KR101566042B1 - 진성 당뇨병을 치료하기 위한 글루코키나제 활성화제로서의 피리딘-２-일-아미노-１,２,４-티아디아졸 유도체 - Google Patents

진성 당뇨병을 치료하기 위한 글루코키나제 활성화제로서의 피리딘-２-일-아미노-１,２,４-티아디아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글루코키나제 활성의 결핍 수준에 의해 매개되거나 글루코키나제를 활성화시켜 치료될 수 있는 질환 또는 장애, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 진성 당뇨병, 내당능 장애, IFG (공복 혈당 장애) 및 IFG (공복 혈당 이상) 및 또한 다른 질환 및 장애, 예컨대 본원에서 논의된 것을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112010025138127-pct00164

(상기 식에서, R2, R3, R13, L 및 D2는 본 명세서에서 정의된 바와 같음).

Description

진성 당뇨병을 치료하기 위한 글루코키나제 활성화제로서의 피리딘-２-일-아미노-１,２,４-티아디아졸 유도체 {PYRIDIN-2-YL-AMINO-1,2,4-THIADIAZOLE DERIVATIVES AS GLUCOKINASE ACTIVATORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES MELLITUS}
본 발명은 2007년 9월 21일자로 출원되었으며, WIPO 웹사이트의 PCT/US2008/76401 페이지로부터 얻을 수 있는 미국 가출원 제60/974,225호를 우선권 주장한다.
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 요법에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 글루코키나제의 활성화가 유익한 질환 및 장애의 치료에 유용한 특정 글루코키나제 활성화제에 관한 것이다.
글루코키나제 (헥소키나제 IV 또는 D)는 간 및 췌장 베타 세포에서의 글루코스 이용 및 대사와 관련이 있는 혈당 조절에 있어서 중요한 역할을 수행하는 당분해 효소이다. 글루코키나제는 글루코스 센서로 작용하여 혈장 글루코스 수준을 제어한다. 글루코키나제는 혈장 글루코스 수준을 감소시키는데 있어서 이중적인 역할을 수행한다: 간세포에서는 상기 효소의 글루코스-매개 활성화가 간에 의한 글루코스 흡수 및 글리코겐 합성을 용이하게 하고, 췌장 베타 세포에서는 궁극적으로 인슐린 분비를 유도한다. 이러한 2가지 효과 모두가 이후에 혈장 글루코스 수준을 감소시킨다.
임상적 증거는, 활성이 감소된 글루코키나제 변이체와 활성이 증가된 글루코키나제 변이체가 각각 소아 당뇨병 (MODY2) 및 영아의 지속적인 고인슐린혈성 저혈당증 (PHHI (Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy))과 관련이 있음을 보여주었다. 또한, 인슐린 비-의존성 진성 당뇨병 (NIDDM) 환자는 글루코키나제 활성이 부적절하게 낮은 것으로 보고되었다. 추가로, 당뇨병의 식이 또는 유전자 동물 모델에서 글루코키나제의 과발현은 상기 질환의 병리적 증상의 진행을 예방, 완화 또는 역전시킨다. 이러한 이유로 인해, 제약 산업에서는 글루코키나제를 활성화시키는 화합물이 연구되어 왔다.
2007년 5월 10일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 제WO 2007/053345호는 3-위치에 메틸렌옥시-연결된 방향족 기를 보유하고 아미노기에 헤테로아릴 고리, 예컨대 티아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴을 보유하는 특정 2-아미노피리딘 유도체를 글루코키나제 활성화제로서 기재하고 있다.
본 발명에 이르러, 3-위치에 옥시- 또는 티오-연결된 방향족 기를 보유하고 아미노기에 티아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴을 보유하며, 상기 티아졸 또는 티아디아졸 고리 각각의 4-위치 또는 3-위치에서 폴리히드록시알킬 또는 폴리히드록시시클로알킬의 기로 치환된 2-아미노피리딘 유도체가 글루코키나제 활성화제라는 것이 밝혀졌다. 이들 화합물 중 일부는, 이것들이 특히 혈장 글루코스 수준이 제어되는 경구 사용에 이용되도록 하는 특성들이 우수하게 조합된 것으로 밝혀졌다.
한 측면에 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112010025138127-pct00001
상기 식에서,
R13은 폴리히드록시-(2-6C)알킬, 메톡시(폴리히드록시-(3-6C)알킬) 또는 폴리히드록시-(5-6C)시클로알킬이고,
L은 O 또는 S이고,
D2는 N 또는 CH이고,
R2는 Ar1, hetAr1, hetAr2 또는 hetAr3이고,
Ar1은 페닐 또는 나프틸이고, 이것들 각각은 (1-6C)알킬, F, Br, CF3, OH, CN, SO2Me, C(=O)NH(1-3C알킬)N(알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc1로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고,
hetAr1은 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 가지며 (1-6C알킬), Cl, CF3 및 (1-6C알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴기이고,
hetAr2는 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 임의로는 고리 산소 원자를 갖는 부분 불포화 5,6 또는 6,6 바이시클릭 헤테로아릴 고리계이고,
hetAr3은 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로아릴 고리이고,
R3은 Cl, Br, CF3, 아릴, hetAra, SR6 또는 OR6이고,
hetAra는 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고,
R6은 Ar2, hetAr4, (1-6C알킬), -(1-6C알킬)OH, 폴리히드록시(1-6C알킬), -CH(R9)-Ar3, -CH(R10)-hetAr5, hetAr6, 1개 내지 4개의 OH로 치환된 (5-6C)시클로알킬, (1-3C알콕시)(1-6C알킬) 또는 시클로프로필(1-6C알킬)이고,
Ar2는 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이고,
hetAr4는 1개 내지 3개의 질소 원자를 가지며 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고,
Ar3은 F, Cl, Br 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이고,
hetAr5는 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
hetAr6은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 헤테로원자를 가지며 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬) 및 C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로방향족 고리 (단, 상기 고리는 O-O 결합은 함유하지 않음)이고,
R9 및 R10은 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (1-6C)알킬OH 또는 CF3이며,
hetCyc1 및 hetCyc2는 독립적으로 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리이다.
화학식 I의 화합물은
R13이 폴리히드록시-(2-6C)알킬 또는 폴리히드록시-(5-6C)시클로알킬이고,
L이 O 또는 S이고,
D2가 N 또는 CH이고,
R2가 Ar1, hetAr1, hetAr2 또는 hetAr3이고,
Ar1이 페닐 또는 나프틸이고, 이것들 각각은 (1-6C)알킬, F, Br, CF3, OH, CN, SO2Me, C(=O)NH(1-3C알킬)N(알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc1로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고,
hetAr1이 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 가지며 (1-6C알킬), Cl, CF3 및 (1-6C알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴기이고,
hetAr2가 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 임의로는 고리 산소 원자를 갖는 부분 불포화 5,6 또는 6,6 바이시클릭 헤테로아릴 고리계이고,
hetAr3이 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로아릴 고리이고,
R3이 Cl, Br, CF3, 아릴, hetAra, SR6 또는 OR6이고,
hetAra가 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고,
R6이 Ar2, hetAr4, (1-6C알킬), -(1-6C알킬)OH, 폴리히드록시(1-6C알킬), -CH(R9)-Ar3, -CH(R10)-hetAr5, hetAr6, 또는 1개 내지 4개의 OH로 치환된 (5-6C)시클로알킬이고,
Ar2가 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이고,
hetAr4가 1개 내지 3개의 질소 원자를 가지며 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고,
Ar3이 F, Cl, Br 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이고,
hetAr5가 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
hetAr6이 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 헤테로원자를 가지며 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬) 및 C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로방향족 고리 (단, 상기 고리는 O-O 결합은 함유하지 않음)이고,
R9 및 R10이 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (1-6C)알킬OH 또는 CF3이며,
hetCyc1 및 hetCyc2가 독립적으로 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리인 화합물, 예를 들어 그의 염을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(1-6C)알킬", "(1-3C)알킬" 및 "(2-6C)알킬"은 각각 1개 내지 6개, 1개 내지 3개 또는 2개 내지 6개 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R13은 폴리히드록시-(2-6C)알킬이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R13은 2개 또는 3개의 히드록시기, 예를 들어 2개의 히드록시기로 치환된 (2-6C)알킬기이다. 이의 예는 2개 또는 3개의 히드록시기, 예를 들어 2개의 히드록시기로 치환된 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 이소펜틸의 기를 포함한다.
R13의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00002
특정 실시양태에서, R13은 메톡시(폴리히드록시-(3-6C)알킬)이다. 특정 실시양태에서, R13은 메톡시(디히드록시(3-6C)알킬)이다. R13의 특정 값의 예는 하기 구조이다:
Figure 112010025138127-pct00003
화학식 I의 특정 실시양태에서, 알파 탄소는 S 배위로 존재한다. 다른 실시양태에서, 알파 탄소는 R 배위로 존재한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R13은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112010025138127-pct00004
특별한 실시양태에서, R13은 1,2-디히드록시에틸이다.
특정 실시양태에서, R13은 히드록시기 중 1개가 알파 탄소에 위치한 폴리히드록시-(2-6C)알킬기이다. 한 실시양태에서, 알파 탄소는 S 배위로 존재한다. 다른 실시양태에서, 알파 탄소는 R 배위로 존재한다. R13의 특정 값은 (S)-1,2-디히드록시에틸 또는 (R)-1,2-디히드록시에틸이고, 이것들은 각각 하기 구조로 표시될 수 있다:
Figure 112010025138127-pct00005
화학식 I의 한 실시양태에서, R13은 폴리히드록시-(5-6C)시클로알킬기이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, R13은 2개 또는 3개의 히드록실기, 예를 들어 2개의 히드록실기로 치환된 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. R13의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00006
특정 실시양태에서, R2는 Ar1이다. 특정 실시양태에서, Ar1은 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc1로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, Ar1은 C1-C6알킬, F, Br 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, Ar1은 페닐이다. 다른 실시양태에서, Ar1은 나프틸이다. 특정 실시양태에서, Ar1은 (1-6C)알킬, F, Br, CF3, CN, SO2Me 및 C(=O)NHCH2CH2NMe2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
Ar1로 표시되는 R2의 예시적인 실시양태는 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00007
한 실시양태에서, R2는 hetAr1이다.
한 실시양태에서, hetAr1은 치환되지 않은 것이다. 또다른 실시양태에서, hetAr1은 (1-6C알킬), Cl, CF3 및 (1-5C알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것이다.
한 실시양태에서, hetAr1은 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴기이다. hetAr1의 예는 치환되지 않거나 치환된 피리딜, 피라지닐 및 피리다지닐의 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 6원 hetAr1은 치환되지 않거나 메틸, 에틸, 이소프로필, 클로로, CF3, CH2OH 및 CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다. 이의 예는 피리딜, 메틸피리딜, 디메틸피리딜, 에틸피리딜, 이소프로필피리딜, 클로로피리딜, 트리플루오로메틸피리딜, 히드록시메틸피리딜, 히드록시에틸피리딜, 메틸피라지닐 및 메틸피리다지닐을 포함한다.
또다른 실시양태에서, hetAr1은 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴기이다. 이의 예는 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴의 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 5원 hetAr1은 치환되지 않거나 (1-6C알킬), CF3, Cl 또는 (1-3C알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CH2OH 및 CH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다. 이의 예는 피라졸릴, 메틸피라졸릴, 디메틸피라졸릴, 이미다졸릴, 메틸이미다졸릴, 디메틸이미다졸릴, 히드록시에틸피라졸릴 및 디메틸히드록시에틸피라졸릴의 기를 포함한다.
hetAr1의 추가의 예는 에틸피라졸릴 및 트리메틸피라졸릴의 기를 포함한다.
hetAr1로 표시되는 R2의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00008
hetAr1로 표시되는 R2의 추가의 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00009
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 피리딜 또는 피라졸릴 고리이다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 피리드-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일이다. R2의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00010
특정 실시양태에서, R2는 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 임의로는 고리 산소 원자를 갖는 부분 불포화 5,5, 5,6 또는 6,6 바이시클릭 고리계인 hetAr2이다. 이러한 고리계의 예는 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리디닐, 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리디닐, 2,3-디히드로푸로[3,2-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸로[3,2-c]피리디닐, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]피리디닐 및 3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리디닐을 포함한다.
hetAr2로 표시되는 R2의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00011
특정 실시양태에서, R2는 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로아릴 고리인 hetAr3이다. 이러한 고리계의 예는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐 고리를 포함한다.
hetAr3으로 표시되는 R2의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00012
화학식 I의 R3기에 관한 특정 실시양태에서, R3은 SR6이다.
특정 실시양태에서, R3은 SR6이고, R6은 Ar2이다. 특정 실시양태에서, Ar2는 치환되지 않은 것이다. 다른 실시양태에서, Ar2는 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것이다. 특정 실시양태에서, Ar2는 Cl, (1-6C)알킬, CN, CF3 및 -O(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 것이다.
특정 실시양태에서, Ar2는 임의로 치환된 페닐이다.
-S-Ar2로 표시되는 R3의 예시적인 실시양태는 페닐티오, (클로로페닐)티오, (플루오로페닐)티오, (메틸페닐)티오, (트리플루오로메틸페닐)티오, (디메틸페닐)티오, (시아노트리플루오로메틸페닐)티오, (시아노페닐)티오 및 (메톡시페닐)티오를 포함한다.
-S-Ar2로 표시되는 R3의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00013
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 hetAr4이며, hetAr4는 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이다. 이의 예는 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴 고리를 포함한다. 특정 실시양태에서, hetAr4는 치환되지 않거나 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것이다. 특별한 실시양태에서, herAr4는 1개 이상의 (1-6C)알킬기, 예를 들어 1개 이상의 메틸기로 치환된 것이다.
-S-hetAr4로 표시되는 R3의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00014
-S-hetAr4의 추가의 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00015
특히, -S-hetAr4기는 -S-(메틸피리딜), -S-(디메틸피리딜), -S-(메틸이미다졸릴) 및 -S-(메틸트리아졸릴)로부터 선택된다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 (1-6C알킬)OH 또는 폴리히드록시(1-6C알킬)이다. 폴리히드록시(1-6C알킬)기의 예는 2개 또는 3개의 히드록시기로 치환된 1-6C알킬기를 포함한다. 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00016
특정 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 1개 내지 4개의 OH기, 예를 들어 1개 또는 2개의 OH기로 치환된 (5-6C)시클로알킬이다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 CH(R9)-Ar3이다. 특정 실시양태에서, R9는 H이다. 특정 실시양태에서, R9는 (1-6C)알킬, 예를 들어 (1-3C알킬), 예를 들어 메틸이다. 특정 실시양태에서, R9는 CH2OH이다. 특정 실시양태에서, Ar3은 치환되지 않은 페닐이다. 다른 실시양태에서, Ar3은 F, Cl, Br 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다. S-CH(R9)-Ar3으로 표시되는 R3의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00017
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 CH(R10)-hetAr5이다. 특정 실시양태에서, R10은 H이다. 특정 실시양태에서, R10은 (1-6C)알킬, 예를 들어 (1-3C알킬), 예를 들어 메틸이다. 특정 실시양태에서, R10은 CH2OH이다. 특정 실시양태에서, hetAr5는 피리딜이다. 다른 실시양태에서, hetAr5는 피리미딜이다.
S-CH(R10)-hetAr5로 표시되는 R3의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00018
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 hetAr6이며, hetAr6은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로방향족 고리 (단, 상기 고리는 O-O 결합은 함유하지 않음)이다. 이의 예는 5,5 및 5,6 융합된 고리계를 포함한다. 특정 예는 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 이속사졸로피리딜, 피라졸로피리미딜 및 이미다조피리딘 고리를 포함한다.
특정 실시양태에서, hetAr6은 치환되지 않은 것이다. 특정 실시양태에서, hetAr6은 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬) 및 C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것이다.
특별한 실시양태에서, herAr6은 Br, Cl, C1-C6알킬 및 O(1-6C알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된다. 특정 치환기는 Br, Cl, Me 및 OMe를 포함한다.
S-hetAr6으로 표시되는 R3의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00019
특정 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 (1-6C)알킬이다. -S(1-6C알킬)로 표시되는 R3의 특정 값은 SMe이다.
특정 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 (1-3C알콕시)(1-6C알킬)이다. R6의 예는 메톡시(1-6C알킬)기를 포함한다. SR6의 특정 값은 -S(CH2CH2)OMe 및 -S(CH2CH2CH2)OMe를 포함한다.
특정 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 시클로프로필(1-6C알킬)이다. SR6의 특정 값은 -SCH2(시클로프로필)이다.
특정 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 (1-3C알콕시)(1-6C알킬), 시클로프로필(1-6C알킬), 및 (1-6C알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피리딜로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 SR6이고, 여기서의 R6은 메톡시(2-3C알킬), 시클로프로필메틸, 또는 (1-6C알킬)로 임의로 치환된 피리딜-2-일로부터 선택된다.
화학식 I의 R6에 대한 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00020
특정 실시양태에서, R3은 아릴이다. 특별한 실시양태에서, R3은 페닐이다.
특정 실시양태에서, R3은 hetAra이다. 특정 실시양태에서, R3은 피리딜 또는 피리미딜이다. 특별한 실시양태에서, R3은 2-피리딜이다.
특정 실시양태에서, R3은 Cl이다.
특정 실시양태에서, R3은 Br이다.
특정 실시양태에서, R3은 CF3이다.
특정 실시양태에서, R3은 OR6이다. 한 실시양태에서, R6은 임의로 치환된 Ar2이다. 다른 실시양태에서, R6은 임의로 치환된 hetAr4이다. 특정 실시양태에서, hetAr4는 1개 또는 2개의 고리 질소를 갖는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜이다. R6기의 예는 페닐, 클로로페닐, 피리딜 및 메틸피리딜을 포함한다. OR6으로 표시되는 R3의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00021
특정 실시양태에서, R3은 OR6이고, 여기서의 R6은 hetAr4이다.
특정 실시양태에서, R3은 OR6이고, 여기서의 R6은 (1-6C알킬)이다.
특정 실시양태에서, R3은 OR6이고, 여기서의 R6은 -(1-6C알킬)OH이다.
특정 실시양태에서, R3은 OR6이고, 여기서의 R6은 폴리히드록시(1-6C알킬)이다.
특정 실시양태에서, R3은 OR6이고, 여기서의 R6은 -CH(R9)-Ar3이다.
특정 실시양태에서, R3은 OR6이고, 여기서의 R6은 -CH(R10)-hetAr5이다.
특정 실시양태에서, R3은 OR6이고, 여기서의 R6은 hetAr6이다.
특정 실시양태에서, R3은 OR6이고, 여기서의 R6은 1개 내지 4개의 OH로 치환된 (5-6C)시클로알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, D2는 CH이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, D2는 N이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, L은 O이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, L은 S이다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 염을 포함한다:
<화학식 Ia>
Figure 112010025138127-pct00022
상기 식에서,
R13은 디히드록시-(2-6C)알킬 또는 디히드록시-(5-6C)시클로알킬이고,
D2는 N 또는 CH이고,
R2는 hetAr1, hetAr2 또는 hetAr3이고,
hetAr1은 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 가지며 (1-6C알킬), Cl, CF3 및 (1-6C알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴기이고,
hetAr2는 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 임의로는 고리 산소 원자를 갖는 부분 불포화 5,5, 5,6 또는 6,6 바이시클릭 고리계이고,
hetAr3은 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로아릴 고리이고,
R3은 Cl, Br, CF3, 아릴, hetAra, SR6 또는 OR6이고,
hetAra는 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고,
R6은 Ar2, hetAr4, (1-6C알킬)OH, CH(R9)-Ar3 또는 CH(R10)-hetAr5이고,
Ar2는 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이고,
hetAr4는 1개 내지 3개의 질소 원자를 가지며 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고,
Ar3은 F, Cl, Br 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이고,
hetAr5는 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6원의 헤테로아릴이며,
R9 및 R10은 독립적으로 수소, (1-6C)알킬 또는 CH2OH이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 hetAr1이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 hetAr2이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 hetAr3이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R3은 Cl이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R3은 Br이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R3은 CF3이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R3은 아릴이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R3은 hetAra이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R3은 SR6이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R3은 OR6이다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 염을 포함한다:
<화학식 Ib>
Figure 112010025138127-pct00023
상기 식에서,
R13은 1,2-디히드록시에틸이고,
D2는 N 또는 CH이고,
R2는 페닐, 피리딜 또는 피라졸릴이고, 이것들 각각은 1개 이상의 (1-6C)알킬기로 임의로 치환되며,
R6은 페닐, 피리딜 또는 (1-6C알킬)OH이고, 여기서의 상기 페닐 및 피리딜은 1개 이상의 (1-6C)알킬기로 임의로 치환된다.
화학식 Ib의 화합물은 약력학 특성이 개선된 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 화학식 Ib의 특정 화합물은 경구 생체이용률의 증가, 노출률 증가 (즉, 시간에 따른 혈액 수준의 증가) 및/또는 제거율 감소를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한, 화학식 Ib의 특정 화합물은 수용해도가 증가된 것으로 밝혀졌다.
화학식 Ib의 특정 실시양태에서, R13은 (S)-1,2-디히드록시에틸이다.
화학식 Ib의 특정 실시양태에서, R13은 (R)-1,2-디히드록시에틸이다.
화학식 Ib의 특정 실시양태에서, D2는 N이다.
화학식 Ib의 특정 실시양태에서, D2는 CH이다.
화학식 Ib의 특정 실시양태에서, R2는 페닐이다.
화학식 Ib의 특정 실시양태에서, R2는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, 상기 피리딜기는 1개 이상의 (1-6C)알킬기, 예를 들어 1개 이상의 메틸기, 예를 들어 1개의 메틸기로 치환된다. 화학식 Ib의 특별한 실시양태에서, R2는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112010025138127-pct00024
화학식 Ib의 특정 실시양태에서, R2는 1개 이상의 (1-6C)알킬기로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 1H-피라졸릴이다. 특별한 실시양태에서, R2는 1H-피라졸-4-일이다. 특정 실시양태에서, 상기 피라졸릴기는 1개 이상의 (1-3C)알킬기, 예를 들어 1개 이상의 메틸기로 치환된다. 화학식 Ib의 특별한 실시양태에서, R2는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112010025138127-pct00025
화학식 Ib의 특정 실시양태에서, R6은 페닐이다.
화학식 Ib의 특정 실시양태에서, R6은 피리딜이다. 특정 실시양태에서, R6은 3-피리딜이다. 특정 실시양태에서, 상기 피리딜은 (1-6C)알킬기, 예를 들어 메틸기로 치환된다. R6의 특정 값은 피리드-3-일 및 2-메틸피리드-3-일을 포함한다.
화학식 Ib의 특정 실시양태에서, R6은 (1-3C알킬)OH이다. 특정 값은 -CH2CH2OH이다.
화학식 Ib의 특별한 실시양태에서,
D2는 N이고,
R2는 피리딜 또는 피라졸릴이고, 이것들 각각은 1개 이상의 메틸기로 임의로 치환되며,
R3은 1개 이상의 메틸기로 임의로 치환된 피리딜이다.
화학식 I은 또한 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
<화학식 Ic>
Figure 112010025138127-pct00026
상기 식에서,
R13은 디히드록시(2-6C)알킬 또는 메톡시(디히드록시(3-6C)알킬)이고,
R2는 피리딜 또는 피라졸릴 고리이고, 이것들 각각은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며,
R6은 (1-3C알콕시)(1-6C알킬)-, 시클로프로필(1-6C알킬)-, 또는 (1-6C알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피리딜이다.
화학식 Ic의 한 실시양태에서, R13은 디히드록시(2-4C)알킬 또는 메톡시(디히드록시(3-4C)알킬)이다.
화학식 Ic의 한 실시양태에서, R13은 1,2-디히드록시(2-4C알킬) 또는 메톡시(1,2-디히드록시(3-4C)알킬), 예컨대 3-메톡시-1,2-디히드록시(3-4C알킬)이다. 화학식 Ic의 한 실시양태에서, R13기의 알파 탄소는 S 배위로 존재한다. 또다른 실시양태에서, R13기의 알파 탄소는 R 배위로 존재한다.
화학식 Ic의 한 실시양태에서, R13은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112010025138127-pct00027
화학식 Ic의 R13에 대한 특정 값은 하기 구조로 표시될 수 있다:
Figure 112010025138127-pct00028
화학식 Ic의 특정 실시양태에서, R2는 피리드-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일이고, 이것들 각각은 (1-6C알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기, 예를 들어 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다. R2의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00029
화학식 Ic의 한 실시양태에서, R6은 (1-3C알콕시)(1-6C알킬)이다. 한 실시양태에서, R6은 CH3O-(2-3C알킬)-이다. 화학식 Ic의 R6에 대한 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00030
화학식 Ic의 한 실시양태에서, R6은 시클로프로필(1-6C알킬)-이다. 특정 실시양태에서, R6은 시클로프로필메틸이다.
화학식 Ic의 한 실시양태에서, R6은 (1-6C알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피리딜이다. 한 실시양태에서, R6은 (1-6C알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기, 예를 들어 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피리딜-2-일이다. 화학식 Ic의 R6에 대한 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00031
화학식 I은 또한 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
<화학식 Id>
Figure 112010025138127-pct00032
상기 식에서,
R13은 1,2-디히드록시(2-6C)알킬 또는 메톡시(1,2-디히드록시(3-6C)알킬)이고,
R2는 피리드-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일이고, 이것들 각각은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며,
R6은 메톡시(2-3C알킬), 시클로프로필메틸, 또는 (1-6C알킬)로 임의로 치환된 피리딜-2-일이다.
화학식 Id의 한 실시양태에서, R13기의 알파 탄소는 S 배위로 존재한다. 또다른 실시양태에서, R13기의 알파 탄소는 R 배위로 존재한다.
화학식 Id의 한 실시양태에서, R13은 1,2-디히드록시(2-4C)알킬 또는 메톡시(1,2-디히드록시(3-4C)알킬), 예컨대 3-메톡시-1,2-디히드록시(3-4C알킬)이다.
화학식 Id의 한 실시양태에서, R13은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112010025138127-pct00033
화학식 Id의 R13에 대한 특정 값은 하기 구조로 표시될 수 있다:
Figure 112010025138127-pct00034
화학식 Id의 특정 실시양태에서, R2는 (1-6C알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기, 예를 들어 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. R2의 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00035
화학식 Id의 특정 실시양태에서, R6은 메톡시(2-3C알킬)이다. 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00036
화학식 Id의 특정 실시양태에서, R6은 시클로프로필메틸이다.
화학식 Id의 특정 실시양태에서, R6은 (1-6C알킬), 예를 들어 메틸 또는 에틸로 임의로 치환된 피리딜-2-일이다. 화학식 Id의 R6에 대한 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010025138127-pct00037
화학식 Ic 및 Id의 화합물은 특히 예기치 못한 바람직한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 상기 화합물은 낮은 pH에서도 충분한 용해도를 가져서, 투여량 비례적인 PK를 갖는다. 화학식 Ic 및 Id의 화합물은 또한 혈장 단백질의 존재하에 (즉, 4％ HSA의 존재하에) 실시예 A에 기재한 검정법으로 시험할 때 우수한 활성을 갖는다.
화학식 Ic 및 Id의 화합물은 또한 예기치 못하게도 컨쥬게이션 반응을 통한 제거율이 낮다. 화학식 Ic 및 Id의 화합물이 제거되는 주된 과정은 간에 의한 5-SR6 잔기의 산화를 거치며, 디올 잔기로의 컨쥬게이션 및/또는 그의 산화를 거치는 것이 아니다. 이러한 특성은 제거 메카니즘의 포화 가능성을 감소시켜서 활성 화합물의 혈액 수준이 양호하게 예측될 수 있게 하고 투여량 비례적인 PK에 기여한다.
또한, 화학식 Ic 및 Id의 화합물은 예기치 못하게도 높은 경구 AUC (낮은 경구 투여량 사용 후 혈장 약물 농도-시간의 곡선하면적)를 달성하여, 글루코키나제 효소와의 결합에 상기 화합물이 더 많은 양으로 이용될 수 있게 한다. 선형의 투여량 비례적인 PK와 더불어, 이것은 상기 화합물의 치료 농도가 예상가능한 방식으로 달성되도록 한다.
화학식 Ic 및 Id의 화합물의 투여량 비례성 및 높은 노출률은, 상이한 투여량이 투여되거나 상기 약물이 상이한 투여 경로로 투여되거나 단일 또는 다중 투여량으로 투여되는 경우에 변하지 않는 약력학 파라미터를 제공한다. 결과적으로, 투여량이 약간 증가된 경우에 환자에게 과다투여되는 위험이 덜하다. 또한, 치료 효능 달성에 필요한 투여량이 더 적을 것이다.
반대로, 비-선형성의 약물은 GI관에서의 약물 용해도 한계에 근접한 약물 농도 또는 흡수를 위한 수송 시스템의 포화가능성을 포함하는 여러가지 가능한 이유로 인해 경구 생체이용률이 감소될 수도 있고, 또는 고농도에서의 대사의 포화가능성으로 인해 경구 생체이용률이 증가될 수도 있다.
화학식 Ic 및 Id의 화합물의 특정 예를 하기 표 1에 나타내었고, 이것은 또한 실시예 B에 기재한 검정법으로 시험한 경구 AUC (10 mg/kg인 경우)에 대한 상대적인 값을 제공한다. 표 1의 화합물은 실시예 A에 기재한 검정법에 따라 4％ HSA 중에서 시험한 경우에 EC50 값이 1 μM 미만인 것으로 밝혀졌다.
화학식 Ic 및 Id의 화합물의 특정 예를 하기 표 1에 나타내었고, 이것은 또한 실시예 B에 기재한 검정법으로 시험한 경구 AUC (10 mg/kg인 경우)에 대한 상대적인 값을 제공한다. 표 1의 화합물은 실시예 A에 기재한 검정법에 따라 4％ HSA 중에서 시험한 경우에 EC50 값이 1 μM 미만인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112010025138127-pct00038
Figure 112010025138127-pct00039
Figure 112010025138127-pct00040
* 지표:
+ AUC = 1 내지 5 ㎍·시간/mL
++ AUC = 5 내지 10 ㎍·시간/mL
+++ AUC = 10 내지 20 ㎍·시간/mL
++++ AUC = > 20 ㎍·시간/mL
본 발명에 따른 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있기 때문에 이성질체들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물로서 제조 및 단리될 수도 있고, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제조 및 단리될 수도 있음을 알 것이다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있기 때문에 이러한 임의의 용매화물이 본 발명의 범위에 포함된다는 것도 알 것이다.
화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 또한 반드시 제약상 허용가능한 염인 것은 아니고 화학식 I의 화합물의 제조 및/또는 정제 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체의 분리를 위한 중간체로서 유용할 수 있는 상기 화합물의 다른 염도 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 본원에 기재된 개시내용에 비추어 화학 분야에 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로로 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals) (미국 위스콘신주 밀워키 소재)과 같은 시판 제조업체로부터 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어, 일반적으로 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)] 또는 문헌 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (보충판 포함)에 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시의 목적을 위하여, 하기 반응식 A 내지 S는 본 발명의 화합물 뿐만이 아니라 핵심이 되는 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 보여준다. 개개의 반응 단계에 관한 보다 상세한 설명에 대하여는 하기하는 실시예 섹션을 참조한다.
<반응식 A>
Figure 112010025138127-pct00041
반응식 A는 화학식 I의 화합물 (3A)를 제조하는 방법을 보여준다. 화합물 (3A)를 제조하기 위해서, 2-아미노헤테로사이클 (1)을 벤조일이소티오시아네이트와 반응시켜 벤조일티오우레아 중간체를 수득하고, 이것을 염기, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 탄산칼륨을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 에탄올 중에서 티오우레아 (2)로 가수분해한다. 별법으로, 아미노헤테로사이클 (1)을 산의 존재하에 무기 또는 암모늄 이소티오시아네이트로 처리 (예를 들어 메클러(Meckler's) 절차)하여 티오우레아 (2)를 1개 단계로 수득할 수도 있다. 티오우레아 (2)를 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 후니그(Hunig's) 염기, DBU, 알칼리 카르보네이트, 수산화나트륨 등 및 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 α-할로케톤 R13COCH2X (여기서, X = OTs, Cl, Br, I 또는 NR3 (이때, R = C1-C6알킬))로 처리하여 티아졸 (3A)를 수득한다. 원하는 α-할로케톤 R13COCH2X가 시판되지 않는 경우, 이것은 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 이의 예는 시판되거나 쉽게 합성되는 메틸 케톤의 브롬화 ([Tetrahedron (1970) 5611-5615], [Organic Synthesis (1946) 13-15], [Tetrahedron (1990) 2943-2964]), 카르보닐 클로라이드의 디아조메탄 처리, 1-클로로-2-알칸올의 산화, 실릴 에놀 에테르의 브롬화 또는 β-케토 에스테르의 할로겐화 이후의 탈카르복실화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 티아졸 (3A)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 B>
Figure 112010025138127-pct00042
반응식 B는 화학식 I의 화합물을 제조하는 별법의 방법을 보여준다. 반응식 B에 따라, 히드록실화된 헤테로아릴 할라이드 (5) (시판되지 않는 경우)는 헤테로아릴 할라이드 (4)로부터 1) LDA 또는 또다른 적합한 염기를 사용한 오르토 금속화, 2) B(OR)3과의 반응을 통한 음이온의 보로네이트로의 전환, 및 3) 적합한 산화제, 예컨대 N-메틸모르폴린 옥시드 또는 과산화수소를 사용한 상기 보로네이트의 산화에 의해 제조할 수 있다. 또한, 오르토 금속화된 종을 (TMSO)2로 켄칭(quenching)시키면 산성 후처리시에 히드록실화된 물질 (5)를 바로 수득할 수 있다. 히드록실화된 헤테로방향족 화합물 (5)를 염기, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 (이에 제한되지 않음) DMF 중에서 R2X로 알킬화시켜 화합물 (6)을 수득할 수 있다. 화합물 (6)은 하트윅(Hartwig) 등의 방법 (이러한 변환의 유사한 예에 대해서는 문헌 [Organic Letters (2001) 2729-2732] 참조)을 이용하거나, Pd 촉매 및 벤조페논 이민을 처리하거나, 또는 암모니아 (또는 NH2PG (여기서, PG는 보호기임))의 존재하에 가열하여 화합물 (7)로 전환시킬 수 있다.
화합물 (7)은 염기 촉매 또는 금속 (예를 들어, 구리 또는 팔라듐) 촉매의 존재하에서 할로-치환된 티아졸 또는 할로-치환된 티아디아졸과의 반응시에 화학식 I의 화합물 (3)으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화합물 (6)은 아미노-치환된 티아졸 또는 아미노-치환된 티아디아졸로 처리시에 염기 촉매작용 또는 구리 또는 팔라듐 촉매작용을 통해 화학식 I의 화합물 (3)으로 바로 전환될 수도 있다 (즉, 부흐왈트(Buchwald) 반응). 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (3)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 C>
Figure 112010025138127-pct00043
반응식 C는 반응식 B에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물의 제조에 사용하기에 적합한 2-아미노티아졸 및 2-할로티아졸 중간체 (각각 (8) 및 (9))의 제조 방법을 보여준다. 반응식 C에 따라, α-할로케톤 R13COCH2X를 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 에탄올 중에서 티오우레아로 처리하여 아미노티아졸 (8)을 수득할 수 있다. 아미노티아졸 (8)은 산 또는 이소부틸니트라이트 중에서 아질산나트륨으로 처리하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 방법을 통해 디아조늄 염 중간체로 전환시킬 수 있다. 디아조늄 염을 Cu(X1)2 (여기서, X1 = Cl 또는 Br) 또는 HBr로 계내 처리하여 상응하는 2-할로티아졸 (9)를 수득한다. 별법으로, 한츠쉬(Hantzsch) 합성 방법을 이용하여 α-할로케톤 R13COCH2X를 먼저 KSCN으로 처리한 후에 HX (여기서, X는 Cl 또는 Br임)로 처리하여 2-할로티아졸 (9)를 수득할 수도 있다. 2-할로티아졸 화합물 (8) 및 (9)는 반응식 B에 나타낸 방법에 따라 화합물 (3A)로 전환시킬 수 있다.
<반응식 D>
Figure 112010025138127-pct00044
반응식 D는 반응식 B에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물의 제조에 사용하기에 적합한 5-아미노-1,2,4-티아디아졸 및 5-클로로-1,2,4-티아디아졸 중간체 (각각 (15) 및 (16))의 제조 방법을 보여준다. 반응식 D에 따라, 1급 아미드 (14)를 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 KSCN과 함께 가열하여 5-아미노-1,2,4-티아디아졸 (15)로 전환시킬 수 있다 [Adv. Heterocycl. Chem., (1982) 32, 285]. 화합물 (15)의 디아조늄 염을 형성한 후에 상기 디아조늄 염을 CuCl2로 계내 처리하여 상응하는 5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (16)을 수득한다. CuBr2를 사용하면 상응하는 브로모 유도체도 합성할 수 있다. 별법으로, 아미딘 (17)을 퍼클로로메틸 메르캅탄과 반응시켜 5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (16)을 수득한다 [Bioorg. Med. Chem., (2003) 11, 5529-5537]. 중간체 (15) 및 (16)은 반응식 B에 나타낸 방법에 의해 화학식 I의 화합물 (3C)로 전환시킬 수 있다.
<반응식 E>
Figure 112010025138127-pct00045
반응식 E는 화학식 I의 화합물 (3G)를 제조하는 별법의 방법을 보여준다. 반응식 E에 따라, 할로-치환된 헤테로사이클 (28) (반응식 A 또는 B의 방법으로 제조함) (여기서, X1은 Cl, Br 또는 I임)을 먼저 적절량의 메틸 리튬 용액으로 처리하여 교환가능한 양성자(들)을 제거한 후에 알킬 리튬 시약, 예컨대 n-BuLi, sec-부틸 또는 tert-부틸 리튬, 또는 그리그나르드(Grignard) 시약, 예컨대 i-PrMg-할라이드로 금속치환한다. 이어서, 생성된 음이온을 친전자체로 켄칭시켜 화합물 (3G)를 수득한다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (3G)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 F>
Figure 112010025138127-pct00046
