EA011890B1 - Замещённые бензазолы и их применение в качестве ингибиторов raf-киназы - Google Patents

Замещённые бензазолы и их применение в качестве ингибиторов raf-киназы Download PDF

Info

Publication number
EA011890B1
EA011890B1 EA200600689A EA200600689A EA011890B1 EA 011890 B1 EA011890 B1 EA 011890B1 EA 200600689 A EA200600689 A EA 200600689A EA 200600689 A EA200600689 A EA 200600689A EA 011890 B1 EA011890 B1 EA 011890B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyl
oxy
carboxamide
phenyl
Prior art date
Application number
EA200600689A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600689A1 (ru
Inventor
Пэйман Амири
Уэнди Фантл
Бэрри Хэскелл Левайн
Дэниел Дж. Пун
Савинтхри Рамуртхи
Пол А. Ренхауэ
Шарадха Субраманиан
Леонард Сунг
Original Assignee
Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. filed Critical Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк.
Publication of EA200600689A1 publication Critical patent/EA200600689A1/ru
Publication of EA011890B1 publication Critical patent/EA011890B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описаны новые замещенные соединения бензазола формулы (I) и способы ингибирования активности Raf-киназы у субъекта человека или животного. Композиции новых соединений могут использоваться или сами по себе, или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом для лечения нарушения, опосредованного Raf-киназой, такого как рак.

Description

Данная заявка основывается на заявке на патент США, сер. № 10/405,945, поданной 31 марта 2003 г., которая базируется на предварительной заявке на патент США сер. № 60/369,066, поданной 29 марта 2002 г.
Настоящее изобретение относится к новым замещенным соединениям бензазольного типа и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам, композициям новых соединений вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и применению новых соединений или по отдельности, или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом для профилактики или лечения рака.
Предпосылки создания изобретения
Серин/треонин Яа!-киназы являются неотъемлемыми компонентами сигнального модуля Яак/митоген-активированная протеинкиназа (МАРК), который контролирует комплексную программу транскрипции в ответной реакции на внешние клеточные раздражители. Гены Яа! кодируют высококонсервативные серин-треонин-специфические протеинакиназы, которые, как известно, связываются с онкогеном гак. Они представляют собой часть пути сигнальной трансдукции, который, как предполагается, состоит из рецепторных тирозинкиназ, р21 гак, Яа!-протеинкиназ, Мек1 (ЕЯК активатор или МАРКК) киназ и ЕЯК (МАРК) киназ, которые, в конечном счете, фосфорилируют факторы транскрипции. В таком пути Яа!-киназы активируются с помощью Яак и фосфорилируют и активируют две изоформы митоген-активированной протеинкиназы (называемые Мек1 и Мек2), которые представляют собой треонин/тирозин киназы двойной специфичности. Обе изоформы Мек активируют митоген-активированные киназы 1 и 2 (МАРК, также называемые межклеточными лиганд-регулируемыми киназами 1 и 2 или Егк1 и Егк2). МАРК фосфорилируют многие субстраты, включая факторы транскрипции, и тем самым устанавливают их программу транскрипции. Участие Яа!-киназы в пути Яак/МАРК оказывает влияние и регулирует многие клеточные функции, такие как пролиферация, дифференциация, выживание, онкогенные трансформации и апоптоз.
Как существенная роль и положение Яа! во многих сигнальных путях были продемонстрированы в исследованиях с использованием дерегулированных и доминантных ингибиторных мутантов Яа! в клетках млекопитающих, а также в исследованиях с использованием биохимических и генетических методом моделирования организмов. Во многих случаях, активация Яа! с использованием рецепторов, которые стимулируют клеточное тирозиновое фосфорилирование, зависит от активности Яак, указывая на то, что Яак функционирует в 3'-5' направлении относительно Яа!. При активации, Яа! 1 затем фосфорилирует и активирует Мек1, приводя к распространению сигнала к ниже расположенным эффекторам, таким как МАРК (митоген-активированная протеинкиназа) (Сге\ук и др. (1993) Се11 74: 215). Яа! серин/треонин киназы рассматриваются как первичные эффекторы Яак, вовлеченные в пролиферацию клеток животных (Аугисй и др. (1994) Ттепбк Вюсйеш. δοί. 19: 279).
Яа!-киназа имеет три индивидуальные изоформы: Яа!-1 (с-Яа!), А-Яа! и В-Яа!, различающиеся по своей способности взаимодействовать с Яак, активировать путь МАРК киназы, распределению ткани и субклеточной локализации (Мапак и др., Вюсйеш. 1. 351: 289-305, 2000; ХУеЬег и др., Опсодепе 19: 169176,2000; Ртйсйагб и др., Мо1. Се11. Вю1.15: 6430-6442,1995). Яа! киназы активируются посредством Яак и фосфорилируют и активируют две изоформы митоген-активированной протеинкиназы (называемые Мек1 и Мек2), которые представляют собой треонин/тирозин киназы двойной специфичности. Обе изоформы Мек активируют митоген-активированные киназы 1 и 2 (МАРК, также называемые межклеточными лиганд-регулируемыми киназами 1 и 2 или Егк1 и Егк2). МАРК фосфорилируют многие субстраты, включая цитозольные белки и ЕТ8 семейство факторов транскрипции. Участие Яа! киназы в пути Яак/МАРК оказывает влияние и регулирует многие клеточные функции, такие как пролиферация, дифференциация, выживание, прогрессирование клеточного цикла и апоптоз.
Активирующую мутацию одного из генов Яак можно видеть в примерно 20% всех опухолей, и путь Яа!/МЕК/ЕЯК активируется в примерно 30% всех опухолей (Вок и др., Сапсег Яек. 49: 4682-4689, 1989) (НокЫпо и др., Опсодепе 18: 813-822, 1999). Недавно проведенные исследования показали, что В-Яа! мутация в родимых пятнах кожи представляет собой решающую стадию инициирования меланоцитной неоплазии (Ро11оск и др., Ыа!иге Сепебск 25: 1-2, 2002). Кроме того, в еще более поздних исследованиях выявлено, что активирующая мутация в домене киназы В-Яа! имеет место в примерно 66% меланом, 12% карциномы толстой кишки и 14% рака печени (Эау1ек и др., Ыа!иге 417: 949-954, 2002) (Уиеп и др., Сапсег Яекеатсй 62: 6451-6455, 2002) (Вгоке и др., Сапсег Яекеатсй 62: 6997-7000, 2002).
Ингибиторы пути Яа!/МЕК/ЕЯК на уровне Яа!-киназ потенциально могут быть эффективными в качестве терапевтических агентов против опухолей со сверхэкспрессируемыми или мутированными рецепторными тирозинкиназами, активированными внутриклеточными тирозинкиназами, опухолей с аберрантно экспрессируемым ОтЬ2 (адаптерный белок, дающий возможность стимуляции Яак посредством 8ок фактора обмена), а также опухолей скрывающих активирующие мутации самой Яа!. В ранних клинических исследованиях ингибитор киназы Яа!-1, который также ингибирует В-Яа!, оказался перспективным в качестве терапевтических агентов в терапии рака (Сгитр, Ситтей Рйагшасеи!1са1 Эек1дп 8: 2243-2248, 2002; 8еЬакйеп и др., Ситтей Р1аатшасеи!1са1 Эек1дп 8: 2249-2253, 2002).
Было показано, что нарушение экспрессии Яа! в клеточных линиях посредством применения РНК
- 1 011890 антисмысловой технологии подавляет как Как-, так и Ка1-опосредованную опухолегенность (Ко1сй и др., №Шге 349: 416-428, 1991; Моша и др., №1Шге Мейюше 2 (6): 668-675, 1996).
Описано несколько ингибиторов Ка1-киназы, проявляющих эффективность при ингибировании пролиферации опухолевых клеток в анализах в νίίτο и/или ίη νίνο (см., например, патенты И8 №№ 6391636, 6358932, 6037136, 5717100, 6458813, 6204467 и 6268391). В других патентах и патентных заявках предложено применение ингибиторов Ка1-киназы для лечения лейкоза (см., например, патенты И8 №№ 6268391 и 6204467 и опубликованные заявки на патент И8 №№ 20020137774; 20020082192; 20010016194; и 20010006975) или для лечения рака молочной железы (см., например, патенты И8 №№ 6358932, 5717100, 6458813, 6268391 и 6204467, и опубликованную заявку И8 № 20010014679).
Согласно изобретению предлагаются новые замещенные бензазолы и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, содержащие повышающие растворимость фрагменты, или пролекарства формулы (I)
где Х1 и Х2 независимо выбраны из =Ν-, -ΝΚ4-, -О- или -8-, при условии, что если X! представляет собой -ΝΚ4-, -О- или -8-, то Х2 представляет собой =Ν-, или если Х2 представляет собой -ΝΚ4-, -О- или -8-, то Х2 представляет собой =Ν-, и оба Х1 и Х2 не представляют собой =Ν-;
Υ представляет собой О или 8;
А1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, полициклический арил, полициклический арилалкил, гетероарил, биарил, гетероариларил, гетероарилгетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, биарилалкил или гетероариларилалкил;
А2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил;
Κι представляет собой О или Н, и К2 представляет собой ΝΚ5Κ6 или гидроксил; или К вместе с К2 образуют замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную или гетероарильную группы; где пунктирная линия представляет собой простую или двойную связь;
Κ3 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкокси;
Κ4 представляет собой водород, гидроксил, алкиламино, диалкиламино или алкил;
Κ5 и Κ6 независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного алкила, алкоксиалкила, аминоалкила, амидоалкила, ацила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкилоксиалкилгетероцикла и гетероарилалкила; или Κ5 и Κ6 вместе образуют замещенный или незамещенный ге тероцикл или гетероарил; и
Κ7 представляет собой водород или низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство.
В других вариантах осуществления предлагаются новые замещенные бензазолы формулы (II)
Кд (П) где Υ, Аг1, Аг2, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства.
В других вариантах осуществления предлагаются новые замещенные бензазолы формулы (III)
где Х1, Аг1, Аг2, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше; и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, таутомеры и пролекарства.
В других вариантах осуществления предлагаются новые замещенные бензазолы формулы (IV)
где Χι, Υ, Аг1, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше; и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, таутомеры и пролекарства.
Еще в других вариантах осуществления предлагаются новые замещенные бензазолы формулы (V)
где Х1, Аг1, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше; и их фармацевтически приемлемые
- 2 011890 соли, сложные эфиры, таутомеры или пролекарства.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения связанных с Ва! нарушений у субъекта, представляющего собой человека или животного и нуждающегося в таком лечении, включающим введение указанному субъекту количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V), эффективного для уменьшения или предотвращения роста опухоли.
В следующих аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения связанных с Ва! нарушений у субъекта, представляющего собой человека или животного, нуждающегося в таком лечении, включающим введение указанному субъекту количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V), эффективного для уменьшения или предотвращения роста опухоли у субъекта, в сочетании по меньшей мере с одним дополнительным агентом для лечения рака.
В других аспектах настоящее изобретение относится к терапевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение формулы (I), (II), (III), (IV) или (V) в сочетании с одним или несколькими дополнительными агентами для лечения рака, используемыми обычно для терапии рака.
Соединения по изобретению могут использоваться при лечении разных видов рака, включая карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или толстой кишки), миелоидных нарушений (например, миелоидного лейкозы) и аденом (например, волосатого полипа толстой кишки).
Изобретение дополнительно относится к композициям, способам применения и способам получения, как описано в разделе «Подробное описание изобретения».
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Одним аспектом настоящего изобретения являются новые замещенные бензазолы и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства формулы (I)
где Χι и Х2 независимо выбраны из =Ν-, -ΝΒ4-, -О- или -8-, при условии, что если Χι представляет собой -ΝΒ4-, -О- или -8-, то Х2 представляет собой =Ν-, или если Х2 представляет собой -ΝΒ4-, -О- или -8-, то Х2 представляет собой =Ν-, и оба Χι и Х2 не представляют собой =Ν-;
Υ представляет собой О или 8;
А| представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, полициклический арил, полициклический арилалкил, гетероарил, биарил, гетероариларил, гетероарилгетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, биарилалкил или гетероариларилалкил;
А2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил;
Βι представляет собой О или Н, и В2 представляет собой ΝΒ5Β6 или гидроксил; или Βι вместе с В2 образуют замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную или гетероарильную группу; где пунктирная линия представляет собой простую или двойную связь;
Β3 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкокси;
Β4 представляет собой водород, гидроксил, алкиламино, диалкиламино или алкил;
Β5 и Β6 независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного алкила, алкоксиалкила, аминоалкила, амидоалкила, ацила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкилоксиалкилгетероцикла и гетероарилалкила; или Β5 и Β6 вместе образуют замещенный или незамещенный ге тероцикл или гетероарил; и
Β7 представляет собой водород или низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство.
В другом варианте осуществления представлены новые замещенные бензазолы формулы (II)
где Υ, Αγι, Аг2, Βι, Β2, Β3 и Β4 являются такими, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства. В другом варианте осуществления представлены новые замещенные бензазолы формулы (III)
где Χι, Αγι, Аг2, Βι, Β2 и Β3 являются такими, как определено выше; и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, таутомеры и пролекарства.
В другом варианте осуществления представлены новые замещенные бензазолы формулы (IV)
- 3 011890
где Χ1, Υ, Аг1, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше; и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, таутомеры и пролекарства.
Еще в другом варианте осуществления представлены новые замещенные бензазолы формулы (V)
где Χ1, Аг1, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше; и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, таутомеры или пролекарства.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения субъекта, представляющего собой человека или животного, страдающего от связанного с Ка! нарушения, такого как рак. Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения субъекта человека или животного, нуждающегося в таком лечении, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения вышеуказанных формул I, II, III, IV или V, или по отдельности, или в сочетании с другими противораковыми агентами.
В других аспектах, настоящее изобретение относится к способам лечения связанных с Ка! нарушений у субъекта, представляющего собой человека или животного, нуждающегося в таком лечении, включающим введение субъекту количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V), эффективного для уменьшения или предотвращения роста опухоли у субъекта.
В следующих аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения связанных с Ка! нарушений у субъекта человека или животного, нуждающегося в таком лечении, включающим введение субъекту количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V), эффективного для уменьшения или предотвращения роста опухоли у субъекта в сочетании по меньшей мере с одним дополнительным агентом для лечения рака. Для применения в способах по настоящему изобретению рассматривается ряд подходящих противораковых агентов для использования в качестве комбинируемых лекарственных средств. Действительно, настоящее изобретение предполагает, но не ограничивается указанным, введение многочисленных противораковых агентов, таких как агенты, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные средства; биологические миметики; алкалоиды; алкилирующие агенты; противоопухолевые антибиотики; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами; токсины и/или радионулиды; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны [например, ΣΕΝ-α, и т.д.], и интерлейкины [например, (И-2, и т.д.]; адаптационные иммунотераппевтические агенты; гематопоэтические факторы роста; агенты, которые индуцируют дифференциацию клеток опухолей (например, все транс-ретиноевые кислоты и т.д.); реагенты для генной терапии; антисмысловые терапевтические реагенты и нуклеотиды; опухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза и тому подобные. Многочисленные другие примеры химиотерапевтических соединений и противораковых терапевтических средств, подходящих для совместного введения с описанными соединениями формулы (I), (II), (III), (IV) или (V) известны специалистам в данной области.
В предпочтительных вариантах осуществления противораковые агенты для использования в сочетании с соединениями по настоящему изобретению включают агенты, которые индуцируют или стимулируют апоптоз. Агенты, которые индуцируют апоптоз включают, но не ограничиваются указанным, лучевое облучение (например, А); ингибиторы киназы (например, ингибитор киназы рецептора эпидермального фактора роста [ЕСЕК], ингибитор киназы рецептора фактора роста сосудов [УСЕК], ингибитор киназы рецептора фактора роста фиброластов [ЕСЕК], ингибитор киназы рецептора полученного из тромбоцитов фактора роста I [РСЕК], и ингибиторы киназы Вег-АЫ, такие как 8Т(-571. глиевек и гливек]), антисмысловые молекулы; антитела [например, герцептин и ритуксан]; антиэстрогены [например, ралоксифен и тамоксифен]; антиандрогены [например, флутамид, бикалутамид, финастерид, аминоглутетамид, кетоконазол и кортикостериоды]; ингибиторы циклооксигеназы 2 (СОХ-2) [например, целекоксиб, мелоксикам, N8-398, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС)]; и химиотерапевтические лекарственные средства против рака [например, иринотекан (Сатрйэкаг), СРТРЕТ-11, флударабин (Е1ибага), дакарбазин (ΌΤΚ’). дексаметазон, митоксантрон, милотарг, ΥΡ-16, цисплатин, 5-Еи, доксорубицин, таксотер или таксол]; клеточные сигнальные молекулы; керамиды и цитокины и стауросприн и тому подобные.
В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение формулы I, II, III, IV или V вместе с фармацевтически приемлемым носителем, подходящим для введения субъекту человеку или животному или по отдельности или вместе с другими противораковыми агентами.
В других аспектах настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I,
- 4 011890
II, III, IV или V, как описано в данном описании.
В следующих аспектах настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют фермент гаЕ-киназу. Поскольку фермент является расположенным в прямом (5'-3') направлении эффектором р21ГЕВ, настоящие ингибиторы могут использоваться в фармацевтических композициях для человека или ветеринарной практики, где требуется ингибирование пути гаЕ-киназы, например, при лечении опухолей и/или роста раковых клеток, опосредованного гаЕ-киназой. В частности, соединения могут использоваться для лечения человека или животного, например, мышиного рака, поскольку прогрессирование данного рака зависит от гак-белкового сигнального каскада трансдукции и следовательно восприимчивы к лечению при прерывании каскада путем ингибирования активности гаЕ-киназы. Соответственно соединения по изобретению могут использоваться при лечении плотных опухолей, таких как, например, карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или толстой кишки, миелоидных нарушений (например, миелоидной лейкемии) или аденом (например, ворсинчатого полипа толстой кишки.
Термин «ингибитор ВаЕ» используется в данном описании для упоминания соединения, которое проявляет ГСзо в отношении активности ВаЕ-киназы, составляющую не более примерно 100 мкМ и обычно не более примерно 50 мкМ, как измерено в фильтрационном анализе ВаЕ/Мск. далее описанном в общем виде ниже. Предпочтительные изоформы ВаЕ-киназы, которые, как будет показано, ингибируют соединения по настоящему изобретению, включают А-ВаЕ, В-ВаЕ и С-ВаЕ (ВаЕ-1). «ЕС50» представляет собой концентрацию ингибитора, которая уменьшает активность фермента (например, ВаЕ-киназы) до уровня, составляющего половину от максимального. Было установлено, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность против ВаЕ. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно проявляют КА, в отношении ВаЕ не более чем примерно 10 мкМ, более предпочтительно не более чем примерно 5 мкМ, даже более предпочтительно не более сем примерно 1 мкМ и наиболее предпочтительно не более чем примерно 200 нМ, как измерено в описанных здесь анализах ВаЕ-киназы.
В данном описании термин «бензазолы» включает бензимидазолы, бензотиазолы и бензоксазолы.
Термин «алкил» относится к алкильным группам, которые не содержат гетероатомов. Таким образом, термин включает линейные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и тому подобные. Термин также включает изомеры линейных алкильных групп с разветвленной цепью, включая, но не ограничиваясь указанным, следующие группы, приведенные для примера: -СН(СН3)2, -СН(СН3)(СН2СН3), -СН(Сн2СН3)2, -С(СН3)3, -С(СН2СНз)з, -СН2СН(СНз)2, -СН2СЩСН3ХСН2СН3), -С^СНССЪСНзЬ -СН2С(СНз)з, -СН2С(СЩСНз)з, -СН(СН3)СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН3)2, -СН2СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН2СН3)2,
-СН2СН2С(СН3)3, -СН2СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН(СН3)СН(СН3)2,
-СН(СН2СН3)СН(СН3)СН(СН3)(СН2СН3) и другие. Термин также включает циклические алкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, и такие кольца, замещенные линейными и разветвленными алкильными группами, как определено выше. Таким образом, термин «алкильные группы» включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы и циклические алкильные группы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода.
Согласно данному описанию термин «низший алкил» включает как замещенные, так и незамещенные линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстративные низшие алкильные группы включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, неопентил, трифторметил, пентафторэтил и тому подобные. Низшие алкильные группы могут быть замещенными, например, галогеном, гидрокси, амино, нитро и/или циано группами и тому подобными. Иллюстративные галогензамещенные и гидроксизамещенные низшие алкилы включают хлорметил, трихлорметил, хлорэтил, гидроксиэтил и тому подобные. Другие подходящие замещенные низшие алкильные фрагменты включают, например, аралкил, аминоалкил, аминоаралкил, карбониламиноалкил, алкилкарбониламиноалкил, арилкарбониламиноалкил, аралкилкарбониламиноалкил, аминоалкоксиалкил и ариламиноалкил.
Термин «низший алкокси» в данном описании относится к ВО-, где В представляет собой низший алкил. Иллюстративные примеры низших алкоксильных групп включают метокси, этокси, трет-бутокси, трифторметокси и тому подобные.
Согласно данному описанию термин «галоген» или «галоид» относится к группам хлора, брома, фтора и йода. Термин «галогеналкил» относится к алкильному радикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена. Термин «низший галогеналкил» относится к низшему алкильному радикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена. Термин «галогеналкокси» относится к алкоксильному радикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена. Термин «низший галоген-алкокси» относится к низшему алкоксильному радикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена.
Термин «амино» относится в данном описании к группе -ΝΗ2.
- 5 011890
Термин «алкиламино» относится в данном описании к группе -ΝΚΚ', где каждый из Я и Я' независимо выбран из водорода или низшего алкила. Термин «ариламино» относится в данном описании к группе -NЯЯ', где Я представляет собой арил, и Я' представляет собой водород, низший алкил или арил. Термин «аралкиламино» относится в данном описании к группе -NЯЯ', где Я представляет собой низший аралкил, и Я' представляет собой водород, низший алкил, арил или низший аралкил.
Термин «алкоксиалкил» относится к группе-а1к1-О-а1к2, где а1к1 представляет собой алкил или алкенил, и а1к2 представляет собой алкил или алкенил. Термин «низший алкоксиалкил» относится к алкоксиалкилу, где а1к1 представляет собой низший алкил или низший алкенил, и а1к2 представляет собой низший алкил или низший алкенил. Термин «арилоксиалкил» относится к группе -алкил-О-арил. Термин «аралкоксиалкил» относится к группе -алкиленил-О-аралкил, где аралкил представляет собой низший аралкил.
Термин «алкоксиалкиламино» относится в данном описании к группе -NЯ-(алкоксиалкил), где Я обычно представляет собой водород, низший аралкил или низший алкил. Термин «амино-низший алкоксиалкил» относится в данном описании к аминоалкоксиалкилу, в котором алкоксиалкил представляет собой низший алкоксиалкил.
Термин «аминокарбонил» относится в данном описании к группе -0(0)-ΝΗ2. Термин «замещенный аминокарбонил» относится в данном описании к группе -С(О)-NЯЯ', где Я представляет собой низший алкил, и Я' представляет собой водород или низший алкил. Термин «ариламинокарбонил» относится в данном описании к группе -С(О)-NЯЯ', где Я представляет собой арил, и Я' представляет собой водород, низший алкил или арил. Термин «аралкиламинокарбонил» относится в данном описании к группе -С(О)NЯЯ', где Я представляет собой низший аралкил, и Я' представляет собой водород, низший алкил, арил или низший аралкил.
Термин «аминосульфонил» относится в данном описании к группе -8(0)2-ΝΗ2. Термин «замещенный аминосульфонил» относится в данном описании к группе -8(О)2-№ЯЯ', где Я представляет собой низший алкил, и Я' представляет собой водород или низший алкил. Термин «аралкиламиносульфониларил» относится в данном описании к группе -арил-8(О)2-МН-аралкил, где аралкил представляет собой низший аралкил.
Термин «карбонил» относится к двухвалентной группе -С(О)-.
Термин «карбонилокси» относится в общем к группе -С(О)-О. Такие группы включают сложные эфиры, -С(О)-О-Я, где Я представляет собой низший алкил, циклоалкил, арил или низший аралкил. Термин «карбонилоксициклоалкил» относится в данном описании в общем как к «карбонилоксикарбоциклоалкилу», так и к «карбонилоксигетероциклоалкилу», т.е. где Я представляет собой карбоциклоалкил или гетероциклоалкил, соответственно. Термин «арилкарбонилокси» относится в данном описании к группе -С(О)-О-арил, где арил представляет собой моно- или полициклический карбоциклоарил или гетероциклоарил. Термин «аралкилкарбонилокси» относится в данном описании к группе -С(О)-О-аралкил, где аралкил представляет собой низший аралкил.
Термин «сульфонил» относится в данном описании к группе -8О2-. Термин «алкилсульфонил» относится к замещенному сульфонилу структуры -8О2Я-, в которой Я представляет собой алкил. Алкилсульфонильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, обычно представляют собой низшие алкилсульфонильные группы, имеющие от 1 до 5 атомов углерода в структуре основной цепи. Таким образом, типичные алкилсульфонильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, метилсульфонил (т.е., где Я представляет собой метил), этилсульфонил (т.е., где Я представляет собой этил), пропилсульфонил (т.е., где Я представляет собой пропил) и тому подобные. Термин «арилсульфонил» относится в данном описании к группе -8О2-арил. Термин «аралкилсульфонил» относится в данном описании к группе -8О2-аралкил, в которой аралкил представляет собой низший аралкил. Термин «сульфонамидо» относится в данном описании к группе 8О21МН2.
В данном описании термин «карбониламино» относится к двухвалентной группе -ΝΗ-ССО)-, в которой атом водорода у амидного азота карбониламино-группы может быть заменен на низшую алкильную, арильную или низшую аралкильную группу. Такие группы включают такие фрагменты как карбаматные сложные эфиры (-МН-С(О)-О-Я) и амиды -МН-С(О)-О-Я, где Я представляет собой линейный или разветвленный низший алкил, циклоалкил или арил, или низший аралкил. Термин «низший алкилкарбониламино» относится к алкилкарбониламино-группе, где Я представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до примерно 6 атомов углерода в основной структуре. Термин «арилкарбониламино» относится к группе -МН-С(О)-Я, где Я представляет собой арил. Аналогично, термин «аралкилкарбониламино» относится к карбониламино-группе, где Я представляет собой низший аралкил. Как использовано в данном описании, термин «аминокарбонил» относится к двухвалентной группе -С(О)-МН-, в которой атом водорода у амидного азота в карбониламино группе может быть заменен на низшую алкильную, арильную или низшую аралкильную группу, как описано выше.
В данном описании термин «гуанидино» или «гуанидил» относится к фрагментам, полученным из гуанидина, Н2№С(=МН)-МН2. Такие фрагменты включают те, которые связаны по атому азота, имеющему формальную двойную связь (положение «2»-гуанидина, например, диаминометиленамино,
- 6 011890 (Η2Ν)2Ο=ΝΗ-), и связанные по любому атому азота, имеющему формальную одинарную связь («1-» и/или «3»-положения гуанидина, например, Η2Ν-Ο(=ΝΗ)-ΝΗ-). Атомы водорода при любом из атомов азота могут быть замещены подходящими заместителями, такими как низший алкил, арил или низший аралкил.
В данном описании термин «амидино» относится к фрагментам Β-Ο(=Ν)-ΝΒ'- (радикал, находящийся при азоте «Ν1») и Β(ΝΒ')Ο=Ν- (радикал, находящийся при азоте «Ν2»), где В и В' могут представлять собой водород, низший алкил, арил или низший аралкил.
Термин «циклоалкил» относится к моно- или полициклическому, гетероциклическому или карбоциклическому алькильному заместителю. Типичные циклоалкильные заместители содержат от 3 до 8 атомов основного фрагмента (т.е. кольца), в которых каждый атом фрагмента представляет собой или углерод или гетероатом. Термин «гетероциклоалкил» относится в данном описании к циклоалкильным заместителям, которые имеют от 1 до 5 и более обычно от 1 до 4 гетероатомов в кольцевой структуре. Подходящие гетероатомы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, представляют собой азот, кислород и серу. Иллюстративные гетероциклоалкильные фрагменты включают, например, морфолино, пиперазинил, пиперадинил и тому подобные. Карбоциклоалкильные группы представляют собой циклоалкильные группы, в которых все кольцевые атомы представляют собой углерод. При использовании в связи с циклоалкильными заместителями, термин «полициклический» относится в данном описании к конденсированным и неконденсированным алкильным циклическим структурам.
Термин «замещенный гетероцикл» или «гетероциклическая группа» или «гетероцикл» согласно данному описанию относится к любому 3- или 4-членному циклу, содержащему гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членному кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы; где 5-членное кольцо имеет 0-2 двойных связи, и 6-членное кольцо содержит 0-3 двойных связи; где атом азота и серы необязательно могут быть окислены; где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть кватернизованы; и включает любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, независимо определенным выше. Термин «гетероцикл» таким образом включает кольца, в которых азот представляет собой гетероатом, а также частично и полностью насыщенные кольца. Предпочтительные гетероциклы включают, например диазапинил, пиррил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазоил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, пиразинил, пиперазинил, Νметилпиперазинил, азетидинил, Ν-метилазетидинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, триазолил и бензотиенил.
Гетероциклические фрагменты могут быть незамещенными или монозамещенными, или дизамещенными различными заместителями, независимо выбранными из гидроксила, гелогена, оксо (С=О), алкилимино (ΒΝ=, где В представляет собой низшую алкильную или низшую алкоксильную группу), амино, алкиламино, диалкиламино, ациламиноалкила, алкокси, тиоалкокси, полиалкокси, низшего алкила, циклоалкила или галогеналкила.
Гетероциклические группы могут быть присоединены в различных положениях, как будет очевидно специалисту в области органической и медицинской химии в сочетании с настоящим описанием.
где В представляет собой Н или гетероциклический заместитель, как указано в данном описании.
Иллюстративные гетероциклы включают, например, имидазолил, пиридил, пиперазинил, азетидинил, тиазолил, фуранил, триазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, индолил, нафтпиридинил, индазолил и хинолизинил.
Термин «арил» относится к необязательно замещенным моноциклическим и полициклическим аро
- 7 011890 магическим группам, имеющим от 3 до 13 атомов углерода или гетероатомов, и включает как карбоциклические арильные группы, так и гетероциклические арильные группы. Карбоциклические арильные группы представляют собой арильные группы, в которых все кольцевые атомы в ароматическом кольце являются углеродами.
Термин «гетероарил» относится в данном описании к арильным группам, имеющим от 1 до 4 гетероатомов в качестве кольцевых атомов ароматического кольца, тогда как оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. При использовании в связи с арильными заместителями, термин «полициклический арил» относится в данном описании к конденсированным и неконденсированным циклическим структурам, где по меньшей мере одна циклическая структура является ароматической, таким как, например, бензодиоксозоло (который имеет гетероциклическую структуру, конденсированную с фенильной группой, т.е., ), нафтил и тому подобные. Иллюстративные арильные фрагменты, использованные в качестве заместителей в соединениях настоящего изобретения, включают фенил, пиридил, пиримидинил, тиазолил, индолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиразинил, триазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, пуринил, нафтил, бензотиазолил, бензопиридил и бензимидазолил, и тому подобные.
Термин «аралкил» относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Обычно аралкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, имеют от 1 до 6 атомов углерода, включенных в алкильную часть аралкильной группы. Подходящие аралкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, бензил, пиколил и тому подобные.
Иллюстративные гетероарильные группы включают, например, те, которые представлены ниже. Данные гетероарильные группы могут быть дополнительно замещены и могут быть присоединены в различных положениях, как будет очевидно специалисту в области органической и медицинской химии в сочетании с настоящим описанием.
30
О М-
&
Иллюстративные гетероарилы включают, например, имидазолил, пиридил, пиперазинил, азетидинил, тиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензотиазолил и бензоксазолил.
Термин «биарил» относится к группе или заместителю, с которым связаны две арильные группы, не сконденсированные друг с другом. Иллюстративные биарильные соединения включают, например, фенилбензол, дифенилдиазен, 4-метилтио-1-фенилбензол, феноксибензол, (2-фенилэтинил)бензол, дифенилкетон, (4-фенилбута-1,3-диинил)бензол, фенилбензиламин, (фенилметокси)бензол и тому подобные. Предпочтительные необязательно замещенные биарильные группы включают 2-(фениламино)-И-[4-(2фенилэтинил)фенил]ацетамид, 1,4-дифенилбензол, И-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[бензиламино]ацетамид, 2-амино-М-[4-(2-фенилэтинил)фенил]пропанамид, 2-амино-И-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид,
2-(циклопропиламино)-И-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-И-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-[(2-метилпропил)амино]-И-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 5-фенил-2Н-бензо[б]
1,3-диоксолен, 2-хлор-1-метокси-4-фенилбензол, 2-[(имидазолилметил)амино]-Ы-[4-(2-фенилэтинил) фенил] ацетамид, 4-фенил-1-феноксибензол, И-(2-аминоэтил)-[4-(2-фенилэтинил)фенил]карбоксамид, 2{[(4-фторфенил)метил]амино}-И-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-{[(4-метилфенил)метил]амино}И-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1-(трифторметил)бензол, 1-бутил-4-фенилбензол, 2(циклогексиламино)-И-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этилметиламино)-И-[4-(2-фенилэтинил)
- 8 011890 фенил]ацетамид, 2-(бутиламино)-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2(4-пиридиламино)ацетамид, Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(хинуклидин-3-иламино)ацетамид, Ν-[4-(2фенилэтинил)фенил]пирролидин-2-илкарбоксамид, 2-амино-3-метил-№[4-(2-фенилэтинил)фенил]бутанамид, 4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фениламин, 2-(диметиламино)-№[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил] ацетамид, 2-(этиламино)-№[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]ацетамид, 4-этил-1-фенилбензол, 1-[4-(2фенилэтинил)фенил]этан-1-он, N-(1 -карбамоил-2-гидроксипропил)[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил] карбоксамид, №[4-(2-фенилэтинил)фенил]пропанамид, 4-метоксифенилфенилкетон, фенил-№бензамид, (трет-бутокси)-№[(4-фенилфенил)метил]карбоксамид, 2-(3-фенилфенокси)этангидроксамовую кислоту,
3-фенилфенилпропаноат, 1-(4-этоксифенил)-4-метоксибензол и [4-(2-фенилэтинил)фенил]пиррол.
Термин «гетероариларил» относится к биарильной группе, где одна из арильных групп представляет собой гетероарильную группу. Иллюстративные гетероариларильные группы включают, например, 2фенилпиридин, фенилпиррол, 3-(2-фенилэтинил)пиридин, фенилпиразол, 5-(2-фенилэтинил)-1,3дигидропиримидин-2,4-дион, 4-фенил-1,2,3-тиадиазол, 2-(2-фенилэтинил)пиразин, 2-фенилтиофен, фенилимидазол, 3-(2-пиперазинилфенил)фуран, 3-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиррол и тому подобные. Предпочтительные необязательно замещенные гетероариларильные группы включают 5-(2-фенилэтинил)пиримидин-2-иламин, 1-метокси-4-(2-тиенил)бензол, 1-метокси-3-(2-тиенил)бензол, 5-метил-2фенилпиридин, 5-метил-3-фенилизоксазол, 2-[3-(трифторметил)фенил]фуран, 3-фтор-5-(2-фурил)-2метокси-1-проп-2-енилбензол, (гидроксиимино)(5-фенил(2-тиенил))метан, 5-[(4-метилпиперазинил)метил]-2-фенилтиофен, 2-(4-этилфенил)тиофен, 4-метилтио-1-(2-тиенил)бензол, 2-(3-нитрофенил) тиофен, (трет-бутокси)-№[(5-фенил(3-пиридил))метил]карбоксамид, гидрокси-№[(5-фенил(3-пиридил)) метил]амид, 2-(фенилметилтио)пиридин и бензилимидазол.
Термин «гетероарилгетероарил» относится к биарильной группе, где обе арильные группы представляют собой гетероарильную группу. Иллюстративные гетероарилгетероарильные группы включают, например, 3-пиридилимидазол, 2-имидазолилпиразин, и тому подобные. Предпочтительно необязательно замещенные гетероарилгетероарильные группы включают: 2-(4-пиперазинил-3-пиридил)фуран, диэтил(3-пиразин-2-ил (4-пиридил) ) амин и диметил{2-[2-(5-метилпиразин-2-ил)этинил](4-пиридил)амин.
Термин «необязательно замещенный» или «замещенный» относится к замещению одного или нескольких атомов водорода на одновалентный или двухвалентный радикал. Подходящие замещающие группы включают, например, гидроксил, нитро, амино, имино, циано, галоген, тио, сульфонил, тиоамидо, амидино, имидино, оксо, оксамидино, метоксамидино, имидино, гуанидино, сульфонамидо, карбоксил, формил, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкиламино, низший галогеналкиламино, низший алкокси, низший галогеналкокси, низший алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероаралкилкарбонил, алкилтио, аминоалкил, цианоалкил, арил и тому подобные.
Замещающая группа сама по себе может быть замещенной. Группа, находящаяся в качестве заместителя в замещающей группе, может представлять собой карбоксил, галоген, нитро, амино, циано, гидроксил, низший алкил, низший алкокси, аминокарбонил, -8В, тиоамидо, -8О3Н, -8О2В или циклоалкил, где В обычно представляет собой водород, гидроксил или низший алкил.
Когда замещенный заместитель включает линейную группу, замещение может происходить либо внутри цепи (например, 2-гидроксипропил, 2-аминобутил и тому подобные) или на конце цепи (например, 2-гидроксиэтил, 3-цианопропил и тому подобные). Подходящие заместители могут быть линейными, разветвленными или циклическими фрагментами, состоящими из ковалентно связанных атомов углерода или гетероатомов.
В данном описании термин «защитная группа карбоксила» относится к карбонильной группе, которая была этерифицирована с использованием одной из обычно используемых защитных сложноэфирных групп для карбоновых кислот, применяемых для блокирования или защиты функции карбоновой кислоты во время проведения реакций, включающих другие функциональные группы соединения. Кроме того, «защитная группа карбоксила» может быть присоединена в твердой подложке, при этом соединения остаются связанными с твердой подложкой в виде карбоксилатов до проведения отщепления гидролитическими способами для высвобождения соответствующей свободной кислоты. Иллюстративные карбоксизащитные группы включают, например, низшие алкиловые сложные эфиры, вторичные амиды и тому подобное.
В данном описании термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям соединений формулы I с нетоксичными кислотами и щелочно-земельными металлами. Данные соли могут быть получены ίη кйи во время конечного выделения и очистки соединений формулы I или при отдельном взаимодействии основных или кислотных функций соединения с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием, соответственно. Иллюстративные соли включают, но не ограничиваются указанным: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сук
- 9 011890 цинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, длинноцепочечными галогенидами, такими как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогенидами, такими как бензил и фенэтил бромиды и другими. Таким образом, получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.
Примеры кислот, которые могут использоваться для образования фармацевтически приемлемых аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористо-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Основные аддитивные соли могут быть получены ίη δίΐιι во время конечного выделения и очистки соединений формулы (I) или отдельно, путем взаимодействия фрагментов карбоновых кислот с подходящими основаниями, такими как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются указанным, катионы на основе щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как натрий, литий, калий, кальций, магний, соли алюминия и тому подобное, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, включая, но не ограничиваясь указанным, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобные. Другие иллюстративные органические амины, используемые при образовании основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобные.
В данном описании термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам, которые гидролизуются ίη νίνο, и которые легко расщепляются в организме человека с образованием исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандикарбоновых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент преимущественно содержит не более 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин «фармацевтически приемлемые пролекарства» в данном описании относится к тем пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые в рамках тщательного медицинского подхода являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и низших животных без проявления неспецифической токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции и тому подобного, соответствуют разумному соотношению выигрыш/риск и эффективны для предназначенного применения, а также цвиттерионным формам, где это возможно, соединений по изобретению. Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые легко трансформируются ίη νίνο с образованием исходного соединения вышеуказанной формулы, например, посредством гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено в публикациях Т. НщисЫ и V. 81с11а, Рго-бгидз аз Νονοί Эсйусгу 8уз1стз, том 14, А.С.8. 8ушроз1ит 8спсз, и Еб\тагб В. Восйс, ред., ВюгсусгмЫс Сатстз ίη Эгид Пс81дп, Атепсап Рйагтассибса1 Аз8ос1а1юп анб Рс^датοη Ргсзз, 1987, обе из которых включены в данное описание путем ссылки.
Термин «рак» относится к раковым заболеваниям, которые благоприятным образом поддаются лечению при ингибировании К.а£-киназы, например, плотные опухоли, такие как карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или прямой кишки), миелоидные нарушения (например, миелоидная лейкемия) и аденомы (например, волосатый полип толстой кишки).
В иллюстративных вариантах осуществления изобретения А1 может представлять собой, например, фенил, пиридил, пиримидинил, фенилалкил, пиридилалкил, пиримидинилалкил, гетероциклокарбонилфенил, гетероциклофенил, гетероциклоалкилфенил, хлорфенил, фторфенил, бромфенил, йодфенил, дигалогенфенил, нитрофенил, 4-бромфенил, 4-хлорфенил, алкилбензоат, алкоксифенил, диалкоксифенил, диалкилфенил, триалкилфенил, тиофен, тиофен-2-карбоксилат, алкилтиофенил, трифторметилфенил, ацетилфенил, сульфамоилфенил, бифенил, циклогексилфенил, фенилоксифенил, диалкиламинофенил, алкилбромфенил, алкилхлорфенил, алкилфторфенил, трифторметилхлорфенил, трифторметилбромфенил, инденил, 2,3-дигидроинденил, тетралинил, трифторфенил, (трифторметил)тиофенил, алкоксибифенил, морфолинил, Ν-пиперазинил, Ν-морфолинилалкил, пиперазинилалкил, циклогексилалкил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, 1-ацетил-2,3-дигидроиндолил, циклогептил, бицикло [2.2.1] гепт-2-ил, гидроксифенил, гидроксиалкилфенил, пирролидинил, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-илалкил, 4амино(имино)метилфенил, изоксазолил, индазолил, адамантил, бициклогексил, хинуклидинил, имидазолил, бензимидазолил, имидазолилфенил, фенилимидазолил, фталамидо, нафтил, бензофенон, анилинил, анизолил, хинолинил, хинолинонил, фенилсульфонил, фенилалкилсульфонил, 9Н-флуорен-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-1-илалкил, циклопропил, циклопропилалкил, пиримидин-5-илфенил, хинолидинилфенил, фуранил, фуранилфенил, №метилпиперидин-4-ил, пирролидин-4-илпиридинил, 4-диазепан-1ил, гидроксипирролидин-1-ил, диалкиламинопирролидин-1-ил, 1,4'-бипиперидин-1'-ил или (1,4'бипиперидин-1'-илкарбонил)фенил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксил, нитро, циано, галоген и замещенный или неза
- 10 011890 мещенный амино, имино, тио, сульфонил, тиоамидо, амидино, имидино, оксо, оксамидино, метоксамидино, имидино, гуанидино, сульфонамидо, карбоксил, формил, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкиламино, галоген-низший алкиламино, низший алкокси, галоген-низший алкокси, низший алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, низший алкиламинокарбонил, гетероциклоалкил-низший алкиламинокарбонил, карбоксил-низший алкиламинокарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероаралкилкарбонил, алкилтио, аминоалкил, цианоалкил, арил и тому подобные. В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления А1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В других иллюстративных вариантах осуществления изобретения, А2 может представлять собой, например, пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксил, нитро, циано, галоген и замещенный или незамещенный амино, имино, тио, сульфонил, тиоамидо, амидино, имидино, оксо, оксамидино, метоксамидино, имидино, гуанидино, сульфонамидо, карбоксил, формил, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкиламино, галоген-низший алкиламино, низший алкокси, галоген-низший алкокси, низший алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, низший алкиламинокарбонил, гетероциклоалкил-низший алкиламинокарбонил, карбоксил-низший алкиламинокарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероаралкилкарбонил, алкилтио, аминоалкил, цианоалкил, арил и тому подобные.
В иллюстративных вариантах осуществления изобретения, соединения по изобретению включают, например, 4-[(2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-№метилпиридин-2карбоксамид, 4-({2-[(3-хлорфенил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид, 4({2-[(4-бромфенил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-1 Н-бензимидазол-6-ил}окси)-№метилпиридин-2-карбоксамид, Ы-метил-4-{ [2-(фениламино)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси}пиридин-2-карбоксамид, 4-[(2-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил]амино}-1Нбензимидазол-6-ил)окси]-М-метилпиридин-2-карбоксамид, Ы-метил-4-({2-[(2-метилпропил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)пиридин-2-карбоксамид, 4-[(2-{[4-(диметиламино)нафталин-1-ил]амино}-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-№метилпиридин-2-карбоксамид, №метил-4-({2-[(4-нитрофенил)амино]-1Н-бензимидазол-6ил}окси)пиридин-2-карбоксамид, Ы-метил-4-({2-[(фенилкарбонил) амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)пиридин-2-карбоксамид, Ы-метил-4-({2-[(фенилметил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)пиридин-2-карбоксамид, метил-4-{ [6-{2-[(метиламино)карбонил]пиридин-4-ил}окси-1Н-бензимидазол-2-ил]амино}бензоат, 4({2-[(4-хлорфенил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид, 4-[(2-{[2-(этилокси) фенил]амино}-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-№метилпиридин-2-карбоксамид, Ы-метил-4-({2-[(2-морфолин-4илэтил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси) пиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(4-йодфенил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид, Ы-метил-4-[(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1Нбензимидазол-6-ил)окси]пиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(фуран-2-илметил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил} окси)-№метилпиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(4-бром-3-метилфенил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)-Ыметилпиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(4-ацетилфенил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)-Ы-метилпиридин-
2- карбоксамид, №метил-4-({2-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)пиридин-2-карбоксамид, 4-[(2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-№метилпиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(2-бромфенил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(3бромфенил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)-№метилпиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(2-хлорфенил)амино]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид, метил-3-{[6-({2-[(метиламино)карбонил] пиридин-4-ил}окси)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино}тиофен-2-карбоксилат, 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1Нбензимидазол-6-ил}окси)-№{(3К,5К.)-5-[(метилокси)метил]пирролидин-3-ил}пиридин-2-карбоксамид, 4-({2[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№метилпиридин-2-карбоксамид, 4-[(2-{[4-хлор-
3- (трифторметил)фенил] амино }-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)окси] - Ы-метилпиридин-2-карбоксамид, N - метил-4-[(1-метил-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]пиридин-2-карбоксамид,
4- ({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№этилпиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(4- бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№(2-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид, 4-({2[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-^№диметилпиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(4бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-карбоксамид, Ν(4-бромфенил)-1-метил-5-{[2-(пирролидин-1-илкарбонил)пиридин-4-ил]окси}-1Н-бензимидазол-2-амин, этил-(3К.)-3-(метилокси)-4-[({4-[(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]пиридин-2ил}карбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилат, 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил} окси)-№[2-(диметиламино)этил]пиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№(тетрагидрофуран-2-илметил)пиридин-2-карбоксамид, 4-{2-[(4-бромфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(4-бромфенил) амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№(пиперидин-4-илметил)пиридин-2-карбоксамид, 5-({2-[(3аминопирролидин-1-ил)карбонил]пиридин-4-ил}окси)-№(4-бромфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-амин, 4({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиридин-2-карбоксамид, 4-({ 2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№пиперидин-3-илпиридин-2-карбоксамид, 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№(1,3-тиазол-2ил)пиридин-2-карбоксамид и 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]пиридин-2-карбоксамид, (4-{2-[(4-бромфенил)амино]бензотиазол-5-илокси}(2-пири- 11 011890 дил))-Ы-метилкарбоксамид, (4-{2-[(4-бромфенил)амино]бензоксазол-5-илокси}-(2-пиридил))-Ы-метилкарбоксамид и другие иллюстративные соединения, указанные в примерах.
В других аспектах, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формул I, II, III, IV и V и промежуточным соединениям их синтеза, используемым в данных способах.
Соединения по изобретению включают асимметрически замещенные атомы углерода. Такие асимметрически замещенные атомы углерода могут приводить к соединениям по изобретению, включающим смеси стереоизомеров за счет конкретного асимметрически замещенного атома углерода или единственный стероизомер. В результате настоящее изобретение включает рацемические смеси, смеси диастереомеров, а также отдельные диастереомеры соединений по изобретению. Термины «8» и «Β» конфигурация, как они использованы в данном описании, определены правилами ИЮПАК 1974 г., ШРАС РЕСΟΜΜΕΝΏΑΉΟΝ8 ΡΘΒ 8ΕΟΠΟΝ Е, ΕυΝΏΑΜΕΝΤΑΕ 8IΈΒΕΟСΗΕΜI8ΤΒΥ», Риге Арр1. СЕет. 45: 1330 (1976). Термины α и β используются для указания положений кольца в циклических соединений. Термин «α-сторона упоминаемой плоскости» относится к стороне, на которой располагается предпочтительный заместитель, имеющий наименьшее пронумерованное положение. Те заместители, которые располагаются на противоположной стороне упоминаемой плоскости обозначены дескриптором β. Следует отметить, что данное применение отличается от такового для циклических исходных стереосоединений, в которых обозначение «α» означает «ниже плоскости» и указывает на абсолютную конфигурацию. Термины α- и β-конфигурации, как они использованы в данном описании, определены в параграфе 203, приложения IV (1987) Индексного указателя СНЕМЮАЬ АВ8ТКА.СТ8 [СНЕМЮАЬ АВ8ТКА.СТ8 ΕΝΌΕΧ СиЮЕ-АРРЕХЬШ IV (1987), параграф 203].
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений по изобретению и к синтетическим промежуточным соединениям, используемым в таких способах, как подробно описано ниже.
Методы синтеза
Соединения по изобретению, содержащие бензимидазольное ядро, могут быть получены с использованием ряда способов, известных специалистам в данной области. В одном способе, подходящим образом функционализированные диамины могут быть соединены с различными тиоизоцианатами с образованием промежуточных тиомочевин. Циклизация с образованием бензимидазольного фрагмента может быть осуществлена при известных условиях, например, при обработке карбодиимидами или алкилгало генидами, как на следующих схемах.
О.И
Η^Ν трал (СН4УЮ4
Схема
Толуол/50% ЦаОН
- 12 011890
Альтернативно, диамины можно последовательно подвергать взаимодействию с карбонилдимиазолом и хлоридом фосфора с последующей конденсацией с использованием подходящего амина.
Соединения, содержащие структуру оксазола, могут быть получены аналогичным образом в соответствии с вышеуказанными способами и в соответствии с другими известными способами. Ηηνίν и др. (1. Меб. Сйет. 1988, 31: 1719) описали способ сборки оксазольных ядер, в котором гидроксианилин обрабатывают этилксантаном калия. Полученный сульфурилсодержащий бензоксазол затем может быть хлорирован и связан с амином.
Соединения, содержащие бензотиазольное ядро, также могут быть получены в соответствии с известными способами. Орто-галогентиоизоцианат может быть подвергнут взаимодействию с амином с образованием тиомочевины. Затем восстановление с использованием Ν;ιΗ приводит к образованию тиазольного кольца.
Бензотиазолы обычно могут быть замещены в соответствии с настоящим изобретением, например, в соответствии со следующим путем синтеза:
1504:, бмин, Микроволновое облучение
ΝΜΡ, 200°С, бмин, Микроволновое облучение
Микроволновое облучение
Бензоксазолы обычно могут быть получены в соответствии со следующим путем синтеза
КИЛЙЧ., э мин
500¾
ДМФ, кипяч., 5 мин
ДМФ/ΝΜΡ
Соединения по изобретению могут использоваться ίη νίΐτο или ίη νίνο для ингибирования роста раковых клеток. Соединения могут использоваться сами по себе или в композициях вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Подходящие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты включают, например, агенты переработки и модификаторы и усилители доставки лекарственных средств, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстроза, гидроксипропил-п-циклодекстрин, поливинилпирролидинон, низкоплавкие воски, ионообменные смолы и тому подобные, а также комбинации любых двух или больше из них. Другие подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты описаны в «Кетшд1оп'8 Рйаттасеибса1 Заепсек», Маск РиЬ. Со., Νονν
- 13 011890 .кгкеу (1991), включенной в данное описание путем ссылки.
Эффективные количества соединений по изобретению обычно включают любое количество, достаточное для ингибирования активности Как, обнаруживаемого с помощью любого из описанных в данном описании анализов, с помощью других анализов активности Как-киназы, известными специалистам в данной области или путем обнаружения ингибирования или облегчения симптомов рака.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалами носителя для получения единичной препаративной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного пути введения. Однако следует понимать, что конкретный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретных используемых соединений, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, пути введения, скорость выведения, комбинации лекарственных средств и серьезности конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Терапевтически эффективное количество для данной ситуации легко может быть определено обычным экспериментом и находится в пределах компетенции обычного лечащего врача.
В целях настоящего изобретения терапевтически эффективная доза обычно будет представлять собой общую дневную дозу, вводимую субъекту в виде разовой или разделенных доз, которые могут, например, составлять количества от 0,001 до 1000 мг/кг веса тела ежедневно и более предпочтительно от 1,0 до 30 мг/кг веса тела ежедневно. Композиции единичной дозировки могут содержать такие количества в виде их подмножеств для получения дневной дозы.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить орально, парентеально, сублингвально, путем аэрозольного или ингаляционного распыления, ректально или наружным образом в виде препаративных единичных лекарственных препаратов, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и носители, по желанию. Применение наружных препаратов также может включать чрескожное введение в виде чрескожных пластырей или ионофорных устройств. Термин «парентеральный», как он использован в данном описании, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутристволовые инъекции или методы инфузии.
Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные и масляные суспензии, могут быть получены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные инъекционные препараты также могут представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-пропандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые можно использовать, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С данной целью могут использоваться любые успокаивающие нелетучие масла, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при получении инъекционных препаратов.
