CN1913884A - 取代苯并唑及其作为raf激酶抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抑制人或动物对象的Raf激酶活性的新的取代苯并唑类化合物(式I)、组合物和方法。该新化合物组合物可单独使用或与用于治疗受Raf激酶调节的疾病如癌症的至少一种其它药物联用。

Description

取代苯并唑及其作为RAF激酶抑制剂的应用
                      相关申请的交叉参考
本申请是2003年3月31日提交的美国申请序列号10/405,945的后续申请，它基于2002年3月29日提交的美国临时申请序列号60/369,066。
                            发明领域
本发明涉及新的取代苯并唑样化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药，所述新化合物与药学上可接受的运载体的组合物，以及该新化合物单独或联合至少一种其它治疗剂在预防或治疗癌症中的应用。
                            发明背景
Raf丝氨酸/苏氨酸激酶是控制响应于胞外刺激的复杂转录程序的Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号模块的基本组分。已知Raf基因编码与ras癌基因结合的高度保守的丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白激酶。它们是信号转导途径的一部分，相信该途径包括受体酪氨酸激酶、p21ras、Raf蛋白激酶、Mek1(ERK激活物或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶，最终使转录因子磷酸化。在此途径中，Raf激酶被Ras激活后，磷酸化和活化促分裂原活化蛋白激酶激酶的两种同种型(称为Mek1和Mek2)，这两种同种型是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶。两种Mek同种型活化促分裂原活化激酶1和2(MAPK，也称为胞外配体调节的激酶1和2或Erk1和Erk2)。MAPK磷酸化许多底物包括转录因子，这样一来就建立它们的转录程序。Raf激酶参与Ras/MAPK途径后影响和调节了许多细胞功能如增殖、分化、存活、致癌性转化和调亡。
从在哺乳动物细胞中采用失调和显性抑制性Raf突变体的研究以及采用生化和遗传技术模式生物的研究中证明了Raf在许多信号途径中的重要作用和位置。在许多情况下，由刺激细胞酪氨酸磷酸化的受体活化Raf取决于Ras的活化，说明Ras在Raf上游起作用。活化后，Raf-1磷酸化和活化Mek1，导致将信号传递到下游效应子，如MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)(Crews等(1993)Cell 74：215)。认为Raf丝氨酸/苏氨酸激酶是参与动物细胞增殖的主要Ras效应子(Avruch等(1994)TrendsBiochem.Sci.19：279)。
Raf激酶具有三种不同的同种型，Raf-1(c-Raf)、A-Raf和B-Raf，区别在于它们与Ras相互作用以激活MAPK激酶途径、组织分布和亚细胞定位的能力(Marias等，Biochem.J.351：289-305，2000；Weber等，Oncogene 19：169-176，2000；Pritchard等，Mol.Cell.Biol.15：6430-6442，1995)。Raf激酶被Ras活化后，磷酸化和活化促分裂原活化蛋白激酶激酶的两种同种型(称为Mek1和Mek2)，这两种同种型是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶。两种Mek同种型活化促分裂原活化激酶1和2(MAPK，也称为胞外配体调节的激酶1和2或Erk1和Erk2)。MAPK磷酸化许多底物包括胞质蛋白和转录因子的ETS家族。Raf激酶参与Ras/MAPK途径后影响和调节了许多细胞功能如增殖、分化、存活、细胞周期进程和调亡。
在～20％的肿瘤中可以观察到一种Ras基因的活化突变，在～30％的肿瘤中Raf/MEK/ERK途径被激活(Bos等，Cancer Res.49：4682-4689，1989)(Hoshino等，Oncogene 18：813-822，1999)。近来有研究显示，在皮肤中B-Raf突变是启动黑色素细胞瘤形成中的重要步骤(Pollock等，Nature Genetics 25：1-2，2002)。而且，更近期的研究说明，在～66％黑色素瘤、12％结肠癌和14％肝癌中，在B-Raf激酶结构域中发生了活化突变(Davies等，Nature 417：949-954，2002)(Yuen等，Cancer Research 62：6451-6455，2002)(Brose等，Cancer Research62：6997-7000，2002)。
在Raf激酶水平的Raf/MEK/ERK途径抑制剂可能有效地作为如下肿瘤的治疗剂：具有过表达或突变的受体酪氨酸激酶、细胞内酪氨酸激酶活化的肿瘤，Grb2表达异常(使Sos交换因子剌激Ras的接头蛋白)的肿瘤以及Raf本身携带激活突变的肿瘤。在早期临床试验中，也抑制B-Raf的Raf-1激酶抑制剂有希望用作癌症治疗的治疗剂(Crump，Current Pharmaceutical Design 8：2243-2248，2002；Sebastien等，Current Pharmaceutical Design 8：2249-2253，2002)。
已显示通过应用反义技术破坏Raf在细胞系中的表达能够阻抑Ras和Raf-介导的肿瘤发生(Kolch等，Nature 349：416-428，1991；Monia等，Nature Medicine2(6)：668-675，1996)。
已经描述了几种Raf激酶抑制剂在体外和/或体内测定中显示出抑制肿瘤细胞增殖的效力(参见例如，美国专利号6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它专利和专利申请揭示了Raf激酶抑制剂能够用于治疗白血病(参见例如，美国专利号6,268,391和6,204,467以及公开的美国专利申请号20020137774、20020082192、20010016194和20010006975)，或用于治疗乳腺癌(参见例如，美国专利号6,358,932、5,717,100、6,458,813、6,268,391和6,204,467，以及公开的美国专利申请号20010014679)。
                            发明概要
提供了式(I)的新的取代苯并唑化合物及其药学上可接受的盐或其具有溶解性增强部分的酯或前药：
Figure A20048003267700141
式中，X1和X2独立地选自＝N-、-NR4-、-O-或-S-，条件为如果X1是-NR4-、-O-或-S-，那么X2是＝N-，或者如果X2是-NR4-、-O-或-S-，那么X2是＝N-，和X1和X2不都是＝N-；
Y是O或S；
A1是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的杂芳基；
R1是O或H，R2是NR5R6或羟基；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中虚线代表单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基；
R5和R6独立地选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和
R7是氢或低级烷基；
或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在其它实施方式中，提供了式(II)的新的取代苯并唑化合物：
Figure A20048003267700151
式中Y、AR1、AR2、R1、R2、R3和R4的定义如上；或
其药学上可接受的盐、酯或前药。
在其它实施方式中，提供了式(III)的新的取代苯并唑化合物：
式中X1、AR1、AR2、R1、R2和R3的定义如上；和
其药学上可接受的盐、酯、互变异构体和前药。
在其它实施方式中，提供了式(IV)的新的取代苯并唑化合物：
式中X1、Y、AR1、R1、R2和R3的定义如上；和
其药学上可接受的盐、酯、互变异构体和前药。
在又一实施方式中，提供了式(V)的新的取代苯并唑化合物：
Figure A20048003267700154
式中X1、AR1、R1、R2和R3的定义如上；和
其药学上可接受的盐、酯、互变异构体和前药。
在其它方面，本发明提供了在需要治疗的人或动物对象中治疗Raf相关疾病的方法，该方法包括将能够有效减少或防止所述对象肿瘤生长的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物给予所述对象。
在又一方面，本发明提供了在需要治疗的人或动物对象中治疗Raf相关疾病的方法，该方法包括将能够有效减少或防止所述对象肿瘤生长的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合至少一种其它癌症治疗药物给予所述对象。
在又一方面，本发明提供了治疗组合物，该组合物含有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的至少一种化合物，联合一种或多种其它癌症治疗药物，正如通常在癌症治疗中所采用的那样。
本发明化合物可用于治疗癌症，包括上皮癌(如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓病(如骨髓性白血病)和腺瘤(如绒毛直肠腺癌)。
本发明还提供组合物、使用方法和生产方法，如本发明详述所述。
                          优选实施方式详述
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的新的取代苯并唑化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A20048003267700161
式中X1和X2独立地选自＝N-、-NR4-、-O-或-S-，如果X1是-NR4-、-O-或-S-，那么X2是＝N-，或者如果X2是-NR4-、-O-或-S-，那么X2是＝N-，且X1和X2不都是＝N-；
Y是O或S；
A1是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基，或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的杂芳基；
R1是O或H，且R2是NR5R6或羟基；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中，虚线代表单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基；
R5和R6独立地选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和
R7是氢或低级烷基；
或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在其它实施方式中，提供了式(II)的新的取代苯并唑化合物：
式中Y、AR1、AR2、R1、R2、R3和R4的定义如上；或
其药学上可接受的盐、酯或前药.
在其它实施方式中，提供了式(III)的新的取代苯并唑化合物：
Figure A20048003267700172
式中X1、AR1、AR2、R1、R2和R3的定义如上；和
其药学上可接受的盐、酯、互变异构体和前药。
在其它实施方式中，提供了式(IV)的新的取代苯并唑化合物：
式中X1、Y、AR1、R1、R2和R3的定义如上；和
其药学上可接受的盐、酯、互变异构体和前药。
在又一实施方式中，提供了新的取代苯并唑化合物式(V)：
式中X1、AR1、R1、R2和R3的定义如上；和
其药学上可接受的盐、酯、互变异构体和前药。
在另一方面，本发明提供了治疗患有Raf相关疾病如癌症的人或动物对象的方法。因此，本发明提供治疗需要治疗的人或动物对象的方法，该方法包括将治疗有效量的上述式I、II、III、IV或V化合物单独或联合其它抗癌药给予所述对象。
在其它方面，本发明提供了在需要治疗的人或动物对象中治疗Raf相关疾病的方法，该方法包括将能够有效减少或防止所述对象肿瘤生长的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物给予所述对象。
在又一方面，本发明提供了在需要治疗的人或动物对象中治疗Raf相关疾病的方法，该方法包括将能够有效减少或防止所述对象肿瘤生长的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合至少一种其它癌症治疗药物给予所述对象。认为可用作联合治疗的许多合适的抗癌药可用于本发明方法。实际上，本发明认为但不限于：给予许多抗癌药如：调亡诱导剂；多核苷酸(如核酶)；多肽(如酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药连接的单克隆抗体、毒素和/或放射性核素；生物反应修饰剂(如干扰素[如IFN-a等]和白介素[如IL-2等]等)；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药物(如全反式维甲酸等)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；新生血管抑制剂等。本领域技术人员了解适合与所公开的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物共同给予的化疗化合物和抗肿瘤治疗的许多其它例子。
在优选实施方式中，与本发明化合物联用的抗癌物质包括诱导和促进凋亡的物质。诱导调亡的物质包括但不限于：辐射(如W)；激酶抑制剂(如表皮生长因子受体[EGFR]激酶抑制剂、血管生长因子受体[VGFR]激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体[FGFR]激酶抑制剂、血小板衍生生长因子受体[PGFR]I激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂如STI-571、格列卫(Gleevec和Glivec))；反义分子；抗体[如贺赛汀和利妥昔]；抗雌激素类[如雷洛昔芬和三苯氧胺]；抗雄激素类[如氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨基格鲁米特、酮康唑和皮质类固醇]；环加氧酶2(COX-2)抑制剂[如Celecoxib、美洛昔康、NS-398和非类固醇抗炎药(NSAIDs)]；和癌症化疗药物[如伊立替康(Camptosar)、CPT-11、氟达拉滨(Fludara)、达卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、Mylotarg、VP-16、顺铂、5-FU、阿霉素、泰索帝或泰素]；细胞信号分子；神经酰胺和细胞因子；以及星孢素等。
在其它方面，本发明提供的药物组合物含有式I、II、III、IV或V中的至少一种化合物和适合给予人或动物对象的药学上可接受的运载体，单独或与其它抗癌物质一起(给予对象)。
在其它方面，本发明提供了生产本文所述式I、II、III、IV或V化合物的方法。
在又一方面，本发明提供的化合物是raf激酶抑制剂。因为该酶是p21ras的下游效应子，其直接抑制剂可在表明raf激酶途径被抑制的地方，如在治疗肿瘤和/或raf激酶介导的癌细胞生长中用作人或兽用药物组合物。具体说，该化合物可用于治疗人或动物，如鼠癌，因为这些癌症的进展取决于ras蛋白信号转导级联反应，因此易于通过抑制raf激酶活性使该级联反应中断而治疗。因此，本发明化合物可用于治疗实体瘤、如上皮癌(如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓病(如骨髓性白血病)或腺瘤(如绒毛直肠腺癌)。
本文所用“Raf抑制剂”指经下面总述的Raf/Mek筛选测定测量，对Raf激酶活性的IC50不超过约100μM，更一般地不超过约50μM的化合物。本发明化合物能够抑制的Raf激酶的优选同种型包括A-Raf、B-Raf和C-Raf(Raf-1)。“IC50”是将酶(如Raf激酶)活性降低到最大水平的一半的抑制剂浓度。发现本发明代表性化合物对Raf具有抑制活性。经本文所述Raf激酶测定中测量，本发明化合物对Raf的IC50优选不大于约10μM，更优选不大于约5μM，甚至更优选不大于约1μM，最优选不大于约200nM。
本文所用术语“苯并唑”包括苯并咪唑、苯并噻唑和苯并噁唑。
短语“烷基”指不含杂原子的烷基。因此该术语包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该短语也包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于，以下示例性基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。该短语也包括环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基和用上述直链和支链烷基取代的这些环。因此，该术语烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选烷基包括具有1-12个碳原子的直链和支链烷基和环烷基。
本文所用“低级烷基”包括取代或未取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。代表性低级烷基包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、三氟甲基，五氟乙基等。低级烷基可被以下基团取代，如卤素、羟基、氨基、硝基和/或氰基等。卤素取代和羟基取代的低级烷基的代表包括氯代甲基、三氯甲基、氯代乙基、羟基乙基等。其它合适的取代低级烷基部分包括例如：芳烷基、氨基烷基、氨基芳烷基、羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基烷基和芳基氨基烷基。
本文所用“低级烷氧基”指RO-，其中R是低级烷基。低级烷氧基的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
本文所用术语“卤素”指氯、溴、氟和碘基。“卤代烷基”指用一个或多个卤原子取代的烷基。术语“卤代低级烷基”指用一个或多个卤原子取代的低级烷基。术语“卤代烷氧基”指用一个或多个卤原子取代的烷氧基。术语“卤代低级烷氧基”指用一个或多个卤原子取代的低级烷氧基。
本文中“氨基”指-NH2基团。本文中基团“烷基氨基”指-NRR’基团，其中R和R’各自独立地选自氢或低级烷基。本文中术语“芳基氨基”指-NRR’基团，其中R是芳基，R’是氢、低级烷基或芳基。本文中术语“芳烷基氨基”指-NRR’基团，其中R是低级芳烷基，R’是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
术语“烷氧基烷基”指-alk1-O-alk2基团，其中alk1是烷基或链烯基，alk2是烷基或链烯基。术语“低级烷氧基烷基”指烷氧基烷基，其中alk1是低级烷基或低级链烯基，alk2是低级烷基或低级链烯基。术语“芳氧基烷基”指-烷基-O-芳基。术语“芳烷氧基烷基”指-亚烷基-O-芳烷基，其中芳烷基是低级芳烷基。
本文术语“烷氧基烷基氨基”指-NR-(烷氧基烷基)基团，其中R一般是氢、低级芳烷基或低级烷基。本文术语“氨基低级烷氧基烷基”指氨基烷氧基烷基，其中烷氧基烷基是低级烷氧基烷基。
本文术语“氨基羰基”指-C(O)-NH2基团。本文中“取代的氨基羰基”指-C(O)-NRR’基团，其中R是低级烷基和R’是氢或低级烷基。本文中术语“芳基氨基羰基”指-C(O)-NRR’基团，其中R是芳基，R’是氢、低级烷基或芳基。本文中“芳烷基氨基羰基”指-C(O)-NRR’基团，其中R是低级芳烷基，R’是氢、低级烷基，芳基或低级芳烷基。
本文中“氨基磺酰基”指-S(O)2-NH2基团。本文中“取代的氨基磺酰基”指-S(O)2-NRR’基团，其中R是低级烷基，R’是氢或低级烷基。本文中术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”指-芳基-S(O)2-NH-芳烷基，其中芳烷基是低级芳烷基。
“羰基”指二价基团-C(O)-。
“羰基氧”通常指-C(O)-O基团。此基团包括酯、-C(O)-O-R，其中R是低级烷基、环烷基、芳基或低级芳烷基。本文中术语“羰基氧环烷基”通常指“羰基氧碳环烷基”和“羰基氧杂环烷基”，即其中R分别是碳环烷基或杂环烷基。本文中术语“芳基羰基氧”指-C(O)-O-芳基，其中芳基是单环或多环，碳环芳基或杂环芳基。本文中术语“芳烷基羰基氧”指-C(O)-O-芳烷基，其中芳烷基是低级芳烷基。
本文中术语“磺酰基”指-SO2-基团。“烷基磺酰基”指取代磺酰基-SO2R-结构，其中R是烷基。用于本发明化合物的烷基磺酰基一般是其骨架结构中含有1-6个碳原子的低级烷基磺酰基。因此，一般用于本发明化合物的烷基磺酰基包括例如，甲基磺酰基(即其中R是甲基)、乙基磺酰基(即其中R是乙基)、丙基磺酰基(即其中R是丙基)等。本文中术语“芳基磺酰基”指-SO2-芳基。本文中术语“芳烷基磺酰基”指-SO2-芳烷基，其中芳烷基是低级芳烷基。本文中术语“磺酰氨基(sulfonamido)”指-SO2NH2。
本文所用术语“羰基氨基”指二价-NH-C(O)-基团，其中羰基氨基的酰氨氮上的氢原子可被低级烷基、芳基或低级芳烷基取代。这种基团包括如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰氨-NH-C(O)-O-R的部分，其中R是直链或支链低级烷基、环烷基或芳基或低级芳烷基。本文中术语“低级烷基羰基氨基”指烷基羰基氨基，其中R是其骨架结构约含1-6个碳原子的低级烷基。本文中术语“芳基羰基氨基”指-NH-C(O)-R基团，其中R是芳基。类似地，本文中术语“芳烷基羰基氨基”指羰基氨基，其中R是低级芳烷基。本文所用术语“氨基羰基”指-C(O)-NH-二价基团，其中羰基氨基的酰氨氮上的氢原子可被低级烷基、芳基或低级芳烷基取代，如上所述。
本文所用术语“胍基”指衍生自胍、H2N-C(＝NH)-NH2的部分。这些部分包括键合在带有形式双键的氮原子上(胍的“2”位，如二氨基亚甲基氨基(diaminomethyleneamino)，(H2N)2C＝NH-)的部分和键合在带有形式单键的氮原子上(胍的“1-”和/或“3”位，如H2N-C(＝NH)-NH-)的部分。可用合适的取代基，如低级烷基、芳基或低级芳烷基取代任意氮原子上的氢原子。
本文所用术语“脒基”指R-C(＝N)-NR′-部分(其自由基在“N1”氮上)和R(NR′)C＝N-部分(其自由基在“N2”氮上)，其中R和R′可以是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
“环烷基”指单环或多环、杂环或碳环烷基取代基。一般的环烷基取代基具有3-8个骨架(即环)原子，其中各骨架原子是碳原子或杂原子。本文中术语“杂环烷基”指环烷基取代基的环结构中具有1-5个杂原子，更一般具有1-4个杂原子。用于本发明化合物的合适的杂原子是氮、氧和硫。代表性杂环烷基部分包括例如，吗啉代、哌嗪基、哌啶烷基(piperadinyl)等。碳环烷基是所有环原子都是碳的环烷基。当与环烷基取代基一起使用时，本文中术语“多环”指稠合和非稠合烷基环结构。
本文所用术语“取代杂环”或“杂环基”或杂环指含有选自氮、氧和硫的杂原子的任何3元或4元环，或含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元环；其中5元环含有0-2个双键和6元环含有0-3个双键；其中所述氮和硫杂原子可任选地被氧化；其中所述氮和硫杂原子可任选地季铵化；并包括将任意上述杂环独立地稠合于苯环或另一上述5元或6元杂环的任何双环基团。因此，术语“杂环”包括氮是杂原子的环以及部分和完全饱和的环。优选的杂环包括例如：二氮杂基(diazapinyl)、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吖丁啶基、N-甲基吖丁啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异吡咯烷基(isoazolidinyl)、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和苯并噻吩基。
可用各种取代基不取代或单取代或双取代杂环部分，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚胺基(RN＝，其中R是低级烷基或低级烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、多烷氧基、低级烷基、环烷基或卤代烷基。
有机和药物化学领域的技术人员结合本公开将明白，可在各种位置上连接杂环基团。
Figure A20048003267700221
Figure A20048003267700222
其中R是H或杂环取代基，如本文所述。
代表性杂环包括例如：咪唑基、吡啶基、哌嗪基、吖丁啶基、噻唑基、呋喃基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、萘并吡啶基、吲唑基和喹嗪基。
“芳基”指含有3-14个骨架碳原子或杂原子的任选取代的单环或多环芳香基，它包括碳环芳基和杂环芳基。碳环芳基是芳香环中所有环原子都是碳的芳基。术语“杂芳基”指芳香环环原子中含有1-4个杂原子，其余环原子是碳原子的芳基。当与芳基取代基一起使用时，术语“多环芳基”指稠合和非稠合的环结构，其中至少一个环结构是芳香环，例如苯并二氧唑(benzodioxozolo)(含有稠合于苯基的杂环结构，即 萘基等。用作本发明化合物的取代基的示例性芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、苯硫基(thiophenyl)、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
“芳烷基”指芳基取代的烷基。一般地，用于本发明化合物的芳烷基含有1-6个掺入芳烷基烷基部分的碳原子。用于本发明化合物的合适芳烷基包括例如：苄基、吡啶甲基等。
代表性杂芳基包括例如，以下所示。有机和药物化学领域的技术人员结合本公开将明白，可进一步取代这些杂芳基并可在各种位置上连接这些杂芳基。
代表性杂芳基包括例如：咪唑基、吡啶基、哌嗪基、吖丁啶基、噻唑基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
术语“联芳基”指没有互相稠合的两个芳基连接起来的基团或取代基。示例性联芳基化合物包括例如：联苯、二苯基二氮烯、4-甲硫基-1-联苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯基酮、(4-苯基丁-1，3-二烯基)苯、苯基苄基胺、(苯基甲氧基)苯等。优选的任选取代的联芳基包括：2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、1，4-二苯基苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[苄基氨基]乙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(环丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、5-苯基-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯(dioxolene)、2-氯-1-甲氧基-4-联苯、2-[(咪唑基甲基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-氨基乙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]羧酰胺、2-{[(4-氟代苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-(三氟甲基)苯、1-丁基-4-联苯、2-(环己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基甲基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(4-吡啶基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎宁环-3-基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基羧酰胺、2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丁酰胺、4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基胺、2-(二甲基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]乙酰胺、4-乙基-1-联苯、1-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙-1-酮、N-(1-氨基甲酰基-2-羟丙基)[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]羧酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、4-甲氧基苯基苯基酮、苯基-N-苯甲酰胺、(叔丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)甲基]羧酰胺、2-(3-苯基苯氧基)乙烷羟肟酸、3-苯基苯基丙酸酯、1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯和[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯。
术语“杂芳基芳基”指芳基之一是杂芳基的联芳基。示例性杂芳基芳基包括例如：2-苯基吡啶、苯基吡咯、3-(2-苯基乙炔基)吡啶、苯基吡唑、5-(2-苯基乙炔基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮、4-苯基-1，2，3-噻二唑、2-(2-苯基乙炔基)吡嗪、2-苯基噻吩、苯基咪唑、3-(2-哌嗪基苯基)呋喃、3-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡咯等。优选的任选取代的杂芳基芳基包括：5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺、1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、5-甲基-2-苯基吡啶、5-甲基-3-苯基异噁唑、2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丙-2-烯基苯、(羟基亚氨基)(5-苯基(2-噻吩基))甲烷、5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩、2-(4-乙基苯基)噻吩、4-甲硫基-1-(2-噻吩基)苯、2-(3-硝基苯基)噻吩、(叔丁氧基)-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]羧酰胺、羟基-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]酰胺、2-(苯基甲硫基)吡啶和苄基咪唑。
术语“杂芳基杂芳基”指两个芳基都是杂芳基的联芳基。示例性杂芳基杂芳基包括例如：3-吡啶基咪唑、2-咪唑基吡嗪等。优选的任选取代的杂芳基杂芳基包括：2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃，二乙基(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
“任选取代”或“取代”指用一价或二价基团取代一个或多个氢原子。合适的取代基包括例如：羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫(thio)、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、亚脒基(imidino)、氧代、草酰氨基(oxamidino)、甲草酰氨基(methoxamidino)、亚脒基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基(alkylthio)、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
取代基本身可被取代。取代到取代基上的基团可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中R一般是氢、羟基或低级烷基。
当取代的取代基包括直链基团时，可在链内(如2-羟丙基，2-氨基丁基等)或在链末端(如2-羟基乙基，3-氰基丙基等)发生取代。取代的取代基可以是共价结合的碳原子或杂原子的直链、支链或环状排列。
本文所用术语“羧基保护基团”指用一种在进行涉及该化合物的其它功能位点的反应时用于阻断或保护羧酸功能的常用羧酸保护酯基酯化的羰基。此外，可将羧基保护基团连接于固体载体，从而使化合物作为羧酸酯留在固体载体上，直到被水解方法切割下来，释放相应的游离酸。代表性羧基保护基团包括例如：低级烷基酯、仲酰胺等。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指式I化合物的无毒酸盐或碱土金属盐。可在最终分离和纯化式I化合物期间原位制备这些盐，或将这些碱或酸官能团分别与合适的有机或无机酸或碱反应来制备这些盐。代表性盐包括但不限于以下的盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐，十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、帕莫酸盐(pamoate)、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。同时，可用例如低级卤代烷，如氯代、溴代和碘代甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯，长链卤化物如氯代、溴代和碘代癸烷、十二烷、十四烷和十八烷，卤代芳烷如溴苄和苯乙基溴等物质使碱性含氮基团季铵化，。从而获得可溶于或可分散于水或油的产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、琥珀酸和柠檬酸。可在最终分离和纯化式(I)化合物期间原位制备碱加成盐，或将羧酸部分分别与合适碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用术语“药学上可接受的酯”指在体内水解的酯，包括在人体内容易地断裂以离开母体化合物的酯或其盐。合适的酯基包括例如：衍生自药学上可接受的脂肪酸，具体是烷基或链烯基部分宜不多于6个碳原子的链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸的酯基。具体酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用术语“药学上可接受的前药”指本发明化合物前药及(如果可能)本发明化合物的两性例子形式，在合理的医学判断的范围内，它们适用于与人体和低等动物组织接触，没有过分毒性、刺激性、变态反应性等，与合理的益处/风险比相称，有效地用于其预计用途。术语“前药”指在体内，例如通过在血液中水解迅速转化产生上式的母体化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella，《作为新递送系统的前药》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，第14卷，A.C.S.讨论会系列丛书，和Edward B.Roche编，《药物设计中的生物可逆运载体》(BioreversibleCarriers in Drug Design)，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中进行了透彻的讨论，将其纳入本文作为参考。
术语“癌症”指可通过抑制Raf激酶而获得有益治疗的癌症，包括例如：实体癌症，如上皮癌(如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓病(如骨髓性白血病)或腺瘤(如绒毛直肠腺癌)。