반응식 F는 할로-치환된 헤테로사이클 (28)로부터 화학식 I의 화합물 (3H)를 제조하는 방법을 보여준다. 반응식 F에 따라, 반응식 A 또는 B의 방법으로 제조된 할로-치환된 헤테로사이클 (28)은 여러가지 절차 중 하나를 통해 티올 (29)로 전환시킬 수 있다. 한 방법에 따라, 할로-치환된 헤테로사이클 (28)을 먼저 적절량의 메틸 리튬 용액으로 처리하여 교환가능한 양성자(들)을 제거한 후에 알킬 리튬 시약, 예컨대 n-BuLi, sec-부틸 또는 tert-부틸 리튬, 또는 그리그나르드 시약, 예컨대 i-PrMg-할라이드로 금속치환한다. 이어서, 생성된 음이온을 황 원소 또는 비스(트리메틸실릴) 과산화물로 켄칭시켜 상응하는 메르캅토-치환된 화합물 (29)를 형성한다. 별법으로, 할라이드 (28)을 Pd-매개 조건하에 칼륨 트리이소프로필실란티올레이트를 사용하여 티올 (29)로 전환시킬 수도 있다 [Tetrahedron Letters (1994) 3225-3226]. 상기 티올을 표준 반응 조건하에 다양한 친전자체와 반응시키면 화학식 I의 상응하는 에테르 (3H)를 수득할 수 있다. 적합한 친전자체는 활성화된 헤테로아릴 할라이드, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 2-플루오로시아노벤젠, 4-플루오로시아노벤젠, 2-플루오로니트로벤젠, 4-플루오로니트로벤젠, 2-클로로-4-니트로피리딘, 2-할로피리딘, 2-할로피리미딘, 4-할로피리미딘, 아릴 할라이드 및 헤테로아릴 할라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (3H)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 G>
Figure 112010025138127-pct00047
반응식 G는 링커 OR2를 코어 헤테로사이클에 부가하여 화학식 I의 화합물 (3)을 제조하는 별법의 방법을 보여준다. 반응식 G에 따라, 반응식 A 또는 B의 방법으로 제조된 벤질 에테르 (32)는 예를 들어 강산 (예를 들어, 6 N HCl)을 사용한 가수분해 또는 수소화 (예를 들어, H2 또는 포름산암모늄 (금속 촉매의 존재하))를 통해 히드록실-치환된 헤테로사이클 (33)으로 전환시킬 수 있다. 히드록실화된 헤테로사이클 (33)을 R2X (여기서, X = F, Cl, Br, I 또는 NR3 (이때, R은 C1-C6알킬임))를 사용하여 염기, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 탄산세슘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 (이에 제한되지 않음) DMF 중에서 또는 구리 또는 팔라듐 촉매작용 (즉, 울만(Ullman) 반응)을 통해 알킬화하여 화학식 I의 화합물 (3)을 수득한다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (3)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 H>
Figure 112010025138127-pct00048
반응식 H는 화학식 I의 화합물 (3L)을 제조하는 별법의 방법을 보여준다. 반응식 H에 따라, 2-아미노피리딘 (38)을 적합한 브롬화제, 예컨대 NBS 또는 브롬을 사용하여 위치선택적으로 브롬화하여 화합물 (39)를 수득한다. 상기 브롬화된 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 금속 촉매 (즉, CuI 또는 Pd2dba3)의 존재하에서 적합한 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMF 중에서 R2LH (여기서, L은 O임)와 반응시켜 화합물 (40)으로 전환시킬 수 있다. 염소화 생성물 (40)은 반응식 A, B 또는 L의 방법에 따라 화합물 (41)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (41)은 반응식 E 또는 F의 방법에 따라 화학식 I의 5-치환된 화합물 (3L)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 염소화된 2-아미노피리딘 (40)을 반응식 E 또는 F의 방법에 따라 5-치환된 화합물 (42)로 전환시킬 수 있고, 이후에 반응식 A, B 또는 L의 방법에 따라 화합물 (42)에 티아졸릴 또는 티아디아졸릴의 기를 부가하여 화합물 (3L)을 수득할 수도 있다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (3L)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 I>
Figure 112010025138127-pct00049
반응식 I는 화학식 I의 화합물 (3L)을 제조하는 별법의 방법을 보여준다. 반응식 I에 따라, 화합물 (43)을 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재하에 금속 촉매 (즉, Pd2dba3 또는 CuI)의 존재하에 또는 금속 촉매 없이 DMSO 또는 DMF 중에서 R2LH (여기서, L은 O임)와 반응시켜 화합물 (44) (여기서, L은 O임)를 수득한다.
이후, 상기 2-아미노피리딘 (44)를 적합한 브롬화제, 예컨대 NBS 또는 브롬을 사용하여 위치선택적으로 브롬화하여 화합물 (45)를 수득한다. 상기 브롬화된 생성물 (45)는 반응식 A, B 또는 L의 방법에 따라 화합물 (46)으로 전환시킬 수 있다. 상기 화합물 (46)은 반응식 E 또는 F의 방법에 따라 화학식 I의 5-치환된 화합물 (3L)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 브롬화된 2-아미노피리딘 (45)을 반응식 E 또는 F의 방법에 따라 5-치환된 화합물 (47)로 전환시킬 수 있고, 이후에 반응식 A, B 또는 L의 방법에 따라 화합물 (47)에 티아졸릴 또는 티아디아졸릴의 기를 부가하여 화합물 (3L)을 수득할 수도 있다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (3L)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 J>
Figure 112010025138127-pct00050
반응식 J는 화학식 I의 화합물 (3L)을 제조하는 별법의 방법을 보여준다. 반응식 J에 따라, 화합물 (48) (시판되는 않는 경우에는, 시판되는 아미노피리딘으로부터 위치선택적인 브롬화를 통해 제조할 수 있음)을 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재하에 금속 촉매 (예를 들어, Pd2dba3 또는 CuI)의 존재하에 또는 금속 촉매 없이 DMSO 또는 DMF 중에서 문헌에 공지된 절차에 따라 예를 들어 R6SH를 사용한 입소(ipso) 대체, R6SH를 사용한 부크왈트(Buchwald) 티오에테르 형성 등과 같은 방법을 통해 반응시켜 화합물 (49)를 수득한다. 이후, 상기 2-아미노피리딘 (49)를 적합한 브롬화제, 예컨대 NBS 또는 브롬을 사용하여 위치선택적으로 브롬화하여 화합물 (50)을 수득한다. 상기 브롬화된 생성물 (50)은 반응식 A, B 또는 L의 방법에 따라 화합물 (51)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (51)은 R2OH에 의한 부크왈트 에테르 형성을 통해 화학식 I의 5-치환된 화합물 (3L)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 상기 브롬화된 2-아미노피리딘 (50)을 먼저 부크왈트 화학에 의해 화합물 (52)로 전환시킬 수 있고, 이후에 상기 화합물 (52)를 반응식 A, B 또는 L의 방법에 따라 화합물 (3L)로 전환시킬 수도 있다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (3L)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 K>
Figure 112010025138127-pct00051
반응식 K는 화학식 I의 화합물 (3L)을 제조하는 별법의 방법을 보여준다. 화합물 (53)을 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재하에 금속 촉매의 존재하에 또는 금속 촉매 없이 R2X로 처리하여 화합물 (54)를 수득한다. 이후, 상기 화합물 (54)를 위치선택적으로 브롬화하여 화합물 (55)를 수득할 수 있다. 상기 화합물을 반응식 E 또는 F에 기재한 방법을 통해 화합물 (56)으로 전환시킬 수 있다. 이후, 상기 화합물 (56)을 반응식 A, B 또는 L의 절차를 통해 화합물 (3L)로 전환시킨다. 별법으로, 화합물 (55)를 반응식 A, B 또는 L의 절차를 통해 화합물 (57)로 전환시킨 후에 반응식 E 또는 F의 절차를 통해 화합물 (3L)로 전환시킬 수도 있다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (3L)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 L>
Figure 112010025138127-pct00052
반응식 L은 화학식 3C (여기서, D2는 N임)의 화합물을 제조하는 별법의 방법을 보여준다. 알데히드 (79)로부터 옥심 (80)을 형성하면, 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 N-클로로숙신이미드에 의한 염소화가 가능하게 되어 화합물 (81)이 수득된다. 화합물 (81)을 염기, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 트리에틸아민의 존재하에 화학식 R'SO2Cl (여기서, R'는 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸)이거나, 또는 C1-C6알킬로 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 톨릴)임)의 술포닐 클로라이드로 술포닐화하여 화합물 (82)를 수득한다 (예를 들어, 기본스, 엘.(Gibbons, L.)의 미국 특허 제3,983,246호 참조). 화합물 (82)를 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 염기, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 피리딘의 존재하에 티오시아네이트 염, 예컨대 NaNCS와 반응시켜 활성화된 중간체 (83)을 수득한다 (예를 들어, 타케우치, 케이.(Takeuchi, K.)의 JP 2001081084 참조). 중간체 (83)을 적절한 아미노 헤테로사이클 (7)과 계내 반응시켜 화학식 I의 화합물 (3C)를 수득할 수 있다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (3C)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 M>
Figure 112010025138127-pct00053
반응식 M은 화학식 I의 화합물을 구성하는 별법의 방법을 보여준다. 시판되는 2-시아노피리딘 (84)로부터 출발하여, 화학식 R2LH의 화합물 및 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 선택적 친핵성 치환을 달성함으로써 화합물 (85)를 수득할 수 있다. 유사한 조건하에 화학식 R6SH의 제2 친핵체를 첨가하여 관능화된 2-시아노피리딘 (86)을 수득한다. 여러가지 조건 (수성 에탄올 중 NaOH를 사용하는 것이 바람직함)하에 니트릴을 가수분해하여 피콜리네이트 (87)을 수득할 수 있다. 적절한 알콜 존재하의 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)로 카르바메이트 (88)을 수득한다. 상기 카르바메이트를 이전 단계에서 사용된 알콜에 따른 다양한 조건을 이용하여 제거함으로써 2-아미노피리딘 (89)를 수득할 수 있다. 반응식 A, B 또는 L에 약술된 절차를 이용하여, 상기 화합물 (89)로부터 화학식 I의 화합물 (90)을 합성할 수 있다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (90)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 N>
Figure 112010025138127-pct00054
반응식 N은 화학식 I의 화합물을 구성하는 또다른 별법의 방법을 보여준다. 시판되는 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (84)로부터 출발하여, 화학식 R2LH의 화합물 및 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 선택적 친핵성 치환을 달성함으로써 화합물 (85)를 수득할 수 있다. 유사한 조건하에 화학식 R6SH의 제2 친핵체를 첨가하여 관능화된 2-시아노피리딘 (86)을 수득한다. 상기 니트릴의 아미드 (91)로의 가수분해는 예컨대 진한 H2SO4를 사용하는 표준 조건하에 일어날 수 있다. 상기 (91)을 아미노피리딘 (92)로 전환시키는 호프만(Hofmann) 반응은 예컨대 NaOBr을 사용하는 표준 조건하에 일어날 수 있다. 반응식 A, B 또는 L에 약술된 절차를 이용하여, 상기 화합물 (92)로부터 화학식 I의 화합물 (93)을 합성할 수 있다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (93)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 O>
Figure 112010025138127-pct00055
반응식 O는 화학식 I의 화합물을 구성하는 별법의 방법을 보여준다. 시판되는 치환된 피리딘 (94) (여기서, X는 Br 또는 Cl임)로부터 출발하여, 화학식 R2LH의 화합물 및 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 선택적 친핵성 치환을 달성함으로써 화합물 (95)를 수득할 수 있다. 상기 니트릴의 아미드 (96)으로의 가수분해는 예컨대 진한 H2SO4를 사용하는 표준 조건하에 일어날 수 있다. 상기 (96)을 아미노피리딘 (97)로 전환시키는 호프만 반응은 예컨대 NaOBr을 사용하는 표준 조건하에 일어날 수 있다. 반응식 A, B, E, F 또는 L에 약술된 절차를 이용하여, 상기 화합물 (97)로부터 화학식 I의 화합물 (98)을 합성할 수 있다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (98)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 P>
Figure 112010025138127-pct00056
반응식 P는 화학식 I의 화합물 (여기서, R3은 CF3임) (105)을 합성하는 방법을 보여준다. 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (99)를 DMAP와 반응시킨 후에 시아나이드 공급원, 예컨대 NaCN과 반응시켜 시아노피리딘 (100)을 수득한다. 화학식 R2LH의 화합물 및 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 염소를 친핵성 치환함으로써 화합물 (101)을 수득한다. 반응식 M 또는 N의 경로를 이용하여, 상기 시아노피리딘 (101)을 아미노피리딘 (103)으로 전환시킬 수 있다. 반응식 A, B 또는 L에 약술된 절차를 이용하여, 화합물 (103)으로부터 화학식 I의 화합물 (105)을 합성할 수 있다. 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기는 화합물 (105)의 형성 후에 제거될 수 있다.
<반응식 Q>
Figure 112010025138127-pct00057
반응식 Q는 화학식 I의 화합물 (여기서, n = 0 내지 2이고, 각각의 Rx는 수소 또는 (1-2C)알킬기로부터 독립적으로 선택됨)을 합성하는 방법을 보여준다. 화합물 (106) (반응식 A, B 또는 L의 방법으로 합성할 수 있음)의 펜던트 알켄을, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) 화합물 (106)을 산화제, 예컨대 OsO4로 처리하는 것과 같은 다양한 조건하에서 디히드록실화하여 디올 (107)을 수득할 수 있다. 별법으로, 상기 화합물 (107)은 시약 또는 키트, 예컨대 (이에 제한되지 않음) AD-믹스(mix)-α (K2OsO2(OH)4, (DHQ)2-PHAL (키랄 퀴닌 리간드) 및 페리시안화칼륨 또는 N-메틸모르폴린 N-옥시드) 및 AD-믹스-β (K2OsO2(OH)4, (DHQD)2-PHAL (키랄 퀴닌 리간드) 및 페리시안화칼륨 또는 N-메틸모르폴린 N-옥시드)의 사용을 통해 키랄 방식으로 제조될 수도 있다. 추가로, 알켄 (106)을 에폭시드 (108)로 산화시킬 수 있고, 이것을 가수분해하여 디올 (107)을 수득할 수도 있다.
<반응식 R>
Figure 112010025138127-pct00058
반응식 R은 화학식 I의 화합물 (여기서, n = 0 내지 2이고, 각각의 Rx는 수소 또는 (1-2C)알킬기로부터 독립적으로 선택됨)을 합성하는 별법의 방법을 보여준다. 반응식 R에 따라, 에폭시드 (108)을 시아나이드 공급원, 예컨대 NaCN으로 개환시켜서 화합물 (109)를 수득할 수 있다. 상기 화합물 (109)를 1 또는 2 당량의 알칼리 금속 수소화물 시약 (예를 들어, LiAlH4, DIBAL-H 또는 BH3) 또는 유기금속 시약 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, M은 금속임) (예를 들어, RxLi, (Rx)2Zn 또는 (Rx)2CuLi)과 반응시켜서 각각 화합물 (110) 또는 (111)을 수득할 수 있다. 별법으로, 상기 화합물 (110)을 알칼리 금속 수소화물 시약 (예를 들어 LiAlH4, DIBAL-H 또는 BH3) 또는 유기금속 시약 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, M은 금속임) (예를 들어, RxLi, (Rx)2Zn 또는 (Rx)2CuLi)으로 추가로 환원시켜 화합물 (111)을 수득할 수도 있다.
<반응식 S>
Figure 112010025138127-pct00059
반응식 S는 화학식 I의 화합물 (여기서, n = 0 내지 2이고, 각각의 Rx는 H 또는 (1-2C)알킬기로부터 독립적으로 선택됨)의 합성법을 보여준다. 카르보닐 화합물 (112) (반응식 A, B 또는 L의 방법으로 합성될 수 있음)를 시아노히드린 (113)으로 전환시킬 수 있다. 상기 시아노히드린 (113)을 1 또는 2 당량의 알칼리 금속 수소화물 시약 (예를 들어, LiAlH4, DIBAL-H 또는 BH3) 또는 유기금속 시약 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, M은 금속임) (예를 들어, RxLi, (Rx)2Zn 또는 (Rx)2CuLi)으로 처리하여 각각 화합물 (114) 또는 (115)를 수득할 수 있다. 별법으로, 상기 화합물 (114)를 알칼리 금속 수소화물 시약 (예를 들어 LiAlH4, DIBAL-H 또는 BH3) 또는 유기금속 시약 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, M은 금속임) (예를 들어, RxLi, (Rx)2Zn 또는 (Rx)2CuLi)과 추가로 반응시켜 화합물 (115)를 수득할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 II의 상응하는 화합물을 염기 촉매 또는 금속 촉매의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 II>
Figure 112010025138127-pct00060
<화학식 III>
Figure 112010025138127-pct00061
(b) 하기 화학식 IV의 상응하는 화합물을 염기 촉매 또는 금속 촉매의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 IV>
Figure 112010025138127-pct00062
<화학식 V>
Figure 112010025138127-pct00063
(여기서, X는 이탈 원자 또는 이탈기임)
(c) D2가 CH인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 VI의 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 화학식 R13COCH2X의 화합물 (여기서, X는 이탈기 또는 이탈 원자임)과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 VI>
Figure 112010025138127-pct00064
(d) D2가 N인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 VII의 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 VII>
Figure 112010025138127-pct00065
<화학식 VIII>
Figure 112010025138127-pct00066
(여기서, R'는 C1-C6알킬이거나, 또는 C1-C6알킬로 임의로 치환된 아릴임)
(e) R3이 SR6인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 IX의 상응하는 화합물을 적합한 염기의 존재하에 화학식 R6SH의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 IX>
Figure 112010025138127-pct00067
(f) 하기 화학식 XI의 상응하는 화합물을 적합한 염기의 존재하에 화학식 R3-Xb (여기서, Xb는 이탈 원자 또는 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 XI>
Figure 112010025138127-pct00068
(여기서, Xa는 이탈 원자 또는 이탈기임)
(g) R3이 SR6인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XII의 상응하는 화합물을 적합한 염기의 존재하에 화학식 R6-Xc (여기서, Xc는 이탈 원자 또는 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 XII>
Figure 112010025138127-pct00069
(h) L이 O인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XIII의 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 또는 구리 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R2-Xd (여기서, Xd는 이탈 원자 또는 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 XIII>
Figure 112010025138127-pct00070
(i) 하기 화학식 XIV의 상응하는 화합물을 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에 화학식 R2LH (여기서, L은 O 또는 S임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 XIV>
Figure 112010025138127-pct00071
(여기서, Xe는 이탈기 또는 이탈 원자임)
(j) R13이 화학식
Figure 112010025138127-pct00072
(여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XV의 상응하는 화합물을 산화제와 반응시키는 단계, 또는
<화학식 XV>
Figure 112010025138127-pct00073
(k) R13이 화학식
Figure 112010025138127-pct00074
인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XVI의 상응하는 화합물을 가수분해하는 단계, 또는
<화학식 XVI>
Figure 112010025138127-pct00075
(여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)
(l) R13이 화학식
Figure 112010025138127-pct00076
(여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XVII의 상응하는 화합물을 2 당량의 금속 수소화물 시약 또는 화학식 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, M은 금속 음이온임)의 유기금속 시약과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 XVII>
Figure 112010025138127-pct00077
(m) R13이 화학식
Figure 112010025138127-pct00078
(여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XVIII의 상응하는 화합물을 금속 수소화물 시약 또는 화학식 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, M은 금속 음이온임)의 유기금속 시약과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 XVIII>
Figure 112010025138127-pct00079
(n) R13이 화학식
Figure 112010025138127-pct00080
(여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XIX의 상응하는 화합물을 2 당량의 금속 수소화물 시약 또는 화학식 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, M은 금속 음이온임)의 유기금속 시약과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 XIX>
Figure 112010025138127-pct00081
(o) R13이 화학식
Figure 112010025138127-pct00082
(여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XX의 상응하는 화합물을 금속 수소화물 시약 또는 화학식 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, M은 금속 음이온임)의 유기금속 시약과 반응시키는 단계, 및
<화학식 XX>
Figure 112010025138127-pct00083
임의의 보호기(들)을 제거하고, 원한다면 염을 형성하는 단계.
방법 (b)에서, X는 이탈 원자 (예를 들어, Cl, Br) 또는 이탈기 (예를 들어, OTs 또는 OTf)일 수 있다.
방법 (c)에서, X는 이탈기 (예컨대, OTs 또는 NR3 (여기서, R은 C1-C6알킬임)) 또는 이탈 원자 (예를 들어 Cl, Br, 또는 I)일 수 있다.
방법 (e)에서, 적합한 염기는 예를 들어 알킬 리튬 염기, 예컨대 메틸 리튬, 부틸 리튬, 또는 이것들의 혼합물일 수 있다.
방법 (f)에서, Xa는 이탈 원자, 예컨대 할로겐 (예를 들어, F, Cl 또는 Br) 또는 이탈기, 예컨대 술포네이트 (예를 들어, OMs 또는 OTs)일 수 있다. Xb는 이탈 원자, 예컨대 할로겐 (예를 들어, F, Cl 또는 Br) 또는 이탈기, 예컨대 술포네이트 (예를 들어, OMs 또는 OTs)일 수 있다. 적합한 염기는 예를 들어 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 칼륨 t-부톡시드일 수 있다.
방법 (g)에서, Xc는 이탈 원자, 예컨대 할로겐, 예컨대 Br, Cl 또는 I일 수 있다. 적합한 염기는 예를 들어 알킬 리튬, 예컨대 메틸 리튬, 부틸 리튬, 또는 이것들의 조합물일 수 있다.
방법 (h)에서, Xd는 이탈 원자, 예컨대 할로겐 (예를 들어, F, Cl 또는 Br) 또는 이탈기, 예컨대 술포네이트 (예를 들어, OMs 또는 OTs)일 수 있다.
방법 (i)에서, Xe는 이탈기 또는 이탈 원자, 예를 들어 할로겐, 예컨대 Cl 또는 Br, 또는 트리플레이트 또는 토실레이트의 기일 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 CsCO3일 수 있다.
방법 (j)에서, 적합한 산화제는 OsO4, KMnO4, AD-믹스-α, AD-믹스-β 등을 포함한다.
방법 (k)에서, 에폭시드의 가수분해는 산성 또는 염기성 조건하게 일어날 수 있다.
방법 (l), (m), (n) 및 (o)에서, 적합한 금속 수소화물 시약은 LiAlH4, DIBAL-H 및 BH3을 포함한다.
방법 (l), (m), (n) 및 (o)에서, 적합한 유기금속 시약은 알킬 리튬, 알킬 아연, 및 알킬 쿠프레이트 시약을 포함한다.
화학식 IX, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 및 XX의 화합물은 또한 신규하다고 여겨지며, 본 발명의 추가의 측면으로서 제공된다.
화학식 I의 화합물의 제조에서, 중간체의 원거리(remote) 관능기 (예를 들어 1급 또는 2급 아민 등)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 원거리 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이것의 사용에 관한 일반적인 설명에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 글루코키나제 활성의 결핍 수준에 의해 매개되거나 글루코키나제를 활성화시켜 치료될 수 있는 질환 또는 장애, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 진성 당뇨병, 내당능 장애, IFG (공복 혈당 장애(impaired fasting glucose)) 및 IFG (공복 혈당 이상(impaired fasting glycemia)) 및 또한 다른 질환 및 장애, 예컨대 하기 논의된 것을 치료하기 위한 치료제 또는 예방제로 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 내당능 장애, IFG (공복 혈당 장애) 또는 IFG (공복 혈당 이상)가 진성 당뇨병으로 경계형 진행되는 것을 예방하는데 사용될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 포유동물, 예컨대 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하여 본원에 기재한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 완화 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기재한 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
이러한 양에 상응할 화학식 I의 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료가 필요한 포유동물마다의 특성(identity) (예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 그 목적이 원치않은 생리적 변화 또는 장애를 예방하거나 감속 (감소)시키는 것인 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 수단 모두를 지칭한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 임상적 결과는 검출가능한지 검출가능하지 않은지의 여부와 관계 없이 증상의 경감, 질환 정도의 감쇠, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 완화 또는 개선, 및 차도 (부분적인지 전반적인지의 여부와 관계 없음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 처치를 받지 않을 경우 예상되는 생존에 비해 연장된 생존을 의미할 수도 있다. 치료가 필요한 대상체는 해당 상태 또는 장애를 이미 가진 대상체 뿐만이 아니라 해당 상태 또는 장애를 갖기 쉬운 대상체, 또는 해당 상태 또는 장애가 예방되어야 할 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 본원에 기재한 질환을 갖거나 그러한 질환이 발생할 위험을 갖는 온혈 동물을 지칭하며, 기니아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터 및 인간을 비롯한 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 진성 당뇨병을 치료하는데 유용하다. 진성 당뇨병은 공복시 혈장 글루코스 수준 (정맥 혈장 중의 글루코스 농도)이 126 mg/dL 이상이고 (2번의 경우에 대해 시험함), 75 g 경구 글루코스 내성 시험 (OGTT)의 제2시간 혈장 글루코스 수준이 200 mg/dL 이상인 상태이다. 추가의 전형적인 증상은 조갈증, 다식증 및 다뇨증을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 내당능 장애 (IGT) 증후군의 치료에 유용하다. IGT는 공복 혈장 글루코스 수준이 126 mg/dL 미만이고, 경구 글루코스 시험투여후 제2시간의 수준이 140 mg/dL 초과로 제시되는 경우에 진단된다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 합병증, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 신경병증, 신장병증, 망막병증, 백내장, 대혈관병증, 골감소증, 당뇨병성 고삼투압성 혼수, 감염성 질환 (예를 들어, 기도 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 피부 연부 조직 감염, 하지 감염 등), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각 감소, 뇌혈관 질환, 말초 순환 장애 등의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비만, 대사 증후군 (증후군 X), 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유발된 감각 장애, 이상지단백혈증 (혈액 내 비정상적인 지단백질), 예를 들어 당뇨병성 이상지혈증, 고지혈증, 고지단백혈증 (혈액 내 과량의 지단백질), 예를 들어 제I형, 제II-a형 (고콜레스테롤혈증), 제II-b형, 제III형, 제IV형 (고트리글리세리드혈증) 및 제V형 (고트리글리세리드혈증), 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성 동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 신경변성 질환, 우울증, CNS 장애, 간 지방증, 골다공증, 고혈압, 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 신장병증, 사구체 신장염, 사구체경화증, 신장 증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 장애 등), 심근경색증, 협심증 및 뇌혈관 질환 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중) (이에 제한되지 않음)과 같은 질환 및 장애의 치료에서 예방제 또는 치료제로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골다공증, 지방간, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 염증성 질환 (예를 들어, 만성 류마티스 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상성 염증, 종창의 관해, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비-알콜성 지방간염을 포함함), 폐렴, 염증성 대장염, 궤양성 대장염), 췌장염, 내장 비만 증후군, 악액질 (예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액병성 악액질, 내분비장애성 악액질, 감염성 악액질, 후천적 면역결핍 증후군에 의해 유발된 악액질), 다낭성 난소 증후군, 근이영양증, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선압, 피부암 등), 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 변형성 척추염, 골관절염, 종창의 관해, 신경통, 인후염, 방광염, SIDS 등(이에 제한되지 않음)과 같은 질환 및 장애의 치료에서 예방제 또는 치료제로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가의 약물, 예를 들어 동일하거나 상이한 작용 메카니즘으로 작동하는 화합물, 예컨대 인슐린 제제, 인슐린 내성을 개선시키는 작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 비구아니드, 인슐린 분비촉진제, 디펩티딜펩티다제 IV (DPP IV) 억제제, 베타-3 효능제, 아밀린 효능제, 포스포티로신 포스파타제 억제제, 당신생 억제제, 나트륨-글루코스 동시수송자 억제제, 당뇨병 합병증에 대해 공지된 치료제, 항-고지혈증제, 혈압강하제 및 항-비만제와 조합되어 사용될 수 있다. 인슐린 내성을 개선시키는 작용제의 예는 과산화소체 증식인자-활성화된 수용체-감마 (PPAR 감마)에 대한 효능제이다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 위장관 (예를 들어 직장 또는 경구), 코, 폐, 근조직 또는 혈관계 또는 경피로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 산제, 캡슐제, 용액제, 분산액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제, 좌제, 겔제, 유화액제, 패치제 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제에 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 증량제 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 원하는 경우, 상기 조성물은 멸균되고, 주사 또는 주입에 적합한 용액제 또는 현탁액제 형태일 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 추가의 측면을 구성한다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 본원에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 글루코키나제 활성의 결핍 수준에 의해 매개되거나 글루코키나제를 활성화시켜 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 글루코키나제 활성의 결핍 수준에 의해 매개되거나 글루코키나제를 활성화시켜 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 하기하는 실시예에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 기재된다. 시약은 시판 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 란캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하였고, 달리 언급하지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄 (CH2Cl2, 염화메틸렌), 톨루엔 및 디옥산은 알드리치로부터 철저히 밀폐된 병(Sure seal bottle)으로 구입하였고, 입수한 대로 사용하였다.
하기하는 반응은 일반적으로 무수 용매 중에서 (달리 지시하지 않는 한) 질소 또는 아르곤의 양의 압력하에 또는 건조 튜브를 사용하여 수행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 시린지를 통한 기질 및 시약의 도입을 위해 고무 격막을 장착하였다. 유리제품은 오븐 건조시키고/시키거나 가열 건조시켰다.
1H NMR 스펙트럼은 CDCl3, CD3OD, D2O 또는 d6-DMSO 용액 (ppm으로 보고함)으로 수득하였고, 이때 참조 표준물로서 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔류 용매 (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm)를 사용하였다. 피크 다중도를 기록할 때 하기하는 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (광폭선), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수가 기재되는 경우에는 헤르츠 (Hz)로 기록하였다.
실시예 1
(S)-1-(5-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00084
단계 A: THF (120 mL 및 60 mL의 물) 중 (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (9.0 g, 52.9 mmol)의 용액에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (3.73 g, 52.9 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 투명해질 때까지 (10분) 교반하였다. 탄산나트륨 (2.75 g, 25.9 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에 붓고 층을 분리하였다. 유기물을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (9.08 g, 49 mmol, 92.7％)을 수득하였다.
단계 B: DMF (50 mL) 중 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (9.08 g, 49 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (7.20 g, 53.9 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (500 mL)에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 상기 물질을 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (10.4 g, 47 mmol, 96.6％)를 수득하였다.
단계 C: THF (150 mL) 중 0℃로 냉각시킨 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (10.4 g, 47.3 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.97 g, 52.1 mmol)를 첨가한 후에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (6.73 g, 52.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 디클로로메탄 중에 용해하고 8:1 헥산/EtOAc→4:1 헥산/EtOAc (2개 컬럼)를 사용한 크로마토그래피를 실시하여 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드를 점성 오일로서 수득하였고, 이것은 방치시에 고화되었다 (12 g, 40 mmol, 85％ 수율).
단계 D: 플라스크에 2-메틸피리딘-3-올 (3.0 g, 27.5 mmol) 및 DMF (100 mL)를 충전하였다. 수소화나트륨 (0.760 g, 30.2 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (6.26 g, 27.5 mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 격렬한 교반하에 포화 NH4Cl 300 mL 및 물 300 mL를 함유하는 플라스크에 부었다. 상기 고체를 여과하고 고진공하에 건조시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (7.78 g, 97.6％ 수율)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 E: 플라스크에 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (60 g, 207 mmol) 및 황산 (203 g, 2068 mmol)을 충전하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (500 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 50％ 수산화나트륨을 사용하여 pH 5.0으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고 농축시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (63.0 g, 204 mmol, 98.9％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 F: 플라스크에 2 M 수산화나트륨 (256 mL, 511 mmol)을 충전하고 0℃로 냉각시켰다. 브롬 (7.85 mL, 153 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 디옥산 (650 mL) 중 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (31.5 g, 102 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 건조시켜 농축시키고, 실리카겔 (헥산 중 25％→50％→75％→100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (12 g, 43 mmol, 41.9％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 G: (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (1.86 g, 6.25 mmol), 피리딘 (1.13 g, 14.3 mmol) 및 나트륨 티오시아네이트 (0.58 g, 7.14 mmol)를 아세토니트릴 (45 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 40분 동안 40℃로 가열하였다. 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (1.0 g, 3.57 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시켜 여과하고, 고체를 건조시켜서 (S)-N-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.90 g, 1.78 mmol, 50％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 H: 메탄올 (10 mL) 중 (S)-N-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.072 g, 0.20 mmol)의 용액에 진한 HCl (3 방울)을 첨가하고, 상기 반응물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 에틸 아세테이트/메탄올 1/1 (10 mL)로 연화처리(trituration)하여 (S)-1-(5-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 (0.070 g, 0.16 mmol, 83％)을 백색 고체로서 수득하였다 (APCI POS 424, 426 M+H).
실시예 2
(S)-1-(5-(5-트리플루오로메틸-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00085
(S)-1-(5-(5-트리플루오로메틸-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 (APCI POS 414 M+H)을 실시예 1의 절차에 따라 합성하였고, 단계 D에서는 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 대신에 5-트리플루오로메틸-3-클로로피콜리노니트릴을 사용하였다.
실시예 3
(S)-1-(5-(5-페닐티오-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00086
단계 A: 0℃로 냉각시킨 DMF (10 mL) 중 2-메틸피리딘-3-올 (0.96 g, 8.8 mmol)의 용액에 NaH (0.35 g, 8.8 mmol)를 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 상기 혼합물에 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (2.0 g, 8.8 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물에 티오페놀 (0.96 g, 8.8 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 0℃로 냉각시켰다. NaH (0.35 g, 8.8 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 가온하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (1000 mL)에 붓고, 수성 층을 에테르 (3×100 mL)로 추출하였다. 유기물을 1 N NaOH (100 mL), 물 (2×100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-페닐티오-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (2.8 g, 8.8 mmol, 100％)을 고체로서 수득하였다.
단계 B: (S)-1-(5-(5-페닐티오-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 (APCI POS 454 M+H)을 실시예 1의 절차에 따라 합성하였고, 단계 E에서는 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 대신에 5-페닐티오-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴을 사용하였다.
실시예 4
(S)-1-(5-(5-페닐티오-3-(피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00087
(S)-1-(5-(5-페닐티오-3-(피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1,2-디올 (APCI POS 440 M+H)을 실시예 3의 절차에 따라 합성하였고, 단계 A에서는 2-메틸피리딘-3-올 대신에 피리딘-3-올을 사용하였다.
실시예 5
(S)-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00088
(S)-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 (APCI POS 455 M+H)을 실시예 3의 절차에 따라 합성하였고, 단계 A에서는 티오페놀 대신에 2-티오피리딘을 사용하였다.
실시예 6
(S)-1-(5-(5-(2-히드록시에틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00089
단계 A: N2로 연속 버블링한 디옥산 (50 mL)에 Pd2dba3 (0.041 g, 0.046 mmol), 크산포스(Xanphos) (0.055 g, 0.091 mmol), (S)-N-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.46 g, 0.091 mmol), 에틸 2-메르캅토아세테이트 (0.11 g, 0.091 mmol) 및 후니그 염기 (0.12 g, 0.091 mmol)를 상기한 순서로 첨가하고, 상기 반응물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 상기 물질로 40％ EtOAc를 용출액으로서 사용한 크로마토그래피를 실시하여 (S)-에틸-2-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아조-5-일아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일티오)아세테이트 (0.30 g, 0.55 mmol)를 수득하였다.
단계 B: 0℃로 냉각시킨 THF (20 mL) 중 (S)-에틸-2-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아조-5-일아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일티오)아세테이트 (0.30 g, 0.55 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1 M 용액) (0.55 mL, 0.55 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 가온하면서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물 첨가로 켄칭시켜 에틸 아세테이트 (100 mL)에 붓고 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (S)-2-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)1,2,4-티아디아조-5-일아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일티오)에탄올 (0.28 g, 0.55 mmol)을 수득하였다.
단계 C: (S)-1-(5-(5-(2-히드록시에틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 (APCI POS 422 M+H)을 실시예 1의 절차에 따라 합성하였고, 단계 H에서는 (S)-N-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 대신에 (S)-2-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아조-5-일아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일티오)에탄올을 사용하였다.
실시예 7
(S)-1-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00090