Суппозитории для ректального введения лекарственного средства могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычной температуре, но жидкими при ректальной температуре, и, следовательно, расплавляются в прямой кишке и высвобождают лекарственное средство.
Твердые препаративные лекарственные формы могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых препаративных лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие препаративные лекарственные формы также могут включать, как в обычной практике, дополнительные вещества, отличающиеся от инертных разбавителей, например, лубриканты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль препаративные лекарственные формы могут также включать буферные агенты. Таблетки и пилюли дополнительно могут быть получены с покрытием, растворимым в кишечнике.
Жидкие препаративные лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Такие композиции могут также включать адьюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, циклодекстрины и подсластители, придающие вкус агенты и ароматизаторы.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в виде липосом. Как известно в данной области, липосомы обычно получают в виде фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются посредством моно- или многослойных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Настоящие композиции в виде липосом могут содержать, в дополнение к соединению по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и тому подобное. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы образования липосом
- 14 011890 известны в данной области. Смотри, например, Ргезсой, Еб., МеШобз ίη Се11 Βίοίοβν. Уо1ите XIV, Асабет1с Ргезз, №\ν Уогк, N. ^., р. 33 е! зес.|. (1976).
Хотя соединения по изобретению можно вводить в виде единственного фармацевтического агента, их также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, применяемыми при лечении рака. Иллюстративные агенты, используемые в сочетании с соединениями по изобретению для лечения рака, включают, например, иринотекан, топотекан, гемцитабин, 5-фторурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, таксаны, тезацитабин, циклофосфамид, алкалоиды винка, иматиниб (глиевек), антрациклины, ритуксимаб, трастузумаб, а также другие противораковые химиотерапевтические агенты.
Вышеуказанные соединения для использования в комбинации с соединениями по изобретению будут использоваться в терапевтических количествах, как указано в РНузШапз' Иезк ВеГегепсе (РОВ), 47 издание (1993), включенном в данное описание путем ссылки, или в таких терапевтически полезных количествах, которые известны обычному специалисту в данной области.
Соединения по изобретению и другие противораковые агенты можно вводить в рекомендованных максимальных клинических дозах или в более низких дозах. Уровни дозировки активных соединений в композициях по изобретению могут изменяться таким образом, чтобы получать желаемую терапевтическую ответную реакцию в зависимости от пути введения, серьезности заболевания и ответной реакции пациента. Комбинация может вводиться в виде отдельных композиций или в единой препаративной лекарственной форме, содержащей оба агента. При введении в виде комбинации, терапевтические агенты могут быть введены в состав рецептур в виде отдельных композиций, которые вводят в одно и тоже время или в различные моменты времени, или терапевтические агенты можно вводить в виде единственной композиции.
Антиэстрогены, такие как тамоксифен, ингибируют рост рака молочной железы, индуцируя остановку клеточного цикла, что требует действия ингибитора клеточного цикла р27К1р. Недавно было показано, что активация пути Ваз-ВаГ-МАР киназы изменяет статус фосфорилирования р27К1р так, что ингибирующая активность при остановке клеточного цикла ослабляется, внося вклад в антиэстрогенную резистентность (Эопоуап и др., I. Βίο1. СНет. 276: 40838, 2001). Как сообщалось Эопоуап и др., ингибирование МАРК передачи сигнала путем обработки ингибитором МЕК изменяет статус фосфорилирования р27 в гормонально невосприимчивых клеточных линиях рака молочной железы и при этом восстанавливает гормональную чувствительность. Соответственно, в одном аспекте соединения формул (I), (II), (III), (IV) и (V) можно использовать для лечения гормонально зависимых видов рака, таких как рак молочной железы и предстательной железы, для инвертирования гормональной устойчивости, обычно наблюдаемой при таких видах рака при лечении обычными противораковыми агентами.
В гематологических видах рака, таких как хронический миелогенный лейкоз (СМЬ), транслокация хромосом ответственна за основополагающие активированные тирозинкиназы ВСВ-АВ1. Пораженные заболеванием пациенты проявляют ответную реакцию на глиевек (С1ееуес), ингибитор тирозинкиназы, имеющий небольшую молекулу, в результате ингибирования активности киназы АЫ. Однако многие пациенты с заболеванием на развитой стадии первоначально проявляют ответную реакцию на глиевек, но затем позднее наблюдается рецидив вследствие резистентно вызванных мутаций в домене АЫ. Исследования ίη уйго продемонстрировали, что ВСВ-Ау1 использует путь ВаГ-киназы, чтобы добиться своего действия. В дополнение, ингибирование более чем одной киназы в данном пути обеспечивает дополнительную защиту против резистентно вызванных мутаций. Соответственно, в другом аспекте изобретения, соединения формул (I), (II), (III), (IV) и (V) используются в комбинации с по меньшей мере одни дополнительным агентом, таким как глиевек, для лечения гематологических видов рака, таких как хронический миелогенный лейкоз (СМЬ), для инвертирования или предотвращения возникновения резистентности к по меньшей мере одному дополнительному агенту.
Настоящее изобретение будет более понятно с ссылкой на следующие примеры, которые приведены для иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Иллюстративные боковые цепи для применения в соединениях следующих примеров обычно могут быть получены в соответствии со следующими способами.
Пример 1. Синтез 4-[(2-{[4-хлор-3-(трифторметилфенил)]амино}-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-№ метилпиридин-2-карбоксамида.
Соединение 4-[(2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-№метилпиридин-2-карбоксамид синтезировали следующим образом.
Стадия 1. Синтез 4-[(4-амино-3-нитрофенил)окси]-№метилпиридин-2-карбоксамида.
Смесь, содержащую 4-амино-3-нитрофенол (1 экв.) и бис(триметилсилил)амид калия (2 экв.) пере
- 15 011890 мешивали в диметилформамиде в течение 2 ч при комнатной температуре. К данной смеси добавляли (4хлор(2-пиридил))-Ы-метилкарбоксамид (1 экв.) и карбонат калия (1,2 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 3 дней. Реакционную смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая коричневое твердое вещество. Очистка на силикагеле (2% триэтиламин/50% этилацетат в гексане) давала 4-[(4-амино-3-нитрофенил)окси]-Ы-метилпиридин-2карбоксамид в виде оранжевого твердого вещества. Продукт имел удовлетворительный спектр ЯМР. ВЭЖХ, 3,39 мин; Масс-спектр: МН+=289.
Стадия 2. Синтез 4-[(3,4-диаминофенил)окси]-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида.
Смесь, содержащую [4-(3-амино-4-нитрофенокси)(2-пиридил)]-Ы- в метаноле и каталитическое количество 10% Рб/С гидрировали до исчезновения желтой окраски, получая амин. ВЭЖХ, 2,5 мин; Массспектр: МН+=259.
Стадия 3. Синтез 4-[(2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-Ыметилпиридин-2-карбоксамида.
Смесь, содержащую 4-[(3,4-диаминофенил)окси]-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид (1 экв.) и 4-хлор3-(трифторметил)бензолизотиоцианат (1 экв.) в тетрагидрофуране перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, получая соответсвующую тиомочевину. К полученной смеси добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2 экв.) и смесь перемешивали дополнительно в течение 10 ч. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 4-[(2-{[4-хлор-3(трифторметил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид. Массспектр: МН+=462.
Примеры 2-108. Соединения, представленные в следующей табл. 1 (примеры 2-108), были получены с использованием способа, описанного в примере 1.
Таблица 1
Пример Структура Название МН+
2 Л С1 1 /*1 п ·' и '· 4-({2- [ (3хлорфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 6ил)окси)-Ν-метилпиридин-2-карбоксамид 394
3 м /==< сна 4-({2-[(4- бромфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 6ил]окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 440
4 Л 9 /=<О“^М 4-({2-[(З-хлор-4фторфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 6ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 412
5 м /=< СН, ζ°Α^Ν Ы-метил-4-ί]2(фениламино)-1Нбензимидаэол-6ил]окси]пиридин-2карбоксамид 360
6 м /=< СН, ,..../4..../ ΧφΡ Е.— 4-[(2-{[4-бром-2- (трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол6-ил)окси]-Ν- четилпиридин-2карбоксамид 508
- 16 011890
7 4 Η н>сусцГ0 Ч-метил-4-({2-[(2метилпропил)амино]-1Нбензимидазол-бил}окси}пиридин-2карбоксамид 340
8 4-[(2-{[4- (диметиламино)нафталин- 1-ил]амино)-ΙΗбензимидазол- 6ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 453
9 л ?: =<“ ν)' ^'ΟφςΡ Ы-метил-4-({2-[(4нитрофенил)амино]-ΙΗбензимидазол- бил}окси)пиридин-2карбоксамид 405
10 Μ ,-ο0,1 Ы-метил-4-({2- [ (фенилкарбонил)амино]1Н-бензимидазол-6ил}окси)пиридин-2карбоксамид 388
11 °я /=< ’сн, ,-θΑτ4 С%ч Ы-метил-4-({2 — [ (фенилметил)амино]-ΙΗбензимидазол- 6ил}окси)пиридин-2карбоксамид 374
12 -ν. А' •Ύι,χΡ метил 4-([6-((2- [ (метиламино)карбонил] пиридин-4-ил}окси)-ΙΗбензимидазол—2— ил]амино}бензоат 418
13 Ο Η _κί04 ΌφςΡ 4-({2-[(4хлорфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 6ил}окси)-Νметилпиридин~2карбоксамид 394
14 Μ Ζ~Ο> φ^χΡ СНа 4-[(2-{[2- (этилокси)фенил]амино)1Н-бензимидазол-6ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 404
- 17 011890
15 Μ /-<, оу гЧ V Ы-метил-4-((2-((2морфолин-4илэтил)амино]-1Нбензимидазол-6ил}окси)пиридин-2карбоксамид 397
16 ο Η νϋ /=< сн, 4-({2-[(4йодфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 6- ил1окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 486
17 Μ Е? СН’ ^адр Η Ы-метил-4-[(2-{[4(трифторметил)фенил]амин о)-1Н-бензимидазол-6ил)окси]пиридин-2карбоксамид 428
18 РА 4-((2-((фуран-2илметил)амино]-ΙΗбензимидазол- 6ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 364
19 РА <?на Рр/ ΒΓΥ1 ΤΜ 4-((2-((4-бром-Зметилфенил)амино]-ΙΗбен зимида з ол- 6ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 453
20 1 Υ 4-((2-((4- ацетилфенил)амино]-ΙΗбензимидазол-6ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 402
21 Μ /=< Α /'АУ чрар сня Н М-метил-4-((2-[(2,4,6триметилфенил)амино]1Н-бензимидазол-6ил)окси)пиридин-2карбоксамид 402
22 Ж *Ύ1 XV Ν 4-((2-([4-(1,1циметилэтил)фенил]амино} -1Н-бензимидазол-Ыметилпиридин-2карбоксамид 416
- 18 011890
23 4-((2-((2- бромфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 6ил}окси)-Ν- метилпиридин-2карбоксамид 440
24 °я /=\ Снз Ρ АУ 4-((2-((3- бромфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 6- ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 440
25 <λ н кй -Г^СВ’ 4-((2-( (2- хлорфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 6ил}окси)-Ν- ме тилпиридин-2карбоксамид 394
26 Υμ /=А ’сн, ι=ι н,с.0Л0 н метил 3- ([6-((2- [(метиламино)карбонил] пиридин-4-ил)окси)—1Н— бензимидазол-2- 1л гт Ί я хлтлчгч V ттхлЛэлаи —0— η л ] ιλατχ/ι 11 с/ | и. ι^> 4- л ι . карбоксилат 424
27 э -а^ хиральный 4-((2-((4- бромфенил)амино]-1Нбензимидазол-6- ил]окси)-Ν-{(ЗК,5К)-5[(метилокси)метил] пирролидин-3ил}пиридин-2карбоксамид 539
28 Ч^^хА·· (4-{2-£(2,4дифторфенил)амино] бензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 395,3
29 (4-(2-((2,5- дифторфенил)амино] бензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 395, 3
30 4^ЧХХАх· * н Ν-метил [4-(2-((2- (трифторметил)фенил] амино}бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 427,3
- 19 011890
31 СЧД‘ (4-(2-((3,4дихлорфенил)амино]бензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 428,2
32 Ν-метил ¢4-(2-((2метилтиофенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2- пиридил))карбоксамид 405,4
33 Я>з 5ν_. мХд V й н Ν-метил (4-(2-((4метилтиофенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2- пиридил))карбоксамид 405,4
34 АрпА (4-(2-((2метоксифенил)амино] бензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 389,4
35 В^стхЛ·”’· (4-(2-((2- фторфенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 377,3
36 НгН О о''А. 3^х>°тУ“^ Ν-метил (4-{2-[(4сульфамоилфенил)амино] бензимидазол-5илокси}(2пиридил))карбоксамид 438,4
37 >Я-фСАУ“^ Ν-метил [4-(2-((2(трифторметокси)фенил] амино}-бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 443, 3
38 ‘ή-φσχΑ (4-(2-((3,4диметоксифенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 419,4
39 [4-(2-([2-фтор-5- (трифторметил)фенил] амино}бензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 445, 3
40 с,х КЙХ? м п (4-(2-((2,4дихлорфенил)амино] бензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 428,2
- 20 011890
41 Р Ν-метил [4-(2-((3- (трифторметил)фенил) амино)бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 427,3
42 о-сн3 ЧхохА·04· н (4-{2-[(3- метоксифенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 389,4
43 АсахА04 V/ н Ν-метил (4-(2-((2фенилфенил)амино] бензимидазол-5илокси](2пиридил))карбоксамид 435,4
44 Άίοχι1^ к [4- (2-{ [2-хлор-5- (трифторметил)фенил] амино}бензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 461,8
45 /°'СН1 Α^σχΑ0· (4-(2-((2,5диметоксифенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 419,4
46 'а^ХГ'хУ'0· (4-(2-((3,5дифторфенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 395,3
47 А^охА^ (4-(2-((2- этилфенил)амино] бензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 387,4
48 О”11 N ^%Дм-СН, р Ца7 XX й (4-(2-( (3,5- дифторфенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 395,4
49 'А^ахЛ’’· [4-(2-([3,5- бис (трифторметил)фенил] амино)бензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 495,4
50 ΧΛ о κ,ο-ο йЧДД хд я н (4-(2-((2-метокси-5метилфенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 403,4
- 21 011890
51 Η Ν (4-(2-( (4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-6илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 452,3
52 СН3 Η Ν-метил [4—(2—{[2— (метилэтил)фенил]амино} бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 401,4
53 (4-{2-[(2-метокси-4нитрофенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 434,4
54 р-сн, (4-{2-[(3,5— диметоксифенил)амино] бензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 420,1
55 рн, о сн НХ7 С ' н (4-{2-[(5-хлор-2,4диметоксифенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 454,1
56 Ν-метил-4-[(2-((2-(1метилэтил)фенил]амино}1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 402,5
57 _ -₽ Ο-Ν Ы-метил-4-[(2-{(2(метилокси)-4нитрофенил]амино)-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 435,4
58 сн. Ч^ХГО1· 4-((2-((4- этилфенил)амино]-ΊΗбензимидазол-5- ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 388,4
59 Р-сн, “М «νν-иА^ Ц'ХХСО 4- ((2-([3,5- бис (метилокси)фенил] амино}-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 420,4
- 22 011890
60
61 ЯрусЛ*
62
63 н,ц ° нхаУг Η
64
65 сн, ίΐ-^σχΥ
66 , я> Н»сЧ_ ЦДД Μ н
67 С| НАД Μ н Η
4- [(2-{[5-хлор-2,4бис(метилокси)фенил] амино}-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 454,9
4-({2-[(4циклогексилфенил)амино] -1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 442, 5
4-({2-[(3,4- дифторфенил)амино]-ΙΗбен зимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 396,4
4-({2-[(3,4- диметилфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5- ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 388,4
4-({2-[(4-бром-Зхлорфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси) -Νметилпиридин-2карбоксамид 473,7
4-((2-((4бутилфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 416,5
Ы-метил-4-[(2-{[4-(1метилэтил)фенил]амино}1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 402,5
4-({2-[(2,6дихлорфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 429,3
- 23 011890
68 Р Ы-метил-4-[(2-{[4- (фенилокси)фенил]амино} -1Н-бензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 452, 5
^сн,
пи е. ίΝ
69 Ч{ХЛ 4-({2-[(3,5- диметилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-Νметилпиридин-2карбоксамид 388,4
70 вд Н1<<_ Ч«А н У у* 4- ((2-][4- (диэтиламино)фенил] амино)-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 431,5
71 0 2-[(4-хлор-2метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν- метилпиридин-2карбоксамид 408, 9
72 в>\ Н$сл Р ¥“ 4-({2-[ (4-бром-2хлорфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 473,7
73 Я^рСт0' а Дм-сн, н 4-[(2-{[2-бром-4-ίίметил этил) фенил]амино}1Н-бензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 481,4
74 нд ЯфУх т™* 4-({2-[(2-хлор-4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5- ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 408,9
75 нл Ягссл н Р Г4 4-({2-[(2-бром-4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5- ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 453,3
- 24 011890
76 ° ФУсА™· 4- [(2-{[2-хлор-4- (трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν- метилпиридин-2карбоксамид 4 62, 8
77 р НХХ XXй н 4-({2-[(4-хлор-2фторфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 412,8
78 ъфУхА04 4-{[2-(2,3-дигидро-1Нинден-5-иламино)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси]-Νме т илпиридин- 2 карбоксамид 400,5
79 ’^сгс’·- 4-({2-[(2,5- диметилфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 388,4
80 ЙфУсА·™· 4-{2-[(4-фтор-2метилфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 392,4
81 'А^уоА^ Н-метил-4-({2-[(2,3,5трифторфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 414,4
82 °^ФУхА· Р 4-({2-[(2-хлор-5фторфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 412,8
83 «-«хгхА0· 4-({2-[(4-бром-Зфторфенил)амино]-1Нбензимидаэол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 457, 3
- 25 011890
84 4- 1(2-([3-(1,1диметилэтил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 416, 5
85 в\_ Д-ссг’хЛ0' н 4-({2-[(2,4- дибромфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Ν- метилпиридин-2карбоксамид 518,2
86 4- ((2-[(З-хлор-4фторфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)-И-метилпиридин-2карбоксамид 412,8
87 ^хлсЛ^ 4- [(2-{[4-бром-2- (трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 507, 3
88 4-((2-((2,5дихлорфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 429,3
89 Р р^-р Ч^хлсЛ0* Ы-метил-4-{[2-((4- [ (трифторметил)окси] фенил)амино)-1Нбензимидазол-5- ил]о кси)пиридин- 2 карбоксамид 444,4
90 н ¢4-( [2-(1,3бензодиоксол-5-иламино)-1Н-бензимидазол5-ил]окси)-Ыметилпиридин-2карбоксамид 404,4
91 НА о 4-((2-((З-хлор-4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 408,9
- 26 011890
92 α>=4 ^Ν 4-({2-[(4-хлор-Зметилфенил)амино]-ΙΗбензимидазол -5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 408,9
93 Α сЛ 4- [ (2-{[З-хлор-4- (трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин- 2 карбоксамид 4 62,8
94 ^Чссп Η 4-[ (2-{[4-фтор-З(трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5~ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 446, 4
95 Р^ц:СП ΖΪ^Χ^ΟΗ, 4-({2-[(4-хлор-Зфторфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν- метилпиридин-2карбоксамид 412,8
96 4-{[2-({4-бром-2- [(трифторметил)окси] фенил)амино)-ΙΗбензимидазол- 5 -ил] окси}Ы-метилпиридин-2карбоксамид 523,3
97 *Α-Ο у-ИцГ сА Ы-метил-4-[(2-{[3- (метилтио)фенил]амино)ΙΗ-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 406,5
98 ,ΟΗ, Μ’ ·ν№γ· ц-ССг X Λ Ы-метил-4-[(2-([4- (метилокси)фенил]амино} -1Н~бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 390, 4
99 ил_о ^-фСУ4 сЛ“· 4-((2-[(3- этилфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 388, 4 _
- 27 011890
100
Ы-метил-4-{ [2-((4[(трифторметил)тио] фенил}амино)-ΙΗбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид
460,4
101
102
103
104
105
106
107
4-({2-[(4фторфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид_________
Ы-метил-4-{[2-({3[(трифторметил)тио] фенил[амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид
И-метил-4-[(2- {[4метил-3(трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]лиридин-2карбоксамид____________
4-({2-[(4-бром-2фторфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид____________
4-[(2-{[5-хлор-2(метилокси)фенил]амино} -1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид____________
И-метил-4-[(2-][4(метилокси)-1,1'бифенил-3-ил]амино}-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид____________
4-((2-((3фторфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид
378,4
460, 4
442, 4
457,3
424,9
466, 5
378,4
108
4-( [2-(£З-бром-4- [ (трифторметил)окси) фенил}амино)-1Нбензимидазол-5-ил]окси}Ы-метилпиридин-2карбоксамид
523,3
Пример 109. Синтез (4-{2-[(4-бромфенил)амино]бензотиазол-5-илокси}(2-пиридил))-№метилкарбоксамида.
Стадия 1. Синтез 2-бром-5-метоксибензотиазола.
Раствор брома (3,6 экв.) в хлороформе (0,75 М) добавляли по каплям в течение 1 ч к перемешиваемой суспензии 5-метокси-2-меркаптобензотиазола (1 экв.) в хлороформе при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего медленно добавляли ее в воду и перемешивали дополнительно в течение 20 мин. Смесь фильтровали, удаляя кремовое твердое вещество. Органическую фазу сушили и упаривали, получая в остатке коричневое твердое вещество. Коричневое твердое вещество растворяли в простом эфире и фильтровали. Остаток промывали эфиром, фильтрат и промывные жидкости объединяли, упари
- 28 011890 вали и хроматографировали (4:1 гексаны и этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. Масс-спектр: МН+=244.
Стадия 2. Синтез (4-бромфенил)(5-метоксибензотиазол-2-ил)амина.
Смесь, содержащую 2-бром-5-метоксибензотиазол (1 экв.), 4-броманилин (2 экв.) и диизопропилэтиламин подвергали микроволновому облучению в ΝΜ^ при 220°С. Полученную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили. Очистка на силикагеле давала целевой продукт. Масс-спектр: МН+=335.
Стадия 3. Синтез 2-[(4-бромфенил)амино]бензотиазол-5-ола.
Смесь (4-бромфенил)(5-метоксибензотиазол-2-ил)амина и бромисто-водородной кислоты (48%) подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 6 мин, получая целевой продукт. Массспектр: МН+=321.
Стадия 4. Синтез (4-{2-[(4-бромфенил)амино]бензотиазол-5-илокси}(2-пиридил))-№метилкарбоксамида.
Смесь, содержащую 2-[(4-бромфенил)амино]бензотиазол-5-ол (1 экв.), бис(триметилсилил)амид калия (4 экв.), перемешивали в диметилформамиде в течение 30 мин при комнатной температуре. К данной смеси добавляли 4-хлор(2-пиридил)-№метилкарбоксамид (1 экв.) и карбонат калия (1,2 экв.) и подвергали микроволновому облучению в течение 6 мин при 150°С. Реакционную смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали. Очистка с использованием препаративной жидкостной хроматографии (ЖХ) давала целевой продукт. Масс-спектр: МН+=455.
Каждый из примеров 110-119, представленных в следующей табл. 2, синтезировали в соответствии со способом, описанным в примере 109.
Таблица 2
Пример Структура Название МН+
110 (4-{2-[(4- бромфенил)амино] бензотиазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 455
111 ί4—{2—[(4— хлорфенил)амино] бензотиазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 411,1
112 Ν-метил (4-{2-[(4метилфенил)амино] бензотиазол-5илокси)(2пиридил))карбоксамид 391,1
113 Ν-метил [4-(2-{[4- (трифторметокси)фенил] амино}бензотиазол-5илокси)(2- пиридил)]карбоксамид 461,1
114 (4-{2-[(4- бутилфенил)амино] бензотиазол-5- илокси](2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 433,2
- 29 011890
115 Ν-метил [4-(2-( [4- (метилэтил)фенил] амино}бензотиазол-5илокси)(2пиридил)карбоксамид 419,2
116 (4-(2-[ (3,4- дихлорфенил)амино] бензотиазол-5- илокси](2-пиридил)}-Ν- метилкарбоксамид 445
117 (4-{2-[(4- бромфенил)амино] бензотиазол-5илокси](2-пиридил))-Ν- (2-морфолин-4илэтил)карбоксамид 554,1
118 хиральный Ν-((ЗВ)пирролидин-3ил) (4-{2-[(4бромфенил)амино] бензотиазол-5илокси}(2- пиридил))карбоксамид 510
119 хиральный Ν-[(ЗВ,5В)-5- (ме токсиме тил) пирролидин-3-ил](4-(2- [(4-бромфенил)амино] бензотиазол 554,1
Пример 120а. Синтез 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№метилпиридин-2-карбоксамида.
Соединение - 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№метилпиридин2-карбоксамид, синтезировали следующим образом:
о
Стадия 1. Синтез 4-{[3-амино-4-(метиламино)фенил]окси}-№метилпиридин-2-карбоксамида.
Раствор 4-[(4-амино-3-нитрофенил)окси]-№метилпиридин-2-карбоксамида (1 экв.) в хлористом метилене обрабатывали трифторуксусным ангидридом (1 экв.) и перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Смесь гасили насыщенным раствором NаΗСΟз. Органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Масс-спектр: МН+=385,2.
К раствору трифторацетамида (1 экв.) в смеси толуола, ацетонитрила и раствора гидроксида натрия (50%) добавляли хлорид бензилтриметиламмония (1 экв.) и диметилсульфат (1,2 экв.). Двухфазную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и упаривали. Смесь помещали в этилацетат, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны и этилацетат в соотношении 1:1, затем 2% триэтиламином в смеси гексаны и этилацетат в соотношении 1:1, получая №метил-4-{[4(метиламино)-3-нитрофенил]окси}пиридин-2-карбоксамид в виде красновато-оранжевого твердого вещества. Масс-спектр: МН+=303,1.
Раствор нитрометиланилина в метаноле обрабатывали 5% палладием-на-угле и перемешивали в атмосфере водорода в течение 15 мин (до исчезновения желтой окраски) при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 0,36 г диамина 4-{[3-амино-4(метиламино)фенил]окси}-№метилпиридин-2-карбоксамида. Масс-спектр: МН+=273,3.
Стадия 2. Синтез 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№метилпиридин-2-карбоксамида.
Раствор диамина 4-{[3-амино-4-(метиламино)фенил]окси}-№метилпиридин-2-карбоксамида (1 экв.) в метаноле обрабатывали 4-бромфенилизотиоцианатом (1 экв.) и перемешивали при 60-65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли йодистый метил (1 экв.) и перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали, помещали в этилацетат и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и упари
- 30 011890 вали при пониженном давлении. Колоночная хроматография с использованием градиентной системы растворителей гексаны и этилацетат и или хлористый метилен и ацетон в соотношении 1:1 или 5% метанол в хлористом метилене давала продукт в виде не совсем белого порошка. Масс-спектр: МН+=452,3.
Пример 120Ь. Альтернативный синтез 4-({2-[4-бромфениламино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил} окси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида.
Стадия 1. Синтез Ν-метил 4-[4-(метиламино)-3-аминофенокси](2-пиридил)карбоксамида.
Смесь, содержащую 4-амино-3-нитрофенол 5 (1,0 г, 6,4 ммоль), бис(триметилсилил)амид калия (2,58 г, 12,8 ммоль) перемешивали в ДМФ (50 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре. К данной смеси добавляли (4-хлор(2-пиридил))-Ы-метилкарбоксамид 4 (1,09 г, 6,4 ммоль) и карбонат калия (0,5 г, 7,6 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая коричневое твердое вещество. Очистка на силикагеле с использованием 2% триэтиламина в 50% этилацетат в гексане давала 1,3 г (выход, 72%) [4-(4-амино-3-нитрофенокси)(2-пиридил)]-Ы-метилкарбоксамида 6 в виде оранжевого твердого вещества: !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,40 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,99 (ушир. с, 1Н), 7,90 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1= 2,7 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1= 2,7, 9,0 Гц, 1Н), 6,95 (ддд, 1= 0,7, 2,5, 5,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 6,18 (ушир. с, 2 Н), 3,00 (д, 1= 5,1 Гц, 3Н); т.пл. 208-210 °С разл.; ЖХ-Масс-спектр т/ζ 289,2 (МН+), 1В = 1,92 мин.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, оборудованную механической мешалкой, загружали нитроанилин 6 (10,0 г, 34,8 ммоль) и СИ2С12 (175 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и добавляли ТЕЛА (9,5 мл, 14,1 г, 67,0 ммоль) в течение 16 ч, давая возможность нагреваться охлаждающей бане. После того, как по данным ТСХ реакция завершалась, добавляли ТВАС1 (5,2 г, 17,5 ммоль) и диметилсульфат (6,7 мл, 8,9 г, 70,0 ммоль) с последующим добавлением 50% водного раствора ΝαΟΗ (140 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали с помощью ледяной бани, и интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выливали в ледяную воду и полученные фазы распределяли и разделяли. Водную фазу экстрагировали СШСЕ (3x100 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2x100 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали перекристаллизацией (1:3 этанол-вода), получая 8,36 г (27,7 ммоль, 7 9%) 7 в виде мелких красных иголок: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,40 (дд, 1= 0,5, 4,9 Гц, 1Н), 8,07 (ушир. д, 1= 3,7 Гц, 1Н), 7,98 (ушир. с, 1Н), 7,95 (д, 1= 2,9 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1= 0,5, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, 1= 0,5, 2,9, 9,3 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1= 2,7, 5,6 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1= 9,3 Гц, 1Н), 3,07 (д, 1= 5,1 МГц, 3 Н), 3,00 (д, 1= 5,1 Гц, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13) δ 166,6, 164,6, 152,6, 150,0, 144,8, 142,2, 130,6, 118,9, 115,5, 114,2, 109,7, 30,2, 26,4; т.пл. 164-166°С. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 303,4 (МН+), 1В= 2,37 мин.
Суспензию нитроанилина 7 (5,0 г, 16,5 ммоль) в метаноле продували Ν2 в течение 20 мин, после чего добавляли 10% Рб/С (0,88 г, 0,8 ммоль). Реакционную смесь продували Н2 и выдерживали в атмосфере Н2 в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь продували Ν2 и фильтровали через целит. Собранное твердое вещество промывали ЕЮАс (3x50 мл), и объединенные органические слои сушили (Мд§О4) и концентрировали, получая 4,35 г (16,0 ммоль, 97%) не совсем белого твердого вещества 8: Ί1 ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,30 (д, 1= 5,5 Гц, 1Н), 7,99 (ушир. с, 1Н), 7,67 (д, 1= 2,5 Гц, 1Н), 6,91
- 31 011890 (дд, 1= 2,5, 5,5 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 2,98 (д, 1=5,2 Гц, 3 Н), 2,86 (с, 3 Н); 13С ЯМР (75 МГц, СИСЬ) δ 167,4, 164,9, 152,2, 149,6, 146,0, 136,6, 136,3, 114,0, 112,3, 112,0, 110,2, 109,0, 31,6, 26,5; т.пл. 153-156°С разл.; ЖХ-Масс-спектр т/ζ 273,3 (МН+), 1к = 1,66 мин.
Стадия 2. Синтез (4-{2-[(4-бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}(2-пиридил))-Ыметилкарбоксамида.
В круглодонную колбу емкостью 250 мл загружали 4-бромфенилизотиоцианат (2,17 г, 10,1 ммоль), диамин 8 (2,74 г, 10,1 ммоль) и МеОН (40 мл) и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид трехвалентного железа (2,43 г, 15 ммоль) и полученную красную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (100 мл) и фильтровали через целит. Слои разделяли и водную фазу нейтрализовали (рН=7) насыщенным раствором №ьСО3. Полученную водную фазу экстрагировали ЕЮАс (100 мл) и смесь фильтровали через целит. Фазы разделялии водную фазу опять экстрагировали и фильтровали. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (250 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали, получая коричневое твердое вещество. Неочищенный остаток очищали путем растирания в горячем толуоле, получая 2,22 г (4,95 ммоль, 49%) золотисто-коричневого твердого вещества 1: ']] ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,38 (д, 1= 5,8 Гц, 1Н), 8,07 (ушир. д, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,44 (видимый дд, 1= 8,8, 20,6 Гц, 4Н), 7,05 (м, 3 Н), 6,78 (дд, 1 = 2,2, 8,5 Гц, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,00 (д, 1= 5,2 Гц, 3Н); т.пл. 251-254°С, разл.; ЖХ-Масс-спектр т/ζ 452,2 (МН), 1к=2,17 мин.
Примеры 121-384. Соединения, представленные в следующей табл. 3 (примеры 121-384), были получены с использованием способа, описанного в примере 120а.
Таблица 3
!ример Структура Название МН+
121 Н.С 4-[(2-{[4-хлор-З- (трифторметил)фенил] амино-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]И-метилпиридин-2карбоксамид 476,1
122 мхГ'сА' М-метил-4-[(1-метил-2{ [4-(трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 442
123 Н сн. {4-(2-1 (4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 452, 0
124 (4-{2-[ (4хлорфенил)амино]-1метилбенэимидазол-5илокси}-(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 408,1
125 'Όι/τΟΤ/· снэ (4-{2-[(4йодфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 500, 1
126 ” СН, Ν-метил-(4- {1-метил-2[ (4-метилфенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2пиридил))карбоксамид 388, 2
127 сн, Ν-метил (4-{1-метил-2- [ {4-феноксифенил)амино] бензимида зол-5- илокси)(2-пиридил))карбоксамид 466,2
128 ^лсоУ'' ?н. Ц-метил-[4-(1-метил-2- {[4- (трифторметокси) фенил]амино)бензимидазол -5-илокси)(2пиридил)]карбоксамид 458,2
- 32 011890
129 сна У»'“' (4-(2-((4- бутилфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 430,2
130 уя.он. (4-{2-{(4-бром-З-фторфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил)-Νметилкарбоксамид 470, 1
131 С0‘СН1 Ν-метил-(4-{1-метил-2[(4-нитрофенил)амино] бензимидаэол-5илокси)(2-пиридил))карбоксамид 419,2
132 сна О1»·14 Ν-метил-[4-(1-метил-2{[4-(метилэтил)фенил] амино}бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 416, 3
133 бн, .ΐγΙγΟΗ, (4-(2-((3,4дихлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметил-карбоксамид 442,1
134 0¾ о сн, (4-(2-[(4-бром-З-метилфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 466,1
135 н <4 сЛ”· (4-(2-((3,4- ’ диметилфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 402,2
136 'Длсл Й Ϊ сна (4-{2-[(З-хлор-4фторфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 426,1
137 А СН, Метил-4-((1-метил-5-[2(Ν-метилкарбамоил)(4пиридилокси)] бензимидазол-2ил}амино)бензоат 432,2
138 ^н, (4-(2-((4-бром-Зхлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 486, 0
- 33 011890
139 АлсхА^ н <4 (4-(2-((3- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 452,1
140 - <ч ¢4-(2-((4ацетилфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 416,2
141 'АытУ'сХ й 0н υίΐφ [4-(2-{[4-(третбутил) фенил]амино}-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 430,2
142 ЪилУсА сн3 (4-(2-((4метоксифенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 404,2
143 Н <4 (4-{2-[(4циклогексилфенил) амино]— 1 — метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 456,2
144 Α//σχΑο'' έκ, (4-(2-((3,4- дифторфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 410,2
145 сн3 (4-{2-[(4-метокси-2метилфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 418,2
146 |А) н-т/^°Х^’Й'СНэ ίΑΝ-^Λ> ХД Η й V СН, (4-(2-((3- хлорфенил)амино]-1ме тил бе н зими д а з о л - 5 илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 408,1
147 όφτχΑ4 СИ, (4-(2-((3- фторфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Νме тил кар бо ксами д 392,2
148 Αφ;σχΛΧΗ· сна 4-({1-метил-5-[2-(Νметилкарбамоил)(4пиридилокси)] бензимидазол-2ил}амино)бензойная кислота 418,2
- 34 011890
149 сн, N-метил-}4-[1-метил-2- (фенилкарбониламино) бензимидазол-5илокси](2пиридил)}карбоксамид 402,2
150 Н,С [4- (2-{[2-хлор-5- (трифторметил)фенил] амино}-1— метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 476,1
151 '^ХГс/й. Н.С (4-(2-((2,5диметоксифенил) амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 434,2
152 Р Ч>хпА Н,С (4-(2-[(2,4- дифторфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 410,2
153 ИР (4-{2-[(3,5- дифторфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 410,2
154 с о Ч^сгчЛ Н3С (4-(2-((4- этилфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 402,2
155 ХщХсЛ04 Ан, (4-(2-((4- хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 408,1
156 Ан, (4-(2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 466,1
157 4$σχΛ· нр (4-(2-((2-метокси-4нитрофенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 448,4
- 35 011890
158 ЦзС Ν-метил [4-(1-метил-2- {[2-(трифторметил)фенил] амино}бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 441, 4
159 Α^οχΛ“· (4-{2-[(3метоксифенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)Ι-Νметил карбоксамид 403,4
160 АсахА04 Н3С (4-{2-[(2- этилфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 401,4
161 (4-{2-[(2,5дифторфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 409, 3
162 ΗχαχΛ** Н,С (4-{2-[(2,6дихлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 423, 3
163 СНз 4^σ°χΑ (4-{2-[(4- этилфенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 388,2
164 Ν-метил-[4-{1-метил-2- [(2-метилтиофенил)амино] бензимидазол-5- илокси)(2пиридил)]карбоксамид 420,1
165 рн, ЧчзУ'сЛ''· Н,С Ν-метил-[4-{1-метил-2[(4-метилтиофенил}амино] бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 420,1
166 Асо^хА Н^С Ν-метил-[4-(1-метил-2- ([2-(трифторметокси) фенил]амино}бензимидазол -5-илокси)(2пиридил)]карбоксамид 458,1
167 Р КчхгсА^ нас [4-(2-([2-фтор-5- (трифторметил)фенил] амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 460,1
- 36 011890
168 X (4-(2-[(4- цианофенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 399,1
169 уиш Н.С Ν-метил-[4-(1-метил-2{[3-(трифторметил)фенил] амино)бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 442,1
170 н/ Ν-метил-[4-(1-метил-2([2-(метилэтил)фенил] амино}бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 416,2
171 ΟτφσχΛ01 3 Н3С (4-(2-((5-хлор-2,4диметоксифенил) амино]— 1 — метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 468,2
172 ьцс Ν-метил-(4-{1-метил-2[(2-фенилфенил)амино] бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 450,2
173 НдС (4-{2-[(3- этилфенил)амино]-1ме тил бенз имида з ол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 402,2
174 ЯнхэхА0' нД (4-(2-((2фторфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 392,1
175 н,с^ (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1этилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 466,1
176 сн, (4-(2-((4аминофенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-Νметилкарбоксамид 389,2
177 (синтез как в прим.1) сн3 0 ^ХЮХГ^ к Ν-метил-[4-(1-метил-2{[4-(метиламино)фенил] амино}бензимидазол-5илокси)(2пиридил)]карбоксамид 403,2
- 37 011890
178 (синтез как в прим.1) сн, [4-(2-( μ- ι диметил амино) фенил] амино)-1 — метилбензимидазол-5илокси) (2-пиридил) ]-ΚΙметил карбоксамид 417,2
179 Н.С Ы-метил-4-[(1-метил-2- {[5-метил-2- (метилокси)фенил] амино)-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 418,5
180 * йЧхХсЛ''4 н,с 4-((2-([3,5- бис (метилокси)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 434,5
181 н/ 4-((2-((2,6дифторфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ы-метилпиридин- 2-карбоксамид 410, 4
182 |у! 4-((2-([3,5- бис (трифторметил) фенил]амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]- Ы-метилпиридин-2карбоксамид 510,4
183 Н.С И-метил-4-[(1-метил-2{[4-(метилокси)-1,1'бифенил-3-ил]амино)-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 480,5
184 н,с ЛрхА’4 НаС 4-({2-[(2,4- диметилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 402,5
185 ЧчхухА· Η,ό 4-((2-[(2-хлор-5нитрофенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 453, 9
186 с^н, н>с Ы-метил-4-{(1-метил-2{[4-(метилокси)-2нитрофенил]амино)-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 449,4
- 38 011890
Пример Структура Название МН+
187 Н>с 4-[(2~{[4-хлор-2- {трифторметил)фенил] амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]- N-метилпиридин-2карбоксамид 476, 9
188 ‘/^ХгХЛ”' 4-({2-[(З-хлор-2метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 422,9
189 сн, 4-({2-[(4- фторфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 392,4
190 рн, йаХ> ы« н,с 4-((2-((2,3- диметилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 402,5
191 н эс 4-[(2-1[5-хлор-2- (метилокси)фенил] амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]- Ν-ме тилпиридин-2карбоксамид 438,9
192 о ЯхохЛ'* Н.С Ы-метил-4-[(1-метил-2- { [4 - (1,З-оксазол-5ил)фенил]амино]-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 441,5
193 н4кхгх*1|Г 1 Н,с 4-((2-([2- (этилокси)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]И-метилпиридин-2карбоксамид 418,5
194 ИфсххЛ^ н,с 4-((2-((2- бромфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 453,3
195 нас 4-{[2- (циклогексиламино)-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Н-метилпиридин2-карбоксамид 380, 5
- 39 011890
196 он, Ы-метил-4-({1-метил-2[(нитрофенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 419,4
197 4-({2-[(3цианофенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 399,4
198 о ΡΚΑίΑ н,с Ы-метил-4-[(1-метил-2ί [4-(1Н-пиразол-1ил)фенил]амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 440,5
199 Я-са’х н,с 4-((2-((2- хлорфенил)амино]-1- метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 408,9
200 н,с Л”1 4-((2- (циклопропиламино)-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 338,4
201 а^' ον 4-((2-([4- (этилокси)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 418,5
202 О НА сЛ* Ы-метил-4-{[1-метил-2((3-((фенилметио)окси] фенил)амино)-ΙΗбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 480,5
203 Чеох А») 4-([2-(2,3-дигидро-1Нинден-5-иламино)-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси)-М-метилпиридин2-карбоксамид 414,5
204 Л'ЦСГ! эУ1· 4-((2-((2-этил-бметилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Н-метилпиридин- 2-карбоксамид 416, 5
- 40 011890
205 у°- Ч-уусМ СЦ. Ы-метил-4-][1-метил-2- ({4- [ (4-нитрофенил)окси] фенил}амино)-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 511,5
206 4-([2- [(циклогексилметил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил}окси)Ы-метилпиридин-2карбоксамид 394,5
207 4-[ (2-([4-бром-З(трифторметил)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 521,3
208 н. ^зируо^ СЦ1 4-{[2-(ΐ 4-[(Ζ)- амино(имино)метил] фенил]амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси)- Ν-метилпиридин-2карбоксамид 416,5
209 амУ'сА'4 4-((2-((1-ацетил-2,3дигидро-ΊΗ-индол-6ил)амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил}окси)Ы-метилпиридин-2карбоксамид 457,5
210 4-[(2-{[4-фтор-З(трифторметил)фенил] амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 460, 4
211 Ч^усЛ4 НаС 4-{[2- (циклогептиламино)-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси]-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 394,5
212 Ол УСН» Ярух/^ н,с 4-({2-[(3ацетилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 416,5
- 41 011890
213 Η,ΰ 4-{12- (бицикло[2.2.1]гепт-2иламино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси]Ν-метилпиридин-2карбоксамид 392,5
214 цс' СП> Ы-метил-4-[(1-метил-2- ][2-(метилокси)-5- (трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 472,4
215 Л\^0чЛ°· 4-[(2-{[4-(1гидроксиэтил)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 418,5
216 Сс.лСГсЛ'4 «% 11-метил-4- ({1-метил-2[(2-пирролидин-1илэтил)амино]-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 395,5
217 СН, Ы-метил-4-({1-метил-2[{З-морфолин-4илпропил)амино]-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 425, 5
218 <^4рсга^ К-метил-4-[(1-метил-2- {[ 3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]амино}-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 423, 5
219 н,с 1/д/ н Н ОН, М-метил-4-[(1-метил-2([2-(1-метилпирролидин2-ил)этил]амино}-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 409, 5
220 сн, И-метил-4-((1-метил-2[(2-морфолин-4илэтил)амино]-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 411,5
- 42 011890
221 с Η,ο 4-((2-([2,4бис (метилокси)фенил] амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 434,5
222 Η,ό 1,1-диметилэтил 3-{[1- метил-5-({2- [ (метиламино)карбонил] пиридин-4-ил}окси)-1Н— бензимидазол-2- ил]амино}бензоат 474,5
223 ’^ΧΓθΌΥ Н/ 3-{[1-метил-5-({2- [(метиламино) карбонил]пиридин-4-ил]окси)-1Н-бензимидазол-2ил]аминобензойная кислота 418,4
224 -ρ&σχΥ' н>с 9 сн, 4-((2-((3,5диметилизоксазол-4- ил)амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси)N-метилпиридин-2карбоксамид 393,4
225 Ы-метил-4-({1-метил-2- [(5-3-фенилизоксазол-4ил)амино]-ΙΗ- бензимидазол—5- ил}окси)пиридин-2карбоксамид 455,5
226 αχστΥ ίί V СЦ, N-метил-4- [ (1-метил-2{[2-(1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4ил)фенил]амино}-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 469, 6
227 ^αι 4- ((2-[(4-хлор-1Ниндазол-3-ил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 448, 9
228 ο'σΗ° τ/,ραΓαΥ 6η, Ы-метил-4-([1-метил-2({[4-(метилокси)фенил] метил}амино)-ΙΗбензимидазол-5- ил]окси)пиридин-2карбоксамид 418, 5
- 43 011890
229 Яр”- сЛс· 4-((2-((2,3дифторфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин-2-карбоксамид 410,4
230 Γ&ΧΧ □-< н>с Ы-метил-4-({1-метил-2- [ (2-морфолин-4- илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбоксамид 459,5
231 Н.С , сЛ04· 4-({2-[(3- йодфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 500,3
232 .СН! < 'о-си, Ада· Н,с XX Ν-метил-4-[{1-метил-2{[3,4,5-трис(метилокси) фенил] амино} -1 ίίбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 464,5
233 <рх Н-метил-4-({1-метил-2- [ (тиен-2-илметил)амино]1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 394,5
234 щ, сЛ Ы-метил-4-({1-метил-2- [ (3-тиен-2-ил-1Нпиразол-5-ил)амино]-1Нбензимидазол-5ил]окси)пиридин-2карбоксамид 446,5
235 ^Яхг° н,с сЛ44 4- {[2-(1,3-бензодиоксол- 5- ил-амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси)- N-метил-пиридин-2карбоксамид 418,4
236 Я<1У1 Η,Ο о 4-({2-[(2- йодфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-Ы-метилпиридин-2карбоксамид 500,3
237 *ЯсСг°' Н,С 4-((2-((2,6диэтилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Ν-метилпиридин-2-карбоксамид 430,5
- 44 011890
233 ЧуусЛ04 н,с 4-[(2-{[3-(1гидроксиэтил)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]- Ы-метилпиридин-2карбоксамид 418,5
239 СЦ, 4- [ (2-{[4-(1Н-имидазол- 1- ил)фенил]амино}-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-метилпиридин- 2- карбоксамид 440,5
240 СуНчХУ’Х^1'4 НдС Д-метил-4-[(1-метил-2- { [2-(фенилокси)фенил] амино)-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 466, 5
241 рн, °Г_р-сн> ЧаУсА04 нуз 4-((2-([3,4- бис (метилокси)фенил] амино}-1-метил-ΙΗбензимидазол- 5-ил ) окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 434,5
242 ^ίρσχΛ 14-метил-4- [ (1-метил-2- {[2-морфолин-4-ил-5- (трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол- 5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 527,5
243 й к,с Д-метил-4-({1-метил-2- [(трицикло[3,3.1.1-3,7-] дек-1-илметил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5- ил}окси)пиридин-2карбоксамид 446, 6
244 гЧ^УО^ \_/ Н,с 4-((2-[1,1·- би(циклогексил)-2иламино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил}окси)Ы-метилпиридин-2карбоксамид 462, 6
245 «ЖутхМ ну= 4-{[2-({[(13,53)-6,6диметил- бицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}амино)-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил]окси}-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 434,6
- 45 011890
246 Н3С Ы-метил-4-{Г1-метил-2- (трицикло [3.3.1.1-3.7-»] дец-1-иламино)-1Нбензимидазол-5- ил]окси)пиридин-2карбоксамид 432,5
247 -%ίΛ Н>С Ы-метил-4-((1-метил-2[(3-метилфенил)амино]1Н-бензимидазол-5ил)окси)пиридин-2карбоксамид 388,4
248 а 4- [ (2-{[5-фтор-2-(1Нимидазол-1- ил)фенил]амино}-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил)окси]-Ν-метилпиридан2-карбоксамид 458,5
249 сн, Ы-метил-4-({1-метил-2- [ (5-фенил-1Н-пиразол-3ил)амино]-1Н— бензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбоксамид 440, 5
250 ^СН, 0 4-{[2-((4-((4этилпиперазин-1- ил)метил]фенил}амино)-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]-окси]-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 500,6
251 н Ен. СН| 4 - ((2-[(1,З-диоксо-2,3— дигидро-1Н-изоиндол-5ил)амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси)-М-метилпиридин-2карбоксамид 443, 4
252 СИ^ Ы-метил-4-({1-метил-2- [(З-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил)амино]-1Нбензимидазол-5- ил]окси)пиридин-2карбоксамид 429,4
253 4 - ({2-[(4-бромфенил)(метил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 467,3
254 Ы-метил-4-({1-метил-2- (нафталин-2-иламино)-1Нбензимидазол-5- ил] окси)пиридин-2карбоксамид 424, 5
- 46 011890
255 Η,Ο этил-1-метил-5-((2- [(метиламино) карбонил]пиридин-4-ил}окси)-1Н-бензимидазол-2ил-карбамат 370,4
256 н4с 4- [ (2-{[3-(1Н-имидазол- 1- ил)пропил]амино}-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ы-метилпиридин- 2- карбоксамид 406, 5
257 ΛχτοΛ. н,с Ы-метил-4-({1-метил-2[(2-метилфенил)амино]1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 388,4
258 П-рЭХг 51 4-((2-((2,6диметилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 402,5
259 Н3С 4-([2-((2- [ (дифторметил)окси] фенил)амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 440,4
260 н»с 4-((2-([2-(1,1диметилэтил)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]- Ы-метилпиридин-2карбоксамид 430,5
261 НзС ЗнххсЛ н/ Ы-метил-4-({1-метил-2[метил(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 402,5
262 ΑχτχΛ·04 н,с Ν-метил-4-[(1-метил-2{[3-(метилтио)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 420,5
263 л АхгаЧ Н3С 4-{[2-({4-циано-2- [ (трифторометил) окси]фенил}амино)-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси}-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 483,4
- 47 011890
264 ЭЧХг°тсЛ· н,с й-метил-4-({1-метил-2[(4-(1- [(фенилметил)амино] этил}фенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил ]окси)пиридин-2карбоксамид 507,6
265 » кохгх н,с 4-{[2-(1Н-ИНДОЛ-5иламино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси]- Ы-метилпиридин-2карбоксамид 413, 5
266 С άΗ, Ы-метил-4-{[1-метил-2- (фениламино)-1Нбензимидазол-5ил]окси]пиридин-2карбоксамид 374,4
267 Λχτον О Ν-метил-4-[(1-метил-2- {[2-(фенилкарбонил)фенил] амино} -1Н-бензимидазол-5ил)окси]лиридин-2карбоксамид 478,5
268 А-дах^ сн, 4-{[2-({4-бром-2- [ (трифторметил)окси] фенил}амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси}- Ы-метилпиридин-2карбоксамид 537,3
269 Αρ>χΛ“· СЦ, 4-({2-[(2,4-дибром-6фторфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 550,2
270 οοχσχό·“· н/ 4-{ [2- (1, З-дигидро-211изоиндол-2-ил)-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил]окси}-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 400,5
271 н,с 4-{[2-(изохинолин-1иламино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси)Ы-метилпиридин-2карбоксамид 425,5
272 ΛξχχΛι н,с Ы-метил-4-[(1-метил-2{ [2-(1Н-пиразол-1ил)фенил]амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 440,5
- 48 011890
273 н«-он> ^<σ°ΌΓο 4-{[2-(1Н-индол-6иламино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси}П-метилпиридин-2карбоксамид 413, 5
274 н,с о нхгчЛ Метил-4-{[1-метил-5-({2[(метиламино)карбонил] пиридин-4-ил)окси)-ΙΗбензимидазол—2— ил]амино)-3- [ (трифторметил)окси] бензоат 516, 4
275 ЯчхаЛ Н.С 4-({2-[(2- цианофенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 399, 4
276 о-’ЯнхпЛ НдС Н-метил-4-[(1-метил-2- ( [2-(фенилтио)фенил] амино)-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 482, 6
277 У? «ЮчЧ-аогхЛ; 4-1 (2-{[2-[(4- хлорфенил)окси]-5- (трифторметил)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 569, 0
278 «ю-НрсгчА Ы-метил-4-[(1-метил-2- ( [2-[(4метилфенил)окси]-5(трифторметил)фенил] амино)-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 548, 5
279 с ЧдахА'4 Ан, 4- ({2- [ (4- хлорфенил)амино]-1,7диметил-1Н-бензимидазол- 5- ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 422,9
280 ’ч^ЯфЭлС4^ н,с 4-[ (2-{[3-(1,1- диметилэтил)фенил]амино) -1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]- И-метилпиридин-2карбоксамид 430,5
- 49 011890
281 н,с 4- ((2-((3циклогексилфенил)амино]1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 456, 6
282 ςζ I Мф/хА· Н,с 4-((2-((2,5дихлорфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 443,3
283 -«о-О Ы-метил-4-[(1-метил-2- {(2-{(2- (метилокси)фенил]окси}5-(трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]-2-карбоксамид 564,5
284 φΑ' Н.С 4-((2-( [2-[ (4цианофенил)окси]-5(трифторметил)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 559,5
285 7-Г 9 НХТ ил нэс 4-((2-((2,5- диметилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 402,5
286 Й-СОХА4 н,с 4-((2-((5-фтор-2~ метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 406, 4
287 Л^охА4 н/ 4-((2-((2аминофенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбо ксамид 389, 4
288 рн, ЛххА* 4-((2-((2-циано-5метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 413,5
289 ’^ΜΧΓΊΟί1»*' Н,с Ы-метил-4-[(1-метил-2([(4-метилфенил)метил] амино]-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 402,5
- 50 011890
290 вУ нлс 4 —({2—[(4-бром-2метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 467,3
291 нас 4 -({2-[(5-бром-2метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5~ ил)окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 467,3
292 Р о •ХууоМ Ν-метил-Д-({1-метил-2[(4-метил-1,1’-бифенил3-ил)амино]— ΊΗбензимидазол—5— ил}окси)пиридин-2карбоксамид 464,5
293 _ Я-уухЧ^ н,<5 4-((2-)(5-хлор-2фторфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 426,8
294 ο^ϊΥ’Τ^Γ н/ н ·Ν-^· х^нм Η,ά 4- [ (2-{[5-циклогексил-2(метилокси)фенил] амино)-1-метил ~1Нбензимидазол-5-ил)окси]N-метилпиридин-2карбоксамид 486, 6
295 ЧуусЛ·”4 Н.С 4-()2-)(4-бром-2фторфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 471,3
296 нац ЯгууР’ Η/ί 4-((2-) (2-амино-4метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 403,5
297 <Я|-шхЛ'“· н,с Ы-метил-4-{[1-метил-2¢5,6,7,8тетрагидронафталин-1иламино)-ΊΗ- бен зимидазол-5— ил]окси)пиридин-2карбоксамид 428,5
298 н,с-Х° Чхсуг1^ Ы-метил-4-[(1-метил-2{[4-(метилсульфонил) фенил]амино}-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 452, 5
- 51 011890
299 Н,<4 й“метил-4-{[1-метил-2({3- [(трифторметил)тио] фенил}амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}лиридин-2карбоксамид 474,5
300 Р р^-Р ЧчтА' н,с! Ы-метил-4-{[1-метил-2- ({4 - [(трифторметил)тио] фенил)амино)-1Нбензимидазол-5- ил]окси}пиридин-2карбоксамид 474,5
301 4-{[2-(1,1'-бифенил-3иламино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси)Ы-метилпиридин-2карбоксамид 450,5
302 Н£ 4-({2-[(2-хлор-4метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 422, 9
303 СИ, н.с-С О . й ... •лХСПХ«-“' 11,0 4-[(2-{[2-бром-4-(1метилэтил)фенил] амино/-г-метил-±Н— бензимидазол-5-ил)окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 4 95,4
304 АаХгхЛ' ЧС 4-({2-[(3- этинилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 398,4
305 Я^хУхЛ01 и»с ’ 4-{ [2- (изохинолин-7иламино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси)Ы-метилпиридин-2карбоксамид 425,5
306 Ы-метил-4-[(1-метил-2- {[3-(1-метилэтил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 416, 5
307 н,с а Ч-оухЛ04 Η,ί 4- ([2-[(З-бром-4метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидаэол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 467,3
- 52 011890
308 ζ=\ н,с Ы-метил-4-({1-метил-2- [(фенилсульфонил) амино]-1Н-бензимидазол5-ил)окси)пиридин-2карбоксамид 438,5
309 ^οχΑ* Η,ό 4-( [2-(9Н-флуорен-1иламино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси)Н-метилпиридин-2карбоксамид 462,5
310 н>с 4-{ [2-{9Н-флуорен-2иламино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси)- Ы-метилпиридин-2карбоксамид 4 62,5
311 У-рхА'· κ,σ 4-((2-((2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-5- ил)амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил}окси)N-метилпиридин-2карбоксамид 454,4
312 Н.С М-метил-4-{[1-метил-2- ({3-[(трифторметил)окси] фенил}амино)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси)пиридин-2карбоксамид 458,4
313 АххА4 Ы-метил-4-({1-метил-2- [ (1-метилэтил)амино]-1Нбензимидазол-5- ил}окси)пиридин-2карбоксамид 340,4
314 АчохА“· Н>с Ы-метил-4-({1-метил-2- [ (2-фенилэтил)амино]-1Нбензимидазол-5- ил}окси)пиридин-2карбоксамида 402,5
315 На* 4-((2-((3циклогептилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси)N-метилпиридин-2карбоксамид 470,6
316 Ы-метил-4-[(1-метил-2{[(фенилметил) сульфонил]амино}-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 452,5
- 53 011890
317 4-{[2-(2,3-дигидро-1Ниндол-б-иламино)-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси}-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 415, 5
318 Ы-метил-4-[(1-метил-2{ [1-(З-пиридин-4илпропаноил)-2,3дигидро-1Н-индол-б- ил]амино}-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 548, б
319 4- ({2-[(З-хлор-4метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 422,9
320 ? /.ХХУуЧ'1' Й<Д> М й н,с 4-([2- (циклопентиламино)-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси}-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 366,4
321 (синтез как в примере 1) нд ЦД > н ° ЦгССХХ Н>Р 4-[(2-{[4- (диэтиламино)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ν-метилпиридин-2карбоксамид 445,5
322 н/ Ы-метил-4-[(1-метил-2- {[2-(4-метилфенил)этил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 416, 5
323 н,с 4-[(2-{[4-бром-2- (трифторметил)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ν-метилпиридин-2карбоксамид 521,3
324 Н3С 4-({2-[(4-хлор-2метилфенил)амино]-1метил-1Н~бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 422,9
325 НзС 4-[ (2-{ Ο- ί диэтиламино) пропил] амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ν-метил пиридин-2карбоксамид 411,5
- 54 011890
32 6 ЧхохА. н,с 4-({2-[(4-бром-2хлорфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 487,8
327 АрхА 4-((2-[{3,5- диметилфенил)амино]-1метил-1Н~бензимидазол-5ил}окси}-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 402,5
328 н3с 4-((2- [ (циклопропилметил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил}окси)Ы-метилпиридин-2карбоксамид 352,4
329 / \ V/0 о ЧхоХА Η,ό 4- {[2-(2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-иламино)- 1-метил-ΙΗ-бензимидазол- 5- ил]окси}-Νметилпиридин-2карбоксамид 432,4
330 оЧхохА И-метил-4-[(1-метил-2{ [4-(фенилокси)пиридин3-ил]амино}—ΙΗбензимидазол— 5— ил)окси]пиридин-2карбоксамид 467,5
331 О* Η-χχΑ4 Н,с Ы-метил-4-((1-метил-2[ (4-пиридин-2илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 451,5
332 ЧгххА НдС 4-({2-[(2-хлор-4фторфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 426, 8
333 •ЧхсхА 4-({2-[(4-фтор-2- метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 406,4
334 И’ХЯ* ΑχχΑ 11,0 Ы-метил-4-({1-метил-2- [ (2,4,5- триметилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5- ил}окси)пиридин-2карбоксамид 416,5
- 55 011890
335 Ч^охЛ, н,с 4-[ (2 — { [2-хлор-4- (трифторметил)фенил] амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]Ν-метилпиридин-2карбоксамид 476, 9
336 Н5С 4-((2-((5-хлор-2метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ы-метилпиридин2-карбоксамид 422,9
337 П-$ХТ XXX н,с 4-({2-[(4-хлор-2фторфенил)амино]-1метил-1Н-бензимида зол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 426,8
338 ϋ,ςεΗ, ЧдахЛг*4 н3с Ы-метил-4-[(1-метил-2- {[3-(1- метилпропил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 430,5
339 ЧхохЛ1 Н3С 4-((2-((4-фтор-Зметилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ы-метилпиридин- 2-карбоксамид 406, 4
340 Μ СНа грЗХ XX1 4-((2-((4-хлор-Зметилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ы-метилпиридин- 2-карбоксамид 422, 9
341 р-^-Р 4ψαχΥ нас 4-{[2-({З-бром-4- [ (трифторметил)окси] фенил}амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси)Ы-метилпиридин-2карбоксамид 537, 3
342 Р. Р-+-Р Ч^зухЛ^ нлс 4-{[2-({З-хлор-4- [ (трифторметил)окси] фенил}амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси)- Ы-метилпиридин-2карбоксамид 492,9
343 Ч) Чшхг^ Н,С Ы-метил-4-({1-метил-2[ (4-пиридин-Зилфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 451,5
- 56 011890
344 44 н,с 4- [ (2-{[З-хлор-4- (трифторметил)фенил] амино}-1-метил-ΙΗбензимидазол- 5-ил ) окси]Ν-метилпиридин-2карбоксамид 476, 9
345 а>4 йЧхусА”1· Η,(ί 4- ({2-[(4-хлор-Зфторфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 426, 8
346 ЯгССтХЛ”14 Н3С 4- ({2-[(2-бром-4метилфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 467,3
347 о-шхА н,с Ы-метил-4-({1-метил-2- [ (2,3,5трифторфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 428,4
348 0 ΟΧΟΊΛ н/ 4-((2-((2,4дибромфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 532,2
349 н>с 4-((2-((2-хлор-5фторфенил)амино]-1метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 426, 8
350 θτχχχΛ”1 н,с 4-{[2-((З-хлор-4- [(трифторметил)тио] фенил[амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси}Ы-метилпиридин-2карбоксамид 508,9
351 ичхга1^ н|Н/н=с 4 - ((2-[(3-хлор-1Н-индол- 6—ил)амино]-1-метил-ΙΗбензимидазол- 5 -ил ] окси) Ν-метилпиридин-2карбоксамид 447,9
352 н,с ну: 4-((2-([3,5-бис(1,1диметилэтил)фенил] амино[-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]- Ν-метилпиридин-2карбоксамид 486, 6
- 57 011890
353 Н)С 4-[(2-{[5-(1,1диметилэтил)-2- (метилокси)фенил] амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]N-метилпиридин-2карбоксамид 4 60,5
354 \*сн< «Ген? Η,<ί сЛ· Ы-метил-4-[(1-метил-2{[2-(метилокси)-5-(1метил-1- фенилэтил)фенил]амино)ΙΗ-бензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 522, 6
355 Н о-сн, Н.С оУ4 4-[ (2-{[4-хлор-2,5бис(метилокси)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]- Ν-метилпиридин-2карбоксамид 468, 9
356 4,0 4-[[2-({4-фтор-2-[(1метилэтил)окси]фенил) амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси}Ν-метилпиридин-2карбоксамид 450, 5
357 сн, У он, кХТ X Н3С Аг Д-метил-4-{[1-метил-2({3-[(1-метилэтил)окси] фенил]амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 432,5
358 (синтез как в Примере 769) у 4<σ°χ н,с 4-((2-[(З-фуран-Зилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил)окси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 440,5
359 С1.т н/ сЛ- 4-[(2-([4-хлор-5-метил- 2-(метилокси)фенил] амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]- Ы-метилпиридин-2карбоксамид 452,9
360 Н.С гЧСНа АуУ1 И-метил-4-[(1-метил-2- {[2-метил-5-(1метилэтил)фенил]амино}ΙΗ-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 430,5
- 58 011890
361 ΗΛί*. 4-[(2-{[2,5-бис(1,1- 486, 6
У- сн, диметилэтил)фенил]амино}
-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]-
СИ, Ц.С Ы-метилпиридин-2карбоксамид
362 ΡχΧΧΧΛ'’' Н,С 4-{[2-((5-ХЛОП-2- [(дифторметил)окси]фенил }амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил]окси)Д-метилпиридин-2карбоксамид 474,9
363 /=\ Ы-метил-4-([1-метил-2- 480,5
о ((4-[(фенилметил)окси]
о> ЧгохЛ1 Н,с фенил}амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид
364 ЯЯ-оГтСг1^ 4-((2-((2- {[циклогексил(метил) амино]метил}фенил)амино] 499, 6
Н.С -1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси)Ы-метилпиридин-2карбоксамид
365 о N-метил-4-({1-метил-2- 444,5
[(6-пирролидин-1-
ЧлХТ м илпиридин-3-ил)амино]- 1Н-бензимидазол-5-
чД ил}окси)пиридин-2карбоксамид
366 сн, КдС-Н Ч«лУа“· н/ 4-[(2-([6- (диметиламино)пиридин-3ил]амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5—ил)окси]Ы-метилпиридин-2карбоксамид 418,4
367 ихХ'сЛ^ Πν Д-метил-4-({1-метил-2[ (1-метилпиперидин-4ил)амино]—1Н— бензимидазол-5- 395,4
и,с ил}окси)пиридин-2карбоксамид
368 ΗϊΥυΡ· Н-метил-4-((1-метил-2[ (4- 394,4
метилциклогексил)амино]-
(_)ν 1Н-бензимидазол-5-
н,с ил}окси)пиридин-2карбоксамид
- 59 011890
369 о^гссхЛ·'· н.с 4-({2- [(циклогептилметил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил}окси)- Ν-метилпиридин-2карбоксамид 408,5
370 си, ικΧαΧ»'0' Н4С Ν-метил-Д-({1-метил-2- [ (3,3,5- триметилциклогексил) амино]-1Н-бензимидазол5-ил}окси)пиридин-2карбоксамид 422,5
371 Ν-метил-Д-({1-метил-2- [ (2- метилциклогексил)амино]1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 394,4
Пример 372. Синтез 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№этилпиридин-2-карбоксамида.