在本发明的说明性实施方式中，A1可以是例如：苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基(alkylthiophenyl)、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基(tetralinyl)、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基((triflouromethyl)thiophenyl)、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基(adamantyl)、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二酰氨基(pthalamido)、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基(quinolinonyl)、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基(4-diazepan-1-yl)、羟基吡咯烷-1-基(hydroxypyrrolidn-1-yl)、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基或(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基，它们可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、硝基、氰基、卤素及取代或未取代的氨基、亚氨基、硫、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、亚脒基、氧代、草酰氨基、甲草酰氨基、亚脒基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、杂环烷基低级烷基氨基羰基、羧基低级烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。在一些尤其优选的实施方式中，A1是取代或未取代的苯基。在本发明的其它说明性实施方式中，A2可以是例如：吡啶基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、硝基、氰基、卤素及取代或未取代的氨基、亚氨基、硫、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、亚脒基、氧代、草酰氨基、甲草酰氨基、亚脒基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、杂环烷基低级烷基氨基羰基、羧基低级烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
在本发明的代表实施方式中，本发明化合物包括例如，4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-氯代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-氯-4-氟代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-{[2-(苯基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧}吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-(二甲基氨基)萘-1-基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(苯基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(苯甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-{[6-({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}苯甲酸甲酯、4-({2-[(4-氯代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[2-(乙氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-碘代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-({2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(3-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(2-氯代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、3-{[6-({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧)-N-{(3R，5R)-5-[(甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基}吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、N-甲基-4-[(1-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(2-羟基乙基)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N，N-二甲基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-羧酰胺、N-(4-溴代苯基)-1-甲基-5-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1H-苯并咪唑-2-胺、(3R)-3-(甲氧基)-4-[({4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-羧酰胺、5-({2-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-4-基}氧)-N-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-[1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-基]吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-哌啶-3-基吡啶-2-羧酰胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-羧酰胺和4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-2-羧酰胺、(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺、(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺，以及实施例中列出的其它代表性化合物。
在其它方面，本发明涉及式I、II、III、IV和V的化合物的制备方法和用于所述方法的合成中间体。
本发明化合物含有不对称取代的碳原子。这种不对称取代的碳原子可导致本发明化合物含有具体不对称取代的碳原子的立体异构体的混合物或一种立体异构体。结果是，本发明包括了本发明化合物的外消旋混合物，非对映异构体混合物，以及一种非对映异构体。本文所用术语“S”和“R”构型的定义见《基础立体化学》(FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY)第E章的IUPAC 1974推荐定义，Pure Appl.Chem.45：13-30(1976)。术语α和β用于表示环状化合物的环位置。参比平面的α-侧是优选取代基所在位置编号较小的那侧。位于参比平面的另外一侧的取代基用β来表述。应注意，此用法不同于环状立体母核中的用法，其中“α”指“平面下”，表示绝对构型。本文所用术语α构型和β构型的定义见《化学摘要索引指南-附录IV》(CHEMICALABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV)(1987)，第203段。
本发明也涉及本发明化合物的制备方法和用于所述方法的合成中间体，如以下所详述。
合成方法
可用本领域技术人员熟悉的许多方法制备含有苯并咪唑核心的本发明化合物。在一个方法中，可将合适地功能化的二胺与各种硫代异氰酸酯偶联，形成中间体硫脲。可在已知条件，如用碳二亚胺或卤代烷处理下环化形成苯并咪唑部分，如以下方案所述。
方案：
Figure A20048003267700311
或者，可将该二胺与羰基二咪唑和磷酰氯连续反应，然后与合适的胺偶联。
可根据上述方法或根据其它已知的通用方法类似地制备含有噁唑结构的化合物。Haviv等(J.Med.Chem.1988，31：1719)描述了一种组装噁唑核心的方法，其中用乙基黄原酸钾处理羟基苯胺。然后，可氯化得到的磺酰基苯并噁唑，并与胺偶联。
Figure A20048003267700313
也可根据已知方法制备含有苯并噻唑核心的化合物。可将邻卤硫代异氰酸酯与胺反应形成硫脲。用NaH还原后，形成噻唑环。
通常，可根据本发明取代苯并噻唑，如通过以下合成途径：
通常，可通过以下途径合成苯并噁唑(benzoxzole)：
本发明化合物可用于在体外或体内抑制癌细胞生长。该化合物可单独使用，或与药学上可接受的运载体或赋形剂组合成组合物使用。合适的药学上可接受的运载体或赋形剂包括例如：加工助剂(processing agent)以及药物递送修饰剂和增强剂，如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其中任意两种或多种的组合。《雷明顿药物科学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)，Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中描述了其它合适的药学上可接受的赋形剂，纳入本文作为参考。
本发明化合物的有效量通常包括足以通过本文所述任何测定，通过本领域普通技术人员已知的其它Raf激酶活性测定或通过检测癌症症状的抑制或缓解来可检测地抑制Raf活性的任何量。
可与运载体物质混合产生单一剂量形式的活性成分的量将取决于治疗主体和具体的给药方式。然而应理解，针对任意具体患者的特定剂量水平将取决于各种因素，包括所用的特定化合物的活性、年龄、体重、总健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和进行治疗的具体疾病的严重程度。可通过常规实验容易地确定给定情况下的治疗有效量，这在普通临床医生的技能和判断能力范围之内。
在本发明中，治疗有效剂量通常是一次或分次给予主体的每日总剂量，该剂量可能是例如：每日0.001-1000mg/kg体重，更优选每日1.0-30mg/kg体重。单位剂量组合物可含有所述量的因数，以构成每日剂量。
本发明化合物可以按需要含有常规无毒的药学上可接受的运载体、佐剂和介质的单位剂量剂型经口服、胃肠道外、舌下、气雾剂或吸入喷雾、直肠或局部给予。局部给药也可包括采用透皮给药如透皮膏药或离子电泳装置。本文所用术语胃肠道外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸内注射或输液技术。
可用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据本领域已知方法制成注射制剂，如水性或油性的无菌注射悬液。无菌注射制剂也可以是胃肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬液，例如，是在1，3-丙二醇溶液。可用的可接受介质和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油是常常采用的溶剂或悬浮介质。因此，可采用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，发现脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂如可可油和聚乙二醇混合来制备用于直肠给予该药物的栓剂，它在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化并释放药物。
用于口服给药的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这些固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常实施中，这种剂型也可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可包含缓冲剂。还可制备具有肠溶衣的片剂和丸剂。
用于口服给药的液体剂型可包括含有本领域常用的惰性稀释剂如水的药学上可接受的乳剂、溶液、悬液、糖浆和酏剂。这种组合物也可含有佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、环糊精和甜味剂、调味剂，以及增香剂。
也可以脂质体的形式给予本发明化合物。如本领域所知，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质。脂质体由分散于水性介质的单层或多层水合液晶形成。可采用任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质。除本发明化合物外，脂质体形式中的该组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编，《细胞生物学方法》(Methods in Cell Biology)，第XIV章，Academic Press，New York，N.W.，第33页及以下(1976)。
虽然本发明化合物可以作为单独的活性药物给药，但是在癌症治疗中也可将它们与一种或多种其它药物联用。与本发明化合物联用的治疗癌症的代表性药物包括例如：伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸卡波铂、顺铂、紫杉烷类、特杂塞他滨(tezacitabine)、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼(格列卫)、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗，以及其它癌症化疗剂。
如《医生案头参考》(Physicians′Desk Reference)(PDR)第47版(1993)所示(其内容纳入本文作参考)，以治疗量使用和本发明化合物联合使用的上述化合物，或者该治疗有用量如本领域技术人员已知的。
可给予最大推荐临床剂量或较低剂量的本发明化合物和其它抗癌物质。可改变本发明组合物中活性化合物的剂量水平，以根据给药途径、疾病严重程度和患者的反应获得所需的治疗反应。该组合可以作为单独组合物或作为包含两种药剂的单剂量形式给予。当联合施用时，所述治疗剂可以配制成同时或不同时间给予的单独的组合物，或者配制成作为单一的组合物给予的治疗剂。
抗雌激素药如三苯氧胺能通过诱导细胞周期阻滞抑制乳腺癌生长，这需要细胞周期抑制剂p27Kip的作用。近年来证明了，Ras-Raf-MAP激酶途径的激活能够改变p27Kip的磷酸化状态，以致其阻滞细胞周期的抑制活性被降低，从而有助于形成对抗雌激素药的抗性(Donovan等，J.Biol.Chem.276：40888，2001)。如Donovan等所报道，通过MEK抑制剂治疗抑制MAPK信号途径能改变难用激素控制的乳腺癌(hormone refactory breast cancer)细胞系中p27的磷酸化状态，从而恢复激素敏感性。因此，一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可用于治疗激素依赖性癌症，如乳腺癌和前列腺癌，以逆转这些癌症中常见的对常规抗癌药的激素抗性。
在血液癌症，如慢性髓细胞性白血病(CML)中，染色体易位是组成性活化BCR-AB1酪氨酸激酶的原因。患者对格列卫，一种小分子酪氨酸激酶抑制剂有反应，结果抑制了Ab1激酶活性。然而，许多晚期患者一开始对格列卫有反应，但后来由于在Ab1激酶结构域产生抗性突变而失效。体外研究证明，BCR-Av1利用Raf激酶途径发挥其效应。此外，在同一途径中抑制一种以上激酶为产生抗性的突变提供额外保护。因此，在本发明另一方面，在治疗血液癌症如慢性髓细胞性白血病(CML)中将式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物与至少一种其它药物如格列卫联用，以逆转或防止对至少一种其它药物的抗性。
通过参考实施例将更容易理解本发明，提供实施例是为了说明而不是限制本发明。
通常可根据以下方法制备用于以下实施例的化合物的代表性侧链：
                            实施例1
合成4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶
                            -2-羧酰胺
化合物4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的合成如下：
Figure A20048003267700351
步骤1.合成4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺：
在二甲基甲酰胺中将含有4-氨基-3-硝基酚(1当量)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2当量)的混合物在室温下搅拌2小时。将(4-氯(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺(1当量)和碳酸钾(1.2当量)加入此混合物中，90℃搅拌3天。然后浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤、干燥、过滤、真空下浓缩，产生褐色固体。在硅胶(2％三乙胺/50％乙酸乙酯的己烷溶液)上纯化产生橙色固体4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺。该产物给出令人满意的NMR。HPLC，3.39分钟；MS：MH+＝289。
步骤2.合成4-[(3，4-二氨基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺：
用催化量的10％Pd/C使含有[4-(3-氨基-4-硝基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-的甲醇溶液的混合物氢化，直到黄色消失，产生产物胺。HPLC，2.5分钟；MS：MH+＝259。
步骤3.合成4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺：
将含有4-[(3，4-di氨基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(1当量)和4-氯-3-(三氟甲基)苯异硫氰酸酯(1当量)的四氢呋喃溶液的混合物在室温下搅拌16小时，产生相应的硫脲。将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2当量)加入得到的混合物中，再搅拌该混合物10小时。浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤和干燥有机层。HPLC纯化产生4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺。MS：MH+＝462
实施例2-108
由实施例1中所述方法制备下表1中所示的化合物(实施例2-108)。
                            表1
Figure A20048003267700361
Figure A20048003267700371
Figure A20048003267700381
Figure A20048003267700391
Figure A20048003267700441
Figure A20048003267700451
Figure A20048003267700471
                            实施例109
合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺
步骤1.合成2-溴-5-甲氧基苯并噻唑
在1小时中，将溴(3.6当量)的氯仿溶液(.75M)逐滴加入0℃搅拌过的5-甲氧基-2-巯基苯并噻唑(1当量)的氯仿悬液中。将该混合物搅拌30分钟，然后缓慢将其加入水中，再搅拌20分钟。过滤该混合物以去除乳膏状固体。干燥并蒸发有机相，留下褐色固体。将褐色固体溶解于醚并过滤。用醚洗涤残留物，将滤出液和洗涤物混合并蒸发，色谱分离(己烷与乙酸乙酯4∶1)，产生标题化合物，为浅黄色固体。MS：MH+＝244
步骤2.合成(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)胺
将含有2-溴-5-甲氧基苯并噻唑(1当量)、4-溴苯胺(2当量)和二异丙基乙胺的混合物于NMP中在220℃进行微波处理。浓缩得到的混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，并干燥。在硅胶上纯化产生所需产物。MS：MH+＝335
步骤30.合成2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-醇
将(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)胺和氢溴酸(48％)的混合物在150℃微波处理6分钟，产生所需产物。MS：MH+＝321
步骤4.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺：
在二甲基甲酰胺中将有2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噻唑-5-醇(1当量)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(4当量)的混合物在室温下搅拌30分钟。将(4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺(1当量)和碳酸钾(1.2当量)加入此混合物中，在150℃下微波处理6分钟。然后浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩。在制备型LC上纯化，产生所需产物。MS：MH+＝455。
根据实施例109所述的方法合成下表2中所示的各实施例110-119：
                            表2
                            实施例120a
            合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-
          1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
化合物4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的合成如下：
Figure A20048003267700512
步骤1.合成4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺：
用三氟乙酸酐(1当量)处理4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(1当量)的二氯甲烷溶液，在0℃下搅拌10分钟。用NaHCO3饱和溶液终止混合物的反应。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。MS：MH+＝385.2。
将苄基三甲基氯化铵(1当量)和硫酸二甲酯(1.2当量)加入含有三氟乙酰胺(1当量)的甲苯、乙腈和氢氧化钠溶液(50％)的混合溶液中。将此两相混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将该混合物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。通过柱层析纯化粗产物，具体是用己烷与乙酸乙酯1∶1洗脱，然后用含有2％三乙胺的1∶1己烷与乙酸乙酯洗脱，然后用含有2％三乙胺的1∶1己烷与乙酸乙酯洗脱，产生红橙色固体N-甲基-4-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]氧}吡啶-2-羧酰胺。MS：MH+＝303.1。
用5％钯碳处理硝基甲基苯胺的甲醇溶液，并在氢气气氛中在室温下搅拌15分钟(直到黄色消失)。过滤该混合物，浓缩滤出液，产生0.36克二胺4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺。MS：MH+＝273.3。
步骤2.合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺：
用4-溴代苯基异硫氰酸酯(1当量)处理二胺4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(1当量)的乙醇溶液，在60℃-65℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却到室温，加入碘甲烷(1当量)，在60℃下搅拌过夜。将该反应冷却到室温，蒸发，溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥，减压蒸发。用己烷和乙酸乙酯的梯度溶剂系统以及二氯甲烷和丙酮1∶1或5％甲醇的二氯甲烷溶液进行柱层析，产生半白色粉末状产物。MS：MH+＝452.3。
                            实施例120b
        4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}
               氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的另一种合成
步骤1.合成N-甲基{4-[4-(甲基氨基)-3-氨基苯氧基](2-吡啶基)}羧酰胺：
在DMF(50毫升)中将含有4-氨基-3-硝基酚5(1.0g，6.4mmol)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2.58g，12.8mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。将(4-氯(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺4(1.09g，6.4mmol)和碳酸钾(0.5g，7.6mmol)加入此混合物，在90℃搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤(2×10毫升)、干燥、过滤、真空浓缩，产生褐色固体。在硅胶上用含2％三乙胺的50％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，产生1.3克(产率72％)橙色固体[4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-甲基羧酰胺6：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(br s，1H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.95(ddd，J＝0.7，2.5，5.6Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.18(br s，2H)，3.00(d，J＝5.1Hz，3H)；mp 208-210℃dec；LCMSM/z 289.2(MH+)，tR＝1.92分钟。
向装有机械搅拌器的500毫升三颈圆底烧瓶中加入硝基苯胺6(10.0g，34.8mmol)和CH2Cl2(175毫升)。将产生的悬液冷却到0℃，在16小时中加入TFAA(9.5mL，14.1g，67.0mmol)，同时终止冷却浴。经TLC判断，反应进行完全后，加入3TBACl(5.2g，17.5mmol)和硫酸二甲酯(6.7mL，8.9g，70.0mmol)，然后加入50％NaOH水溶液(140mL)。用冰水浴冷却得到的反应混合物，在室温下剧烈搅拌1.5小时。然后将反应倾倒在冰水上，分配并分离得到的相。用CH2Cl2(3×100mL)萃取水相，用盐水洗涤(2×100mL)合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过再结晶(乙醇-水1∶3)纯化粗残留物，产生8.36克(27.7mmol，79％)红色细针状7：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(dd，J＝0.5，4.9Hz，1H)，8.07(br d，J＝3.7Hz，1H)，7.98(br s，1H)，7.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝0.5，2.9Hz，1H)，7.27(ddd，J＝0.5，2.9，9.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.7，5.6Hz，1H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，3.07(d，J＝5.1MHz，3H)，3.00(d，J＝5.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.6，164.6，152.6，150.0，144.8，142.2，130.6，118.9，115.5，114.2，109.7，30.2，26.4；mp 164-166℃。LCMSM/z 303.4(MH+)，tR＝2.37分钟。
向硝基苯胺7(5.0g，16.5mmol)的甲醇悬液中通入N2 20分钟，然后加入10％Pd/C(0.88g，0.8mmol)。用H2吹扫(purge)该反应，维持在H2气氛中室温过夜。用N2吹扫该反应，用硅藻土过滤。用EtOAc(3×50mL)洗涤收集的固体，干燥合并的有机层(MgSO4)并浓缩，产生4.35克(16.0mmol，97％)灰白色固体8：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99(br s，1H)，7.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.44(d，J＝2.5Hz，1H)，2.98(d，J＝5.2Hz，3H)，2.86(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ167.4，164.9，152.2，149.6，146.0，136.6，136.3，114.0，112.3，112.0，110.2，109.0，31.6，26.5；mp 153-156℃dec.；LCMSM/z 273.3(MH+)，tR＝1.66分钟。
步骤2.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基}苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺：
Figure A20048003267700541
向250mL圆底烧瓶中装入4-溴代苯基异硫氰酸酯(2.17g，10.1mmol)、二胺8(2.74g，10.1mmol)和MeOH(40mL)，使该反应保持室温过夜。加入氯化铁(2.43g，15mmol)，将得到的红色反应混合物搅拌过夜。用EtOAc(100mL)和水(100mL)分配该反应物，通过硅藻土过滤。分离层，用NA2CO3饱和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc(100mL)萃取得到的水相，通过硅藻土过滤该混合物。分离这些相，再次萃取水相并过滤。用盐水(250mL)洗涤合并有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，产生褐色固体。通过在热甲苯中研磨来纯化粗残留物，产生2.22克(4.95mmol，49％)棕褐色固体1：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(br d，J＝4.7Hz，1H)，7.61(d，J＝2.5Hz，1H)，7.44(app dd，J＝8.8，20.6Hz，4H)，7.05(m，3H)，6.78(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.00(d，J＝5.2Hz，3H)；mp 251-254℃dec.；LCMSM/z452.2(MH+)，tR＝2.17分钟。
                        实施例121-384
通过实施例120a所述的方法制备下表3中所示的化合物(实施例121-384)。
                            表3
Figure A20048003267700551
Figure A20048003267700561
Figure A20048003267700571
Figure A20048003267700611
Figure A20048003267700621
Figure A20048003267700631
Figure A20048003267700641
Figure A20048003267700661
Figure A20048003267700671
Figure A20048003267700681
Figure A20048003267700691
Figure A20048003267700701
Figure A20048003267700711
Figure A20048003267700721
Figure A20048003267700741
Figure A20048003267700761
Figure A20048003267700781
Figure A20048003267700811
Figure A20048003267700821
Figure A20048003267700831
Figure A20048003267700841
Figure A20048003267700851
Figure A20048003267700871
Figure A20048003267700881
                            实施例372
         合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-
      1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-羧酰胺
化合物4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-羧酰胺的合成如下：
Figure A20048003267700902
步骤1.合成4-氯代吡啶-2-羧酸叔丁酯：
将4-氯代吡啶-2-碳酰氯(1当量)悬浮于无水四氢呋喃中。然后，在氮气下搅拌该反应时，将2当量1M叔丁醇钾溶液缓慢地逐滴加入反应。3-4小时后，或直到经HPLC测定该反应进行完全时，减压蒸发该反应，用乙酸乙酯稀释。用水然后是盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸发有机抽提物，产生黄色油状叔丁酯。MS：MH+＝214.0。
步骤2.合成4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸叔丁酯：
将无水白色固体粉末状KHMDS(2当量)悬浮于二甲基甲酰胺溶液中。在惰性气氛下将红色晶体4-氨基-3-硝基酚(1当量)加入快速搅拌的溶液中，将该非均匀溶液搅拌2小时。然后逐滴加入4-氯代吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的二甲基甲酰胺溶液。将无水粉末状碳酸钾(1.2当量)加入该反应作为除酸剂。将该紫色粘性混合物加热到80℃12-15小时，直到经HPLC测定反应已进行完全。减压蒸发该反应，用过量乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用水然后是盐水洗涤4次。无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发。用快速硅胶层析纯化粗产物，所用洗脱剂是己烷与乙酸乙酯1∶1混合物，得到所需产物。MS：MH+＝332。
