla) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 0.36 g de la diamina 4- { [3-amino-4- (metilamino) fenil] oxi} -N-metilpiridin-2-carboxamida . EM: MH+ =273.3. Etapa 2. Síntesis de 4- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) -N-metilpiridin- 2 -carboxamida : Una solución de la diamina 4- { [3-amino-4- (metilamino) fenil] oxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida (leq) en metanol se trató con 4-bromofenil-isotiocianato (leq) y se agitó a 60°C-65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bajo temperatura ambiente y yoduro de metilo (leq) se agregó y se agitó durante la noche a 60 °C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó, se tomó en acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó, y se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía de columna usando un sistema solvente de gradiente de hexanos y acetato de etilo y ambos 1:1 cloruro de metileno y acetona o metanol al 5% en cloruro de metileno proporcionó el producto como un polvo parte blanco. EM: MH+ =452.3.
Ejemplo 120b Síntesis alternativa de 4- ( {2- [ (4-bromofenil) mino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida Etapa 1. Síntesis de N-metil{4- [4- (metilamino) -3-aminofenoxi] (2-piridil) }carboxamida : C13Hl2 0 Peso Mol.: 288.26 CMHwN404 Peso WIol.:302.28 Una mezcla que contiene 4-amino-3-nitrofenol 5 (1.0 g, 6.4 mmol) , bis (trimetilsilil) amida de potasio (2.58 g, 12.8 mmol) se agitó en DMF (50 mi) durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (4-cloro (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida 4 (1.09 g, 6.4 mmol) y carbonato de potasio (0.5 g, 7.6 mmol) y se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 X 10 mi) , se secó, se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido café. La purificación sobre gel de sílice con trietil amina al 2% en acetato de etilo al 50% en hexano dio 1.3 g (rendimiento, 72%) de [4- (4-amino-3-nitrofenoxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida 6 como un sólido naranja: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1 H) , 7.99 (br s, 1 H) , 7.90 (d, J=2.7 Hz, 1 H) , 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1 H) , 7.17 (dd, J=2.7, 9.0 Hz, 1 H) , 6.95 (ddd, J=0.7, 2.5, 5.6 Hz, 1 H) , 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 6.18 (br s, 2 H) , 3.00 (d, J=5.1 Hz, 3 H) ; p.f. 208-210°C dec; CLEM m/z 289.2 (MH+) , tR = 1.92 min. Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mL equipado con un agitador mecánico se cargó con nitroanilina 6 (10.0 g, 34.8 mmol) y CH2C12 (175 mi). La suspensión resultante se enfrió hasta 0°C y TFAA (9.5 mL, 14.1 g, 67.0 mmol) se agregó durante 16 h mientras se permite al baño de enfriamiento terminar. Después de que la reacción se juzgó completa por CCD3, TBAC1 (5.2 g, 17.5 mmol)4 y sulfato • dimetilo (6.7 mL, 8.9 g, 70.0 mmol) se agregaron seguido por una solución NaOH acuosa al 50% (140 mL) . La mezcla de reacción resultante se enfrió con un baño de hielo, y se agitó vigorosamente durante 1.5 h temperatura ambiente. La reacción se vació luego sobre agua con hielo y las fases resultantes se dividieron y separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 X 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 100 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron. El residuo crudo se purificó por recristalización (1:3 etanol-agua) para dar 8.36 g (27.7 mmol, 79%) de 7 como agujas finas de color rojo: ½ R N (300 MHz, CDC13) d 8.40 (dd, J=0.5, 4.9 Hz, 1 H) , 8.07 (br d, J=3.7 Hz, 1 H) , 7.98 (br s, 1 H) , 7.95 (d, J=2.9 Hz, 1 H) , 7.62 (dd, J=0.5, 2.9 Hz, 1 H) , 7.27 (ddd, J=0.5, 2.9, 9.3 Hz, 1 H) , 6.98 (dd, J=2.7, 5.6 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J=9.3 Hz, 1 H) , 3.07 (d, J=5.1 MHz, 3 H) , 3.00 (d, J=5.1 Hz, 3 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.6, 164.6, 152.6, 150.0, 144.8, 142.2, 130.6, 118.9, 115.5, 114.2, 109.7, 30.2, 26.4; p.f. 164- 166°C. CLEM m/z 303.4 (MH+) , tR = 2.37 min. Una suspensión de nitroanilina 7 (5.0 g, 16.5 mmol) en metanol se roció con N2 por 20 min después de lo cual Pd/C al 10% (0.88 g, 0.8 mmol) se agregó. La reacción se purificó con H2 y se mantuvo bajo una atmósfera de H2 durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se purgó con N2 y se filtró a través de Celite. Los sólidos colectados se lavaron con EtOAc (3 X 50 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar 4.35 g (16.0 mmol, 97%) de un sólido blanco apagado como 8: XH RMN (300 MHz , CDCl3) d 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 7.99 (br s, 1 H) , 7.67 [d, J=2.5 Hz, 1 H) , 6.91 (dd, J=2.5, 5.5 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 6.53 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1 H) , 6.44 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 2.98 (d, J=5.2 Hz, 3 H) , 2.86 (s, 3 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 167.4, 164.9, 152.2, 149.6, 146.0, 136.6, 136.3, 114.0, 112.3, 112.0, 110.2, 109.0, 31.6, 26.5; pf 153-156°C dec; CLEM m/z 273.3 (MH+) , tR 1.66 min.
Etapa 2. Síntesis de (4- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi} (2-piridil) ) meti1carboxamida : Un matraz de fondo redondo 250 mL se cargó con 4-bromofenilisotiocianato (2.17 g, 10.1 mmol), diamina 8 (2.74 g, 10.1 mmol), y MeOH (40 mL) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cloruro férrico (2.43 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción roja resultante se agitó durante la noche. La reacción se dividió con EtOAc (100 mL) y agua (100 mL) , y se filtró a través de Celite. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con una solución Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (100 mL) y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente y se filtró. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron para dar un sólido café. El residuo crudo se purificó por trituración en tolueno caliente para suministrar 2.22 g (4.95 mmol, 49%) de un sólido color canela como 1: XH RMN (300 MHz , CDC13) d 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1 H) , 8.07 (br d, J=4.7 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J=2.5 Hz , 1 H) , 7.44 (app dd, J=8.8, 20.6 Hz, 4 H) , 7.05 (m, 3 H) , 6.78 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1 H) , 3.51 (s, 3 H) , 3.00 (d, J=5.2 Hz, 3 H) ; p.f. 251-254°C dec . ; CLEM m/z 452.2 (MH+) , tR = 2.17 min.
Ejemplos 121-384 Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 3 (Ejemplos 121-384) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 120a.
Tabla 3 Ejemplo Estructura Nombre 121 4- [ (2-{ [4-cloro-3- (trifluoro- metil ) fenil ] amino } - 1-metil-lH- benzimidazol-5-il ) - oxi ] -N- metilpiridin-2- carboxamida 122 N-metil-4- [ (l-metil-2- { [4- (trifluorometil) fenil] amino} -1H- benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida 123 (4-{2-[ (4- bromofenil) amino] -1 metilbenzimidazol-5 il-oxi} (2-piridil) ) metil-carboxamida E j emplo Estructura Nombre H+ 124 (4-{2-[ (4- 408.1 clorofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- CH. iloxi}- (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 125 (4-{2-[ (4- 500.1 yodofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- ¿H, iloxi } (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 126 N-metil (4-{ l-metil-2- [ (4- 388.2 raetilfenil) aniino]benzimida zol-5-iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 127 N-metil (4-{l-metil-2- [ (4- 466.2 fenoxifenil) aminojbenzimid azol-5-iloxi} (2-piridil) ) - carboxamida 128 N-metil[4-(l-metil-2-{ [4- 458.2 (trif luorometoxi) fenil] ami no }benzimidazol-5- iloxi) (2- piridil) ] carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 129 (4-{2-[ (4- 430.2 butilfenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 130 (4-{2- [ (4-bromo~3- 470.1 fluoro-fenil ) amino] - 1-metil- benzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) - N-metilcarboxamida 131 N-metil (4-{l-metil- 419.2 2-[ (4- nitrofenil) amino] ben zimidazol-5- iloxil} (2-piridil) ) - carboxamida 132 N-metil [4- (l-metil-2- 416.3 { [4- (metiletil) fenil] amino B 2«, }benzimidazol-5- iloxi) (2- piridil) ] carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 133 (4-{2-t (3,4- 442.1 diclorofenil) -amino] - l-metilbenzimidazol-5- iloxi } (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida 134 (4-{2- [ (4-bromo-3- 466.1 metil-fenil) amino ] - 1-metil- benzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) - N-metilcarboxamida 135 (4-{2- [ (3,4- 402.2 dimetilfenil ) - amino] -1- metilbenzimidazol- 5-iloxi} (2- piridil) ) -N-metil- carboxamida 136 (4-{2- [ (3-cloro-4- 426.1 fluoro-fenil) amino] -1- metil-benzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 137 metil 4- ( { 1-metí1-5- 432.2 [2-(N- metilcarbamoil) (4- CH, piridil- oxi) ] benzimidazol-2- il} amino) -benzoato 138 (4-{2- [ (4-bromo-3- 486.0 cloro-fenil) amino] - 1-metil- benzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) - N-metilcarboxamida 139, (4-{2- [ (3- 452.1 bromofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- il-oxi} (2-piridil) ) - N-metil-carboxamida 140 (4-{2-[(4- 416.2 acetilfenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- CH, iloxil- (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 141 [4- (2-{ [4- (tert- 430.2 butil) fenil] -amino}-!- metilbenzimidazol-5- iloxi) (2-piridil) ] -N- metil-carboxamida 142 (4-{2- [ (4- 404.2 metoxifenil) -amino] - 1-me ilbenzimidazol- 5-iloxi} (2- piridil) ) -N-metil- carboxamida 143 (4-{2- [ (4- 456.2 ciclohexilfenil ) - amino] -1- met ilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) )- N-metil-carboxamida 144 (4-{2-[ (3,4- 410.2 difluorofenil) -amino] - 1-metilbenzimidazol-5- iloxi } (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida em lo Estructura Nombre H+ 145 (4- {2- [ (4-metoxi-2- 418.2 metil-fenil) amino] -1- metil-benzimidazol-5- CH, iloxi} (2-piridil) ) -N- meti1carboxaraida 146 (4-{2- [ (3- 408.1 clorofenil) amino] -1- met ilbenzimidazol-5- H ¿H, il-oxi} (2-piridil) ) - N-metil-carboxamida 147 (4-{2- [(3- 392.2 fluorofenil) amino] - 1 -metilbenzimidazol - 5-iloxil} - (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida 148 ácido 4- ( { l-metil-5- 418.2 [2- (N-metil- carbamoil) (4- pir diloxi) ] - benzimidazol-2- il} amino) -benzoico Ejemplo Estructura Nombre H+ 149 N-metil{4- [l-metil-2- 402.2 (fenilcarbonilamino) - benzimidazol-5- iloxi] (2- piridil) } carboxamida 150 [4- (2-{ [2-cloro-5- 476.1 (trifluoro- metil) fenil] amino } -1- metilbenzimidazol-5- iloxi) (2-piridil) ] -N- metilcarboxamida 151 (4-{2-[ (2,5- 434.2 dimetoxifenil ) - amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida 152 (4-{2-[ (2,4- 410.2 F difluorofenil) -amino] - l-metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida Ejemplo Estructura Nombre H+ 153 (4-{2-[(3,5- 410.2 difluorofenil) -amino] - l-metilbenzimidazol-5- H,¿ iloxi} (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida 154 (4-{2- [ (4- 402.2 etilfenil) amino] -1- metilbenzimidazol- 5-iloxi } ( 2- piridil ) ) - - metilcarboxamida 155 (4-{2- [ (4- 408.1 clorofenil) amino ] - 1- metilbenzimida ol- 5-iloxil- (2- piridil) ) -N- metilcarboxamida 156 (4-{2- [ (4-bromo-3- 466.1 metil-fenil) amino] -1- metil-benzimidazol-5- R ÓH, iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 157 (4-{2- [ (2-metoxi-4- 448.4 o ON nitro-fenil) amino] -1- metil-benzimidazol-5- iloxil} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 158 N-metil [4- (l-metil-2- 441.4 { [2-(tri- fluorometil) fenil] amin o }benzimidazol-5- iloxi) (2-piridil) ] - carboxamida 159 (4-{2-[ (3- 403.4 metoxifenil) -amino] - 1-metilbenzimidazol- 5-iloxi} (2- piridil) ) -N-metil- carboxamida 160 (4-{2-[ (2- 401.4 etilfenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- H,0 iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 161 (4-{2-[(2,5- 409.3 difluorofenil) -amino] - l-metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metil-carboxamida 162 (4-{2- [ (2,6- 442.3 diclorofenil ) - amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi } (2-pi idil ) ) - N-metil-carboxamida 163 (4-{2-[ (4- 388.2 CH, etilfenil) amino] - benzimidazol-5- iloxi } (2-piridil) ) - N-metilcarboxamida 164 N-metil (4-{l-metil-2- 420.1 [(2- metiltiofenil) araino] - benzimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 169 N-metil [4- (l-metil-2- 442.1 { [3- (trifluorometil) fenil] amino }-benzimidazol-5- H,C iloxi) (2- piridil) ] carboxamida 170 N-metil [ - ( l-metil-2- 416.2 { [2- (metiletil) fenil] amino } -benzimidazol-5- iloxi) (2- piridil) ] carboxamida 171 (4-{2-[ (S-cloro^^- 468.2 dimetoxi-fenil) amino] - 1-metil-benzimidazol- 5-iloxi } (2-piridil ) ) - N-metilcarboxamida 172 N-metil (4-{l-metil-2- 450.2 [(2- fenilfenil) aminojbenzi midazol-5-iloxi} (2- piridil) ) -carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 173 (4-{2-[ (3- 402.2 etilfenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida 174 (4-{2-[ (2- 392.1 fluorofenil) amino] - 1-metilbenzimidazol- 5-iloxi}- (2- piridil ) ) -N- metilcarboxamida 175 (4-{2- [ (4- 466.1 bromofenil) amino] -1- etilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) - N-metilcarboxamida 176 (4-{2-[ (4- 389.2 aminofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- ? ¿H, iloxi}- (2-piridil) ) -N- metilcarboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 177 N-metil [ 4- ( 1-metil- 403.2 (síntesis 2-{ [4-como en el (metilamino) fenil] am Ej. 1) ino}-benzimidazol-5- iloxi) (2- piridil) ] carboxamida 178 [4- (2-{ [4- 417.2 (síntesis (dimetilamino) -como en el fenil]amino]-l- Ej. 1) metil-benzimidazol- 5-iloxi) (2- piridil ) ] -limetilcarboxamida 179 N-metil-4- [ (1-memil- 418.5 2- { [ 5-metil-2- (metiloxi ) fenil ] - amino } -1H- benzimidazol-5- il) oxi]piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 183 N-metil-4- [ (l-metil-2- 480.5 { [4- (metiloxi) -1, 1' - bifenil-3-il] -amino } - lH-benzimidazol-5-il) - oxi] iridin-2- carboxamida 184 4- ( {2- [ (2, 4-dimetilfenil) - 402.5 HA amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 185 4- ({2-[ (2-cloro-5- 453.9 nitrofenil) -amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il } oxi) -N-metil- piridin-2-carboxamida 186 N-metil-4- [ (l-metil-2- 449.4 { [4- (metiloxi) -2- nitrofenil] -amino} -1H- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida Ej emplo Estructura Nombre MH+ 187 4- [ (2-{ [4-cloro-2- 476.9 (trifluoro- metil ) fenil] amino } -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il) -oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 188 4- ( [2- [ (3-cloro-2- 422.9 met il-fenil ) araino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- il } oxi ) -N- metilpiridin-2- carboxamida 189 4-({2-[ (4- 392.4 fluorofenil) amino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH-i- 190 4-({2-[(2,3- 402.5 dimetilfenil) -amino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- il }oxi) -N-metil- piridin-2-carboxainida 191 4- [ (2-{ [5-cloro-2- 438.9 (metiloxi) -fenil]amino}- 1-metil-lH-benzimidazol- 5-il)oxi]-N- metilpiridin-2- carboxamida 192 N-metil-4- t (l-metil-2- 441.5 { [4- (l,3-oxazol-5- il) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - piridin-2-carboxamida 193 4- [ { [2- 418.5 (etiloxi) fenil] - amino } -1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N-metil- piridin-2-carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 194 4- {2-[ (2- 453.3 bromofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 195 4- { [2- 380.5 (ciclohexilammo) -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il] -oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida 196 N-metil-4- ( { l-metil-2- 419.4 [ (3-nitrofenil) amino] - lH-benzimidazol-5- il } oxi) iridin-2- carboxamida 197 4- {2-[ (3- 399.4 cianofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 202 N-metil-4-{ [l-metil-2- 480.5 ({3- [ (fenilmetil) oxi] fenil }amino) -1H- benzimidazol-5- il] oxi}-piridina2- carboxamida 203 4-{ [2- (2,3-dihidro-lH- 414.5 inden-5-ilamino) -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il] oxi}-N-metil- piridin-2-carboxamida 204 4-({2-[ (2-etil-6- 416.5 metilfenil) -amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il } oxi) -N-metil- piridin-2-carboxamida 205 N-metil-4-{ [l-metil-2- ( {4- 511.5 [ (4-nitrofenil) oxi] fenil}- amino) -lH-benzimidazol-5- il] -oxi}piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 206 4- ({2- 394.5 [ ( ciclohexilmetil ) - amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il } oxi ) -N-metil- piridin-2-carboxamida 207 4-[ (2-{ [4-bromo-3- 521.3 (trifluoro- metil) fenil] amino} -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 208 4-{ [2-({4-[(Z)- 416.5 amino ( imino) - metil] feniljamino) -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il]oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 209 4-({2-[ (l-acetil-2,3- 457.5 dihidro-lH-indol-6- il) amino] -1-metil-1H- benzimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 210 4- [ (2-{ [4-fluoro-3- 460.4 (trifluoro- metil ) fenil ] amino } - 1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 211 4-{ [2- 394.5 (cicloheptilamino) -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il] -oxi} -limetilpiridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 212 4-({2-[(3- 416.5 <¾ acetilfenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol-5- H,C il}oxi) -N-metilpiridin-2- carboxamida 213 4-{ [2- 392.5 (biciclo [2.2.1] hept-2- ilamino) -1-metil-lH- benzimidazol-5- il] oxi } -N-metil- piridin-2-carboxamida 214 N-metil-4- [ (l-metil-2- 472.4 { [2- (metiloxi) -5- (trifluorometil) - fenil] amino } -1H- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida 215 4- [ (2~{ [4- (1-hidroxietil) - 418.5 fenil] aitdno}benzimidazol- 5-il) oxi] -N-metilpiridin- CH, 2-carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 216 N-metil-4- ( {l-metil-2- [ (2- 395.5 pirrolidin-1- iletil) amino] -1H- benzimidazol-5- il}oxi) piridin-2- carboxamida 217 N-metil-4- ( { l-metil-2- [ (3- 425.5 morfolin-4- ilpropil) amino] -1H- OH, benzimidazol-5-il}oxi) - piridin-2-carboxamida 218 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [3- 423.5 (2-oxopirrolidin-l- il) ropil] -amino}-1H- benzimidazol-5- il) oxi] iridin-2- carboxamida 219 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [2- 409.5 (l-metilpirrolidin-2- il) etil] -amino}-1?- benzimidazol-5- il) oxi]piridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 220 N-metil-4- ({l-metil-2-[ (2- 411.5 morfolin-4-iletil) amino] - lH-benzimidazol-5- il}oxi)piridin-2- carboxamida 221 4- [ (2-{ [2, 4-bis (metiloxi) - 434.5 fenil]amino}-l-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida 222 1, 1-dimetiletil 3-{ [1- 474.5 metil-5- ( {2- [ (metilamino) carbonil] -piridin-4-il}oxi) -1H- benzimidazol-2- il] amino }benzoato 223 ácido 3- { [l-metil-5- 418.4 ({2- [ (metilamino) carbonil] piridin -4-il}-oxi) -IH- benziraidazol-2-il] - amino benzoico Ejemplo Estructura Nombre MH+ 224 4-({2-[(3,5- 393.4 dimetilisoxazol-4- il) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il }oxi) -N-metil- piridin-2-carboxamida 225 N-metil-4- ( { l-metil-2- 455.5 [ (5-metil-3- fenilisoxazol-4-il) - amino] -1H- benzimidazol-5-il } - oxi) piridin-2- carboxamida 226 N-metil-4- [ (l-metil-2- 469.6 { [2- (l-metil-1,2,3, 6- tetrahidro-piridin-4- il ) fenil] amino} -1H- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida em lo Estructura Nombre 227 4-({2-[(4-cloro-lH- indazol-3il) amino] -1- metil-lH-benzimidazol-5- illoxi) -N-metilpiridin-2- carboxamida 228 N-metil-4-{ [l-metil-2- ({ [4- (metiloxi) feniljmetil } amino) -IH- benzimidazol-5- il] oxi } -piridin-2- carboxamida 229 4-({2-[ ( 2 , 3- difluorofenil) -amino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- il } oxi ) -N-metil- piridin-2-carboxamida 230 N-metil-4- ( { l-metil-2- [ (2-morfolin-4- ilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il}oxi) - piridin-2-carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 235 4-{ [2-(l,3- 418.4 benzodioxol-5-il- amino) -1-metil-lH- benzimidazol-5- il ] oxi } -N-metil- piridin-2-carboxamida 236 4-{2-[ (2- 500.3 yodofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}-oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 237 4-({2-[ (2,6- 430.5 dietilfenil) -amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il } oxi) -N-metil- piridin-2-carboxamida 238 4- [ (2-{ [3- (1-hidroxietil) - 418.5 fenil] amino}-l-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida H,C Ejemplo Estructura Nombre MH+ 251 4- ({2-[ (1, 3-dioxo-2, 3- 443.4 dihidro-lH-isoindol-5- il) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } - oxi) -N-metilpiridin-2- carboxamida 252 N-metil-4- ( {l-metil-2- 429.4 [ (3-OXO-2, 3-dihidro- lH-isoindol-5- il) amino] -1H- benzimidazol-5- il} oxi) piridin-2- carboxamida 253 4- ( {2-[ ( -bromofenil) - 467.3 (metil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 254 N-metil-4-{ [l-metil-2- 424.5 (naftalen-2-ilamino) - lH-benzimidazol-5- il] oxi }piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 259 4- { [2-({2- 440.4 [ (difluorometil) - oxi] fenil } amino) -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il] oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida 260 4- [ (2-{ [2- (1, 1- 430.5 dimetiletil ) - fenil] amino } -1- metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 261 N-metil-4- ( { l-metil-2- 402.5 [metil (4- metilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5- il } oxi) -piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 262 N-metil-4- [ (l-itietil-2- 420.5 { [3- (metiltio) fenil] amino } -lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida 263 4-{ [2-({4-ciano-2- 483.4 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil } amino) -1-metil-lH- benzimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida 264 N-metil-4- ( { l-metil-2- 507.6 [ (4-{l- [ (fenilmetil) amino] - etil}fenil) amino] -1H- 8 jA*»1 benzimidazol-5- il}oxi) piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 265 4-{ [2- (lH-indol-5- 413.5 ilamino) -1-metil-lH- benzimidazol-5-il] - oxi} -N-metilpiridin-2- carboxamida 266 N-metil-4-{ [l-metil-2- 374.4 (fenilamino) -1H- benzimidazol-5-il] oxi} piridin-2-carboxamida 267 N-metil-4- [ (l-metil-2- 478.5 { [2- (fenilcarbonil) fenil] a mino} -lH-benzimidazol- 5-il) oxi] -piridin-2- carboxamida 268 4-{ [2- ( {4-bromo-2- 537.3 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil} amino) -1-metil-lH- benzimidazol-5- il] oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Noinbre H+ 273 4-{ [2-lH-indol-6- 413.5 Ilamino) -1-metil-lH- benzimidazol-5-il] - oxi }-N-metilpiridin-2- carboxamida 274 metil 4- { [ 1-metil- 516.4 5- ( {2- [ (metilamlno ) carbón il] piridin-4- il } oxi) -1H- benzimida z ol -2 - il ] ami.no } - 3 - [ (trifluororaetil ) - oxi ] benzoato 275 4-({2-[ (2- 399.4 cianofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 276 N-metil-4- [ (l-metil-2- 482.6 { [2- (feniltio) fenil] amino} H,C -lH-benzimidazol-5- il) oxi] iridin-2- carboxamida 277 4-[(2-{ [2-[ (4- 569.0 clorofenil) oxi] -5- (trifluorometil) fenil] -amino-1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 278 N-metil-4-[ (l-metil-2- 548.5 { [2-[ (4- metilfenil) oxi] -5- (trifluorometil ) fenil] amino }-1H- benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 282 4-({2-[(2,5- 443.3 diclorofen.il) -amino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- iljoxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 283 N-metil-4- [ (l-metil-2- 564.5 { [2-{ [2- (metiloxi) fenll] oxi } -5- (trifluorometil) fenil] a H|,C mino} -lH-benzimidazol- 5-il) oxi]piridin-2- carboxamida 284 4-[(2-{ [2-[(4- 559.5 cianofenil) oxi] -5- (trifluorometil) fenil] -amino } -1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 285 4-({2-[ (2,5- 402.5 dimetilfenil) -amino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- iljoxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 286 4- ( {2-[ (5-fluoro-2-metil- 406.4 fenil) amino]-1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- H.C metilpiridin-2-carboxamida 287 4-({2-[(2- 389.4 aminofenil) amino] -l-metil- lH-benzimidazol-5-il}oxi) - N-metilpiridin-2- H,C carboxamida 288 4- ({2- [ (2-ciano-5- 413.5 metil-fenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il } oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 289 N-metil-4-[ (l-metil-2- 402.5 { [ (4- me ilfenil)metil] amino } -lH-benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida 290 4- ({2- [ (4-bromo-2- 467.3 metil-fenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il } oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 291 4- ( {2- [ (5-bromo-2-metil- 467.3 fenil) amino]-1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- H,C metilpiridin-2-carboxamida 292 N-metil-4- ( { l-metil-2- 464.5 [ (4-metil-l,l'~ bifenil-3-il) -amino] - lH-benzimidazol-5-il } - oxi) iridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 297 N-metil-4- { [l-metil-2- 428.5 (5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1- ilamino) -1H- benzimidazol-5- il] oxi }piridin-2- carboxamida 298 N-metil-4- [ (1- 452.5 metil-2-{ [4- (metilsulfonil ) feni 1] amino } -1H- benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida 299 N-metil-4- { [l-metil-2- 474.5 ({3- [ (trifluorometil) tio] f enil } amino) -1H- benzimidazol-5-il] - oxi}piridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 300 N-metil-4- { [1- 474.5 metil-2- ( { 4- [ ( trifluorometil ) ti o ] feni 1 } amino ) - 1H- benzimidazol-5-il] - oxi}piridin-2- carboxamida 301 4-{ [2- (1, 1' - 450.5 bifenil-3-ilamino ) - 1-metil-lH- benzimidazol-5- il ] oxi } -N- met±lpiridin-2- carboxamida 302 4- ( { 2- [ (2-cloro-4- 422.9 metil-fenil ) amino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- il } oxi ) -N- metilpiridin-2- ca rboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 307 4- ({2-[ (3-bromo-4- 467.3 metil-fenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 308 N-metil-4- ( { l-metil-2- 438.5 [ (fenilsulfonil) amino] -lH-benzimidazol-5- il}oxi) piridin-2- carboxamida 309 4-{ [2- (9H-fluoren-l- 462.5 ilamino) -1-metil-lH- benzimidazol-5-il] - oxi } -N-metilpiridin-2- carboxamida 10 4-{ [2- (9H-fluoren-2- 462.5 ilamino) -1-metil-lH- benzimidazol-5-il] - oxi } -N-metilpiridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 311 4- ( {2- [ (2 , 2-difluoro- 454.4 1, 3-benzodioxol-5- il) amino-l-metil-lH- benzimidazol-5-il } - oxi) -N-metilpiridin-2- carboxamida 312 N-metil-4-{ [l-metil-2- 458.4 ({3- [ (trifluorometil) oxi] fenil } amino) -1H- benzimidazol-5-il] - oxi }piridin-2- carboxamida 313 N-metil-4- ( { l-metil-2- 340.4 [ (1-metiletil) amino] - lH-benzimidazol-5- H,C il } oxi ) iridin-2- carboxamida 314 N-metil-4- ( { l-metil-2- 402.5 [ (2-feniletil) amino] - lH-benzimidazol-5- il } oxi) iridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 318 N-metil-4- [ (1- 548.6 metil-2-{ [1- (3- piridin-4- ilpropanoil) -2 , 3- dihidro-lH-indol-6- il ] amino } - 1H- benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida 319 4- ({2-[ (3-cloro-4- 422.9 metil-fenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 320 4- { [2- 366.4 (ciclopentilamino) -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il] oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 321 4-[ (2-{ [4- 445.5 (síntesis (dietilamino) fenil] -como en el amino} -1-metil-lH- Ej. 1) benzimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 322 N-metil-4- [ (l-metil-2- 416.5 { [2-(4- metilfenil) etil] amino} -lH-benzimidazol-5- H,C il) oxi] piridin-2- carboxaniida 323 4- [ (2-{ [4-bromo-2- 521.3 · (trifluoro- metil) fenil] amino } -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il ) -oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre H+ 330 N-metil-4- [ (l-metil-2- 467.5 { [4- (feniloxi) iridin-3- il] -amino } -1H- benzimidazol-5-il) - oxi] piridin-2- carboxamida 331 N-metil-4- ({l-metil-2- [ (4- 451.5 piridin-2-ilfenil) amino]- lH-benzimidazol-5- H,C il}oxi)piridin-2- carboxamida 332 4- ({2-[ (2-cloro-4-fluoro- 426.8 fenil) amino]-1-metil-lH- benzimidazol-5-il] oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 333 4-({2-[ (4-fluoro-2- 406.4 metil-fenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre H+ 334 N-metil-4- ( { l-metil-2- 416.5 t (2,4,5- trimetilfenil) amino] - lH-benzimidazol-5- il } oxi) -piridin-2- carboxamida 335 4-[ (2-{ [2-cloro-4- 476.9 (trifluoro- metil) fenil] amino}-1- metil-lH-benzimidazol-5- il) -oxi] -N-metilpirldin- 2-carboxamida 336 4- ( {2- [ (5-cloro-2-metil- 422.9 fenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- H,C metilpiridin-2- carboxamida 337 4- ({2-[ (4-cloro-2- 426.8 fluoro-fenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il } oxi ) -N- metilpiridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 342 4-{ [2- ( {3-cloro-4- 492.9 [ (trifluoro- A~Fa metil) oxi] fenil}amino) -1-metil-lH- benzimidazol-5-il] - oxi } -N-metilpiridin-2- carboxamida 343 N-metil-4- ( { 1- 451.5 metil-2- [ ( - piridin-3- ilfenil ) amino ] - 1H- benzimidazol-5- il}oxi)piridin-2- carboxamida 44 4- [ (2-{ [3-cloro-4- 476.9 (trifluoro- metil) fenil] amino}-!- metil-lH-benzimidazol- 5-il) -oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 345 4-({2-[ (4-cloro-3- 426.8 fluoro-fenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol-5- il}oxi) -N-metilpiridin- 2-carboxamida 346 4- ( { 2- [ (2-bromo-4-metil- 467.3 fenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) - N-metilpiridin-2- carboxamida 347 N-metil-4- ( { l-metil-2- 428.4 [ (2,3,5- trifluorofenil) amino] - lH-benzimidazol-5- il } oxi ) -piridin-2- carboxamida 348 4-({2-[ (2,4- 532.2 dibromofenil) -amino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- iljoxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 352 4-f (2-{ [3,5-bis (1, 1- 486.6 dimetil- etil) fenilamino}-l- metil-lH-benzimidazol- 5-il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 353 4-[ (2-{ [5-(l,l- 460.5 dimetiletil) -2- (metiloxi) fenil] amino } -1-metil-lH- benzimidazol-5-il) - oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida 354 N-metil-4- [ (l-metil-2- 522.6 { [2- (metiloxi) -5- (1- metil-1- feniletil) fenil] amino} -lH-benzimidazol-5- il) oxi] iridin-2- carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 355 4- [ (2-{ [4-cloro-2> 5- 468.9 bis (metil- oxi) fenil] amino} -1- metil-lH-benzimidazol- 5-11) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 356 4-{ [2- ({4-fluoro-2- 450.5 [ (1-metil- etil) oxi] fenil} amino) - 1-metil-lH- benzimidazol-5-il] - oxi } -N-metilpiridin-2- carboxamida 357 N-metil-4-{ [l-metil-2- 432.5 ({3-[ (1- metiletil) oxi] fenil}- amino) -1H- benzimidazol-5-il] - oxi }piridin-2- carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 358 4- ({2- [ (3-furan-3- 440.5 (síntesis ilfenil) -amino] -1-como en el metil-lH-benzimidazol- Ej. 1) 5-il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 359 4-[ (2-{ [4-cloro-5- 452.9 metil-2- (metiloxi) fenil] amino} -1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 360 N-metil-4- [ (l-metil-2- 430.5 { [2-metil-5- (1- metiletil) - fenil] amino}-lH- benzimidazol-5- il) oxi] iridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 361 4- [ (2-{ [2,5-bis(l,l- 486.6 dimetil- etil) fenil] amino}-l- metil-lH-benzimidazol- 5-il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 362 4-{ [2- ({5-cloro-2- 474.9 [ (difluoro- metil) oxi] fenil} amino) -1-metil-lH- benzimidazol-5-il] - oxi } -N-metilpiridin-2- carboxamida 363 N-metil-4-{ [l-metil-2- 480.5 ({4- [ (fenilmetil) oxi] fenil } amino) -1H- benzimidazol-5- il] oxi}-piridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 364 4-({2-[(2- 499.6 { [ciclohexil (metil) - amino]metil}fenil) amino] - l~metil-lH-benzinddazol-5- il}-oxi) -N-metilpiridin-2- carboxamida 365 N-metil-4- ({l-metil-2- [ (6- 444.5 Q pirrolidin-l-ilpiridin-3- il) -atnino] -1H- benzimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-carboxamida 366 4-[ (2-{ [6-(dimetilamino)- 418.4 piridin-3-il] amino}-l- metil-lH-benzimidazol-5- 11) oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida 367 N-metil-4- ( { l-metil-2- 395.4 [ (l-metilpiperidin-4- il) amino] -1H- benzimidazol-5- il}oxi) -piridin-2- carboxamida Ejemplo 372 Síntesis de 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida El compuesto 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) -M-etilpiridin-2 -carboxamida se sintetizó como sigue: Etapa 1. Síntesis de 4-cloropiridin-2-carboxilato tert-butilo : El cloruro de 4-cloropiridin-2 -carbonilo (leq) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro. Luego 2 equivalentes de una solución de tert-butóxido de potasio 1 M se agregaron gota a gota a la reacción lentamente de manera que la reacción se agitó bajo nitrógeno. Después de 3-4 horas o cuando la reacción se determinó que estaba completa por CLAR, la reacción se evaporó bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los extractos orgánicos se evaporaron bajo presión reducida para producir el éster de tert-butilo como un aceite amarillo. EM: MH+ = 214.0.
Etapa 2. Síntesis de 4- (4-amino-3-nitrofenoxi) piridin-2-carboxilato de tert-butilo : KHMDS en polvo blanco anhidro sólido (2eq) se suspendió en una solución de dimetilformamida. El 4-amino-3-nitrofenol cristalino rojo (leq) se cargó a la solución agitada rápidamente bajo una atmósfera inerte y la solución heterogénea se permitió agitar durante 2 horas. Luego una solución de dimetilformamida de 4-cloropiridin-2-carboxilato de tert-butilo (leq) se agregó gota a gota. El carbonato de potasio en polvo anhidro (1. 2eq) se cargó a la reacción como un depurador ácido. La mezcla viscosa color morada se calentó hasta 80°C durante 12-15 horas hasta cuando se determinó que estaba completa por CIAR. La reacción se evaporó bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo en exceso y agua. Una extracción de la capa acuosa se hizo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron 4 veces con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice instantánea usando un eluyente de una mezcla 1:1 de hexanos hasta acetato de etilo para dar el producto deseado. EM: MH+ = 332.
Etapa 3. Síntesis de 4- [3-nitro-4~ (2 , 2 , 2-trifluoroacetilamino) fenoxi]piridin-2-carboxilato de tert-butilo: El anhídrido trifluoroacético (leq) se agregó lentamente gota a gota a una solución de la amina anterior en cloruro de metileno anhidro bajo nitrógeno. Después de 10-15 minutos o hasta que la reacción se completó como se determinó por CLAR, la reacción se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado en exceso. El producto se extrajo con cloruro de metileno de la capa acuosa y se lavó con agua y salmuera. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el producto del titulo como un sólido amarillo. EM: MH+ = 428.
Etapa 4. Síntesis de 4- [3 -nitro-4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-N-metilacetilamino) fenoxi] piridin-2-carboxilato de tert-butilo: Una solución de 4- [3-nitro-4- (2,2, 2-trifluoroacetilamino) fenoxi]piridin-2-carboxilato de tert-butilo (leq) y carbonato de sodio (4eq) en dimetilformamida se agitó a 20°C bajo nitrógeno durante treinta minutos antes de cargar 2 equivalentes de yodometano (2eq) lentamente gota a gota a la reacción. Después de 2-3 horas o hasta que se determinó que estaba completa por CLAR, la reacción se evaporó bajo presión reducida. La mezcla cruda se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un sólido anaranjado. EM: MH+ =442.
