KR20060089232A - 치환 벤자졸 및 ｒａｆ 키나제의 억제제로서 그들의 사용 - Google Patents

치환 벤자졸 및 ｒａｆ 키나제의 억제제로서 그들의 사용 Download PDF

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Abstract

Figure 112006023307285-PCT00395
사람 또는 동물 피험체 내 Raf 키나제 활성의 억제의 화학식 (I)의 신규한 치환 벤즈-아졸 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다. 신규한 화합물 조성물들은 단독으로 또는 암과 같은 Raf 키나제 매개 질환의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제와 함께 사용될 수도 있다.
Raf 키나제 활성의 억제, Raf 키나제 매개 질환.

Description

치환 벤자졸 및 ＲＡＦ 키나제의 억제제로서 그들의 사용{SUBSTITUTED BENZAZOLES AND USE THEREOF AS INHIBITORS OF RAF KINASE}
관련 출원과의 상호-참조
이 출원은 2003년 3월 31일자로 출원된 미국 출원 번호 제 10/405,945호의 계속되는 일부로서, 2002년 3월 29일자로 출원된 미국 가 출원 제 60/369,066호를 기초로 한다.
본 발명은 신규한 치환된 벤즈-아졸-유사 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 그것의 에스테르 또는 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 신규한 화합물의 조성물, 및 암의 예방 또는 치료에 있어서, 단독으로 또는 적어도 하나의 추가적 치료제와 함께 신규한 화합물의 사용에 관련한다.
Raf 세린/트레오닌 키나제는 세포 외 자극에 반응하는 복합체 전사 프로그램을 제어하는 Ras/미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK)의 필수적인 구성성분이다. Raf 유전자는 ras 종양 유전자에 결합하는 것으로 알려진 고도로 보존된 세린-트레오닌-특이적 단백질 키나제를 코드화한다. 그들은 수용체 티로신 키나제, p21 ras, Raf 단백질 키나제, Mek1(ERK 활성제 또는 MAPKK)키나제 및 REK(MAPK)키나제로 구성되는 것으로 여겨지는 신호 도입 경로의 일부이며, 이것은 궁극적으로 전사 인자 를 인산화 한다. 이 경로에서, Raf 키나제는 Ras에 의해 활성화 되며 2개의 이소형태의 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제(Mek1 및 Mek2라 칭함)를 인산화 및 활성화 하며, 이것은 이(dual)특이적 트레오닌/티로신 키나제이다. 두개의 Mek 이소형태는 미토겐 활성화 키나제 1 및 2를 활성화 한다(MAPK, 또한 세포외 리간드 조절된 키나제 1 및 2 또는 Erk1 및 Erk2라 칭함). MAPK는 전사 인자 및 그렇게 그들의 전사 프로그램을 구성할 때를 포함하여 많은 기질들을 인산화한다. Ras/MAPK 경로에서 Raf 키나제 참여는 증식, 분화, 생존, 종양 유전자 형질전환 및 아폽토시스와 같은 많은 세포 기능에 영향을 주고 조절한다.
많은 신호 경로에서 Raf의 필수적 역할 및 위치 모두는 포유동물 세포에서 탈조절 및 우세한 억제헝 Raf 돌연변이를 사용하는 연구 및 생화학 및 유전 기술 모델 유기체를 하용하는 연구로부터 실증되었다. 많은 경우에, 세포 티로신 인산화를 자극하는 수용체에 의한 Raf의 활성화는 Ras가 Raf의 업스트림을 작용하는 것을 나타내는 Ras의 활성에 의존적이다. 활성시에, Raf-1이 인산화한 후 Mek1을 활성화하여, MAPK(미토겐-활성화 단백질 키나제)와 같은 다운스트림 작동자에 대한 신호의 증식을 야기한다(Crew et al.(1993)Cell 74:215). Raf 세린/트레오닌 키나제는 동물 세포의 증식에 연루된 주요한 Ras 작동자인 것으로 여겨진다(Avruch et al.(1994)Trends Biochem. Sci. 19:279).
Raf 키나제는 Ras와 상호작용하여, MAPK 키나제 경로, 조직 분배 및 세포 이하의 국소화를 활성화하는 그들의 능력으로 구별되는 3개의 뚜렷한 이소형태, Raf-1(c-Raf), A-Raf, 및 B-raf를 갖는다(Marias et. al., Biochem. J.351:289-305, 2000; Weber et al., Oncogene 19:169-176, 2000; Pritchard et al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995). Raf 키나제는 Ras에 의해 활성화되며 이 특이성 트레오닌/티로신 키나제인 두개의 이소형태의 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제(Mek1 및 Mek2라 칭함)를 인산화 및 활성화 한다. Mek 이소형태는 미토겐 활성화 키나제 1 및 2(MAPK, 또한 세포외 리간드 조절 키나제 1 및 2 또는 Erk1 및 Erk2라 칭함)를 활성화 한다. MAPK는 시토졸 단백질 및 전사 인자의 ETS 과를 포함하는 많은 기질들을 인산화한다. Ras/MAPK 경로에서 Raf 키나제 참가는 증식, 분화, 생존, 세포 사이클 진행 및 아폽토시시와 같은 많은 세포 기능에 영향을 주고 조절한다.
Ras 유전자 중 하나의 돌연변이를 활성화 하는 것은 ~20%의 모든 종양에서 나타날 수 있으며 Raf/MEK/ERK 경로는 ~30%의 모든 종양에서 활성화 된다(Bos et. al., 암 Res. 49:4682-4689, 1989)(Hoshino et. al., Oncogene 18:813:822, 1999). 최근 연구는 피부 혈관종(nevi)에서 B-Raf 돌연변이가 멜라노사이트 종양 형성의 개시에서 중대한 단계이다(Pollock et. al., Nature Genetics 25:1-2, 2002). 더욱이, 가장 최근의 연구는 B-Raf의 키나제 도메인의 돌연변이를 활성화 시키는 것이 ~66%의 흑색종, 12%의 결장 암종 및 14%의 간암에서 발생하였음을 나타냈다(Davies et. al., Nature 417:949-954, 2002)(Yuen et. al., Cancer Research 62:6451-6455, 2002)(Brose et. al., 암 Research 62:6997-7000, 2002).
Raf 키나제의 수준에서 Raf/MEK/ERK 경로의 억제제는 과잉발현 또는 돌연변이된 수용체 티로신 키나제, 활성화된 세포내 티로신 키나제를 갖는 종양, 비정상적으로 발현된 Grb2를 갖는 종양(Sos 교환 인자에 의한 Ras의 자극을 허용하는 적 응자 단백질)및 Raf 자체의활성화 돌연변이를 지니는 종양에 대한 치료제로서 잠재적으로 효과적일 수 있다. 초기 임상실험에서, B-Raf를 또한 억제하는 Raf-1 키나제의 억제제는 암 치료에서 치료제로서 가망성을 보였다(Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002; Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8:2249-2253, 2002).
RNA 안티센스 기술의 적용을 통한 셀라인의 Raf 발현의 붕괴는 Ras 및 Raf-매개 종양형성을 억제하는 것으로 보였다(Kolch et al., Nature 349:416-428, 1991; Monia et al., Nature Medicine 2(6):668-675, 1996).
몇가지 Raf 키나제 억제제가 시험관 내 및/또는 생체 내 분석에서 종양 세포 증식을 억제함에 있어서 효험을 보이는 것으로 설명되었다(예를 들어, 미국 특허 제 6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467, 및 6,268,391호를 참조). 다른 특허 및 특허 출원은 백혈병을 치료하고(예를 들어, 미국 특허 제 6,268,391호, 및 6,204,467,호 및 공개된 미국 특허 출원 제20020137774; 20020082192; 20010061694; 및 20010006975호 참조), 또는 유방암을 치료하기 위한(예를 들어, 미국 특허 제 6,358,932, 5,717,100, 6,458,813, 6,268,391, 및 6,204,467, 및 공개된 미국 특허 출원 제 20010014679호 참조)Raf 키나제 억제제를 제안한다.
발명의 개요
화학식 (I)의 신규한 치환된 벤즈-아졸 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 가용성 향상 부분을 갖는 에스테르 또는 그것의 프로드러그가 제공되며:
Figure 112006023307285-PCT00001
상기식에서, X1 및 X2는 =N-, -NR4-, -O-또는 -S-로부터 독립적으로 선택되되, 단 X1이 -NR4-, -O-또는 -S-라면, X2는 =N-이고, 또는 X2가 -NR4-, -O-또는 -S-라면, X2는 =N-이고, X1 및 X2 둘다 =N-가 아니고;
Y는 O 또는 S이며;
A1은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 폴리환 아릴, 폴리환 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이며;
A2는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R1은 O 또는 H이며, R2는 NR5R6 또는 히드록실이며; 또는 R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하며; 여기서, 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R3는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시이며;
R4는 수소, 히드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬이고;
R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R5 및 R6가 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성하며;
R7는 수소 또는 저급알킬이며;
또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 그것의 프로드러그이다.
다른 구체예에서, 화학식 (II)의 신규한 벤즈-아졸 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르 또는 프로드러그가 제공되며:
Figure 112006023307285-PCT00002
상기식에서 Y, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의되는 바와 같다.
다른 구체예에서, 화학식 (III)의 신규한 치환된 벤즈-아졸 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그가 제공되며:
Figure 112006023307285-PCT00003
상기식에서 X1, Ar1, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
다른 구체예에서, 화학식 (IV)의 신규한 치환 벤즈-아졸 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그가 제공되며:
Figure 112006023307285-PCT00004
상기식에서 X1, Y, Ar1, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (V)의 신규한 치환된 벤즈-아졸 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그가 제공되며:
Figure 112006023307285-PCT00005
상기식에서 X1, Ar1, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 피험체 내 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 화학식 (I), (II), (III), (IV)또는 (V)의 화합물의 약을 상기 피험체에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 피험체 내 Raf 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위해 적어도 하나의 추가적 제제와 조합하여 피험체 내 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 유효한 화학식 (I), (II), (III), (IV)또는 (V)의 화합물의 양을 상기 피험체에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 피험체 내 Raf 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 치료법에서 통상적으로 사용되는 바와 같이, 암의 치료를 위한 하나 이상의 추가적 제제와 조합하여 화학식 (I), (II), (III), (IV)또는 (V)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 치료적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암종(예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장), 골수 질환(예를 들어, 골수 백혈병)및 샘종(예를 들어, 융모 결장 샘종)을 포함하는 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 본 발명의 상세한 설명에서 설명되는 바와 같은 조성물, 사용 방법, 및 제조 방법을 더 제공한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명의 한 양태에 따라서, 화학식 (I)의 신규한 치환된 벤즈-아졸 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그가 제공되며:
Figure 112006023307285-PCT00006
상기식에서, X1 및 X2는 =N-,-NR4-,-0-또는 -S-로부터 독립적으로 선택되되, 단 X1이 -NR4-, -O-또는 -S-이면, X2는 =N-이고, 또는 X2가 -NR4-, -O-또는 -S-이면, X2는 =N-이며, X1 및 X2 모두가 =N-이 아니며;
Y는 0 또는 S이고;
A1은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 폴리환 아릴, 폴리환 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고;
A2는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
R1은 O 또는 H이고, R2는 NR5R6 또는 히드록실이며; 또는 R1이 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하며;여기서, 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R3는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시이며;
R4는 수소, 히드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬이며;
R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R5 및 R6는 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성하며;
R7는 수소 또는 저급알킬이고;
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.
다른 구체예에서, 화학식 (II)의 신규한 치환된 벤즈-아졸 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그가 제공되며:
Figure 112006023307285-PCT00007
상기식에서 Y, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
다른 구체예에서, 화학식 (III)의 신규한 치환된 벤즈-아졸 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그가 제공되며:
Figure 112006023307285-PCT00008
상기식에서 X1, Ar1, Ar2, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
다른 구체예에서, 화학식 (IV)의 신규한 치환된 벤즈-아졸 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그가 제공되며:
Figure 112006023307285-PCT00009
상기식에서 X1, Y, Ar1, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (V)의 신규한 치환된 벤즈-아졸 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그가 제공되며:
Figure 112006023307285-PCT00010
상기식에서 X1, Ar1, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 암과 같은 Raf 관련 질환을 앓는 사람 또는 동물 피험체를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여, 상기 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 피험체에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 피험체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 피험체 내 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 효과적인 화학식 (I), (II), (III), (IV)또는 (V)의 화합물의 양을 상기 피험체에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 피험체의 Raf 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제와 조합하여 피험체 내 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 효과적인 화학식 (I), (II), (III), (IV)또는 (V)의 화합물의 양을 상기 피험체에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 피험체의 Raf 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 조합 요법으로 사용되는 수많은 적당한 항암제가 본 발명의 방법의 사용에 대하여 고려된다. 실제로, 본 발명은 이에 한정되지는 않지만, 아폽토시스를 유도하는 제제; 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드(예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 유사작용제; 알칼로이드 알킬화제; 항암 항생제; 항대사물질; 호르몬; 백금 화합물; 항암 약물, 독소, 및/또는 방사성핵종으로 결합된 단일클론 항체; 생물학적 반응 변형제(예를 들어, 인터페론[예를 들어, IFN-a 등] 및 인터루킨[예를 들어, IL-2 등]); 양자 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 제제(예를 들어, 모든-트랜스-레티노산(all-trans-retinoic acid)등); 유전자 요법 시약; 안티센스 치료제 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 엔지오제네시스의 억제제 등과 같은 수많은 항암제의 투여를 고려한다. 화학식 (I), (II), (III), (IV)또는 (V)의 개시된 화합물의 공동 투여에 적합한 화학요법 화합물 및 항암 요법의 수많은 다른 예는 당업계 숙련자에게 공지되어 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 항암제는 아폽토시스를 유도 또는 자극하는 제제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하는 제제는 방사능(예를 들어, W); 키나제 억제제(예를 들어, 표피 성장 인자 수용체[EGFR] 키나제 억제제, 혈고나 성장 인자 수용체[VGFR] 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체[FGFR] 키나제 억제제, 혈소판-유도 성장 인자 수용체[PGFR] I 키나제 억제제, 및 STI-571, Gleevec, 및 Glivec과 같은 Bcr-Abl 키나제 억제제]); 안티센스 분자; 항체[예를 들어, Herceptin 및 Rituxan]; 항-에스트로겐[예를 들어, 라록시펜 및 타모시펜]; 항-안드로겐[예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노-글루테타미드, 케토코나졸, 및 코르티코스테로이드]; 시클로옥시게나제 2(COX-2)억제제[예를 들어, 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398, 및 비스테로이드계 항염증성 약물(NSAIDs)]; 및 암 화학요법 약물[예를 들어, 이리노테칸(Camptosar), CPT-11, 플루다라빈(Fludara), 다카르바진(DTIC), 덱사메타손, 미토산트론, Mylotarg, VP-16, 시스플레티늄, 5-FU, Doxrubicin, Taxotere 또는 탁솔]; 세포 신호 분자; 세라마이드 및 시토카인; 및 스타우로스프린 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께, 사람 또는 동물 피험체에 ㅜㅌ여하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 설명되는 바와 같이 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 효소 raf 키나제의 억제제인 화합물을 제공한다. 효소가 p21ras의 다운스트림 작동자이기 때문에, 즉시의 억제제가 raf 키나제 경로의 억제가 지시하는 사람 또는 수의학의 사용을 위한 약학적 조성물에서, 예를 들어, 종양 및 raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장의 치료에서 유용하다. 특히, 화합물은 사람 또는 동물, 예를 들어, 뮤린 암의 치료에 유용한데, 왜냐하면 암의 진행이 ras 단백질 신호 도입 캐스캐이드에 의존적이며 따라서 raf 키나제 활성을 억제함으로서 캐스캐이드의 방해에 의한 치료를 받기 쉽기 때문이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 암종(예를 들어, 폐, 췌장, 전립선, 방광 또는 결장의 것), 골수 질환(예를 들어, 골수 백혈병)또는 샘종(예를 들어, 융모 결장 샘종)과 같은 고형 암을 치료하는데 유용하다.
"Raf 억제제"는 하기 본원에서 일반적으로 설명되는 Raf/Mek 여과 분석에서 측정되는 바와 같이, 약 100μM 이상 및 더 전형적으로 약 50μM 이상의 Raf 키나제 활성에 관한 IC50을 보이는 화합물을 나타내는데 본원에서 사용된다. 본 발명의 화합물이 억제하는 것으로 보일 Raf 키나제의 바람직한 이소형태는 A-Raf, B-Raf, 및 C-Raf(Raf-1)을 포함한다. "IC50"은 최대 수준의 1/2로 효소(예를 들어, Raf 키나제)의 활성을 감소시키는 억제제의 농도이다. 본 발명의 대표적인 화합물은 Raf에 대한 억제 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 약 10μM 이상 , 더 바람직하게는, 약 5μM 이상, 더욱 더 바람직하게는 1μM 이하, 및 가장 바람직하게는, 약 200nM 이하의 Raf에 관한 IC50을 보인다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "벤즈-아졸"은 벤즈이미다졸, 벤조티아졸 및 벤족사졸을 포함한다.
구문 "알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬 기를 나타낸다. 따라서, 상기 구문은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등과 같은 직선형 사슬 알킬 기를 포함한다. 상기 구문은 또한 다음이 예로서 제공되는 것을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 직선형 사슬 알킬 기의 분지형 사슬 이성질체를 포함한다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)등. 상기 구문은 또한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸과 같은 환형 알킬 기 및 상기 정의한 바와 같은 직선형 및 분지형 사슬 알킬 기로 치환된 이러한 고리를 포함한다. 따라서, 상기 구문 알킬 기는 1차 알킬 기, 2차 알킬 기, 및 3차 알킬 기를 포함한다. 바람직한 알킬 기는 직선형 및 분지형 사슬 알킬 기 및 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 환형 알킬 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "저급알킬"은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 모두 치환되거나 비치환된 직선형 또는 분지형 사슬 알킬 기를 포함한다. 대표적인 저급알킬 기는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다. 저급알킬 기는 할로, 히드록시, 아미노, 니트로 및/또는 시아노 기 등과 같이 치환될 수도 있다. 대표적인 할로-치환 및 히드록시-치환된 저급알킬은 클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 히드록시에틸 등을 포함한다. 다른 적당한 치환된 저급알킬 부분은 예를 들어, 아랄킬, 아미노알킬, 아미노아랄킬, 카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 아랄킬카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬 및 아릴아미노알킬을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "저급알콕시"는 RO-를 나타내며, R은 저급알킬이다. 저급알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 이오도 기를 나타낸다. "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로저급알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로저급알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급알콕시 라디칼을 나타낸다.
본원에서 "아미노"는 기 -NH2를 나타낸다. 본원에서 용어 "알킬아미노"는 기 -NRR'을 나타내며, R 및 R'는 각각 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본원에서 용어 "아릴아미노"는 기 -NRR'을 나타내며, R은 아릴이고 R'는 수소, 저급 알킬, 또는 아릴이다. 본원에서 용어 "아랄킬아미노"는 기 -NRR'를 나타내며, R은 저급 아랄킬이고 R'는 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급알킬이다.
용어 "알콕시알킬"은 기 -alk1-O-alk2를 나타내며, alk1은 알킬 또는 알케닐이며, alk2는 알킬 도는 알케닐이다. 용어 "저급알콕시알킬"은 알콕시알킬을 나타내며, alk1은 저급알킬 또는 저급알케닐이며, alk2는 저급알킬 또는 저급알케닐이다. 용어 "아릴옥시알킬"은 기 -알킬-O-아릴을 나타낸다. 용어 "아랄콕시알킬"은 기 -알킬레닐-O-아랄킬을 나타내며, 아랄킬은 저급아랄킬이다.
본원에서 용어 "알콕시알킬아미노"는 기 -NR-(알콕시알킬)를 나타내며, R은 전형적으로 수소, 저급아랄킬, 또는 저급알킬이다. 본원에서 용어 "아미노저급알콕시알킬"는 아미노알콕시알킬을 나타내며, 알콕시알킬은 저급알콕시알킬이다.
본원에서 용어 "아미노카르보닐"은 기 -C(O)-NH2를 나타낸다. 본원에서 "치환 아미노카르보닐"은 기 -C(O)-NRR'이며, R은 저급알킬이고 R'는 수소 또는 저급알킬이다. 본원에서 용어 "아릴아미노카르보닐"은 기 -C(O)-NRR'이고, R은 아릴이고 R'는 수소, 저급알킬 또는 아릴이다. 본원에서 "아랄킬아미노카르보닐"은 기 -C(O)-NRR'이고, R은 저급아랄킬이고 R'는 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬이다.
본원에서 "아미노설폰일"은 기 -S(O)2-NH2이다. 본원에서 "치환 아미노설폰일"은 기 -S(0)2-NRR'이며, R은 저급알킬이고 R'는 수소 또는 저급알킬이다. 본원에서 용어 "아랄킬아미노설폰일아릴"은 기 -아릴-S(O)2-NH-아랄킬을 나타내며, 아랄킬은 저급아랄킬이다.
"카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 나타낸다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 기 -C(O)-O를 나타낸다. 이러한 기들은 에스테르, -C(O)-O-R이며, R은 저급알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬이다. 본원에서 용어 "카르보닐옥시시클로알킬"은 일반적으로 "카르보닐옥시카르보시클로알킬" 및 "카르보닐옥시헤테로시클로알킬"을 나타내며, 즉, R은 각각 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 본원에서 용어 "아릴카르보닐옥시"는 기 -C(O)-O-아릴을 나타내며, 아릴은 단일-또는 폴리환, 카르보시클로아릴 또는 헤테로시클로아릴이다. 본원에서 용어 "아랄킬카르보닐옥시"는 기 -C(O)-O-아랄킬을 나타내며, 아랄킬은 저급아랄킬이다.
본원에서 용어 "설폰일"은 기 -SO2-를 나타낸다. "알킬설폰일"은 구조 -SO2R-의 치환된 설폰일을 나타내며, R은 알킬이다. 본 발명의 화합물에서 사용된 알킬설폰일 기는 전형적으로 그것의 백본 구조에 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저급알킬설폰일 기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 사용되는 전형적인 알킬설폰일 기는 예를 들어, 메틸설폰일 (즉, R은 메틸임), 에틸설폰일 (즉, R은 에틸임), 프로필설폰일 (즉, R은 프로필임)등을 포함한다. 본원에서 용어 "아릴설폰일"은 기 -SO2-아릴을 나타낸다. 본원에서 용어 "아랄킬설폰일"은 기 -SO2-아랄킬을 나타내며, 아랄킬은 저급아랄킬이다. 본원에서 용어 "설폰아미도"는 -SO2NH2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카르보닐아미노"는 2가 기 -NH-C(O)-를 나타내며, 카르보닐아미노 기의 아미드 질소의 수소 원자는 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬 기를 치환할 수 있다. 이러한 기들은 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R)및 아미드 -NH-C(O)-O-R과 같은 부분들을 포함하며, R은 직선형 또는 분지형 사슬 저급알킬, 시클로알킬, 또는 아릴 또는 저급아랄킬이다. 용어 "저급알킬카르보닐아미노"는 알킬카르보닐아미노를 나타내며, R은 그것의 백본 구조 내에 1 내지 약 6 탄소 원자를 갖는 저급알킬이다. 용어 "아릴카르보닐아미노"는 기 -NH-C(O)-R을 나타내며, R은 아릴이다. 유사하게, 용어 "아랄킬카르보닐아미노"는 카르보닐아미노를 나타내며, R은 저급 아랄킬이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노카르보닐"은 2가 기 -C(O)-NH-를 나타내고, 카르보닐아미노 기의 아미드 질소의 수소 원자는 상기 설명되는 바와 같이, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬 기를 치환시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘, H2N-C(=NH)-NH2로부터 유도된 부분을 나타낸다. 이러한 부분들은 형식상 이중 결합을 함유하는 질소 원자에서 결합된 것(구아니딘의 "2"-위치, 예를 들어, 디아미노메틸렌아미노, (H2N)2C=NH-)및 형식상 단일 결합을 함유하는 질소 원자 중에서 결합된 것(구아니딘의 "1-" 및/또는 "3"-위치, 예를 들어, H2N-C(=NH)-NH-)을 포함한다. 질소 중 어떤 것에서 수소 원자가 예를 들어, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬과 같은 적당한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미디노"는 부분 R-C(=N)-NR'-("N1" 질소에 존재하는 라디칼)및 R(NR')C=N-("N2" 질소에 존재하는 라디칼)을 나타내며, R 및 R'는 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬일 수 있다.
"시클로알킬"은 단일-또는 폴리환, 헤테로환 또는 탄소환 알킬 치환기를 나타낸다. 전형적인 시클로알킬 치환기는 3 내지 8 백본(즉, 고리)원자를 가지며, 각각의 백본 원자는 탄소 또는 헤테로원자이다. 본원에서 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리 구조 내에 1 내지 5, 및 더 전형적으로 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 나타낸다. 본 발명의 화합물에서 사용된 적당한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 부분은 예를 들어, 모르폴리노, 피페라진일, 피페라디닐 등을 포함한다. 카르보시클로알킬 기는 모든 고리 원자가 탄소인 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 치환기와 연결하여 사용되는 때, 용어 "폴리환"은 본원에서 융합 및 비-융합 알킬 환 구조를 나타낸다.
용어 "치환 헤테로사이클" 또는 "헤테로환 기" 또는 본원에서 사용되는 바와 같은 헤테로사이클은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 어떤 3-또는 4-원 고리 또는 질소, 산소, 또는 황으로 구성되는 군으로부터 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6-원을 나타내며; 여기서 5-원 고리는 0-2 이중 결합을 갖고 6-원 고리는 0-3 이중 결합을 가지며; 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수도 있으며; 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 제4될 수도 있으며; 어떤 2환 기를 포함하여, 상기 헤테로환 고리의 어떤 것은 벤젠 고리 또는 상기 독립적으로 한정된 다른 5-또는 6-원 헤테로환 고리에 융합된다. 따라서, 용어 "헤테로사이클"은 고리를 포함하며, 여기서 질소는 헤테로원자 및 부분적 및 전체적으로 포화된 고리이다. 바람직한 헤테로사이클은 예를 들어 다음을 포함한다: 디아자핀일, 필릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라진일, 피페라진일, N-메틸 피페라진일, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 피리미디닐, 피리다진일, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이소아졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 벤조티에닐.
헤테로환 부분은 비치환 또는 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노(RN=, 여기서 R은 저급알킬 또는 저급알콕시 기임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 저급알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 각종 치환기로 단일치환 또는 2치환될 수 있다.
각종 위치에 부착될 수도 있는 헤테로환 기는 본원에서 개시와 함께 유기 화학 및 의화학 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
Figure 112006023307285-PCT00011
Figure 112006023307285-PCT00012
상기식에서 R은 본원에서 설명되는 바와 같이, H 또는 헤테로환 치환기이다.
대표적인 헤테로환은 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라진일, 아제티디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라진일, 인돌릴, 나프트피리디닐, 인다졸릴, 및 퀴놀리진일을 포함한다.
"아릴"은 3 내지 14 백본 탄소 또는 헤테로 원자를 갖는 선택적으로 치환된 단일환 및 폴리환 방향족 기를 나타내며, 탄소환 아릴 기 및 헤테로환 아릴 기 모두를 포함한다. 탄소환 아릴 기는 방향족 고리 내 모든 고리 원자가 탄소인 아릴 기이다. 본원에서 용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 내에 고리 원자로서 1 내지 4 헤테로원자를 갖고 고리 원자의 나머지는 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 나타낸다. 아릴 치환기와 연결되어 사용되는 경우, 본원에서 용어 "폴리환 아릴"은 융합 및 비융합 환식 구조를 나타내며, 여기서 적어도 하나의 환식 구조는 예를 들어, 벤조디옥소졸로(이것은 페닐 기에 융합된 헤테로환 구조를 가지며, 즉,
Figure 112006023307285-PCT00013
, 나프틸 등임)와 같은 방향족이다. 본 발명의 화합물에서 치환기로서 사용된 전형적인 아릴 부분은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라진일, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜, 및 벤즈이미다졸릴 등을 포함한다.
"아랄킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 전형적으로, 본 발명의 화합물에 사용된 아랄킬 기는 아랄킬 기의 알킬 부분에 통합된 1 내지 6 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에 사용된 적당한 아랄킬 기는 예를 들어, 벤질, 피콜릴 등을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴 기는 예를 들어, 하기 나타낸 것을 포함한다. 이들 헤테로아릴 기는 추가로 치환될 수 있으며 본원에서 개시와 함께 유기 화학 및 의화학 분야의 당업자에게 명백한 바와 같이 각종 위치에 부착될 수도 있다.