단계 A: 플라스크에 4-플루오로페놀 (44 g, 365 mmol) 및 DMF (500 mL)를 충전하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (16.6 g, 414 mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (90 g, 395 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물 (5000 mL)을 함유하는 플라스크에 붓고 10분 동안 교반하였다. pH를 10으로 조정하여 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피콜리노니트릴 (121 g, 413 mmol, 105％ 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 B: 0℃로 냉각시킨 DMA (25 mL) 중 피리딘-2-티올 (2.5 g, 23 mmol)의 용액에 NaH (0.90 g, 23 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후에 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피콜리노니트릴 (6.6 g, 23 mmol)을 첨가하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (250 mL)에 부었고, 고체가 형성되었다. 상기 고체를 수집하여 물로 세척하고 진공하에 건조시켜서 3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (5 g, 16 mmol, 70％)을 수득하였다.
단계 C: (S)-1-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 (APCI POS 458 M+H)을 실시예 1의 절차에 따라 합성하였고, 단계 E에서는 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 대신에 3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴을 사용하였다.
실시예 8
(R)-1-(2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00091
단계 A: 플라스크에 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피콜리노니트릴 (10 g, 34 mmol) 및 황산 (50 mL)을 충전하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (500 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 50％ 수산화나트륨을 사용하여 상기 혼합물을 pH 5.0으로 조정하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고 농축시켜서 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피콜린아미드 (10.6 g, 34 mmol, 100％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 플라스크에 2 M 수산화나트륨 (115 mL, 230 mmol)을 충전하고 0℃로 냉각시켰다. 브롬 (9.3 g, 58 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 디옥산 (200 mL) 중 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피콜린아미드 (15.8 g, 51 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 농축시키고, 크로마토그래피 (헥산 중 25％→50％→75％→100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-3-(2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (12 g, 42 mmol, 82％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 C: THF (500 mL) 중 5-브로모-3-(2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (17 g, 60 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (9.8 g, 60 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 헥산 (2 L)에 부어 고체를 수집하고 진공하에 건조시켜서 N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드 (25 g, 56 mmol, 93％ 수율)를 수득하였다.
단계 D: 에탄올 (150 mL) 중 N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드 (25 g, 56 mmol)의 용액에 NaOH (2 M) (56 mL, 112 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 슬러리를 여과하였다. 수집된 고체를 진공하에 건조시켜서 1-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)티오우레아 (15.4 g, 45 mmol)를 수득하였다.
단계 E: THF (50 mL) 중 (S)-메틸 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (1.3 g, 8.1 mmol) 및 클로로요오도메탄 (4.3 g, 24 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA 용액 (16.2 mL, 24 mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF 중 10％ 아세트산 용액 (50 mL)을 -78℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 슬러리를 주위 온도로 가온시켰다. 상기 반응물을 EtOAc (200 mL)에 붓고, 수성 층을 1 N NaOH를 사용하여 염기성화하였다. 유기물을 분리하고 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 DCM을 용출액으로서 사용한 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-클로로-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에타논 (0.60 g, 3.4 mmol, 42％ 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 F: 에탄올 (50 mL) 중 1-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)티오우레아 (0.5 g, 1.5 mmol)에 (S)-2-클로로-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에타논 (0.34 g, 1.9 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물 (250 mL)에 붓고 여과하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 및 메탄올로 연화처리하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 현탁하고, 1 N NaOH (500 mL)로 세척하였다. 유기물을 농축시키고, 조 물질을 3％→10％ MeOH/CH2Cl2를 용출액으로서 사용한 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에탄-1,2-디올 (0.043 g, 0.10 mmol, 7％)을 수득하였다 (APCI POS 426, 428 M+H).
실시예 9
(S)-1-(2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00092
(S)-1-(2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에탄-1,2-디올 (APCI POS 426, 428 M+H)을 실시예 8의 절차에 따라 합성하였고, 단계 E에서는 (S)-메틸 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 대신에 (R)-메틸 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트를 사용하였다.
실시예 10
(R)-1-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00093
(R)-1-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에탄-1,2-디올 (APCI POS 457 M+H)을 실시예 8의 절차에 따라 합성하였고, 단계 C에서는 5-브로모-3-(2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 대신에 3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민을 사용하였다.
실시예 11
(1S)-1-(5-(5-브로모-3-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00094
(1S)-1-(5-(5-브로모-3-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올을 실시예 1의 절차에 따라 합성하였고, 단계 D에서는 2-메틸피리딘-3-올 대신에 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올을 사용하였다. M+H (apci) = 464, 466.
실시예 12
(S)-1-(5-(5-브로모-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00095
단계 A: POCl3 (12.9 mL, 141.2 mmol)을 DMF (10.9 mL, 141.2 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 즉시 주위 온도로 가온하고 30분 동안 교반하였다. ((2,2-디에톡시에톡시)메틸)벤젠 (10.6 g, 47.1 mmol)을 클로로포름 80 mL 중의 용액으로서 첨가하였다. 상기 용액을 75℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 냉각시켜 빙수에 붓고, Na2CO3으로 중화시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (450 mL) 중에 재용해시켰다. NaOMe (MeOH 중 25％, 58 mL, 253 mmol)를 첨가한 후에 2-히드라지닐에탄올 (10.6 g, 139 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 상기 물질을 진공하에 농축시킨 후에 포화 NH4Cl 용액으로 희석하였다. 상기 물질을 EtOAc로 추출하여 건조 (Mg2SO4)시키고 농축시켰다. 플래쉬(flash) 크로마토그래피를 실시하여 2-(4-(벤질옥시)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (1.81 g, 13％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: 2-(4-(벤질옥시)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (1.81 g, 8.3 mmol)을 질소하에 THF (15 mL) 중에 용해하였다. Pd/C (0.22 g, 0.21 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 진공하에 두고 수소 벌룬으로 충전하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 상기 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 상기 용액을 GF/F 페이퍼를 통해 여과하고 농축시켜서 1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-올 (1.8 g, 정량적)을 수득하였다.
단계 C: (S)-1-(5-(5-브로모-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 (APCI POS 443, 445 M+H)을 실시예 1의 절차에 따라 합성하였고, 단계 D에서는 2-메틸피리딘-3-올 대신에 1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-올을 사용하였다.
또한, 하기 화합물을 상기한 방법에 따라 제조하였다:
Figure 112010025138127-pct00096
본 발명은 화학식 I의 하기 화합물의 제조를 추가로 고려한다:
Figure 112010025138127-pct00097
Figure 112010025138127-pct00098
Figure 112010025138127-pct00099
Figure 112010025138127-pct00100
Figure 112010025138127-pct00101
Figure 112010025138127-pct00102
Figure 112010025138127-pct00103
Figure 112010025138127-pct00104
Figure 112010025138127-pct00105
Figure 112010025138127-pct00106
Figure 112010025138127-pct00107
Figure 112010025138127-pct00108
Figure 112010025138127-pct00109
Figure 112010025138127-pct00110
Figure 112013084013239-pct00165
Figure 112013084013239-pct00166
Figure 112010025138127-pct00113
실시예 134
(S)-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00114
단계 A: 오버헤드 교반 장치가 장착된 3000 mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 중의 DMF 600 mL에 질소하에서 2-메틸피리딘-3-올 (71.8 g, 658 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 2℃로 냉각시켰다. 60％ 수소화나트륨 (26.3 g, 658 mmol)을 내부 온도가 10℃를 넘지 않게 하는 속도로 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 1시간 동안 가온하면서 교반하였다. 상기 반응물에 DMF 400 mL의 용액 중 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (150 g, 658 mmol)을 2번에 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 유지시켰다. 상기 반응물에 주위 온도에서 피리딘-2-티올 (73.1 g, 658 mmol)을 고체로서 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하여 상기 물질을 용해하였다. 상기 반응물을 3℃로 냉각시키고 수소화나트륨 (26.3 g, 658 mmol)을 다시 조금씩 첨가하여, 내부 온도가 10℃를 넘지 않게 하였다 (35분의 첨가 시간). 상기 반응물을 빙조에서 꺼내어 12시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 상기 반응물을 4배 부피 (8 L)의 염수로 희석하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고, 여액을 MTBE (전체 10 L)로 추출하였다. MTBE 상을 진공하에 농축시켰다. 상기 고체를 농축된 물질과 합하고, 에틸 아세테이트 (3 L) 중에 용해하였다. EtOAc를 염수 (4×1 L)로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 형성된 고체를 분말로 분쇄하고, 진공하에 4시간 동안 건조시켰다. 상기 물질을 생성물 10 g 당 MTBE 30 mL 중에 취하고, 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 진공하에 건조 (2시간)시켰다. 모액을 농축시키고, MTBE (동일한 희석률)로 연화처리하였다. 상기 고체를 합하고 3시간 동안 진공하에 건조시켜서 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (181 g, 85％)을 수득하였다.
단계 B: 빙조에서 냉각시킨 진한 H2SO4 (90 mL)에 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (43 g, 130 mmol)을 조금씩 첨가하면서 내부 온도가 50℃를 넘지는 않으나 25℃ 미만이 되지는 않도록 하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 상기 반응물이 냉각되기 시작할 때까지 빙조에서 교반하였고, 이 시점에 상기 반응물을 빙조에서 꺼내어 상기 혼합물을 50℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 3분에 걸쳐 빙수 (물 중 30％ 얼음 약 1400 mL)에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 5℃로 추가로 냉각시키고, 4 M NaOH (약 800 mL)를 사용하여 pH 약 10이 될 때까지 중화시키면서 내부 온도는 20℃ 미만으로 유지시켰고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, MTBE (5×150 mL) 및 헥산 (5×100 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜서 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (43 g, 96％)를 수득하였다.
단계 C: 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 2 M 수성 수산화나트륨 (343 mL, 686 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 브롬 (12 mL, 257 mmol)을 첨가하고, 빙조를 치우고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (58 g, 171 mmol)를 디옥산 약 600 mL 중의 슬러리로서 한번에 첨가하였다. 30분 후, 진한 HCl을 pH가 약 1이 될 때까지 1 mL씩 나누어 첨가하였다. 상기 반응물을 15분 동안 교반하고, 상기 용액에 4 N NaOH를 pH 약 10이 될 때까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (3×750 mL)로 추출하여 물 (2×250 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 물질을 진공하에 50℃에서 건조시켰고, 이 시점에 적색 고체가 형성되었다. 상기 고체를 CH2Cl2 (물질 5 g 당 CH2Cl2 약 40 mL)로 연화처리하고, 고체를 여과하였다. 상기 고체를 CH2Cl2로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 물질을 실리카겔 (3％ MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 적색 고체를 수득하였다. 2개의 수집물들을 합하여 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (24 g, 45％)을 수득하였다.
단계 D: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 상기 반응물에 첨가하고, (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 THF 800 mL 중에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하고, 4 L 분별 깔때기에 붓고 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 약 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 E: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol) 및 DMF 750 mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반한 후에 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 상기 물을 MTBE 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 F: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 물질을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (약 3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (7:1→3:1 헥산/EtOAc)에서 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고, 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 G: 아세토니트릴 700 mL에 나트륨 이소티오시아네이트 (12.5 g, 155 mmol), 피리딘 (25.2 mL, 309 mmol) 및 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (38.4 g, 129 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 60℃로 가열하였다 (백색 고체가 형성되었음). 상기 혼합물에 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (32 g, 103 mmol)을 고체로서 첨가하고, 상기 반응물을 14시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 수성 혼합물 (염기성, 약 700 mL)을 EtOAc로 2회 (총 부피 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N NaOH (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1％ MeOH를 함유하는 1:1 EtOAc/CH2Cl2를 용출액으로서 사용한 실리카겔 약 1 kg에서의 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (38.7 g, 72.4 mmol, 70.2％ 수율)을 수득하였다.
단계 H: 무수 에탄올 1 L에 (S)-N-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (41 g, 76.7 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 80℃로 가열하였다. 수성 HCl 41 mL (물 중에 희석한 진한 HCl 11.6 mL)를 첨가하였다. 2시간 후, 생성된 고체 물질을 고온 여과하고, 에탄올 (200 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜서 조 생성물을 고체로서 수득하였고, 이것은 약 2％의 출발 물질을 함유하였다. 상기 고체를 EtOH (1 L) 중에 현탁하고 80℃로 가열한 후에 수성 HCl 41 mL (물 중에 희석한 진한 HCl 11.6 mL)를 첨가하였다. 3.5시간 후, 생성된 고체 물질을 고온 여과하고, 에탄올 (200 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜서 (S)-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (35 g, 85％)를 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 455.2 (M+H-HCl).
실시예 135
(S)-1-(5-(3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00115
단계 A: DMF (50 mL) 중 2,6-디메틸피리딘-3-올 (10 g, 81.2 mmol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 3.4 g, 85 mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (18.5 g, 81 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물이 주위 온도로 서서히 가온되도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 신속하게 교반되고 있는 물 500 mL에 서서히 첨가하였다. 밝은 적색 고체가 형성되었고, 이후에 상기 물질은 고무를 형성하였다. 상기 고무를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-브로모-3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (25 g, 82 mmol, 101％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: 5-브로모-3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (25 g, 82 mmol)에 진한 황산 (25 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 (500 mL)에 붓고, 수성 혼합물을 50％ NaOH로 중화시켰다. pH 7에서 고체가 형성되었다. 상기 고체를 수집하고 진공하에 건조시켜서 3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-브로모피콜린아미드 (24.2 g, 92％)를 수득하였다.
단계 C: NaOH (150 mL, 2 M)의 0℃ 용액에 브롬 (14.4 g, 90 mmol)을 첨가한 후에 디옥산 (300 mL) 중에 용해된 3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-브로모피콜린아미드 (24 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 2 M NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-브로모-3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (20.5 g, 92％)을 수득하였다.
단계 D: 250 mL 플라스크에 5-브로모-3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (5.00 g, 17.66 mmol) 및 THF (100 mL)를 충전하고, 질소로 퍼징(purging)하였다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시켜 메틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 12.7 mL, 20.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 8.1 mL, 20.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 10분 동안 -78℃에서 교반하였다 (고체가 형성되었음). 2-(2-(피리딘-3-일)디술파닐)피리딘 (4.49 g, 20.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 수성 NH4Cl에 부어 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (CH2Cl2 중 5％ MeOH)에서 정제하여 3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (3.5 g, 63％)을 수득하였다.
단계 E: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 상기 반응물에 첨가하고, (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 THF 800 mL 중에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하여 4 L 분별 깔때기에 붓고 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 약 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 F: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol)을 첨가하고, DMF 750 mL 중에 용해하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반한 후에 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 상기 물을 MTBE 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 G: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 물질을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. 다음으로, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (약 3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (7:1→3:1 헥산/EtOAc)에서 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고, 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 H: 아세토니트릴 (30 mL) 중 나트륨 이소티오시아네이트 (0.24 g, 3.0 mmol)의 용액에 피리딘 (0.51 g, 6.5 mmol)을 첨가한 후에 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (0.77 g, 2.6 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 60℃에서 20분 동안 교반한 후에 3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (0.70 g, 2.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 2 M NaOH 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 실리카겔 (CH2Cl2 중 30％ EtOAc)에서 정제하여 (S)-N-(3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.50 g, 0.91 mmol, 42％ 수율)을 수득하였다.
단계 I: 에탄올 (20 mL) 중 (S)-N-(3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.70 g, 1.3 mmol)의 용액에 진한 HCl (2.4 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 상기 물질을 EtOH로 연화처리하였다. 상기 고체를 역상 HPLC로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 에탄올 중에 취하고, HCl (에테르 중 2 M)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하여 진공하에 농축시키고 진공하에 건조시켜서 생성물을 HCl 염 (73.2 mg, 12％)으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 469.2 (M+H-HCl).
실시예 136
(S)-1-(5-(5-(시클로프로필메틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00116
단계 A: DMF 중 2-메틸피리딘-3-올 (11.8 g, 108 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 4.32 g, 108 mmol)을 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 상기 혼합물에 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (24.6 g, 108 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (1000 mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3×) 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (15 g, 48％)을 수득하였다.
단계 B: 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (15 g, 52 mmol)에 진한 H2SO4 (30 mL)를 첨가하여 슬러리를 밤새 교반되도록 하였고, 이 시점에서 상기 물질은 완전히 용해되었다. 상기 반응물을 0℃의 물에 조금씩 부었다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 수성 층을 NaOH 펠렛 첨가로 pH 약 5가 될 때까지 염기성화하였고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고, 남아있는 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 고체와 합한 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (11 g, 69％)를 수득하였다.
단계 C: NaOH (2 M, 90 mL, 182 mmol)의 용액에 0℃에서 브롬 (8.71 g, 54 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 디옥산 (100 mL) 중 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (11.2 g, 36.3 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 상기 반응물을 염기성화하였고, 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (4.1 g, 41％)을 수득하였다.
단계 D: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 상기 반응물에 첨가하고, THF 800 mL 중 (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반한 후에 4 L 분별 깔때기에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 약 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 E: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 DMF 750 mL 중에 용해된 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 상기 물을 MTBE 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 F: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 물질을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. 다음으로, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (약 3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (실리카 3 kg, 7:1→3:1 Hex/EtOAc)에서 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하여 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 G: 아세토니트릴 100 mL에 나트륨 티오이소시아네이트 (1.5 g, 20 mmol), 피리딘 (3.5 g, 44 mmol) 및 이후에는 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (5.2 g, 18 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (4.1 g, 15 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 1/4의 부피로 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 1 N NaOH로 염기성으로 만든 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 실리카겔 (CH2Cl2 중 25％ EtOAc)에서 정제하여 (S)-N-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (5.4 g, 73％)을 수득하였다.
단계 H: 질소로 연속 퍼징한 디옥산 (30 mL) 중 (S)-N-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (3.1 g, 6.14 mmol)의 용액에 크산포스 (0.177 g, 0.303 mmol), Pd2dba3 (0.14 g, 0.153 mmol), 메틸 3-메르캅토프로파노에이트 (0.73 g, 6.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.17 mL, 6.45 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (5％ MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 (S)-메틸 3-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (2.3 g, 68％)를 수득하였다.
단계 I: THF (20 mL) 중 (S)-메틸 3-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (0.428 g, 0.787 mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (THF 중 1 M, 2.36 mL, 2.36 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로프로판 (0.106 g, 0.787 mmol)을 첨가한 후에 DMF (5 mL)를 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc (500 mL)에 붓고, 유기 층을 물, 1 N NaOH의 1:1 용액 (전체 100 mL) 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (40％ EtOAc/CH2Cl2)에서 정제하여 (S)-N-(5-(시클로프로필메틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.30 g, 0.586 mmol, 74.5％ 수율)을 수득하였다.
단계 J: 에탄올 (20 mL) 중 (S)-N-(5-(시클로프로필메틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.30 g, 0.586 mmol)의 용액에 1 M HCl (0.87 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 진공하에 농축시키고, 상기 고체를 에탄올로 연화처리하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜서 (S)-1-(5-(5-(시클로프로필메틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 (0.146 g, 0.338 mmol, 57.7％ 수율)을 모노 HCl 염으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 432.0 (M+H-HCl).
실시예 137
(S)-1-(5-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00117
단계 A: 2-브로모피리딘-3-일 아세테이트 (10 g, 46 mmol)를 THF (80 mL) 및 트리에틸아민 (32 mL, 231 mmol) 중에 용해하고, 에티닐트리메틸실란 (19.5 mL, 139 mmol) 및 CuI (0.44 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시킨 후에 PdCl2(PPh3)2 (1.6 g, 2.3 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 25％ EtOAc 중에 용해하여 여과하고 실리카겔 (25％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일 아세테이트 (9.7 g, 41 mmol)를 수득하였다.
단계 B: THF (200 mL) 중 2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일 아세테이트 (9.5 g, 41 mmol)의 용액에 물 (25 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, TBAF (1 M, 45 mL, 45 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 부피를 절반으로 감소시켰다. 생성물을 에테르 (3×100 mL)로 추출하여 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켜서 2-에티닐피리딘-3-일 아세테이트 (5.5 g, 34 mmol)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 에탄올 (50 mL) 중 2-에티닐피리딘-3-일 아세테이트 (5.0 g, 31 mmol)의 용액에 PtO2 (0.50 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 탈기시키고, 수소의 2중 층 벌룬하에 두었다. 상기 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후에 여과하고 진공하에 농축시켜서 2-에틸피리딘-3-일 아세테이트 (5.1 g, 31 mmol)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 에탄올 (50 mL) 중 2-에틸피리딘-3-일 아세테이트 (5.1 g, 31 mmol)의 용액에 3 M LiOH (50 mL, 150 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 실리카겔 (CH2Cl2 중 10％ MeOH)에서 정제하여 2-에틸피리딘-3-올 (2.5 g, 20 mmol)을 수득하였다.
단계 E: DMF (20 mL) 중 2-에틸피리딘-3-올 (2.5 g, 20.3 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.512 g, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (4.63 g, 20.3 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물이 주위 온도로 서서히 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 피리딘-2-티올 (0.804 g, 7.23 mmol)을 첨가한 후에 수소화나트륨 (0.182 g, 7.60 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르 (3×100 mL)로 추출하여 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 25％→75％ EtOAc)에서 정제하여 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (1.4 g, 4.19 mmol)을 수득하였다.
단계 F: 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (1.4 g, 4.19 mmol)을 진한 황산 (10 mL) 중에서 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 얼음 (100 g)을 첨가하고, 상기 용액을 4 M NaOH로 중화시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 필요에 따라 얼음을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (1.5 g, 4.2 mmol)를 수득하였다.
단계 G: 1 M NaOH 용액 (10.6 mL, 21.2 mmol)을 0℃로 냉각시키고, 브롬 (0.38 mL, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디옥산 (15 mL)을 첨가한 후에 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (1.50 g, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액이 pH 1이 될 때까지 진한 HCl을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1 M NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 실리카겔 (헥산 중 50％→100％ EtOAc)에서 정제하여 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (0.620 g, 1.91 mmol)을 수득하였다.
단계 H: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 상기 반응물에 첨가하고, (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 THF 800 mL 중에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반한 후에 4 L 분별 깔때기에 붓고 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 약 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 I: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol) 및 DMF 750 mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 상기 물을 MTBE 500 mL로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 J: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 물질을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. 다음으로, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (약 3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 3 kg, 7:1→3:1 Hex/EtOAc)로 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고, 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 K: (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (0.854 g, 2.87 mmol), 피리딘 (0.618 mL, 7.64 mmol) 및 나트륨 티오시아네이트 (0.310 g, 3.82 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (0.620 g, 1.91 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시키고 EtOAc (3×100 mL)로 추출하고 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 물질을 실리카겔 (헥산 중 25％→100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여 (S)-N-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.600 g, 1.09 mmol)을 수득하였다.
단계 L: (S)-N-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.600 g, 1.09 mmol)을 에탄올 (25 mL) 중에 용해하고, 물 (600 mg) 및 진한 HCl (600 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 진공하에 농축시켜 용해하고, EtOH (2×50 mL)로 농축시켰다. 상기 물질을 아세토니트릴로부터 연화처리하여 (S)-1-(5-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 (0.420 g, 0.90 mmol, 82％)을 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 469.1 (M+H-HCl).
실시예 138
(S)-1-(5-(5-(3-메톡시프로필티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00118
단계 A: DMF 중 2-메틸피리딘-3-올 (11.8 g, 108 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 4.32 g, 108 mmol)을 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 상기 혼합물에 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (24.6 g, 108 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (1000 mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (15 g, 48％)을 수득하였다.
단계 B: 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (15 g, 52 mmol)에 진한 H2SO4 (30 mL)를 첨가하여 슬러리를 밤새 교반하였고, 이 시점에 상기 물질은 완전히 용해되었다. 상기 반응물을 0℃의 물에 조금씩 부었다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 수성 층을 NaOH 펠렛 첨가로 pH 약 5가 될 때까지 염기성화하였고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고, 남아있는 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 고체와 합한 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (11 g, 69％)를 수득하였다.
단계 C: NaOH (2 M, 90 mL, 182 mmol)의 용액에 0℃에서 브롬 (8.71 g, 54 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 디옥산 (100 mL) 중 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (11.2 g, 36.3 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 상기 반응물을 염기성화하였고, 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜서 생성물 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (4.1 g, 41％)을 수득하였다.
단계 D: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 상기 반응물에 첨가하고, (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 THF 800 mL 중에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하고, 4 L 분별 깔때기에 붓고 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 약 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 E: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 DMF 750 mL 중에 용해한 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반한 후에 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 상기 물을 MTBE 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 F: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 물질을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. 다음으로, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (약 3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (실리카 3 kg, 7:1→3:1 헥산/EtOAc)에서 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고, 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 G: 아세토니트릴 100 mL에 나트륨 티오이소시아네이트 (1.5 g, 20 mmol), 피리딘 (3.5 g, 44 mmol) 및 이후에는 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (5.2 g, 18 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (4.1 g, 15 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 약 1/4 부피로 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 1 N NaOH로 염기성으로 만든 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 실리카겔 (CH2Cl2 중 25％ EtOAc)에서 정제하여 (S)-N-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (5.4 g, 73％)을 수득하였다.