步骤3.合成4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯：
在氮气下，将三氟乙酸酐(1当量)缓慢地逐滴加入上述胺的无水二氯甲烷溶液中。10-15分钟后或直到经HPLC测定该反应进行完全时，用过量的饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。用二氯甲烷从水层中萃取产物，用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥萃取物，减压蒸发，产生黄色固体的标题产物。MS：MH+＝428。
步骤4.合成4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯：
在氮气下，在20℃下搅拌4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)和碳酸钠(4当量)的二甲基甲酰胺溶液30分钟，然后将2当量碘代甲烷(2当量)缓慢地逐滴加入该反应。2-3小时后或直到经HPLC测定该反应进行完全时，减压蒸发该反应。用乙酸乙酯稀释该粗混合物，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发，产生橙色固体的标题产物。MS：MH+＝442。
步骤5.合成4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯：
室温下搅拌4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯的乙醇溶液。将1N氢氧化钠缓慢地滴入该反应，直到经HPLC测定该转化已进行完全。在降低的条件下蒸发该反应，然后用乙酸乙酯萃取，用氯化铵饱和水溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥该有机萃取物，减压蒸发，产生橙色固体产物。MS：MH+＝346。
步骤6.合成4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯：
室温下搅拌4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)和10％钯碳(0.1当量)的甲醇溶液，用氮气吹洗。将氢气吹入反应1-2小时或直到经HPLC测定该反应进行完全时。将氮气吹入该反应15分钟，然后通过硅藻土垫过滤该反应。用过量甲醇洗涤硅藻土垫，然后减压浓缩，产生淡黄色固体产物。MS：MH+＝316。
步骤7.合成4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯：
在氮气下，在20℃下搅拌步骤6的二胺(1当量)和4-溴代苯基异硫氰酸酯(1当量)的无水四氢呋喃溶液2-3小时或当HPLC测定反应进行完全时。用3当量1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐处理该溶液。在氮气下，将搅拌的溶液加热到50℃2-3小时或直到经HPLC测定该反应进行完全。减压蒸发该反应，然后用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤合并有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发。用反相高压液相色谱纯化粗产物，冻干后产生褐色粉末状产物。MS：MH+＝495。
步骤8.合成4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸
在室温下，用两滴水处理步骤7的产物的三氟乙酸溶液3-4小时或直到经HPLC测定该反应进行完全。减压蒸发该反应，以定量产率产生红橙色油状产物。MS：MH+＝439。
步骤9.合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-羧酰胺：
用O-苯并三唑-1-基N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲(2当量)、过量的二异丙基乙胺和乙胺(1当量)处理上述产物(1当量)的无水四氢呋喃溶液(0.5毫升)。在氮气下搅拌该反应12-15小时。减压蒸发该反应，用乙酸乙酯稀释。用水洗涤乙酸乙酯层一次，然后减压蒸发。用反相高压液相色谱纯化粗产物，冻干后作为TFA盐回收。MS：MH+＝466。
                            实施例373-447
通过实施例372所述的方法制备下表4中所示的化合物(实施例373-447)。
                            表4
Figure A20048003267700941
Figure A20048003267700951
Figure A20048003267700971
Figure A20048003267700991
Figure A20048003267701011
Figure A20048003267701021
Figure A20048003267701031
Figure A20048003267701041
                            实施例450
       制备(4-氯-苯基)-{5-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-
        吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-胺)
步骤1.合成4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)＝吡啶-2-腈：
真空下加热干燥碳酸钾(9.00克)，在氮气下冷却到室温。加入4-氨基-3-硝基酚(3.355克)、4-氯-2-氰基吡啶(3.00克)和DMSO(30毫升，无水)。随着将该体系加热到103℃，在氮气下搅拌该体系，保持此温度1小时。然后让该反应冷却到室温，倾倒在冰/H2O(500毫升)上，收集沉淀，洗涤(H2O)，溶解(EtOAc)，干燥(NA2SO4)，过滤，剥离出(strip)固体。将其悬浮于Et2O，收集，空气干燥得到4.1015克(73.5％)，收集第二产物(0.5467克，10％)。M/z＝257(M+1)。
步骤2.合成N-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧)-2-硝基-苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺：
Figure A20048003267701043
真空下加热干燥碳酸钾碳酸钾(1.6克)，冷却到室温，在氮气下悬浮于4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)＝吡啶-2-腈(2.005克)的二氯甲烷溶液(30毫升)中。将其冷却到0℃，加入无水TFAA(2.2mL)。起始材料加入后迅速进入溶液。0℃10分钟后，用二氯甲烷稀释该混合物，洗涤(H2O，NaCl水溶液)，干燥(K2CO3)，过滤，剥离出黄色泡沫。M/z＝353(M+1)。该产物不经纯化即可使用。
在氮气下，将碘代甲烷(0.53毫升)加入含有化合物2(～7.8mmole)的碳酸钾(1.858克)的DMF(30毫升)悬液中。在室温下搅拌该悬液过夜，然后倾倒在H2O(300毫升)上，萃取(Et2O，3×150mL)，洗涤合并萃取物(H2O，NaCl水溶液)，干燥(碳酸钾)，过滤，剥离出橙色油状物(7.4922克)。M/z＝367(M+1)。
步骤3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈：
Figure A20048003267701051
在室温下将NaOH(1mL，1N水溶液)逐滴加入N-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧)-2-硝基-苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺(440mg)的乙醇溶液(6mL)中。40分钟后，用H2O(20毫升)稀释该混合物，冷却到0℃。收集亮橙色晶体，洗涤(H2O)，空气干燥得到311.1毫克(94％)。M/z＝271(M+1)。
步骤4.合成4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-腈：
在氮气下，将钯碳(46毫克10％重量/重量)悬浮于MeOH(2毫升)。在氮气下，在室温下将得到的悬液加入4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈(311毫克)的MeOH(3毫升)悬液。将气氛交换为氢气，在1个大气压的氢气下剧烈搅拌该体系1小时。然后将气氛交换为氮气，过滤(硅藻土)该混合物，不需进一步纯化就可将滤出液用于下一步反应。M/z＝2421(M+1)。
将4-氯代苯基异硫氰酸酯(200毫克)加入化合物5的MeOH溶液(10毫升)中。将该溶液搅拌回流2小时。加入碘代甲烷(71微升)，继续在67℃搅拌过夜。然后将混合物冷却到室温，蒸发干燥，色谱分离残留物(在硅胶上，0.5％ NH4OH，5％ MeOH，94.5％二氯甲烷)，分离到Rf＝0.29的化合物(325毫克)。用二氯甲烷/醚结晶产生127毫克。M/z＝376(M+1)。
1HNMR(MeOH-d4)
9.40ppm                   s(b)                                 (1H)
8.55ppm                   d，d                    H＝5.7，0.6Hz(1H)
7.62ppm                   m                                    (2h)
7.42ppm                   d，d                    J＝2.5，0.6Hz(1H)
7.43ppm                   d                                    (1H)
7.37ppm                   m                                    (2h)
7.21ppm                   d                       J＝2.0Hz     (1H)
7.15ppm                   d，d                    J＝5.9，2.5Hz(1H)
6.97ppm                   d，d                    J＝8.4，2.2hz(1H)
3.80ppm                   s                                    (3H)
步骤5.合成(4-氯-苯基)-{5-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-胺：
Figure A20048003267701061
小心地将H2SO4(454毫克)加入4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-腈(60.0毫克)的乙二胺(0.50毫升)悬液中。在室温下振荡该体系72小时，然后倾倒在冰/NaHCO3上。收集固体产物，洗涤(H2O)，空气干燥得到59.8毫克。M/z＝419(M+1)。
                            实施例451
             合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-
                 5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺
步骤1.合成2-氨基-4-甲氧基酚
用催化量10％Pd/C使含有4-甲氧基-2-硝基酚的甲醇溶液的混合物氢化，直到黄色消失，产生2-氨基-4-甲氧基酚。MS：MH+＝140。
步骤2.合成5-甲氧基苯并噁唑-2-硫醇
将含有2-氨基-4-甲氧基酚(1当量)和O-乙基黄原酸、钾盐(1.1定量)的吡啶溶液回流2小时。将得到的混合物倾入含有盐酸的冰/水中，产生棕褐色固体5-甲氧基苯并噁唑-2-硫醇。MS：MH+＝182。
步骤3.合成2-氯-5-甲氧基苯并噁唑
在含有一滴DMF的亚硫酰二氯中加热含有5-甲氧基苯并噁唑-2-硫醇的混合物。浓缩得到的混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化得到白色固体的2-氯-5-甲氧基苯并噁唑。MS：MH+＝184。
步骤4.合成(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)胺
使含有2-氯-5-甲氧基苯并噁唑(1当量)、4-溴苯胺(2当量)和二异丙基乙胺的混合物在二甲基甲酰胺中回流。浓缩得到的混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，并干燥。在硅胶上纯化产生(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)胺。MS：MH+＝318。
步骤5.合成2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-醇
将(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)胺和氢溴酸(48％)的混合物于150℃进行微波处理6分钟，产生2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-醇。MS：MH+＝305。
步骤6.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺
将含有2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并噁唑-5-醇(1当量)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(4当量)的混合物在二甲基甲酰胺中室温下搅拌30分钟。将(4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺(1当量)和碳酸钾(1.2当量)加入该混合物，于150℃下微波处理6分钟。然后浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。在制备型LC上纯化产生所需产物。MS：MH+＝439。
通过实施例449-451所述的方法合成下表5中所示的化合物(实施例452-481)：
                            表5
Figure A20048003267701081
Figure A20048003267701091
Figure A20048003267701101
Figure A20048003267701111
                            实施例482
         合成[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基-1-甲基
     苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺
步骤1.合成4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸
将4-(二甲基氨基)苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液中，在室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应的硫脲的形成。然后浓缩混合物，将四氢呋喃和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2当量)加入其中，在室温下搅拌16小时。反应混合物中产生(crashout)4-(2-{[4-二甲基氨基]苯基}氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-(2-{[4-二甲基氨基]苯基氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝403.
步骤2.合成[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺：
将2-吡咯烷基乙胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液，室温下搅拌16小时。然后浓缩混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，制备型色谱分离产生[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺。MS：MH+＝498。
                            实施例483
          合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基)氨基-1-甲基
     苯并咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺
步骤1.合成4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
将4-溴-3-甲基苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液，室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应硫脲的形成。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃2小时。用LC/MS跟踪4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝452。
步骤2.合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺
将2-吡咯烷基乙胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液，室温下搅拌16小时。然后浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，并用制备型色谱分离得到[4-(2-{[4溴-3-甲基苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺。MS：MH+＝549.
                            实施例484
       合成[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基-
      苯并咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺
步骤1.合成4-{2-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
将2-氟-5-(三氟甲基)苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液中，室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应的硫脲的形成。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃2小时。用LC/MS跟踪4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝446。
步骤2.合成[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺：
将2-吡咯烷基乙胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌16小时。然后浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，制备型色谱分离得到[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺。MS：MH+＝542。
                            实施例485
          合成[4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基]氨基-1-甲基-
      苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-哌啶基乙基)羧酰胺
步骤1.合成4-{2-[(4-溴-3-氟代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
将4-溴-3-氟苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液中，室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应的硫脲的形成。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃2小时。用LC/MS跟踪4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝456。
步骤2.合成[4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)羧酰胺：
将2-哌啶基乙胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌16小时。然后浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，制备型色谱分离得到[4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-哌啶基乙基)羧酰胺。MS：MH+＝567。
                            实施例486
        合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基-
    苯并咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺
步骤1.合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸
将4-甲基苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液中，室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应的硫脲的形成。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃2小时。用LC/MS跟踪4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝374。
步骤2.合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺
将2-吡咯烷基乙胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌16小时。然后浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，制备型色谱分离得到4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-2(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺。MS：MH+＝470。
                            实施例487
           合成[4-(2-{[4-乙基苯基)氨基-1-甲基
     苯并咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺
步骤1.合成4-{2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸
将4-乙基苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液中，室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应的硫脲的形成。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃2小时。用LC/MS跟踪4-(2-{[4-乙基苯基]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。将三氟乙酸加入它的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-(2-{[4-乙基苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝388。
步骤2.合成[4-(2-{[4-乙基苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺
将2-吡咯烷基乙胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-(2-{[4-乙基苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌16小时。然后浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，制备型色谱分离得到[4-(2-{[4-乙基苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺。MS：MH+＝484。
                            实施例488
        合成[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基]氨基-1-甲基-
    苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-哌啶基乙基)羧酰胺
步骤1.合成4-{2-[(3-(叔丁基)苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸
将3-(叔丁基)苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液中，在室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应硫脲的形成。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃2小时。用LC/MS跟踪4-(2-{[3-(叔丁基)苯基]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-(2-{[3-(叔丁基)苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝416。
步骤2.合成[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)羧酰胺
将2-哌啶基乙胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-(2-{[3-(叔丁基)苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌16小时。然后，浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，用制备型色谱分离得到[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-哌啶基乙基)羧酰胺。MS：MH+＝512。
                            实施例489
        合成[4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基-
      苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)羧酰胺
步骤1.合成4-{2-[(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
将4-氯-3-(三氟甲基)苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液中，在室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应硫脲形成。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃2小时。用LC/MS跟踪4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝462。
步骤2.合成[4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-哌啶基乙基)羧酰胺
将2-哌啶基乙胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌16小时。然后，浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，用制备型色谱分离得到[4-(2-{[4-氯-3-三氟甲基苯基]氨基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-哌啶基乙基)羧酰胺。MS：MH+＝558。
用实施例482-489之一所述的方法(如右侧一列所示)合成下表6所列的各化合物490-626。
                            表6
Figure A20048003267701161
Figure A20048003267701171
Figure A20048003267701181
Figure A20048003267701191
Figure A20048003267701201
Figure A20048003267701231
Figure A20048003267701281
Figure A20048003267701291
Figure A20048003267701311
Figure A20048003267701321
Figure A20048003267701331
Figure A20048003267701351
Figure A20048003267701361
                            实施例627
步骤1.合成[4-(2-{[4-(氯甲基)苯基]羰基氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基)]-N-甲基羧酰胺
在0℃下将硫氰酸钠(1当量)的丙酮溶液缓慢加入4-(氯甲基)苯甲酰氯(1当量)的丙酮溶液中。然后将该混合物过滤到{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)的丙酮溶液中。用LC/MS跟踪N-酰基硫脲的形成。浓缩该混合物，并将其溶解在四氢呋喃中，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(2当量)盐酸盐加入其中，在室温下搅拌16小时。浓缩该混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。然后干燥和浓缩有机层，产生[4-(2-{[4-(氯甲基)苯基]羰基氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基羧酰胺。MS：MH+＝449。
步骤2.合成N-甲基{4-[1-甲基-2-({4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}羰基氨基)苯并咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}羧酰胺：
将甲基哌嗪(4当量)加入[4-(2-{[4-(氯甲基)苯基]羰基氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基羧酰胺(1当量)的四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌16小时。浓缩该反应混合物，用制备型色谱纯化产生N-甲基{4-[1-甲基-2-({4-[(4甲基哌嗪基)甲基]苯基}羰基氨基)苯并咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}羧酰胺。MS：MH+＝512。
                            实施例628
步骤1.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{2-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基苯基]-苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基)}羧酰胺
将4-(氯甲基)苯甲酰氯(1当量)和三乙胺(2当量)加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)的四氢呋喃溶液中。在0.5小时中完成N-酰化。浓缩该反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，将甲基哌嗪(4当量)和四氢呋喃加入粗产物，在室温下搅拌16小时。浓缩该反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，并将其溶解在乙酸中，加热到60℃3小时。制备型色谱分离产生N-甲基[4-(1-甲基-2-{2-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基苯基]-苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基)}羧酰胺。MS：MH+＝470。
                            实施例629
步骤1.合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶
将氮气鼓入2，4-二氯嘧啶(1当量)的四氢呋喃和水(3∶1)的溶液中0.5小时。加入双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(0.05当量)，然后加入吡啶-3-硼酸(1当量)和碳酸钠(3当量)，在氮气下将该混合物加热到60℃16小时。浓缩该反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。在硅胶上纯化产生2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶。MS：MH+＝190。
步骤2.合成2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯胺
将4-氨基-3-硝基-酚(1当量)和2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(1当量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液于150℃微波处理10分钟。在乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物。浓缩有机层，在硅胶上纯化产生2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯胺。MS：MH+＝309。
步骤3.合成4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺
用催化量的10％Pd/C使含有2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯胺的甲醇溶液混合物氢化，直到黄色消失，产生4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺。MS：MH+＝279.
步骤3.合成{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯并咪唑-2-基]羧酰胺.