Figure 112006023307285-PCT00014
대표적인 헤테로아릴은 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라진일, 아제티디닐, 티아졸릴, 트리아졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 및 벤즈옥사졸릴을 포함한다.
용어 "비아릴"은 서로에 응축되지 않은 2개의 아릴 기가 결합되어 있는 기 또는 치환 기를 나타낸다. 전형적인 아릴 화합물은 예를 들어, 페닐벤젠, 디페닐디아젠, 4-메틸티오-1-페닐벤젠, 페녹시벤젠, (2-페닐에티닐)벤젠, 디페닐 케톤, (4-페닐부타-1,3-디이닐)벤젠, 페닐벤질아민, (페닐메톡시)벤젠 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환된 비아릴 기는 다음을 포함한다: 2-(페닐아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]아세타미드, 1,4-디페닐벤젠,N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-[벤질-아미노]아세타미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 2-(시클로프로필아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]아세타미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 2-[(2-메틸프로필)아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 5-페닐-2H-벤조-[d]1,3-디옥솔렌, 2-클로로-1-메톡시-4-페닐벤젠, 2-[(이미다졸릴메틸)아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 4-페닐-1-페녹시벤젠,N-(2-아미노에틸)-[4-(2-페닐에티닐)페닐]카르복사미드, 2-[(4-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 2-{[(4-메틸페닐)메틸]아미노}-N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]아세타미드, 4-페닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠, 1-부틸-4-페닐-벤젠, 2-(시클로헥실아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 2-(에틸메틸-아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세타미드, 2-(부틸아미노)-N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]아세타미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(4-피리딜아미노)아세타미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(퀴누클리딘-3-일아미노)아세타미드, N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]피롤리딘-2-일카르복사미드, 2-아미노-3-메틸-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]부탄아미드, 4-(4-페닐부타-1, 3-디이닐)페닐아민, 2-(디메틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]아세타미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]아세타미드, 4-에틸-1-페닐벤젠, 1-[4-(2-페닐에티닐)페닐]에탄-1-온, N-(1-카르바모일-2-히드록시프로필)[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]카르복사미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 4-메톡시페닐 페닐 케톤, 페닐-N-벤즈아미드, (tert-부톡시)-N-[(4-페닐페닐)메틸]카르복사미드, 2-(3-페닐페녹시)에탄히드록삼산, 3-페닐페닐프로파노에이트, 1-(4-에톡시페닐)-4-메톡시벤젠, 및 [4-(2-페닐에티닐)페닐]피롤.
용어 "헤테로아릴아릴"은 아릴 기 중 하나가 헤테로아릴 기인 비아릴 기를 나타낸다. 전형적인 헤테로아릴아릴 기는 예를 들어, 2-페닐피리딘, 페닐피롤, 3-(2-페닐에티닐)피리딘, 페닐피라졸, 5-(2-페닐에티닐)-1,3-디히드로피리딘-2,4-디온, 4-페닐-1,2,3-티아디아졸, 2-(2-페닐에티닐)피라진, 2-페닐티오펜, 페닐이미다졸, 3-(2-피페라진일페닐)-푸란, 3-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피롤 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기는 다음을 포함한다: 5-(2-페닐에티닐)피리미딘-2-일아민, 1-메톡시-4-(2-티에닐)벤젠, 1-메톡시-3-(2-티에닐)벤젠, 5-메틸-2-페닐-피리딘, 5-메틸-3-페닐이속사졸, 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]푸란, 3-플루오로-5-(2-푸릴)-2-메톡시-1-프로-2-페닐벤젠, (히드록시이미노)(5-페닐(2-티에닐))-메탄, 5-[(4-메틸피페라진일)메틸]-2-페닐티오펜, 2-(4-에틸페닐)티오-펜, 4-메틸티오-1-(2-티에닐)벤젠, 2-(3-니트로페닐)티오펜, (tert-부톡시)-N-[(5-페닐 (3-피리딜))메틸]카르복사미드, 히드록시-N-[(5-페닐(3-피리딜))메틸]-아미드, 2-(페닐메틸티오)피리딘, 및 벤질이미다졸.
용어 "헤테로아릴헤테로아릴"은 비아릴 기를 나타내며, 여기서 두개의 아릴 기는 헤테로아릴 기이다. 전형적인 헤테로아릴헤테로아릴 기는 예를 들어, 3-피리딜이미다졸, 2-이미다졸릴피라진 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환된 헤테로아릴헤테로아릴 기는 2-(4-피페라진일-3-피리딜)푸란, 디에틸-(3-피라진-2-일 (4-피리딜))아민, 및 디메틸{2-[2-(5-메틸피라진-2-일)에티닐](4-피리딜)아민을 포함한다.
"선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 1가 또는 2가 라디칼을 갖는 하나 이상의 수소의 치환을 나타낸다. 적당한 치환 기는 예를 들어, 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 설폰일, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 설폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알킬아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등을 포함한다.
치환 기 자체가 치환될 수 있다. 치환 기 상으로 치환된 기는 카르복실, 할로; 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노카르보닐,-SR, 티오아미도, -SO3H, -SO2R 또는 시클로알킬일 수 있으며, 여기서 R은 전형적으로 수소, 히드록실 또는 저급알킬이다.
치환된 치환기가 직선형 사슬 기를 포함하는 경우, 치환기는 사슬(예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등)내에 또는 사슬 말단(예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등)에서 발생할 수 있다. 치환된 치환기는 직선형 사슬, 부지형 또는 환형 배열의 공유결합된 탄소 또는 헤테로원자일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카르복시-보호기"는 카르복시산 기능을 차단 또는 보호하기 위해 사용되는 통상적으로 사용된 카르복시산 보호 에스테르 기 중 하나로 에스테르화 되고, 화합물의 다른 작용 부위를 포함하는 반응이 수행되는 카르보닐 기를 나타낸다. 또한, 카르복시 보호 기는 고형 지지체에 부착되어 화합물이 대응 유리 산을 방출시키는 가수분해 방법에 의해 분해될 때까지 카르복실레이트로서 고체 지지체에 연결되어 유지된다. 대표적인 카르복시-보호 기는 예를 들어, 저급알킬 에스테르, 2차 아미드 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 비독성산 또는 알칼리 토금속염을 나타낸다. 이들 염은 화학식 I의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 정위치에서, 또는 각각 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 갖는 염기 또는 산 작용기를 분리하여 반응시켜서 제조할 수 있다. 대표적인 염은 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 2황산염, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 염산, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 니코틴에이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로이오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물과 같은 저급 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 긴 사슬 할로겐화물, 벤질 및 페네틸 브롬화물과 같은 아랄킬 할로겐화물 등과 같은 제제와 함께 제4될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수도 있는 산의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 메탄설폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염기성 부가 염은 화학식 (I)의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 정위치에서, 또는 카르복시산 부분을 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 각각 반응시켜서 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 이에 한정되지는 않지만, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속을 기재로한 양이온, 및 이에 한정되지는 않지만, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 비독성 암모늄, 제 4 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해하고 사람 신체에서 쉽게 붕괴하여 모 화합물을 이탈하는 것 또는 그것의 염을 포함하는 에스테르를 나타낸다. 적당한 에스테르 기는 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복시산, 특히 알카노산, 알케노산, 시클로알카노산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것을 포함하며, 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 이롭게 6 탄소 원자 이하를 갖는다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 정상적인 의학적 판단 내에서, 부적절한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉하는 사용상 적합하며, 적당한 이득/위험율과 잘 맞으며, 그들의 의도된 사용에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드러그, 및 가능하다면, 본 발명의 화합물의 쌍성이온 형태를 나타낸다. 용어 "프로드러그"는 생체 내에서 신속하게 형질전환되어 예를 들어, 혈액의 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 총괄적인 논의가 둘다 본원에서 참고로서 인용되는 [T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium 시리즈], 및 [Edward B. Roche, ed. , 디oreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
용어 "암"은 예를 들어, 암종(예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장), 골수 질환(예를 들어, 골수 백혈병)및 선종(예를 들어, 융모 결장 선종)과 같은 고형 암을 포함하는 Raf 키나제의 억제에 의해 이롭게 치료될 수 있다.
본 발명의 예시적 구체예에서, A1은 예를 들어, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클로-카르보닐페닐, 헤테로시클로페닐, 헤테로시클로알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 이오도페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 설파모일페닐, 비페닐, 시클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인덴일, 2,3-디히드로인덴일, 테트라린일, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라진일, N-모르폴리닐알킬, 피페라진일알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴,1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 디시클로 [2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시-알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)-메틸페닐, 이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리논일, 페닐설폰일, 페닐알킬설폰일, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 또는 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐일 수도 있으며, 이것은 히드록실, 니트로, 시아노, 할로, 및 치환 또는 비치환 아미노, 이미노, 티오, 설폰일, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 설폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알킬아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 저급알킬아미노카르보닐,헤테로시클로알킬저급알킬아미노카르보닐, 카르복실저급알킬아미노카르보닐, 아릴-카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있다. 일부 특히 바람직한 구체예에서, A1은 치환 또는 비치환 페닐이다. 본 발명의 다른 예시적 구체예에서, A2는 예를 들어, 히드록실, 니트로, 시아노, 할로, 및 치환 또는 비치환 아미노, 이미노, 티오, 설폰일, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 설폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알킬아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 저급알킬아미노-카르보닐, 헤테로시클로알킬저급알킬아미노카르보닐, 카르복실저급알킬아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 피리딜일 수도 있다.
본 발명의 대표적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(3-클로로페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)-아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-(페닐아미노)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{2-[(2-메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일]-아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(4-니트로페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(페닐카르보닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{2-[(페닐메틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, 메틸 4-{[6-{2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노}벤조에이트, 4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[2-(에틸옥시)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(2-모르폴린-4-일에틸)-아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-이오도페닐)-아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[4-(트리플루오로메틸)페닐] 아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시] 피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(푸란-2-일메틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드,4-({2-[(4-브로모-3-메틸페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-아세틸페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-(1,1-디메틸에틸)-페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(2-브로모페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(3-브로모페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-{2-[(2-클로로페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 메틸3-{[6-({2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노}티오펜-2-카르복실레이트, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-N-{(3R,SR)-5-[(메틸옥시)메틸]피롤리딘-3-일}피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(1-메틸-2-{[4-트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-에틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시-N-(2-히드록시에틸)피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모-페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카르복사미드, N-(4-브로모페닐)-1-메틸-5-{[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-4-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 에틸(3R)-3-(메틸옥시)-4-[({4-[(2-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]피리딘-2-일-카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]피리딘-2-카르복사미다, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-(테트라히드로푸란-2-일-메틸)피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모-페닐)아미노-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2-카르복사미드, 5-({2-[(3-아미노피롤리딘-1-일)카르보닐]피리딘-4-일}옥시)-N-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-[1-(디페닐메틸)아제틴-3-일]피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-피페리딘-3-일피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-(1,3-티아졸-2-일)-피리딘-2-카르복사미드, 및 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)-메틸]피리딘-2-카르복사미드, (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]벤조티아졸-5-일옥시}(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드, (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]벤족사졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드, 및 실시예에서 제시한 다른 대표적 화합물들을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 방법에서 유용한 합성 중간생성물에 관련한다.
본 발명의 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 특정 비대칭 치환 탄소 원자 또는 단일 입체이성질체에서 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 야기할 수 있다. 결과로서, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 및 단일 부분입체 이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "S" 및 "R" 배치는 [IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FORSECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY,PureAppl. Chem. 45: 13-30 (1976)]에 의해 정의되는 바와 같다. 용어 α 및 β는 환형 화합물의 고리 위치에 사용된다. 기준 면의 α-측면은 바람직한 치환이 낮은 셈하여진 위치에 존재하는 면이다. 기준 면의 반대 측면에 존재하는 그들 치환은 β 기술어에 할당된다. 이 쓰임새는 "α"가 "면 아래"를 의미하고 완전한 배치를 나타내는 환형 입체부모에 대한 것과 다름을 나타내어야 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 α 및 β 배치는 [CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) 단락 203]에 의해 정의되는 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 과정에서 유용한 합성 중간 생성물에 관련한다.
합성 방법
벤즈이미다졸 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 당업계 숙련자에게 친숙한 수많은 방법을 사용하여 제조될 수도 있다. 한 방법에서, 적당히 기능화 된 디아민은 각종 티오이소시아네이트와 커플링하여 중간생성물 티오우레아를 형성할 수도 있다 벤즈이미다졸 부분을 형성하기 위한 결정화는 하기 도해에서와 같이 처리 카르보디미이드 또는 알킬 할로겐화물과 같은 기지의 조건하에서 영향받을 수도 있다.
Figure 112006023307285-PCT00015
Figure 112006023307285-PCT00016
선택적으로 디아민을 순차적으로 카르보닐 디이미다졸 및 염화 포스포릴과 반응시킨 후 적절한 아민으로 커플링 시킬 수도 있다.
Figure 112006023307285-PCT00017
옥사졸 구조를 함유하는 화합물은 상기 방법에 따라서 또는 다른 공지된 일반적 과정에 따라서 유사하게 제조될 수도 있다. [Haviv et al.(J. Med.Clietn. 1988, 31: 1719)]는 옥사졸 중심을 어셈블링하는 과정을 설명하는데, 여기서 히드록시 아닐린을 에틸 칼륨 크산트에이트로 처리한다. 후속하여 결과의 설푸릴 벤족사졸을 염소로 처리하고 아민으로 커플링시킨다.
Figure 112006023307285-PCT00018
또한, 벤조티아졸을 함유하는 화합물이 공지의 방법에 따라서 제조될 수도 있다. 오쏘-할로티오이소시아네이트를 아민과 반응시켜서 티오우레아를 형성할 수도 있다. 후속하여 NaH를 이용한 환원은 티아졸 고리의 형성을 허용한다.
Figure 112006023307285-PCT00019
벤조티아졸은 일반적으로 하기 합성 경로를 통하여, 본 발명에 따라서 치환될 수도 있다:
Figure 112006023307285-PCT00020
벤즈옥스졸은 일반적으로 하기 경로를 통하여 합성될 수도 있다:
Figure 112006023307285-PCT00021
본 발명의 화합물은 암세포의 성장을 억제함에 있어서 시험관 내 또는 생체 내에서 유용하다. 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수도 있다. 적절한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 예를 들어, 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 단당류, 이당류, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐-피롤리디논, 저 용해 왁스, 이온 교환 수지 등, 및 어떤 둘 이상의 이들의 조합과 같은 진행제 및 약물 송달 변형 및 증강제를 포함한다. 다른 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제는 본원에서 참고로서 인용되는 ["Remington's Pharmaceutical Science," Mack Pub. Co., New Jersey(1991)]에서 설명된다.
본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 본원에서 설명된 어떤 분석법에 의해, 당업계 숙련자에게 공지된 다른 Raf 키나제 활성 분석법에 의해 또는 암의 증상의 억제 또는 완화를 검출함으로써 다른 Raf 키나제 활성에 의해 Raf 활성을 검출가능하게 억제하기에 충분한 어떤 양을 포함한다.
담체 물질과 조합사여 단일 투약 형태를 생성할 수도 있는 활성 성분의 양은 처리되는 숙주 및 투여의 특정 방식에 따라 변화할 것이다. 그러나, 어떤 특정한 환자에 특이적인 투여 수준은 사용되는 특정 화합물, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여시간, 투여의 루트, 분비의 루트, 약물 조합, 및 요법을 겪는 특정 질병의 심각도를 포함하는 각종 인자들에 의존적일 것임이 이해될 것이다. 제공된 상황에 대하여 치료적으로 유효한 양은 루틴한 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있으며 통상의 임상의의 기술 및 판단 내이다.
본 발명의 목적을 위해, 치료적으로 유효한 투여량은 일반적으로 단일의 숙주에 투여되는 총 매일의 투여량일 것이며 분할된 투여량은 예를 들어, 매일 0.001 내지 1000 mg/kg 체중 및 더 바람직하게는 매일 1.0 내지 30 mg/kg 체중의 양일 수도 있다. 투약 단위 조성물은 매일의 투여량을 구성하도록 그것의 약수의 양을 함유할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 원하는 바와 같은 전통적인 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 애쥬반트, 및 비히클을 함유하는 투약 단위 조성물에 경구, 비경구, 설하, 에어로졸화 또는 흡인 스프레이, 직장내, 또는 국소적으로 투여될 수도 있다. 국소 투여는 또한 경피성 패치 또는 이온 투과 장치와 같은 경피성 투여의 사용을 포함할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입 기법을 포함한다.
주사가능 제조물, 예를 들어, 멸균 주사가능 수성 또는 지성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형될 수도 있다. 멸균 주사가능 제조물은 또한 예를 들어, 1,3-프로판디올 중 용액으로서, 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수도 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정된 오일은 용매 또는 현탁 배지로서 전통적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 어떤 부드러운 고정 오일이 합성 단일- 또는 2-글리세리드를 포함하여 사용될 수도 잇다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사가능 제조물의 사용을 발견한다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 약물을 카카오 기름 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이것은 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장에서 용해되며 약물을 방출시킨다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말, 및 미립자를 포함할 수도 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 수크로스 또는 녹말과 같은 적어도 하나의 비활성 희석제와 혼합될 수도 있다. 이러한 투약 형태는 또한 통상적 실행으로서, 비활성 희석제를 제외한 첨가물, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제, 및 환약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 정제 및 환약은 추가적으로 장내 코팅과 함께 제조될 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 물과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함할 수도 있다. 또한 이러한 조성물들은 습윤제, 에멀전화제 및 현탁제와 같은 애쥬반트, 시클로텍스트린, 및 감미제, 향미제, 및 향료를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여될 수 잇다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 배지에 분포되어 있는 단일- 또는 다-층 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 어떤 비독성, 생리학적으로 허용가능하고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물에 추가하여, 안정제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 모두인 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성하는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. W., p. 33 et seq. (1976)]를 참조하시오.
본 발명의 화합물은 단독의 활성 약학적 제제로서 투여될 수 있는 반면, 그들은 또한 암의 치료에서 사용되는 하나 이상의 다른 제제와 조합되어 사용될 수 있다. 암의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 대표적 제제는 예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브(Gleevec), 안트라시클린, 리투시맙, 트라츄마브, 및 다른 약 화학요법 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 상기 화합물은 본원에서 참고로서 인용되는 [the Phyysicians'Desk Reference (PDR)47th Edition (1993)]에서 사용될 것이며, 또는 이러한 치료적으로 유용한 양은 당업계 숙련자에게 공지될 것이다.
본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 권장된 최대 임상 투여량 또는 낮은 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 중 활성 화합물의 투여 수준은 투여의 루트, 질병의 심각도 및 환자의 반응에 따라서 바람직한 투여 반응을 얻기 위해 변화될 수도 있다. 조합은 2개의 제제를 함유하는 분리 조성물로서 또는 단일 투약 형태로서 투여될 수 있다. 조합으로서 투여되는 경우, 치료제는 분리 조성물로서 제형될 수 있으며, 이것은 동시에 또는 상이한 시간에 제공되거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
타목시펜과 같은 항에스트로겐은 세포 주기 저지의 도입을 통한 유방암 성장을 억제하며, 이것은 세포 주기 억제자 p27Kip의 활성을 요구한다. 최근, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성은 세포 사이클을 저지함에 있어서 그것의 억제 활성이 경감되고, 이로써 항에스트로겐 저항성에 도움이 되는 p27Kip의 인산화 상태를 변경시킴을 보였다(Donovan et al, J. Biol. Claim. 276 : 40888,2001). [Donovan et al.]에 의해 보고되는 바와 같이, MEK 억제제로의 처리를 통한 MAPK 신호화의 억제는 호르몬 저항성 유방암 셀라인에서 및 호르몬 민감성을 회복시킬 때 p27의 인산화 상태를 변화시켰다. 따라서, 한 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물은 유방암 및 전립선암과 같은 호르몬 의존성 암의 치료에서 사용되어 전통적 항암제와 함께 이들 암에서 통상적으로 보여준 호르몬 저항성을 바꿀 수도 있다.
만성 골수 백혈병(CML)과 같은 혈액암에서, 염색체 전위는 구조적으로 활성화된 BCR-AB1 티로신 키나제를 야기한다. 고통받는 환자는 Ab1 키나제 활성의 억제의 결과로서, 소분자 티로신 키나제 억제제인 Gleevec에 반응한다. 그러나, 초기에 Gleevec에 반응하는 진행된 단계 질병에 걸린 많은 환자들이, 이후에 Ab1 키나제 도메인 중 저항성-수여 돌연변이로 인하여 재발한다. 시험관 내 연구는 BCR-Av1이 Raf 키나제 경로를 사용하여 그것의 효과를 이끌어 냄을 실증하였다. 또한, 동일한 경로에서 하나 이상의 키나제는 저항성-수효 돌연변이에 대한 추가적 보호를 제공한다. 따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물은 만성 골수 백혈병(CML)과 같은 혈액암의 치료에서 Gleevec과 같은 적어도 하나의 추가적 제제와 함께 조합하여 사용되어 적어도 하나의 첨가제에 대한 저항성을 바꾸거나 예방한다.
본 발명은 실례의 방법으로 제공되고 본 발명을 제한하고자 의도되지 않는 하기 실시예에 대해 참고로서 더욱 용이하게 이해될 것이다.
하기 실시예의 화합물의 사용을 위한 대표적인 측쇄는 일반적으로 하기 과정에 따라서 제조될 수도 있다:
실시예 1
4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성
화합물 4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드를 하기와 같이 합성하였다:
Figure 112006023307285-PCT00022
단계 1. 4-[(4-아미노-3-니트로페닐)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성:
4-아미노-3-니트로페놀(1 당량) 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2 당량)을 실온에서 2시간 동안 디메틸포름아미드에서 교반하였다. 이 혼합물에 (4-클로로(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드(1 당량) 및 칼륨 카르보네이트(1.2 당량)를 첨가하고 3일 동안 90℃에서 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세촉하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 갈색 고체를 수득하였다. 실리카겔 상 정제(헥산 중 2% 트리에틸 아민/50% 에틸 아세테이트)는 오렌지색 고체로서 4-[(4-아 미노-3-니트로페닐)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드를 제공하였다. 생성물은 만족스런 NMR을 제공하였다. HPLC, 3.39 분; MS:MH+ = 289.
단계 2. 4-[(3, 4-디아미노페닐)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성 :
10% Pd/C의 촉매량을 포함하는 메탄올 중 [4-(3-아미노-4-니트로페녹시)(2-피리딜)]-N-을 함유하는 혼합물을 황색이 사라질때 까지 수화시켜서 생성물 아민을 수득하였다. HPLC, 2.5분; MS:MH+ = 259.
단계 3. 4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성 :
테트라히드로푸란 중 4-[(3, 4-디아미노페닐)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(1 당량) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠이소티오시아네이트(1 당량)을 함유하는 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하여 대응 티오우레아를 얻었다. 결과의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)염산 카르보디이미드(2 당량)을 첨가하고 혼합물을 다른 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. HPLC 상 정제는 4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드를 제공하였다. MS: MH+ = 462
실시예 2-108
하기 표 1(실시예 2-108)에서 나타낸 화합물을 실시예 1에 대하여 설명된 하기 과정으로부터 제조하였다.
Figure 112006023307285-PCT00023
Figure 112006023307285-PCT00024
Figure 112006023307285-PCT00025
Figure 112006023307285-PCT00026
Figure 112006023307285-PCT00027
Figure 112006023307285-PCT00028
Figure 112006023307285-PCT00029
Figure 112006023307285-PCT00030
Figure 112006023307285-PCT00031
Figure 112006023307285-PCT00032
Figure 112006023307285-PCT00033
Figure 112006023307285-PCT00034
Figure 112006023307285-PCT00035
실시예 109
(4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-벤조티아졸-5-일옥시}(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
단계 1. 2-브로모-5-메톡시벤조티아졸
클로로포름 (.75M) 중 브롬 (3. 6eq)의 용액을 0℃에서 클로로포름 중 5-메톡시-2-메르캅토벤조티아졸(1 eq)의 교반된 현탁액에 1시간의 기간 이상 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하 ㄴ후 그것을 물에 천천히 첨가하고 20분 동안 더 교반하였다. 혼합물을 여과하여 크림 고체를 제거하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜서 갈새개 고체를 남겼다. 갈색 고체를 에탄올에 용해시키고 여과시켰다. 잔여물을 에테르로 세척하고 여과 및 세척을 조합시키고 증발시키고, 크로마토그래피하여(4:1 헥산 및 에틸 아세테이트)옅은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.. MS:MH+= 244
단계 2. (4-브로모페닐)(5-메톡시벤조티아졸-2-일)아민의 합성
2-브로모-5-메톡시벤즈티아졸(1eq), 4-브로모아닐린(2 eq) 및 디이소프로필에틸아민을 함유하는 혼합물을 220℃에서 NMP 중 마이크로파를 겪게 하였다. 결과의 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 실리카겔 상 정제는 바람직한 생성물을 제공하였다. MS:MH+ = 335
단계 3. 2-[(4-브로모페닐)아미노]벤조티아졸-5-올의 합성
(4-브로모페닐)(5-메톡시벤조티아졸-2-일)아민 및 브롬화수소산 (48%)의 혼합물을 6분 동안 150℃에서 마이크로파 겪게 하여 원하는 생성물을 얻었다. MS:MH+ = 321
단계 4. (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]벤조티아졸-5-일옥시}(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성:
2-[(4-브로모페닐) 아미노]벤조티아졸-5-올(1 eq), 칼륨 비스 (트리메틸실릴)아미드(4eq)를 함유하는 혼합물을 실온에서 30분 동안 디메틸포름아미드에 교반하였다. 이 혼합물에 (4-클로로(2-피리딜)-N-메틸-카르복사미드 (1 eq) 및 탄산칼륨(1. 2eq)을 첨가하고 150℃에서 6분 동안 마이크로파하였다. 후속하여 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 예비 LC 상 정제는 원하는 생성물을 수득하였다. MS:MH+= 455
하기 표 2에서 나타낸 실시예 110-119의 각각을 실시예 109에서 설명된 과정에 따라 합성하였다:
Figure 112006023307285-PCT00036
실시예 120a
4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성
화합물 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드을 하기와 같이 합성하였다:
Figure 112006023307285-PCT00037
단계 1. 4-{[3-아미노-4-(메틸아미노)페닐]옥시}-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드의 합성:
염화메틸렌 중 4-[(4-아미노-3-니트로페닐)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(1 eq)의 용액을 트리플루오로아세트산 무수물(1 eq)로 처리하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHC03 용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다.MS: MH+=385.2.
톨루엔, 아세토니트릴 및 수산화나트륨 용액 (50%)의 혼합물 중 트리플루오로아세타미드(1 eq)의 용액에 염화 벤질트리메틸암모늄(1 eq) 및 황산 디메틸 (1.2eq)을 첨가하였다. 이상(biphasic)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 1:1 헥산 및 에틸 아세테이트, 이어서 1:1 헥산 및 에틸 아세테이트 중 2% 트리에틸아민, 이어서 1:1 헥산 및 에틸 아세테이트 중 2% 트리에틸아민로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 붉은 오렌지 고체로서 N-메틸-4-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]옥시}피리딘-2-카르복사미드를 제공하였다. MS: MH+ = 303.1.
메탄올 중 니트로메틸아닐린의 용액을 탄소 위 5% 팔라듐으로 처리하고 15분 동안(황색이 사라질때 까지) 실온에서 수소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 여과액을 농축시켜서 0.36 g의 디아민 4-{[3-아미노-4-(메틸아미노)페닐] 옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드를 제공하였다. MS: MH+ = 273.3.
단계 2. 4-({2-[(4-브로모페닐) 아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성:
메탄올 중 디아민 4-{[3-아미노-4-(메틸아미노)페닐]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드 (1 eq)의 용액을 4-브로모페닐-이소티오시아네이트(1 eq)로 처리하고 2 시간 동안 60℃-65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 요오드화 메틸(1 eq)을 첨가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응무를 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 및 에테르 1:1 염화메틸렌 및 아세톤 또는 염화 메틸렌 중 5% 메탄올의 기울기 용매 시스템을 사용하는 컬럼 크로마토그래피는 1/2 백색 분말로서 생성물을 수득하였다. MH+=452.3
실시예 120b
4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 대안적 합성
단계 1. N-메틸 4-[4-(메틸아미노)-3-아미노페녹시](2-피리딜)}카르복사미드의 합성:
Figure 112006023307285-PCT00038
Figure 112006023307285-PCT00039
4-아미노-3-니트로페놀 5 (1.0 g, 6.4 mmol), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.58 g, 12.8mmol)을 함유하는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 DMF (50 ml)에 교반하였다. 이 혼합물에 (4-클로로(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드 4 (1.09 g, 6.4 mmol) 및 탄산칼륨 (0.5 g, 7.6 mmol)을 첨가하고 90℃에서 밤새 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고 염수(2 X 10 ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켜서 갈색 고체를 제공하였다. 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 중 2% 트리에틸아민을 포함하는 실리카겔 상 정제는 오렌지 고체로서 1.3 g(수율, 72%)의 [4-(4-아미노-3-니트로페녹시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드 6을 제공하였다: 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.40 (d,J= 5.6 Hz, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 7.90 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J= 2.7, 9.0 Hz, 1 H), 6.95 (ddd, J= 0.7, 2.5, 5.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 6.18 (br s, 2 H), 3.00 (d, J= 5.1 Hz, 3 H); mp 208-210 ℃ dec; LCMS m/z 289.2(MH+),tR = 1.92 분.