Etapa 5. Síntesis de 4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] iridin-2-carboxilato de tert-butilo : Una solución de 4- [3-nitro-4- (2,2,2-trifluoro-N-metilacetilamino) fenoxi] iridin-2-carboxilato de tert-butilo en etanol se agitó a temperatura ambiente. El hidróxido de sodio 1N se goteó lentamente en la reacción hasta que la conversión se completó por CLAR. La reacción se evaporó bajo condiciones reducidas y luego se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido por agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido naranja. EM: MH+ =346.
Etapa 6. Síntesis de 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] iridin-2-carboxilato de tert-butilo: Una solución de 4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] piridin-2-carboxilato de tert-butilo (leq) y paladio sobre carbono al 10% (0.1 eq) en metanol se agitó a temperatura ambiente y se mojó con nitrógeno. El hidrógeno se hizo a pasar a través de la reacción durante 1-2 horas o hasta que la reacción se determinó que estaba completa por CIAR. El nitrógeno se hizo a pasar a través de la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con exceso de metanol seguido por concentración bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido amarillo ligero. EM: MH+ = 316.
Etapa 7. Síntesis de 4- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-benzimidazol-5-iloxi}piridin~2-carboxilato de tert-butilo: Una solución de la diamina a partir de la etapa 6 (leq) y 4-bromofenil isotiocianato (leq) en tetrahidrofurano anhidro bajo nitrógeno se agitó a 20°C durante 2-3 horas o cuando se determinó que estaba completa por CLAR. La solución se trató con 3 equivalentes de 1-etil- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida HCl . La solución agitada se calentó hasta 50°C bajo nitrógeno durante 2-3 horas o hasta que la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. La reacción se evaporó bajo presión reducida y entonces se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y m s tarde se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía líquida de alta presión inversa para proporcionar el producto como un polvo café después de la liofilización. EM: MH+ =495.
Etapa 8. Síntesis del ácido 4- {2 -[ (4-bromofenil) amino] -l-metilbenzimidazol-5-il-oxi}piridin-2-carboxílico . Una solución del producto de la etapa 7 en ácido trifluoroacetico se trató con dos gotas de agua a temperatura ambiente durante 3-4 horas o hasta que la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. La reacción se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto como un aceite color anaranj ado-rojo en rendimiento cuantitativo. EM: MH+ = 439.
Etapa 9. Síntesis de 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) -N-etilpiridin-2-carboxamida : Una solución del anterior (leq) en tetrahidrofurano anhidro (0.5 mi) se trató con hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il ?,?,?' ,?' -tetrametil uronio (2eq) , exceso de diisopropiletil amina, y etil amina (leq) . La reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 12-15 horas. La reacción se evaporó bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó una vez con agua y entonces se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía líquida de alta presión inversa y se recuperó sal TFA despupes de la liofilización. EM: MH+ =466.
Ejemplos 373-447 Los compuestos se muestran en la siguiente Tabla 4 (Ejemplos 373-447) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 372.
Tabla 4 emplo Estructura Nombre MH+ 377 etil (3R) -3- (metiloxi) -4- 599 [ ({4-[ (2-{ [4- (trifluorometil) fenil] - amino} -lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- il } carbonil) - amino] piperidina-1- carboxilato 378 4- ({2-[ (4- 509 bromofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N- [2- (dimetilamino) - etil]piridin-2- carboxamida 379 4- ( {2- [ (4- 522 bromofenil ) amino] -1- metil- IH-benzimida zol- 5-il } -oxi ) -N- " 6?, (tetra idrofuran-2-il- metil )piridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 384 N-( (3S)pirrolidin-3-il) (4- 507.0 { 2- [ (4-bromofenil) amino] - l-metil-benzimidazol-5- CH, iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 385 N- (2-aminoetil) (4-{2-[(4- 481.0 bromo-fenil) amino] -1- metil-benzimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 386 N- ( (3R) pirrolidin-3-il) (4- 507.0 {2- [ ( 4-bromofenil) amino] - l-metil-benzimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 87 (4-{2-[ (4- 549.1 bromofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- (2- piperidiletil) -carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 400 (4-{2-[ (4- 496.3 bromofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- B CH, iloxi} (2-piridil) ) ~N-(2~ metoxietil) -carboxamida 401 N-(2 -benzo[d]l,3- 572.4 dioxolen-5-ilmetil) (4- { [ (4-bromofenil) -amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida 402 (4-{2-[ (4- 529.3 bromofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxil} (2-piridil) )-N-(4- piridilmetil) -carboxamida 403 (4-{2-[ (4- 543.4 bromofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) )-N-(2- (4-piridil) etil) - carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 412 (4-{2-[ (4- 572.4 bromofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- [2- B OH, ( 3-metoxifenil) - etil] carboxamida 413 (4-{2-[ (4- 572.4 bromofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- [2- (4-metoxifenil) - etil] carboxamida 414 (4-{2- [ (4-bromofenil) amino] - 536.1 l-metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- (4- R CH, metilpiperazinil) -carboxamida 415 (4-{2- [ (4- 549.4 bromofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- (2- ( 4-piperidil) etil) - carboxamida Ejemplo Estructura Nombre MH+ 420 metil (2S)-2-[(4-{2-[{4- 552 . 4 bromo-fenil) amino] -1- metil-benzimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carbonilamino] -3- metilbutanoato 421 ácido (2S)-2-[ (4-{2-[ (4- 553 . 3 bromo-fenil) amino] -1- O qulrsl metil-benzimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carbonilamino] -3- carbamoilpropanoico 422 metil 3-[ (4-{2-[ (4-bromo- 524 . 3 fenil) amino] -1-metil- benzimidazol-5-iloxi }-2- fl GH, piridil ) - carbonilamino] propanoato 423 N- ( (2S) -2-aminopropil) (4- 4 95 . 3 {2- [ (4-bromofenil) amino] - l-raetil-benzimidazol-5- CH, iloxi} (2- piridil) ) carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ ( 4- {2- [ ( 4- 521.2 436 clorofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxil} (2-piridil) ) -N- (3- morfolin-4-il- propil) carboxamida 437 (4-{2- [ ( 4-clorofenil) amino] - 519.2 l-metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- [3- (2- oxo-pirrolidinil) propil] carboxamida 438 (4- { 2- [ ( 4- 505.2 clorofenil) amino] -1- metilbenzimidazol-5- iloxi} (2-piridil) ) -N- [ (1- H,C etilpirrolidin-2- il)metil] carboxamida 439 N- ( (3R) pirrolidin-3-il) (4- 463.2 { 2- f ( 4-clorofenil) amino] - CI quírel l-metil-benzimidazol-5- iloxi} (2- piridil) ) carboxamida E emplo Estructura Nombre H+ 448 4-[ (2-{ [3-(2- 595.7 (síntesis fluoropiridin-4-il) -4- como en metilfenil] amino}-l-metil- el Ej . lH-benzimidazol-5-il) oxi] - 483) N- [2- ( -metilpiperazin-l- il) etil] -piridin-2- carboxamida 448 4-[(2-{ [3- (2- 566.7 (síntesis fluoropiridin-4-il) -4- como en metilfenil] amino}-l-metil- el Ej. lH-benzimidazol-5-il ) oxi] - 483) N- (2-pirrolidin-l- iletil) piridin-2- carboxamida Ejemplo 450 Preparación de ( 4-Cloro-fenil- { 5- [2- ( 4 , 5-dihidro-lH-imidazol- 2-il) -piridin-4-iloxi] -l-metil-lH-benzoimidazol-2-il} -amina) Etapa 1. Síntesis de 4- (4-amino-3-nitro-fenoxi) -puridin- -carbonitrilo : El carbonato de potasio (9.00g) se secó in vacuo con calentamiento, se enfrió hasta temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregaron 4-amino-3-nitrofenol (3.355 g) , 4-cloro-2-cianopiridina (3.00 g) y DMSAO (30 mL, anhidro). El sistema se agitó bajo nitrógeno en tanto esto se calentó hasta 103 °C, y se conservó a esta temperatura 1 hr. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se vació sobre hielo/H20 (500 mL) el precipitado se colectó, lavó (H20) , disolvió (EtOAc) , secó (Na2S04) , filtró y destiló hasta un sólido. Esto se suspendió (Et20) , se colectó, secó al aire 4.1015 g (73.5%) un segundo cultivo se colectó (0.5467 gm, 10%) . M/z = 257 ( +l) .
Etapa 2. Síntesis de N- [4- (2-Ciano-piridin-4-iloxi) -2-nitro-fenil] -2 , 2 , 2-trifluoro-N-metil-acetamida : El carbonato de potasio (1.6g) se secó in vacuo con calentamiento, se enfrió hasta temperatura ambiente y se suspendió en diclorometano (30 mL) con 4- (4-amino-3-nitro-fenoxi) =puridin-2-carbonitrilo (2.005 gm) bajo nitrógeno. Esto se enfrió hasta 0°C y se agregó TFAA (2.2mL), puro. El material de partida se va en una solución rápidamente como se hace la adición. Después de 10 min a 0°C, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó (H20, NaCl acuoso) , se secó • (K2CO3) , se filtró y se destiló hasta una espuma amarilla. M/z = 353 (M+l) El producto se usó sin purificación. Se agregó yodometano (0.53 mL) a una suspensión de carbonato de potasio (1.858 g) en D F (30 mL que contiene compuesto 2 (~7.8 mmol) bajo nitrógeno. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vació sobre H20 (300 mL) , se extrajo (Et20, 3x 150 mL) , los extractos combinados se lavaron (¾0, NaCl acuoso) ( se secaron (carboanto de potasio) , se filtraron y se destilaron hasta un aceite color anaranjada (7.4922 g) . M/z = 367 (M+l) .
Etapa 3. Síntesis de 4- (4-Metilamino-3-nitro-fenoxi) - piridin-2-carbonitrilo : Se agregó NaOH (1 mL, 1N acuoso) gota a gota a una solución de N- [4- (2-ciano-piridin-4~iloxi) -2-nitro-fenil] - 2 , 2 , 2-trifluoro-N~metil-acetamida (440 mg) en etanol (6 mL) a temperatura ambiente. Después de 40 min, la mezcla se diluyó con H20 (20 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se colectaron cristales color naranja brillante, se lavaron (H20) y se secaron al aire 311.1 mg (94%). M/z = 271 (M+l) Etapa 4. Síntesis de 4- [2- (4-cloro-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carbonitrilo : Se suspendió paladio sobre carbono (46 mg 10% en peso) en MeOH (2 mL) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agregó, bajo nitrógeno, a una suspensión de 4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2-carbonitrilo (311 mg) en MeOH (3mL) a temperatura ambiente. La atmósfera se cambió con hidrógeno, y el sistema se agitó vigorosamente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 1 hr. La atmósfera se cambió luego por nitrógeno, la mezcla se filtró (celite) y el filtrado se usó sin purificación adicional en la reacción siguiente. M/z = 2421 (M+l) . Se agregó 4-clorofenilisotiocianato (200 mg) a una solución del compuesto 5 en MeOH (10 mL) . La solución se agitó a reflujo durante 2 hrs . Se agregó yodometano (71 microlitros) , y la agitación continuó a S7°C, durante la noche. La mezcla se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta secarse, y el residuo se procesó por cromatografía ( H4OH al 0.5%, MeOH al 5%, diclorometano sobre gel de sílice al 94.5%) para aislar un compuesto de Rf=0.29 (325 mg) . Esto se cristalizó del diclorometano/éter para dar 127 mg. M/z = 376 ( +l) 1HRMN (MeOH-d4) 9.40ppm s(b) (1H) 8.55ppm d,d H=5.7, 0. 6Hz (1H) 7.62ppm m (2 h) 7.42 ppm d,d J=2.5 , 0. 6Hz (1H) 7.43 ppm d (1H) 7.37 ppm m (2 h) 7.21 ppm d J=2.0Hz (1H) 7.15 ppm d,d J=5.9, 2 .5Hz (1H) 6.97 ppm d,d J=8.4, 2 .2 Hz (1H) 3.80 ppm s (3H) Etapa 5. Síntesis de (4-cloro-fenil) - {5- [2- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2 -il) -piridin-4-iloxi] -1-metil-lH-benzoimidazol-2 -il } -amina: El H2S0 (454 mg) se agregó cuidadosamente a una suspensión de 4- [2- (4-cloro-fenilamino) -1-metil-lH-benzoittiidazol-5-iloxi] -piridin-2-carbonitrilo (60.0 mg) en etilendiamina (0.50 mL) . El sistema se agitó a temperatura ambiente durante 72 hrs, entonces se vació sobre hielo/NaHC03. El producto sólido se colectó, se lavó (¾0) se secó al aire 59.8 mg. M/z = 419 (M+l) .
Ejemplo 451 Síntesis de (4- {2- [ (4-bromofenil) amino] benzoxazol-5-iloxij- (2-piridil) -N-metilcarboxamida Etapa 1. Síntesis de 2-amino-4-metoxifenol La mezcla que contiene 4-metoxi-2-nitrofenol en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó hasta la desaparición del color amarillo para producir 2-amino-4-metoxifenol. EM: MH+ = 140.
Etapa 2. Síntesis de 5-metoxibenzoxazol-2-tiol La mezcla que contiene 2-amino-4~metoxifenol (leq) y ácido O-etilxántico, sal de potasio (l.leq) en piridina se puso a reflujo durante dos horas. La mezcla resultante se vació en hielo/agua que contiene ácido clorhídrico para producir un 5-metoxibenzoxazol-2-tiol como un sólido color canela. EM: MH+ =182 Etapa 3. Síntesis de 2-cloro-5-metoxibenzoxazol La mezcla que contiene 5-metoxibenzoxazol-2-tiol se calentó en cloruro tionilo con una gota de DMF. La mezcla resultante se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó y se concentró. La purificación sobre una columna de gel de sílice dio 2-cloro-5~metoxibenzoxazol como un sólido blanco. EM: MH+ = 184.
Etapa 4. Síntesis de (4-bromofenil) (5-metoxibenzoxazol-2-il) amina La mezcla que contiene 2 -cloro-5-metoxibenzoxazol (leq) , 4-bromoanilina (2eq) y diisopropiletilamina se puso a reflujo en dimetilformamida . La mezcla resultante se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. La purificación sobre gel de sílice dio (4-bromo-fenil) (5-metoxibenzoxazol-2-il) mina. EM: MH+ = 318.
Etapa 5. Síntesis de 2- [ (4-bromofenil) amino] benzoxazol- 5-ol La mezcla de (4-bromofenil) (5-metoxibenzoxazol-2-il) amina y ácido bromhídrico (48%) se sometió al microondas a 150°C durante 6 mins para producir 2-[(4-bromofenil) amino] benzoxazol-5-ol . EM: MH+ = 305.
Etapa 6. Síntesis de (4-{2-[(4-brornofenil ) amino] benzoxazol - 5 - iloxi }- (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida La mezcla que contiene 2-[(4-bromofenil ) amino] benzoxazol - 5 - ol (leq), potasio bis (tr metilsilil ) amida (4eq), se agitó en dimetilformamida durante 30 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (4-cloro(2-piridil ) -N-metil -carboxamida (leq) y carbonato de potasio (1.2eq) y se procesó en microondas durante 6 minutos a 150°C. La mezcla de reacción se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La purificación en CL preparativa proporcionó el producto deseado. EM : MH+ = 439. Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 5 (Ejemplos 452-481) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplos 449-451.
Tabla 5 Ejemplo Estructura Nombre MH+ 452 N- (2-aminoetil) -4- ( {2- 469.3 [ (4-bromo-fenil) amino] - 1, 3-benzoxazol-5~ il}oxi) iridin-2- carboxamida .453 4- ( {2- [ (4- 539.4 bromofenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-il } oxi) -N- (2-morfolin-4- iletil) piridin-2- carboxamida 454 4- ( {2- [ (4- 495.3 bromofenil) amino] -1, 3- 0T quiral benzoxazol-5-il } oxi) -N- [ (3R) -pirrolidin-3- il] piridin-2-carboxamida 455 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] - 539.4 *V¾ quiral 1, 3-benzoxazol-5-il}oxi) -N- { (3R,5R) -5- [ (metiloxi)metil]pirrolidin- 3-il}piridin-2-carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 456 4-({2-[ (4- 395.8 clorofenil) amino] -1,3- benzoxazol-5-il } oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida 4.57 4-({2-[ (3,5- 397.4 difluorofenil) amino] - 1, 3-benzoxazol-5- iljoxi) -N-metilpiridin- 2-carboxamida 458 N-metil-4-[ (2-{ [2- 429.4 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lf 3- benzoxazol-5- il) oxi] iridin-2- carboxamida 459 4-({2-[ (2- 379.4 fluorofenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-il } oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 464 N-metil-4- [ (2-{ [4- (1- 403.5 metil-etil) fenil] amino} - 1, 3-benzoxazol-5- il) oxi] piridin-2 - carboxamida 465 4-({2- [(3- 395.8 clorofenil) amino] -1,3- benzoxazol-5-il}oxi) -N- metil-piridin-2 - carboxamida 466 N-metil-4-{ [2- ({4- 445.4 [ (trifluoro- metil) oxi] fenil }amino) - 1, 3-benzoxazol~5- il] oxi}piridin-2- carboxamida 467 N-metil-4- t (2-{ [2- (1- 403.5 metil-etil) fenil] amino} - 1, 3 -benzoxazol~5- il) oxi] iridin-2- carboxaraida emplo Estructura Nombre MH+ 468 4-({2-[ (3,4- 430.3 diclorofenil) amino] -1, 3- benzoxazol~5-il } oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 469 4-({2-[ (4- 389.4 etilfenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-il }oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida 470 4-[ (2-{ [4-(l- 458.5 metiletil) fenil] -amino}- 1, 3-benzoxazol-5- il) oxi] -N-[ (3R) - pirrolidin-3-il] piridin- 2-carboxamida 471 4-({2~[ (2,5- 389.4 dimetilfenil) amino] -1 , 3- benzoxazol-5-il } oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida E emplo Estructura Nombre MH+ 472 4-({2-[ (4- 454.3 bromofenil) (metil) - amino] -1, 3-benzoxazol-5- il}oxi) -N-metilpiridin- 2-carboxamida 473 N~metil-4-{ [2- 361.4 (fenilamino) -1, 3- benzoxazol-5- il] oxi }piridin-2- carboxamida 474 4-[ (2-{ [4- 404.4 (dimetilamino) fenil] - amino}-l, 3-benzoxazol-5- il) oxi] -N-metilpiridin- 2-carboxamida 475 4-[ (2-{ [4-(4- 473.5 CH, etilpiperazin-l-il) - Q fenil] amino }-l, 3- benzoxazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida emplo Estructura Nombre MH+ 476 4-({2-[ (4- 417.5 butilfenil) amino] -1, 3- benzoxazol-5-il } oxi) -N- metil-piridin-2- carboxamida 477 N-metil-4- [ (2-{ [4- 453.5 (feniloxi) -fenil] amino}- 1, 3-benzoxazol-5- il) oxi ] piridin-2- carboxamida 478 4-[(2-{ [4-(l- 502.6 inetiletil) fenil] -amino}- 1, 3-benzoxazol-5- il) oxi] -N- (2-morfolin-4- iletil) piridin-2- carboxamida 479 N-[l-(l- 486.6 metiletil) azetidin-3- il]-4-[(2-{ [4-(l- metiletil) fenil] -amino}- 1, 3-benzoxazol-5~ il) oxi] -piridin-2- carboxamida Ej emplo Estructura Nombre MH+ 480 4-({2-[ (4-bromo-3- 458.3 fluorofenil) -amino] -1 , 3- benzoxazol-5-il } oxi) -W- metilpiridin-2- carboxamida 481 4-[ (2-{ [4- (1- 501.6, metiletil) fenil] -amino}- 1, 3~benzoxazol-5- il)oxi]-N-[2-(2- oxoimidazolidin-l-il) - etil] piridin-2- carboxamida Ejemplo 482 Síntesis de [4- (2-{ [4- (dimetllamino) fenil] amino-1- metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] - - (2- pirrolidiniletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4-(2-{[4- (dimetilamino) fenilamino) -l-metil-benzimidazol-5-iloxi) iridin-2-carboxílico Al 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2-carboxilato de tert-butilo (leq) en metanol se le agregó 4-(dimetilamino) bencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró luego y a esto se le agregó tetrahidrofurano y l-etil- (3-dimetilaminopropil) carbodimidaclorohídrato (2eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El 4-(2-{[4-dimetilamino) fenil] amino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxilato de tert-butilo se sacó de la mezcla de reacción. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4-(2-{[4-dimetilamino) fenilamino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) -piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 403.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [4- (dimetilamino) fenilamino-l-metil-benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida : Al ácido 4- (2- { [4- (dimetilamino) fenilamino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) -piridin-2 -carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se le agregó 2-pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y ?,?-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4- (2- { [4- (dimetilamino) fenil] amino-1-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxaraida . EM: MH+ = 498.
Ejemplo 483 Síntesis de [4- (2- { [4-bromo-3-metilfenil) amino-1- metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2- pirrolidiniletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {2- [ (4-bromo-3-metilfenil) amino] -l-metil-benzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico Al 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2 -carboxilato tert-butilo (leg) en metanol se le agregó 4-bromo-3-metilbencenisotiocianato (leg) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se le agregó luego yodometano (leg) y se calentó a 60 °C durante 2 h. La formación de 4- (2- { [4-bromo-3 -metilfenil] amino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-bromo-3-metilfenilamino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 452.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [4~bromo-3-metilfenil) amino-l-metil-benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida Al ácido 4- (2- { [4-bromo-3-metilfenilamino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) -piridin-2 -carboxílico (leq) en tetra idrof rano se le agregó 2-pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N, N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4-(2-{ [4bromo-3-metilfenil] amino-1-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida . EM: MH+ = 549.
Ejemplo 484 Síntesis de [4- (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) amino-1- metil-benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) 3 -N- (2- pirrolidiniletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {2- [ (2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil) amino] -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico Al 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] iridin-2-carboxilato de tert-butilo (leq) en metanol se agregó 2-fluoro-5-(trifluorometil) bencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La formación de 4- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilamino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi)piridin-2-carboxilico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH÷ = 446.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) mino-l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida: Al ácido 4- (2 -{ [2 -fluoro-5- (trifluorometil) fenilamino) -l-metilbenzimidazol-5-il-oxi) piridin-2-carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2-pirrolidinil-etilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N, N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4- (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino-1-metilbenzimidazol-5-iloxi) - (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida . EM: MH+ = 542.
Ejemplo 485 Síntesis de [4- (2-{ [4-bromo-3-fl,uorofenil) amino-1-metilbenzimidazol-5-iloxi (2-plridll) ] -N- (2- piperidiletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {2- [ (4-bromo-3-fluorofenil) amino] -l-metil-benzimidazol-5-iloxi)piridin-2-carboxílico Al 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] iridin-2-carboxílato de tert-butilo (leq) en metanol se agregó 4-bromo-3-fluorobencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se le agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La formación de 4- (2-{ [4-bromo-3 -fluorofenil] amino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trífluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-bromo-3-fluorofenilamino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 456.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [4-bromo-3-fluorofenil) amino-l-metil-benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-piperidiletil ) carboxamida: Al ácido 4- (2- { [4-bromo-3-fluorofenilamino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) iridin-2-carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2 -piperidiletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N, N-díisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4-(2-{ [4-bromo-3 -fluorofenil] amino-1-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2 -piperidiletil) -carboxamida. E : MH+ = 567.
Ejemplo 486 Síntesis de 4- {l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino-1-metil- benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2- pirrolidiniletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- { l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino] benzimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxílico Al tert-butil-4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2-carboxilato (leq) en metanol se agregó 4-metilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se le agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2H. La formación de tert-butil-4- { l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino) benzimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxilato se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- {l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino] benzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 374.
Etapa 2. Síntesis de 4- {l-metil-2 -[ (4-metilfenil) amino-l-metil-benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida Al ácido 4- {l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino] benzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2-pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N,N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó 4- {l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino-l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-2 (2-pirrolidiniletil) carboxamida . EM: MH÷ = 470.
E emplo 487 Síntesis de [4- (2- { [4-etilfenil) amino-l-metilbenzimidazol-5- iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {2- [ (4-etilfenil) amino] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico Al tert-butil 4- [3 -amino-4- (me ilamino) fenoxi] piridin-2-carboxilato (leq) en metanol se agregó 4-etilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60 °C durante 2 h. La formación de 4- (2- { [4-etilfenil] amino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-etilfenilamino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 388.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [4-etilfenil) amino-1-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida "Al ácido 4- (2- { [4-etilfenilamino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) iridin-2-carbox£lico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2 -pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N, N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 H. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4- (2- { [4-etilfenil] amino-l-metilbenzimidazol-5-iloxi ) (2-piridil)] -N- (2 -pirrolidinil -etil ) carboxamida . EM: MH+ = 484.
Ejemplo 488 Síntesis de [4- (2- { [3- (tert-butil) fenil) amino-l-metil- benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2- piperidiletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {2- [ (3- (tert-butil) fenil) amino] -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico Al tert-butil-4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2-carboxilato (leq) en metanol se agregó 3- (tert-butil) bencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60 °C durante 2 h. La formación de 4- (2 -{ [3 - (tert-butil) fenil] amino) -1-metilbenzimidazol-5 -iloxi) piridin-2-carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [3- (tert-butil) fenilamino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 416.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2 - { [3 - (tert-butil ) fenil) amino-l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -M- (2-piperidiletil) carboxamida Al ácido 4- (2- { [3- (tert-butil) fenilamino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se le agregó 2-piperidiletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y ?,?-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4- (2- { [3- (tert-butil) fenil] amino-1-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-piperidiletil) -carboxamida. EM: MH+ = 512.
E emplo 489 Síntesis de [4- (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) amino-1- metil-benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2- piperidiletil) carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {2- [ (4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) mino] -l-metil-benzimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxílico Al 4- [3-amino-4- (metilamíno) fenoxi]piridin-2-carboxilato de tert-butilo (leq) en metanol se agregó 4-cloro-3-(trifluorometil) bencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se le agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La formación de 4- (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi)piridin-2-carboxilato de tert-butilo se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi)piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH* = 462.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) amino-l-metil-benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-piperidiletil) carboxamida Al ácido 4- (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) -piridin-2-carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se le agregó 2-piperidiletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y ?,?-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4- (2- { [4-cloro-3-trifluorometilfenil] amino-l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -W- (2-piperidiletil) carboxamida. EM: MH+ = 558. Cada uno de los compuestos 490-626 enlistados abajo en la Tabla 6, se sintetizaron como se indicó en la columna del lado derecho por el método descrito en uno de los Ejemplos 482-489.
Tabla 6 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 490 4-[ (2-{ [4- 514.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino} -1- metil-lH- benzimidazol-5- il)oxi]-N-[ (1- etilpirrolidin-2- il) -metil] piridin-2- carboxamida 491 4~[(2-{ [4- 516.6 482 (-dimetllamino) - fenil] amino}-!- metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- (2- morfolin-4-iletil) - piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 492 4-[(2-{ [4- 543.7 482 (dimetilamino) - fenil] amino } -1-metil- lH-benzimidazol-5- il)oxi]-N-[3-(4- metilpiperazin-1- il) ropil] piridin-2- carboxamida 493 4-[(2-{ [4- 486.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino }-l-metil- lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-l, 3-tiazol- 2-ilpiridin-2- carboxamida 494 4-[(2-{[4- 514.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino}-1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - N- [2- (1-metilpirrolidin- 2-il) etil] piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 498 4-[(2-{ [4- 447.5 482 (dimetilamino) - fenil] amino}-l-metil- lH-benzimidazol-5- il)oxi]-N- (2- hidroxietil) -piridin- 2-carboxamida 499 4-[(2-{ [4- 514.6 482 (dimetilamino) - fenil] aminoj-l-metil- lH-benzimidazol-5- il) oxi]-N- (2- piperidin-l-iletil) - piridin-2-carboxamida 00 4-[(2-{ [4- 528.7 482 (dimetilamino) - fenil] amino} -l-metil- lH-benzimidazol-5- il)oxi]-N-(3- piperidin-1- ilpropil) -piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre H+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 501 4-[(2-{ [4- 514.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino} -1-metil- lH-benzimidazol-5- il)oxi]-N-(3- pirrolidin-1- ilpropil) -piridin-2- carboxamida 502 4-[(2-{ [4- 508.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino }-l-metil- lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N- (2-piridin- ¦ 1 4-iletil) -piridin-2- carboxamida 03 4-[(2-{ [4- 445.5 482 (dimetilamino) - fenil] amino}-l-metil- lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N- propilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 507 N-[2- 488.6 482 (acetilamino) etil] -4- [(2-{ [4- (dimetilamino) - fenil] amino}-l-metil- lH-benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida 508 4-[(2-{ [4- 515.6 482 (dimetilamino) - fenil] araino}-l-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - N- [2- (2-oxoimidazolidin- 1-il) etil]piridin-2- carboxamida 509 4-[(2-{[4- 472.6 482 (dimetilamino) - quíral fenil] amino} -1-metil- lH-benzimidazol-5- il)oxi] -N-[ (3R)- pirrolidin-3-il] - piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 510 4-[ (2-{ [4- 528.6 482 (dimetilamino) - fenil] amino}-l- metil-lH- benzimidazol-5- il)oxi]-N-[3-(2- oxopirrolidin-1- il) ropil] iridin-2- carboxamida 511 4- ( { 2 ~ [ (4-bromo-3- 578.5 483 metilfenil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi)-N-[3-(2- oxopirrolidin-1- il) propil] piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 515 4- ( { 2- [ (4-bromo-3- 511.4 483 metil-fenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N- [2- (metiloxi) etil] piridin -2-carboxamida 516 4- ( {2- [ (4-bromo-3- 593.5 483 metilfenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N- [3- (4- metilpiperazin-1- il) propil]piridin-2- carboxamida 517 4- ( {2- [ (4-bromo-3- 522. 4 483 metilfenil) amino] -1- 0 qulral metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-[ (3R) - pirrolidin-3- il]piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 518 4-({2-[(4-bromo-3- 564.5 483 metilfenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-[2-(l- metil-pirrolidin-2- il) etil] -piridin-2- carboxamida 519 4-({2-[ (4-bromo-3- 561.5 483 metilfenil) amino] -1- etil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-[3-(lH- imidazol-1- il) propil] piridin-2- carboxamida 520 4-({2-[ (4-bromo-3- 536.4 483 metilfenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-l,3- tiazol-2-il-piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 521 4-({2-[ (4-bromo-3- 495.4 483 metilfenil) amino] -1- metll-lH-benzimidazol- 5-11}oxi) -N- propilpiridin-2- carboxamida 522 4- ({2-[ (4-bromo-3~ 550.5 483 metilfenil) amino] -1- etil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-(2- ? pirrolidin-1- iletil)piridin-2- carboxamida 523 4-[(2-{ [2-fluoro-5- 490.4 484 (tri- fluorometil) fenil] amin o}-l-metil-lH- benzimidazol-5- il)oxi]-N-(2- hidroxietil)piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 524 4-[ (2-{ [2-fluoro-5- 571.5 484 (tri- fluorometil) fenil] am ino } -1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- [3- (2- oxopirrolidin-1- il) ropil] piridin-2- carboxamida 525 N- [2- 531.5 484 (acetilamino) etil] - 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) - fenil] amino } -1- metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 528 4-[ (2-{ [2-fluoro-5- 504.5 484 (tri- fluorometil) fenil] am ino }-l-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- [2- (metiloxi) etil] - piridin-2- carboxamida 529 4-[ (2-[2-fluoro-5- 586.6 484 (tri- fluorometil) fenil] am ino} -1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- [3- (4- metilpiperazin-1- il) propil] piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 536 4- [ (2~{ [2-fluoro-5- 543.5 484 (tri- fluorometil) fenil] am ino } -1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi]N- (2- pirrolidin-1- iletil) -piridin-2- carboxamida 537 4-({2-[ (4-bromo-3- 568.5 485 fluorofenil) amino] - 1-metil-lH- benzimidazol- iljoxi) -N- [ (1- etilpirrolidin-2- il)metil] piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 544 4- ( { 2- [ (4-bromo-3- 485.3 485 fluorofenil) amino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- etilpiridin-2- carboxamida 545 4- ( { 2- [ (4-bromo-3- 526.4 485 fluorofenil) amino] - 1-etil-lH- 0 quirat benzimidazol-5- il}oxi)-N-[ (3R) - Br pirrolidin-3- il] piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 546 4- ({2-[ (4-bromo-3- 582.4 485 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-[3-(2- oxopirrolidin-1- il) propil]piridin-2- carboxamida 547 N-[ (1-etilpirrolidin- 485.6 486 2-il)metil]-4-({l- metil-2-[ (4- metilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il}- oxi) piridin-2- carboxamida 548 4 ( { l-metil-2- [ (4- 487.6 486 metilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5- il}oxi) -N- (2-morfolin- 4-iletil) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 552 4-({l-metil-2~[ (4- 471.6 486 metilfenil) amino] - lH-benzimidazol-5- iljoxi) -N- (2- pirrolidin-1- iletil) piridin-2- carboxamida 553 N- [2- (dimetilamino) - 445.5 486 etil] -4- ({l-metil-2- [(4- metilfenil) amino] - lH-benzimidazol-5- il }oxi) piridin-2- carboxamida 54 N- [3- (lH-imidazol-1- 482.6 486 il)propil]-4- ({1- metil-2- [ (4- metilfenil) amino] - lH-benzimidazol-5- il}oxi) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH-f- Sintetizado Molecular como en el ejemplo 558 4- ( {l-metil-2- [ (4- 499.6 486 metilfenil) amino] - lH-benzimidazol-5- il}oxi)-N-[3- (2- oxopirrolidin-1- il) ropil] piridin-2- carboxamida 559 4- ({ l-metil-2- [ (4- 499.6 486 metil-fenil ) amino] - lH-benzimidazol-5- il}oxi)-N-(3- piperidin-1- Cr propil) piridin-2- carboxamida 60 4- ( {l-metil-2- [ (4- 485.6 486 metil-fenil) amino] - lH-benzimidazol-5- iljoxi) -N- (3- pirrolidin-1- ilpropil) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 567 4-({l-metil-2-[ (4- 486.5 486 metil-fenil) amino] -1H- benzimidazol-5- il}oxi)-N-[2-(2~ oxoimidazolidin-1- il) etil]piridin-2- carboxamida 568 4-({l-metil-2-[ (4- 443.5 486 metilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5- il}oxi)-N-[ (3R)- pirrolidin-3- il]piridin-2- carboxamida 69 4-({2-[ (4-etilfenil)- 499.6 487 amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- (1- etilpirrolidin-2- il)metil]piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 570 4- ( {2- [ (4-etilfenil) - 501.6 487 amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N-(2- morfolin-4-iletil) - 0piridin-2-carboxamida 571 4-({2-[ (4-etilfenil) - 528.7 487 amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi)-N-[3-(4- metilpiperazin-1- il) propil] piridin-2- carboxaraida 572 4- ( {2- [ (4-etilfenil) - 471.6 487 amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N-1, 3-tiazol-2- ilpiridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 573 4-({2-[ (4-etilfenil)- 499.6 487 amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi)-N-[2-(l- metilpirrolidin-2- il) etil]p±ridin-2- carboxamida 574 4- ({ 2- [ (4~etilfen.il) ~ 485.6 487 amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi)-N- (2- pirrolidin-l-iletil) - piridin-2-carboxamida 575 N- [2- (dimetilamino) - 459.6 487 etil]-4-({2-[ (4-etil- fenil) amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5- il } -oxi) piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 582 4- ({2- [ (4-etilfenil) - 493.6 487 amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- (2-piridin- 4-iletil) -piridin-2- carboxamida 583 4- ( {2- [ (4-etilfenil) - 500.6 487 amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- iljoxi) -N- (2- piperazin-l-iletil) - piridin-2-carboxamida 584 4- ({2- [ (4-etilfenil) - 460.5 487 amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- [3- (metiloxi) propil] - piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el eemplo 590 4-[ (2-{ [3-(l,l- 529.7 488 dimetil- etil) fenil] amino } -1- etil-lH- benzimidazol-5- 11) ox±]-N- (2- morfolin-4- iletil) iridin-2- carboxamida 591 4-[ (2-{ [3-(l,l- 556.7 488 dimetil- etil) fenil] amino}-!- metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- [3- (4- metilpiperazin-1- il) propil]piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 600 4-[ (2-{ [3-(l,l- 541.7 488 dimetil- etil) fenil] amino}-l- metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi]-N- (3- piperidin-l-il- propil) piridin-2- carboxamida 601 4~[(2-{ [3-(l,l- 527.7 488 dimetil- etil) fenil] amino } -1- etil-lH- benzimidazol-5- il) oxi]-N- (3- pi rolidin-1- propil) piridin-2- carboxamida i Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 612 4-[ (2-{ [4-cloro-3- 534.0 489 (trifluorometil) feni 1] amino}-l-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi]-N-[2- (dimetilamino) - etil] piridin-2- carboxamida 613 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 534.9 489 (trifluorometil) feni 1] amino}-l-metil-lH- benzimidazol-5- il)oxi]-N-[3- (metiloxi) propil] - i 1 piridin-2- i carboxamida 1 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 614 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 504.6 489 (tri- fluorometil ) fenil] am ino} -1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- propilpiridin-2- carboxamida 615 4-[ (2-{ [4-cloro-3- 490.9 489 (tri- fluorometil) fenil] am ino-l-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- etilpiridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 616 N- [2- 547.9 489 (acetilamino) etil] - 4- [ (2-{ [4-cloro-3- (trifluorometil) - fenil] amino} -1- metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida 617 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 576.0 489 (tri- fluorometil) fenil] - amino} -1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- (2- morfolin-4-il- etil) piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el- ejemplo 618 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 603.1 489 (tri- fluorometil ) fenil] am ino } -1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi]-N~ [3- (4- metilpiperazin-1- il)propil] piridin- 2-carboxamida 619 4-[ (2-{ [4-cloro-3- 560.0 489 (trifluorometil) feni 1] amino}-l-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi]-N- (2- 1 pirrolidin-1- iletil) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 620 4-[ (2-{ [4-cloro-3- 520.9 489 (trifluorometil} feni 1] amino}-l-metil-lH~ benzimidazol-5- il)oxi]-N-[2- t (metiloxi) etil] - piridin-2- carboxamida 621 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 574.0 489 (trifluorometil) feni 1] amino}-l-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi]-N- (2- a piperidin-l-iletil) - piperidin-1-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 622 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 588.0 489 (trifluorometil) feni 1] amino}-l-metil-lH benzimidazol-5- a il)oxi] -N- (3- piperidin-l-il- propil) piridin-2- carboxamida 623 4- [ (2-{ [4-cloro-3- 568.0 489 (tri- fluorometil) fenil] - amino-l-metil-lH- benzimidazol-5- a il) oxi] -N- (2- piridin-4-iletil) - piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo 624 4-[ (2-{ [4-cloro-3- 575.0 489 (trifluorometil) fenil] am ino}-1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - N- (2-piperazin-l- iletil) -piridin-2- carboxamida 625 4-[(2-{ [4-cloro-3- 531.9 489 (trifluorometil) fenil] am ino}-1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - N- [ (3R) -pirrolidin-3- il] -piridin-2- carboxamida 626 4-[(2-{ [4-cloro-3- 588.0 489 (tiifluorometil) fenil] am ino}-1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - N- [3- (2-oxopirrolidin-l- il) propil] piridin-2- carboxamida Ejemplo 627 Etapa 1. Síntesis de [4-(2-{[4- (clorometil) fenil] carbonilamíno) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida Una solución de tiocianato de sodio (leq) en acetona se agregó lentamente en una solución de 4- (clorometil) benzoilcloruro (leq) en acetona a 0°C. La mezcla se filtró luego en una solución de {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2 -piridil )} -N-metilcarboxamida (leq) en acetona. La formación de N-aciltiourea se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró y se tomó en tetrahidrofurano y a esto se agregó clorohidrato l-etil-(3-dimetilaminopropil) carbodimida (2eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó luego y se concentró para producir [4-(2-{[4- (clorometil) fenil] carbonilamino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida. EM: MH+ = 449.