Соединение - 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№этилпиридин-2карбоксамид, синтезировали следующим образом:
О
Стадия 1. Синтез трет-бутил 4-хлорпиридин-2-карбоксилата.
4-Хлорпиридин-2-карбонилхлорид (1 экв.) суспендировали в безводном тетрагидрофуране. Затем медленно добавляли по каплям к реакционной смеси 2 эквивалента 1 М раствора трет-бутоксида калия, перемешивая реакционную смесь в атмосфере азота. Через 3-4 ч или, когда с помощью ВЭЖХ было определено, что реакция завершилась, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические экстракты упаривали при пониженном давлении, получая трет-бутиловый эфир в виде желтого масла. Масс-спектр: МН+=214,0.
Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(4-амино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбоксилата.
Твердый безводный белый порошкообразный ΚΗΜΌ8 (2 экв.) суспендировали в растворе диметилформамида. Красный кристаллический 4-амино-3-нитрофенол (1 экв.) загружали к быстро перемешиваемому раствору в инертной атмосфере, и гетерогенный раствор оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Затем добавляли по каплям раствор трет-бутил-4-хлорпиридин-2-карбоксилата (1 экв.) в диметилформамиде. Безводный порошкообразный карбонат калия (1,2 экв.) загружали в реакционную смесь в качестве улавливающего кислоту реагента. Вязкую смесь пурпурного цвета нагревали при 80°С в течение 1215 ч, до тех пор, пока с помощью ВЭЖХ не было определено, что реакция завершилась. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и разбавляли избытком этилацетата и водой. Экстракцию водного слоя проводили этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали 4 раза водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексанов с этилацетатом в соотношении 1:1, получая целевой продукт. Масс-спектр: МН+=332.
Стадия 3. Синтез трет-бутил 4-[3-нитро-4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилата.
Трифторуксусный ангидрид (1 экв.) медленно добавляли по каплям к раствору вышеуказанного амина в безводном хлористом метилене в атмосфере азота. Через 10-15 мин или, когда с помощью ВЭЖХ было определено, что реакция завершилась, реакционную смесь гасили избытком насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали хлористым метиленом из водного слоя и промывали водой и насыщенным раствором соли. Экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр: МН+=428.
Стадия 4. Синтез трет-бутил-4-[3-нитро-4-(2,2,2-трифтор-№метилацетиламино)фенокси]пиридин-2карбоксилата.
- 60 011890
Раствор трет-бутил-4-[3-нитро-4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилата (1 экв.) и карбоната натрия (4 экв.) в диметилформамиде перемешивали при 20°С в атмосфере азота в течение тридцати минут, после чего медленно по каплям загружали в реакционную смесь 2 эквивалента йодметана (2 экв.). Через 2-3 ч или когда с помощью ВЭЖХ было определено, что реакция завершилась, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая указанный в заголовке продукт в виде оранжевого твердого вещества. Массспектр: МН+=442.
Стадия 5. Синтез трет-бутил-4-[4-(метиламино)-3-нитрофенокси]пиридин-2-карбоксилата.
Раствор трет-бутил-4-[3-нитро-4-(2,2,2-трифтор-№метилацетиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилата в этаноле перемешивали при комнатной температуре. Медленно прикапывали к реакционной смеси 1н. раствор гидроксид натрия до достижения полной конверсии по данным ВЭЖХ. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и затем экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония с последующей промывкой водой и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая продукт в виде оранжевого твердого вещества. Масс-спектр: МН+=346.
Стадия 6. Синтез трет-бутил-4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилата.
Раствор трет-бутил 4-[4-(метиламино)-3-нитрофенокси]пиридин-2-карбоксилата (1 экв.) и 10% палладия-на-угле (0,1 экв.) в метаноле перемешивали при комнатной температуре и продували азотом. Через реакционную смесь продували водород в течение 1-2 ч или до тех пор, когда с помощью ВЭЖХ было определено, что реакция завершилась. Через реакционную смесь продували азот в течение 15 мин, после чего реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали избытком метанола с последующим концентрированием при пониженном давлении, получая продукт в виде светло-желтого твердого вещества. Масс-спектр: МН+=316.
Стадия 7. Синтез трет-бутил-4-{2-[(4-бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}пиридин2-карбоксилата.
Раствор диамина со стадии 6 (1 экв.) и 4-бромфенилизотиоцианата (1 экв.) в безводном тетрагидрофуране в атмосфере азота перемешивали при 20°С в течение 2-3 ч или до тех пор, когда с помощью ВЭЖХ было определено, что реакция завершилась. Раствор обрабатывали 3 эквивалентами 1-этил-(3диметиламинопропил)карбодиимида-НС1. Перемешиваемый раствор нагревали при 50°С в атмосфере азота в течение 2-3 ч или до тех пор, когда с помощью ВЭЖХ было определено, что реакция завершилась. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и затем разбавляли этилацетатом и водой. Водный слой опять экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и позднее упаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали жидкостной хроматографией с обращенной фазой, получая продукт в виде коричневого порошка после лиофилизации. Массспектр: МН+=495.
Стадия 8. Синтез 4-{2-[(4-бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты.
Раствор продукта со стадии 7 в трифторуксусной кислоте обрабатывали двумя каплями воды при комнатной температуре в течение 3-4 ч или до тех пор, когда с помощью ВЭЖХ было определено, что реакция завершилась. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая продукт в виде красно-оранжевого масла с количественным выходом. Масс-спектр: МН+=439.
Стадия 9. Синтез 4-({2-[(4-бромфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№этилпиридин-2-карбоксамида.
Раствор вышеуказанного продукта (1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл) обрабатывали гексафторфосфатом О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония (2 экв.), избытком диизопропилэтиламина и этиламином (1 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота в течение 12-15 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Слой этилацетата промывали один раз водой и затем упаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали жидкостной хроматографией высокого давления с обращеннйо фазой и выделяли в виде соли ТФУК после лиофилизации. Масс-спектр: МН+=466.
Примеры 373-447. Соединения, представленные в следующей табл. 4 (примеры 373-447), были получены с использованием способа, описанного в примере 372.
- 61 011890
Таблица 4
- 62 011890
378 Η έη, 4-((2-((4- бромфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-[2- (диметиламино)этил]пиридин -2-карбоксамид 509
379 Η 0Н, 4-((2-((4- бромфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил]окси)-Ν- (тетрагидрофуран-2-илметил)пиридин-2карбоксамид 522
380 ‘ΌΊ1χ;»τΧ~θ 4-((2-((4- бромфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2-морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 551
381 9,Х>^>0'ОЯ'!ГОн 4-((2-((4- бромфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5~ ил)окси)-Ν-(пиперидин-4илметил)пиридин-2карбоксамид 535
382 й сн> 5-((2-((3-аминопирролидин- 1-ил)-карбонил]пиридин-4ил}окси)-Ν-(4-бромфенил)- 1-метил-1Н-бе нзимидазол-2амин 507
383 4-((2-[(4- бромфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил}окси)-Ν-[1- (дифенилметил)азетидин-3- ил]пиридин-2-карбоксамид 659
384 'ΌΐχσχΑ^ СИ, хиральный Ν-((33)пиролидин-3-ил)(4{2- [ (4-бромфенил)амино]-1метил-бензимидазол-5илокси](2- пиридил))карбоксамид 507,0
385 ‘Ό.,Χ'ίΑ·'' μ 0Η, Ν-(2-аминоэтил)(4-(2-((4бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2пиридил))карбоксамид 481,0
386 Α СН, хиральный Ν-((ЗН)пирролидин-3-ил)(4(2-[(4-бромфенил)амино]-1ме тил-беизимида зол-5илокси}(2- пиридил)карбоксамид 507,0
- 63 011890
387 Хк#-рСАУ»~° сн, { (4-(2-[(4бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил)> —N —(2— пиперидилэтил)карбоксамид 549,1
388 йн, 4-{2-[(4-бромфенил)амино]1-метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν(оксолан-2- илметил)карбоксамид 522,0
389 ’Т>,7-С'О4='·0 сн. (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-(2пирроЛИ ДИНИЛэ т ил) карбоксамид 535,1
390 ¢4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν(1,З-тиазол-2ил)карбоксамид 521,0
391 Χψρσ*τΛ>-Η Н ОЧ, 3-аминопирролидинил 4-(2[(4-бромфенил)амино]-1метил-бензимидазол-5илокси)(2-пиридил}кетон 507,0
392 ит° хиральный Ν-[(ЗК,5К)-5- (метоксиметил)-пирролидин3-ил] (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}(2пиридил))карбоксамид 551,1
393 ^хазбо^сГ й &<, (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-[ίίэтил пирролидин- 2- ил)метил]карбоксамид 549,2
394 чэ^схЛ0 Ан, (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Ν-(3пиперидил)карбоксамид 521,0
395 чА~-х> СИ, (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-(3имидазолилпропил) карбоксамид 546,4
- 64 011890
396 ¢4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-[3(2-оксо- пирролидинил)пропил] карбоксамид 563,4
397 4-{2-[(4-бромфенил}амино]1-метилбензимидазол-5илокси)-пиридин-2карбоксамид 438,1
399 4η, (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1ме тил б е н зимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν(метилэтил)карбоксамид 480,3
399 ’Ό/ΧίΤ*»0 снл (4-{2-[{4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)}-Ν-(4гидрокси- циклогексил)карбоксамид 536,4
400 “'ΟχίΟΧΑο'^ 6ц, (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1ме тилбе н зимида з ол-5илокси)(2-пиридил))-Ν - (2метоксиэтил)карбоксамид 496,3
401 ο,^Χ Ν-(2й-бензо[ά]1,3диоксолен-5-илметил)(4-(2[(4-бромфенил)амино]-1- метилбензимидазол-5илокси)(2- пиридил))карбоксамид 572,4
402 4η, ¢4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-(4пиридилметил)карбоксамид 529,3
403 *с»аХ''-° “ сн, (4-(2-( (4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-(2(4- пиридил)этил)карбоксамид 543,4
404 (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Ν-[3(4-метил- пиперазинил)пропил] карбоксамид 578,5
- 65 011890
405 4-{2-[(4-бромфенил)амино]1-метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил)-4-(2оксиэтил)пиперазинил кетон 551,4
406 0Н> (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-(2имидазол-4- илэтил)карбоксамид 532,4
407 ΗΑ Й% (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-[2(1-метил-пирролидин-2ил)этил]карбоксамид 549,1
408 (4-(2-((4- бромфенил)амино)-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Ν-(2оксоазапергидро-эпин-3ил)карбоксамид 549,1
409 (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Ν-(2индол-3-илэтил)карбоксамид 581, 4
410 ‘ХХгНУЧзХ·'1 Η <4 (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Νпиперидилкарбоксамид 521,1
411 (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Ν-[2(2-метоксифенил)этил] карбоксамид 572,1
412 О-СН, (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1ме тилбе нзимида з ол-5илокси}(2-пиридил))-Ν-[2(3-метоксифенил)этил] карбоксамид 572,4
413 (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбен зимида зол-5илокси}(2-лиридил))-Ν-[2(4-метоксифенил)этил] карбоксамид 572,4
- 66 011890
414 (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Ν-(4метилпиперазинил) карбоксамид 536, 1
415 ΟΗί (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Ν-(2(4- пиперидил)этил)карбоксамид 549, 4
416 ( (4-2-((4бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Ν-[2(фениламино)этил]карбоксам ид 557,4
417 Ху^охМг Ы-{2-[(4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}-2- пиридил)карбониламино]этил )ацетамид 523, 4
418 'ό,λοΆΆ й 0η, (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)}—Ν—[2— (2-оксо- имидазолидинил)этил]карбок самид 550, 4
419 АлХХХ' СН| метил 2-((4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}-2- пиридил))карбониламино]аце тат 510, 3
420 •У= · н ’ч хиральный метил (25)-2-((4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2- пиридил)карбониламино]-3метилбутанат 552,4
421 о Лкн, “Ό.χ-Ο’ΌΥΧ Н 0Н, хиральный (25)-2-((4-(2-((4бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2- пиридил))карбониламино]-3карбамоил-пропановая кислота 553,3
- 67 011890
422 метил 3-((4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}-2- пиридил)карбониламино]проп аноат 524,3
423 Ал^сАс Η *? сн, хиральный Ν-((23)-2-аминопропил)(4{2- [ (4-бромофенил)амино]1-метилбензимидазол-5илокси](2пиридил))карбоксамид 495,3
424 0Н, хиральный Ν-( Ϊ2Ρ.) -2-аминопропил) (4{2- [ (4-бромфенил)амино]-1ме тил бе нзимид а з ол-5илокси](2- пиридил))карбоксамид 495,3
425 сн. (4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Ν(пирролидин-2-илметил)карбоксамид 521,4
426 си, (4-(2-((4бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Νпропилкарбоксамид 480,3
427 χ$0χΛ* ¢4-(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-6илокси](2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 452,1
428 Χ,ξσΎΛτ’ 2-((4-(2-((4бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)-2- пиридил)карбониламино] уксусная кислота 496,3
429 ^зРуСН, н хиральный (23)-2-((4(2-((4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2- пиридил))карбониламино]-3метилбутановая кислота 538,1
430 ХлпхА'1’' “ к 3-((4-(2-((4бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)-2- пиридил)карбониламино] пропановая кислота 510,1
- 68 011890
431 Н СН, (4-{2-[(4- бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-ίίметил (4- пиперидил))карбоксамид 535,1
432 'Ъ ххгсгс,. (4-(2-((4- хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))—Ν—(3— метоксипропил)карбоксамид 466,1
433 с. V Ч-рхтсЛУ н,8 (4-{2-[(4хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))—Ν—(3— имидазолилпропил) карбоксамид 502,1
434 ° н3с 1 и (4-(2-((4- хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Ы-(2морфолин-4-ил- этил)карбоксамид 507,2
435 Ч^юхЛ^5 Н3С (4-(2-((4- хлорфенил)амино]-1ме т илбе н зимида з ол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-(2пиперидилэтил)карбоксамид 505,2
436 /А . 9 Ч-рухА Н.с (4-(2-((4- хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Ν-(3морфолин-4-ил- пропил)карбоксамид 521,2
437 Ц/ХСГ^··' 4,4 (4-(2-((4- хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Ы-[3(2-оксо- пирролидинил)пропил] карбоксамид 519,2
438 Ъ >ΎνχΧ л^ХД XXй (4-(2-((4хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил))-Ν-[(1этилпирролидин-2- ил)метил]карбоксамид 505,2
- 69 011890
439 С1 1ЦДД м н/ хиральный Ν-( (ЗЮ пирролидин-3-ил) (4{2-[(4-хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2- пиридил))карбоксамид 463,2
440 ЧдохЛ'Л”· н,с Ν-{2-[(4-{2-[(4хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}-2- пиридил)карбониламино] этил)ацетамид 479,2
441 ЧаусА0’ н,с (4-{2-[(4- хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил))-Ν-(2имидазол-4-ил- этил)карбоксамид 488,2
442 Ч^ОХЛ Н’С (4-{2-[(4- хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Ν-[2(1-метилпирролидин-2ил)этил]карбоксамид 505,2
443 С1 А ЧчхухУА н/ хиральный Ν-[ (ЗЮ5Ю-5(метоксиметил)пирролидин- 3-ил](4-{2-[(4хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2- пиридил)карбоксамид 507,2
444 нэс хиральный (25)-2- [ (4-2-[(4хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2пиридил))карбониламино] пропановая кислота 466,1
445 Юо-оУ нгс Ν-(2,3дигидроксипропил) (4-{2[(4-хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2пиридил))карбоксамид 468,1
446 Х:хУхА° нЗ хиральный Ν-( (33)пирролидин-3-ил) (4(2-[(4-хлорфенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси)(2- пиридил))карбоксамид 463,2
447 -А-шхА0· н,с (4-(2-((2метоксифенил)амино]-1метилбензимидазол-5илокси}(2-пиридил))-Νметилкарбоксамид 404,1
448 (синтез как в примере 483) 4-[(2-{[3-(2-фторпиридин- 4-ил)-4-метилфенил]амино)— 1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-[2- (4- метилпиперазин-1- ил)этил]пиридин-2карбоксамид 595,7
448 (синтез как в примере 483) ЧЧрУх/г-0 н,с 4- [ (2-{[3-(2-фторпиридин4-ил)-4-метилфенил]амино}1-метилбензимидазол-5- ил) окси]-Ν-(2-пирролидин1-илэтил)пиридин-2карбоксамид 566,7
- 70 011890
Пример 450. Получение (4-хлорфенил)-{5-[2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}амина.
Стадия 1. Синтез 4-(4-амино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбонитрила:
Карбонат калия (9,00 г) сушили в вакууме при нагревании, охлаждали до комнатной температуры в атмосфере азота. Добавляли 4-амино-3-нитрофенол (3,355 г), 4-хлор-2-цианопиридин (3,00 г) и ДМСО (30 мл, безводный). Систему перемешивали в атмосфере азота по мере ее нагревания до 103°С, и выдерживали при данной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь лед/Н2О (500 мл), осадок собирали, промывали (Н2О), растворяли (ЕЮАс), сушили (№28О4), фильтровали и удаляли растворитель, получая твердое вещество. Его суспендировали (Е12О), собирали, сушили на воздухе, получая 4,1015 г (73,5%), собирали вторую порцию (0,5467 г, 10%). Масс-спектр т/ζ =257 (М+1).
Стадия 2. Синтез №[4-(2-циано-пиридин-4-илокси)-2-нитрофенил]-2,2,2-трифтор-Ы-метилацетамида.
Карбонат калия (1,6 г) сушили в вакууме при нагревании, охлаждали до комнатной температуры и суспендировали в дихлорметане (30 мл) вместе с 4-(4-амино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбонитрилом (2,005 г) в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли в неразбавленном виде ТЕАА (2,2 мл). Исходное вещество быстро переходило в раствор по мере добавления. Через 10 мин при 0°С смесь разбавляли дихлорметаном, промывали (И2О, водный №1С1). сушили (К2СО3), фильтровали и обрабатывали до получения желтого вспененного вещества. Масс-спектр ιη/ζ=353 (М+1). Продукт использовали без очистки.
Йодметан (0,53 мл) добавляли к суспензии карбоната калия (1,858 г) в ДМФ (30 мл, содержащем соединение 2 (~7,8 ммоль) в атмосфере азота. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду Η2Ο (300 мл), экстрагировали (Е12О, 3x150 мл), объединенные экстракты промывали (Н2О, водный №С1), сушили (карбонат калия), фильтровали и удаляли растворитель, получая оранжевое масло (7,4922 г). Масс-спектр ιη/ζ=367 (М+1)
Стадия 3. Синтез 4-(4-метиламино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбонитрила.
каплям к раствору №[4-(2-циано-пиридин-4-илокси) -2NаΟΗ (1 мл, 1Ν водн.) добавляли по нитрофенил]-2,2,2-трифтор-Ы-метилацетамида (440 мг) в этаноле (6 мл) при комнатной температуре. Через 40 минут, смесь разбавляли Н2О (20 мл) и охлаждали до 0°С. Ярко-оранжевые кристаллы собирали, промывали (Н2О) и сушили на воздухе, 311,1 мг (94%). Масс-спектр ιη/ζ=271 (М+1).
4-[2-(4-хлорфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2Стадия 4. карбонитрила.
Синтез
Палладий-на-угле (46 мг, 10% вес/вес) суспендировали в МеОН (2 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию добавляли в атмосфере азота к суспензии 4-(4-метиламино-3-нитрофенокси)пиридин-2карбонитрила (311 мг) в МеОН (3 мл) при комнатной температуре. Атмосферу заменяли на водород и систему интенсивно перемешивали при 1 атмосфере водорода в течение 1 ч. Атмосферу заменяли на азот, смесь фильтровали (целит) и фильтрат использовали без дополнительной очистки в следующей реакции. Масс-спектр ιη/ζ=2421 (М+1).
4-Хлорфенилизотиоцианат (200 мг) добавляли к раствору соединения 5 в МеОН (10 мл). Раствор
- 71 011890 перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли йодметан (71 мкл), и перемешивание продолжали при 67°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, упаривали досуха, и остаток хроматографировали (0,5% ΝΗ4ΟΗ, 5% МеОН, 94,5% дихлорметана на силикагеле), выделяя соединение, имеющее Я(=0,29 (325 мг). Вещество кристаллизовали из смеси дихлорметан/простой эфир, получая 127 мг. Масс-спектр т/х=376 (М+1).
Ή ЯМР (МеОН-б4)
9,40 м.д. с (ушир.) (1Н)
8,55 м.д. ДД Н=5,7, 0,6Гц (1Н)
7,62 м.д. м <2Н)
7,42 м.д. дд 0=2,5, 0,6Гц (1Н)
7,43 м.д. д (1Н)
7,37 м.д. м (2Н)
7,21 м.д. д 6=2,0Гц (1Н)
7,15 м.д. дд 6=5,9, 2,5Гц (1Н)
6,97 м.д. дд б=8,4, 2,2 Гц (1Н)
3,80 м.д. с (ЗН)
Стадия 5. Синтез (4-хлор-фенил)-{5-[2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1-метил1Н-бензоимидазол-2-ил}амина.
Н28О4 (454 мг) осторожно добавляли к суспензии 4-[2-(4-хлорфениламино)-1-метил-1Нбензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбонитрила (60,0 мг) в этилендиамине (0,50 мл). Систему встряхивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем выливали на лед/№-1НСО31. Твердый продукт собирали, промывали (Н2О), сушили на воздухе, 59,8 мг. Μ/ζ=419 (М+1).
Пример 451. Синтез (4-{2-[(4-бромфенил)амино]бензоксазол-5-илокси}-(2-пиридил))-№метилкарбоксамида.
Стадия 1. Синтез 2-амино-4-метоксифенола.
Смесь, содержащую 4-метокси-2-нитрофенол в метаноле и каталитическое количество 10% Рб/С, гидрировали до исчезновения желтой окраски, получая 2-амино-4-метоксифенол. Масс-спектр: МН+=140.
Стадия 2. Синтез 5-метоксибензоксазол-2-тиола.
Смесь, содержащую 2-амино-4-метоксифенол (1 экв.) и О-этилксантановую кислоту, соль калия (1,1 экв.) в пиридине нагревали при кипении с обратным холодильником в течение двух часов. Полученную смесь выливали в смесь лед/вода, содержащую соляную кислоту, получая 5-метоксибензоксазол-2тиол в виде золотисто-коричневого твердого вещества. Масс-спектр: МН+=182.
Стадия 3. Синтез 2-хлор-5-метоксибензоксазола.
Смесь, содержащую 5-метоксибензоксазол-2-тиол, нагревали в хлористом тиониле с каплей ДМФ. Полученную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Очистка на колонке с силикагелем давала 2-хлор-5-метоксибензоксазол в виде белого твердого вещества. Масс-спектр: МН+=184.
Стадия 4. Синтез (4-бромфенил)(5-метоксибензоксазол-2-ил)амина.
Смесь, содержащую 2-хлор-5-метоксибензоксазол (1 экв.), 4-броманилин (2 экв.) и диизопропилэтиламин, нагревали при кипении с обратным холодильником в диметилформамиде. Полученную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили. Очистка на силикагеле давала (4-бромфенил)-(5-метоксибензоксазол2-ил)амин. Масс-спектр: МН+=318.
Стадия 5. Синтез 2-[(4-бромфенил)амино]бензоксазол-5-ола.
Смесь (4-бромфенил)(5-метоксибензоксазол-2-ил)амина и бромисто-водородной кислоты (48%) подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 6 мин, получая 2-[(4-бромфенил)амино] бензоксазол-5-ол. Масс-спектр: МН+=305.
Стадия 6. Синтез (4-{2-[(4-бромфенил)амино]бензоксазол-5-илокси}-(2-пиридил))-№метилкарбоксамида.
Смесь, содержащую 2-[(4-бромфенил)амино]бензоксазол-5-ол (1 экв.), бис(триметилсилил)амид ка
- 72 011890 лия (4 экв.), перемешивали в диметилформамиде в течение 30 мин при комнатной температуре. К данной смеси добавляли 4-хлор(2-пиридил)-№метил-карбоксамид (1 экв.) и карбонат калия (1,2 экв.) и подвергали ее микроволновому облучению в течение 6 мин при 150°С. Реакционную смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной жидкостной хроматографией целевой продукт. Масс-спектр: МН+=439.
Соединения, представленные в следующей табл. 5 (примеры 452-481), были получены в соответствии со способом, описанным для примеров 449-451.
Таблица 5
Пример Структура Название МН+
452 ЧххА Ν-(2-аминоэтил)-4-({2[(4-бромфенил)амино]1, З-бензоксазол-5ил)окси)пиридин-2карбоксамид 469,3
453 ф 4-({2-[(4- бромфенил)амино]-1,3бензоксазол-5-ил)окси)Ν-(2-морфолин~4илэтил)пиридин-2карбоксамид 539, 4
454 хиральный 4-((2-((4- бромфенил)амино]-1, 3бензоксазол-5-ил}окси)Ν-[(ЗК)-пирролидин-3ил]пиридин-2карбоксамид 495,3
455 ..У хиральный 4-((2-((4- бромфенил)амино]-1,3бензоксазол-5-ил}окси)- Ν-{(ЗК,5К)-5- [(метилокси)метил]пирро лиди н-3-ил)пиридин-2карбоксамид 539, 4
456 ЧсохА 4-((2-((4хлорфенил)амино]-1,3бензоксаэол-5-ил}окси)- Ν-метилпиридин-2карбоксамид 395, 8
4 57 4-((2-((3,5- дифторфенил)амино]-1,3бензоксазол-5-ил)окси)Н-метилпиридин-2карбоксамид 397,4
458 Ν-μθτηπ-4-[(2-((2- (трифторметил)фенил]ами но]-1,З-бензоксазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 429, 4
459 4-(2-((2- фторфенил)амино]-1,3бензоксазол-5-илокси)N-метилпиридин-2карбоксамид 379, 4
- 73 011890
460 ЯЪхоР4 4-({2-[(2,6дифторфенил)амино]-1,3бензоксазол-5-ил}окси)- И-метилпиридин-2карбоксамид 397,4
461 ЯгСохА И-метил-4-[(2-{[3(трифторметил)фенил]ами но}-1,З-бензоксазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 429,4
4 62 4-({2-[(2- хлорфенил)амино]-1,3бензоксазол-5-ил]окси)Ы-метилпиридин-2карбоксамид 395,8
463 4-((2-( (2- этилфенил)амино]-1,3бензоксазол-5-ил}окси)N-метилпиридин-2карбоксамид 389,4
464 Ы-метил-4-((2-{[4-(1метилэтил)фенил]амино}1,З-бензоксазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 403, 5
465 “ЯгсачА 4-({2-[(3- хлорфенил)амино]-1,3бензоксазол-5-ил}окси) Ы-метилпиридин-2карбоксамид 395,8
466 Ахг^сЛ·4 И-метил-4-{[2-((4- [(трифторметил)окси]фен ил(амино)-1,3- бензоксазол-5- ил]окси]пиридин-2карбоксамид 445, 4
467 N-метил-4-[(2-{[2-(1метилэтил)фенил]амино)1,З-бензоксазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 403,5
468 4-((2-((3,4дихлорфенил)амино]-1,3бензоксазол-5-ил]окси)- N-метилпиридин-2карбоксамид 430,3
- 74 011890
469 4-((2-)(4- этилфенил) амино]-1,3бензоксазол-5-ил)окси)Ν-метилпиридин-2карбоксамид 389, 4
470 ЧтСсгсЛ·0 хиральный 4-)(2-([4-(1- метилэтил)фенил]амино)1,З-бензоксазол-5ил)окси]-Ν-[(ЗК)пирр олидин-3- ил]пиридин-2карбоксамид 458,5
471 ,сн, 4-((2-)(2,5- диметилфенил)амино]- 1,З-бензоксазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 389, 4
472 4-((2-)(4- бромфенил)(метил)амино] -1,З-бензоксазол-5ил}окси)-Ν- метилпиридин-2карбоксамид 454,3
473 Ч-хуЛ'1 №-метил-4-{[2(фениламино)-1,3бензоксазол-5ил]окси)пириди н—2карбоксамид 361, 4
474 *ίζ УСГсУ 4-)(2-([4- (диметиламино)фенил]ами но}-1,З-бензоксазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 404,4
475 4-)(2-([4-(4этилпиперазин-1- ил) фенил]амино}-1,3бензоксазол-5-ил)окси]N-ме тилпириди н-2карбоксамид 473,5
476 усгхУ 4-((2-)(4- бутилфенил)амино]-1, 3 бензоксазол-5-ил}окси)Ы-метил-пиридин-2карбоксамид 417,5
- 75 011890
477 Р й-метил-4-[(2-{[4- (фенилокси)фенил)амино) -1, З-бензоксазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 453,5
478 4-[(2-([4-(1метилэтил)фенил]амино}1,З-бензоксазол-5ил)окси]-Ы-(2-морфолин4-илэтил)пиридин-2карбоксамид 502,6
479 N-[1-(1- метилэтил)азетидин-3ил]-4-[(2-{[4-(1метилэтил)фенил]амино}- 1,З-бензоксазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 486, 6
480 ЧттУхЛ”' 4-2-[(4-бром-Зфторфенил)амино]-1,3бензоксазол-5-ил}окси)- Ы-метилпиридин-2карбоксамид 458,3
481 4-[(2-{ метилэтил)фенил]амино}1,З-бензоксаэол-5- ил)окси]-Ν-[2-(2оксоимидазолидин-1- ил)этил]пиридин-2карбоксамид 501, 6
Пример 482. Синтез [4-(2-[4-(диметиламино)фенил]амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2пиридил)]-И-(2-пирролидинилэтил) карбоксамида.
Стадия 1. Синтез 4-(2-[4-(диметиламино)фениламино-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле добавляли 4-(диметиламино)бензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/массспектроскопией. Смесь затем концентрировали и добавляли к ней тетрагидрофуран и гидрохлорид 1этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В осадок из реакционной смеси выпадал трет-бутил-4-(2-{[4-(диметиламино)фенил] амино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоксилат. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-(2-{[4-диметиламино)фениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией. Масс-спектр: МН+=403.
Стадия 2. Синтез [4-(2-{4-(диметиламино)фениламино-1-метилбензимидазол-5-илокси}(2пиридил)]-И-(2-пирролидинилэтил)карбоксамида.
К 4-(2-{4-(диметиламино)фениламино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пирролидинилэтиламин (2 экв.), НВТи (2 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и с помощью препаративной хроматографии получали [4-(2-[4-(диметиламино)фенил]амино1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-Ы-(2-пирролидинилэтил)карбоксамид. Масс-спектр:
МН+=498.
Пример 483. Синтез [4-(2-[4-бром-3-метилфенил]амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2пиридил)]-И-(2-пирролидинилэтил)карбоксамида.
Стадия 1. Синтез 4-{2-[(4-бром-3-метилфенил)амино]-1-метил-бензимидазол-5-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле до
- 76 011890 бавляли 4-бром-3-метилбензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/массспектроскопией. К смеси затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Образование трет-бутил 4-(2-{ [4-бром-3-метилфенил]амино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2карбоксилата контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-(2-{4-бром-3-метилфениламино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией. Масс-спектр: МН+=452.
Стадия 2. Синтез [4-(2-(4-бром-3-метилфенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]№(2-пирролидинилэтил)карбоксамида.
К 4-(2-{4-бром-3-метилфениламино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пирролидинилэтиламин (2 экв.), ΗΒΤυ (2 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и с использованием препаративной хроматографии получали [4-(2-[4-бром-3-метилфенил] амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-Ы-(2-пирролидинилэтил)карбоксамид. Масс-спектр: МН+=549.
Пример 484. Синтез [4-(2-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси) (2-пиридил)]-Ы-(2-пирролидинилэтил)карбоксамида.
Стадия 1. Синтез 4-{2-[(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси) пиридин-2-карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле добавляли 2-фтор-5-(трифторметил)бензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/массспектроскопией. К ней затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Образование трет-бутил-4-(2-{[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин2-карбоксилата контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-(2-(2-фтор-5-(трифторметил)фениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией. Масс-спектр: МН+=446.
Стадия 2. Синтез [4-(2-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2пиридил)]-Ы-(2-пирролидинилэтил)карбоксамида.
К 4-(2-(2-фтор-5-(трифторметил)фениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пирролидинилэтиламин (2 экв.), ΗΒΤυ (2 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и с использованием препаративной хроматографии получали [4-(2-[2-фтор-5(трифторметил)фенил]амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-Ы-(2-пирролидинилэтил)карбоксамид. Масс-спектр: МН+=542.
Пример 485. Синтез [4-(2-(4-бром-3-фторфенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2пиридил)]-Ы-(2-пиперидилэтил)карбоксамида.
Стадия 1. Синтез 4-{2-[(4-бром-3-фторфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле добавляли 4-бром-3-фторбензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К ней затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Образование трет-бутил-4(2-{[4-бром-3-фторфенил]амино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоксилата контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-(2-(4-бром-3фторфениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией. Масс-спектр: МН+=456.
Стадия 2. Синтез [4-(2-(4-бром-3-фторфенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]Ν-(2 -пиперидилэтил) карбоксамида.
К 4-(2-(4-бром-3-фторфениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пиперидилэтиламин (2 экв.), ΗΒΤυ (2 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и препаративная хроматография давала [4-(2-(4-бром-3-фторфенил]амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-Ы-(2-пиперидилэтил)карбоксамид. Масс-спектр: МН+=567.
Пример 486. Синтез 4-{1-метил-2-[(4-метилфенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси](2пиридил)}-Ы-(2-пирролидинилэтил)карбоксамида.
- 77 011890
Стадия 1. Синтез 4-{1-метил-2-[(4-метилфенил)амино]бензимидазол-5-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле добавляли 4-метилбензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К ней затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Образование трет-бутил-4-{1метил-2-[(4-метилфенил)амино]бензимидазол-5-илокси}пиридин-2-карбоксилата контролировали
ЖХ/масс-спектроскопией. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-{1-метил-2-[(4-метилфенил)амино]бензимидазол-5-илокси}пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией. Масс-спектр: МН+=374.
Стадия 2. Синтез 4-[1-метил-2-[(4-метилфенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси](2-пиридил)]Ы-(2-пирролидинилэтил)карбоксамида.
К 4-{1-метил-2-[(4-метилфенил)амино]бензимидазол-5-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пирролидинилэтиламин (2 экв.), НВТИ (2 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (4экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и с помощью препаративной хроматографии получали 4-{1-метил-2-[(4-метилфенил)амино-1метилбензимидазол-5-илокси}(2-пиридил)]-№2-(2-пирролидинилэтил)карбоксамид. Масс-спектр:
МН+=470.
Пример 487. Синтез [4-(2-(4-этилфенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-№(2пирролидинил)карбоксамида.
Стадия 1. Синтез 4-{2-[(4-этилфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле добавляли 4-этилбензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К ней затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Образование трет-бутил-4-(2-([4этилфенил]амино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоксилата контролировали ЖХ/массспектроскопией. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-(2-(4-этилфениламино)-1метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией. Масс-спектр: МН+=388.
Стадия 2. Синтез [4-(2-(4-этилфенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-№(2пирролидинилэтил)карбоксамида.
К 4-(2-(4-этилфениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пирролидинилэтиламин (2 экв.), НВТИ (2 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и с помощью препаративной хроматографии получали [4-(2-[4-этилфенил]амино-1метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-Ы-(2-пирролидинилэтил)карбоксамид. Масс-спектр:
МН+=484.
Пример 488. Синтез [4-(2-(3-(трет-бутил)фенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)] - И-(2-пиперидилэтил)карбоксамида.
Стадия 1. Синтез 4-{2-[(3-(трет-бутил)фенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле добавляли 3-(трет-бутил)бензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К ней затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Образование трет-бутил-4(2-{[3-(трет-бутил)фенил]амино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоксилата контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-(2-(3-(трет-бутил) фениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией. Масс-спектр: МН+=416.
Стадия 2. Синтез [4-(2-([3-(трет-бутил)фенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]N-(2 -пиперидилэтил) карбоксамида.
К 4-(2-(3-(трет-бутил)фениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пиперидилэтиламин (2 экв.), НВТИ (2 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и с помощью препаративной хроматографии получали [4-(2-[3-(трет-бутил)фенил]амино-1
- 78 011890 метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-№(2-пиперидилэтил)карбоксамид. Масс-спектр: МН+=512.
Пример 489. Синтез [4-(2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)амино-1-метилбензимидазол-5-илокси) (2-пиридил)]-№(2-пиперидилэтил)карбоксамида.
Стадия 1. Синтез 4-{2-[(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси} пиридин-2-карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле добавляли 4-хлор-3-(трифторметил)бензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/массспектроскопией. К ней затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Образование трет-бутил 4-(2-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино)}-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин2-карбоксилата контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-(2-(4-хлор-3-(трифторметил)фениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией.
Масс-спектр: МН+=462.
Стадия 2. Синтез [4-(2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)амино-1-метил-бензимидазол-5-илокси)(2пиридил)]-№(2-пиперидилэтил)карбоксамида.
К 4-(2-(4-хлор-3 -(трифторметил)фениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пиперидилэтиламин (2 экв.), НВТи (2 экв.) и Ν, Νдиизопропилэтиламин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и с помощью препаративной хроматографии получали [4-(2-[4-хлор-3-трифторметилфенил] амино-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-№(2-пиперидилэтил)карбоксамид. Масс-спектр:
МН+ = 558.
Каждое из соединений 490-626, перечисленных ниже в табл. 6, было синтезировано, как указано в правой колонке с использованием способа, описанного в одном из примеров 482-489.