在0℃下将硫氰酸钠(1当量)的丙酮溶液缓慢加入4-(氯甲基)苯甲酰氯(1当量)的丙酮溶液中。然后将该混合物过滤到4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺(1当量)的丙酮溶液中。用LC/MS跟踪N-酰基硫脲的形成。浓缩该混合物，并将其溶解在四氢呋喃中，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2当量)加入其中，在室温下搅拌16小时。浓缩该混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。然后干燥和浓缩有机层，产生[4-(氯甲基)苯基]-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯并咪唑-2-基]羧酰胺。将其溶解在四氢呋喃中，加入甲基哌嗪(4当量)，在室温下搅拌16小时。浓缩该反应混合物，用制备型色谱纯化产生{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯并咪唑-2-基]羧酰胺。MS：MH+＝520。
                            实施例630
步骤1.合成4-乙基-1-[(4-硝基苯基)甲基哌嗪
将乙基哌嗪(3当量)加入4-(氯甲基)-1-硝基苯(1当量)的四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌16小时。浓缩并通过二氧化硅塞(plug of silica)后产生4-乙基-1-[(4-硝基苯基)甲基哌嗪。MS：MH+＝249
步骤2.合成4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯胺
用催化量的10％Pd/C使含有4-乙基-1-[(硝基苯基)甲基哌嗪的甲醇溶液混合物氢化，产生4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯胺。MS：MH+＝219。
步骤3.合成4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯异硫氰酸酯
在0℃下将碳酸氢钠(2当量)和二氯硫化碳(2当量)加入4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯胺的丙酮溶液。使该混合物的温度升高到室温，浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥有机层，浓缩产生4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯异硫氰酸酯。MS：MH+＝261。
步骤4.合成[4-[(2-{[4-乙基哌嗪基)甲基]苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基)]-N-甲基羧酰胺
将{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)加入4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯异硫氰酸酯(1当量)的甲醇溶液中，加热到60℃16小时。制备型色谱分离产生[4-[(2-{[4-乙基哌嗪基]甲基}苯基}氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺。MS：MH+＝499。
                            实施例631
步骤1.合成4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪
将乙基哌嗪(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(2当量)加入4-氟-1-硝基苯(1当量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加热到80℃16小时。浓缩得到的混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。使其通过二氧化硅塞，产生4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪。MS：MH+＝235。
步骤2.合成4-(4-乙基哌嗪基)苯胺
用催化量的10％Pd/C使含有4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪的甲醇溶液混合物氢化，产生4-(4-乙基哌嗪基)苯胺。MS：MH+＝205。
步骤3.合成4-(4-乙基哌嗪基)苯异硫氰酸酯
在0℃下将碳酸氢钠(2当量)和二氯硫化碳(2当量)加入4-(4-乙基哌嗪基)苯胺的丙酮溶液。使该混合物的温度升高到室温，浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥有机层，浓缩产生4-(4-乙基哌嗪基)苯异硫氰酸酯。MS：MH+＝247。
步骤3.合成[4-(2-{[4-乙基哌嗪基)苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺
将{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)加入4-(4-乙基哌嗪基)苯异硫氰酸酯(1当量)的甲醇溶液中，加热到60℃16小时。制备型色谱纯化，产生[4-(2-{[4-乙基哌嗪基]苯基}氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺。MS：MH+＝485。
                            实施例632
步骤1.合成4-[2-(4-硝基苯基)乙基吗啉
将吗啉(3当量)加入4-(2-溴乙基)-1-硝基苯(1当量)的四氢呋喃溶液，在室温下搅拌16小时。浓缩并通过二氧化硅塞后产生4-[2-(4-硝基苯基)乙基吗啉。MS：MH+＝236。
步骤2.合成4-(2-吗啉-4-基乙基)苯胺
用催化量的10％Pd/C使含有4-[2-(4-硝基苯基)乙基]吗啉的甲醇溶液混合物氢化，产生4-(2-吗啉-4-基乙基)苯胺。MS：MH+＝206。
步骤3.合成4-(2-吗啉-4-基乙基)苯异硫氰酸酯
在0℃下将碳酸氢钠(2当量)和二氯硫化碳(2当量)加入4-(2-吗啉-4-基乙基)苯胺的丙酮溶液。使该混合物的温度升高到室温，浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥有机层，浓缩产生4(2-吗啉-4-基乙基)苯异硫氰酸酯。MS：MH+＝252。
步骤4.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基}-苯并咪唑-5-氧)(2-吡啶基)]羧酰胺
将{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)加入4(2-吗啉-4-基乙基)苯异硫氰酸酯(1当量)的甲醇溶液中，在室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应硫脲形成。将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃3小时。浓缩后，用制备型色谱分离产生N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基}-苯并咪唑-5-氧)(2-吡啶基)]羧酰胺。MS：MH+＝486。
                            实施例633
步骤1.合成[(4-硝基苯基)乙基]苄胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量)加入1-(4-硝基苯基)乙-1-酮(1当量)和苯基甲胺(1当量)的甲醇溶液。在室温下搅拌得到的混合物16小时。浓缩该混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，制备型色谱纯化产生[(4-硝基苯基)乙基]苄胺。MS：MH+＝256。
步骤2.合成[(4-氨基苯基)乙基]苄胺
用催化量的10％Pd/C使含有[(4-硝基苯基)乙基]苄胺的甲醇溶液混合物氢化，直到黄色消失，产生[(4-氨基苯基)乙基]苄胺。MS：MH+＝226。
步骤3.合成4-{[苄基氨基]乙基}苯异硫氰酸酯
在0℃下将碳酸氢钠(2当量)和二氯硫化碳(2当量)加入[(4-硝基苯基)乙基]苄胺的丙酮溶液。使该混合物的温度升高到室温，浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥有机层，浓缩产生4-{[苄基氨基]乙基}苯异硫氰酸酯。MS：MH+＝268。
步骤4.合成N-甲基(4-{1-甲基-2-2[(4-{[苄基氨基]乙基}苯基)氨基)苯并咪唑-5-基氧]-(2-吡啶基)}羧酰胺
将4-{[苄基氨基]乙基}苯异硫氰酸酯(1当量)加入[4-(3，4-二氨基苯氧基)(2-吡啶基)]]-N-甲基羧酰胺(1当量)的甲醇溶液中，加热到60℃3小时。用制备型色谱分离产生N-甲基(4-{1-甲基-2-2-[(4-{[苄基氨基]乙基}苯基)氨基]苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基)}羧酰胺。MS：MH+＝506。
                            实施例634
步骤1.合成(5-氟-2-硝基苯基)甲胺
用三氟乙酸酐(1当量)处理5-氟-2-硝基苯胺(1当量)的二氯甲烷溶液，0℃下搅拌10分钟。用碳酸氢钠饱和溶液终止混合物的反应。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。将苄基三甲基氯化铵(1当量)和硫酸二甲酯(1.2当量)加入含有三氟乙酰胺(1当量)的甲苯、乙腈和氢氧化钠溶液(50％)的混合溶液中。将此两相混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将该混合物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。通过柱层析纯化粗产物，具体是用己烷与乙酸乙酯1∶1洗脱，产生(5-氟-2-硝基苯基)甲胺。MS：MH+＝170。
步骤2.合成{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺
在室温下，在二甲基甲酰胺中搅拌含有5-氟-2-硝基苯胺(1当量)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2当量)的混合物2小时。将(3-羟基苯基)-N-甲基羧酰胺(1当量)和碳酸钾(1.2当量)加入此混合物中，在90℃下搅拌16小时。然后，浓缩该反应混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤，真空下干燥，产生褐色固体。在硅胶上纯化产生N-甲基{4-[3-(甲基氨基)-4-硝基苯氧基](2-吡啶基)}羧酰胺。将其溶解在甲醇溶液中，用催化量的10％Pd/C氢化，产生{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺。MS：MH+＝272。
步骤3.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-6-基氧)-(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺
用4-溴代苯基异硫氰酸酯(1当量)处理{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)的甲醇溶液，在60℃下搅拌2小时。让该反应混合物冷却到室温，加入碘代甲烷(1当量)，在60℃下搅拌过夜。浓缩该反应，用制备型色谱产生(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-6-基氧}-(2-吡啶基)-N-甲基羧酰胺。MS：MH+＝452。
实施例635
步骤1.合成((5-氨基苯并咪唑-2-基)(4-溴代苯胺)
用4-溴代苯基异硫氰酸酯(1当量)处理4-硝基苯-1，2-二胺的甲醇溶液，在60℃下搅拌2小时。让该反应混合物冷却到室温，加入碘代甲烷(1当量)，在60℃下搅拌过夜。浓缩该反应，在硅胶上纯化产生(4-溴代苯基)(5-硝基苯并咪唑-2-基)胺。将该产物收集在甲醇溶液中，用催化量的10％Pd/C氢化产生((5-氨基苯并咪唑-2-基)(4-溴代苯胺)。MS：MH+＝302。
步骤2.合成[4-({2-[(4-溴代苯基)氨基}苯并咪唑-5-基}氨基)(2-吡啶基-N-甲基羧酰胺
将氢化钠(2当量)加入((5-氨基苯并咪唑-2-基)(4-溴代苯胺(1当量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，将该混合物于220℃微波处理8分钟。在乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物，用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用制备型色谱分离产生[4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]苯并咪唑-5-基}氨基}(2-吡啶基_-N-甲基羧酰胺。MS：MH+＝437。
                            实施例636
步骤1.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺
在0℃下将草酰氯(1.2当量)加入含有一滴N，N-二甲基甲酰胺的4-溴代苯基乙酸(1当量)的二氯甲烷溶液中。然后使得到的混合物的温度升高到室温，搅拌2小时。浓缩该混合物，将四氢呋喃和[4-(3，4-二氨基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-甲基羧酰胺(1当量)和三乙胺(1当量)加入其中，搅拌2小时。用LC/MS跟踪N-酰化产物的形成。浓缩该混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，并溶解在乙酸中，加热到60℃2小时。用制备型色谱产生(4-{2-[(4-溴代苯基)甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺。MS：MH+＝451。
实施例637
步骤1.合成4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸
将4-异硫氰基苯甲酸(1当量)加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)的甲醇溶液中，在60℃下搅拌3小时。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃3小时，浓缩溶剂，在硅胶上纯化产生4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)]}苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸。MS：MH+＝417。
步骤2.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧}(2-吡啶基))羧酰胺CHIR-164277
将吗啉(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)和HBTU(2当量)加入4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)]}苯并咪唑-2-基)氨基)苯甲酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌16小时。然后，浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。用制备型色谱分离产生N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧}(2-吡啶基))羧酰胺。MS：MH+＝529。
                            实施例638
步骤1.合成3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))]苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸
将3-异硫氰基苯甲酸(1当量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)的甲醇溶液中，在60℃下搅拌3小时。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃3小时，浓缩溶剂，在硅胶上纯化产生3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)]}苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸。MS：MH+＝417。
步骤2.合成N-甲基[3-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧}(2-吡啶基))羧酰胺
将吗啉(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)、EDCI(2当量)、HOAT(1.2当量)加入3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)]}苯并咪唑-2-基)氨基)苯甲酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌16小时。然后，浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。用制备型色谱产生N-甲基[3-(1-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯并咪唑-5-氧)(2-吡啶基)}羧酰胺。MS：MH+＝529。
用实施例627-638之一所述的方法(如右侧一列所示)或其它方法合成表7所列的各化合物639-698。
                            表7
Figure A20048003267701441
Figure A20048003267701451
Figure A20048003267701471
Figure A20048003267701481
Figure A20048003267701491
Figure A20048003267701511
                            实施例699
步骤1.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺
在0-10℃下，用0.5小时将2h-苯并[d]1，3-二氧戊环烷(1当量)加入搅拌的浓硝酸(22当量)溶液中，再搅拌0.5小时。然后在0-10℃下，用0.5小时将浓硫酸(0.06当量)逐滴加入该反应混合物中，在20℃下搅拌0.5小时。然后将其倾倒在碎冰上，过滤分离的固体，用水洗涤，干燥，产生5，6-二硝基-2h-苯并[d]1，3-二氧戊环烷。MS：MH+212。
步骤2.合成甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊环-5-基)胺
将5，6-二硝基-2h-苯并[d]1，3-二氧戊环烷(5，6-dinitro-2h-benzo[d]1，3-dioxalane)加入搅拌的甲胺的醚和乙醇(1.5∶1)溶液中，在室温下搅拌24小时。真空蒸发溶剂，用水洗涤固体，干燥产生甲基(6-硝基(2h-苯并[3.4-d]1，3-二氧戊环-5-基))胺。MS：MH+196。
步骤3.合成2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚
在室温下，将金属钠(4.8当量)缓慢加入搅拌的甲醇溶液中，然后加入甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊环-5-基))胺(1当量)，搅拌2小时。然后让该混合物回流0.5小时，用水稀释。将其冷却到室温后，过滤分离的固体，干燥产生红色固体的2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚。MS：MH+198。
步骤4.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺
将叔丁醇钾(1.2当量)加入搅拌的2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚(1当量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液中，继续在室温下搅拌，直到它固化。然后将(3-氯代苯基)-N-甲基羧酰胺(1当量)和无水碳酸钾(1当量)加入其中，将得到的混合物加热到50℃使固体液化。然后将它加热到110℃12小时。冷却到室温后，蒸馏掉溶剂，在索氏萃取器(soxhlet apparatus)中用乙酸乙酯萃取得到的固体48小时。将有机层冷却到0℃，从乙酸乙酯中结晶出产物，得到{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺。MS：MH+ 332。
步骤5.合成4-{2-[(4-氯代苯基)氨基]-6-甲氧基--1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸
将4-氯代苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液中，在室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应硫脲的形成。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃2小时。用LC/MS跟踪4-(2-{[4-氯代苯基]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-(2-{[4-氯代苯基氨基]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝424。
步骤6.合成[4-(2-{[4-氯代苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺
将2-吡咯烷基乙胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-(2-{[4-氯代苯基氨基]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌16小时。然后，浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，用制备型色谱分离得到[4-(2-{[4-氯代苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺。MS：MH+＝522。
                            实施例700
步骤1.合成4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸
将4-溴-3-甲基苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液中，在室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应硫脲形成。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃2小时。用LC/MS跟踪4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基]-6-甲氧基--1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝482。
步骤2.合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺
将2-吡咯烷基乙胺(2当量)、HBTU(2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌16小时。然后，浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，用制备型色谱分离得到[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧酰胺。MS：MH+＝579。
                            实施例701
步骤1.合成4-{3-[3-(3-异丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸
将3-异丙基苯异硫氰酸酯(1当量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应硫脲形成。然后将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃2小时。用LC/MS跟踪4-{3-[3-(3-异丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室温下搅拌过夜。用制备型色谱纯化得到的4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MS：MH+＝437。
步骤2.合成4-[2-(3-异丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸)2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
将2-吡咯烷基乙胺(2当量)、EDCI(2当量)、HOAT(1.2当量)和N，N-二异丙基乙胺(4当量)加入4-{3-[3-(3-异丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸(1当量)的四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌16小时。然后，浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，用制备型色谱分离得到4-[2-(3-异丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸)2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。MS：MH+＝499。
                            实施例702
步骤1.合成3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶
将氮气鼓入2-溴-1-甲基-4-硝基苯(1当量)的二甲氧基乙烷和水(3∶1)的溶液中0.5小时。加入双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(0.05当量)，然后加入水合3-氯-4-吡啶硼酸(1当量)和碳酸钠(3当量)，在氮气下将该混合物加热到90℃16小时。浓缩该反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。在硅胶上纯化产生3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶。MS：MH+＝248。
注：可将相同方法用于卤代吡啶和硝基苯基硼酸之间的Suzuki反应。
如果不能购得硼酸，则采用以下方法合成。
步骤1a.合成2-氟代吡啶硼酸
将甲苯和四氢呋喃(4∶1)装入火焰干燥(flame-dried)的烧瓶中，然后装入4-溴-2-氟代吡啶(1当量)和三异丙基硼酸(1.2当量)，将该烧瓶冷却到-70℃。然后用0.5小时逐滴加入正丁基锂(1.2当量)，在-70℃下搅拌该混合物0.5小时。然后让该反应混合物的温度升高到-20℃，将2N盐酸加入其中。在将该混合物升温到室温后，通过LC/MS来检查2-氟代吡啶硼酸的形成。在乙酸乙酯和水之间分配该混合物。用硫酸钠干燥有机层，浓缩产生2-氟代吡啶硼酸。MS：MH+＝141。
步骤2.合成3-(3-氯(4-吡啶基)-4-甲基苯胺
将铁锈(5当量)加入含有3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶的乙酸溶液混合物中，在室温下搅拌得到的混合物6小时。然后将饱和的碳酸钠加入其中，使其pH呈中性，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩并通过二氧化硅塞，产生3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯胺。MS：MH+＝218。
步骤3.合成3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯异硫氰酸酯
在0℃下将碳酸氢钠(2当量)和二氯硫化碳(2当量)加入3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯胺的丙酮溶液中。使该混合物的温度升高到室温，浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥有机层，浓缩产生3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯异硫氰酸酯。MS：MH+＝260。
步骤4.合成{4-(2-{[3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基]氨基)-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}(2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺
将{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)加入3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯异硫氰酸酯(1当量)的甲醇溶液中，在室温下搅拌得到的混合物16小时。LC/MS显示形成了相应的硫脲。然后将无水氯化铁(1.5当量)加入它的甲醇溶液中，搅拌3小时。然后将反应混合物的体积浓缩到一半，用1N的氢氧化钠使其pH呈中性。然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。然后用热甲醇研磨粗产物，产生{4-(2-{[3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺。MS：MH+＝498。
                            实施例703
1.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺
在0-10℃下用0.5小时将2h-苯并[d]1，3-二氧戊环烷(1当量)加入搅拌的浓硝酸(22当量)溶液中，再搅拌0.5小时。在0-10℃下用0.5小时然后将浓硫酸(0.06当量)逐滴加入此反应混合物中，在20℃下搅拌0.5小时。然后将其倾倒在碎冰上，过滤分离的固体，用水洗涤，干燥产生5，6-二硝基-2h-苯并[d]1，3-二氧戊环烷。MS：MH+212。
步骤2.合成甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊环-5-基)胺
将5，6-二硝基-2h-苯并[d]1，3-二氧戊环烷加入搅拌的甲胺的醚和乙醇(1.5∶1)溶液中，在室温下搅拌24小时。真空蒸发溶剂，用水洗涤固体，干燥产生甲基(6-硝基(2h-苯并[3.4-d]1，3-二氧戊环-5-基))胺。MS：MH+196。
步骤3.合成2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚
在室温下，将金属钠(4.8当量)缓慢加入搅拌的甲醇溶液中，然后加入甲基(6-硝基(2h-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊环-5-基))胺(1当量)，搅拌2小时。然后让该混合物回流0.5小时，用水稀释。将其冷却到室温后，过滤分离的固体，干燥产生红色固体的2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚。MS：MH+198。
步骤4.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺
将叔丁醇钾(1.2当量)加入搅拌的2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚(1当量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液中，继续在室温下搅拌，直到它固化。然后将(3-氯代苯基)-N-甲基羧酰胺(1当量)和无水碳酸钾(1当量)加入其中，将得到的混合物加热到50℃使固体液化。然后将它加热到110℃12小时。冷却到室温后，蒸馏掉溶剂，在索氏萃取器中用乙酸乙酯萃取得到的固体48小时。将有机层冷却到0℃，从乙酸乙酯中结晶出产物，得到{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺。MS：MH+332。
步骤5.合成{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺
用10％Pd/C使{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺的甲醇溶液氢化。滤除催化剂，浓缩溶剂产生{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺。MS：MH+：302。
步骤6.合成(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基)]-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺
将4-溴-3-甲基苯异硫氰酸酯(1当量)加入{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)的甲醇溶液中，在60℃下搅拌2小时。用LC/MS跟踪硫脲的形成。将碘代甲烷(1当量)加入其中，加热到60℃3小时。浓缩该混合物，在制备型色谱上纯化，产生(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]}-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺。MS：MH+496。
                            实施例704
合成(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(3-吡啶基))-N-甲基羧酰胺
Figure A20048003267701571
步骤1.合成5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下，将含有5-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(1当量)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1.2当量)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺中搅拌2小时。将1-氟-4-硝基苯(1.1当量)和碳酸钾(1.2当量)加入该混合物中，在80℃下搅拌16小时。然后浓缩该反应混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，产生褐色固体。在硅胶上纯化得到5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯。MS：MH+＝274。
步骤2.合成5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯
用催化量的10％Pd/C使含有5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯的甲醇溶液混合物氢化，产生5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MS：MH+＝244。
步骤3.合成5-[4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯
用三氟乙酸酐(1当量)处理5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯(1当量)的二氯甲烷溶液，在0℃下搅拌10分钟。用碳酸氢钠饱和溶液终止混合物的反应。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥，蒸发，产生5-[4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MS：MH+＝340。
步骤4.合成5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯
在0℃下将硝酸然后是硫酸加入5-[4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯的乙酸和乙酸酐(1∶1)溶液中。用LC跟踪反应，反应一旦完成后，在乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩产生5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MS：MH+＝385。
步骤5.合成4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯
将苄基三甲基氯化铵(1当量)和硫酸二甲酯(1.2当量)加入5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯(1当量)的甲苯、乙腈和氢氧化钠溶液(50％)的混合溶液中。将此两相混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将该混合物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。通过柱层析纯化粗产物，产生4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MS：MH+＝303。
步骤6.合成5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯
用10％Pd/C使含有4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯的混合物氢化，产生5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MS：MH+＝273。
步骤7.合成5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸甲酯
用4-溴代苯基异硫氰酸酯(1当量)处理5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯(1当量)的甲醇溶液(8毫升)，在60℃-65℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，加入碘代甲烷(1当量)，在60℃下搅拌过夜。让反应冷却到室温，蒸发，溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥，减压蒸发。用柱层析分离产生5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸甲酯。MS：MH+＝452。
步骤8.合成(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)-(3-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺
将甲胺加入5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸甲酯溶液中，在室温下搅拌得到的混合物16小时。然后，浓缩该混合物，用制备型色谱纯化，产生(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(3-吡啶基))-N-甲基羧酰胺。MS：MH+＝452。
用实施例699或700所述的方法(如右侧一列所示)合成表8所列的各化合物705-746。
                            表8
Figure A20048003267701631
Figure A20048003267701651
除非另有说明，用实施例702或703所述的方法(如右侧一列所示)合成下表所列的各化合物747-782。
                            表9
Figure A20048003267701652
Figure A20048003267701661
Figure A20048003267701671
Figure A20048003267701691
                            实施例783
合成[4-(2-{[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基羧酰胺
Figure A20048003267701702
步骤1.合成2-二甲基氨基-5-硝基吡啶：
将2-氯-5-硝基吡啶(1,0当量)和二甲胺(2M EtOH溶液，4.6当量)的NMP溶液加热到100℃2小时。然后将该溶液缓慢地倾入H2O中。过滤形成的滤出液，干燥产生2-(二甲基氨基)-5-硝基吡啶。
步骤2.合成2-(二甲基氨基-5-氨基吡啶：
室温下搅拌2-(二甲基氨基)-5-硝基吡啶(1当量)和5％钯碳(0.3当量)的乙醇溶液混合物，通入氮气。抽空该反应容器，用氢气吹扫三次。将该反应混合物在氢气气氛下静置过夜。将氮气通入该反应，然后通过硅藻土垫过滤该反应。用过量乙醇洗涤该硅藻土垫，然后通过减压蒸发来去除溶剂，得到2-(二甲基氨基)-5-氨基吡啶。
Figure A20048003267701711
步骤3.合成2-(二甲基氨基)-5-异硫氰酸酯基吡啶：
将2-(二甲基氨基)-5-氨基吡啶(1.0当量)溶解在丙酮中，冷却到0℃。逐滴加入二氯硫化碳(1.6当量)，在0℃下搅拌该反应30分钟，然后通过减压蒸发去除过量二氯硫化碳和丙酮。
步骤4.合成[4-(2-{[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]氨基}-1-甲基苯并咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基羧酰胺