Etapa 2. Síntesis de N-metil {4- [l-metil-2- ( {4- [ (4metilpiperazinil) metil] fenil}carbonilamino)benzimidazol-5-iloxi] (2-piridil) }carboxamida . A una solución de [4-(2-{[4- (clorometil) fenil] carbonilamino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida (leq) en tetrahidrofurano se agregó metilpiperazina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16H. La mezcla de reacción se concentró y purificó en cromatografía preparativa para producir N-metil {4- [l-metil-2- ( (4- [ (4metilpiperazinil) metil] fenil Jcarbonilamino) benzimidazol-5-iloxi] (2-piridil) } carboxamida . EM: MH+ = 512.
Ejemplo 628 Etapa 1. Síntesis de N-metil [4- (l-metil-2- {2- {4- [ (4-metilpiperazinil) -metilfenil } -benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] carboxamida A una solución de {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) en tetrahidrofurano se agregó 4- (clorometil) benzoilcloruro (leq) y trietilamina (2eq) . N-acilación se completó en 0.5 h. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y al producto crudo se agregó metilpiperazina (4eq) y tetrahidrofurano y agitando durante 16 H a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y se tomó en ácido acético y se calentó hasta 60 °C durante 3 h. La cromatografía preparativa proporciona la N-metil [4- (l-metil-2- {2- {4- [ (4-metilpiperazinil) metil-fenil) -benzimidazol-5-iloxi) (2 -piridil) ] carboxamida. EM: MH+ =470.
Ejemplo 629 Etapa 1. Síntesis de 2-cloro-4- (3-piridil) pirimidina El nitrógeno se burbujeó a través de una solución de 2 , 4-dicloropirimidina (leq) en tetrahidrofurano y agua (3:1) durante 0.5 . El cloruro de paladio(II) Bis (difenilfosfino) ferroceno (0.05eq) seguido por ácido piridin-3 -borónico (leq) y carbonato de sodio (3eq) se agregó y la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 16 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró. La purificación en gel de sílice dio 2-cloro~4- (3-piridil) pirimidina. EM: MH+ =190.
Etapa 2. Síntesis de 2-nitro-4- (4- (3-piridil) pirimidin- 2-iloxi) fenilamina Una solución de 4-amino-3 -nitro-fenol (leq) y 2-cloro-4- (3 -piridil) irimidina (leq) en ?,?-dimetilformamida se procesó en microondas a 150°C durante 10 mins . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y se purificó en gel de sílice para producir 2-nitro-4- (4- (3-piridil) pirimidin-2 -iloxi) fenilamina. EM: MH+ =309.
Etapa 3. Síntesis de 4- (4- (3 -piridil) irimidin-2-iloxi) bencen-1 , 2 -diamina La mezcla que contiene 2-nitro-4- (4- (3-piridil)pirimidin-2-iloxi) fenilamina en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogeno hasta la desaparición del color amarillo para producir 4- ( - (3 -piridil) pirimidin-2-iloxi) bencen-1, 2-diamina. EM: MH+ =279.
Etapa 3. Síntesis de {4-[(4-metilpiperazinil) metil] fenil}-N- [5- (4- (3-piridil) pirimidin-2-iloxi) benzimidazol-2-il] carboxamida . Una solución de tiocionato de sodio (leq) en acetona se agregó lentamente en una solución de 4- (clorometil) benzoilcloruro (leq) en acetona a 0°C. La mezcla se filtró luego en una solución de 4- (4- (3-piridil) pirimidin-2-iloxi) bencen-1 , 2 -diamina (leq) en acetona. La formación de M-aciltiourea se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró y se tomó en tetrahidrofurano y a esto se agregó 1-etil- (3-dimetilaminopropil) carbodimidaclorohidrato (2eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó luego y se concentró para producir [4-(clorometil) fenil] -N- [5- (4- (3-piridil) pirimidin-2-iloxi) benzimidazol-2-il] carboxamida. Esto se tomó en tetrahidrofurano y se agregó metilpiperazina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó en cromatografía preparativa para producir {4- [ (4-metilpiperazinil) metil] fenil } -N- [5- (4- (3-piridil) irimidin-2-iloxi) benzimidazol-2-il] carboxamida. EM: MH+ =520.
Ejemplo 630 Etapa 1. Síntesis de 4-etil-l- [ (4-nitrofenil) metilpiperazina A 4- (clorometil) -1-nitrobenceno (leq) en tetrahidrofur no se le agregó Etilpiperazina (3eq) y se agitó durante 16 H a temperatura ambiente. La concentración y el pase a través de un tapón de sílice dio 4-etil-l- [ (4-nitrofenil) metilpiperazina. EM: MH+ = 249 Etapa 2. Síntesis de 4-[(4-etilpiperazinil) metil] fenilamina La mezcla que contiene 4-etil-l- [ (nitrofenil) metilpiperazina en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó para producir 4-[(4-etilo-piperazinil) metil] fenilamina. EM: MH+ = 219.
Etapa 3. Síntesis de 4-[(4-etilpiperazinil) metil] bencenisotiocianato A la 4- [ (4-etilpiperazinil) metil] fenilamina en acetona a 0°C se le agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para producir 4-[(4-etilpiperazinil) metil] bencenisotiocianato. EM: MH+ = 261.
Etapa 4. Síntesis de [4-[(2-{[4-etilpiperazinil) metil] fenil] amino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2 -piridil )] -N-metilcarboxamida Al 4 -[ (4-etilpiperazinil) metil] bencenisotiocianato (leq) en metanol se agregó {4- [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) y se calentó hasta 60°C durante 16 h. La cromatografía preparativa proporcionó [4- [ (2- { [4-etilpiperazinil) metil] fenil] amino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida. EM: MH+ =499.
Ejemplo 631 Etapa 1. Síntesis de 4-Etil-l- (4-nitrofenil) piperazina Al 4-fluoro-l-nitrobenceno (leq) en ?,?-dimetilformamida se le agregó etil piperazina (2eq) y N,N-diisopropiletilo amina (2eq) y se calentó a 80°G durante 16 h. Se concentró la mezcla resultante y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó luego con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se pasó a través de un tapón de sílice para producir 4-Etil-l- (4-nitrofenil) iperazina . EM: MH+ = 235.
Etapa 2. Síntesis de 4- (4-etilpiperazinil) fenilamina La mezcla que contiene 4-etil-l- (4-nitrofenil) piperazina en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó para producir 4- (4-etilpiperazinil) fenil-amina. EM: MH+ = 205.
Etapa 3. Síntesis de 4- (4-etilpiperazinil) bencenisotiocianato A la 4- (4-etilpiperazinil) fenilamina en acetona a 0°C se le agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para producir 4- (4-etilpiperazinil) bencenisotiocianato . EM: MH+ = 247.
Etapa 3. Síntesis de [4-(2-{[4-etilpiperazinil) fenil]amino) -l-metil-benzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida Al 4- (4-etilpiperazinil) bencenisotiocianato (leq) en metanol se agregó {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil ) } -N-metilcarboxamida (leq) y se calentó hasta 60°C durante 16 h. La purificación preparativa proporcionó [4- (2-{ [4-etilpiperazinil) fenil] -amino) - l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil)] -N-metilcarboxamida . EM: MH+ 485.
E emplo 632 Etapa 1. Síntesis de 4- (2-bromoetil) -1-nitrobenceno A 4- (2-bromoetil) -1-nitrobenceno (leq) en tetrahidrofurano se le agregó morfolina (3eq) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La concentración y el paso a través de un tapón de sílice dio 4- [2- (4-nitrofenil) etilmorfolina . EM: MH+ = 236.
Etapa 2. Síntesis de 4- (2-morfolin-4~iletil) fenilamina La mezcla que contiene 4- [2- (4-nitrofenil) etil] morfolina en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó para producir 4- (2-morfolin-4-iletil) fenilamina. EM: MH+ = 206.
Etapa 3. Síntesis de 4- (2-morfolin-4-iletil) bencenisotiocianato A 4- (2-morfolin-4-iletil) fenilamina en acetona a 0°C se le agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para producir 4 (2-morfolin-4-iletil) bencenisotiocianato. EM: MH+ = 252.
Etapa 4. Síntesis de N-metil [4- (l-metil-2- { [4- (2-morfolin-4-iletil) fenil] mino} -benzimidazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida Al 4 (2-morfolin-4-iletil) encenisotiocianato (leq) en metanol se le agregó {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil ) } -N-metilcarboxamida (leq) y se agitó a temperatura ambienté durante 16H. La formación de tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se le agregó yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 3h. La concentración seguida por cromatografía preparativa proporcionó N-metil [4- (l-metil-2-{ [4- (2-morfolin-4-iletil) fenil] amino} -benzimidazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida. EM: MH+ = 486.
Ejemplo 633 Etapa 1. Síntesis de [ (4-nitrofenil) etil] bencilamina A una solución de 1- (4-nitrofenil) etan-l-ona (leq) y fenilmetilamina (leq) en metanol se agregó sodiotriacetoxiborohidruro (1.2eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la purificación preparativa proporcionó [ (4-nitrofenil) etil] bencilamina. EM: MH+ =256.
Etapa 2. Síntesis de [ (4-aminofenil) etil] bencilamina La mezcla que contenía [ (4-nitrofenil) etil] bencilamina en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó hasta la desaparición del color amarillo para producir [ (4-aminofenil) etil] bencilamina . EM: MH+ =226.
Etapa 3. Síntesis de 4- { [bencilamino] etil] bencenisotiocianato A la [ (4-nitrofenil) etil] bencilamina en acetona a 0°C se le agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para producir 4- { [bencilamino] etil }bencenisotiocianato . EM: MH+=268.
Etapa 4. Síntesis de N-metil (4- {l-metil-2-2 [ (4-{ [bencilamino] etil } -fenil) amino) benzimidazol-5-iloxi) - (2-piridil) ) carboxamida A una solución de [ - (3 , 4-diaminofenoxi) (2 -piridil) )] -N-metilcarboxamida (leq) en metanol se le agregó 4-{ [bencilamino] etil }bencenisotiocianato (leq) y se calentó hasta 60°C durante 3h. La cromatografía preparativa proporcionó N-metil (4- {l-metil-2-2- [ (4- { [bencilamino] etil } fenil) amino) benzimidazol-5-iloxi) - (2-piridil) ) -carboxamida . EM: MH+ =506.
Ejemplo 634 Etapa 1. Síntesis de (5-fluoro-2-nitrofenil) metilamina Una solución de 5-fluoro-2-nitrofenilamina (leq) en metilencloruro se trató con anhídrido trifluoroacético (leq) y se agitó durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se apagó con solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. A la solución del trifluroacetamida (leq) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y solución de hidróxido de sodio (50%) se agregó cloruro de benciltrimetilamonio (leq) y sulfato de dimetilo (1.2 eq) . La mezcla bifásica se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó . El crudo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con 1:1 hexanos y acetato de etilo para proporcionar (5-fluoro-2-nitrofenil) metiloamina . EM: MH+ =170.
Etapa 2. Síntesis de (4- [4-amino-3- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida La mezcla que contiene 5-fluoro-2-nitrofenilamina (leq) , is (trimetilsilil) amida de potasio (2eq) se agitó en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó (3-hidroxifenil) -N-metilcarboxamida (leq) y carbonato de potasio (1.2eq) y se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido café. La purificación en gel de sílice dio N-metil {4- [3- (metilamino) -4-nitro-fenoxi] (2-piridil) ) carboxamida. Esto se tomó en metanol y se hidrogenó con cantidad catalítica de Pd/C al 10% para dar {4- [4-amino-3- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) }-N-metilcarboxamida. E : H+ =272.
Etapa 3. Síntesis de (4- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metilbenzimidazol-6-iloxi) - (2-piridil) -N-metilcarboxamida Una solución del {4- [4-amino-3- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metil-carboxamida (leq) en metanol se trató con 4-bromofenilisotiocianato (leq) y se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bajo temperatura ambiente y yodometano (leq) se agregó y se agitó durante la noche a 60 °C. La reacción se concentró y la cromatografía preparativa dio (4- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metilbenzimidazol-6-iloxi) - (2-piridil) -N-metilcarboxamida. EM: MH+ =452.
Ejemplo 635 Etapa 1. Síntesis de ( (5-aminobenzimidazol-2-il) (4-bromofeni1amina) Una solución de la 4-nitrobencen-l , 2-diamina en metanol se trató con 4-bromo fenil isotiocianato (leq) y se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bajo temperatura ambiente y yodometano (leq) se agregó y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se concentró y se purificó en gel de sílice para producir (4-bromofenil) (5-nitrobenzimidazol-2-il) amina . El producto se tomó en metanol y se hidrogenó con una cantidad catalítica de Pd/C al 10% para dar ( (5-aminobenzimidazol-2 -il) (4-bromofenilamina) . EM: MH+ =302.
Etapa 2. Síntesis de [4~({2-[(4-bromofenil) amino}benzimidazol-5-il}amino) - (2-piridil-N-metilcarboxamida A una solución de ( (5-aminobenzimidazol-2-il ) (4-bromofenilamina (leq) en ?,?-dimetilformamida se le agregó hidruro de sodio (2eq) y la mezcla se procesó en microondas durante 8 minutos a 220°C. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía preparativa proporcionó [4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino}benzimidazol-5-il}amino) (2-piridil-N-metilcarboxamida . EM: MH÷ =437.
Ejemplo 636 Etapa 1. Síntesis de (4- {2- [ (4-bromofenil) metil] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) - (2-piridil) ) -N-metílcarboxamida Al ácido 4-bromofenil acético (leq) en diclorometano que contiene una gota de ?,?-dimetil formamida a 0°C, se le agregó cloruro oxalilo (1.2eq). La mezcla resultante se llevó luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró y a esto se le agregó tetrahidrofurano y [4- (3 , 4-diaminofenoxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida (leq) y trietil amina (leq) y se agitó durante 2 h. La formación del producto N-acilado se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró y se tomó en ácido acético y se calentó hasta 60 °C durante 2 h. La cromatografía preparativa proporcionó (4-{2-[(4-bromofenil) metil] -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida. EM: MH+ = 451.
Ejemplo 637 Etapa 1. Síntesis del ácido 4- ({l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridil-oxi) ) ] benzimidazol-2-il }amino) benzoico . Al {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) en metanol se agregó ácido 4-isotiocianatobenzoico (leq) y se agitó a 60°C durante 3h. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 3h. y se concentró el solvente y se purificó en gel de sílice para producir ácido 4- ( {l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi) )] benzimidazol-2-il}amino) benzoico. EM: MH+ = 417.
Etapa 2. Síntesis de N-metil [4- (l-metil-2- { [4- (2-morfolin-4 -iletil) fenil] -amino-benzimidazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida CHI -164277 Al ácido 4- ({l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi) )] benzimidazol-2-il} -amino) benzoico (leq) en tetrahidrofurano se agregó morfolina (2eq) y N,N-diisopropiletilamina (4eq) y HBTU (2eq) y agitando a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. La cromatografía preparativa dio N-metil [4- (l-metil-2- { [4- (2-morfolin-4-iletil) fenil] -amino-benzimidazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida. EM: MH+ = 529.
Ejemplo 638 Etapa 1. Síntesis del ácido 3- ( {l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ) ] benzimidazol-2-il } amino) benzoico A la 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) en metanol se le agregó ácido 3-isotiocianatobenzoico (leq) y se agitó a 60°C durante 3h. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 3h y se concentró el solvente y se purificó en gel de sílice para producir ácido 3- ( {l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ) ] benzimidazol-2 -11 }amino) benzoico EM: MH+ = 417.
Etapa 2. Síntesis de N-metil [3- (l-metil-2- { [4- (2-morfolin-4-iletil) fenil] -amino-benzim dazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida Al ácido 3- ({l-metil-5- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi) )] benzimidazol-2 -il } -amino) benzoico (leq) en tetrahidrofurano se agregó morfolina (2eq) y N,N-diisopropiletilamina (4eq) , EDCI (2eq) , HOAT (1.2eq) y agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. La cromatografía preparativa dio N-metil [3- (1-metil-2- { [4- (2 -morfolin-4-iletil) -fenil] amino-benzimidazol-5-oxi) (2-piridil) ] carboxamida . EM: MH+ = 529. Cada uno de los compuestos 639-698, enlistados en la Tabla 7 se sintetizaron como se indica en la columna del lado derecho por el método descrito en uno de los Ejemplos 627-638 o como se indica de otra manera.
Tabla 7 tr 0 0 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 645 N-metil-4- ( {1-metil- 530.6 637 2-[ (4-{ (2-morfolin- 4-il-etil) amino] -IH- benzimidazol- il } oxi ) -piridin-2- carboxamida 646 4-{ [2-({4-[(4- 514.6 637 etilpiperazin-1- il) carbonil] fenil } - amino) -1-metil-lH- benzimidazol-5- il] oxi}-N~ metilpiridin-2- carboxamida 647 N-metil-4- ( { l-metil- 522.6 637 2-[ (4-{ [ (2-piridln- 4-iletil) -aminoj -1H- benzimidazol-5-il }- oxi) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 648 4-[ (2-{ [4-({ [2- 488.6 637 (dimetil- amino) etil] amino} - carbonil) fenil] araino. }-l-etil-lH~ benziird.dazol-5- il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 649 4-({2-[ (4-{ [3- 514.6 637 (dimetil- amino) pirrolidin-1- il]- carbonil}fenil) amino ] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 650 N-metil-4- ( { 1-metil- 549.5 637 2-[ (4-{ [(1- metiletil) amino] carb onil } fenil) amino] - lH-benzimidazol-5- il} oxi) -piridin-2- carboxamida 651 4-[(2-{ [4-(2,6- 487.6 120a dimetil-morfolin-4- il) fenil] -amino } -1- metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 652 N-metil-4- ( { 1-metil- 457.5 120a 2-[ (4-piperidin-l- ilfenil) -amino] -1H- 6?, benzimidazol-5- il} oxi) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 653 N-metil-4- [ (l-metil-2- 528.6 637 {[4-({[2-(l- metilpirrolidin-2- il) etil] amino}carbonil)- fenil] amino}-1H- benzimidazol-5-il)oxi] - piridin-2-carboxamida 654 N-metil-4- ( {l-metil-2- 528.6 637 [ (4-{ [ (2-piperidin-l- iletil)- amino] carbonil}fenil) ami no] -lH-benzimidazol-5- il}-oxi)piridin-2- carboxamida 655 4-[(2-{[4-({[3-(lH- 525.6 637 imidazol-1- il) ropil] amino}carbonil )-fenil]amino}-1-metil- lH-benzimidazol-5- il)oxi] -N-metilpiridin- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 656 4-[(2-{ [4-({ [(1- 528.6 637 etil-pirrolidin-2- il) metil] - amino } carbonil) fenil ] -amino }-1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N~ metilpiridin-2- carboxamida 657 N-metil-4- ( { 1-metil- 514.6 637 2-t (4-{ [ (2- pirrolidin-l-il- etil) amino] carbonil} -fenil) amino] -1H- benzimidazol-5- il}oxi) -piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 658 N-metil-4- ( {l-metil-2- 508.6 637 [ (4-{ [ (piridin-4- ilmetil) - amino] carbonil}fenil) - amino] -IH-benzimidazol- 5-il}oxi)piridin-2- carboxamida 659 N-metil-4-{ [l-metil-2- 500.6 637 ({ - [ (1, 3-tiazol-2-il- amino) carbonil] fenil}ami no) -lH-benzimidazol-5- il] -oxi}piridin-2- carboxamida 660 N-metil-4- [ (l-metil-2- 557.7 637 {[4-({[3-(4- metilpiperazin-1- il)propil] amino}carbonil ) fenil] amino}-1H- benzimidazol-5-il) oxi] - piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 661 4-{ [2-({4-[(l-aza- 526.6 637 biciclo[2.2.2] oct-3- ilamino) - carbonil] fenil }amino ) -1-metil-lH- benzimidazol-5- il] oxi }-N- metilpiridin-2- carboxamida 662 4-({2-[ (4-{ [ (3S)-1- 526.6 637 azabiciclo [2.2.2] oct -3- ilamino] carbonil } fen il) amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 663 N-metil-4-{ [l-metil-2- 500.6 637 ( {4- [ (4-metilpiperazin- 1- il)carbonil] fenilamino) - lH-benzimidazol-5- il]oxi}-piridin-2- carboxamida 664 N-metil-4-{ [l-metil-2- 514.6 637 ({4-[(4-metil-l,4- diazepan-1- il) carbonil] fenil}- amino) -IH-benzimidazol- 5-il] oxi}piridin-2- carboxamida 665 N-metil-4-[ (l-metil-2- 542.6 637 {[4-({[3-(2- oxopirrolidin-1- il)propil] amino}carbonil ) fenil]amino}-1H- benzimidazol-5-il) oxi] - piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el eemplo: 666 4- { { 2- [ (4-{ [(3R)-3- 487.5 637 hidroxi-pirrolidin- 1-il] carbonil}- fenil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5- iljoxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 667 4-({2-[ (4-{ [ (3S)-3- 487.5 637 hidroxi-pirrolidin- 1-il] carbonil }- fenil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 668 4-({2-[ (4-{ [4-(2- 530.6 637 hidroxi- etil) piperazin-1- il]- carbonil} fenil) amino ] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxaraida 669 4-{ [2-({4-[(4- 528.6 637 acetilpiperazin-1- il) carbonil] fenil } - amino) -1-metil-lH- benzimidazol-5- il] oxi } -N- metilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 670 4-({2-[ (4-{ [ (3R)-3- 514.6 637 (dimetil- amino) pirrolidin-1- il]~ carbonil } fenil) amino ]-l-metil-lH- benzimidazol-5- il }oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 671 4-({2-[ (4-{ [ (3S)-3- 514.6 637 1 (dimetil- 1 amino) pirrolidin-1- 11]- carbonil}fenil) amino ]-l-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 672 N-metil-4- ( { 1-metil- 501.6 637 2-[ (4- { [ (tetrahidrofuran- 2-metil) amino] carbonil } - fenil) amino] -1H- benzimidazol-5- il } oxi) -piridin-2- carboxamida 673 4-({2-[ (4-{ [ (3R)-3- 528.6 637 (acetil- amino) irrolidin-1- il] -carbonil } fenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida i i Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 674 4-[(2-{[4-(1,4'- 568.7 637 bipiperidin-1'- ilcarbonil) fenil] amino}- 1-metil-lH-benzimidazol- 5-il)oxi]-N- metilpiridin-2- carboxamida 675 N-metil-4- [ (l-metil-2- 487.5 637 { [4- (morfolin-4-il- carbonil)fenil] amino}- lH-benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida 676 4-({2-[(4-{ [(3R,5S)-3,5- 514.6 637 dimetilpiperazin-l-il] - carbonil}fenil) amino] -1- etil-lH-benzimidazol-5- il}oxi) -N-metilpiridin- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el eemplo: 679 N-metil-4- ( { 1-metil- 528.6 637 2-[ (4-{ [4-(l- metiletil) - piperazin-1- il] carbonil } - fenil) amino] -1H- benzimidazol-5- il}oxi) -piridin-2- carboxamida 680 4-[(2-{ [4-({ (2R,5S)- 558.7 637 2- [ (dimetilamino) raetil ] -5-metilmorfolin-4- il} -carbonil) fenil] amino } -1-metil-iH- benzimidazol-5- il)oxi]-N- metilpiridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 681 N-metil-4- ( { 1-metil- 514.6 637 2-[(4-{ [(1- metilpiperidin-4- il) amino] carbonil}fe nil) amino] -1H~ benzimidazol-5- il } oxi) piridin-2- carboxamida 682 4-[ (2-{ [4-({2- 544.6 637 [ (dimetilamino) metil ]morfolin-4- il } carbonil) - fenil] amino}-l- metil-lH- benzimidazol-5- - il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el e emplo: · 683 4-{[2-({4-[(4- 500.6 630 etilpiperazin-1- il)metil]fenil}amino) - F 1-metil-lH- ÓH, benzimidazol-5-il] oxi}- N-metilpiridin-2- carboxamida 684 N-metil-4-{ [l-metil-2- 486.6 631 ( { 4- [metil (1-metil- pirrol±din-3-il) amino] - fenil}amino) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}- piridin-2-carboxamida 685 4-{ [2-({4-[[2-(dimetil- 474.6 631 amino) etil] (metil)amino 1-fenil}amino) -1-metil- lH-benzimidazol-5- B il] oxi}-N-metilpiridin- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 692 N-metil-4-{ [1-metil- 501.6 627 2- ({ [4- (morfolin-4- ilmetil) fenil] carbón il lamino) -1H- benzimidazol-5- il] oxi }piridin-2- carboxamida 693 N-metil-4-{ [1-metil- 499.6 627 2- ( { [4- (piperidin-1- ilmetil) fenil] carbón il lamino) -1H- benzimidazol-5- il] oxi }piridin-2-' carboxamida 694 N-metil-4- ( { 1-metil- 458.5 628 2- [4- (morfolin-4- ilmetil) fenil] -1H- benzimidazol-5- il } oxi) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 697 4-{ [2- (4-{ [ [2- 473.6 628 (dimetilamino ) etil ] (met il ) aminoJ meti 1 } fenil ) -1-metil- lH-benzimidazol-5- il ] oxi } -N- metilpiridin-2- carboxamida 698 4- [ (4- 521.6 629 metilpipera z in- 1 - il)metil] -N-{5- [ ( 4-piridin-3- ilpi imidin-2- il) oxi] -1H- benzimidazol-2- il } benzamida Ejemplo 699 Etapa 1. Síntesis de {4- [2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida A una solución agitada de ácido nítrico concentrado (22eq) se agregó 2 h-benzo [d] 1 , 3-dioxolano (leq) a 0-10°C durante 0.5h y se agitó durante otra 0.5 h. A esta mezcla de reacción se agregó luego ácido sulfúrico concentrado (O.OSeq) gota a gota a 0-10°C durante 0.5h y se agitó a 20°C durante 0.5h. Esto se vació luego en hielo molido, y el sólido separado se filtró y lavó con agua y se secó para dar 5,6-dinitro-2h-benzol [d] 1, 3-dioxalano. EM: MH+ 212 Etapa 2. Síntesis de metil (6-nitro (2 h-benzo [3 , 4-d] 1 , 3-dioxalan-5-il) amina A una solución agitada de metil amina en éter y etanol (1.5:1) se agregó 5, 6-dinitro~2h-benzol [d] 1 , 3 -dioxalano y se agitó a temperatura ambiente durante 24h. El solvente se evaporó bajo vacío y el sólido se lavó con agua y se secó para dar metil (6-nitro (2h~benzo [3.4-d] 1, 3~dioxalan-5-il)) amina. EM: MH+ 196 Etapa 3. Síntesis de 2-metoxi-4- (metílamino) -5-nitrofenol A una solución agitada de metanol se agregó metal de sodio (4.8 eq) lentamente a temperatura ambiente seguido por metil (6-nitro(2 h-benzo [3 , 4-d] 1 , 3 -dioxalan-5-il) ) amina (1 eg) y se agitó durante 2 h. La mezcla se puso a reflujo luego durante 0.5h y se diluyo con agua. Después de enfriar esto hasta temperatura ambiente el sólido separado se filtró y se secó para dar 2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenol como un sólido rojo. EM: MH+ 198.
Etapa 4. Síntesis de {4- [2 -metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi] (2-piridil) } -W-metilcarboxamida A una solución agitada de 2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenol (leq) en N, N-dimetilacetamida se agregó potasio-t-butóxido (1.2eq) y continuó agitando a temperatura ambiente hasta que esto se solidificó. A esto se agregó luego (3 -clorofenil) -N-metilcarboxamida (leq) y carbonato de potasio anhidro (leq) y la mezcla resultante se calentó hasta 50°C por el cual el sólido se hizo líquido. Esto se calentó luego hasta 110°C durante 12 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente el solvente se destiló completamente y el sólido resultante se extrajo usando acetato de etilo en un aparato soxhlet durante 48h. la capa orgánica se enfrió hasta 0°C, cuando el producto se cristalizó a partir del acetato de etilo para dar {4 - [2 -metoxi -4- (metilamino) -5 -nitrofenoxi] (2-piridil )} -N-metilcarboxamida . EM: MH+ 332.
Etapa 5. Síntesis del ácido 4- {2- [ (4-clorofenil) amino] -6-metoxi-l-metil-benzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico Al tert-butil 4- [3-amino-6-metoxi-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2-carboxilato (leg) en metanol se le agregó 4-clorobencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/E . ? esto se agregó luego yodometano, (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. La formación de tert-butil 4- (2- { [4-clorofenil] amino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxilato se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-clorofenilamino) -6-metoxi-l-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2 -carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 424.
Etapa 6. Síntesis de [4- (2- { [4-clorofenil) amino-6-metoxi-l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida Al ácido 4- (2- { [4- (clorofenilamino) -6-metoxi-l-metilbenzimidazol-5-iloxi) -piridin-2 -carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2-pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N,N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentro y la cromatografía preparativa proporcionó [4-(2-{ [4-clorofenil] amino-6-metoxi-l-metilbenzimidazol -5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida . E : MH+ = 522.
Ejemplo 700 Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {2- [ (4-bromo-3-metilfenil) amino] -6-metoxi-l-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico Al tert-butil 4- [3 -amino-6-metoxi-4- (metilamino) fenoxi] iridin-2 -carboxilato (leg) en metanol se le agregó 4-bromo-3 -metilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60 °C durante 2 h. La formación de tert-butil 4- (2-{ [4-bromo-3-metilfenil] amino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxilato se siguió por CL/EM. A esto en cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- {[4-bromo-3-metilfenilamino) -6-metoxi-l-metilbenzimidazol-5-iloxi)piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 482.
Etapa 2. Síntesis de [4- (2- { [4-bromo-3-metilfenil) amino-6-metoxi-l-metilbenzimidazol-5~iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida. Al ácido 4- (2- { [4-bromo-3 -metilfenilamino) -6-metoxi-l-metilbenzimidazol-5-iloxi) iridin-2-carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2-pirrolidiniletilamina (2eq) , HBTU (2eq) y N, N-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó [4- (2-{ [4-bromo-3-metilfenil] amino-6-metoxi-l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N- (2-pirrolidiniletil) carboxamida. EM: MH+ = 579.
Ejemplo 701 Etapa 1. Síntesis del ácido 4- {3- [3- (3-Isopropil-fenil) -tioureaido] -4-metilamino-fenoxi} -piridin-2 -carboxílico Al tert-butil 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2 -carboxilato (leq) en metanol se agregó 3-isopropilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. A esto se agregó luego yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 2 h. LA formación de 4- {3- [3- (3 -isopropil -fenil) -tioureaido] -4-metilamino-fenoxi } -piridin-2-carboxilato se siguió por CL/EM.
A esto en cloruro de metileno se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ácido 4- (2- { [4-bromo-3-metilfenil-amino) -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) piridin-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. E : H+ = 437 Etapa 2. Síntesis de 2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 4- [2- (3-isopropil-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxílico Al ácido 4- {3- [3- (3-isopropil-fenil) -tioureaido] -4-metilamino-fenoxil-piridin-2 -carboxílico (leq) en tetrahidrofurano se agregó 2-pirrolidiniletilamina (2eq) , EDCI (2eq) , HOAT (1.2eq) y ?,?-diisopropiletilamina (4eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y la cromatografía preparativa proporcionó 2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 4- [2- (3-isopropil-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico . EM: MH+ =499.
E emplo 702 Etapa 1. Síntesis de 3~cloro-4- (2-metil-5-nitrofenil) iridina El nitrógeno se burbujeó a través de una solución de 2-bromo-l-metil-4-nitrobenceno (leq) en dimetoxietano y agua (3:1) durante 0.5h. Cloruro de paladio(II) Bis (difenilfosfino) ferroceno (0.05eq) seguido por hidrato ácido borónico 3-cloro-4-piridina (leq) y carbonato de sodio (3eq) se agregó y la mezcla se calentó hasta 90°C durante 16 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró. La purificación sobre gel de sílice dio 3-cloro~4-(2-metil-5-nitrofenil)piridina. EM: H+ = 248. Mota: El mismo procedimiento se usó por reacción Suzuki entre las halopiridinas y los ácidos nitrofenilborónicos . Los ácidos borónicos se sintetizaron usando el siguiente procedimiento si no están disponibles comercialmente .
Etapa la. Síntesis de ácido 2-fluoropiridin borónico Un matraz secado a la flama se cargó con tolueno y tetrahidrofurano (4:1) y luego con 4-bromo-2-fluoropiridina (leq) y triisopropilborato (1.2eq) y el matraz se enfrió hasta -70 °C. Luego n-butilitio (1. 2eq) se agregó gota a gota durante 0.5h y la mezcla se agitó durante 0.5h a -70°C. La mezcla de reacción se llevó luego hasta -20°C y ácido clorhídrico 2N se agregó a esto. La formación del ácido 2-fluoropiridin borónico se observó por CL/EM en calentamiento de la mezcla hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta producir ácido 2-fluoropiridin borónico. EM: MH+ =141.
Etapa 2. Síntesis de 3- (3-cloro (4-piridil) -4-metilfenilamina A la mezcla que contiene 3-cloro-4- (2-metil-5-nitrofenil) iridina en ácido acético se agregó polvo Fe (5eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6h. A esto se agregó luego carbonato de sodio saturado hasta traer esto a pH neutral y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró y pasó a través de un tapón de sílice hasta producir 3- (3-cloro (4-piridil) ) -4-metilfenila ina. EM: MH+ = 218.
Etapa 3. Síntesis de 3- (3-cloro (4-piridil) ) -4-metilbencenisotiocianato Al 3- (3-cloro (4-piridil) ) -4-metilfenilamina en acetona a 0°C se le agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para producir 3 - (3 -cloro (4-piridil) ) -4-metilbencenisotiocianato . EM: MH+ = 260.
Etapa 4. síntesis de {4- (2- { [3- (3-cloro (4-piridil) ) -4-metilfenil] amino) -l-metilbenziraidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida Al 3- (3-cloro (4-piridil) ) -4-metilbencenisotiocianato (leq) en metanol se agregó (4- [3 -amino-4 - (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/E mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto en metanol se agregó luego cloruro férrico anhidro (1.5eq) y se agitó durante 3h. La mezcla de reacción se concentró luego hasta la mitad de este volumen y se trajo hasta un pH neutral con hidróxido de sodio 1N. Esto se extrajo luego con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El crudo se trituró luego con metanol caliente para producir { 4 - (2 - { [3 - (3 -cloro (4-piridil) ) -4 -metilfenil] amino) -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil ) ] -N-metilcarboxamida . EM: MH+ = 498.
Ejemplo 703 Etapa 1. Síntesis de { 4 - [2 -metoxi-4- (metilamino) -5 -nitrofenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida A una solución agitada de ácido nítrico concentrado (22eq) se agregó 2 h-benzo [d] 1 , 3 -dioxolano (leq) a 0-10°C durante 0.5h y se agitó durante otra 0.5h. A esta mezcla de reacción se agregó luego ácido sulfúrico concentrado (0.06eq) gota a gota a 0-10°C durante 0.5h y se agitó a 20°C durante 0.5h. Esto se vació luego en hielo molido, y el sólido separado se filtró y lavó con agua y se secó para dar 5 , 6-dinitro-2h-benzol [d] 1 , 3 -dioxalano . E : MH+212.
Etapa 2. Síntesis de metil ( 6 -nitro (2h-benzo [3 , 4 -d] 1, 3-dioxalan-5-il) amina A una solución agitada de metil amina en éter y etanol (1.5:1) se agregó 5 , 6 -dinitro-2h-benzol [d] 1 , 3 -dioxalano y se agitó a temperatura ambiente durante 24h. El solvente se evaporó bajo vacío y el sólido se lavó con agua y se secó para dar metil (6-nitro (2 h-benzo [3.4-d] 1, -dioxalan-5-il) ) mina. EM: MH+ 196.