Таблица 6
При мер Молекулярная структура Название МН+ Огнге 1 зиро вано как в ре:
490 4- [ (2-([4- (диметиламино)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-К-[(1этилпирролидин-2- ил)метил]пиридин-2карбоксамид 514, 6 482
491 4- ((2-([4- (диметиламино)фенил]амино] -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2~морфолин4-илэтил)пиридин-2карбоксамид 516, 6 482
4 92 * Хк 4- [(2-([4- (диметиламино) фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[3-(4метилпиперазин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 543, 7 482
- 79 011890
493 4- [(2-{[4- (диметиламино)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-1,З-тиазол-2илпиридин-2-карбоксамид 486, 6 482
494 4- [(2-{[4- (диметиламино)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[2-(1метилпирроли ди н-2ил)этил]пиридин-2карбоксамид 514,6 482
495 41 ЧрхсЛ^0 4- [(2-{[4- (диметиламино)фенил]амино] -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 500, 6 482
496 4- [(2-{[4- (диметиламино)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[3- (ΙΗимидазол-1-ил) пропил]пиридин-2карбоксамид 511,6 482
497 ““О ^ОО’Ч 4- [(2-{[4- (диметиламино)фенил]амино] -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[2- (метилокси)этил]пиридин-2карбоксамид 461,5 482
498 Ч^хгсгп. 4- [(2-{[4- (диметиламино)фенил]амино] -1-метил-1Н-бен зимида з о л- 5- ил)окси]-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин-2карбоксамид 447,5 482
499 4- [(2-{[4- (диметиламино)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2-пиперидин- 1-илэтил)пиридин-2карбоксамид 514,6 482
- 80 011890
500 4- [(2-{[4- (диметиламино)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(3-пиперидин1-илпропил)пиридин-2карбоксамид 528,7 482
501 4- ((2-([4- (диметиламино)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(3пирролидин-1илпропил)пиридин-2карбоксамид 514,6 482
502 ЧрбО^ 4- ((2-([4- (диметиламино)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2-пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 508, 6 482
503 О нуОгТХ'гЪ 4- [ (2-{[4- (диметиламино)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νпропилпиридин-2карбоксамид 445,5 482
504 ’ΜΜ£ΐ 4- ί(2-{[4- (диметиламино)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2-пиперазин1-илэтил)пиридин-2карбоксамид 515, 6 482
505 *< 4- ((2-((4- (диметиламино)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[3- (метилокси)пропил]пиридин2-карбоксамид 475,6 482
506 «и* Ί^χτχΛτ^ 4- ((2-([4- (диметиламино)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимида зол- 5- ил)окси]-Ы-этилпиридин2-карбоксамид 431,5 482
- 81 011890
507 ·ν*ι Ν- [2- (ацетиламино)этил]-4[(2-([4- (диметил амино) фенил] амино [ -1-метил-1Н-бензимидазол- 5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 488, 6 482
508 Ч^сЛ· 4- ((2-( [4- (диметиламино) фенил] амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[2-(2оксоимидазолидин-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид 515,6 μ 482
509 ^Χ>χΛ<Χ хиральный 4- ((2-([4- (диметиламино)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[(ЗВ)пирролидин-3-ил]пиридин-2карбоксамид 472,6 482
510 4- ((2-([4- (диметиламино) фенил] амино] -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[3-(2оксопирролидин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 528,6 482
511 4-((2-((4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-[3-(2оксопирролидин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 578,5 483
512 ’УюхЛ· ν ηΣ^η Ν-[2-(ацетиламино)этил] -4({2-[(4-бром-З- метилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 538,4 483
513 4-({2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Ы-этилпиридин-2карбоксамид 481,4 483
- 82 011890
514 4-((2-((4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил(окси)-Ν-(2-морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 566,5 483
515 сн, 4-((2-((4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил(окси)-Ν-[2- (метилокси)этил]пиридин-2карбоксамид 511,4 483
516 4-((2-((4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил(окси)-Ν-[3-(4метилпиперазин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 593,5 483
517 хиральный 4-({2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил(окси)-Ν-[(ЗВ)пирролидин-3-ил]пиридин-2карбоксамид 522,4 483
518 4ой· 4-((2-((4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил(окси)-Ν-[2-(1метилпирролидин-2- ил)этил]пиридин-2карбоксамид 564,5 483
519 4-((2-((4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил(окси)-Ν-[3-(1Нимидазол-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 561,5 483
520 4- ({2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил~ 1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-1,З-тиазол-2ил-пиридин-2-карбоксамид 536, 4 483
- 83 011890
При мер Молекулярная структура Название МН+ Синте зиро вано как в прима ре:
521 4-( {2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-пропилпиридин2-карбоксамид 495,4 483
522 4-({2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-(2-пирролидин1-илэтил)пиридин-2карбоксамид 550,5 483
523 4- [(2—{[2-фтор-5~ (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н~бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин-2карбоксамид 490,4 484
524 4- [(2-{[2-фтор-5- (трифторметил)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν- [3—(2— о ксопирролиди н -1 ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 571, 5 484
525 ЯлХОсЛ V од<£*н Ν-[2-(ацетиламино)этил]-4- [(2-][2-фтор-5- (трифторметил)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 531,5 484
526 /рх(г Ы-этил-4- [ (2—{ [2-фтор-5- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 474,4 484
527 Я-йус\ О 4- [ (2-] [2-фтор-5- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2-морфолин- 4-ил-этил)пиридин-2карбоксамид 559, 5 484
- 84 011890
528 Я^усЛ- 4- [(2-{[2-фтор-5- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[2- (метилокси)этил]пиридин-2карбоксамид 504,5 484
529 4- [(2-{[2-фтор-5- (трифторметил)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[3-(4метилпиперазин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 586, 6 484
530 4- [ (2-([2-фтор-5- (трифторметил) фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[2-(1метилпирролидин- 2 ил)этил]пиридин-2карбоксамид 557,6 484
531 Ν- [2 - (диметиламино) этил] - 4- [(2-([2-фтор-5- (трифторметил) фенил ] амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 517,5 484
532 ЯрССС^ 4- [(2-{[2-фтор-5- (трифторметил)фенил]амино] -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[3-(1Нимидазол-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 554,5 484
533 4- [ (2-{[2-фтор-5- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-М-1, З-тиазол-2илпиридин-2-карбоксамид 529,5 484
534 Яруоф· 4- [ (2-{[2-фтор-5- {трифторметил) фенил ] амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2-пиридин-4илэтил)-2-карбоксамид 551, 5 484
- 85 011890
535 4- [ (2-{ [2-фтор-5(трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νпропилпиридин-2карбоксамид 488,5 484
536 4- [ (2- {[2-фтор-5- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бе нзимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2пирролидин-1- илэтил)пиридин-2карбоксамид 543,5 484
537 4- ({2-[(4-бром-Зфторфенил)амино]-1-метил~ 1Н-бензимидазол~5- ил}окси)-Ν-(Ι- ο тилпирролидин- 2 - ил)метил]пиридин-2карбоксамид 568,5 485
538 ЧсохА А'01· 4-({2-[(4-бром-Зфторфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-[2-ίίметил пирролидин - 2 - ил)этил]пиридин-2карбоксамид 568,5 485
539 ЧрхсА 4- ({2-[(4-бром-Зфторфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2- (метилокси)этил]пиридин-2карбоксамид 515,4 485
540 4- ({2-[(4-бром-Зфторфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил}окси)-Ν-(2-пиперидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 568,5 485
541 Чрохф* 4-((2-[(4-бром-Зфторфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2-пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 562,4 485
- 86 011890
542 Чх^хд Η,Ο’0 4-((2-((4-бром-Зфторфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил}окси)-Ν-[3- (метилокси)пропил]пиридин- 2-карбоксамид 529,4 485
543 χνχύ 4-((2-( (4-бром-Зфторфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил}окси)-Ν-пропилпиридин2-карбоксамид 499, 4 485
544 Η 1 Чгрслхг 4-((2-( (4-бром-Зфторфенил)амино]-1-метил1Н-б ензимидазол-5ил}окси)-№~этилпиридин-2карбоксамид 485,3 485
545 хиральный 4-((2-((4-бром-Зфторфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-[(ЗВ)пирролидин-3-ил]пиридин-2карбоксамид 526, 4 485
546 Чр^ 4-((2-[(4-бром-Зфторфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-[3-(2окс опирр олидин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 582,4 485
547 Ν-[(1-этилпирролидин-2ил)метил]-4-({1-метил-2[(4-метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбоксамид 485, 6 486
548 ЧрсгхА 4 - ({1-метил-2-[(4метилфенил) амино] -З.Нбензимидазол-5-ил}окси)-Ν(2-морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 487,6 486
- 87 011890
549 4 —({1-метил-2-[(4- метилфенил) амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси} -Ν[3-(4-метилпиперазин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 514, 6 486
550 4-((1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил)окси) -Ν- 1,3-тиазол-2-илпиридин-2карбоксамид 457,5 486
551 4- ({1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)-Ν[2-(1-метилпирролидин-2ил)этил]пиридин-2карбоксамид 485, 6 486
552 %ххсф 4-({1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)-Ν(2-пирр олидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 471, 6 486
553 Ν-[2-(диметиламино)этил] 4-({1-метил-2-[(4метилфенил)амино-1Нбензимидазол-5- ил)окси)пиридин-2карбоксамид 445,5 486
554 ЧрэУг Ν-[3-(1Н-имидазол-1~ ил)пропил]-4 - ({1-метил-2[(4-метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5- ил}окси)пиридин-2— карбоксамид 482,6 486
555 4-({1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил)окси)-Ν[2-(метилокси)этил]пиридин-2-карбоксамид 432,5 486
556 Ν-(2-гидроксиэтил)-4-({1метил-2-[(4- метилфенил)амино]-1бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 418,5 486
- 88 011890
557 4-({1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)-Ν(2-пиперидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 485,6 486
558 4-((1-метил-2-[ (4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил)окси)-Ν[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 499,6 486
559 ЧрХ’ 4-(]1-метил-2-[ (4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)-Ν(З-пиперидин-1пропил)пиридин-2карбоксамид 499,6 486
560 4-((1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил]окси)-Ν(З-пирролидин-1пропил)пиридин-2карбоксамид 485,6 486
561 ЧгрхсЛ 4-((1-метил-2-[ (4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)-Ν(2-пиридин-4- илэтил)пиридин-2карбоксамид 479,6 486
562 χχτοφ· 4- ({1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)-Ν(2-пиперазин-1- илэтил)пиридин-2карбоксамид 486, 6 486
563 4-({1-метил-2-[(4- метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил)окси)-Ν[3- (метилокси)пропил]пиридин2-карбоксамид 446, 5 486
- 89 011890
564 ЧрсгхЛ 4 —((1-метил-2-((4метилфенил)амино]-1Нбензимидавол-5-ил)окси)-Νпр опилпиридин-2карбоксамид 416,5 486
565 Ν-этил-4-({1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил]окси)пиридин-2-карбоксамид 402, 5 486
566 Ν-[2-ацетиламино)этил]-4({1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил]окси)пиридин-2-карбоксамид 459, 5 486
567 4-({1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)-Ν[2- (2-оксоимидазолидин-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид 486, 5 486
568 хиральный 4-({1-метил-2-[(4метилфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5 -ил] окси) -Ν[(ЗН)пирролидин-3ил)пиридин-2-карбоксамид 443, 5 486
569 Чрутср 4-({2-[(4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил)окси)-Ν-[(1этилпирролидин-2- ил)метил]пиридин-2карбоксамид 499,6 487
570 4-({2-[(4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил]окси)-Ν-(2-морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 501, 6 487
571 ЯгрсгсЛ: 4- ((2-[ (4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-[3-(4метилпиперазин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 528,7 487
- 90 011890
572 νχ 4-((2-((4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-1,З-тиазол-2илпиридин-2-карбоксамид 471,6 487
573 Ί2*τ θ« 4-((2-((4- этилфенил) амино]-1-метил1Н-бензимида зол-5ил}окси)-Ν-[2-(1 — ме тилпирр олидин-2ил)этил]пиридин-2карбоксамид 499, 6 487
574 Χ^τ 4-((2-((4- этилфенил) амино] -1-метил1Н-бензимидазол-5- ил}окси)-Ν-(2-пирролидин1-илэтил)пиридин-2карбоксамид 485, 6 487
575 Ν- [2-(диметиламино)этил]4-((2-((4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 459, 6 487
576 4-((2-((4- этилфенил) амино] -1-метил1Н-бензимидазол-5ил)окси)-Ν-[3-(1Нимидазол-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 496,6 487
577 Μ чро χΛ· 4-((2-((4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-[2- (метилокси)этил]пиридин-2карбоксамид 446,5 487
578 % Н|С лУг Ан 4-((2-((4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил}окси)-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин-2карбоксамид 432,5 487
- 91 011890
579 4-(ί 2-[(4- этилфенил)амино]-1-метилΙΗ-бензимидазол-5ил]окси)-Ν-{2-пиперидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 499, 6 487
580 4-((2-((4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-(З-пиперидин-1илпропил)пиридин-2карбоксамид 513, 7 487
581 с. 4-((2-((4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил}окси) -Ν- (3-пирролидин- 1-илпропил)пиридин-2карбоксамид 499,6 487
582 Ч^хгсф· 4-({2-[(4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2-пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 493, 6 487
583 ЯгрССсф· 4-((2-((4- зтилфенил)амино]-1-метилΙΗ-бензимидазол-5- ил)окси)-Ν-(2-пиперазин-1илэгил)пиридин-2карбоксамид 500, 6 487
584 8 Чр-ХЛг 4-((2-((4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-[3- (метилокси)пропил]пиридин- 2-карбоксамид 460,5 487
585 ЯгрохЛ* 4-((2-((4- этилфенил)амино)-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил]окси)-М-пропилпиридин- 2-карбоксамид 430, 5 487
- 92 011890
586 ЧгрХСЙг Ы-этил-4-((2-((4этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 416,5 487
587 нД Ν-(2-(ацетиламино)этил]-4((2-[ (4-этилфенил)амино]1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пириди н-2карбоксамид 473,5 487
588 чргсА· 4-((2-((4- этилфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Ν-[2-(2оксоимидазолидин-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид 500,6 487
589 ц* 4-((2-( [3-(1,1диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-[(1этилпирролидин-2ил)метил]пиридин-2карбоксамид 527,7 488
590 4-((2-( [3-(1,1диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2-морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 529,7 488
591 4-((2-([3-(1,1- диметилэтил)фенил] амино]1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-[3-(4метилпиперазин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 556,7 488
592 4-((2-([3-(1,1диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-1,З-тиазол-2илпиридин-2-карбоксамид 499, 6 488
- 93 011890
593 χΛ- 0г«Ч 4-[ (2 —{ [3-(1,1- диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси] -Ν- [ 2 - (1 метилпирролидин-2ил)этил]пиридин-2карбоксамид 527,7 488
594 X 4-((2-([3-(1,1диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил) окси] -Ν- (2-пирролидин1-илэтил)пиридин-2карбоксамид 513,7 488
595 Γ°Α” 4-((2-([3-(1,1диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5- ил)окси]-Ν-[3-(ΙΗимидазол- 1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 524,6 488
596 усА 4-[ (2-{ [3-(1,1- диме тилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-[2- (метилокси)этил]пиридин-2карбоксамид 474,6 488
597 А Λψ 4-((2-([3-(1,1диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5- ил)окси]-Ν-[2гидроксиэтил]пиридин-2карбоксамид 460,5 488
598 χΛ 4-[ (2-( [3-(1,1- диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ы-(2-пиперидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 527,7 488
599 *0^Γ 4-[(2-{ [3-(1,1диметилэтил)фенил]амино)1-метил-1Н-бензимидазол-5- ил)окси]-Ν-[3-(2оксопирролидин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 541,7 488
- 94 011890
600 4-[(2-{[3-(1,1- диметилэтил)фенил]амино[1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-(З-пиперидин-1илпропил)пиридин-2карбоксамид 541,7 488
601 4-[(2-{[3-(1,1диметилэтил) фенил]амино)1-метил-1Н-бензимидазол-5~ ил)окси]-Ν-(3-пирролидин1-илпропил)пиридин-2карбоксамид 527, 7 488
602 4-[ (2-{ [3-(1,1диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2-пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 521, 6 488
603 3* ЧгрУОГТ 4-[(2-{[3-(1,1диметилэтил) фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2-пиперазин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 528,7 488
604 4-[(2-([3-(1,1- диметилэтил)фенил]амино}- 1- метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-[3- (метилокси)пропил]пиридин- 2- карбоксамид 488, 6 488
605 4-((2-([3-(1,1диметилэтил)фенил]амино}- 1- метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-пропилпиридин- 2- карбоксамид 458, 6 488
606 ЧрхХ 4-[(2-([3-(1,1диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил) окси]-Ν-этилпиридин-2карбоксамид 444, 5 488
- 95 011890
607 κ»θγ»Μ Ν-[2-(ацетиламино)этил]-4[ (2-{[3-(1,1диметилэтил]фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин- 2 карбоксамид 501, 6 486
608 ΓΐΑ Т 4-((2-([3-(1,1- диме тилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-[2- (2оксоимидазолидин-1- ил)этил]пиридин-2карбоксамид 528,6 488
609 •ЧТ* гхА°· хиральный 4-[(2-{[3-(1,1- диметилэтил)фенил]амино}1-метил-1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-[(ЗК)пирролидин-3-ил]пиридин-2карбоксамид 485,6 489
610 ухА 4- [(2-{[4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[2- (1метилпирролидин-2ил)этил]пиридин-2карбоксамид 574,0 489
611 УхА 4- [(2-{[4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[3-(1Нимидазол-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 571,0 489
612 УхА; Чсг’Чц, 4- [(2-{[4-хлоро-З- (трифторметил}фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[2- (диметиламино)этил]пиридин -2-карбоксамид 534,0 489
613 «л? 7 ухА ^’-сЧ 4- [(2-{[4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[3- (метилокси)пропил]пиридин2-карбоксамид 534,9 489
- 96 011890
614 аЧХг 4- [(2-{[4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νпропилпиридин-2карбоксамид 504, 9 489
615 4- [(2-([4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино] -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νэтилилпиридин-2карбоксамид 490, 9 489
616 ЧтхЛ ЧР Ν- (2- (ацетиламино)этил]-4- [(2-{[4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино] -1-метил-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 547,9 489
617 4- [(2-{ [4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино] -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси!-Ν-(2-морфолин4-илэтил)пиридин-2карбоксамид 576,0 489
618 4- [(2-][4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино] -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[3-(4метилпиперазин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 603,1 489
619 4- [(2—{[4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино] -1-метил-1Н-бен зимида зол- 5- ил)окси]-Ν-(2пирролиди н-1- илэтил)пиридин-2карбоксамид 560,0 489
620 а” 4- [ (2-{[4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[(2метилокси)этил]пиридин-2карбоксамид 520, 9 489
- 97 011890
621 01 4- [ (2-{[ 4-хлоро-3(трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2-пиперидин1-илэтил)пиридин-2карбоксамид 574,0 489
622 4- [ (2-{[4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(3-пиперидин- 1-илпропил)пиридин-2карбокеамид 588,0 489
623 я' 4- [ (2-{[4-хлоро-З(трифторметил)фенил]амино) -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2-пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 568,0 489
624 4- [ (2-{[4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2-пиперазин1-илэтил)пиридин-2карбоксамид 575,0 489
625 хиральный 4- [ (2-{[4-хлоро-З- (трифторметил)фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[(ЗК)пирролидин-3-ил]пиридин-2карбоксамид 531, 9 489
626 а 4- [ (2-{[4-хлор-З- (трифторметил) фенил]амино} -1-метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[3-(2оксопирролидин-1- ил)метил]пиридин-2карбоксамид 588,0 489
Пример 627.
Стадия 1. Синтез [4-(2-{[4-(хлорметил)фенил]карбониламино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2пиридил)] -Ν-метилкарбоксамида.
Раствор тиоцианата натрия (1 экв.) в ацетоне добавляли медленно к раствору 4-(хлорметил)бензоилхлорида (1 экв.) в ацетоне при 0°С. Смесь затем фильтровали в раствор {4-[3-амино-4-(метиламино) фенокси](2-пиридил)}-№метилкарбоксамида (1 экв.) в ацетоне. Образование Ν-ацилтиомочевины контролировали с помощью ЖХ/масс-спектроскопии. Смесь концентрировали, помещали в тетрагидрофуран, добавляли к ней гидрохлорид 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой затем сушили и концентрировали, получая [4-(2-{[4(хлорметил)фенил]карбониламино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-№метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+=449.
Стадия 2. Синтез Ν-метил {4-[1-метил-2-({4-[(4-метилпиперазинил)метил]фенил}карбониламино) бензимидазол-5-илокси](2-пиридил)}карбоксамида.
К раствору [4-(2-{[4-(хлорметил)фенил]карбониламино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-№метилкарбоксамида (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли метилпиперазин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной хроматографии, получая Ν-метил {4-[1-метил-2-({4-[(4-метилпиперазинил)метил]фенил}карбониламино)бензимидазол-5-илокси](2-пиридил)}карбоксамид. Массспектр: МН+=512.
Пример 628.
Стадия 1. Синтез Ν-метил [4-(1-метил-2-{2-{4-(4-метилпиперазинил)метилфенил}бензимидазол-5илокси}(2-пиридил))]карбоксамида.
К раствору {4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-№метилкарбоксамида (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 4-(хлорметил)бензоилхлорид (1 экв.) и триэтиламин (2 экв.). Ν-Ацилирование завершалось в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и
- 98 011890 водой. Органический слой концентрировали и к неочищенному продукту добавляли метилпиперазин (4 экв.) и тетрагидрофуран и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и помещали в уксусную кислоту и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Препаративная хроматография давала N-метил-[4-(1 -метил-2 - {2-{4-[(4 -метилпиперазинил)метилфенил } бензимидазол-5 -илокси) (2-пиридил)]карбоксамид. Масс-спектр: МН+=470.
Пример 629.
Стадия 1. Синтез 2-хлор-4-(3-пиридил)пиримидина.
Азот барботировали через раствор 2,4-дихлорпиримидина (1 экв.) в тетрагидрофуране и воде (3:1) в течение 0,5 ч. Добавляли хлорид бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(11) (0,05 экв.) с последующим добавлением пиридин-3-бороновой кислоты (1 экв.) и карбоната натрия (3 экв.) и смесь нагревали до при 60°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия и концентрировали. Очистка на силикагеле давала 2-хлор-4-(3-пиридил)пиримидин. Масс-спектр: МН+=190.
Стадия 2. Синтез 2-нитро-4-(4-(3-пиридил)пиримидин-2-илокси)фениламина.
Раствор 4-амино-3-нитрофенола (1 экв.) и 2-хлор-4-(3-пиридил)пиримидина (1 экв.) в Ν,Νдиметилформамиде подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и очищали на силикагеле, получая 2-нитро-4-(4-(3-пиридил)пиримидин-2-илокси)фениламин. Масс-спектр: МН+=309.
Стадия 3. Синтез 4-(4-(3-пиридил)пиримидин-2-илокси)бензол-1,2-диамина.
Смесь, содержащую 2-нитро-4-(4-(3-пиридил)пиримидин-2-илокси)фениламин в метаноле и каталитическое количество 10% Рб/С гидрировали до исчезновения желтой окраски, получая 4-(4-(3пиридил)пиримидин-2-илокси)бензол-1,2-диамин. Масс-спектр: МН+=279.
Стадия 3. Синтез {4-[(4-метилпиперазинил)метил]фенил}-№[5-(4-(3-пиридил)пиримидин-2-илокси) бензимидазол-2-ил]карбоксамида.
Раствор тиоцианата натрия (1 экв.) в ацетоне добавляли медленно к раствору 4-(хлорметил)бензоилхлорида (1 экв.) в ацетоне при 0°С. Смесь затем фильтровали в раствор 4-(4-(3-пиридил)пиримидин-2илокси)бензол-1,2-диамина (1 экв.) в ацетоне. Образование Ν-ацилтиомочевины контролировали с помощью ЖХ/масс-спектроскопии. Смесь концентрировали и помещали в тетрагидрофуран, добавляли к ней гидрохлорид 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой затем сушили и концентрировали, получая [4-(хлорметил)фенил]-№[5-(4-(3пиридил)пиримидин-2-илокси)бензимидазол-2-ил]карбоксамид. Его помещали в тетрагидрофуран, добавляли метилпиперазин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом препаративной хроматографии, получая {4[(4-метилпиперазинил)метил]фенил}-№[5-(4-(3-пиридил)пиримидин-2-илокси)бензимидазол-2ил]карбоксамид. Масс-спектр: МН+=520.
Пример 630.
Стадия 1. Синтез 4-этил-1-[(4-нитрофенил)метилпиперазина].
К 4-(хлорметил)-1-нитробензолу (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли этилпиперазин (3 экв.) и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Концентрирование смеси и пропускание ее через слой силикагеля давали 4-этил-1-(4-нитрофенил)метилпиперазин. Масс-спектр: МН+=249.
Стадия 2. Синтез 4-[(4-этилпиперазинил)метил]фениламина.
Смесь, содержащую 4-этил-1-(нитрофенил)метилпиперазин в метаноле и каталитическое количество 10% Рб/С, гидрировали, получая 4-[(4-этилпиперазинил)метил]фениламин. Масс-спектр: МН+= 219.
Стадия 3. Синтез 4-[(4-этилпиперазинил)метил]бензолизотиоцианата.
К 4-[(4-этилпиперазинил)метил]фениламину в ацетоне при 0°С добавляли бикарбонат натрия (2 экв.) и тиофосген (2 экв.). Смесь доводили до температуры окружающей среды, концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили с использованием бикарбоната натрия и сульфата натрия и концентрировали, получая 4-[(4-этилпиперазинил)метил]бензолизотиоцианат. Масс-спектр: МН+=261.
Стадия 4. Синтез [4-[(2-{[4-(этилпиперазинил)метил]фенил}амино)-1-метилбензимидазол-5илокси](2-пиридил)] -Ν-метилкарбоксамида.
К 4-[(4-этилпиперазинил)метил]бензолизотиоцианату (1 экв.) в метаноле добавляли {4-[3-амино-4(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-№метилкарбоксамид (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 16 ч. Препаративная хроматография давала [4-[(2-{[4-(этилпиперазинил)метил]фенил}амино)-1метилбензимидазол-5-илокси](2-пиридил)]-№метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+=499.
Пример 631.
Стадия 1. Синтез 4-этил-1-(4-нитрофенил)пиперазина.
К 4-фтор-1-нитробензолу (1 экв..) в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли этилпиперазин (2 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2 экв.) и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Полученную смесь концентри
- 99 011890 ровали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой затем промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Смесь пропускали через слой силикагеля, получая 4-этил-1-(4-нитрофенил)пиперазин. Масс-спектр: МН+=235.
Стадия 2. Синтез 4-(4-этилпиперазинил)фениламина.
Смесь, содержащую 4-этил-1-(4-нитрофенил)пиперазин в метаноле и каталитическое количество 10% Рй/С, гидрировали, получая 4-(4-этилпиперазинил)фениламин. Масс-спектр: МН+=205.
Стадия 3. Синтез 4-(4-этилпиперазинил)бензолизотиоцианата.
К 4-(4-этилпиперазинил)фениламину в ацетоне при 0°С добавляли бикарбонат натрия (2 экв.) и тиофосген (2 экв.). Смесь доводили до температуры окружающей среды, концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили с использованием бикарбоната натрия и сульфата натрия и концентрировали, получая 4-(4-этилпиперазинил)бензолизотиоцианат. Масс-спектр: МН+=247.
Стадия 3. Синтез [4-(2-{[4-(этилпиперазинил)фенил]амино}-1-метил-бензимидазол-5-илокси)(2пиридил)] -Ν-метилкарбоксамида.
К 4-(4-этилпиперазинил)бензолизотиоцианату (1 экв.) в метаноле добавляли {4-[3-амино-4(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-Ы-метилкарбоксамид (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 16 ч. Препаративная очистка давала [4-(2-{[4-этилпиперазинил)фенил]амино)-1-метилбензимидазол-5-илокси) (2-пиридил)]-Ы-метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+=485.
Пример 632.
Стадия 1. Синтез 4-[2-(4-нитрофенил)]этилморфолина.
К 4-(2-бромэтил)-1-нитробензолу (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли морфолин (3 экв.) и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Концентрирование и пропускание смеси через слой силикагеля давали 4-[2-(4-нитрофенил)]этилморфолин. Масс-спектр: МН+=236.
Стадия 2. Синтез 4-(2-морфолин-4-илэтил)фениламина.
Смесь, содержащую 4-[2-(4-нитрофенил)этил]морфолин в метаноле и каталитическое количество 10% Рй/С, гидрировали, получая 4-(2-морфолин-4-илэтил)фениламин. Масс-спектр: МН+=206.
Стадия 3. Синтез 4-(2-морфолин-4-илэтил)бензолизотиоцианата.
К 4-(2-морфолин-4-илэтил)фениламину в ацетоне при 0°С добавляли бикарбонат натрия (2 экв.) и тиофосген (2 экв.). Смесь доводили до температуры окружающей среды, концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили с использованием бикарбоната натрия и сульфата натрия и концентрировали, получая 4-(2-морфолин-4-илэтил)бензолизотиоцианат. Массспектр: МН+=252.
Стадия 4. Синтез №метил-[4-(1-метил-2-{[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]амино}бензимидазол-5окси)(2-пиридил)]карбоксамида.
К 4-(2-морфолин-4-илэтил)бензолизотиоцианату (1 экв.) в метаноле добавляли {4-[3-амино-4(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-Ы-метилкарбоксамид (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/массспектроскопии. К ней добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Концентрирование и последующая препаративная хроматография давали Ν-метил [4-(1-метил-2-{[4-(2-морфолин-4илэтил)фенил]амино}бензимидазол-5-окси)(2-пиридил)]карбоксамид. Масс-спектр: МН+=486.
Пример 633.
Стадия 1. Синтез [(4-нитрофенил)этил]бензиламина.
К раствору 1-(4-нитрофенил)этан-1-она (1 экв.) и фенилметиламина (1 экв.) в метаноле добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и препаративная очистка давала [(4-нитрофенил)этил]бензиламин. Массспектр: МН+=256.
Стадия 2. Синтез [(4-аминофенил)этил]бензиламина.
Смесь, содержащую [(4-нитрофенил)этил]бензиламин в метаноле и каталитическое количество 10% Рй/С, гидрировали до исчезновения желтой окраски, получая [(4-аминофенил)этил]бензиламин. Массспектр: МН+=226.
Стадия 3. Синтез 4-{[бензиламино]этил}бензолизотиоцианата.
К [(4-нитрофенил)этил]бензиламину в ацетоне при 0°С добавляли бикарбонат натрия (2 экв.) и тиофосген (2 экв.). Смесь доводили до температуры окружающей среды, концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили с использованием бикарбоната натрия и сульфата натрия и концентрировали, получая 4-{[бензиламино]этил}бензолизотиоцианат. Масс-спектр: МН+=268.
Стадия 4. Синтез №метил-(4-{1-метил-2-2-[(4-{[бензиламино]этил}фенил)амино)бензимидазол-5илокси}-(2-пиридил))карбоксамида.
К раствору [4-(3,4-диаминофенокси)(2-пиридил)]-Ы-метилкарбоксамида (1 экв.) в метаноле добавляли 4-{[бензиламино]этил}бензолизотиоцианат (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Препаративная хроматография давала №метил-(4-{1-метил-2-2-[(4-{[бензиламино]этил}фенил)амино]бензи
- 100 011890 мидазол-5-илокси}-(2-пиридил))карбоксамид. Масс-спектр: МН+=506.
Пример 634.
Стадия 1. Синтез (5-фтор-2-нитрофенил)метиламина.
Раствор 5-фтор-2-нитрофениламина (1 экв.) в хлористом метилене обрабатывали трифторуксусным ангидридом (1 экв.) и перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. К раствору трифторацетамида (1 экв.) в смеси толуола, ацетонитрила и раствора гидроксида натрия (50%) добавляли хлорид бензилтриметиламммония (1 экв.) и диметилсульфат (1,2 экв.). Двухфазную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и упаривали. Смесь помещали в этилацетат, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексана и этилацетата в соотношении 1:1, получая (5-фтор-2-нитрофенил)метиламин. Масс-спектр: МН+=170.
Стадия 2. Синтез {4-[4-амино-3-(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-Ы-метилкарбоксамида.
Смесь, содержащую 5-фтор-2-нитрофениламин (1 экв.), бис(триметилсилил)амид калия (2 экв.), перемешивали в диметилформамиде в течение 2 ч при комнатной температуре. К данной смеси добавляли (3-гидроксифенил)-Л-метилкарбоксамид (1 экв.) и карбонат калия (1,2 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая коричневое твердое вещество. Очистка на силикагеле давала Ν-метил{4-[3-(метиламино)-4-нитрофенокси](2-пиридил)}карбоксамид. Его помещали в метанол и гидрировали с использованием каталитического количества 10% Рй/С, получая {4-[4-амино-3-(метиламино)фенокси](2пиридил)}-Л-метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+=272.
Стадия 3. Синтез (4-2-[(4-бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-6-илокси)-(2-пиридил)-Ыметилкарбоксамида.
Раствор {4-[4-амино-3-(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-№метилкарбоксамида (1 экв.) в метаноле обрабатывали 4-бромфенилизотиоцианатом (1 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли йодметан (1 экв.) и перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь концентрировали, и препаративная хроматография давала (4-2[(4-бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-6-илокси)-(2-пиридил)-Ы-метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+=452.
Пример 635.
Стадия 1. Синтез (5-аминобензимидазол-2-ил)(4-бромфениламина).
Раствор 4-нитробензол-1,2-диамина в метаноле обрабатывали 4-бромфенилизотиоцианатом (1 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли йодметан (1 экв.) и перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле, получая (4-бромфенил)(5-нитробензимидазол-2-ил)амин. Продукт помещали в метанол и гидрировали с использованием каталитического количества 10% Рй/С, получая (5аминобензимидазол-2-ил)(4-бромфениламин). Масс-спектр: МН+=302.
Стадия 2. Синтез 4-({2-[(4-бромфенил)амино]бензимидазол-5-ил}амино)-(2-пиридил)-Ы-метилкарбоксамида.
К раствору (5-аминобензимидазол-2-ил)(4-бромфениламина) (1 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли гидрид натрия (2 экв.) и смесь подвергали микроволновому облучению в течение 8 мин при 220°С. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Препаративная хроматография давала [4-({2-(4-бромфенил)амино}бензимидазол-5-ил]амино](2-пиридил-Ы-метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+=437.
Пример 636.
Стадия 1. Синтез (4-{2-[(4-бромфенил)метил]-1-метилбензимидазол-5-илокси}-(2-пиридил))-Ыметилкарбоксамида.
К 4-бромфенилуксусной кислоте (1 экв.) в дихлорметане, содержащей каплю Ν,Ν-диметилформамида, при 0°С добавляли оксалилхлорид (1,2 экв.). Полученную смесь затем доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали и к ней добавляли тетрагидрофуран и [4-(3,4-диаминофенокси)(2-пиридил)]-Л-метилкарбоксамид (1 экв.) и триэтиламин (1 экв.) и перемешивали в течение 2 ч. Образование продукта Ν-ацилирования контролировали с помощью ЖХ/масс-спектроскопии. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили сульфатом натрия, концентрировали и помещали в уксусную кислоту и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Препаративная хроматография давала (4-{2-[(4-бромфенил)метил]-1метилбензимидазол-5-илокси)-(2-пиридил))№метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+=451.
Пример 637.
Стадия 1. Синтез 4-({1-метил-5-[2-(№метилкарбамоил)(4-пиридилокси)]бензимидазол-2-ил}амино)бензойной кислоты.
К {4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-Ы-метилкарбоксамиду (1 экв.) в метаноле добавляли 4-изотиоцианатобензойную кислоту (1 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 3 ч. К смеси
- 101 011890 затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 3 ч, раствор концентрировали и очищали на силикагеле, получая 4-({ 1-метил-5-[2-(Ы-метилкарбамоил)(4-пиридилокси)]бензимидазол-2-ил}амино)бензойную кислоту. Масс-спектр: МН+=417.
Стадия 2. Синтез №метил-[4-(1-метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]аминобензимидазол-5-окси)(2пиридил)] карбоксамида ί.ΉΙΒ-164277.
К 4-({ 1-метил-5-[2-(№метилкарбамоил)(4-пиридилокси)]бензимидазол-2-ил}амино)бензойной кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли морфолин (2 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4 экв.) и ΗΒΤυ (2 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Препаративная хроматография давала Ν-метил [4-(1-метил-2-[4-(2-морфолин-4илэтил)фенил]амино-бензимидазол-5-окси)(2-пиридил)]карбоксамид. Масс-спектр: МН+=529.
Пример 638.
Стадия 1. Синтез 3-({1-метил-5-[2-(К-метилкарбамоил)(4-пиридилокси)]бензимидазол-2-ил}амино)бензойной кислоты.
К 4-{[3-амино-4-(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-Ы-метилкарбоксамиду (1 экв.) в метаноле добавляли 3-изотиоцианатобензойную кислоту (1 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 3 ч. К этому раствору затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 3 ч; растворитель концентрировали и смесь очищали на силикагеле, получая 3-({1-метил-5-[2-(К-метилкарбамоил)(4-пиридилокси)]бензимидазол-2ил}амино)бензойную кислоту. Масс-спектр: МН+=417.
Стадия 2. Синтез №метил-[3-(1-метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]аминобензимидазол-5-окси)(2пиридил)]карбоксамида.
К 3-({ 1-метил-5-[2-(К-метилкарбамоил)(4-пиридилокси)]бензимидазол-2-ил}амино)бензойной кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли морфолин (2 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4 экв.), ЕЭС1 (2 экв.) и НОАТ (1,2 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Препаративная хроматография давала №метил-[3-(1-метил-2-[4-(2морфолин-4-илэтил)фенил]амино-бензимидазол-5-окси)(2-пиридил)]карбоксамид. Масс-спектр: МН+=529.
Каждое из соединений 639-698, перечисленных в табл. 7, синтезировано, как указано в правой колонке, с помощью способа, описанного в одном из примеров 627-638, или как указано иначе.
Таблица 7
Пример Структура Название МН+ Синте эиро вано как в приме ре:
639 4-((2-[(4бромфенил)метил]-1метил-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Ν- ме т ил пири дин-2карбоксамид 452,3 636
640 м /о4 ΧφςΡ 4-({2-[(4- бромфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- б- ил]амино)-Νметилпиридин-2карбоксамид 438,3 635
641 4-({2-[(4бромфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-6ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 453,3 634
642 К.С Ν-метил-4- { 1-метил- 2-[(4-{1- [ (фенилметил)амино] этил}фенил)амино]-ΙΗбензимидазол-5- ил]окси)пиридин-2карбоксамид 507,6 633
643 н^сн, СИ, 4-((2-[(4-{[2- (диметиламино)этил] окси)фенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 461, 5 631
644 сн, М-метил-4-{[1-метил2-({4-[(метиламино) карбонил]фенил}амино) -1Н-бензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 431,5 637
- 102 011890
645 Ν-метил-Д-(1-метил-2[(4—1[(2-морфолин-4илэтил)амино] карбонил)фенил)амино] -1Н-бензимидазол-5ил)окси)пиридин-2карбоксамид 530, 6 637
646 4-{[2-({4-[(4этилпиперазин-1ил)карбонилфенил} амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5ил]окси]-Ыметилпиридин-2карбоксамид 514, 6 637
647 Ν-метил-Д-({1-метил2-[ (4-{ (2-пиридин-4илэтил)амино] карбонил}фенил)амино] -1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 522,6 637
648 4-((2-([4-(((2- (диметиламино)этил] амино)карбонил)фенил] амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 488,6 637
64 9 *%, к и 4-((2-((4-( Οί диметиламино) пирролидин-1ил]карбонил]фенил) амино]-1-ЭТИЛ-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 514,6 637
650 Ы-метил-4-({1-метил2-((4-((1- метилэтил)амино] карбонил}фенил)амино] -1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 459,5 637
- 103 011890
651 Η он, 4-[(2-{[4-(2,6- диметилморфолин-4ил)фенил]амино )-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 487,6 120а
652 θΧ,/τΟΧή 0Н, Ы-метил-4-((1~метил2- [ (4-пиперидин-1илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 457,5 120а
653 й-метил-4-[(1-метил- 2-{[4-(((2-(1ме тилпирролидин-2ил)этил]амино) карбонил)фе нил]амино) -1Н-бензимидазол-5ил)окси)пиридин-2карбоксамид 528,6 637
654 4н, М-метил-4-({1-метил2 - [ (4-{[(2-пиперидин1-илэтил)амино] карбонил)фенил)амино] -1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 528,6 637
655 сн3 4-((2-([4-(([3-(1Нимидазол-1- ил)пропил]амино} карбонил)фенил]амино1-метил-ΊΗбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 525, 637
656 4-((2-((4-((((1- этилпирролидин-2- ил)метил]амино} карбонил)фенил]амино) -1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 528, 6 637
- 104 011890
657 Β έΗ, Ы-метил-4-((1-метил2-[(4-{[(2пирролидин-1ил этил)амино] карбонил}фенил)амино] -1Н-бензимидазол-5ил}о кси)пиридин-2карбоксамид 514,6 637
658 РЦ Ы-метил-4-({1-метил2~1 (4-{[(пиридин-4илметил)амино] карбонил)фенил)амино] -1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 508,6 637
659 Ы-метил-4-{[1-метил2-({4-[(1,З-тиазол-2иламино)карбонил] фенил}амино) - ΙΗбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 500, 6 637
660 И-метил-4-[(1-метил- 2-([4-(([3-(4метилпиперазин-1- ил)пропил}амино) карбонил)фенил]амино} -1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 557,7 637
661 4-{[2-({4-[(1азабицикло[2,2,2]окт3-иламино)карбонил] фенил}амино)-1-ме тил1Н-бензимидазол-5- ил]окси}-Ыметилпиридин-2карбоксамид 526, 6 637
662 Ау.^:уХ;Лг хиральный 4-({2-[(4-([(33)-1азабицикло[2,2,2]окт -3-иламино]карбонил) фенил}амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 526,6 637
- 105 011890
663 Ν-μθτμπ-4-{[1-метил2-((4-((4метилпиперазин-1ил)карбонил]фенил) амино)-ΙΗбензимидазол—5— ил]окси}пиридин-2карбоксамид 500, 6 637
664 Ы-метил-4-{ [1-метил2-((4-((4-метил-1, 4диазепан-1- ил)карбонил]фенил) амино)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси}пиридин-2карбоксамид 514,6 637
665 Αρ'^ίΑγ*! ίΗ-νΤΎΧ Ν-μθτηπ-4-[(1-метил2-{ [4-((3-(2оксопирролидин-1ил)пропил]амино} карбонил)фенил]амино )-1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 542,6 637
666 хиральный 4-((2-((4-([(ЗН)-3гидр о к сипирролидин1-ил]карбонил}фенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 487,5 637
667 хиральный 4-((2-((4-([(38)-3гидроксипирролидин1ил]карбонил)фенил) амино]-1-метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Ν- метилпиридин-2карбоксамид 487,5 637
- 106 011890
668 4-({2-[(4-{[4-(2- | гидроксиэтил)пипераз ин-1-ил]карбонил} фенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 530,6 637
669 4-{ [2- ({4-[(4ацетилпиперазин-1ил)карбонил]фенил) амино)-1-метил-1Нбе н зимида з ол-5ил]окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 528,6 637
670 и хиральный 4-{2-[(4-([(ЗК)-З(диметиламино) пирролидин-1ил]карбонил)фенил) Ί _Ί гт— Ί ТД_ и -ь ιν±* η,ιι ш бензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 514,6 637
671 ,><А\«2Г-сЛ~' хиральный 4-{2-[(4-{[(35)-3(диме тил ами н о) пирролидин-1ил]карбонил}фенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил)окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 514,6 637
672 сг^^сга^’· СИ) N-метил-4-(1-метил-2[ (4- {[(тетрагидрофуран-2илэтил)амино] карбонил}фенил)амино] -ΙΗ-бензимидазол-5ил)окси)пиридин-2карбоксамид 501,6 637
- 107 011890
673 хиральный 4-({2-[(4-([(ЗВ)-3- (ацетиламино)пирролид ин-1- ил]карбонил}фенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 528,6 637
674 4-[(2-{[4-(1г 4·бипиперидин-1'илкарбонил) фенил] амин)-1-метил-1Н- б ен зимида з ол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 568,7 637
675 о^/лхАг”' К-метил-4-[(1-метил2-([4-(морфолин-4илкарбонил)фенил] амино)-ΙΗбензимидазол- 5ил)о кси]пиридин-2 карбоксамид 487,5 637
676 1¾ Н СЦ, 4-({2-[(4-{[(ЗВ,53)- 3,5-диметилпиперазин1-ил]карбонил)фенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 514,6 637
677 <Лх^/хАо ал Ы-метил-4-[(1-метил2-{[4-(пирролидин-1ил- карбонил)фенил]амино} -1Н-бензимидаз ол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 471, 5 637
678 хиральный 4-({2-[(4-{[(2К)-2- (аминокарбонил)пиррол идин-1-ил]карбонил} фенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 514, 6 637
- 108 011890
679 Ы-метил-4-({1-метил2-[(4-{[4-(1метилэтил)пиперазин1-ил]карбонил} фенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 528,6 637
680 НАисн« о <[ < хиральный 4-[(2-([4-(((2К,55)- 2-[(диметиламино) метил]-5метилморфолин-4ил)карбонил)фенил] амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5~ ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 558,7 637
681 ^^ζίΤΧΛ'·4 й Ы-метил-4-({1-метил2-[(4-{[(1метилпиперидин-4ил}амино]карбонил} фенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 514,6 637
682 сн. 4-[ (2-{ [4-((2- [ (диметиламино)метил] морфолин-4- ил}карбонил)фенил] амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν- θ тил пири ди н- 2 карбоксамид 544,6 637
683 ХлУУсХ· и 0Ц 4-{[2-({4-[(4этилпипера зин-1- ил)метил]фенил}амино) -1-метил-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси)-Νме тилпириди н-2карбоксамид 500, 6 630
- 109 011890
684 °*μ те-метил-4~{ [1-метил2-({4-[метил(1метилпиролидин-3ил)амино]фенил}амино) -1Н-бензимидазол-5ил]окси)пиридин-2карбоксамид 486, 6 631
685 АъосгсХ <4 4-{[2-({4-[[2- (диметиламино)этил] (метил)амино]фенил} амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5ил]окси)-теме тил пириди н-2карбоксамид 474, 6 631
686 с ЧйусХ н,с 4-[(2-{[4-(4- этилпиперазин-1- ил)фенил]амино)-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 486, 6 631
687 /—< суА нргуаУ К,с 4-{ [2-({4-[2-(4этилпиперазин-1- ил)этил]фенил}амино) 1-метил-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси}-Νметилпиридин-2карбоксамид 514,6 632
688 Чего1» н^с Ы-метил-4-[(1-метил2-{[4-(2-морфолин-4илэтил)фенил]амино ΙΣΗ-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 487, 6 632
689 'ХОГтоХ н^с те-метил-4-[(1-метил2-{[4-(2-пиперидин-1илэтил)фенил]амино}1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 485,6 632
- 110 011890
690 Ы-метил-4-[(1-метил2-(4-((4метилпиперазин-1ил)метил]фенил)-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 471, 6 628
691 Ы-метил-4-((1-метил- 2-(((4-((4метилпиперазин-1- ил)метил]фенил} карбонил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 514,6 627
692 Ы-метил-4-([1-метил2-({[4-(морфолин-4илметил)фенил1 карбонил)амино)-ΙΗбензимидазол- 5- т л τι 1 ич χ—, ιχΐ т—ι т ζ·»—ι1 л ттт л ι ι О —— И1Л 3 ’м-.’ГЧ.К-.И1 £ НУфК/ДИ ΓΊ Ζ- _ карбоксамид 501, 6 627
693 г-^Нхху-Сг’х' Ы-метил-4-{[1-метил2-({[4-(пиперидин-1илметил)фенил] карбонил}амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси)пиридин-2карбоксамид 499, 6 627
694 Ы-метил-4-({1-метил2- [4-(морфолин-4илметил)фенил]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 458,5 628
695 ^о-ссго1-’ Ы-метил-4-({1-метил2- [4-(пиперидин-1илметил)фенил]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 456,6 628
- 111 011890
696 7 о ХнхуоХ 4-({2-[4-({[2- (диметиламино)этил] амино}метил)фенил]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 459, 6 628
697 цс 4-{[2-(4-{[[2- (диметиламино)этил] (метил)амино]метил) фенил)-1-метил-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 473, 6 628
698 ъ 4- [ (4-метилпиперазин1-ил)метил]-Ν-{5- [ (4пиридин-3илпиримидин-2- ил)окси]-ΙΗбензимидазол—2— ил}бензамид 521, 6 629
Пример 699.
Стадия 1. Синтез {4-[2-метокси-4-(метиламино)-5-нитрофенокси](2-пиридил)}-Н-метилкарбоксамида.
К перемешиваемому раствору концентрированной азотной кислоты (22 экв.) добавляли 2Нбензо[й]-1,3-диоксолан (1 экв. ) при 0-10°С в течение 0,5 ч и перемешивали дополнительно в течение 0,5 ч. К данной реакционной смеси затем добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (0,06 экв.) при 0-10°С в течение 0,5 ч и перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Затем выливали на дробленый лед, и отделившееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 5,6динитро-211-бензо [й]-1,3-диоксалан. Масс-спектр: МН+ 212.
Стадия 2. Синтез метил(6-нитро(2п-бензо[3,4-й]-1,3-диоксалан-5-ил)амина.
К перемешиваемому раствору метиламина в смеси простого эфира и этанола (1,5:1) добавляли 5,6динитро-2й-бензо[й]-1,3-диоксалан и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Растворитель упаривали в вакууме, твердое вещество промывали водой и сушили, получая метил(6нитро(2й-бензо[3,4-й]-1,3-диоксалан-5-ил))амин. Масс-спектр: МН+ 196.
Стадия 3. Синтез 2-метокси-4-(метиламино)-5-нитрофенола.
К перемешиваемому раствору метанола медленно добавляли металлический натрий (4,8 экв.) при температуре окружающей среды с последующим добавлением метил(6-нитро(2й-бензо[3,4-й]-1,3диоксалан-5-ил))амина (1 экв.) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 ч и разбавляли водой. После охлаждения до температуры окружающей среды отделившееся твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая 2-метокси-4(метиламино)-5-нитрофенол в виде красного твердого вещества. Масс-спектр: МН+ 198.
Стадия 4. Синтез {4-[2-метокси-4-(метиламино)-5-нитрофенокси](2-пиридил)}-Н-метилкарбоксамида.
К перемешиваемому раствору 2-метокси-4-(метиламино)-5-нитрофенола (1 экв.) в Ν,Ν-диметилацетамиде добавляли трет-бутоксид калия (1,2 экв.) и продолжали перемешивание при температуре окружающей среды до отверждения смеси. К смеси затем добавляли (3-хлорфенил)-И-метилкарбоксамид (1 экв.) и безводный карбонат калия (1 экв.) и полученную смесь нагревали до 50°С, при этом твердое вещество становилось жидким. Смесь затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель отгоняли и полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом с использованием устройства сокслета в течение 48 ч. Органический слой охлаждали до 0°С, при этом продукт кристаллизовался из этилацетата, давая {4-[2-метокси-4-(метиламино)-5нитрофенокси](2-пиридил)}-Н-метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+ 332.
Стадия 5. Синтез 4-{2-[(4-хлорфенил)амино]-6-метокси-1-метилбензимидазол-5-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-6-метокси-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле добавляли 4-хлорбензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/массспектроскопией. К смеси затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Образование трет-бутил-4-(2-{[4-хлорфенил]амино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоксилата
- 112 011890 контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-(2-(4хлорфениламино)-6-метокси-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией. Масс-спектр: МН+=424.
Стадия 6. Синтез [4-(2-(4-хлорфенил)амино-6-метокси-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-№(2-пирролидинилэтил)карбоксамида.
К 4-(2-(4-хлорфениламино)-6-метокси-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пирролидинилэтиламин (2 экв.), НВТИ (2 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и с помощью препаративной хроматографии получали 4-(2-[4-хлорфенил]амино-6-метокси-1метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)-№(2-пирролидинилэтил)карбоксамид. Масс-спектр: МН+=522.
Пример 700.
Стадия 1. Синтез 4-{2-[(4-бром-3-метилфенил)амино]-6-метокси-1-метилбензимидазол-5-илокси} пиридин-2-карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-6-метокси-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле добавляли 4-бром-3-метилбензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/массспектроскопией. К смеси затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Образование трет-бутил-4-(2-{[4-бром-3-метилфенил]амино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоксилата контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-(2(4-бром-3 -метилфениламино)-6-метокси-1 -метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией. Масс-спектр: МН+=482.
Стадия 2. Синтез [4-(2-(4-бром-3-метилфенил)амино-6-метокси-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2пиридил)]-№(2-пирролидинилэтил)карбоксамида.
К 4-(2-(4-бром-3-метилфениламино)-6-метокси-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пирролидинилэтиламин (2 экв.), НВТИ (2 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и с помощью препаративной хроматографии получали [4-(2-[4-бром-3-метилфенил]амино-6метокси-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-№(2-пирролидинилэтил)карбоксамид. Массспектр: МН+ =579.
Пример 701.
Стадия 1. Синтез 4-{3-[3-(3-изопропилфенил)тиоуреидо]-4-метиламинофенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксилату (1 экв.) в метаноле добавляли 3-изопропилбензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали ЖХ/масс-спектроскопией. К ней затем добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Образование 4-{3-[3-(3изопропил-фенил)тиоуреидо]-4-метиламино-фенокси}пиридин-2-карбоксилата контролировали
ЖХ/масс-спектроскопией. К нему в хлористом метилене добавляли трифторуксусную кислоту и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную 4-(2-(4-бром-3метилфениламино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту очищали препаративной хроматографией. Масс-спектр: МН+=437.
Стадия 2. Синтез (2-пирролидин-1-ил-этил)амида 4-[2-(3-изопропилфениламино)-1-метил-1Нбензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
К 4-{3-[3-(3-изопропилфенил)тиоуреидо]-4-метиламино-фенокси}пиридин-2-карбоновой кислоте (1 экв.) в тетрагидрофуране добавляли 2-пирролидинилэтиламин (2 экв.), ΕΌΟΊ (2 экв.), НОАТ (1,2 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4 экв.) и перемешивали при температуре среды в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и с помощью препаративной хроматографии получали (2-пирролидин-1-ил-этил)амид 4-[2-(3-изопропилфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты. Масс-спектр: МН+=499.
Пример 702.
Стадия 1. Синтез 3-хлор-4-(2-метил-5-нитрофенил)пиридина.
Азот барботировали через раствор 2-бром-1-метил-4-нитробензола (1 экв.) в смеси диметоксиэтана и воды (3:1) в течение 0,5 ч. Добавляли хлорид бис(дифенилфосфино)ферроценилпалладия(11) (0,05 экв.) с последующим добавлением гидрата 3-хлор-4-пиридин-бороновой кислоты (1 экв.) и карбоната натрия (3 экв.) и смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия и концентрировали. Очистка на силикагеле давала 3-хлор-4-(2
- 113 011890 метил-5-нитрофенил)пиридин. Масс-спектр: МН+=248.
Примечание. Тот же способ был использован для реакции Судзуки между галогенпиридинами и нитрофенилбороновыми кислотами.
Бороновые кислоты, если они были коммерчески недоступны, синтезировали с использованием следующего способа.
Стадия 1а. Синтез 2-фторпиридинбороновой кислоты.
В высушенную на пламени колбу загружали толуол и тетрагидрофуран (4:1), а затем 4-бром-2фторпиридин (1 экв.) и триизопропилборат (1,2 экв.) и колбу охлаждали до -70°С. Затем добавляли по каплям н-бутиллитий (1,2 экв.) в течение 0,5 ч и смесь перемешивали в течение 0,5 ч при -70°С. Реакционную смесь затем доводили до -20°С и добавляли к ней 2н. соляную кислоту. Образование 2фторпиридинбороновой кислоты наблюдали с помощью ЖХ/масс-спектроскопии при нагревании смеси до температуры окружающей среды. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая 2-фторпиридинбороновую кислоту. Массспектр: МН+=141.
Стадия 2. Синтез 3-(3-хлор(4-пиридил))-4-метилфениламина.
К смеси, содержащей 3-хлор-4-(2-метил-5-нитрофенил)пиридин в уксусной кислоте, добавляли тонкоизмельченный порошок Бе (5 экв.) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. К ней затем добавляли насыщенный раствор карбоната натрия до нейтрального рН и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия, концентрировали и пропускали через слой силикагеля, получая 3-(3-хлор(4пиридил))-4-метилфениламин. Масс-спектр: МН+=218.