기계적 교반기를 갖춘 500 mL 3개의 목 둥근 바닥 플라스크를 니트로아닐린 6 (10.0 g, 34.8 mmol) 및 CH2Cl2(175 ml)로 채웠다. 결과의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 TFAA(9.5 mL, 14.1 g, 67.0 mmol)를 16시간 이상동안 첨가하는 동안 냉욕이 끝나도록 허용한다. 반응이 TLC3의 의한 완결로 판단된 후, TBAC1 (5.2 g, 17.5 mmol) 및 황산 디메틸 (6.7 mL, 8.9 g, 70.0 mmol)을 첨가한 후 50% 수성 NaOH 용액(140 mL)을 첨가하였다. 결과의 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 실온에서 1.5 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 후속하여 반응물을 빙수 상에 쏟아붓고 결과의 상을 분배하고 분리시켰다. 수성 상을 CH2C12 (3 X 100 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 농축시켰다. 미정제 잔여물을 재결정화 (1:3 에탄올-물)에 의해 정제하여 고운 적색 침상결정체로서 8.36 g (27.7 mmol, 79%)의 7을 얻었다: 1H NMR (300 MHz,CDC13) 8 8.40 (dd, J= 0.5, 4.9 Hz,1 H), 8.07 (br d, J= 3.7 Hz,1 H), 7.98 (br s, 1 H), 7.95 (d, J= 2.9 Hz,1 H), 7.62 (dd, J= 0.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.27 (ddd, J= 0.5, 2.9, 9.3 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J= 2.7, 5.6 Hz,1 H), 6.92 (d, J= 9.3 Hz, 1 H), 3.07 (d, J= 5.1 MHz, 3 H), 3.00 (d, J= 5.1 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ166.6, 164.6, 152.6, 150.0, 144.8, 142.2, 130.6, 188.9, 115.5, 114.2, 109.7, 30.2, 26.4; mp 164-166℃. LCMS m/z 303.4(MH+), tR = 2.37 분.
메탄올 중 니트로아닐린 7(5.0 g, 16.5 mmol)의 현탁액을 20분 동안 N2로 살포한 후 10% Pf/C(0.88 g, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 H2로 깨끗이하고 실온에서 H2 분위기에서 밤새 유지시켰다. 반응물을 N2로 깨끗이하고 셀라이트를 통해 여과사였다. 수집된 고체를 EtOAc(3 X 50 mL)로 세척하고, 조합된 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜서 4.35 g(16.0 mmol, 97%)의 8로서 회백색 고체를 얻었다: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.30(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99(br s, 1H), 7.67(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1H), 6.62(d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.53(dd, J=2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.44(d, J =2.5 Hz, 1H), 2.98(d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.86(s, 3H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ167.4, 164.9, 152.2, 149.6, 146.0, 136.6, 136.3, 114.0, 112.3, 112.0, 110.2, 109.0, 31.6, 26.5; mp 153-156℃ dec; LCMS m/z 273.3(MH+), tR = 1.66 분.
단계 2. (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성:
Figure 112006023307285-PCT00040
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-브로모페닐이소티오시아네이트(2.17 g, 10.1 mmol), 디아민 8 (2.74 g, 10.1 mmol), 및 MeOH(40 mL)로 채우고, 반응을 실온에서 유지시켰다. 염화 제2철(2.43 g, 15 mmol)을 첨가하고 결과의 적색 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)로 분배하고, 셀라이트로 여과하였다. 층을 분리시키고 수성 상을 포화 Na2CO3 용액으로 중화하였다(pH = 7). 결과의 수성 상을 EtOAc(100 mL)로 추출하고 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 상을 분리시키고 수성 상을 다시 추출하고 여과하였다. 혼합된 유기층을 염수(250 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜서 갈색 고체를 얻었다. 미정제 잔여물을 뜨거운 톨루엔 중에서 트리튜레이션(trituration)하여 정제시켜서 2.22 g(4.95 mmol, 49%)의 1로서 황갈색 고체를 얻었다: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) β 8.38(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07(br d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (app dd,J= 8.8, 20.6 Hz, 4 H), 7.05 (m, 3 H), 6.78 (dd,J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.00 (d,J= 5.2 Hz, 3 H); mp 251-254℃ dec.; LCMS m/z 452.2(MH+), tR = 2.17 분.
실시예 121-384
하기 표 3(실시예 121-384)에서 나타낸 화합물은 실시예 120a에 대하여 설명된 다음 방법으로부터 제조하였다.
Figure 112006023307285-PCT00041
Figure 112006023307285-PCT00042
Figure 112006023307285-PCT00043
Figure 112006023307285-PCT00044
Figure 112006023307285-PCT00045
Figure 112006023307285-PCT00046
Figure 112006023307285-PCT00047
Figure 112006023307285-PCT00048
Figure 112006023307285-PCT00049
Figure 112006023307285-PCT00050
Figure 112006023307285-PCT00051
Figure 112006023307285-PCT00052
Figure 112006023307285-PCT00053
Figure 112006023307285-PCT00054
Figure 112006023307285-PCT00055
Figure 112006023307285-PCT00056
Figure 112006023307285-PCT00057
Figure 112006023307285-PCT00058
Figure 112006023307285-PCT00059
Figure 112006023307285-PCT00060
Figure 112006023307285-PCT00061
Figure 112006023307285-PCT00062
Figure 112006023307285-PCT00063
Figure 112006023307285-PCT00064
Figure 112006023307285-PCT00065
Figure 112006023307285-PCT00066
Figure 112006023307285-PCT00067
실시예 372
4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-에틸피리딘-2-카르복사미드의 합성
화합물4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-에틸피리딘-2-카르복사미드를 하기와 같이 합성하였다.
Figure 112006023307285-PCT00068
단계 1. tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
4-클로로피리딘-2-염화 카르보닐(1 eq)을 무수 테트라히드로푸란에 현탁시켰다. 이어서 2 당량의 1M 칼륨 tert-부톡사이드의 용액을 반응물일 질소하에서 교반하면서 천천히 반응물에 적가하였다. 3-4 시간 후 또는 반응이 HPLC에 의해 완성되는 것으로 결정되는 때, 반응물을 감압하에서 증발시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물로 세척한 후 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압하에서 증발시켜서 황색 오일로서 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: MH+ = 214.0
단계 2. tert-부틸4-(4-아미노-3-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
고체 무수 백삭 분말화 KHMDS(2eq)를 디메틸포름아미드의 용액에 현탁시켰다. 적색 결정 4-아미노-3-니트로페놀 (1 eq)을 비활성 대기하에서 신속하게 교반 용액에 채우고 이종 용액을 2시간 동안 교반하도록 허용하였다. 후속하여 tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트(1 eq)의 디메틸포름아미드 용액을 적가하였다. 무수 분말화 탄산칼륨(1.2eq)을 산 스캐빈저로서 반응물에 채웠다. 보라색 점성 혼합물을 12-15 시간 동안 또는 그것이 HPLC에 의해 완성되는 것으로 결정될 때 까지 80℃로 가열하였다. 반응을 감압하에서 증발시키고 잉여 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 층의 추출을 에틸 아세테이트로 하였다. 유기층을 조합시키고 물로 4번 세척하고 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 헥산 대 에틸의 1:1 혼합물의 용리를 이용하여 속성 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. MS:HM+ = 332.
단계 3. tert-부틸4-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페녹시] 피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
트리플루오로아세트산 무수물(1 eq)을 질소하에서 무수 염화 메틸렌 중 상기 아민의 용액에 서서히 적가하였다. 10-15분 후 또는 반응이 HPLC에 의해 결정되는 바와 같이 완성되는 때, 반응을 잉여 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시켰다. 생성물을 수성층으로부터 염화메틸렌으로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 무수 호아산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜서 황색 고체로서 표제 생성물을 제공하였다. MS:MH+ = 428.
단계 4. tert-부틸 4-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세틸아미노) 페녹시]피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
디메틸포름아미드 중 tert-부틸4-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트 (1 eq) 및 탄산나트륨(4eq)의 용액을 30분 동안 질소하에서 20℃에서 교반한 후 2 당량의 요오드메탄(2eq)을 반응에 서서히 적가하여 채웠다. 2-3 시간 후 또는 HPLC에 의해 완수되는 것으로 결정될 때까지, 반응을 감압하에서 증발시켰다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜서 오렌지 고체로서 표제 생성물을 수득하였다. MS:MH+= 442.
단계 5. tert-부틸4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시] 피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
에탄올 중 tert-부틸4-[3-니트로-4-(2, 2, 2-트리플루오로-N-메틸아세틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트의 용액을 실온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨을 HPLC에 의해 전환이 완성될 때 까지 반응물에 서서히 적가하였다. 반응을 감소된 조건하에서 증발시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고 염화 암모늄의 포화 수성 용액으로 세척한 후 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나틀뮤 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜서 오렌지 고체로서 생성물을 수득하였다. MS:MH+ = 346
단계 6. tert-부틸 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
메탄올 중 tert-부틸4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시]피리딘-2-카르복실레이트 (1 eq) 및 탄소 상 10% 팔라듐(0.1eq)의 용액을 실온에서 교반하고 질소를 흐르게 하였다. 1-2 시간 또는 HPLC에 의해 반응이 완수되는 것으로 결정될 때까지 수소를 반응물을 통해 흐르게 하였다. 질소를 15분 동안 반응물을 통해 흐르게 한 후 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 과잉 메탄올로 세척한 후 감압하에서 농축시켜서 밝은 황색 고체로서 생성물을 제공하였다. MS:MH +=316.
단계 7. tert-부틸4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시} 피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
질소하에서 무수 테트라히드로푸란 중 단계 6으로부터의 디아민 (1 eq) 및 4-브로모페닐 이소티오시아네이트 (1 eq)의 용액을 2-3 시간 동안 또는 HPLC에 의해 완수되는 것으로 결정될 때까지, 20℃에서 교반하였다. 용액을 3 당량의 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl로 처리하였다. 교반된 용액을 2-3시간 동안 또는 HPLC에 의해 완수되는 것으로 결정될 때까지, 질소하에서 50℃로 가열하였다. 반응을 감압하에서 증발시킨 후 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하여 되돌렸다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 역 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 동결건조 후 갈색 분말로서 생성물을 수득하였다. MS: MH+=495.
단계 8. 4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일-옥시}피리딘-2-카르복시산의 합성
트리플루오로아세트산 중 단계 7의 생성물의 용액을 3-시간 동안 또는 HPLC에 의해 완수되는 것으로 결정될 때까지 실온에서 2방울의 물로 처리하였다. 반응을 감압하에서 증발시켜서 정량적 수율로 적색-오렌지 오일로서 생성물을 수득하였다. MS:MH+ = 439.
단계 9. 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-에틸피리딘-2-카르복사미드의 합성:
무수 테트라히드로푸란 (0.5 ml) 중 상기의 용액(1eq)을 O-벤조트리아졸-1-일 N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트(2eq), 잉여 디이소프로필에틸 아민, 및 에틸 아민 (1 eq)으로 처리하였다. 반응을 12-15 시간 동안 질소하에서 교반하면서 두었다. 반응을 감압하에서 증발시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 1번 세척한 후 감압하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 역 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하고 동결건조 후 TFA 염으로서 회수하였다. MS:MH+= 466.
실시예 373-447
하기 표 4 (실시예 373-447)에서 나타낸 화합물을 실시예 372에 대하여 설명된 하기 과정으로부터 제조하였다.
Figure 112006023307285-PCT00069
Figure 112006023307285-PCT00070
Figure 112006023307285-PCT00071
Figure 112006023307285-PCT00072
Figure 112006023307285-PCT00073
Figure 112006023307285-PCT00074
Figure 112006023307285-PCT00075
Figure 112006023307285-PCT00076
Figure 112006023307285-PCT00077
실시예 450
(4-클로로-페닐)-{5-[2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민)의 제조
단계 1. 4-(4-아미노-3-니트로-페녹시)=퓨리딘-2-카르보니트릴의 합성:
Figure 112006023307285-PCT00078
탄산칼륨 (9.OOg)을 가열과 함께 진공에서 건조시키고, 질소하에서 실온으로 냉각시켰다. 4-아미노-3-니트로페놀 (3.355 g), 4-클로로-2-시아노피리딘 (3.00 g) 및 DMSO (30 mL, 무수)을 첨가하였다. 시스템을 그것을 103℃로 가열하면서 질소하에소 교반하고, 1시간 이 온도에서 유지하였다. 후속하여 반응을 실온으로 냉각시키고, 빙/H2O(500 mL) 상으로 붓고 침전물을 수거하고, 세척하고(H2O), 용해시키고(EtOAc), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 고체로 제거하였다. 이것을 현탁시키고(Et20), 수집하고, 공기-건조시켰다. 4.1015 g (73.5%) 2차 수확물을 수집하였다(0.5467 gm, 10%). M/z=257(M+1)
단계 2. N-[4-(2-시아노-피리딘-4-일옥시)-2-니트로-페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-아세타미드의 합성:
Figure 112006023307285-PCT00079
탄산칼륨 (1.6g)가열하면서 진공에서 건조시키고, 실온으로 냉각하고 질소하에서 4-(4-아미노-3-니트로-페녹시)=퓨리딘-2-카르보니트릴 (2.005 gm)을 갖는 디클로로메탄(30 mL)에 현탁시켰다. 이것을 0℃로 냉각하고 다른 용매를 첨가하지 않고, TFAA (2.2mL)를 첨가하였다. 출발 물질은 첨가가 이루어지는 대로 신속하게 용액으로 지나간다. 0℃에서 10분 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 세척하고(H2O, 수성 NaCl), 건조시키고(K2CO3), 여과시키고 제거하여 황색 포말로 하였다. M/z=353(M+1) 생성물을 정제없이 사용하였다.
요오드메탄(0.53 mL)을 질소하에서 화합물 2 (~7.8 mmole)을 함유하는 DMF(30 mL) 중 탄산칼륨 (1.858 g)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 밤새 실온에서 교반한 후, H20 (300 mL) 상으로 붓고, 추출하고(Et20, 3x150 mL), 조합된 추출물을 세척하고(H20, 수성 NaCl), 건조시키고(탄산칼륨), 여과시키고 제거하여 오렌지 오일로 하였다(7.4922 g). M/z=367 (M+1)
단계 3. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴의 합성:
Figure 112006023307285-PCT00080
NaOH (1 mL, 1N aq)을 실온에서 에탄올(6 mL) 중 N-[4-(2-시아노-피리딘-4-일옥시)-2-니트로-페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-아세타미드(440 mg)의 용액에 적가하였다. 40분 후, 혼합물을 H20 (20 mL)로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. 밝은 오렌지색 결정을 수집하고, 세척하고(H20) 공기-건조하였다 311.1 mg (94%). M/z=271 (M+1)
단계 4. 4-[2-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르보니트릴의 합성:
Figure 112006023307285-PCT00081
탄소 상 팔라듐 (46 mg 10% w/w)을 질소하에서 MeOH (2 mL)에 현탁시켰다. 결과의 현탁액을 질소하에서, 실온에서 MeOH(3 mL) 중 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴 (311 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 대기를 수소로 바꾸고, 시스템을 1시간 동안 1 atm 수소하에서 격렬하게 교반하였다. 후속하여 대기를 질소로 바꾸고, 혼합물을 여과시키고(셀라이트) 여과액을 다음 반응에서 추가적 정제없이 사용하였다. M/z = 2421(M+1).
4-클로로페닐이소티오시아네이트 (200 mg)을 MeOH (10 mL) 중 화합물 5 의 용액에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 요오드메탄 (71 마이크로리터)을 첨가하고, 밤새 67℃에서 교반을 계속하였다. 후속하여 혼합물을 실온으로 냉각시켜서 건조물질로 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피하여(0.5% NH4OH, 5% MeOH, 94.5% 실리카겔 상 디클로로메탄) Rf=0.29(325 mg)의 화합물을 단리시켰다. 이것을 디클로로메탄/에테르로부터 결정화하여 127 mg을 얻었다.
Figure 112006023307285-PCT00082
단계 5. (4-클로로-페닐)-{5-[2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민의 합성:
Figure 112006023307285-PCT00083
H2SO4 (454 mg)를 에틸렌디아민 (0.50 mL) 중 4-[2-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르보니트릴(60.0 mg)의 현탁액에 조심스럽게 첨가하였다. 시스템을 72시간 동안 실온에서 진탕시킨 다음, 빙/NaHCO3 상으로 쏟았다. 고체 생성물을 수집하고, 세척하고(H20) 공기건조시켰다59.8 mg. M/z=419(M+1).
실시예 451
(4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]벤족사졸- 5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
단계 1. 2-아미노-4-메톡시페놀의 합성
4-메톡시-2-니트로페놀 촉매량의 10% Pd/C를 갖는 메탄올 중 4-메톡시-2-니트로페놀을 함유하는 혼합물을 황색이 사라질 때까지 수화시켜서 2-아미노-4-메톡시페놀을 제공하였다. MS:MH+ = 140.
단계 2. 5-메톡시벤족사졸-2-티올의 합성
2-아미노-4-메톡시페놀(1 eq) 및 O-에틸크산틴산, 피리딘 중 칼륨 염(1.1eq)을 함유하는 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 결과의 혼합물을 염산을 함유하는 얼음/물에 쏟아서 황갈색 고체로서 5-메톡시벤족사졸-2- 티올을 수득하였다. MS: MH+ = 182
단계 3. 2-클로로-5-메톡시벤족사졸의 합성
5-메톡시벤족사졸-2-티올을 함유하는 혼합물을 한 방울의 DMF와 함께 염화 티오닐에서 가열시켰다. 결과의 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다.실리카겔 컬럼 상 정제는 백색 고체로서 2-클로로-5-메톡시벤족사졸을 제공하였다. MS: MH+ = 184.
단계 4. (4-브로모페닐)(5-메톡시벤족사졸-2-일)아민의 합성
2-클로로-5-메톡시벤족사졸 (1 eq), 4-브로모아닐린(2eq) 및 디이소프로필에틸아민을 함유하는 혼합물을 디메틸포름아미드에 환류시켰다. 결과의 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수고 세척하고 건조시켰다. 실리카겔 상 정제는 (4-브로모-페닐)(5-메톡시벤족사졸-2-일)아민을 제공하였다. MS: MH+ = 318
단계 5. 2-[(4-브로모페닐)아미노]벤족사졸-5-올의 합성
(4-브로모페닐)(5-메톡시벤족사졸-2-일)아민 및 브롬화수소산 (48%)의 혼합물을 6분 동안 150℃에서 마이크로파 적용시켜서 2-[(4-브로모페닐)아미노]벤족사졸-5-올을 수득하였다. MS: MH+ = 305
단계 6. (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]벤족사졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
2-[(4-브로모페닐)아미노]벤족사졸-5-올(1 eq), 칼륨 bis(트리메틸실릴)아미드 (4eq)을 함유하는 혼합물을 실온에서 30분 동안 디메틸포름아미드에서 교반하였다. 이 혼합물에 (4-클로로(2-피리딜)-N-메틸-카르복사미드(1 eq) 및 탄산칼륨(1.2 eq)을 첨가하고 150℃에서 6분 동안 마이크로파 시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 예비 LC 상 정제는 원하는 생성물을 수득하였다. MS: MH+ = 439.
하기 표 5 (실시예 452-481)에서 나타낸 화합물을 실시예 449-451에 대하여 설명된 하기 과정으로부터 제조하였다.
Figure 112006023307285-PCT00084
Figure 112006023307285-PCT00085
Figure 112006023307285-PCT00086
Figure 112006023307285-PCT00087
실시예 482
[4-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐] 아미노-1-메틸 벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐아미노)-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1 eq)에 4-(디메틸아미노)벤젠이소티오시아네이트 (1 eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 후속하여 혼합물을 농축시키고 그것에 테트라히드로푸란 및 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드염산(2eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. tert-부틸4-(2-{[4-디메틸아미노)페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트가 반응 혼합물로부터 무너져 내렸다. 염화메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 결과의 4-(2-{[4-디메틸아미노)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카르복시산을 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS:MH+ 403.
단계 2. [4-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐아미노-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸) 카르복사미드의 합성:
테트라히드로푸란 중 4-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카르복시산(1 eq)에 2-피롤리디닐에틸아민(2eq), HBTU(2eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고 예비 크로마토그래피는 [4-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드를 수득하였다. MS:MH = 498.
실시예 483
[4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸) 카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(4-브로모-3-메틸페닐)아미노]-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸4-[3-아미노-4-(메틸아미노) 페녹시]피리딘-2-카르복실레이트 (1 eq)에 4-브로모-3-메틸벤젠이소티오시아네이트 (1 eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 이어서 그것에 요오드메탄(1eq)를 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. tert-부틸4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2- 카르복실레이트의 형성은 LC/MS 후에 일어났다. 염화메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 결과의 4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산을 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS:MH+ = 452
단계 2. [4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐)아미노-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸) 카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중 4-(2-{4-브로모-3-메틸페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카르복시산(1 eq)에 2-피롤리디닐에틸아민(2eq), HBTU(2eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 후속하여 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고 예비 크로마토그래피는 [4-(2-{[4브로모-3-메틸페닐]아미노 -1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+= 549.
실시예 484
[4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노-1-메틸- 벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]-1- 메틸벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1 eq)에 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 벤젠이소티오시아네이트 (1 eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 후속하여 그것에요오드메탄(1 eq)을 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. tert-부틸4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복실레이트의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 염화메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 결과의 4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2- 카르복시산을 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS: MH+ = 446.
단계 2. [4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노-1- 메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성:
테트라히드로푸란 중 4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일-옥시)피리딘-2-카르복시산 (1 eq)에 2-피롤리디닐에틸아민(2eq), HBTU(2eq) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (4eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시켰고 예비 크로마토그래피는 [4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐] 아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸) 카르복사미드를 제공하였ㄸ다. MS:MH+ = 542.
실시예 485
[4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐)아미노-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(4-브로모-3-플루오로페닐)아미노]-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸4-[3-아미노-4-(메틸아미노) 페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1 eq)에 4-브로모-3-플루오로벤젠이소티오시아네이트(1 eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 이어서 그것에 요오드메탄(1eq)를 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. tert-부틸4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2- 카르복실레이트의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 염화메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 결과의 4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복시산 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS:MH+= 456.
단계 2. [4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐) 아미노-1-메틸- 벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성:
테트라히드로푸란 중 4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산(1 eq)에 2-피페리딜에틸아민(2eq), HBTU(2eq) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (4eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시켰고 예비 크로마토그래피는 [4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)-카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+ = 567.
실시예 486
4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
단계1. 4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸-4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트 (1 eq)에 4-메틸벤젠이소티오시아네이트 (1 eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 이어서 그것에 요오드메탄(1eq)를 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. tert-부틸-4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노)벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성 은 LC/MS 후 일어났다. 염화메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 결과의 4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산을 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS:MH+ = 374.
단계 2. 4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중 4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복시산 (1 eq)에 2-피롤리디닐에틸아민(2eq), HBTU(2eq) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (4eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시켰고 예비 크로마토그래피는 4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐) 아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-2(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+=470.
실시예 487
[4-(2-{[4-에틸페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(4-에틸페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸4-[3-아미노-4-(메틸아미노) 페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1 eq)에 4-에틸벤젠이소티오시아네이트(1 eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 이어서 그것에 요오드메탄(1eq)를 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. tert-부틸4-(2-{[4-에틸페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복실레이트의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 염화메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 결과의 4-(2-{[4-에틸페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산을 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS:MH+ =388.
단계 2. [4-(2-{[4-에틸페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸) 카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중 4-(2-{[4-에틸페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산 (1 eq)에 2-피롤리디닐에틸아민(2eq), HBTU(2eq) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (4eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시켰고 예비 크로마토그래피는 [4-(2-{[4-에틸페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐- 에틸) 카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+ = 484.
실시예 488
[4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐)아미노-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(3-(tert-부틸)페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1 eq)에 3-(tert-부틸) 벤젠이소티오시아네이트(1 eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 이어서 그것에 요오드메탄(1eq)를 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. tert-부틸4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 염화메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 결과의 4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복시산을 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS: MH+ = 416.
단계 2. [4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸) 카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중 4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복시산 (1 eq)에 2-피페리딜에틸아민(2eq), HBTU(2eq) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (4eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시켰고 예비 크로마토그래피는[4-(2-{[3-(tert-부틸) 페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)-카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+ = 512.
실시예 489
[4-(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노-1-메틸- 벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. -{2-[(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]-1-메틸- 벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시] 피리딘-2-카르복실레이트 (1 eq)에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠이소티오시아네이트(1 eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 이어서 그것에 요오드메탄(1eq)를 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. tert-부틸4-(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 염화메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 결과의 4-(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2- 카르복시산을 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS:MH+ = 462.
단계 2. [4-(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노-1-메틸- 벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중 4-(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복시산(1 eq)에 2-피페리딜에틸아민(2eq), HBTU(2eq) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (4eq)을 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시켰고 예비 크로마토그래피는[4-(2-{[4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐] 아미노-1- 메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸) 카르복사미드를 수득하였다. MS: MH+= 558.
표 6에서 하기 열거된 화합물 490-626의 각각을 실시예 482-489 중 하나에서 설명된 방법에 의해 오늘쪽 칸에서 나타낸 바와 같이 합성하였다.
Figure 112006023307285-PCT00088
Figure 112006023307285-PCT00089
Figure 112006023307285-PCT00090
Figure 112006023307285-PCT00091
Figure 112006023307285-PCT00092
Figure 112006023307285-PCT00093
Figure 112006023307285-PCT00094
Figure 112006023307285-PCT00095
Figure 112006023307285-PCT00096
Figure 112006023307285-PCT00097
Figure 112006023307285-PCT00098
Figure 112006023307285-PCT00099
Figure 112006023307285-PCT00100
Figure 112006023307285-PCT00101
Figure 112006023307285-PCT00102
Figure 112006023307285-PCT00103
Figure 112006023307285-PCT00104
Figure 112006023307285-PCT00105
Figure 112006023307285-PCT00106
Figure 112006023307285-PCT00107
Figure 112006023307285-PCT00108
Figure 112006023307285-PCT00109
실시예 627
단계 1. [4-(2-{[4-(클로로메틸)페닐]카르보닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
아세톤 중 티오시안산 나트륨(1 eq)의 용액을 0℃에서 아세톤 중 4-(클로로메틸)염화벤조일(1 eq)의 용액에 서서히 첨가하였다. 후속하여 혼합물을 아세톤 중 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1 eq)의 용액에 여과시켰다. N-아실티오우레아의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 혼합물을 농축시키고 테트라히드로푸란에 흡수시키고 그것에 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산(2eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 후속하여 유기층을 건조시키고 농축하여 [4-(2-{[4-(클로로메틸)페닐]카르보닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N- 메틸카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+= 449.
단계 2. N-메틸{4-[1-메틸-2-({4-[(4메틸피페라진일)메틸]페닐}카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일옥시](2-피리딜)}카르복사미드의 합성.
테트라히드로푸란 중 [4-(2-{[4-(클로로메틸)페닐]카르보닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드(1 eq)에 메틸피페라진(4eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 예비 크로마토그래피 상에서 정제하여 N-메틸{4-[1-메틸-2-({4-[(4메틸피페라진일) 메틸]페닐}카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일옥시](2-피리딜)}카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+=512.
실시예 628
단계1. N-메틸[4-(1-메틸-2-{2-{4-[(4-메틸피페라진일)-메틸페닐}-벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)] 카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1eq)의 용액에 4-(클로로메틸)염화벤조일 (1eq) 및 트리에틸아민 (2eq)을 첨가하였다. N-아실화를 0.5시간 내에 끝마쳤다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고 미정제 생성물에 메틸피페라진(4eq) 및 테트라히드로푸란을 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고 아세트산을 흡수시키고 3시간 동안 60에서 가열하였다. 예비 크로마토그래피는 N-메틸[4-(1-메틸-2-{2-{4-[(4-메틸피페라진일)메틸-페닐} -벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)] 카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+= 470.