Etapa 3. Síntesis de 2-metoxi-4- (metilamino) -5~ nitrofenol A una solución agitada de metanol se agregó metal de sodio (4.8 eq) lentamente a temperatura ambiente seguido por metil ( 6 -nitro (2 h-benzo [3 , 4 -d] 1 , 3 -dioxalan-5 -il) ) amina (leq) y se agitó durante 2 h. La mezcla se puso a reflujo luego durante 0.5h y se diluyó con agua. Después de enfriar esto hasta temperatura ambiente el sólido separado se filtró y se secó para dar 2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenol como un sólido rojo. E : H+ 198.
Etapa 4. Síntesis de {4- [2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi] (2 -piridil )} -N-metilcarboxamida A una solución agitada de 2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenol (leq) en N, -dimetilacetamida se agregó potasio-t-butóxido (1.2eq) y continuó agitando a temperatura ambiente hasta que esto se solidificó. A esto se agregó luego (3-clorofenil) -N-metilcarboxamida (leq) y carbonato de potasio anhidro (leq) y la mezcla resultante se calentó hasta 50°C con lo cual el sólido se hizo líquido. Esto se calentó luego hasta 110°C durante 12 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente el solvente se destiló completamente y el sólido resultante se extrajo usando acetato de etilo en un aparato soxhlet durante 48h. La capa orgánica se enfrió hasta 0°C, cuando el producto se cristalizó a partir del acetato de etilo para dar la {4- [2-metoxi-4 - (metilamino) -5-nitrofenoxi] (2-piridil )} -N-metilcarboxamida . EM : MH+ 332.
Etapa 5. Síntesis de {4- [3-amino-6-metoxi-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida Una solución de {4- [2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi] (2 -piridil )} -N-metilcarboxamida . En metanol se hidrogenó con Pd/C al 10%. El catalizador se filtró completamente y el solvente se concentró para producir {4- [3-amino-6-metoxi-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida . EM : MH+ : 302.
Etapa 6. Síntesis de (4- {2- [ (4-bromo-3-metilfenil) amino) ] -6-metoxi-l-metilbenzímídazol-5-iloxi} - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida A una solución de {4- [3-amino-6-metoxi-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) en metanol se agregó 4-bromo-3-metilbencenisotiocianato (leq) y se agitó a 60°C durante 2h. La formación de tiourea se siguió por CL/EM. A esto se agregó yodometano (leq) y se calentó hasta 60°C durante 3h. La mezcla se concentró y se purificó en cromatografía preparativa para producir la (4-{2-[(4-bromo-3 -metilfenil) amino) ] -6-metoxi-l-metilbenzimidazol-5-iloxi}- (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida. EM: MH+ 496.
Ejemplo 704 Síntesis de (5- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) - (3-piridil) ) -N-meti1carboxamida Etapa 1. Síntesis de metil -5 - (4 -nitrofenoxi) iridin- 3-carboxilato La mezcla que contiene metil-5-hidroxipiridin-3 -carboxilato (leq) , bis (trimetilsilil ) mida de potasio (1.2eq) se agitó en ?,?-dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó 1-fluoro- 4-nitrobenceno (l.leq) y carbonato de potasio (1.2eq) y se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró luego y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró in vacuo para dar sólido café. La purificación sobre gel de sílice metil-5-(4-nitrofenoxi) iridin-3 -carboxilato . E : MH+ = 274.
Etapa 2. Síntesis de metil 5 - [4-aminofenoxi] iridin- 3 -carboxilato La mezcla que contiene metil-5- (4-nitrofenoxi ) iridin-3 -carboxilato en metanol con cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó para producir el metil5 - [4 -aminofenoxi] piridin- 3 - carboxilato . EM: MH+ = 244.
Etapa 3. Síntesis de metil-5- [4- (2 , 2,2-trifluoroacetamino) fenoxi] piridin-3 -carboxilato Una solución de metil-5- [4-aminofenoxi] piridin-3-carboxilato (leq) en cloruro de metileno se trató con anhídrido trifluoroacético (leq) y se agitó durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se apagó con solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó y evaporó para producir metil-5- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoroacetamino) fenoxi] piridin-3-carboxilato . EM: MH+= 340.
Etapa 4. Síntesis de metil-5- [3-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroacetilamino) fenoxi] -piridin-3 -carboxilato A una solución de metil -5- [4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroacetamino) fenoxi] piridin-3 -carboxilato en ácido acético y anhídrido acético (1:1) a 0°C se le agregó ácido nítrico seguido por ácido sulfúrico. Siguiendo la reacción por GL y una vez completa, se dividió entre acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta producir metil-5- [3-nitro-4 - (2,2,2-trifluoroacetilamino) fenoxi] -piridin-3 -carboxilato . EM: MH+ =385.
Etapa 5. Síntesis de metil -4 - [4 - (metilamino) -3 -nitrofenoxi] iridin-3 -carboxilato A la solución del metil5- [3 -nitro-4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroacetilamino) fenoxi] -piridin-3 -carboxilato (leq) en una mezcla de tolueno, acetronitrilo y solución de hidróxido de sodio (50%) se le agregó cloruro de benciltrimetilamonio (leq) y sulfato de dimetilo (1.2eq). La mezcla bifásica se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. El crudo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar metil4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] piridin-3-carboxilato . EM: MH+ = 303.
Etapa 6. Síntesis de metil5- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi ] iridin-3 -carboxilato La mezcla que contiene metil4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] iridin-3 -carboxilato se hidrogenó con Pd/C al 10% para producir meti!5- [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-3-carboxilato . EM: MH+ = 273.
Etapa 7. Síntesis de metil5- {2- [ (4-bromofenil ) amino] -l-metilbenzimidazol-5-iloxi }piridin-3-carboxilato Una solución del metil5- [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi ] piridin- 3 - carboxilato (leq) en metanol (8ml) se trató con 4-bromofenilisotiocianato (leq) y se agitó a 60°C-65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bajo temperatura ambiente y el yoduro de metilo (leg) se agregó y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se enfrió bajo temperatura ambiente, se evaporó, se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó, se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía de columna proporcionó el metil5-{2- [ (4-bromofenil) amino] -l-metilbenzimidazol-5-iloxi }piridin-3-carboxilato. EM: MH+= 452.
Etapa 8. Síntesis de (5- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) - (3-piridil) ) -limetilcarboxamida A una solución de metil5- {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi}piridin-3-carboxilato se le agregó metilamina y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró luego y se purificó por cromatografía preparativa para producir (5- {2- [ (4 -bromofenil ) amino] -l-metilbenzimidazol-5-iloxi) - (3-piridil) ) -N-metilcarboxamid . EM: MH+ = 452. Cada uno de los compuestos 705-746, enlistados en la Tabla 8 se sintetizaron como se indicó en la columna del lado derecho por el método descrito en uno de los Ejemplos 699 ó 700.
Tabla 8 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 705 4-{ [2-[ (4-bromo-3- 594.5 700 metil-fenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) - lHbenzimidazol-5- il]oxi}-N- [ (1-etil- pirrolidin-2- il)metil] -pirrolidin- 2-il) metil] -piridin- 2-carboxamida 706 4-{ [2- [ (4-bromo-3- 596.5 700 metil-fenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) - lH-benzimidazol-5- il]oxi}-N- (2- morfolin-4- iletil) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el e emplo: 707 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 623.6 700 fenil)amino]-l-metil-6- (metiloxi)-1H- benzimidazol-5-il]oxi}-N~ [3- (4-metil-piperazin-l- il)propil]piridin-2- carboxamida 708 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 566.5 700 fenil) amino-l-metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}-N- 1,3-tiazol-2-ilpiridin-2- carboxamida 709 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 594.5 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi)-lH- benzimidazol-5-il] oxi}-N- [2- (l-metil-pirrolidin-2- il) etil]piridin-2- carboxamida Ej Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 710 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 580.5 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il]oxi}-N- (2-pirrolidin-l- iletil)piridin-2- carboxamida 711 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 591.5 700 fenil) amino]-l-metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il]oxi}-N- [3- (lH-imidazol-1- il) ropil] piridin-2- carboxamida 712 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 541.4 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il]oxi}-N- [2- (metiloxi) - etil]piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 713 4-{ [2- [ (4-bromo-3-metil- 527.4 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}-N- (2-hidroxietil) -piridin- 2-carboxamida 714 4-{ [2- [ (4-bromo-3-metil- 594.5 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il]oxi} -N- (2-piperidin-1- iletil)piridin-2~ carboxamida 715 4-{ [2- [ (4-bromo-3-metil- 608.5 700 fenil)amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il]oxil-N- (3-piperidin-1- ilpropil)piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 716 4-{ [2-[ (4-bromo-3- 623.6 700 metil-fenil) amino] -1- metil-ß- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}- N-[3- (4-metil- piperazin-l-il) propil] piridin-2-carboxairiida 717 4-{ [2-[ (4-bromo-3- 588.5 700 metil-fenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) -1H benzimidazol-5-il]oxi}- S? N- (2-piridin-4~il- etil) iridin-2- carboxamida 18 4-{ [2-[ (4-bromo-3- 595.5 700 metil-fenil) amino] -1- metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}- N- (2-piperazin-l-il- etil)piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 722 N-[2- (acetilamino) etil] - 568.4 700 4-{ [2- [ (4-bromo-3-metil- fenil) amino] -l-metil-6- ( etiloxi) -1H- benzimidazol~5- il] oxi}piridin-2- carboxamida 723 4-{ [2- [ (4-bromo-3-metil- 595.5 700 fenil)amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- benziniidazol-5-il] oxi}-N- H [2- (2-oxo-imidazolidin-l- il) etil] -piridin-2- carboxamida 724 4-{ [2-[ (4-bromo-3-metil- 608.5 700 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}-N- [3- (2-oxo-pirrolidin-l- il)propil] -piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado Molecular como en El ejemplo: 725 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 536.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-benzimidazol-5- il]-oxil-N-[(l- etilpirrolidin-2- il)metil]piridin-2- carboxamida 726 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 538.0 699 amino] -l-metil-ß- (metil- oxi) -lH-benzimidazol-5- il] -oxi}-N- (2-morfolin-4- il-etil)piridin-2- carboxamida 727 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 565.1 699 amino]-l-metil-6- (metil- oxi)-lH-benzimidazol-5- il]-oxi}-N-[3-(4- metilpiperazin-1- il)propil]piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en el ejemplo: 740 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - •497.0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-benzimidazol-5- il] oxi] -N- [3- (metiloxi) - propil}piridin-2- carboxamida 741 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 466.9 699 ct andno] -l-metil-6- (metiloxi) -lH-benzimidazol-5- il] -oxi}-N-propilpiridin- 2-carboxamida 742 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 452.9 699 amino] -l-metil-6- (metiloxi) -lH-benzimidazol-5- H,C CH» il] -oxi}-N-etilpiritíin-2- carboxamida 743 N-[2- (acetilamino) etil] -4- 510.0 699 { [2- [ (4-clorofenil) amino] - l-metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}- piridin-2-carboxamicia Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado Molecular como en : el ejemplo: 744 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 537 . 0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-benzimidazol-5- il] oxi] -N- [2- (2-oxo- imidazolidin-l-il) etil] - piridin-2-carboxamida 745 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 494 . 0 699 . . amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-benzimidazol-5- il] -oxi} -N- [ (3R) - pirrolidin-3-il] piridin-2- carboxamida 746 4-{ [2- [ (4-clorofenil) - 550 . 0 699 amino] -l-metil-6- (metil- oxi) -lH-benzimidazol-5- il] -oxi}-N- [3- (2- oxopirrolidin-1- il) propil] piridin-2- carboxamida Cada uno de los compuestos 747-782 , enlistados en la Tabla de abaj o se sintetizaron como se indicó en la columna del lado derecho por el método descrito en uno de los Ej emplos 702 ó 703 salvo que se indique de otra manera .
Tabla 9 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 747 4-{[2-[(4- 438.9 703 clorofenil) amino]-1- metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}- N-metilplridín-2- O-CH, carboxamida 748 4-{[2-[(3- 438.9 703 clorofenil) amino-1- metil-ß- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}- N-metilpiridin-2- carboxamida 49 4-{ [2- [ (4-bromo-3-metil- 497.4 703 fenil) amino] -l-metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}- N-metilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en El ejemplo: 750 N-metil-4- ({l-metil-6- 418.5 703 (metiloxi) -2- [ (4-metil- fenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il}oxi) - piridin-2-carboxamida 751 4-{ [2- (2,3-dihidro- 444.5 703 lH-inden-5-ilamino) - l-metil-6- (metil- oxi) -1H- benzimidazol-5-il] - ¦oxi } -N-metilpiridin- 2-carboxamida 752 N-metil-4-{ [l-metil-6- 405.4 703 (metiloxi) -2- (piridin-3- il-amino) -1H- benzimidazol-5-il] - oxi}piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 753 4-{[2-{[4-(l,l- 460.5 703 dimetiletil) - fenil] amino}-l-metil- 6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5- il] oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida 754 4-{[2~[(2,5- 473.3 703 diclorofenil) -amino] - l-metil-6- (metil-oxi) - lH-benzimidazol-5-il] - oxi}-N-metilpiridin-2- carboxamida 755 4-{ [2-(l,3- 448.4 703 benzodioxol-5- ilamino) ^l-metil-6- (metil-oxi) -1H- benzimidazol-5-il]- oxi}-N-metilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 756 4-{ [2-[ (3-cloro-2- 452.9 703 metil-fenil) artdno] -1- metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida 757 4-{[2-[(4- 432.5 703 etilfenil) amino] -1- metil-ß- (metiloxi) -1H- CH, benzimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida 758 4- [2- [(4- 483.3 703 bromofenil) amino]-1- metil-6- (metiloxi) -1H- TCH, benzimidazol-5- il] oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 759 N-naetil-4-{ [l-metil-6- 488.4 703 (metiloxi)-2-({4- [ (trifluoro- metil) oxi] fenil}amino) -lH-benzimidazol-5- il] oxi}-piridin-2- carboxamida 760 4-{[2-[(2,4- 432.5 703 dimetilfenil) -amino] - l-metil-6- (metil-oxi) - lH-benzimidazol-5-il] - oxi}-N-metilpiridin-2- carboxamida 61 N-metil-4-(3-{ [1- 508.6 703 metil-5-({2- [ (metilaraino) carbonil] -piridin-4-il}oxi) -1H- benzimidazol-2- il] amino}- fenll) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 762 4-[(2-{[3-(3- 500.0 702 cloropiridin-4-il) -4- metilfenil] amino}-1- H.C inetil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridin- 2-carboxamida 763 4-[ (2-{ [3-(2- 469.5 702 fluoropiridin-4- il) fenil] amino } -1- metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- etilpiridin-2- carboxamida 764 N-metil-4-[ (l-metil-2- 471.6 702 { [3- (l-metilpiperidin-4- il) -fenil] amino}-1H- benzimidazol-5- il) oxi]piridin-2- Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 765 4-[(2-{[3-(2- 483.5 702 fluoropiridin-4-il) -4- metilf enil] atnino} -1- metil-lH-benzimidazol-5- il) -oxi] -N-metilpiridin- 2-carboxamida 766 N-metil-4-{ [1-metil- 519.5 702 2-({3-[3- ( trifluorometil) piri din-4- il] fenil lamino) -1H- benzimidazol-5- il] oxi } -piridin-2- carboxamida 767 N-metil-4- [ (l-metil-2- 465.5 702 { [3- (2-metilpiridin-4- il) fenil] -amino}-lH- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 768 N-metil-4- [ (l-metil-2- 472.6 702 { [3- (4-metilpiperazin-l- il) fenil] amino}-1H- benzimidazol-5- il) oxi]piridin-2- carboxamida 769 4-[ (2-{ [4~cloro-3- 507.0 702 (4-metil-piperazin- 1-il) fenil] amino } -1- ó metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida 70 4- [ (2-{ [3-(3- 485.9 702 cloropiridin-4- il) fenil] amino} -1- metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- metilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 771 4-[(2-{ [3- 417.5 702 (dimetilamino) - fenil] amino] -1-metil-lH- benziiaidazol-5-il) oxi] - N-metilpiridin-2- carboxa ida 772 4-{ [2-({3-(3- 569.9 702 cloropiridin-4-il) -4- [ (trifluorometil) oxi] -fenil}amino) -1- metil-lH- benzimidazol-5- il] oxi}-N- metilpiridin-2- carboxamida 773 N-metil-4- [ (l-metil-6- 495.6 702 (metiloxi)-2-{ [3- (2- metil-piridin-4- il) fenil] amino}-1?- benzimidazol-5-il) oxi] - piridin-2-carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 777 4-[(2-{[3- 431.5 1 (dimetilamino) -4- metilf enil] amino } -1- metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridin- 2-carboxamida 778 N-metil-4- ( { 1-metil- 452.3 702 2- [ (3-pirimidin-5- ilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5- il}oxi) -piridin-2- carboxamida 779 4- [2- ({3- (2- 553.5 702 fluoropiridin-4-il) -4- [ (trifluorometil) oxi] - fenil} amino) -1-metil-lH- benzimidazol-5-il] oxi}- N-metilpiridin-2 - carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 780 N-{[2-(3-(3- 553.5 702 fluoropiridin-4-il) -4- [ (trifluorometil) oxi] - fenil}amino) -1-metil-lH- benziitiidazol-5-il] oxi}- N-metilpiridin-2- carboxamida 781 N-metil-4- ( {l-metil-2- 456.5 702 [ (3-tien-2- ilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il}oxi) - piridin-2-carboxamida 782 N-metil-4- ( { l-metil-2- 501.6 702 [ (3-quinolin-3- ilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il}oxi) - piridin-2-carboxamida Ejemplo 783 Síntesis de [4- (2- {[ 6- (dimetilamino) (3-piridil) ] amino} -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-metilcarboxamida Etapa 1. Síntesis de 2- (dimetilamino-5-nitropiridina: La 2-cloro-5-nitropiridina (1.0 eq) y dimetilamina (2 M en EtOH, 4.6 eq) en NMP se calentaron durante 2 h a 100 °C. La solución se vació luego lentamente en H20. El filtrado que se formó se filtró y se secó para dar la 2- (dimetilamino) -5-nitropiridina .
Etapa 2. Síntesis de 2- (dimetilamino-5-aminopiridina: Una mezcla de 2- (dimetilamino) -5-nitropiridina (leq) y paladio sobre carbono al 5% (0. 3eq) en etanol, se agitó a temperatura ambiente y se mojó con nitrógeno. El recipiente de reacción se evacuó y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se dejó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El nitrógeno se hizo fluir a través la reacción y entonces la reacción se filtró a través una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con etanol en exceso antes de que el solvente se removió por evaporación bajo presión reducida para proporcionar la 2- (dimetilamino) - 5 - aminopiridina .
Etapa 3. Síntesis de 2- (dimetilamino) -5-isotiocinanato piridina : La 2- (dimetilamino) -5-aminopiridina (1.0 eq) se tomó en acetona y se enfrió hasta 0C. El tiofosgeno (1.6 eq) se agregó gota a gota y la reacción se agitó durante 30 minutos a 0C antes de que el exceso de tiofosgeno y acetona se removieran por evaporación bajo presión reducida.
Etapa 4. Síntesis de [4- (2- { [6- (dimetilamino) (3-piridil) ] amino} -1-metilbenzimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -N-meti1carboxamida Una solución de la { 4 - [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metil -carboxamida (1.1 eq) en metanol se trató con 2- (dimetilamino) -5-isotiocinanato piridina (1. 0 eq) y se agitó a 60°C durante 2 horas. El yoduro de metilo (leq) se agregó y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se enfrió bajo temperatura ambiente, se evaporó y se purificó por CLAR de fase inversa. EM: MH+= 418.3.
Ej emplo Etapa 1 Una solución de 1 (leq) y paladio en carbono al 10% (0. 1 eq) en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente y se mojó con nitrógeno. El hidrógeno se hizo fluir a través de la reacción durante 2-3 horas o hasta que la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. El nitrógeno se hizo fluir a través la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se filtrara a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con acetato de etilo en exceso y cloruro, de metileno antes de que la solución orgánica combinada se removió por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el producto como el sólido 2. EM: MH+ = 207.
Etapa 2 Una solución de 2 (leq) y carbonato de sodio (1.5eq) en acetona se agitó bajo nitrógeno en un baño de hielo. El tiofosgeno (1.5eq) se agregó gota a gota durante 30 minutos.
La reacción se agitó por otros 30 minutos en el baño de hielo antes de remover y permitir que se entibie hasta temperatura ambiente . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h antes de que la solución de reacción se concentrara bajo vacío. El tolueno se agregó al producto crudo y se removió bajo vacio para hacer completamente azeótropo cualquier tiofosgeno residual y proporcionar el producto 3. EM: MH+ = 249.
Etapa 3 Una solución de 3 (1.0 eq) y 4 (1.0 eq) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cloruro férrico (1. 2eq) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El producto crudo se dividió con EtOAc y agua y se filtró. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con solución de Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , y se concentraron para dar el producto deseado 5. EM: MH+ = 487.
Etapa 4 Una solución de 5 (leq) , 6 (leq) , y carbonato de sodio (1.2eq) en DME/H20 (3:1) se desgasificó al burbujear argón a través de la solución durante 10 minutos. El Pd (II) (dppf) C12-MeC12 (O.leq) se agregó a la solución de reacción y la reacción se selló. La reacción se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el acetato de etilo y agua se agregaron. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo. La capa orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S0 ) , y se concentraron bajo vacío para producir el producto deseado 7. EM : MH+= 469.
Etapa 5 8 9 El matraz de reacción se secó a la flama y se enfrió bajo nitrógeno. Una solución de 8 (l.Oeq) en THF se agregó al matraz de reacción seguido por borato de triisopropilo (1.2eq) . La solución de reacción se colocó en un baño de acetona/hielo seco para agitar a aproximadamente -72°C. El N-butil litio (1. 5egf 2.5M solución en hexano) se agregó gota a gota durante 40 minutos. La solución de reacción se agitó por otros 30 minutos en el baño de acetona/hielo seco. La solución de reacción se transfirió entonces a un baño de hielo seco/NaCl saturado para agitar a aproximadamente -25°C y se agitó durante 20 minutos antes de agregar HC1 2N (2.0eq) . La solución de reacción se removió entonces del baño para agitar y se entibió hasta temperatura ambiente. Las capas acuosa y orgánica se separaron. La capa acuosa se lavó una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S0 ) , y se concentraron bajo vacío hasta producir el producto deseado 9. EM: MH+=141. Cada uno de los compuestos 785-802, enlistados en la Tabla de abajo se sintetizaron como se indicó en la columna del lado derecho por el método descrito en uno de los Ejemplos 783 ó 784.
Tabla 10 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 785 4-({2-[ (4-fluoro-3- 469.5 784 piridin-3- ilfenil) amino] -1-metil- lH-benzlmidazol-5- il}oxi) -N-metilpiridin- 2-carboxamida 786 4-({2-[ (4-fluoro-3- 469.5 784 piridin-4- ilfenil) amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5- il}oxi) -N-metilpiridin- 2-carboxamida 787 4-({2-[ (4-cloro-3- 485.9 784 piridin-4- ilfenil) amino] -1-raetil- lH-benzimidazol-5- il}oxi) -N-metilpiridin- 2-caxboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 788 4-[(2-{ [4-cloro-3-(2- 503.9 784 f luoropir idin- 4 - il) fenil] -amino}-l-metil- IH-benzimida z ol -5- il) oxi] -N-metil-piridin- 2 -carboxamida 789 4- ({2-[ (4-cloro-3- 485.9 784 piridin-2- ilfenil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5- il } oxi) -N- metilpiridin-2- carboxamida 790 4-({2-[(4-cloro-3- 485.9 784 piridin-3-ilfenil) amino] - vP 1-metil-lH-benzimidazol- 5-il } oxi ) -N-metilpiridin- 2 -carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 794 4-[(2-{[3-(6- 537.5 784 fluoropiridin-3-il) -5- (trifluorometil) fenil] - amino}-1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridin-2- carboxamida 795 4-[(2-{[3-(3- 537.5 784 fluoropiridin-4-il) -5- (trifluorometil) fenil] - amino}-l-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridin-2- carboxamida 96 4-[(2-{[3-(2- 537.5 784 fluoropiridin-4-il) -5- (trifluorometil) fenil] - amino}-1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi]-N- metil-piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ej emplo : 797 N-metil-4- [ (l-metil-2- 549.5 784 {[3-[6- (metiloxi)piridin-3-il]- 5- (trifluorometil) fenil] amino}-lH-benzimidazol- 5-il) oxi] -piridin-2- carboxamida 798 N-metil-4- [ (l-metil-2- 519.5 784 { [3-piridin-2-il-5- (trifluorometil) - Q fenil] amino}-lH- benzimidazol-5- il) oxi]piridin-2- carboxamida 799 N-metil-4-[ (l-metil-2- 519.5 784 { [3-piridin-3-il-5- (trifluorometil) fenil] am ino}-lH-benzimidazol-5- il) oxi]piridin-2- carboxamida Etapa 1. (2-fenilmetansulfonilamino-etil) -amida del ácido 4- [2- (3-Isopropil-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico A una mezcla que contiene (2-amino-etil) -amida del ácido 4- [2- (3 -isopropil-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxílico (leq) (preparada usando el Ejemplo 3 previamente descrito), K2C03 (5eq) , (0.2 M en una mezcla 5:1 de acetonitrilo y agua) se le agrego cloruro oc-toluensulfonilo (1 eq) por medio de una jeringa. La mezcla heterogénea resultante se permitió agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con agua y se extrajo con dielorómetano . Los orgánicos se lavaron con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo hasta un aceite viscoso. La purificación por cromatografía proporcionó la (2-fenilmetansulfonilamino-etil) -amida del ácido 4- [2- (3-isopropil-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico . EM: MH+ 599. Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla (Ejemplos 804-812) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 803.
Tabla 11 Ej. Estructura Nombre MH+ 804 4-[ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 523.6 etil) fenil]amino}-IH-benzimidazol- 5-il)oxi]-N-{2- [ (metilsulfonil) amino] - etil}piridin-2-carboxamida 805 4- [ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 599.7 etil) fenil] amino}-lH-benziitiidazol- 5-il)oxi]-N-(2- { [ (fenilmetil) sulfonil]- amino}etil)piridin-2-carboxamida 806 4-[ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 577.6 etil) fenil]amino}-lH-benzimidazol- 5-il)oxi]-N-(2- Hfi { [ (trifluorometil) sulfonil] - amino}etil) piridin-2-carboxamida 807 4-[ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 585.7 etil) fenil] aiirino}-lH-benzimidazol- 5-il)oxi]-N-{2- [ (fenilsulfonil) amino] etil}- piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 808 4-[ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 551.7 etil) fenil] amino} -1H- benziinidazol-5-il) oxi] -N-{2- [ (propilsulfonil) amino] - etil }piridin-2-carboxamida 809 4- [ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 599.7 etil) fenil] amino } -1H- benzimidazol-5-il) oxi] -N- (2- { [ (4-metilfenil) sulfonil] - amino } etil) piridin-2- carboxamida 810 4-[ (l-metil-2-{ [3- (1-metil- 591.7 etil) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5~il) oxi] -N-{2- ?,? [ (tien-2-ilsulfonil) amino] - etil }piridin-2-carboxamida 811 N- (2-{ [ (1-metiletil) - 551.7 sulfonil] amino}etil) -4- [ (1- metil-2-{ [3- (1-metiletil) - fenil] amino} -1H- benzimidazol-5- il) oxi]piridin-2-carboxamida Ej- Estructura ¾ Nombre MH+ 812 N- (2-{ [ (5-clorotien-2-il) - 626.2 sulfonil] amino}etil) -4- [ (1- metil-2-{ [3- ( 1-metiletil) - fenil] amino} -1H- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2-carboxamida Etapa 1. Metil amida del ácido 4-{2- (3- ( 1-bencil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-il) -fenil amino] -l-metil-lH-benzoimidazol-5- iloxi }-piridin-2-carboxilico A una mezcla de la metilamida del ácido 4- [2- (3-etinl- fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-il-oxi] -piridin-2- carboxílico (leq) (preparada usando el Ejemplo 2 previamente descrito), bencil azida (leq) en t-butanol (0.1M), se agregó ascorbato de sodio (0.05eq), y pentahidrato de sulfato de cobre (II) (O.Oleq). La mezcla resultante se permitió agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con agua y el sólido se colectó por medio de filtración por succión. EM: MH+ 531.
Ejemplo 814 Etapa 1. Síntesis del éster de t-butilo del ácido 6-nitro-indol-l-carbox£lico A una solución agitada de 6-nitroindol (leq) en diclorometano (0.3M) y DMF (3.1M), se le agregó bicarbonato de di-t-butilo (2eq) seguido por la adición de 4-(dimetil amino) piridina (leq) . La solución resultante se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. El diclorometano se removió entonces en un evaporador rotatorio y se mantiene la solución diluida con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de cloruro de sodio, solución saturada de bicarbonato de sodio, solución saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio. El acetato de etilo se removió entonces in vacuo. El éter de etilo se agregó luego y un sólido café se colectó por filtración por succión para producir el éster de t-butilo del ácido 6-Nitro-indol-l-carboxílico . EM : H+ 263.
Etapa 2. Síntesis del éster de t-butilo del ácido 6-amino-2 , 3-dihidro-indol-l-carbox£lico El éster de t-butilo del ácido 6-Nitro-indol-l-carboxílico (leq) se disolvió en metanol (0.1M), a esta solución se le agregó paladio en carbono (0.1 eq) en metanol bajo nitrógeno. Una atmósfera de hidrógeno se insertó entonces y la mezcla resultante se permitió agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celite y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el éster de t-butilo del ácido 6-amino-2,3-dihidro-indol-l-carbox£lico como un sólido blanco. EM: MH+ 235.
Etapa 3. Síntesis del éster t-butilo del ácido 6-isotiocianato-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico El tiofosgeno (1.1 eq) se agrego a una suspensión agitada del éster de t-butilo del ácido 6-amino-2 , 3 - dihidro-indol-l-carboxilico (leq) , carbonato de sodio (lOeq) , y dielorómetano : agua 3:1 por volumen a 0°C. La mezcla resultante se permitió agitar durante 2 horas a 0°C. La mezcla se diluyó con agua y los orgánicos se separaron y se lavaron con agua, solución saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio, el solvente se removió in vacuo para proporcionar el éster de t-butilo del ácido 6-isotiocianato-2 , 3 -dihidro-indol- l-carboxilico como un aceite anaranjado.
Etapa 4. Síntesis de la metilamida del ácido 4-[2-(2,3- dihidro-lH-indol- 6-ilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5- iloxi] -piridin-2 -carboxílico . A una solución de la metilamida del ácido 4- (4- metilamino3 -nitro-fenoxi ) -piridin-2 -carboxílico (leq) en metanol (0.1M) se le agregó paladio en carbono (O.leq) bajo nitrógeno. La atmósfera se cambió por hidrógeno (1 atm) y la suspensión resultante se permitió agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y se agregó al éster de t-butilo del ácido 6-isotiocianato-2 , 3 -dihidro- indol - 1 -carboxilico (1 eq) . La solución resultante se permitió agitar durante la noche. Se agregó cloruro de hierro (III) (2 eq) en metanol y la solución se volvió rojo oscuro en color. Esta solución se permitió agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. El metanol se removió entonces in vacuo; el aceite resultante se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Los orgánicos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado, agua, y solución de cloruro de sodio saturada y se secó con sulfato de sodio. El solvente se removió in vacuo. Al aceite resultante se le agregó tolueno y se calentó hasta reflujo, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se colectó después de 3 días por filtración por succión para proporcionar la metilamida del ácido 4- [2- (2 , 3 -dihidro- 1H-indol- 6-ilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico . EM: MH+415.
Ejemplo 815 Etapa 1. Síntesis de metil-amida del ácido 4- {l-metil-2- [1- (4-morfolin-4-il-butiloril) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilamino] -IH-benzoimidazol-5-iloxi } -piridin-2-carboxilico A una mezcla que contiene metilamída del ácido 4- [2- (2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxilico (leq) (previamente preparada usando Ejemplo 1), · EDCI (2eq) , HOAT (1. 2eq) , DIEA (4eq) se le agregó THF . La mezcla se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó entonces con agua, se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua, luego con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió in vacuo. La purificación por cromatografía proporcionó la metilamida del ácido 4-{l-Metil-2- [1- (4-morfolin-4-il-butiloril) -2 , 3 -dihidro-lH-indol - 6 -ilamino] - IH-benzoimidazol -5 - iloxi } -piridin-2 -carboxilico. EM : MH+570. Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla (Ejemplos 816-819) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 815.
Tabla 12 Ej. Estructura Nombre MH+ 816 4-{ [2- (2,3-dihidro-lH-indol- 415.5 6-ilamino) -1-metil-lH- benzimidazol-5-il] oxi }-N- metil-piridin-2-carboxamida 817 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [1- 548.6 (3-piridin-4-ilpropanoil) - 2 , 3-dihidro-lH-indol-6- il] aiino}-lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2-carboxamida 818 4-{ [2- ( {1- [3- (lH-imidazol-4- 537.6 il) -propanoil] -2, 3-dihidro- lH-indol-6-il } amino) -1- metil-lH-benzimidazol-5- il] oxi } -N-metil-piridin-2- carboxamida 819 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [1- 570.7 (4-morfolin-4-ilbutanoil) - 2, 3-dihidro-lH-indol-6- Q il] amino } -lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2-carboxamida Etapa 1. Síntesis del ácido 4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2 -carboxílico : Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2-carboxílico en ácido trifluoroacético , se trató con dos gotas de agua a temperatura ambiente durante 3-4 horas o cuando la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. La reacción se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto como un aceite color anaranjado-rojo. La adición del éter de etilo, sonicación, y filtración captura el producto como un sólido rosa ligero. CLEM m/z 290.1 (MH+) , tR = 1.71 min .
Etapa 2. Síntesis de (2 -hidroxi-etil ) -amida del ácido 4- (4-metilamino-3 -nitro-fenoxi) -piridin-2-carboxílico : A una suspensión del ácido 4- (4-metilamino-3-nitro~ fenoxi) -piridin-2 -carboxílico (leq) en THF seco, se le agregó EDC-HC1 1.2eq), HOAT (1. 2eq) , y diisopropiletilamina (3eq) . La suspensión se agitó durante 10 minutos durante lo cual la 2, 2-dimetil-oxazolidina (1.1 eq) se agregó y la solución se permitió agitar durante la noche. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. CLEM m/z 333.2 (MH+) , tR = 2.1 min.
Etapa 3. (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 4- (3-amino-4-metilamino-fenoxi) -piridin-2-carboxílico: Una solución de la (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 4- (4-metilamino-3 -nitro-fenoxi) -piridin-2-carboxílico (leq) y paladio sobre carbono al 10% (O.leq) en metanol se agitó a temperatura ambiente y se mojó con nitrógeno. El hidrógeno se hizo fluir a través la reacción durante 1-2 horas o hasta que la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. El nitrógeno" se hizo fluir a través de la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se filtrara a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con metanol en exceso antes de remover todo por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido amarillo ligero. CLEM m/z 303.2 (MH+) , tR = 1.5 min.
Etapa 4. (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 4- [l-metil-2- (3-trifluorometilsulfanil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -carboxilico : Se cargó un matraz con 3 - (trifluorometiltio) feniliso iocianato (leq), (2 -hidroxi -etil ) -amida del ácido 4- (3 - amino- -metilamino- fenoxi ) -piridin-2-carboxilico (leq), y MeOH . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico, (1.5eq), se agregó y la mezcla de reacción roja resultante se agitó durante la noche. La reacción se dividió con EtOAc y agua, y se filtró a través de Celite. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó con solución de Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente y se filtró. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron para dar un sólido café. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa. CLEM m/z 504.1 (MH+) , tR = 3.7 min.
Ejemplo 821 Etapa 1. Síntesis del éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-fluoro-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol -5-iloxi] -piridin-2-carboxílico : Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-fluorofenilisotiocianato (leq) , éster de tert-butilo del ácido 4- (3-amino-4-metilamino-fenoxi) -piridin-2-carboxílico (leq) , y MeOH. La reacción se mantuvo agitando a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico, (1.5eq) se agregó y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se dividió con EtOAc y agua, y se filtró a través de Celite. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó con solución Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc y la mezcla se filtró a través de Celite.
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente y se filtró . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar un sólido café. El residuo crudo se purificó por trituración en tolueno caliente para suministrar el producto deseado. CLEM M/Z 435.5 ( H+) , tR = 2.12 min.
Etapa 2. Síntesis del ácido 4- [2- (4-fluoro-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico : Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-fluoro-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxilico en ácido trifluoroacético se trató con dos gotas de agua a temperatura ambiente durante 3-4 horas o cuando la reacción se determinó que estaba completa por CLAR. La reacción se evaporó bajo presión reducida y entonces se agregó éter al residuo, el cual entonces se sónico durante 30 minutos . La filtración y el lavado cqn éter proporciona el ácido deseado en rendimiento cuantitativo. CLEM m/z 379.4 (MH+) , tR = 1. 74 min.
Etapa 3. Síntesis de {5- [2 - (lH-benzoimidazol-2-il) -piridin-4-iloxi] -l-metil-lH-benzoimidazol-2-il } - (4-fluoro-fenil) -amina : A una suspensión del ácido 4- [2- (4-fluoro-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico (leq) en THF seco, se le agregó EDC-HC1 (1.2eq), HOAT (1.2eq), y diisopropiletilamina (3 eq) . La suspensión se agitó durante 10 minutos, durante lo cual la fenilendiamina (1.1 eq) se agregó y la solución se permitió agitar durante la noche. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El ácido acético se agregó al residuo seguido por acetato de sodio (1.1 eq) . La mezcla se calentó durante 3 horas a 70 °C, durante lo cual la solución se concentró y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado. CLEM M/Z 451.5 (MH+) , tR = 1. 92 min.