Стадия 3. Синтез 3-(3-хлор(4-пиридил))-4-метилбензолизотиоцианата.
К 3-(3-хлор(4-пиридил))-4-метилфениламину в ацетоне при 0°С добавляли бикарбонат натрия (2 экв.) и тиофосген (2 экв.). Смесь доводили до температуры окружающей среды, концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили с использованием бикарбоната натрия и сульфата натрия и концентрировали, получая 3-(3-хлор(4-пиридил))-4-метилбензолизотиоцианат. Масс-спектр: МН+=260.
Стадия 4. Синтез {4-(2-{[3-(3-хлор(4-пиридил))-4-метилфенил]амино}-1-метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)]-№метилкарбоксамида.
К 3-(3-хлор(4-пиридил))-4-метилбензолизотиоцианату (1 экв.) в метаноле добавляли {4-[3-амино-4(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-№метилкарбоксамид (1 экв.) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. ЖХ/масс-спектроскопия показала образование соответствующей тиомочевины. Затем к ней в метаноле добавляли безводный хлорид железа (1,5 экв.) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали до половины объема и доводили до нейтрального рН с использованием 1н. гидроксида натрия. Затем смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Неочищенный остаток затем растирали с горячим метанолом, получая {4-(2-{[3-(3-хлор(4-пиридил))-4метилфенил] амино)-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2-пиридил)]-№метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+=498.
Пример 703.
1. Синтез {4-[2-метокси-4-(метиламино)-5-нитрофенокси](2-пиридил)}-№метилкарбоксамида.
К перемешиваемому раствору концентрированной азотной кислоты (22 экв.) добавляли 211-бензо|б|1,3-диоксолан (1 экв.) при 0-10°С в течение 0,5 ч и дополнительно перемешивали в течение 0,5 ч. Затем к данной реакционной смеси добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (0,06 экв.) при 010°С в течение 0,5 ч и перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Затем смесь выливали на дробленый лед, и отделившееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 5,6-динитро2й-бензо[б]1,3-диоксалан. Масс-спектр: МН+ 212.
Стадия 2. Синтез метил(6-нитро(2й-бензо[3,4-б]1,3-диоксалан-5-ил))амина.
К перемешиваемому раствору метиламина в смеси простого эфира и этанола (1,5:1) добавляли 5,6динитро-2й-бензо[б]1,3-диоксалан и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Растворитель упаривали в вакууме и твердое вещество промывали водой и сушили, получая метил(6нитро(2й-бензо[3,4-б]-1,3-диоксалан-5-ил))амин. Масс-спектр: МН+ 196.
Стадия 3. Синтез 2-метокси-4-(метиламино)-5-нитрофенола.
К перемешиваемому раствору метанола медленно при температуре окружающей среды добавляли металлический натрий (4,8 экв.) с последующим добавлением метил(6-нитро(2й-бензо[3,4-б]-1,3диоксалан-5-ил))амина (1 экв.) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 ч и разбавляли водой. После охлаждения смеси до температуры окружающей среды отделившееся твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая 2-метокси-4(метиламино)-5-нитрофенол в виде красного твердого вещества. Масс-спектр: МН+ 198.
Стадия 4. Синтез {4-[2-метокси-4-(метиламино)-5-нитрофенокси](2-пиридил)}-№метилкарбоксамида.
К перемешиваемому раствору 2-метокси-4-(метиламино)-5-нитрофенола (1 экв.) в Ν,Ν-диметил
- 114 011890 ацетамиде добавляли трет-бутоксид калия (1,2 экв.) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды до отверждения смеси. Затем добавляли (З-хлорфенил)-Ы-метилкарбоксамид (1 экв.) и безводный карбонат калия (1 экв.) и полученную смесь нагревали до 50°С, при этом твердое вещество превращалось в жидкость. Ее затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель отгоняли, и полученное твердое вещество экстрагировали с использованием этилацетата в устройстве сокслета в течение 48 ч. Органический слой охлаждали до 0°С, при этом продукт кристаллизовался из этилацетата, давая {4-[2-метокси-4-(метиламино)-5-нитрофенокси](2-пиридил)}-Ы-метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+ 332.
Стадия 5. Синтез {4-[3-амино-6-метокси-4-(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-Н-метилкарбоксамида.
Раствор {4-[2-метокси-4-(метиламино)-5-нитрофенокси](2-пиридил)}-Ы-метилкарбоксамида в метаноле гидрировали с использованием 10% Ρά/С. Катализатор отфильтровывали и растворитель концентрировали, получая {4-[3-амино-6-метокси-4-(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-Ы-метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+ 302.
Стадия 6. Синтез (4-{2-[(4-бром-3-метилфенил)амино]-6-метокси-1-метилбензимидазол-5-илокси}(2-пиридил))-Ы-метилкарбоксамида.
К раствору {4-[3-амино-6-метокси-4-(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-Ы-метилкарбоксамида (1 экв.) в метаноле добавляли 4-бром-3-метилбензолизотиоцианат (1 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Образование тиомочевины контролировали с помощью ЖХ/масс-спектроскопии. К ней добавляли йодметан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной хроматографией, получая (4-{2-[(4-бром-3-метилфенил)амино]-6-метокси-1-метилбензимидазол-5илокси}-(2-пиридил))-Ы-метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+ 496.
Пример 704. Синтез (5-{2-[(4-бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}-(3-пиридил))-Ыметилкарбоксамида
Стадия 1. Синтез метил-5-(4-нитрофенокси)пиридин-3-карбоксилата.
Смесь, содержащую метил-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат (1 экв.), бис(триметилсилил)амид калия (1,2 экв.) перемешивали в Ν,Ν-диметилформамиде в течение 2 ч при комнатной температуре. К данной смеси добавляли 1-фтор-4-нитробензол (1,1 экв.) и карбонат калия (1,2 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая коричневое твердое вещество. Очистка на силикагеле давала метил-
5-(4-нитрофенокси)пиридин-3-карбоксилат. Масс-спектр: МН+=274.
Стадия 2. Синтез метил-5-[4-аминофенокси]пиридин-3-карбоксилата.
Смесь, содержащую метил-5-(4-нитрофенокси)пиридин-3-карбоксилат в метаноле и каталитическое количество 10% Ρά/С, гидрировали, получая метил-5-[4-аминофенокси]пиридин-3-карбоксилат. Массспектр: МН+=244.
Стадия 3. Синтез метил-5-[4-(2,2,2-трифторацетамино)фенокси]пиридин-3-карбоксилата.
Раствор метил-5-[4-аминофенокси]пиридин-3-карбоксилата (1 экв.) в хлористом метилене обрабатывали трифторуксусным ангидридом (1 экв.) и перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали, получая метил-5-[4-(2,2,2-трифторацетамино)фенокси] пиридин-3-карбоксилат. Масс-спектр: МН+=340.
Стадия 4. Синтез метил-5-[3-нитро-4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенокси]пиридин-3-карбоксилата.
К раствору метил-5-[4-(2,2,2-трифторацетамино)фенокси]пиридин-3-карбоксилата в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида (1:1) при 0°С добавляли азотную кислоту, а затем серную кислоту. Реакционную смесь контролировали с помощью жидкостной хроматографии и по завершении реакции распределяли между этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая метил-5-[3-нитро-4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенокси] пиридин-3-карбоксилат. Масс-спектр: МН+=385.
Стадия 5. Синтез метил-4-[4-(метиламино)-3-нитрофенокси]пиридин-3-карбоксилата.
К раствору метил-5-[3-нитро-4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенокси]пиридин-3-карбоксилата (1 экв.) в смеси толуола, ацетонитрила и раствора (50%) гидроксида натрия добавляли хлорид бензилтриметиламмония (1 экв.) и диметилсульфат (1,2 экв.). Двухфазную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и упаривали. Смесь помещали в этилацетат, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией, получая метил-4-[4-(метиламино)-3-нитрофенокси]пиридин-3-карбоксилат. Масс-спектр: МН+=303.
- 115 011890
Стадия 6. Синтез метил-5-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-3-карбоксилата.
Смесь, содержащую метил-4-[4-(аметиламино)-3-нитрофенокси]пиридин-3-карбоксилат, гидрировали с использованием 10% Ρά/С, получая метил-5-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-3карбоксилат. Масс-спектр: МН+ =273.
Стадия 7. Синтез метил-5-{2-[(4-бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}пиридин-3карбоксилата.
Раствор метил-5-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-3-карбоксилата (1 экв.) в метаноле (8 мл) обрабатывали 4-бромфенилизотиоцианатом (1 экв.) и перемешивали при 60-65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли йодистый метил (1 экв.) и перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали, помещали в этилацетат и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили, упаривали при пониженном давлении. Колоночная хроматография давала метил-5-{2-[(4-бромфенил)амино]-1метилбензимидазол-5-илокси}пиридин-3-карбоксилат. Масс-спектр: МН+=452.
Стадия 8. Синтез (5-{2-[(4-бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}-(3-пиридил))-№ метилкарбоксамида.
К раствору метил-5-{2-[(4-бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}пиридин-3-карбоксилата добавляли метиламин и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали препаративной хроматографией, получая (5-{2[(4-бромфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}-(3-пиридил))-№метилкарбоксамид. Масс-спектр: МН+=452.
Каждое из соединений 705-746, перечисленных в табл. 8, было синтезировано, как указано в правой колонке с использованием способа, описанного в одном из примеров 699 или 700.
Таблица 8
Пример Молекулярная структура Название МН+ Синте зиров ано как в приме ре:
705 4-{ [2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-6(метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси}-Ν-[(1этилпирролидин-2ил)ме тил]пиридин-2 карбоксамид 594,5 700
706 о 4-{[ 2- [(4-бром-3метилфенил)амино]1-метил-6(метилокси)-ΙΗбензимидазол—5— ил]окси]-Ы-(2морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 596, 5 700
707 УрхсЛ ту, 4-{ [2- [ (4-бром-Зметилфенил)амино]- 1- метил-6(метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси)-Ν-[3-(4метилпиперазин-1ил)пропил]пиридин- 2- карбоксамид 623,6 700
708 н,<Г сн, ντ 4-{ ]2-[ (4-бром-Зметилфенил)амино]- 1- метил-6(метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси]-Ν-1,3 — тиазол-2-илпиридин- 2- карбоксамид 566,5 700
- 116 011890
709 4-{[2-[{4-бром-Зметилфенил)амино] 1-метил-б(метилокси)-1Нбензимидазол-5ил]окси}-Ν-[2-(1 метилпирролидин-2ил)этил]пиридин-2карбоксамид 594,5 700
710 о 4-( [2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-6(метилокси)-ΊΗбензимидазол—5— ил]окси}-Ν-(2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 580,5 700
711 СГ №* 4-{ [2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]- 1- метил-б(метилокси)-1Нбензимидазол-5- ил]окси}-Ν-[3-(ΊΗимидазол— 1- ил)пропил]пиридин- 2- карбоксамид 591,5 700
712 ВГ Η3ό А 4-{[2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-б(метилокси)-ΊΗбензимидазол—5— ил]окси}-Ν-[2(метилокси)этил]пир идин-2-карбоксамид 541,4 700
713 Чжо> НА сн> он 4-{[2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-б(метилокси)-1Н— бензимидазол-5ил]окси)-Ы-(2гидроксиэтил}пириди н-2-карбоксамид 527,4 700
- 117 011890
714 Χ-αχαχ ' 0 4-([2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-6(метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси}-Ν-(2пиперидин-1илзтил)пиридин-2карбоксамид 594, 5 700
715 «ζ ·</ 4-{[2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-6- (метилокси)-1Нбензимидазол-5ил]окси}-Ν-(3пиперидин-1илпропил)пиридин-2карбоксамид 608,5 700
716 Оси, 4-{[2-[(4-бром-Зме тилфенил)амино]- 1- метил-6(метилокси)-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Ν-[3-(4метилпиперазин-1ил)пропил]пиридин- 2- карбоксамид 623, 6 700
717 4-{[2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-6(метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси}-Ы-(2пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 588,5 700
718 кс^ххоУ 4-([2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-6(метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси}-Ν-(2пиперазин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 595,5 700
- 118 011890
719 °-0 о н,с'° 4-{[2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-б- (метилокси)-1Нбензимидазол-5ил]окси]-Ы-[3- (метилокси)пропил]п иридин-2карбоксамид 555, 4 700
720 н/ 'СН, £на 4-{[2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол-5ил]окси}-Νпропилпиридин-2 карбоксамид 525, 4 700
721 Н,С СНз 4-( [2-[ (4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-б(метилокси)-1Нбензимидазол-5ил]окси}-Ыэтилпиридин-2карбоксамид 511,4 700
722 ы А ъл&о'О?” Н,с йГ Ϊ Ν- [2- (ацетиламино)этил]4-{[2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-б- (метилокси)—1Н— бензимидазол-5~ ил]окси}пиридин-2карбоксамид 568,4 700
723 4-{[2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]1-метил-6(метилокси)-1Нбензимидазол-5- ил]окси}-Ν-[2-(2оксоимидазолин-1- ил)этил]пиридин-2карбоксамид 595,5 700
- 119 011890
724 АфХсЛ 4-{ [2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]- 1- метил-б(метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси)-Ν-[3-(2оксопирролидин-1ил)пропил]пиридин- 2- карбоксамид 608,5 700
725 °0 Η'νν-Λ сн> .с>> 4-{[2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-1Нбензимидазол-5ил]окси}-Ν-[1этилпирролидин-2ил)метил]пиридин-2карбоксамид 536,0 699
726 Ск__ 0 4-{[2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси}-й-(2морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 538,0 699
727 V С№ 4-{ 12-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил] окси}-К1- [3- (4метилпиперазин-1ил)пропил]пиридин2-карбоксамид 565,1 699
728 °Ъ κνννΟΙ, 4-{[2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси)-Ν-1,3— тиазол-2-илпиридин2-карбоксамид 508,0 699
- 120 011890
729 ЧйХсЛ 4-|[2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-ΊΗбензимидазол—5— ил] окси}-Ы-[2-(1метилпирролидин-2ил) этил]пиридин-2карбоксамид 536, 0 699
730 Λ о Чфхо> . 0 4-][2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)—ΊΗбензимидазол—5— ил]окси)-Ν-(2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 522,0 699
731 ц,Г^О'СН, 4-{12-[(4хлорфенил)амино]-1метил-б- (метилокси)-1Нбензимидазол-5ил]окси}-Н-[2- (диметиламино)этил]пиридин-2карбоксамид 496,0 699
732 Ц^уучЛн . ^У. 4-{[2-1(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-1Нбензимидаэол-5ил]окси)-М-[3-(ΊΗимидазол-! - ил)пропил] пиридин- 2-карбоксамид 533,0 699
733 УссУ нД 4 0Н, 4-([2-[(4- хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)— 1Нбензимидазол-5ил]окси}-Ν-[2- (метилокси)этил]пир идин-2-карбоксамид 482,9 699
- 121 011890
734 ЧуХсЛ· Η,ό сн* 6н 4-{[2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол-Бил ] окси}-Ν- (2гидроксиэтил)пиридин-2карбоксамид 468,9 699
735 Чухсб НД 4-([2- [(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол -5ил ]окси}-Ν- (2пиперидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 536,0 699
736 ск о Ч-охс0и . а. 4-( [2-Ц4- хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-ΙΗ- бензимидазол-5- ил]окси}-Ν-(3пиперидин-1-илпропил)пиридин-2карбоксамид 550,1 699
737 \αχΛ· н,с -°Х. / . сг 4-{[2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-б- (метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси}-Ν-(3- пирролидин-1илпропил)пиридин-2карбоксамид 536,0 699
738 ЧрХсА ' ό 4-{ [2-[¢4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси}-Ν-(2пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 530,0 699
- 122 011890
739 4ΐαχύ· . 4-( [2-[ (4хлорфенил)]-1метил-6(метилокси)—ΙΗбензимидазол—5— ил]окси]-Ы-(2пиперазин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 537, 0 699
740 Н,С снз \ . Н.С' 4-{ [2-[ (4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси}-Ы-[3- (метилокси)пропил]п иридин-2карбоксамид 497,0 699
741 щш н,с сн= 4η, 4-{[2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)—1Н— бензимидазол-5ил]окси]-Νпропилпиридин-2карбоксамид 466, 9 699
742 Ч<ХХ$А Η,ο сп> 4-{[2-[(4хлорфенил)амино] -1метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси}-Νэтилпиридин-2карбоксамид 452, 9 699
743 ъ ° ЧдоеЛ н/ °'^ί N-[2- (ацетиламино)этил]4-{ [2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-1Нбензимидазол-5- ил]окси}пиридин-2карбоксамид 510,0 699
- 123 011890
744 .Со чг 4-{[2-[{4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси}-Ы-[2-(2оксоимидазолин-1ил)э тил]пиридин-2 карбоксамид 537,0 699
74.5 4-{[2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси)-1Нбензимидазол-5ил]окси}-Ы-[(ЗН)пирролидин-3ил]пиридин-2карбоксамид 494, 0 699
746 хг с *-ζ X 4-([2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-6- (метилокси) -ΙΗбензимидазол-5- ил]окси)-Ы-[3-(2оксопирролидин-1ил)пропил]пиридин2-карбоксамид 550,0 699
Каждое из соединений 747-782, перечисленных в таблице, было синтезировано, как указано в правой колонке с использованием способа, описанного в одном из примеров 702 или 703, если не указано другого.
Таблица 9
Пример Структура Название МН+ Смите зиро вано как в приме
747 ? А О V X. А ж о-сн, 4-{[2-((4- хлорфенил)амино]-1метил-6-(метилокси)1Н-бензимидазол-5- ил]окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 438,9 703
- 124 011890
748 Ν',®#·1 4-{[2-[(3- хлорфенил)амино]-1метил-б-(метилокси)~ 1Н-бензимидазол-5ил]окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 438,9 703
749 4-{[2-[(4-бром-Зметилфенил)амино]-1метил-6-(метилокси)1Н-бензимидазол-5ил]окси}-Ыметилпиридин-2карбоксамид 497,4 703
750 Ы-метил-4-({1-метилб-(метилокси)-2-[ (4метилфенил)амино]1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 418,5 703
751 4-((2-(2,3-дигидро1Н-инден-5-иламино)1-метил-6- (мегилокси)-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 444, 5 703
752 аэ;дх^а й 0¾ сн’ Ы-метил-4-{ [1-метил6-(метилокси)-2(пиридин-3-иламино)1Н-бензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 405, 4 703
753 4-((2-([4-(1,1диметилэтил)фенил] амино}-1-метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси}-Νметилпиридин-2карбоксамид 460,5 703
- 125 011890
754 ΐ/ίφ’’ 4-{[2-С(2,5дихлорфенил)амино]1-метил-6- (метилокси)-ΙΗбензимидазол-5ил]окси}-Νметилпиридин-2карбоксамид 473,3 703
755 4-{ [2-(1,3бензодиоксол-5иламино)-1-метил-6(метилокси)-ΙΗбензимидазол-5- ил]окси}-Νметилпиридин-2карбоксамид 448, 4 703
756 СИ, сн, 4-{[2-[ (З-хлор-2метилфенил)амино]-1метил-6-(метилокси)1Н-бензимидазол-5ил]окси}-Νметилпиридин-2карбоксамид 452, 9 703
757 4-{ [2-[ (4этилфенил)амино]-1метил-6-(метилокси)1Н-бензимидазол-5ил]окси}-Мметилпиридин-2карбоксамид 432,5 703
758 4-{[2-[(4бромфенил}амино]-1метил-6-(метилокси)1Н-бензимидазол-5- ил]окси}-Νметилпиридин-2карбоксамид 483,3 703
759 9 йн. Ы-метил-4-{[1-метил6-(метилокси)-2-({4[(трифторметил)окси] фенил}амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 488,4 703
7 60 Ύχ^χρχΛ”1 бн* 4-{[2-[(2,4диметилфенил)амино]1-метил-6- (метилокси)-1Н- 432,5 703
- 126 011890
761 гуГ и/ N-метил-4-(3-{[1- 1 метил-5-({2- [(метиламино) карбонил]пиридин-4ил}окси)-ΙΗбе нзимидазол- 2ил]амино}фенил) пиридин-2карбоксамид 508, 6 703
7 62 '^'рОлс/ 4-[ (2-{ [3-(3хлорпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино}-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 500,0 702
763 н,с 4-1 (2-{[3—(2— фторпиридин-4- ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 469, 5 702
764 /к, $ Я/ахХ н/ й-метил-4-((1-метил- 2-{£3-(1- ме тил пип еридин-4- ил)фенил]амино(-ΙΗбе нзимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 471, 6 702
765 цс 4-((2-( [3-(2фторпиридин-4-ил) -4метилфенил]амино)-1метил-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 483, 5 702
766 ^Яру-сЛ·4 №-метил-4-{[1-метил2-((3-(3- (трифторметил) пиридин-4- ил]фенил)амино)-1Нбензимидазол-5- ил]окси}пиридин-2карбоксамид 519, 5 702
- 127 011890
Пример Структура Название МН+ Смите зиро вано как в приме ре:
767 ну; Ы-метил-4-[(1-метил2-{ (3-(2метилпиридин-4ил)фенил]амино]-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 465,5 702
768 / ЧфсхА Н»С Ы-метил-4-[(1 -метил 2-{[3-(4метилпиперазин-1ил)фенил]амино]-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 472, 6 702
769 .сн, О цо 4-[ (2-{[4-хлор-З-(4метилпиперазин-1- ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 507,0 702
770 ид 4-((2-((3-(3хлорпиридин-4- ил)фенил]амино]-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 485, 9 702
771 4-((2-((3- (диметиламино)фенил] амино)-1-метил-1Нбензимид а з ол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 417,5 702
772 Ч^хучА'·' н,с 4-( [2-((3-(3хлорпиридин-4-ил)-4[(трифторметил)окси] фенил}амино)-1метил-1Нбензимидазол-5- ил]окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 569, 9 702
- 128 011890
773 И-метил-4-[ (1-метил6-(метилокси)-2-{ [3(2-метилпиридин-4ил)фенил]амино}-ΙΗбензимидазол -5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 495, 6 702
η,ο’
774 χχΑ 'С^ Ы-метил-4-ί[1-метил6-(метилокси)-2- ({3[3-(трифторметил) пиридин-4- ил]фенил}амино)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси)пиридин-2карбоксамид 549,5 702
775 «я, Чро н,с θΛ <ч 4-{(2-{[3-(3хлорпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино}-1метил-6-(метилокси)1Н-бензимидаэол-5- ил]окси}-Νметилпиридин-2- а ЭиГ-ТЛ· тт гч и. гч чи ы 1*1 η ^-1» 530,0 702
776 УрХ 4-{ [2-{[3-(2фторпиридин-4- ил)фенил]амино}-1метил-6-(метилокси)1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 499,5 702
777 Хх ГсА 4-[(2-{ [3- (диметиламино)-4метилфенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 431,5 1
778 СН? υΆ»·”4 И-метил-4-({1-метил2-[(3-пиримидин-5илфенил)амино]-ΙΗбензимидазол -5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 452,5 702
- 129 011890
779 4-([2-((3-(2фторпиридин-4-ил)-4[(трифторметил)окси] фенил)амино)-1метил-1Нбензимидазол-5- ил]окси)-Νме тилпиридин-2карбоксамид 553, 5 702
780 ц,с 4-{ [2-((3-(3фторпиридин-4-ил)-4[(трифторметил)окси] фе нил}амино)-1метил-ΙΗбензимидазол—5 - ил]окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 553,5 702
781 Ы-метил-4-((1-метил2-[(З-тиен-2илфенил)амино]-ΙΗбензимидазол - 5 ил)окси)пиридин-2карбоксамид 456,5 702
782 ЧсоуЛ. н,с Ы-метил-4-({1-метил2-[ (З-хинолин-Зилфенил)амино]-ΙΗбен зимида зол-5ил)окси)пиридин-2карбоксамид 501,6 702
Пример 783. Синтез [4-(2-{[6-(диметиламино)(3-пиридил)]амино}-1-метилбензимидазол-5илокси)(2-пиридил)] -Ν-метилкарбоксамида.
Стадия 1. Синтез 2-(диметиламино)-5-нитропиридина.
2-Хлор-5-нитропиридин (1,0 экв..) и диметиламин (2М в ΕΐΟΗ, 4,6 экв.) в NΜР нагревали в течение 2 ч при 100°С. Раствор затем медленно выливали в Н2О. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили, получая 2-(диметиламино)-5-нитропиридин.
Стадия 2. Синтез 2-(диметиламино)-5-аминопиридина.
Смесь 2-(диметиламино)-5-нитропиридина (1 экв.) и 5% палладия-на-угле (0,3 экв.) в этаноле перемешивали при комнатной температуре и продували азотом. Реакционную колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Реакционную смесь оставляли в атмосфере водорода на ночь. Через реакционную смесь продували азот и затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали избытком этанола, затем растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении, получая 2-(диметиламино)-5-аминопиридин.
N05
Стадия 3. Синтез 2-(диметиламино)-5-изотиоцианатпиридина.
2-(Диметиламино)-5-аминопиридин (1,0 экв.) помещали в ацетон и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям тиофосген (1,6 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, после чего избыток тиофосгена и ацетон удаляли путем упаривания при пониженном давлении.
- 130 011890
Стадия 4. Синтез [4-(2-{[6-(диметиламино)(3-пиридил)]амино}-1-метилбензимидазол-5-илокси)(2пиридил)]-Ы-метилкарбоксамида.
Раствор {4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-Ы-метилкарбоксамида (1,1 экв.) в метаноле обрабатывали 2-(диметиламино)-5-изотиоцианатопиридином (1,0 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли йодистый метил (1 экв.) и перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Массспектр: МН+=418,3.
Пример 784.
Стадия 1
1 2
Раствор 1 (1 экв.) и 10% палладия-на-угле (0,1 экв.) в этилацетате перемешивали при комнатной температуре и продували азотом. Через реакционную смесь продували водород в течение 2-3 ч или до тех пор, пока не было определено по данным ВЭЖХ, что реакция завершилась. Через реакционную смесь в течение 15 мин продували азот, после чего реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали избытком этилацетата и хлористого метилена, после чего объединенный органический раствор упаривали при пониженном давлении и получали продукт в виде твердого вещества 2. Масс-спектр: МН+=207.
Стадия 2
Раствор 2 (1 экв.) и карбоната натрия (1,5 экв.) в ацетоне перемешивали в атмосфере азота на ледяной бане. Добавляли по каплям в течение 30 мин тиофосген (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин на ледяной бане, после чего баню удаляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем реакционный раствор концентрировали в вакууме. К неочищенному продукту добавляли толуол и удаляли его в вакууме для азеотропной отгонки остатка тиофосгена и получения продукта 3. Масс-спектр: МН+=249.
Стадия 3
ΐ
Раствор 3 (1,0 экв.) и 4 (1,0 экв. ) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид железа (1,2 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между ЕЮАс и водой и фильтровали. Слои разделяли и водную фазу нейтрализовали (рН 7) насыщенным раствором №ьСО3. Полученную водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая целевой продукт 5. Масс-спектр: МН+=487.
Раствор 5 (1 экв.), 6 (1 экв.) и карбоната натрия (1,2 экв.) в смеси ЭМЕ/НЮ (3:1) дегазировали, барботируя аргон через раствор в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляли Рй(П)(йррк)С12-МеС12 (0,1 экв.) и реакционную смесь герметично закупоривали. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли от водного слоя. Водный слой промывали еще один раз этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт
- 131 011890
7. Масс-спектр: МН+=469.
Стадия 5
Реакционную колбу сушили на пламени и охлаждали в атмосфере азота. Раствор 8 (1,0 экв.) в ТГФ добавляли в реакционную колбу с последующим добавлением триизопропилбората (1,2 экв.). Реакционный раствор помещали в баню с сухим льдом/ацетоном и перемешивали при температуре примерно -72°С. Добавляли по каплям н-бутиллитий (1,5 экв., 2,5М раствор в гексане) в течение 40 мин. Реакционный раствор перемешивали дополнительно в течение 30 мин на бане с сухим льдом/ацетоном. Реакционный раствор затем переносили в баню с насыщенным раствором №С1/сухим льдом для перемешивания при температуре около -25°С и перемешивали в течение 20 мин, после чего добавляли 2н. раствор НС1 (2,0 экв.). Реакционный раствор затем удаляли из бани для перемешивания и нагревали до комнатной температуры. Органический и водный слои отделяли. Водный слой промывали один раз этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт 9. Масс-спектр: МН+=141.
Каждое из соединений 785-802, перечисленных ниже в таблице, синтезировали, как указано в правой колонке с использованием способа, описанного в одном из примеров 783 или 784.
Таблица 10
Пример Структура Название МН+ Синте зировано как в примере :
785 N-((2-[(4-фтор-Зпиридин-3илфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5илокси)-Ν-метилпиридин- 2-карбоксамид 469, 5 784
- 132 011890
786 гжХ 4 - ([2-[(4-фтор-Зпиридин-4илфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 469,5 784
787 ΧροχΧ 4- ({2-[(4-хлор-Зпиридин-4илфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 485,9 784
788 Л*- 4-[(2-{ [4-хлор-З-(2фторпиридин-4- ил)фенил]амино-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 503, 9 784
789 >8 4- ((2-[ (4-хлор-Зпиридин-2- илфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 485,9 784
790 4- ((2-[(4-хлор-Зпиридин-3илфенил)амино]-1-метил1Н-бензимидазол-5- ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 485, 9 784
791 >8 4- [ (2-{[4-хлор-З-(3фторпиридин-4- ил)фенил]амино}-1метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 503,9 784
- 133 011890
792 '^ХСТоУ 4- [(2-([4-хлор-З-(6фторпиридин-3— ил)фенил]амино) -1 метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 503, 9 784
793 4- [ (2-{[4-хлор-З-(6- (метилокси)пиридин-3ил)фенил]амино}-1метил-1Н-бензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 516 784
794 4-[ (2-{(3-(бфторпиридин-3-ил)-5{трифторметил)фенил] амино}-1-метил-1Нбенэимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 537, 5 784
795 η 4-((2-([3-(3фторпиридин-4-ил)-5(трифторметил)фенил] амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 537,5 784
796 4-((2-([3-(2фторпиридин-4-ил)-5(трифторметил)фенил] амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 537,5 784
797 <Γ Ы-метил-4-[(1-метил-2- {[3-[6- (метилокси)пиридин-3ил]-5- (трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 549, 5 784
- 134 011890
798 Мг^У'Сс1»'· Ы-метил-4-[(1-метил-2- {[3-пиридин-2-ил-5- (трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 519, 5 784
799 Ы-метил-4-[(1-метил-2- ([З-пиридин-З-ил-5- (трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 519,5 784
800 V Ы-метил-4-[(1-метил-2- {[3-пиридин-4-ил-5- (трифторметил)фенил] амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид 519,5 784
801 4-[(2-{[6- (диметиламино)пиридин3-ил]амино)-1-метил-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 418,5 783
802 Ы-метил-4-({1-метил-2[ (б-пирролидин-1илпиридин-3-ил)амино]1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 444,5 783
Пример 803.
Стадия 1. (2-Фенилметансульфониламиноэтил)амид 4-[2-(3-изопропилфениламино)-1-метил-1Нбензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
К смеси, содержащей (2-аминоэтил)амид 4-[2-(3-изопропилфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) (получен с использованием описанного ранее примера 3), К2СО3 (5 экв.), (0,2 М в смеси 5:1 ацетонитрила и воды), добавляли с помощью шприца αтолуолсульфонилхлорид (1 экв.). Полученную гетерогенную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая вязкое масло. Очистка хроматографией давала (2-фенилметансульфониламиноэтил)амид 4-[2-(3-изопропилфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты. Масс-спектр: МН+ 599.
Соединения, представленные в следующей таблице (примеры 804-812), были получены с использованием способа, описанного в примере 803.
- 135 011890
Таблица 11
Пример Структура Название МН+
804 IV 4 - [ (1-метил-2-{[ 3—(1 — метилэтил)фенил]амино}1Н-бензимидазол-5- ил)окси]-Ν-{2- [(метилсульфонил)амино] этил)пириди н - 2 карбоксамид 523, 6
805 4-[(1-метил-2-{[3-(1метилэтил)фенил]амино}1Н-бензимидазол-5- ил)окси]-Ν-(2- {[(фенилметил)сульфонил ]амино}э тил)пиридин-2карбоксамид 599,7
806 4-[(1-метил-2-{[3-(1метилэтил)фенил]амино)1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν-(2- {[(трифторметил)сульфон ил]амино}этил) пиридин2-карбоксамид 577,6
807 4-[(1-метил-2-{[3-ίίметил этил)фенил]амино]1Н-бензимидазол-5- ил)окси]-Ν-(2- [(фенилсульфонил)амино] этил}пиридин-2карбоксамид 585,7
- 136 011890
908 4-[(1-метил-2-{[3-(1метилэтил)фенил]амино)ΙΗ-бензимидазол-5- ил)окси]-N-{2- [(пропилсульфонил)амино ]этил[пиридин-2карбоксамид 551,7
809 4-[(1-метил-2-{[3—(1— ме тил э тил)фенил]амино}ΙΗ-бензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2—{[(4метилфенил)сульфонил]ам ино)этил)пиридин-2карбоксамид 599, 7
810 4-[(1-метил-2-{[3-(1метилэтил)фенил]амино} ΙΗ-бензимидазол-5- ил)окси]-N-{2-[(тиен-2илсульфонил)амино]этил} пиридин-2-карбоксамид 591,7
811 нД Ν- (2-{[(1- метилэтил)сульфонил]ами но}этил)-4-[(1-метил-2( [3- (1- метилэтил)фенил]амино}ΙΗ-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 551,7
812 К-(2-{[(5-хлортиен-2- ил)сульфонил]амино]этил )-4-[(1-метил-2-{13-(1метилэтил)фенил]амино}1Н-бензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 626.2
Пример 813.
Стадия 1. Метиламид 4-{2-[3-(1-бензил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)фениламино]-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты.
К смеси метиламида 4-[2-(3-этинилфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил-окси]пиридин-2карбоновой кислоты (1 экв.) (полученного с использованием описанного ранее способа примера 2), бензилазида (1 экв.) в трет-бутаноле (0,1 М) добавляли аскорбат натрия (0,05 экв.) и пентагидрат сульфата меди(11) (0,01 экв.). Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь затем разбавляли водой, и твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме. Массспектр: МН+ 531.
Пример 814.
Стадия 1. Синтез трет-бутилового эфира 6-нитро-индол-1-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 6-нитроиндола (1 экв.) в дихлорметане (0,3М) и ДМФ (3,1М), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2 экв.) с последующим добавлением 4-(диметиламино)пиридина (1 экв.). Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Дихлорме
- 137 011890 тан затем удаляли с использованием роторного испарителя и оставшийся раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором хлорида натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Этилацетат затем удаляли в вакууме. Затем добавляли диэтиловый эфир и коричневое твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 6-нитро-индол-1-карбоновой кислоты. Масс-спектр: МН+ 263.
Стадия 2. Синтез трет-бутилового эфира 6-амино-2,3-дигидро-индол-1-карбоновой кислоты. трет-Бутиловый эфир 6-нитро-индол-1-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяли в метаноле (0,1М), к данному раствору добавляли палладий-на-угле (0,1 экв.) в метаноле в атмосфере азота. Затем вводили атмосферу водорода и полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 6-амино-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Масс-спектр: МН+ 235
Стадия 3. Синтез трет-бутилового эфира 6-изотиоцианат-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты.
Тиофосген (1,1 экв.) добавляли к перемешиваемой суспензии трет-бутилового эфира 6-амино-2,3дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (1 экв.), карбоната натрия (10 экв.) и смеси дихлорметан: вода в соотношении 3:1 по объему при 0°С. Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при 0°С. Смесь разбавляли водой и органическую фазу отделяли и промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме, получая третбутиловый эфир 6-изотиоцианат-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты в виде оранжевого масла.
над»
4.НСЖМН
Стадия 4. Синтез метиламида 4-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-иламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
К раствору метиламида 4-(4-метиламино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в метаноле (0,1М) добавляли палладий-на-угле (0,1 экв.) в атмосфере азота. Атмосферу заменяли на водород (1 атм) и полученную суспензию оставляли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и добавляли к трет-бутиловому раствору 6-изотиоцианат-2,3дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (1 экв.). Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение ночи. Добавляли хлорид железа(111) (2 экв.) в метаноле и раствор приобретал темно-красную окраску. Данный раствор оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Метанол затем удаляли в вакууме; полученное масло разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме. К полученному маслу добавляли толуол и нагревали при кипении с обратным холодильником, раствор охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество собирали через 3 дня фильтрованием под вакуумом, получая метиламид 4-[2(2,3-дигидро-1Н-индол-6-иламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты. Масс-спектр: МН+=415.
Пример 815.
Стадия 1. Синтез метиламида 4-{1-метил-2-[1-(4-морфолин-4-ил-бутирил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6иламино]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты.
К смеси, содержащей метиламид 4-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-иламино)-1-метил-1Н-бензоимида
- 138 011890 зол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) (получен ранее с использованием способа примера 1), ΕΩΟΊ (2 экв.), НОАТ (1,2 экв.), ΌΙΕΑ (4 экв.), добавляли ТГФ. Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь затем разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом.
Органическую фазу промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка хроматографией давала метиламид 4-{ 1 -метил-2-[1-(4-морфолин-4-ил-бутирил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-иламино]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты. Масс-спектр: МН+ 570.
Соединения, представленные в следующей таблице (примеры 816-819), были получены с использованием способа, описанного в примере 815.
Таблица 12
Пример Структура Название МН+ 1
816 4- {[2-(2,3-дигидро-1Ниндол-6-иламино)-1— метил-1Н-бензимидазол- 5- ил]окси}-Νметилпиримид-2карбоксамид 415,5
817 1>1-метил-4-[ (1-метил-2{ [1- (З-пиридин-4илпропаноил)-2,3дигидро-1Н-индол-6ил]амино)-ΊΗбензимидазол—5— ил)окси]пиридин-2карбоксамид 548, 6
818 4-{[2-{(1-[3-(1Н- имидазол-4- ил)пропаноил-2,3дигидро-1Н-индол-6ил)амино)-1-метил-1Нбензимидазол-5ил]окси}-Ыметилпиридин-2карбоксамид 537,6
819 Ы-метил-4-[(1-метил-2{ [1-(4-морфолин-4илбутаноил)-2, Ολη гидро -1Н- индол - 6 ил] амино) —ΊΗбензимидазол—5— ил)окси]пиридин-2карбоксамид 570,7
Пример 820.
н
Стадия 1. Синтез 4-(4-метиламино-3-нитро-фенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира 4-(4-метиламино-3-нитро-фенокси)пиридин-2карбоновой кислоты в трифторуксусной кислоте обрабатывали двумя каплями воды при комнатной температуре в течение 3-4 ч или до тех пор, пока не было определено с помощью ВЭЖХ, что реакция завершилась. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая продукт в виде красно
- 139 011890 оранжевого масла. Добавление этилового эфира, облучение ультразвуком и фильтрование приводили к продукту в виде светло-розового твердого вещества. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 290,1 (МН+), !в=1,71 мин.
Стадия 2. Синтез (2-гидроксиэтил)амида 4-(4-метиламино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
К суспензии 4-(4-метиламино-3-нитро-фенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в сухом ТГФ, добавляли ЕЭС-НО (1,2 экв.), НОАТ (1,2 экв.) и диизопропилэтиламин (3 экв.). Суспензию перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли 2,2-диметилоксазолидин (1,1 экв.) и раствор оставляли перемешиваться в течение ночи. Смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой промывали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 333,2 (МН+), 1^=2.1 мин.
Стадия 3. (2-Гидроксиэтил)амид 4-(3-амино-4-метиламинофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Раствор (2-гидроксиэтил)амида 4-(4-метиламино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) и 10% палладия-на-угле (0,1 экв.) в метаноле перемешивали при комнатной температуре и продували азотом. Через реакционную смесь продували водород в течение 1-2 ч или до тех пор, пока не было определено с помощью ВЭЖХ, что реакция завершилась. Через реакционную смесь продували азот в течение 15 мин, после чего реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали избытком метанола, затем его полностью удаляли, упаривая при пониженном давлении, получая продукт в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 303,2 (МН+), !в=1,5 мин.
Стадия 4. (2-Гидроксиэтил)амид 4-[1-метил-2-(3-трифторметилсульфанилфениламино)-1Нбензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
В колбу загружали 3-(трифторметилтио)фенилизотиоцианат (1 экв.), (2-гидроксиэтил)амид 4-(3амино-4-метиламинофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) и МеОН. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид железа (1,5 экв.) и полученную красную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой и фильтровали через целит. Слои разделяли и водную фазу нейтрализовали насыщенным раствором №;С03. Полученную водную фазу экстрагировали ЕЮАс и смесь фильтровали через целит. Фазы разделяли и водную фазу опять экстрагировали и фильтровали. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§04), фильтровали и концентрировали, получая коричневое твердое вещество. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХМасс-спектр т/ζ 504,1 (МН+), ΐκ=3,7 мин.
Пример 821.
Стадия 1. Синтез трет-бутилового эфира 4-[2-(4-фторфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
В круглодонную колбу загружали 4-фторфенилизотиоцианат (1 экв.), трет-бутиловый эфир 4-(3амино-4-метиламино-фенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) и МеОН. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид железа (1,5 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой, и фильтровали через целит. Слои разделяли и водную фазу нейтрализовали насыщенным раствором №ьС03. Полученную водную фазу экстрагировали ЕЮАс и смесь фильтровали через целит. Фазы разделяли и водную фазу опять экстрагировали и фильтровали. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали, получая коричневое твердое вещество. Неочищенный остаток очищали, растирая в горячем толуоле, и получали целевой продукт. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 435,6 (МН+), !к=2,12 мин.
Стадия 2. Синтез 4-[2-(4-фторфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты.
Перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира 4-[2-(4-фторфениламино)-1-метил-1Нбензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты в трифторуксусной кислоты обрабатывали двумя каплями воды при комнатной температуре в течение 3-4 ч или до тех пор, пока не было определено с помощью ВЭЖХ, что реакция завершилась. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и затем добавляли к остатку эфир, смесь затем облучали ультразвуком в течение 30 мин. Фильтрование и промывание простым эфиром давали целевую кислоту с количественным выходом. ЖХ-Массспектр т/ζ 379,4 (МН+), ΐκ=1,74 мин.
- 140 011890
Стадия 3. Синтез {5-[2-(1Н-бензоимидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1-метил-1Н-бензоимидазол-2ил}-(4-фтор-фенил)амина.
К суспензии 4-[2-(4-фторфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в сухом ТГФ добавляли ЕЭС-НС1 (1,2 экв.), НОАТ (1,2 экв.) и диизопропилэтиламин (3 экв.). Суспензию перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли фенилендиамин (1,1 экв.) и раствор оставляли перемешиваться в течение ночи. Смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой промывали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли уксусную кислоту с последующим добавлением ацетата натрия (1,1 экв.). Смесь нагревали в течение 3 ч при 70°С, после чего раствор концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая целевой продукт. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 451,5 (МН+), 1в=1,92 мин.
Синтез боковых цепей
Эфирзамещенные фенилендиамины.
4-(3-Бромпропокси)-2-нитрофениламин.
В колбу загружали 4-амино-3-нитрофенол 1 (1 экв.), К2СО3 (2 экв.) и 2-бутанон. Добавляли 1,3дибромпропан 2 (1,5 экв.) и смесь нагревали при 89°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь фильтровали, концентрировали и добавляли воду. Раствор затем экстрагировали СН2С12 (х3). Органический слой концентрировали, твердое вещество выделяли, промывая пентаном, и получали целевой продукт 3. ЖХМасс-спектр т/ζ 275,1 (МН+), Κί 2,74 мин.
2-Нитро-4-(3-пирролидинилпропокси)фениламин.
4-(3-Бромпропокси)-2-нитрофениламин 1 (1 экв.) нагревали до 70°С вместе с пирролидином 2 (5 экв.) в МеСН содержащем С§2СО3 (2 экв.) и Вц4М (0,1 экв.), в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12 и промывали водой. Органический слой концентрировали, получая целевой продукт 3. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 266,2 (МН+), Κ 1,51 мин.
4-(3 -Пирролидинилпропокси)бензол-1,2-диамин.
К раствору 2-нитро-4-(3-пирролидинилпропокси)фениламина 1 в ЕЮН добавляли Ρά/С (0,1 экв.). Реакционную колбу несколько раз продували (х3) азотом, а затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Продукт фильтровали через слой целита и целит промывали 25 мл Е1ОН, получая 2. ЖХМасс-спектр 236,2. 0,94 мин.
3-Фтор-4-аминозамещенные фенилендиамины:
1. Синтез 2-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-нитрофениламина.
Раствор Ν-метилпиперазина (1,0 экв.), ΝΜΡ, триэтиламина (3,0 экв.) и 5,6-дифтор-2-нитроанилина
- 141 011890 (1,0 экв.) нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в воду и оставляли на 1 ч. Полученное твердое вещество собирали, сушили и использовали без дополнительной очистки. МН+=255,3.
2. Синтез 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамина.
К раствору 2-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-нитрофениламина в ЕЮН добавляли Ρά/С (0,1 экв.). Реакционную колбу несколько раз продували (х3) азотом, а затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Продукт фильтровали через слой целита и целит промывали 25 мл ЕЮН, получая целевой диамин. ЖХ-Масс-спектр 225,3. И, 0,45 мин.
4-Аминозамещенные фенилендиамины (а):
Синтез 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофениламина.
Раствор Ν-метилпиперазина (1,0 экв.), ΝΜΡ, триэтиламина (3,0 экв.) и 5-фтор-2-нитрофениламина (1,0 экв.) нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем выливали в воду и оставляли на 12 ч. Полученное твердое вещество собирали, сушили и использовали без дополнительной очистки. МН+=237,3.
Синтез 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамина.
К раствору 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофениламина в ЕЮН добавляли Ρά/С (0,1 экв.). Реакционную колбу несколько раз продували (х3) азотом, а затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Продукт фильтровали через слой целита и целит промывали 25 мл ЕЮН, получая целевой диамин. ЖХ-Масс-спектр 207,3; И, 0,25 мин.
4-Аминозамещенные фенилендиамины (Ь).
Синтез 5-(4-циклопентил-пиперазин-1-ил)-2-нитрофениламина.
1. Раствор Ν-циклопентилпиперазина (1,0 экв.), ΝΜΡ, триэтиламина (3,0 экв.) и 5-фтор-2нитрофениламина (1,0 экв.) нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в воду и оставляли на 12 ч. Полученное твердое вещество собирали, сушили и использовали без дополнительной очистки. МН+= 291,4.
2. Синтез 4-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамина.
К раствору 5-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-2-нитрофениламина в ЕЮН добавляли Ρά/С (0,1 экв.). Реакционную колбу несколько раз продували (х3) азотом, а затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Продукт фильтровали через слой целита и целит промывали 25 мл ЕЮН, получая целевой диамин. МН+=261,3.
Пример 822.
К1СО1,3 дня
Стадия 1. Синтез диметиламида 4-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Раствор 4-хлорпиридин-2-карбонилхлорида (1 экв.) в дихлорметане охлаждали до 0°С, после чего
- 142 011890 добавляли триэтиламин (2 экв.) с последующим добавлением диметиламина (2 экв., 2М раствор в ТГФ). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение ночи. Затем его промывали 1М ΝαΟΗ. Отделенный органический слой сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали, получая целевой продукт. ВЭЖХ, 1,82 мин; Масс-спектр: МН+=185,6.
Стадия 2. Синтез диметиламида 4-(4-амино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Смесь, содержащую 4-амино-3-нитрофенол (1 экв.) и бис(триметилсилил)амид калия (2 экв.), перемешивали в диметилформамиде в течение 2 ч при комнатной температуре. К данной смеси добавляли диметиламид 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) и карбонат калия (1,2 экв.) и затем смесь перемешивали при 90°С в течение 3 дней. Реакционную смесь затем концентрировали, после чего распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая коричневое твердое вещество. Очистка флэш-хроматографией с использованием этилацетата и гексана (1:1) давала целевой продукт в виде желтого сиропа. ВЭЖХ, 1,69 мин; Масс-спектр: МН+=303,1.
Стадия 3. Синтез диметиламида 4-(4-метиламино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Раствор диметиламида 4-(4-амино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в хлористом метилене обрабатывали ангидридом трифторуксусной кислоты (1 экв.) и перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Смесь гасили насыщенным раствором №1НС03. Органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и упаривали. Масс-спектр: МН+=399,0.
К раствору трифторацетамида (1 экв.) в смеси толуола, ацетонитрила и раствора гидроксида натрия (50%) добавляли хлорид бензилтриметиламмония (1 экв.) и диметилсульфат (1,2 экв.). Двухфазную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь помещали в этилацетат, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Неочищенный остаток очищали флэшхроматографией, элюируя 5% метанолом в дихлорметане, получая целевой продукт. ВЭЖХ, 2,14 мин; Масс-спектр: МН+=317,3.
Стадия 4. Синтез диметиламида 4-(3-амино-4-метиламино-фенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Раствор диметиламида 4-(4-метиламино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты в метаноле обрабатывали 10% палладием-на-угле и перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь продували азотом и затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали, получая диамин. ВЭЖХ, 1,17 мин; Масс-спектр: МН+=287,1.
Стадия 5. Синтез диметиламида 4-[2-(2,6-дифторфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Раствор диметиламида 4-(3-амино-4-метиламинофенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в метаноле обрабатывали 2,6-дифторфенилизотиоцианатом (1 экв.) и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли йодистый метил (1 экв.) и перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. ВЭЖХ, 1,66 мин. Масс-спектр: МН+=424,1.
Каждое из соединений 823-984, перечисленных ниже в таблице, было синтезировано так, как указано в правой колонке в соответствии со способом, приведенным в данном описании.
Таблица 13
Пример Структура Название МН+ Синте зиро вано как в прим.