用2-(二甲基氨基)-5-异硫氰酸酯基吡啶(1.0当量)处理{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1.1当量)的甲醇溶液，在60℃下搅拌2小时。加入碘代甲烷(1当量)，在60℃下搅拌过夜。将该反应冷却到室温，蒸发，用反相HPLC纯化。MS：MH+＝418.3。
                            实施例784
步骤1
Figure A20048003267701712
在室温下搅拌1(1当量)和10％钯碳(0.1当量)的乙酸乙酯溶液，通入氮气。将氢气通入该反应2-3小时，直到经HPLC测定该反应进行完全。将氮气通入该反应15分钟，然后通过硅藻土垫过滤该反应。用过量乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤硅藻土垫，然后通过减压蒸发去除混合的有机溶液，得到固体产物2。MS：MH+＝207。
步骤2
Figure A20048003267701713
在冰浴、氮气下搅拌2(1当量)和碳酸钠(1.5当量)的丙酮溶液。用30分钟逐滴加入二氯硫化碳(1.5当量)。将该反应在冰浴中再搅拌30分钟，然后除去冰浴，使反应温度升高到室温。在室温下搅拌该反应1.5小时后，真空下浓缩该反应溶液。将甲苯加入粗产物中，真空下去除甲苯，共沸去除任何剩余的二氯硫化碳，得到产物3。MS：MH+＝249。
步骤3
Figure A20048003267701721
在室温下搅拌3(1.0当量)和4(1.0当量)的MeOH溶液过夜。加入氯化铁(1.2当量)，在室温下搅拌得到的反应混合物过夜。真空下浓缩该反应混合物。用EtOAc和水分配粗产物，并过滤。分离层，用NA2CO3饱和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(NA2SO4)，浓缩得到所需产物5。MS：MH+＝487。
步骤4
通过将氩气鼓入5(1当量)、6(1当量)和碳酸钠(1.2当量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分钟使该溶液脱气。将Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1当量)加入该反应溶液，密封该反应。将该反应加热到100℃过夜。将该反应冷却到室温，加入乙酸乙酯和水。将有机层与水层分离。用乙酸乙酯再洗涤一次水层。合并有机层，干燥(NA2SO4)，真空下浓缩，产生所需产物7。MS：MH+＝469。
步骤5
Figure A20048003267701723
火焰干燥反应烧瓶，在氮气下冷却。将8(1.0当量)的THF溶液加入该反应烧瓶，然后加入硼酸三异丙酯(1.2当量)。将该反应溶液置入干冰/丙酮浴中，约在-72℃下搅拌。用40分钟逐滴加入正丁基锂(1.5当量，2.5M己烷溶液)。在干冰/丙酮浴中再搅拌该混合溶液30分钟。然后将该反应溶液转移到饱和的NaCl/干冰浴中，约在-25℃下搅拌，搅拌20分钟后，加入2N HCl(2.0当量)。然后将反应溶液从浴中取出，搅拌，使其温度升高到室温。分离有机层和水层。用乙酸乙酯洗涤水层一次。将有机层合并，干燥(NA2SO4)，真空下浓缩产生所需产物9。MS：MH+＝141。
用实施例783或784之一所述的方法(如右侧一列所示)合成下表所列的各化合物785-802。
                            表10
Figure A20048003267701751
                            实施例803
Figure A20048003267701752
步骤1.4-[2-(3-异丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-苯基甲烷磺酰基氨基-乙基)-酰胺
用注射器将α-甲苯磺酰氯(1当量)加入含有4-[2-(3-异丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(1当量)(用上述实施例3的方法制备)、K2CO3(5当量)的混合物(0.2M的乙腈和水5∶1的混合物溶液)中。在室温下搅拌得到的不均匀混合物1小时。然后用水稀释该混合物，用二氯甲烷萃取。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥。真空下浓缩产生粘性油状物。色谱纯化产生4-[2-(3-异丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-苯基甲烷磺酰基氨基-乙基)-酰胺。MS：MH+599。
用实施例803所述的方法制备下表所列化合物(实施例804-812)。
                            表11
                            实施例813
Figure A20048003267701772
步骤1.4-{2-(3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
将抗坏血酸钠(0.05当量)和五水合硫酸铜(II)(0.01当量)加入4-[2-(3-乙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(1当量)(用上述实施例2的方法制备)、苄基叠氮(1当量)的混合物的叔丁醇溶液(0.1M)中。在室温下搅拌得到的混合物1小时。然后用水稀释该混合物，通过吸滤收集固体。MS：MH+531。
                            实施例814
步骤1.合成6-硝基-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(2当量)加入搅拌的6-硝基吲哚(1当量)的二氯甲烷(0.3M)和DMF(3.1M)溶液中，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(1当量)。在室温下搅拌得到的溶液过夜。然后，在旋转蒸发仪(rotovap)上除去二氯甲烷，用水稀释剩余溶液，用乙酸乙酯萃取。用10％柠檬酸溶液、氯化钠饱和溶液、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。然后在真空下去除乙酸乙酯。然后加入乙醚，通过吸滤收集褐色固体，产生6-硝基-吲哚-1-羧酸叔丁酯。MS：MH+263。
Figure A20048003267701782
步骤2.合成6-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将6-硝基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1当量)溶解于甲醇(0.1M)中，在氮气下将在甲醇中的钯碳(0.1当量)加入此溶液中。然后插入氢气气氛，在室温下搅拌得到的混合物3小时。然后通过硅藻土过滤该反应混合物，在真空下去除溶剂，得到白色固体6-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯。MS：MH+235。
Figure A20048003267701783
步骤3.合成6-异硫氰酸酯-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在0℃下将二氯硫化碳(1.1当量)加入搅拌的6-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1当量)、碳酸钠(10当量)和二氯甲烷∶水为3∶1(体积)的悬液中。在0℃下搅拌得到的混合物2小时。用水稀释该混合物，分离有机相，用水、氯化钠饱和溶液洗涤，，用硫酸钠干燥，在真空下去除溶剂，得到橙色油状6-异硫氰酸酯-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
Figure A20048003267701791
步骤4.合成4-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
在氮气下将钯碳(0.1当量)加入4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(1当量)的甲醇(0.1M)溶液中。将该气氛交换为氢气(1个大气压)，在室温下搅拌得到的悬液2小时。通过硅藻土过滤该混合物，加入6-异硫氰酸酯-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1当量)中。将得到的溶液搅拌过夜。加入氯化铁(III)(2当量)的甲醇溶液，该溶液变为深红色。在室温下搅拌该溶液3小时。然后在真空下去除甲醇；用水稀释得到的油状物，用二氯甲烷萃取。用碳酸氢钠饱和溶液、水和氯化钠饱和溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂。将甲苯加入得到的油状物中，加热回流，将溶液冷却到室温，3天后吸滤收集固体，得到4-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。MS：MH+415。
                            实施例815
Figure A20048003267701792
步骤1.合成4-{1-甲基-2-[1-(4-吗啉-4-基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
将THF加入含有-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(1当量)(之前用实施例1制备)、EDCI(2当量)、HOAT(1.2当量)、DIEA(4当量)的混合物中。在氮气、室温下搅拌该混合物过夜。然后用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。用水，然后是氯化钠饱和溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空下去除溶剂。色谱纯化得到4-{1-甲基-2-[1-(4-吗啉-4-基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。MS：MH+570。
用实施例815所述的方法制备下表所列化合物(实施例816-819)。
                            表12
                            实施例820
Figure A20048003267701811
步骤1.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸：
在室温下，用两滴水处理搅拌的4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸叔丁酯的三氟乙酸溶液3-4小时，或直到经HPLC测定该反应完成时。减压蒸发该反应，产生红橙色油状产物。加入乙醚，超声处理，过滤，获得淡粉色固体产物。LCMSm/z 290.1(MH+)，tR＝1.71分钟。
步骤2.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺：
将EDC-HCl(1.2当量)、HOAT(1.2当量)和二异丙基乙胺(3当量)加入4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(1当量)的无水THF悬液中。搅拌该悬液10分钟，然后加入2，2-二甲基-噁唑烷(1.1当量)，搅拌该溶液过夜。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤。用乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。LCMS m/z 333.2(MH+)，tR＝2.1分钟。
步骤3.4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺：
在室温下搅拌4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(1当量)和10％钯碳(0.1当量)的甲醇溶液，通入氮气。将氢气通入该反应1-2小时，或直到经HPLC测定该反应进行完全。将氮气通入该反应15分钟，然后通过硅藻土垫过滤该反应。用过量甲醇洗涤硅藻土垫，然后通过减压蒸发去除全部甲醇，得到淡黄色固体产物。LCMS m/z 303.2(MH+)，tR＝1.5分钟。
步骤4.4-[1-甲基-2-(3-三氟甲硫基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺：
将3-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯(1当量)、4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(1当量)和MeOH装入烧瓶。将该反应维持在室温过夜。加入氯化铁(1.5当量)，将得到的红色反应混合物搅拌过夜。用EtOAc和水分配该反应，通过硅藻土过滤。分离层，用NA2CO3饱和溶液中和水相。用EtOAc萃取得到的水相，通过硅藻土过滤该混合物。分离这些相，再次萃取水相并过滤。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩产生褐色固体。用反相HPLC纯化粗残留物。LCMS m/z 504.1(MH+)，tR＝3.7分钟。
                            实施例821
步骤1.合成4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸叔丁酯：
将4-氟代苯基异硫氰酸酯(1当量)、4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸叔丁酯(1当量)和MeOH装入圆底烧瓶。在室温下搅拌该反应过夜。加入氯化铁(1.5当量)，将得到的混合物搅拌过夜。用EtOAc和水分配该反应，通过硅藻土过滤。分离层，用NA2CO3饱和溶液中和水相。用EtOAc萃取得到的水相，通过硅藻土过滤该混合物。分离这些相，再次萃取水相并过滤。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥，过滤，浓缩产生褐色固体。通过在热甲苯中研磨来纯化粗残留物，得到所需产物。LCMS m/z 435.6(MH+)，tR＝2.12分钟。
步骤2.合成4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸：
在室温下，用两滴水处理搅拌的4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸叔丁酯的三氟乙酸溶液3-4小时，或直到经HPLC测定该反应完成时。减压蒸发该反应，然后将醚加入残留物，然后超声处理30分钟。过滤，用醚洗涤，以定量产率产生所需酸。LCMS m/z 379.4(MH+)，tR＝1.74分钟。
步骤3.合成{5-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-氟-苯基)-胺：
将EDC-HCl(1.2当量)、HOAT(1.2当量)和二异丙基乙胺(3当量)加入4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(1当量)的无水THF悬液中。将该悬液搅拌10分钟，然后加入苯二胺(1.1当量)，将该溶液搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤。用乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将乙酸加入残留物，然后加入醋酸钠(1.1当量)。将该混合物加热到70℃3小时，然后浓缩该溶液，用反相HPLC纯化残留物，产生所需产物。LCMSm/z 451.5(MH+)，tR＝1.92分钟。
                            侧链的合成
醚取代的苯二胺：
4-(3-溴代丙氧基)-2-硝基苯胺：
将4-氨基-3-硝基酚1(1当量)、K2CO3(2当量)和2-丁酮装入烧瓶。加入1，3-二溴丙烷2(1.5当量)，将该混合物加热到80℃18小时。冷却后，将该混合物过滤、浓缩，加入水。然后用CH2Cl2萃取该溶液(×3)，浓缩有机层，用戊烷洗涤回收的固体，产生所需产物3。LCMS m/z 275.1(MH+)，Rt 2.74分钟。
Figure A20048003267701832
2-硝基-4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯胺：
将含有吡咯烷2(5当量)、Cs2CO3(2当量)和Bu4NI(0.1当量)的4-(3-溴代丙氧基)-2-硝基苯胺1(1当量)的MeCN溶液加热到70℃48小时。将该反应混合物冷却、过滤和浓缩。将残留物溶解于CH2Cl2，用水洗涤。浓缩有机层，产生所需产物3。LCMSm/z 266.2(MH+)，Rt 1.51分钟。
Figure A20048003267701841
4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯-1，2-二胺：
将Pd/C(0.1当量)加入2-硝基-4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯胺1的EtOH溶液中。用氮气重复吹扫该反应容器(×3)，然后在氢气气氛下搅拌18小时。通过硅藻土塞过滤该产物，用25毫升EtOH清洗该塞，产生2。LCMS 236.2 Rt 0.94分钟。
3-氟-4-氨基取代的苯二胺：
1.合成2-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-苯胺。
将N-甲基哌嗪(1.0当量)、NMP、三乙胺(3.0当量)和5，6-二氟-2-硝基苯胺(1.0当量)的溶液加热到90℃1小时。将该反应冷却到室温，然后倾入水中，静置1小时。收集得到的固体并使其干燥，无需进一步纯化即可使用。MH+＝255.3。
2.合成3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺。
将Pd/C(0.1当量)加入2-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-苯胺的EtOH溶液中。用氮气重复吹扫该反应容器(×3)，然后在氢气气氛下搅拌18小时。通过硅藻土塞过滤该产物，用25毫升EtOH清洗该塞，产生所需二胺。LCMS 225.3 Rt 0.45分钟。
4-氨基取代的苯二胺(a)：
Figure A20048003267701843
合成5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺
将N-甲基哌嗪(1.0当量)、NMP，三乙胺(3.0当量)和5-氟-2-硝基苯胺(1.0当量)的溶液加热到90℃1小时。将该反应冷却到室温，然后倾入水中，静置12小时。收集得到的固体并使其干燥，无需进一步纯化即可使用。MH+＝237.3。
合成4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺：
将Pd/C(0.1当量)加入5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺的EtOH溶液中。用氮气重复吹扫该反应容器(×3)，然后在氢气气氛下搅拌18小时。通过硅藻土塞过滤该产物，用25毫升EtOH清洗该塞，产生所需二胺。LCMS 207.3 Rt 0.25分钟。
4-氨基取代的苯二胺(b)：
合成5-(4环戊基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺
1.将N-环戊基哌嗪(1.0当量)、NMP、三乙胺(3.0当量)和5-氟-2-硝基苯胺(1.0当量)的溶液加热到90℃1小时。将该反应冷却到室温，然后倾入水中，静置12小时。收集得到的固体并使其干燥，无需进一步纯化即可使用。MH+＝291.4.
2.合成4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺：
将Pd/C(0.1当量)加入5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺的EtOH溶液中。用氮气重复吹扫该反应容器(×3)，然后在氢气气氛下搅拌18小时。通过硅藻土塞过滤该产物，用25毫升EtOH清洗该塞，产生所需二胺。MH+＝261.3。
                            实施例822
Figure A20048003267701861
步骤1.合成4-氯-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺：
将4-氯-吡啶-2-碳酰氯(1当量)的二氯甲烷溶液冷却到0℃，然后加入三乙胺(2当量)，然后加入二甲胺(2当量，2M THF溶液)。将该溶液的温度升高到室温，搅拌过夜。然后用1M NaOH洗涤。用MgSO4干燥分离的有机层，过滤，浓缩，产生所需产物。HPLC，1.82分钟；MS：MH+＝185.6
步骤2.合成4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺：
在室温下，在二甲基甲酰胺中搅拌含有4-氨基-3-硝基酚(1当量)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2当量)的混合物2小时。将4-氯-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺(1当量)和碳酸钾(1.2当量)加入此混合物，然后在90℃搅拌3天。然后浓缩该反应混合物，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤，真空下浓缩，产生褐色固体。通过乙酸乙酯和己烷(1∶1)快速层析来纯化，产生黄色糖浆状所需产物。HPLC，1.69分钟；MS：MH+＝303.1。
步骤3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺：
用三氟乙酸酐(1当量)处理4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺(1当量)的二氯甲烷溶液，在0℃下搅拌10分钟。用NaHCO3饱和溶液终止混合物反应。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。MS：MH+＝399.0。
将苄基三甲基氯化铵(1当量)和硫酸二甲酯(1.2当量)加入三氟乙酰胺(1当量)的甲苯、乙腈和氢氧化钠溶液(50％)的混合物溶液。将此两相混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。通过快速层析纯化粗产物，具体用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗涤，得到所需产物。HPLC，2.14分钟；MS：MH+＝317.3。
步骤4.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺：
用10％钯碳处理4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺的甲醇溶液，在室温、氢气气氛下搅拌3小时。用氮气吹扫该混合物，然后通过硅藻土过滤，浓缩滤出液，产生二胺。HPLC，1.17分钟；MS：MH+＝287.1。
步骤5.合成4-[2-(2，6-二氟代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺：
用2，6-二氟代苯基异硫氰酸酯(1当量)处理4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺(1当量)的甲醇溶液，搅拌过夜。将碘代甲烷(1当量)加入该反应混合物中，在60℃下搅拌过夜。将该反应冷却到室温，蒸发，用反相HPLC纯化残余物。HPLC，1.66分钟；MS：MH+＝424.1。
用实施例815所述的方法制备下表所列化合物(实施例816-819)。
用本文所述方法(如右侧一列所示)合成下表所列的各化合物823-984。
                            表13
Figure A20048003267701871
Figure A20048003267701881
Figure A20048003267701911
Figure A20048003267701921
Figure A20048003267701931
Figure A20048003267701941
Figure A20048003267701981
Figure A20048003267702021
Figure A20048003267702041
Figure A20048003267702051
Figure A20048003267702061
Figure A20048003267702071
实施例985：合成肟系列化合物：4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-
        苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-醛肟
步骤1.合成[4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲醇
Figure A20048003267702101
用N2吹扫火焰干燥的500毫升三颈圆底烧瓶，然后装入LAH(2.32克，58.0mmol)和无水THF(60毫升)。将得到的悬液冷却到0℃，缓慢加入叔丁酯1(10.0克，29.0mmol)的无水THF(60毫升)悬液，将内部反应温度保持在5℃以下。在0℃下搅拌该反应30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。判断反应完成后，通过相继逐滴加入水(2.3毫升)，10％NaOH(2.3毫升)和水(7.2毫升)来处理混合物。通过硅藻土过滤得到的悬液，用乙酸乙酯和甲醇洗涤，收集浓缩的有机相。让粗产物吸附在硅胶上，用快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH 97∶3)，产生橙色固体2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，6.92(d，J＝9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J＝5.23Hz，3H)。
步骤2.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-醛
Figure A20048003267702102
将苄醇1(1.0克，3.6mmol)、MnO2(4.7克，54mmol)和EtOAc(20毫升)装入250毫升反应试管中。密封反应试管，加热到120℃，搅拌2小时。将该反应冷却到室温，然后通过硅藻土过滤，相继用EtOAc、MeOH和EtOH洗涤。浓缩合并的有机相，产生936毫克(3.4mmol，94％)橙色固体2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.37(d，J＝2.48Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝9.35Hz，1H)，3.08(d，J＝5.23Hz，3H)。
步骤3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702103
将1(680毫克，2.5mmol)、羟胺盐酸盐(191毫克，2.75mmol)、吡啶(0.25毫升，3.0mmol)和乙醇(10毫升)装入50毫升圆底烧瓶中。在室温下搅拌得到的反应混合物过夜。浓缩粗产物，让其吸附在硅胶上，用快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH 97∶3)，产生橙色固体2。LCMS m/z 289.2(MH+)，tR＝2.06分钟。
步骤4.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702111
将1(330毫克，1.15mmol)和Lindlar催化剂(245毫克，10摩尔％)的甲醇悬液(5毫升)装入反应试管，密封，放置在帕尔摇床(Parr shaker)上。用H2对该反应加压(60psi)并维持1小时。通过硅藻土过滤该反应，用MeOH洗涤残留的固体。浓缩合并的有机相，产生褐色半固体2，无需进一步纯化即可使用。
步骤5.合成4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702112
将4-溴代苯基异硫氰酸酯(54毫克，0.25mmol)，二胺1(65毫克，0.25mmol)和MeOH(1毫升)装入5毫升圆底烧瓶。将得到的反应保持在室温过夜。将碘代甲烷(20μL，0.33mmol)加入反应，搅拌过夜。浓缩该反应，用反相HPLC纯化得到的残留物。LCMS m/z 438.1(MH+)，tR＝1.87分钟。
实施例986：合成O-甲基-肟系列化合物：4-[1-甲基-2-(4-三氟甲硫基-苯基氨
      基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-醛O-甲基-肟
步骤1.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-醛O-甲基-肟
Figure A20048003267702113
将1(600毫克，2.2mmol)、甲氧基胺盐酸盐(202毫克，2.42mmol)和吡啶(0.22毫升，2.6mmol)的乙醇(9毫升)悬液装入25毫升圆底烧瓶中。在室温下搅拌得到的反应混合物过夜。浓缩粗产物，将其吸附在硅胶上，用快速层析纯化(CH2Cl2/MeOH97∶3)，产生橙色固体2。LCMS m/z 303.2(MH+)，tR＝2.40分钟。
步骤2.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-醛O-甲基-肟
Figure A20048003267702121
将1(270毫克，0.9mmol)和Lindlar催化剂(192毫克，10摩尔％)的甲醇(5毫升)悬液装入反应试管中，然后放置在帕尔摇床上。用H2对该反应加压(60psi)并维持1小时。通过硅藻土过滤该反应，用甲醇洗涤残留的固体。浓缩合并的有机相，产生褐色半固体2，无需进一步纯化即可使用。LCMS m/z 273.3(MH+)，tR＝1.56分钟。
步骤3.合成4-[1-甲基-2-(4-三氟甲硫基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-醛O-甲基-肟
将4-三氟甲硫基苯基异硫氰酸酯(24毫克，0.1mmol)、二胺1(27毫克，0.1mmol)和MeOH(0.5毫升)装入5毫升圆底烧瓶。使该反应保持室温过夜，然后加入碘代甲烷(8μL，0.13mmol)。16小时后，浓缩该反应，用反相HPLC纯化得到的残留物。LCMS m/z 474.3(MH+)，tR＝2.42分钟。
                            实施例987
Figure A20048003267702123
如实施例986步骤3所述用4-溴代苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 402.4(MH+)，tR＝2.15分钟。
                            实施例988
如实施例986步骤3所述用4-乙基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 402.4(MH+)，tR＝2.15分钟。
                            实施例989
Figure A20048003267702131
如实施例986步骤3所述用4-溴-2-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z536.2(MH+)，tR＝2.38分钟。
                            实施例990
如实施例986步骤3所述用2，4-二甲基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 402，(MH+)，tR＝2.07分钟。
实施例991：合成苄醇系列化合物：{4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-
                      基氧]-吡啶-2-基}-甲醇
步骤1.合成[4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲醇
Figure A20048003267702133
将N2鼓入硝基苯胺1(550毫克，2.0mmol)的甲醇悬液20分钟，然后加入10％Pd/C(106毫克，0.1mmol)。将H2鼓入该反应，在室温下维持H2气氛过夜。将N2鼓入该反应，通过硅藻土过滤。用EtOAc洗涤收集的固体(3×50毫升)，使合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到2，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.合成{4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇。
Figure A20048003267702134
将4-氯代苯基异硫氰酸酯(34克，0.2mmol)、二胺1(49毫克，0.2mmol)和MeOH(1毫升)装入5毫升圆底烧瓶，使得到的反应保持室温过夜。加入氯化铁(16毫克，0.1mmol)，将红色反应混合物搅拌过夜。用EtOAc和水分配该反应，分离层，用NA2CO3饱和水溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩产生褐色固体。浓缩该反应，在反相HPLC上纯化得到的残留物。LCMS m/z381.3(MH+)，tR＝2.27分钟。
                            实施例992
Figure A20048003267702141
如实施例1058步骤2所述用4-氟代苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 365.4(MH+)，tR＝2.04分钟。
                            实施例993
如实施例991步骤2所述用4-溴-3-甲基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z439.3(MH+)，tR＝2.79分钟。
                            实施例994
Figure A20048003267702143
如实施例991步骤2所述用4-溴-2-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z511.3(MH+)，tR＝3.08分钟。
                            实施例995
Figure A20048003267702144
如实施例991步骤2所述用4-甲硫基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z393.4(MH+)，tR＝2.46分钟。
                            实施例995
Figure A20048003267702145
如实施例991步骤2所述用3-乙基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 375.4(MH+)，tR＝2.57分钟。
                            实施例996
如实施例991步骤2所述用4-三氟甲硫基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z447.3(MH+)，tR＝3.21分钟。
                            实施例997
Figure A20048003267702151
如实施例991步骤2所述用3-碘代苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 473.2(MH+)，tR＝2.57分钟。
                            实施例998
Figure A20048003267702152
如实施例991步骤2所述用3-三氟甲硫基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z447.3(MH+)，tR＝3.08分钟。
实施例999：4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸苯
                              基酰胺
合成苯胺系列化合物(4-Br和3-iPr西端(west-end))的方法
合成4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸苯基酰胺。
Figure A20048003267702153
在室温下振荡1(44毫克，0.1mmol)、HBTU(46毫克，0.12mmol)和DIEA(43μL，0.25mmol)的NMP(0.5毫升)悬液30分钟。加入苯胺，将该反应振荡过夜。在反相HPLC上纯化粗产物。LCMS m/z 515.2(MH+)，tR＝2.75分钟。
                            实施例1000
Figure A20048003267702154
如实施例999所述用N，O-二甲基羟胺盐酸盐合成。LCMS m/z 483.3(MH+)，tR＝2.07分钟。
                            实施例1001
Figure A20048003267702161
如实施例999所述用4-溴苯胺合成。LCMS m/z 594.0(MH+)，tR＝5.39分钟。
                            实施例1002
Figure A20048003267702162
如实施例999所述用3，4-二甲基苯胺合成。LCMS m/z 543.2(MH+)，tR＝5.39分钟。
                            实施例1003
Figure A20048003267702163
如实施例999所述用3-三氟甲基苯胺合成。LCMS m/z 583.1(MH+)，tR＝3.12分钟。
                            实施例1004
如实施例999所述用3-氯代苯胺合成。LCMS m/z 550.1(MH+)，tR＝5.28分钟。
                            实施例1005
如实施例999所述用3-乙基苯胺合成。LCMS m/z 543.2(MH+)，tR＝3.16分钟。
                            实施例1006
Figure A20048003267702166
如实施例1067所述用4-甲基苯胺合成。LCMS m/z 529.2(MH+)，tR＝5.15分钟。
                            实施例1007
Figure A20048003267702171
如实施例999所述用3-异丙基苯胺合成。LCMS m/z 520.3(MH+)，tR＝5.98分钟。
                            实施例1008
如实施例999所述用3-叔丁基苯胺合成。LCMS m/z 534.3(MH+)，tR＝3.32分钟。
                            实施例1009
Figure A20048003267702173
如实施例999所述用3-三氟甲氧基苯胺合成。LCMS m/z 562.2(MH+)，tR＝3.15分钟。
                            实施例1010
Figure A20048003267702174
如实施例999所述用3-联苯胺合成。LCMS m/z 554.3(MH+)，tR＝3.28分钟。
                            实施例1011
Figure A20048003267702175
如实施例999所述用4-溴苯胺合成。LCMS m/z 557.2(MH+)，tR＝5.65分钟。
                            实施例1012
Figure A20048003267702176
如实施例999所述用3-三氟甲基苯胺合成。LCMS m/z 546.3(MH+)，tR＝5.74分钟。
                        实施例1013
Figure A20048003267702181
如上述实施例999所述用3-碘苯胺合成。LCMS m/z 604.2(MH+)，tR＝5.81分钟。
实施例1014：4-[1-甲基-2-(3-苯氧基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
步骤1.合成3-苯氧基苯基异硫氰酸酯
在0℃下将二硫氯化碳(0.23毫升，3.0mmol)加入搅拌的3-苯氧基苯胺(185毫克，1.0mmol)的丙酮(4.0毫升)溶液中，将得到的反应维持30分钟。经TLC(己烷/EtOAc 4∶1)测定该反应进行完。浓缩该反应，与甲苯共沸，无需进一步纯化即可使用。
步骤2.合成4-[1-甲基-2-(3-苯氧基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
将3-苯氧基苯基异硫氰酸酯(23毫克，0.1mmol)、二胺1(27毫克，0.1mmol)和MeOH(0.5毫升)的溶液装入1打兰(dram)的管瓶中，在室温下将该反应振荡过夜。加入碘代甲烷(8μL，0.13mmol)，将该混合物振荡过夜。浓缩该反应，在反相HPLC上纯化得到的残留物。LCMS m/z 466.3(MH+)，tR＝2.40分钟。
                            实施例1015
如实施例1014步骤2所述用4-三氟甲硫基苯基异硫氰酸酯。LCMS m/z474.5(MH+)，tR＝3.76分钟。
                            实施例1016
Figure A20048003267702191
如实施例1014步骤2所述用3-三氟甲硫基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z474.5(MH+)，tR＝3.65分钟。
                            实施例1017
Figure A20048003267702192
如实施例1014步骤2所述用步骤1中制备的4-1-异氰硫基-4-甲烷磺酰基-苯合成。LCMS m/z 452.5(MH+)，tR＝2.86分钟。
                            实施例1018
如实施例1014步骤2所述用步骤1中制备的4-(2-异氰硫基-4-三氟甲基-苯氧基)-苄腈合成。LCMS m/z 559.6(MH+)，tR＝4.22分钟。
                            实施例1019
Figure A20048003267702194
如实施例1014步骤2所述用步骤1中制备的2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 564.6(MH+)，tR＝4.42分钟。
                            实施例1020.