단계 H: 질소로 연속 퍼징한 디옥산 (30 mL) 중 (S)-N-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (3.1 g, 6.14 mmol)의 용액에 크산포스 (0.177 g, 0.303 mmol), Pd2dba3 (0.14 g, 0.153 mmol), 메틸 3-메르캅토프로파노에이트 (0.73 g, 6.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.17 mL, 6.45 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (5％ MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 (S)-메틸 3-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (2.3 g, 68％)를 수득하였다.
단계 I: (S)-메틸 3-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (105 mg, 0.19 mmol)를 THF (5 mL) 중에 용해하고, KOtBu (65 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1-브로모-3-메톡시프로판 (37 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하여 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (60％→75％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 (S)-N-(5-(3-메톡시프로필티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (85 mg, 83％ 수율)을 유리질의 무색 고체로서 수득하였다.
단계 J: (S)-N-(5-(3-메톡시프로필티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (85 mg, 0.16 mmol)을 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1 M HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산나트륨 용액으로 염기성화하여 물 및 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 증발시켰다. 생성된 고체를 소량의 디클로로메탄 중에 용해하고, 에테르 중 1 M HCl로 처리하였다. 증발시킨 후, (S)-1-(5-(5-(3-메톡시프로필티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (65 mg, 90％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 450.1 (M+H-HCl).
실시예 139
(S)-1-(5-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00119
단계 A: 1 L 유리 비커에서 에틸히드라진 옥살레이트 (51.4 g, 342 mmol)를 물 (300 mL)과 합하였다. 생성된 슬러리에 50％ w/v NaOH 용액 (75.5 g)을 첨가하여 pH를 9.5 (pH-계측기로 측정함)로 조정하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가열하고 메틸 트랜스-3-메톡시아크릴레이트 (24.5 mL, 228 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. pH를 50％ w/v NaOH 용액 첨가를 통해 9.0 내지 9.5 범위로 주기적으로 조정하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 3시간 더 40℃에서 교반하고, pH를 가끔씩 약 9.0 내지 9.5로 조정하였다. 상기 혼합물을 5℃로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 약 150 mL로 증발시켜 5℃로 냉각시키고 다시 여과하였다. 여액을 6 M HCl (45 mL)을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화하고, 클로로포름/이소프로판올의 3:1 혼합물로 8회 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (20％ MeOH/EtOAc)에서 정제하여 1-에틸-1H-피라졸-5-올 (18.3 g, 71％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (24.0 g, 105 mmol), 1-에틸-1H-피라졸-5-올 (13.0 g, 116 mmol) 및 탄산나트륨 (11.2 g, 105 mmol)을 아세토니트릴 (400 mL)과 합하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열한 후에 주위 온도로 냉각시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (800 mL) 중에 용해하고, 물 (3×200 mL) 및 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 (15:35:50, 이후 20:30:50 에틸 아세테이트/클로로포름/헥산)에서 정제하여 5-브로모-3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)피콜리노니트릴 (16.4 g, 53％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 5-브로모-3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)피콜리노니트릴 (16.1 g, 55 mmol) 및 탄산세슘 (17.9 g, 55 mmol)을 DMF (160 mL)와 합하고, DMF (40 mL) 중에 용해한 피리딘-2-티올 (6.1 g, 55 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (20％→35％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (16.6 g, 93％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (16.6 g, 51.33 mmol)을 -10℃로 냉각시키고, 동일 온도로 냉각시킨 진한 HCl (120 mL, 1440 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 고체 대부분이 용해될 때까지 (30분) 냉각조에서 교반하였다. 상기 조를 치우고, 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 얼음 (150 g) 및 50％ w/v NaOH (120 mL)의 혼합물을 서서히 첨가하면서 온도를 20℃ 미만으로 유지시켜 pH를 약 12 내지 13으로 조정하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 증발시켜 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (16.5 g, 94％ 수율)를 농후한 호박색 오일로서 수득하였고, 이것은 나중에 고화되었다.
단계 E: 3 M KOH 용액 (15.99 mL, 47.98 mmol)을 0℃ 조에서 냉각시켜 브롬 (0.5120 mL, 9.996 mmol)을 한번에 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 디옥산 (10 mL) 중에 용해한 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (1.365 g, 3.998 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 대부분의 디옥산을 진공하에 제거하고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 조 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (1.12 g, 3.574 mmol, 89.39％ 수율) (LC에 의해 82％ 생성물 및 18％ 출발 물질로 확인됨)을 수득하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 F: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 상기 반응물에 첨가하고, (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 THF 800 mL 중에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하고, 4 L 분별 깔때기에 붓고 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 약 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 G: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 DMF 750 mL 중에 용해한 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반한 후에 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 상기 물을 MTBE 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 H: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 물질을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. 다음으로, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (약 3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 3 kg, 7:1→3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고, 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 I: EtOAc 75 mL에 나트륨 이소티오시아네이트 (0.579 g, 7.15 mmol), 피리딘 (0.874 mL, 10.7 mmol) 및 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (2.13 g, 7.15 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 30분 동안 50℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (1.12 g, 3.57 mmol)에 첨가하고, 상기 반응물을 65시간 동안 75℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, EtOAc 50 mL 및 1 N NaOH 75 mL로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (75％ EtOAc/헥산)에서 정제하여 (S)-N-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.24 g, 2.31 mmol, 64.5％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 J: EtOH (25 mL) 및 H2O (1.09 mL, 2.31 mmol) 중 (S)-N-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.24 g, 2.31 mmol)의 혼합물에 진한 HCl (0.480 mL, 5.77 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응물이 주위 온도로 냉각되도록 하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 잔류물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 중에 용해하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (3％ MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 (S)-1-(5-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올을 크림색 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 CH2Cl2 (25 mL) 중에 용해하고, Et2O 중 1 N HCl (20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 진공 오븐에서 건조시켜서 (S)-1-(5-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (0.569 g, 49.9％ 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 458.1 (M+H-HCl).
실시예 140
(S)-1-(5-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메틸프로판-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00120
단계 A: 1 L 유리 비커에서 에틸히드라진 옥살레이트 (51.4 g, 342 mmol)를 물 (300 mL)과 합하였다. 생성된 슬러리에 50％ w/v NaOH 용액 (75.5 g)을 첨가하여 pH를 9.5 (pH-계측기로 측정함)로 조정하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가열하고 메틸 트랜스-3-메톡시아크릴레이트 (24.5 mL, 228 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. pH를 50％ w/v NaOH 용액 첨가를 통해 약 9.0 내지 9.5 범위로 주기적으로 조정하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 3시간 더 40℃에서 교반하고, pH를 가끔씩 약 9.0 내지 9.5로 조정하였다. 상기 혼합물을 5℃로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 약 150 mL로 증발시켜 5℃로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 6 M HCl (45 mL)을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화하고, 클로로포름/이소프로판올의 3:1 혼합물로 8회 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (20％ MeOH/EtOAc)에서 정제하여 1-에틸-1H-피라졸-5-올 (18.3 g, 71％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다
단계 B: 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (24.0 g, 105 mmol), 1-에틸-1H-피라졸-5-올 (13.0 g, 116 mmol) 및 탄산나트륨 (11.2 g, 105 mmol)을 아세토니트릴 (400 mL)과 합하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (800 mL) 중에 용해하고, 물 (3×200 mL) 및 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 (15:35:50, 이후 20:30:50 에틸 아세테이트/클로로포름/헥산)에서 정제하여 5-브로모-3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)피콜리노니트릴 (16.4 g, 53％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 5-브로모-3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)피콜리노니트릴 (16.1 g, 55 mmol) 및 탄산세슘 (17.9 g, 55 mmol)을 DMF (160 mL)와 합하고, DMF (40 mL) 중에 용해한 피리딘-2-티올 (6.1 g, 55 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (20％→35％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (16.6 g, 93％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드의 제조: 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (16.6 g, 51.33 mmol)을 -10℃로 냉각시키고, 동일 온도로 냉각시킨 진한 HCl (120 mL, 1440 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 고체 대부분이 용해될 때까지 (30분) 냉각조에서 교반하였다. 상기 조를 치우고, 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 -10℃로 냉각시키고, 얼음 (150 g) 및 50％ w/v NaOH (120 mL)의 혼합물을 서서히 첨가하면서 온도를 20℃ 미만으로 유지시켜 pH를 12 내지 13으로 조정하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 증발시켜 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (16.5 g, 94％ 수율)를 농후한 호박색 오일로서 수득하였고, 이것은 나중에 고화되었다.
단계 E: 3 M KOH 용액 (15.99 mL, 47.98 mmol)을 0℃ 조에서 냉각시켜 브롬 (0.5120 mL, 9.996 mmol)을 한번에 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 디옥산 (10 mL) 중에 용해한 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (1.365 g, 3.998 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 대부분의 디옥산을 진공하에 제거하고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 물로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 조 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (1.12 g, 3.574 mmol, 89.39％ 수율) (LC에 의해 82％ 생성물 및 18％ 출발 물질로 확인됨)을 수득하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 F: (R)-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 (16 g, 101 mmol) [Burger, A. Synthesis 1989, (2) 93-97]를 1:1 메탄올:물 (250 mL) 중에 용해하여 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.0 g, 101 mmol) 및 Na2CO3 (5.4 g, 51 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에 부분적으로 제거하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하여 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (S)-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (13 g, 75 mmol, 74％ 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 G: (S)-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (13 g, 75.1 mmol)을 DMF (200 mL) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (10.0 g, 75.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반하였다. 옅은 황색 용액을 물 (1.5 L)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 40％ EtOAc)에서 정제하여 (R)-N-히드록시-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (12.4 g, 59.7 mmol, 79.6％ 수율)를 수득하였다.
단계 H: (R)-N-히드록시-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (12.4 g, 59.7 mmol)를 Et2O (200 mL) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (4.6 mL, 59.7 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (8.3 mL, 59.7 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100％ CH2Cl2)에서 정제하여 (R)-2,2,5,5-테트라메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (11.3 g, 39.55 mmol, 66.22％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 I: EtOAc 30 mL에 나트륨 이소티오시아네이트 (0.0970 g, 1.20 mmol), 피리딘 (0.195 mL, 2.39 mmol) 및 (R)-2,2,5,5-테트라메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (0.342 g, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 15분 동안 60℃로 가열하였다. 상기 혼합물에 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (0.250 g, 0.798 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, EtOAc 50 mL 및 1 N NaOH 50 mL로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (50％ EtOAc/헥산)에서 정제하여 (S)-N-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.134 g, 0.255 mmol, 32.0％ 수율)을 수득하였다.
단계 J: EtOH (5 mL) 및 물 (0.227 mL, 0.255 mmol) 중 (S)-N-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.134 g, 0.255 mmol)의 혼합물에 진한 HCl (0.0531 mL, 0.637 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응물을 농축시킨 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (S)-1-(5-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메틸프로판-1,2-디올 (0.115 g, 92.9％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 468.1 (M+H-H2O).
실시예 141
(S)-1-(5-(5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00121
단계 A: 티오우레아 (22.1 g, 291 mmol)를 에탄올 (500 mL) 중 2-브로모-3-메틸피리딘 (25.0 g, 145 mmol)의 용액에 첨가하고 밤새 환류시켰다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 25％ 수산화나트륨 수용액 (2.33 mL, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열하고 냉각시켰다. 왁스상 고체가 형성되었다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 mL)와 물 (1 L) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 상기 고체를 에테르 (150 mL)로 1시간 동안 연화처리하고 여과하여 3-메틸피리딘-2-티올 (5.69 g, 45.5 mmol, 31.3％ 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.
단계 B: DMF 중 2-메틸피리딘-3-올 (11.8 g, 108 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 4.32 g, 108 mmol)을 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 상기 혼합물에 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (24.6 g, 108 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (1000 mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (15 g, 48％)을 수득하였다.
단계 C: 3-메틸피리딘-2(1H)-티온 (0.906 g, 7.24 mmol) 및 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (2.00 g, 6.89 mmol)을 DMF (12 mL) 중에 용해하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (95％, 0.183 g, 7.24 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부어 30분 동안 교반한 후에 여과하여 고체를 수득하였고, 이것을 실리카겔 (2:3 헥산:에틸 아세테이트)에서 정제하였다. 제2 UV 활성 분획물을 농축시켜 용출시켜서 5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (1.40 g, 4.19 mmol, 60.7％ 수율)을 옅은 황색/회백색 분말/결정으로서 수득하였다.
단계 D: 진한 황산 (8 mL)을 5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (1.40 g, 4.19 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응물을 주말에 걸쳐 교반한 후에 얼음 (100 g)에 부어 빙조에서 냉각시키고, 50％ NaOH를 사용하여 pH 10까지 염기성으로 만들었다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고 농축시켜서 5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (1.40 g, 3.97 mmol, 94.9％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였고, 이것은 밤새 진공하에 방치한 후에 백색 결정질 고체가 되었다.
단계 E: 2 N 수산화나트륨 (8.94 mL, 17.9 mmol)의 용액에 0℃에서 브롬 (0.825 g, 5.16 mmol)을 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 15분 동안 교반하고, 디옥산 (30 mL) 중 5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (1.40 g, 3.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 80℃에서 1시간 더 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시킨 후에 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 진한 HCl을 첨가하여 상기 반응 혼합물이 pH 약 2가 되도록 조정하고, 상기 혼합물을 이산화탄소 형성이 멈출 때까지 약 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2 N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 1:5 디클로로메탄 (60 mL)으로 연화처리하고 여과하여 헥산으로 세척하고 건조시켜서 5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (0.920 g, 2.84 mmol, 71.4％ 수율)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
단계 F: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 상기 반응물에 첨가하고, THF 800 mL 중 (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하고, 4 L 분별 깔때기에 붓고 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 약 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 G: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 DMF 750 mL 중에 용해한 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반한 후에 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 상기 물을 MTBE 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 H: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 물질을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (약 3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (7:1→3:1 헥산/EtOAc)에서 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고, 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 I: 아세토니트릴 (50 mL)에 나트륨 이소티오시아네이트 (0.1749 g, 2.158 mmol), 피리딘 (0.3740 mL, 4.624 mmol) 및 이후에는 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (0.5507 g, 1.850 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (0.500 g, 1.541 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100％ 에틸 아세테이트)에서 건조시켰다. Rf 0.5의 주요 UV 활성 분획물을 농축시켜서 (S)-N-(5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.565 g, 1.030 mmol, 66.8％ 수율)을 회백색 분말/결정으로서 수득하였다.
단계 J: 에탄올 (25 mL) 중 (S)-N-(5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.565 g, 1.03 mmol)의 용액에 6 N HCl 수용액 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고 주위 온도로 냉각시켜 30분 동안 교반한 후에 0℃에서 1시간 동안 냉각시켰다. 상기 반응물을 여과하여 차가운 에탄올 및 헥산으로 세척하고 건조시켜서 (S)-1-(5-(5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (0.450 g, 0.891 mmol, 86.5％ 수율)를 백색 결정으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 469.1 (M+H-HCl).
실시예 142
(S)-1-(5-(3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00122
단계 A: 플라스크에 2,4-디메틸피리딘-3-올 (9.0 g, 73.1 mmol)을 충전하고, DMF (80 mL)를 첨가하였다. 수소화나트륨 (2.03 g, 80.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (16.7 g, 73.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 25분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 600 mL 및 물 600 mL에 부은 후에 여과하여 물 및 소량의 헥산으로 세척하고 고진공하에 건조시켜서 5-브로모-3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (20.5 g, 67.4 mmol, 92.2％ 수율)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 피리딘-2(1H)-티온 (0.768 g, 6.90 mmol) 및 5-브로모-3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (2.00 g, 6.58 mmol)을 DMF (12 mL)에 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 95％ 수소화나트륨 (0.174 g, 6.90 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 여과가능하지 않은 혼탁한 우윳빛 용액이 생성되었다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (2:3→0:1 헥산:에틸 아세테이트)에서 건조시켜서 3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (2.03 g, 6.07 mmol, 92.3％ 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 C: 진한 황산 (8 mL)을 3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (2.03 g, 6.07 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반한 후에 얼음 (100 g)에 부어 빙조에서 냉각시키고, 50％ NaOH를 사용하여 pH 10이 될 때까지 염기성으로 만들었다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고 농축시켜서 3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (2.02 g, 5.73 mmol, 94.4％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 2 N 수산화나트륨 (12.9 mL, 25.8 mmol)의 용액에 0℃에서 브롬 (1.19 g, 7.45 mmol)을 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 15분 동안 교반한 후에 디옥산 (30 mL) 중 3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (2.02 g, 5.73 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 80℃에서 1시간 더 교반한 후에 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 진한 염산을 첨가하여 상기 혼합물을 pH 약 2가 되도록 조정하였다. CO2 형성이 가라앉고 상기 반응물이 균질해질 때까지 상기 반응물을 20분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 2 N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 건조시키고 농축시켜서 3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (1.90 g, 4.92 mmol, 85.8％ 수율)을 수득하였다.
단계 E: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 상기 반응물에 첨가하고, (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 THF 800 mL 중에서 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하고, 4 L 분별 깔때기에 붓고 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 약 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사 스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 F: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol) 및 DMF 750 mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반한 후에 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 상기 물을 MTBE 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 G: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 물질을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (약 3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (7:1→3:1 헥산/EtOAc)에서 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고, 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 H: 아세토니트릴 (50 mL)에 나트륨 이소티오시아네이트 (0.1469 g, 1.813 mmol), 피리딘 (0.3141 mL, 3.884 mmol) 및 이후에는 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (0.4626 g, 1.554 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (0.500 g, 1.295 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하였다. Rf 0.5의 주요 UV 성분을 농축시켜서 (S)-N-(3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.360 g, 0.6561 mmol, 50.7％ 수율)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
단계 I: 에탄올 (25 mL) 중 (S)-N-(3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.360 g, 0.656 mmol)의 용액에 6 N HCl 수용액 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 후에 주위 온도로 냉각시켜 30분 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시켰다. 에테르 (25 mL)를 서서히 첨가하여 침전/결정화가 개시되도록 하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반한 후에 여과하였다. 상기 고체를 에테르로 여러회 세척한 후에 헥산으로 세척하고 밤새 진공하에 50℃에서 건조시켜서 (S)-1-(5-(3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (0.205 g, 0.406 mmol, 61.9％ 수율)를 밝은 황색 분말/미세 결정으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 469.2 (M+H-HCl).
실시예 143
(S)-2-메틸-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00123
단계 A: 오버헤드 교반 장치가 장착된 3000 mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 중의 DMF 600 mL에 질소하에서 2-메틸피리딘-3-올 (71.8 g, 658 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 2℃로 냉각시켰다. 60％ 수소화나트륨 (26.3 g, 658 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하면서, 내부 온도는 10℃ 미만으로 유지하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 1시간 동안 가온하면서 교반하였다. 상기 반응물에 DMF 400 mL의 용액 중 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (150 g, 658 mmol)을 2번에 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 유지시켰다. 피리딘-2-티올 (73.1 g, 658 mmol)을 주위 온도에서 고체로서 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하여 상기 물질을 용해하였다. 상기 반응물을 3℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (26.3 g, 658 mmol)을 약 35분에 걸쳐 다시 조금씩 첨가하면서, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 반응물을 빙조에서 꺼내어 12시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 상기 반응물을 4배 부피 (8 L)의 염수로 희석하여 30분 동안 교반하였고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과로 제거하고 여액을 MTBE (전체 10 L)로 추출하였다. MTBE 상을 진공하에 농축시켰다. 상기 고체를 농축된 물질과 합하고 에틸 아세테이트 (3 L) 중에 용해하였다. EtOAc를 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 형성된 고체를 분말로 분쇄하고, 진공하에 4시간 동안 건조시켰다. 상기 물질을 생성물 10 g 당 MTBE 30 mL 중에 취하고, 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 진공하에 건조 (2시간)시켰다. 모액을 농축시키고, MTBE (동일한 희석률)로 다시 연화처리하였다. 상기 고체를 합하고 3시간 동안 진공하에 건조시켜서 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (181 g, 85％)을 수득하였다.
단계 B: 빙조에서 냉각시킨 진한 H2SO4 (90 mL)에 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (43 g, 130 mmol)을 조금씩 첨가하면서 내부 온도가 50℃를 넘지는 않으나 25℃ 미만이 되지는 않도록 하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 상기 반응물이 냉각되기 시작할 때까지 빙조에서 교반하였고, 이 시점에 상기 반응물을 빙조에서 꺼내어 상기 혼합물을 50℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 3분에 걸쳐 빙수 (물 중 30％ 얼음 약 1400 mL)에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 5℃로 추가로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 4 M NaOH (약 800 mL)를 사용하여 pH 약 10이 될 때까지 중화시키면서 내부 온도가 20℃를 넘지 않게 하였고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 여과하고, MTBE (5×150 mL) 및 헥산 (5×100 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜서 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (43 g, 96％)를 수득하였다.
단계 C: 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 2 M 수성 수산화나트륨 (343 mL, 686 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 브롬 (12 mL, 257 mmol)을 첨가하고, 빙조를 치우고 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (58 g, 171 mmol)를 디옥산 약 600 mL 중의 슬러리로서 한번에 첨가하였다. 30분 후, 진한 HCl을 pH 약 1이 될 때까지 1 mL씩 나누어 첨가하였다. 상기 반응물을 15분 동안 교반하고, 상기 용액에 4 N NaOH를 pH 약 10이 될 때까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (3×750 mL)로 추출하고, 물 (2×250 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 물질을 진공하에 50℃에서 건조시켰고, 이 시점에 적색 고체가 형성되었다. 상기 고체를 CH2Cl2 (물질 5 g 당 CH2Cl2 약 40 mL)로 연화처리하고, 고체를 여과하였다. 상기 고체를 CH2Cl2로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 물질을 실리카겔 (3％ MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 적색 고체를 수득하였다. 2개의 수집물들을 합하여 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (24 g, 45％)을 수득하였다.
단계 D: (R)-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 (16 g, 101 mmol) [Burger, A. Synthesis 1989, (2) 93-97]를 1:1 메탄올:물 (250 mL) 중에 용해하여 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.0 g, 101 mmol) 및 Na2CO3 (5.4 g, 51 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에 부분적으로 제거하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하여 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (S)-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (13 g, 75 mmol, 74％ 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 E: (S)-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (13 g, 75.1 mmol)을 DMF (200 mL) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (10.0 g, 75.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 서서히 가온하면서 밤새 교반하였다. 옅은 황색 용액을 물 (1.5 L)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 40％ EtOAc)에서 정제하여 (R)-N-히드록시-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (12.4 g, 59.7 mmol, 79.6％ 수율)를 수득하였다.
단계 F: (R)-N-히드록시-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (12.4 g, 59.7 mmol)를 Et2O (200 mL) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (4.6 mL, 59.7 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (8.3 mL, 59.7 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100％ CH2Cl2)에서 정제하여 (R)-2,2,5,5-테트라메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (11.3 g, 39.55 mmol, 66.22％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 G: (R)-2,2,5,5-테트라메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (138 mg, 0.483 mmol)를 CH3CN (3 mL) 중에 용해하였다. NaNCS (39.2 mg, 0.483 mmol) 및 피리딘 (104 ㎕, 1.29 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 45분 동안 45℃로 가열하였다. 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.322 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 65℃로 가열하였다. 상기 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하여 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 80％ EtOAc)에서 정제하여 (S)-N-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (145 mg, 0.277 mmol, 86.1％ 수율)을 수득하였다.
단계 H: (S)-N-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (145 mg, 0.2774 mmol)을 EtOH (5 mL) 중에 용해하고, 6 M HCl (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, CH2Cl2와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시켜 여과하여 농축시키고, 실리카겔 (EtOAc 중 10％ 메탄올)에서 정제하여 (S)-2-메틸-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올 히드로클로라이드 (111.7 mg, 0.215 mmol, 77.6％ 수율)를 HCl 염 형성 후에 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 465.2 (M+H-HCl).
실시예 144
(S)-1-(5-(5-(2-메톡시에틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00124
단계 A: DMF 중 2-메틸피리딘-3-올 (11.8 g, 108 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 4.32 g, 108 mmol)을 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (24.6 g, 108 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (1000 mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (15 g, 48％)을 수득하였다.
단계 B: 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜리노니트릴 (15 g, 52 mmol)에 진한 H2SO4 (30 mL)를 첨가하여 슬러리를 밤새 교반하였고, 이 시점에 상기 물질은 완전히 용해되었다. 상기 반응물을 0℃의 물에 조금씩 부었다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 수성 층을 NaOH 펠렛 첨가로 pH 약 5가 될 때까지 염기성화하였고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고, 남아있는 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 고체와 합한 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (11 g, 69％)를 수득하였다.
단계 C: NaOH (2 M, 90 mL, 182 mmol)의 용액에 0℃에서 브롬 (8.71 g, 54 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 디옥산 (100 mL) 중 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (11.2 g, 36.3 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 상기 반응물을 염기성화하였고, 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜서 생성물 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (4.1 g, 41％)을 수득하였다.