SINTESIS DE CADENAS LATERALES Fenilenediaminas Substituidas con Éter: 4- (3 -bromopropoxi) -2 -nitrofenilamina : Se cargó un matraz con 4-amino-3 -nitrofenol 1 (1 eq) , K2C03 (2 eq) , y 2-butanona. Se agregó 1,3-dibromopropano 2 (1.5 eq) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró, se concentró y se agregó agua. La solución entonces se extrajo con CH2C12 (x3 ) , la capa orgánica se concentró, y el sólido recuperado se lavó con pentano para producir el producto deseado 3. CLEM m/z 275.1 (MH+) , tR 2.74 minutos. 2-nitro-4- (3 -pirrolídinilpropoxi) fenilamina : La 4- (3-bromopropoxi) -2-nitrofenilaraina 1 (1 eq) se calentó hasta 70°C con pirrolidina 2 (5 eq) en MeCM con Cs2C03 (2 eq) y Bu4NI (0.1 eq) durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en CH2C12, y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró proporcionando el producto deseado 3. CLEM m/z 266.2 (MH+) , tR 1.51 minutos. 4- (3 -pirrolidinilpropoxi) bencen-1, 2 -diamina: A una solución de 2-nitro-4- (3 -pirrolidinilpropoxi) fenilamina 1 en EtOH, se le agregó Pd/C (O.leq). El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x3) con nitrógeno, y entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través un tapón de Celite, y el tapón se lavó con 25 mL de EtOH, para producir el 2. CLEM 236.2 tR 0.94 min. fenilendiaminas substituidas con 3-fluoro-4-amino : 1 2 1. Síntesis de 2-fluoro-3 - (4-metil-piperazin-l-il) -6-nitro-fenilamin . Una solución de N-metilpiperazina (1.0 eq) , MP, trietilamina (3.0 eq) y 5 , 6-difluoro-2-nitroanilina (1.0 eq) se calentó a 90 °C durante 1 hora. La reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y entonces se vació en agua y se dejó durante 1 hora. El sólido resultante se colectó y se secó y se utilizó sin purificación adicional. MH+ = 255.3. 2. Síntesis de 3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -benceno-1, 2-diamina. A una solución de la Síntesis de 2-fluoro-3- (4-metil-piperazin-l-il) -6-nitro-fenilamina en EtOH, se le agregó Pd/C (O.leg) . El recipiente de reacción se purgo repetidamente (x3) con nitrógeno, y entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través un tapón de Celite, el tapón se lavó con 25 mL de EtOH, para producir la diamina deseada. 225.3 tR 0.45 min.
Fenilenediaminas substituidas con 4-Amino (a) : 1 2 Síntesis de 5- (4-Metil-piperazin-l-il) -2-nitro-fenilamina Una solución de N-metilpiperazina (1.0 eq) , NMP, trietilamina (3.0 eq) y 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1.0 eq) se calentó a 90°C durante 1 hora. La reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y entonces se vació en agua y se dejó durante 12 horas. El sólido resultante se colectó y se secó y se utilizó sin purificación adicional. MH+ = 237. 3.
Síntesis de 4- (4-Metil-piperazin-l-il) -benceno-1, 2~ diamina : A una solución 5- (4-metil-piperazin-l-il) -2-nitro-fenilamina en EtOH, se le agregó Pd/C (0.1 eq) . El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x3) con nitrógeno, luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través de un tapón de Celite, el tapón se lavó con 25 mL de EtOH, para producir la diamina deseada. CLEM 207.3 tR 0.25 min.
Fenilendiaminas substituidas con 4-Amino (b) : 1 2 Síntesis de 5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -2-nitro-fenilamina 1. Una solución de N-ciclopentilpiperazina (1.0 eq) , MP, trietilamina (3.0 EQ) y 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1.0 eq) se calentaron a 90°C durante 1 hora. La reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y entonces se vació en agua y se dejó durante 12 horas. El sólido resultante se colectó y se secó y se utilizó sin purificación adicional. H+=291.4. 2. Síntesis de 4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -bencen-1 , 2-diamina : A una solución 5- (4-Ciclopentil-piperazin-l-il) -2-nitro-fenilamina en EtOH, se le agregó Pd/C (O.leq) . El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x3) con nitrógeno, luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través un tapón de Celite, el tapón se lavó con 25 mL de EtOH, para producir la diamina deseada. MH+-= 261.3.
Ejemplo 822 Etapa 1. Síntesis de la dimetilamida del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico : Una solución de cloruro de 4-cloro-piridin-2-carbonil (leq) en diclorometano se enfrió hasta 0°C, durante lo cual la trietilamina (2eq) se agregó seguida por dimetilamina (2eq, solución 2M en THF) . La solución se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. Entonces se lavó con NaOH 1M. La capa orgánica separada se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró para producir el producto deseado. CLAR, 1.82' min; E : MH+=185.S.
Etapa 2. Síntesis de la dimetilamida del ácido 4- (4-amino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2 -carboxxlico : Una mezcla que contiene 4 -amino-3 -nitrofenol (leq) y bis (trimetilsilil ) amida de potasio (2eq) se agitó en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó dimetilamida del ácido 4-Cloro-piridin-2 -carboxilico (leq) y carbonato de potasio (1. 2eq) y entonces se agitó a 90°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró luego antes de dividir entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido café. La purificación por cromatografía instantánea con acetato de etilo y hexano (1:1) dio el producto deseado como un jarabe amarillo. CLAR, 1.69 min; EM: MH+= 303.1.
Etapa 3. Síntesis de la dimetilamida del ácido 4- (4-metilamino-3 -nitro-fenoxi) -piridin-2 -carboxilico : Una solución de la dimetilamida del ácido 4- (4-amino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2 -carboxilico (leq) en cloruro de metileno se trató con anhídrido trifluoroacético (leq) y se agitó durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se apagó con solución de NaHC03 saturada. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se evaporó. EM: MH+=399.0. A la solución de la trifluoroacetamida (leq) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y solución de hidróxido de sodio (50%) , se le agregó cloruro de benciltrimetilamonio (leq) y sulfato de dimetilo (1.2eq) . La mezcla bifásica se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. El crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar el producto deseado. CLAR, 2.14 min; EM: MH+ = 317.3.
Etapa 4. Síntesis de la dimetilamida del ácido 4- (3-amino-4-metilamino-fenoxi) -piridin-2 -carboxilico : La solución de la dimetilamida del ácido 4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2 -carboxilico en metanol se trató con paladio en carbono al 10% y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se purificó con nitrógeno y entonces se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para proporcionar la diamina. CLAR, 1.17 min; EM: MH+ =287.1.
Etapa 5. Síntesis de la dimetilamida del ácido 4- [2- (2 , 6 -difluoro- fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carbox£lico : Una solución de la dimetilamida del ácido 4- (3-amino-4 -metilamino-fenoxi) -piridin-2-carboxílico (leq) en metanol se trató con 2 , 6-difluorofenilisotiocianato (leq) y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción, se le agregó yoduro de metilo (leq) y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó, y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa. CLAR, 1.66 min; EM: MH+ = 424.1. Cada uno de los compuestos 823-984, enlistados en la Tabla de abajo se sintetizaron como se indicó en la columna del lado derecho por el método descrito en la presente .
Tabla 13 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 823 4-({2-[ (2,6- 424.1 822 difluorofenil) - amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N,N- dimetilpiridin-2- carboxamida 824 N,N-dimetil~4-[ (1- 456.4 822 metil-2-{ [2- (trifluorometil) fenil ] -amino } -1H- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida 25 4-({2-[ (4- 416.5 822 etilfenil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5-il } - oxi) -N,N- dimetilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 826 4-({2-[ (3, 5- 424.4 822 difluorofenil) - amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- iljoxi) -N,N- dimetilpiridin-2- carboxamida 827 4-({2-[(2,4- 416.5 822 dimetilfenil ) -amino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N,N- dimetilpiridin-2- carboxamida 828 N,N-dimetil-4-{ [1- 472.4 822 metil-2- ( {2- ?' [ (trifluorometil) oxi] -fenil } amino) -IH- benzimidazol-5- il] oxi }piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 832 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- 474.4 822 (trifluoro- metil) fenil] amino } -1- metil-lH- benzimidazol-5-il) - oxi] -N, N- dimetilpiridin-2- carboxamida 833 N,N-dimetil-4~ [ (1- 434.5 822 metil-2-{[2- i (metiltio) fenil] amino 1 1 i } -lH-benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida 834 4-({2-[ (2,4- 424.4 822 difluorofenil) - amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N,N- dimetilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 841 N,N-dimetil-4- t (1- 494.6 822 metil-2-{ [4- (metiloxi) -1, 1- .bifenil-3-il] amino}- lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida 842 4-[ (2-{ [3,4- 448.5 822 bis (metiloxi) - fenil] amino } -1-metil- lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N, N- dimetilpiridin-2- carboxamida 843 N, -dimetil-4- [ (1- 418.5 822 metil-2-{ [2- (metiloxi) fenil] amino } -lH-benzimidazol-5- il ) oxi] -piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 850 4-[ (2-{ [3,5- 547.6 372 bis (metiloxi) fenil] amino} -1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N- (3- morfolin-4- V ilpropil)piridin-2- carboxamida 851 4-[ (2-{ [3,5- 573.7 372 bis (metiloxi) - fenil] amino } -1-metil- lH-benzimidazol-5- il)oxi]-N~(l,2,2,6,6- pentametilpiperidin- 4-il) irddin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 855 4-[(2-{[3,5- 505.6 372 bis (metiloxi) - fenil] amino}-l-metil- lH-benzimidazol-5- il)oxi]-N-[2- (dimetilamino) etil] -N- metilpiridin-2- carboxamida 856 5-{ [2- (lH-benzimidazol- 493.5 821 2-il) -piridin-4- il] oxi}-N- [3, 5-bis- (metiloxi) fenil] -1- metil-lH-benzimidazol- -amina 857 4({2~[2(- 472.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-[2-(lH- imidazol-4- il) etil]piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 858 N-[2- 449.5 372 (dimetilamino) etil] -4- ({2-[(2- fluorofenil) amino] -1- etil-lH-benzimidazol-5- F il}oxi) piridin-2- carboxamida 859 4- ({2-[ (2- 489.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-[2-(l- metil-pirrolidin-2- > il) etil] piridin-2- carboxamida 860 4- ({2-[(2- 521.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 1 0 5-il}oxi)-N-[2-(lH- indol-3-il) - etil]piridin-2- carboxamida 1 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 861 4-({2-[ (2- 450.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5- iljoxi) -N- [3- r (metiloxi) - propil] piridin-2- carboxamida 862 4-({2-[(2- 436.5 372 f luorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol-5- il}oxi) -N- [2- (metiloxi) - etil] piridin-2- carboxamida 863 4-({2-[(2- 483.5 372 fluorof enil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N- (2-plridin- 4-iletil) -piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 867 ?- [ (1- 489.6 372 etilpirrolidin-2- il) -metil] -4- ( { 2- [ (2-fluorofenil) - amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi)piridin-2- carboxamida 868 4- ( {2- [ (2- 531.6 372 fluorofenil) amino] - 1-metil-lH- benzimidazol-5- il } oxi ) -N- (1,2,2, 6, 6-pen a- metilpiperidin-4- il ) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 869 4-({2-[(2- 434.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5- il}oxi) -N-metil-N- propil-piridin-2- carboxamida 870 4- ({2-[(2- 491.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-(2- morfolin-4-il- etil) piridin-2- carboxamida 871 4-({2-[(2- 450.5 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol-5- il}oxi) -N-metil-N-[2- (metil-oxi) etil]piridin- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 872 4-({2-[(2- 489.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N-metil-N- (1- metil-piperidin-4- il)piridin-2- carboxamida 873 N-[2- 463.5 372 (dimetilamino) etil] -4- ({2-[(2- fluorofenil) amino] -1- etil-lH-benzimidazol-5- il}-oxi)-N- metilpiridin-2- carboxamida 874 N- [2- (lH-imidazol-4- 484.5 372 il)etil]-4-[ (l-metil-2- { [2- (metiloxi) - fenil] amino} -1H- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 875 N- [2- (dimetilamino) etil- 461.5 372 4-t (l-metil-2-{ [2- (metiloxi) -fenil] amino}- lH-benzimidazol-5- Ce* il) oxi] iridin-2- carboxamida 876 4-[ (l-metil-2-{ [2- 501.6 372 (metiloxi) -fenil] amino}- lH-benzimidazol-5- il)oxi]-N-[2-(l- etilpirrolidin-2- il) etil] -piridin-2- carboxamida 877 N-[2-(lH-indol-3- 533.6 372 il) etil] -4- [ (l-metil-2- { [2- (metiloxi) - (fenil] amino}-1H- benzimidazol-5- j il) oxi] piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 878 4- [ (l-metil-2-{ [2- 462.5 372 (metiloxi) - fenil] amino } -1H- benzimidazol-5- il)oxi]-N-[3~ (metiloxi) ropil] piri din-2-carboxamida 879 4- [ (l-metil-2-{ [2- 448.5 372 (metiloxi) - fenil] amino } -1H- benzimidazol-5- il) oxi] -N- [2- (metiloxi) etil] piridi ?-2-carboxamida 880 4-[ (l-metil-2-{ [2- 495.6 372 (metiloxi) - fenil] amino }-1?- benzimidazol-5- il) oxi] -N- (2-piridin- «/ 4-iletil) piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 881 4-[ (l-metil-2-{ [2- 530.6 372 (metil- oxi) fenil] amino}-1H- benzimidazol-5-il) oxi] - N- [3- (4-metilpiperazin- l-il) propil] -piridin-2- carboxamida 882 4-[ (l-metil-2-{ [2- 517.6 372 (metiloxi) - fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - N~ (3~morfolin-4- ilpropil) iridin-2- carboxamida 883 N-metil-4- [ (l-metil-2- 509.6 372 {[2- (metiloxi) fenil] amino}- " lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N- (2-piridin-4- iletil) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 884 N- [ (l-etilpirrolidin-2- 501.6 372 il) -metil]-4- [ (l-metil-2- {[2- (metiloxi) fenil]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oxi]piridin-2- carboxamida 885 4-[(l-metil-2-{ [2-(metil~ 543.7 372 oxi) fenil]anri.no}-1?- benzimidazol-5-il) oxi] -N- (1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4- il)piridin-2-carboxamida 886 N-metil-4- [ (l-metil-2- 462.5 372 {[2- (metiloxi) fenil]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oxi]-N-[2- (metiloxi) etil]piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 890 N- [2- 475.6 372 (dimetilamino) etil] - N-metil-4- [ (1-metil- 2-{ [2- (metiloxi) feniljamino O» }~lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida 891 5-{ [2- (1H- 463.5 372 benzimidazol-2- il) piridin-4-il] oxi } - ? 1-metil-N- [2- i1 (metiloxi) fenil] -1H- benzimidazol-2-amina 92 5-{ [2-(lH- 451.5 372 benzimidazol-2- il)piridin-4-il] oxi}- N- (2-fluorofenil) -1- metil-lH- benzimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 899 4-({2-[(4~ 483.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol-5- il} oxi) -N- (2-piridin-4- iletil) -piridin-2- carboxamida 900 4-({2-[(4- 518.6 372 fluorofenil) amino-1- metil-lH-benzimidazol-5- il}oxi) -N- [3- (4-metil- piperazin-1- il)propil]piridin-2- carboxamida 901 5-{ [2-({ (2R, 5R) -2- 519.6 372 [ (dimetil-amino)metil]- 5-metil-morfolin-4- il}carbonil) -piridin-4- il] oxi}-N- (4-fluorofenil) -1-metil-lH- benzimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 905 4- {2-[(4- 531.7 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N- (1,2,2, 6, 6- penta-metilpiperidin-4- il) iridin-2- carboxamida 906 4- ({2-[ (4- 450.6 372 fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-metil-N- [2- (metil- oxi) etil] iridin-2- carboxamida 907 4- ({2-[(4- 491.6 372 ' i fluorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-(2- morfolin-4-il- etll) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 917 4- ({2-[(4- 500.0 372 clorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi)-N-(2- piridin-4-iletil) - piridin-2-carboxamida 918 N- (4-clorofenil) -5- 536.0 372 { [2-({ (2R, 5R)-2- [ (dimetilamino) - metil] -5- metilmorfolin-4- 11 } carbonil)piridin-4- il] oxi }-1-metil-lH- benzimidazol-2-amina 919 4- ({2-[(4- 514.0 372 clorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N-metil-N- (2-piridin-4- iletil) iridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 920 4-({2-[(4- 548.1 372 clorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N- (1,2,2,6, 6- penta-metilpiperidin-4- il) piridin-2- carboxamida 921 4- ({2-[(4- 450.9 372 clorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N-metil-N- propil-piridin-2- carboxamida 922 4-({2-[(4- 506.0 372 clorofenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N-metil-N- (1- «-a * metil-piperidin-4- il) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 926 N- (4-fluorofenil) -5- 452.5 821 { [2- (3H-imidazol [4, 5- b] iridin-2-il) - piridin-4-il] oxi} -1- metil-lH- benzlmidazol-2-amina 927 N- (4-fluorofenil) -1- 501.5 • 821 metil-5-{ [2- (1H- nafto [2, 3-d] - imidazol-2- il) piridin-4-il] oxi } - lH-benzimidazol-2- amina 928 N- (4-fluorofenil) -1- 465.5 821 metil-5-{ [2- (5-metil- lH-benzimidazol-2- il) piridin-4-il] oxi } - lH-benzimidazol-2- amina f Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejeirplo: 929 N- (4-fluorofenil) -1- 549.6 821 metil-5-({2- [5- (4- metilpiperazin-l-il) - lH-benzimidazol-2- Hfi il] piridin-4-il }oxi) - lH-benzimidazol-2- amina 930 N- (4-fluorofenil) -1- 465.5 821 metil-5-{ [2- (1-metil- lH-benzimidazol-2- il) piridin-4-il] oxi}- lH-benzimidazol-2- amina 931 5-({2-[5-(l,l- 507.6 821 dimetiletil) -1H- benzimidazol-2- il]piridin-4-il}oxi) - N- (4-fluorofenil) -1- metil-lH- benzimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 932 N- [ (l-etilpirrolidin-2- 539.3 372 il) -metil] -4- [ (1-metil- 2-{ [3- .(trifluorometil) fenil] amino} - { 1H- benzimidazol-5-il) oxi] - pirÍdin-2-carboxamida 933 4-[ (l-metil-2-{ [3- 541.3 372 (trifluorometil) fenil] amino} -1H- benzimidazol-5-il) oxi] - N- (2-morfolin-4- iletil) iridin-2- carboxamida 934 N- [3- (4-metilpiperazin- 568.4 372 1-il) -propil] -4- [ (1- metil-2-{ [3- (tri- fluorometil) fenil] amino } -lH-benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el eemplo: 935 4-[(l-metil-2-{ [3- 511.2 372 (trifluorometil) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - N-l,3-tiazol-2- 1lpiridin-2-carboxamida 93.6 N- [2- (1-metilpirrolidin- 539.3 372 2-il) -etil] -4- [ (1-metil- 2-{ [3-(tri- fluorometil) fenil] amino} -lH-benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida 'i 937 4-[ (l-metil-2-{ [3- 540.3 372 (trifluorometil) fenil] amino}-1H- benzimidazol-5-il) oxi] - N-[2- (2-oxoimidazolidin- 1-il) etil]-piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 938 4-[ (l-metil-2-{ [3- 525.3 372 (trifluoro- metil) fenil] amino}-1?- benzimidazol-5-il] oxi] - N- (2-pirrolidin-l- íletil) piridin-2- carboxamida 939 N- [3- (lH-imidazol-1- 536.3 372 il)propil]-4-[ (1-metil- 2-{ [3-(trifluoro- metil) fenil] amino}-1H- benzimidazol-5- il) oxi]piridin-2- carboxamida 940 N- [2- (metiloxi) etil] -4- 486.3 372 [ (l-metil-2-{ [3- (trifluorometil) - fenil] amino}-1?- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 944 4-[ (l-metil-2-{ [3- 539.3 372 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - N- (3-pirrolidin-l- iípropil)piridin-2- carboxamida 945 4-[ (l-metil-2-{ [3- 533.3 372 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - N- (2-piridin-4- iletil) piridin-2- carboxamida 946 4-[ (l-metil-2-{ [3- 540.2 372 (trifluoro- metil) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] - N- (2-piperazin-l- iletil) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 947 N-[3- 500.2 372 (metiloxi) propil] -4- [ (l-metil-2-{ [3- (trifluorometil) - fenil] amino } -1H- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida 948 N-[2- 513.3 372 (acetilamino) etil] -4- [ (l-metil-2-{ [3- (trifluorometil) - fenil] amino} -1H- benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2- carboxamida I Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 952 N-etil-4-[ (l-metil-2- 456.2 372 { [3- (trifluororaetil ) fenil ] amino}-lH- ?,? benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2- carboxamida 953 5-{ [2-(lH- 501.2 821 benzimidazol-2- il)piridin-4-il] oxi} - 1-metil-N- [3- (trifluorometil) fenil ] -lH-benzimidazol-2- amina 954 5-{ [2- (1H- abran 821 benzimidazol-2- il) iridin-4-il] oxi } - 1-metil-N- [3- (1- metiletil) fenil] -1H- benzimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 958 (2-{4-[ (l-metil-2-{ [3- 605.2 821 (trifluorometil) fenil] a mino}-IH-bencimidazol- 5-il) oxi] -piridin-2- il}-lH-benzimidazol-5- il) (fenil)metanona 959 5-{ [2-(5-bromo-lH- 579.1 821 benzimidazol-2- il) iridin-4-il] oxi}-l- metil-N- [3- (trifluorometil) fenil] - lH-benzimidazol-2-amina 960 5-{ [2-(5-cloro~6- 553.2 821 fluoro-lH-benzimidazol- 2-il) piridin-4-il] oxi}- l-metil-N- [3- (trifluorometil) fenil] - lH-benzimidazol-2-amina Ej . Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 961 5-{ [2- (5-cloro-lH- 535.2 821 benzimidazol-2- il) iridin-4-il] oxi}- 1-metil-N- [3- (trifluorometil) fenil ] -lH-benzimidazol-2- amina 962 5-{ [2- (5-fluoro-lH- 519.4 821 benzimidazol-2- il) piridin-4-il] oxi } - 1-metil-N- [3- (trifluorometil) fenil ] -lH-benzimidazol-2- amina 963 l-metil-5-({2-[5- 569.2 821 (trifluoro-metil) -IH- benzimidazol-2- il] iridin-4-il}oxi) -N- 1 [3- (trifluorometil) fenil] - lH-benzimidazol-2-amina Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 964 metil 2-{4-[ (l-metil-2- 559.2 821 {[3- (trifluorometil) fenil] a mino}-lH-ben.zimidazol- 5-il) oxi] iridin-2-il}- lH-benzimidazol-5- carboxilato 965 5-{ [2- (5, 6-dicloro-lH- 569.1 821 benzimidazol-2- il)piridin-4-il] oxi}-l- i 1 1 metil-N- [3- i (trifluorometil) fenil] - 1 lH-benzimidazol-2-amina 966 5-({2-[5-(l,l- 557.3 821 dimetiletil) -1H- 1F H,C CH, benzimidazol-2- il]piridin-4-il}oxi) -1- metil-N- [3- (trifluorometil) fenil] - lH-benzimidazol-2-amina Ej. .Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 969 1-metil-N- [3- (1-metil- 602.7 821 etil)fenil]-5-[ (2-{5- [ (3-pirrolidin-l- ilpropil) oxi] -IH- benzimidazol-2- il}piridin-4-il) oxi] 1H- benzimidazol-2-amina 970 N- (2-hidroxietil) -4- 504.1 820 { [l-met±l-2-({3- [ (trifluorometil) - tio] fenil}amino) -1H- benzimidazol-5-il] oxi}- piridin-2-carboxamida 971 N- (2-hidroxietil) -4- 504.1 820 { [l-metil-2-({3- trifluorometil) - tlo]fenll}amino) 1H- benzimidazol-5-il] oxi}- piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 972 4-({2-[ (3-fluoro-4- 436.2 820 metil-fenil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5- il}ox±) -N- (2- hidroxietil) piridin- 2-carboxamida 973 4-({2-[ (4-bromo-3- 516 820 cloro-fenil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5- ?? iljoxi) -N- (2- hidroxietil) piridin- 2-carboxamida 974 4- ({2-[ (4-cloro-3- 452.2 820 metil-fenil) amino] -1- metil-lH- benzimidazol-5- iljoxi) -N- (2- hidroxietil) piridin- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en. el ejemplo: 983 5-({2-[5-(4- 685.3 821 ciclopentil- piperazin-l-il) 1H- benzimidazol-2- il] piridin-4-il }oxi) - l-metil-N-{3- [ (trifluoro- metiDtio] fenil}-lH- benzimidazo1-2-amina 984 1-metil-N- (3-piridin- 578.3 821 4-il-fenil)-5-({2-[5- (trifluoro-metil) -1H- benzimidazol-2- ?,? il] piridin-4-il } oxi) - lH-benzimidazol-2- araina Ejemplo 985: Síntesis de series de oxima : 4- [2- ( -bromo- Hz, 1 ?), 6.92 (d, J*= 9.35 Hz, 1 H) , 6.75 (m, 2 H) , 4.68 (s, 2 H) , 3.07 (d, J= 5.23 Hz, 3 H) .
Etapa 2. Síntesis de 4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) piridin-2-carbaldehído 1 2 Un tubo de reacción de 250 mL se cargó con alcohol bencílico 1 (1.0 g, 3.6 mmol) , Mn02 (4.7 g, 54 mmol) y EtOAc (20 mL) . El tubo de reacción se selló, se calentó hasta 120°C con agitación durante 2 h. La reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, entonces se filtró a través de Celite y se lavó sucesivamente con EtOAc, eOH, y EtOH. Los orgánicos combinados se concentraron para dar 936 mg (3.4 mmol, 94%) del 2 como un sólido naranja: 2H RMN (300 MHz, CDC13) d 10.01 (s, 1 H) , 8.64 (d, J= 5.5 Hz, 1 H) , 8.09 (br s, 1 H) , 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) , 7. 37 (d, J= 2. 48 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J= 2.75 Hz, 1 H) , 7. 08 (dd, J= 2. 47, 5.5 Hz, 1 H) , 6.94 (d, J= 9. 35 Hz, 1 H) , 3. 08 (d, J= 5.23 Hz, 3 H) .
Etapa 3. Síntesis de 4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) piridin-2-carbaldehído oxima Un matraz de fondo redondo de 50. mL se cargó con 1 (680 mg, 2. 5 mmol), hidroxilamina HC1 (191 mg, 2.75 mmol) , piridina (0.25 mL, 3.0 mmol) y etanol (10 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se concentró, se absorbió en gel de sílice, y se purificó por cromatografía instantánea (97:3 CH2Cl2/MeOH para dar el 2 como un sólido naranja. CLEM m/z 289.2 (MH+) , tR = 2.06 min.
Etapa 4. Síntesis de 4- (3-amino-4-metilamino-fenoxi) piridin-2 -carbaldehído oxima Un tubo de reacción se cargó con suspensión de 1 (330 mg, 1.15 mmol) y catalizador Lindlar (245 mg, 10 mol %) en metanol (5 mL) , se selló, y se colocó en un agitador Parr. La reacción se presurizó con ¾ (60 psi [4.21 Kg/cm2]) y se mantiene durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se lavaron con MeOH. Los orgánicos combinados se concentraron para dar el 2 como un semi-sólido café el cual se tomó sin purificación adicional.
Etapa 5. Síntesis de 4- [2- (4-bromo-fenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carbaldeh£do oxima Un matraz de fondo redondo de 5 mL se cargó con 4-bromofenilisotiocianato (54 mg, 0.25 mmol) , diamina 1 (65 mg, 0.25 mmol) , y MeOH (1 mL) . La reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Yoduro de metilo (20 µL/ 0.33 mmol) se agregó a la reacción y se agitó durante la noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa. CLEM m/z 438.1 (MH+) , tR = 1.87 min.
Ejemplo 986: Síntesis de series de O-metil-oxima : 4- [1-Metil- 2- (4-trifluorometilsulfanil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5- iloxi] -piridin-2 -carbaldehído O-metil-oxima Etapa 1. Síntesis de 4- (4-Metilamino-3 -nitro-fenoxi) -piridin-2 -carbaldehído O-metil-oxima Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con la suspensión de 1 (600 mg, 2.2 mmol), metoxilamina HCl (202 mg,,, 2.42 mmol), y piridina (0.22 mL, 2.6 mmol) en etanol (9 mL) .
La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se concentró, se absorbió en gel de sílice, y se purificó por cromatografía instantánea (97:3 CH2Cl2/MeOH) para dar 2 como un sólido naranja. CLEM m/z 303.2 (MH+) , tR= 2.40 min.
Etapa 2. Síntesis de 4- (3-Amino-4-metilamino-fenoxi) - piridin-2 -carbaldehído O-metil-oxima Un tubo de reacción se cargó con una suspensión de 1 (270 mg, 0.9 mmol) y catalizador Lindlar (192 mg, 10 mol %) en metanol (5 mL) , y se colocó luego en un agitador Parr. La reacción fue presurizada con ¾ (60 psi-4.2 kg/cm2)) y se mantuvo durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se lavaron con metanol. Los orgánicos combinados se concentraron para dar 2 como un semi-sólido café el cual se llevó a cabo sin purificación adicional CLEM m/z 273.3 (MH+) , tR = 1.56 min.
Etapa 3. Síntesis de 4- [l-Metil-2- (4- trifluorometilsulfanil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-iloxi] - piridin-2 -carbaldehído O-metil-oxima Un matraz de fondo redondo de 5 mL se cargó con 4-trifluorometiltio-fenilisotiocianato (24 mg, 0.1 mmol) , diamina 1 (27 mg, 0.1 mmol), y MeOH (0.5 mL) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche, después del cual yoduro de metilo (8 µL, 0.13 mmol) se agregó. Después de 16 h, la reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa. CLEM m/z 474.3 (MH+) , tR = 2.42 min.
Ejemplo 987 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 986 etapa usando 4-bromofenil isotiocianato . CLEM m/z 402.4 (MH+) , tR 2.15 min.
Ejemplo 988 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 986 etapa 3 usando 4-etilfenilisotiocianato . CLEM m/z 402.4 (MH+) , tR = 2.15 min.
Ejemplo 989 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 986 etapa 3 usando 4-bromo-2-trifluoro-metoxifenilisotiocianato . CLEM m/z 536.2 (MH+) , tR = 2.38 min.
Ejemplo 990 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 986 etapa 3 usando 2 , 4-dimetilfenilisotiocianato. CLEM m/z 402, (MH+) , tR = 2.07 min.
Ejemplo 991: Síntesis de series del Alcohol bencílico: {4-[2- (4-cloro-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] - piridin-2-il } -metanol Etapa 1. Síntesis de [4- (3 -amino-4-metilamino-fenoxi) ridin-2-il] -metanol Una suspensión de nitroanilina 1 (550 mg, 2.0 mmol) en metanol se roció con N2 durante 20 min después de lo cual Pd/C al 10% (106 mg, 0.1 mmol) se agregó. La reacción se cargó con H2 y se mantuvo bajo una atmósfera de H2 durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se roció con N2 y se filtró a través de Celite. Los sólidos colectados se lavaron con EtOAc (3 X 50 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentró para proporcionar 2, el cual se tomó sin purificación adicional.
Etapa 2. Síntesis de {4- [2- (4-cloro-fenílamino) -1-metil- lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-il } -metanol .
Un matraz de fondo redondo de 5 mL se cargó con 4- clorofenilisotiocianato (34 g, 0.2 mmol), diamina 1 (49 mg, 0.2 mmol), y eOH (1 mL) y la reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico (16 mg, 0.1 mmol) se agregó y la mezcla de reacción roja se agitó durante la noche . La reacción se dividió con EtOAc y agua, las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con solución de Na2C03 acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron para dar un sólido café. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó en CLAR de fase inversa. CLE m/z 381.3 (MH+) , tR = 2.27 min.
Ejemplo 992.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1058 etapa sando 4-fluorofenilisotiocianato . CLEM m/z 365.4 (MH+) , tR .04 min.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etapa 2 usando 4-bromo-3 -metilfenilisotiocianato. CLEM m/z 439.3 (MH+) , tR = 2.79 min.
Ejemplo 994 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 Etapá 2 usando -bromo-2-trifluorometoxifenilisotiocianato . CLEM m/z 511.3 (MH+) , tR = 3.08 min.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etapa 2 usando 4-metiltiofenilisiotiocianato . CLEM m/z 393.4 (MH+) , tR = 2.46 min.
Ejemplo 995 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etap usando 3-etilfenilisotiocianato . CLEM m/z 375.4 (MH+) , t 2.57 min.
Ejemplo 996 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etapa 2 usando 4-trifluorometiltio-fenilisotiocianato . CLEM m/z 447.3 (MH+) , tR = 3.21 min.
Ejemplo 997 SintetÍ2ado como se describe en el Ejemplo 991 etapa 2 usando 3 -yodofenilisotiocianato . CLEM m/z 473.2 (MH+) , tR = 2.57 min.
Ejemplo 998 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 991 etapa 2 usando 3 -trifluorometiltiofenilisotiocianato . CLEM m/z 447.3 (MH+) , tR = 3.08 min.
Ejemplo 999: Fenilamida del ácido 4- [2- (4-bromo-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridina-2-carbox£lico . Procedimiento para la Síntesis de la Serie de Anilida (4-Br y 3-iPr extremos-oeste) Síntesis de fenilamida del ácido 4- [2- (4-Bromo-fenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico .
La suspensión de 1 (44 mg, 0.1 mmol) , HBTU (46 mg, 0.12 mmol) , y DIEA (43 uL, 0.25 mmol) en NMP (0.5 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Anilina se agregó y la reacción se agitó durante la noche. El producto crudo se purificó en CLAR de fase inversa. CLEM m/z 515.2 (MH+) , tR = 2.75 min.
Ejemplo 1000 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando ?,?-dimetilhidroxilamina HCl. CLEM m/z 483.3 (MH+) , tR = 2.07 min.
Ejemplo 1001 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 4 -bromoanilina . CLEM m/z 594.0 (MH+) , tR = 5.39 min .
Ejemplo 1002 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3,4-dimetilanilina. CLEM m/z 543.2 (MH+) , tR = 5.39 min.
Ejemplo 1003 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3-trifluorometiloanilína. CLEM m/z 583.1 (MH+) , tR = 3.12 min .
Ejemplo 1004 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3 -cloroanilina . CLEM m/z 550.1 (MH+) , tR = 5.28 man .
Ejemplo 1005 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3 -etilanilina . CLEM m/z 543.2 (MH+) , tR = 3.16 min .
Ejemplo 1006 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1067 usando 4-metilanilina . CLEM m/z 529.2 (MH+) , tE = 5.15 min.
E emplo 1007 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando sopropilanilina. CLEM m/z 520.3 ( H+) , tR = 5.98 min.
Ejemplo 1008 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3- tert-butilanilina. CLEM m/z 534.3 (MH+) , tR = 3.32 min.
Ejemplo 1009 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3 -trifluorometoxianilina. CLEM m/z 562.2 (MH+) , tR = 3.15 i .
Ej'emplo 1010 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando bifenilamina . CLEM m/z 554.3 (MH+) , tR= 3.28 min.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 4 bromoanilina. CLEM m/z 557.2 (MH+) , tR = 5.65 min.
Ejemplo 1012 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 999 usando 3 trifluorometilanilina . CLEM m/z 546.3 (MH+) , tR = 5.74 min.
Ejemplo 1013 Sintetizado como se describe arriba en el Ejemplo 999 usando 3-yodoanilina . CLEM m/z 604.2 (MH+) , tR = 5.81 min .
Ejemplo 1014; Metilamida del ácido 4- [1 -metil -2 - (3 -fenoxi -fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxxlico . Etapa 1. Síntesis de 3-fenoxifenilisotiocianato A una solución agitada de 3 -fenoxianilina (185 mg, 1.0 mmol) en acetona (4.0 mL) a 0°C se agregó tiofosgeno (0.23 mL, 3.0 mmol) y la reacción resultante se mantuvo durante 30 min. La reacción se determinó completa por TLC (4:1 hexano/EtOAc) . La reacción se concentró, se hizo azeotrópica con tolueno y se tomó sin purificación adicional .
Etapa 2. Síntesis de metilamida del ácido 4- [l-metil-2- (3-fenoxi-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico Un vial de 1 dram se cargó con una solución de 3-fenoxifenilisotiocianato (23 mg, 0.1 mmol) , diamina 1 (27 mg, 0.1 mmol), y MeOH (0.5 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Yoduro de metilo (8 uL, 0.13 mmol) se agregó y la mezcla se tomó durante la noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó en CLAR de fase inversa. CLEM m/z 466.3 (MH+) , tR = 2.40 min.
Ejemplo 1015 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4-trifluorometiltiofenilisotiocianato . CLEM m/z 474.5 (MH+) , tR = 3.76 min.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa usando 3-trifluorometiltiofenilisotiocianato . CLEM m/z 474. (MH+) , tR = 3.65 itiin.
Ejemplo 1017 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4-l-isotiocianato-4-metansulfonil-benceno, se preparó como en la etapa 1. CLEM m/z 452.5 (MH+) , tR = 2.86 min.
Ejemplo 1018 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4- (2-isotiocianato-4-trifluorometil-fenoxi) -benzonitrilo, se preparó como en la etapa 1. CLEM m/z 559.6 (MH+) , tR = 4.22 min.
Ejemplo 1019 Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2- (2-metoxi-fenoxi) -5-trifluorometil-fenilisotiocianato, se preparó como en la etapa 1. CLEM m/z 564.6 (MH+) , tR = 4.42 min.