如实施例1014步骤2所述用步骤1中制备的2-苯硫基-苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 482.5(MH+)，tR＝3.85分钟。
                            实施例1021.
Figure A20048003267702201
如实施例1014步骤2所述用步骤1中制备的4-异氰硫基-3-三氟甲氧基-苄腈合成。LCMS m/z 483.4(MH+)，tR＝2.35分钟。
                            实施例1022.
Figure A20048003267702202
如实施例1014步骤2所述用2，4-二溴-6-氟代苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z550.3(MH+)，tR＝3.50分钟。
                            实施例1023.
Figure A20048003267702203
如实施例1014步骤2所述用4-溴-2-三氟甲氧基-苯基异硫氰酸酯合成。LCMSm/z 537.3(MH+)，tR＝3.89分钟。
                            实施例1024.
如实施例1014步骤2所述用苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 374.5(MH+)，tR＝2.84分钟。
                            实施例1025.
Figure A20048003267702205
如实施例1014步骤2所述用步骤1中制备的2-苯氧基-苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 466.5(MH+)，tR＝2.37分钟。
                            实施例1026.
如实施例1014步骤2所述用2-甲基-苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z388.5(MH+)，tR＝2.99分钟。
                            实施例1027.
如实施例1014步骤2所述用2-二氟甲氧基-苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z440.5(MH+)，tR＝3.13分钟。
                            实施例1028.
Figure A20048003267702212
如实施例1014步骤2所述用2-碘-苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z 500.4(MH+)，tR＝2.07分钟。
                            实施例1029.
Figure A20048003267702213
如实施例1014步骤2所述用2，6-二异丙基-苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z430.5(MH+)，tR＝2.27分钟。
                            实施例1030.
4-[2-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
Figure A20048003267702214
将二胺1(137毫克，0.36mmol)和4-溴苯甲醛(66毫克，0.50mmol)在无水二噁烷(2毫升)中的混合物加热到100℃16小时。让反应混合物冷却到室温，然后浓缩。用反相HPLC纯化得到的残留物，得到2的TFA盐：LCMS m/z 437.1，tR＝2.16分钟。
                            实施例1031
4-[1-甲基-2-(4-甲基苄基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
Figure A20048003267702215
按照实施例120b所述用4-甲基苄基硫异氰酸酯制备：LCMS m/z 402.2(MH+)，tR＝1.91分钟。
                            实施例1032
4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺.
Figure A20048003267702221
按照实施例371所述用酰氨基-1-(3-氨基丙基)吡咯烷制备：LCMS m/z549.5(MH+)，tR＝2.97分钟。
                            实施例1033.
(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(吡啶-4-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺
Figure A20048003267702222
将酸1(44毫克，0.1mmol)的无水NMP(1毫升)溶液加热到200℃20分钟。将该反应冷却到室温，在反相HPLC上直接纯化粗反应产物，得到2的TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.67(d，J＝7.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.4Hz，2H)，7.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)；LCMS m/z 395.0(MH+)，tR＝1.48分钟。
                            实施例1034
 LCMS m/z 359.3(MH+)，tR＝1.91分钟。
                            实施例1035
{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇
Figure A20048003267702231
在-78℃下将叔丁酯1(496毫克，1.0mmol)的无水THF(3毫升)悬液加入搅拌的LAH(61毫克，1.6mmol)的无水THE(2毫升)悬液中。用3小时将该反应的温度升高到室温。经LCMS判断该反应进行完全后，加入水(30μl，1.7mmol)和NaF(270毫克，6.4mmol)，在室温下剧烈搅拌得到的混合物过夜。通过硅藻土过滤粗混合物，用EtOAc冲洗剩余固体。浓缩合并的有机部分，用反相HPLC纯化一部分得到的残留物，获得醇2的TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.28(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，4.86(app s，2H)，3.87(s，3H)；LCMS m/z425.1，tR＝1.49分钟。
实施例1036：(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1H苯并咪
                          唑-2-基]-胺
                        苄胺的总制备方法
步骤1.4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-醛
在-78℃下将无水DMSO(0.1毫升，1.4mmol)加入草酰氯(0.11毫升，1.3mmol)的无水THF(2毫升)溶液中，将得到的溶液保持在-78℃30分钟。然后引入醇1的无水THF(2毫升)溶液，将得到的反应保持在-78℃30分钟，然后保持在-50℃45分钟。加入三乙胺(0.5毫升，3.6mmol)，用1小时将该反应的温度升高到室温。用水终止该反应，用EtOAc分配。分离这些层，用EtOAc萃取水部分(3×)。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。得到的残留物无需进一步纯化即可使用。
步骤2.(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1H苯并咪唑-2-基]-胺。
Figure A20048003267702241
将甲基胺(0.3毫升，0.6mmol，2.0M的MeOH溶液)加入醛1的MeOH(1毫升)溶液中，使该反应保持室温2天。加入乙酸使该反应酸化(pH＝3-4)，加入过量NaBH3CN。将该反应维持2天，然后浓缩。将粗反应混合物溶解于EtOAc，用NaHCO3饱和水溶液分配。分离这些层，用EtOAc萃取水相(3×)。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)并浓缩。用反相HPLC纯化得到的残留物，得到N-甲基胺2的TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝5.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2h)，7.20(dd，J＝2.2，9.4Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2.2，1H)，6.90(dd，J＝2.2，5.8Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.86(s，3H)，2.76(s，3H)；LCMS m/z 438.5(MH+)，tR＝1.85分钟。
如以上实施例1036中所述的方法用合适的胺制备下表中的苄胺。
                            表14
Figure A20048003267702242
                            实施例1053
[5-(2-氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-溴代苯基)-胺。
Figure A20048003267702262
在0℃下将LAH(98毫克，2.5mmol)逐份加入搅拌的肟1(225毫克，0.5mmol)的无水THF(3毫升)溶液中。加入后，撤去冷却浴，让该反应的温度升高到室温过夜。通过加入水(0.1毫升)、10％w/w NaOH水溶液(0.1毫升)和水(0.3毫升)终止该反应。在室温下搅拌得到的浆液1小时，通过硅藻土过滤。用EtOAc冲洗剩余的固体，合并有机部分并浓缩。用反相HPLC纯化粗残留物，得到苄胺2的TFA盐：LCMS m/z424.1(MH+)，tR＝1.87分钟。
                            实施例1054
{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基-甲基}-氨基甲酸甲酯.
在0℃下将氯甲酸甲酯(6μL，0.08mmol)加入苄胺1(21毫克，0.05mmol)和三乙胺(69μL，0.5mmol)的无水THF(1毫升)溶液中。将该反应维持在0℃20分钟，然后维持在室温2小时。浓缩该反应混合物，用反相HPLC纯化产生氨基甲酸甲酯2的TFA盐：LCMS m/z 482.2(MH+)，tR＝1.96分钟。
                            实施例1055
N-{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基甲基}乙酰胺.
将三乙胺(0.06毫升，0.4mmol)和乙酸酐(0.04毫升，0.4mmol)加入苄胺1(17毫克，0.04mmol)的无水NMP(2毫升)溶液中。使得到的反应保持室温过夜，用反相HPLC直接纯化，得到乙酰胺2的TFA盐：LCMS m/z 466.3(MH+)，tR＝1.78分钟。
实施例1056：4-[2-(3-乙基苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸
                  [3-(2-氧代-吡咯烷-基)-丙基]-酰胺.
             N-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮酰胺的总制备方法
步骤1：4-氯代-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺
Figure A20048003267702273
用N-甲基吗啉(4.5毫升，41mmol)和N-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮2(1.6毫升，11mmol)的无水THF(40毫升)溶液处理酰基氯1(2.12克，10mmol)。维持反应过夜，浓缩。将残留物溶解于EtOAc，用水分配。用EtOAc萃取水部分(3×)，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，浓缩。用Kugelrohr蒸馏法(0.5mmHg，170-200℃)纯化粗残留物，得到3。
步骤2：4-(4-甲基氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-基)-丙基]-酰胺
Figure A20048003267702281
按照实施例120b所述用合适的取代物制备。可用快速层析法(CH2Cl2-MeOH 95∶5)纯化酰胺3。也可通过MeCN再结晶进一步纯化。
步骤3：4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-基)-
丙基]-酰胺
按照实施例120b所述制备。
步骤4：4-[2-(3-乙基苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-基)-丙基]-酰胺。
Figure A20048003267702283
按照实施例120b所述制备，提供苯并咪唑2的TFA盐：LCMS m/z 513.3(MH+)，tR＝2.22分钟。
                            实施例1057
Figure A20048003267702291
按照实施例1056所述制备：LCMS m/z 563.2(MH+)，tR＝2.15分钟。
                            实施例1058
按照实施例1056所述制备：LCMS＝585.3(MH+)，tR＝2.55分钟。
                            实施例1059
按照实施例1056所述制备：LCMS m/z 563.2(MH+)，tR＝2.50分钟。
用以下所示实施例的方法制备以下化合物：
                            表15
Figure A20048003267702301
Figure A20048003267702311
Figure A20048003267702321
Figure A20048003267702331
Figure A20048003267702341
酚苯并咪唑的总制备方法
按照实施例120b从硝基苯胺1制备二胺2。
                            实施例1095
2-(3-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-醇
Figure A20048003267702351
按照实施例120b制备苯并咪唑2：LCMS m/z 318.1(MH+)，tR＝2.07分钟。
                            实施例1096
Figure A20048003267702352
LCMS m/z 332.1(MH+)，tR＝2.22分钟。
                            实施例1097
Figure A20048003267702353
LCMS m/z 366.1(MH+)，tR＝2.13分钟。
                            实施例1098
Figure A20048003267702354
LCMS m/z 340.2(MH+)，tR＝2.39分钟。
                            实施例1099
                      制备对称的双-苯并咪唑
步骤1：4.4’-二甲基氨基-3，3’-二硝基二苯基醚
Figure A20048003267702355
用实施例120b所述方法制备二苯基醚2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(brs，2H)，7.75(d，J＝3.0Hz，2H)，7.29(app d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(d，J＝9.5Hz，2H)，3.05(d，J＝5.2Hz，6H)。
步骤2：4，4’-二甲基氨基-3，3’-二氨基二苯基醚
Figure A20048003267702361
按照实施例120b所述制备四胺2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.8，8.5Hz，2H)，6.41(d，J＝2.8Hz，2H)，3.40(br s，4H)，3.06(br s，2H)，2.84(d，J＝5.5Hz，6H)。
                          实施例1100
双5-[2-(3-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑]-醚
按照实施例120b所述制备：LCMS m/z 617.1(MH+)，tR＝2.27分钟。
                            实施例1101
按照实施例120b所述制备：LCMS m/z 573.4(MH+)，tR＝2.78分钟。
                            实施例1102
Figure A20048003267702364
按照实施例120b所述制备：LCMS m/z 661.2(MH+)，tR＝2.83分钟。
                            实施例1103
按照实施例120b所述制备：LCMS m/z 545.4(MH+)，tR＝2.73分钟。
                            实施例1104
按照实施例120b所述制备：LCMS m/z 461.3(MH+)，tR＝1.98分钟。
                            实施例1105
                          制备苯并衍生物
2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-氟硝基苯
Figure A20048003267702372
将2，4-二氟硝基苯(15.9克，100mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(16.5克，100mmol)的NMP(50毫升)悬液搅拌3天。将该反应溶液倾入MTBE，过滤收集得到的沉淀。用MTBE洗涤该固体(3×)，用MTBE萃取母液(3×)。用水洗涤合并的有机部分(3×)，浓缩得到黄色固体，其中混有初始的沉淀产物。通过热甲苯再结晶来纯化该合并的粗固体，用冰冷的MTBE洗涤晶体：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.31(dd，J＝5.2，9.1Hz，1H)，7.98(m，4H)，7.69(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，7.62(ddd，J＝1.7，2.8，7.7Hz，1H)。
                            实施例1106
             2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基硝基苯
用与实施例120b所用方法类似的方法制备2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基硝基苯2。
                            实施例1107
               2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基苯胺
如实施例120b所述，通过还原2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基硝基苯1获得2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基苯胺2。
                            实施例1108
        N-[2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基-苯基]-甲酰胺
将甲酸(0.12毫升，5.3mmol)和乙酸酐(0.24毫升，2.5mmol)的混合物加热到60℃2小时。将其冷却到室温后，加入苯胺1(387毫克，1.0mmol)的无水THF(1毫升)溶液，将该反应维持过夜。浓缩该反应，将得到的粗残留物直接用于下一步骤。
                            实施例1109
         N-甲基-[2-(N-苯二甲酰亚氨基)-4-苯氧基]-苯胺
Figure A20048003267702383
用BH3-DMS溶液(2.0M的CH2Cl2溶液，0.5毫升，1.0毫升)处理甲酰胺1的溶液，将该反应的温度升高到室温过夜。浓缩该反应，将得到的残留物溶解于EtOAc。用NaHCO3饱和水溶液分配该溶液，分离这些层。用EtOAc萃取水相(3×)，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，吸附在SiO2上，用快速层析法(己烷-EtOAc 4∶1)纯化产生无色残留物2。
                            实施例1110
                N1-甲基-4-苯氧基苯-1，2-二胺
Figure A20048003267702391
将一水合肼(0.13毫升，2.7mmol)加入邻苯二甲酰亚胺1(134毫克，0.39mmol)的乙醇(4毫升)溶液中。使该反应保持室温过夜，然后通过硅藻土过滤。用EtOAc冲洗滤饼(3×)，合并有机部分，浓缩产生二胺2，无需进一步纯化即可使用：LCMS m/z215.1(MH+)，tR＝1.77分钟。
                            实施例1111
合成(4-溴代苯基)-(1-甲基-5-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺。
按照实施例120b所述制备苯并咪唑2：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68(appddd，J＝2.9，4.9，8.8Hz，2H)，7.53(app d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(app ddd，J＝2.9，4.9，8.8Hz，2H)，7.40(app ddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，2h)，7.24(appddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，1H)，7.07(app dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.00(appd，J＝2.2Hz，1H)，7.00(app ddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，2H)，3.82(s，3H)；LCMS m/z 394.0(MH+)，tR＝2.36分钟。
                            实施例1112
Figure A20048003267702393
用1N HCl水溶液处理1的MeCN溶液，冻干。用反相HPLC纯化得到的残留物，得到氯乙烯2的TFA盐：LCMS m/z 434.2(MH+)，tR＝2.48分钟。
                            实施例1113
4-[2-(3-呋喃-3-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
Figure A20048003267702401
在室温下搅拌Pd(OAc)2(4.5毫克，0.02mmol)和三苯基膦(13.1毫克0.05mmol)的无水NMP(1毫升)溶液20分钟。加入芳基碘1(100毫克，0.2mmol)、3-呋喃基硼酸(45毫克，0.4mmol)和三乙胺(0.11毫升，0.8mmol)，用Ar使得到的溶液脱气和清洁。将该反应加热到100℃2小时；LCMS说明没有转化。在Ar下将该反应冷却到室温，并加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2和二异丙基乙胺(0.14毫升)。将该反应加热到100℃并保持过夜。将该反应冷却到室温，LCMS说明转化完全。在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配该反应，通过硅藻土过滤得到的混合物。用水和EtOAc洗涤剩余的固体。分配并分离合并的冲洗液。用EtOAc萃取水相(3×)，用NA2CO3饱和水溶液、盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，浓缩。用反相HPLC纯化粗残留物产生2的TFA盐：LCMS m/z 440.3(MH+)，tR＝2.35分钟。
                            实施例1114
按照实施例120b所述制备。
                            实施例1115
按照实施例120b所述制备。
                            实施例1116
制备4-({2-[(4-氯-3-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲
                          基吡啶-2-羧酰胺
步骤1：
Figure A20048003267702412
在室温下搅拌1(1当量)和10％钯碳(0.1当量)的乙酸乙酯溶液，通入氮气。将氢气通入该反应2-3小时，或者直到经HPLC测定该反应进行完全。将氮气通入该反应15分钟，然后通过硅藻土垫过滤该反应。用过量乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤硅藻土垫，然后减压蒸发去除合并的有机溶液，得到产物固体2。MS：MH+＝207
步骤2：
Figure A20048003267702413
在氮气气氛下，冰浴中搅拌2(1当量)和碳酸钠(1.5当量)的丙酮溶液。用30分钟逐滴加入二硫氯化碳(1.5当量)。在冰浴中再搅拌该反应30分钟，然后从冰浴中取出，使其温度升高到室温。在室温下搅拌该反应1.5小时，然后在真空下浓缩。将甲苯加入粗产物，真空下去除甲苯，以共沸掉任何残留的二硫氯化碳，得到产物3。MS：MH+＝249。
步骤3：
在室温下搅拌3(1.0当量)和4(1.0当量)的MeOH溶液过夜。加入氯化铁(1.2当量)，在室温下搅拌得到的反应混合物过夜。在真空下浓缩该反应混合物。用EtOAc和水分配粗产物，过滤。分离这些层，用NA2CO3饱和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(NA2SO4)，浓缩产生所需产物5。MS：MH+＝487
步骤4：
Figure A20048003267702421
通过将氩气鼓入5(1当量)、6(1当量)和碳酸钠(1.2当量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分钟使该溶液脱气。将Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1当量)加入该反应溶液，密封该反应。将该反应在100℃加热过夜。将该反应冷却到室温，加入乙酸乙酯和水。将有机层与水层分离。用乙酸乙酯再洗涤一次水层。合并有机层，干燥(NA2SO4)，在真空下浓缩，产生所需产物4-({2-[(4-氯-3-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺。MS：MH+＝469。
                            实施例1117
制备4-({2-[(4-氟-3-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲
                          基吡啶-2-羧酰胺
Figure A20048003267702422
步骤1：
在室温下搅拌1(1当量)和10％钯碳(0.1当量)的乙酸乙酯溶液，通入氮气。将氢气通入该反应23小时，或直到经HPLC测定该反应进行完全。将氮气通入该反应15分钟，然后通过硅藻土垫过滤该反应。用过量乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤该硅藻土垫，然后通过减压蒸发去除合并的有机溶液，产生固体产物2。MS：MH+＝190。
步骤2：
Figure A20048003267702431
在氮气气氛下、冰浴中搅拌2(1当量)和碳酸钠(1.5当量)的丙酮溶液。用30分钟逐滴加入二硫氯化碳(1.5当量)。在冰浴中再搅拌该反应30分钟，然后从冰浴中取出，使其温度升高到室温。在室温下搅拌该反应1.5小时，然后在真空下浓缩该反应溶液。将甲苯加入粗产物，真空下去除甲苯，以共沸掉任何残留的二硫氯化碳，得到产物3。MS：MH+＝232。
步骤3：
在室温下搅拌3(1.0当量)和4(1.0当量)的MeOH溶液过夜。加入氯化铁(1.2当量)，在室温下搅拌得到的反应混合物过夜。在真空下浓缩该反应混合物。用EtOAc和水分配粗产物，过滤。分离这些层，用NA2CO3饱和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(NA2SO4)，浓缩产生所需产物5。MS：MH+＝470。
步骤4：
Figure A20048003267702433
通过将氩气鼓入5(1当量)、6(1当量)和碳酸钠(1.2当量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分钟使该溶液脱气。将Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1当量)加入该反应溶液，密封该反应。将该反应在100℃加热过夜。将该反应冷却到室温，加入乙酸乙酯和水。将有机层与水层分离。用乙酸乙酯再洗涤一次水层。合并有机层，干燥(NA2SO4)，在真空下浓缩，产生所需产物4-({2-[(4-氟-3-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺。MS：MH+＝453
                            实施例1118
制备4-({2-[(2-甲氧基-5-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}
                      氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure A20048003267702441
步骤1：
Figure A20048003267702442
在冰浴中搅拌1(1当量)、乙腈和冰醋酸(15当量)的溶液。缓慢地逐份加入铁粉(7当量)。将该反应搅拌过夜。过滤该反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用3N氢氧化钠中和。分离有机相，用乙酸乙酯再洗涤一次水相。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发去除溶剂，得到固体产物2。MS：MH+＝202。
步骤2：
Figure A20048003267702443
在氮气气氛下、冰浴中搅拌2(1当量)和碳酸钠(1.5当量)的丙酮溶液。用30分钟逐滴加入二硫氯化碳(1.5当量)。在冰浴中再搅拌该反应30分钟，然后从冰浴中取出，使其温度升高到室温。在室温下搅拌该反应1.5小时，然后在真空下浓缩该反应溶液。将甲苯加入粗产物，真空去除甲苯以共沸掉任何残留的二硫氯化碳，得到产物3。MS：MH+＝244。
步骤3：
在室温下将3(1.0当量)和4(1.0当量)的MeOH溶液搅拌过夜。加入氯化铁(1.2当量)，将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩该反应混合物。用EtOAc和水分配粗产物，过滤。分离这些层，用NA2CO3饱和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(NA2SO4)，浓缩产生所需产物5。MS：MH+＝482。
步骤4：
Figure A20048003267702452
通过将氩气鼓入5(1当量)、6(1当量)和碳酸钠(1.2当量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分钟使该溶液脱气。将Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1当量)加入该反应溶液，密封该反应。将该反应在100℃加热过夜。将该反应冷却到室温，加入乙酸乙酯和水。将有机层与水层分离。用乙酸乙酯再洗涤一次水层。合并有机层，干燥(NA2SO4)，在真空下浓缩，产生所需产物4-({2-[(2-甲氧基-5-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺。MS：MH+＝465。
                            实施例1119