단계 D: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 상기 반응물에 첨가하고, (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 THF 800 mL 중에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하고, 4 L 분별 깔때기에 붓고 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 E: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol)을 첨가하고, DMF 750 mL 중에 용해하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반한 후에 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 수성 층을 MTBE 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 F: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 물질을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (실리카 3 kg, 7:1→3:1 헥산/EtOAc)에서 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고, 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 G: 아세토니트릴 100 mL에 나트륨 티오이소시아네이트 (1.5 g, 20 mmol), 피리딘 (3.5 g, 44 mmol) 및 이후에는 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (5.2 g, 18 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (4.1 g, 15 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 1/4 부피로 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 1 N NaOH로 염기성으로 만든 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 실리카겔 (CH2Cl2 중 25％ EtOAc)에서 정제하여 (S)-N-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (5.4 g, 73％)을 수득하였다.
단계 H: 질소로 연속 퍼징한 디옥산 (30 mL) 중 (S)-N-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (3.1 g, 6.14 mmol)의 용액에 크산포스 (0.177 g, 0.303 mmol), Pd2dba3 (0.14 g, 0.153 mmol), 메틸 3-메르캅토프로파노에이트 (0.73 g, 6.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.17 mL, 6.45 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (5％ MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 (S)-메틸 3-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (2.3 g, 68％)를 수득하였다.
단계 I: (S)-메틸 3-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (2.0 g, 3.68 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해하고, 상기 용액을 통해 5분 동안 질소를 버블링하였다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (THF 중 1 M, 11.0 mL, 11.0 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.518 mL, 5.52 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc와 수성 NH4Cl 사이에 분배하여 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100％ EtOAc)에서 정제하여 (S)-N-(5-(2-메톡시에틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.9 g, 3.68 mmol, 100％ 수율)을 수득하였다.
단계 J: (S)-N-(5-(2-메톡시에틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.9 g, 3.68 mmol)을 EtOH (50 mL) 중에 용해하여 6 M HCl (3 mL)을 첨가하고, 1.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 CH2Cl2와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분해하여 CH2Cl2로 추출하고 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc 중 0％→10％ 메탄올)에서 정제하여 (S)-1-(5-(5-(2-메톡시에틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (1.13 g, 2.39 mmol, 65.0％ 수율)를 HCl 염 형성 후에 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 436.1 (M+H-HCl).
실시예 145
(1S,2S)-1-(5-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-3-메톡시프로판-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00125
단계 A: 2-브로모피리딘-3-일 아세테이트 (10 g, 46 mmol)를 THF (80 mL) 중에 용해하고, 트리에틸아민 (32 mL, 231 mmol), 에티닐트리메틸실란 (19.5 mL, 139 mmol) 및 CuI (0.44 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. PdCl2(PPh3)2 (1.6 g, 2.3 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물 아르곤하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 25％ EtOAc에 용해하여 여과하고 실리카겔 (25％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일 아세테이트 (9.7 g, 41 mmol)를 수득하였다.
단계 B: THF (200 mL) 중 2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일 아세테이트 (9.5 g, 41 mmol)의 용액에 물 (25 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, TBAF (1 M, 45 mL, 45 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 부피를 절반으로 감소시켰다. 생성물을 에테르 (3×100 mL)로 추출하여 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시켜서 2-에티닐피리딘-3-일 아세테이트 (5.5 g, 34 mmol)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 에탄올 (50 mL) 중 2-에티닐피리딘-3-일 아세테이트 (5.0 g, 31 mmol)의 용액에 PtO2 (0.50 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 탈기시키고, 수소의 2중 층 벌룬하에 두었다. 상기 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켜서 2-에틸피리딘-3-일 아세테이트 (5.1 g, 31 mmol)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 에탄올 (50 mL) 중 2-에틸피리딘-3-일 아세테이트 (5.1 g, 31 mmol)의 용액에 3 M LiOH (50 mL, 150 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 실리카겔 (CH2Cl2 중 10％ MeOH)에서 정제하여 2-에틸피리딘-3-올 (2.5 g, 20 mmol)을 수득하였다.
단계 E: 2-에틸피리딘-3-올 (27.5 g, 223 mmol)을 DMF (900 mL) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 60％ 수소화나트륨 (8.93 g, 223 mmol)을 조금씩 첨가하고, 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (50.9 g, 223 mmol)을 한번에 첨가하고, 상기 반응물을 빙조에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘-2(1H)-티온 (24.8 g, 223 mmol)을 첨가한 후에 60％ 수소화나트륨 (8.93 g, 223 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 서서히 주위 온도로 밤새 가온하면서 빙조에서 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 약 300 mL로 농축시키고 격렬한 교반하에 물 3 L에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하여 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (81 g, 242 mmol, 108％ 수율)을 어두운 색상의 오일로서 수득하였다.
단계 F: 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (80 g, 239 mmol)을 얼음/아세톤 조에서 냉각시켰다. 12 M 염산 (598 mL, 7177 mmol)을 얼음/아세톤 조에서 냉각시킨 후에 플라스크 중의 오일에 서서히 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후에 모든 출발 물질이 용해되었고, 상기 조를 치우고 상기 혼합물을 주위 온도에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 상기 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 최종 pH가 약 9가 될 때까지 6 N NaOH (1200 mL)를 서서히 첨가하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하여 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (71 g, 201 mmol, 84％ 수율)를 짙은 녹색의 발포체로서 수득하였다.
단계 G: 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (71 g, 201 mmol)를 MeOH (1 L) 중에 용해하였다. 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (46.6 g, 262 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 후에 빙조에서 냉각시켰다. 물 (200 mL) 중에 용해한 수산화나트륨 (41.9 g, 1048 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 8시간 동안 환류시킨 후에 주위 온도로 밤새 냉각시켰다. 상기 반응물을 물 2.5 L 및 NH4Cl 0.5 L로 희석하여 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜서 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (52.6 g, 162 mmol, 80.5％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 H: (2R,3R)-디에틸 2,3-디히드록시숙시네이트 (82.99 mL, 485.0 mmol)를 톨루엔 (400 mL) 중에 용해하고, 시클로헥사논 (55.29 mL, 533.5 mmol) 및 앰버라이스트(Amberlyst) 15 이온-교환 수지 (2.0 g)를 첨가하고, 상기 반응물을 딘 스타르크(dean stark) 트랩에서 12시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 0.5 mM Hg에서 증류시키고 125℃ 내지 140℃ 분획물을 수집하여 (2R,3R)-디에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2,3-디카르복실레이트 (91.3 g, 66％ 수율)를 수득하였다.
단계 I: (2R,3R)-디에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2,3-디카르복실레이트 (91.3 g, 319 mmol)를 THF (1.5 L) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 2 M LAH (120 mL, 239 mmol)를 서서히 첨가하고, 상기 반응물을 0℃에서 교반하였다. 약간의 분취액을 취하여 반응 완료에 대하여 1H NMR로 분석하였다. 황산나트륨 십수화물을 서서히 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 상기 반응물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 농축시켜서 배치 1 (45.3 g)을 수득하였다. 셀라이트를 EtOAc 중에서 30분 동안 교반하고 다시 여과하여 배치 2 (9.8 g)를 수득하였다. 셀라이트를 CH2Cl2/MeOH 중에서 30분 동안 다시 교반하고 다시 여과하여 배치 3 (1.6 g)을 수득하였다. 3개의 배치를 합하여 (2S,3S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2,3-디일디메탄올 (56.7 g, 88％ 수율)을 수득하였다.
단계 J: (2S,3S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2,3-디일디메탄올 (65 g, 321.4 mmol)을 DMF (500 mL) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 60％ 수소화나트륨 (15.43 g, 385.7 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 반응물을 30분 동안 빙조에서 교반한 후에 주위 온도로 2시간 동안 가온시켰다. 요오도메탄 (20.05 mL, 321.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 대부분의 DMF를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 1 kg (헥산 중 20％→40％ EtOAc)에서 정제하여 ((2S,3S)-3-(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)메탄올 (31.3 g, 144.7 mmol, 45.03％ 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 K: CH2Cl2 (260 mL) 중 메틸술피닐메탄 (20.6 mL, 289 mmol)의 용액을 -60℃에서 CH2Cl2 (80 mL) 중 2 M 옥살릴 디클로라이드 용액 (15.2 mL, 174 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 CH2Cl2 (80 mL) 중 ((2S,3S)-3-(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)메탄올 (31.3 g, 145 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 트리에틸아민 (101 mL, 724 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 물을 첨가하였다. 상기 혼합물이 투명해졌을 때 이것을 CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 조 (2R,3S)-3-(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (34.3 g, 96.2％ 수율, 87％ 순도)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 L: 조 (2R,3S)-3-(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (31 g, 145 mmol)를 1:1 메탄올:물 (600 mL) 중에 용해하고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (10.1 g, 145 mmol) 및 Na2CO3 (7.67 g, 72.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 남아있는 물질을 CH2Cl2로 추출하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 3-(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (33.6 g, 147 mmol, 101％ 수율)을 수득하였고, 이것을 정제 없이 사용하였다.
단계 M: 3-(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (33.2 g, 145 mmol)을 DMF (600 mL) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (19.3 g, 145 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물이 서서히 주위 온도로 밤새 가온되도록 하였다. DMF 대부분을 감압하에 제거하고, 남아있는 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (2R,3S)-N-히드록시-3-(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (35.6 g, 135 mmol, 93.2％ 수율)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 N: (2R,3S)-N-히드록시-3-(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (35.6 g, 135.0 mmol)를 Et2O (600 mL) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (10.49 mL, 135.0 mmol)를 첨가한 후에 트리에틸아민 (18.82 mL, 135.0 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반한 후에 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 1 kg (CH2Cl2 중 1％→5％ EtOAc)에서 정제하여 (2R,3S)-3-(메톡시메틸)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (22.6 g, 66.12 mmol, 48.98％ 수율)를 수득하였다.
단계 O: (2R,3S)-3-(메톡시메틸)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (2.29 g, 6.70 mmol)를 EtOAc (40 mL) 중에 용해하고, NaNCS (0.544 g, 6.70 mmol) 및 피리딘 (1.44 mL, 17.9 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 45분 동안 45℃로 가열하였다. 3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (1.45 g, 4.47 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 70℃로 가열하였다. (2R,3S)-3-(메톡시메틸)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (1.15 g, 3.3 mmol)를 EtOAc (20 mL) 중에 용해하였다. NaNCS (0.270 g, 3.3 mmol) 및 피리딘 (0.7 mL, 9.0 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 45분 동안 45℃로 가열하였다. 상기 용액을 초기 반응물에 첨가하고 밤새 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 80％ EtOAc)에서 정제하여 N-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-((2S,3S)-3-(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.6 g, 2.70 mmol, 60.4％ 수율)을 수득하였다.
단계 P: N-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-((2S,3S)-3-(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.6 g, 2.70 mmol)을 EtOH (30 mL) 중에 용해하여 4 N HCl (1 mL)을 첨가하고 밤새 50℃로 가열하였다. 추가의 4 N HCl (1 mL)을 첨가하고, 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 CH2Cl2와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하여 CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc 중 10％ 메탄올)에서 정제하여 (1S,2S)-1-(5-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-3-메톡시프로판-1,2-디올 히드로클로라이드 (0.957 g, 1.74 mmol, 64.6％ 수율)를 HCl 염 형성 후에 황갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 513.1 (M+H-HCl).
실시예 146
(S)-2-메틸-1-(5-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00126
단계 A: 플라스크에 분말화된 수산화칼륨 (21.89 g, 390.2 mmol) 및 벤조산 (47.65 g, 390.2 mmol)을 충전하고, DMF (500 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 3-클로로펜탄-2,4-디온 (52.5 g, 390.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 물 (1.5 L) 중에 희석하고 에테르 (3×500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 2,4-디옥소펜탄-3-일 벤조에이트 (82.59 g, 96.12％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 플라스크에 2,4-디옥소펜탄-3-일 벤조에이트 (82.59 g, 375.0 mmol) 및 에탄올 (1.5 L)을 충전하였다. 에탄올 (150 mL) 중 메틸히드라진 (39.90 mL, 750.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축시켜서 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일 벤조에이트 (80 g, 92.6％ 수율)를 수득하였다.
단계 C: 플라스크에 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일 벤조에이트 (80 g, 347 mmol)를 충전하고, 에탄올 500 mL를 첨가하였다. 3 M NaOH (174 mL, 521 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄:이소프로필 알콜 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜서 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-올 (34 g, 78％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 플라스크에 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-올 (10.46 g, 82.89 mmol) 및 DMF:디옥산 (9:1) (700 mL)을 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 60％ 수소화나트륨 (3.315 g, 82.89 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (18 g, 78.95 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후에 물 600 mL에 서서히 붓고 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜서 5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜리노니트릴 (23.70 g, 97.74％ 수율)을 매우 밝은 황갈색 (백색) 고체로서 수득하였다.
단계 E: 플라스크에 5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜리노니트릴 (27.77 g, 90.41 mmol), 피리딘-2-티올 (10.55 g, 94.93 mmol) 및 DMF (300 mL)를 충전하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, 95％ 수소화나트륨 (2.741 g, 108.5 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후에 조심스럽게 물 (2 L)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 (4×500 mL)로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜서 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜리노니트릴 (29.50 g, 87.43 mmol, 96.70％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 F: 플라스크에 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜리노니트릴 (35.19 g, 88.1 mmol) 및 황산 (227.3 g, 2317 mmol)을 충전하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물에 물 (100 mL)을 매우 서서히 첨가하고 빙조에서 냉각시킨 후에 얼음 150 g을 첨가하였다. pH가 약 12로 조정될 때까지 NaOH (40％)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (750 mL×2) 및 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜서 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜린아미드 (27.69 g, 77.9 mmol, 89％ 수율)를 수득하였다.
단계 G: 플라스크에 수산화칼륨 (78.8 mL, 236 mmol)을 충전하여 브롬 (4.04 mL, 78.8 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 디옥산 (280 mL) 중 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜린아미드 (14 g, 39.4 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 50％→100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-아민 (4.64 g, 14.18 mmol, 36％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 H: (R)-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 (16 g, 101 mmol) [Burger, A. Synthesis 1989, (2) 93-97]를 1:1 메탄올:물 (250 mL) 중에 용해하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.0 g, 101 mmol) 및 Na2CO3 (5.4 g, 51 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에 부분적으로 제거하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하여 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (S)-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (13 g, 75 mmol, 74％ 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 I: (S)-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (13 g, 75.1 mmol)을 DMF (200 mL) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (10.0 g, 75.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하고, 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 옅은 황색 용액을 물 (1.5 L)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 40％ EtOAc)에서 정제하여 (R)-N-히드록시-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (12.4 g, 59.7 mmol, 79.6％ 수율)를 수득하였다.
단계 J: (R)-N-히드록시-2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (12.4 g, 59.7 mmol)를 Et2O (200 mL) 중에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (4.6 mL, 59.7 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (8.3 mL, 59.7 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100％ CH2Cl2)에서 정제하여 (R)-2,2,5,5-테트라메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (11.3 g, 39.55 mmol, 66.22％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 K: 플라스크에 (R)-2,2,5,5-테트라메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (0.371 g, 1.30 mmol), 나트륨 티오시아네이트 (0.0929 g, 1.15 mmol), 피리딘 (0.278 mL, 3.44 mmol) 및 아세토니트릴 (25 mL)을 충전하고, 상기 반응물을 30분 동안 40℃로 가열하였다. 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-아민 (0.250 g, 0.764 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 50％→100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여 (S)-N-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일)-3-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.233 g, 56.5％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 L: 플라스크에 (S)-N-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일)-3-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.233 g, 0.432 mmol), 에탄올 (10 mL) 및 3 M HCl (0.288 mL, 0.863 mmol)을 충전하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 75℃로 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 에테르를 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 2분 동안 교반하여 생성물을 침전시켰다. 상기 혼합물을 경사분리하고, 생성된 고체를 진공하에 건조시켜서 (S)-2-메틸-1-(5-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올 히드로클로라이드 (0.248 g, 0.387 mmol, 89.6％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 500.1 (M+H-HCl).
실시예 147
(S)-1-(5-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00127
단계 A: 플라스크에 분말화된 수산화칼륨 (21.89 g, 390.2 mmol), 벤조산 (47.65 g, 390.2 mmol) 및 DMF (500 mL)를 충전하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 3-클로로펜탄-2,4-디온 (52.5 g, 390.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 물 (1.5 L) 중에 희석하고 에테르 (3×500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 2,4-디옥소펜탄-3-일 벤조에이트 (82.59 g, 96.12％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 플라스크에 2,4-디옥소펜탄-3-일 벤조에이트 (82.59 g, 375.0 mmol)를 충전하고, 에탄올 (1.5 L)을 첨가하였다. 상기 용액에 에탄올 (150 mL) 중 메틸히드라진 (39.90 mL, 750.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜서 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일 벤조에이트 (80 g, 92.6％ 수율)를 수득하였다.
단계 C: 플라스크에 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일 벤조에이트 (80 g, 347 mmol)를 충전하고, 에탄올 500 mL를 첨가하였다. 3 M NaOH (174 mL, 521 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄:이소프로필 알콜 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜서 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-올 (34 g, 78％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 플라스크에 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-올 (10.46 g, 82.89 mmol)을 충전하고, DMF:디옥산 (9:1) (700 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 60％ 수소화나트륨 (3.315 g, 82.89 mmol)을 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (18 g, 78.95 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물 600 mL에 서서히 붓고 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜서 5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜리노니트릴 (23.70 g, 97.74％ 수율)을 매우 밝은 황갈색 (백색) 고체로서 수득하였다.
단계 E: 플라스크에 5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜리노니트릴 (27.77 g, 90.41 mmol), 피리딘-2-티올 (10.55 g, 94.93 mmol) 및 DMF (300 mL)를 충전하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, 95％ 수소화나트륨 (2.741 g, 108.5 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후에 조심스럽게 물 (2 L)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 (4×500 mL)로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜서 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜리노니트릴 (29.50 g, 87.43 mmol, 96.70％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 F: 플라스크에 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜리노니트릴 (35.19 g, 88.1 mmol) 및 황산 (227.3 g, 2317 mmol)을 충전하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물에 물 (100 mL)을 서서히 첨가하고, 빙조에서 냉각시킨 후에 얼음 (150 g)을 첨가하였다. pH가 약 12가 될 때까지 40％ NaOH를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (750 mL×2) 및 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜린아미드 (27.69 g, 77.9 mmol, 89％ 수율)를 수득하였다.
단계 G: 플라스크에 수산화칼륨 (78.8 mL, 236 mmol) 및 브롬 (4.04 mL, 78.8 mmol)을 충전하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 디옥산 (280 mL) 중 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜린아미드 (14 g, 39.4 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 50％→100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-아민 (4.64 g, 14.18 mmol, 36％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 H: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 첨가한 후에 THF 800 mL 중 (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반한 후에 4 L 분별 깔때기에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 약 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 I: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol)을 첨가하고, DMF 750 mL 중에 용해하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 상기 물을 MTBE 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 J: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (약 3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 3 kg, 7:1→3:1 Hex/EtOAc)로 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고, 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 K: 플라스크에 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (2.32 g, 7.79 mmol), 나트륨 티오시아네이트 (0.557 g, 6.87 mmol), 피리딘 (1.67 mL, 20.6 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 충전하였다. 상기 반응물을 30분 동안 40℃로 가열한 후에 5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-아민 (1.5 g, 4.58 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 70℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 50％→100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여 (S)-N-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.38 g, 2.50 mmol, 54.6％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 L: 플라스크에 (S)-N-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.38 g, 2.50 mmol), 에탄올 (50 mL) 및 3 M HCl (1.67 mL, 5.00 mmol)을 충전하고, 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 50％→100％ 에틸 아세테이트, 이후 에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올)에서 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올에 용해하고, 에테르 중 2 M HCl 5 mL를 첨가하였다. 상기 용액을 농축시키고 진공 오븐에서 건조시켜서 (S)-1-(5-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (0.958 g, 1.65 mmol, 65.9％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 472.1 (M+H-HCl).
실시예 148
(S)-1-(5-(5-(2-메톡시에틸티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00128
단계 A: 플라스크에 분말화된 수산화칼륨 (21.89 g, 390.2 mmol) 및 벤조산 (47.65 g, 390.2 mmol)을 충전하고, DMF (500 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 3-클로로펜탄-2,4-디온 (52.5 g, 390.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 물 (1.5 L) 중에 희석하고 에테르 (3×500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 2,4-디옥소펜탄-3-일 벤조에이트 (82.59 g, 96.12％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 플라스크에 2,4-디옥소펜탄-3-일 벤조에이트 (82.59 g, 375.0 mmol) 및 에탄올 (1.5 L)을 충전하였다. 상기 용액에 에탄올 (150 mL) 중 메틸히드라진 (39.90 mL, 750.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜서 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일 벤조에이트 (80 g, 92.6％ 수율)를 수득하였다.
단계 C: 플라스크에 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일 벤조에이트 (80 g, 347 mmol) 및 에탄올 500 mL를 충전하였다. 상기 혼합물에 3 M NaOH (174 mL, 521 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄:이소프로필 알콜 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜서 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-올 (34 g, 78％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 플라스크에 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-올 (10.46 g, 82.89 mmol) 및 DMF:디옥산 (9:1) (700 mL)을 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 60％ 수소화나트륨 (3.315 g, 82.89 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후에 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (18 g, 78.95 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물 600 mL에 서서히 붓고 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜서 5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜리노니트릴 (23.70 g, 97.74％ 수율)을 매우 밝은 황갈색 (백색) 고체로서 수득하였다.
단계 E: 플라스크에 5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜리노니트릴 (7.0 g, 23 mmol) 및 H2SO4 (56 g, 570 mmol)를 충전하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (100 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. pH가 약 12가 될 때까지 40％ NaOH 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜서 5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜린아미드 (7.4 g, 23 mmol, 100％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 F: 플라스크에 3 M KOH (45.5 mL, 137 mmol) 및 브롬 (1.98 mL, 38.7 mmol)을 충전하고, 상기 반응물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 디옥산 (150 mL) 중 5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피콜린아미드 (7.4 g, 22.8 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 50％→100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여 5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-아민 (3.8 g, 12.8 mmol, 56.2％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 G: DI 물 1000 mL에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (51.0 g, 734 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (38.1 g, 360 mmol)을 3번으로 크게 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF (700 mL)를 첨가한 후에 THF 800 mL 중 (R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (125 g, 734 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE로 2회 (전체 약 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (700 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜서 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135 g, 99％)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 H: 2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 옥심 (135.1 g, 729.4 mmol) 및 DMF 750 mL를 충전하였다. 상기 반응물을 수조에 넣고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (97.40 g, 729.4 mmol)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 수조에서 3시간 동안 교반한 후에 MTBE 2 L로 희석하고 물 1 L로 세척하였다. 수성 층을 MTBE 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5×800 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜서 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 98％)를 녹색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 I: 5 L의 4구 플라스크에 THF 2.5 L 중 (R)-N-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 719 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (56.1 mL, 719 mmol)를 10 mL씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (126 mL, 719 mmol)을 적하 깔때기를 통해 12분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 MTBE (약 3 L)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 3 kg, 7:1→3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 서서히 고화되었다. 상기 고체를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고, 헥산 (약 1000 mL)으로 세척하고 건조시켜서 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (158 g, 531 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 J: 플라스크에 (R)-N-(메틸술포닐옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브이미도일 클로라이드 (1.53 g, 5.15 mmol), 피리딘 (1.25 mL, 15.4 mmol), 나트륨 티오시아네이트 (0.417 g, 5.15 mmol) 및 아세토니트릴 (15 mL)을 충전하였다. 상기 용액을 40분 동안 40℃로 가열하였다. 5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-아민 (1.02 g, 3.43 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 EtOAc와 물 사이에 분배하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (10％ MeOH/EtOAc)에서 정제하여 (S)-N-(5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.66 g, 3.18 mmol, 92.7％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 K: 밀폐 튜브에 (S)-N-(5-브로모-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.550 g, 1.055 mmol), Pd2(dba)3 (0.06065 g, 0.1055 mmol), K3PO4 (0.5821 g, 2.742 mmol), 크산트포스(Xantphos) (0.1221 g, 0.2110 mmol) 및 탈기된 톨루엔 (5 mL)을 충전하였다. 상기 용액을 통해 5분 동안 질소를 버블링하였다. 메틸 3-메르캅토프로파노에이트 (0.1752 mL, 1.582 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 100℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 물을 첨가하고, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 50％→100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여 (S)-메틸 3-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (0.276 g, 0.4923 mmol, 46.67％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 L: THF (10 mL) 중 (S)-메틸 3-(6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (0.420 g, 0.749 mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (2.36 mL, 2.36 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.132 g, 0.899 mmol) (THF 2 mL 중의 용액) 및 DMF (1 mL)를 첨가하고, 상기 반응물을 20분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 용액을 물로 켄칭시켜 CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100％ EtOAc)에서 정제하여 (S)-N-(5-(2-메톡시에틸티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.200 g, 50.1％ 수율)을 수득하였다.