Ejemplo 1020.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa usando 2-fenilsulfanil-fenilisotiocianato, se preparó como la etapa 1. CLEM m/z 482.5 (MH+) , tR = 3.85 min.
Ejemplo 1021.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4~isotiocianato-3-trifluorometoxi-benzonitrilo, se preparó como en la etapa 1. CLEM m/z 483.4 (MH+) , tR = 2.35 min.
Ejemplo 1022.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2 , 4 - dibromo - 6 -fluorofenilisotiocianato . CLEM m/z 550.3 (MH+) , tR = 3.50 min .
Ejemplo 1023.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4 -bromo-2 -trifluorometoxi-fenilisotiocianato . CLEM m/z 537.3 (MH+) , tR = 3.89 min .
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando fenilisotiocianato . CLEM m/z 374.5 (MH+) , tR = 2.84 min.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2-fenoxi-fenilisotiocianato, se preparó como en la etapa 1. CLEM m/z 466.5 (MH+) , tR = 2.37 min.
Ejemplo 1026.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2-metil-fenilisotiocianato. CLEM m/z 388.5 (MH+) , tR = 2.99 min.
Ejemplo 1027.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2-difluorometoxi-fenilisotiocianato . CLEM m/z 440.5 (MH+) , tR = 3.13 min.
Ejemplo 1028.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 Etapa sando 2-yodo-fenilisotiocianato . CLEM m/z 500.4 (MH+) , tR .07 min.
Sintetizado como se describe en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 2 , 6-diisopropil-fenilisotiocianato . CLEM m/z 430.5 (MH+) , tR = 2.27 min.
Ejemplo 1030. Metilamida del ácido 4- [2- (4-bromofenil) -1-metil-lH-benzimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico .
Una mezcla de diamina 1 (137 mg, 0.36 mmol) y 4-bromobenzaldehído (66 mg, 0.50 mmol) en dioxano seco (2 mL) se calentó hasta 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente ? se concentró luego. El residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa para suministrar 2 como la sal de TFA: CLEM m/z 437.1, tR = 2.16 min.
Ejemplo 1031 Metilamida del ácido 4- [l-Metil-2 - ( -metilbencilamino) lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico .
Se preparó como en el Ejemplo 120b usando 4-metilbencil tioisocianato : CLEM m/z 402.2 (MH+) , tR = 1.91 min.
Ejemplo 1032 (3-Pirrolidin-l-il-propil) -amida del ácido 4- [2- (4-bromofenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxllico .
Se preparó como en el Ejemplo 371 usando amido aminopropiDpirrolidina: CLEM m/z 549.5 (MH+) , tR = 2.97 Ejemplo 1033. (4-bromofenil) - [l-metil-5- (piridin-4-iloxi) -1H-benzolimidazol-2-il] -amina 1 2 Una solución del ácido 1 (44 mg, 0.1 mmol) en N P seco (1 mL) se calentó a 200°C durante 20 min. La reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción cruda se purificó directamente en CLAR de fase inversa para proporcionar 2 como la sal TFA : ¾ RMN (300 MHz, OD30D) d 8.67 (D, J=7.4 Hz, 2 H) , 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.42 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=2.2 Hz, 1 H) , 7.26 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) ; CLEM m/z 395.0 (Mtf") , tR = 1.48 min.
Ejemplo 1035 {4- [2- (4-Bromofenilamino) -l-metil-lH-benzolimidazol-5-iloxi] -piridin-2-il} -metanol Una suspensión de éster de t-butilo 1 (496 g, 1.0 mmol) en THP seco (3 mL) se agregó hasta una suspensión agitada de IAH (61 mg, 1.6 mmol) en THF seco (2 mL) a -78°C. La reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente durante 3 h. Después de que la reacción se juzgó completa por CLE , agua (30 ul, 1.7 mmol) y NaF (270 mg, 6.4 mmol) se agregaron y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla cruda se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se enjuagaron con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron y una porción del residuo resultante se purificó por CIAR de fase inversa para suministrar alcohol 2 como la sal TEA : ¾ RMN (300 MHz, a¾OD) 58.56 (d, J=7.2 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.33 (m, 3 H) , 7.28 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1 H) , 4.86 (app s, 2 H) , 3.87 (s, 3 H) CLEM m/z 425.1, tR = 1.49 min.
Ejemplo 1036: (4-Bromofenil) - [l-metil-5- (2 -metilaminometil- piridin-4-iloxi) -1H benzoimldazol-2 -11] -amina Preparación General para las Bencil Aminas Etapa 1. - [2- (4-Bromofenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxaldehído . 1 2 DMSO seco (0.1 mL, 1.4 mmol) se agregó a una solución de cloruro de oxalilo (0.11 mL, 1.3 mmol) en THF seco (2 mL) a -78°C y la solución resultante se mantuvo a -78°C durante 30 min. Una solución de alcohol 1 en THF seco (2 mL) se introdujo luego y la reacción resultante se mantuvo a -78°C durante 30 min, luego a -50°C durante 45 min. Trietilamina (0.5 mL, 3.6 mmol) se agregó y la reacción se permitió para entibiar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se apagó con agua y se dividió con EtOAc . Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0) , y se concentraron. El residuo resultante se llevó a cabo sin purificación adicional.
Etapa 2. (4-Bromofenil) - [l-metil-5- (2 -metilaminometil-piridin-4-iloxi) -1H benzoimidazol-2-il] -amina. 1 2 Metil amina (0.3 mL, 0.6 mmol, 2.0 M en MeOH) se agregó a una solución de aldehido 1 en MeOH (1 mL) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 d. La reacción se acidificó por adición de ácido acético (pH = 3-4) , y un exceso de NaBH3CN se agregó. La reacción se mantuvo durante 2 d luego se concentró. La mezcla de reacción cruda se disolvió en EtOAc y se dividió con solución NaHC03 saturada acuosa. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron. El residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar amina N-metilo 2 como una sal TFA: ¾ RMM (300 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J=5.8 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 7.67 (d, J=9.4 Hz, 1 H) , 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 h) , 7.20 (dd, J = 2.2, 9.4 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.2 Hz, 1 H) , 7.02 (d, J=2.2, 1 H), 6.90 (dd, J=2.2, 5.8 Hz, 1 H) , 4.27 (s, 2 H) , 3.86 (s, 3 H) , 2.76 (s, 3 H); CLEM m/z 438.5 (MH*) , tR = 1.85 min. Las siguientes bencilaminas tabuladas se prepararon por el método anterior como en el Ejemplo 1036 usando la amina apropiada.
Tabla 14 Ejemplo 1053 [5- (2-Aminometil-pir'idin-4-iloxi) -1-metil-lH-benzoimidazol-2-il] - (4-bromofenil) -amina.
LAH (98 mg, 2.5 mmol) se agregó en porciones a una solución agitada de oxima 1 (225 mg, 0.5 mmol) en THF seco (3 mL) a 0°C. Después de la adición, el baño de enfriamiento se removió y la reacción se permitió entibiar nasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó por adición de agua (0.1 mL) , solución NaOH acuosa 10% en peso (0.1 L) , y agua (0.3 mL) . La mezcla espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se filtró a través de Celite. Los sólidos restantes se enjuagaron con EtOAc y las porciones orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo crudo se purificó por GLAR de fase inversa para proporcionar amina bencilo 2 como la sal TFA: CLEM m/z 424.1 (MEÍ") , tR = 1.87 min.
Ejemplo 1054 Ester de metilo del ácido {4- [2- (4-bromofenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-il-metil] -carbámico .
Cloroformiato de metilo (6 µ??, 0.08 mmol) se agregó a una solución de bencil amina 1 (21 mg, 0.05 mmol) y trietilamina (69 µ?_?, 0.5 mmol) en THP seco (1 mL) a 0°C. La reacción se mantuvo a 0°C durante 20 min, luego a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar carbamato metilo 2 como la sal TFA: CLEM m/z 482.2 (MH+) , tR = 1.96 min.
E emplo 1055 N-{4- [2- (4-Bromofenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2 -ilmetil }acetamida .
A una solución de amina bencilo 1 (17 mg, 0.04 mmol) en NMP seco (2 mL) se agregó trietilamina (0.06 mL, 0.4 mmol) y anhídrido acético (0.04 mL, 0.4 mmol). La reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y se purificó directamente por CLAR de fase inversa para suministrar acetamida 2 como una sal TFA: CLEM m/z 466.3 (MH+) , tR = 1.78 min.
Ejemplo 1056: [3- (2-oxo-pirrolidin-il) -propil] -amida del ácido 4- [2- (3-etilfenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5- iloxi] -piridin-2-carboxílico . Preparación General para Amidas N- (3-Aminopropil) - pirrolidinona Etapa 1: [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil] -amida del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxllico Cloruro del ácido 1 (2.12 g, 10 mmol) se trató con W-metilmorfolina (4.5 mL, 41 mmol) y N- (3 -aminopropil) -pirrolidinona 2 (1.6 mL, 11 mmol) en THF seco (40 mL) . La reacción se mantuvo durante la noche y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se dividió con agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) , y se concentraron. El residuo crudo se purificó por destilación Kugelrohr (0.5 mmHg, 170~200°C) para proporcionar 3.
Etapa [3- (2-oxo-pirrolidin-il) -propil] -amida del ácido 4- (4-metilamino-3-nitrofenoxi) -piridin-2-carboxilic 2 Se preparó como en el Ejemplo 120b con las substituciones apropiadas. Amida 3 se puede purificar por cromatografía instantánea (95:5 C¾Cl2-MeOH) . Se puede también purificar adicionalmente por recristalización del MeCN.
Etapa 3: [3- (2 -oxo-pirrolidin-il) -propil] -amida del ácido 4- (3-amino-4-metilamino-fenoxi) -piridin-2-carboxílico 1 2 Se preparó como en el Ejemplo 120b.
Etapa 4: [3- (2 -oxo-pirrolidin-il) -propil] -amida del ácido 4- [2- (3-etilfenilamino) -l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -piridin-2-carboxílico. , 2. F«C½ Se preparó como en el Ejemplo 120b para proporcionar benzimidazol 2 como la sal TFA: CLEM m/z 513.3 (MH+) , tR = 2.22 min.
Ejemplo 1057 Se preparó como en el Ejemplo 1056: CLEM m/z: 563.2 (MH+) , tR = 2.15 min.
Ejemplo 1058 Se preparó como en el Ejemplo 1056: CLEM tR = 585.3 (MH+) , tR = 2.55 min.
Ejemplo 1059 Se preparó como en el Ejemplo 1056: CLEM m/z 563.2 (MH+) , tR = 2.50 min. Los siguientes compuestos adicionales se prepararon siguiendo los procedimientos de los Ejemplos indicados: Tabla 15 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1060 N-metil-4- [ (2-{ [3- 451.5 702 (2-metil-piridin-4- il) fenil] amino} -1H- benzimidazol-5- 11) oxi] iridina-2- carboxamida 1061 N-metil-4- [ (1-metil- 495.6 702 6- (metiloxi) -2-{ [3- (2-metil-piridin-4- il) fenil] amino} -1H- benzimidazol-5- il) oxi] iridina-2- carboxamida 1062 N-metil-4-{ [2- ( {3- 505.5 702 [3-(tri- fluorometil) piridin- 4-il] -fenil}amino) - lH-benzimidazol-5- il] oxi }piridina-2- carboxamida Ej. Estructura- Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1066 4- [ (2-{ [3- (2- 469.5 702 fluoropiridin-4- il) -4- metilfen.il] amino}- lH-benzimidazol-5- il ) oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 1067 4-{ [2- ( {3- (2- 539.5 702 fluoropiridin-4- il) -4- [ ( trifluorome il ) oxi] -fenil} amino ) - lH-benzimidazol-5- i 1 ] oxi } -M-metil- piridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1068 4-[ (2-{ [3-(2- 513.5 483 fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenil] amino } - ?,? 1-metil-lH- benzimidazol-5-il) - oxi] -N- (2- hidroxietil) - piridina-2- carboxamida 1069 4-[ (2-{ [3-(2- 594.7 483 fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenil] amino } - 1-metil-lH- benzimidazol-5-il) - oxi] -N- [3- (2- oxopirrolidin-1- il) ropil] piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 1070 N-[2- 540.6 483 (dimetilamino) etil] - 4-[(2-{ [3- (2- fluoropiridin-4-il ) - 4-metilfenil] amino } - 1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 1071 4-[ (2-{ [3-(2- 582.6 483 fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenil] amino }- 1-metil-lH- benzimidazol-5-il) - oxi] -N- (2-morfolin- 4-iletil) -piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1072 4-[ (2-{ [3-(2- 551.5 483 fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenil] amino}- 1-metil-lH- benzimidazol-5-il) - oxi]-N-(2,2,2- trifluoroetil) - piridina-2- carboxamida 1073 4-[ (2-{ [3-(2- 581.7 483 fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenll] amino}- 1-metil-lH- benzimidazol-5-il) - oxi] -N- (2-piperazin- 1-iletil) -piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 1074 N-[2- 554.6 483 (acetilamino) etil] - 4-[(2-{ [3-(2- fluoropiridin-4-il) - Porre 4-metilfenil] amino}- 1-metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -piridina-2- carboxamida 1075 4-[ (2-{ [3-(2- 580.7 483 fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenil] amino } - 1-metil-lH- benzimidazol-5-il) - oxi] -N- (2-piperidin- 1-iletil) -piridina- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1076 4-[(2-{ [3-(2- 566.7 636 fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenil] amino } - 1-etil-lH- benzimidazol-5-il) - oxi]-N-[l- (1- metiletil) -azetidin- 3-il]piridina-2- carboxamida 1077 4-[(2-{[3-(2- 498.5 636 fluoropiridin-4-il) - 4- (metiloxi) fenil]meti l}-l-etil-lH- H,C benzimidazol-5-il) - oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el ejemplo: 1087 4-[(2-{ [4- (1,1- 525.6 702 dimetiletil) -3- (2- fluoropiridin-4- il) fenil] -amino } -1- metil-lH- benzimidazol-5- il) oxi] -N-metil- piridina-2- carboxamida 1088 4-{ [2-{ [4-(l,l- 555.6 702 dimetiletil) -3- (2- fluoropiridin-4- il) fenil] -amino } -1- metil-6- (metil-oxi) - lH-benzimidazol-5- il] -oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida i Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: 1089 4-[(2-{ [4-(1,1- 511.6 702 dimetiletil) -3- (2- fluoropiridin-4- il) fenil] -aminp}-lH- , benzimidazol-5-il) - oxi] -N- metilpiridina-2- carboxamida 1090 4-{ [2-{ [3- (2- 513.5 702 fluoropiridin-4-il) - 4-metilfenil] amino } - l-metil-6- j (metiloxi) -1H- benzimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ Sintetizado como en el eemplo: 1091 4-[(2-{ [3-(2,6- 479.6 702 dimetilpiridin-4- il) fenil] amino}-1- metil-lH-benzimidazol- 5-il)oxi]-N- metilpiridina-2- carboxamida 1092 4-[(2-{[3-(2,6- 465.5 702 dimetilpiridin-4- il) fenil] amino}-1H- benzimidazol-5- il) oxi] -N-metil- piridina-2-carboxamida 1093 4-{ [2-{ [3-(2,6- 509.6 702 dimetilpiridin-4- il) fenil] amino}-l- metil-6- (metiloxi) -1H- benzimidazol-5- il]oxi}-N- metilpiridina-2- carboxamida 1 Ej. Estructura Nombre MH+ Sintetizado como en el ejemplo: N-metil-4- ( { 1-metil- 470.6 702 1094a 2- [ (4-metil-3~tien~ 2-ilfenil) -amino] - lH-benzimidazol-5- il}-oxi] piridina-2- carboxamida N-metil-4- ( {1-metil- 456.5 702 2- [ (3-tien-3- 1094b ilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5- il}oxi) -piridina-2- carboxamida Preparación General para Benzimidazoles Fenólicos 3-Amino-4-metilaminofenol · 1 2 Diamina 2 se preparó como en el Ejemplo 120b de la nitroanilina 1.
Ejemplo 1095 2- ( 3 -Bromofenilamino) - 1 -met il - lH-benzoimidazol - 5 -. ol 2 El benzimidazol 2 se preparó como en el Ejemplo 120b CLEM m/z 318.1 (MH+) , tR = 2.07 min.
CLEM m/z 332.1 (MH+) , tR = 2.22 min CLEM m/z 366.1 (MH+) , tR = 2.13 min CLEM m/z 340.2 (MH+) , tR = 2.39 min Ejemplo 1099 Preparación de bis-Benzimidazoles Simétricos Etapa 1: Ester 4 , 4 ' -dimetilamino-3 , 3 ' dinitro difenilo El éter de difenilo 2 se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 120b: ¾ R N (300 MHz, CDC13) d 7.98 (br s, 2 H) , 7.75 (d, J=3.0 Hz, 2 H) , 7.29 (app d, J=3.0 Hz, 1 H) , 6.87 (d, J=9.5 Hz, 2 H) , 3.05 (d, J=5.2 Hz, 6 H) .
Etapa 2: Éter de difenilo 4,4' -dimetilamino-3 ,3-diamino La tetramina 2 se preparó como en el Ejemplo 120b: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H) , 6.47 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 2 H) , 6.41 (d, J=2.8 Hz, 2 H) , 3.40 (br s, 4 H) , 3.06 (br s, 2 H) , 2.84 (d, J=5.5 Hz , 6 H) .
Ejemplo 1100 bis-5- [2- (3 -Bromofenilamino) -1-metil-lH-benzoimidazol] -éter .
Se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 617.1 (MH+) , tR = 2.27 min Ejemplo 1101 Se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 573.4 (MH+) , tR = 2.78 min Se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 661.2 (MH+) , tR = 2.83 min.
Ejemplo 1103 Se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 545. (MH+) , tR = 2.73 min.
Se preparó como en el Ejemplo 120b: CLEM m/z 461.3 (MH+) , tR = 1.98 min.
Ejemplo 1105 Preparación de derivados de Benzo 2- (N-ftalimido) -4-fluoronitrobenceno Una suspensión de 2,4 difluoronitrobenceno (15.9 g, 100 mmol) y ftalimida de potasio (16.5 g, 100 mmol) se agitó en NMP seco (50 mL) durante 3 d. La solución de reacción se vació dentro de MTBE y el precipitado resultante se colectó por filtración. Los sólidos se lavaron con MTBE (3 X) y el licor madre se extrajo con MTBE (3 X) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 X) y se concentró para suministrar un sólido amarillo el cual se combinó con el cultivo inicial del precipitado. El sólido crudo combinado se purificó por recristalización del tolueno caliente, y los cristales se lavaron con MTBE frió: ½ RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 8.31 (dd, J=5.2, 9.1 Hz, 1 H) , 7.98 (m, 4 H) , 7.69 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1 H) , 7.62 (ddd, J=1.7, 2.8, 7.7 Hz, 1 H) .
Ejemplo 1106 2- (N-ftalimido) -4-fenoxinitrobenceno 1 2 El 2- (N-ftalimido) -4-fenoxinitrobenceno 2 se preparó usando un procedimiento similar empleado en el Ejemplo 120b.
Ejemplo 1107 2- (N-ftalimido) -4-fenoxianilina 2- (N-ftalimido) -4-fenoxianilina 2 se obtuvo a través de la reducción de 2- (N-ftalimido) -4-fenoxinitrobenceno 1 como se describe en el Ejemplo 120b.
Ejemplo 1108 (N-ftalimido) -4-fenoxi-fenil] -formamida Una mezcla del ácido fórmico (0.12 mL, 5.3 mmol) y anhídrido acético (0.24 mL, 2.5 mmol) se calentó hasta 60 °C durante 2 h. Después de permitir que se enfrie hasta temperatura ambiente, una solución de anilina 1 (387 mg, 1.0 mmol) en THP seco (1 mL) se agregó y la reacción se mantuvo durante la noche. La reacción se concentró y el residuo crudo resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 1109 N-Metil- [2- (N-ftalimido) -4-fenoxi] -anilina Una solución de formamida 1 se trató con solución BH3- DMS (2.0 M en CH2C12, 0.5 mL, 1.0 mL) y la reacción se permitió para entibiar hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc . La solución se dividió con solución MaHC03 acuosa saturada y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) , absorbieron en Si02 y se purificaron por cromatografía instantánea (4:1 hexanos-EtOAc) para suministrar 2 como un residuo incoloro.
Ejemplo 1110 Nl-Metil-4-fenoxibencen-1 , 2 -diamina El monohidrato de hidrazina (0.13 mL, 2.7 mmol) se agregó a una solución de ftalimida 1 (134 mg, 0.39 mmol) en etanol (4 mL) . La reacción se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente y entonces se filtró a través de Celite. La torta filtró se enjuagó con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas se combinaron y se concentraron para dar diamina 2 el cual se llevó a cabo sin purificación adicional: CLEM m/z 215.1 (MH+) , ts = 1.77 min.
Ejemplo 1111 Síntesis de (4-Bromofenil) - (l-metil-5-fenoxi-lH benzoimidazol-2-il) -amina.
El benzimidazol 2 se preparó como en el Ejemplo 120b: ¾ RM (300 MHz , CD3OD) d 7.68 (app ddd, J=2.9, 4.9, 8.8 Hz, 2 H) , 7.53 (app d, J=8.8 Hz, 1 H) , 7.41 (app ddd, J=2.9, 4.9, 8.8 Hz, 2 H) , 7.40 (app ddd, J=1.0, 2.0, 8.5 Hz, 2 h) , 7.24 (app ddd, J=1.0, 2.0, 8.5 Hz, 1 H) , 7.07 (app dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1 H) , 7.00 (app d, J=2.2 Hz, 1 H) , 7.00 (app ddd, J=1.0, 2.0, 8.5 Hz, 2 H) , 3.82 (s, 3 H) ; CLEM m/z 394.0 (MH+) , tR = 2.36 min.
Ejemplo 1112 Ejemplo 371 1 2 Una solución de 1 en MeCN se trató con HC1 1N acuoso y se secó por congelado. El residuo resultante se purificó por CLA de fase inversa para proporcionar cloruro de vinilo 2 como una sal TFA: CLEM m/z 434.2 (MH+) , tR = 2.48 min.
Ejemplo 1113 Metil amida del ácido 4- [2- (3-Furan-3-il-fenilamino) l-lH-benzoimidazol-5-iloxi] -pirindina-2-carboxílico .
Una solución de Pd(0Ac) 2 (4.5 mg, 0.02 mmol) y trifenilfosfina (13.1 mg 0.05 mmol) en NMP seco (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Yoduro de arilo 1 (100 mg, 0.2 mmol), ácido 3-furil borónico (45 mg, 0.4 mmol), y trietilamina (0.11 mL, 0.8 mmol) se agregaron y la solución resultante se desgasificó y se purgó con Ar. La reacción se calentó a 100°C durante 2 h; CLEM no indicó conversión. La reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente bajo Ar y Pd (dppf) Cl2CH2Cl2 y diisopropiletilamina (0.14 mL) se agregaron. La reacción se calentó a 100°C y se mantuvo durante la noche. La reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y CLEM indicó que se completó la conversión. La reacción se dividió entre la solución de NaHC03 acuoso saturado y EtOAc y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. Los sólidos restantes se lavaron con agua y EtOAc. Los enjuagados combinados se dividieron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con a2C03 acuoso saturado, salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar 2 como una sal TFA: CLEM m/z 440.3 (MH) , tR = 2.35 min.
Ejemplo 1114 Preparado como por el Ejemplo 120b.
Ejemplo 1115 Preparado como por el Ejemplo 120b.
Ejemplo 1116 Preparación de 4- ( (2- [ (4-cloro-3-piridin-4-ilfenil) amino] -1- met11-lH-benzlmidazol-5-il )oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida Una solución de 1 (leg) y paladio en carbono al 10% (O.leq) en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente y se mojó con nitrógeno. El hidrógeno se mojó a través de la reacción durante 2-3 horas o hasta que la reacción se determinó completa por CLAR. El nitrógeno se mojó a través de la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se filtre a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con exceso de acetato de etilo y cloruro de metileno antes de que la solución orgánica combinada se removiera por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido 2. EM: MH+ = 207.
Etapa 2: Una solución de 2 (leq) y carbonato de sodio (1.5eq) en acetona se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo. El tiofosgeno (1.5eq) se agregó gota a gota durante 30 minutos. La reacción se agitó durante otros 30 minutos en el baño de hielo antes de removerse y se permitió calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h y luego se concentró bajo vacío. El tolueno se agregó a el producto crudo y se removió bajo -vacío hasta hacer azeótropo de cualquier tiofosgeno residual y proporcionar el producto 3. ??: MH+ = 249.
Etapa 3 : Una solución de 3 (l.Oeq) y 4 (l.Oeq) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico (1.2eq) se agregó y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El producto crudo se dividió con EtOAc y agua y se filtró. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con solución Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , y se concentraron para dar el producto deseado 5. EM: MH+ = 487.
Etapa : Una solución de 5 (leq) , 6 (leq) , y carbonato de sodio (1.2eq) en DME/H20 (3:1) se desgasificó por burbujeo de argón a través de la solución durante 10 minutos. El Pd(II) (dppf)Cl2 MeCl2 (O.leq) se agregó a la solución de reacción y la reacción se selló. La reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y acetato de etilo y agua se agregaron. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S0 ) , y se concentraron bajo vacío para proporcionar el producto deseado 4 - ( {2 - [ (4-cloro-3 -piridin-4-ilfenil) mino] -1-metil-lH-benzimidazol- 5 -il } oxi) -N-metilpiridin-2 -carboxamida. EM: MH+ = 469.
Ejemplo 1117 Preparación de 4- ( {2- [ (4-fluoro-3 -piridin-4-ilfenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) -N-metilpiridin-2 -carboxamida Etapa 1 : 1 2 Una solución de 1 (leq) y 10% paladio en carbono (O.leq) en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente y se mojó con nitrógeno. El hidrógeno se mojó a través de la reacción durante 2-3 horas o hasta que la reacción se determinó completa por CLAR. El nitrógeno se mojó a través de la reacción durante 15 minutos antes la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con exceso de acetato de etilo y cloruro de metileno antes de que la solución orgánica combinada se removiera por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido 2. EM: MH+ = 190.
Etapa 2 : 2 3 Una solución de 2 (leq) y carbonato de sodio (1.5eq) en acetona se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo. El tiofosgeno (1.5eq) se agregó, gota a gota durante 30 minutos. La reacción se agitó durante otros 30 minutos en el baño de hielo antes de removerse y se permitió calentar a temperatura ambiente . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h y luego la solución de reacción se concentró bajo vacío. El tolueno se agregó al producto crudo y se removió bajo vacío para hacer azeótropo cualquier tiofosgeno residual y proporcionar el producto 3. EM: MH+ = 232.
Una solución de 3 (l.Oeq) y 4 (l.Oeq) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico (1.2eq) se agregó y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El producto crudo se dividió con EtOAc y agua y se filtró. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con solución Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , y se concentraron para dar el producto deseado 5. EM: MH+ = 470.
Etapa 4 : Una solución de 5 (leq) , 6 (leq) , y carbonato de sodio (1.2eq) en DME/H20 (3:1) se desgasificó por burbujeo de argón a través de la solución durante 10 minutos. El Pd(II) (dppf)Cl2 MeCl2 (O.leq) se agregó a la solución de reacción y la reacción se selló. La reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y acetato de etilo y agua se agregaron. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas - se combinaron, se secaron (Na2S0 ) , y se concentraron bajo vacío para proporcionar el producto deseado 4- ( {2- [ (4-fluoro-3 -piridin-4-ilfenil) amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5 - il } oxi) -N-metilpiridin-2 -carboxamida. EM: MH+ = 453.
Ejemplo 1118 Preparación de 4 - {2- [ (2 -metoxi-5-piridin-4-ilfenil) aminoj -1- me il-lH-benzimidazol-5-il }oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida Una solución de 1 (leq) , acetonitrilo, y ácido acético glacial (15eq) se agitó en un baño de hielo. El polvo de hierro (7eq) se agregó lentamente en porciones. La reacción se dejó agitar durante la noche. La solución de reacción se filtró, se diluyó con acetato de etilo, y se neutralizó con hidróxido de sodio 3N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido 2. EM: MH+ = 202.
Etapa 2 : Una solución de 2 (leq) y carbonato de sodio (1.5eq) en acetona se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo. El tiofosgeno (1.5eq) se agregó gota a gota durante 30 minutos. La reacción se agitó durante otros 30 minutos en el baño de hielo antes de removerse y se permitió calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h y luego la solución de reacción se concentró bajo vacío. El tolueno se agregó al producto crudo y se removió bajo vacío para hacer azeótropo cualquier tiofosgeno residual y proporcionar el producto 3. E : H+ = 244.
Etapa 3 : Una solución de 3 (l.Oeq) y 4 (l.Oeq) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico (1.2eq) se agregó y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El producto crudo se dividió con EtOAc y agua y se filtró. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con solución Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , y se concentraron para dar el producto deseado 5. EM: MH+ = 482.
Etapa 4 : Una solución de 5 (leq) , 6 (leq) , y carbonato de sodio (1.2eq) en DME/H20 (3:1) se desgasificó por burbujeo de argón a través de la solución durante 10 minutos. El Pd(II) (dppf) Cl2 MeCl2 (O.leq) se agregó a la solución de reacción y la reacción se selló. La reacción se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y acetato de etilo y agua se agregaron. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentraron bajo vacío para proporcionar el producto deseado 4- ( {2- [ (2-metoxi-5- piridin-4 -ilfenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida . EM: MH+ = 465.
Ejemplo 1119 Preparación de 4- ( {2- [ (3-fluoro-2 -metoxi-5-piridin-4- ilfenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5-iloxil-M- metilpiridin-2-carboxamida Una solución de 1 (leq) , acetonitrilo, y ácido acético glacial (15eq) se agitó en un baño de hielo. El polvo de fierro (7eq) se agregó lentamente en porciones. La reacción se dejó agitar durante la noche. La solución de reacción se filtró, se diluyó con acetato de etilo, y se neutralizó con hidróxido de sodio 3N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido 2. EM : MH+ = 220.
Etapa 2 : Una solución de 2 (leq) y carbonato de sodio (1.5eg) en acetona se agitó en un baño de hielo ba o una atmósfera de nitrógeno. El tiofosgeno (1.5eq) se agregó gota a gota durante 30 minutos. La reacción se agitó durante otros 30 minutos en el baño de hielo antes de removerse y se permitió calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h antes la solución de reacción se concentró bajo vacío. El tolueno se agregó al producto crudo y se removió bajo vacío para hacer azeótropo cualquier tiofosgeno residual y proporcionar el producto 3. EM : MH+ = 262.
Etapa 3 : Una solución de 3 (l.Oeq) y 4 (l.Oeq) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche . El cloruro férrico (1.2eq) se agregó y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El producto crudo se dividió con EtOAc y agua y se filtró. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con solución Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , y se concentraron para dar el producto deseado 5. EM: MH+ = 500.
Etapa 4 : Una solución de 5 (leq) , 6 (leq) , y carbonato de sodio (1.2.eq) en DME/H20 (3:1) se desgasificó por burbujeo de argón a través de la solución durante 10 minutos. El Pd(II) (dppf)Cl2 MeCl2 (O.leq) se agregó a la solución de reacción y la reacción se selló. La reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y acetato de etilo y agua se agregaron. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentraron bajo vacío para proporcionar el producto deseado 4-({2-[(3-fluoro-2-metoxi-5-piridin-4-ilfenil) amino] -1-metil-lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N-metilpiridin-2 -carboxamida . EM: MH+ = 483.
Ejemplo 1120 Preparación de N-metil-4- ( { l-metil-2 - [ (4 -piridin-4-il-l, 3- tiazol-2 -il) amino] -lH-benzimidazol-5-il)oxi) piridin-2- carboxamida Etapa 1 : Una solución de 1 (leq) y carbonato de sodio (1.5eq) en acetona se agitó en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. El tiofosgeno (1.5eq) se agregó gota a gota durante 30 minutos. La reacción se agitó durante otros 30 minutos en el baño de hielo antes de removerse y se permitió calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h antes la solución de reacción se concentró bajo vacio. El tolueno se agregó al producto crudo y se removió bajo vacio para hacer azeótropo cualquier tiofosgeno residual y proporcionar el producto 2. E : MH+ = 219.
Etapa 2 : Una solución de 2 (l.Oeq) y 3 (l.Oeq) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico (1. 2eq) se agregó y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró bajo vacio. El producto crudo se dividió con EtOAc y agua y se filtró. Las capas se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con solución Na2C03 saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , ? se concentraron para dar el producto deseado N-metil-4- ( (l-metil-2- [ (4-piridin-4-il-l, 3-tiazol-2~il) amino] -lH-benzimidazol-5-il}oxi)piridin-2-carboxamida. EM: MH+ = 457.
Ejemplo 1121 Preparación de O-metiloxima de 4- ({2- [3-etilfenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) piridin-2-carbaldehído Etapa 1 : Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con una suspensión de 1 (600 mg, 2.2 mmol) , HCl metoxiamina (202 mg, 2.42 mmol), y piridina (0.22 mL, 2.6 mmol) en etanol (9 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se concentró y se absorbió en gel de sílice, luego se procesó por cromatografía usando 97:3 CH2Cl2/MeOH para dar 2 como un sólido anaranjado. CLEM m/z 303.2 (MH+) , Rt 2.40 min.
Un tubo sellado se cargó con suspensión de 1 (270 mg, 0.9 mmol) y Catalizador Lindlar (192 mg, 10 mol %) en metanol (5 mL) luego se colocó en un agitador Parr. La reacción se purgó con H2 a 60 psi (4.218 kg/cm2) durante 1 h. Los sólidos se filtraron a través de Celite y se lavaron con metanol, luego se concentraron para dar 2 como un semi-sólido café. CLEM m/z 273.3 ( H+) , Rt 1.56 min.
Procedimiento alternativo: Una suspensión de nitroanilina 1 (2.62 g, 8.67 mmol) en metanol (35 mL) se burbujeó con N2 durante 20 minutos después de lo cual Pd/C al 10% (4.6 g, 43.4 mmol) se agregó. La reacción se purgó con H2 y se mantuvo bajo una atmósfera ¾ durante 1 hr a temperatura ambiente. La reacción se purgó con N2 y se filtró a través de Celité. Los sólidos colectados se lavaron con EtOAc (3 X 100 mL) , y las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar 2 como un semi sólido blanco opado. CLEM m/z 282.3 (MH+) , Rt 0.46 min.
Etapa 3 : Un matraz de fondo redondo de 5 mL se cargó con 3- etilfenilisotiocianato (24 mg, 0.1 mmol), diamina 1 (27 mg, 0.1 mmol), y MeOH (0.5 mL) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El yoduro de metilo (8 µLí 0.13 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa para obtener el producto deseado. CLEM m/z 402.3 (MH+) , Rt 2.09 min.
Ejemplo 1122 Preparación de O-metiloxima de 4-({2-[(3- isopropilfenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5- il }oxi) piridin-2 -carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1121 usando 3-isopropilfenilisiotiocianato . CLEM m/z 416.3 (MH+) , Rt 2.22 min.
Ejemplo 1123 Preparación de O-metiloxima de 4- ( (2- [ (3-tert-butilfenil) amino] -1-metil-lH-benzimidazol-5-il}oxi) piridin-2- carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1121 usando 3-tert-butilfenilisiotiocianato . CLEM m/z 430.3 (MH+) , Rt 2.42 min.
Ejemplo 1124 Preparación de O-metiloxima de 4-({2-[(3- isopropoxilfenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5- il }oxipiridin-2-carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1121 usando 3-isopropoxi-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 432.3 (MH+) , Rt 2.13 min.
Ejemplo 1125 Preparación de O-metiloxima de 4- ( {l-metil-2- [ (3- fenoxifenil) amino] -lH-benzimidazol-5-oxi) iridin-2- carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1121 usando 3 -fenoxi-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 4S6.3 (MH) , t 2.33 min.
Ejemplo 1126 Preparación de oxima de 4- ( (2- [ (4-clorofenil) amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5- ) oxi jpiridin-2 -carbaldehído Etapa 1 Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mL secado a la flama se purgó con N2, se cargó con LAH (3.0 g, 75.0 mmol) y THF seco (240 mL) . La suspensión resultante se enfrió a 0°C y el éster de t-butilo 1 (20.7 g, 60 mmol) se agregó lentamente mientras se mantuvo la temperatura de reacción interna bajo 5°C. La reacción se agitó a 0°C durante 2 hr seguido por agitar a temperatura ambiente durante la noche. El NaBH4 (2.27 g, 60 mmol) se agregó y se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. Después de que la reacción se consideró completa, la mezcla de reducción agitada se trató con adición gota a gota sucesiva de 3 mL H20, 3 mL de NaOH, y 9 niL de H20. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y metanol, y se evaporó. El producto crudo se absorbió en gel de sílice y se procesó por cromatografía usando 97:3 de CH2Cl2/MeOH para dar 2 como un sólido anaranjado. ¾ R N (300 Hz, CDC13) d 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.05 (br s, 1H) , 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 9.35 Hz, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 3.07 (d, J = 5.23 Hz, 3H) .
Procedimiento alternativo: Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 2L secado a la flama se purgó con N2 se cargó con LAH (2.32 g, 58.0 mmol) y THF seco (60 mL) . La suspensión resultante se enfrió a 0°C y una suspensión de t-butil éster 1 (10.0 g, 29.0 mmol) en THF seco (60 mL) se agregó lentamente mientras se mantuvo la temperatura de reacción interna bajo 5°C. La . reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos seguido por agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la reacción se consideró completa, la mezcla de reducción agitada se trató con adición gota a gota sucesiva de 2.3 mL H20, 2.3 mL NaOH, y 7.2 mL H20. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y metanol, y se evaporó. El producto crudo se absorbió en gel de sílice y se procesó por cromatografí usando 97:3 de CH2Cl2/MeOH para dar 2 como un sólido anaranjado. XH RMN (300 MHz , CDCl3) d 8.40 (d, J = 5.5 Ez, 1H) , 8.05 (br s, 1H) , 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 9.35 Hz, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 3.07 (d, J = 5.23 Hz, 3H) .