制备4-({2-[(3-氟-2-甲氧基-5-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}
                      氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
步骤1：
在冰浴中搅拌1(1当量)、乙腈和冰醋酸(15当量)的溶液。缓慢地逐份加入铁粉(7当量)。将该反应搅拌过夜。过滤该反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用3N氢氧化钠中和。分离有机相，用乙酸乙酯再洗涤一次水相。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发去除溶剂，得到固体产物2。MS：MH+＝220。
步骤2：
在氮气气氛下、冰浴中搅拌2(1当量)和碳酸钠(1.5当量)的丙酮溶液。用30分钟逐滴加入二硫氯化碳(1.5当量)。在冰浴中再搅拌该反应30分钟，然后从冰浴中取出，使其温度升高到室温。在室温下搅拌该反应1.5小时，然后在真空下浓缩该反应溶液。将甲苯加入粗产物，真空去除甲苯以共沸掉任何残留的二硫氯化碳，得到产物3。MS：MH+＝262。
步骤3：
Figure A20048003267702464
在室温下将3(1.0当量)和4(1.0当量)的MeOH溶液搅拌过夜。加入氯化铁(1.2当量)，将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩该反应混合物。用EtOAc和水分配粗产物，过滤。分离这些层，用NA2CO3饱和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(NA2SO4)，浓缩产生所需产物5。MS：MH+＝500。
步骤4：
通过将氩气鼓入5(1当量)、6(1当量)和碳酸钠(1.2当量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分钟使该溶液脱气。将Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1当量)加入该反应溶液，密封该反应。将该反应在100℃加热过夜。将该反应冷却到室温，加入乙酸乙酯和水。将有机层与水层分离。用乙酸乙酯再洗涤一次水层。合并有机层，干燥(NA2SO4)，在真空下浓缩，产生所需产物4-({2-[(3-氟-2-甲氧基-5-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺。MS：MH+＝483。
                            实施例1120
制备N-甲基-4-({1-甲基-2-[(4-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-
                        基}氧)吡啶-2-羧酰胺
Figure A20048003267702472
步骤1：
Figure A20048003267702473
在氮气气氛下、冰浴中搅拌1(1当量)和碳酸钠(1.5当量)的丙酮溶液。用30分钟逐滴加入二硫氯化碳(1.5当量)。在冰浴中再搅拌该反应30分钟，然后从冰浴中取出，使其温度升高到室温。在室温下搅拌该反应1.5小时，然后在真空下浓缩该反应溶液。将甲苯加入粗产物，真空下去除甲苯，以共沸掉任何残留的二硫氯化碳，得到产物2。MS：MH+＝219.
步骤2：
Figure A20048003267702481
在室温下搅拌2(1.0当量)和3(1.0当量)的MeOH溶液过液。加入氯化铁(1.2当量)，在室温下搅拌得到的反应混合物过夜。在真空下浓缩该反应混合物。用EtOAc和水分配粗产物，过滤。分离这些层，用NA2CO3饱和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(NA2SO4)，浓缩产生所需产物N-甲基-4-({1-甲基-2-[(4-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-羧酰胺。MS：MH+＝457。
                            实施例1121
制备4-({2-[(3-乙基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛O-甲基
                                 肟
Figure A20048003267702482
步骤1：
Figure A20048003267702483
将1(600毫克，2.2mmol)、甲氧基胺盐酸盐(202毫克，2.42mmol)和吡啶(0.22毫升，2.6mmol)的乙醇(9毫升)悬液装入25毫升圆底烧瓶中。在室温下搅拌过夜。浓缩粗产物，将其吸附在硅胶上，用层析法(CH2Cl2/MeOH 97∶3)分离得到橙色固体2。LCMS m/z 303.2(MH+)，Rt 2.40分钟。
步骤2：
将1(270毫克，0.9mmol)和Lindlar催化剂(192毫克，10摩尔％)的甲醇(5毫升)悬液装入密封试管中，然后放置在帕尔摇床上。用H2(60psi)吹扫该反应1小时。通过硅藻土过滤固体，并用甲醇洗涤。然后浓缩产生褐色半固体2。LCMS m/z273.3(MH+)，Rt 1.56分钟。
替代方法：
将N2通入硝基苯胺1(2.62克，8.67mmol)的甲醇(35毫升)悬液20分钟，然后加入10％Pd/C(4.6克，43.4mmol)。用H2吹扫该反应，在室温下维持H2气氛1小时。用N2吹扫该反应，通过硅藻土过滤。用EtOAc洗涤收集的固体(3×100毫升)，浓缩合并的有机层，得到灰白色半固体2。LCMS m/z 282.3(MH+)，Rt 0.46分钟。
步骤3：
将3-乙基苯基异硫氰酸酯(24毫克，0.1mmol)、二胺1(27毫克，0.1mmol)和MeOH(0.5毫升)装入5毫升圆底烧瓶，使该反应保持室温过夜。加入碘代甲烷(8微升，0.13mmol)，在室温下将该反应搅拌过夜。浓缩该反应，用反相HPLC纯化得到的残留物，得到所需产物。LCMS m/z 402.3(MH+)，Rt 2.09分钟。
                            实施例1122
制备4-({2-[(3-异丙基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛O-甲
                              基肟
Figure A20048003267702493
如实施例1121中步骤3所述用3-异丙基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z416.3(MH+)，Rt 2.22分钟。
                            实施例1123
制备4-({2-[(3-叔丁基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛O-甲
                               基肟
如实施例1121中步骤3所述用3-叔丁基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z430.3(MH+)，Rt 2.42分钟。
                            实施例1124
制备4-({2-[(3-异丙氧基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛O-
                             甲基肟
如实施例1121中步骤3所述用3-异丙氧基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z432.3(MH+)，Rt 2.13分钟。
                            实施例1125
制备4-({1-甲基-2-[(3-苯氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛O-甲
                               基肟
如实施例1121中步骤3所述用3-苯氧基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z466.3(MH+)，Rt 2.33分钟。
                            实施例1126
制备4-({2-[(4-氯代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
步骤1：
Figure A20048003267702511
用N2吹扫火焰干燥的的500毫升三颈圆底烧瓶，然后装入LAH(3.0克，75.0mmol)和无水THF(240毫升)。将得到的悬液冷却到0℃，缓慢加入叔丁酯1(20.7克，60mmol)，将内部反应温度保持在5℃以下。在0℃下搅拌该反应2小时，然后在室温下搅拌过夜。加入NaBH4(2.27克，60mmol)，在室温下再搅拌1小时。判断反应完成后，通过相继逐滴加入3毫升H2O、3毫升NaOH和9毫升H2O来处理搅拌的还原混合物。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯和甲醇洗涤，蒸发。让粗产物吸附在硅胶上，用层析法(CH2Cl2/MeOH 97∶3)纯化，产生橙色固体2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，6.92(d，J＝9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J＝5.23Hz，3H)。
替代方法：
用N2吹扫火焰干燥的2升三颈圆底烧瓶，然后装入LAH(2.32克，58.0mmol)和无水THF(60毫升)。将得到的悬液冷却到0℃，缓慢加入叔丁酯1(10.0克，29.0mmol)的无水THF(60毫升)悬液，将内部反应温度保持在5℃以下。在0℃下搅拌该反应30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。判断反应完成后，通过相继逐滴加入2.3毫升H2O、2.3毫升NaOH和7.2毫升H2O来处理搅拌的还原混合物。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯和甲醇洗涤，蒸发。让粗产物吸附在硅胶上，用层析法(CH2Cl2/MeOH97∶3)纯化，产生橙色固体2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，6.92(d，J＝9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J＝5.23Hz，3H)。
步骤2：
Figure A20048003267702512
将苄醇1(1.0克，3.6mmol)、MnO2(4.7克，54mmol)和EtOAc(20毫升)装入250毫升密封试管中。将得到的悬液加热到120℃，搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，相继用EtOAc、MeOH和EtOH洗涤。蒸发有机相，产生936毫克(3.4mmol，94％)橙色固体2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.37(d，J＝2.48Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝9.35Hz，1H)，3.08(d，J＝5.23Hz，3H)。
替代方法：
将苄醇1(1.38克，5.0mmol)、MnO2(6.52克，75mmol)和CHCl3(20毫升)装入100毫升圆底烧瓶中。在室温下将得到的悬液搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，相继续用CHCl3和EtOH洗涤，蒸发。将粗产物吸附在硅胶上，用层析法(CH2Cl2/MeOH98∶2)纯化产生橙色固体2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.37(d，J＝2.48Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝9.35Hz，1H)，3.08(d，J＝5.23Hz，3H)。
步骤3：
Figure A20048003267702522
将1(680毫克，2.5mmol)、羟胺盐酸盐(191毫克，2.75mmol)和吡啶(0.25毫升，3.0mmol)的乙醇(10毫升)悬液装入50毫升圆底烧瓶，在室温下搅拌过夜。浓缩粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用层析法(97∶3CH2Cl2/MeOH)纯化产生橙色固体2。LCMS m/z 289.2(MH+)，Rt2.06分钟。
步骤4：
将1(330毫克，1.15mmol)和Lindlar催化剂(245毫克，10摩尔％)的甲醇(5毫升)悬液装入密封试管中，然后放置在帕尔摇床上。用H2(60psi)吹扫该反应1小时。通过硅藻土过滤固体，并用甲醇洗涤，然后浓缩产生褐色半固体2。无需进一步纯化即可使用。
步骤5：
Figure A20048003267702531
将4-氯代苯基异硫氰酸酯(54毫克，0.25mmol)、二胺1(65毫克，0.25mmol)和MeOH(1毫升)装入5毫升圆底烧瓶中，使该反应保持室温过夜。加入碘代甲烷(20微升，0.33mmol)，将该反应在室温下搅拌过夜。浓缩该反应，用反相HPLC纯化得到的残留物，产生所需产物。LCMS m/z 394.2(MH+)，Rt 2.57分钟。
                            实施例1127
制备4-({1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702532
如实施例1126中步骤3所述用4-甲基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z374.3(MH+)，Rt 2.48分钟。
                            实施例1128
制备4-({2-[(4-溴-2-氟代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702533
如实施例1126中步骤3所述用4-溴-2-氟代苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z458.1(MH+)，Rt 2.71分钟。
                            实施例1129
制备4-[(1-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-醛
                                肟
如实施例1126中步骤3所述用4-三氟甲基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z428.2(MH+)，Rt 3.03分钟。
                            实施例1130
制备4-({2-[(4-溴-3-氟代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702535
如实施例1126中步骤3所述用4-溴-3-氟代苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z456.1(MH+)，Rt 2.92分钟。
                            实施例1131
制备4-({2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
如实施例1126中步骤3所述用2，4-二甲基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z388.3(MH+)，Rt 2.62分钟。
                            实施例1132
制备4-({2-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
如实施例1126中步骤3所述用3，4-二甲基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z388.3(MH+)，Rt 2.71分钟。
                            实施例1133
制备4-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]氧}吡啶-2-醛
                               肟
Figure A20048003267702543
如实施例1126中步骤3所述用5-茚满基(indanyl)-苯基异硫氰酸酯合成。LCMSm/z 400.3(MH+)，Rt 2.88分钟。
                            实施例1134
制备4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶
                             -2-醛肟
Figure A20048003267702544
如实施例1126中步骤3所述用4-氯-3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z462.2(MH+)，Rt 3.45分钟。
                            实施例1135
制备4-{[1-甲基-2-({3-[(三氟甲基)硫]苯基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]氧}吡啶
                             -2-醛肟
如实施例1126中步骤3所述用3-三氟甲硫基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z460.2(MH+)，Rt 3.30分钟。
                            实施例1136
制备4-({2-[(4-溴-3-氯代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
如实施例1126中步骤3所述用4-溴-3-氯代苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z472.1(MH+)，Rt 3.17分钟。
                            实施例1137
制备4-[(2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶
                             -2-醛肟
Figure A20048003267702553
如实施例1126中步骤3所述用2-氯-4-三氟甲基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z462.2(MH+)，Rt 3.39分钟。
                            实施例1138
制备4-[(1-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-
                               醛肟
Figure A20048003267702554
如实施例1126中步骤3所述用4-三氟基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z444.2(MH+)，Rt 3.03分钟。
                            实施例1139
制备4-[(2-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡
                            啶-2-醛肟
Figure A20048003267702561
如实施例1126中步骤3所述用4-溴-2-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯合成。LCMSm/z524.1(MH+)，Rt 3.28分钟。
                            实施例1140
制备4-({2-[(3-乙基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702562
如实施例1126中步骤3所述用3-乙基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z388.3(MH+)，Rt 2.75分钟。
                            实施例1141
制备4-({2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
如实施例1126中步骤3所述用3-甲氧基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z390.3(MH+)，Rt 2.35分钟。
                            实施例1142
制备4-[(1-甲基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-醛
                               肟
如实施例1126中步骤3所述用3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z428.2(MH+)，Rt 2.92分钟。
                            实施例1143
制备4-({2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702571
如实施例1126中步骤3所述用4-乙基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z388.3(MH+)，Rt 2.79分钟。
                            实施例1144
制备4-{[1-甲基-2-({4-[(三氟甲基)硫]苯基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]氧}吡啶-2-醛肟
如实施例1126中步骤3所述用4-三氟甲硫基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z460.2(MH+)，Rt 2.18分钟。
                            实施例1145
制备4-({2-[(3-叔丁基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702573
如实施例1126中步骤3所述用3-叔丁基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z416.4(MH+)，Rt 2.31分钟。
                            实施例1146
制备4-({2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702574
如实施例1126中步骤3所述用4-溴-3-甲基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z454.2(MH+)，Rt 2.18分钟。
                            实施例1147
制备4-({2-[(3，4-二氯代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
如实施例1126中步骤3所述用3，4-二氯代苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z428.2(MH+)，Rt 2.18分钟。
                            实施例1148
制备4-({2-[(3-异丙基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702581
如实施例1126中步骤3所述用3-异丙基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z402.3(MH+)，Rt 2.18分钟。
                            实施例1149
制备4-({2-[(3-异丙氧基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
Figure A20048003267702582
如实施例1126中步骤3所述用3-异丙氧基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z418.3(MH+)，Rt 1.96分钟。
                            实施例1150
制备4-({1-甲基-2-[(3-苯氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
如实施例1126中步骤3所述用3-苯氧基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z452.3(MH+)，Rt 2.15分钟。
                            实施例1151
制备N-(3-叔丁基苯基)-5-{[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1-甲基-1H-苯并咪
                              唑-2-胺
步骤1：
Figure A20048003267702591
将1(273毫克，1.0mmol)、40％乙二醛(0.4毫升)和28％浓NH4OH(0.6毫升)的MeOH(2毫升)悬液装入10毫升圆底烧瓶。使该反应保持室温过夜。减压去除MeOH，将H2O加入残留物中，用CHCl3萃取该溶液4次。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥，过滤。浓缩粗产物，然后将其吸附在硅胶上，进行层析纯化。用CH2Cl2/MeOH 99∶1洗脱产物，得到橙色固体2。LCMS m/z 312.3(MH+)，Rt 2.09分钟。
步骤2：
将N2通入硝基苯胺3(116毫克，0.37mmol)的甲醇(2毫升)悬液20分钟，然后加入10％Pd/C(40毫克，0.37mmol)。用H2吹扫该反应，在室温下维持H2气氛过夜。用N2吹扫该反应，通过硅藻土过滤。用EtOAc洗涤收集的固体(3×50毫升)，浓缩合并的有机层，得到灰白色半固体4。LCMS m/z 282.3(MH+)，Rt 0.46分钟。
步骤3：
将3叔丁基苯基异硫氰酸酯(29毫克，0.15mmol)、二胺5(42毫克，0.15mmol)和MeOH(1毫升)装入10毫升圆底烧瓶，使该反应保持室温过夜。加入氯化铁(27毫克，0.17mmol)，将得到的红色反应混合物搅拌过夜。用15重量％的NaOH中和该反应，用EtOAc(20毫升)和水(20毫升)分配，通过硅藻土过滤。分离这些层，用EtOAc萃取得到的水相(3×20毫升)。用盐水(50毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。用反相HPLC纯化得到的残留物，产生所需产物。LCMS m/z 439.4(MH+)，Rt2.24分钟。
                            实施例1152
制备5-{[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-N-(3-异丙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪
                             唑-2-胺
如实施例1151中步骤3所述用3-异丙基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z425.4(MH+)，Rt 2.15分钟。
                            实施例1153
制备5-{[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1-甲基-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯
                       基}-1H-苯并咪唑-2-胺
Figure A20048003267702602
如实施例1151中步骤3所述用4-三氟甲硫基苯基异硫氰酸酯合成。LCMS m/z483.3(MH+)，Rt 2.29分钟。
                            实施例1154
制备N-甲基-4-({1-甲基-2-[(4-甲基-3-吡咯烷-1-基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-
                       基}氧)吡啶-2-羧酰胺
步骤1：合成(2-甲基-5-硝基苯基)吡咯烷
将1，2-二溴丁烷(4当量)加入含有2-甲基-5-硝基苯胺和碳酸钾(4当量)的混合物的二甲基甲酰胺溶液中，在70℃下搅拌得到的混合物16小时。浓缩该反应混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，硅胶纯化，得到(2-甲基-5-硝基苯基)吡咯烷。
MS：MH+＝206。
步骤2：合成(4-甲基-3-吡咯烷基苯基胺
用催化量的10％Pd/C使含有(2-甲基-5-硝基苯基)吡咯烷的混合物的甲醇溶液氢化，产生4-甲基-3-吡咯烷基苯胺。
MS：MH+＝176。
步骤3：合成3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯异硫氰酸酯
在0℃下将碳酸氢钠(2当量)和二硫氯化碳(2当量)加入4-甲基-3-吡咯烷基苯胺的丙酮溶液。将该混合物的温度提高到室温，浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥有机层，浓缩产生4-甲基-3-吡咯烷基苯异硫氰酸酯。
MS：MH+＝218。
步骤4：合成N-甲基-4-({1-甲基-2-[(4-甲基-3-吡咯烷-1-基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-羧酰胺
将{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)加入4-甲基-3-吡咯烷基苯异硫氰酸酯(1当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌得到的混合物16小时。LC/MS显示形成了相应的硫脲。然后将无水氯化铁(1.5当量)加入它的甲醇溶液中，搅拌3小时。然后将反应混合物的体积浓缩到一半，用1N的氢氧化钠使其pH呈中性。然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。然后用热甲醇研磨粗产物，产生所需产物。
MS：MH+＝456。
                            实施例1154
制备4-[(2-{[4-氯-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)
                     氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure A20048003267702611
1.合成4-氯-3-硝基苯异硫氰酸酯
在0℃下将碳酸氢钠(2当量)和二硫氯化碳(2当量)加入4-氯-3-硝基苯胺的丙酮溶液中。将该混合物的温度升高到室温，浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥有机层，浓缩产生4-氯-3-硝基苯异硫氰酸酯。
MS：MH+＝213.9。
2.合成(4-{2-[(4-氯-3-硝基苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺
将{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)加入4-氯-3-硝基苯异硫氰酸酯(1当量)的甲醇溶液中，在室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应硫脲的形成。将碘代甲烷加入其中，加热到60℃3小时。浓缩后，在硅胶上纯化(4-{2-[(4-氯-3-硝基苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺。
MS：MH+＝452.1。
3.合成(4-{2-[(3-氨基-4-氯代苯基)氨基]-1-甲基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺
将铁锈(3当量)加入(4-{2-[(4-氯-3-硝基苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺的乙酸溶液中，在室温下搅拌16小时。然后过滤该混合物，用碳酸氢钠饱和溶液碱化，在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，通过二氧化硅塞，产生(4-{2-[(3-氨基-4-氯代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺。
MS：MH+＝422.1.