단계 M: 플라스크에 (S)-N-(5-(2-메톡시에틸티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.200 g, 0.375 mmol), 3 M HCl (0.751 mL, 0.751 mmol) 및 에탄올 (5 mL)을 충전하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 80℃로 가열한 후에 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (물 중 5％→95％ 아세토니트릴)를 사용하여 정제하여 (S)-1-(5-(5-(2-메톡시에틸티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (0.165 g, 0.298 mmol, 79.4％ 수율)를 HCl 염 형성 후에 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 453.1 (M+H-HCl).
실시예 149
(R)-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올
Figure 112010025138127-pct00129
단계 A: THF 150 mL:물 60 mL 중 (S)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에타논 (10.5 g, 72.8 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.06 g, 72.8 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 20분 동안 교반하였다. Na2CO3 (3.78 g, 35.7 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (10.3 g, 71.0 mmol, 97.4％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: DMF 40 mL 중 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (10.3 g, 71.0 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (10.4 g, 78.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에테르 (1400 mL) 및 물 (500 mL)에 부었다. 에테르 층을 물 (5×500 mL)로 추출하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (S)-N-히드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (10.0 g, 55.7 mmol, 78.5％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: THF (200 mL) 중 (S)-N-히드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (9.88 g, 55.01 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (4.703 mL, 60.51 mmol)를 첨가한 후에 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.54 mL, 60.51 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하여 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 25％→100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여 (S)-2,2-디메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (12.28 g, 47.65 mmol, 86.63％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 오버헤드 교반 장치가 장착된 3000 mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 중의 DMF 600 mL에 질소하에서 2-메틸피리딘-3-올 (71.8 g, 658 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2℃로 냉각시켰다. 60％ 수소화나트륨 (26.3 g, 658 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도는 10℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 반응물을 주위 온도로 1시간 동안 가온하면서 교반하였다. DMF 400 mL의 용액 중 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (150 g, 658 mmol)을 2번에 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 유지시켰다. 피리딘-2-티올 (73.1 g, 658 mmol)을 고체로서 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하여 상기 물질을 용해한 후에 3℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (26.3 g, 658 mmol)을 35분에 걸쳐 조금씩 첨가하면서, 내부 온도는 10℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 반응물을 빙조에서 꺼내어 12시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 상기 반응물을 4배 부피 (8 L)의 염수로 희석하여 30분 동안 교반하였고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고, 여액을 MTBE (전체 10 L)로 추출하였다. MTBE 상을 진공하에 농축시켰다. 상기 고체를 농축된 물질과 합하고 에틸 아세테이트 (3 L) 중에 용해하였다. 유기 층을 염수 (4×1 L)로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 형성된 고체를 분말로 분쇄하고, 진공하에 4시간 동안 건조시켰다. 상기 분말을 생성물 10 g 당 MTBE 30 mL 중에 취하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 진공하에 건조 (2시간)시켰다. 모액을 농축시키고, MTBE (동일한 희석률)로 연화처리하였다. 상기 고체를 합하고 3시간 동안 진공하에 건조시켜서 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (181 g, 85％)을 수득하였다.
단계 E: 빙조에서 냉각시킨 진한 H2SO4 (90 mL)에 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (43 g, 130 mmol)을 조금씩 첨가하면서 내부 온도가 50℃를 넘지는 않으나 25℃ 미만이 되지는 않도록 하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 상기 반응물이 냉각되기 시작할 때까지 빙조에서 교반하였고, 이 시점에 상기 반응물을 빙조에서 꺼내어 상기 혼합물을 50℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 상기 혼합물을 3분에 걸쳐 빙수 (물 중 30％ 얼음 약 1400 mL)에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 5℃로 추가로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 4 M NaOH (약 800 mL)를 사용하여 pH 약 10이 될 때까지 중화시키면서 내부 온도는 20℃ 미만으로 유지시켰고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, MTBE (5×150 mL) 및 헥산 (5×100 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜서 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (43 g, 96％)를 수득하였다.
단계 F: NaOH (2 M, 90 mL, 182 mmol)의 용액에 0℃에서 브롬 (8.71 g, 54 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 디옥산 (100 mL) 중 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피콜린아미드 (11.2 g, 36.3 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 상기 반응물을 염기성화하였고, 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜서 5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-아민 (4.1 g, 41％)을 수득하였다.
단계 G: 플라스크에 (S)-2,2-디메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (4.5 g, 18 mmol), 나트륨 티오시아네이트 (1.3 g, 15 mmol), 피리딘 (3.8 mL, 46 mmol) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 충전하였다. 상기 반응물을 교반하고, 40℃에서 45분 동안 가열하였다. 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (3.2 g, 10 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 25％→100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여 (R)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-N-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (3.8 g, 7.7 mmol, 75％ 수율)을 수득하였다.
단계 H: 플라스크에 (R)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-N-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (3.8 g, 7.683 mmol)을 충전하고, 에탄올 (40 mL)을 첨가하였다. 3 M HCl (5.122 mL, 15.37 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 70℃로 가열한 후에 주위 온도로 냉각시켰다. 에탄올을 진공하에 제거하고 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 대부분의 생성물을 수성 층으로부터 분쇄하고, 여과로 수집하였다. 고체 및 유기 층의 잔류물을 실리카겔 (에틸 아세테이트 중 10％→15％ 메탄올)에서 정제하여 (R)-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올 (2.877 g, 6.330 mmol, 82.38％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 455.1 (M+H).
실시예 150
(S)-2-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00130
단계 A: 오버헤드 교반 장치가 장착된 3000 mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 중의 DMF 600 mL에 질소하에서 2-메틸피리딘-3-올 (71.8 g, 658 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 2℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (60％, 26.3 g, 658 mmol)을 내부 온도가 10℃를 넘지 않게 하는 속도로 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 1시간 동안 가온하면서 교반하였다. DMF 400 mL의 용액 중 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (150 g, 658 mmol)을 2번에 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 유지시켰다. 상기 반응물에 주위 온도에서 피리딘-2-티올 (73.1 g, 658 mmol)을 고체로서 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하여 상기 물질을 용해하였다. 상기 반응물을 3℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (26.3 g, 658 mmol)을 내부 온도가 10℃를 넘지 않게 하는 속도로 35분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 빙조에서 꺼내어 12시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 상기 반응물을 4배 부피 (8 L)의 염수로 희석하여 30분 동안 교반하였고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고, 여액을 MTBE (전체 10 L)로 추출하였다. MTBE 상을 진공하에 농축시켰다. 상기 고체를 농축된 물질과 합하고 에틸 아세테이트 (3 L) 중에 용해하였다. EtOAc를 염수 (4×1 L)로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 형성된 고체를 분말로 분쇄하고, 진공하에 4시간 동안 건조시켰다. 상기 분말을 생성물 10 g 당 MTBE 30 mL 중에 취하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 진공하에 건조 (2시간)시켰다. 모액을 농축시키고, MTBE (동일한 희석률)로 연화처리하였다. 상기 고체를 합하고 3시간 동안 진공하에 건조시켜서 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (181 g, 85％)을 수득하였다.
단계 B: 빙조에서 냉각시킨 진한 H2SO4 (90 mL)에 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (43 g, 130 mmol)을 조금씩 첨가하면서 내부 온도가 50℃를 넘지는 않으나 25℃ 미만이 되지는 않도록 하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 상기 반응물이 냉각되기 시작할 때까지 빙조에서 교반하였고, 이 시점에 상기 반응물을 빙조에서 꺼내어 상기 혼합물을 50℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 3분에 걸쳐 빙수 (물 중 30％ 얼음 약 1400 mL)에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 5℃로 추가로 냉각시키고, 4 M NaOH (약 800 mL)를 사용하여 pH 약 10이 될 때까지 중화시키면서 내부 온도는 20℃ 미만으로 유지시켰고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 여과하고, MTBE (5×150 mL) 및 헥산 (5×100 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜서 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (43 g, 96％)를 수득하였다.
단계 C: 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 2 M 수성 수산화나트륨 (343 mL, 686 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 브롬 (12 mL, 257 mmol)을 첨가하고, 빙조를 치우고 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (58 g, 171 mmol)를 디옥산 약 600 mL 중의 슬러리로서 한번에 첨가하였다. 30분 후, 진한 HCl을 1 mL씩 나누어 첨가하여, 상기 혼합물을 pH 약 1이 되도록 조정하였다. 상기 반응물을 15분 동안 교반하고, 상기 용액에 4 N NaOH를 pH 약 10이 될 때까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (3×750 mL)로 추출하고, 물 (2×250 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 물질을 진공하에 50℃에서 건조시켰고, 이 시점에 적색 고체가 형성되었다. 상기 고체를 CH2Cl2 (물질 5 g 당 CH2Cl2 약 40 mL)로 연화처리하고 고체를 여과하였다. 상기 고체를 CH2Cl2로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 상기 물질을 실리카겔 (3％ MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 적색 고체를 수득하였다. 2개의 수집물들을 합하여 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (24 g, 45％)을 수득하였다.
단계 D: O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (74.6 g, 765 mmol)를 THF (1 L) 중에 용해하여 피리딘 (123 mL, 1531 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 메타크릴로일 클로라이드 (37.4 mL, 383 mmol)를 서서히 첨가하고 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하여 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 N-메톡시-N-메틸메타크릴아미드 (56.5 g, 335 mmol, 87.5％ 수율)를 수득하였다.
단계 E: 둥근 바닥 플라스크에 t-BuOH (850 mL), 물 (850 mL), Ad-믹스-α (230 g, 166 mmol) 및 메탄술폰아미드 (15.8 g, 166 mmol)를 충전하였다. 상기 혼합물을 2개의 상 모두가 투명해질 때까지 (약 5분) 주위 온도에서 교반한 후에 0℃로 냉각시키고, 이후에 오렌지색 염이 침전되었다. N-메톡시-N-메틸메타크릴아미드 (21.5 g, 166 mmol)를 첨가하고, 불균일 슬러리를 0℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하여 주위 온도로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 중아황산나트륨 (223 g)을 서서히 조금씩 첨가하여 켄칭시키고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (3×300 mL)로 추출하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (R)-2,3-디히드록시-N-메톡시-N,2-디메틸프로판아미드 (32.7 g, 200 mmol, 120％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 F: (R)-2,3-디히드록시-N-메톡시-N,2-디메틸프로판아미드 (32 g, 196 mmol)를 2,2-디메톡시프로판 (241 mL, 1961 mmol) 중에 용해하여 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (3.73 g, 19.6 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨과 CH2Cl2 사이에 분배하여 CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (R)-N-메톡시-N,2,2,4-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복스아미드 (22.9 g, 113 mmol, 57.5％ 수율)를 수득하였다.
단계 G: (R)-N-메톡시-N,2,2,4-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복스아미드 (22.9 g, 113 mmol)를 THF (500 mL) 중에 용해하고 -78℃로 냉각시켰다. 1 M LAH (124 mL, 124 mmol)를 적하 깔때기를 통해 약 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 30분 더 교반하여 포화 수성 NH4Cl (125 mL)을 첨가하고, 상기 반응물이 주위 온도로 가온되도록 하였다. 여과한 후에, 상기 슬러리 혼합물을 EtOAc로 여러회 세척하고 농축시켜서 조 (R)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 (10 g, 69.4 mmol, 61.6％ 수율)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 H: (R)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 (6.9 g, 48 mmol)를 1:1 메탄올:물 (100 mL) 중에 용해하고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.3 g, 48 mmol) 및 Na2CO3 (2.5 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고 남아있는 물질을 CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (S)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (5.7 g, 36 mmol, 75％ 수율)을 수득하였다.
단계 I: (S)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (5.7 g, 36 mmol)을 DMF (120 mL) 중에 용해하고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (4.8 g, 36 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후에, 교반하에 물 (600 mL)에 부었다. 15분 후, 혼탁한 현탁액을 EtOAc로 추출하여 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (R)-N-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (6.4 g, 33 mmol, 92％ 수율)를 수득하였다.
단계 J: (R)-N-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (6.4 g, 33.1 mmol)를 Et2O (150 mL) 중에 용해하고, 메탄술포닐 클로라이드 (2.21 mL, 28.4 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (3.96 mL, 28.4 mmol)을 적가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100％ CH2Cl2)에서 정제하여 (R)-2,2,4-트리메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (5.8 g, 21.3 mmol, 64.6％ 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 K: (R)-2,2,4-트리메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (350 mg, 1.29 mmol)를 CH3CN (6 mL) 중에 용해하였다. NaNCS (104 mg, 1.29 mmol) 및 피리딘 (260 ㎕, 3.22 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 45분 동안 45℃로 가열하였다. 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (200 mg, 0.644 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 물에 부어 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 80％ EtOAc)에서 정제하여 (S)-N-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (55 mg, 0.108 mmol, 16.8％ 수율)을 수득하였다.
단계 L: (S)-N-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (55 mg, 0.108 mmol)을 EtOH (3 mL) 중에 용해하였다. 1 M HCl (0.3 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 1 M HCl (0.3 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 CH2Cl2 사이에 분배하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc 중 15％ 메탄올)에서 정제하여 (S)-2-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올 히드로클로라이드 (34.9 mg, 0.0691 mmol, 63.9％ 수율)를 HCl 염 형성 후에 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 451.1 (M+H-H2O-HCl) (100) 및 469.1 (M+H-HCl) (30).
실시예 151
(R)-2-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure 112010025138127-pct00131
단계 A: 오버헤드 교반 장치가 장착된 3000 mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 중의 DMF 600 mL에 질소하에서 2-메틸피리딘-3-올 (71.8 g, 658 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 2℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (60％, 26.3 g, 658 mmol)을 내부 온도가 10℃를 넘지 않게 하는 속도로 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 1시간 동안 가온하면서 교반하였다. DMF 400 mL의 용액 중 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (150 g, 658 mmol)을 2번에 나누어 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 유지시켰다. 상기 반응물에 주위 온도에서 피리딘-2-티올 (73.1 g, 658 mmol)을 고체로서 조금씩 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하여 상기 물질을 용해하였다. 상기 반응물을 3℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (26.3 g, 658 mmol)을 35분에 걸쳐 다시 조금씩 첨가하면서 내부 온도가 10℃를 넘지 않게 하였다. 상기 반응물을 빙조에서 꺼내어 12시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 상기 반응물을 4배 부피 (8 L)의 염수로 희석하여 30분 동안 교반하였고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고, 여액을 MTBE (전체 10 L)로 추출하였다. MTBE 상을 진공하에 농축시켰다. 상기 고체를 농축된 물질과 합하고 에틸 아세테이트 (3 L) 중에 용해하였다. EtOAc를 염수 (4×1 L)로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 형성된 고체를 분말로 분쇄하고, 진공하에 4시간 동안 건조시켰다. 상기 물질을 생성물 10 g 당 MTBE 30 mL 중에 취하고, 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 진공하에 건조 (2시간)시켰다. 모액을 농축시키고, MTBE (동일한 희석률)로 연화처리하였다. 상기 고체를 합하고 3시간 동안 진공하에 건조시켜서 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (181 g, 85％)을 수득하였다.
단계 B: 빙조에서 냉각시킨 진한 H2SO4 (90 mL)에 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜리노니트릴 (43 g, 130 mmol)을 조금씩 첨가하면서 내부 온도가 50℃를 넘지는 않으나 25℃ 미만이 되지는 않도록 하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 상기 반응물이 냉각되기 시작할 때까지 빙조에서 교반하였고, 이 시점에 상기 반응물을 빙조에서 꺼내어 상기 혼합물을 50℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 3분에 걸쳐 빙수 (물 중 30％ 얼음 약 1400 mL)에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 5℃로 추가로 냉각시키고, 4 M NaOH (약 800 mL)를 내부 온도가 20℃를 넘지 않는 속도로 사용하여 pH 약 10으로 중화시켰고, 이 시점에 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 여과하고, MTBE (5×150 mL) 및 헥산 (5×100 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜서 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (43 g, 96％)를 수득하였다.
단계 C: 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 2 M 수성 수산화나트륨 (343 mL, 686 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 브롬 (12 mL, 257 mmol)을 첨가하고, 빙조를 치우고 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피콜린아미드 (58 g, 171 mmol)를 디옥산 약 600 mL 중의 슬러리로서 한번에 첨가하였다. 30분 후, 진한 HCl을 pH 약 1이 될 때까지 1 mL씩 나누어 첨가하였다. 상기 반응물을 15분 동안 교반하고, 상기 용액에 4 N NaOH를 pH 약 10이 될 때까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (3×750 mL)로 추출하고, 물 (2×250 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 물질을 진공하에 50℃에서 건조시켰고, 이 시점에 적색 고체가 형성되었다. 상기 고체를 CH2Cl2 (물질 5 g 당 CH2Cl2 약 40 mL)로 연화처리하고 고체를 여과하였다. 상기 고체를 CH2Cl2로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 물질을 실리카겔 (3％ MeOH/CH2Cl2)에서 정제하여 적색 고체를 수득하였다. 2개의 수집물들을 합하여 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (24 g, 45％)을 수득하였다.
단계 D: O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (74.6 g, 765 mmol)를 THF (1 L) 중에 용해하여 피리딘 (123 mL, 1531 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 메타크릴로일 클로라이드 (37.4 mL, 383 mmol)를 서서히 첨가하고 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하여 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 N-메톡시-N-메틸메타크릴아미드 (56.5 g, 335 mmol, 87.5％ 수율)를 수득하였다.
단계 E: 둥근 바닥 플라스크에 tBuOH (850 mL), 물 (850 mL), Ad-믹스-β (230 g, 166 mmol) 및 메탄술폰아미드 (15.8 g, 166 mmol)를 충전하였다. 상기 혼합물을 2개의 상 모두가 투명해질 때까지 (약 5분) 주위 온도에서 교반한 후에 0℃로 냉각시키고, 이후에 오렌지색 염이 침전되었다. N-메톡시-N-메틸메타크릴아미드 (21.5 g, 166 mmol)를 첨가하고, 불균일 슬러리를 0℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하여 주위 온도로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 중아황산나트륨 (223 g)을 서서히 조금씩 첨가하여 켄칭시키고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (3×300 mL)로 추출하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (S)-2,3-디히드록시-N-메톡시-N,2-디메틸프로판아미드 (32 g, 196 mmol, 118％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 F: (S)-2,3-디히드록시-N-메톡시-N,2-디메틸프로판아미드 (32 g, 196 mmol)를 2,2-디메톡시프로판 (241 mL, 1961 mmol) 중에 용해하여 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (3.73 g, 19.6 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 CH2Cl2와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하여 CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 플러그 (1.5 L, 헥산 중 25％ EtOAc로 용출시킴)에서 정제하여 (S)-N-메톡시-N,2,2,4-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복스아미드 (23.1 g, 114 mmol, 58.0％ 수율)를 수득하였다.
단계 G: (S)-N-메톡시-N,2,2,4-테트라메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복스아미드 (23.1 g, 114 mmol)를 THF (600 mL) 중에 용해하여 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H (톨루엔 중 1 M, 125 mL, 125 mmol)를 적하 깔때기를 통해 약 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 30분 더 -78℃에서 교반한 후에 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 2개의 층들을 실리카 플러그를 통해 여과하고 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (S)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 (16.4 g, 114 mmol, 100％ 수율)를 수득하였다.
단계 H: (S)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 (5.8 g, 40 mmol)를 1:1 메탄올:물 (100 mL) 중에 용해하고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.8 g, 40 mmol) 및 Na2CO3 (2.1 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후에 진공하에 농축시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (R)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (4.8 g, 30 mmol, 75％ 수율)을 수득하였다.
단계 I: (R)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 옥심 (4.8 g, 30 mmol)을 DMF (100 mL) 중에 용해하고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (4.0 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후에, 교반하에 물 (600 mL)에 부었다. 15분 후, 혼탁한 현탁액을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 (S)-N-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (5.5 g, 28 mmol, 94％ 수율)를 수득하였다.
단계 J: (S)-N-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (5.5 g, 28.4 mmol)를 Et2O (150 mL) 중에 용해하고, 메탄술포닐 클로라이드 (2.21 mL, 28.4 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (3.96 mL, 28.4 mmol)을 적가하고 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100％ CH2Cl2)에서 정제하여 (S)-2,2,4-트리메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (4.7 g, 17.3 mmol, 60.9％ 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 K: (S)-2,2,4-트리메틸-N-(메틸술포닐옥시)-1,3-디옥솔란-4-카르브이미도일 클로라이드 (438 mg, 1.61 mmol)를 CH3CN (6 mL) 중에 용해하여 NaNCS (131 mg, 1.61 mmol) 및 피리딘 (311 ㎕, 3.87 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 45분 동안 45℃로 가열하였다. 3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (200 mg, 0.644 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 물에 부어 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 80％ EtOAc)에서 정제하여 (R)-N-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (65 mg, 0.128 mmol, 19.8％ 수율)을 수득하였다.
단계 L: (R)-N-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (65 mg, 0.128 mmol)을 EtOH (3 mL) 중에 용해하고 1 M HCl (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 1 M HCl (0.3 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (EtOAc 중 15％ 메탄올)에서 정제하여 (R)-2-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올 히드로클로라이드 (42.6 mg, 0.0844 mmol, 66.0％ 수율)를 HCl 염 형성 후에 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 469.1 (M+H-HCl).
실시예 A
시험관내 글루코키나제 검정
본 발명의 글루코키나제 활성화제의 시험관내 효능을 하기하는 2가지 별도의 검정으로 평가하였다: 글루코스를 고정된 생리적 관련 농도에서 사용하여 각 화합물의 역가를 평가하는 EC50 검정, 및 화합물을 고정된 거의 포화 (가능한 경우) 농도로 사용하여 글루코스에 대한 Vm 및 S0 .5에 미치는 효과를 평가하는 글루코스 S0 .5 검정. 상기 검정 각각에서, 글루코키나제 활성은 NAD+ 및 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제를 함유하는 커플링된 검정 시스템에서 340 nm에서의 흡광도 증가를 모니터링하여 추정하였다. 자동온도조절로 제어되는 흡광도 플레이트 판독기 (스펙트라맥스(Spectramax) 340PC, 몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corp.)) 및 투명한 96-웰 평평 바닥 폴리스티렌 플레이트 (코스타(Costar) 3695, 코닝(Corning))를 사용하여 30℃에서 검정을 수행하였다. 각각의 50 ㎕ 검정 혼합물은 10 mM K+MOPS, pH 7.2, 2 mM MgCl2, 50 mM KCl, 0.01％ 트리톤(Triton) X-100, 2％ DMSO, 1 mM DTT, 1 mM ATP, 1 mM NAD+, 5 U/mL 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제, 대략 5 또는 0.2 nM의 인간 글루코키나제 및 (검정법에 따라) 다양한 농도의 글루코스 및 시험 화합물을 함유하였다. 340 nm에서의 흡광도를 5분의 기간에 걸쳐 역학적으로 모니터링하고 (10초/주기), 속도는 원시 데이타에 대한 선형 피트의 기울기로부터 추정하였다.
글루코키나제 EC 50 검정:
본 검정에서는, 글루코스 농도는 5 mM로 고정하면서, 대조군 및 시험 화합물은 전형적으로 최고 용량 50 μM 내지 최저 용량 대략 2.5 nM의 범위의 10-점, 3-배 희석 계열로 다양하게 하였다. 특정 검정에서는, 검정 완충제 중에 4％ 인간 혈청 알부민 (HSA)을 포함시키고 EC50 값 추정치를 HSA 부재시에 결정된 값과 비교하여 각 시험 화합물의 혈장 단백질 결합 잠재력을 평가하였다.
각 경우 (HSA를 포함하거나 또는 포함하지 않음)에서, 표준 4-파라미터 로지스틱(logistic) 모델 (식 1)을 원시 데이타에 대해 핏팅하였다 (속도 vs. 화합물의 농도):
<식 1>
Figure 112010025138127-pct00132
(여기서, x는 화합물의 농도이고, y는 추정된 속도이고, A 및 B는 각각 최저 및 최고 점근선이고, C는 EC50이며, D는 힐 기울기(Hill slope)임).
EC50은 최고 점근선과 최저 점근선 사이의 중앙점 또는 굴곡점으로서 정의된다.
본원에서 예시된 화합물은 상기한 검정에서 6 내지 50,000 nM 범위의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본원에서 예시된 특정 화합물은 2 nM 내지 5000 nM 범위의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본원에서 예시된 특정 화합물은 상기 검정을 HSA 없이 수행했을 경우에 10 내지 400 범위의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본원에서 예시된 특정 화합물은 상기 검정을 4％ HSA를 사용하여 수행했을 경우에 30 내지 1000 범위의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
글루코스 S 0 .5 검정:
본 검정에서는, 대조군 및 시험 화합물의 농도는 가능하다면 전형적으로 50 μM인 포화 농도로 또는 포화 농도 가까이로 고정시켰지만, 글루코스 농도는 80 내지 대략 0.16 mM 범위의 10-점, 2-배 희석 계열로 다양하게 하였다. EC50 검정에서 사용된 것과 동일한 4-파라미터 로지스틱 모델 (식 1)을 이용하여 관련 역학 파라미터를 추정하였다. 본 검정에서, 변수 및 파라미터의 정의는 x가 글루코스의 농도를 나타내고 B가 포화 글루코스에서의 속도 (Vm)이고 C가 글루코스에 대한 S0 .5 (Vm/2에서의 글루코스 농도)이며 D가 힐 계수(Hill Coefficient)인 것을 제외하고는 유사하다.
본원에서 예시된 특정 화합물은 상기한 검정에서 0.3 내지 5 mM의 S0 .5를 갖는 것으로 밝혀졌다. 본원에서 예시된 특정 화합물은 0.30 내지 1.5 mM의 S0 .5를 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 B
마우스 PK 연구
표 1에 나타낸 각 화합물 ("시험 화합물")의 경구 약력학을 다음과 같이 결정하였다:
재료
시험 화합물을 CD-1 마우스에게 IV 투여하기 위해 PEG400:에탄올:염수 (40:20:40, 부피비) 중에 제제화하고, IV 투여 및 PO 투여하기 위해 물 중 30％ 캡티솔(Captisol) 중에 제제화하였다. 라베탈올(Labetalol)을 CD-1 마우스 샘플의 LC-MS/MS 검정을 위한 내부 표준물로 사용하였다.
성숙 수컷 CD-1 마우스는 미국 미시건주 포티지에 소재하는 찰스 리버 래버러토리즈(Charles River Laboratories)에서 구하였다. 연구 시작 시점에 각 CD-1 마우스는 체중이 대략 30 g이었고, 7주령 내지 9주령이었다. 모든 CD-1 마우스를 어레이 바이오파마 인크.(Array BioPharma Inc.)의 동물사육장에 5일 이상 순응시킨 후에 IV 투여량 (5 mL/kg)을 꼬리 정맥 주사하거나 PO 투여량 (10 mL/kg)을 경구 위관영양법으로 투여하였다.
동물을 CO2 흡입으로 안락사시키고, 혈액 샘플을 항-응혈제로서 물 중 1.5％ EDTA 용액 (w/v; pH는 5 N NaOH를 사용하여 7.4로 적정함. 혈액:EDTA의 최종 비율은 대략 1:9였음)을 함유하는 시린지로의 심장 천자로 수집하였다. 혈장을 혈액 샘플로부터의 원심분리로 수확하고, 분석할 때까지 -20℃에 저장하였다. 하기 시점에 IV 투여 샘플을 수집하였다: 투여후 제0.017시간, 제0.083시간, 제0.25시간, 제0.5시간, 제1시간, 제2시간, 제4시간, 제8시간, 제12시간 및 제24시간. 하기 시점에 PO 투여 샘플을 수집하였다: 투여후 제0.25시간, 제0.50시간, 제1시간, 제4시간, 제8시간 및 제24시간.
방법
마우스 혈장 20 ㎕에 아세토니트릴 중 0.1％ 아세트산 200 ㎕를 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 시험 화합물의 40 ㎍/mL 원액 용액을 아세토니트릴 중에 우선 계열 희석 (3-배)하여 단일 12-점 보정 곡선을 작성하였다. 이어서, 시험하지 않은(naive) CD-1 마우스 혈장 (20 ㎕)을 각각의 표준 용액 (200 ㎕)에 첨가하였다. 이어서, 내부 표준물 (라베탈올; 아세토니트릴 중 0.1 ㎍/mL, 180 ㎕)의 원액 용액을 각각의 표준 용액 및 샘플 용액에 총 부피 400 ㎕로 첨가하였다. 샘플을 5분 동안 볼텍싱으로 혼합하고, 알레그라(Allegra) X-12R 원심분리기 (벡크만 코울터(Beckman Coulter), 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재)에서 15분 동안 대략 1,500×g로 4℃에서 회전시켰다. 각 상등액 100 ㎕ 분취액을 550 ㎕ 퍼스널 피페터(Personal Pipettor) (아프리코트 디자인즈(Apricot Designs), 미국 캘리포니아주 몬로비아 소재)를 사용하여 96웰 플레이트로 옮기고, HPLC 등급의 물로 1:1로 희석하였다. 생성된 플레이트를 플레이트 매트로 밀폐시켜 LC-MS/MS로 분석하였다.
LC-MS/MS 시스템은 HTC-PAL 자동샘플수집기 (립 테크놀로지스, 인크.(Leap Technologies, Inc.), 미국 노쓰캐롤라이나주 카르보로 소재), HP1100 HPLC (아질런트 테크놀로지스 인크.(Agilent Technologies Inc.), 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재) 및 API4000 삼중 사중극자 질량 분석계 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)로 구성되었다. 분석물 및 내부 표준물의 크로마토그래피 체류는 이동상 A (수성 0.1％ 포름산 및 1％ IPA) 및 이동상 B (아세토니트릴 중 0.1％ 포름산)를 사용한 구배 조건의 베타실 페닐-헥실(Betasil Phenyl-Hexyl) 컬럼 (2.1×30 mm, 3 ㎛ 입도, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific))으로 달성되었다. 재평형화 시간을 포함하여 단일 주입에 대한 총 운행 시간은 3.5분이었다. 분석물의 질량 분광 검출은 ESI+ 이온화 방식을 사용하여 수행되었다. 이온 전류는 시험 화합물 원액 용액의 주입 동안 최적화시켰다. 분석물의 반응을 각 화합물 고유의 전이에 대한 다중 반응 모니터링 (MRM (Multiple Reaction Monitoring))으로 결정하였다.
결론
어플라이드 바이오시스템즈 애널리스트(Applied Biosystems Analyst) 소프트웨어 (버전 1.4.2)를 사용하여 데이타를 획득하고 프로세싱하였다. 보정은 내부 표준물에 대한 분석물의 피크 면적 비율을 표준 샘플의 공칭 농도의 함수로서 플롯팅하여 달성하였다. 보정 모델은 1/x의 가중 인자를 사용하여 보정 곡선의 2차 회귀를 통해 생성되었다. 상기 모델을 이용하여 모든 샘플 중의 농도를 계산하였다. 본 분석에서의 정량 하한 (LLOQ)은 한자리 숫자의 ㎍/mL 범위 (2.03 또는 6.10 ㎍/mL)였다.
약력학 파라미터는 사내(社內) 엑셀? (마이크로소프트 코포레이션(Microsoft Corporation), 미국 워싱턴주 레드몬드 소재) 마크로, PK 툴박스(Toolbox) 버전 2.0을 사용한 수립된 비-분획 방법으로 계산하였다. 각 시점에서 반복군 동물 (n = 3)로부터 시험 화합물의 혈장 농도 평균을 구하였다. 평균 농도 vs. 시간을 모델링하여 PK 파라미터를 결정하였다. 혈장 농도의 표준 편차는 2개 초과의 반복값을 비교에 사용할 수 있는 경우 (즉, LLOQ 초과의 값)에만 결정하였다. 혈장 농도 vs. 시간에 대한 곡선하면적 (AUC)은 선형 사다리꼴 통합을 이용하여 결정하였다. 마지막 측정가능한 농도로부터 무한대까지의 AUC 부분은 식 Ct/kel (여기서, Ct는 마지막 측정가능한 농도를 나타내고, kel은 제거율 상수임)로부터 추정하였다. kel은 농도 vs. 시간 곡선으로부터 반대수 플롯의 최종 시점에서의 사용자 선택된 데이타 점의 선형 회귀로 결정하였다. 마지막 시점으로부터의 외삽 이전과 이후의 AUC 값 합은 AUCinf 값으로 보고하였다. 경구 생체이용률은 IV 및 PO 투여에 대한 평균 용량-표준화된 AUCinf 값의 비율을 구하여 계산하였다.
상기 기재는 본 발명의 원리를 단지 예시하기 위한 것으로 간주된다. 추가로, 수많은 변형 및 변화가 당업자에게 매우 명백할 것이기 때문에, 본 발명을 상기 기재한 바와 같이 나타낸 정확한 구성 및 방법으로 제한하려는 것이 아니다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물이 하기하는 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주될 수 있다.
단어 "포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는" 및 "함유한다"가 본 명세서 및 하기하는 청구범위에 사용되는 경우, 이것은 언급된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하기 위한 것이지만 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 이것들의 집단의 존재 및 부가를 배제하지 않는다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
    <화학식 I>
    Figure 112013084013239-pct00167