823 н,с 4- ({2-[ (2,6- дифторфенил)амино]1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν,Νдиме тилпириди н-2карбоксамид 424,1 822
- 143 011890
824 Ν,Ы-диметил-4-[{1метил-2-[2- (трифторметил) фенил]амино)-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 456,4 822
825 РН. Ч^очУс )ус 4-((2-((4- этилфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5-ил}окси)-Ν,Νдиметилпиридин-2карбоксамид 416, 5 822
826 Р ЧЧХГтУс 4-((2-((3,5дифторфенил)амино]- 1-метил-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси)-Ν,Νдиме тил пири ди н-2карбоксамид 424,4 822
827 Л^рУхУг? 4-((2-((2,4диметилфенил)амино] -1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν,Νдиметилпиридин-2карбоксамид 416,5 822
828 ^-ЯрсгУс К,П-диметил-4-{[1мегил-2-((2- [ (трифторметил)окси ]фенил}амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси(пиридин-2карбоксамид 472, 4 822
829 ЧйтоУ· нгс 4-((2-((2,5дифторфенил)амино]1-метил-1Нбензимидазол-5ил(окси)-Ν,Νдиметилпиридин-2карбоксамид 424,4 822
- 144 011890
330 —Лсн‘ АхгоЛс н,с 4-({2-[(3- этилфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5-ил)окси)-Ν, Νдиметилпиридин-2карбоксамид 416,5
831 % ЯхахЛг 4- [(2-{[2-хлор-5- (трифторметил) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν,Νдиметил пиридин-2карбоксамид 490, 9
832 Η,ό 4-[ (2-{[2-фтор-5(трифторметил) фенил]амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν, Νдиметилпиридин-2карбоксамид 474,4
833 Ндр Ν,Ν-диметил-4-[(1метил-2-{[2- (метилтио)фенил] амино)-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 434,5
834 Ъ ί Кдуххс НэС 4-({2-[(2,4- дифторфенил)амино]1-метил-1Н- бенэимидазол-5- ил}окси)-Ν,Νдиметилпиридин-2карбоксамид 424,4
835 Хг^схЛ· н,с 4-((2-( (2,3диметилфенил)амино] -1-метил-1Нбензимидазол-5ил)окси)-Ν,Νдиме тилпиридин-2карбоксамид 416,5
- 145 011890
836 ЛхХсЛг н/ 4-[(2-{[4-хлор-2(трифторметил) фенил]амино}-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-Ν, Νдиметилпиридин-2карбоксамид 490, 9
837 Н,с 4-((2-((З-хлор-2метилфенил)амино]1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν,Νдиме тил пиридин-2карбоксамид 436, 9
838 н,с 4-[ (2-{[5-хлор-2(метилокси)фенил] амино}-1-метил1Нбензимидазол-5ил) окси] -Ν, 14диме тилпиридин-2карбоксамид 452, 9 822
839 ο-οιζ ν йЧ'х^'сЛг’ Н.С 4-((2-([3,5бис (метилокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил) окси] -Ν, 14диме тил пиридин-2 карбоксамид 448, 5 822
840 ,5¼ δ^σχΛτ ндс Ν,Ы-диметил-4-[(1метил-2-{[5-метил2-(метилокси)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол—5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 432,5 822
841 р !^С Ν,Ы-диметил-4-[(1метил-2-([4(метилокси)-1,1'бифенил-3- ил]амино}—1Н— бензимидазол-5о к си]пиридин-2карбоксамид 494,6 822
- 146 011890
842 С 4-[(2-([3,4бис (метилокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν,Νдиметилпиридин-2карбоксамид 448,5 822
843 •м>ЯгссгчЛ? Ν,Ы-диметил-4-[(1метил-2-{[2(метилокси)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 418,5 822
844 Н1СУС о и/ 4-[(2-{[5-хлор-2,4бис(метилокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν,Νдиметилпиридин-2карбоксамид 482,9 822
845 НН сн, Ь-°я с 4-[ (2-{[3,5бис (метилокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-[2-(1метилпирролидин-2ил)этил]пиридин-2карбоксамид 531,6 372
846 л р> сн4 4-[(2-([3,5бис (метилокси)фенил ]амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-[2- (диметиламино)этил] пиридин-2карбоксамид 491,6 372
- 147 011890
847 4-[ (2-{ [3,5бис (метилокси) фенил]амино)-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-[3— (метилокси)пропил] пиридин-2карбоксамид 492,5 372
848 > ж он, % 4-[ (2-{[3,5бис (метилокси) фенил]амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-[2(метилокси)этил] пиридин-2карбоксамид 478,5 372
849 £ НН сн, ч«ч 4-((2-([3,5бис (метилокси) фенил]амино} -1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-[3-(4метилпиперазин-1ил)пропил]пиридин2-карбоксамид 560,7 372
850 вуН^-чЛЗ? ч $ нм_ СЦ р> V 4-[ (2-([3,5бис (метилокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν-(3— морфолин-4илпропил)пиридин-2карбоксамид 547,6 372
851 ж 5? ΗΝ Ы. Г 4-[(2-([3,5бис (метилокси)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν(1,2,2,6,6пентаметилпиперидин4-ил)пиридин-2карбоксамид 573,7 372
- 148 011890
652 V3 4 4-[(2-{[3,5бис (метилокси)фенил] амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2морфолин-4- илэтил)пиридин-2карбоксамид 533, 6 372
853 Vй'''«η Λ %ц 4-[(2-([3,5- бис (метилокси)фенил] амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν-этил-Ыпропилпиридин-2карбоксамид 476,5 372
854 °У'Я%-сн, ώ 'сн, 0-0°** и 4-(. (2-{ [3,5- бис (метилокси)фенил] амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ы-метил-Ν- [2-(метилокси)этил] пиридин-2карбоксамид 492,5 372
855 ά * А Ъя, 4-[(2-{ [3,5- бис (метилокси)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν-[2- (диметиламино)этил]М-метилпиридин-2карбоксамид 505,6 372
856 Я” 5-{[2-(1Нбензимидазол-2- ил)пиридин-4ил]окси]-Ы-[3,5- бис(метилокси)фенил] -1-метил-ΙΗ- бе нзимидазол-2 -амин 493,5 821
- 149 011890
4-({2-[(2фторфенил)амино]-1метил-1Н-
имидазол-4ил)этил]пиридин-2карбоксамид_______
N-[2(диметиламино)этил]4-({2-[(2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазолил}окси)пиридин-2карбоксамид________
4-ΐ{2-[(2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазолил]окси)-Ν-[2-(1метиллирролидин-2ил)этил]пиридин-2карбоксамид________
4-({2-[(2фторфенил)амино]-1метил-1Ниндол-3ил)этил]пиридин-2-
фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Ν-[3(метилокси)пропил] пиридин-2карбоксамид
4-({2-[(2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазолил}окси)-N-[2(метилокси)этил] пиридин-2карбоксамид
- 150 011890
863 & о? * 4-((2-((2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси)-Ν-(2пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 483,5 372
864 эд п рА 9 сА 4-((2-[(2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Ν-[3—(4— метил-пиперазин-1ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 518,6 372
865 λ ° /Т > 4-((2-((2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(3— морфолин-4-илпропил)пиридин-2карбоксамид 505,6 372
866 РУ0> Л ОТ 4-((2-((2фторфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил}окси)-М-метил-Ν(2-пиридин-4- илэтил)пиридин-2карбоксамид 497,5 372
867 сА ыГУ сУ“· Р Ν-[(1этилпирролидин-2ил)метил]-4-((2-((2фторфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 489, 6 372
- 151 011890
868 4-((2-((2фторфенил)амино]-1метил-1Н- б ен зимида з о л - 5 ил}окси)-Ν(1,2,2,6,6- пентаметилпиперидин- 4-ил)пиридин-2карбоксамид 531,6 372
869 Ρ V». Ст» 4 Ρ 4-((2-((2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси)-М-метил-Νпропилпиридин-2карбоксамид 434,5 372
870 л ° ъ° О-Г* 4-({2-[(2- фторфенил)амино]-1метил-ΙΗ- бен зимида з ол - 5 ил}окси)-Ν-(2морфолин-4-ил— этил)пиридин-2карбоксамид 491,5 372
871 рК к, сн* Р 4-((2-((2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-метил-Ы[2-(метилокси)этил] пиридин-2карбоксамид 450,5 372
872 έ οΥ 4-((2-((2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ы-метил-Ν(1-метилпиперидин-4ил)пиридин-2карбоксамид 489,6 372
- 152 011890
873 & оТ* N-[2- (диметиламино)этил]4-({2-[(2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 463, 5 372
874 А сА4 Р Н.С Ν-[2-(1Н-имидазол-4ил)этил]-4-[(1 — метил-2-{[2- (метилокси)фенил] амино)-ΙΗбензимидазол—5— ил)окси]пиридин-2карбоксамид 484,5 372
875 Αν Ь о-Г* Vя N-[2- (диметиламино)этил]4-[(1-метил-2-{[2(метилокси) (Ьенил! амино)-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 461,5 372
876 ЖЧ СГ цД 4-[(1-метил-2-{[2(метилокси)фенил] амино]-ΙΗбензимидазол—5— ил)окси]-Ν-[2-(1ме тилпирролидин- 2 ил)этил]пиридин-2карбоксамид 501, 6 372
877 г* О-Г4 н/ Ν-[2-(ΙΗ-индол-Зил)этил]-4-[(1метил-2-{[2(метилокси)фенил] амино]—1Н— бензмидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 533, 6 372
- 153 011890
878 £ αΑ 4- 1 (1-метил-2-{[2(метилокси)фенил] амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-Ν-[3- (метилокси)пропил] пиридин-2карбоксамид 462,5 372
879 ΛΗΧ·0· 9 αΧ· Ρ Η^ϊ 4-((1-метил-2-{[2(метилокси)фенил] амино)-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-[2(метилокси)этил]пири дин-2-карбоксамид 448,5 372
880 Γ° α-Χ Ρ Н.С 4-((1-метил-2-{[2(метилокси)фенил] амино)-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-Ν-(2пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 495,6 372
881 Ъ 4 Μ. “ СК Ρ Η,Ρ 4-[(1-метил-2-{[2(метилокси)фенил] амино)-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν-[3- (4 — метилпиперазин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 530, 6 372
882 ΡΛ к Ό νυ СГ* * Ρ н,с 4-[(1-метил-2-)[2- (метилокси)фенил] амино 1-ΙΗбензимидазол—5— ил)окси]-Ν-(3морфолин-4илпропил)пиридин-2карбоксамид 517, 6 372
- 154 011890
883 с/· н/ Ы-метил-4-[(1-метил2-{[2-(метилокси) фенил]амино)-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-Ν-(2пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 509,6 372
884 Λν 9 сЧ н,<? Ν-[(1- этилпирролидин-2ил)метил]-4-[(1метил-2-{[2- (метилокси)фенил] амино)-1Нбензимидаэол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 501,6 372
885 у*' )-%¾ СГ цс 4-[(1-метил-2-{[2(метилокси)фенил] амино}-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν- ίΙ,2,2,6,6- пентаметилпиперидин4-ил)пиридин-2карбоксамид 543, 7 372
886 0К' δ ч «г Ы-метил-4-[(1-метил2-{[2-(метилокси) фенил]амино}-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-[2(метилокси)этил] пиридин-2карбоксамид 462,5 372
887 Чг н3с 4-[(1-метил-2-{[2(метилокси)фенил] амино)-ΙΗбензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2морфолин-4илэтил}пиридин-2карбоксамид 503,6 372
- 155 011890
888 РК о-Ь и/ К-метил-4-[(1-метил2-{[2-(метилокси) фенил]амино}-1Нбензимидаэол-5ил)окси]-Νпропилпиридин-2карбоксамид 446,5 372
889 λ ’ Й,(? Ы-метил-4-[(1-метил2-{[2-(метилокси) фенил]амино}-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-(1метилпиперидин-4ил)пиридин-2карбоксамид 501,6 372
890 Л с О-Г- цсГ N-[2- (диметиламино)этил]К-метил-4-[(1-метил2-{[2-(метилокси) фенил]амино}-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 475,6 372
891 5-{[2-(1Н- бензимидазол-2- ил)пиридин-4- ил]окси}-1-метил-И- 12- (метилокси)фенил]1Н-бензимидазол-2амин 463,5 372
892 £ 5-{[2-(1Нбензимидазол-2- ил)пиридин-4- ил]окси]-Ы-(2фторфенил)-1-метил1Н-бензимидазол-2амин 451,5 372
893 4-({2-[(4фторфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил)окси)-Ν-[2-(1Нимидазол-4- ил)этил]пиридин-2карбоксамид 472,5 372
- 156 011890
894 4-({2-[ (4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-[2—(1— метил-пирролидин-2ил)этил]пиридин-2карбоксамид 489,6 372
895 $ N-[2- (диметиламино)этил]4-({2-[(4фторфенил)амино]-1этил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 449, 6 372
896 4-((2-[(4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-[2-(ΙΗиндол- 3- ил)этил]лиридин-2карбоксамид 521,6 372
897 4-({2-[(4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Ν-[3(метилокси)пропил] пиридин-2карбоксамид 450,5 372
898 4-({2-[(4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси)-Ν-[2(метилокси)этил] пиридин-2карбоксамид 436,5 372
899 4-({2-[(4фторфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2пиридин-4- илэтил)пиридин-2карбоксамид 483,6 372
- 157 011890
900 4-(12-[ (4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-[3-(4метил-пиперазин-1ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 518,6 372
901 5-([2-{{(2К,5К)-2- [(диметиламино) метил]-5-метилморфлин-4ил)карбонил)пиридин-4-ил]окси}Ν- (4-фторфенил)-1метил-1Нбензимидазол-2-амин 519, 6 372
902 ί' 4-((2-((4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(3морфолин-4илпропил)пиридин-2карбоксамид 505, 6 372
903 рС Ц 4-((2-((4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-метил-Ы(2-пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 497, 6 372
904 ч>% 4-[ (1- з тил пирролидин-2ил)метил]-4-((2-((4фторфенил)амино]-1метил-1-Η- бензимидазол-5- ил}о кси)пиридин-2карбоксамид 489,6 372
- 158 011890
905 /λ /“уси, 4-((2-((4- фторфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил]окси)-Ν- (1,2,2,6,6- пентаэтилпиперидин- 4-ил)пиридин-2карбоксамид 531,7 372
906 4-((2-((4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-М-метил-Ν[2-(метилокси)этил] пиридин-2карбоксамид 450, 6 372
907 V’ г 4-((2-(4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ия}окси)-Ν-(2морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 491,6 372
908 А £ 4-((2-((4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидаэол-5- ил]окси)-Νпропилпиридин-2карбоксамид 434,6 372
909 4/Н Р СН» 4-((2-((4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-метил-М(1-метилпиперидин-4ил)пиридин-2карбоксамид 489, 6 372
- 159 011890
910 X / Ν- [2- (диметиламино)этил]4-((2-((4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 463, 6 372
911 $ 5-{ [2-({(2К,53)-2- [(диметиламино) метил]-5- ме тилморфолин-4- ил]карбонил)пиридин- 4-ил]окси]-Ы-(4фторфенил)-1-метил1Н-бензимидазол-2амин 519,6 372
912 ρ $ 5-{[2-(1Нбензимидазол-2~ ил)пиридин-4- ил]окси)-Ν-(4фторфенил)-1-метил1Н-бензимидазол-2амин 451,5 372
913 УхчсА' 14,6 4-((2-[(4-бром-2фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 471,3 372
914 04^ 4-({2-[(4- хлорфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил]окси)-Ν-(2- фенилэтил)пиридин-2карбоксамид 499, 0 372
915 0ч“~Ч> 0 0 Н,С-О •и о-сЧ'“· 4-((2-( (4хлорфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-N-{2-[2- (метилокси)фенил] этил}пиридин-2карбоксамид 529,0 372
- 160 011890
916 ί «чЯ * 4-((2-((4хлорфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси)-Ν-[2(диметиламино)этил] пиридин-2карбоксамид 466,0 372
917 ίΛ«, «-Ο-» 4-((2-((4- хлорфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 500,0 372
918 ЛЬ-. ρ Ν- (4-хлорфенил)-5- {[2-({(2К,5К)-2- [(диметиламино)этил] -5-ме тилморфолин-4ил)карбонил)пиридин4-ил]окси)-1-метил~ 1Н-бензимидазол-2амин 536,0 372
919 Α Ν-({2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)-Ы-метил-Ν(2-пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 514,0 372
920 'РЧ «-ο·* 4-((2-((4хлорфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν- α,2,2,6,6- пентаметилпиперидин4-ил)пиридин-2карбоксамид 548,1 372
921 ΡίΧν 4 4-((2-((4хлорфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси)-Ы-метил-Νпропилпиридин-2карбоксамид 450,9 372
- 161 011890
922 Ь ' а 4-({2-[(4хлорфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил)окси)-Ν-метил-М(1-метилпиперидин-4ил)пиридин-2карбоксамид 506, 0 372
923 РК- 4-((2-((4- хлорфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)-Ν-[2(диметиламино)этил]N-метилпиридин-2карбоксамид 480,0 372
924 АА- А -О* Ν-(4-хлорфенил)-5{ [2-({ (2К,55)-2[{диметиламино)этил] -5-метилморфолин-4ил}карбонил)пиридин4-ил]окси}-метил-1Н(эсуъшш па гт— 9 — а мглы 536,0 372
925 ь ° к 4-((2-((4- хлорфенил}амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)-Ы-метил-Ν[2-(метилокси)этил] пиридин-2карбоксамид 466, 9 372
926 луСг ТУ н,с Ν- (4-фторфенил)-5- {[2-(ЗН- имидазол[4,5- Ь]пиридин-2- ил)пиридин-4- ил]окси}-1-метил-1Нбензимидазол-2-амин 452,5 821
927 Н.С Ν- (4-фторфенил)-1метил-5-{[2-(ΊΗнафто! 2, 3ά]имидазол-2- ил)пиридин-4ил]окси}-1Н— бензимидазол-2-амин 501,5 821
- 162 011890
928 Ή-У Ν-(4-фторфенил)-1метил-5-{[2-(5ме тил-1Н— бензимидазол-2- ил)пиридин-4ил]окси}-ΙΗбензимидазол—2—амин 465,5 821
929 Ν- (4-фторфенил)-1метил-5-({2-[5-(4метилпиперазин-1ил)-1Н-бензимидазол2-ил]пиридин-4ил}окси)-ΙΗбе нзимидазол-2-амин 549, 6 821
930 Η,ο Ν- (4-фторфенил)-1метил-5-{[2-(1— метил-1Нбензимидазолил)пиридин-4ил]окси}-ΙΗбензимидазол—2—амин 465,5 821
931 ЧрЧ' 5-((2-(5-(1,1диметилэтил)-1Нбензимидазол-2- ил]пиридин-4ил}окси)-Ν-(4фторфенил)-1-метил1Н-бензимидазол-2амин 507, 6 821
932 Ν- [ (1этилпирролидин-2ил)-метил]-4-[(1метил-2-([3- (трифторметил)фенил] амино}—ΙΗбензимидазол—5— ил)окси]пиридин-2карбоксамид 539, 3 372
933 Ч-рУхЛ ' 0 4-[(1-метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол—5— ил)окси]-Ν-(2морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 541, 3 372
- 163 011890
934 Ν-[3-(4метилпиперазин-1ил)пропил]-4-[(1метил-2-{[3— трифторметил)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-пиридин-2карбоксамид 568,4 372
935 н,с Λ==Λ 4-[(1-метил-2-{[3(трифторметил)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол—5— ил)окси]-Ν-1,3тиазол-2-илпиридин2-карбоксамид 511,2 372
936 > χχχΑ; Дт1*, К-[2-<1метилпирролидин-2ил)этил]-4-[(1метил-2-([3- { 'ί Α>&υτχττΊ \ и. VI .!.!_/£-/IV!Λ VIϋ 1 / амино}-ΙΗ- бе нзимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 539, 3 372
937 ΑχχΛ, '° X 4-[(1-метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол—5- ил)окси]-Ν-[2-(2оксоимидазолидин-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид 540,3 372
938 У’ ΗΧτχΛ 0 4-[(1-метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино}—1Н— бензимидазол-5- ил)окси]-Ν-(2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 525,3 372
- 164 011890
939 ЧгрхсЛ ' о Ы-[3-(1Н-имидазол-1ил)пропил]-4-[(1метил-2-{[Ξ- Ι трифторметил) фенил] амино}-ΙΗбензимидазол-5- ил)окси]пиридия-2карбоксамид 536,3 372
940 N-[2- (метилокси)этил]-4- [{1-метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино]-1Нбензимидаэол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 486,3 372
941 грсх/г »>с % Ν-(2-гидроксиэтил)4-[(1-метил-2-{[3(трифторметил)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 472,2 372
942 ЯссгчЛ * ф Ν-[(1-метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино]-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(2пиперидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 539, 3 372
943 41 Ό 4-[(1-метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино]-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]-Ν-(3 — пиперидин-1илпропил)пиридин-2карбоксамид 553,3 372
944 ЯрОХ/с * ч> Ν-[(1-метил-2-{[3(трифторметил)фенил] амино}-1Н— бензимидазол-5ил)окси]-Ν-(3— пирролидин-1илпропил)пиридин-2карбоксамид 539, 3 372
- 165 011890
945 ЧючУт У 4-[(1-метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино}-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν-(2пиридин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 533,3 372
94 6 4-[(1-метил-2-([3- (трифторметил)фенил] амино)-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν-(2пиперазин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 540,2 372
947 ЧхаУг ?н, N-[3- (метилокси)пропил]- 4-[(1-метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино)-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 500,2 372
948 > о аЧХУХЛ Η,Ο оУл сн. N-[2- (ацетиламино)этил]4-[(1-метил-2-([3(трифторметил)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 513, 3 372
949 и 4- [ (1-метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]-Νпирролидин-3илпиридин-2карбоксамид 497,2 372
950 Ч-νΧΟ'’'-''ό Н,с 4-[ (1-метил-2-( Οί трифторметил) фенил] амино)-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-Ν-[3-(2оксопирролидин-1ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 553, 3 372
- 166 011890
951 фсГтсА04 К» 4-[{1-метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино}-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νпропилпиридин-2карбоксамид 470,3 372
952 > ЯгСхухА Ы-этил-4-[(1-метил- 2-[[3- (трифторметил)фенил] амино)-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 456,2 372
953 А гР ΑψΟΧη Н.С 5-{[2-(1Н- бензимидазол-2- ил)пиридин-4- ил]окси}-1-метил-Ы- [3- (трифторметил)фенил] -1Н~бензимидазол-2амин 501,2 821
954 У-ск н,с 5-{[2-(1Н- бензимидазол-2- ил)пиридин-4- ил]окси}-Х-метил-Ν[3-{1- метилэтил)фенил]-1Нбензимидазол-2-амин аЬгап 821
955 я-? ΤΎ ν^τ г! И 1-метил-5-([2-(5метил-1Нбензимидазол-2- ил)пиридин-4- ил]окси)-Ν-[3(трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-2амин 515,2 821
956 Н,с 1-ыетил-5-{[2-(ΙΗнафто [2, 3- д]имидазол-2- ил)пиридин-4- ил]окси)-Ы-[3- (трифторметил)фенил] —1Н-бензимидазол-2амин 551,3 821
- 167 011890
957 н,с 1-метил-5-{[2-ίίметил- 1Ηбензимидазол-2ил)пиридин-4ил]окси}-Ы-[3- (трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-2амин 515,2 821
958 (2-{4-[(1-метил-2- ( [3- (трифторметил)фенил] амино]-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]пиридин-2ил}-1Н-бензимидазол5-ил)(фенил)метанон 605,2 821
959 НэС 5-{[2-(5-бром-1Нбензимидазол-2- ил)пиридин-4- ил]окси1-1-метил-Ы- [3- (трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-2амин 579, 1 821
960 Η,Ο 5-{[2-(5-хлор-6фтор-1Нбензимидазол-2ил)пиридин-4- ил]окси)-1-метил-И[3- (трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-2амин 553,2 821
961 5-([2-(5-хлор-1Нбензимидазол-2- ил)пиридин-4- ил]окси]-1-метил-Ы- [3- (трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-2амин 535,2 821
- 168 011890
962 ΑσΑτ н,с 5-[ [2-(5-фтор-1Н- бензимидазол-2- ил)пиридин-4- ил]окси}-1-метил-К- [3- (трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-2амин 519,4 821
963 /т/ 1-метил-5-({2-[5- (трифторметил)-1Нбензимидазол-2- ил]пиридин-4ил}окси)-Ν-[3(трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-2амин 569,2 821
964 > н^0 АгтА метил 2-{4-[(1- метил-2-{[3- (трифторметил)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2ил}-1Н-бензимидазол- 5-карбоксилат 559,2 821
965 Н,С 5-ί [2- (5,6-дихлор1Н-бензимидазол-2ил)пиридин-4- ил]окси}-1-метил-Ы[3- (трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-2амин 569,1 821
966 ίρσ°Όη 5-(ί2- [5- (1,1диметилэтил)-1Нбензимидазол-2ил]пиридин-4- ил]окси)-1-метил-Н[3- (трифторметил)фенил] -1Н-бенимидазол-2амин 557,3 821
- 169 011890
967 1-метил-5-{[2-(3фенил-1,2,4оксадиазол-5- ил)пиридин-4- ил]окси)-Ν-[3- (трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-2амин 529,2 821
968 5-((2-[7-фтор-6-(4метилпиперазин-1- ил)-1Н-бензимидазол- 2-ил]пиридин-4ил}окси)-1-метил-М- [3-(1- метилэтил)фенил]-ΙΗбензимидазол- 2 -амин 591, 3 821
969 /-Х° О ии-О-0 й^ХУтОР нД 1-метил-Ы-[3-(1метилэтил)фенил]-5[ (2-{5-[(3пирролидин-1илпропил)окси]-ΙΗбензимидазол-З ил}пиридин-4ил)окси]-ΙΗбензимидазол- 2 -амин 602,7 821
970 4 >рТ'сЛ~°'“ Ν-(2-гидроксиэтил)4-{[1-метил-2-({3[(трифторметил)тио] фенил}амино)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 504,1 820
971 %рСгч/г^ Г->—5 Ν-(2-гидроксиэтил)4-][1-метил-2-(14[(трифторметил)тио] фенил}амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 504,1 820
972 .УрохР'· Н]С 4-({2-[(З-фтор-4метилфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси}-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин -2-карбоксамид 436,2 820
- 170 011890
973 НХУ'гУ'Г''0·’’ с,^О^ 9ΐ 4-({2-[(4-бром-Зхлорфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2гидоксиэтил)пиридин2-карбоксамид 516 820
974 •УС-Он/ а 4-((2-((4-хлор-Зметил-фенил)амино]1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин -2-карбоксамид 452,2 820
975 Эн^огаХ' 4-({2-[(4фторфенил)амино]-1метил-ΙΗ- бензимидазол- 5- ил)окси)-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин -2-карбоксамид 422,2 820
97 6 • МхУ1сЛ~% Р 4-((2-((З-хлор-4фторфенил)амино]-1метил-1Н~ бензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин -2-карбоксамид 456,2 820
977 Ν-(2-гидроксиэтил)- 4-[(1-метил-2-{[4метил-3- (трифторметил)фенил] амино)-ΙΗбен зимида зол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 486,2 820
978 4Т:С“сХ~“' «“О»и н/з 4-(2-[(З-хлор-4метил-фенил)амино]1-метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин -2-карбоксамид 452,2 820
- 171 011890
97 9 ег 4-({2-[(4-бром-Зфтор-фенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин -2-карбоксамид 502,1 820
980 5- I {2-[4-фтор-5-(4метилпиперазин-1ил)-1Н-бензимидазол- 2-ил]пиридин-4- ил]окси)-1-метил-Ы[3- {трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-2амин 428,2 821
981 Н.С 5-< [2-<1Н- бензимидазол-2- ил)пиридин-4 - ил]окси]-Ν-(4-хлорЗ-пиридин-4- илфенил)-1-метил-1Нбензимидазол-2-амин 545,0 821
982 1-метил-5-[2-(5-{[2(метилокси)этил]окси }-1Н-бензимидазол-2ил)пиридин-4ил]окси}-Ν-3- [(трифторметил)тио] фенил}-1Нбензимидазол-2-амин 607,2 821
983 5-((2-(5-(4^ циклопентилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2ил)πиρидин-4ил}окси)-1-метил-Ы(3-[(трифторметил) тио]фенил}-ΙΗбензимидазол —2 -амин 685, 3 821
984 н,с 1-метил-Ы-(3пиридин-4-илфенил)- 5-((2-(5- (трифторметил-1Нбензимидазол-2ил]пиридин-4ил}окси)-ΙΗбен зимидазол-2 -амин 578,3 821
Пример 985. Синтез серии оксимов: оксим 4-[2-(4-бром-фениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5илокси]пиридин-2-карбальдегида.
Стадия 1. Синтез [4-(4-метиламино-3-нитро-фенокси)пиридин-2-ил]метанола.
В высушенную пламенем трехгорлую колбу емкостью 500 мл, продутую током Ν2, загружали ЬАН (2,32 г, 58,0 ммоль) и сухой ТГФ (60 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и медленно добавляли суспензию трет-бутилового эфира 1 (10,0 г, 29,0 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл), поддерживая внутреннюю температуру реакции ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин,
- 172 011890 затем при комнатной температуре в течение 30 мин. После того как реакция считалась завершившейся, смесь последовательно обрабатывали добавлением по каплям воды (2,3 мл), 10% ΝαΟΗ (2,3 мл) и воды (7,2 мл). Полученную суспензию фильтровали через целит, промывали этилацетатом и метанолом, и собранную органическую фазу концентрировали. Неочищенный продукт абсорбировали силикагелем и очищали флэш-хроматографией (97:3 СН2С12/МеОН), получая 2 в виде оранжевого твердого вещества: 'Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,40 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (ушир. с, 1Н), 7,96 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,07 (д, 1=5,23 Гц, 3 Н).
Стадия 2. Синтез 4-(4-метиламино-3-нитрофенокси)пиридин-2-карбальдегида.
МО,
В реакционную пробирку емкостью 250 мл загружали бензиловый спирт 1 (1,0 г, 3,6 ммоль), МпО2 (4,7 г, 54 ммоль) и ЕЮАс (20 мл). Реакционную пробирку герметически закрывали и нагревали при 120°С при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтровали через целит и промывали последовательно ЕЮАс, МеОН и ЕЮН. Объединенную органическую фазу концентрировали, получая 936 мг (3,4 ммоль, 94%) 2 в виде оранжевого твердого вещества: Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 10,01 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,09 (ушир. с, 1Н), 7,96 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=2,48 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=2,47, 5,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,08 (д, 1=5,23 Гц, 3 Н).
Стадия 3. Синтез оксима 4-(4-метиламино-3-нитро-фенокси)пиридин-2-карбальдегида.
ΗΟΝΗι, НС1, Пиридин
ЕЮН
В круглодонную колбу емкостью 50 мл загружали 1 (680 мг, 2,5 ммоль), гидроксиламин-НС1 (191 мг, 2,75 ммоль), пиридин (0,25 мл, 3,0 ммоль) и этанол (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт концентрировали, абсорбировали силикагелем и очищали флэш-хроматографией (97:3 СН2С12/МеОН), получая 2 в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 289,2 (МН+), 1К=2.06 мин.
Стадия 4. Синтез оксима 4-(3-амино-4-метиламино-фенокси)пиридин-2-карбальдегида.
Катализатор Линдлара, Нг
В реакционную пробирку загружали суспензию 1 (330 мг, 1,15 ммоль) и катализатора Линдлара (245 мг, 10 мол.%) в метаноле (5 мл), герметически закрывали и помещали во встряхивающее устройство Парра. Реакционную смесь подвергали действию давления Н2 (60 фт/кв.дюйм) и выдерживали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и оставшееся твердое вещество промывали МеОН. Объединенную органическую фазу концентрировали, получая 2 в виде коричневого полутвердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 5. Синтез оксима 4-[2-(4-бром-фениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин2-карбальдегида.
2. СНз!
В круглодонную колбу емкостью 5 мл загружали 4-бромфенилизотиоцианат (54 мг, 0,25 ммоль), диамин 1 (65 мг, 0,25 ммоль) и МеОН (1 мл). Полученную реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли йодистый метил (20 мкл, 0,33 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/Масс-спектр т/ζ 438,1 (МН+), 1К=1,87 мин.
Пример 986. Синтез серии О-метилоксимов: О-метилоксим 4-[1-метил-2-(4-трифторметилсульфанилфениламино)-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбальдегида.
Стадия 1. Синтез О-метилоксима 4-(4-метиламино-3-нитро-фенокси)пиридин-2-карбальдегида.
- 173 011890
В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружали суспензию 1 (600 мг, 2,2 ммоль), метоксиамин-НС) (202 мг, 2,42 ммоль) и пиридин (0,22 мл, 2,6 ммоль) в этаноле (9 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт концентрировали, абсорбировали силикагелем и очищали флэш-хроматографией (97:3 СН2С12/МеОН), получая 2 в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 303,2 (МН+), 1К=2,40 мин.
Стадия 2. Синтез О-метилоксима 4-(3-амино-4-метиламинофенокси)пиридин-2-карбальдегида.
В реакционную пробирку загружали суспензию 1 (270 мг, 0,9 ммоль) и катализатор Линдлара (192 мг, 10 мол.%) в метаноле (5 мл) и затем помещали во встряхивающее устройство Парра. Реакционную смесь подвергали действию давления Н2 (60 фт/кв.дюйм) и выдерживали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и оставшееся твердое вещество промывали метанолом. Объединенную органическую фазу концентрировали, получая 2 в виде коричневого полутвердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 273,3 (МН+), 1|<=1,56 мин.
Стадия 3. Синтез О-метилоксима 4-[1-метил-2-(4-трифторметилсульфанилфениламино)-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбальдегида.
В круглодонную колбу емкостью 5 мл загружали 4-трифторметилтиофенилизотиоцианат (24 мг, 0,1 ммоль), диамин 1 (27 мг, 0,1 ммоль) и МеОН (0,5 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляли иодистый метил (8 мкл, 0,13 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХМасс-спектр т/ζ 474,3 (МН+), 1К=2,42 мин.
Пример 987.
Синтезирован, как описано в примере 986 стадия 3, с использованием 4-бромфенилизотиоцианата.
ЖХ-Масс-спектр т/ζ 402,4 (МН+), 1К=2,15 мин.
Пример 988.
Синтезирован, как описано в примере 986 стадия 3, с использованием 4-этилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 402,4 (МН+), ΐκ=2,15 мин.
Пример 989.
Синтезирован, как описано в примере 986 стадия 3, с использованием 4-бром-2-трифторметоксифенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 536,2 (МН+), ΐκ=2,38 мин.
Пример 990.
- 174 011890
Синтезирован, как описано в примере 986 стадия 3 с использованием 2,4-диметилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 402, (МН+), 1К=2.07 мин.
Пример 991. Синтез ряда бензиловых спиртов: {4-[2-(4-хлорфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}метанол.
Стадия 1. Синтез [4-(3-амино-4-метиламино-фенокси)пиридин-2-ил]метанола.
Суспензию нитроанилина 1 (550 мг, 2,0 ммоль) в метаноле продували Ν2 в течение 20 мин, после чего добавляли 10% Ρά/С (106 мг, 0,1 ммоль). В реакционную смесь подавали Н2 и выдерживали в атмосфере Н2 в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь продували Ν2 и фильтровали через целит. Собранное твердое вещество промывали ЕЮАс (3x50 мл), и объединенные органические слои сушили (Мд§04) и концентрировали, получая 2, который использовали без дополнительной очист ки.
Стадия 2. Синтез {4-[2-(4-хлорфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-илметанола.
В круглодонную колбу емкостью 5 мл загружали 4-хлорфенилизотиоцианат (34 г, 0,2 ммоль), диамин 1 (49 мг, 0,2 ммоль) и МеОН (1 мл), и полученную реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид железа (16 мг, 0,1 ммоль) и красную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой, слои разделяли и водную фазу нейтрализовали (рН=7) насыщенным водным раствором №;С03. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали, получая коричневое твердое вещество. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 381,3 (МН+), 1К=2,27 мин.
Пример 992.
Синтезирован, как описано в примере 1058, стадия 2, с использованием 4-фторфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 365,4 (МН+), 1К=2,04 мин.
Пример 993.
Синтезирован, как описано в примере 991, стадия 2, с использованием 4-бром-3-метилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 439,3 (МН+), 1К=2,79 мин.
Пример 994.
Синтезирован, как описано в примере 991, стадия 2, с использованием 4-бром-2-трифторметоксифенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 511,3 (МН+), 1К=3,08 мин.
Пример 995.
Синтезирован, как описано в примере 991, стадия 2, с использованием 4-метилтиофенилизотио- 175 011890 цианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 393,4 (МН+), 1К=2.46 мин. Пример 995а.
Синтезирован, как описано в примере 991, стадия 2, с использованием 3-этилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 375,4 (МН+), ΐκ=2,57 мин.
Пример 996.
Синтезирован, как описано в примере 991, стадия 2, с использованием 4-трифторметилтиофенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 447,3 (МН+), 1^=3,21 мин.
Пример 997.
Синтезирован, как описано в примере 991, стадия 2, с использованием 3-йодфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 473,2 (МН+), 1К=2,57 мин.
Пример 998.
Синтезирован, как описано в примере 991, стадия 2 с использованием 3-трифторметилтиофенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 447,3 (МН+), 1К=3,08 мин.
Пример 999. Фениламид 4-[2-(4-бромфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин2-карбоновой кислоты.
Способ синтеза ряда анилидов (4-Вг и 3-1Рг концевые группы в западной части).
Синтез фениламида 4-[2-(4-бромфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты.
Суспензию 1 (44 мг, 0,1 ммоль), ΗΒΤϋ (46 мг, 0,12 ммоль) и ΌΙΕΆ (43 мкл, 0,25 ммоль) в ΝΜΡ (0,5 мл) встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли анилин и реакционную смесь встряхивали в течение ночи. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ-Массспектр т/ζ 515,2 (МН+), 1в=2,75 мин.
Пример 1000.
/
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием N,Ο-диметилгидроксиламина·ΗС1. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 483,3 (МН+), 1К=2,07 мин.
Пример 1001.
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 4-броманилина. ЖХ-Масс-спектр т/ζ
- 176 011890
594,0 (МН+), ΐκ=5,39 мин. Пример 1002.
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 3,4-диметиланилина. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 543,2 (МН+), 1^=5,39 мин.
Пример 1003.
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 3-трифторметиланилина. ЖХ-Массспектр т/ζ 583,1 (МН+), ΐκ=3,12 мин.
Пример 1004.
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 3-хлоранилина. ЖХ-Масс-спектр гп/ζ
550,1 (МН+), 1в=5,28 мин.
Пример 1005.
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 3-этиланилина. ЖХ-Масс-спектр т/ζ
543,2 (МН+), ΐκ=3,16 мин.
Пример 1006.
Синтезирован, как описано в примере 1067, с использованием 4-метиланилина. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 529,2 (МН+), ΐκ=5,15 мин.
Пример 1007.
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 3-изопропиланилина. ЖХ-Масс-
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 3-трет-бутиланилина. ЖХ-Массспектр т/ζ 534,3 (МН+), ΐκ=3,32 мин.
Пример 1009.
- 177 011890
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 3-трифторметоксианилина. ЖХ-Массспектр т/ζ 562,2 (МН+), ΐκ=3,15 мин.
Пример 1010.
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 3-бифениламина. ЖХ-Масс-спектр т/ζ
554,3 (МН+), Ц=3,28 мин.
Пример 1011.
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 4-броманилина. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 557,2 (МН+), Ц=5,65 мин.
Пример 1012.
Синтезирован, как описано в примере 999, с использованием 3-трифторметиланилина. ЖХ-Массспектр т/ζ 546,3 (МН+), !в=5,74 мин.
Пример 1013.
Синтезирован, как описано выше в примере 999, с использованием 3-йоданилина. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 604,2 (МН+), !к=5,81 мин.
Пример 1014. Метиламид 4-[1-метил-2-(3-феноксифениламино)-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Синтез 3-феноксифенилизотиоцианата.
К перемешиваемому раствору 3-феноксианилина (185 мг, 1,0 ммоль) в ацетоне (4,0 мл) при 0°С добавляли тиофосген (0,23 мл, 3,0 ммоль) и полученную реакционную смесь выдерживали при данной температуре в течение 30 мин. Методом ТСХ было определено, что реакция завершилась. (4:1 гексан/ЕЮАс). Реакционную смесь концентрировали, подвергали азеотропной отгонке с толуолом и использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. Синтез метиламида 4-[1-метил-2-(3-феноксифениламино)-1Н-бензоимидазол-5-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты
В ампулу, объемом в 1 драхму, загружали раствор 3-феноксифенилизотиоцианата (23 мг, 0,1 ммоль), диамина 1 (27 мг, 0,1 ммоль) и МеОН (0,5 мл), и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли иодистый метил (8 мкл, 0,13 ммоль), и смесь встряхивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 466,3 (МН+), 1К=2,40 мин.
- 178 011890
Пример 1015.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 4-трифторметилтиофенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 474,5 (МН+), 1Κ=3,76 мин.
Пример 1016.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 3-трифторметилтиофенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 474,5 (МН+), ΐΚ=3,65 мин.
Пример 1017.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 4-1-изотиоцианато-4метансульфонилбензола, полученного как на стадии 1. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 452,5 (МН+), ΐΚ=2,86 мин.
Пример 1018.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 4-(2-изотиоцианато-4трифторметилфенокси)бензонитрила, полученного как на стадии 1. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 559,6 (МН+), ίΚ=4,22 мин.
Пример 1019.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 2-(2-метоксифенокси)-5трифторметилфенилизотиоцианата, полученного как на стадии 1. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 564,6 (МН+), ίΚ=4,42 мин.
Пример 1020.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 2-фенилсульфанилфенилизотиоцианата, полученного как на стадии 1. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 482,5 (МН+), ΐΚ=3,85 мин.
Пример 1021.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 4-изотиоцианато-3трифторметоксибензонитрила, полученного как на стадии 1. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 483,4 (МН+), ΐΚ=2,35 мин.
- 179 011890
Пример 1022.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 2,4-дибром-6-фторфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 550,3 (МН+), 1в=3,50 мин.
Пример 1023.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 4-бром-2-трифторметоксифенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 537,3 (МН+), 1в=3,89 мин.
Пример 1024.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием фенилизотиоцианата. ЖХМасс-спектр т/ζ 374,5 (МН+), 1в=2,84 мин.
Пример 1025.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 2-феноксифенилизотиоцианата, полученного как на стадии 1. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 466,5 (МН+), 1в=2,37 мин.
Пример 1026.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 2-метилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 388,5 (МН+), 1в=2,99 мин.
Пример 1027.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 2-дифторметоксифенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 440,5 (МН+), 1в=3,13 мин.
Пример 1028.
/
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 2-йодфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 500,4 (МН+), 1в=2,07 мин.
Пример 1029.
Синтезирован, как описано в примере 1014, стадия 2, с использованием 2,6-диизопропилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 430,5 (МН+), 1в=2,27 мин.
Пример 1030. Метиламид 4-[2-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2- 180 011890 карбоновой кислоты.
Смесь диамина 1 (137 мг, 0,36 ммоль) и 4-бромбензальдегида (66 мг, 0,50 ммоль) в сухом диоксане (2 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали. Полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 2 в виде соли ТФУК: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 437,1, 1К=2,16 мин.
Пример 1031. Метиламид 4-[1-метил-2-(4-метилбензиламино)-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Получен, как описано в примере 120Ь, с использованием 4-метилбензилтиоизоцианата: ЖХ-Массспектр т/ζ 402,2 (МН+), 1К=1,91 мин.
Пример 1032. (3-Пирролидин-1-илпропил)амид 4-[2-(4-бромфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Получен, как описано в примере 371, с использованием амидо-1-(3-аминопропил)пирролидина: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 549,5 (МН+), 1К=2,97 мин.
Пример 1033. (4-Бромфенил)-[1-метил-5-(пиридин-4-илокси)-1Н-бензолимидазол-2-ил]амин.
Раствор кислоты 1 (44 мг, 0,1 ммоль) в сухом ΝΜΡ (1 мл) нагревали при 200°С в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и неочищенную реакционную смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 2 в виде соли ТФУК: ' Н ЯМР (300 МГц, СЭ30Э) δ 8,67 (д, 1=7,4 Гц, 2 ч), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 2 ч), 7,45 (д, 1=8,8 Гц, 2 ч), 7,42 (д, 1=7,4 Гц, 2 ч), 7,32 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3 Н); ЖХМасс-спектр т/ζ 395,0 (МН+), 1к = 1,48 мин.
Пример 1034.
ЖХ-Масс-спектр т/ζ 359,3 (МН+), ΐκ=1,91 мин.
Пример 1035. {4-[2-(4-Бромфениламино)-1-метил-1Н-бензолимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}метанол.
Суспензию трет-бутилового эфира 1 (496 мг, 1,0 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии ЬАН (61 мг, 1,6 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. После того как по данным ЖХ-массспектроскопии был установлено, что реакция завершилась, добавляли воду (30 мкл, 1,7 ммоль) и ΝαΕ (270 мг, 6,4 ммоль), и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи при комнатной тем
- 181 011890 пературе. Неочищенную смесь фильтровали через целит, и оставшееся твердое вещество промывали ЕЮАс. Объединенные органические фракции концентрировали, и часть полученного остатка очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая спирт 2 в виде соли ТФУК: 'Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,56 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (м, 3Н), 7,28 (дд, 1=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 4,86 (видимый с, 2Н), 3,87 (с, 3Н); ЖХ-Масс-спектр т/ζ 425,1, Ц = 1,49 мин.
Пример 1036. (4-Бромфенил)-1-метил-5-(2-метиламинопиридин-4-илокси)-1Н-бензоимидазол-2ил]амин.
Общий способ получения бензиламинов
Стадия 1. карбоксальдегид. 4-[2-(4-Бромфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-
(С0С1)2, ДМСО ъ
ТГФ, ΝΕ13 -78°С до -50°С до к.т.
Сухой ДМСО (0,1 мл, 1,4 ммоль) добавляли к раствору оксалилхлорида (0,11 мл, 1,3 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) при -78°С и полученный раствор выдерживали при -78°С в течение 30 мин. Затем вводили раствор спирта 1 в сухом ТГФ (2 мл) и полученную реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин, затем при -50°С в течение 45 мин. Добавляли триэтиламин (0,5 мл, 3,6 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и распределяли между ЕЮАс. Слои разделяли и водную часть экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Полученный остаток использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. (4-Бромфенил)-[1-метил-5-(2-метиламинометилпиридин-4-илокси)-1Н-бензоимидазол-2ил]амин.
ЪНгИЫе.МеОН
2. НаСНВД^ НОАс
2 .
Метиламин (0,3 мл, 0,6 ммоль, 2,0 М в МеОН) добавляли к раствору альдегида 1 в МеОН (1 мл) и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь подкисляли, добавляя уксусную кислоту (рН=3-4), и добавляли избыток Ν;·ιΒΗ3ΟΝ. Реакционную смесь выдерживали в течение 2 дней, а затем концентрировали. Неочищенную реакционную смесь растворяли в ЕЮАс и распределяли между насыщенным водным раствором №1НСО3. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая Ν-метиламин 2 в виде соли ТФУК: Ή ЯМР (300 МГц, СЭ.ОЭ) δ 8,48 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,20 (дд, 1=2,2, 9,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,2, 1Н), 6,90 (дд, 1=2,2, 5,8 Гц, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 3, 86 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н); ЖХ-Масс-спектр т/ζ 438,5 (МН+), Ц= 1,85 мин.
Следующие внесенные в таблицу бензиламины были получены вышеуказанным способом, как описано в примере 1036, с использованием подходящего амина.
- 182 011890
Таблица 14
Пример Структура ЖХМС (МН+) ш/ζ Время Ьк (мин.)
1037 549,1 1,62
1038 аг УоХГ<^ 482,2 1, 94
1039 Ухсго Ц.С 494, 1 1,59
1040 УоХО~” ЯС 458,2 1,87
1041 УхУХП~~” 483, 3 1,83
1042 Услх»~~ю 536,2 1,87
1043 УоХП'^О 552,2 1,84
1044 536, 4 1,80
1045 Чдахп-'0 522,3 1,76
- 183 011890
1046 550,4 1,80
1047 аг Чтхпс н,с 452,3 2,70*
104В 521, 4 3, 63
1049 465, 3 2, 75*
1050 467, 3 2, 86*
1051 Вг ΑχηχΑ 494,2 1,82
1052 4 97, 2 2, 04
Пример 1053. [5-(2-Аминометилпиридин-4-илокси)-1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил]-(4-бромфенил)амин.
О Л 1°” ЬАН, ТГФ, ГС до к.т. О „
Ч-рОГСг· ------ Ухгог·'· а
ЬЛН (98 мг, 2,5 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору оксима 1 (225 мг, 0,5 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) при 0°С. После добавления охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды (0,1 мл), 10% об./об. водного раствора №ЮН (0,1 мл) и воды (0,3 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтровали через целит. Оставшееся твердое вещество промывали ЕЮАс и органические порции объединяли и концентрировали. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая бензиламин 2 в виде соли ТФУК: ЖХ-Массспектр т/ζ 424,1 (МН+), ΐΚ=1,87 мин.
Пример 1054. Метиловый эфир {4-[2-(4-бромфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси] пиридин-2-илметил}карбаминовой кислоты.
- 184 011890
Метил хлороформиат (6 мкл, 0,08 ммоль) добавляли к раствору бензиламина 1 (21 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламина (69 мкл, 0,5 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь выдерживали при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая метилкарбамат 2 в виде соли ТФУК: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 482,2 (МН+), ΐκ=1,96 мин.
Пример 1055. илметил } ацетамид.
Ы-{4-[2-(4-Бромфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-
К раствору бензиламина 1 (17 мг, 0,04 ммоль) в сухом ΝΜΡ (2 мл) добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,4 ммоль) и уксусный ангидрид (0,04 мл, 0,4 ммоль). Полученную реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи и очищали непосредственно ВЭЖХ с обращенной фазой, получая ацетамид 2 в виде соли ТФУК: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 466,3 (МН+), ΐκ=1,78 мин.
Пример 1056. [3-(2-Оксопирролидинил)пропил]амид 4-[2-(3-этилфениламино)-1-метил-1Нбензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Общий способ получения амидов Ы-(3-аминопропил)пирролидинона.
Стадия 1. [3-(2-Оксопирролидин-1-ил)пропил]амид 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.
Ν-м етилморфолин
ТГФ
2
Хлорангидрид кислоты 1 (2,12 г, 10 ммоль) обрабатывали Ν-метилморфолином (4,5 мл, 41 ммоль) и Ы-(3-аминопропил)пирролидиноном 2 (1,6 мл, 11 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение ночи и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс и распределяли между водой. Водную часть экстрагировали ЕЮАс (3х) и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали перегонкой из верхнего слоя (Кцде1гоЬг) (0,5 мм рт.ст., 170-200°С), получая 3.
Стадия 2. [3-(2-Оксопирролидинил)пропил]амид 4-(4-метиламино-3-нитрофенокси)пиридин-2карбоновой кислоты
Получен, как описано в примере 120Ь, с использованием подходящих замещений. Амид 3 может быть очищен флэш-хроматографией (95:5 СН2С12-МеОН). Он также может быть дополнительно очищен перекристаллизацией из МеСЫ.
Стадия 3. [3-(2-Оксопирролидинил)пропил]амид 4-(3-амино-4-метиламинофенокси)пиридин-2карбоновой кислоты.
- 185 011890
Получен, как описано в примере 120Ь.
Стадия 4. [3-(2-Оксопирролидинил)пропил]амид 4-[2-(3-этилфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
» 2
Получен, как описано в примере 120Ь для получения бензимидазола 2 в виде соли ТФУК: ЖХМасс-спектр т/ζ 513,3 (МН+), 1в=2,22 мин.
Пример 1057.
Получен, как описано в примере 1056: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 563,2 (МН+), 1в=2,15 мин. Пример 1058.
Получен, как описано в примере 1056: ЖХ-Масс-спектр ΐΒ=585,3 (ΜΗ+), ΐΒ=2,55 мин. Пример 1059.
Получен, как описано в примере 1056: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 563,2 (МН+), 1в=2,50 мин.
Следующие дополнительные соединения получали в соответствии со способами в указанных примерах.
Таблица 15
Пример Структура Название МН+ Синте зиро вано как в прим.
1060 Ν-метил-4-[(2-{[3-(2метил-пиридин-4ил)фенил]амино}-1Нбензимида зол-5ил)окси]пиридин-2~ карбоксамид 451,5 702
1061 й-метил-4-[(1-метил6-{метилокси)-2-([32-метилпиридин-4ил) фенил ] амино} -1Н бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 495, 6 702
1062 Ы-метил-4-{[2-({3-[3- (трифторметил) пиридин-4- ил]фенил}амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 505, 5 702
1063 И-метил-4-{[1-метил6-(метилокси)-2-({3[3-(трифторметил) пиридин-4- ил]фенил)амино)-1Нбензимидазол-5- ил]окси)пиридин-2карбоксамид 549,5 702
- 186 011890
1064 4-[ (2-{[3-(2фторпиридин-4- ил)фенил]амино-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 455, 5 702
1065 4-Ц2-{(3-(2фторлиридин-4ил)фенил]амино} -1 метил-6-(метилокси)1Н-бензимидазол-5ил]окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 499, 5 702
1066 Рч^хусЛ0' 4-((2-([3-(2фторпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино)-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 469,5 702
1067 РЧфсгок 4-( [2-((3-(2фторпиридин-4-ил)-4[ (трифторметил)окси] фенил)амино)-1Нбенэимидазол-5- ил]окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 539, 5 702
1068 ЧЧрхо’-п. 4-((2-( [3-(2фторпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино}-1метил-1Н- бензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин- 2-карбоксамид 513, 5 483
1069 РЧрсусЛ^ 4-((2-([3-(2- фторпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино}-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил)окси]-N-[3-(2оксопирролидин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 594,7 483
- 187 011890
1070 ЯЧ-рспУ’Л, N-[2- (диметиламино)этил]4-((2-( [3-(2фторпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино} -1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 540, 6 483
1071 4-((2-((3-(2фторпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν-(2морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 582, 6 483
1072 НА 4-[ (2-(3-(2фторпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино}-1~ метил-1Н- бензимидазол-5- ил)окси]-Ν-(2,2,2трифторэтил)пиридин2-карбоксамид 551,5 483
1073 УА; 4-((2-][3-(2фторпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино}-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил)окси]-Ν-(2пиперазин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 581,7 483
1074 Ν-[2- (ацетиламино)этил]-4[ (2-{ [3-(2фторпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино}-1метил-ΙΗбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 554,6 483
- 188 011890
1075 4-[ (2-{[3-(2- фторлиридин-4-ил)-4метилфенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2пиперидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 580,7 483
1076 А» цс^сн, 4-[ {2-{[3—(2— фт орпиридин-4-ил)-4 метилфенил]амино]-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-Ν-[1-(1метилэтил)азетидин-3ил]пиридин-2карбоксамид 566,7 636
1077 А» '°Χϊ^ίΓα4 4-[ (2-{[3-(2фторпиридин-4-ил)-4(метилокси)фенил] метил}-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 498,5 636
1078 Ά>· Ы-метил-4-{{1-метил2-[ (4-метилфенил) метил]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 387,5 636
1079 XV” Ы~метил-4-[(1-метил2-{[4-{метилокси) фенил]метил]-ΙΗбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 403,5 636
1080 А** χό^ Ы-метил-4-[(1-метил2-{ [4-(1-метилэтил) фенил]метил)-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 415,5 636
- 189 011890
1081 <§-< н,с И-метил-4-{[1-метил2-((4-((трифторметил) окси]фенил}метил)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси)пиридин-2карбоксамид 457,4 636
1082 н,с 4-((2-((4хлорфенил)метил]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 407,9 636
1083 Н-метил-4-[(1-метил2-{[4-(трифторметил) фенил]метил) -1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 441,4 636
1084 А-сн. ЧссфсЛ* н,<* “·<* 4-([2-(3-(1,1диметилзтил)фенил] амино}-1-метил-6(метилокси)-ΙΗбе нзимида зол- 5ил]окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 460,5 703
1085 Д-метил-4-{(1-метил-2- ( [3-(1- метилэтил)фенил]амино} -6-(метилокси)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси)пиридин-2карбоксамид 446,5 703
1086 Ч-^ТтсЛ Ы-метил-4-[(2-([3-(1метилэтил)фенил] амино}—1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 402,5 1
- 190 011890
1087 ХсЛг 4-[(2-[4-(1,1диметилэтил)-3-(2фторпиридин-4- ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-теме тилпиридин-2 карбоксамид 525, 6 702
1088 к,о-£^ п? АР А 4-{[2-([4-(1,1диметилэтил)-3-(2фторпиридин-4- ил)фенил]амино}-1метил-6-(метилокси)1Н-бензимидазол-5ил]окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 555, 6 702
1089 -А УС Х„-»ч 4-[ (2-([4-(1,1диметилэтил)-3-(2фторпиридин-4- ил)фенил]амино}-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 511,6 702
1090 АР (V 4-{[2-{[3-(2фторпиридин-4-ил)-4метилфенил]амино}-1метил-6-(метилокси)1Н-бензимидазол-5ил]окси)-теметилпиридин-2карбоксамид 513,5 702
1091 А? сгс 4-((2-([3-(2,6диметилпиридин-4ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 479,6 702
- 191 011890
1092 4-[(2-( [3-(2,6диметилпиридин-4ил)фенил]амино]-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 4 65,5 702
1093 4-{[2-{[3-(2,6- диметилпиридин-4- ил)фенил]амино}-1метил-6-(метилокси)1Н-бензимидазол-5- ил]окси)-Пметилпиридин-2карбоксамид 509,6 702
1094а Ν-метил-4-({1-метил2- [ (4-метил-3-тиен-2илфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 470, 6 702
1095 г,.-;?5-' Ы-метил-4-({1-метил- 2-[(З-тиен-Зилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 456, 5 702
Общее получение фенолосодержащих бензимидазолов
3-Амино-4-метиламинофенол.