Etapa 2 : Un tubo sellado de 250 mi se cargó con alcohol bencílico 1 (1.0 g, 3.6 mmol), Mn02 (4.7 g, 54 mmol) y EtOAc (20 mL) . La suspensión resultante se calentó a 120°C con agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó sucesivamente con EtOAc, MeOH, y EtOH. Los orgánicos se evaporaron para dar 936 mg (3.4 mmol, 94%) de 2 como un sólido anaranjado. RMN (300 MHz, CDC13) d 10.01 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.09 (br s, 1H) , 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 2.48 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 2.75 Hz , 1H) , 7.08 (dd, J = 2.47, 5.5 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 9.35 Hz, 1H) , 3.08 (d, J = 5.23 Hz, 3H) .
Procedimiento alternativo: Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con alcohol bencílico 1 (1.38 g, 5.0 mmol) , Mn02 (6.52 g, 75 mmol) y CHC13 (20 mL) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó sucesivamente con CHCI3 y EtOH, y se evaporó. El producto crudo se absorbió en gel de sílice y se procesó por cromatografía usando 98:2 CH2Cl2/ eOH para dar 2 como un sólido anaranjado. XH RMN (300 MHz , CDC13) d 10.01 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.09 (br s, 1H) , 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 2.48 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 2.47, 5.5 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 9.35 Hz, 1H) , 3.08 (d, J = 5.23 Hz, 3H) .
Etapa 3 -.
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con una suspensión de 1 (680 mg , 2.5 mmol), HC1 hidroxilamina (191 mg , 2.75 mmol), y piridina (0.25 mL, 3.0 mmol) en etanol (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se concentró y se absorbió en gel de sílice, luego se procesó por cromatografía usando 97:3 CH2Cl2/MeOH para dar 2 como un sólido anaranjado. CLEM m/z 289.2 (MH+) , Tr 2.06 min .
Etapa 4 : Un tubo sellado se cargó con suspensión de 1 (330 mg, 1.15 mmol) y catalizador Lindiar (245 mg, 10 mol %) en metanol (5 mL) luego se colocó en un agitador Parr. La reacción se purgó con H2 a 60 psi (4.218 kg/cm2) durante 1 h. Los sólidos se filtraron a través de Celite y se lavaron con metanol, luego se concentraron para dar 2 como un semi-sólido café. Se tomaron sin purificación adicional .
Etapa 5 : Un matraz de fondo redondo de 5 mL se cargó con 4-clorofenilisotiocianato (54 mg, 0.25 mmol) , diamina 1 (65 mg, 0.25 mmol) , y MeOH (1 mL) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El yoduro de metilo (20 pL, 0.33 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado. CLEM m/z 394.2 ( H+) , TR 2.57 min.
Ejemplo 1127 Preparación de oxima de 4- ( {l-metil-2- [ (4-metilfenil) amino] - lH-benzimidazol -5-il } oxi ) piridin-2 -carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-metilfenilisiotiocianato . CLEM m/z 374.3 (MH+) , Tr 2.48 min.
Ejemplo 1128 Preparación de oxima de 4- ( {2- [ (4-bromo-2-fluorofenil) amino] 1-metil-IH-benzimidazol-5-il }oxi) piridin-2-carbaldehldo Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-bromo-2-fluorofenilisiotiocianato . CLEM m/z 458.1 (MH+) , Tr 2.71 min.
Ejemplo 1129 Preparación de oxima de 4- [ (l-metil-2- { [4- (trifluorometil) fenil] amino) -lH-benzimidazol-5- il) oxi] iridin-2-carbaldehldo Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-trifluorometilfenilisiotiocianato. CLEM m/z 428.2 (MH+) , Tr 3.03 min.
Ejemplo 1130 Preparación de oxima de 4- ( {2- [ (4~bromo-3- fluorofenil) minoj -l-metil-lH-benzimidazol-5- il}oxi) piridin-2 -carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-bromo-3-fluorofenilisiotiocianato . CLEM ra/z 456.1 (MH+) , Tr 2.92 min.
Ejemplo 1131 Preparación de oxima de 4-{2-[(2,4- dimetilfenil ) amino] - 1 -metil - IH-benzimidazol - 5 - il } oxi ) piridin-2 - carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 2 , 4 -dimetil-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 388.3 (MH+) , Tr 2.62 min.
Ejemplo 1132 Preparación de oxima de 4- ({2- [(3,4- dimetilfenil ) amino] - 1 -metil - lH-benzimidazol - 5 - il } oxi ) piridin-2 -carba dehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 3 , 4-dimetil-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 388.3 (MH+) , Tr 2.71 min.
Ejemplo 1133 Preparación de oxima de 4- { [2- (2, 3-dihidro-lH-inden-5- ilamino) -l-metil-lH-benzimidazol-5-ilj oxi }piridin-2- carbaldehido Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 5-indanil-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 400.3 (MH+) , Tr 2.88 min.
Ejemplo 1134 Preparación de oxima de 4- [ (2- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi]piridin~2-carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-cloro-3-trifluorometilfenilisiotiocianato . CLEM m/z 462.2 (MH+) , Tr 3.45 min.
Ejemplo 1135 Preparación de oxima de 4- { [l-metil-2- ( (3- [ (tri luorometil) tio] fenil }amino) -lH-benzimidazol -5- il] loxi }piridin-2 -carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 3-trifluorometiltiofenilisiotiocianato . CLEM m/z 460.2 (MH+) , Tr 3.30 min.
Ejemplo 1136 Preparación de oxima de 4- ( (2- [ (4-bromo-3-clorofen.il) amino] l-metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) piridin-2-carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-bromo-3-clorofenilisiotiocianato. CLEM m/z 472.1 (MH+) , Tr 3.17 min.
Ejemplo 1137 Preparación de oxima de 4- [ (2- { [2-cloro-4- (trifluorometil) fenil] amino) -l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -piridin-2 -carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 2-cloro-4-trifluorometilfenilisiotiocianato . CLEM m/z 462.2 (MH+) , Tr 3.39 min.
Ejemplo 1138 Preparación de oxima de 4- [ (l-metil-2- [4- (trifluorometoxi) fértil] amino} -lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2 -carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-trifluorometoxifenilisiotiocianato . CLEM m/z 444.2 (MH+) , Tr 3.03 min.
Ejemplo 1139 Preparación de oximda de 4- [ (2- { [4-bromo-2- (trifluorometoxi) fenil] amino} -l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2-carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-bromo-2-trifluorometoxifenilisiotiocianato. CLEM m/z 524.1 ( H+) , Tr 3.28 min.
Ejemplo 1140 Preparación de oxima de 4- ( {2- [ (3-etilfenil) amino] -l-metil- lH-benzimidazol-5-il}oxi) piridin-2 -carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 3-etilfenilisiotiocianato . CLEM m/z 388.3 (MH+) , Tr 2.75 min.
Ejemplo 1141 Preparación de oxima de 4 -({ 2 -[( 3 -metoxifenil ) amino] - 1 -met il - lH-benzimidazol -5 - il } oxi ) piridin-2 - carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 3 -metoxifenilisiotiocianato . CLEM m/z 390.3 (MH+) , Tr 2.35 min.
Ejemplo 1142 Preparación de oxima de 4- [ (l-metil-2 - { [3- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-benzimidazol-5- il) oxi] iridin-2-carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 3 -trifluorometilfenilisiotiocianato . CLEM m/z 428.2 ( H+) , Tr 2.92 rain.
Ejemplo 1143 Preparación de oxima de 4- ( {2- [ (4-etilfenil) amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il }oxi) piridin-2-carbaldehxdo Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-etilfenilisiotiocianato . CLEM m/z 388.3 (MH+) , Tr 2.79 min.
Ejemplo 1144 Preparación de oxima de 4- { [l-metil-2- ( {4- [ (trifluorometil) tio] fenil}amino) -lH-benzimidazol-5- il] oxi }piridin-2-carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-trifluorometiltiofenilisiotiocianato . CLEM m/z 4S0.2 (MH+) , Tr 2.18 min.
Ejemplo 1145 Preparación de oxima de 4- ({2- [ (3-tert-butilfenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol-5-il }oxi) piridin-2 -carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 3-tert-butil-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 416.4 (MH+) , Tr 2.31 min.
Ejemplo 1146 Preparación de oxima de 4 - ( { 2 - [ (4 -bromo-3 - metilfenil) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5- iljoxi) piridin-2-carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 4-bromo-3-metilfenilisiotiocianato. CLE m/z 454.2 (MH+) , Tr 2.18 min.
Ejemplo 1147 Preparación de oxima de 4- ({2- [(3,4- diclorofenil ) amino] -1 -metil - lH-benzimidazol -5 - il ) oxi ) iridin-2 -carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 3 , 4-dicloro-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 428.2 ( H+) , Tr 2.18 min.
Ejemplo 1148 Preparación de oxima de 4-({2-[(3~ isopropilfenil) mino] - 1-metil - lH-benzimidazol -5 - il } oxi ) piridin- 2 - carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 3-isopropil-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 402.3 (MH+) , Tr 2.18 min.
Ejemplo 1149 Preparación de oxima de 4-({2-[(3- isopropoxifenil ) amino] -l-metil-lH-benzimidazol-5- il ] oxi ) piridin-2 -carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 3-isopropoxi-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 418.3 (MH+) , Tr 1.96 min.
Ejemplo 1150 Preparación de oxima de 4- ({l-metil-2- [ (3-fenoxifenil) amino] lH-benzimidazol-5-il)oxi) piridin-2-carbaldehído Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1126 usando 3-fenoxi-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 452.3 (MH+) , Tr 2.15 min.
Ejemplo 1151 Preparación de N- (3-tert-butilfenil) -5- { [2- (lH-imidazol-2- il) piridin-4-il] oxi) -l-metil-lH-benzimidazol-2-amina Etapa 1 : Un matraz de fondo redondo de 10 mL se cargó con suspensión de 1 (273 mg, 1.0 mmol) , glioxal al 40% (0.4 mL) , y NH4OH concentrado al 28% (0.6 mL) en MeOH (2 mL) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche . El MeOH se removió bajo presión reducida, H20 se agregó a el residuo y la solución se extrajo 4x con CHC13. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, y se filtraron. El producto crudo se concentró, luego se absorbió en gel de sílice y se procesó por cromatografía. El producto se eluyó con 99:1 C¾Cl2/MeOH para dar 2 como un sólido anaranjado. CLEM m/z 312.3 (MH+) , Tr 2.09 min.
Etapa 2 : Una suspensión de nitroanilina 3 (116 mg, 0.37 mmol) en metanol (2 mL) se burbujeó con N2 durante 20 minutos después de lo cual Pd/C al 10% (40 mg, 0.37 mmol) se agregó. La reacción se purgó con H2 y se mantuvo bajo una atmósfera H2 durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se purgó con N2 y se filtró a través de Celite. Los sólidos colectados se lavaron con EtOAc (3 X 50 mL) , y las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar 4 como un semi sólido blanco opaco. CLEM m/z 282.3 (MH+) , Tr 0.46 min.
Etapa 3 : Un matraz de fondo redondo de 10 mL se cargó con 3-tert-butilfenilisotiocianato (29 mg, 0.15 mmol) , diamina 5 (42 mg, 0.15 mmol), y MeOH (1 mL) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro férrico (27 mg, 0.17 mmol) se agregó y la mezcla de reacción roja resultante se agitó durante la noche. La reacción se neutralizó con 15% p/p NaOH, se dividió con EtOAc (20 mL) y agua (20 mL) , y se filtró a través de Celite. Las capas se separaron y la fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron. El residuo resultante se purificó por CLA de fase inversa para dar el producto deseado. CLEM m/z 439.4 (MH+) , Tr 2.24 min.
Ejemplo 1152 Preparación de 5 - { [2 - (1H- imidazol-2 -11 ) iridin- - il] oxi } -N- (3 -isopropilfenil ) -l-metil-lH-benzimidazol-2 - amina Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1151 usando 3-isopropil-fenilisiotiocianato . CLEM m/z 425.4 (MH+) , Tr 2.15 min.
Ejemplo 1153 Preparación de 5- { [2- (lH-imidazol-2-il) piridin-4-il] -oxi}-l- metil-N- {4- [ (tri luorometil) tio] fenil } -lH-benzimidazol-2- amina Sintetizado como se describe arriba en la etapa 3 del ejemplo 1151 usando 4-trifluorometiltiofenilisiotiocianato . CLEM m/z 483.3 (MH+) , Tr 2.29 min.
Ejemplo 1154 Preparación de N-metil-4- ({ l-metil-2 -[ (4-metil-3 -pirrolidin- 1-ilfenil) mino] -lH-benzimidazol-5-il}oxi) piridin-2- carboxamida Etapa 1: Síntesis de (2-metil-5-nitrofenil) pirrolidina A la mezcla que contiene 2-metil-5-nitrofenilamina y carbonato de potasio (4eg) en dimetil formamida se le agregó 1,2 dibromobutano (4eq) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró y purificó en gel de sílice para dar (2-metil-5-nitrofenil) pirrolidina . EM: H+ = 206.
Etapa 2: Síntesis de (4-metil-3-pirrol idinilfenilamina La mezcla que contiene (2-metil-5-nitrofenil) pirrolidina en metanol con una cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó para proporcionar la 4-metil-3-pirrolidinilfenilamina. EM: MH+ = 176.
Etapa 3: Síntesis de 3- (3-cloro (4-piridil) ) -4-metilbencenisotiocianato A la (4 -metil-3 -pirrolidinilfenilamina en acetona a 0°C se le agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 4-metil-3-pirrolidinilbencenisotiocianato . EM: H+ - 218.
Etapa 4: ' Síntesis de N-metil-4- ( { l-metil-2 - [ (4-metil-3 -pirrolidin-l-ilfenil) -amino] -lH-benzimidazol-5-il}oxi) piridin-2-carboxamida Al 4-metil-3-pirrolidinilbencenisotiocianato (leq) en metanol se le agregó {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto en metanol luego se le agregó cloruro férrico anhidro (1. 5eq) y se agitó durante 3h. La mezcla de reacción luego se concentró a la mitad de este volumen y se llevó a pH neutral con hidróxido de sodio 1N. Esto luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El crudo luego se trituró con metanol caliente para proporcionar el producto deseado. EM: MH+ = 456.
Ejemplo 1154 Preparación de 4- [ (2- { [4-cloro-3- (2-oxopirrolidin-l- il) fenil] amino} -l-metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida 1. Síntesis de 4-cloro-3-nitrobencenisotiocianato A la 4-cloro~3-nitrofenilamina en acetona a 0°C se agregó bicarbonato de sodio (2eg) y tiofosgeno (2eq) . La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 4-cloro-3-nitrobencenisotiocianato EM: H+ = 213.9. 2. Síntesis de (4- {2- [ (4-cloro-3-nitrofenil) mino] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi} - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida Al 4-cloro-3-nitrobencenisotiocianato (leq) en metanol se agregó {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La formación de tiourea correspondiente seguido por CL/EM. A esto se le agregó yodometano (leq) y se calentó a 60°C durante 3h. La concentración seguido por purificación con gel de sílice (4~{2- [ (4-cloro-3 -nitrofenil ) amino] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi} - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida. EM: H+ = 452.1. 3. Síntesis de (4- {2- [ (3-amino-4-clorofenil) amino] -1-metil) amino] -l-metil-benzimidazol-5-iloxi } - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida . A la (4- {2- [ (4-cloro-3-nitrofenil) amino] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi} - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida en ácido acético se le agregó polvo de Fe (3eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla luego se filtró y se basificó con bicarbonato de sodio saturado y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró y se pasó a través de un tapón de sílice para proporcionar (4- { 2 - [ (3 -amino-4-clorofenil) amino] -l-metilbenzimidazol-5-iloxil- (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida. EM: MH+ = 422.1. 4. Síntesis de 4- [ (2- { [4~cloro-3- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] amino} -l-metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida A la (4- (2- [ (3-amino-4-clorofenil) amino] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi} - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida en cloroformo se le agregó cloruro de 4-clorobutanoilo (1.5eq) y fosfato de sodio (3eq) y se agitó durante 2 horas. La acilación se revisó por CLAR/EM. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El crudo se tomó en tetrahidrofurano y Potasiobis (trimetilsilil) amida (2eg) se agregó a esto y la mezcla se calentó a 100C durante 16h. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 4-[(2-{ [4-cloro-3- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] amino} -1-metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida. EM: MH+ = 490.9.
Ejemplo 1155 Preparación de 4- [ (2- [4-cloro-3- (2 -oxopiperidin-1- il) fenil] amino} -l-metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida A la (4- {2- [ (3-amino-4-clorofenil) amino] -1-metilbenzimidazol-5-iloxi} - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida en cloroformo se le agregó cloruro de 5-bromopentanoilo (1. 5eq) Y fosfato de sodio (3eq) y se agitó durante 2 horas. La acilación se revisó por CLA /EM. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto N-acilado crudo se tomó en tetrahidrofurano y Potasiobis (trimetilsilil) amida (2eq) se agregó a esto y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16h. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 4- [ (2- { [4-cloro-3- (2-oxopiperidin-l-il) fenil] amino} -1-metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida . EM: MH+ = 504.17.
Ejemplo 1156 Preparación de 4- ( [2- [4-tert-butilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il )oxi) piridin-2-carboxamida Etapa 1: Síntesis de ácido 4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] piridin-2-carboxílico Al 4- [4-metilamino) -3-nitrofenoxi] piridin-2-carboxilato de tert-butilo se le agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La formación de ácido 4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] piridin-2- carboxílico se observó por CLAR/EM. La mezcla se hizo azeótropa con tolueno hasta que esto se volvió un sólido rojo. EM: MH+ = 289.
Etapa 2: Síntesis de 4- [4- (metilamino) -3 -nitrofenoxi] piridin-2 -carboxamida Al ácido 4- [4- (metilamino) -3 -nitrofenoxi] piridina carboxílico en tetrahidrofurano se le agregó EDC (2eq) y HOAT (1.5eq) y cloruro de amonio (2eq) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. El sólido se hace pedazos en la capa acuosa, los cuales se filtraron y se encontraron son el producto en CL/EM. La capa orgánica luego se secó con sulfato de sodio y se concentró. La purificación en gel de sílice dio 4- [4- (metilamino) -3 -nitrofenoxi] piridin-2 -carboxamida . EM: MH+ = 288.
Etapa 3: Síntesis de 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida La mezcla que contiene 4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] piridin-2 -carboxamida en metanol con una cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó para proporcionar 4-(3-amino-4- (metilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida . EM: MH+ = 258.
Etapa 4: Síntesis de 4 - ( { 2 - [ ( 4 - 1ert -butil fenil ) amino] -1 -metil - ??-benz imidazol - 5 - il } oxi ) piridin-2-carboxamida . Al 4 - (tert ) -butilbencenisotiocianato (leq) en metanol se le agregó 4- [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi ] piridin-2 -carboxamida (leq) y se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La formación de tiourea se observó por CL/EM. A esto luego se agregó cloruro férrico (1.5eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 4h . La mezcla de reacción se concentró y se agregó hidróxido de sodio 1M a un pH neutral. La mezcla luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró y se purificó en cromatografía preparativa para dar el producto deseado. EM: MH+ = 415.4.
Ejemplo 1157 Preparación de N-metil-4- [ (l-metil-2- { [3 - (2-pirrolidin-l- iletil) fenil] amino) -lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2- carboxamida Etapa 1: Síntesis de [2- (3-nitrofenil) etil] irrolidina Al 2 - (3 -nitrofenil ) etan-l-ol en cloruro de metileno a 0°C se le agregó cloruro de metansulfonilo (2eq) y piridina (4eq) y se agitó durante 30 minutos. La formación del mesilato se observó en CL/EM. El agua luego se agregó y las capas orgánicas se separaron y se lavaron con ácido cítrico 1M. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. Para dar el mesilato. El mesilato se tomó en tetrahidrofurano y se agregó pirrolidina (4eq) y la mezcla se calentó a 80°C durante 16h. La mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. Esto luego se pasó a través de sílice para proporcionar [2 - (3-nitrofenil) etil] pirrolidina . EM: MH+ = 220.
Etapa 2: Síntesis de 3- (2-pirrolidiniletil) fenilamina La mezcla que contiene [2- (3 -nitrofenil) etil] pirrolidina en metanol con una cantidad catalítica de Pd/C al 10% se hidrogenó para proporcionar 3- (2-pirrolidiniletil) fenilamina . EM: MH+ = 190.
Etapa 3: Síntesis de 3- (2-pirrolidiniletil) bencenisotiocianato A la [2 - (3 -nitrofenil ) etil] pirrolidina en acetona a 0°C se le agregó bicarbonato de sodio (2eq) y tiofosgeno (2eg) . La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 3- (2-pirrol idinilet il ) benceni sot iocianato . EM : MH+ = 232.
Etapa 4: Síntesis de N-metil-4- [ (l-metil-2- { [3- (2 -pirrolidin-1-iletil) fenil] -amino} -lH-benzimidazol-5-il) oxi] piridin-2-carboxamida Al 3- (2 -pirrolidiniletil ) bencenisotiocianato (leg) en metanol se le agregó { 4 - [3 -amino- - (metilamino) fenoxi] (2 -piridil )} -N-metilcarboxamida (leg) y se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La formación de tiourea correspondiente seguido por CL/EM. A esto luego se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla se concentró y el hidróxido de sodio 1M para llevar a un pH neutral. Esto luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía preparativa proporcionó N-metil-4- [(l-metil-2- {[3- (2-pirrolidin-l-iletil) fenil] amino} -lH-benzimidazol -5-il) oxi] piridin-2 -carboxamida. EM: MH+ = 470.
Ejemplo 1158 Preparación de ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico 1 2 El matraz de reacción se secó a la flama y se enfrió bajo nitrógeno. Una solución de 1 (l.Oeq) en THF se agregó al matraz de reacción seguido por triisopropil borato (1.2eq). La solución de reacción se enfrió a aproximadamente -72°C con un baño de hielo/acetona. El N-butil litio (1.5eg, solución 2.5M en hexano) se agregó gota a gota durante 40 minutos. La solución de reacción se agitó durante otros 30 minutos a -72°C. La solución de reacción luego se calentó hasta aproximadamente -25°C con un baño de NaCl saturado/hielo seco para agitar y se agitó durante 20 minutos antes HCl 2N (2.0eq) se agregó. La solución de reacción luego se calentó a temperatura ambiente. Las capas orgánicas y acuosas se separaron. La capa acuosa se lavó una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentraron bajo vacío para proporcionar el producto deseado 2. EM: MH+ = 141.
Ejemplo 1158 Preparación de 3 -Bromo-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenilamina Etapa 1 : El 3-Bromo-4-fluoronitrobenceno (1.0 eg) se agregó a una solución agitada de 2, 2, 2-trifluoroetanol (1.1 eq) y carbonato de potasio (2.0 eq) en DMF. La solución se calentó durante 18 horas a 90 °C en cuyo tiempo no apareció material de partida por CLEM. La solución se enfrió y se filtró a través de Celite y el tapón se lavó con EtOAc. La capa orgánica luego se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado 97% puro, 80% rendimiento. CL Tr = 2.975 min. MH+ = 302.0.
Etapa 2: 3-bromo-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenilamina El 2 -Bromo-4-nitro-l- ( , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -benceno se disolvió en EtOAc, se purgó con nitrógeno, y una cantidad catalítica de Pd en Carbono se agregó. La solución se purgó un número de veces, luego se dejó agitar durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar el producto deseado en rendimiento cuantitativo. CL Tr = 1.852 min. MH+ = 270.0.
Ejemplo 1159 Preparación de 3 -Bromo-4-isopropoxi-fenilamina Etapa 1 : El 3-Bromo-4-fluoronitrobenceno (1.0 eq) se agregó a una solución agitada de carbonato de potasio (2.0 eq) en isopropanol . La solución se calentó durante 4 días a 80°C. La solución se enfrió y se filtró a través de Celite y el tapón se lavó con EtOAc. La capa orgánica luego se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado . Tr = 8.72 min.
Etapa 2 : 3-bromo-4-isopropoxi-feni1amina El nitrobenceno se disolvió en EtOAc, se purgó con nitrógeno, y una cantidad catalítica de Pd en Carbono se agregó. La solución se purgó un número de veces, luego se dejó agitar durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar el producto deseado en rendimiento cuantitativo. CL Tr= 1.71 min. MH+ = 230.0.
Ejemplo 1160 Preparación de 3-Isopropil-4-fluoroanilina (Como por WO 97/06136) En un matraz Morton de tres cuellos de 250 mL con termómetro interno, embudo de adición y barra de agitación, ácido sulfúrico (60 mL) se enfrió a -10 °C. La 2 ' -fluoroacetofenona (17.9g) se agregó a una relación que se mantiene la temperatura interna bajo 0°C. El embudo se lavó con ácido sulfúrico (4 mL) , y se cargó con HN03 (9.5 mL) ) . Esto se agregó gota a gota a una relación tal que la temperatura interna nunca excede 5°C. Estas adiciones puede hacerse más rápidamente si el embudo de adición tiene una funda de hielo. La agitación continuó a 10°G 30 minutos. La mezcla luego se vació en hielo y se extrajo con acetato de etilo (2x) los extractos combinados se lavaron (H20, NaHC03, NaCl) , se secaron (K2C03) se filtraron y se depuraron hasta un aceite ámbar 22.3gm=93.7% . En un matraz secado a la flama con atmósfera de nitrógeno y barra de agitación, KHMDS (11 mL, 0.5M en tolueno) se agregó gota a gota durante 5 minutos a una suspensión agitada de Ph3P+CH3Br- (2.34gm) en THP (50 mL, seco) a -78 °C. Un color amarillo aparece como la adición procede. Después de que 5 minutos a -78°C, la suspensión se agitó a temperatura ambiente (5 minutos) luego se re-enfrió a 78 °C. La acetofenona (l.OOgm en 10 mL THF seco) se agregó gota a gota durante 5 minutos. Un color rojo profundo aparece como la adición procede. Después de 2 minutos adicionales a -78 °C, el sistema se permitió calentar a temperatura ambiente. Después de que CCD (17% de EtOAc en hexanos) confirmó el consumo de los materiales de partida, los volátiles se removieron y el residuo se suspendió en ciclohexano (15 mL) . Durante el enfriamiento, los sólidos se filtraron completamente y se descartaron. El filtrado se purificó por cromatografía instantánea (30% acetona en hexanos) . La hidrogenación de este material sobre paladio en carbono (10% p/p) en metanol (temperatura ambiente, 2hrs) proporciona la 3-isopropil-4-fluoroanilina (cuantitativa) .
Ejemplo 1161 Preparación de 4-Metil-3- (3-furil) -nitrobenceno 1 2 3 Una suspensión de 3 -bromo-4 -metil nitrobenceno 1 (421 mg, 2.0 mmol) , ácido 3-furanborónico 2 (452 mg, 4.0 mmol) , diisopropiletilamina (1.4 mL, 8.0 mmol), y Pd(dppf)Cl2- CH2C12 (162 mg, 0.2 mmol) en WMP seco (10 mL) se burbujeó con Ar durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se mantuvo a temperatura durante 16 h. La reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y luego se dividió con agua y EtOAc . La mezcla resultante se filtró a través de Celite y las fases se dividieron y se separaron. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron. El residuo crudo se absorbió en Si02 y se purificó por cromatografía instantánea (9:1 hexanos-EtOAc) para proporcionar 319 mg (1.57 mmol , 80%) de un sólido blanco opaco como 3: XE RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H) , 7.63 (app t, J = 1.9 Hz , 1H) , 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H) , 2.48 (s, 3H) .
Ejemplo 1162 Preparación de 4-Metil-3- (3-furil) -anilina Una suspensión de 4-metil-3- (3-furil) nitrobenceno 1 (91 mg, 0.45 mmol) y catalizador Lindlar (0. 2mmol) en metanol se colocó bajo una atmósfera H2 y la reacción resultante se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se lavaron con EtOAc . Las porciones orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar 74 mg (0.43 mmol, 96%) de un residuo color ámbar como 2: ½ RMN (300 MHz, CD30D) d 7.56 (app t, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 1.7, 1.9 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.60 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) .
Ejemplo 1163 Preparación de 4-Metil-3 - (3 -tetrahidrofuril) -anilina 1 2 Una suspensión de 4 -metil - 3 -( 3 - furil ) nitrobenceno 1 (470 mg, 2.31 mmol) y Pd/C al 10% (245 mg, 0.23 mmol) en metanol (10 mL) se colocó bajo una atmósfera H2 y la reacción resultante se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se lavaron con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar 400 mg (2.26 mmol, 98%) de un residuo color ámbar como 2: CLEM m/z 178.2 (MH+) , tR = 1.53 min. Los ejemplos 1164-1400 en la tabla 16 a continuación se preparan de conformidad a los procedimiento y ejemplos de arriba .