    상기 식에서,
    R13은 폴리히드록시-(2-6C)알킬, 메톡시(폴리히드록시-(3-6C)알킬) 또는 폴리히드록시-(5-6C)시클로알킬이고,
    L은 O 또는 S이고,
    D2는 N 또는 CH이고,
    R2는 Ar1, hetAr1, hetAr2 또는 hetAr3이고,
    Ar1은 페닐 또는 나프틸이고, 이것들 각각은 (1-6C)알킬, F, Br, CF3, OH, CN, SO2Me, C(=O)NH(1-3C알킬)N(알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc1로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고,
    hetAr1은 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 가지며 (1-6C알킬), Cl, CF3 및 (1-6C알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴기이고,
    hetAr2는 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 임의로는 고리 산소 원자를 갖는 부분 불포화 5,6 또는 6,6 바이시클릭 헤테로아릴 고리계이고,
    hetAr3은 1개 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로아릴 고리이고,
    R3은 Cl, Br, CF3, 아릴, hetAra, SR6 또는 OR6이고,
    hetAra는 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고,
    R6은 Ar2, hetAr4, (1-6C알킬), -(1-6C알킬)OH, 폴리히드록시(1-6C알킬), -CH(R9)-Ar3, -CH(R10)-hetAr5, hetAr6, 1개 내지 4개의 OH로 치환된 (5-6C)시클로알킬, (1-3C알콕시)(1-6C알킬) 또는 시클로프로필(1-6C알킬)이고,
    Ar2는 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이고,
    hetAr4는 1개 내지 3개의 질소 원자를 가지며 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬), C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고,
    Ar3은 F, Cl, Br 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이고,
    hetAr5는 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
    hetAr6은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 헤테로원자를 가지며 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(1-6C알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C알킬) 및 C(=O)NH(1-3C알킬)N(1-3C알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로방향족 고리 (단, 상기 고리는 O-O 결합은 함유하지 않음)이고,
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (1-6C)알킬OH 또는 CF3이며,
    hetCyc1 및 hetCyc2는 독립적으로 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R13이 폴리히드록시-(2-6C)알킬 또는 폴리히드록시-(5-6C)시클로알킬이고,
    R6이 Ar2, hetAr4, (1-6C알킬), -(1-6C알킬)OH, 폴리히드록시(1-6C알킬), -CH(R9)-Ar3, -CH(R10)-hetAr5, hetAr6, 또는 1개 내지 4개의 OH로 치환된 (5-6C)시클로알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R13이 1,2-디히드록시(2-6C알킬) 또는 메톡시(폴리히드록시(3-6C)알킬)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R13이 하기로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure 112013084013239-pct00168
  5. 제1항에 있어서, R3이 SR6이고, 여기서의 R6은 (1-3C알콕시)(1-6C알킬), 시클로프로필(1-6C알킬), 또는 (1-6C알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 hetAr1인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R3이 SR6인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R3이 SR6이고, 여기서의 R6은 (1-6C)알킬, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(1-6C 알킬), C(=O)OH, C(=O)O(1-6C 알킬), C(=O)NH(1-3C 알킬)N(1-3C알킬)2 및 C(=O)NH(1-3C 알킬)hetCyc2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 hetAr4인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112013084013239-pct00169