4.合成4-[(2-{[4-氯-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
将4-氯代丁酰氯(1.5当量)和磷酸钠(3当量)加入(4-{2-[(3-氨基-4-氯代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺的氯仿溶液中，搅拌2小时。用HPLC/MS检查酰化程度。在二氯甲烷和水之间分配该混合物。用硫酸钠干燥有机层，浓缩。将粗产物溶解在四氢呋喃中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2当量)加入其中，将该混合物加热到100℃16小时。浓缩该混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。干燥并浓缩有机层，产生4-[(2-{[4-氯-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺。
MS：MH+＝490.9。
                            实施例1155
制备4-[(2-{[4-氯-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)
                      氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
将5-溴代戊酰氯(1.5当量)和磷酸钠(3当量)加入(4-{2-[(3-氨基-4-氯代苯基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧酰胺的氯仿溶液中，搅拌2小时。用HPLC/MS检查酰化程度。在二氯甲烷和水之间分配该混合物。用硫酸钠干燥有机层，浓缩。将N-酰化粗产物溶解在四氢呋喃中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2当量)加入其中，将该混合物加热到100℃16小时。浓缩该混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。干燥并浓缩有机层，产生4-[(2-{[4-氯-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺。
MS：MH+＝504.17。
                            实施例1156
制备4-({2-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-羧酰胺
步骤1：合成4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸
将三氟乙酸加入4-[4-甲基氨基]-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯，在室温下搅拌该混合物16小时。用HPLC/MS观察4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸的形成。使该混合物与甲苯共沸，直到它变成红色固体。
MS：MH+＝289.
步骤2：合成4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酰胺
将EDC(2当量)和HOAT(1.5当量)和氯化铵(2当量)加入4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶羧酸的四氢呋喃溶液中。在室温下搅拌得到的混合物16小时。浓缩该混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。从水层中析出固体，过滤后通过LC/MS发现它就是产物。然后用硫酸钠干燥有机层，浓缩。硅胶纯化产生4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酰胺。
MS：MH+＝288。
步骤3：合成4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酰胺
用催化量的10％Pd/C使含有4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酰胺的混合物的甲醇溶液氢化，产生4-(3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基)吡啶-2-羧酰胺。
MS：MH+＝258。
步骤4：合成4-({2-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧)吡啶-2-羧酰胺。
将4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酰胺(1当量)加入4-(叔)丁基苯异硫氰酸酯(1当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌16小时。通过LC/MS观察到形成了硫脲。然后将氯化铁(1.5当量)加入其中，在室温下搅拌4小时。浓缩该反应混合物，加入1M氢氧化钠以中和pH。然后在乙酸乙酯和水之间分配该混合物。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，在制备型色谱上纯化，产生所需产物。
MS：MH+＝415.4。
                            实施例1157
制备N-甲基-4-[(1-甲基-2-{[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-
                       基)氧]吡啶-2-羧酰胺
步骤1：合成[2-(3-硝基苯基)乙基]吡咯烷
在0℃下将甲烷磺酰氯(2当量)和吡啶(4当量)加入2-(3-硝基苯基)乙-1-醇的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟。通过LC/MS观察到形成了甲磺酸酯。然后加入水，分离有机层，用1M柠檬酸洗涤。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，产生该甲磺酸酯。将该甲磺酸酯溶解在四氢呋喃中，加入吡咯烷(4当量)，将该混合物加热到80℃16小时。浓缩该混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸钠干燥有机层，浓缩。然后让它通过二氧化硅塞，产生[2-(3-硝基苯基)乙基]吡咯烷。
MS：MH+＝220。
步骤2：合成3-(2-吡咯烷基乙基)苯胺
用催化量的10％Pd/C使含有[2-(3-硝基苯基)乙基]吡咯烷的混合物的甲醇溶液氢化，产生3-(2-吡咯烷基乙基)苯胺。
MS：MH+＝190。
步骤3：合成3-(2-吡咯烷基乙基)苯异硫氰酸酯
在0℃下将碳酸氢钠(2当量)和二硫氯化碳(2当量)加入[2-(3-硝基苯基)乙基]吡咯烷的丙酮溶液中。将该混合物的温度升高到室温，浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠和硫酸钠干燥有机层，浓缩产生3-(2-吡咯烷基乙基)苯异硫氰酸酯。
MS：MH+＝232。
步骤4：合成N-甲基-4-[(1-甲基-2-{[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-羧酰胺
将{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧酰胺(1当量)加入3-(2-吡咯烷基乙基)苯异硫氰酸酯(1当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌16小时。用LC/MS跟踪相应硫脲的形成。将无水氯化铁(1.5当量)加入其中，，在室温下搅拌2小时。浓缩该混合物，用1M氢氧化钠使其呈中性pH。然后用乙酸乙酯萃取，分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。制备型色谱纯化产生N-甲基-4-[(1-甲基-2-{[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)氧]吡啶-2-羧酰胺。
MS：MH+＝470。
                            实施例1158
                   制备2-氟代吡啶-4-基硼酸
Figure A20048003267702651
火焰干燥反应烧瓶，在氮气下冷却。将1(1.0当量)的THF溶液加入反应烧瓶，然后加入硼酸三异丙酯(1.2当量)。用干冰/丙酮浴将该反应溶液冷却到大约-72℃。用40分钟逐滴加入N-丁基锂(1.5当量，2.5M己烷溶液)。在-72℃下，将该反应溶液再搅拌30分钟。然后用饱和的NaCl/干冰浴将该反应溶液的温度升高到大约-25℃，在此温度下搅拌20分钟，然后加入2N HCl(2.0当量)。然后将该反应溶液的温度升高到室温。分离有机层和水层。用乙酸乙酯洗涤一次水层。合并有机层，干燥(NA2SO4)，在真空下浓缩，产生所需产物2。MS：MH+＝141。
                            实施例1158
           制备3-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺
Figure A20048003267702652
将3-溴-4-氟硝基苯(1.0当量)加入搅拌的2，2，2-三氟乙醇(1.1当量)和碳酸钾(2.0当量)的DMF溶液中。将该溶液加热到90℃18小时，此时通过LCMS没有观察到起始材料。冷却该溶液，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤硅藻土塞。然后用盐水和水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩产生所需产物，纯度97％，产率80％。LC Rt＝2.975分钟。MH+＝302.0。
步骤2：
将2-溴-4-硝基-1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯溶解于EtOAc，用氮气吹扫，加入催化量的钯碳。吹扫该溶液数次，然后在氮气气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤该溶液，以定量产率浓缩产生所需产物。LC Rt＝1.852分钟。MH+＝270.0。
                            实施例1159
                     制备3-溴-4-异丙氧基-苯胺
步骤1：
将3-溴-4-氟硝基苯(1.0当量)加入搅拌的碳酸钾(2.0当量)的异丙醇溶液中。将该溶液加热到80℃4天。冷却该溶液，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤硅藻土塞。然后用盐水和水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，产生所需产物。Rt＝8.72分钟。
步骤2：
将硝基苯溶于EtOAc，用氮气吹扫，加入催化量的钯碳。将该溶液吹扫数次，然后在氮气气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤该溶液，以定量产率浓缩产生所需产物。LC Rt＝1.71分钟。MH+＝230.0。
                            实施例1160
                      制备3-异丙基-4-氟苯胺
(按照WO 97/06136)在装有内部温度计、加料漏斗和搅拌棒(stirbar)的三颈250毫升莫盾烧瓶(Morton flask)中，将硫酸(60毫升)冷却到-10℃。以能够保持内部温度在0℃以下的速率加入2’-氟苯乙酮(17.9克)。用硫酸(4毫升)冲洗漏斗，装入HNO3(9.5毫升)。以能够使内部温度不超过5℃的速率逐滴加入硝酸。如果加料漏斗装有冰套的话，可以更快地加入这些物质。在-10℃下继续搅拌30分钟。然后将该混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯萃取(2×)，用(H2O、NaHCO3、NaCl)洗涤合并的萃取物，干燥(K2CO3)，过滤，剥离出22.3克琥珀色的油，产率93.7％。
在具有氮气气氛和搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中，在-78℃下用5分钟将KHMDS(11毫升，0.5M甲苯溶液)逐滴加入搅拌的Ph3P+CH3Br-(2.34克)的THF(50毫升，无水)悬液中。随着加入进行，出现黄色。-78℃5分钟后，在室温下搅拌该悬液(5分钟)，然后再冷却到-78℃。用五分钟逐滴加入苯乙酮(1.00克在10毫升无水THF中的溶液)。随着加入进行，出现深红色。又在-78℃2分钟后，让该体系的温度升高到室温。TLC(17％EtOAc的己烷溶液)确认起始材料的消耗后，去除挥发物质，将残留物悬浮于环己烷(15毫升)中。冷却后，过滤并弃去固体。用快速层析(30％丙酮的己烷溶液)纯化滤出液。用钯碳(10％w/w)在甲醇中氢化(室温，2小时)此物质后，产生了3-异丙基-4-氟苯胺(定量)。
                            实施例1161
                 制备4-甲基-3-(3-呋喃基)-硝基苯
将Ar通入3-溴-4-甲基硝基苯1(421毫克，2.0mmol)、3-呋喃硼酸2(452毫克，4.0mmol)、二异丙基乙胺(1.4毫升，8.0mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(162毫克，0.2mmol)的无水NMP(10毫升)悬液20分钟。将该反应混合物加热到80℃，保持该温度16小时。将该反应冷却到室温，然后用水和EtOAc分配。通过硅藻土过滤得到的混合物，分配并分离这些相。用EtOAc萃取水部分(3×)，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，浓缩。将粗残留物吸附到SiO2上，用快速层析(己烷-EtOAc 9∶1)纯化，得到319毫克(1.57mmol，80％)的灰白色固体3：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝2.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝0.8，1.7Hz，1H)，7.63(app t，J＝1.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝0.8，1.9Hz，1H)，2.48(s，3H)。
                            实施例1162
                制备4-甲基-3-(3-呋喃基)-苯胺
将4-甲基-3-(3-呋喃基)硝基苯1(91毫克，0.45mmol)和Lindlar催化剂(0.2mmol)的甲醇悬液置于H2气氛下，使得到的反应保持室温过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，用EtOAc洗涤剩余的固体。浓缩合并的有机部分，得到74毫克(0.43mmol，96％)琥珀色的残留物2：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.56(app t，J＝1.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.7，1.9Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(m，2H)，2.23(s，3H)。
                            实施例1163
              制备4-甲基-3-(3-四氢呋喃基)-苯胺
将4-甲基-3-(3-呋喃基)硝基苯1(470毫克，2.31mmol)和10％Pd/C(245毫克，0.23mmol)的甲醇(10毫升)悬液置于H2气氛下，使得到的反应保持室温过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，用EtOAc洗涤剩余的固体。浓缩合并的有机部分，得到400毫克(2.26mmol，98％)琥珀色的残留物2：LCMS m/z 178.2(MH+)，tR＝1.53分钟。
*********************
根据以上方法和实施例制备下表16中的实施例1164-1400。
         表16
  实施例   结构   名称  MH+
Figure A20048003267702691
Figure A20048003267702701
Figure A20048003267702711
Figure A20048003267702731
Figure A20048003267702751
Figure A20048003267702771
Figure A20048003267702781
Figure A20048003267702801
Figure A20048003267702821
Figure A20048003267702841
Figure A20048003267702851
Figure A20048003267702861
Figure A20048003267702891
Figure A20048003267702901
Figure A20048003267702911
Figure A20048003267702931
Figure A20048003267702941
Figure A20048003267702951
                            实施例1401
                          Raf/Mek筛选测定
缓冲液
测定缓冲液：50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH7.5，15mM MgCl2，0.1mMEDTA，1mM DTT
洗涤缓冲液：25mM Hepes，pH7.4，50mM焦磷酸钠，500mM NaCl
终止试剂：30mM EDTA
材料
Raf，活化：         Upstate Biotech #14-352
Mek，失活：         Upstate Biotech #14-205
33P-ATP：          NEN Perkin Elmer #NEG 602h
96孔测定板：        Falcon U形底聚丙烯板#35-1190
筛选装置：              Millipore #MAVM 096 OR
96孔筛选板：            Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB
闪烁液体：              Wallac OptiPhase″SuperMix″#1200-439
测定条件
Raf约120pM
Mek约60nM
33P-ATP 100nM
在室温的反应时间45-60分钟
测定步骤
将Raf和Mek以2X最终浓度混合在测定缓冲液(50mM Tris，pH7.5，15mMMgCl2，0.1mM EDTA和1mM DTT)中，在聚丙烯测定板(Falcon U形底聚丙烯96孔测定板#35-1190)上每孔加入15微升。在含有Mek和DMSO而不含Raf的孔中确定背景水平。
将用100％DMSO稀释的3微升10×raf激酶抑制剂测试化合物加入含有Raf/Mek的孔中。通过每孔加入12微升用测定缓冲液稀释的2.5×33P-ATP启动raf激酶活性反应。45-60分钟后，通过加入70微升终止试剂(30mM EDTA)使反应停止。用70％乙醇预湿筛选板5分钟，然后用筛选洗涤缓冲液冲洗该板。然后将反应孔中的样品(90微升)转移到筛选板中。用Millipore筛选装置以洗涤缓冲液洗涤筛选板6次。使该板干燥，每孔加入100μl闪烁液体(Wallac OptiPhase″SuperMix″#1200-439)。然后用Wallac Microbeta 1450读数器确定CPM。
                            实施例1402
                     测定2：生物素化Raf筛选
体外Raf筛选
可通过提供ATP、MEK底物和测定磷酸部分向MEK残基的转移来测量Raf丝氨酸/苏氨酸激酶的各种同种型的活性。从用人Raf重组杆状病毒表达载体感染的sf9昆虫细胞中纯化得到Raf的重组同种型。在大肠杆菌(E.coli)中表达重组的激酶失活的MEK，在纯化后用生物素标记。在各测定中，用DMSO将测试化合物连续稀释，然后在加入ATP(1μM)的反应缓冲液中与Raf(0.50nM)和激酶失活的生物素-MEK(50nM)混合。然后室温孵育反应2小时，通过加入0.5M EDTA使反应终止。将终止的反应混合物转移到neuadavin包被的板(Pierce)中，孵育1小时。用DELFIA时间分辨的荧光系统(Wallac)，以兔抗-p-MEK(Cell Signaling)抗体作为第一抗体和铕标记的抗兔抗体作为第二抗体测量磷酸化产物。用Wallac 1232 DELFIA荧光计读出时间分辨的荧光。用XL拟合数据分析软件以非线性回归法计算各化合物的50％抑制浓度(IC50)。
采用实施例1116或1117的方法，证明实施例1-1094的化合物具有raf激酶抑制活性，其IC50小于5μM。
虽然说明和描述了本发明的优选实施方式，但应理解，可据此做出各种改变，而不背离本发明的精神和范围。

Claims (86)

1.一种式(I)化合物：
Figure A2004800326770002C1
式中，X1和X2独立地选自＝N-、-NR4-、-O-或-S-，条件为如果X1是-NR4-、-O-或-S-，那么X2是＝N-，或者如果X2是-NR4-、-O-或-S-，那么X2是＝N-，且X1和X2不都是＝N-；
Y是O或S；
A1是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的杂芳基；
R1是O或H，R2是NR5R6或羟基；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中虚线代表单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、羟基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基；
R5和R6独立地选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和
R7是氢或低级烷基；
或其药学上可接受的盐、酯或前药。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1是NR4。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是氢。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是O。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二酰氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基或(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A2是取代或未取代的吡啶基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是O，虚线代表单键或双键。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氢，R6选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是低级烷氧基。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是低级烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是H，R6是甲基。
16.一种式(II)化合物：
Figure A2004800326770004C1
式中Y是O或S；
A1是取代或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的杂芳基；
R1是O，R2是NR5R6；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中虚线代表单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢或低级烷基；
R5和R6独立地选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；或
其药学上可接受的盐、酯或前药。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R4是氢。
18.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
19.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，Y是O。
20.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，A1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二酰氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基或(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基。
21.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，A2是取代或未取代的吡啶基。
22.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R1是O，虚线代表单键或双键。
23.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氢，R6选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基。
24.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
25.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是H，R6是甲基。
26.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R3是低级烷氧基。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
28.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R4是低级烷基。
29.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
30.一种式(III)化合物：
Figure A2004800326770005C1
式中，X是NR4、O或S；
A1是取代或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
A2是取代或未取代的杂芳基；
R1是O，R2是NR5R6；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中虚线代表单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢或低级烷基；
R5和R6独立地选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；或
其药学上可接受的盐、酯或前药。
31.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
32.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，R4是氢。
33.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
34.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，A1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二酰氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基或(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基。
35.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，A2是取代或未取代的吡啶基。
36.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R1是O，虚线代表单键或双键。
37.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氢，R6选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基。
38.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
39.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R3是低级烷氧基。
40.如权利要求39所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
41.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R4是低级烷基。
42.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
43.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是H，R6是甲基。
44.一种式(IV)化合物：
式中，X是NR4、O或S；
Y是O或S；
A1是取代或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
R1是O，R2是NR5R6；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中虚线代表单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢或低级烷基；
R5和R6独立地选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；或
其药学上可接受的盐、酯或前药。
45.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
46.如权利要求45所述的化合物，其特征在于，R4是氢。
47.如权利要求45所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
48.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，Y是O。
49.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，A1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二酰氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基或(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基。
50.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，R1是O，虚线代表单键或双键。
51.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氢，R6选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基。
52.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
53.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，R3是低级烷氧基。
54.如权利要求53所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
55.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，R4是低级烷基。
56.如权利要求55所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
57.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是H，R6是甲基。
58.一种式(V)化合物：
式中，X是NR4、O或S；
A1是取代或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；
R1是O，R2是NR5R6；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中虚线代表单键或双键；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢或低级烷基；
R5和R6独立地选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；或
其药学上可接受的盐、酯或前药。
59.如权利要求58所述的化合物，其特征在于，X是NR4。
60.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，R4是氢。
61.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
62.如权利要求58所述的化合物，其特征在于，A1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环羰基苯基、杂环苯基、杂环烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二酰氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基或(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基。
63.如权利要求58所述的化合物，其特征在于，R1是O，虚线代表单键或双键。
64.如权利要求58所述的化合物，其特征在于，R2是NR5R6，R5是氢，R6选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基。
65.如权利要求58所述的化合物，其特征在于，R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
66.如权利要求58所述的化合物，其特征在于，R3是低级烷氧基。
67.如权利要求66所述的化合物，其特征在于，R3是甲氧基。
68.如权利要求58所述的化合物，其特征在于，R4是低级烷基。
69.如权利要求68所述的化合物，其特征在于，R4是甲基。
70.如权利要求58所述的化合物，其特征在于，R1是O，R2是NR5R6，R5是H，R6是甲基。
71.一种含有权利要求1、16、30、44或58所述化合物的组合物，当与药学上可接受的运载体一起给予人或动物对象时，各化合物含量能够有效抑制人或动物对象的Raf活性。
72.如权利要求71所述的组合物，还包含至少一种其它癌症治疗药物。
73.如权利要求72所述的组合物，其特征在于，所述至少一种其它癌症治疗药物选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸卡波铂、顺铂、紫杉烷类、特杂塞他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗。
74.一种抑制人或动物对象的Raf激酶活性的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象含有效抑制人或动物对象Raf激酶活性的量的如权利要求1、16、30、44或58所述化合物的组合物。
75.一种治疗人或动物对象的癌症的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象含有效抑制人或动物对象Raf激酶活性的量的如权利要求1、16、30、44或58所述化合物的组合物。
76.如权利要求75所述的方法，还包括给予人或动物对象至少一种其它癌症治疗药物。
77.如权利要求76所述的方法，其特征在于，所述至少一种其它癌症治疗药物选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸卡波铂、顺铂、紫杉烷类、特杂塞他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗。
78.一种治疗人或动物对象的激素依赖性癌症的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象含有效抑制人或动物对象Raf激酶活性的量的如权利要求1、16、30、44或58所述化合物的组合物。
79.如权利要求78所述的方法，其特征在于，所述激素依赖性癌症是乳腺癌或前列腺癌。
80.如权利要求78所述的方法，还包括给予人或动物对象至少一种其它癌症治疗药物。
81.如权利要求80所述的方法，其特征在于，所述至少一种其它癌症治疗药物选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸卡波铂、顺铂、紫杉烷类、特杂塞他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗。
82.一种治疗人或动物对象的血液癌症的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象含有效抑制人或动物对象Raf激酶活性的量的如权利要求1、16、30、44或58所述化合物的组合物。
83.如权利要求82所述的方法，还包括给予人或动物对象至少一种其它癌症治疗药物。
84.如权利要求83所述的方法，其特征在于，所述至少一种其它癌症治疗药物选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸卡波铂、顺铂、紫杉烷类、特杂塞他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥单抗。
85.权利要求1、16、30、44或58所述化合物在癌症治疗中的应用。
86.权利要求1、16、30、44或58所述化合物在制造癌症治疗药物中的应用。
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