실시예 629
단계 1. 2-클로로-4-(3-피리딜)피리미딘 의 합성
질소를 0.5 시간 동안 테트라히드로푸란 및 물(3:1) 중 2,4-디클로로피리미딘(1eq)의 용액을 통해 버블링시켰다. 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 염화물(0.05eq)에 이어서 피리딘-3-붕산 (1eq) 및 탄산나트륨(3eq)을 첨가하고 혼합물을 질소하에서 16시간 동안 60로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상 정제는 2-클로로-4-(3-피리딜)피리미딘을 제공하였다. MS:MH+ =190.
단계 2. 2-니트로-4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)페닐아민의 합성
N, N-디메틸포름아미드 중 4-아미노-3-니트로-페놀 (1eq) 및 2-클로로-4-(3-피리딜)피리미딘(1eq)의 용액을 10분 동안 150에서 마이크로파 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고 실리카겔 상에서 정제시켜서 2-니트로-4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)페닐아민을 수득하였다. MS:MH+=309.
단계 3. 4-(4-(3-피리딜) 피리미딘-2-일옥시)벤젠-1,2-디아민의 합성
촉매량의 10% Pd/C를 갖는 메탄올 중 2-니트로-4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)페닐아민을 함유하는 혼합물을 황색이 사라질때 까지 수화시켜서 4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)벤젠-1, 2-디아민을 수득하였다. MS:MH+ =279.
단계 3. {4-[(4-메틸피페라진일)메틸]페닐}-N-[5-(4-(3- 피리딜)피리미딘-2-일옥시)벤즈이미다졸-2-일]카르복사미드의 합성.
아세톤 중 티오시안산 나트륨의 용액(1eq)을 0℃에서 아세톤 중 4-(클로로메틸)염화벤조일(1eq)의 용액에 천천히 첨가하였다. 후속하여 혼합물을 아세톤 중 4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)벤젠-1,2-디아민(1eq)의 용액에 여과시켰다. N-아실티오우레아의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 혼합물을 농축시키고 테트라히드로푸란에 흡수시켰으며 그것에 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드히드로클로라이드(2eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 후속하여 유기층을 건조시키고 농축시켜서 [4-(클로로메틸)페닐]-N-[5-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)벤즈이미다졸-2-일]카르복사미드를 수득하였다. 그것을 테트라히드로푸란에 흡수시키고 메틸피페라진(4eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 예비 크로마토그래피 상에서 정제하여 {4-[(4-메틸피페라진일)메틸] 페닐}-N-[5-(4-(3-피리딜) 피리미딘-2-일옥시)벤즈이미다졸-2-일]카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+=520.
실시예 630
단계 1. 4-에틸-1-[(4-니트로페닐)메틸피페라진의 합성
테트라히드로푸란 중 4-(클로로메틸)-1-니트로벤젠(1eq)에 에틸피페라진(3eq)을 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카의 플러그를 통한 농축 및 통과는 4-에틸-1-[(4-니트로페닐)메틸피페라진을 제공하였다. MS:MH+= 249
단계 2. 4-[(4-에틸피페라진일)메틸]페닐아민의 합성
촉매량의 10% Pd/C를 갖는 메탄올 중 4-에틸-1-[(니트로페닐)메틸피페라진을 함유하는 혼합물을 수화시켜서 4-[(4-에틸-피페라진일)메틸]페닐아민을 수화시켰다. MS: MH+= 219.
단계 3. 4-[(4-에틸피페라진일) 메틸] 벤젠이소티오시아네이트의 합성
0℃에서 아세톤 중 4-[(4-에틸피페라진일)메틸]페닐아민에 중탄산나트륨 (2eq) 및 티오포스겐 (2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주위온도로 가져가고 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 및 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서 4-[(4-에틸피페라진일)메틸]벤젠이소티오시아네이트ㄹ를 수득하였다. MS:MH+= 261.
단계 4. [4-[(2-{[4-에틸피페라진일)메틸]페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중 4-[(4-에틸피페라진일)메틸]벤젠이소티오시아네이트(1eq)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1 eq)를 첨가하고 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 예비 크로마토그래피는 [4-[(2-{[4-에틸피페라진일)메틸]페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+ = 499.
실시예 631
단계 1. 4-에틸-1-(4-니트로페닐) 피페라진의 합성
N, N-디메틸포름아미드 중 4-플루오로-1-니트로벤젠(1eq)에 에틸 피페라진 (2eq) 및 N, N-디이소프로필에틸 아민(2eq)을 첨가하고 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 결과의 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 후속하여 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카의 플러그를 통해 통과시켜서 4-에틸-1-(4-니트로페닐) 피페라진을 얻었다. MS:MH+ = 235.
단계 2. 4-(4-에틸피페라진일)페닐아민의 합성
촉매량의 10% Pd/C를 갖는 메탄올 중 4-에틸-1-(4-니트로페닐) 피페라진을 수화시켜서 4-(4-에틸피페라진일)페닐-아민을 수득하였다. MS:MH+= 205.
단계 3. 4-(4-에틸피페라진일)벤젠이소티오시아네이트의 합성
0℃에서 아세톤 중 4-(4-에틸피페라진일)페닐아민에 중탄산나트륨(2eq) 및 티오포스겐(2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 이르게 하고 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 및 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서 4-(4-에틸피페라진일)벤젠이소티오시아네이트를 수득하였다. MS:MH+ = 247.
단계 3. [4-(2-{[4-에틸피페라진일) 페닐] 아미노)-1-메틸- 벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중 4-(4-에틸피페라진일)벤젠이소티오시아네이트(1eq)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드 (1eq)를 첨가하고 16시간 동안 60로 가열하였다. 예비 크로마토그래피는 [4-(2-{[4-에틸피페라진일) 페닐]-아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+ = 485.
실시예 632
단계 1. 4-[2-(4-니트로페닐)에틸모르폴린의 합성
테트라히드로푸란 중 4-(2-브로모에틸)-1-니트로벤젠 (1eq)에 모르폴린(3eq)을 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고 실리카의 플러그를 통해 통과시켜서 4-[2-(4-니트로페닐)에틸모르폴린을 얻었다. MS: MH+ = 236.
단계 2. 4-(2-모르폴린-4-일에틸) 페닐아민의 합성
촉매량의 10% Pd/C를 갖는 메탄올 중 4-[2-(4-니트로페닐)에틸]모르폴린을 함유하는 혼합물을 수화시켜서 4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아민을 수득하였다. MS:MH+ = 206.
단계 3. 4-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠이소티오시아네이트의 합성
0℃에서 아세톤 중 4-(2-모르폴린-4-일에틸) 페닐아민에 중탄산나트륨(2eq) 및 티오포스겐 (2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 이르게 하고 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 및 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서 4(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠이소티오시아네이트를 수득하였다. MS: MH+= 252.
단계 4. N-메틸[4-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]아미노}-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)]카르복사미드의 합성
메탄올 중 4(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠이소티오시아네이트(1eq)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드 (1eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 그것에 요오드메탄(1eq)를 첨가하고 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 농축 후 예비 크로마토그래피 하여 N-메틸 [4-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]아미노}-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)]카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 486.
실시예 633
단계 1.[(4-니트로페닐)에틸]벤질아민의 합성
메탄올 중 1-(4-니트로페닐)에탄-1-온 (1eq) 및 페닐메틸아민 (1eq)의 용액에 트리아세트옥시수소화붕소 나트륨(1.2eq)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고 예비 정제는 [(4-니트로페닐)에틸]벤질아민을 수득하였다. MS:MH+ =256.
단계 2. [(4-아미노페닐)에틸]벤질아민의 합성
촉매량의 10% Pd/C를 갖는 메탄올 중 [(4-니트로페닐) 에틸] 벤질아민을 함유하는 혼합물을 황색이 사라질때 까지 수화시켜서 [(4-아미노페닐)에틸]벤질아민을 수득하였다. MS: MH+=226.
단계 3. 4-{[벤질아미노]에틸}벤젠이소티오시아네이트의 합성
0℃에서 아세톤 중 [(4-니트로페닐)에틸]벤질아민에 중탄산나트륨(2eq) 및 티오포스겐 (2eq)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 이르게 하고 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 및 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서 4-{[벤질아미노]에틸}벤젠이소티오시아네이트를 수득하였다. MS:MH+=268.
단계 4. N-메틸(4-{1-메틸-2-2[(4-{[벤질아미노]에틸}-페닐)아미노)벤즈이미다졸-5-일옥시)-(2-피리딜))카르복사미드의 합성
메탄올 중 [4-(3, 4-디아미노페녹시)(2-피리딜))]-N-메틸카르복사미드 (1eq)의 용액에 4-{[벤질아미노]에틸}벤젠이소티오시아네이트 (1eq)를 첨가하고 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 예비 크로마토그래피는 N-메틸(4-{1-메틸-2-2-[(4-{[벤질아미노]에틸}페닐)아미노)벤즈이미다졸-5-일옥시)-(2-피리딜))-카르복사미드를 수득하였다. ZMS:MH + =506.
실시예 634
단계1. (5-플루오로-2-니트로페닐)메틸아민의 합성
염화메틸렌 중 5-플루오로-2-니트로페닐아민 (1eq)의 용액을 트리플루오로아세트산 무수물(1eq)로 처리하고 0에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔의 혼합물 중 트리플루오로아세타미드(1eq)의 용액에, 아세토니트릴 및 수산화나트륨 용액 (50%)을 벤질트리메틸암모늄 염화물 (1eq) 및 디메틸 황산염(1.2eq)에 첨가하였다. 이상(biphasic)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제물을 1:1 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-플루오로-2-니트로페닐)메틸아민을 수득하였다. MS: MH+=170.
단계 2. {4-[4-아미노-3-(메틸아미노) 페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
5-플루오로-2-니트로페닐아민 (1eq), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2eq)를 함유하는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 디메틸포름아미드에 교반하였다. 이 혼합물에 (3-히드록시페닐)-N-메틸카르복사미드(1eq) 및 탄산칼륨 (1.2eq)을 첨가하고 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜서 갈색 고체를 얻었다. 실리카겔 상 정제는 N-메틸 {4-[3-(메틸아미노)-4-니트로-페녹시](2-피리딜))카르복사미드를 제공하였다. 그것을 메탄올에 흡수시키고 촉매량의 10% Pd/C로 수화시켜서 {4-[4-아미노-3-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드를 제공하였다. MS:MH+=272.
단계 3. (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-6-일옥시)-(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중 {4-[4-아미노-3-(메틸아미노) 페녹시](2-피리딜)}-N-메틸-카르복사미드 (1eq)의 용액을 4-브로모페닐이소티오시아네이트(1eq)로 처리하고 2시간 동안 60에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 요오드메탄 (1eq)을 첨가하고 60에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축시키고 예비 크로마토그래피는 (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-6-일옥시)-(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드를 제공하였다. MS : MH+=452.
실시예 635
단계 1. ((5-아미노벤즈이미다졸-2-일)(4-브로모페닐아민)의 합성
메탄올 중 4-니트로벤젠-1,2-디아민의 용액을 4-브로모 페닐 이소티오시아네이트(1eq)로 처리하고 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 요오드메탄(1eq)을 첨가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축시키고 실리카겔 상에서 정제하여 (4-브로모페닐)(5-니트로벤즈이미다졸-2-일)아민을 수득하였다. 생성물을 메탄올에 흡수시키고 촉매량의 10% Pd/C로 수화시켜서 ((5-아미노벤즈이미다졸-2-일)(4-브로모페닐아민)을 제공하였다. MS: MH+ = 302.
단계 2. [4-({2-[(4-브로모페닐)아미노}벤즈이미다졸-5-일}아미노)-(2-피리딜-N-메틸카르복사미드의 합성
N,N-디메틸포름아미드 중 ((5-아미노벤즈이미다졸-2-일)(4-브로모페닐아민(1eq)의 용액에 수산화나트륨(2 eq)를 첨가하고 혼합물을 220℃에서 8분 동안 마이크로파하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 예비 크로마토그래피는 [4-({2-[(4-브로모페닐)아미노}벤즈이미다졸-5-일}아미노)(2-피리딜-N-메틸카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+=437.
실시예 636
단계 1. (4-{2-[(4-브로모페닐) 메틸]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
0℃에서 N,N-디메틸 포름아미드 한 방울을 함유하는 디클로로메탄 중 4-브로모페닐 아세트산(1 eq)에 염화 옥살릴(1.2 eq)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 후속하여 주위 온도로 이르게 하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 그것에 테트라히드로푸란 및 [4-(3,4-디아미노페녹시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드(1 eq) 및 트리에틸 아민(1 eq)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. N-아실화 생성물의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 아세트산에 흡수시켜서 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 예비 크로마토그래피는 (4-{2-[(4-브로모페닐)메틸]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+= 451.
실시예 637
단계 1. 4-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜-옥시))]벤즈이미다졸-2-일} 아미노)벤조산의 합성
메탄올 중 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드 (1eq)에 4-이소티오시아나토벤조산 (1eq)을 첨가하고 3시간 동안 60에서 교반하였다. 후속하여 그것에 요오드메탄 (1eq)을 첨가하고 3시간 동안 60℃로 가열하였으며 용매를 농축시키고 실리카겔 상에서 정제하여 4-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜옥시))] 벤즈이미다졸-2-일}아미노)벤조산을 수득하였다. MS:MH+= 417.
단계 2. N-메틸[4-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸) 페닐]-아미노-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)]카르복사미드 CHIR-164277의 합성
테트라히드로푸란 중 4-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜oxy))] 벤즈이미다졸-2-일}-아미노)벤조산 (1eq)에 모르폴린(2eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4eq) 및 HBTU(2eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 후속하여 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 예비 크로마토그래피는 N-메틸[4-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]-아미노-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)] 카르복사미드를 제공하였다. MS:MH+= 529.
실시예 638
단계 1. 3-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜옥시))]벤즈이미다졸-2-일}아미노)벤조산의 합성
메탄올 중 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드 (1eq)에 3-이소티오시아나토벤조산(1eq)을 첨가하고 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 후속하여 그것에 요오드메탄(1eq)을 첨가하고 3시간 동안 60℃로 가열하고 용매를 농축시키고 실리카겔 상에서 정제하여 3-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜옥시))]벤즈이미다졸-2-일}아미노)벤조산을 수득하였다. MS: MH+ = 417.
단계 2. N-메틸 [3-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸) 페닐]-아미노-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)]카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중 3-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜옥시))]벤즈이미다졸-2-일}-아미노)벤조산(1eq)에 모르폴린(2eq) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(4eq), EDCI (2eq), HOAT(1.2eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 후속하여 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 예비 크로마토그래피ㄴ는 N-메틸[3-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)-페닐]아미노-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)]카르복사미드를 제공하였다. MS: MH+ = 529.
표 7에서 열거되는 화합물 639-698의 각각은 실시예 627-638 중 하나에서 설며오디는 방법에 의해 또는 그외 나타내는 바와 같이 오른쪽 칸에서 나타내는 바와 같이 합성하였다.
, listed in Table 7 were synthesized as indicated in the right hand column by the method described in one of the 실시예s627-638 or as otherwise indicated.
Figure 112006023307285-PCT00110
Figure 112006023307285-PCT00111
Figure 112006023307285-PCT00112
Figure 112006023307285-PCT00113
Figure 112006023307285-PCT00114
Figure 112006023307285-PCT00115
Figure 112006023307285-PCT00116
Figure 112006023307285-PCT00117
Figure 112006023307285-PCT00118
Figure 112006023307285-PCT00119
실시예 699
단계 1. {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
농축된 질산(22eq)의 교반된 용액에 0.5시간 동안 0-10℃에서 2 h-벤조[d] 1,3-디옥소레인(1eq)을 첨가하고 다른 0.5 시간 동안 교반하였다. 후속하여 이 혼합물을 0.5 시간 동안 0-10℃에서 농축된 황산(0.06 eq)를 적가하고 0.5 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 후속하여 그것을 압착 얼음 상에 붓고, 분리된 고체를 여과시키고 물로 세척시키고 건조시켜서 5,6-디니트로-2 h-벤졸[d]1,3-디옥살레인을 수득하였다. MS:MH+ 212
단계 2. 메틸 (6-니트로(2 h-벤조[3,4-d]1,3-디옥살란-5-일)아민의 합성
에테르 및 에탄올 (1.5 : 1) 중 메틸 아민의 교반된 용액에 5,6-디니트로-2h-벤졸[d]1,3-디옥살레인을 첨가하고 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 교체를 물로 세척하고 건조시켜서 메틸(6-니트로(2 h-벤조[3.4-d]1,3-디옥살른-5-일))아민을 제공하였다. MS:MH+ 196
단계 3. 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀의 합성
메탄올의 교반된 용액에 주위 온도에서 나트륨 금속(4.8eq)을 서서히 첨가한 후 메틸(6-니트로(2 h-벤조[3,4-d]1,3-디옥살란-5-일))아민 (1eq)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 후속하여 혼합물을 0.5 시간 동안 환류시키고 물로 희석하였다. 그것을 주위 온도로 냉각 후 분리된 고체를 여과시키고 건조시켜서 적색 고체로서 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀을 제공하였다. MS: MH+ 198
단계 4. {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
N, N-디메틸아세타미드 중 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀 (1eq)의 교반된 용액에 칼륨-t-부톡사이드(1.2 eq)를 첨가하고 굳을때까지 주위 온도에서 교반을 계속하였다. 후속하여 그것에 (3-클로로페닐)-N-메틸카르복사미드 (1eq) 및 무수 탄산칼륨(1eq)을 첨가하고 결과의 혼합물을 50로 가열하여 고체를 액화시켰다. 후속하여 그것을 12시간 동안 110로 가열시켰다. 주위 온도로 냉각 후, 용매를 증류시키고 결과의 고체를 48 시간 동안 속슬렛(soxhlet) 장치에서 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 0로 냉각시키고, 이때 에틸 아세테이트로부터의 결정화된 생성물은 {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드를 제공하였다.
MS: MH+ 332
단계 5. 4-{2-[(4-클로로페닐) 아미노]-6-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸4-[3-아미노-6-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2- 카르복실레이트(1eq)에 4-클로로벤젠이소티오시아네이트(1eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 후속하여 그것에 요오드메탄(1eq)을 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. tert-부틸4-(2-{[4-클로로페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 염화 메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 결과의 4-(2-{[4- 클로로페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산을 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS: MH+ = 424.
단계 6. [4-(2-{[4-클로로페닐)아미노-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중 4-(2-{[4-클로로페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카르복시산(1eq)에 -피롤리디닐에틸아민(2eq), HBTU(2eq) 및 N, N-디이소틸아민(4eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 후속하여 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고 예비 크로마토그래피는 [4-(2-{[4-클로로페닐]아미노-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드를 수득하였다. MS: MH+ = 522.
실시예 700
단계 1. 4-{2-[(4-브로모-3-메틸페닐)아미노]-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸4-[3-아미노-6-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2- 카르복실레이트(1eq)을 4-브로모-3-메틸벤젠이소티오시아네이트(1eq)에 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 후속하여 그것에 요오드메탄(1eq)을 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. tert-부틸4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 염화 메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 가하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 결과의 4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산을 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS: MH+ = 482.
단계 2. [4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐)아미노-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중 4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산(1eq)에 2-피롤리디닐에틸아민(2eq), HBTU(2eq) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (4eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 후속하여 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고 예비 크로마토그래피는 [4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐] 아미노-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸) 카르복사미드를 수득하였다. MS: MH+ = 579.
실시예 701
단계1. 4-{3-[3-(3-이소프로필-페닐)-티오우레아이도]-4-메틸아미노-페녹시}-피리딘-2-카르복시산의 합성
메탄올 중 tert-부틸4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1eq)에 3-이소프로필벤젠이소티오시아네이트(1eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 후속하여 그것에 요오드메탄(1eq)을 첨가하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 4-{3-[3-(3-이소프로필-페닐)-티오우레아이도]-4-메틸아미노-페녹시}-피리딘-2-카르복실레이트의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 염화 메틸렌 중 그것에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 결과의 4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐-아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복시산을 예비 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS: MH+ = 437
단계 2. 4-[2-(3-이소프로필-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산)2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드의 합성
테트라히드로푸란 중 4-{3-[3-(3-이소프로필-페닐)-티오우레아이도]-4-메틸아미노-페녹시}-피리딘-2-카르복시산(1eq)을 2-피롤리디닐에틸아민(2eq), EDCI(2eq), HOAT(1. 2eq) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (4eq)에 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 후속하여 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고 예비 크로마토그래피는 4-[2-(3-이소프로필-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산)2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드를 수득하였다. MS: MH+= 499.
실시예 702
단계 1. 3-클로로-4-(2-메틸-5-니트로페닐)피리딘의 합성
질소를 0.5시간 동안 디메톡시에탄 및 물 (3:1) 중 2-브로모-1-메틸-4-니트로벤젠(1eq)의 용액을 통해 버블링 시켰다. Bis(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 염화물(0.05eq)에 이어서 3-클로로-4-피리딘 붕산 수화물(1eq) 및 탄산나트륨(3eq)을 첨가하고 혼합물을 질소하에서 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상 정제는 3-클로로-4-(2-메틸-5-니트로페닐)피리딘을 제공하였다. MS: MH+ =248.
주의 : 동일한 과정을 할로피리딘 및 니트로페닐붕산 사이의 스즈키 반응을 위해 사용하였다.
만일 상업적으로 이용가능하지 않다면, 붕산을 하기 과정을 사용하여 합성하였다.
단계 1a. 2-플루오로피리딘 붕산의 합성
불꽃-건조 플라스크를 톨루엔 및 테트라히드로푸란 (4:1) 및 후속하여 4-브로모-2-플루오로피리딘(1eq) 및 트리이소프로필보레이트 (1.2eq)로 채우고 플라스크를 -70℃로 냉각시켰다. 후속하여 n-부틸리튬(1.2eq)을 0.5 시간 이상 적가하고 혼합물 -70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 -20℃로 이르게 하고 2N 염산을 그것에 첨가하였다. 2-플루오로피리딘 붕산의 형성은 주위 온도로 혼합물을 가온할 때 LC/MS에 의해 나타났다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서 2-플루오로피리딘 붕산을 수득하였다. MS: MH+ =141.
단계 2. 3-(3-클로로 (4-피리딜)-4-메틸페닐아민의 합성
아세트산 중 3-클로로-4-(2-메틸-5-니트로페닐)피리딘을 함유하는 혼합물에 철 가루(5eq)를 첨가하고 결과의 혼합물을 6시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 후속하여 그것에 포화 탄산나트륨을 첨가하여 그것을 중성 pH에 이르게 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 실리카의 플러그를 통해 통과시켜서 3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸페닐아민을 수득하였다. MS: MH+= 218.
단계 3. 3-(3-클로(4-피리딜))-4-메틸벤젠이소티오시아네이트의 합성
0℃에서 아세톤 중 3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸페닐아민에 중탄산나트륨(2eq) 및 티오포스겐 (2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 이르게 하고 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 및 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서 3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸벤젠이소티오시아네이트를 수득하였다. MS: MH+ = 260.
단계 4. {4-(2-{[3-(3-클로로 (4-피리딜))-4-메틸페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중 3-(3-클로로 (4-피리딜))-4-메틸벤젠이소티오시아네이트 (1eq)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드 (1eq)를 첨가하고 결과의 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. LC/MS는 대응 티오우레아의 형성을 나타냈다. 메탄올 중 그것에 무수 염화 제 2철 (1. 5eq)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 그것의 1/2 부피로 농축시키고 1N 수산화나트륨으로 중성 pH에 이르게 하였다. 후속하여 그것을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 후속하여 미정제물을 뜨거운 메탄올로 트리튜레이션하여 {4-(2-{[3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드를 제공하였다. MS:MH+=498.
실시예 703
1. {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
농축된 질산 (22eq)의 교반된 용액에 0.5 시간 동안 0-10℃에서 2 h-벤조 [d]1,3-디옥살레인(1eq)을 첨가하고 다른 0.5시간 동안 교반하였다. 후속하여 이 혼합물에 0.5 시간 동안 0-10℃에서 농축된 황산 (0.06eq)을 적가하고 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 후속하여 그것을 압착 얼음상에 붓고, 분리된 고체를 여과시키고 물로 세척하고 건조시켜서 5,6-디니트로-2 h-벤졸[d]1,3-디옥살레인을 제공하였다. MS:MH+ 212
단계 2. 메틸 (6-니트로(2 h-벤조[3,4-d]1,3-디옥살란-5-일)아민의 합성
에테르 및 에탄올 (1.5 : 1) 중 메틸 아민의 교반된 용액에 5,6-디니트로-2h-벤졸[d]1,3-디옥살레인을 첨가하고 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 고체를 물로 세척하고 건조시켜서 메틸(6-니트로(2 h-벤조 [3.4-d]1,3-디옥살른-5-일))아민을 제공하였다. MS:MH+ 196
단계 3. 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀의 합성
메탄올의 교반된 용액에 주위 온도에서 나트륨 금속(4.8eq)을 서서히 첨가한 후 메틸(6-니트로(2h-벤조[3,4-d]1, 3-디옥살란-5-일))아민 (1 eq)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 후속하여 혼합물을 0.5 시간 동안 환류시키고 물로 희석하였다. 주위 온도로 그것을 냉각한 후, 분리된 고체를 여과시키고 건조시켜서 적색 고체로서 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀을 제공하였다. MS: MH+ 198
단계 4. {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
N,N-디메틸아세타미드 중 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀(1eq)의 교반된 용액에 칼륨-t-부톡사이드(1.2 eq)를 첨가하고 굳을때까지 주위 온도에서 교반을 계속하였다. 후속하여 그것에 (3-클로로페닐)-N-메틸카르복사미드(1eq) 및 무수 탄산칼륨 (1eq)을 첨가하고 결과의 혼합물을 50℃로 가열하여 고체를 액화시켰다. 후속하여 그것을 12시간 동은 110℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 용매를 증류시키고 결과의 고체를 48 시간 동안 속슬렛 기구에서 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 0℃로 냉각시키고, 그때 에틸 아세테이트로부터의 결정화 된 생성물은 {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드를 제공하였다.
MS: MH+ 332
단계 5. {4-[3-아미노-6-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
{4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 용액. 메탄올에 10% Pd/C로 수화시켰다. 촉매를 여과시키고 용매를 농축시켜서 {4-[3-아미노-6-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드를 수득하였다. MS: MH+: 302.
단계 6. (4-{2-[(4-브로모-3-메틸페닐)아미노)]-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중 {4-[3-아미노-6-메톡시-4-(메틸아미노) 페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드 (1eq)의 용액에 4-브로모-3-메틸벤젠이소티오시아네이트 (1 eq)를 첨가하고 2시간 동은 60℃에서 교반하였다. 티오우레아의 형성은 LC/MS 후 일어났다. 그것에 요오드메탄 (1eq)을 첨가하고 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 예비 크로마토그래피 상에서 정제하여 (4-{2-[(4-브로모-3-메틸페닐)아미노)]-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드를 수득하였다. MS: MH+ 496.
실시예 704
(5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(3-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
Figure 112006023307285-PCT00120
단계 1. 메틸-5-(4-니트로페녹시)피리딘-3-카르복실레이트의 합성
메틸-5-히드록시피리딘-3-카르복실레이트 (1eq), 칼륨 bis(트리메틸실릴) 아미드(1. 2eq)를 함유하는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 N,N-디메틸포름아미드에서 교반하였다. 이 혼합물에 1-플루오로-4-니트로벤젠(1.1eq) 및 탄산칼륨(1.2eq)을 첨가하고 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켜서 갈색 고체를 제공하였다. 실리카겔 상 정제는 메틸-5-(4-니트로페녹시)피리딘-3-카르복실레이트.
MS:MH+ = 274.
단계 2. 메틸5-[4-아미노페녹시]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
촉매량의 10% Pd/C를 갖는 메탄올 중 메틸-5-(4-니트로페녹시)피리딘-3-카르복실레이트를 함유하는 혼합물을 수화시켜서 메틸5-[4-아미노페녹시]피리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. MS: MH+ = 244.
단계 3. 메틸-5-[4-(2, 2,2-트리플루오로아세타미노)페녹시]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
염화 메틸렌 중 메틸-5-[4-아미노페녹시] 피리딘-3-카르복실레이트(1eq)의 용액을 트리플루오로아세트산 무수물 (1eq)로 처리하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜서 메틸-5-[4-(2,2,2-트리플루오로아세타미노)페녹시]피리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. MS: MH+= 340.
단계 4. 메틸5-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페녹시]-피리딘-3-카르복실레이트의 합성
0℃에서 아세트산 및 아세트산 무수물(1:1) 중 메틸-5-[4-(2,2,2-트리플루오로아세타미노)페녹시]피리딘-3-카르복실레이트의 용액에 질산을 첨가한 후 황산을 첨가하였다. LC에 의한 반응 후 일단 완성되면 그것을 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서 메틸5-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-페녹시]피리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. MS:MH+=385.