    상기 식에서,
    R13은 1,2-디히드록시에틸이고,
    D2는 N 또는 CH이고,
    R2는 페닐, 피리딜 또는 피라졸릴이고, 이것들 각각은 1개 이상의 (1-6C)알킬기로 임의로 치환되며,
    R6은 페닐, 피리딜 또는 (1-6C알킬)OH이고, 여기서의 상기 페닐 및 피리딜은 1개 이상의 (1-6C)알킬기로 임의로 치환된다.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 Ic>
    Figure 112013084013239-pct00170

    상기 식에서,
    R13은 디히드록시(2-6C)알킬 또는 메톡시(디히드록시(3-6C)알킬)이고,
    R2는 피리딜 또는 피라졸릴 고리이고, 이것들 각각은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며,
    R6은 (1-3C알콕시)(1-6C알킬), 시클로프로필(1-6C알킬), 또는 (1-6C알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피리딜이다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 Id>
    Figure 112013084013239-pct00171

    상기 식에서,
    R13은 1,2-디히드록시(2-6C)알킬 또는 메톡시(1,2-디히드록시(3-6C)알킬)이고,
    R2는 피리드-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일이고, 이것들 각각은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며,
    R6은 메톡시(2-3C알킬), 시클로프로필메틸, 또는 (1-6C알킬)로 임의로 치환된 피리딜-2-일이다.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R13이 하기 구조로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure 112013084013239-pct00172
  13. 제1항에 있어서,
    (S)-1-(5-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-트리플루오로메틸-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-페닐티오-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일) 에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-페닐티오-3-(피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5(2히드록시에틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(4-플루오로페녹시)-5-피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일) 에탄-1,2-디올;
    (R)-1-(2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에탄-1,2-디올;
    (R)-1-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-에탄-1,2-디올;
    (1S)-1-(5-(5-브로모-3-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-브로모-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (R)-1-(2-(5-브로모-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-(2-히드록시에틸티오)-3-(피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-5-(2-메틸피리딘-3-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-(2-메틸피리딘-3-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    Figure 112015032064803-pct00173

    Figure 112015032064803-pct00174

    Figure 112015032064803-pct00175

    Figure 112015032064803-pct00176

    Figure 112015032064803-pct00177

    Figure 112015032064803-pct00178

    Figure 112015032064803-pct00179

    Figure 112015032064803-pct00180

    Figure 112015032064803-pct00181

    Figure 112015032064803-pct00182

    Figure 112015032064803-pct00183

    Figure 112015032064803-pct00184

    Figure 112015032064803-pct00185

    Figure 112015032064803-pct00186

    Figure 112015032064803-pct00187

    Figure 112015032064803-pct00188

    Figure 112015032064803-pct00189

    Figure 112015032064803-pct00190

    Figure 112015032064803-pct00191

    Figure 112015032064803-pct00192

    Figure 112015032064803-pct00193

    Figure 112015032064803-pct00194

    Figure 112015032064803-pct00195

    Figure 112015032064803-pct00196

    Figure 112015032064803-pct00197

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    또는
    (S)-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(3-(2,6-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-(시클로프로필메틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일-아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-(3-메톡시프로필티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메틸프로판-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-(3-메틸피리딘-2-일티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일-아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(3-(2,4-디메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-2-메틸-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-(2-메톡시에틸티오)-3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (1S,2S)-1-(5-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-3-메톡시프로판-1,2-디올;
    (S)-2-메틸-1-(5-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)-피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일-아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(5-(5-(2-메톡시에틸티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일-아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (R)-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-2-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올; 및
    (R)-2-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    (S)-1-(5-(3-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)에탄-1,2-디올;
    (1S,2S)-1-(5-(3-(2-에틸피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-3-메톡시프로판-1,2-디올; 및
    (S)-2-메틸-1-(5-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판-1,2-디올
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. (a) 하기 화학식 II의 상응하는 화합물을 염기 촉매 또는 금속 촉매의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 II>
    Figure 112013084013239-pct00198

    <화학식 III>
    Figure 112013084013239-pct00199

    (b) 하기 화학식 IV의 상응하는 화합물을 염기 촉매 또는 금속 촉매의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 IV>
    Figure 112013084013239-pct00200

    <화학식 V>
    Figure 112013084013239-pct00201

    (여기서, X는 이탈 원자 또는 이탈기임)
    (c) D2가 CH인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 VI의 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 화학식 R13COCH2X의 화합물 (여기서, X는 이탈기 또는 이탈 원자임)과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 VI>
    Figure 112013084013239-pct00202

    (d) D2가 N인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 VII의 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 VII>
    Figure 112013084013239-pct00203

    <화학식 VIII>
    Figure 112013084013239-pct00204

    (여기서, R'는 C1-C6알킬이거나, 또는 C1-C6알킬로 임의로 치환된 아릴임)
    (e) R3이 SR6인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 IX의 상응하는 화합물을 적합한 염기의 존재하에 화학식 R6SH의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 IX>
    Figure 112013084013239-pct00205

    (f) 하기 화학식 XI의 상응하는 화합물을 적합한 염기의 존재하에 화학식 R3-Xb (여기서, Xb는 이탈 원자 또는 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 XI>
    Figure 112013084013239-pct00206

    (여기서, Xa는 이탈 원자 또는 이탈기임)
    (g) R3이 SR6인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XII의 상응하는 화합물을 적합한 염기의 존재하에 화학식 R6-Xc (여기서, Xc는 이탈 원자 또는 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 XII>
    Figure 112013084013239-pct00207

    (h) L이 O인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XIII의 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 또는 구리 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R2-Xd (여기서, Xd는 이탈 원자 또는 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 XIII>
    Figure 112013084013239-pct00208

    (i) 하기 화학식 XIV의 상응하는 화합물을 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에 화학식 R2LH (여기서, L은 O임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 XIV>
    Figure 112013084013239-pct00209

    (여기서, Xe는 이탈기 또는 이탈 원자임)
    (j) R13이 화학식
    Figure 112013084013239-pct00210
    (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XV의 상응하는 화합물을 산화제와 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 XV>
    Figure 112013084013239-pct00211

    (k) R13이 화학식
    Figure 112013084013239-pct00212
    인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XVI의 상응하는 화합물을 가수분해하는 단계, 또는
    <화학식 XVI>
    Figure 112013084013239-pct00213

    (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)
    (l) R13이 화학식
    Figure 112013084013239-pct00214
    (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XVII의 상응하는 화합물을 2 당량의 금속 수소화물 시약 또는 화학식 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, M은 금속 음이온임)의 유기금속 시약과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 XVII>
    Figure 112013084013239-pct00215

    (m) R13이 화학식
    Figure 112013084013239-pct00216
    (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XVIII의 상응하는 화합물을 금속 수소화물 시약 또는 화학식 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, M은 금속 음이온임)의 유기금속 시약과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 XVIII>
    Figure 112013084013239-pct00217

    (n) R13이 화학식
    Figure 112013084013239-pct00218
    (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XIX의 상응하는 화합물을 2 당량의 금속 수소화물 시약 또는 화학식 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, M은 금속 음이온임)의 유기금속 시약과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 XIX>
    Figure 112013084013239-pct00219

    (o) R13이 화학식
    Figure 112013084013239-pct00220
    (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, n은 0 내지 2임)인 화학식 I의 화합물의 경우에는, 하기 화학식 XX의 상응하는 화합물을 금속 수소화물 시약 또는 화학식 RxM 또는 (Rx)2M (여기서, 각각의 Rx는 수소 및 (1-2C알킬)기로부터 독립적으로 선택되며, M은 금속 음이온임)의 유기금속 시약과 반응시키는 단계, 및
    <화학식 XX>
    Figure 112013084013239-pct00221

    임의의 보호기(들)을 제거하고, 원한다면 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 제1항의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  19. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112013084013239-pct00222

    상기 식에서, R2는
    Figure 112013084013239-pct00223
    이다.
  20. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112013084013239-pct00224

    상기 식에서, R2, R3 및 L은 제1항에 정의된 바와 같다.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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  27. 삭제
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