Tabla 16 Ej. Estructura Nombre MH+ 1164 4- ({2-[ (3-bromo-4- 471.3 fluorofenil) amino] -1- H,C metil-lH-benzimidazol-5- il}oxi) -N-metilpiridin-2- carboxamida 1165 4- [ (2-{ [4-fluoro-3- (2- 487.5 fluoropiridin-4- il) fenil] amino } -l-metil- lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-metil~piridin- 2-carboxamida 1166 4-[(2-{ [4-fluoro-3- (6- 499.5 metoxipiridin-3- il) fenil] amino }-l-metil- lH-benzimidazol-5- il ) oxi ] -N-metilpiridin-2- carboxamida 1167 4-[ (2-{ [4-fluoro-3- (4- 483.5 metilpiridin-3- il) fenil] amino }-l-metil- lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1168 4-[ (2-{ [4-cloro-3-(5- 515.9 metoxipiridin-3-il) fenil] amino} - l-metil-lH-benzinaidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridin-2- ?,? carboxamida 1169 4- [ (2-{ [4-cloro-3- (2, 6- 513.9 dimetilpiridin-3- il) fenil] amino}-l-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida 1170 4-[ (2-{ [4-cloro-3-(4- 499.9 metilpiridin-3-il) fenil] amino}-1- metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - N-metilpiridin-2-carboxamida 1171 4-[ (2-{ [4-cloro-3-(2- 499.9 metilpiridin-4-il) fenil] amino}-l- metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - N-metilpiridin-2-carboxamida 1172 4- [ (2-{ [3-fluoro-2-metiloxi-5- 529.5 (5-met-oxipiridin-3- il) fenil] amino } -1-etil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ 1178 4- [ (2-{ [3-fluoro-5- (2- 517.5 fluoropiridin-4-il) -2- metoxifenil] amino}-l-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N-metil- piridin-2-carboxamida 1179 4- [ (2-{ [3-fluoro-2-metoxi-5- (4- 513.5 metil-piridin-3-il) fenil] amino}- l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-metil-piridina-2- carboxamida 1180 4- [ (2-{ [3-fluoro-5- (6- 517.5 fluoropirid±n-3-il) -2- metoxifenil] amino} -1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N-metil- p ridin-2-carboxamida 1181 N-metil-4- ( { l-metil-2- [ (4- 458.5 piridin-2-il-l, 3-tiazol-2- il) amino] -lH-benzimidazol-5- il }oxi) iridin-2-carboxamida 1182 4- ( {2- [ (2-metoxi-5-quinolin-3- 531.6 il-fenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) ~N- metilpiridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1188 4- ( {2- [ (3-bromo-4- 487.1 clorofenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamída 1189 4- ( {2- [ (4-cloro-3-piridin-4- 568.2 ilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- (2- pirrolidin-l-iletil) piridin-2- carboxamida 1190 4- ( {2- [ (4-cloro-3-piridin-3- 568.3 ilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- (2- ?,? pirrolidin-l-iletil) -piridin-2- carboxamida 1191 4- [ (2-{ [4-cloro-3- (2- 586.2 fluoropiridin-4-il) fenil] amino}- l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N- (2-pirrolidin-l-il- etil) piridin-2-carboxamida 1192 4- [ (2-{ [4-cloro-3- (6- 598.3 metoxipiridin-3-il) fenil] amino } - l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N- (2-pirrolidin-l-il- etil) piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1193 N-metoxi-4-{ [l-metil-2- ( {4- 490. 1 [ (tri- fluorometil) tio] fenil } amino) -1H- benzimidazol-5-il] oxi }piridin-2- carboxamida 1194 4-[ (2-{ [3-bromo-4- (2,2,2- 551. 0 trifluoro-etoxi) fenil] amino} -1- metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - HjC N-metil-piridin-2-carboxamida 1195 4- [ (2-{ [3- (6-fluoropiridin-3- 567. 3 il)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil] amino} -1- metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - N-metilpiridin-2-carboxamida 1196 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [3- 549. 3 piridin-4-il-4- (2, 2, 2- trifluoroetoxi) fenil] -amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -piridin- 2-carboxamida 1197 4- [ (2- { [3- (6-metoxipiridin-3- 579. 3 il)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil] amino} -1- metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - N-metilpiridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1198 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [3- (2- 563.3 metil-piridin-4-il) -4- (2,2,2- trifluoroetoxi) -fenil] amino}-lH- H,C benzimidazol-5-il) -oxi] piridin- 2-carboxamida 1199 4- [ (2-{ [3-isoquinolin-4-il-4- 599.3 (2,2,2-tri- fluoroetoxi) fenil] amino }-l- metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - N-metil-piridin-2-carboxamida 1200 4- ({2-[ (4-cloro-3-tien~3- 573.3 ilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- (2- pirrolidin-l-iletil) -piridin-2- carboxamida 1201 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [3- 599.3 quinolin-3-il-4- (2,2,2- trifluoroetoxi) fenil] -amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -piridin- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1215 N- (aliloxi) -4-{ [l-metil-2- ({ 3- 516.1 [ (tri- fluorometil) tío] fenil } amino) -1H- benzimidazol-5-il] oxi }piridin-2- carboxamida 1216 N- (aliloxi)-4-{ [l-metil-2- ({4- 516.1 [ (tri- fluorometil) tio] fenil } amino) -1H- benzimidazol-5-il] oxi }piridin-2- carboxamida 1217 N-etoxi-4- [ (l-metil-2-{ [4- (tri- 488.3 fluorometoxi) fenil] aminoJ-1H- benzimidazol-5-il) oxi] piridin-2- carboxamida 1218 N-etoxi-4-{ [l-metil-2- ( {3- [ (tri- 504.3 fluorometil) tio] fenil lamino) -1H- benzimidazol-5-il] oxi }piridin-2- carboxamida 1219 N-etoxi-4-{ [l-metil-2- ( {4- [ (tri- 504.2 fluorometil) tio] fenil }amino) -1H- benzimidazol-5-il] oxi }piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ 1224 N- (benciloxi) -4-{ [l-metil-2- ( {4- 566.2 [ (tri- ' fluorometil) tio] fenil}amino) -1H- benzimidazol-5-il] oxi }piridin-2- carboxamida 1225 4-{ [l-metil-2- ({3- 552.3 [ (trifluorometil) - tio] fenil } amino) -1H- benzimidazol-5-il] oxi } -N- fenoxipiridin-2-carboxamida 1226 4-{ [l-metil-2- (4- 552.3 [ (trifluorometil) - tio] fenil } amino) -IH- benzimidazol-5-il] oxi } -N- fenoxipiridin-2-carboxamida 1227 4-({2-[ (4-fluoro-3- 450.3 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lfí-benzimidazol-5-il } oxi) -N- metoxipiridin-2-carboxamida 1228 4-({2-[(3- 458.4 ciclopentilfenil) amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N- metoxipiridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ 1229 N-metoxi-4- ( { l-metil-2- [ (3- 467.3 piridin-4-ilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il } oxi) piridin-2- carboxamida 1230 4- ({2- [ (3-ciclopentil-4- 476.3 fluorofenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- raetoxipiridin-2-carboxamida 1231 4-[ (2-{ [3- (2,2-dicloro-l- 526.2 metilciclopropil) -4- etilfenil] amino} -1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metoxipiridin-2-carboxamida 1232 4- ( {2- [ (3-isopropil-4- 446.3 metilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- metoxipiridin-2-carboxamida 1233 4- ( {2- [ (3-sec-butilfenil) amino] - 446.3 l-metil-lH-benzimidazol-5- iljoxi) -N-metoxipiridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1234 4- ( {2- [ (3-tert-butilfenil) anraio] - 446.3 l-metil-lH-benzimidazol-5- il}oxi) -N-metoxipiridin-2- carboxamida 1235 4- ({2-[ (4-etil-3- 460.4 isopropilfenil) amino] -l-metil- lH-benzimidazol-5-il } oxi) -N- metoxipiridin-2-carboxamida 1236 4- ({2-[ (4-tert- 446.3 butilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metoxipiridin-2-carboxamida 1237 4-[ (2-{ [2-fluoro-5- 476.2 (trifluorometil) -fenil] amino}-l- iaetil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - N-metoxipiridin-2-carboxamida 1238 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1- 468.2 etil-lH-benzimidazol-5-il } oxi) - N-metoxipiridin-2-carboxamida 1239 N-etoxi-4- ( {l-metil-2- [ (3- 481.4 piridin-4-ilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-} oxi) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1240 N-(aliloxi)-4-({l-metil-2-[ (3- 493.3 piridin-4-ilfenil) amino] -IH- benzimidazol-5-il } oxi) piridin-2- carboxamida 1241 N- (tert-butoxi) -4- ( { l-metil-2- 509.4 0 [ (3-piridin-4-ilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il } oxi) piridin-2- H,C carboxamida 1242 4- ({l-metil-2-[ (3-piridin-4- 529.3 0 ilfenil) -amino] -lH-benzimidazol- 5-il } oxi) -N-fenoxipiridin-2- carboxamida 1243 N- (benciloxi) -4- ( { l-metil-2- [ ( 3- 543.3 piridin-4-ilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il} oxi) iridin-2- carboxamida 1244 N-isobutoxi-4-{ [l-metil-2- ({3- 532.1 [ (tri- fluorometil) tio] fenil } amino) -IH- benzimidazol-5-il] oxi }piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1245 N-isobutoxi-4-{ [l-metil-2- ({4- 532.1 [ (tri- fluorometil) tio] fenil } amino) -1H- HjC benzimidazol-5-il] oxi }piridin-2- carbo amida 1246 4- ( { 2- [ ( 4-isopropoxi-3-piridin- 509.4 4-il-fenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-iloxi) -N- metilpiridin-2-carboxanilda 1247 4- ( { 2- [ ( 4-isopropoxi-3-piridin- 509.4 3-il-fenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metllpiridin-2-carboxamida 1248 4- [ (2-{ [3- (6-fluoropiridin-3- 527.4 o il) -4-isopropoxifenil] amino}-!- metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - N-metilpiridin-2-carboxamida 1249 4- ( { 2- [ ( 4-isopropoxi-3-quinolin- 559.4 3-il-fenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1250 4- ( { 2- [ ( 4-isopropoxi-3-tien-2- 514.3 ilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- etilpiridin-2-carboxamida 1251 4- ( { 2- [ ( 4-isopropoxi-3~tien-3- 514.3 il-fenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 1252 4- [ (2-{ [4-isopropoxi-3- (4-metil- 523.4 piridin-3-il) fenil] amino}-l- metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - N-metil-piridin-2-carboxamida 1253 4- [ (2-{ [4-isopropoxi-3- (5- 539.4 o metoxipiridin-3-il) fenil] amino } - l-etil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida 1254 4- [ (2-{ [ 4-isopropoxi-3- Ce539.5 -CK, rnetoxi-piridin-3- il) fenil] amino} -1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N-metil- piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1255 4- ( {2- [ (3-ciclopentil-4- 486.6 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- (2- H.C hidroxietil) piridin-2- carboxamida 1256 4-({2-[ (3-ciclopentil-4- 563.7 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N-{2~ [ (metilsulfonil) amino] - etil }piridin-2-carboxamida 1257 4- ( {2- [ (3-ciclopentil-4- 442.5 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) iridin-2- carboxamida 1258 4-({2-[ (3~ciclopentil-4- 456.5 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- Hp metilpiridin-2-carboxamida 1259 4- ({2- [ (3-ciclopentil-4- 539.7 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5- (il}oxi) -N- (1- isopropilazetidin-3-il) -piridin- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ 1260 4- ( {2- [ (3-ciclopentil-4- 490.5 fluorofenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- (2- ?,? hldroxietil) piridin-2- carboxamida 1261 4- ({2-[ (3-ciclopentil-4- 595.7 fluorofenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N-{2- [ (isopropilsulfonil) - amino] etil }piridin-2-carboxamida 1262 4- ({2- [ (3-ciclopentil-4- 460.5 fluorofenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 1263 4- ( {2- [ (3-ciclopentil-4- 543.7 fluorofenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- (1- isopropilazetidin-3-il) -piridin- 2-carboxamida 1264 4-({2-[ (3-ciclopentil-4- 571.7 fluorofenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- [3- (2- oxopirrolidin-l-il) - propil] piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1265 4- ( {2- [ (3-ciclopentil-4- 567.7 fluorofenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N-{ 2- ?,? [ (metilsulfonil) amino] - etil }piridin-2-carboxamida 1266 4- ( {2- [ (3-ciclopentil-4- 633.7 fluorofenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- (2- { [ (l-metil-lH-imidazol-4- il) sulfonil] amino}etil) piridln- 2-carboxamida 1267 4- ( {2- [ (3-ciclopentil-4- 571.7 fluorofenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- (1- isopropilpiperidin-4-il) - piridin-2-carboxamida 1268 4- ({2- [ (3-ciclopentil-4- 446.5 fluorofenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) piridin-2- carboxamida 1269 4-({2-[ (3-isopropil-4- 430.5 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ 1270 N- (l-isopropilazetidin-3-il) -4- 513.7 ( { 2- [ ( 3-isopropil-4- metilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -piridin- 2-carboxamida 1271 4- ( {2- [ (3-isopropil-4- 541.7 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-ll}oxi) -N- [3- (2- H,C oxopirrolidin-l-il) - propil] piridin-2-carboxamida 1272 4- ({2- [ (3-isopropil-4- 513.7 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- (2- ?,? pirrolidin-l-iletil) -piridin-2- carboxamida 1273 4- ({2- [ (3-isopropil-4- 542.7 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- [2- (4- metilpiperazin-l-il) - etil] piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1274 4- ( {2- [ (3-isopropil-4- 529.7 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- (2- morfolin-4-iletil) -piridin-2- carboxamida 1275 N- [2- (acetilamino) etil] -4- ( {2- 501.6 [ (3-iso~propil-4- raetilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -piridin- 2-carboxamida 1276 4- ( {2- [ (3-isopropil-4- 565.7 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N-{2- [ (isopropilsulfonil) - amino] etil}piridin-2-carboxamlda 1277 N- (2-hidroxietil) -4- ( {2- [ (3- 460.5 isopropil-4-metilfenil) amino] -1- metil-lH-benzimidazol-5- il }oxi) piridin-2-carboxamida 1278 4- ({2- [ (3-isoprop±l-4- 474.6 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il }oxi) -N- (2- metoxietil) piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1279 4- ( {2- [ (3-isopropil-4- 556.7 metilfenil) -aminol -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- [3- (4- metilpiperazin-l-il) - propil] iridin-2-carboxamida 1280 N- [3- ( lH-imidazol-l-il) ropil] - 524.6 4- ( {2- [ (3-isopropil-4~ metilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -piridin- 2-carboxamida 1281 4- ( { 2- [ (3-isopropil-4- 528.6 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- [2- (2- oxoimidazolidin-l-il ) - etil] piridin-2-carboxamida 1282 4- ({2- [ (3-isopropil-4- 416.5 H,Q_>-CH, metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-±l } oxi) piridin-2- carboxamida 1283 4- ({2- [ (4-etil-3- 444.5 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il }oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1294 4- ({2-[ (4-etil-3- 538.7 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N- [3- H.C (IH-imidazol-l-il) - propil] piridin-2-carboxamida 1295 4- ( {2- [ (4-etil-3- 542.7 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N- [2- (2-oxoimidazolidin-l-il) - etil] piridin-2-carboxaniida 1296 4-({2-[ (4-fluoro-3- 450.5 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il } oxi) -N- metoxipiridin-2-carboxamida 1297 4-({2-[ (4-fluoro-3- 434.5 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 1298 4- ({2-[ (4-fluoro-3- 545.7 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il } oxi) -N- ( 1- isopropilpiperidin-4-il) - piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1304 4- ({2-[ (4-fluoro-3- 569.7 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il } oxi ) -N- { 2- [ (isopropilsulfonil) - amino] etil }piridin-2-carboxamida 1305 4-({2-[ (4-fluoro-3- 464.5 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il } oxi) -N- (2- hidroxietil) piridin-2- carboxamida 1306 4- ({2-[ (4-fluoro-3- 478.5 isopropiífenil) -amino] -l-metil- lH-benzimidazol-5-il } oxi ) -N- (2- metoxietil) piridin-2-carboxamida 1307 4-({2-[ (4-fluoro-3- 560.7 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il } oxi) -N- [3- (4-metilpiperazin-l-il) - propil] piridin-2-carboxamida 1308 4- ({2-[ (4-fluoro-3- 528.6 isopropilfenil) -amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5-il}oxi) -N- [3- (lH-imidazol-l-il) - propil] piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1314 4- [ (2-{ [3-isopropil-4- 583.6 (trifluoro-metoxi) fenil] amino } - l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N- (2-pirrolidin-l- iletil) piridin-2-carboxamida 1315 4- [ (2-{ [3~isopropil-4- 612.7 (trifluoro-metoxi) fenil] amino}- l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N- [2- (4-metil-piperazin- 1-il) etil] piridin-2-carboxamida 1316 N- [2- (acetilammo) etil] -4- [ (2- 571.6 { [3-isopropil-4- (trifluorometoxi) fenil] -amino}- l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2-carboxamida 1317 N-{2- 635.7 [ (isopropilsulfonil) amino] etil) - 4- t (2-{ [3-isopropil-4- ?,? (trifluoro-metoxi) fenil] amino } - l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] iridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1318 N- (2-hidroxietil) -4- [ (2~{ [3- 530.5 isopropil-4- (trifluorometoxi) fenil] amino } -1- metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - piridin-2-carboxamida 1319 4-[ (2-{ [3-isopropil-4- 544.5 (trifluoro-metoxi) fenil] amino } - l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N~ (2-metoxi- etil) piridin-2-carboxamida 1320 4-[ (2-{ [3-isopropil-4- 626.7 (trifluoro-metoxi) fenil] amino }- l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N- [3- ( 4-metil-piperazin- 1-il) propil] piridin-2- carboxamida 1321 4- [ (2-{ [3-isopropil-4- 598.6 (trifluorometoxi) fenil] amino }-l- metil-lH-benzimidazol-5-il) oxi] - N- [2- (2-oxo-imidazolidin-l- il) etil] piridin-2-carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ 1322 4- [ (2-{ [3- (2-metoxipiridin-4- 495.6 il) -4-etilfenil] amino} -1-metil- lH-benzimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridin-2-carboxamida 1323 4- ( { 2- [ ( 3-isopropilfenil) amino] - 403.5 1, 3-benzoxazol-5-il}oxi) -N- metll-piridin-2-carboxamida 1324 N-metil-4-({2-[ ( 4-metil-3- 451.5 piridin-3-ilfenil ) amino] -1H- benzimidazol-5-il } oxi) piridin-2- carboxamida 1325 4- ( { 6-metoxl-l-metil-2- [ (4- 495.6 metil-3-piridin-3- ilfenil) amino] -lH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N-metipiridin-2- carboxamida 1326 4- { [2- ( { 3- [2- (etilamino) iridin- 508.6 4-il] -4-metllfenil }amino) -1- metil-lH-benzimidazol-5-il] oxi } - N-metil-piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1327 4- [ (2-{ [3- (2-fluoropiridin-3- 483.5 il) -4-metilfenil] amíno-1-metil- lH-benzimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridin-2-carboxamida 1328 4- [ (2-{ [3- (2-fluoropiridin-3- 469.5 il) -4-metilfenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida 1329 4- [ (2-{ [3- (2-fluorop±ridin-3- 513.5 il) -4-metilfenil] amino}-6- metoxi-l-metil-lH-benzimidazol- 5-il) oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida 1330 N-metil-4- [ (2-{ [3- (2-pirrolidin- 457.5 1-il-etil) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il) oxi] iridin-2- carboxamida 1331 4- [ (6-metoxi-l-metil-2-{ [3- (2- 501.6 pirrolidin-1- iletil) fenil] amino } -1H- H,¿ benzimidazol-5-il) oxi] -N-metil- piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1332 N-metil-4- [ (2-{ [3- (2-morfolin-4- 473.5 iletil) fenil] amino } -1H- benzimidazol-5-il) oxi] piridin-2- carboxamida 1333 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [3- (2- 487.6 morfolin-4-iletil) fenil] amino} - lH-benzimidazol-5- il) oxi] iridin-2-carboxamida 1334 4- [ (6-metoxi-l-metil-2-{ [3- (2- 517.6 morfolin-4-iletil) fenil] amino } - lH-benzimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridin-2-carboxamida 1335 N-metil-4- [ (2-{ [3- (2-piperidin- 471.6 1-il-etil) fenil] amino}-lH~ benzimidazol-5-il) oxi] piridin-2- carboxamida 1336 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [3- (2- 485.6 piperidin-l-iletil) fenil] amino }- lH-benzimidazol-5- il) oxi] iridin-2-carboxamida 1337 4- [ (6-metoxi-l-metil-2-{ [3- (2- 515.6 piperidin-l-iletil) fenil] amino}- lH-benzimidazol-5-il) oxi] -N- metil-piridin-2-carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ 1338 N- (l-isopropllazetidin-3-il) -4- 534.6 ( {l-metil-2- [ (3-piridin-4- ilfenil) amino] -lH-benzimidazol- 5-il}oxi) piridin-2-carboxamida 1339 N- (l-metilpiperidin-4-il) -4- ( { 1- 534.6 metil-2- [ (3-piridin-4- ilfenil) amlno] -lH-benzimidazol- 5-il }oxi) piridin-2-carboxamida 1340 N- [2- (2, 6-dimetilpiperidin-l- 576.7 il) etil] -4- ( {l-metil-2- [ (3- piridin-4-ilfenil) -amino] -1H- benzimidazol-5-il } oxi) -piridin- 2-carboxamida 1341 4- ({2- [ (3-tert- 513.7 butilfeni 1) ami no] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- ( 1- H.C metilpiperidin-4-?1 ) iridin-2- carboxamida 1342 4-({2-[ (3-tert- 555.7 butilfenil) amino] -1-etil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- [2- (2, 6-dimetilpiperidin-l- il) etil] -piridin-2-carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ 1343 4- ({2-[ (3-tert- 541.7 butilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il }oxi) -N- (1- isopropilpiperidin-4-il) piridin- 2-carboxamida 1344 N- (l-ísopropilpiperidin-4-il) -4- 562.7 ( { l-metil-2- [ (3-piridin-4- ilfenil ) amino] -lH-benzimidazol- 5-il } oxi) iridin-2-carboxamida 1345 4- ( { 2- [ ( 4-fluoro-3-pirrolidin-l- 461.5 il-fenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 1346 N-metil-4- [ (l-metil-2- { [3- (1- 454.5 metil-lH-pirazol-3- il) fenil] amino } -lH-benzimidazol- 5-il) oxi] iridin-2-carboxamida 1347 4- ( {2- [ (3-bromo-4-tert- 509.4 H.c-7<_ butilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il }oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1348 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [3- (1H- 440 5 pirazol-3-il ) fenil] amino}-lH- benzimidazol-5-il] oxi] piridin-2- carboxamida 1349 4- ( {2- [ (4-bromo-3-tert- 509. 4 butilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 1350 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1- 578. 5 etil-lH-benzimidazol-5-il } oxi ) - N- [2- (2 , 6-dimetilpiperidin-l- il) etil] -piridin-2-carboxamida 1351 N- (l-metilpiperidin-4-il) -4- [ (1- 525. 5 metil-2-{ [4- (trifluorometil) fenil] -amino }- lH-benzimidazol-5-il) oxi] - piridin-2-carboxamida 1352 N- (l-isopropilpiperidin-4-il) -4- 553. 6 [ (l-metil-2-{ [4- '(trifluorometil) fenil] -amino}- K,C lH-benzimidazol-5-il) oxi] - pirídin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1353 ?- (l-isopropilazetidin-3-il) -4- 525.5 [ (l-metil-2-{ [4- ( trifluorometil) fenil] -amino}- lH-benzimidazol-5-il ) oxi] - piridin-2-carboxamida 1354 N- [2- ( 2 , 6-dimetilpiperidin-l- 567.6 il) etil] -4- [ (l-metil-2-{ [4- (trifluorometil) -fenil] amino } - lH-benzimidazol-5-il ) - oxi] piridin-2-carboxamida 1355 4- [ (l-metil-2-{ [4- 428.4 (trifluorometil) -fenil] amino}- lH-benzimidazol-5-il ) - oxi] iridin-2-carboxamida 1356 4- ( { 2 - [ ( 3-isopropilfenil ) amino] - 402.5 l-metil-lH-benzimidazol-5- il}oxi) -piridin-2-carboxamida 1357 N- [2- (2 , 6-dimetilpiperidin-l- 608.7 il)etil]-4-[ (2-{ [3- (2- fluoropiridin-4-il) -4- metilfenil] amino } -1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] piridin-2- carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ 1358 4- [ (2-{ [3- (2-fluoropiridin-4- 469.5 il) -4-metilfenil] amino }~l-metil- lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2-carboxamida 1359 4- [ (2-{ [4-cloro-3- (2- 503.9 fluoropiridin-3-il) fenil] amino] - l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida 1360 N-metil-4- [ (l-metil-2-{ [3- 535.5 piridin-3-il~4- (trifluorometoxi) fenil] amino } - HjC lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2-carboxamida 1361 4- [ (2-{ [3- (acetilamino) -4-cloro- 465.9 fenil] amino } -1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida 1362 4- ( {2- [ (4-bromo-3-tert- 592.6 butilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi ) -N- ( 1- isopropilazetidin-3-il) -piridin- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1363 4- ( { 2- [ ( 4-bromo-3-tert- 592.6 butilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- (1- metilpiperidin-4-il) -piridin-2- carboxamida 1364 4- ( {2- [ (4-bromo-3-tert- 634.6 butilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il }oxi) -N- [2- (2, 6-dimetilpiperidin-l- il) etil] piridin-2-carboxamida 1365 4- ( {2- [ (3-tert- 416.5 butilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il }oxi) -piridin- 2-carboxamida 1366 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- 446.4 (trifluorometil ) -fenil] amino } -1- metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2-carboxamida 1367 4-[ (2-{ [2-cloro-5- 462.8 (trifluorometil ) -fenil] amino } -1- metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1368 4- ( {2- [ ( 4-etilfenil) amino] -1- 388.4 metil-lH-benzimidazol-5- H,<5 iljoxi) piridin-2-carboxamida 1369 4-{ [l-metil-2-({3- 460.5 K [ (trifluorometil ) - tio] fenil}amino) -IH- benzimidazol-5-il] oxi }piridin-2- carboxamida 1370 4- ( {2- [ (4-isopropilfenil) amino] - 402.5 l-metil-lH-benzimidazol-5- il}oxi) -piridin-2-carboxamida 1371 4- ( {2- [ (4-isopropil-3- 430.5 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il }oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 1372 4-({2-[ (4-isopropil-3- 416.5 metilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) piridin-2- carboxamida 1373 4- ( { 2- [ (3-tert-butil-4- 450.9 clorofenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il }oxi) piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1374 4- ( { 2- [ ( 4-bromo-3~tert- 495.4 butilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) piridin-2- carboxamida 1375 4- ( {l-etil-2- [ (3-pir±din-4- 465.5 ilfenil) -amino] -IH-benzimidazol- 5-il}oxi) -N-metilpiridin-2- carboxamida 1376 4- [ (l-etil-2-{ [3- (2- 483.5 fluoropiridin-4-il) - fenil] amino}-lH-benzimidazol-5- il) -oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida 1377 4-[ (l-etil-2-{ [3-(2- 509.6 metoxipiridin-4-il) -4- metilfenil] amino} -1H- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida 1378 4- ( {2- [ (4-cloro-3-piridin-4- 500.0 ilfenil) -amino] -1-etil-lH- benzimidazol-5-il } -oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1379 4- ( {l-metil-2- [ (3-piridin-4- 437.5 ilfenil) -amino] -lH-benzimidazol- 5-iloxi) -piridin-2-carboxamida 1380 4- ( {2- [ (4-cloro-3-piridin-4- 471.9 ilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) piridin-2- carboxamida 1381 4- ( {2- [ (4-cloro-3-tien-3- 491.0 ilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il }oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida 1382 4- ( {2- [ (4-cloro-3-tien-2- 491.0 ilfenil) -aminol-l-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N- a metilpiridin-2-carboxamida 1383 4- ( {l-metil-2- [ ( 4-metil-3-tien- 553.7 2-il-fenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il } -oxi) -N- (1- metilpiperidin-4-il) -piridin-2- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1384 N- (2, 6-dimetilpiperidin-l- 595.8 il) etil] -4- ( {l-metil-2- [ (4- metil-3-tien-2-il-fenil) amino] - lH-benzimidazol-5-il } - oxi) piridin-2-carboxamida 1385 4- ({l-metil-2- [ (4-metil-3- 451.5 piridin-3-ilfenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il } oxi)piridin-2- carboxamida 1386 4- ( {2- [ (4-cloro-3-tien-2- 477.0 ilfenil) -amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il }oxi) piridin-2- CH, carboxamida 1387 4- [ (2-{ [3- (2-metoxipiridin-4- 481.5 il) -4-metilfenil] amino } -1-metil- lH-benzimidazol-5- ¿H, il) oxi] piridin-2-carboxamida 1388 4- ({l-metil-2- [ (4-metil-3-tien- 456.5 2-il-fenil) amino] -1H- benzimidazol-5-il } -oxi) piridin- 2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1389 4-[ (2-{ [4-bromo-2- 523.3 (trifluorometoxi) -fenil] amino } - l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] piridin-2-carboxamida 1390 4- ( {2- [ (3-etilfenil) amino] -1- 388.4 metil-lH-benzimidazol-5- CH, il }oxi) piridin-2-carboxamida 1391 N-lH-imidazol-2-il-4- ( {2- [ (3- 468.3 isopropil-fenil) amino] -1-metil- lH-benzimidazol-5- il }oxi) piridin-2-carboxamida 1392 4- [ (2-{ [4-cloro-2- 492.2 (trifluorometoxi) -fenil] amino } - l-metil-lH-benzimidazol-5- il) oxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida 1393 4-[ (2-{ [3- (3-furil) -4- 454.3 metilfenil] -amino} -1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida 1394 N-metil-4- ( {l-metil-2- [ (4-metil- 458.3 3-tetrahidrofuran-3- ilfenil) amino] -IH-benzimidazol- 5-il } oxi) iridin-2-carboxamida Ej . Estructura Nombre MH+ 1395 N-metil-4- ({l-metil-2- [ (4-metil- 458.3 3-tetrahidrofuran-2- ilfenil) amino] -lH-benzimidazol- 5-il}oxi) piridin-2-carboxamida 1396 4- [ (2-{ [3- (2-furil) -4- 454.3 metilfenil] -amino} -1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida 1397 4- [ (2-{ [4-cloro-3- (3- 474.3 furil) fenil] -amino } -1-metil-lH- benzimidazol-5-il) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida 1398 4- [ (2-{ [4-fluoro-3- (3- 458.3 furil) fenil] -amino } -1-metil-lH- benzimidazol-5-il ) oxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida 1399 4- ({2-[ (4-fluoro-3- 462.3 tetrahidrofuran-3- ilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il}oxi) -N~ metilpiridin-2-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 1400 4- ({2-[ (4-fluoro-3- 462.3 tetrahidrofuran-2- ilfenil) amino] -1-metil-lH- benzimidazol-5-il } oxi) -N- metilpiridin-2-carboxamida Ejemplo 1116 Ensayo de filtración Raf/Mek Soluciones amortiguadoras Solución amortiguadora de ensayo: 50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT Solución amortiguadora de lavado: 25 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM pirofosfato de sodio, 500 mM NaCl Reactivo de paro: 30 mM EDTA Materiales Raf, activo: Upstate Biotech #14-352 Mek, inactivo: Upstate Biotech #14-205 33P-ATP: NEN Perkin Elmer #NEG 602 h Placas de ensayo de 96 pozos: placas Falcon de fondo en "U" de polipropileno #35-1190 Aparato de filtro: Millipore #MAVM 096 OR Placas de filtración de 96 pozos: Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB Fluido de Escintilación : Wallac OptiPhase"Super ix"#1200-439 Condiciones de ensayo Raf aproximadamente 120 pM Mek aproximadamente 60 NM 33p-ATP 100 nM Tiempo de reacción 45-60 minutos a temperatura ambiente Protocolo de ensayo Raf y Mek se combinaron a concentraciones finales 2X en solución amortiguadora de ensayo (50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2. 0.1 mM EDTA y 1 mM DTT) y dosificaron 15 µ?; por pozo en placas de ensayo de polipropileno (placas de ensayo de 96 pozos Falcon de fondo en ¾U" #35-1190. Los niveles de respaldo se determinaron en pozos que contienen Mek y DMSO sin Raf. A los pozos que contienen Raf/Mek, se agregó 3 µ? de 10X de un compuesto de prueba inhibidor de la raf cinasa diluido en 100% DMSO. La reacción de actividad de la raf cinasa comenzó por la adición de 12 µL por pozo de 2.5X 33P-ATP diluido en solución amortiguadora de ensayo. Después de 45-60 minutos, las reacciones se detuvieron con la adición de 70 L de reactivo de detención (30 mM EDTA) . Se prehumidificaron las placas de filtración durante 5 min con 70% etanol, y entonces se enjuagaron por filtración con solución amortiguadora de lavado. Las muestras (90 µ??) de los pozos de reacción entonces se transfirieron a las placas de filtración. Las placas de filtración se lavaron SX con solución amortiguadora de lavado usando un aparato de filtración Millipore. Las placas se secaron y se agregaron 100 µL por pozo de fluido de escintilación (Wallac OptiPhase "SuperMix" #1200-439) . El CPM se determinó entonces usando un lector Wallac Microbeta 1450.
Ejemplo 1402 ENSAYO 2 : Separación por exclusión de Raf biotinilado Separación por exclusión In Vitro Raf La actividad de las diversas i.soformas de las Raf serina/treonina cinasas se puede medir al suministrar ATP, substrato MEK, y ensayar la transferencia de la porción fosfato al residuo MEK. Se obtuvieron las isoformas recombinantes Raf por purificación de células de insecto SF9 infectadas con un vector de expresión de baculovirus Raf recombinante humano. La MEK inactiva con cinasa recombinante, se expresó en E. coli y se etiquetó con biotina posterior a la purificación. Para cada ensayo, se diluyeron los compuestos de prueba en serie en DMSO, luego se mezclaron con Raf (0.50 nM) y biotina inactiva con cinasa-MEK (50 nM) en solución amortiguadora de reacción más ATP (1 µ?) . Se incubaron posteriormente las reacciones durante 2 horas a temperatura ambiente y detuvieron por la adición de 0.5 M EDTA. La mezcla de reacción detenida se transfirió a una placa recubierta con neutradavina (Pierde) y se incubó durante 1 hora. Se midió el producto fosforilado con el sistema de fluorescencia resuelto en tiempo DELFIA ( allac) , usando un anti-p-MEK de conejo (Cell Signaling) como el anticuerpo primario y anti-conejo etiquetado con europio como el anticuerpo secundario. La fluorescencia resuelta en tiempo se leyó en un fluorómetro Wallac 1232 DELFIA. La concentración de cada compuesto para una inhibición del 50% (IC50) se calculó por una regresión no lineal usando un software de análisis de datos XL Fit. Usando los procedimientos de los Ejemplos 1116 o 1117, los compuestos de los Ejemplos 1-1094 mostraron tener una actividad inhibidora de la raf cinasa a un IC50 de menos de 5 µ?. Aunque se ha ilustrado y descrito la modalidad preferida de la invención, se apreciará que se pueden hacer varios cambios en ella sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque, Xx y X2 se seleccionan independientemente de =N-,-NR-, -O- o -S-, con la condición de que si Xx es -NR4-, -O- o -S-, entonces X2 es =N- , o si X2 es -NR4-, -O- o -S-, entonces X2 es =N- , y ambos Xx y X2 no son =N~ ; Y es O, o S; Ai es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policiclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarílarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, o heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; A2 es heteroarilo substituido o no substituido; Ri es O, o H, y R2 es NRS Rs o hidroxilo; o Ra se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde, la línea punteada representa un enlace doble o sencillo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, hidroxilo, alquil mino, dialquilamino o alquilo; Rs y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y Rg se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; y R7 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es NR4. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado"porque R es hidrógeno. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque R4 es metilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es O. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ai se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo , pirimidinilalquilo , heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4 -clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofeno- 2- carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo , alquilfluorofenilo , trifluorometiloclorofenilo, trifluorometilbromofenilo indenilo, 2 , 3 -dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometil) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfoliniloalquilo, piperaziniloalquilo, ciclohexiloalquilo, indolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, 1-acetil-2 , 3-dihidroindolilo; cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilalquilo, 4-amino (imino) metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilosulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-iloalquilo, ciclopropilo, ciclopropiloalquilo, pirimidin-5-ilofenilo, quinolidinilofenilo, furanilo, furanilfenilo, I\T-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilopiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquilaminopirrolidin-1-ilo, 1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' -ilo, y (1 , 4 ' -bipiperidin-1' -ilocarbonilo) fenilo substituido o no substituido. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A2 es piridilo substituido o no substituido . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es O y la línea punteada representa un enlace doble o sencillo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es NR5R6í R5 es hidrógeno y R6 se selecciona de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo, substituido o no substituido. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ¾ se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es alcoxi inferior. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 es metoxi . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es alquilo inferior. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 es metilo. compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es 0, R2 es NR5RS, R5 es H, y R6 es metilo. 16. Un compuesto de la fórmula (II) : (?) caracterizado porque Y es O, o S; ?? es cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, arilo policiclico, arilalquilo policíclico , heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo , het eroarilheteroarilo , cicloalquilalquilo , heterocicloalquilalquilo , arilalquilo , heteroarilal quilo, biarilalquilo, heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; A2 es heteroarilo substituido o no substituido; Ri es O y R2 es NR5RS ; o Rx se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde la línea punteada representa un enlace doble o sencillo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R es hidrógeno o alquilo inferior; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 es hidrógeno. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 es metilo. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Y es O. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque ?? se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilofenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, alquilobenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilofenilo, trialquilofenilo, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometiloclorofenilo, trifluorometilbromofenilo indenilo, 2 , 3-dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometil) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, W-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2 , 3 -dihidroindolilo, 1-acetil-2 ,3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilalquilo, 4-amino (imino) metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquiloaminopirrolidin-1-ilo, 1,4' -bipiperidin-l-ilo, y (1 , 4 ' -bipiperidin-l ; -ilcarbonil) fenilo substituido o no substituido. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque A2 es piridilo substituido o no substituido . 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque ¾ es O y la línea punteada representa un enlace doble o sencillo. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R2 es NR5R6, R5 es hidrógeno y Rs se selecciona de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido . 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Rx se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Ri es O, R2 es NR5R6, R5 es H, y R6 es metilo . 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es alcoxi inferior. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R3 es metoxi . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R4 es alquilo inferior. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R es metilo. 30. Un compuesto de la fórmula (III) caracterizado porque X es NR4, 0, o S; Ax es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; A2 es heteroarilo substituido o no substituido; Ri es 0 y R2 es NR5RS; o Ri se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde, la línea punteada representa un enlace doble o sencillo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; Rs y Rs se seleccionan independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo , y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque X es NR4. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R4 es hidrógeno. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 es metilo. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ai se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclilocarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterocicliloalquilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxif enilo , dialguilfenilo , tx alquilfenilo, tiofeno, tiof eno-2 -carboxilato , alquil tiofenilo , trif luoromet ilf enilo, acetilfenilo , sul f moil f eni lo , bifenilo, ciclohexilofenilo , feniloxifenilo, dialquilaminof enilo, alquilbromof enilo , alquil cíorofenilo, alquilfluorofenilo, tri f luoromet il clorofenilo , trifluoromet i Ib omofenilo , indenilo, 2 , 3 - dihidroindenilo , tetralinilo, trif luorof enilo , (trif luoromet il ) tiofenilo, alcoxibifenilo , morfolinilo, N-piperazinilo , N-morfolinilal quilo, pipera zinil alquilo , ciclohexilalquilo, indolilo, 2 , 3 -dihidroindolilo , 1-acetil-2 , 3 - dihidroindol ilo , cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxif enilo , hidroxialquilf enilo, pirrolidinilo , pirrol idin-l-ilo, pirrolidin-l-iloalquilo, 4-amino (imino) metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilopiridinilo, 4-diazepan- 1-ilo, hidroxipirrolidin- 1 -ilo , dialquilaminopirrolidin- 1-ilo, 1,4' -bipiperidin- 1 -ilo, y ( 1 , ' -bipiperidin- 1 - ilocarbonilo ) fenilo substituido o no substituido. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque A2 es piridilo substituido o no substituido. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Rx es 0 y la línea punteada representa un enlace doble o sencillo. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R2 es NR5R6, ¾ es hidrógeno y R6 se selecciona de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ra se. toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R3 es alcoxi inferior. 40. El compuesto de conformidad con la' reivindicación 39, caracterizado porque R3 es metoxi . 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 es alquilo inferior. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R4 es metilo. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es O, R2 es NR5RS, R5 es H, y Rs es metilo. 44. Un compuesto de la fórmula (IV) : caracterizado porque X es NR , 0, o S; Y es 0, o S; Ai es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, heteroarilarilalquilo substituido o no substituido ; Ri es 0 y R2 es NR5R6; o i se toman juntos con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde, la línea punteada representa un enlace doble o sencillo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o Rs y Rs se toman juntos para formar un heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque X es NR4. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R4 es hidrógeno. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R4 es metilo. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Y es 0. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Ax se selecciona del grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo , feniloalquilo , piridiloalquilo , pirimidiniloalquilo , heteroci el i 1 carbonilfeni lo , heterociclilfenilo, heterociel il alquil fenilo , clorofenilo, fluorofenilo , bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo , nitrofenilo, 4 -bromofenilo, 4 - clorof enilo , alquilbenzoato , alcoxifeni lo , dialcoxif enilo , dialquilfenilo , trialquilf enilo, tiofeno, tiofeno-2 -carboxilato , alquil tiof enilo , trifluorometilfenilo , acetilf enilo , sulfamoilf enilo, bifenilo, ciclohexilfenilo , feniloxifenilo , dialquilaminofenilo , alquilbromofenilo, alquilclorofenilo , alquilf luoro fenilo , trifluorometil clorofenilo , trifluorometilbromofenilo indenilo, 2,3-dihidroindenilo , tetralinilo, trifluorofenilo , ( trif luorometil) tiofenilo, alcoxibif enilo , morfolinilo, N-piperazinilo , N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexiloalquilo, indolilo, 2,3-dihidroiridolilo, l-acetil-2 , 3-dihidroindolilo, ciclo eptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-iloalquilo, 4-amino (imino) metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilofenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilopiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquilaminopirrolidin-1-ilo, 1, 4' -bipiperidin-l-ilo, y (1,4 ' -bipiperidin-l-ílocarbonil) fenilo substituido o no substituido. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque ¾ es O y la línea punteada representa un enlace doble o sencillo. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R2 es NR5RS, R5 es hidrógeno y R6 se selecciona de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque ¾ se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido . 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R3 es alcoxi inferior. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R3 es metoxi . 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44 caracterizado porque R4 es alquilo inferior. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque R es metilo. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Ra, es O, R2 es NR5R6, 5 es H, y Re es metilo. 58. Un compuesto de la fórmula (V) : caracterizado porque X es NR4, 0, o S; ?? es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policxclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquiloalquilo, heterocicloalquiloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, heteroarilarilalquilo substituido o no substituido; Ri es 0 y R2 es NR5R6; o Rx se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido; en donde la línea punteada representa un enlace doble o sencillo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y alquilo, al coxialquilo , aminoalquilo , amidoalquilo , acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo , y heteroarilalquilo substituido o no substituido; o R5 y Re se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo substituido o no substituido; o una sal, áster o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque X es NR4. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R4 es hidrógeno. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R4 es metilo. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Ai se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo , heterociclilalquilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofen-2 -carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometilclorofenilo, trifluorometilbromofenilo indenilo, 2 , 3-dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometil) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclo exilalquilo, indolilo, 2 , 3 -dihidroindolilo, 1-acetil-2 , 3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo [2.2.1] h.ept-2-ilo, hidroxifenilo , hidroxialquilfenilo , pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilalquilo, 4-amino (imino) metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, piriraidin-5-ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-il , pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-l-ilo, hidroxipirrolidn-l-ilo, dialquilatninopirrolidin-l-ilo, 1 , 4-bipiperidin-l-ilo, y (1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' -ilcarbonil) fenilo substituido o no substituido. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Ri es O y la linea punteada representa un enlace doble o sencillo. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R2 es NR5R6, R5 es hidrógeno y Rs se selecciona de hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo, y heteroarilalquilo substituido o no substituido. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Rx se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo substituido o no substituido . 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R3 es alcoxi inferior. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R3 es metoxi . 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R4 es alquilo inferior. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque R es metilo. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58 caracterizado porque Rx, es O, R2 es NRsRe, 5 es H, y R6 es metilo . 71. Una composición, caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 16, 30, 44, o 58, efectiva para inhibir la actividad Raf en un sujeto humano o animal cuando se le administra, junto con un portador farmacéuticamente aceptable . 72. La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque comprende además, al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer. 73. La composición de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracil , leucovorin carboplatina , cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab. 7 . Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 16, 30, 44 ó 58 para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de la Raf cinasa en el suj eto humano o animal . 75. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 16, 30, 44 ó 58 efectivo para inhibir la actividad de la Raf cinasa en el sujeto humano o animal, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del cáncer. 76. Uso de conformidad con la reivindicación 75, el cual comprende además administrar al sujeto humano o animal al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer. 77. Uso de conformidad con la reivindicación 76, en donde al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracil, leucovorin carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas , rituximab y trastuzumab. 78. Uso de una composición que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 16, 30, 44 ó 58 efectiva para inhibir la actividad de la Raf cinasa en el sujeto humano o animal, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de cáncer de hormonas. 79. Uso de conformidad con la reivindicación 78, en donde el cáncer dependiente de la hormona es cáncer de mama o cáncer de próstata. 80. Uso de conformidad con la reivindicación 78, el cual comprende adem s administrar a un sujeto humano o animal, al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer. 81. Uso de conformidad con la reivindicación 80, en donde al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracil , leucovorin carboplatina, cisplatina, taxanos , tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas , rituximab y trastuzumab. 82. Uso de una composición que comprende una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 1, 16, 30, 44 ó 58 efectiva para inhibir la actividad de la af cinasa en el sujeto humano o animal para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del trastorno del cáncer hematologico. 83. Uso de conformidad con la reivindicación 82, el cual comprende además administrar a un sujeto humano o animal, al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer. 84. Uso de conformidad con la reivindicación 83, en donde al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracil , leucovorin carboplatxna, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas , rituximab y trastuzumab. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 16, 30, 44 ó 58, caracterizado porque es para su uso en el tratamiento del cáncer. 86. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1, 16, 30, 44 ó 58 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
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