Диамин 2 получен, как описано в примере 120Ь, из нитроанилина 1. Пример 1095. 2-(3-Бромфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-ол.
Бензимидазол 2 был получен, как описано в примере 120Ь; ЖХ-Масс-спектр т/ζ 318,1 (МН+), 1в=2,07 мин.
Пример 1096.
ЖХ-Масс-спектр т/ζ 332,1 (МН+), 1К=2.22 мин Пример 1097.
ЖХ-Масс-спектр т/ζ 366,1 (МН+), 1в=2,13 мин
- 192 011890
Пример 1098.
ЖХ-Масс-спектр т/ζ 340,2 (МН+), 1К=2,39 мин.
Пример 1099. Получение симметричных бис-бензимидазолов. Стадия 1. 4,4'-Диметиламино-3,3'-динитродифениловый эфир.
ι.τρΑΑ,α^α,
2. Μβ^Ο^ΙΒΑΟ, НаОН
Дифениловый эфир 2 получали с использованием способа, описанного в пример 120Ь: 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,98 (ушир. с, 2Н), 7,75 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 7,29 (видимый д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 3,05 (д, 1=5,2 Гц, 6Н).
Стадия 2. 4,4'-Диметиламино-3,3'-диаминодифениловый эфир.
Тетрамин 2 получали как в примере 120Ь: 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 6,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,47 (дд, 1=2,8, 8,5 Гц, 2Н), 6,41 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 3,40 (ушир. с, 4 Н), 3,06 (ушир. с, 2Н), 2,84 (д, 1=5,5 Гц, 6Н).
Пример 1100. бис-5-[2-(3-Бромфениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол]эфир.
Получен, как описано в примере 120Ь: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 617,1 (МН+), 1К=2,27 мин. Пример 1101.
Получен, как описано в примере 120Ь: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 57 3,4 (МН+), 1к=2,78 мин. Пример 1102.
Получен, как описано в примере 120Ь: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 661,2 (МН+), 1К=2,83 мин. Пример 1103.
Получен, как описано в примере 120Ь: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 545,4 (МН+), 1К=2,73 мин. Пример 1104.
Получен, как описано в примере 120Ь. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 461,3 (МН+), 1К=1.98 мин. Пример 1105. Получение бензопроизводных 2-(Ы-Фталимидо)-4-фторнитробензол
- 193 011890
Суспензию 2,4-дифторнитробензола (15,9 г, 100 ммоль) и фталимида калия (16,5 г, 100 ммоль) перемешивали в сухом ΝΜΡ (50 мл) в течение 3 дней. Реакционный раствор выливали в МТВЕ и полученный осадок собирали фильтрованием. Твердые вещества промывали МТВЕ (3х) и маточный раствор экстрагировали МТВЕ (3х). Объединенные органические порции промывали водой (3х) и концентрировали, получая желтое твердое вещество, которое объединяли с первоначальной порцией осадка. Объединенное неочищенное твердое вещество очищали перекристаллизацией из горячего толуола, и кристаллы промывали холодным МТВЕ: !Н ЯМР (300 МГц, Й6-ДМСО) δ 8,31 (дд, 1=5,2, 9,1 Гц, 1Н), 7,98 (м, 4Н), 7,69 (дд, 1=2,8, 9,1 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, 1=1,7, 2,8, 7,7 Гц, 1Н).
Пример 1106. 2-(Ы-Фталимидо)-4-феноксинитробензол.
2-(Ы-Фталимидо)-4-феноксинитробензол 2 получали с использованием такого же способа, как в примере 120Ь.
Пример 1107. 2-(Ы-Фталимидо)-4-феноксианилин.
10%Р4С,Нг.МйОН
2-(Ы-Фталимидо)-4-феноксианилин 2 получали восстановлением 2-(Ы-фталимидо)-4-феноксинитробензола 1, как описано в примере 120Ь.
Пример 1108. Ы-[2-(Ы-Фталимидо)-4-феноксифенил]формамид.
Смесь муравьиной кислоты (0,12 мл, 5,3 ммоль) и уксусного ангидрида (0,24 мл, 2,5 ммоль) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли раствор анилина 1 (387 мг, 1,0 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный остаток непосредственно использовали в следующей стадии.
Пример 1109. Ы-Метил-[2-(Ы-фталимидо)-4-фенокси]анилин.
Раствор формамида 1 обрабатывали раствором ВН3-ЭМ8 (2,0 М в СН2С12, 0,5 мл, 1,0 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток растворяли в ЕЮАс. Раствор распределяли между насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х) и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), поглощали §Ю2 и очищали флэш-хроматографией (4:1, гексаны-ЕЮАс), получая 2 в виде бесцветного остатка.
Пример 1110. Ы1-Метил-4-феноксибензол-1,2-диамин.
- 194 011890
Моногидрат гидразина (0,13 мл, 2,7 ммоль) добавляли к раствору фталимида 1 (134 мг, 0,39 ммоль) в этаноле (4 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре и затем фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали ЕЮАс (3х) и органические части объединяли и концентрировали, получая диамин 2, который использовали без дополнительной очистки: ЖХ-Массспектр т/ζ 215,1 (МН+), 1К=1,77 мин.
Пример 1111. Синтез (4-бромфенил)(1-метил-5-фенокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)амина.
Бензимидазол 2 получали как в примере 120Ь: 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,68 (видимый ддд, 1=2,9, 4,9, 8,8 Гц, 2Н), 7,53 (видимый д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,41 (видимый ддд, 1=2,9, 4,9, 8,8 Гц, 2Н), 7,40 (видимый ддд, 1=1,0, 2,0, 8,5 Гц, 2Н), 7,24 (видимый ддд, 1=1,0, 2,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,07 (видимый дд, 1=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,00 (видимый д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,00 (видимый ддд, 1=1,0, 2,0, 8,5 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н); ЖХ-Массспектр т/ζ 394,0 (МН+), 1^=2,36 мин.
Пример 1112.
Пример 371.
Раствор 1 в МеСN обрабатывали 1н. водным раствором НС1 и подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая винилхлорид 2 в виде соли ТФУК: ЖХмасс-спектр т/ζ 434,2 (МН+), 1^=2,48 мин.
Пример 1113.
Метиламид 4-[2-(3-фуран-3-ил-фениламино)-1-метил-1Н-бензоимидазол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Раствор Рб(ОАс)2 (4,5 мг, 0,02 ммоль) и трифенилфосфина (13,1 мг 0,05 ммоль) в сухом ΝΜΡ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли арилиодид 1 (100 мг, 0,2 ммоль), 3-фурилбороновую кислоту (45 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламин (0,11 мл, 0,8 ммоль) и полученный раствор дегазировали и продували Аг. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч; ЖХ-массспектр указывал на отсутствие конверсии. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры в атмосфере Аг и добавляли Рб(брр1)С12-СН2С12 и диизопропилэтиламин (0,14 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при данной температуре в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, данные ЖХ-масс-спектроскопии показывали полную конверсию. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NаНСО3 и ЕЮАс, и полученную смесь фильтровали через целит. Оставшееся твердое вещество промывали водой и ЕЮАс. Объединенные жидкости, полученные при промывке, распределяли между собой и отделяли.
Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х) и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором №ьС’О3. насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 2 в виде соли ТФУК: ЖХ-масс-спектр т/ζ 440,3 (МН+), 1^=2,35 мин.
Пример 1114.
Получено, как описано в примере 120Ь.
- 195 011890
Пример 1115.
Получено, как описано в примере 120Ь. Пример 1116.
Получение 4-({2-[(4-хлор-3-пиридин-4-илфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-№ метилпиридин-2-карбоксамида.
Стадия 1.
2
Раствор 1 (1 экв.) и 10% палладия-на-угле (0,1 экв.) в этилацетате перемешивали при комнатной температуре и продували азотом. Через реакционную смесь продували водород в течение 2-3 ч или до тех пор, пока с помощью ВЭЖХ не определяли, что реакция завершилась. Через реакционную смесь в течение 15 мин продували азот, после чего реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали избытком этилацетата и хлористого метилена, затем растворитель из объединенного органического раствора удаляли путем упаривания при пониженном давлении, получая продукт в виде твердого вещества 2. Масс-спектр: МН+=207.
Стадия 2.
Раствор 2 (1 экв.) и карбоната натрия (1,5 экв.) в ацетоне перемешивали в атмосфере азота на ледяной бане. Добавляли по каплям в течение 30 мин тиофосген (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане, затем ее удаляли, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и затем реакционный раствор концентрировали в вакууме. К неочищенному продукту добавляли толуол и удаляли его в вакууме с целью азеотропной отгонки оставшегося тиофосгена, получая продукт 3. Масс-спектр: МН+=249.
Раствор 3 (1,0 экв.) и 4 (1,0 экв.) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид железа (1,2 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между ЕЮАс и водой и фильтровали. Слои разделяли и водную фазу нейтрализовали (рН=7) насыщенным раствором №2С03. Полученную водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (№2804) и концентрировали, получая целевой продукт 5. Масс-спектр: МН+=487.
Стадия 4.
- 196 011890
Раствор 5 (1 экв.), 6 (1 экв.) и карбоната натрия (1,2 экв.) в смеси ΌΜΕ/Η2Ο (3:1) дегазировали, барботируя аргон через раствор в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляли Ρά(ΙΙ)(άρρί) С12-МеС12 (0,1 экв.) и реакционную смесь герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли от водного слоя. Водный слой промывали еще раз этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (Να28Ο4) и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт 4-({2-[(4-хлор-3-пиридин-4-илфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид. Масс-спектр: МН+=469.
Пример 1117. Получение 4-({2-[(4-фтор-3-пиридин-4-илфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)-№метилпиридин-2-карбоксамида.
Стадия 1.
2
Раствор 1 (1 экв.) и 10% палладия-на-угле (0,1 экв.) в этилацетате перемешивали при комнатной температуре и продували азотом. Через реакционную смесь продували водород в течение 2-3 ч или до тех пор, пока с помощью ВЭЖХ не определяли, что реакция завершилась. Через реакционную смесь в течение 15 мин продували азот, после чего реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали избытком этилацетата и хлористого метилена, затем растворитель из объединенного органического раствора удаляли путем упаривания при пониженном давлении, получая продукт в виде твердого вещества 2. Масс-спектр: МН+=190.
Стадия 2.
Раствор 2 (1 экв.) и карбоната натрия (1,5 экв.) в ацетоне перемешивали в атмосфере азота на ледяной бане. Добавляли по каплям в течение 30 мин тиофосген (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане, затем ее удаляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и затем реакционный раствор концентрировали в вакууме. К неочищенному продукту добавляли толуол и удаляли его в вакууме с целью азеотропной отгонки оставшегося тиофосгена, получая продукт 3. Масс-спектр: МН+=232.
Стадия 3.
Раствор 3 (1,0 экв.) и 4 (1,0 экв.) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид железа (1,2 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между ЕЮАс и водой и фильтровали. Слои разделяли и водную фазу нейтрализовали (рН=7) насыщенным раствором Να20Ο3. Полученную водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединен- 197 011890 ные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая целевой продукт 5. Масс-спектр: МН+=470.
Стадия 4.
Раствор 5 (1 экв.), 6 (1 экв.) и карбоната натрия (1,2 экв.) в смеси ΌΜΕ/НЮ (3:1) дегазировали, барботируя аргон через раствор в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляли Ρά(ΙΙ)(άρρί) С12-МеС12 (0,1 экв.) и реакционную смесь герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли от водного слоя. Водный слой промывали еще раз этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт 4-({2-[(4-фтор-3-пиридин-4-илфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид. Масс-спектр: МН+=453.
Пример 1118. Получение 4-({2-[(2-метокси-5-пиридин-4-илфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил } окси )-Ν -метилпиридин-2 -карбоксамида.
Стадия 1.
Раствор 1 (1 экв.), ацетонитрила и ледяной уксусной кислоты (15 экв.) перемешивали на ледяной бане. Медленно добавляли порциями порошок железа (7 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали, разбавляли этилацетатом и нейтрализовали 3н. гидроксидом натрия. Органическую фазу отделяли и водную фазу промывали еще раз этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфа том натрия и растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении, получая продукт в виде твердого вещества 2. Масс-спектр: МН+=202.
Стадия 2.
Раствор 2 (1 экв.) и карбоната натрия (1,5 экв.) в ацетоне перемешивали в атмосфере азота на ледяной бане. Добавляли по каплям в течение 30 мин тиофосген (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин на ледяной бане, затем ее удаляли, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем реакционный раствор концентрировали в вакууме. К неочищенному продукту добавляли толуол и удаляли его в вакууме для азеотропной отгонки остатков тиофосгена, получая продукт 3. Масс-спектр: МН+=244.
Стадия 3.
Раствор 3 (1,0 экв.) и 4 (1,0 экв.) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид железа (1,2 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между ЕЮАс и водой и фильтровали. Слои разделяли, и водную фазу нейтрализовали
- 198 011890 (рН=7) насыщенным раствором Ыа2С03. Полученную водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Ыа2804) и концентрировали, получая целевой продукт 5. Масс-спектр: МН+=482.
Стадия 4.
Раствор 5 (1 экв.), 6 (1 экв..) и карбоната натрия (1,2 экв.) в смеси ОМЕ/Н20 (3:1) дегазировали, барботируя аргон через раствор в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляли Рй(11)(брр1)С12МеС12 (0,1 экв.) и реакционную смесь герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли от водного слоя. Водный слой промывали еще раз этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (Ыа2804) и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт 4-({2[(2-метокси-5-пиридин-4-илфенил)амино]-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-М-метилпиридин-2карбоксамид. Масс-спектр: МН+=465.
Пример 1119. Получение 4-({2-[(3-фтор-2-метокси-5-пиридин-4-илфенил)амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил}окси)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида.
Стадия 1.
ХО 1 /О 2
Раствор 1 (1 экв.), ацетонитрила и ледяной уксусной кислоты (15 экв.) перемешивали на ледяной бане. Медленно добавляли порциями порошок железа (7 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали, разбавляли этилацетатом и нейтрализовали 3 н. раствором гидроксида натрия. Органическую фазу отделяли и водную фазу промывали еще раз этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении, получая продукт в виде твердого вещества 2. Масс-спектр: МН+=220.
Стадия 2.
Раствор 2 (1 экв.) и карбоната натрия (1,5 экв.) в ацетоне перемешивали в атмосфере азота на ледяной бане. Добавляли по каплям в течение 30 мин тиофосген (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане, затем ее удаляли, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и затем реакционный раствор концентрировали в вакууме. К неочищенному продукту добавляли толуол и удаляли его в вакууме для азеотропной отгонки остатков тиофосгена, получая продукт 3. Масс-спектр: МН+=262.
Стадия 3.
Раствор 3 (1,0 экв.) и 4 (1,0 экв.) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид железа (1,2 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт
- 199 011890 распределяли между ЕЮАс и водой и фильтровали. Слои разделяли и водную фазу нейтрализовали (рН=7) насыщенным раствором №-ьСО3. Полученную водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Nа28О4) и концентрировали, получая целевой продукт 5. Масс-спектр: МН+=500.
Стадия 4.
Раствор 5 (1 экв.), 6 (1 экв.) и карбоната натрия (1,2 экв.) в смеси ОМЕ/Н2О (3:1) дегазировали, барботируя аргон через раствор в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляли Рй(11)(йрр1)С12-МеС12 (0,1 экв.) и реакционную смесь герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли от водного слоя. Водный слой промывали еще раз этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт 4-({2[(3-фтор-2-метокси-5-пиридин-4-илфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида. Масс-спектр: МН+=483.
Пример 1120. Получение N-метил-4-({1-метил-2-[(4-пиридин-4-ил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбоксамида.
Стадия 1.
Раствор 1 (1 экв.) и карбоната натрия (1,5 экв.) в ацетоне перемешивали в атмосфере азота на ледяной бане. Добавляли по каплям в течение 30 мин тиофосген (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане, затем ее удаляли, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и затем реакционный раствор концентрировали в вакууме. К неочищенному продукту добавляли толуол и удаляли его в вакууме для азеотропной отгонки остатков тиофосгена, получая продукт 2. Масс-спектр: МН+=219.
Стадия 2.
Раствор 2 (1,0 экв.) и 3 (1,0 экв.) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид железа (1,2 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между ЕЮАс и водой и фильтровали. Слои разделяли, и водную фазу нейтрализовали (рН=7) насыщенным раствором №-ьСО3. Полученную водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (ЖгЗОд) и концентрировали, получая целевой продукт N-метил-4-({1-метил-2-[(4-пиридин-4-ил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбоксамида. Масс-спектр: МН+=457.
Пример 1121. Получение 4-({2-[(3-этилфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбальдегид-О-метилоксима.
- 200 011890
Стадия 1.
В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружали суспензию 1 (600 мг, 2,2 ммоль), метоксиамин НС1 (202 мг, 2,42 ммоль) и пиридин (0,22 мл, 2,6 ммоль) в этаноле (9 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт концентрировали и наносили на силикагель, затем хроматографировали с использованием смеси СН2С12/МеОН в соотношении 97:3, получая 2 в виде оранжевого твёрдого вещества. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 303,2 (МН+), В, 2,40 мин.
Стадия 2.
В герметично закрываемую пробирку загружали суспензию 1 (270 мг, 0,9 ммоль) и катализатора Линлара (192 мг, 10 мол.%) в метаноле (5 мл), затем помещали ее во встряхивающее устройство Парра. Реакционную смесь продували Н2 при давлении 60 фт/кв.дюйм в течение 1 ч. Твердое вещество фильтровали через целит и промывали метанолом, затем концентрировали, получая 2 в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 273,3 (МН+), В, 1,56 мин.
Альтернативный способ.
Суспензию нитроанилина 1 (2,62 г, 8,67 ммоль) в метаноле (35 мл) продували Ν2 в течение 20 мин, после чего добавляли 10% Рб/С (4,6 г, 43,4 ммоль). Реакционную смесь продували Н2, и выдерживали в атмосфере Н2 в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь продували Ν2 и фильтровали через целит. Собранное твердое вещество промывали ЕЮАс (3х100 мл), и объединенные органические слои концентрировали, получая 2 в виде не совсем белого полутвердого вещества. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 282,3 (МН+), В, 0,46 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу емкостью 5 мл загружали 3-этилфенилизотиоцианат (24 мг, 0,1 ммоль), диамин 1 (27 мг, 0,1 ммоль) и МеОН (0,5 мл) и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли йодистый метил (8 мкл, 0,13 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая целевой продукт. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 402,3 (МН+), В 2,09 мин.
Пример 1122. Получение О-метилоксима 4-({2-[(3-изопропилфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1121, с использованием 3изопропилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 416,3 (МН+), В, 2,22 мин.
Пример 1123. Получение О-метилоксима 4-({2-[(3-трет-бутилфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1121, с использованием 3-трет
- 201 011890 бутилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 430,3 (МН+), Р, 2,42 мин.
Пример 1124. Получение О-метилоксима 4-({2-[(3-изопропокси)фенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1121, с использованием 3изопропоксифенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 432,3 (МН+), Р, 2,13 мин.
Пример 1125. Получение О-метилоксима 4-({1-метил-2-[(3-феноксифенил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1121, с использованием 3феноксифенилизотиоцианата.
ЖХ-Масс-спектр т/ζ 466,3 (МН+), Р, 2,33 мин.
Пример 1126. Получение оксима 4-({2-[(4-хлорфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси) пиридин-2 -карбальдегида.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, высушенную на пламени и продутую Ν2, загружали ЬЛН (3,0 г, 75,0 ммоль) и сухой ТГФ (240 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и медленно добавляли трет-бутиловый эфир 1 (20,7 г, 60 ммоль) при поддержании внутренней температуры реакции ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли №1ВН4 (2,27 г, 60 ммоль) и перемешивали дополнительно в течение часа при комнатной температуре. После того, как реакция считалась завершенной, перемешиваемую восстановленную смесь обрабатывали, добавляя последовательно по каплям 3 мл Н2О, 3 мл ΝαΟΗ и 9 мл Н2О. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и метанолом и упаривали. Неочищенный продукт абсорбировали силикагелем и хроматографировали с использованием смеси СН2С12/МеОН в соотношении 97:3, получая 2 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,40 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (ушир. с, 1Н), 7,96 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,07 (д, 1=5,23 Гц, 3Н).
Альтернативный способ.
В круглодонную колбу емкостью 2 л, высушенную на пламени и продутую Ν2, загружали ЬАН (2,32 г, 58,0 ммоль) и сухой ТГФ (60 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и медленно добавляли суспензию трет-бутилового эфира 1 (10,0 г, 29,0 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) при поддержании внутренней температуры реакции ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После того, как реакция считалась завершенной, перемешиваемую восстановленную смесь обрабатывали, добавляя последовательно по каплям 2,3 мл Н2О, 2,3 мл №1ОН и 7,2 мл Н2О. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали его этилацетатом и метанолом, и упаривали. Неочищенный продукт абсорбировали силикагелем и хроматографировали с использованием смеси СН2С12/МеОН в соотношении 97:3, получая 2 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,40 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (ушир. с, 1Н), 7,96 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,07 (д, 1=5,23 Гц, 3 Н).
- 202 011890
Стадия 2.
В герметично закрываемую ампулу емкостью 250 мл загружали бензиловый спирт 1 (1,0 г, 3,6 ммоль), МпО2 (4,7 г, 54 ммоль) и ЕЮАс (20 мл). Полученную суспензию нагревали при 120°С при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали последовательно ЕЮАс, МеОН и ЕЮН. Органическую фазу упаривали, получая 936 мг (3,4 ммоль, 94%) 2 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 10,01 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,09 (ушир. с, 1Н), 7,96 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=2,48 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=2,47, 5,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,08 (д, 1=5,23 Гц, 3Н).
Альтернативный способ.
В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружали бензиловый спирт 1 (1,38 г, 5,0 ммоль), МпО2 (6,52 г, 75 ммоль) и СНС13 (20 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали последовательно СНС13 и ЕЮН, и упаривали. Неочищенный продукт поглощали силикагелем и хроматографировали с использованием смеси СН2С12/МеОН в соотношении 98:2, получая 2 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ 10,01 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,09 (ушир. с, 1Н), 7,96 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=2,48 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=2,47, 5,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,08 (д, 1=5,23 Гц, 3 Н).
Стадия 3.
В круглодонную колбу емкостью 50 мл загружали суспензию 1 (680 мг, 2,5 ммоль), гидроксиламин-НС1 (191 мг, 2,75 ммоль) и пиридин (0,25 мл, 3,0 ммоль) в этаноле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт концентрировали и наносили на силикагель, затем хроматографировали с использованием смеси СН2С12/МеОН в соотношении 97:3, получая 2 в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 289,2 (МН+), Κί 2,06 мин.
Стадия 4.
В герметично закрываемую ампулу загружали суспензию 1 (330 мг, 1,15 ммоль) и катализатора Линдлара (245 мг, 10 мол.%) в метаноле (5 мл), затем помещали ее во встряхивающее устройство Парра. Реакционную смесь продували Н2 при давлении 60 фт/кв.дюйм в течение 1 ч. Твердое вещество фильтровали через целит и промывали метанолом, затем концентрировали, получая 2 в виде коричневого полутвердого вещества. Использовали без дополнительной очистки.
Стадия 5.
В круглодонную колбу емкостью 5 мл загружали 4-хлорфенилизотиоцианат (54 мг, 0,25 ммоль), диамин 1 (65 мг, 0,25 ммоль) и МеОН (1 мл) и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли йодистый метил (20 мкл, 0,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая целевой продукт. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 394,2 (МН+), 2,57 мин.
Пример 1127. Получение оксима 4-({1-метил-2-[(4-метилфенил)амино]-1Н-бензимидазол-5- 203 011890 ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4метилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 374,3 (МН+), Р, 2,48 мин.
Пример 1128. Получение оксима 4-({2-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4бром-2-фторфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 458,1 (МН+), К 2,71 мин.
Пример 1129. Получение оксима 4-[(1-метил-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси] пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4трифторметилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 428,2 (МН+), К 3,03 мин.
Пример 1130. Получение оксима 4-({2-[(4-бром-3-фторфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4бром-3-фторфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 456,1 (МН+), К 2,92 мин.
Пример 1131. Получение оксима 4-({2-[(2,4-диметилфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил} окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 2,4диметилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 388,3 (МН+), К 2,62 мин.
Пример 1132. Получение оксима 4-({2-[(3,4-диметилфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 3,4диметилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 388,3 (МН+), К 2,71 мин.
Пример 1133. Получение оксима 4-{[2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил] окси }пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 5инданилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 400,3 (МН+), К 2,88 мин.
Пример 1134. Получение оксима 4-[(2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}-1-метил-1Н- 204 011890 бензимидазол-5 -ил)окси] пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4хлор-3-трифторметилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 462,2 (МН+), В, 3,45 мин.
Пример 1135. Получение оксима 4-{[1-метил-2-({3-[(трифторметил)тио]фенил}амино)-1Н-бензимидазол-5-ил] окси }пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 3трифторметилтиофенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 460,2 (МН+), В, 3,30 мин.
Пример 1136. Получение оксима 4-({2-[(4-бром-3-хлорфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4бром-3-хлорфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 472,1 (МН+), В, 3,17 мин.
Пример 1137. Получение оксима 4-[(2-{[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}-1-метил-1Н-бензимидазол-5 -ил)окси] пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 2хлор-4-трифторметилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 462,2 (МН+), В, 3,39 мин.
Пример 1138. Получение оксима 4-[(1-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4трифторметоксифенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 444,2 (МН+), В, 3,03 мин.
Пример 1139. Получение оксима 4-[(2-{[4-бром-2-(трифторметокси)фенил]амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4бром-2-трифторметоксифенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 524,1 (МН+), В, 3,28 мин.
Пример 1140. Получение оксима 4-({2-[(3-этилфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси) пиридин-2-карбальдегида.
- 205 011890
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 3этилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 388,3 (МН+), В 2,75 мин.
Пример 1141. Получение оксима 4-({2-[(3-метоксифенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 3метоксифенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 390,3 (МН+), В 2,35 мин.
Пример 1142. Получение оксима 4-[(1-метил-2-{[3-(трифторметил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол5-ил)окси] пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 3трифторметилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 428,2 (МН+), В 2,92 мин.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4этилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 388,3 (МН+), В 2,79 мин.
Пример 1144. Получение оксима 4-{[1-метил-2-({4-[(трифторметил)тио]фенил}амино)-1Н-бензимидазол-5-ил] окси }пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4трифторметилтиофенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 460,2 (МН+), В 2,18 мин.
Пример 1145. Получение оксима 4-({2-[(3-трет-бутилфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2-карбальдегида
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 3-третбутил-фенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 416,4 (МН+), В 2,31 мин.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 4бром-3-метилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 454,2 (МН+), В 2,18 мин.
Пример 1147. Получение оксима 4-({2-[3,4-дихлорфениламино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
- 206 011890
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 3,4дихлорфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 428,2 (МН+), В, 2,18 мин.
Пример 1148. Получение оксима 4-({2-[(3-изопропилфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 3изопропилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 402,3 (МН+), В, 2,18 мин.
Пример 1149. Получение оксима 4-({2-[3-изопропоксифениламино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 3изопропоксифенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 418,3 (МН+), В, 1,96 мин.
Пример 1150. Получение оксима 4-({1-метил-2-[(3-феноксифенил)амино]-1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2-карбальдегида.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1126, с использованием 3феноксифенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 452,3 (МН+), В, 2,15 мин.
Пример 1151. Получение №(3-трет-бутилфенил)-5-{[2-(1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил]окси}-1метил-1Н-бензимидазол-2-амина.
Стадия 1.
В круглодонную колбу емкостью 10 мл загружали суспензию 1 (273 мг, 1,0 ммоль), 40% глиоксаль (0,4 мл) и 28% концентрированный ΝΗ^Η (0,6 мл) в МеОН (2 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. МеОН удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли Н2О и раствор экстрагировали 4хСНС13. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили и фильтровали.
Неочищенный продукт концентрировали, затем абсорбировали силикагелем и хроматографировали. Продукт элюировали смесью СН2С12/МеОН в соотношении 99:1, получая 2 в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 312,3 (МН+), В, 2,09 мин.
Стадия 2.
- 207 011890
Суспензию нитроанилина 3 (116 мг, 0,37 ммоль) в метаноле (2 мл) продували Ν2 в течение 20 мин, после чего добавляли 10% Рб/С (40 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь продували Н2 и выдерживали в атмосфере Н2 в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь продували Ν2 и фильтровали через целит. Собранное твердое вещество промывали ЕЮАс (3x50 мл), и объединенные органические слои концентрировали, получая 4 в виде не совсем белого полутвердого вещества. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 282,3 (МН+), В! 0,46 мин.
Стадия 3.
В круглодонную колбу емкостью 10 мл загружали 3-трет-бутилфенилизотиоцианат (29 мг, 0,15 ммоль), диамин 5 (42 мг, 0,15 ммоль) и МеОН (1 мл), и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлорид железа (27 мг, 0,17 ммоль) и полученную красную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали 15% вес./вес. раствором ΝαΟΗ, распределяли между ЕЮАс (20 мл) и водой (20 мл) и фильтровали через целит. Слои разделяли и полученную водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали. Полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая целевой продукт. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 439,4 (МН+), В! 2,24 мин.
Пример 1152. Получение 5-{[2-(1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил]окси}-Ы-(3-изопропилфенил)-1метил-1Н-бензимидазол-2-амина.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1151, с использованием 3изопропилфенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 425,4 (МН+), В! 2,15 мин.
Пример 1153. Получение 5-{[2-(1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил]окси}-1-метил-Ы-{4-[(трифторметил)тио]фенил}-1Н-бензимидазол-2-амина.
Соединение синтезировано, как описано выше для стадии 3 примера 1151, с использованием 4трифторметилтиофенилизотиоцианата. ЖХ-Масс-спектр т/ζ 483,3 (МН+), В! 2,29 мин.
Пример 1154. Получение №метил-4-({1-метил-2-[(4-метил-3-пирролидин-1-илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбоксамида.
Стадия 1. Синтез (2-метил-5-нитрофенил)пирролидина.
К смеси, содержащей 2-метил-5-нитрофениламин и карбонат калия (4 экв.) в диметилформамиде, добавляли 1,2 дибромбутан (4 экв.) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили сульфатом натрия, концентрировали и очищали на силикагеле, получая (2-метил-5нитрофенил)пирролидин.
Масс-спектр: МН+=206.
Стадия 2. Синтез 4-метил-3-пирролидинилфениламина.
Смесь, содержащую (2-метил-5-нитрофенил)пирролидин в метаноле и каталитическое количество 10% Рб/С, гидрировали, получая 4-метил-3-пирролидинилфениламин.
Масс-спектр: МН+=176.
Стадия 3. Синтез 3-(3-хлор(4-пиридил))-4-метилбензолизотиоцианата.
К 4-метил-3-пирролидинилфениламину в ацетоне при 0°С добавляли бикарбонат натрия (2 экв.) и
- 208 011890 тиофосген (2 экв.). Смесь доводили до температуры окружающей среды, концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили с использованием бикарбоната натрия и сульфата натрия и концентрировали, получая 4-метил-3-пирролидинилбензолизотиоцианат.
Масс-спектр: МН+=218.
Стадия 4. Синтез N-метил-4-({1-метил-2-[(4-метил-3-пирролидин-1-илфенил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2-карбоксамида.
К 4-метил-3-пирролидинилбензолизотиоцианату (1 экв.) в метаноле добавляли {4-[3-амино-4(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-N-метилкарбоксамид (1 экв.) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. ЖХ/Масс-спектр показал образование соответствующей тиомочевины. Затем к ней в метаноле добавляли безводный хлорид железа (1,5 экв.) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали до половины объема и доводили до нейтрального рН с использованием 1н раствора гидроксида натрия. Затем смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Неочищенный продукт затем растирали с горячим метанолом, получая целевой продукт.
Масс-спектр: МН+=456.
Пример 1154. Получение 4-[(2-{[4-хлор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5-ил)окси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида.
1. Синтез 4-хлор-3-нитробензолизотиоцианата.
К 4-хлор-3-нитрофениламину в ацетоне при 0°С добавляли бикарбонат натрия (2 экв.) и тиофосген (2 экв.). Смесь доводили до температуры окружающей среды, концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили с использованием бикарбоната натрия и сульфата натрия и концентрировали, получая 4-хлор-3-нитробензолизотиоцианат.
Масс-спектр: МН+=213,9.
2. Синтез (4-{2-[(4-хлор-3-нитрофенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}-(2-пиридил))-Nметилкарбоксамида.
К 4-хлор-3-нитробензолизотиоцианату (1 экв.) в метаноле добавляли {4-[3-амино-4-(метиламино) фенокси](2-пиридил)}-N-метилкарбоксамид (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали с использованием ЖХмасс-спектроскопии. К смеси добавляли йодистый метан (1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Концентрирование с последующей очисткой на силикагеле давало (4-{2-[(4-хлор-3-нитрофенил)амино]-
1-метилбензимидазол-5-илокси}-(2-пиридил))-N-метилкарбоксамид.
Масс-спектр: МН+=452,1.
3. Синтез (4-{2-[([(3 -амино-4-хлорфенил)амино]-1-метил)амино]-1 -метил-бензимидазол-5-илокси}(2 - пиридил ))-Ν -метилкарбоксамида.
К (4-{2-[(4-хлор-3-нитрофенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}-2-пиридил))-N-метилкарбоксамиду в уксусной кислоте добавляли мелкодисперсный порошок Ее (3 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем фильтровали и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили сульфатом натрия, концентрировали и пропускали через слой диоксида кремния, получая (4-{2[(3-амино-4-хлорфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}-(2-пиридил))-N-метилкарбоксамид.
Масс-спектр: МН+=422,1.
4. Синтез 4-[(2-{[4-хлор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил) окси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида.
К (4-{2-[(3-амино-4-хлорфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}-(2-пиридил))-N-метилкарбоксамиду в хлороформе добавляли 4-хлорбутаноилхлорид (1,5 экв.) и фосфат натрия (3 экв.) и перемешивали в течение 2 ч. Ацилирование контролировали с помощью ВЭЖХ/масс-спектроскопии. Смесь распределяли между хлористым метиленом и водой. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток помещали в тетрагидрофуран и добавляли к нему бис(триметилсилил)амид калия (2 экв.), и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили и концентрировали, получая 4-[(2-{[4-хлор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-N-метилпиридин-2 -карбоксамид.
Масс-спектр: МН+=490,9.
Пример 1155. Получение 4-(2-[4-хлор-{[3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амино}-1-метил-1Н-бензимидазол-5]-илокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида.
- 209 011890
К (4-{2-[(3-амино-4-хлорфенил)амино]-1-метилбензимидазол-5-илокси}-(2-пиридил))-Ы-метилкарбоксамиду в хлороформе добавляли 5-бромпентаноилхлорид (1,5 экв.) и фосфат натрия (3 экв.) и перемешивали в течение 2 ч. Ацилирование контролировали с помощью ВЭЖХ/масс-спектроскопии. Смесь распределяли между хлористым метиленом и водой. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт Ν-ацилирования помещали в тетрагидрофуран и добавляли к нему бис(триметилсилил)амид калия (2 экв.), и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили и концентрировали, получая 4-[(2-{[4-хлор-3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амино}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-№ метилпиридин-2-карбоксамид.
Масс-спектр: МН+=504,17.
Пример 1156.
н,с
Получение 4-({2-[(4-трет-бутилфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)пиридин-2карбоксамида.
Стадия 1. Синтез 4-[4-(метиламино)-3-нитрофенокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
К трет-бутил-4-[4-(метиламино)-3-нитрофенокси]пиридин-2-карбоксилату добавляли трифторуксусную кислоту, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование 4-[4-(метиламино)-3-нитрофенокси]пиридин-2-карбоновой кислоты контролировали с помощью ВЭЖХ/масс-спектроскопии. Смесь подвергали азеотропной отгонке с толуолом до тех пор, пока она не превращалась в красное твердое вещество.
Масс-спектр: МН+=289.
Стадия 2. Синтез 4-[4-(метиламино)-3-нитрофенокси]пиридин-2-карбоксамида.
К 4-[4-(метиламино)-3-нитрофенокси]пиридинкарбоновой кислоте в тетрагидрофуране добавляли ЕЭСТ (2 экв.), НОАТ (1,5 экв.) и хлорид аммония (2 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. В осадок в водном слое выпадало твердое вещество, его отфильтровывали, и было установлено по данным ЖХ/масс-спектроскопии, что оно представляет собой продукт. Органический слой затем сушили сульфатом натрия и концентрировали. Очистка на силикагеле давала 4-[4-(метиламино)-3нитрофенокси]пиридин-2-карбоксамид.
Масс-спектр: МН+=288.
Стадия 3. Синтез 4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксамида.
Смесь, содержащую 4-[4-(метиламино)-3-нитрофенокси]пиридин-2-карбоксамид в метаноле и каталитическое количество 10% Ρά/С, гидрировали, получая 4-(3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2карбоксамид.
Масс-спектр: МН+=258.
Стадия 4. Синтез 4-({2-[(4-трет-бутилфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)пиридин-
2-карбоксамида.
К 4-(трет)-бутилбензолизотиоцианату (1 экв.) в метаноле добавляли 4-[3-амино-4-(метиламино)фенокси]пиридин-2-карбоксамид (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование тиомочевины наблюдали с помощью ЖХ/масс-спектроскопии. К ней затем добавляли хлорид железа (1,5 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 1М раствор гидроксида натрия до нейтрального рН. Смесь затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной хроматографии, получая целевой продукт.
Масс-спектр: МН+=415,4.
Пример 1157. Получение №метил-4-[(1-метил-2-{[3-(2-пирролидин-1-илэтил)фенил]амино}-1Нбензимидазол-5-ил)окси]пиридин-2-карбоксамида.
- 210 011890
Стадия 1. Синтез [2-(3-нитрофенил)этил]пирролидина.
К 2-(3-нитрофенил)этан-1-олу в хлористом метилене при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (2 экв.) и пиридин (4 экв.) и перемешивали в течение 30 мин. Образование мезилата контролировали с помощью ЖХ/масс-спектроскопии. Затем добавляли воду и органический слой отделяли и промывали 1М лимонной кислотой. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая мезилат. Мезилат помещали в тетрагидрофуран и добавляли пирролидин (4 экв.), и смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Затем его пропускали через слой силикагеля, получая [2(3 -нитрофенил)этил] пирролидин.
Масс-спектр: МН+=220.
Стадия 2. Синтез 3-(2-пирролидинилэтил)фениламина.
Смесь, содержащую [2-(3-нитрофенил)этил]пирролидин в метаноле и каталитическое количество 10% Рй/С, гидрировали, получая 3-(2-пирролидинилэтил)фениламин.
Масс-спектр: МН+=190.
Стадия 3. Синтез 3-(2-пирролидинилэтил)бензолизотиоцианата.
К [2-(3-нитрофенил)этил]пирролидину в ацетоне при 0°С добавляли бикарбонат натрия (2 экв.) и тиофосген (2 экв.). Смесь доводили до температуры окружающей среды, концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили с использованием бикарбоната натрия и сульфата натрия и концентрировали, получая 3-(2-пирролидинилэтил)бензолизотиоцианат.
Масс-спектр: МН+=232.
Стадия 4. Синтез №метил-4-[(1-метил-2-{[3-(2-пирролидин-1-илэтил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]пиридин-2-карбоксамида.
К 3-(2-пирролидинилэтил)бензолизотиоцианату (1 экв.) в метаноле добавляли {4-[3-амино-4(метиламино)фенокси](2-пиридил)}-№метилкарбоксамид (1 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Образование соответствующей тиомочевины контролировали с помощью ЖХ/масс-спектроскопии. К ней добавляли безводный хлорид железа (1,5 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли 1М раствор гидроксида натрия до нейтрального рН. Затем смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли и сушили сульфатом натрия и концентрировали. Препаративная хроматография давала №метил-4-[(1метил-2-{[3-(2-пирролидин-1-илэтил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]пиридин-2карбоксамид.
Масс-спектр: МН+=470.
Пример 1158. Получение 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты.
рг * ни ин
2
Реакционную колбу сушили пламенем и охлаждали в атмосфере азота. В реакционную колбу добавляли раствор 1 (1,0 экв.) в ТГФ с последующим добавлением триизопропилбората (1,2 экв.). Реакционный раствор охлаждали приблизительно до -72°С с использованием бани сухой лед/ацетон. Добавляли по каплям н-бутиллитий (1,5 экв., 2,5М раствор в гексане) в течение 40 мин. Реакционный раствор перемешивали дополнительно в течение 30 мин при -72°С. Реакционный раствор затем нагревали приблизительно до -25°С с использованием бани насыщенный раствор №1С1/сухой лед и перемешивали в течение 20 мин перед добавлением 2н. НС1 (2,0 экв.). Реакционный раствор затем нагревали до комнатной температуры. Органический и водный слои отделяли. Водный слой промывали один раз этилацетатом.
Органические слои объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт 2. Масс-спектр: МН+=141.
Пример 1158. Получение 3-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)фениламина.
Стадия 1.
3-Бром-4-фторнитробензол (1,0 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору 2,2,2-трифторэтанола (1,1 экв.) и карбоната калия (2,0 экв.) в ДМФ. Раствор нагревали в течение 18 ч при 90°С, в этот момент времени исходного вещества не наблюдалось в ЖХ-Масс-спектре. Раствор охлаждали, фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали Е1ОАс. Органический слой затем промывали насыщенным раствором соли и водой, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, получая целевой продукт с 97% чистотой, 80 % выход. ЖХ: Р1=2,975 мин. МН+=302,0.
Стадия 2.
- 211 011890
3-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)фениламин.
2-Бром-4-нитро-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензол растворяли в ЕЮАс. продували током азота и добавляли каталитическое количество Рб на угле. Раствор продували несколько раз, затем оставляли перемешиваться в течение ночи в атмосфере азота. Раствор фильтровали через целит и концентрировали, получая целевой продукт с количественным выходом. ЖХ: В|=1,852 мин. МН+=270,0.
Пример 1159. Получение 3-бром-4-изопропоксифениламина.
Стадия 1.
3-Бром-4-фторнитробензол (1,0 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору карбоната калия (2,0 экв.) в изопропаноле. Раствор нагревали в течение 4 дней при 80°С. Раствор охлаждали, фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали ЕЮАс. Органический слой затем промывали насыщенным раствором соли и водой, сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали, получая целевой продукт. В,=8,72 мин.
Стадия 2.
3-Бром-4-изопропоксифениламин.
Нитробензол растворяли в Е,0Ас, продували током азота и добавляли каталитическое количество Рб на угле. Раствор продували несколько раз, затем оставляли перемешиваться в течение ночи в атмосфере азота. Раствор фильтровали через целит и концентрировали, получая целевой продукт с количественным выходом. ЖХ: Кг=1,71 мин. МН+=230,0.
Пример 1160. Получение 3-изопропил-4-фторанилина.
(Как в XVО 97/06136) В трехгорлой колбе Мортона емкостью 250 мл с внутренним термометром, капельной воронкой и мешалкой загружали серную кислоту (60 мл) и охлаждали до -10°С. Добавляли 2'фторацетофенон (17,9 г) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 0°С. Воронку промывали серной кислотой (4 мл) и загружали в нее ΗΝΟ3 (9,5 мл). Ее добавляли по каплям с такой скоростью, чтобы внутренняя температура никогда не превышала 5°С. Эти прибавления можно проводить более быстро, если капельная воронка оборудована охлаждающей рубашкой. Перемешивание продолжали при -10°С в течение 30 мин. Смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом (2х), объединенные экстракты промывали (Н2О, ΝαΗ0Ο2, №С1), сушили (К2СО3) фильтровали и очищали, получая масло янтарного цвета 22,3 г=93,7%.
В высушенную пламенем колбу, заполненную азотом и оборудованную мешалкой, к перемешиваемой суспензии РБ3Р+СН3Вг- (2,34 г) в ТГФ (50 мл, сухой) добавляли по каплям в течение 5 мин при 78°С КНМЭ8 (11 мл, 0,5М в толуоле). По мере протекания присоединения появляется желтая окраска. После перемешивания в течение 5 мин при -78°С суспензию перемешивали при комнатной температуре (5 мин), затем повторно охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям ацетофенон (1,00 г в 10 мл сухого ТГФ) в течение 5 мин. По мере протекания процесса присоединения появляется глубокий красный цвет. После дополнительных 2 мин при -78°С систему оставляют нагреваться до комнатной температуры. После того, как ТСХ (17% ЕЮАс в гексанах) подтвердило, что исходное вещество израсходовалось, летучие компоненты удаляли и остаток суспендировали в циклогексане (15 мл). После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат очищали флэш-хроматографией (30% ацетон в гексанах). Гидрирование данного вещества над палладием-на-угле (10% об./об.) в метаноле (комнатная температура, 2 ч) давало 3-изопропил-4-фторанилин (количественный выход).
Пример 1161. Получение 4-метил-3-(3-фурил)нитробензола.
Суспензию 3-бром-4-метилнитробензола 1 (421 мг, 2,0 ммоль), 3-фуранбороновой кислоты 2 (452 мг, 4,0 ммоль), диизопропилэтиламина (1,4 мл, 8,0 ммоль) и Рб(брр£)С12-СН2С12 (162 мг, 0,2 ммоль) в су
- 212 011890 хом ΝΜΡ (10 мл) продували Аг в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем распределяли между водой и ЕЮАс. Полученную смесь фильтровали через целит и фазы распределяли между собой и отделяли. Водную часть экстрагировали ЕЮАс (3х) и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§04) и концентрировали. Неочищенный остаток поглощали §Ю2 и очищали флэш-хроматографией (9:1, гексаны-ЕЮАс), получая 319 мг (1,57 ммоль, 80%) в виде не совсем белого твердого вещества 3: 'Н ЯМР (300 МГц, 0Ό3Οϋ) δ 8,16 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=0,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,63 (видимый т, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=0,8, 1,9 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3Н).
Пример 1162. Получение 4-метил-3-(3-фурил)анилина.
Суспензию 4-метил-3-(3-фурил)нитробензола 1 (91 мг, 0,45 ммоль) и катализатора Линлара (0,2 ммоль) в метаноле помещали в атмосферу Н2, и полученную реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и полученное твердое вещество промывали ЕЮАс. Объединенные органические части концентрировали, получая 74 мг (0,43 ммоль, 96%) остатка янтарного цвета в качестве соединения 2: 1Н ЯМР (300 МГц, 0Ό3ΟΌ) δ 7,56 (видимый т, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=1,7, 1,9 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 2,23 (с, 3 Н).
Пример 1163. Получение 4-метил-3-(3-тетрагидрофурил)анилина.
Суспензию 4-метил-3-(3-фурил) нитробензола (470 мг, 2,31 ммоль) и 10% Ρά/С (245 мг, 0,23 ммоль) в метаноле (10 мл) помещали в атмосферу Н2, и полученную реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и оставшееся твердое вещество промывали ЕЮАс. Объединенные органические растворы концентрировали, получая 400 мг (2,26 ммоль, 98%) янтарного остатка продукта 2: ЖХ-Масс-спектр т/ζ 178,2 (МН+), Кг=1,53 мин.
Соединения примеров 1164-1400, приведенные ниже в табл. 16, получены в соответствии с вышеуказанными способами и примерами.