단계 5. 메틸4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시] 피리딘-3-카르복실레이트의 합성
톨루엔, 아세토니트릴 및 수산화나트륨 용액 (50%) 중 메틸5-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페녹시]-피리딘-3-카르복실레이트 (1eq)의 용액에 염화 벤질트리메틸암모늄(1eq) 및 디메틸 황산염(1.2eq)을 첨가하였다. 이상(biphasic) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시]피리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. MS: MH+=303.
단계 6. 메틸5-[3-아미노-4-(메틸아미노) 페녹시]피리딘-3카르복실레이트의 합성
메틸4-[4-(아메틸아미노)-3-니트로페녹시]피리딘-3카르복실레이트를 함유하는 혼합물을 10% Pd/C로 수화시켜서 메틸5-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. MS: MH+ = 273.
단계 7. 메틸5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시} 피리딘-3-카르복실레이트의 합성
메탄올 (8 ml) 중 메틸5-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-카르복실레이트 (1eq)의 용액을 4-브로모페닐이소티오시아네이트(1eq)로 처리하고 2시간 동안 60℃ 내지 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 요오드화 메틸 (1eq)을 첨가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피는 메틸5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}피리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. MS:MH+= 452
단계 8. (5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(3-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
메틸5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}피리딘-3-카르복실레이트의 용액에 메틸아민을 첨가하고 결과의 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 후속하여 그것을 농축시키고 예비 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(3-피리딜))-N-메틸카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+ = 452.
표 8에서 열거되는 화합물 705-746의 각각은 실시예 699 또는 700 중 하나에서 설명되는 방법에 의해 오른쪽 칸에서 나타내는 바와 같이 합성하였다.
Figure 112006023307285-PCT00121
Figure 112006023307285-PCT00122
Figure 112006023307285-PCT00123
Figure 112006023307285-PCT00124
Figure 112006023307285-PCT00125
Figure 112006023307285-PCT00126
하기 표에서 열거되는 각각의 화합물 747-782를 달리 나타내지 않는다면 실시예 702 또는 703 중 하나에서 설명되는 방법에 의해 오른쪽 칸에서 나타내는 바와 같이 합성하였다.
Figure 112006023307285-PCT00127
Figure 112006023307285-PCT00128
Figure 112006023307285-PCT00129
Figure 112006023307285-PCT00130
Figure 112006023307285-PCT00131
실시예 783
[4-(2-{[6-(디메틸아미노)(3-피리딜)]아미노}-1-메틸벤즈이미다졸-5일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
Figure 112006023307285-PCT00132
단계 1. 2-(디메틸아미노-5-니트로피리딘의 합성:
NMP 중 2-클로로-5-니트로피리딘 (1.0eq) 및 디메틸아민 (EtOH 중 2M, 4.6eq)을 100℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이어서 용액을 H2O로 서서히 쏟았다. 형성된 여과액을 여과시키고 건조시켜서 2-(디메틸아미노)-5-니트로피리딘을 제공하였다.
단계 2. 2-(디메틸아미노-5-아미노피리딘의 합성:
에탄올 중 2-(디메틸아미노)-5-니트로피리딘 (1eq) 및 5% 탄소(0.3eq) 상 팔라듐의 혼합물을 실온에서 교반하고 질소로 흘렸다. 반응 용기를 비우고 수소로 3번 정화하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소의 대기하에 두었다. 수소를 반응물을 통해 흘린 후 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 잉여 에탄올로 세척한 후 용매를 감압하에서 증발에 의해 제거시켜서 2-(디메틸아미노)-5-아미노피리딘을 제공하였다.
Figure 112006023307285-PCT00133
단계 3. 2-(디메틸아미노)-5-이소티오시아네이트 피리딘의 합성:
2-(디메틸아미노)-5-아미노피리딘(1.0eq)을 아세톤에 흡수시키고 0℃로 냉각하였다. 티오포스겐 (1.6eq)을 적가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 이영의 티오포스겐 및 아세톤을 감압하에서 증발에 의해 제거하였다.
단계 4. [4-(2-{[6-(디메틸아미노)(3-피리딜)]아미노}-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸-카르복사미드 (1.1 eq)의 용액을 2-(디메틸아미노)-5-이소티오시아네이트 피리딘 (1.0 eq)로 처리하고 2시간 동은 60℃에서 교반하였다. 요오드화 메틸 (1eq)을 첨가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하였다. MS: MH+= 418.3
실시예 784
단계 1
Figure 112006023307285-PCT00134
에틸 아세테이트 중 1(1eq) 및 탄소 상 10% 팔라듐(0.1 eq)의 용액을 실온에서 교반하고 질소를 흘렸다. 2-3 시간 동안 질소를 반응물을 통해 흐르게 하거나 또는 반응을 HPLC에 의해 완성시까지 측정하였다. 질소를 15분 동안 반응물을 통해 흐르게 한 후 반응물을 셀라이트 패트를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 및 염화 메틸렌으로 세척한 후 조합된 유기 용액을 감압하에서 증발에 의해 제거하여 고체로서 생성물을 수득하였다. MS: MH+ = 207
단계 2
Figure 112006023307285-PCT00135
아세톤 중 (1eq) 및 탄산나트륨(1.5eq)의 용액을 빙욕에서 질소하에 교반하였다. 티오포스겐(1. 5eq)을 30분 이상 적가하였다. 반응을 빙욕에서 다른 30분 동안 교반한 후 제거시키고 실온으로 가온을 허용하였다. 반응을 1.5시간 동안 RT에서 교반한 후 반응 용액을 진공하에서 농축시켰다. 톨루엔을 미정제 생성물에 첨가하고 감압하에서 제거하여 어떤 잔여 티오포스젠을 공비화하고 생성물 3을 제공하였다. MS:MH+=249
단계 3
Figure 112006023307285-PCT00136
MeOH 중 3(1.Oeq) 및 4(1.Oeq)의 용액을 밤새 RT에서 교반하였다. 염화 제2철(1.2eq)을 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc과 물로 분배하고 여과시켰다. 층을 분리시키고 수성 상을 포화 Na2CO3 용액으로 중화(pH=7)시켰다. 결과의 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜서 원하는 생성물 5를 제공하였다. MS: MH+= 487
단계 4
Figure 112006023307285-PCT00137
DME/H20 (3:1) 중 5(1eq), 6 (1eq), 및 탄산나트륨 (1.2eq)의 용액을 10분 동안 용액을 통해 아르곤을 버블링 시킴으로써 가스를 제거하였다. Pd(II)(dppf) C12·MeCl2(O.1eq)를 반응 용액에 첨가하고 반응을 밀봉하였다. 반응을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1번 더 세척하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜서 원하는 생성물 7을 수득하였다. MS:MH+=469
단계 5
Figure 112006023307285-PCT00138
반응 플라스크를 불꽃 건조시키고 질소하에서 냉각시켰다. THF 중 8(1.0eq)의 용액을 반응 플라스크에 첨가한 후 트리이소프로필 보레이트(1.2eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 건조 빙/아세톤 욕에 두어 약 -72℃에서 교반하였다. N-부틸 리튬(1.5eq, 헥산 중 2.5M 용액)을 40분 이상 적가하였다. 반응 용액을 건조 빙/아세톤 욕에서 다른 30분 동안 교반하였다. 후속하여 반응 용액을 포화 NaCl/건조 빙 욕으로 옮겨서 약 -25℃에서 교반하고 20분동안 교반한 후 2N HCl (2.0eq)을 첨가하였다. 후속하여 반응 용액을 욕으로부터 제고하여 교반하고 실온으로 가온하였다. 유기 및 수성층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1번 세척하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켜서 원하는 생성물 9를 수득하였다. MS: MH+ = 141
하기 표에 열거되는 화합물 785-802의 각각을 실시예 783 또는 784 중 하나에서 설명되는 방법에 의해 오른쪽 칸에서 나타내는 바와 같이 합성하였다.
Figure 112006023307285-PCT00139
Figure 112006023307285-PCT00140
Figure 112006023307285-PCT00141
실시예 803
Figure 112006023307285-PCT00142
단계 1. 4-[2-(3-이소프로필-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산(2-페닐메탄설폰일아미노-에틸)-아미드의 합성
4-[2-(3-이소프로필-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조- 이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산(2-아미노-에틸)-아미드(1eq)(상기 설명된 실시예 3을 사용하여 제조됨), K2C03(5eq), (아세토니트릴 및 물의 5:1 혼합물 중 0.2 M)를 함유하는 혼합물에 주사기로 α-톨루엔설폰일 염화물(1 eq)을 첨가하였다. 결과의 이종 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하도록 허용하였다. 후속하여 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 물 및 염화나트륨의 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에서 농축시켜서 점성 오일로 하였다. 크로마토그래피에 의한 정제는 4-[2-(3-이소프로필-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산(2-페닐메탄설폰일아미노-에틸)-아미드를 수득하였다. MS: MH+ 599
하기 표(실시예 804-812)에서 나타낸 화합물을 실시예 803에 대하여 설명된 하기 과정으로부터 제조하였다.
Figure 112006023307285-PCT00143
Figure 112006023307285-PCT00144
실시예 813
Figure 112006023307285-PCT00145
단계 1. 4-{2-(3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-페닐 아미노]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-피리딘-2-카르복시산 메틸 아미드
t-부타놀 (0.1M) 중 4-[2-(3-에티닐-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일-옥시]-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드(1eq)(상기 설명된 실시예 2를 사용하여 제조됨), 벤질 아지드 (1eq)의 혼합물에 아스코르브산 나트륨(0.05eq), 및 황산 구리(II) 5수화물(0.01eq)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하도록 허용하였다. 후속하여 혼합물을 물로 희석하고 고체를 흡인 여과를 통해 수집하였다. MS: MH+ 531
실시예 814
Figure 112006023307285-PCT00146
단계 1. 6-니트로-인돌-1-카르복시산 t-부틸 에스테르의 합성
디클로로메탄 (0.3M) 및 DMF (3.1M) 중 6-니트로인돌(1eq)의 교반 용액에, 디-t-중탄산 부틸(2eq)를 첨가한 후 4-(디메틸 아미노)피리딘(1eq)를 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 밤새 교반하도록 허용하였다. 후속하여 디클로로메탄을 로토뱁(rotovap) 상에서 제거시키고 잔여 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 10% 시트르산 용액, 염화나트륨의 포화 용액, 중탄산 나트륨의 포화 용액, 염화 나트륨의 포화용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 후속하여 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하였다. 이어서 에틸 에테르를 첨가하고 갈색 고체를 흡인 여과에 의해 수집하여 6-니트로-인돌-1-카르복시산 t-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: MH+ 263
Figure 112006023307285-PCT00147
단계 2. 6-아미노-2, 3-디히드로-인돌-1-카르복시산 t-부틸 에스테르의 합성
6-니트로-인돌-1-카르복시산 t-부틸 에스테르(1eq)를 메탄올 (0.1M)에 용해시키고, 이 용액에 질소하에서 메탄올 중 탄소 상 팔라듐(0.1eq)를 첨가하였다. 후속하여 수소 대기를 삽입시키고 결과의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하도록 허용하였다. 후속하여 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 진공에서 제고하여 백색 고체로서 6-아미노-2,3-디히드로-인돌-1-카르복시산 t-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: MH+ 235
Figure 112006023307285-PCT00148
단계 3. 6-이소티오시아네이트-2,3-디히드로-인돌-1-카르복시산 t-부틸 에스테르의 합성
티오포스겐(1.1eq)을 0℃에서 6-아미노-2, 3-디히드로-인돌-1-카르복시산 t-부틸 에스테르 (1eq), 탄산나트륨 (lOeq), 및 부피로 디클로로메탄:물 3:1의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하도록 허용하였다. 혼합물을 물로 희석하고 유기물을 분리하고 물, 염화나트륨의 포화용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 오렌지 오일로서 6-이소티오시아네이트-2,3-디히드로-인돌-1-카르복시산 t-부틸 에스테르를 제공하였다.
Figure 112006023307285-PCT00149
단계 4. 4-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드의 합성.
메탄올 (0.1M) 중 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드(1eq)의 용액에 질소하에서 탄소 상 팔라듐(0.1eq)를 첨가하였다. 대기를 수소(1 atm)으로 바꾸고 결과의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하도록 허용하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 6-이소티오시아네이트-2,3-디히드로-인돌-1-카르복시산 t-부틸 에스테르 (1eq)에 첨가하였다. 결과의 용액을 밤새 교반하도록 허용하였다. 메탄올 중 염화 철(III)(1eq)을 첨가하여 용액이 짙은 적색으로 변한다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하도록 허용하였다. 후속하여 메탄올을 진공하에서 제거하였으며; 결과의 오일을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였따. 결과의 오일에 톨루엔을 첨가하고 환류로 가열하고, 용액을 실온으로 냉각시키고 고체를 흡인 여과에 의해 3일 후 수집하여 4-[2-(2, 3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산메틸아미드를 제공하였다. MS:MH+ 415
실시예 815
Figure 112006023307285-PCT00150
단계 1. 4-{1-메틸-2-[1-(4-모르폴린-4-일-부티릴)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-피리딘-2-카르복시산 메틸-아미드의 합성
4-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드(1eq)(실시예 1을 사용하여 상기 제조됨), EDCI(2eq), HOAT (1.2eq), DIEA(4eq)를 함유하는 혼합물을 THF에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 실온엣 밤새 교반하도록 허용하였다. 후속하여 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물로 세척한 후, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피에 의한 정제는 4-{1-메틸-2-[1-(4-모르폴린-4-일-부티릴)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드를 수득하였다. MS:MH+ 570
하기 표(실시예 816-819)에서 나타낸 화합물은 실시예 815에 대하여 설명된 하기 과정으로부터 제조하였다.
Figure 112006023307285-PCT00151
실시예 820
Figure 112006023307285-PCT00152
단계 1. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복시산의 합성:
트리플루오로아세트산 중 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 교반 용액을 실온에서 3-4시간 동안 또는 HPLC에 의해 완성되도록 결정되는 때 2방울의 물로 처리하였다. 반응을 감압하에서 증발시켜서 적색-오렌지 오일로서 생성물을 수득하였다. 에틸 에테르의 첨가, 초음파 처리 및 여과는 옅은 핑크색 고체로서 생성물을 포획한다. LCMS m/z 290.1 (MH+), tR = 1.71 분.
단계 2. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복시산(2-히드록시-에틸)-아미드의 합성:
건조 THF 중 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복시산(1eq) , EDC-HCl (1.2eq), HOAT (1.2eq), 및 디이소프로필에틸아민 (3eq)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 후 2,2-디메틸-옥사졸리딘(1.1eq)을 첨가하고 용액을 밤새 교반하도록 허용하였다. 후속하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유치 층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. LCMS m/z 333.2 (MH+),tR = 2.1분.
단계 3. 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 (2-히드록시-에틸)-아미드:
메탄올 중 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복시산(2-히드록시-에틸)-아미드 (1eq) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.1eq)의 용액을 실온에서 교반하고 질소를 흐르게 하였다. 1-2시간 동안 또는 반응이 HPLC에 의해 완수되는 것으로 결정될 때까지 수소를 반응물을 통해 흐르게 하였다. 질소를 15분 동안 반응물을 통해 흐르게 한 후 반응을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 잉여 메탄올로 세척한 후 그것을 감압하에서 진공에 의해 모두 제거하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 제공하였다. LCMS m/z 303.2 (MH+), tR= 1.5분.
단계 4. 4-[1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산(2-히드록시-에틸)-아미드:
플라스크를 3-(트리플루오로메틸티오)페닐이소티오시아네이트 (1eq), 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복시산(2-히드록시-에틸)-아미드(1eq), 및 MeOH로 채웠다. 반응을 밤새 실온에서 유지시켰다. 염화 제2철,(1.5eq)을 첨가하고 결과의 적색 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 StOAc 및 물로 분배하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 층을 분리하고 수성상을 포화 Na2CO3 용액으로 중화하였다. 결과의 수성상을 EtOAc로 추출하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리시키고 수성상을 다시 추출하고 여과하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 미정제 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS m/z 504.1 (MH+),tR = 3.7분.
실시예 821
Figure 112006023307285-PCT00153
단계 1. 4-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 합성:
둥근 바닥 플라스크를 4-플루오로페닐이소티오시아네이트 (1eq), 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (1eq), 및 MeOH로 채웠다. 반응을 밤새 실온에서 교반을 유지하였다. 염화 제2철, (1. 5eq)을 첨가하고 결과의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc 및 물로 분배하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하고 수성상을 포화 Na2CO3 용액으로 중화하였다. 결과의 수성상을 EtOAc로 추출하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리하고 수성상을 다시 추출하고 여과하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 갈색 고체를 수득하였따. 미정제 생성물을 뜨거운 톨루엔에서 트리튜레이션하여 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS m/z 435.6 (MH+), tR = 2. 12분.
단계 2. 4-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산의 합성:
트리플루오로아세트산 중 4-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 교반 용액을 3-4시간 동안 또는 반응이 HPLC에 의해 완성된 것으로 결정될 때까지 실온에서 2방울의 물로 처리하였다. 반응을 감압하에서 증발시킨 후 에테르를 잔여물에 첨가한 후, 이것을 30분 동안 초음파시켰다. 여과 및 에테르를 이용한 세척은 정량적 수율의 원하는 산을 제공하였다. LCMS m/z 379.4 (MH+),tR = 1.74분.
단계 3. {5-[2-(lH-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1-메틸- 1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-플루오로-페닐)-아민의 합성 :
건조 THF 중 4-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산(1eq)의 현탁액에, EDC-HCl(1.2eq), HOAT(1.2eq), 및 디이소프로필에틸아민 (3eq)를 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 후 페닐렌디아민(1.1 eq)를 첨가하고 용액을 밤새 교반하도록 허용하였다. 후속하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기층을 조합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 아세트산을 잔여물에 첨가한 후 아세트산나트륨(1.1eq)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한 후, 용액을 농축시키고 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS m/z 451.5(MH+), tR = 1.92분.
측쇄의 합성
에테르 치환된 페닐렌디아민:
Figure 112006023307285-PCT00154
4-(3-브로모프로폭시)-2-니트로페닐아민:
플라스크를 4-아미노-3-니트로페놀 1(1eq), K2CO3 (2eq), 및 2-부타논으로 채웠다. 1,3-디브로모프로판 2 (1.5eq)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하여 농축시키고 물을 첨가하였다. 이어서 용액을 CH2C12(x3)로 추출하고, 유기층을 농축시키고, 고체를 회수하고 펜탄으로 세척하여 원하는 생성물 3를 수득하였다. LCMS m/z 275.1 (MH+),Rt2.74 분.
Figure 112006023307285-PCT00155
2-니트로-4-(3-피롤리디닐프로폭시)페닐아민:
4-(3-브로모프로폭시)-2-니트로페닐아민 1 (1 eq)을 48시간 동안 Cs2C03(2 eq) 및 Bu4NI(0.1 eq)를 포함하는 MeCN 중 피롤리딘 2(5eq)로 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 농축시켜서 원하는 생성물 3을 수득하였다. LCMS m/z 266.2 (MH+), Rt 1.51 분.
Figure 112006023307285-PCT00156
4-(3-피롤리디닐프로폭시) 벤젠-1, 2-디아민:
EtOH 중 2-니트로-4-(3-피롤리디닐프로폭시)페닐아민의 용액에, Pd/C(0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 반복하여 정화하고(x3), 후속하여 18시간ㄷ ㅗㅇ안 수소 대기하에서 교반하였다. 생성물을 셀라이트 플러그를 통해 여고하고, 플러그를 25 mL의 EtOH로 세척하여, 2를 수득하였다. LCMS 236.2 Rt 0.94분.
3-플루오로-4-아미노 치환 페닐렌디아민:
Figure 112006023307285-PCT00157
1. 2-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-니트로-페닐아민의 합성.
N-메틸피페라진 (1.0eq), NMP, 트리에틸아민 (3.0eq) 및 5,6-디플루오로-2-니트로아닐린 (1.0eq)의 용액을 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하도록 허용한 후 물에 쏟고 1시간 동안 존속시켰다. 결과의 고체를 수집하고 건조시키고 추가적 정제 없이 이용하였다. MH+ = 255.3
2. 3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1, 2-디아민의 합성.
EtOH 중 2-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-니트로-페닐아민의 용액에, Pd/C(0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 반복하여 정화하고(x3), 후속하여 18시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 생성물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 플러그를 25 mL의 EtOH로 세척하여 원하는 디아민을 제공하였다. LCMS 225.3 Rt 0.45분.
4-아미노 치환 페닐렌디아민 (a):
Figure 112006023307285-PCT00158
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민의 합성
N-메틸피페라진 (1.0eq), NMP, 트리에틸아민 (3.0eq) 및 5-플루오로-2-니트로페닐아민 (1.0eq)의 용액을 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응을 실온에서 냉각하도록 허용한 후 물로 쏟고 12시간 동안 존속시켰다. 결과의 고체를 수집하고 건조시키고 추가적 정제 없이 이용하였다. MH+ = 237.3.
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1, 2-디아민의 합성:
EtOH 중 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민의 용액에, Pd/C(O.1 eq)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 반복하여 정화하고(x3), 후속하여 18시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 생성물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 플러그를 25 mL의 EtOH로 세척하여 원하는 디아민을 수득하였다. LCMS 207.3 Rt 0.25분.
4-아미노 치환 페닐렌디아민 (b):
Figure 112006023307285-PCT00159
5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민의 합성
1. N-시클로펜틸피페라진 (1.0eq), NMP, 트리에틸아민 (3.0eq) 및 5-플루오로-2-니트로페닐아민 (1.0eq)의 용액을 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하도록 허용한 후 물로 쏟고 12시간 동안 존속시켰다. 결과의 고체를 수집하고 건조시키고 추가적 정제없이 이용하였다. MH+=291.4.
2. 4-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-벤젠-1, 2-디아민의 합성:
EtOH 중 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민 용액에, Pd/C (0.1eq)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 반복하여 정화하고(x3), 후속하여 18시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 생성물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 플러그를 25 mL의 EtOH로 세척하여 원하는 디아민을 수득하였다. MH+ = 261.3.
실시예 822
Figure 112006023307285-PCT00160
단계 1. 4-클로로-피리딘-2-카르복시산 디메틸아미드의 합성:
디클로로메탄 중 4-클로로-피리딘-2-염화 카르보닐(1eq)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (2eq)을 첨가한 후 디메틸아민 (2eq, THF 중 2M 용액)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하도록 허용하고 밤새 교반시켰다. 후속하여 그것을 1M NaOH로 세척하였다. 분리된 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 원하는 생성물을 수득하였다. HPLC, 1.82 분; MS:MH+= 185.6
단계 2. 4-(4-아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 디메틸아미드의 합성:
4-아미노-3-니트로페놀 (1eq) 및 칼륨 bis(트리메틸실릴)아미드(2eq)를 함유하는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 디메틸포름아미드에서 교반하였다. 이 혼합물에 4-클로로-피리딘-2-카르복시산 디메틸아미드(1eq) 및 탄산칼륨(1.2eq)을 첨가한 후 그것을 3일 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시킨 후 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜서 갈색 고체를 제공하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 갖는 고속 크로마토그래피에 의한 정제는 황색 시럽으로서 원하는 생성물을 제공하였다. HPLC, 1.69 분; MS:MH+= 303.1.
단계 3. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 디메틸아미드의 합성:
염화 메틸렌 중 4-(4-아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 디메틸아미드(1eq)의 용액을 트리플루오로아세트산 무수물(1eq)로 처리하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHC03 용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. MS: MH+=399.0
톨루엔, 아세토니트릴 및 수산화나트륨 용액 (50%)의 혼합물 중 트리플루오로아세타미드(1eq)의 용액에 염화 벤질트리메틸암모늄(1eq) 및 디메틸 황산염(1.2eq)을 첨가하였다. 이상(biphasic) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. HPLC, 2.14 분; MS: MH+ = 317.3
단계 4. 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 디메틸아미드의 합성:
메탄올 중 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 디메틸아미드의 용액을 탄소 상 10% 팔라듐으로 처리하고 실온에서 3시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 질소로 정화하고 후속하여 셀라이트를 통해 여과시키고 여과액을 농축시켜서 디아민을 제공하였다. HPLC, 1.17분; MS:MH+ = 287.1
단계 5. 4-[2-(2,6-디플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산 디메틸아미드의 합성:
메탄올 중 4-(3-아미도-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 디메틸아미드(1e)의 용액을 2,6-디플루오로페닐이소티오시아네이트(1eq)로 처리하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 요오드화 메틸(1eq)을 첨가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. HPLC. HPLC, 1.66분; MS:MH+ = 424.1
하기 표에서 열거되는 화합물 823-984의 각각을 본원에서 설명되는 방법에 의해 오른쪽 칸에서 나타내는 바와 같이 합성하였다.
Figure 112006023307285-PCT00161
Figure 112006023307285-PCT00162
Figure 112006023307285-PCT00163
Figure 112006023307285-PCT00164
Figure 112006023307285-PCT00165
Figure 112006023307285-PCT00166
Figure 112006023307285-PCT00167
Figure 112006023307285-PCT00168
Figure 112006023307285-PCT00169
Figure 112006023307285-PCT00170
Figure 112006023307285-PCT00171
Figure 112006023307285-PCT00172
Figure 112006023307285-PCT00173
Figure 112006023307285-PCT00174
Figure 112006023307285-PCT00175
Figure 112006023307285-PCT00176
Figure 112006023307285-PCT00177
Figure 112006023307285-PCT00178
Figure 112006023307285-PCT00179
Figure 112006023307285-PCT00180
Figure 112006023307285-PCT00181
실시예 985: 옥심 시리즈의 합성: 4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-1H- 벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르발데히드 옥심
단계 1. [4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄올의 합성
Figure 112006023307285-PCT00182
N2로 정화된 불꽃 건조 500 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크를 LAH (2.32 g, 58.0 mmol) 및 건조 THF (60 mL)로 채웠다. 결과의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 건조 THF (60 mL) 중 t-부틸 에스테르 1 (10.0 g, 29.0 mmol)의 현탁앨을 서서히 첨가하는 동안 내부 반응 온도를 5℃ 이하로 유지시켰다. 반응을 30분 동안 0℃, 이어서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완결로 판단된 후, 혼합물을 물(2.3 mL), 10% NaOH(2.3 mL), 및 물(7.2 mL)의 연속적인 적가로 처리하였다. 결과의 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하고, 수집된 유기물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상으로 흡수시키고 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여(97:3 CH2Cl2/MeOH) 오렌지색 고체로서 2를 얻었다: 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.40 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 1H), 7.96 (d, J= 2.75 Hz,1 H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.92 (d, J= 9.35 Hz,1 H), 6.75(m, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.07 (d, J= 5.23 Hz, 3 H).
단계 2. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르발데히드의 합성
Figure 112006023307285-PCT00183
250 mL 반응관을 벤질 알콜 1 (1.0 g, 3.6 mmol),Mn02 (4.7 g, 54 mmol) 및 EtOAc (20 mL)로 채웠다. 반응관 을 밀봉하고 2시간 동안 교반하면서 120℃로 가열하였다. T반응을 실온으로 냉각하도록 한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고 연속하여 EtOAc,MeOH, 및 EtOH로 세척하였다. 조합 유기물을 농축하여 오렌지색 고체로서 936 mg (3.4 mmol, 94%)의 2를 얻었다: 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 10.01 (s,1 H), 8.64 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.37 (d, J= 2.48 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 2.75 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J= 2.47, 5.5 Hz,1 H), 6.94 (d, J= 9.35 Hz, 1 H), 3.08 (d, J= 5.23 Hz, 3 H).
단계 3. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르발데히드옥심의 합성
Figure 112006023307285-PCT00184
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1 (680 mg, 2.5 mmol), 히드록실아민 HCl(191 mg, 2.75 mmol), 피리딘 (0.25 mL, 3.0 mmol) 및 에탄올 (10 mL)로 채웠다. 결과의 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 미정제 생성물을 농축시키고, 실리카겔 상으로 흡수시키고, 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 (97:3 CH2Cl2/MeOH) 오렌지색 고체로서 2를 얻었다. LCMS m/z 289.2(MH+),tR= 2.06 분.
단계 4. 4-(3-아미노-4-in에틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르발데히드옥심의 합성
Figure 112006023307285-PCT00185
반응관을 메탄올(5 mL) 중 1의 현탁액(330 mg, 1.15 mmol) 및 Lindlar 촉매 (245 mg, 10 mol %)로 채우고, 밀봉하고, Parr 진탕기상에 두었다. 반응을 H2 (60 psi)로 가압하고 1시간 동안 유지시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 잔여 고체를 MeOH로 세척하였다. 조합된 유기물을 농축하여 추가적 정제없이 취해지는 갈색 반-고체로서 2를 얻었다.
단계 5. 4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르발데히드 옥심의 합성
Figure 112006023307285-PCT00186
5 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-브로모페닐이소티오시아네이트 (54 mg, 0.25 mmol), 디아민 1 (65 mg, 0.25 mmol), 및 MeOH (1 mL)로 채웠다. 결과의 반응을 밤새 실온에서 유지시켰다. 요오드화 메틸(20μL, 0.33 mmol)을 반응에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 결과의 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS m/z 438.1(MH+), tR = 1.87 분.
실시예 986: O-메틸-옥심 시리즈의 합성: 4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르발데히드 O-메틸-옥심
단계 1. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르발데히드 0-메틸-옥심의 합성
Figure 112006023307285-PCT00187
25 mL 둥근 바닥 플라스크를 에탄올 (9 mL) 중 1의 현탁액 (600 mg, 2.2 mmol), 메톡시아민 HCl (202 mg, 2.42 mmol), 및 피리딘 (0.22 mL, 2.6 mmol)으로 채웠다. 결과의 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 미정제 생성물을 농축시키고, 실리카겔 상으로 흡수시키고, 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 (97: 3 CH2Cl2/MeOH) 오렌지색 고체로서 2를 얻었다. LCMS m/z 303.2(MH+), tR= 2.40 분.
단계 2. 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르발데히드 0-메틸-옥심의 합성
Figure 112006023307285-PCT00188
반응관을 메탄올(5 mL) 중 1의 현탁액(270 mg, 0.9 mmol) 및 Lindlar 촉매 (192 mg, 10 mol %)로 채운 후, Parr 진탕기 상에 두었다. 반응을 H2 (60 psi)로 가압하고 1시간 동안 유지시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 잔여 고체를 메탄올로 세척하였다. 조합된 유기물을 농축하여 갈색 반-고체로서 2를 얻었으며 이것은 추가적 정제없이 이후 옮겨졌다. LCMS m/z 273.3(MH+), tR = 1.56 분.
단계 3. 4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르발데히드 O-메틸-옥심의 합성
Figure 112006023307285-PCT00189
5 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-트리플루오로메틸티오-페닐이소티오시아네이트 (24 mg, 0.1 mmol), 디아민 1 (27 mg, 0.1 mmol), 및 MeOH (0.5 mL)로 채웠다. 반응물을 밤새 실온에서 유지시키고, 이후 요오드화 메틸(8μL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응물을 농축시키고 결과의 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS m/z 474.3(MH+), tR = 2.42 분.
실시예 987
Figure 112006023307285-PCT00190
4-브로모페닐 이소티오시아네이트를 사용하는 실시예 986 단계 3에서 설명된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 402.4 (MH+),tR = 2.15 분.
실시예 988
Figure 112006023307285-PCT00191
4-에틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 986 단계 3에서 설명하는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 402.4(MH+), tR = 2.15 분.
실시예 989
Figure 112006023307285-PCT00192
4-브로모-2-트리플루오로-메톡시페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 986 단계 3에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 536.2 (MH+), tR = 2.38 분.
실시예 990
Figure 112006023307285-PCT00193
2,4-디메틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 986 단계 3에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 402,(MH+), tR = 2.07 분.
실시예 991: 벤질 알콜 시리즈의 합성:{4-[2-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-메탄올
단계 1. [4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄올의 합성
Figure 112006023307285-PCT00194
메탄올 중 니트로아닐린 1의 현탁액(550 mg, 2.0 mmol)을 20분 동안 N2로 정화시킨 후 10% Pd/C (106 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응을 H2로 채우고 실온에서 밤새 H2 대기하에 유지시켰다. 반응을 N2로 정화하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 수집도니 고체를 EtOAc (3 X 50 mL)로 세척하고, 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜서 2를 제공하였으며, 이것은 추가적 정제없이 취해졌다.
단계 2. {4-[2-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일-메탄올의 합성.
Figure 112006023307285-PCT00195
5 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-클로로페닐이소티오시아네이트 (34 g, 0.2 mmol), 디아민 1 (49 mg, 0.2 mmol), 및 MeOH(1 mL)로 채우고 결과의 반응을 밤새 실온에서 유지시켰다. 염화 제2철 (16 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고 적색 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 분배하였고, 층을 분리하고 수성 상을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 중화하였다(pH = 7). 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서 갈색 고체를 얻었다. 반응물을 농축시키고 결과의 잔여물을 역상 HPLC상에서 정제하였다. LCMS m/z 381.3 (MH+), tR=2. 27 분.
실시예 992.
Figure 112006023307285-PCT00196
4-플루오로페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1058 단계 2에서 설명하는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 365.4 (MH+),tR = 2.04 분.
실시예 993
Figure 112006023307285-PCT00197
4-브로모-3- 메틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 439. 3(MH+), tR = 2.79 분.
실시예 994
Figure 112006023307285-PCT00198
4-브로모-2-트리플루오로메톡시페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 511.3 (MH+), tR = 3.08 분.
실시예 995
Figure 112006023307285-PCT00199
4-메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 393.4 (MH+),tR = 2.46 분.
실시예 995
Figure 112006023307285-PCT00200
3-에틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2 에서 설명하는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 375.4 (MH+), tR = 2.57 분.
실시예 996
Figure 112006023307285-PCT00201
4-트리플루오로메틸티오-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2 에서 설명하는 바와 같이 합성하였다.LCMS m/z 447. 3 (MH+), tR = 3.21 분.
실시예 997
Figure 112006023307285-PCT00202
3-이오도페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 설명하는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 473.2 (MH+), tR = 2.57 분.
실시예 998
Figure 112006023307285-PCT00203
3-트리플루오로메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 설명하는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 447.3(MH+), tR = 3.08 분.
실시예 999: 4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]- 피리딘-2-카르복시산 페닐아미드.
아닐리드 시리즈의 합성을 위한 과정 (4-Br 및 3-iPr 웨스트-말단)
4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산 페닐아미드의 합성.
Figure 112006023307285-PCT00204
NMP (0.5 mL) 중 1의 현탁액(44 mg, 0.1 mmol), HBTU (46 mg, 0.12 mmol), 및 DIEA (43 C 0.25 mmol)을 실온에서 30분 동안 진탕시켰다. 아닐린을 첨가하고 반응물을 밤새 진탕시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. LCMS m/z 515.2 (MH+), tR=2.75 분.
실시예 1000
Figure 112006023307285-PCT00205
N, O-디메틸히드록실아민 HCl을 사용하여 실시예 999에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 483.3 (MH+),tR = 2.07 분.
실시예 1001
Figure 112006023307285-PCT00206
4-브로모아닐린을 사용하여 실시예 999에서 설명하는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 594.0(MH+), tR= 5. 39 분.
실시예 1002
Figure 112006023307285-PCT00207
3,4-디메틸아닐린을 사용하여 실시예 999에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 543.2 (MH+), tR= 539 분.
실시예 1003
Figure 112006023307285-PCT00208
3-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 실시예 999에서 설명하는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 583.1 (MH+),tR = 3.12 분.
실시예 1004
Figure 112006023307285-PCT00209
3-클로로아닐린을 사용하여 실시예 999에서 설명하는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 550.1 (MH+), tR = 5.28 분.
실시예 1005
Figure 112006023307285-PCT00210
3-에틸아닐린을 사용하여 실시예 999에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 543.2 (MH+), tR = 3.16 분.
실시예 1006
Figure 112006023307285-PCT00211
4-메틸아닐린을 사용하여 실시예 1067에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 529.2 (MH+), tR = 5.15 분.
실시예 1007
Figure 112006023307285-PCT00212
3-이소프로필아닐린을 사용하여 실시예 999에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 520.3(MH+), tR = 5.98 분.
실시예 1008
Figure 112006023307285-PCT00213
3-tert-부틸아닐린을 사용하여 실시예 999에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 534.3 (MH+), tR = 3.32 분.
실시예 1009
Figure 112006023307285-PCT00214
3-트리플루오로메톡시아닐린을 사용하여 실시예 999에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 5 62. 2(MH+),tR= 3. 15 분.
실시예 1010
Figure 112006023307285-PCT00215
3-비페닐아민을 사용하여 실시예 999에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 554.3 (MH+), tR = 3.28 분.
실시예 1011
Figure 112006023307285-PCT00216
4-브로모아닐린을 사용하여 실시예 999에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 557.2(MH+), tR = 5. 65 분.
실시예 1012
Figure 112006023307285-PCT00217
3-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 실시예 999에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 546.3 (MH+),tR = 5.74 분.
실시예 1013
Figure 112006023307285-PCT00218
3-이오도아닐린을 사용하여 실시예 999에서 상기 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 604.2 (MH+), tR = 5.81 분.
실시예 1014: 4-[1-메틸-2-(3-페녹시-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]- 피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
단계 1. 3-페녹시페닐이소티오시아네이트의 합성
Figure 112006023307285-PCT00219
0℃에서 아세톤(4.0 mL) 중 3-페녹시아닐린 (185 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 티오포스겐 (0.23 mL, 3.0 mmol)을 첨가하고 결과의 반응물을 30분 동안 유지시켰다. 반응을 TLC(4: 1 헥산/EtOAc)에 의해 완성을 결정하였다. 반응물을 농축시키고, 톨루엔으로 공비화 하고 추가적 정제없이 취하였다.
단계 2. 4-[1-메틸-2-(3-페녹시-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드의 합성
Figure 112006023307285-PCT00220
1 드램 유리병을 3-페녹시페닐이소티오시아네이트 (23 mg, 0.1 mmol), 디아민 1 (27 mg, 0.1 mmol), 및 MeOH (0.5 mL)로 채우고 반응물을 밤새 실온에서 진탕시켰다. 요오드화 메틸(8μL, 0.13 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 반응물을 농축시키고 결과의 잔여물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. LCMS m/z 466. 3 (MH+), tR= 2.40 분.
실시예 1015
Figure 112006023307285-PCT00221
4-트리플루오로메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 474.5(MH+),tR = 3.76 분.
실시예 1016
Figure 112006023307285-PCT00222
3-트리플루오로메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 474.5(MH+),tR = 3.65 분.
실시예 1017
Figure 112006023307285-PCT00223
단계 1에서 제조되는, 4-1-이소티오시아나토-4-메탄설폰일-벤젠을 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명하는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 452.5(MH+), tR = 2.86 분.
실시예 1018
Figure 112006023307285-PCT00224
단계 1에서 제조되는, 4-(2-이소티오시아나토-4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조니트릴을 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 559.6(MH+),tR = 4.22 분.
실시예 1019
Figure 112006023307285-PCT00225
단계 1에서 제조되는, 2-(2-메톡시-페녹시)-5-트리플루오로메틸-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 564.6(MH+), tR = 4.42 분.
실시예 1020.
Figure 112006023307285-PCT00226
단계 1에서 제조되는, 2-페닐설파닐- 페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 482.5(MH+), tR = 3.85 분.
실시예 1021.
Figure 112006023307285-PCT00227
단계 1에서 제조되는, 4-이소티오시아나토-3-트리플루오로메톡시-벤조니트릴을 사용하여 실시에 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 483.4(MH+), tR = 2.35 분.
실시예 1022.
Figure 112006023307285-PCT00228
2,4-디브로모-6-플루오로페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 550.3 (MH+), tR = 3.50 분.
실시예 1023.
Figure 112006023307285-PCT00229
4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 537.3(MH+), tR = 3.89 분.
실시예 1024.
Figure 112006023307285-PCT00230
페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 374.5(MH+),tR =2. 84 분.
실시예 1025.
Figure 112006023307285-PCT00231
단계 1에서 제조되는, 2-페녹시-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 466.5(MH+),tR = 2.37 분.
실시예 1026.
Figure 112006023307285-PCT00232
2-메틸-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 388.5(MH+), tR = 2.99 분.
실시예 1027.
Figure 112006023307285-PCT00233
2-디플루오로메톡시-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 440.5(MH+),tR = 3.13 분.
실시예 1028.
Figure 112006023307285-PCT00234
2-이오도-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 500.4(MH+),tR = 2.07 분.
실시예 1029.
Figure 112006023307285-PCT00235
2,6-디이소프로필-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에서 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 430.5(MH+),tR = 2.27 분.
실시예 1030.
4-[2-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드.
Figure 112006023307285-PCT00236
건조 디옥산 (2 mL) 중 디아민 1 (137 mg, 0.36 mmol) 및 4-브로모벤잘데히드 (66 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하도록 허용한 후 농축시켰다. 결과의 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 2를 제공하였다: LCMS m/z 437.1, tR = 2.16 분.
실시예 1031
4-[1-메틸-2-(4-메틸벤질아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드.
Figure 112006023307285-PCT00237
4-메틸벤질 티오이소시아네이트를 사용하여 실시예 120b에 의해 제조하였다: LCMS m/z 402.2 (MH+), tR = 1.91 분.
실시예 1032
4-[2-(4-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복시산(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드.
Figure 112006023307285-PCT00238
아미도-1-(3-아미노프로필)피롤리딘: LCMS m/z 549.5(MH+), tR = 2.97 분.
실시예 1033.
(4-브로모페닐)-[1-메틸-5-(피리딘-4-일옥시)-1H-벤졸이미다졸-2-일]-아민
Figure 112006023307285-PCT00239
건조 NMP (1 mL) 중 산 1 (44 mg, 0.1 mmol)의 용액을 20분 동안 200℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하도록 허용하고 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC 상에서 직접 정제하여 TFA 염으로서 2를 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.67 (d, J= 7.4 Hz, 2 H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (d, J= 7.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J= 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H); LCMS m/z 395.0 (MH+), tR = 1.48 분.
실시예 1034
Figure 112006023307285-PCT00240
LCMS m/z 359.3 (MH+),tR = 1.91 분.
실시예 1035
{4-[2-(4-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤졸이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-메탄올
Figure 112006023307285-PCT00241
건조 THF (3 mL) 중 t-부틸 에스테르 1의 현탁액(496 mg, 1.0 mmol)을 -78℃에서 건조 THF (2 mL) 중 LAH (61 mg, 1.6 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 이상 실온으로 가온하도록 허용하였다. 반응이 LCMS에 의해 완성으로 판단된 후, 물(30, 1.7 mmol) 및 NaF (270 mg, 6.4 mmol)를 첨가하고 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 미정제 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 잔여 고체를 EtOAc로 헹구었다. 조합된 유기 부분을 농축시키고 결과의 잔여물의 일부를 역상 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 알콜 2를 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8. 56 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz,1 H), 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.45 (d, J= 8. 8 Hz, 2 H), 7.33(m, 3 H), 7.28 (dd, J= 2.2, 8.5 Hz,1 H), 4.86 (app s, 2 H), 3.87 (s, 3 H); LCMS m/z 425.1, tR =1. 49 분.
실시예 1036:(4-브로모페닐)-1-메틸-5-(2-메틸아미노메틸-피리딘-4-일옥시)- 1H 벤조이미다졸-2-일]-아민
벤질 아민의 일반적 제조
단계 1. 4-[2-(4-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복스알데히드
Figure 112006023307285-PCT00242
건조 DMSO (0.1 mL, 1.4 mmol)를 -78℃에서 건조 THF (2 mL) 중 염화 옥살릴(0.11 mL, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하였으며 결과의 용액을 30분 동안 -78℃에서 유지시켰다. 후속하여 건조 THF (2 mL) 중 알콜 1의 용액을 도입하고 결과의 반응물을 30분 동안 -78℃에서 유지시킨 후, 45분 동안 -50℃에서 유지시켰다.
트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)을 첨가하고 반응물을 1시간 이상 실온으로 가온하도록 허용하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고 EtOAc로 분배하였다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc(3 X)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 결과의 잔여물을 추가적 정제 없이 이후 옮겼다.
단계 2. (4-브로모페닐)-[1-메틸-5-(2-메틸아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-1H 벤조이미다졸-2-일]-아민.
Figure 112006023307285-PCT00243
메틸 아민 (0.3 mL, 0.6 mmol, MeOH 중 2.0 M)을 MeOH(1 mL) 중 알데히드 1의 용액에 첨가하고 반응물을 2 d 동안 실온에서 유지시켰다. 반응물을 아세트산의 첨가에 의해 산화하고(pH = 3-4), 잉여의 NaBH3CN를 첨가하였다. 후속하여 반응물을 2d 동안 유지시킨 후 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 수성 포화 NaHCO3 용액으로 분배하였다. 층을 분리시키고 수성상을 EtOAc(3 X)로 추출하였다. 조합된 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 농축시켰다. 결과의 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 N-메틸 아민 2를 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, CD30D)δ 8.48 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (d, J= 9.4 Hz,1 H), 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 2 h), 7.20 (dd, J= 2.2, 9.4 Hz, 1 H), 7.19 (d,J= 2.2 Hz,1H), 7.02 (d,J= 2.2, 1 H), 6.90 (dd,J= 2.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.27 (s,2H), 3. 86 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H); LCMS m/z 438.5(MH+), tR= 1.85 분.
하기 관모양의 벤질 아민을 적절한 아민을 사용하여 실시예 1036에서와 같은 상기 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112006023307285-PCT00244
Figure 112006023307285-PCT00245
Figure 112006023307285-PCT00246
실시예 1053
[5-(2-아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-(4-브로모페닐)-아민.
Figure 112006023307285-PCT00247
LAH (98 mg, 2.5 mmol)fmf 0℃에서 건조 THF (3 mL) 중 옥심 1 (225 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 부분적으로 첨가하였다. 첨가 후, 냉욕을 제거시키고 반응물을 밤새 실온으로 가온하도록 허용하였다. 반응물을 물(0.1 mL), 10% w/w 수성 NaOH 용액(0.1 mL), 및 물(0.3 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 결과의 슬러리를 1시간 동안 실온에서 교반하고 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔여 고체를 EtOAc로 헹구고 유기 부분을 조합시키고 농축시켰다. 미정제 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 벤질 아민 2를 제공하였다: LCMS m/z 424.1(MH+),tR = 1.87 분.
실시예 1054
{4-[2-(4-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일- 메틸]-카르밤산 메틸 에스테르.
Figure 112006023307285-PCT00248
메틸클로로포름에이트(6μL, 0.08 mmol)을 0℃에서 건조 THF(1 mL) 중 벤질 아민 1 (21 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민(69pu, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 0℃에서, 후속하여 2시간 동안 실온에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 메틸 카르바메이트 2를 제공하였다: LCMS m/z 482.2(MH+), tR = 1.96 분.
실시예 1055
N-{4-[2-(4-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일메틸}아세타미드.
Figure 112006023307285-PCT00249
건조 NMP (2mL) 중 벤질 아민 1 (17 mg, 0.04 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.04 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 결과의 반응물을 밤새 실온에서 유지시키고 역상 HPLC에 의해 직접 정제하여 TFA 염으로서 아세타미드 2를 제공하였다: LCMS m/z 466.3 (MH+), tR = 1.78 분.
실시예 1056: 4-[2-(3-에틸페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]- 피리딘-2-카르복시산 [3-(2-옥소-피롤리딘-일)-프로필]-아미드.
N-(3-아미노프로필)-피롤리디논 아미드에 대한 일반적 제조
단계 1 : 4-클로로-피리딘-2-카르복시산[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드
Figure 112006023307285-PCT00250
산 염화물 1 (2.12 g, 10 mmol)을 건조 THF(40 mL) 중 N-메틸모르폴린 (4.5 mL, 41 mmol) 및 N-(3-아미노프로필)-피롤리디논 2 (1.6 mL, 11 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 밤새 유지시키고 농축하였다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고 물로 분배하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 X)로 추출하고 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgCO4), 농축시켰다. 미정제 생성물을 Kugelrohr 증류법(0.5 mmHg,170-200℃)에 의해 정제하여 3을 제공하였다.
단계 2: 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르복시산[3-(2-옥소- 피롤리딘-일)-프로필]-아미드
Figure 112006023307285-PCT00251
적절한 치환을 포함하여 실시예 120b에 의해 제조하였다. 아미드 3을 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다(95:5 CH2Cl2-MeOH). 또한 그것을 MeCN으로부터 재결정에 의해 더 정제될 수 있다.
단계 3: 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복시산 [3-(2oxo-피롤리딘-일)-프로필]-아미드
Figure 112006023307285-PCT00252
실시예 120b에 의해 제조하였다.
단계 4:4-[2-(3-에틸페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]- 피리딘-2-카르복시산[3-(2-옥소-피롤리딘-일)-프로필]-아미드.
Figure 112006023307285-PCT00253
실시예 120b에 의해 제조하여 TFA 염으로서 벤즈이미다졸 2를 제공하였다: LCMS m/z 513.3 (MH+), tR = 2.22 분.
실시예 1057
Figure 112006023307285-PCT00254
실시예 1056에 의해 제조하였다: LCMS m/z 563.2(MH+),tR = 2.15 분.
실시예 1058
Figure 112006023307285-PCT00255
실시예 1056에 의해 제조하였다: LCMS tR = 585.3(MH+), tR = 2.55 분.
실시예 1059
Figure 112006023307285-PCT00256
실시예 1056에 의해 제조하였다: LCMS m/z 563.2 (MH+),tR = 2.50 분.
하기 추가적 화합물들을 나타낸 실시예의 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112006023307285-PCT00257
Figure 112006023307285-PCT00258
Figure 112006023307285-PCT00259
Figure 112006023307285-PCT00260
Figure 112006023307285-PCT00261
페놀 벤즈이미다졸에 대한 일반적 제조
3-아미노-4-메틸아미노페놀
Figure 112006023307285-PCT00262
디아민을 니트로아닐린 1로부터 실시예 120b에 의해 제조하였다.
실시예 1095
2-(3-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-올
Figure 112006023307285-PCT00263
벤즈이미다졸 2를 실시예 120b에 의해 제조하였다: LCMS m/z 318.1(MH+),tR= 2.07 분.
실시예 1096
Figure 112006023307285-PCT00264
LCMS m/z 332.1 (MH+), tR = 2.22 분
실시예 1097
Figure 112006023307285-PCT00265
LCMS m/z 366.1(MH+), tR = 2.13 분
실시예 1098
Figure 112006023307285-PCT00266
LCMS m/z 340.2 (MH+),tR = 2.39 분
실시예 1099
대칭적 bis-벤즈이미다졸의 제조
단계 1: 4,4'-디메틸아미노-3,3'-디니트로 디페닐 에테르
Figure 112006023307285-PCT00267
디페닐 에테르 2를 실시예 120b에서 설명한 방법을 사용하여 제조하였다: 1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 7. 98 (br s, 2 H), 7. 75 (d, J= 3. 0 Hz, 2 H), 7.29 (app d, J= 3. 0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J= 9.5 Hz, 2 H), 3.05 (d, J= 5.2 Hz, 6 H).
단계 2: 4,4'-디메틸아미노-3,3'-디아미노 디페닐 에테르
Figure 112006023307285-PCT00268
테트라민 2를 실시예 120b에 의해 제조하였다:1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 6.59 (d,J= 8.5 Hz, 2 H), 6.47 (dd,J= 2.8, 8.5 Hz, 2 H), 6.41 (d,J= 2.8 Hz, 2 H), 3.40 (br s, 4 H), 3.06 (br s, 2 H), 2.84 (d, J= 5.5 Hz, 6 H).
실시예 1100
bis-5-[2-(3-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸]-에테르.
Figure 112006023307285-PCT00269
실시예 120b에 의해 제조하였다: LCMS m/z 617. 1 (MH+), tR = 2.27 분
실시예1101
Figure 112006023307285-PCT00270
실시예 120에 의해 제조하였다: LCMS m/z 573.4 (MH+), tR = 2.78 분
실시예 1102
Figure 112006023307285-PCT00271
실시예 120b에 의해 제조하였다: LCMS m/z 661.2(MH+),tR = 2.83 분
실시예 1103
Figure 112006023307285-PCT00272
실시예 120b에 의해 제조하였다: LCMS m/z 545.4(MH+),tR = 2.73 분
실시예 1104
Figure 112006023307285-PCT00273
실시예 120b에 의해 제조하였다: LCMS m/z 461.3 (MH+),tR = 1.98 분
실시예 1105
벤조 유도체의 제조
2-(N-프탈이미도)-4-플루오로니트로벤젠
Figure 112006023307285-PCT00274
2,4 디플루오로니트로벤젠 (15.9 g, 100 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (16.5 g, 100 mmol)의 현탁액을 3 d 동안 건조 NMP (50 mL)에서 교반하였다. 반응 용액을 MTBE에 쏟고 결과의 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 MTBE (3 X)로 세척하고 모액을 MTBE (3 X)로 추출하였다. 조합된 유기 부분을 물 (3 X)로 세척하고 농축시켜서 초기 침전물의 수확물과 조합된 황색 고체를 제공하였다. 조합된 미정제 고체를 뜨거운 톨루엔으로부터 재결정에 의해 정제하고, 결정을 차가운 MTBE로 세척하였다: 1H NMR (300 MHz,d6-DMSO) δ 8.31 (dd, J= 5.2, 9.1 Hz,1 H), 7.98 (m, 4 H), 7.69 (dd, J= 2.8, 9.1 Hz,1 H), 7.62 (ddd, J= 1.7, 2.8, 7.7 Hz,1 H).
실시예 1106
2-(N-프탈이미도)-4-페녹시니트로벤젠
Figure 112006023307285-PCT00275
2-(N-프탈이미도)-4-페녹시니트로벤젠 2를 실시예 120b에서 사용된 유사한 과정을 이용하여 제조하였다.
실시예 1107
2-(N-프탈이미도)-4-페녹시아닐린
Figure 112006023307285-PCT00276
2-(N-프탈이미도)-4-페녹시아닐린 2를 실시예 120b에서 설명된 바와 같이 2-(N-프탈이미도)-4-페녹시니트로벤젠 1의 환원을 통해 획득하였다.
실시예 1108
N-[2-(N-프탈이미도)-4-페녹시-페닐]-포름아미드
Figure 112006023307285-PCT00277
포름산 (0.12 mL,5. 3 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.24 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각을 허용한 후, 건조 THF (1 mL) 중 아닐린 1(387 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고 반응을 밤새 유지시켰다. 반응물을 농축시키고 결과의 미정제 잔여물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 1109
N-메틸-[2-(N-프탈이미도)-4-페녹시]-아닐린
Figure 112006023307285-PCT00278
포름아미드 1의 용액을 BH3-DMS 용액 (CH2C12 중 2.0 M , 0.5 mL, 1.0 mL)으로 처리하고 반응물을 밤새 실온으로 가온하도록 허용하였다. 반응물을 농축시키고 결과의 잔여물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHC03 용액으로 분배시키고 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(3 X)로 추출하고 조합된 유기물 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), SiO2 상으로 흡수시키고 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여(4:1 헥산-EtOAc) 무색 잔여물로서 2를 제공하였다.
실시예 1110
N1-메틸-4-페녹시벤젠-1,2-디아민
Figure 112006023307285-PCT00279
히드라진 모노하이드레이트 (0.13 mL, 2.7 mmol)를 에탄올 (4 mL) 중 프탈이미드 1 (134 mg, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 밤새 유지시킨 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케익을 EtOAc (3 X)로 헹구고 유기 부분을 조합시키고 농축시켜서 디아민 2를 제공하였으며, 이것은 추가적 정제없이 이후 옮겨졌다: LCMS m/z 215.1(MH+), tR = 1.77 분.
실시예 1111
(4-브로모페닐)-(l-메틸-5-페녹시-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민의 합성.
Figure 112006023307285-PCT00280
벤즈이미다졸 2를 실시예 120b에 의해 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CD30D) 8 7.68 (app ddd, J= 2.9, 4.9, 8.8 Hz, 2 H), 7.53 (app d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (app ddd,J = 2.9, 4.9, 8.8 Hz, 2 H), 7.40 (app ddd, J= 1.0, 2.0, 8.5 Hz, 2 h), 7.24 (app ddd, J= 1.0, 2.0, 8.5 Hz,1 H), 7.07 (app dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.00 (app d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.00 (app ddd, J= 1.0, 2.0, 8.5 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H); LCMS m/z 394.0 (MH+),tR = 2.36 분.
실시예 1112
Figure 112006023307285-PCT00281
MeCN 중 1의 용액을 수성 1 N HCl로 처리하고 냉동 건조하였다. 결과의 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 염화 비닐 2를 제공하였다: LCMS m/z 434.2(MH+),tR = 2.48 분.
실시예 1113
4-[2-(3-푸란-3-일-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]- 피린딘-2-카르복시산 메틸아미드.
Figure 112006023307285-PCT00282
건조 NMP (1 mL) 중 Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol) 및 트리페닐포스핀 (13.1 mg 0.05 mmol)의 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 요오드화 아릴 1 (100 mg, 0.2mmol), 3-푸릴 붕산 (45 mg, 0.4 mmol), 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고 결과의 용액을 진공으로 하고 Ar로 정화하였다. 반응물을 Ar 하에서 실온으로 냉각하도록 허용하고 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 및 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고 밤새 유지시켰다. 반응을 실온으로 냉각하도록 허용하고 LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 포화 수성 NaHC03 용액 및 EtOAc 사이에 분배시키고 결과의 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔여 고체를 물 및 EtOAc로 세척하였다. 조합된 헹군물을 분배하고 분리시켰다. 수성상을 EtOAc (3 X)로 추출하고 조합된 유기 부분을 포화 수성 Na2CO3, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 미정제 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 2를 제공하였다: LCMS m/z 440.3(MH+),tR = 2. 35 분.
실시예 1114
Figure 112006023307285-PCT00283
실시예 120b에 의해 제조하였다.
실시예 1115
Figure 112006023307285-PCT00284
실시예 120b에 의해 제조하였다.
실시예 1116
4-({2-[(4-클로로-3-피리딘-4-일페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일} 옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드
Figure 112006023307285-PCT00285
단계 1:
Figure 112006023307285-PCT00286
에틸 아세테이트 중 1 (1 eq) 및 10% 탄소 상 팔라듐(0.1 eq)의 용액을 실온에서 교반하고 질소를 흐르게 하였다. 수소를 2-3 시간 동안 또는 HPLC에 의해 완수되는 것으로 결정될 때까지 반응물을 통해 흐르게 하였다. 질소를 15분 동안 반응물을 통해 흐르게 한 후 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 과잉 에틸 아세테이트 및 염화 메틸렌으로 세척한 후 조합된 유기 용액을 감압하에서 증발에 의해 제거하여 고체 2로서 생성물을 제공하였다. MS:MH+= 207
단계 2:
Figure 112006023307285-PCT00287
아세톤 중 2(1 eq) 및 탄산나트륨(1. 5eq)의 용액을 냉욕에서 질소의 대기하에 교반하였다. 티오포스겐(1. 5eq)을 30분 이상 적가하였다. 반응물을 빙욕에서 다른 30분 동안 교반한 후 제고시키고 실온으로 가온하도록 허용하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 실온으로 교반하고 이어서 진공하에 농축시켰다. 톨루엔을 미정제물에 첨가하고 진공하에 제거시켜서 어떤 잔여 티오포스겐을 공비화하고 생성물 3을 제공하였다. MS: MH+= 249
단계 3:
Figure 112006023307285-PCT00288
MeOH 중 3(1.Oeq) 및 4(1.Oeq)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화 제2철 (1.2eq)을 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 물에 분배하고 여과시켰다. 층을 분리하고 수성 상을 포화 Na2CO3 용액으로 중화시켰다(pH=7). 결과의 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 원하는 생성물 5를 얻었다. MS:MH+= 487
단계 4:
Figure 112006023307285-PCT00289
DME/H20 (3:1) 중 5(1 eq), 6(1 eq), 및 탄산나트륨(1.2eq)의 용액을 10분 동안 용액을 통해 아르곤을 버블링시켜서 가스제거하였다. Pd(II)(dppf)Cl2-MeCl2(1.Oeq)를 반응 용액에 첨가하고 반응을 봉인하였다. 반응을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1번 더 세척하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜서 원하는 생성물 4-({2-[(4-클로로-3-피리딘-4-일페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+ = 469
실시예 1117
4-({2-[(4-플루오로-3-피리딘-4-일페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-
5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112006023307285-PCT00290
에틸 아세테이트 중 1(1 eq) 및 탄소 상 10% 팔라듐(0.1eq)의 용액을 실온에서 교반하고 질소를 흐르게 하였다. 2-3 시간 동안 또는 HPLC에 의해 완수되는 것으로 결정될 때까지 수소를 반응물을 통해 흐르게 하였다. 질소를 15분 동안 반응물을 통해 흐르게 한 후 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 과잉 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌으로 세척한 후 조합된 유기 용액을 감압하에서 증발에 의해 제거하여 고체 2로서 생성물을 제공하였다. MS:MH+ = 190
단계 2:
Figure 112006023307285-PCT00291
아세톤 중 2(1 eq) 및 탄산나트륨(1.5eq)의 용액을 빙욕에서 질소 대기하에 교반시켰다. 티오포스겐(1.5eq)을 30분 이상 적가하였다. 반응을 빙욕에서 다른 30분 동안 교반한 후 제거하고 실온으로 가온하도록 허용하였다. 반응을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후 반응 용액을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔을 미정제 생성물에 첨가하고 감압하에서 제거하여 어떤 잔여 티오포스겐을 공비화하고 생성물 3를 제공하였다. MS:MH+= 232
단계 3:
Figure 112006023307285-PCT00292
MeOH 중 3(1.Oeq) 및 4(1.Oeq)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화 제2철 (1.2eq)을 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 물로 분배하고 여과하였다. 층을 분리하고 수성상을 포화 Na2CO3 용액으로 중화시켰다(pH=7). 결과의 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜서 원하는 생성물 5를 제공하였다. MS:MH+= 470
Figure 112006023307285-PCT00293
DME/H2O (3:1) 중 5(1 eq), 6 (1 eq), 및 탄산나트륨(1. 2eq)의 용액을 10분 동안 용액을 통해 아르곤을 버블링시켜서 가스제거하였다. Pd(II)(dppf)Cl2- MeCl2(1.Oeq)를 반응 용액에 첨가하고 반응물을 밀봉하였다. 반응물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1번 더 세척하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켜서 원하는 생성물 4-({2-[(4-플루오로-3-피리딘-4-일페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드을 수득하였다. MS:MH+ = 453
실시예 1118
4-{2-[(2-메톡시-5-피리딘-4-일페닐)아미노]-1-메틸-1H- 벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112006023307285-PCT00294
단계 1:
Figure 112006023307285-PCT00295
1 (1 eq), 아세토니트릴, 및 빙초산 (15eq)의 용액을 빙욕에서 교반하였다. 철가루(7eq)를 부분적으로 서서히 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 용액을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 3N 수산화나트륨으로 중화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 1번 더 세척하였다. 유기층을 조합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발에 의해 제거하여 고체 2로서 생성물을 제공하였다. MS:MH+ = 202
단계 2:
Figure 112006023307285-PCT00296
아세톤 중 2 (1 eq) 및 탄산나트륨(1.5eq)의 용액을 빙욕에서 질소 대기하에 교반하였다. 티오포스겐(1.5eq)를 30분 이상 적가하였다. 반응을 빙욕에서 다른 30분 동안 교반한 후 제거시키고 실온으로 가온하도록 허용하였다. 반응을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후 반응 용액을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔을 미정제 생성물에 첨가하고 진공하에 제겋아ㅕ 어떤 잔여 티오포스겐을 공비화하고 생성물 3을 제공하였다. MS:MH+ = 244
단계 3 :
Figure 112006023307285-PCT00297
MeOH 중 3(1.Oeq) 및 4(1.Oeq)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화 제2철 (1. 2eq)을 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 물로 분배하고 여과하였다. 층을 분리시키고 수성상을 포화 Na2CO3 용액으로 중화시켰다(pH=7). 결과의 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜서 원하는 생성물 5를 얻었다. MS:MH+ = 482
단계 4:
Figure 112006023307285-PCT00298
DME/H20 (3:1) 중 5(1 eq), 6 (1 eq), 및 탄산나트륨(1. 2eq)의 용액을 10분 동안 용액을 통해 아르곤을 버블링하여 가스제거하엿다. Pd(II)(dppf)Cl2- MeCl2(1.Oeq)를 반응 용액에 첨가하고 반응을 밀봉하였다. 반응을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1번 더 세척하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜서 원하는 생성물 4-({2-[(2-메톡시-5-피리딘-4-일페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N- 메틸피리딘-2-카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+ = 465
실시예 1119
4-({2-[(3-플루오로-2-메톡시-5-피리딘-4-일페닐)아미노]-1-메틸-1H- 벤즈이미다졸-5-일옥시l-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112006023307285-PCT00299
1 (1 eq), 아세토니트릴, 및 빙초산 (15eq)의 용액을 빙욕에서 교반하였다. 철가루(7eq) 부분적으로 서서히 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 용액을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 3N 수산화나트륨으로 중화하였다. 유기상을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 1번 더 세척하였다. 유기층을 조합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발에 의해 제거하여 고체 2로서 생성물을 제공하였다. MS: MH+ = 220
단계 2:
Figure 112006023307285-PCT00300
아세톤 중 2(1 eq) 및 탄산나트륨(1.5eq)의 용액을 질소 대기하에 빙욕에서 교반하였다. 티오포스겐(1.5eq)를 30분 이상 적가하였다. 반응을 빙욕에서 다른 30분 동안 교반한 후 제거시키고 실온으로 가온하도록 허용하였다. 반응을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후 반응 용액을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔을 미정제 생성물에 첨가하고 감압하에서 제거하여 어떤 잔여 티오포스겐을 공비화하고 생성물 3을 제공하였다. MS:MH+ = 262
단계 3:
Figure 112006023307285-PCT00301
MeOH 중 3(1.Oeq) 및 4 (1.Oeq)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화 제2철(1. 2eq)을 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 물로 분배하고 여과하였다. 층을 분리시키고 수성상을 포화 Na2CO3 용액으로 중화시켰다(pH=7). 결과의 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜서 원하는 생성물 5를 얻었다. MS: MH+ = 500
단계 4 :
Figure 112006023307285-PCT00302
DME/H20 (3:1) 중 5 (1eq), 6(1 eq), 및 탄산나트륨(1.2eq)의 용액을 10분 동안 용액을 통해 아르곤을 버블링하여 가스제거하였다. Pd(II)(dppf)Cl2· MeCl2(1.Oeq)를 반응 용액에 첨가하고 반응을 밀봉하였다. 반응을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1번 더 세척하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜서 원하는 생성물 4-({2-[(3-플루오로-2-메톡시-5-피리딘-4-일페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸에틸피리딘-2-카르복사미드를 수득하였다. MS:MH+ = 483
실시예 1120
N-메틸({1-메틸-2-[(4-피리딘-4-일-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1H- 벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112006023307285-PCT00303
단계 1:
Figure 112006023307285-PCT00304
아세톤 중 1(1 eq) 및 탄산나트륨(1. 5eq)의 용액을 질소 대기하에 빙욕에서 교반하였다. 티오포스겐(1.5eq)를 30분 이상 적가하였다.반응을 빙욕에서 다른 30분 동안 교반한 후 제거시키고 실온으로 가온하도록 허용하였다. 반응을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후 반응 용액을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔을 미정제 생성물에 첨가하고 감압하에서 제거하여 어떤 잔여 티오포스겐을 공비화하고 생성물 2를 제공하였다. MS:MH+ = 219
단계 2:
Figure 112006023307285-PCT00305
MeOH 중 2(1.Oeq) 및 3(1.Oeq)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화 제2철(1. 2eq)을 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 물로 분배하고 여과하였다. 층을 분리시키고 수성상을 포화 Na2CO3 용액으로 중화시켰다(pH = 7). 결과의 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜서 원하는 생성물 N-메틸-4-({1-메틸-2-[(4-피리딘-4-일-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시) 피리딘-2카르복사미드를 얻었다. MS: MH+ = 457
실시예 1121
4-({2-[3-에틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 O-메틸옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00306
25 mL 둥근 바닥 플라스크를 에탄올 (9 mL) 중 1 (600 mg, 2.2 mmol), 메톡시아민 HCl (202 mg, 2.42 mmol), 및 피리딘 (0.22 mL, 2.6 mmol)의 현탁액으로 채우고 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 농축시키고 실리카겔 상으로 흡수시킨 후, 97:3 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 크로마토그래피하여 오렌지색 고체로서 2를 얻었다. LCMS m/z 303.2 (MH+), Rt 2.40 분.
단계 2:
Figure 112006023307285-PCT00307
밀봉된 관을 메탄올(5 mL) 중 1 (270 mg, 0.9 mmol) 및 Lindlar 촉매 (192 mg, 10 mol %)의 용액으로 채운 다음 Parr 진탕기 상에 두었다. 반응물을 1시간 동안 60 psi에서 H2로 정화하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과시키고 메탄올로 세철한 다음, 농축하여 갈색 반-고체로서 2를 얻었다. LCMS m/z 273.3 (MH+), Rt 1.56 분
대안적 과정:
메탄올(35 mL) 중 니트로아닐린 1 (2.62 g, 8.67 mmol)의 현탁액을 20분 동안 N2로 정화한 후 10%Pd/C(4.6 g, 43.4 mmol)를 첨가하였다. 반응을 H2로 정화하고 실온에서 1시간 동안 H2 대기하에 유지시켰다. 반응을 N2로 정화하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 수집된 고체를 EtOAc (3 X 100 mL)로 세척하고, 조합된 유기층을 농축하여 회백색 반고체로서 2를 제공하였다. LCMS m/z 282.3(MH+), Rt 0.46 분.
단계 3 :
Figure 112006023307285-PCT00308
5 mL 둥근 바닥 플라스크를 3-에틸페닐이소티오시아네이트 (24 mg, 0.1 mmol), 디아민 1 (27 mg, 0.1 mmol), 및 MeOH (0.5 mL)로 채우고 반응을 밤새 실온에서 유지시켰다. 요오드화 메틸 (8μL, 0.13 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 결과의 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 획득하였다. LCMS m/z 402.3 (MH+), Rt 2.09 분.
실시예 1122
4-({2-[(3-이소프로필페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 O-메틸옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00309
3-이소프로필페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1121의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 416.3(MH+), Rt 2.22 분.
실시예 1123
4-({2-[(3-tert-부틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 O-메틸옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00310
3-tert-부틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1121의 단계 3에서 상기 설명되는 바아 같이 합성하였다. LCMS m/z 430.3 (MH+), Rt 2.42 분.
실시예 1124
4-({2-[(3-이소프로폭시페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 O-메틸옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00311
3-이소프로폭시-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1121의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 432.3(MH+), Rt 2.13 분.
실시예 1125
4-({1-메틸-2-[(3-페녹시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-옥시)피리딘-2-카르발데히드 O-메틸옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00312
3-페녹시-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1121의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 466.3(MH+), Rt 2.33 분.
실시예 1126
4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00313
N2로 정화된 불꽃 건조 500 mL 3 목 둥근 바닥 플라스크를 LAH (3.0 g, 75.0 mmol) 및 건조 THF (240 mL)로 채웠다. 결과의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 t-부틸 에스테르 1 (20.7 g, 60 mmol)을 5℃ 이하에서 내부 반응 온도를 유지시키면서 서서히 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 밤새 실온에서 교반하였다. NaBH4(2.27 g, 60 mmol)를 첨가하고 실온에서 추가적 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결로 판단된 후, 교반된 환원 혼합물을 3 mL H20, 3 mL NaOH, 및 9 mL H2O의 연속적인 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상으로 흡수시키고 97:3 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 크로마토그래피하여 오렌지색 고체로서 2를 얻었다. 1H NMR (300 MHz,CDC13)δ 8.40 (d,J= 5.5 Hz, 1 H), 8.05 (br s,1H), 7.96 (d,J= 2.75 Hz, 1 H), 7.29 (d,J= 2.75 Hz,1 H), 6.92 (d, J= 9.35 Hz, 1 H), 6.75(m, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.07 (d, J= 5.23 Hz, 3 H).
대안적 과정:
N2로 정화된 불꽃 건조 2 L 3 목 둥근 바닥 플라스크를 LAH (2.32 g, 58.0 mmol) 및 건조 THF (60 mL)로 채웠다. 결과의 현탁액을 0℃로 냉각하고 건조 THF (60 mL) 중 t-부틸 에스테르 1 (10.0 g, 29.0 mmol)의 현탁액을 서서히 첨가하는 동안 내부 반응 온도를 5℃ 이하에서 유지시켰다. 반응을 30분 동안 0℃에서 교반한 후 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완결로 판단된 후, 교반된 반응 혼합물을 2.3 mL H2O, 2.3 mL NaOH, 및 7.2 mL H20의 연속적 적가로 처리하였다. 반응 혼합물 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상으로 흡수시키고 97:3 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 크로마토그래피하여 오렌지색 고체로서 2를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.40 (d, J= 5.5 Hz,1 H), 8.05 (br s, 1H), 7.96 (d, J= 2.75 Hz,1 H), 7.29 (d, J= 2.75 Hz,1 H), 6.92 (d, J= 9.35 Hz, 1 H), 6.75 (m, 2H), 4.68 (s, 2 H), 3.07 (d, J= 5.23 Hz, 3 H).
단계 2:
Figure 112006023307285-PCT00314
250 mL 밀봉관을 벤질 알콜 1 (1.0 g, 3,. 6 mmol), Mn02 (4.7 g, 54 mmol) 및 EtOAc (20 mL)로 채웠다. 결과의 현탁액을 2시간 동안 교반하여 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물 셀라이트를 통해 여과시키고 EtOAc, MeOH, 및 EtOH로 연속적으로 세척하였다. 유기물을 증발시켜서 오렌지색 고체로서 936 mg (3.4 mmol, 94%)의 2를 얻었다. 1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 10.01 (s,1 H), 8.64 (d, J= 5.5 Hz,1 H), 8. 09 (br s, 1 H), 7.96 (d, J= 2.75 Hz,1 H), 7.37 (d, J= 2.48 Hz,1 H), 7.29 (d, J= 2.75 Hz,1 H), 7.08 (dd, J= 2.47, 5.5 Hz,1 H), 6.94 (d, J= 9.35 Hz,1 H), 3.08 (d,J= 5. 23 Hz, 3 H).
대안적 과정:
Figure 112006023307285-PCT00315
100 mL 둥근 바닥 플라스크 를 벤질 알콜 1 (1.38 g, 5.0 mmol), Mn02 (6.52 g, 75 mmol) 및 CHCl3 (20 mL)로 채웠다. 결과의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 셀라이트를 통해 여과시키고, CHCl3 및 EtOH로 연속적으로 세척하고, 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상으로 흡수시키고 98:2 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 오렌지색 고체로서 2를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.01 (s,1 H), 8.64 (d, J= 5.5 Hz,1 H), 8.09 (br s, 1 H), 7.96 (d, J= 2.75 Hz,1 H), 7.37 (d,J= 2.48 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 2.75 Hz,1 H), 7.08 (dd, J= 2.47, 5.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J= 9. 35 Hz, 1 H), 3.08 (d,J= 5. 23 Hz, 3 H).
단계 3:
Figure 112006023307285-PCT00316
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 에탄올 (10 mL) 중 1 (680 mg, 2.5 mmol), 히드록실아민 HCl (191 mg, 2.75 mmol), 및 피리딘 (0.25 mL, 3.0 mmol)의 현탁액으로 채우고 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 농축시키고 실리카겔 상으로 흡수시킨 다음, 97:3 CH2Cl2/MeOH를 하용하여 크로마토그래피하여 오렌지색 고체로서 2를 얻었다. LCMS m/z 289.2 (MH+),R, 2.06 분.
단계 4:
Figure 112006023307285-PCT00317
밀봉관을 메탄올(5mL) 중 1 (330 mg, 1.15 mmol) 및 Lindlar 촉매 (245 mg, 10 mol %)의 현탁액으로 채운 다음 Parr 진탕기 상에 두었다. 반응물을 1시간 동안 60 psi에서 H2로 정화하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과시키고 메탄올로 세척한 다음, 농축하여 갈색 반-고체로서 2를 제공하였다. 추가적 정제없이 취하였다.
단계 5:
Figure 112006023307285-PCT00318
5 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-클로로페닐이소티오시아네이트 (54 mg, 0.25 mmol), 디아민 1 (65 mg, 0.25 mmol), 및 MeOH (1 mL)로 채우고 반응을 밤새 실온에서 유지시켰다. 요오드화 메틸 (20iL, 0.33 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 결과의 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 394.2 (MH+),Rt 2.57 분.
실시예 1127
4-({1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00319
4- 메틸페닐이소티오시아네이트를 하용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 374.3 (MH+), Rt 2.48 분.
실시예 1128
4-({2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00320
4-브로모-2-플루오로페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 458.1(MH+), Rt 2.71 분.
실시예 1129
4-[(1-메틸-2-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일) 옥시]피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00321
4-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명한 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 428. 2 (MH+), Rt 3.03 분.
실시예 1130
4-({2-[(4-브로모-3-플루오로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00322
4-브로모-3-플루오로페닐이소티오시아네이트을 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 456.1 (MH+), Rt 2.92 분.
실시예 1131
4-{2-[(2,4-디메틸페닐) 아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00323
2,4-디메틸-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 388.3 (MH+), Rt 2.62 분.
실시예 1132
4-({2-[(3,4-디메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00324
3,4-디메틸-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 388. 3(MH+), Rt 2.71 분.
실시예 1133
4-{[2-(2.3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일] 옥시} 피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00325
5-인다닐-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 400.3 (MH+), Rt 2.88 분.
실시예 1134
4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시] 피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00326
4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 462.2(MH+), Rt 3.45 분.
실시예 1135
4-{[1-메틸-2-({3-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-5-일]옥시}피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00327
3-트리플루오로메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 460.2(MH+),Rt 3.30 분.
실시예 1136
4-({2-[(4-브로모-3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00328
4-브로모-3-클로로페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 472.1 (MH+), Rt 3.17 분.
실시예 1137
4-[(2-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1-메틸-1H- 벤즈이미다졸-5-일)옥시]-피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00329
2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 462.2(MH+), Rt 3.39 분.
실시예 1138
4-[(1-메틸-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시] 피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00330
4-트리플루오로메톡시페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 444.2 (MH+),Rt 3.03 분.
실시예 1139
4-[(2-{[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시]피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00331
4-브로모-2-트리플루오로메톡시페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 524.1 (MH+), Rt 3.28 분.
실시예 1140
4-({2-[(3-에틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00332
3-에틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 388.3 (MH+), Rt 2.75 분.
실시예 1141
4-({2-[(3-메톡시페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00333
3-메톡시페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 390.3 (MH+), Rt 2.35 분.
실시예 1142
4-[(1-메틸-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00334
3-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 428.2(MH+),Rt 2.92 분.
실시예 1143
4-({2-[(4-에틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00335
4-에틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단게 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 388.3 (MH+), Rt 2.79 분.
실시예 1144
4-{[1-메틸-2-({4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-5-일]옥시}피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00336
4-트리플루오로메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 460.2 (MH+), Rt 2.18 분.
실시예 1145
4-({2-[(3-tert-부틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00337
3-tert-부틸-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 416.4 (MH+), Rt 2.31 분.
실시예 1146
4-({2-[(4-브로모-3-메틸페닐l아미노l-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00338
4-브로모-3- 메틸페닐이소티오시아네이트를 사용하는 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 454.2 (MH+), Rt 2.18 분.
실시예 1147
4-({2-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00339
3,4-디클로로-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 428.2(MH+), Rt 2.18 분.
실시예 1148
4-({2-[(3-이소프로필페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00340
3-이소프로필-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 402.3 (MH+), Rt 2.18 분.
실시예 1149
4-({2-[(3-이소프로폭시페닐아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00341
3-이소프로폭시-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 418.3 (MH+), Rt 1.96 분.
실시예 1150
4-({1-메틸-2-[(3-페녹시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르발데히드 옥심의 제조
Figure 112006023307285-PCT00342
3-페녹시-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1126의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 452. 3 (MH+), Rt 2.15 분.
실시예 1151
N-(3-tert-부틸페닐)-5-{[2-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일]옥시}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민의 제조
Figure 112006023307285-PCT00343
10 mL 둥근 바닥 플라스크를 MeOH (2 mL) 중 1 (273 mg, 1.0 mmol), 40% 글리옥살 (0.4 mL), 및 28% 농축된 NH40H (0.6 mL)의 현탁액으로 채웠다. 반응을 밤새 실온에서 유지시켰다. MeOH를 감압하에 제거하고, H20를 잔여물에 첨가하고 용액을 CHCl3로 4x 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 미정제 생성물을 농축시킨 후, 실리카겔 상으로 흡수시키고 크로마토그래피하였다. 생성물을 99:1 CH2Cl2/MeOH로 용리하여 오렌지색 고체로서 2를 얻었다. LCMS m/z 312.3(MH+), Rt 2.09 분.
단계 2:
Figure 112006023307285-PCT00344
메탄올(2 mL) 중 니트로아닐린 3 (116 mg, 0.37 mmol)의 현탁액을 20분 동안 N2로 살포시킨 후 10% Pd/C(40 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응을 H2로 정화하고 실온에서 밤새 H2 대기하에서 유지시켰다. 반응을 N2로 정화하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 수집된 고체를 EtOAc (3 X 50 mL)로 세척하고, 조합된 유기층을 농축시켜서 회백색 반고체로서 4를 얻었다. LCMS m/z 282.3 (MH+), Rt 0.46 분.
단계 3:
Figure 112006023307285-PCT00345
10 mL 둥근 바닥 플라스크를 3-tert-부틸페닐이소티오시아네이트 (29 mg, 0.15 mmol), 디아민 5 (42 mg, 0.15 mmol), 및 MeOH (1 mL)로 채우고 반응을 밤새 실온에서 유지시켰다. 염화 제2철(27 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고 결과의 적색 반응 혼합물 밤새 교반하였다. 반응을 15% w/w NaOH로 중화시키고, EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 분배시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 층을 분리시키고 결과의 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 농축시켰다. 결과의 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS m/z 439.4(MI),Rt 2.24 분.
실시예 1152
5-{[2-(1H-이미다졸-2-일) 피리딘-4-일]옥시}-N-(3-이소프로필페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민의 제조
Figure 112006023307285-PCT00346
3-이소프로필페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1151의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 425.4(MH+), Rt 2.15 분.
실시예 1153
5-{[2-(1 H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일]옥시}-1-메틸-N-{4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-1H-벤즈이미다졸-2-아민의 제조
Figure 112006023307285-PCT00347
4-트리플루오로메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1151의 단계 3에서 상기 설명되는 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 483. 3(MH+),Rt 2.29 분.
실시예 1154
N-메틸-4-({1-메틸-2-[(4-메틸-3-피롤리딘-1-일페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112006023307285-PCT00348
단계 1: (2-메틸-5-니트로페닐)피롤리딘의 합성
디메틸 포름아미드 중 2-메틸-5-니트로페닐아민 및 탄산칼륨(4eq)을 함유하는 혼합물에 1,2 디브로모부탄(4eq)을 첨가하고 결과의 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 실리카겔 상에서 정제하여 (2-메틸-5-니트로페닐)피롤리딘을 얻었다.
MS:MH+=206.
단계 2: (4-메틸-3-피롤리디닐페닐 아민의 합성
촉매량의 10% Pd/C를 갖는 메탄올 중 (2-메틸-5-니트로페닐)피롤리딘을 함유하는 혼합물을 수화시켜서 4-메틸-3-피롤리디닐페닐아민을 수득하였다.
MS:MH+=176.
단계 3: 3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸벤젠이소티오시아네이트의 합성
0℃에서 아세톤 중 (4-메틸-3-피롤리디닐페닐아민에 중탄산나트륨(2eq) 및 티오포스겐(2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에 이르게 하고 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 및 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서 4-메틸-3-피롤리디닐벤젠이소티오시아네이트를 수득하였다.
MS: MH+= 218.
단계 4: N-메틸-4-({1-메틸-2-[(4-메틸-3-피롤리딘-1-일페닐)-아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드의 합성
메탄올 중 4-메틸-3-피롤리디닐벤젠이소티오시아네이트 (1 eq)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1 eq)를 첨가하고 결과의 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. LC/MS는 대응 티오우레아의 형성을 보였다. 이어서 메탄올 중 그것에 무수 염화 제2철(1. 5eq)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 그것의 부피의 1/2로 농축시키고 1N 수산화나트륨으로 중성 pH에 이르게 하였다. 후속하여 그것을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 후속하여 미정제물을 뜨거운 메탄올로 트리튜레이션하여 원하는 생성물을 수득하였다.
MS:MH+=456.
실시예 1154
4-[(2-{[4-클로로-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아미노}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112006023307285-PCT00349
1. 4-클로로-3-니트로벤젠이소티오시아네이트의 합성
0℃에서 아세톤 중 4-클로로-3-니트로페닐아민에 중탄산나트륨(2eq) 및 티오포스겐 (2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에 이르게 하고 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 및 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서 4-클로로-3-니트로벤젠이소티오시아네이트를 수득하였다.
MS: MH+ = 213.9.
2. (4-{2-[(4-클로로-3-니트로페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중 4-클로로-3-니트로벤젠이소티오시아네이트(1 eq)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드 (1 eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다.
To it was the added 요오드메탄 (1 eq) 및 heated to60C for 3h. Concentration followed by purification on silica gel (4-{2-[(4-클로로-3-니트로페닐) 아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드
MS: MH+ = 452.1.
3. (4-{2-[(3-아미노-4-클로로페닐) 아미노]-1-메틸) 아미노]-1-메틸- 벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성.
아세트산 중 (4-{2-[(4-클로로-3-니트로페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드에 철분말(3eq)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 후속하여 혼합물을 여과시키고 포화 중탄산나트륨으로 염기화하고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 실리카의 플러그를 통해 통과시켜서 (4-{2-[(3-아미노-4-클로로페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드를 수득하였다.
MS:MH+ =422.1.
4. 4-[(2-{[4-클로로-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아미노}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성
클로로포름 중 (4-{2-[(3-아미노-4-클로로페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드에 4-염화클로로부타노일(1.5eq) 및 인산나트륨(3eq)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 아실화를 HPLC/MS에 의해 체크하였다. 혼합물을 염화 메틸린 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 테트라히드로푸란에 흡수시키고 칼륨 bis(트리메틸실릴)아미드(2eq)를 그것에 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜서 4-[(2-{[4-클로로-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아미노}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드를 얻었다.
MS: MH+ = 490.9.
실시예 1155
4-(2-[4-클로로-3-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112006023307285-PCT00350
클로로포름 중 (4-{2-[(3-아미노-4-클로로페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드에 5-브로모펜타노일클로라이드(1. 5eq) 및 인산나트륨(3eq)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 아실화를 HPLC/MS에 의해 체크하였다. 혼합물을 염화메틸렌 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 N-아실화 생성물을 테트라히드로푸란에 흡수시키고 칼륨 bis(트리메틸실릴)아미드 (2eq)를 그것에 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 농축시켜서 4-[(2-{[4-클로로-3-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드를 얻었다.
MS: MH+= 504. 17.
실시예 1156
4-({2-[4-tert-부틸페닐) 아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시) 피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112006023307285-PCT00351
단계 1: 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시] 피리딘-2-카르복시산의 합성
tert-부틸4-[4-메틸아미노)-3-니트로페녹시]피리딘-2-카르복실레이트에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시]피리딘-2-카르복시산의 형성은 HPLC/MS에 의해 관찰되었다. 혼합물을 그것이 적색 고체가 될 때까지 톨루엔으로 공비화하였다.
MS: MH+ = 289.
단계 2: 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시]피리딘-2-카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시]피리딘 카르복시산에 EDC(2eq) 및 HOAT(1.5eq) 및 염화암모늄 (2eq)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 고체가 수성층으로부터 빠져나오고 이것을 여과하고 LC/MS 상 생성물로 발견하였다. 후속하여 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상 정제는 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시]피리딘-2-카르복사미드를 제공하였다.
MS:MH+= 288.
단계 3: 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복사미드의 합성
촉매량의 10% Pd/C를 갖는 메탄올 중 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시] 피리딘-2-카르복사미드를 함유하는 혼합물을 수화시켜서 4-(3-아미노-4-(메틸아미노) 페녹시]피리딘-2-카르복사미드를 수득하였다.
MS: MH+ = 258.
단계 4:4-({2-[(4-tert-부틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시) 피리딘-2-카르복사미드의 합성.
메탄올 중 4-(tert)-부틸벤젠이소티오시아네이트 (1 eq)를 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복사미드(1 eq)에 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 티오우레아의 형성은 LC/MS에 의해 관찰되었다. 그것에 염화 제2철(1.5eq)을 첨가하고 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 1M 수산화나트륨을 첨가하여 중성 pH로 하였다. 후속하여 혼합물을 T에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 예비 크로마토그래피 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
MS: MH+ = 415.4.
실시예 1157
N-메틸-4-[(1-메틸-2-{[3-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112006023307285-PCT00352
단계 1: [2-(3-니트로페닐)에틸] 피롤리딘의 합성
0℃에서 염화메틸렌 중 2-(3-니트로페닐)에탄-1-올에 염화메탄설폰일(2eq) 및 피리딘(4eq)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 메실레이트의 형성은 LC/MS 상에서 관찰되었다. 후속하여 물을 첨가하고 유기층을 분리하고 1M 시트르산으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 메실레이트를 제공하기 위해. 메실레이트를 테트라히드로푸란에 흡수시키고 피롤리딘(4eq)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 이어서 그것을 실리가의 플러그를 통해 통과시켜서 [2-(3-니트로페닐) 에틸] 피롤리딘을 수득하였다.
MS: MH+ = 220.
단계 2: 3-(2-피롤리디닐에틸) 페닐아민의 합성
촉매량의 10% Pd/C를 갖는 메탄올 중 [2-(3-니트로페닐)에틸]피롤리딘을 함유하는 혼합물을 수화시켜서 3-(2-피롤리디닐에틸)페닐아민을 수득하였다.
MS:MH+=190.
단계 3: 3-(2-피롤리디닐에틸)벤젠이소티오시아네이트의 합성
0℃에서 아세톤 중 [2-(3-니트로페닐) 에틸] 피롤리딘에 중탄산나트륨(2eq) 및 티오포스겐 (2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에 이르게 하고 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 및 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜서 3-(2-피롤리디닐에틸) 벤젠이소티오시아네이트를 수득하였다.
MS: MH+ = 232.
단계 4: N-메틸-4-[(1-메틸-2-{[3-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]-아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시] 피리딘-2-카르복사미드의 합성
메탄올 중 3-(2-피롤리디닐에틸) 벤젠이소티오시아네이트 (1 eq)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1 eq)를 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대응 티오우레아 형성은 LC/MS 후 일어났다. 그것에 무수 염화 제2철 (1.5eq)을 첨가하고 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 1M 수산화나트륨이 그것이 중성 pH가 되게 하였다. 후속하여 그것을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 분리시키고 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 예비 크로마토그래피는 N-메틸-4-[(1-메틸-2-{[3-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]피리딘-2-카르복사미드를 수득하였다.
MS: MH+ = 470.
실시예 1158
2-플루오로피리딘-4-일붕산의 제조
Figure 112006023307285-PCT00353
반응 플라스크를 불꽃 건조시키고 질소하에 냉각시켰다. THF 중 1(1.Oeq)의 용액을 반응 플라스크에 첨가한 후 트리이소프로필 보레이트 (1.2eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 건조 빙/아세톤 욕으로 약 -72℃로 냉각시켰다. N-부틸 리튬(1.5eq, 헥산 중 2. 5M 용액)을 40분 이상 적가하였다. 반응 용액을 -72℃에서 다른 30분 동안 교반하였다. 후속하여 반응 용액을 교반하기 위해 포화 NaCl/건조 빙욕으로 약 -25℃로 가온시키고 20분 동안 교반한 후 2N HCl(2.0eq)을 첨가하였다. 후속하여 반응 용액을 실온으로 가온하였다. 유기층 및 수성층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1번 세척하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켜서 원하는 생성물 2를 수득하였다. MS: MH+ = 141
실시예 1158
3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐아민의 제조
단계 1 :
Figure 112006023307285-PCT00354
3-브로모-4-플루오로니트로벤젠 (1.0eq)을 DMF 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.1 eq) 및 탄산칼륨 (2.0eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 90℃에서 18시간 동안 가열하였으며, 이것은 LCMS에 의해 출발 물질이 없음이 명백한 시간이다. 용액을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 플러그를 EtOAc로 세척하였다. 후속하여 유기층을 염수 및 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 원하는 생성물 97% 순도, 80% 수율을 수득하였다. LC Rt = 2.975 분.
MH+ = 302.0
단계 2:
Figure 112006023307285-PCT00355
3-브로모-4-(2, 2, 2-트리플루오로-에톡시)-페닐아민 2-브로모-4-니트로-1-(2, 2, 2-트리플루오로-에톡시)-벤젠을 EtOAc에 용해시키고, 질소로 정화하고, 탄소 상 촉매량의 Pd을 첨가하였다. 용액을 여러번 정화한 후, 질소 대기하에서 밤새 교반하도록 두었다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축하여 정량적 수율로 원하는 생성물을 수득하였다. LC Rt = 1.852 분. MH+ = 270.0
실시예 1159
3-브로모-4-이소프로폭시-페닐아민의 제조
단계 1 :
Figure 112006023307285-PCT00356
3-브로모-4-플루오로니트로벤젠 (1.0eq)을 이소프로판올 중 탄산칼륨 (2.0eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 4일 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 플러그를 EtOAc로 세척하였다. 후속하여 유기층을 염수 및 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 원하는 생성물을 수득하였다. Rt = 8.72 분.
단계 2:
Figure 112006023307285-PCT00357
니트로벤젠을 EtOAc에 용해시키고, 질소로 정화하고, 탄소 상 촉매량의 Pd를 첨가하였다. 용액을 여러번 정화한 후, 질소 대기하에서 밤새 교반하도록 두었다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜서 정량으로 원하는 생성물을 수득하였다. LC Rt = 1.71 분. MH+= 230. 0
실시예 1160
3-이소프로필-4-플루오로아닐린의 제조
Figure 112006023307285-PCT00358
(WO 97/06136에 의한 바와 같음) 내부 온도계, 부가 깔대기 및 교반막대를 구비하는 3-목 250 mL Morton 플라스크에서, 황산(60 mL) 를 -10℃로 냉각하였다. 2'-플루오로아세토페논(17.9g)을 내부 온도를 0℃ 이하로 유지시키는 비율로 첨가하였다. 깔대기를 황산 (4 mL)으로 씻어 내리고,HN03(9.5 mL)로 채웠다. 이것을 내부 온도가 결코 5℃를 넘지 않는 비율로 적가하였다. 이 첨가는 첨가 깔대기가 아이스-재킷을 갖는다면 보다 빨리 이루어질 것이다. 교반을 30분간 -10℃에서 계속하였다. 후속하여 혼합물을 얼음에 쏟고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고 유기 추출물을 세척하고(H2O, NaHCO3, NaCl), 건조시키고(K2CO3) 여과하고 제거하여 호박 오일 22.3gm=93.7%로 하였따.
질소 대기 및 교반막대를 갖는 불꽃 건조 플라스크에서, KHMDS (11 mL, 톨루엔 중 0.5M)을 -78℃에서 THF (50 mL, 건조) 중 Ph3P+CH3Br-(2.34gm)의 교반된 현탁액에 5분 이상 적가하였다. 첨가와 함께 황색이 진행된다. -78℃에서 5분 후, 현탁액을 실온(5분)에서 교반한 후 -78℃로 다시 냉각시켰다. 아세토페논(1. 00gm 건조 THF 중 10 mL)을 5분 이상 적가하였다. 첨가함에 따라 짙은 적색이 나타난다. -78℃에서 추가적 2분 후, 시스템을 실온으로 가온하도록 허용하였다. TLC(헥산 중 17% EtOAc)가 출발 물질의 소비를 확증한 후, 휘발성 물질을 제거하고 잔여물을 시클로헥산 (15 mL)에 현탁시켰다. 냉각하면서, 고체를 여과시키고 폐기하였다. 여과액을 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다(헥산 중 30% 아세톤). 메탄올(실온, 2시간) 중 탄소 상 팔라듐 (10% w/w) 위에서 이 물질의 수화는 3-이소프로필-4-플루오로아닐린(정량적)을 제공한다.
실시예 1161
4-메틸-3-(3푸릴)-니트로벤젠의 제조
Figure 112006023307285-PCT00359
건조 NMP(10 mL) 중 3-브로모-4-메틸 니트로벤젠 1 (421 mg, 2.0 mmol), 3-푸란 붕산 2 (452 mg, 4.0 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 8.0 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (162 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 10분 동안 Ar을 살포하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 그 온도에서 유지시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하도록 허용한 후 물 및 EtOAc로 분배하였다. 결과의 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 상을 분배하고 분리시켰다. 수성 부분을 EtOAc (3 X)로 추출하고 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 농축시켰다. 미정제 잔여물을 Si02 상으로 흡수시키고 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9:1 헥산- EtOAc) 319 mg (1.57 mmol, 80%)의 3으로서 회백색 고체를 제공하였다:1H NMR (300 MHz, CD30D)δ 8.16 (d,J= 2.5 Hz, 1 H), 8.04 (dd,J= 2.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.77 (dd,J= 0.8, 1.7 Hz,1 H), 7.63 (app t,J= 1.9 Hz, 1 H), 7.48 (d,J= 8.5 Hz, 1 H), 6.72 (dd,J= 0.8, 1.9 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3H).
실시예 1162
4-메틸-3-(3-푸릴)-아닐린의 제조
Figure 112006023307285-PCT00360
메탄올 중 4-메틸-3-(3-푸릴) 니트로벤젠 1 (91 mg, 0.45 mmol) 및 Lindlar's 촉매 (0.2mmol)의 현탁액을 H2 대기하에 두었고 결과의 반응물을 실온에서 밤새 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 잔여 고체를 EtOAc로 세척하였다. 조합된 유기 부분을 농축시켜서 74 mg (0.43 mmol, 96%)의 2로서 호박색 잔여물을 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 7.56 (app t, J= 1. 1 Hz, 1 H), 7.52(dd,J= 1. 7, 1.9 Hz,1 H), 6.97 (d,J= 8. 0 Hz, 1 H), 6.75 (d,J= 2. 5 Hz, 1 H), 6.60 (m, 2 H), 2.23 (s,3 H).
실시예 1163
4-메틸-3-(3-테트라히드로푸릴)-아닐린의 제조
Figure 112006023307285-PCT00361
메탄올(10 mL) 중 4-메틸-3-(3-푸릴) 니트로벤젠 1 (470 mg, 2.31 mmol) 및 10% Pd/C (245 mg, 0.23 mmol)의 현탁액을 H2 대기하에 두고 결과의 반응물을 실온에서 밤새 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 잔여 고체를 EtOAc로 세척하였다. 조합된 유기 부분을 농축시켜서 400 mg (2.26 mmol, 98%)의 2로서 호박색 잔여물을 제공하였다: LCMS m/z 178.2(MH+), tR = 1.53 분.
*********************
하기 표 16의 실시예 1164-1400를 상기 과정 및 실시예에 따라 제조하였다.
Figure 112006023307285-PCT00362
Figure 112006023307285-PCT00363
Figure 112006023307285-PCT00364
Figure 112006023307285-PCT00365
Figure 112006023307285-PCT00366
Figure 112006023307285-PCT00367
Figure 112006023307285-PCT00368
Figure 112006023307285-PCT00369
Figure 112006023307285-PCT00370
Figure 112006023307285-PCT00371
Figure 112006023307285-PCT00372
Figure 112006023307285-PCT00373
Figure 112006023307285-PCT00374
Figure 112006023307285-PCT00375
Figure 112006023307285-PCT00376
Figure 112006023307285-PCT00377
Figure 112006023307285-PCT00378
Figure 112006023307285-PCT00379
Figure 112006023307285-PCT00380
Figure 112006023307285-PCT00381
Figure 112006023307285-PCT00382
Figure 112006023307285-PCT00383
Figure 112006023307285-PCT00384
Figure 112006023307285-PCT00385
Figure 112006023307285-PCT00386
Figure 112006023307285-PCT00387
Figure 112006023307285-PCT00388
Figure 112006023307285-PCT00389
실시예 1401
Raf/Mek 여과 분석법
버퍼
분석 버퍼: 50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT
세척 버퍼: 25 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM 소디움 피로포스페이트, 500 mM NaCl
정지 시약: 30 mM EDTA
물질
Raf, 활성: Upstate Biotech #14-352
Mek, 비활성: Upstate Biotech #14-205
33P-ATP : NEN Perkin Elmer #NEG 602 h
96 웰 분석 플레이트: Falcon U-bottom 프로필렌 플레이트 #35-1190
여과 장치: Millipore #MAVM 096 OR
96 웰 여과액 플레이트: Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB
섬광액: Wallac OptiPhase "SuperMix" #1200-439
분석 조건
Raf 약 120 pM
Mek 약 60 nM
33P-ATP 100 nM
실온에서 반응시간 45-60분
분석 프로토콜
Raf 및 Mek를 분석 버퍼 (50 mM Tris, pH 7.5, 15 mMMgC12. 0.1 mM EDTA 및 1 mM DTT)에서 2X 최종 농도로 조합시켰고 프로필렌 분석 플레이트(Falcon U-바닥 프로필렌 96 웰 분석 플레이트 #35-1190) 내 웰 당 15μl를 분배하였다. 바닥 수준을 Raf 없이 Mek 및 DMSO를 함유하는 웰에서 결정하였다.
웰을 함유하는 Raf/Mek에 100% DMSO에 희석된 3μl의 10X의 raf 키나제 억제제 테스트 화합물을 첨가하였다. raf 키나제 활성 반응은 분석 버퍼에 희석된웰 당 12μl의 2.5X 33P-ATP의 첨가에 의해 시작되었다. 45-60분 후, 반응은 70μl의 정지 시약(30 mM EDTA)의 첨가와 함께 정지되었다. 여과액 플레이트를 70% 에탄올로 5분 동안 미리 적신 후, 세척 버퍼를 포함하는 여과액으로 헹구었다. 후속하여 반응 웰로부터의 샘플(90μl)을 여과액 플레이트로 옮겼다. 여과액 플레이트를 Millipore 여과 장치를 사용하여 세척 버퍼를 포함하여 6X 세척하였다. 플레이트를 건조시키고 웰 당 100μl의 섬광액(Wallac OptiPhase "SuperMix" #1200-439)을 첨가하였다. 후속하여 CPM은 Wallac Microbeta 1450 판독기를 사용하여 결정된다.
실시예 1402
분석 2: 비오틴화 Raf 스크린
시험관 내 Raf 스크린
Raf 세린/트레오닌의 각종 이소형태의 활성은 ATP, MEK 기질을 제공하고, MEK 잔여물로 포스페이트 부분의 전이를 분석함으로써 측정될 수 있다. Raf의 재조합 이소형태는 사람 Raf 재조합 바큘로바이러스 발현 벡터로 감염된 sf9 곤충 세포로부터 정제하여 획득하였다. 재조합 키나제 비활성 MEK는 E.Coli에서 발현되었으며 정제 후 Biotin으로 표지되었다. 각각의 분석을 위해, 테스트 화합물을 DMSO에 연속적으로 희석한 후 Raf(0.50 nM) 및 반응 버퍼 내 키나제 비활성 비오틴-MEK(50 nM) + ATP(1 μM)로 혼합하였다. 후속하여 반응을 실온에서 2시간 동안 배양하고 0.5 M EDTA의 첨가에 의해 정지시켰다. 정지된 반응 혼합물을 뉴트라다빈-코팅된 플레이트(Pierce)로 옮기고 1시간 동안 배양하였다. 인산화 된 생성물을 1차 항체로서 래빗 항-p-MEK(Cell Signaling) 및 2차 항체로서 유로퓸 표지된 항-래빗을 사용하여, DELFIA 시간-결정된 형광 시스템(Wallac)으로 측정하였다. 시간 결정된 형광성을 Wallac 1232 DELFIA 형광계 상에서 판독하였다. 50% 억제(IC50)에 대한 각 화합물의 농도는 XL Fit 데이타 분석 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀에 의해 계산하였다.
실시예 1116 또는 1117의 과정을 사용하여, 실시예 1-1094의 화합물은 5μM 이하의 IC50에서 raf 키나제 억제 활성을 갖는 것으로 보였다.
본 발명의 바람직한 구체예가 예증되고 설명되는 동안, 각종 변화가 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고서 거기서 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (86)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그:
    Figure 112006023307285-PCT00390
    [상기식에서, X1 및 X2는 =N-,-NR4-,-0-또는 -S-로부터 독립적으로 선택되되, 단 X1이 -NR4-, -O-또는 -S-이면, X2는 =N-이고, 또는 X2가 -NR4-, -O-또는 -S-이면, X2는 =N-이며, X1 및 X2 모두가 =N-이 아니며;
    Y는 0 또는 S이고;
    A1은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 폴리환 아릴, 폴리환 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고;
    A2는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
    R1은 O 또는 H이고, R2는 NR5R6 또는 히드록실이며; 또는 R1이 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하며;여기서, 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시이며;
    R4는 수소, 히드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬이며;
    R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R5 및 R6는 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성하며;
    R7는 수소 또는 저급알킬임].
  2. 제 1 항에 있어서, X는 NR4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, A1은 치환 또는 비치환 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클로-카르보닐페닐, 헤테로시클로페 닐, 헤테로시클로알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 이오도페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 설파모일페닐, 비페닐, 시클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인덴일, 2,3-디히드로인덴일, 테트라린일, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라진일, N-모르폴리닐알킬, 피페라진일알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴,1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 디시클로 [2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시-알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)-메틸페닐, 이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리논일, 페닐설폰일, 페닐알킬설폰일, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 및 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, A2는 치환 또는 비치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R1은 O이고 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R2는 NR5R6이고, R5는 수소이고 R6는 수소,및 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R3는 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R3는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R4는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R1은 O이고, R2는 NR5R6이며, R5는 H이고, R6는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 화학식 (II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그:
    Figure 112006023307285-PCT00391
    [상기식에서 Y는 O 또는 S이고;
    A1은 치환 또는 비치환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 폴리환 아릴, 폴리환 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 헤테로아릴아릴알킬이며;
    A2는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R1은 O이고 R2는 NR5R6이며; 또는 R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시 클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하며; 여기서 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시이며;
    R4는 수소 또는 저급알킬이고;
    R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R5 및 R6는 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성함].
  17. 제 16 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 16 항에 있어서, Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 16 항에 있어서, A1은 치환 또는 비치환 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클로-카르보닐페닐, 헤테로시클로페닐, 헤테로시클로알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 이오도페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 설파모일페닐, 비페닐, 시클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인덴일, 2,3-디히드로인덴일, 테트라린일, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라진일, N-모르폴리닐알킬, 피페라진일알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴,1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 디시클로 [2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시-알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)-메틸페닐, 이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리논일, 페닐설폰일, 페닐알킬설폰일, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 및 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 16 항에 있어서, A2는 치환 또는 비치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 16 항에 있어서, R1은 O이고 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 16 항에 있어서, R2는 NR5R6이고, R5는 수소이며 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬알콕시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 16 항에 있어서, R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 16 항에 있어서, R1은 O이고, R2는 NR5R6이며, R5는 H이고, R6는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 16 항에 있어서, R3는 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, R3는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 16 항에 있어서, R4는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 화학식 (III)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그:
    Figure 112006023307285-PCT00392
    [상기식에서 X는 NR4, O 또는 S이고;
    A1은 치환 또는 비치환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 폴리환 아릴, 폴리환 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 헤테로아릴아릴알킬이며;
    A2는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R1은 O이고 R2는 NR5R6이며; 또는 R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하며; 여기서 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시이며;
    R4는 수소 또는 저급알킬이고;
    R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R5 및 R6는 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성함].
  31. 제 30 항에 있어서, X는 NR4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 30 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 30 항에 있어서, A1은 치환 또는 비치환 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐 알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클로-카르보닐페닐, 헤테로시클로페닐, 헤테로시클로알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 이오도페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 설파모일페닐, 비페닐, 시클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인덴일, 2,3-디히드로인덴일, 테트라린일, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라진일, N-모르폴리닐알킬, 피페라진일알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴,1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 디시클로 [2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시-알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)-메틸페닐, 이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리논일, 페닐설폰일, 페닐알킬설폰일, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 및 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 30 항에 있어서, A2는 치환 또는 비치환 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 30 항에 있어서, R1은 O이고 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 30 항에 있어서, R2는 NR5R6이고, R5는 수소이며 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬알콕시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 30 항에 있어서, R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 30 항에 있어서, R3는 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 39 항에 있어서, R3는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 30 항에 있어서, R4는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 30 항에 있어서, R1은 O이고, R2는 NR5R6이며, R5는 H이고, R6는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그:
    Figure 112006023307285-PCT00393
    [상기식에서 X는 NR4, O 또는 S이고;
    A1은 치환 또는 비치환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 폴리환 아릴, 폴리환 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 헤테로아릴아릴알킬이며;
    R1은 O이고 R2는 NR5R6이며; 또는 R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시 클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하며; 여기서 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시이며;
    R4는 수소 또는 저급알킬이고;
    R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R5 및 R6는 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성함].
  45. 제 44 항에 있어서, X는 NR4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 45 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 45 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 44 항에 있어서, Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 44 항에 있어서, A1은 치환 또는 비치환 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐 알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클로-카르보닐페닐, 헤테로시클로페닐, 헤테로시클로알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 이오도페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 설파모일페닐, 비페닐, 시클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인덴일, 2,3-디히드로인덴일, 테트라린일, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라진일, N-모르폴리닐알킬, 피페라진일알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴,1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 디시클로 [2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시-알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)-메틸페닐, 이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리논일, 페닐설폰일, 페닐알킬설폰일, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 및 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 44 항에 있어서, R1은 O이고 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 44 항에 있어서, R2는 NR5R6이고, R5는 수소이며 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬알콕시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 44 항에 있어서, R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 44 항에 있어서, R3는 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 53 항에 있어서, R3는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 44 항에 있어서, R4는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 55 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 44 항에 있어서, R1은 O이고, R2는 NR5R6이며, R5는 H이고, R6는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 화학식 (V)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그:
    Figure 112006023307285-PCT00394
    [상기식에서 X는 NR4, O 또는 S이고;
    A1은 치환 또는 비치환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 폴리환 아릴, 폴리환 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 헤테로아릴아릴알킬이며;
    R1은 O이고 R2는 NR5R6이며; 또는 R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하며; 여기서 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시이며;
    R4는 수소 또는 저급알킬이고;
    R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R5 및 R6는 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성함].
  59. 제 58 항에 있어서, X는 NR4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 59 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 59 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 58 항에 있어서, A1은 치환 또는 비치환 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클로-카르보닐페닐, 헤테로시클로페닐, 헤테로시클로알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 이오도페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 설파모일페닐, 비페닐, 시클로 헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인덴일, 2,3-디히드로인덴일, 테트라린일, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라진일, N-모르폴리닐알킬, 피페라진일알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴,1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 디시클로 [2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시-알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)-메틸페닐, 이속사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈라미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리논일, 페닐설폰일, 페닐알킬설폰일, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 및 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제 58 항에 있어서, R1은 O이고 대시 라인은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제 58 항에 있어서, R2는 NR5R6이고, R5는 수소이며 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬알콕시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제 58 항에 있어서, R1은 R2와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제 58 항에 있어서, R3는 저급알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 66 항에 있어서, R3는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제 58 항에 있어서, R4는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제 68 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제 58 항에 있어서, R1은 O이고, R2는 NR5R6이고, R5는 H이며, R6는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 사람 또는 동물 피험체에 투여되는 경우, 사람 또는 동물 피험체 내 Raf 활성을 억제하기에 유효한 제 1 항, 제 16 항, 제 30 항, 제 44 항, 또는 제 58 항의 화합물을 유효량을 포함하는 조성물.
  72. 제 71 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  73. 제 72 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라시클린, 리투시맙 및 트라츄마브로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  74. 사람 또는 동물 피험체 내 Raf 키나제 활성을 억제하기에 유효한 제 1 항, 제 16 항, 제 30 항, 제 44 항 또는 제 58 항의 화합물 양을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 피험체 내 Raf 키나제 활성을 억제하는 방법.
  75. 사람 또는 동물 피험체 내 Raf 키나제 활성을 억제하기에 유효한 제 1 항, 제 16 항, 제 30 항, 제 44 항 또는 제 58 항의 화합물의 양을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 피험체 내 암 질환을 치료하는 방법.
  76. 제 75 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제를 사람 또는 동물 치험체에 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 76 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라시클린, 리투시맙 및 트라츄마브로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  78. 사람 또는 동물 피험체 내 Raf 키나제 활성을 억제하기에 유효한 제 1 항, 제 16 항, 제 30 항, 제 44 항 또는 제 58 항의 화합물 양을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 피험체 내 호르몬 의존성 암 질환을 치료하는 방법.
  79. 제 78 항에 있어서, 호르몬 의존성 암은 유방암 또는 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 78 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제를 사람 또 는 동물 피험체에 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 80 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라시클린, 리투시맙 및 트라츄마브로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  82. 사람 또는 동물 피험체 내 Raf 키나제 활성을 억제하기에 유효한 제 1 항, 제 16 항, 제 30 항, 제 44 항 또는 제 58 항의 화합물 양을 포함하는 조성물을 사람 또는 동물 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 피험체 내 혈액암 질환을 치료하는 방법.
  83. 제 82 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제를 사람 또는 동물 피험체에 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제 83 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 제제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라시클린, 리투시맙 및 트라츄마브로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  85. 암의 치료에서 사용을 위한 제 1 항, 제 16 항, 제 30 항, 제 44 항 또는 제 58 항의 화합물.
  86. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1 항, 제 16 항, 제 30 항, 제 44 항 또는 제 58 항의 화합물의 사용.
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