Таблица 16
Пример Структура Название МН+
1164 ν н,с 4-({2- [(З-бром-4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 471,3
1165 н,с 4- [ (2-( [4-фтор-З(2-фторпиридин-4ил)фенил]амино)-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 487,5
1166 4-[(2-][4-фтор-З- (6-метоксипиридин- 3-ил)фенил]амино)1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 499, 5
1167 'А о 4- [ (2-][4-фтор-З(4-метилпиридин-Зил)фенил]амино]-1метил-1Нбензоимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 483,5
- 213 011890
1168 α ОАк, ЧуусЛ04 НдС 4 - [[2-{[4-хлор-З(5-метоксипиридин3-ил)фенил]амино}1-метил-1Нбензоимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 515,9
1169 СИ, цс-еЛ а\_// ЧуусЧ' цс 4-[(2-{[4-хлор-З(2,6диметилпиридин-3ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензоимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 513, 9
1170 Ч^УсУ1 Н,с 4-((2-([4-хлор-З(4-метилпиридин-Зил) фенил] амино}-1метил-1Нбензоимидазол-5ил)окси]-Νме тилпириди н-2карбоксамид 499, 9
1 Т 'Т 1 X X / X „ СН Ч-уусЛг· Н.С Л _ Г / 0 ί ГЛ . , тг ,-ν·^·. _ 61— \4- — 1 — — (2-метилпиридин-4ил)фенил]амино}-1метил-1Н- бе н з оимида зол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид л пл п
1172 , ун. ЛуусЛ н>с 4=((2-([3-фтор-2= метокси-5-(5ме т о кси пириди н-3 ~ ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензоимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 529,5
1173 /‘Ч^ОУР' н,с 4-[(2-{[З-фтор-2метокси-5-(6метоксипиридин-3ил)фенил]амино}-1метил-1Н- бензоимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 529,5
- 214 011890
117 4 Н|С 4-{[2-((З-фтор-2метокси-5-[6-(ΙΗпиррол- 1- ил)пиридин-3- ил]фенил}амино)-1метил-1Нбензимидазол-5- ил]окси}-Νметилпиридин-2карбоксамид 564,6
1175 ъ 4-{[2-((З-фтор-2метокси-5-(2метилпиридин-4ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 513,5
1176 и* ^хусА* 4-{[2-([5-(2,6- диметилпиридин-3- ил)-З-фтор-2метоксифенил]амино} -1-метил-1Н- бензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 527,6
1177 н,с 4-[(2-{[5-(2хлорпиридин-3-ил)З-фтор-2метоксифенил]амино] -1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν- ме тилпиридин-2карбоксамид 533, 9
1178 / . АкхусА”4 н,с 4-[(2-([З-фтор-5- (2-фторпиридин-4ил)-2- метоксифенил]амино} -1-метил-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-Ν-метилпиридин-2карбоксамид 517,5
- 215 011890
513, 5
4-((2-{[З-фтор-2метокси-5-(4метилпиридин-3ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид_______
4-((2-((З-фтор-5(6-фторпиридин-Зил)-2метоксифенил]амино} -1-метил-ΙΗбензимидазол -5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид________
К1-метил-4- ({1метил-2-((4пиридин-2-ил-1,3тиазол-2-ил)амино]1Н-бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид_______
4- ({2-[(2-метокси-
5- хинолин-3- илфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ид)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид_______
4- ((2-([2-метокси-
5- (6- ме то кои пи риди н - 3 ил)фенил]амино)-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 4-((2-([5-(2,6диметилпиридин-3ил)-2метоксифенил]амино) -1-метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид
517,5
458, 5
531, 6
511, 6
509, 6
- 216 011890
499,5
4-((2-((5-(3фторпиридин-4-ил)2метоксифенил] амино} -1-метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид________
4-((2-((5-(2фторпиридин-4-ил)2метоксифенил]амино} -1-метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид________
4-((2-((5ИЗОХИНОЛИН-4-ИЛ-2метоксифенил)амино] -1-метил-1Нбеязимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид________
4-((2-((З-бром-4хлорфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси}-Νметилпиридин-2карбоксамид________
4-({2-[(4-хлор-Зпиридин-4илфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид________
4-((2-((4-хлор-Зпиридин-3илфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2пирр□ли дин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид
499, 5
531, 6
487, 1
568,2
568,3
- 217 011890
1193 Нр
Υ
4-[ (2-{[4-хлор-З-(2фторпиридин-4ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-ί 2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид_________
- [ (2-{[4-хлор-З-(6метоксипиридин-3ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид_________
Ы-метокси-4-{[1метил-2-( {4[(трифторметил)тио] фенил}амино)-ΙΗбензимидазол - 5ил]окси}пиридин-2карбоксамид_________
4-[(2-{[З-бром-4(2,2,2трифторметилокси) фенил]амино}-1метил-1Н
586,2
598,3
490,1
551,0 бензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид__
4-[(2-{[3-(6- 567,3 фторпиридин-3-ил)-4(2,2,2трифторэтокси)фенил] амино}-1-метил-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид__
Ы-метил-4-[(1-метил- 549,3 2-{[З-пиридин-4-ил4- (2,2,2трифторэтокси)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-Ν' * 1 метилпиридин-2- ] карбоксамид
- 218 011890
1197 Ж Ч-юхЛ* н,с 4-((2-([3-(6метоксипиридин-3- ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил ] амино}-1-метил-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 579,3
1198 Ч/ох^ н,с Ы-метил-4-[(1-метил- 2-{13-(2метилпиридин-4-ил)- 4-(2,2,2трифторэтокси)фенил] амино(-ΙΗ- бензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 563,3
1199 X Ч-аХО*·** н,с 4-((2-([3- ИЗОХИНОЛИН-4-ИЛ-4(2,2,2трифторэтокси)фенил] амино]-1-метил-ΙΗбе нзимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 599, 3
1200 «З3 4-((2-( (4-хлор-Зтиен-3- илфенил)амино]-1метил-ΙΗ- бе нзимидазол-5ил(окси)-Ν-(2пирроли дин—1— илэтил)пиридин-2карбоксамид 573,3
1201 Ч-ххЛ· нр Ы-метил-4-[(1-метил- 2-{[З-хинолин-З-ил4-(2,2,2трифторэтокси)фенил] амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 599,3
- 219 011890
1202 шга А П-метил-4-[(1-метил- 2-{£3-(4метилпиридин-3-ил)- 4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 563, 3
1203 р-%, А 4-((2-((3-(5метоксипиридин-3- ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил] амино}-1-метил-ΙΗбензимидазол- 5- 579,3
Ί
Κ,Ο ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид
1204 ί р-с ^СЦ, Ф1-метил-4-[ (1-метил- 2-( [3— [5-(1Н-пиррол- 1-ил)пиридин-3-ил]- 4-(2,2,2трифторэтокси)фенил] амино}-1Н- 614,3
2= у
ν
чД бензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид
1205 ί (Ън, < 1ΝΛΗ, 4-((2-(3-(2,6диметилпиридин-3- ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил] амино}-1-метил-1Н- 577,3
н бензимидазол-5-
нД ил)окси]-Νметилпиридан-2карбоксамид
1206 Ρ «Δ/ оя* Ы-метил-4-[(1-метил- 552,2
π; ^'С«! 2-{[3-(5-метил-2фурил)-4-(2, 2,2трифторэтокси)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид
у л
нхзп н/
1207 -4 о Н-метил-4-[(1-метил- 2-{[З-тиен-З-ил-4- 554,2
<С Г (2,2,2-
НХУЧ А трифторэтокси)фенил] амино}-1Нбензимидазол-5-
Η,έ ил)окси]пиридин-2карбоксамид 1
- 220 011890
1208 ία ЧрхсАс' Ы-метил-4-[(1-метил2-{ [3-тиен-2-ил-4(2,2,2трифторэтокси)фенил] амино)-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 554,3
1209 ЧаУсА Н.С Ы-метил-4-[(1-метил- 2-{ [З-пиридин-З-ил4- (2,2,2трифторзтокси)фенил] амино]-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 549,3
1210 н,с Ы-метокси-4-{[1метил-2-({3- [(трифторметил)тио] феиил}амино)-ΙΗбензимидазол - 5 ил]окси}пиридин-2карбоксамид 490,1
1211 .М-гхХ^<%г^Чг^'Ы-О'С1Г )гум М ” ’ цс Ы-метокси-4-[(1метил-2-{[3- (ТрИфтОрмвТОКСИ) фенил]амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 474,1
1212 Рр ЧтхА*4 Н,С Ы-метокси-4-[(1метил-2-{[4- (трифторметокси) фенил]амино}-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 474, 1
1213 '’Ух>хЛ<\ч •У; Ν- (аллилокси)-4-[(1метил-2-{[3- (трифторметокси) фенил]амино}-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 500,1
1214 Ч^сгсАч и/ ; Ν- (аллилокси)-4-[ (1метил-2-{[4- (трифторметокси) фенил]амино)-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 500,1
- 221 011890
1215 чЯ$о*о*»х Ν- (аллилокси)-4-{[1-1 метил-2-({3- [ (трифторметил)тио] фенил}амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 516,1
1216 ζ н Ν- (аллилокси)-4-{[1метил-2-({4- [ (трифторметил)тио] фенил]амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси]пиридин-2карбоксамид 516,1
1217 Ы-этокси-4-[(1метил-2-{[4- (трифторметокси) фенил]амино]-ΙΗбе н зими да э ол - 5 ил)окси]пиридин-2карбоксамид 488, 3
1218 3-лсгхЛ°^ Η,ο Ы-этокси-4-{[1метил-2-({3- [ (трифторметил)тио] фенил}амино)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 504, 3
1219 уЮ'Х!1^0’1 Н-этокси~4-{[1метил-2-({4- [ (трифторметил)тио] фенил}амино)-ΙΗбен зимида зол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 504,2
1220 ;а Н.С Ν-(трет-Оутокси)-4[ (1-метил-2-{[4[ (трифторметокси) фенил]амино}-1Нбе н зимида зол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 516, 3
1221 Ν- (трет-бутокси)-4{ [1-метил-2-({3- [(трифторметил)тио] фенил}амино)-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 532,3
- 222 011890
1222 (г Г о УсхХ^Аг н,с Ν-(трет-бутокси)-4{[1-метил-2-({4- [(трифторметил)тио] фенил}амино)-1Нбензимида зол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 532,3
1223 УохЛЧ н,с Ν-(бензилокси)-4{[1-метил-2-({3[(трифторметил)тио] фенил]амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 566, 3
1224 № Усх/У Ν-(бензилокси)-4{[1-метил-2-({4(трифторметил)тио] фенил}амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 566,2
1225 УахЛх 4-{[1-метил-2-((3- [(трифторметил) тио] фенил]амино)-1Нбензимидазол-5- ил]окси]-Νфеноксипиридин-2карбоксамид 552, 3
1226 'Г УсгхЛх! 4-{[1-метил-2-({4[(трифторметил) тио] фенил]амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Νфеноксипиридин-2~ карбоксамид 552, 3
1227 о-. УохЛ^ 4-((2-[(4-фтор-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметоксипиридин-2карбоксамид 450, 3
1228 Уох?^ 4-({2-[(3циклопентилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил)окси)-Νметоксипиридин-2карбоксамид 458,4
- 223 011890
1229 Η£ М-метокси-4-({1метил-2-[(3-пиридин4-илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 467,3
1230 νΡ ЧхсхАг^ 4-({2-[(3циклопентил-4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Νметоксипиридин-2карбоксамид 476,3
1231 Η,ο 4-[(2-{[3-(2,2дихлор-1метилциклопропил)-4метилфенил]амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил)окси]-Νме т ок си пири ди н-2карбоксамид 526, 2
1232 НД Ч-ссхЛу >^с 4 - ({2-[(3-изопропил4-метилфенил)амино]1-метил-1Н~ бензимидазол-5ил}окси)-Νметоксипиридин-2карбоксамид 446, 3
1233 н>ч χροχΑ^ 4-((2-( (3-вторбутилфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметоксипиридин-2карбоксамид 446, 3
1234 % /-рухА0·^ 1^С 4-({2-[(3-третбутилфенил)амино]-1метил-1Н~ бензимидазол-5ил}окси)-Νметоксипиридин-2карбсксамид 446,3
1235 О“сц> урсхЯг^ Н.С 4-({2- [(4-этил-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметоксипиридин-2карбоксамид 460, 4
- 224 011890
1236 н>о XV* 4- [ {2-[(4-третбутилфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-ΝметбкСипиридин-2карбоксамид 446,3
1237 ЯфухЛа н,с 4-((2-([2-фтор-5- (трифторметил)фенил] амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметоксипиридин-2карбоксамид 476,2 ί
1238 ^σχΑ0-4 н,с 4-((2-((4бромфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметоксипиридин-2карбоксамид 468,2
1239 у гСохА*-· нЛ й-этокси-4-((1метил-2-[(3-пиридин- Λ —Т< ТТ А1, ГЛ 1 Г 15 ТТ \ Τι » ί Т «Т Т.1 /—Λ 1 в ”1 и — ч - удихфс:/ ахмм-ίа. о бензимидазол-5ил]окси)пиридин-2карбоксамид 481, 4
1240 Р -ССГСгУ''·' г^С Ν-(аллилокси)-4-((1метил-2-[(3-пиридин4-илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 493, 3
1241 Я^ахАТ н,с Ν- (трет-бутокси)-4 ({1-метил-2-[(3пиридин-4илфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси)пиридин-2карбоксамид 509,4
1242 р ЧрохАо 4 ((1-метил-2-[(3— пиридин-4илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νфеноксипиридин-2карбоксамид 529,3
- 225 011890
1243 Ν-(бензилокси)-4(]1-метил-2-[(3пиридин-4илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 543,3
1244 гГ^’ · χ Нгс 14-изобутокси-4-{ [1метил-2-({3- (трифторметил)тио ] фенил]амино)-ΙΗбензимидазол—5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 532,1
1245 £ Ч^ХгхА0''^ К-изобутокси-4-1[1метил-2-({4- (трифторметил)тио] фенил}амино)-1Нбензимидазол-5ил]окси}пиридин-2карбоксамид 532,1
1246 ЧЮ'ХПЛ 1%й 4-({2-[(4изопропокси-3пиридин-4-илфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 509,4
1247 ιχΡ ЧчзухА НзС 4-((2-((4изопропокси-3пиридин-3-илфенил)амино]-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 509,4
1248 н>с 4-((2-([3-(6фторпиридин-3-ил)-4изопропоксифенил] амино}-1-метил-1Нбензимидаэол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 527,4
- 226 011890
1249 н,с /Дм Ч-сачА н/ 4-((2-((4изопропокси-3хинолин-3илфенил)амино] -1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 559,4
1250 Ду? » ЧшчА Н1С 4-((2-((4- изопропокси-3-тиен- 2-илфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 514,3
1251 АР ЧнуутА Н,с 4-((2-((4изопролокси-3-тиен3-илфенил}амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 514,3
1252 Ч-схучА н,с 4-((2-([4изопропокси-3-(4метилпиридин-3ил)фенил]амино} -1 метил-1Нбензимидаэол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 523, 4
1253 гцХУ ХдХ н,с 4-((2-( [4изопропокси-3-(5метоксипиридин-3ил)фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 539, 4
1254 £Ь-г и^ХГ°М а, Н|С 4-((2-( [4изопропокси-3-(6метоксипиридин-Зил)фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 539, 5
- 227 011890
1255 ЧрхЛ~°“ 4-({2-[(3- циклопентил-4метилфенил)амино]-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин -2-карбоксамид 486,6 | I
1256 Н.С 4-({2-[{3- циклопентил-4метилфенил)амино]метил-1Нбензимидазол~5ил}окси)-Ν-{2- [(метилеульфонил) амино]-этил}пиридин2-карбоксамид 563,7
1257 Н»с 4-({2-[(3циклопентил-4метилфенил)амино]-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 442,5
Ί “·. Гг Гк ЧР ЧхгхЛг л / г η . г / п _ ί 1~“ 1 циклопсптил-4метилфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид Λ С (Ζ с. ч -а и >
1259 4-({2-I(3- циклопентил-4метилфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)-Ν-(1изопропилазетидин-3ил)пиридин-2карбоксамид 539,7
1260 ^ХУХг1^ цс 4-({2-[(3циклопентил-4фторфенил)амино]-1метил-ΙΗбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин -2-карбоксамид 490, 5 _
- 228 011890
595,7
460,5
571,7
567, 7
4-({2- [ (3циклопентил-4фторфенил)амино]-1метил-ΙΗбензимидазол—5ил}окси)-Ν-{2[ (изопропилсульфонил )амино]этил}пиридин2-карбоксамид_______
4-((2-((3циклопентил-4фторфенил)амино]-1Мётил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2циклопентил-4фторфенил)амино]-1ыетил-1Нбензимидазол-5ил)окси)-Ν-{1изопропилазетидин-3~ ил)пиридин-2карбоксамид_______
4-({2-[<3циклопёнтил-4 фторфенил]амино]-1мётил-1И оксопирролидин-1ил)пропил]пиридин-2карбоксамид_________
4- ({2-((3циклопентил-4фторфенил)амино]-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-N-{2[ (метилсульфонил) амино]этил}пиридин2-карбоксамид
- 229 011890
1266 УР 4-{(2-[ Οίτη клонен тил-4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2-{Е ίίметил- 1Н-имидазол-5ил)сульфонил]амино} этил)пиридин-2карбоксамид 633,7
1267 '^о*уХ 4-((2-((3циклопентил-4фторфенил)амино]-1метил-1Н~ бензимидазол-5ил}окси)-Ν-(1изопропилпиперидин4-ил)пиридин-2карбоксамид 571,7
1268 и г» 4 фи* 4-((2-((3циклопентил-4фторфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 446,5
1269 ^^сгсЛ' 4-((2-((3-изопропил4-метилфенил)амино]1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 430, 5
1270 N-(1- изопропилазетидин-3ил)-4-({2-[(3изопропил-4- метилфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 513,7
1271 ч^У°ч 4-((2-((3-иЗопропил4-метилфенил)амино]1-метил-1Н— бензимидазол-5ил}окси)-Ν- (3-(2оксопирролидин-1ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 541,7
- 230 011890
1272
1273
1274
1275
1277
4-({2-[(3-изопропил4-метилфенил)амино]1-метил-1Нбензимидаэол-5ил}окси)-Ν-(2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид_________
4-((2-((3-изопропил4-метилфенил)амино]1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-[2-(4метилпиперазин-1-ил) этил]пиридин-2карбоксамид_________
4-((2-(( 3-изопропил4-метилфенил)амино] 1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид_________
Ν- [2(ацетиламино)этил]4-((2-((3-изопропил4-метилфенил)амино]1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид_________
4=((2=((3-изопропил= 4-метилфенил)амино]-
1- метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-N-{2- [(изопропилсульфонил )амино]этил}пиридин-
2- карбоксамид___
Ν-(2-гидроксиэтил)4-((2-((3-изопропил4-метилфенил)амино]1-метил-1Нбенэимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид
513, Ί
542,7
529,7
501, 6
565,7
460,5
- 231 011890
1278 4-ί{2-[(3-изопропил- 4-метилфенил)амино]- 1- метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Ν-(2метоксиэтил)пиридин- 2- карбоксамид 474, 6
1279 нл^-си, »уГ 4- ({2-[(3-изопропил- 4-метилфенил)амино]1-метил-1Н- бензимидазол-5-Νил}окси)-Ν-[3- (4метилпиперазин-1ил) пропил]пиридин-2карбоксамид 556,7
1280 н/Л-сц ЧрхА0 Ν- [3-(1Н-имидазол-1ил)пропил]-4-({2[(З-изопропил-4метилфенил)амино]-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси)пиридин-2карбоксамид 524,6
1281 Ί5 КО и в 4-({2-[(3-изопропил- 4-метилфенил)амино]1-метил-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси)-Ν-[2-(2оксоимидазолидин-1ил)этил]пирадин-2карбоксамид 528,6
1282 Ч^хухА 4-({2-[(3-изопропил- 4-метилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 416, 5
1283 Н£—\явУ 4-({2-[(4-этил-Зизопропилфенил} амино]-1-метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 444,5
1284 Ч‘О_У_7“СЧ1 9¾ Ч-:ссЛ~ Н.С 4- ((2-[(4-этил-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-ΙΗбен зимидазол- 5ил]окси)-Ν-(1изопропилазетидин-3ил)пиридин-2карбоксамид 527,7
- 232 011890
1285 цс-^-сн, ц,с 4-({2-[(4-этил-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-[3-(2оксопирролидин1ил}пропил]пиридин2-карбоксамид 555,7
1286 4-((2- [ (4-этил-3изопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 527,7
1287 4-(]2-[(4-этил-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Ν-[2-(4метиллиперазин-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид 556,7
1288 ЦС~\^У-ед Ягр-'с/г'0 4-((2-((4-этил-3изопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид 543,7
1289 Н₽ N-[2- (ацетиламино}этил]4-({2-[(4-этил-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил]окси)пиридин-2карбоксамид 515, 6
1290 4-({2-[(4-этил-3изопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-{2- [(изопропилсульфонил )амино]этил}пиридин2-карбоксамид 579, 7
- 233 011890
1291 Ц,с 4-({2-[(4-этил-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин - 2 -карбоксамид 474,6
1292 Я$хсУ~^ нД 4-({2-[(4-этил-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазал-5ил]окси)-Ν-(2метоксиэтил)пиридин2-карбо ксамид 488,6
1293 ч= 4-({2-[(4-этил-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-[3-(4метилпиперазин-1ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 570, 8
1294 4-((2 - [ (4-этил-3изопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси}-Ν-[3-(ΙΗимида зол-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 538, 7
1295 4-({2-[(4-этил-Зизопропилфенил) амино]-1-метил~ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Ν-[2-(2оксоимидазолидин-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид 542,7
1296 НД 7<х>хЛ0'0· н£ 4-({2-[(4-фтор-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметоксипиридин-2карбоксамид 450, 5
1297 НД оЧуу^сЯ· 4-({2-[(4-фтор-Зизопропилфенил) амино]-1-метил~1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 434,5
- 234 011890
545,7
517,6
546,7
533,6
4-({2-[(4-фтор-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(1изопропилпиперидин4-ил)пиридин-2 изопропилфенил) амино] - ^метил-тбензимидазол-Зил]окси)-Ν-(1изопропилазетидин-3ил)пиридин-2 изопропилфенил) амино]—1—метил—1Н— оксопирролидин-1ил)пропил)пиридин-2карбоксамид_________
4-({2-[(4-фтор-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил]окси)-Ν-(2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид_________
4-({2-[(4-фтор-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нметилпиперазин-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид_______
4-((2-[(4-фтор-Зиэопропилфенил) амино]-1-метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)-Ν-(2морфолин-4илэтил)пиридин-2карбоксамид
- 235 011890
1304 4-({2-[(4-фтор-3изопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-{2- [ (изопропилсульфонил )амино]этил}пиридин2-карбоксамид 569,7
1305 4-({2-[(4-фтор-Зи зопр о пил ф е нил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2гидроксиэтил)пиридин -2-карбоксамид 464,5
1306 *¥* 4-((2-[(4-фтор-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-(2метоксиэтил)пиридин- 2-карбоксамид 478,5
1307 Со'Х^0'·' 4-{{2-[(4-фтор-Зизопропилфенил} амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-[3-(4метилпиперазин-1ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 560,7
1308 ад р/Усн, ЧрОгхЛЯ0 4-({2-[(4-фтор-3изопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил }окси)-Ν-[3-(ΙΗимидазол-!- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 528,6
1309 я- г νοΧπ Η£ 4-({2-[(4-фтор-Зизопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-[2-(2оксоимидазолидин-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид 532,6
- 236 011890
1310 ад в/ххсЛ ад 4-({2-[(4-фтор-З- изопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил}окси)пиридин-2карбоксамид 420,5
1311 “А 4-[(2-{[3-изопропил- 4-(трифторметокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 500,5
1312 сХо^Ч-™ Р*7*0/^Н» ™ Ν- (1- изопропилазетидин-3ил)-4-[(2-{[3изопропил-4- [трифторметокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 583,6 1
1313 г|<Г%и, 4-[(2-{[3-изопропил- 4-(трифторметокси) фенил]амино}-1метил-1Н- бензимидазол-5ил)окси]-Ν-[3-(2оксопирролидин-1- ил)пропил]пиридин-2карбоксамид 611,6
1314 |4-<л-с«. ЧлОХ?^° н,с 4-[(2-1[3-изопропил- 4-(трифторметокси) фенил]амино}-1метил1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2пирролидин-1илэтил)пиридин-2карбоксамид 583,6
1315 ')^Х>хЯзСГ 4-[ (2-{ [3-изолропил- 4-(трифторметокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Ν-[2- (4метилпиперазин-1- ил)этил]пиридин-2карбоксамид 612,7
- 237 011890
N-[2(ацетиламино)этил]4-[(2-{[3-изопропил4-(трифторметокси) фенил]амино]-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид_________
4-[(2[(изопропилсульфонил)амино]этил)-4[ (2-{ [З-изопропил-4(трифторметокси) фенил]амино}-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид_________
Ν-(2-гидроксиэтил)4— [ (2— ί[ 3-изопропил4-(трифторметокси) фенил]амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид_________
4-((2-((3-изопропил4-(трифторметокси) фенил]амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-(2метоксиэтил)пиридин2-карбоксамид_______
4-[(2-{[3-изопропил4-(трифторметокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Ν-[3-(4метилпиперазин-1ил)пропил]пиридин-2карбоксамид
571,6
635,7
530, 5
- 238 011890
1321 40=-. Μ н,с 4-((2-{(3-изопропил- 4- (трифторметокси) фенил]амино}-1метил-1Н— бензимидазол-5ил)окси]-Ν-[2-(2оксоимидазолидин-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид 598,6
1322 ЧА н,с 4-((2-((3-(2- метоксипиридин-4- ил)-4- метилфенил]амино} -1 метил-ΙΗбензимидазол-5- ил)окси]-Ν- метилпиридин-2карбоксамид 495,6 1
1323 ” ,щ:·- 4-((2-((3изопропилфенил) амино]-1,3— бензоксазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 403,5
1324 М-метил-4-({2-((4метил-З-пиридин-Зилфенил)амино]-ΙΗбензимидазол -5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 451,5
1325 ^ФххА НА 0Η, 4-({6-метокси-1метил-2-[(4-метил-Зпиридин-3- идфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5- ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 495,6
1326 А^ФХсА цс 4-( [2-((3-(2- (этиламино)пиридин- 4-ил]-4- метилфенил}амино) -1метил-1Нбензимидазол-5ил]окси]-Ыметилпиридин-2карбоксамид 508,6
- 239 011890
1327 ЯЯ-йУх/^ Н.С 4-[(2-{[3-(2фторпиридин-3-ил)-4метилфенил]амино}-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 483,5
1328 н&_ ЯЯ-$(Ух/^ 4-[(2-{[3-(2фторпиридин-3-ил)-4метилфенил]амино}1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 469,5
1329 ЦА ЯЯ-йух/«^ Нас &, 4-[(2-{[3-(2фторпиридин-3-ил)-4метилфенил]амино}-6метокси-1-метил-1Нбе н зимида зол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 513,5
1330 ОчЯ-^о'чЛ'я· Ы-метил-4-[(2-{[3(2-пирролидин-1илэтил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 457,5
1331 С>А^ХУ^^ 4-[[6-метокси-1метил-2-{[3-(2пирролидин-1илэтил)фенил]амино]1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 501,6
1332 '^^^Я^УхЯ^ Ы-метил-4-[(2-{[3- (2-морфолин-4илэтил)фенил]амино}1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 473,5
1333 ^ЯнаухЛ* нД М-метил-4-[(1-метил2-{[3-(2-морфолин-4илэтил)фенил]аыино}1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 487,6
- 240 011890
1334 У ЗуХ 4-[(б-метокси-1метил-2-[[3-(2морфолин-4илэтил)фенил] амино}1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 517,6
1335 °Ус М-метил-4-[(2-{[3(2-пиперидин-1илэтил)фенил]амино}1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 471,6
1336 гсЛ·· Ы-метил-4-[(1-метил- 2-{[3-(2-пиперидин- 1- илэтил)фенил]амино}1Н-бензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 485, 6
1337 4-[(6-метокси-1метил-2-][3-(2пиперидин-1- илэтил)фенил]амино]1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 515, 6
1338 4<£ГС N-(1изопропилазетидин-3ил)-4-({1-метил-2- [(З-пиридин-4илфенил)амино]-ΊΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 534, 6
1339 ^ХУС У Ν-(1-метилпиперидин- 4-ил )-4-(,( 1-метил-2[(З-пиридин-4илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 534,6
1340 Ν-[2-[2,6диметилпиперидин-1ил)этил]-4-{{1— метил-2 - [ (3-пиридин4-илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 576,7
- 241 011890
1341 ц<5 4-((2-((3-третбутилфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-ίίме тилпи перидин- 4 ил)пиридин-2карбоксамид 513,7
1342 4-((2-((3-третбутилфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Ν-[2-(2,6диме ти лпиперидин-1 ил)этил]пиридин-2карбоксамид 555,7
1343 м>е 4-((2-((3-третбутилфенил)амино] -1 метил-1Н- бе нзими да зол-5- ил}окси)-Ν-(1изопропилпиперидин- 4-ил}пиридин-2карбоксамид 541,7
1344 »νΓ N-(1- изопропилпиперидин4-ил)-4-((1-метил-2[ (З-пиридин-4илфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 562,7
1345 СиЧ-^х>хЛл· Н£ 4-((2-((4-фтор-Зпирролидин-1- илфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 461,5
1346 ^УфСгХА1'· М-метил-4-[(1-метил- 2-{[3-(1-метил-1Нпиразол-3- ил)фенил]амино}-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 454,5
- 242 011890
1347 пА* 4-({2-[(З-бром-4трет- бутилфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5- ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 509,4
1348 АСГ Н,с уА^ Ы-метил-4-[(-метил2-{[3-1Н-пиразол-3ил)фенил]амино]-ΙΗбензимидазол -5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 440, 5
1349 Вг Н>уН: н,с Чих Ц.С ухА* 4-({2-[(4-бром-Зтрет- бутилфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 509,4
1350 вг 3 н,с АА 4-({2-[(4- бромфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5- ил}окси)-Ν-[2-(2,6диметилпиперидин-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид 578,5
1351 νρχ сЛ0' Ν-(1-метилпиперидин- 4-ил) - 4 - [(1-метил-2{ [4- трифторметил)фенил] амино]-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 525,5
1352 Ну уХ· Ν- (1изопропилпиперидин4-ил)-4-[(1-метил-2- { [4- (трифторметил)фенил] амино]-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 553, 6
- 243 011890
1353 - О $ гАч кт 1 Ί 1Ν ί _1 изопропилазетидиь-З- ил)-4-[(1-метил-2- ( [4- (трифторметил)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 525, 5
1354 Ν-[2-(2,6- лиметилпиперидин-1мп)этил]-4-[(1 мбтил2“{[4“ (трифторметил)фенил] амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 567,6
1355 ρ— н,с 4- [ (1-метил-2-{ [4- (трифторметил)фенил] амино}-ΙΗ- бензимидазол- 5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 428,4
1356 НА _У“СН’ ЧсохЛ4 «А 4-((2-( (3изопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 402,5
1357 яЧнхгсЛ^ Ν-[2-(2,6- диметилпиперидин-1- ил)этил]-4-[(2-{[3[2~фторпиридин-4- ил)-4метилфенил]амино}-Ιμθτμπ-ΙΗбенэимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 608,7
1358 РЧрхсЛ' ьцс 4-((2-( [3-(2фторпиридин-4-ил}-4метилфенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 469,5
- 244 011890
1359 У 4-[(2-{[4-хлор-З-(2фторпиридин-3- ил)фенил]амино]-1метил-ΙΗбензимидазол -5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 503,9
1360 ЧуучЛ Н.С Ы-метил-4-[(1-метил2~{[З-пиридин-З-ил4-(трифторметокси) фенил]амино}-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 535, 5
1361 Н,С 4-[ {2-{ [3- ί аце тиламино) - 4 хлорфенил]амино}-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 465, 9
1362 адр*. ^Ж0· Г* 4-((2-( (4-бром-Зтрет- бутилфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил}окси)-М-1изопропилазетидин-3- ил)пиридин-2карбоксамид 592, 6
1363 у 4-((2-((4-бром-Зтрет- бутилфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил}окси)-Ν-(1метилпиперидин-4- ил)пиридин-2карбоксамид 592,6
1364 4-({2-[(4-бром-Зтретбутилфенил)амино]-1метил-1Нбензимидаэол-5ил}окси)-Ν-[2-(2,6диме тил пи п ериди н-1ил)этил]пиридин-2карбоксамид 634,6
- 245 011890
1365 НзС 4-({2- [ (3-третбутилфенил)амино]-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 416,5
1366 н,с 4-[(2-{[2-фтор-5- | трифторметил)фенил] амино}-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 446, 4
1367 _хр Н,с 4-[(2-{[2-хлор-5- (трифторметил)фенил] амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 462,8
1368 с Η,ο 4-Ц2-Н4- этилфенил)амино]-1метил-ΙΗбензимидазол- 5ил]окси)пиридин-2карбоксамид 388,4
1369 ЧР 4-{[1-метил-2-({3[ (трифторметил)тио] фенил}амино)-ΙΗбензимидазол- 5- ил]окси}пиридин-2карбоксамид 460,5
1370 ЧС^ ЧчхгсЛ·' Н)С 4-({2-[(4изопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 402,5
1371 сн, ЧрахЛ Нс 4-({2-[(4-изопропил3-метилфенил)амино]1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 430,5
1372 ЧшхЛ' Ц|С 4-({2-[(4-изопропил3-метилфенил)амино]1-метил-1Н- бе н зимида з ол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 416,5
- 246 011890
1373 Ч-сохЛ^ н^с 4-({2-[(3-третбутил-4хлорфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 450,9
1374 н»с 4-({2-[(4-бром-3трет- бутилфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 495,4
1375 Лк δχχτχτ1^ Н,сЧ 4-]{1-этил-2-[(3пиридин-4илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 465,5
1376 <к-=уг 4γ^ΟΤίοΧγ Ц(С 4-[ (1-этил-2-{[3-(2- фторпиридин-4- ил)фенил]амино}-1Нбензимидаэол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 483,5
1377 'Адо'сА' н,<У* 4-[(1-этил-2-{[3-(2метоксипиридин-4ил)-4- метилфенил]амино}1Н-бензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 509, 6
1378 ЧрухЛ04 4-((2-](4-хлор-Зпиридин-4илфенил)амино]-1 ЭТИЛ-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 500,0
1379 Час’'·' сч 4-({1-метил-2-[(3пиридин-4илфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 437,5
- 247 011890
1380 γΡ . 14:0031,4 н,с 4-({2-[(4-хлор-Зпиридин-4илфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 471,9
1381 а 4-({2-[(4-хлор-Зтиен-3- илфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 491,0
1382 α 4-({2- [ (4-хлор-Зтиен-2- илфенил)амино1-1метил-1Н- бен зимида з ол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 491,0
1383 Η,= 4-({1-метил-2-[(4метил-З-тиен-2илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5~ ил}окси)-Ν-(1метилпиперидин-4ил)пиридин-2карбоксамид 553,7
1384 Ν- [2-(2,6- диметилпиперидин-1- ил)этил]-4-({1метил-2-[(4-метил-Зтиен-2- илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5- ил}окси)пиридин-2карбоксамид 595,8
1385 ’^Μοχι1' СН, 4-({1-метил-2-[{4метил-З-пиридин-Зилфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 451,5
- 248 011890
1386 сн, 4-(ί 2-[(4-хлор-Зтиен-2- илфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 477,0
1387 4-((2-([3-(2- метоксипиридин-4- ил)-4- метилфенил]амино}-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил)окси]пиридин-2карбоксамид 481,5
1388 сн. 4-({1-метил-2-[(4метил-З-тиен-2илфенил)амино]-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 456,5
1389 г/, έ* 4-((2-([4-бром-2- (трифторметокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]пиридин-2карбоксамид 523,3
1390 юн, Чч^хУ*· сн, 4-((2-((3этилфенил)амино]-1метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 388,4
1391 н>с СрухУЛ Ν-1Н-имидазол-2-ил4-((2-((3изопропилфенил) амино]-1-метил-1Нбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 4 68,3
1392 АрухЛ НфС 4-((2-([4-хлор-2(трифторметокси) фенил]амино}-1метил-1Нбензимидазол-5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 492,2
- 249 011890
1393 ζχχχΑ 4-((2-([3-(3-фурил)4-метилфенил]амино}1-метил-1Нбензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 454,3
1394 н,с тсА те-метил-4-ί(1-метил2-[(4-метил-Зтетрагидрофуран-3илфенил)амино]-ΙΗбензимидазол-5ил}окси)пиридин-2карбоксамид 458,3
1395 я ί . н,с сА те-метил-4-((1-метил2-[(4-метил-Зтетрагидрофуран-2илфенил)амино]-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси)пиридин-2карбоксамид 458,3
1396 я ЩГ н>с оА 4-((2-([3-(2-фурил)- 4-метилфенил]амино}1-метил-ΙΗ- бензимидазол-5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 454,3
1397 ? ΊφΧ н,с сА 4-((2-([4-хлор-З-(3фурил)фенил]амино}1-метил-ΙΗбензимидазол -5- ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 474,3
1398 ναχ н>с А6'СИ‘ 4-[(2-([4-фтор-З-(3фурил)фенил]амино}1-метил-ΙΗбензимидазол- 5ил)окси]-Νметилпиридин-2карбоксамид 458,3
1399 с Схг°1 н>с сА 4-((2-((4-фтор-Зтетрагидрофуран-3илфенил)амино]-1метил-1Н- бензимидазол-5- ил}окси)-те- ме тил пиридин- 2карбоксамид 462,3
1400 'с и н,<5 сА 4-((2-[(4-фтор-Зтетрагидрофуран-2илфенил)амино]-1мегил-1Нбензимидазол-5ил}окси)-Νметилпиридин-2карбоксамид 462, 3
- 250 011890
Пример 1401. Фильтрационный анализ ВаГ/Мек.
Буферы
Буфер для анализа: 50 мМ Тпк, ρΗ 7,5, 15 мМ МдС12, 0,1 мМ ЕОТА, 1 мМ ΌΤΤ.
Буфер для промывки: 25 мМ Нерек, ρΗ 7,4, 50 мМ пирофосфата натрия, 500 мМ №С1. Стоп-реагент: 30 мМ ЕОТА.
активная:
Мек, неактивная:
33Р-АТФ:
Материалы
ОрзкаРе Втокесй #14-352
ОрзБаке В1оЛесй #14-205
ΝΕΝ Регкхп Е1тег #ΝΕ6 6021т
96-луночные планшеты для
Еа1соп полипропиленовые анализа планшеты с и-формой дна #351190
Фильтрующее устройство
МИИроге #МАУМ 096011
96-луночные фильтрационные
МИИроге
1штоЫ1оп #МА1Р планшеты
ΝΟΒ
Сцинтилляционная жидкость
Иа11ас ОрЫРБазе 8црегМ1х #1200-439 Условия анализа
ВаГ приблизительно 120 пМ
Мек приблизительно 60 нМ 33Р-АТФ 100 нМ
Время реакции 45-60 мин при комнатной температуре.
Протокол анализа
ВаГ и Мек объединяли при 2Х конечной концентрации в буфере для анализа (50 мМ Тпк. ρΗ 7,5, 15 мМ МдС12, 0,1 мМ ЕОТА и 1 мМ ОТТ) и распределяли из расчета 15 мкл на лунку в полипропиленовых планшетах для анализа (Ра1соп полипропиленовые планшеты с И-формой дна #35-1190). Фоновые уровни определяли в лунках, содержащих Мек и ДМСО в отсутствие ВаГ.
В лунки, содержащие ВаГ/Мек, добавляли 3 мкл 10х тестируемого соединения ингибитора гаГкиназы, разведенного в 100% ДМСО. Реакцию активации гаГ-киназы начинали добавлением 12 мкл на лунку 2,5х 33Р-АТФ, разведенной в буфере для анализа. Через 45-60 мин реакции останавливали добавлением 70 мкл стоп-реагента (30 мМ ЕОТА). Фильтрационные планшеты предварительно увлажняли в течение 5 мин 70%-ным этанолом, и затем ополаскивали путем фильтрования с использованием буфера для промывки. Образцы (90 мкл) из реакционных лунок затем переносили на фильтрационные планшеты. Фильтрационные планшеты промывали 6х буфером для промывки с использованием фильтрационного устройства МП^оге. Планшеты сушили и добавляли 100 мкл сцинтилляционной жидкости (^а11ас ΟρΙίΡΙιη^ §иρе^Μ^x #1200-439). Затем определяли число импульсов в минуту с использованием ридера \Уа11ас М1сгоЬе1а 1450.
Пример 1402.
Анализ 2. Биотинилированный ВаГ-скрининг.
Активность различных изоформ ВаГ серин/треонин киназ может быть измерена путем обеспечения АТФ, МЕК субстрата и анализа переноса фосфатного фрагмента к МЕК остатку. Рекомбинантные изоформы ВаГ были получены очисткой из клеток насекомых кГ9, инфицированных рекомбинантным бакуловирусным вектором экспрессии ВаГ человека.
Рекомбинантная неактивная МЕК киназа экспрессировалась в Е. Со11 и была мечена биотином после очистки. Для каждого анализа тестируемые соединения серийно разводили в ДМСО, затем смешивали с ВаГ (0,50 нМ) и неактивной биотин-МЕК киназой в реакционном буфере плюс АТФ (1 пМ). Реакции впоследствии инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре и останавливали добавлением 0,5 М ЕОТА. Реакционную смесь после остановки реакции переносили в покрытый нейтрадавином планшет (Р1егсе) и инкубировали в течение 1 ч. Фосфорилированный продукт измеряли с использованием времяразрешающей флуоресцентной системы ПЕБР1А (^а11ас), с использованием кроличьего анти-р-МЕК (Се11 81дпа1шд) в качестве первичного антитела и меченого европием антитела против кроличьего антитела в качестве вторичного антитела. Концентрацию каждого соединения, необходимую для 50%-ного ингибирования (1С50), рассчитывали методом нелинейной регрессии с использованием программного обеспечения для анализа данных ХЬ Рй.
С использованием способов примеров 1116 или 1117, было показано, что соединения примеров 11094 обладают ингибирующей активностью в отношении гаГ-киназы при 1С50 менее чем 5 мкМ.
Хотя были проиллюстрированы и описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения, очевидно, что могут быть сделаны различные изменения, не отступая от сути и объема изобретения.
- 251 011890
Варианты осуществления изобретения, в которых заявлены ограничивающие свойства и преимущества, определены следующим образом.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где пунктирная линия представляет собой простую или двойную связь;
    X! и Х2 независимо выбраны из =Ν-, -ΝΚ^-, -О- или -8- при условии, что если X! представляет собой -ΝΚ^-, -О- или -8-, то Х2 представляет собой =Ν-, или если Х2 представляет собой -ΝΗ4-, -О- или -8-, то Х1 представляет собой =Ν-, и оба Χι и Х2 не представляют собой =Ν-;
    Υ представляет собой О;
    А1 представляет собой замещенный или незамещенный С3-С14арил;
    А2 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил;
    В1 представляет собой О и В2 представляет собой NΒ5Β6; или Βι вместе с В2 образуют замещенную или незамещенную С3-С8гетероциклоалкильную или С3-С14гетероарильную группу;
    В3 представляет собой водород или С1-С6алкокси;
    В4 представляет собой водород или С1-С12алкил;
    В5 и В6 независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С1-С12алкила, С1С12алкоксиС1-С12алкила, аминоС1-С12алкила, амидоС1-С12алкила, С1-С12ацила, С3-С8циклоалкила, С3С8гетероциклоалкила, С3-С14арила, С3-С14гетероарила и С3-С14гетероарилС1-С12алкила; или
    В5 и В6 вместе образуют замещенный или незамещенный С3-С8гетероцикл или С3-С14гетероарил;
    где замещенные группы замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, нитро, амино, имино, циано, галогена, тио, сульфонила, тиоамидо, амидино, имидино, оксо, оксамидино, метоксамидино, гуанидино, сульфонамидо, карбоксила, формила, С1-С6алкила, галогенС1С6алкила, С1-С6алкиламино, галогенС1-С6алкиламино, С1-С6алкокси, галогенС1-С6алкокси, С1-С6алкоксиалкила, С1-С12алкилкарбонила, аминокарбонила, С3-С14арилкарбонила, С3-С14арилС1-С12алкилкарбонила, С3-С14гетероарилкарбонила, С3-С14гетероарилС1-С12алкилкарбонила, С1-С12алкилтио, аминоС1-С12алкила, цианоС1-С12алкила и С3-С14арила;
    где гетероатомы, в случае присутствия, выбирают из Ν, О и 8;
    В7 представляет собой С1-С6алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство.
  2. 2. Соединение по п.1, где Χι представляет собой ΝΡ4, О или и 8 и Х2 представляет собой =Ν-; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство.
  3. 3. Соединение по п.1, где Χι представляет собой ΝΗ4.
  4. 4. Соединение по п.1, где Х2 представляет собой ΝΗ4.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где В4 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, где В4 представляет собой метил.
  7. 7. Соединение по пп.1, 2, 3, 4, 5 или 6, где А1 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, пиридила, пиримидинила, гетероциклокарбонилфенила, гетероциклофенила, гетероциклоалкилфенила, хлорфенила, фторфенила, бромфенила, йодфенила, дигалогенфенила, нитрофенила, 4-бромфенила, 4-хлорфенила, алкилбензоата, алкоксифенила, диалкоксифенила, диалкилфенила, триалкилфенила, тиофена, тиофен-2-карбоксилата, алкилтиофенила, трифторметилфенила, ацетилфенила, сульфамоилфенила, бифенила, циклогексилфенила, фенилоксифенила, диалкиламинофенила, алкилбромфенила, алкилхлорфенила, алкилфторфенила, трифторметилхлорфенила, трифторметилбромфенила, инденила, 2,3-дигидроинденила, тетралинила, трифторфенила, (трифторметил)тиофенила, алкоксибифенила, индолила, 2,3-дигидроиндолила, 1-ацетил-2,3-дигидроиндолила, гидроксифенила, гидроксиалкилфенила, 4-амино(имино)метилфенила, изоксазолила, индазолила, имидазолила, бензимидазолила, имидазолилфенила, фенилимидазолила, фталамидо, нафтила, бензофенона, анилинила, анизолила, хинолинила, хинолинонила, пиримидин-5-илфенила, хинолидинилфенила, фуранила, фуранилфенила, пирролидин-4илпиридинила, 4-диазепан-1-ила и (1,4'-бипиперидин-1'-илкарбонил)фенила.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где В5 представляет собой водород и В6 выбирают из водорода и замещенного или незамещенного С1-С12алкила, С1-С12алкоксиС1-С12алкила, аминоС1-С12алкила, амидоС1-С12алкила, ацила, С3-С6циклоалкила, С3-С8гетероциклоалкила, С3-С14арила, С3-С14гетероарила и С3С14гетероарилС1 -С12алкила.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, где В! вместе с В2 образуют замещенную или незамещенную С3-С8гетероциклоалкильную или С3-С14гетероарильную группу.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где В3 представляет собой водород.
    - 252 011890
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К3 представляет собой С1-С6алкокси.
  12. 12. Соединение по п.11, где К3 представляет собой метокси.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где К4 представляет собой С1-С6алкил.
  14. 14. Соединение по п.13, где К4 представляет собой метил.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-8, где К5 представляет собой Н и К6 представляет собой метил.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 в количестве, эффективном для ингибирования активности КаТ-киназы у человека или животного при введении вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  17. 17. Композиция по п.16, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный агент для лечения рака.
  18. 18. Композиция по п.17, в которой по меньшей мере один дополнительный агент для лечения рака выбран из иринотекана, топотекана, гемцитабина, 5-фторурацила, лейковорина, карбоплатина, цисплатина, таксанов, тезацитабина, циклофосфамида, алколоидов винка, иматиниба, антрациклинов, ритуксимаба и трастузумаба.
  19. 19. Способ ингибирования активности КаТ-киназы у человека или животного, включающий введение человеку или животному композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-15 в количестве, эффективном для ингибирования активности КаТ-киназы у человека или животного.
  20. 20. Способ лечения ракового заболевания, опосредованного Как/митоген-активируемым протеинкиназным сигнальным путем, у человека или животного, включающий введение человеку или животному композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-15 в количестве, эффективном для ингибирования активности КаТ-киназы у человека или животного.
  21. 21. Способ лечения гормонально зависимого ракового заболевания, опосредованного Как/митогенактивируемым протеинкиназным сигнальным путем, у человека или животного, включающий введение человеку или животному композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-15 в количестве, эффективном для ингибирования активности КаТ-киназы у человека или животного.
  22. 22. Способ по п.21, где гормонально зависимый рак представляет собой рак молочной железы или рак предстательной железы.
  23. 23. Способ лечения гематологического ракового заболевания, опосредованного Как/митогенактивируемым протеинкиназным сигнальным путем, у человека или животного, включающий введение человеку или животному композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-15 в количестве, эффективном для ингибирования активности КаТ-киназы у человека или животного.
  24. 24. Способ по любому из пп.20-23, дополнительно включающий введение человеку или животному по меньшей мере одного дополнительного агента для лечения рака.
  25. 25. Способ по п.24, в котором по меньшей мере один дополнительный агент для лечения рака выбран из иринотекана, топотекана, гемцитабина, 5-фторурацила, лейковорина, карбоплатина, цисплатина, таксанов, тезацитабина, циклофосфамида, алколоидов винка, иматиниба, антрациклинов, ритуксимаба и трастузумаба.
  26. 26. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения рака, опосредованного Как/митогенактивируемым протеинкиназным сигнальным путем.
  27. 27. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для ингибирования активности КаТ-киназы у человека или животного.
  28. 28. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для лечения рака, опосредованного Как/митоген-активируемым протеинкиназным сигнальным путем, у человека или животного.
  29. 29. Применение по п.28, где лечение дополнительно включает введение человеку или животному по меньшей мере одного дополнительного агента для лечения рака.
  30. 30. Применение по п.29, в котором по меньшей мере один дополнительный агент для лечения рака выбран из иринотекана, топотекана, гемцитабина, 5-фторурацила, лейковорина, карбоплатина, цисплатина, таксанов, тезацитабина, циклофосфамида, алколоидов винка, иматиниба, антрациклинов, ритуксимаба и трастузумаба.
  31. 31. Применение по любому из пп.28-30, где рак представляет собой гормонально зависимое раковое заболевание.
  32. 32. Применение по п.31, где гормонально зависимый рак представляет собой рак молочной железы или рак предстательной железы.
  33. 33. Применение по любому из пп.28-30, где рак представляет собой гематологическое раковое заболевание.
EA200600689A 2003-09-29 2004-09-29 Замещённые бензазолы и их применение в качестве ингибиторов raf-киназы EA011890B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/675,927 US8299108B2 (en) 2002-03-29 2003-09-29 Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
PCT/US2004/032161 WO2005032548A1 (en) 2003-09-29 2004-09-29 Substituted benzazoles and use thereof as inhibitors of raf kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600689A1 EA200600689A1 (ru) 2006-08-25
EA011890B1 true EA011890B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=34422104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600689A EA011890B1 (ru) 2003-09-29 2004-09-29 Замещённые бензазолы и их применение в качестве ингибиторов raf-киназы

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8299108B2 (ru)
EP (1) EP1675584A1 (ru)
JP (1) JP2007507428A (ru)
KR (1) KR20060089232A (ru)
CN (1) CN1913884A (ru)
AU (1) AU2004277405A1 (ru)
BR (1) BRPI0414908A (ru)
CA (1) CA2539748A1 (ru)
EA (1) EA011890B1 (ru)
IL (1) IL174431A0 (ru)
MX (1) MXPA06003435A (ru)
WO (1) WO2005032548A1 (ru)
ZA (1) ZA200603418B (ru)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
ES2425739T3 (es) 2002-02-11 2013-10-17 Bayer Healthcare Llc Sorafenib-tosilato para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis anormal
IL164302A0 (en) * 2002-03-29 2005-12-18 Chiron Corp Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
MXPA05012377A (es) 2003-05-15 2006-05-25 Arqule Inc Derivados de imidazotiazoles e imidazoxazol como inhibidores de p38.
PL1636585T3 (pl) 2003-05-20 2008-10-31 Bayer Healthcare Llc Diarylowe pochodne mocznika inhibowane kinazą
KR101139557B1 (ko) 2003-07-23 2012-04-30 바이엘 파마슈티칼스 코포레이션 질환 및 상태의 치료 및 예방을 위한 플루오로 치환오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아
PL1682126T3 (pl) * 2003-10-16 2009-12-31 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc Podstawione benzazole i ich zastosowanie jako inhibitorów kinazy Raf
US7829560B2 (en) * 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
JP2008517064A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 アークル インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成
WO2006078907A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Amgen Inc. 2-substituted benzimidazole derivatives as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TWI370820B (en) * 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
JP4887368B2 (ja) * 2005-10-13 2012-02-29 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 新規ヘテロ環化合物
US7820821B2 (en) * 2006-02-10 2010-10-26 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
KR101464385B1 (ko) 2006-04-19 2014-11-21 노파르티스 아게 ６-ｏ-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물, 및 ｃｓｆ-１ｒ 신호전달의 억제 방법
JP2009544617A (ja) 2006-07-21 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの製剤
PE20130814A1 (es) * 2006-08-30 2013-08-08 Novartis Ag Sales de benzimidazolil piridil eteres y formulaciones que las contienen
BRPI0809643A2 (pt) * 2007-04-05 2014-11-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivados de heteroarila bicíclica fundida
WO2008150015A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
WO2009025358A1 (ja) 2007-08-23 2009-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
EP2184285B1 (en) * 2007-08-29 2015-11-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
UA101166C2 (ru) 2007-09-21 2013-03-11 Аррей Биофарма Инк. Производные пиридин-2-иламино-1,2,4-тиадиазола как активаторы глюкокиназы для лечения сахарного диабета
BRPI0818003A2 (pt) * 2007-10-18 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso
US8697874B2 (en) * 2008-12-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
US20100183600A1 (en) * 2008-12-05 2010-07-22 Arqule, Inc. RAF Inhibitors and Their Uses
CN102341386A (zh) 2009-03-05 2012-02-01 第一三共株式会社 吡啶衍生物
AU2011265254B2 (en) 2010-06-11 2016-05-19 Smith & Nephew, Inc. Patient-matched instruments
WO2012007836A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
CA2811479A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
CN102276482A (zh) * 2011-04-11 2011-12-14 常州大学 2-甲氧基-5-溴苯胺的制备方法
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CN103435554A (zh) * 2013-09-06 2013-12-11 中国药科大学 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
EP3233087B1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
CN105949178B (zh) * 2015-03-09 2020-05-26 西格莱(苏州)生物医药有限公司 一种苯并咪唑类化合物、其制备方法、中间体及应用
CA2988968A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Forum Pharmaceuticals, Inc. Aminobenzisoxazole compounds as agonists of a7-nicotinic acetylcholine receptors
EP3334740A4 (en) 2015-08-12 2019-02-06 Axovant Sciences GmbH GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF ALPHA 7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
KR101770310B1 (ko) 2015-08-24 2017-08-24 이화여자대학교 산학협력단 2-(페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-올 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2017095950A2 (en) * 2015-11-30 2017-06-08 Children's Medical Center Corporation Compounds for treating proliferative diseases
CN106674264A (zh) * 2016-12-20 2017-05-17 苏州汉德创宏生化科技有限公司 (2,2,2‑三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法
EP3579872A1 (en) 2017-02-10 2019-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
US11242332B2 (en) 2017-03-15 2022-02-08 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method for producing benzimidazole derivative
ES2894128T3 (es) * 2017-07-12 2022-02-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores aminoheterocíclicos de cinco miembros y aminoheterocíclicos bicíclicos de 5,6 o 6,6 miembros de ROCK para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
WO2019081486A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft 4H-PYRROLO [3,2-C] PYRIDIN-4-ONE DERIVATIVES
US11725185B2 (en) 2017-12-28 2023-08-15 University Of Houston System Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
EP3749647B1 (en) * 2018-02-07 2023-09-27 Korea Research Institute of Chemical Technology N-(5-(phenyl)-1h-pyrazol-3-yl)-1h-indol-5-amine derivatives as tnik inhibitors for the treatment of cancer
EP3849536A4 (en) 2018-09-10 2022-06-29 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
CA3137610A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
EP3959211A1 (en) 2019-04-24 2022-03-02 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
US20220378762A1 (en) 2019-04-24 2022-12-01 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
EP4126861A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Bayer Aktiengesellschaft 3-(anilino)-2-[3-(3-alkoxy-pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
TW202204350A (zh) * 2020-05-06 2022-02-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
CN117321048A (zh) * 2020-12-16 2023-12-29 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
WO2023009708A1 (en) * 2021-07-29 2023-02-02 Ajax Therapeutics, Inc. Heteroaryloxy triazolo- and imidazo-azines as jak2 inhibitors
US11970494B2 (en) 2021-11-09 2024-04-30 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002094808A1 (en) * 2001-05-19 2002-11-28 Smithkline Beecham P.L.C. Imidazole-2-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors
WO2003082272A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
WO2004085425A1 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Amgen Inc Fused azoles such as 2,5-disubstituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles as kinase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248771B1 (en) * 1997-03-05 2001-06-19 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
GB9711650D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6211177B1 (en) * 1998-11-24 2001-04-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted 2-aryl-benzimidazole derivatives
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
CN1348370A (zh) 1999-04-15 2002-05-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂
DE60030741T2 (de) * 1999-09-23 2007-09-06 Astrazeneca Ab Chinazoline verbindungen als heilmittel
JP2003525936A (ja) 2000-03-06 2003-09-02 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー Ｒａｆキナーゼ阻害物質としてのイミダゾール誘導体
HUP0400651A2 (hu) 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1341771A2 (en) 2000-11-29 2003-09-10 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
WO2002076960A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Abbott Gmbh & Co. Kg Transition metal mediated process
ES2423800T3 (es) * 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002094808A1 (en) * 2001-05-19 2002-11-28 Smithkline Beecham P.L.C. Imidazole-2-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors
WO2003082272A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
WO2004085425A1 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Amgen Inc Fused azoles such as 2,5-disubstituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06003435A (es) 2006-06-20
EP1675584A1 (en) 2006-07-05
ZA200603418B (en) 2007-07-25
IL174431A0 (en) 2006-08-01
US8299108B2 (en) 2012-10-30
KR20060089232A (ko) 2006-08-08
AU2004277405A1 (en) 2005-04-14
CN1913884A (zh) 2007-02-14
EA200600689A1 (ru) 2006-08-25
CA2539748A1 (en) 2005-04-14
BRPI0414908A (pt) 2006-11-07
US20040122237A1 (en) 2004-06-24
WO2005032548A1 (en) 2005-04-14
JP2007507428A (ja) 2007-03-29
US20120288501A1 (en) 2012-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011890B1 (ru) Замещённые бензазолы и их применение в качестве ингибиторов raf-киназы
EA007987B1 (ru) Замещённые бензазолы и их применение в качестве ингибиторов киназы raf
RU2606497C2 (ru) Тиазолилфенилбензолсульфонамидопроизводные в качестве ингибиторов киназ
US8415382B2 (en) Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of RAF Kinase
KR20150013548A (ko) 키나제 억제제로서의 신규 고리-치환된 n-피리디닐 아미드
RU2741000C2 (ru) Производное 1,4-дизамещенного имидазола
KR20100047901A (ko) 암 및 건선 치료에 유용한 복소환 아미드
JP2007509059A (ja) 癌の処置のためのＲａｆキナーゼのインヒビターとしての、２，６−二置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン
KR20130062951A (ko) 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물
KR20170029495A (ko) 테트라하이드로피라닐메틸기를 갖는 피리돈 유도체
KR20140025326A (ko) 신규 인돌, 인다졸 유도체 또는 그 염
KR102329235B1 (ko) Irak4 저해제로서 신규의 삼중고리 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU