TWI423799B - 葡萄糖激酶活化劑 - Google Patents

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Kevin Ronald Condroski
Jay Bradford Fell
John Peter Fischer
Indrani W Gunawardana
Ronald Jay Hinklin
Ajay Singh
Timothy M Turner
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Description

葡萄糖激酶活化劑
本發明係關於新穎化合物，包含該化合物之醫藥組合物，製造該化合物之方法，及該化合物於治療上之用途。更特定言之，其係關於某些葡萄糖激酶活化劑，其可用於治療將得利於葡萄糖激酶之活化作用之疾病與病症。
本申請案係主張關於2007年9月21日提出申請之美國臨時申請案號60/974,225之優先權，且可自WIPO網站之PCT/US2008/76401網頁獲得。
葡萄糖激酶(己糖激酶IV或D)為一種糖解酶，其係在肝臟與胰β細胞中，在關於葡萄糖利用性與新陳代謝作用之血糖調節上扮演一項重要角色。充作葡萄糖感測物，葡萄糖激酶係控制血漿葡萄糖含量。葡萄糖激酶係在降低血漿葡萄糖含量上扮演雙重角色：酵素在肝細胞中之葡萄糖所媒介活化作用有助於肝葡萄糖更新與糖原合成，然而其在胰β細胞中最終係引致胰島素分泌。此兩種作用係依次降低血漿葡萄糖含量。
臨床証據已証實具有減少與增加活性之葡萄糖激酶變型係個別地與年輕型糖尿病(MODY2)與幼年之持久胰島素過多低血糖(PHHI)有關聯。亦已報告非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)病患具有不適當地低之葡萄糖激酶活性。再者，葡萄糖激酶在糖尿病之飲食或基因動物模式中之過度表現，係無論是預防、改善或逆轉該疾病中病理學徵候之發展。因此，會活化葡萄糖激酶之化合物已被醫藥工業所尋找。
於2007年5月10日公告之國際專利申請案公報案號WO 2007/053345係揭示在3－位置上帶有亞甲基氧基連結之芳族基團，及在胺基上帶有雜芳基環譬如噻唑基或1,2,4－噻二唑基之某些2－胺基吡啶衍生物，作為葡萄糖激酶活化劑。
目前已發現在3－位置上帶有氧基－或硫基連結之芳族基團，及在胺基上帶有於噻唑或噻二唑環之4或3位置上被多羥烷基或多羥環烷基取代之噻唑基或1,2,4－噻二唑基之2－胺基吡啶衍生物，係個別為葡萄糖激酶活化劑。已發現某些此等化合物具有卓越之性質組合，其尤其是使彼等適合口服使用，具有經控制之血漿葡萄糖含量。
根據一方面，本發明係提供通式I 化合物
或其鹽，其中：R13 為多羥基－(2－6C)烷基、甲氧基(多羥基－(3－6C)烷基)或多羥基－(5－6C)環烷基；L為O或S；D2 為N或CH；R2 為Ar1 、hetAr1 、hetAr2 或hetAr3 ；Ar1 為苯基或萘基，其每一個係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、CF3 、OH、CN、 SO2 Me、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc1 ；hetAr1 為5－6員雜芳基，具有1－3個環氮原子，且視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C烷基)、Cl、CF3 及(1－6C烷基)OH；hetAr2 為部份不飽和之5,6或6,6雙環狀雜芳基環系統，具有1－2個環氮原子，且視情況具有環氧原子；hetAr3 為9－10員雙環狀雜芳基環，具有1－3個環氮原子；R3 為Cl、Br、CF3 、芳基、hetAra 、SR6 或OR6 ；hetAra 為具有1－2個環氮原子之6－員雜芳基；R6 為Ar2 、hetAr4 、(1－6C烷基)、－(1－6C烷基)OH、多羥基(1－6C烷基)、－CH(R9 )－Ar3 、－CH(R10 )－hetAr5 、hetAr6 、被1至4個OH取代之(5－6C)環烷基、(1－3C烷氧基)(1－6C烷基)或環丙基(1－6C烷基)；Ar2 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc2 ；hetAr4 為5－6員雜芳基環，具有1－3個氮原子，且視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc2 ；Ar3 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br及(1－6C)烷基； hetAr5 為具有1－2個環氮原子之5－6－員雜芳基；hetAr6 為9－10員雙環狀雜芳族環，具有2－3個獨立選自N、S及O之雜原子(其條件是該環未含有O－O鍵結)，其係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、－O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)及C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 ；R9 與R10 係獨立為氫、(1－6C)烷基、(1－6C)烷基OH或CF3 ；且hetCyc1 與hetCyc2 係獨立為5－7員雜環，具有1－2個獨立選自N與O之環雜原子。
式I 化合物包括以下化合物，包括其鹽，其中：R13 為多羥基－(2－6C)烷基或多羥基－(5－6C)環烷基；L為O或S；D2 為N或CH；R2 為Ar1 、hetAr1 、hetAr2 或hetAr3 ；Ar1 為苯基或萘基，其每一個係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、CF3 、OH、CN、SO2 Me、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc1 ；hetAr1 為5－6員雜芳基，具有1－3個環氮原子，且視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C烷基)、Cl、CF3 及(1－6C烷基)OH；hetAr2 為部份不飽和之5,6或6,6雙環狀雜芳基環系統，具有1－2個環氮原子，且視情況具有環氧原子；hetAr3 為具有1－3個環氮原子之9－10員雙環狀雜芳基環； R3 為Cl、Br、CF3 、芳基、hetAra 、SR6 或OR6 ；hetAra 為具有1－2個環氮原子之6－員雜芳基；R6 為Ar2 、hetAr4 、(1－6C烷基)、－(1－6C烷基)OH、多羥基(1－6C烷基)、－CH(R9 )－Ar3 、－CH(R10 )－hetAr5 、hetAr6 或被1至4個OH取代之(5－6C)環烷基；Ar2 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc2 ；hetAr4 為5－6員雜芳基環，具有1－3個氮原子，且視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc2 ；Ar3 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br及(1－6C)烷基；hetAr5 為具有1－2個環氮原子之5－6－員雜芳基；hetAr6 為9－10員雙環狀雜芳族環，具有2－3個獨立選自N、S及O之雜原子(其條件是該環未含有O－O鍵結)，其係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、－O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)及C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 ；R9 與R10 係獨立為氫、(1－6C)烷基、(1－6C)烷基OH或CF3 ；且hetCyc1 與hetCyc2 係獨立為5－7員雜環，具有1－2個獨立選自N與O之環雜原子。
於本文中使用之"(1－6C)烷基"、"(1－3C)烷基"及"(2－6C)烷基"術語係個別指一至六、一至三或二至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價烴基。實例包括但不限於甲基、乙基、1－丙基、2－丙基、1－丁基、2－甲基－1－丙基、2－丁基、2－甲基－2－丙基、2,2－二甲基丙基、1－戊基、2－戊基、3－戊基、2－甲基－2－丁基、3－甲基－2－丁基、3－甲基－1－丁基、2－甲基－1－丁基、1－己基、2－己基、3－己基、2－甲基－2－戊基、3－甲基－2－戊基、4－甲基－2－戊基、3－甲基－3－戊基、2－甲基－3－戊基、2,3－二甲基－2－丁基及3,3－二甲基－2－丁基。
於式I 之一項具體實施例中，R13 為多羥基－(2－6C)烷基。例如，於一項具體實施例中，R13 為被二至三個羥基，例如兩個羥基取代之(2－6C)烷基。實例包括乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基、1,2－二甲基丁基、2,3－二甲基丁基、第三－丁基、戊基、新戊基及異戊基，被2－3個羥基，例如2個羥基取代。
關於R13 之特定意義包括以下結構：
在某些具體實施例中，R13 為甲氧基(多羥基－(3－6C)烷基)。在某些具體實施例中，R13 為甲氧基(二羥基(3－6C)烷基)。關於R13 之特定意義之實例為以下結構：
在式I 之某些具體實施例中，α碳係呈S 組態。在其他具體實施例中，α碳係呈R 組態。
在式I 之某些具體實施例中，R13 係選自以下結構：
在特定具體實施例中，R13 為1,2－二羥基乙基。
在某些具體實施例中，R13 為多羥基－(2－6C)烷基，其中羥基之一係在α碳上。於一項具體實施例中，α碳係呈S 組態。在其他具體實施例中，α碳係呈R 組態。關於R13 之特定意義為(S )－1,2－二羥基乙基或(R )－1,2－二羥基乙基，其可個別藉由以下結構表示：
於式I 之一項具體實施例中，R13 為多羥基－(5－6C)環烷基。例如，在某些具體實施例中，R13 為被2－3個羥基，例如2個羥基取代之環戊基或環己基。關於R13 之特定意義包括以下 結構：
在某些具體實施例中，R2 為Ar1 。在某些具體實施例中，Ar1 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、－O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc1 。在某些具體實施例中，Ar1 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、F、Br及CF3 。
在某些具體實施例中，Ar1 為苯基。在其他具體實施例中，Ar1 為萘基。在某些具體實施例中，Ar1 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、CF3 、CN、SO2 Me及C(＝O)NHCH2 CH2 NMe2 。
R2 之列舉具體實施例，當以Ar1 表示時，係包括以下結構：
於一項具體實施例中，R2 為hetAr1 。
於一項具體實施例中，hetAr1 係為未經取代。於另一項具體實施例中，hetAr1 係被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C烷基)、Cl、CF3 及(1－5C烷基)OH。
於一項具體實施例中，hetAr1 為具有1－2個環氮原子之視情況經取代之6－員雜芳基。hetAr1 之實例包括未經取代或經取代之吡啶基、吡基及嗒基。在某些具體實施例中，6－員hetAr1 為未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選自甲基、乙基、異丙基、氯基、CF3 、CH2 OH及CH2 CH2 OH。實例包括吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、異丙基吡啶基、氯基吡啶基、三氟甲基吡啶基、羥甲基吡啶基、羥乙基吡啶基、甲基吡基及甲基嗒基。
於另一項具體實施例中，hetAr1 為具有1－3個環氮原子之視情況經取代之5－員雜芳基。實例包括吡唑基、咪唑基及三唑基。在某些具體實施例中，5－員hetAr1 為未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C烷基)、CF3 、Cl或(1－3C烷基)OH，例如一或多個獨立選自甲基、乙基、異丙基、CF3 、CH2 OH及CH2 CH2 OH之基團。實例包括吡唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、咪唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、羥乙基吡唑基及二甲基羥乙基吡唑基。
hetAr1 之其他實例包括乙基吡唑基與三甲基吡唑基。
關於R2 之特定意義，當以hetAr1 表示時，係包括以下結構：
關於R2 之其他意義，當hetAr1 以表示時，係包括以下結構：
在式I 之某些具體實施例中，R2 為吡啶基或吡唑基環，被一或多個獨立選自(1－6C)烷基之基團取代。在某些具體實施例中，R2 為吡啶－3－基、吡唑－4－基或吡唑－5－基，被一或多個獨立選自甲基與乙基之基團取代。關於R2 之特定意義包括以下結構：
在某些具體實施例中，R2 為hetAr2 ，其中herAr2 為部份不飽和之5,5、5,6或6,6雙環狀環系統，具有1－2個環氮原子，且視情況具有環氧原子。此種環系統之實例包括5,6,7,8－四氫喹啉基、5,6,7,8－四氫異喹啉基、5,6,7,8－四氫喹唑啉基、6,7－二氫－5H－環戊并[d]嘧啶基、6,7－二氫－5H－環戊并[b]吡啶基、6,7－二氫－5H－環戊并[c]吡啶基、2,3－二氫呋喃并[2,3－b]吡啶基、2,3－二氫呋喃并[2,3－c]吡啶基、2,3－二氫呋喃并[3,2－b]吡啶基、2,3－二氫呋喃并[3,2－c]吡啶基、3,4－二氫－2H－哌喃并[2,3－b]吡啶基、3,4－二氫－2H－哌喃并[2,3－c]吡啶基、3,4－二氫－2H－哌喃并[3,2－c]吡啶基及3,4－二氫－2H－哌喃并[3,2－b]吡啶基。
R2 之特定實例，當以hetAr2 表示時，係包括以下結構：
在某些具體實施例中，R2 為hetAr3 ，其中herAr3 為具有1－3個環氮原子之9－10員雙環狀雜芳基環。此種環系統之實例包括[1,2,4]三唑并[4,3－]吡啶基與[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶基環。
關於R2 之特定意義，當以hetAr3 表示時，係包括以下結構：
關於式I 之R3 基團，在某些具體實施例中，R3 為SR6 。
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，且R6 為Ar2 。在某些具體實施例中，Ar2 係為未經取代。在其他具體實施例中，Ar2 係被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、－O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc2 。在某些具體實施例中，Ar2 係被一或兩個基團取代，取代基獨立選自Cl、(1－6C)烷基、CN、CF3 及－O(C1 －C6 烷基)。
在一項特定具體實施例中，Ar2 為視情況經取代之苯基。
R3 之列舉具體實施例，當以－S－Ar2 表示時，係包括苯硫基、(氯苯基)硫基、(氟苯基)硫基、(甲基苯基)硫基、(三氟甲基苯基)硫基、(二甲基苯基)硫基、(氰基三氟甲基苯基) 硫基、(氰基苯基)硫基及(甲氧苯基)硫基。
R3 之特定意義，當以－S－Ar2 表示，係包括以下結構：
於式I 之另一項具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為hetAr4 ，且hetAr4 為視情況經取代之5－6員雜芳基環，具有1－3個環氮原子。實例包括視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基及三唑基環。在某些具體實施例中，hetAr4 為未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、－O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc2 。在特定具體實施例中，herAr4 係被一或多個(1－6C)烷基，例如一或多個甲基取代。
關於R3 之特定意義，當以－S－hetAr4 表示，係包括以下結構：
－S－hetAr4 之另一個意義係包括以下結構：
特定指出者為－S－hetAr4 基團，選自－S－(甲基吡啶基)、－S－(二甲基吡啶基)、－S－(甲基咪唑基)及－S－(甲基三唑基)。
於式I 之另一項具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為(1－6C烷基)OH或多羥基(1－6C烷基)。多羥基(1－6C烷基)之實例包括被2至3個羥基取代之1－6C烷基。特定意義包括以下結構：
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為被1－4個OH基團，例如1－2個OH基團取代之(5－6C)環烷基。
於式I 之另一項具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為CH(R9 )－Ar3 。在某些具體實施例中，R9 為H。在某些具體實施例中，R9 為(1－6C)烷基，例如(1－3C烷基)，例如甲基。在某些具體實施例中，R9 為CH2 OH。在某些具體實施例中，Ar3 為未經取代之苯基。在其他具體實施例中，Ar3 為苯基，其係被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br及(1－6C)烷基。關於R3 之特定意義，當以S－CH(R9 )－Ar3 表示時，係包括以下結構：
於式I 之另一項具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為CH(R10 )－hetAr5 。在某些具體實施例中，R10 為H。在某些具體實施例中，R10 為(1－6C)烷基，例如(1－3C烷基)，例如甲基。在某些具體實施例中，R10 為CH2 OH。在某些具體實施例中，hetAr5 為吡啶基。在其他具體實施例中，hetAr5 為嘧啶基。
關於R3 之特定意義，當以S－CH(R10 )－hetAr5 表示時，係包括以下結構：
在式I 之某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為hetAr6 ，且hetAr6 為9－10員雙環狀雜芳族環，具有2－3個獨立選自N、S及O之雜原子(其條件是該環未含有O－O鍵結)。實例包括5,5與5,6稠合環系統。特定實例包括噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、異唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基及咪唑并吡啶環。
在某些具體實施例中，hetAr6 係為未經取代。在某些具體實施例中，hetAr6 係被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、－O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)及C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 。
在特定具體實施例中，herAr6 係視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自Br、Cl、C1 －C6 烷基及O(1－6烷基)。特定取代基包括Br、Cl、Me及OMe。
R3 之特定意義，當以S－hetAr6 表示時，係包括以下結構：
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為(1－6C)烷基。關於R3 之特定意義，當以－S(1－6C烷基)表示時，係為SMe。
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為(1－3C烷氧基)(1－6C烷基)。R6 之實例包括甲氧基(1－6C烷基)。關於SR6 之特定意義包括－S(CH2 CH2 )OMe與－S(CH2 CH2 CH2 )OMe。
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為環丙基(1－6C烷基)。關於SR6 之特定意義為－SCH2 (環丙基)。
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 係選自(1－3C烷氧基)(1－6C烷基)，環丙基(1－6C烷基)，及吡啶基，視情況被一或多個獨立選自(1－6C烷基)之基團取代。
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 係選自甲氧基(2－3C烷基)，環丙基甲基，或吡啶基－2－基，視情況被(1－6C烷基)取代。
關於式I 之R6 之特定意義係包括以下結構：
在某些具體實施例中，R3 為芳基。在一項特定具體實施例中，R3 為苯基。
在某些具體實施例中，R3 為hetAra 。在某些具體實施例中，R3 為吡啶基或嘧啶基。在一項特定具體實施例中，R3 為2－吡啶基。
在某些具體實施例中，R3 為Cl。
在某些具體實施例中，R3 為Br。
在某些具體實施例中，R3 為CF3 。
在某些具體實施例中，R3 為OR6 。於一項具體實施例中，R6 為視情況經取代之Ar2 。在其他具體實施例中，R6 為視情況經取代之hetAr4 。在某些具體實施例中，hetAr4 為具有1－2個環氮之6－員雜芳基，例如吡啶基。R6 基團之實例包括苯基、氯苯基、吡啶基及甲基吡啶基。R3 之特定意義，當以OR6 表示時，係包括以下結構：
在某些具體實施例中，R3 為OR6 ，其中R6 為hetAr4 。
在某些具體實施例中，R3 為OR6 ，其中R6 為(1－6C烷基)。
在某些具體實施例中，R3 為OR6 ，其中R6 為－(1－6C烷基)OH。
在某些具體實施例中，R3 為OR6 ，其中R6 為多羥基(1－6C烷基)。
在某些具體實施例中，R3 為OR6 ，其中R6 為－CH(R9 )－Ar3 。
在某些具體實施例中，R3 為OR6 ，其中R6 為－CH(R10 )－hetAr5 。
在某些具體實施例中，R3 為OR6 ，其中R6 為hetAr6 。
在某些具體實施例中，R3 為OR6 ，其中R6 為被1－4個OH取代之(5－6C)環烷基。
於式I 之一項具體實施例中，D2 為CH。
於式I 之一項具體實施例中，D2 為N。
於式I 之一項具體實施例中，L為O。
於式I 之一項具體實施例中，L為S。
式I 化合物亦包括式Ia 化合物
及其鹽，其中：R13 為二羥基－(2－6C)烷基或二羥基－(5－6C)環烷基；D2 為N或CH；R2 為hetAr1 、hetAr2 或hetAr3 ；hetAr1 為5－6員雜芳基，具有1－3個環氮原子，且視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C烷基)、Cl、CF3 及(1－6C烷基)OH；hetAr2 為部份不飽和之5,5、5,6或6,6雙環狀環系統，具有1－2環氮原子，且視情況具有環氧原子；hetAr3 為具有1－3個環氮原子之9－10員雙環狀雜芳基環； R3 為Cl、Br、CF3 、芳基、hetAra 、SR6 或OR6 ；hetAra 為具有1－2個環氮原子之6－員雜芳基；R6 為Ar2 、hetAr4 、(1－6C烷基)OH、CH(R9 )－Ar3 或CH(R10 )－hetAr5 ；Ar2 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc2 ；hetAr4 為5－6員雜芳基環，具有1－3個氮原子，且視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1－6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、O－(1－6C烷基)、C(＝O)OH、C(＝O)O(1－6C烷基)、C(＝O)NH(1－3C烷基)N(1－3C烷基)2 及C(＝O)NH(1－3C烷基)hetCyc2 ；Ar3 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br及(1－6C)烷基；hetAr5 為具有1－2個環氮原子之6－員雜芳基；且R9 與R10 係獨立為氫、(1－6C)烷基或CH2 OH。
在式Ia 之某些具體實施例中，R2 為hetAr1 。
在式Ia 之某些具體實施例中，R2 為hetAr2 。
在式Ia 之某些具體實施例中，R2 為hetAr3 。
在式Ia 之某些具體實施例中，R3 為Cl。
在式Ia 之某些具體實施例中，R3 為Br。
在式Ia 之某些具體實施例中，R3 為CF3 。
在式Ia 之某些具體實施例中，R3 為芳基。
在式Ia 之某些具體實施例中，R3 為hetAra 。
在式Ia 之某些具體實施例中，R3 為SR6 。
在式Ia 之某些具體實施例中，R3 為OR6 。
式I 化合物亦包括式Ib 化合物
及其鹽，其中：R13 為1,2－二羥基乙基；D2 為N或CH；R2 為苯基、吡啶基或吡唑基，其每一個係視情況被一或多個(1－6C)烷基取代；且R6 為苯基、吡啶基或(1－6C烷基)OH，其中該苯基與吡啶基係視情況被一或多個(1－6C)烷基取代。
已發現式Ib 化合物具有經改良之藥物動力學性質。例如，已發現某些式Ib 化合物具有經增加之口服生物利用率、經增加之曝露(意即隨著時間經增加之血液含量)及/或較低清除率。此外，已發現某些式Ib 化合物具有經增加之水溶液溶解度。
在式Ib 之某些具體實施例中，R13 為(S )－1,2－二羥基乙基。
在式Ib 之某些具體實施例中，R13 為(R )－1,2－二羥基乙基。
在式Ib 之某些具體實施例中，D2 為N。
在式Ib 之某些具體實施例中，D2 為CH。
在式Ib 之某些具體實施例中，R2 為苯基。
在式Ib 之某些具體實施例中，R2 為吡啶基。在某些具體實施例中，吡啶基係被一或多個(1－6C)烷基，例如一或多個甲基，例如一個甲基取代。在式Ib 之特定具體實施例中，R2 係選自以下結構：
在式Ib 之某些具體實施例中，R2 為吡唑基，其係視情況被一或多個(1－6C)烷基取代。在某些具體實施例中，R2 為1H－吡唑基。在特定具體實施例中，R2 為1H－吡唑－4－基。在某些具體實施例中，吡唑基係被一或多個(1－3C)烷基，例如一或多個甲基取代。在式Ib 之特定具體實施例中，R2 係選自以下結構：
在式Ib 之某些具體實施例中，R6 為苯基。
在式Ib 之某些具體實施例中，R6 為吡啶基。在某些具體實施例中，R6 為3－吡啶基。在某些具體實施例中，吡啶基係被(1－6C)烷基，例如甲基取代。關於R6 之特定意義包括吡啶－3－基與2－甲基吡啶－3－基。
在式Ib 之某些具體實施例中，R6 為(1－3C烷基)OH。特定意義為－CH2 CH2 OH。
在式Ib 之一項特定具體實施例中：D2 為N；R2 為吡啶基或吡唑基，其每一個係視情況被一或多個甲 基取代；且R3 為視情況被一或多個甲基取代之吡啶基。
式I 亦包括通式Ic 化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中：R13 為二羥基(2－6C)烷基或甲氧基(二羥基(3－6C)烷基)；R2 為吡啶基或吡唑基環，其每一個係視情況被一或多個獨立選自(1－6C)烷基之基團取代；且R6 為(1－3C烷氧基)(1－6C烷基)－，環丙基(1－6C烷基)－，或吡啶基，視情況被一或多個獨立選自(1－6C烷基)之基團取代。
於式Ic 之一項具體實施例中，R13 為二羥基(2－4C)烷基或甲氧基(二羥基(3－4C)烷基)。
於式Ic 之一項具體實施例中，R13 為1,2－二羥基(2－4C烷基)或甲氧基(1,2－二羥基(3－4C)烷基)，譬如3－甲氧基－1,2－二羥基(3－4C烷基)。於式Ic 之一項具體實施例中，R13 基團之α碳係呈S 組態。於另一項具體實施例中，R13 基團之α碳係呈R 組態。
於式Ic 之一項具體實施例中，R13 係選自以下結構：
關於式Ic 之R13 之特定意義可藉由以下結構表示：
在式Ic 之某些具體實施例中，R2 為吡啶－3－基、吡唑－4－基或吡唑－5－基，其每一個係視情況被一或多個獨立選自(1－6C烷基)之基團，例如一或多個獨立選自甲基與乙基之基團取代。關於R2 之特定意義包括以下結構：
於式Ic 之一項具體實施例中，R6 為(1－3C烷氧基)(1－6C烷基)。於一項具體實施例中，R6 為CH3 O－(2－3C烷基)－。關於式Ic 之R6 之特定意義係包括以下結構：
於式Ic 之一項具體實施例中，R6 為環丙基(1－6C烷基)－。在一項特定具體實施例中，R6 為環丙基甲基。
於式Ic 之一項具體實施例中，R6 為吡啶基，視情況被一或多個獨立選自(1－6C烷基)之基團取代。於一項具體實施例中，R6 為吡啶基－2－基，視情況被一或多個獨立選自(1－6C烷 基)之基團，例如一或多個獨立選自甲基或乙基之基團取代。關於式Ic 之R6 之特定意義係包括以下結構：
式I 亦包括通式Id 化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中：R13 為1,2－二羥基(2－6C)烷基或甲氧基(1,2－二羥基(3－6C)烷基)；R2 為吡啶－3－基、吡唑－4－基或吡唑－5－基，其每一個係視情況被一或多個獨立選自(1－6C)烷基之基團取代；且R6 為甲氧基(2－3C烷基)，環丙基甲基，或吡啶基－2－基，視情況被(1－6C烷基)取代。
於式Id 之一項具體實施例中，R13 基團之α碳係呈S 組態。於另一項具體實施例中，R13 基團之α碳係呈R 組態。
於式Id 之一項具體實施例中，R13 為1,2－二羥基(2－4C)烷基或甲氧基(1,2－二羥基(3－4C)烷基)，譬如3－甲氧基－1,2－二羥基(3－4C烷基)。
於式Id 之一項具體實施例中，R13 係選自以下結構：
關於式Id 之R13 之特定意義可藉由以下結構表示：
在式Id 之某些具體實施例中，R2 係視情況被一至三個獨立選自(1－6C烷基)之基團，例如一至三個獨立選自甲基與乙基之基團取代。關於R2 之特定意義包括以下結構：
在式Id 之某些具體實施例中，R6 為甲氧基(2－3C烷基)。特定意義包括以下結構：
在式Id 之某些具體實施例中，R6 為環丙基甲基。
在式Id 之某些具體實施例中，R6 為吡啶基－2－基，視情況被(1－6C烷基)，例如甲基或乙基取代。關於式Id 之R6 之特定意義係包括以下結構：
已發現式Ic 與Id 化合物具有特別令人意外且期望之性 質。例如，此等化合物具有足夠溶解度，包括在低pH值下，以具有劑量比例之PK。式Ic 與Id 化合物，當在實例A中所述之檢測中測試時，於血漿蛋白質存在下(意即於4% HSA存在下)亦具有優越活性。
式Ic 與Id 化合物經由共軛反應，亦令人意外地具有低清除率。式Ic 與Id 化合物之清除率之主要過程係經由5－SR6 部份基團之肝氧化作用，而非共軛至二醇部份基團及/或該部份基團之氧化作用。此性質係減少清除率機制之飽和之可能性；允許活性化合物之血液含量之良好可預測性，及有助於劑量比例之PK。
此外，式Ic 與Id 化合物係令人意外地達成高口服AUC(於低口服劑量之後，在血漿藥物濃度－時間曲線下之面積)，其會造成較大量之化合物可用於結合至葡萄糖激酶。伴隨著線性與劑量比例之PK，這允許化合物之治療濃度係以可預測方式被達成。
式Ic 與Id 化合物之劑量比例性與高曝露係提供藥物動力學參數，當投予不同劑量時，或當藥物係經過不同投藥途徑或以單一或多重劑量給予時，該參數不會改變。因此，當稍微地增加劑量時，病患係較不可能為劑量過度。此外，將需要較低劑量，以達成治療功效。
對照上而言，具有非線性之藥物可具有經降低之口服生物利用率，此係由於數種可能之原因所致，包括在GI道中趨近藥物之溶解度極限之藥物濃度，或關於吸收之可飽和輸送系統，或經增加之口服生物利用率，此係由於在高濃 度下之可飽和新陳代謝作用所致。
式Ic 與Id 化合物之特定實例係提供於表1中，其亦包括關於當在實例B中所述之檢測中測試時之口服AUC(在10毫克/公斤下)之相對值。已發現表1中之化合物當在4% HSA中，根據實例A中所述之檢測法測試時，具有EC50 值低於1 μM。
應明瞭的是，根據本發明之某些化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以異構物之混合物，譬如外消旋混合物，或以對掌異構上純式製成與單離。
進一步明瞭的是，式I 化合物或其鹽可以溶劑合物之形式單離，且因此任何此種溶劑合物係被包含在本發明之範圍內。
式I 化合物包括其藥學上可接受之鹽。此外，式I 化合物亦包括此種化合物之其他鹽，其未必是藥學上可接受之鹽，且其可作為中間物使用，以製備及/或純化式I 化合物及/或分離式I 化合物之對掌異構物。
本發明化合物可藉由合成途徑合成，其包括類似化學技藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明 後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Aldrich化學品(Milwaukee,WI)，或容易地使用熟諳此藝者所習知之方法製備(例如藉由一般性地描述於Louis F.Fieser與Mary Fieser,有機合成之試劑 ,v.1－19,Wiley,N.Y.(1967－1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie ,4,Aufl.編著,Springer－Verlag,Berlin,包括補充本中之方法製備)。
為達說明目的，圖式A－S係說明製備本發明化合物以及關鍵中間物之一般方法。關於個別反應步驟之更詳細描述，可參閱下文實例段落。
圖式A係顯示製備式I 化合物(3A)之方法。為製備化合物(3A)，2－胺基雜環(1)係與異硫氰酸苯甲醯酯反應，而得苯甲醯基硫脲中間物，使其以鹼，譬如但不限於碳酸鉀，在適當溶劑譬如但不限於乙醇中水解成硫脲(2)。或者，胺基雜環(1)可以無機或異硫氰酸銨，例如Meckler程序，於酸存在下處理，而於單步驟中獲得硫脲(2)。硫脲(2)以α－鹵基酮R13 COCH2 X，其中X＝OTs、Cl、Br、I或NR3 (其中R＝C1 －C6 烷基)，在適當鹼，譬如三乙胺、Hunig氏鹼、DBU、鹼金屬碳酸鹽、氫氧化鈉等，與適當溶劑譬如乙醇中處理，獲得 噻唑(3A)。若所要之α－鹵基酮R13 COCH2 X不能市購取得，則其可藉由熟諳此藝者已知之各種方法製成。實例包括但不限於市購或易於合成甲基酮類之溴化(Tetrahedron (1970)5611－5615；有機合成 (1946)13－15；Tetrahedron (1990)2943－2964)，羰基氯化物之重氮甲烷處理，1－氯基－2－烷醇之氧化作用，矽烷基烯醇醚類之溴化，或β－酮酯類之鹵化作用，接著為脫羧作用。在形成噻唑(3A)之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式B係顯示製備式I 化合物之一種替代方法。根據圖式B，經羥基化雜芳基鹵化物(5)(若不能市購取得)可製自雜芳基鹵化物(4)，其方式是：1)以LDA或另一種適當鹼之鄰位金屬化作用；2)陰離子之轉化成二羥基硼烷酯，經由與B(OR)3 反應；及3)二羥基硼烷酯以適當氧化劑，譬如N－甲基嗎福啉氧化物或過氧化氫之氧化作用。經鄰位金屬化之物種亦可以(TMSO)2 使反應淬滅，以直接在酸性處理時獲得經 羥基化物質(5)。經羥基化之雜芳族化合物(5)可於鹼譬如但不限於碳酸銫或氫化鈉存在下，且在適當溶劑譬如但不限於DMF中，以R2 X烷基化，而得化合物(6)。化合物(6)可藉由Hartwig等人(關於此轉變經由此類推之實例，參閱：Organic Letters (2001)2729－2732)之方法，或經由以Pd觸媒與二苯甲酮亞胺之處理，或於氨(或NH2 PG，其中PG為保護基)存在下藉由加熱，而被轉化成化合物(7)。
化合物(7)可在與鹵基取代之噻唑或鹵基取代之噻二唑，於鹼觸媒或金屬(例如銅或鈀)觸媒存在下反應時，被轉化成式I 化合物(3)。或者，化合物(6)可在以胺基取代之噻唑或胺基取代之噻二唑處理，經由鹼催化或經由銅或鈀催化時，意即Buchwald反應，直接被轉化成式I 化合物(3)。在形成化合物(3)之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式C係顯示個別製備2－胺基噻唑與2－溴基噻唑中間物(8)與(9)之方法，其係適用於製備式I 化合物，如圖式B中所示。根據圖式C，α－鹵基酮R13 COCH2 X可於適當鹼存在下，譬如碳酸鉀或三乙胺，在適當溶劑譬如DMF或乙醇中，以 硫脲處理，而得胺基噻唑(8)。胺基噻唑(8)可藉由許多方法被轉化成重氮鹽中間物，包括但不限於以酸中之亞硝酸鈉或亞硝酸異丁酯處理。當場之重氮鹽以Cu(X1 )2 (X1 ＝Cl或Br)或HBr處理，獲得其相應之2－鹵基噻唑(9)。或者，使用Hantzsch合成方法，α－鹵基酮R13 COCH2 X可首先以KSCN，然後以HX處理，其中X為Cl或Br，以提供2－鹵基噻唑(9)。2－鹵基噻唑化合物(8)與(9)可藉由圖式B中所示之方法，被轉化成化合物(3A)。
圖式D係顯示個別製備5－胺基－1,2,4－噻二唑與5－氯基－1,2,4－噻二唑中間物(15)與(16)之方法，其係適用於製備如圖式B中所示之式I 化合物。根據圖式D，一級醯胺(14)可被轉化成5－胺基－1,2,4噻二唑(15)，其方式是與KSCN，在適當溶劑譬如甲醇或乙醇中一起加熱(Adv.Heterocycl.Chem. ,(1982)32 ,285)。化合物(15)之重氮鹽之形成，接著為當場重氮鹽以CuCl2 之處理，獲得其相應之5－氯基－1,2,4－噻二唑(16)。其相應之溴基衍生物亦可經由使用CuBr2 合成。或者，脒(17)與全氯甲基硫醇之反應，係獲得5－氯基－1,2,4－噻二唑(16)(Bioorg.Med. Chem. ,(2003)11 ,5529－5537)。中間物(15)與(16)可藉由圖式B中所示之方法，被轉化成式I 化合物(3C)。
圖式E係顯示製備式I 化合物(3G)之一種替代方法。根據圖式E，鹵基取代之雜環(28)(藉由圖式A或B之方法製成)，其中X1 ＝Cl、Br或I，係首先以適當量之甲基鋰溶液處理，以移除可交換之質子，然後，使用烷基鋰試劑，譬如n－BuLi、第二－丁基或第三－丁基鋰，或Grignard試劑，譬如i－PrMg－鹵化物，進行金屬交換。接著，使所形成之陰離子以親電子基團淬滅，以提供化合物(3G)。在形成化合物(3G)之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式F係顯示自鹵基取代之雜環(28)製備式I 化合物(3H)之方法。根據圖式F，藉由圖式A或B之方法所製成之鹵基取代之雜環(28)，可經由數種程序之一被轉化成硫醇(29)。根據一種方法，鹵基取代之雜環(28)係首先以適當量之甲基 鋰溶液處理，以移除可交換之質子，然後，使用烷基鋰試劑，譬如n－BuLi、第二－丁基或第三－丁基鋰，或Grignard試劑，譬如i－PrMg－鹵化物，進行金屬交換。使所形成之陰離子以任一種元素硫或過氧化雙(三甲基矽烷)淬滅，以形成其相應之巰基－取代之化合物(29)。或者，鹵化物(28)可在Pd所媒介之條件下，利用三異丙基矽烷硫羥酸鉀(Tetrahedron Letters (1994)3225－3226)，被轉化成硫醇(29)。此硫醇可與多種親電子劑，使用標準反應條件反應，以提供式I 之相應醚(3H)。適當親電子劑包括但不限於經活化之雜芳基鹵化物，譬如但不限於2－氟基氰基苯、4－氟基氰基苯、2－氟硝基苯、4－氟硝基苯、2－氯基－4－硝基吡啶、2－鹵基吡啶、2－鹵基嘧啶、4－鹵基嘧啶、芳基鹵化物及雜芳基鹵化物。在形成化合物(3H)之後，保護基，若存在時，則可被移除。
圖式G係顯示將連結基OR2 添加至核心雜環中，以提供式I 化合物(3)之一種替代方法。根據圖式G，藉由圖式A或B之方法所製成之苄基醚(32)可被轉化成經羥基取代之雜環(33)，例如藉由使用強酸(例如6N HCl)之水解作用，或藉由氫化作用(例如H2 或甲酸銨，於金屬觸媒存在下)。經羥基化之雜環(33)以R2 X，其中X＝F、Cl、Br、I或NR3 (其中R 為C1 －C6 烷基)，於鹼存在下，譬如但不限於碳酸銫，在適當溶劑中，譬如但不限於DMF之烷基化作用，或藉由銅或鈀催化作用(意即Ullman反應)，係獲得式I 之化合物(3)。在形成化合物(3)之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式H係顯示製備式I 化合物(3L)之一種替代方法。根據圖式H，2－胺基吡啶(38)係以適當溴化劑，譬如NBS或溴，經區域選擇性溴化，以提供化合物(39)。經溴化之化合物可在與R2 LH(其中L為O)，於適當鹼存在下，譬如碳酸銫、氫化鈉或三乙胺，於金屬觸媒存在下(意即；CuI或Pd2 dba3 )，在適當溶劑譬如DMSO或DMF中反應時，被轉化成化合物(40)。經氯化之產物(40)可藉由圖式A、B或L之方法，被轉化成化合物(41)。化合物(41)可藉由圖式E或F之方法，被轉化成式I 之5－取代化合物(3L)。或者，經氯化之2－胺基吡啶(40) 可藉由圖式E或F之方法，被轉化成5－取代化合物(42)，然後，噻唑基或噻二唑基可藉由圖式A、B或L之方法被添加至化合物(42)中，以提供化合物(3L)。在形成化合物(3L)之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式I係顯示製備式I 化合物(3L)之一種替代方法。根據圖式I，化合物(43)與R2 LH(其中L為O)，於適當鹼存在下，譬如碳酸銫或氫化鈉，無論是使用或未使用金屬觸媒(意即Pd2 dba3 或CuI)，在DMSO或DMF中反應，係獲得其中L為O之化合物(44)。
2－胺基吡啶(44)係接著以適當溴化劑，譬如NBS或溴，經區域選擇性溴化，以提供化合物(45)。經溴化之產物(45)可藉由圖式A、B或L之方法，被轉化成化合物(46)。化合物(46)可藉由圖式E或F之方法，被轉化成式I 之5－取代化合物(3L)。或者，經溴化之2－胺基吡啶(45)可藉由圖式E或F之方 法，被轉化成5－取代化合物(47)，然後，噻唑基或噻二唑基可藉由圖式A、B或L之方法被添加至化合物(47)中，以提供化合物(3L)。在形成化合物(3L)之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式J係顯示製備式I 化合物(3L)之一種替代方法。根據圖式J，化合物(48)(其若不能市購取得，則可藉由區域選擇性溴化，製自市售胺基吡啶類)，於適當鹼存在下，譬如碳酸銫或氫化鈉，且使用或未使用金屬觸媒(例如Pd2 dba3 或CuI)，在DMSO或DMF中之反應，係獲得化合物(49)，藉由以下方法，譬如：ipso置換，使用R6 SH；Buchwald硫醚形成，使用R6 SH等，根據文獻上所習知之程序。然後，使2－胺基吡啶(49)以適當溴化劑，譬如NBS或溴，經區域選擇性溴化，以提供化合物(50)。經溴化之產物(50)可藉由圖式A、 B或L之方法，被轉化成化合物(51)。化合物(51)可被轉化成式I 之5-取代化合物(3L)，其方式是Buchwald醚形成，使用R2 OH。或者，經溴化之2-胺基吡啶(50)可首先藉由Buchwald化學，被轉化成化合物(52)，且化合物(52)可藉由圖式A、B或L之方法，被轉化成化合物(3L)。在形成化合物(3L)之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式K係顯示製備式I 化合物(3L)之一種替代方法。化合物(53)於適當鹼譬如碳酸銫或氫化鈉存在下，使用或未使用金屬觸媒，以R2X處理，係獲得化合物54。接著，化合物(54)可經區域選擇性溴化，而得化合物(55)。此化合物可藉圖式E或F中所述之方法，被轉化成化合物(56)。然後，藉由圖式A、B或L中所發現之程序，使化合物(56)轉化成化合物(3L)。或者，化合物(55)可藉由圖式A、B或L中所發現之程序，被轉化成化合物(57)，然後，藉由圖式E或F中所發現 之程序，被轉化成化合物(3L)。在形成化合物(3L)之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式L係顯示製造式3C化合物之一種替代方法，其中D2 為N。肟(80)自醛(79)之形成，係允許以N－氯基琥珀醯亞胺，在適當溶劑譬如DMF中之氯化作用，以產生化合物(81)。化合物(81)係以具有式R'SO2 Cl之氯化磺醯，其中R'為C1 －C6 烷基(例如甲基)，或視情況被C1 －C6 烷基取代之芳基(例如甲苯基)，於鹼譬如但不限於三乙胺存在下，被磺醯基化，而得化合物(82)(參閱，例如Gibbons,L.美國專利3,983,246)。化合物(82)與硫氰酸鹽，譬如NaNCS，在適當溶劑譬如乙腈中，及於鹼譬如但不限於吡啶存在下之反應，係獲得經活化之中間物(83)(參閱，例如Takeuchi,K.,JP 2001081084)。中間物(83)可當場與適當胺基雜環(7)反應，獲得式I 化合物(3C)。在形 成化合物(3C)之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式M係顯示建構式I 化合物之一種替代方法。自市購可得之2－氰基吡啶(84)開始，選擇性親核性置換可使用式R2 LH化合物，與適當鹼譬如氫化鈉，在適當溶劑譬如DMF中達成，以提供化合物(85)。添加具有式R6 SH之第二種親核劑，在類似條件下，係獲得經官能基化之2－氰基吡啶(86)。腈之水解作用可在許多條件下發生，其中在乙醇水溶液中之NaOH係為較佳，而得吡啶羧酸鹽(87)。於適當醇存在下之Curtius重排，係獲得胺基甲酸酯(88)。胺基甲酸酯可使用不同條件移除，依使用於前一步驟中之醇而定，以提供2－胺基吡啶(89)。使用圖式A、B或L中所概述之程序，式I 之化合物(90)可合成自化合物(89)。在形成化合物(90)之後，保護 基，若存在時，可被移除。
圖式N係顯示建構式I 化合物之另一種替代方法。自市購可得之5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(84 )開始，選擇性親核性置換可使用式R2 LH化合物，與適當鹼譬如氫化鈉，在適當溶劑譬如DMF中達成，以提供化合物(85 )。添加具有式R6 SH之第二種親核劑，於類似條件下，係獲得經官能基化之2－氰基吡啶(86 )。腈之水解成醯胺(91 )可在標準條件下發生，譬如使用濃H2 SO4 。使(91 )轉化成胺基吡啶(92 )之Hofmann反應可在標準條件下發生，譬如使用NaOBr。使用圖式A、B或L中所概述之程序，式I 化合物(93 )可合成自化合物(92 )。在形成化合物(93 )之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式O係顯示建構式I 化合物之一種替代方法。自市購可得之經取代吡啶(94 )開始，其中X為Br或Cl，選擇性親核性置換可使用式R2 LH化合物，與適當鹼譬如氫化鈉，在適當溶劑譬如DMF中達成，以提供化合物(95 )。腈之水解成醯胺(96 )可在標準條件下發生，譬如使用濃H2 SO4 。使(96 )轉化成胺基吡啶(97 )之Hofmann反應可在標準條件下發生，譬如使用NaOBr。使用圖式A、B、E、F或L中所概述之程序，式I 化合物(98 )可合成自化合物(97 )。在形成化合物(98 )之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式P係顯示合成式I 化合物之方法，其中R3 為CF3 (105 )。使2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(99 )與DMAP，接著為氰化物來源(譬如NaCN)反應，以提供氰基吡啶(100 )。氯以式R2 LH化合物，與適當鹼譬如氫化鈉，在適當溶劑譬如DMF中之親核性置換，係提供化合物(101 )。利用圖式M或N中之途徑，氰基吡啶(101 )可被轉化成胺基吡啶(103 )。使用圖式A、B或L中所概述之程序，式I 化合物(105 )可合成自化合物(103 )。在形成化合物(105 )之後，保護基，若存在時，可被移除。
圖式Q顯示合成式I化合物之方法，其中n＝0－2，且各Rx 係獨立選自氫或(1－2C)烷基。在化合物(106)中之懸垂烯烴，其可自圖式A、B或L中之方法合成，可藉由多種條件被二羥基化，譬如但不限於將化合物(106)以氧化劑譬如OsO4 處理，以提供二醇(107)。或者，化合物(107)可以對掌性方式製成，經由使用試劑或套件，譬如但不限於AD－混合－α(K2 OsO2 (OH)4 、(DHQ)2 －PHAL(對掌性奎寧配位體)及無論是鐵氰化鉀或N－甲基嗎福啉N－氧化物)，與AD－混合－β(K2 OsO2 (OH)4 、(DHQD)2 －PHAL(對掌性奎寧配位體)及無論是鐵氰化鉀或N－甲基嗎福啉N－氧化物)。此外，烯烴(106)可被氧化成環氧化物(108)，其可經水解，以提供二醇(107)。
圖式R係顯示合成式I 化合物之替代方法，其中n＝0－2，且各Rx 係獨立選自氫或(1－2C)烷基。根據圖式R，環氧化物(108 )可以氰化物來源譬如NaCN打開，而得化合物(109 )。可使化合物(109 )與一或二當量之鹼金屬氫化物試劑(例如LiAlH4 、DIBAL－H或BH3 )或有機金屬試劑Rx M或(Rx )2 M反應，其中M為金屬(例如Rx Li、(Rx )2 Zn或(Rx )2 CuLi)，個別獲得化合物(110 )或(111 )。或者，可使化合物(110 )進一步以鹼金屬氫化物試劑(例如LiAlH4 、DIBAL－H或BH3 )或有機金屬試劑Rx M或(Rx )2 M還原，其中M為金屬(例如Rx Li、(Rx )2 Zn或(Rx )2 CuLi)，而得化合物(111 )。
圖式S顯示式I 化合物之合成，其中n＝0－2，且各Rx 係獨立選自H或(1－2C)烷基。羰基化合物(112 )，其可藉由圖式A、B或L中之方法合成，可被轉化成氰醇(113 )。可將氰醇(113 )以1或2當量之鹼金屬氫化物試劑(例如LiAlH4 、DIBAL－H或BH3 )或有機金屬試劑Rx M或(Rx )2 M處理，其中M為金屬(例如Rx Li、(Rx )2 Zn或(Rx )2 CuLi)，以個別提供化合物(114 )或(115 )。或者，可使化合物(114 )進一步與鹼金屬氫化物試劑Rx M或(Rx )2 M，其中M為金屬(例如LiAlH4 、DIBAL－H或BH3 )或有機金屬試劑(例如Rx Li、(Rx )2 Zn或(Rx )2 CuLi)反應，而得化合物(115 )。
因此，本發明之另一項具體實施例係提供製備式I 化合物或其鹽之方法，其包括：(a)使相應之式(II )化合物
與式(III )化合物
於鹼觸媒或金屬觸媒存在下反應；或(b)使相應之式(IV )化合物
與式(V )化合物
其中X為脫離原子或基團，於鹼觸媒或金屬觸媒存在下反應；或(c)關於式I 化合物，其中D2 為CH，係使相應之式(VI )化合物
與式R13 COCH2 X化合物，其中X為脫離基或原子，於鹼存在下反應；或 (d)關於式I化合物，其中D2 為N，係使相應之式(VII )化合物
與具有式(VIII )之化合物
其中R'為C1－C6烷基或視情況被C1－C6烷基取代之芳基，於鹼存在下反應；或(e)關於式I化合物，其中R3 為SR6 ，係使相應之具有式(IX )之化合物
與具有式R6 SH之化合物，於適當鹼存在下反應；或(f)使相應之具有式(XI )之化合物
其中Xa 為脫離原子或基團，與具有式R3 －Xb 之化合物，其中Xb 為脫離原子或脫離基，於適當鹼存在下反應；或 (g)關於式I 化合物，其中R3 為SR6 ，係使相應之具有式(XII )之化合物
與具有式R6 －Xc 之化合物，其中Xc 為脫離原子或基團，於適當鹼存在下反應；或(h)關於式I 化合物，其中L為O，係使相應之具有式(XIII )之化合物
與具有式R2 －Xd 之化合物，其中Xd 為脫離原子或基團，於鹼存在下或於銅或鈀觸媒存在下反應；或(i)使相應之具有式(XIV )之化合物
其中Xe 為脫離基或原子，與具有式R2 LH之化合物，其中L為O或S，於鈀觸媒與適當鹼存在下反應；或(j)關於式I 化合物，其中R13 具有下式
其中各Rx 係獨立選自氫與(1－2C烷基)，且n為0－2，係使相 應之具有式(XV )之化合物
與氧化劑反應；或(k)關於式I 化合物，其中R13 具有下式
係使相應之具有式(XVI )之化合物水解
其中各Rx 係獨立選自氫與(1－2C烷基)，且n為0－2；或(l)關於式I 化合物，其中R13 具有下式
其中各Rx 係獨立選自氫與(1－2C烷基)，且n為0－2，係使相應之具有式(XVII )之化合物
與二當量之具有式Rx M或(Rx )2 M之金屬氫化物試劑或有機金屬試劑反應，其中各Rx 係獨立選自氫與(1－2C烷基)，且 M為金屬陰離子；或(m)關於式I 化合物，其中R13 具有下式
其中各Rx 係獨立選自氫與(1－2C烷基)，且n為0－2，係使相應之具有式(XVIII )之化合物
與具有式Rx M或(Rx )2 M之金屬氫化物試劑或有機金屬試劑反應，其中各Rx 係獨立選自氫與(1－2C烷基)，且M為金屬陰離子；或(n)關於式I 化合物，其中R13 具有下式
其中各Rx 係獨立選自氫與(1－2C烷基)，且n為0－2，係使相應之具有式(XIX )之化合物
與二當量之具有式Rx M或(Rx )2 M之金屬氫化物試劑或有機金屬試劑反應，其中各Rx 係獨立選自氫與(1－2C烷基)，且M為金屬陰離子；或 (o)關於式I 化合物，其中R13 具有下式
其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且n為0-2，係使相應之具有式(XX )之化合物
與具有式Rx M或(Rx )2 M之金屬氫化物試劑或有機金屬試劑反應，其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且M為金屬陰離子；及移除任何一或多個保護基，及若需要則形成鹽。
關於方法(b)，X可為脫離原子(例如Cl、Br)或脫離基(例如OTs或OTf)。
關於方法(c)，X可為脫離基(譬如OTs或NR3 ，其中R為C1 -C6 烷基)或脫離原子(例如Cl、Br或I)。
關於方法(e)，適當鹼可為例如烷基鋰鹼，譬如甲基鋰、丁基鋰或其混合物。
關於方法(f)，Xa 可為脫離原子，譬如鹵素(例如F、Cl或Br)，或脫離基，譬如磺酸鹽(例如OMs或OTs)。Xb 可為脫離原子，譬如鹵素(例如F、Cl或Br)，或脫離基，譬如磺酸鹽(例如OMs或OTs)。適當鹼可為例如鹼金屬烷氧化物，譬如第三-丁醇鉀。
關於方法(g)，Xc 可為脫離原子，譬如鹵素譬如Br、Cl或I。適當鹼可為例如烷基鋰，譬如甲基鋰、丁基鋰或其組合。
關於方法(h)，Xd 可為脫離原子，譬如鹵素(例如F、Cl或Br)，或脫離基，譬如磺酸鹽(例如OMs或OTs)。
關於方法(i)，Xe 可為脫離基或原子，例如鹵素，譬如Cl或Br；或三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽基團。適當鹼包括鹼金屬碳酸鹽，譬如CsCO3 。
關於方法(j)，適當氧化劑包括OsO4 、KMnO4 、AD-混合-α、AD-混合-β等。
關於方法(k)，環氧化物之水解作用可在無論是酸性或鹼性條件下發生。
關於方法(l)、(m)、(n)及(o)，適當金屬氫化物試劑包括LiAlH4 、DIBAL-H及BH3 。
關於方法(l)、(m)、(n)及(o)，適當有機金屬試劑包括烷基鋰、烷基鋅及烷基銅酸鹽試劑。
式(IX) 、(XI) 、(XII) 、(XIII) 、(XIV) 、(XV) 、(XVI) 、(XVII) 、(XVIII) 、(XIX) 及(XX) 化合物係為新穎，且係被提供作為本發明之進一步方面。
在製備式I 化合物時，中間物之遠距官能基(例如一級或二級胺類等)之保護可能是必須的。此種保護之需求係依該遠距官能基之性質與製備方法之條件而改變。適當胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三-丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。此種保護之需求係容易地由熟諳此藝者決定。關於保護基及 其用途之一般描述，可參閱T.W.Greene,有機合成之保護基,John Wiley & Sons,New York,1991。
本發明化合物可作為預防劑或治療劑，用於治療因葡萄糖激酶活性之含量不足所媒介或其可藉由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病或病症，包括但不限於糖尿病、減弱之葡萄糖容許度、IFG(減弱之斷食葡萄糖)及IFG(減弱之斷食血糖過多)，以及譬如下文所討論之其他疾病與病症。再者，本發明化合物亦可用以預防邊界類型、減弱之葡萄糖容許度、IFG(減弱之斷食葡萄糖)或IFG(減弱之斷食血糖過多)之進展成糖尿病。
因此，本發明之另一方面係提供藉由對哺乳動物，譬如人類，投予治療上有效量之式I 化合物，以治療或預防本文中所述疾病或症狀之方法。
"治療上有效量"措辭係意謂本發明化合物(i)治療或預防特定疾病、症狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵展開之量。
相應於此種量之式I 化合物量，係依一些因素而改變，譬如特定化合物、疾病狀態及其嚴重性，需要治療之哺乳動物之身分(例如體重)，但雖然如此可例行性地由熟諳此藝者測定。
"治療"與"治療作業"術語係指治療處理與預防或預防措施，其中目的係為預防或減緩(減輕)不期望之生理學改變或病症。對本發明之目的而言，有利或所要之臨床結果 包括但不限於病徵之減輕、疾病程度之縮小、疾病之被安定化(意即不會惡化)狀態、疾病進展之延遲或減緩、疾病狀態之改善或舒減，及緩解(無論是部份或全部)，無論是可測得或不可測得。"治療作業"亦可意謂當與若未接受治療之預期存活期比較時，延長存活期。需要治療者包括已經具有該症狀或病症者，以及易患有該症狀或病症者，或其中症狀或病症係欲被預防者。
於本文中使用之"哺乳動物"一詞係指溫血動物，其具有或係處於發展本文中所述疾病之危險下，且包括但不限於天竺鼠、狗、貓、大白鼠、老鼠、大頰鼠及靈長類動物，包括人類。
在某些具體實施例中，本發明方法可用於治療糖尿病。糖尿病為一種症狀，其中斷食血漿葡萄糖含量(在靜脈血漿中之葡萄糖濃度)係大於或等於126毫克/公合(於兩個時機上測試)，且75克口服葡萄糖容許度試驗(OGTT)之2－小時血漿葡萄糖含量係大於或等於200毫克/公合。其他古典徵候包括劇渴、貪食及多尿症。
在某些具體實施例中，本發明方法可用於治療減弱之葡萄糖容許度(IGT)之徵候簇。IGT係藉由呈現低於126毫克/公合之斷食血漿葡萄糖含量，且2－小時口服葡萄糖激發手段後大於140毫克/公合而被診斷出。
本發明化合物亦可作為糖尿病併發症之預防劑或治療劑使用，該併發症譬如但不限於神經病、腎病、視網膜病、白內障、巨血管病、骨質缺乏、糖尿病患者之滲透過速昏 迷)、感染性疾病(例如呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感染、皮膚柔軟組織感染、下肢感染等)、糖尿病患者之壞疽、口腔乾燥、降低聽覺、腦血管疾病、末梢循環失調等。
本發明化合物亦可在以下疾病與病症之治療上作為預防劑或治療劑使用，譬如但不限於肥胖、代謝徵候簇(徵候簇X)、胰島素過多、胰島素過多所引致之感官病症，異常蛋白血(在血液中之異常脂蛋白)，包括糖尿病脂血症障礙、血脂肪過多，血脂蛋白過多(在血液中之過量脂蛋白)，包括類型I、II－a(高膽固醇血症)、II－b、III、IV(血三酸甘油酯過多)及V(血三酸甘油酯過多)，低HDL含量、高LDL含量、動脈粥瘤硬化及其後遺症、血管再狹窄、神經變性疾病、抑鬱、CNS病症、肝臟脂肪變性、骨質疏鬆症、高血壓、腎病(例如糖尿病患者之腎病、絲球體性腎炎、向管球硬化、腎病徵候簇、高血壓腎硬變、末期腎病等)、心肌梗塞形成、心狡痛及腦血管疾病(例如大腦梗塞、腦中風)。
本發明化合物亦可在治療以下疾病與病症中使用作為預防劑或治療劑，譬如但不限於骨質疏鬆症、脂肪肝、高血壓、胰島素抗藥性徵候簇、炎性疾病(例如慢性風濕性關節炎、變形脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、手術後或外傷性發炎、腫脹之緩解、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性皮脂腺肝炎)、肺炎、炎性結腸炎、潰瘍性結腸炎)、胰腺炎、內臟肥胖徵候簇、惡液質(例如癌症惡液質、結核病惡液質、糖尿病惡液質、血液病惡液質、內分泌病惡液質、感染惡液質、因後天免疫不全徵候簇所引致之惡 液質)、多囊卵巢徵候簇、肌肉營養不良、腫瘤(例如白血病、乳癌、前列腺癌、皮膚癌等)、刺激性腸徵候簇、急性或慢性腹瀉、變形脊椎炎、骨關節炎、腫脹之緩解、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。
本發明化合物可併用一或多種其他藥物，例如藉由相同或不同作用機制發生作用之化合物，譬如胰島素製劑、用於改善胰島素抗藥性之藥劑、α－葡萄糖苷酶抑制劑、雙縮胍類、胰島素促分泌素、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑、β－3催動劑、糊精催動劑、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑、糖生成作用抑制劑、鈉－葡萄糖共輸送子抑制劑、關於糖尿病併發症之已知治療劑、抗高血脂劑、低血壓劑、抗肥胖劑。關於改善胰島素抗藥性之藥劑之實例為關於過氧化物酶體增生物活化受體－γ(PPAR γ)之催動劑。
本發明化合物可藉任何合宜途徑投予，例如進入胃腸道(例如以直腸方式或經口方式)、鼻子、肺臟、肌或血管分佈中，或以經皮方式。此等化合物可以任何合宜投藥形式投予，例如片劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳化液、貼片等。此種組合物可含有習用於醫藥製劑中之成份，例如稀釋劑、載劑、pH改變劑、增甜劑、膨鬆化劑及其他活性劑。若需要非經腸投藥，則組合物將為無菌，且呈適用於注射或灌注之溶液或懸浮液形式。此種組合物係構成本發明之另一方面。
根據另一方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含如前文定義之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽。於一項具 體實施例中，醫藥組合物包含式I 化合物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明亦提供利用式I 化合物以治療因葡萄糖激酶活性之含量不足所媒介或其可經由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病或病症。
本發明之另一方面為式I 化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療或預防因葡萄糖激酶活性之含量不足所媒介或其可經由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病或病症。
 實例
下述實例係說明本發明。在下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有溫度均以攝氏度數提出。試劑係購自市售供應商，譬如Aldrich化學公司、Lancaster、TCI或Maybridge，且使用之而無需進一步純化，除非另有指出。四氫呋喃(THF)、二氯基甲烷(CH2 Cl2 、二氯甲烷)、甲苯及二氧陸圜係購自Aldrich，在確實密封瓶中，並以剛收到時之情況使用。
下文所提出之反應係一般性地於氮或氬之正壓力下，或使用乾燥管(除非另有述及)，在無水溶劑中進行，且反應燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，以經由注射器引進受質與試劑。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。
1 HNMR光譜係以CDCl3 、CD3 OD、D2 O或d6－DMSO溶液獲得(以ppm報告)，使用四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘留溶劑(CDCl3 ：7.25 ppm；CD3 OD：3.31 ppm；D2 O：4.79 ppm；d6－DMSO：2.50 ppm) 作為參考標準。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫：s(單峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(變寬)，dd(二重峰之二重峰)，dt(三重峰之二重峰)。偶合常數，當給予時，係以赫茲(Hz)作報告。
實例1
(S)－1－(5－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇
步驟A ：於(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(9.0克，52.9毫莫耳)在THF(120毫升與60毫升水)中之溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(3.73克，52.9毫莫耳)，並將反應物攪拌，直到透明為止(10分鐘)。添加碳酸鈉(2.75克，25.9毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒入醋酸乙酯(500毫升)中，並分離液層。將有機物質以水(200毫升)、鹽水(200毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(9.08克，49毫莫耳，92.7%)。
步驟B ：於(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(9.08克，49毫莫耳)在DMF(50毫升)中之溶液內，添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(7.20克，53.9毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒入水(500毫升)中，以醚萃取。將有機物質以鹽水洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。使此物質在真空中濃縮，而產生氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺 (10.4克，47毫莫耳，96.6%)。
步驟C ：於已冷卻至0℃之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(10.4克，47.3毫莫耳)在THF(150毫升)中之溶液內，添加氯化甲烷磺醯(5.97克，52.1毫莫耳)，接著為N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(6.73克，52.1毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌1小時。在真空中濃縮反應物。使此物質溶於二氯甲烷中，且使用8：1己烷/EtOAc至4：1己烷/EtOAc(2個管柱)層析，獲得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺，為黏稠油，其係在靜置時固化(12克，40毫莫耳，85%產率)。
步驟D ：於燒瓶中，裝填2－甲基吡啶－3－醇(3.0克，27.5毫莫耳)與DMF(100毫升)。添加氫化鈉(0.760克，30.2毫莫耳)，並攪拌5分鐘。添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(6.26克，27.5毫莫耳)，且攪拌10分鐘。將反應物倒入含有300毫升飽和NH4 Cl與300毫升水之燒瓶中，並激烈攪拌。過濾固體，及在高真空下乾燥，獲得5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(7.78克，97.6%產率)，為淡黃褐色固體。
步驟E ：於燒瓶中，裝填5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(60克，207毫莫耳)與硫酸(203克，2068毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌過夜。小心添加水(500毫升)，並使用50%氫氧化鈉中和至pH 5.0。將混合物以二氯甲烷與醋酸乙酯萃取，脫水乾燥，及濃縮，而得5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(63.0克，204毫莫耳，98.9%產率)，為黃色固體。
步驟F ：於燒瓶中，裝填2M氫氧化鈉(256毫升，511毫莫耳)，並冷卻至0℃。添加溴(7.85毫升，153毫莫耳)，且攪拌15分鐘。添加二氧陸圜(650毫升)中之5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(31.5克，102毫莫耳)，並在環境溫度下攪拌過夜。以醋酸乙酯與CH2 Cl2 萃取水層。將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，濃縮，及在矽膠上純化(25－50－75－100%醋酸乙酯在己烷中)，而得5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－胺(12克，43毫莫耳，41.9%產率)，為黃色固體。
步驟G ：使氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(1.86克，6.25毫莫耳)、吡啶(1.13克，14.3毫莫耳)及硫氰酸鈉(0.58克，7.14毫莫耳)溶於乙腈(45毫升)中。將溶液加熱至40℃，歷經40分鐘。添加5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－胺(1.0克，3.57毫莫耳)，並將反應物在60℃下加熱過夜。使溶液冷卻至0℃，過濾，且使固體乾燥，獲得(S)－N－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.90克，1.78毫莫耳，50%產率)，為白色固體。
步驟H ：於(S)－N－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.072克，0.20毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之溶液內，添加濃HCl(3滴)，並將反應物加熱至80℃，歷經3小時。在真空中濃縮反應物。將此物質以醋酸乙酯/甲醇1/1(10毫升)研製，而得(S)－1－(5－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－ 基)乙烷－1,2－二醇(0.070克，0.16毫莫耳，83%)，為白色固體(APCI POS 424,426 M＋H).
實例2
(S)－1－(5－(5－三氟甲基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇
(S)－1－(5－(5－三氟甲基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇(APCI POS 414 M＋H)係按照實例1中之程序，在步驟D中，以5－三氟甲基－3－氯基甲基吡啶腈取代5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈而合成。
實例3
(S)－1－(5－(5－苯硫基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇
步驟A ：於2－甲基吡啶－3－醇(0.96克，8.8毫莫耳)在DMF(10毫升)中之已冷卻至0℃之溶液內，分次添加NaH(0.35克，8.8毫莫耳)，並使反應物溫熱至環境溫度。於此混合物中，添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(2.0克，8.8毫莫耳)，且將反應物在環境溫度下攪拌過夜。於反應物中，添加硫酚(0.96克，8.8毫莫耳)，並使反應物冷卻至0℃。添加NaH(0.35克，8.8 毫莫耳)，且使反應物溫熱至環境溫度，並將反應物在環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒入水(1000毫升)中，及以醚(3 x 100毫升)萃取水層。以1N NaOH(100毫升)、水(2 x 100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機物質，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得5－苯硫基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(2.8克，8.8毫莫耳，100%)，為固體。
步驟B ：(S)－1－(5－(5－苯硫基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇(APCI POS 454 M＋H)係按照實例1中之程序，在步驟E中，以5－苯硫基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈取代5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈而合成。
實例4
(S)－1－(5－(5－苯硫基－3－(吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙烷－1,2－二醇
(S)－1－(5－(5－苯硫基－3－(吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙烷－1,2－二醇(APCI POS 440 M＋H)係按照實例3中之程序，在步驟A中，以吡啶－3－醇取代2－甲基吡啶－3－醇而合成。
實例5
(S)－1－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇
(S)－1－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇(APCI POS 455 M＋H)係按照實例3中之程序，在步驟A中，以2－硫代吡啶取代硫酚而合成。
實例6
(S)－1－(5－(5－(2－羥乙基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇
步驟A ：於連續以N2 起泡之二氧陸圜(50毫升)中，依以下順序添加Pd2 dba3 (0.041克，0.046毫莫耳)、Xanphos(0.055克，0.091毫莫耳)、(S)－N－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.46克，0.091毫莫耳)、2－巰基醋酸乙酯(0.11克，0.091毫莫耳)及Hunig氏鹼(0.12克，0.091毫莫耳)，並將反應物加熱至80℃，歷經6小時。在真空中濃縮反應物，且使此物質層析，使用40% EtOAc作為溶離劑，獲得(S)－2－(6－(3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)1,2,4－噻二唑－5－基胺基)－5－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－3－基硫基)醋酸乙酯(0.30克，0.55毫莫耳)。
步驟B ：於(S)－2－(6－(3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－ 基胺基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)醋酸乙酯(0.30克，0.55毫莫耳)在THF(20毫升)中之已冷卻至0℃之溶液內，添加LiAlH4 (在THF中之1M溶液)(0.55毫升，0.55毫莫耳)，並將反應物攪拌3小時，同時溫熱至環境溫度。藉由添加水使反應淬滅，且倒入醋酸乙酯(100毫升)中，及分離液層。將有機物質以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)-2-(6-(3-(1,4-二氧螺[4.5]癸-2-基)1,2,4-噻二唑-5-基胺基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙醇(0.28克，0.55毫莫耳)。
步驟C ：(S)-1-(5-(5-(2-羥乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇(APCI POS 422 M+H)係按照實例1中之程序，在步驟H中，以(S)-2-(6-(3-(1,4-二氧螺[4.5]癸-2-基)1,2,4-噻二唑-5-基胺基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙醇取代(S)-N-(5-(5-溴基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1,4-二氧螺[4.5]癸-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺而合成。
實例7 (S)-1-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇
步驟A ：於燒瓶中，裝填4-氟基酚(44克，365毫莫耳)與DMF(500毫升)。使反應物冷卻至0℃。添加氫化鈉(16.6克，414 毫莫耳)，並攪拌10分鐘。添加5-溴基-3-硝基甲基吡啶腈(90克，395毫莫耳)，且將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。將反應物倒入含有水(5000毫升)之燒瓶中，並攪拌10分鐘。調整pH值至10，獲得5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)甲基吡啶腈(121克，413毫莫耳，105%產率)，為固體。
步驟B ：於吡啶-2-硫醇(2.5克，23毫莫耳)在DMA(25毫升)中之已冷卻至0℃之溶液內，添加NaH(0.90克，23毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌20分鐘，接著添加5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)甲基吡啶腈(6.6克，23毫莫耳)，並於環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒入水(250毫升)中，且固體形成。收集固體，以水洗滌，及在真空中乾燥，而產生3-(4-氟基苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)甲基吡啶腈(5克，16毫莫耳，70%)。
步驟C ：(S)-1-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇(APCI POS 458 M+H)係按照實例1中之程序，在步驟E中，以3-(4-氟基苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)甲基吡啶腈取代5-溴基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基吡啶腈而合成。
實例8 (R)-1-(2-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇
步驟A ：於燒瓶中，裝填5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)甲基吡啶 腈(10克，34毫莫耳)與硫酸(50毫升)。將反應物在環境溫度下攪拌過夜。小心添加水(500毫升)，並使用50%氫氧化鈉將混合物調整至pH 5.0。將混合物以二氯甲烷與醋酸乙酯萃取，脫水乾燥，及濃縮，而得5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)甲基吡啶醯胺(10.6克，34毫莫耳，100%產率)，為黃色固體。
步驟B ：於燒瓶中，裝填2M氫氧化鈉(115毫升，230毫莫耳)，並冷卻至0℃。添加溴(9.3克，58毫莫耳)，且將混合物攪拌15分鐘。添加二氧陸圜(200毫升)中之5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)甲基吡啶醯胺(15.8克，51毫莫耳)，並將混合物在環境溫度下攪拌過夜。以醋酸乙酯與CH2 Cl2 萃取水層。將有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，濃縮，及藉層析純化(25－50－75－100%醋酸乙酯在己烷中)，而得5－溴基－3－(2－氟基苯氧基)吡啶－2－胺(12克，42毫莫耳，82%產率)，為黃色固體。
步驟C ：於5－溴基－3－(2－氟基苯氧基)吡啶－2－胺(17克，60毫莫耳)在THF(500毫升)中之溶液內，添加異硫氰酸苯甲醯酯(9.8克，60毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒入己烷(2升)中，收集固體，及在真空中乾燥，獲得N－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基胺甲基硫代醯基)苯甲醯胺(25克，56毫莫耳，93%產率)。
步驟D ：於N－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基胺甲基硫代醯基)苯甲醯胺(25克，56毫莫耳)在乙醇(150毫升)中之溶液內，添加NaOH(2M)(56毫升，112毫莫耳)，並將反應物在80℃下攪拌過夜。將混合物倒入水中，且過濾漿液。使收集 之固體在真空中乾燥，而產生1－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲(15.4克，45毫莫耳)。
步驟E ：於(S)－2,2－二甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧酸甲酯(1.3克，8.1毫莫耳)與氯基碘甲烷(43克，24毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內，在－78℃下，分次添加LDA溶液(16.2毫升，24毫莫耳)，歷經10分鐘。將反應物於－78℃下攪拌10分鐘。在－78℃下，於此混合物中，添加醋酸(50毫升)在THF中之10%溶液。在添加後，使漿液溫熱至環境溫度。將反應物倒入EtOAc(200毫升)中，並使用1N NaOH使水層鹼化。分離有機物質，且以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此物質藉層析純化，使用DCM作為溶離劑，獲得(S)－2－氯基－1－(2,2－二甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)乙酮(0.60克，3.4毫莫耳，42%產率)，為油狀物。
步驟F ：於乙醇(50毫升)中之1－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲(0.5克，1.5毫莫耳)內，添加(S)－2－氯基－1－(2,2－二甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)乙酮(0.34克，1.9毫莫耳)，並將反應物在80℃下攪拌1小時。將反應物倒入水(250毫升)中，及過濾。以醋酸乙酯與甲醇研製固體。使固體懸浮於醋酸乙酯(500毫升)中，且以1N NaOH(500毫升)洗滌。濃縮有機物質，並使粗製物質藉層析純化，使用3至10% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離劑，獲得(R)－1－(2－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)乙烷－1,2－二醇(0.043克，0.10毫莫耳，7%)(APCI POS 426,428 M＋H)。
實例9 (S)-1-(2-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇
(S)-1-(2-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇(APCI POS 426,428 M+H)係按照實例8中之程序，在步驟E中，以(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-羧酸甲酯取代(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-羧酸甲酯而合成。
實例10 (R)-1-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇
(R)-1-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇(APCI POS 457 M+H)係按照實例8中之程序，在步驟C中，以3-(4-氟基苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺取代5-溴基-3-(2-氟基苯氧基)吡啶-2-胺而合成。
實例11 (1S)-1-(5-(5-溴基-3-(5,6,7,8-四氫喹啉-5-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇
(1S)－1－(5－(5－溴基－3－(5,6,7,8－四氫喹啉－5－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇係按照實例1中之程序，在步驟D中，以5,6,7,8－四氫喹啉－5－醇取代2－甲基吡啶－3－醇而合成。M＋H(apci)＝464,466.
實例12
(S)－1－(5－(5－溴基－3－(1－(2－羥乙基)－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇
步驟A ：於0℃下，將POCl3 (12.9毫升，141.2毫莫耳)添加至DMF(10.9毫升，141.2毫莫耳)中。使反應物立即溫熱至環境溫度，並攪拌30分鐘。以在80毫升氯仿中之溶液添加((2,2－二乙氧基乙氧基)甲基)苯(10.6克，47.1毫莫耳)。將溶液於75℃下攪拌3.5小時。使溶液冷卻，傾倒在冰水上，且以Na2 CO3 中和。以氯仿萃取殘留物，並使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物再溶於MeOH(450毫升)中。添加NaOMe(25%，在MeOH中，58毫升，253毫莫耳)，接著為2－肼基乙醇(10.6克，139毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌過夜。於真空中濃縮此物質，接著以飽和NH4 Cl溶液稀釋。將此物 質以EtOAc萃取，脫水乾燥(Mg2 SO4 )，及濃縮。急驟式層析獲得2－(4－(苄氧基)－1H－吡唑－1－基)乙醇(1.81克，13%產率)。
步驟B ：在氮氣下，使2－(4－(苄氧基)－1H－吡唑－1－基)乙醇(1.81克，8.3毫莫耳)溶於THF(15毫升)中。添加Pd/C(0.22克，0.21毫莫耳)，並將此溶液放置在真空下，且裝上氫氣瓶。將混合物於環境溫度下在此氫大氣下攪拌過夜。使溶液經過GF/F紙過濾，及濃縮，而得1－(2－羥乙基)－1H－吡唑－4－醇(1.8克，定量)。
步驟C ：(S)－1－(5－(5－溴基－3－(1－(2－羥乙基)－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇(APCI POS 443,445 M＋H)係按照實例1中之程序，在步驟D中，以1－(2－羥乙基)－1H－吡唑－4－醇取代2－甲基吡啶－3－醇而合成。
下列化合物亦根據上述方法製成。
本發明進一步意欲涵蓋下列式I 化合物之製備。
實例134
(S)－1－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於裝有架空攪拌機制之4頸3000毫升圓底燒瓶中之600毫升DMF內，在氮氣下，添加2－甲基吡啶－3－醇(71.8克， 658毫莫耳)，並使反應物冷卻至2℃。添加60%氫化鈉(26.3克，658毫莫耳)，其速率係致使內部溫度不超過10℃，歷經30分鐘期間。將反應物攪拌1小時，同時溫熱至環境溫度。於反應物中，以兩份添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(150克，658毫莫耳)在400毫升DMF中之溶液，且使反應物在環境溫度下保持1.5小時。於反應物中，在環境溫度下，以固體分次添加吡啶－2－硫醇(73.1克，658毫莫耳)，並將反應物攪拌15分鐘，以使此物質溶解。使反應物冷卻至3℃，且再一次分次添加氫化鈉(26.3克，658毫莫耳)，以致使內部溫度不高於10℃(35分鐘添加時間)。自冰浴移除反應物，並溫熱至環境溫度，同時攪拌12小時。以4份體積(8升)之鹽水稀釋反應物。將混合物攪拌30分鐘，此時固體形成。濾出固體，且以MTBE(總計10升)萃取濾液。在真空中濃縮MTBE相。將固體與經濃縮之物質合併，並溶於醋酸乙酯(3升)中。將EtOAc以鹽水(4 x 1升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之固體磨成粉末，並在真空中乾燥4小時。使此物質溶於30毫升MTBE/10克產物中，且將反應物攪拌30分鐘。過濾固體，及在真空中乾燥(2小時)。濃縮母液，並以MTBE研製(相同稀釋速率)。合併固體，且於真空中乾燥3小時，而產生3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(181克，85%)。
步驟B ：於已在冰浴中冷卻之濃H2 SO4 (90毫升)內，分次添加3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(43克，130毫莫耳)，以致使內部溫度不超過50℃，但不低 於25℃。在添加完成後，將混合物於冰浴中攪拌，直到反應物開始冷卻為止，此時，自冰浴移除反應物，並將混合物加熱至50℃。使反應物冷卻至環境溫度，且慢慢添加至冰水中，歷經3分鐘(約1400毫升，在水中之30%冰)。使混合物於冰浴中再冷卻至5℃，並以4M NaOH(約800毫升)中和至pH~10，同時保持內部溫度低於20℃，此時固體形成。將混合物攪拌20分鐘。過濾混合物，且以MTBE(5 x 150毫升)、己烷(5 x 100毫升)洗滌，及在真空下乾燥，而得3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(43克，96%)。
步驟C ：於3頸2升圓底燒瓶中，添加2M氫氧化鈉水溶液(343毫升，686毫莫耳)，並使溶液在冰浴中冷卻。添加溴(12毫升，257毫莫耳)，且將混合物攪拌30分鐘，同時移除冰浴。以1份添加在約600毫升二氧陸圜中作成漿液之3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(58克，171毫莫耳)。30分鐘後，以數份1毫升添加濃HCl至pH~1。將反應物攪拌15分鐘，並將4N NaOH添加至溶液中，至pH~10。將含水混合物以EtOAc(3 x 750毫升)萃取，以水(2 x 250毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此物質於50℃下在真空中乾燥，此時紅色固體形成。以CH2 Cl2 (約40毫升CH2 Cl2 對5克物質)研製固體，並過濾固體。將固體以CH2 Cl2 洗滌，及在真空及50℃下乾燥。於真空中濃縮濾液，並使此物質在矽膠上純化(3% MeOH/CH2 Cl2 )，而得紅色固體。合併兩份收取產物獲得3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(24克，45%)。
步驟D ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將混合物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。將THF(700毫升)添加至反應物中，並以1份添加800毫升THF中之(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時，且倒入4升分液漏斗中，及分離液層。以MTBE(總計約3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟E ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫耳)與750毫升DMF。將反應物放置在水浴中，並分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物於水浴中攪拌3小時，然後以2升MTBE稀釋，且以1升水洗滌。將此水以500毫升MTBE萃取。將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟F ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使此物質冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應 物在冰浴中攪拌30分鐘，然後於環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(約3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上純化(7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，使其在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與杵棒磨碎，以己烷(約1000毫升)洗滌，及乾燥，而得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟G ：於700毫升乙腈中，添加異硫氰酸鈉(12.5克，155毫莫耳)、吡啶(25.2毫升，309毫莫耳)及氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(38.4克，129毫莫耳)，並將反應物加熱至60℃，歷經15分鐘(白色固體形成)。在混合物中，以固體添加3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(32克，103毫莫耳)，且將反應物於60℃下攪拌14小時。使反應物冷卻，及在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc與1N NaOH之間作分液處理。將含水混合物(鹼性，約700毫升)以EtOAc(總體積3000毫升)萃取兩次。將合併之有機層以1N NaOH(300毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於約1公斤矽膠上藉層析純化，使用具有1% MeOH之1：1 EtOAc/CH2 Cl2 作為溶離劑，而得(S)－N－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(38.7克，72.4毫莫耳，70.2%產率)。
步驟H ：於1升無水乙醇中，添加(S)－N－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－ 基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(41克，76.7毫莫耳)，並將反應物加熱至80℃。添加41毫升HCl水溶液(11.6毫升濃HCl，在水中稀釋)。2小時後，將所形成之固體物質熱過濾，以乙醇(200毫升)洗滌，及在真空中乾燥，而產生粗產物，為固體，其係含有約2%起始物質。使固體懸浮於EtOH(1升)中，並加熱至80℃，接著為41毫升HCl水溶液(11.6毫升濃HCl，在水中稀釋)。3.5小時後，將所形成之固體物質熱過濾，以乙醇(200毫升)洗滌，及在真空中乾燥，而得(S)－1－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(35克，85%)。質譜(apci)m/z＝455.2(M＋H－HCl).
實例135
(S)－1－(5－(3－(2,6－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於2,6－二甲基吡啶－3－醇(10克，81.2毫莫耳)在DMF(50毫升)中之0℃溶液內，添加氫化鈉(在油中之60%分散液，3.4克，85毫莫耳)。15分鐘後，添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(18.5克，81毫莫耳)，並使混合物慢慢溫熱至環境溫度。將反應混合物慢慢添加至500毫升迅速攪拌之水中。淡紅色固體形成，然後，此物質係形成膠質。將此膠質於醋酸乙酯中萃取，且將有機物質以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾 燥，及在真空中濃縮，而得5-溴基-3-(2,6-二甲基吡啶-3-基氧基)甲基吡啶腈(25克，82毫莫耳，101%產率)。
步驟B ：於5-溴基-3-(2,6-二甲基吡啶-3-基氧基)甲基吡啶腈(25克，82毫莫耳)中，添加濃硫酸(25毫升)，並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。將混合物傾倒在冰(500毫升)上，且使用50% NaOH使含水混合物中和。於pH 7下固體形成。收集固體，及在真空中乾燥，而得3-(2,6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-溴基吡啶醯胺(24.2克，92%)。
步驟C ：於NaOH之0℃溶液(150毫升，2M)中，添加溴(14.4克，90毫莫耳)，接著為已溶於二氧陸圜(300毫升)中之3-(2,6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-溴基吡啶醯胺(24克，75毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌1小時，然後於80℃下1小時。使反應物冷卻至環境溫度，並以濃HCl酸化至pH 1。將混合物於環境溫度下攪拌1小時，且使用2M NaOH鹼化至pH 10。在醋酸乙酯中萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得5-溴基-3-(2,6-二甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(20.5克，92%)。
步驟D ：於250毫升燒瓶中，裝填5-溴基-3-(2,6-二甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(5.00克，17.66毫莫耳)與THF(100毫升)，並以氮滌氣。使溶液冷卻至-78℃，添加甲基鋰(1.6M，在己烷中，12.7毫升，20.4毫莫耳)，且將反應物攪拌5分鐘。添加丁基鋰(2.5M，在己烷中，8.1毫升，20.4毫莫耳)，並將反應物於-78℃下攪拌10分鐘(固體形成)。添加2-(2-(吡啶-3-基)二硫基)吡啶(4.49克，20.4毫莫耳)，且使反應物溫熱至環境 溫度，及攪拌18小時。將反應物倒入NH4 Cl水溶液中，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化(5% MeOH在CH2 Cl2 中)，而得3－(2,6－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(3.5克，63%)。
步驟E ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。將THF(700毫升)添加至反應物中，並以1份添加800毫升THF中之(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時，且倒入4升分液漏斗中，及分離液層。以MTBE(總計約3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟F ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫耳)，並溶於750毫升DMF中。將反應物放置在水浴中，且分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物於水浴中攪拌3小時，然後以2升MTBE稀釋，及以1升水洗滌。將此水以500毫升MTBE萃取。將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟G ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使此物質冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。接著，經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應物在冰浴中攪拌30分鐘，然後於環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(約3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上純化(7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，使其在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與杵棒磨碎，以己烷(約1000毫升)洗滌，及乾燥，而得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟H ：於異硫氰酸鈉(0.24克，3.0毫莫耳)在乙腈(30毫升)中之溶液內，添加吡啶(0.51克，6.5毫莫耳)，接著為氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(0.77克，2.6毫莫耳)，並將反應物在60℃下攪拌20分鐘，接著添加3－(2,6－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(0.70克，2.2毫莫耳)，且將反應物於60℃下攪拌過夜。在真空中濃縮反應物，並使殘留物於EtOAc與2M NaOH之間作分液處理。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此物質於矽膠上純化(30% EtOAc在CH2 Cl2 中)，而得(S)－N－(3－(2,6－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.50克，0.91毫莫耳，42%產率)。
步驟I ：於(S)－N－(3－(2,6－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.70克，1.3毫莫耳)在乙醇(20毫升)中之溶液內，添加濃HCl(2.4毫升)，並將反應物加熱至80℃，歷經2小時。濃縮反應物，且以EtOH研製此物質。使固體藉逆相HPLC進一步純化，而產生純產物。使產物溶於乙醇中，並添加HCl(2M，在醚中)。將混合物攪拌2小時，且於真空中濃縮，及在真空中乾燥，而產生產物，為HCl鹽(73.2毫克，12%)。質譜(apci)m/z＝469.2(M＋H－HCl).
實例136
(S)－1－(5－(5－(環丙基甲硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於2－甲基吡啶－3－醇(11.8克，108毫莫耳)在DMF中之溶液內，在0℃下，以小量分次添加氫化鈉(在油中之60%分散液，4.32克，108毫莫耳)，並使反應物溫熱至環境溫度。於此混合物中，添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(24.6克，108毫莫耳)，且將反應物在環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒入水(1000毫升)中，及以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以水(3x)與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(15克，48%)。
步驟B ：於5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(15克，52毫莫耳)中，添加濃H2 SO4 (30毫升)，並將此漿液留置攪拌過夜，此時，使此物質完全溶解。將反應物以少量分次倒入0℃之水中。當保持溫度低於20℃時，藉由添加NaOH丸粒使水層鹼化至pH值為~5，此時固體形成。過濾固體，且以EtOAc萃取殘留水層。將有機層與固體合併，以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(11克，69%)。
步驟C ：於NaOH溶液(2M，90毫升，182毫莫耳)中，在0℃下，添加溴(8.71克，54毫莫耳)，並將反應物於0℃下攪拌30分鐘。在此混合物中，添加二氧陸圜(100毫升)中之5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(11.2克，36.3毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌1小時，接著加熱至80℃，歷經1小時。使反應物冷卻至環境溫度，及使用濃HCl酸化至pH 1。使反應物鹼化，且固體係沉澱。過濾固體，並在真空中乾燥，而產生5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－胺(4.1克，41%)。
步驟D ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。將THF(700毫升)添加至反應物中，並以1份添加800毫升THF中之(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時，然後倒入4升分液漏斗中。分離液層，且以MTBE(總計約3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫 升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟E ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加已溶於750毫升DMF中之(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫耳)。將反應物放置在水浴中，並分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物於水浴中攪拌3小時。將反應物以2升MTBE稀釋，且以1升水洗滌。將此水以500毫升MTBE萃取。將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟F ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使此物質冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。接著，經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應物在冰浴中攪拌30分鐘，然後於環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(約3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上純化(3公斤矽膠，7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，其係在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與杵棒磨碎，且以己烷(約1000毫升)洗滌，及乾燥，而得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟G ：於100毫升乙腈中，添加硫代異氰酸鈉(1.5克，20毫莫耳)、吡啶(3.5克，44毫莫耳)，接著為氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(5.2克，18毫莫耳)，並將反應物加熱至60℃，歷經30分鐘。添加5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－胺(4.1克，15毫莫耳)，且將反應物在60℃下加熱過夜。使反應物濃縮至四分之一體積，並使殘留物於EtOAc與水之間作分液處理，以1N NaOH使呈鹼性。分離有機層，且以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此物質於矽膠上純化(25% EtOAc在CH2 Cl2 中)，而得(S)－N－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(5.4克，73%)。
步驟H ：於(S)－N－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(3.1克，6.14毫莫耳)在二氧陸圜(30毫升)中之經氮連續滌氣之溶液內，添加Xanphos(0.177克，0.303毫莫耳)、Pd2 dba3 (0.14克，0.153毫莫耳)、3－巰基丙酸甲酯(0.73克，6.14毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(1.17毫升，6.45毫莫耳)，並將反應物在80℃下加熱過夜。於真空中濃縮反應物，且使殘留物在矽膠上純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，而得(S)－3－(6－(3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基胺基)－5－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(2.3克，68%)。
步驟I ：於(S)－3－(6－(3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基胺基)－5－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯 (0.428克，0.787毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液內，添加2－甲基丙－2－醇化鉀(1M，在THF中，2.36毫升，2.36毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌5分鐘。添加(溴基甲基)環丙烷(0.106克，0.787毫莫耳)，接著為DMF(5毫升)，且將反應物於環境溫度下攪拌1小時。將反應物倒入EtOAc(500毫升)中，並將有機層以水、1N NaOH之1：1溶液(總計100毫升)及鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，且在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化(40% EtOAc/CH2 Cl2 )，而得(S)－N－(5－(環丙基甲硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.30克，0.586毫莫耳，74.5%產率)。
步驟J ：於(S)－N－(5－(環丙基甲硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.30克，0.586毫莫耳)在乙醇(20毫升)中之溶液內，添加1M HCl(0.87毫升)，並將反應物加熱至80℃，歷經2小時。使反應物冷卻，及在真空中濃縮，且以乙醇研製固體。使固體在真空中乾燥，而得(S)－1－(5－(5－(環丙基甲硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇(0.146克，0.338毫莫耳，57.7%產率)，為單HCl鹽。質譜(apci)m/z＝432.0(M＋H－HCl).
實例137
(S)－1－(5－(3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇
步驟A ：使醋酸2－溴基吡啶－3－基酯(10克，46毫莫耳)溶於THF(80毫升)中，並添加三乙胺(32毫升，231毫莫耳)、乙炔基三甲基矽烷(19.5毫升，139毫莫耳)及CuI(0.44克，2.3毫莫耳)。使混合物以氬脫氣15分鐘，然後添加PdCl2 (PPh3 )2 (1.6克，2.3毫莫耳)，且將混合物於氬氣及環境溫度下攪拌18小時。使反應物在真空中濃縮，溶於己烷中之25% EtOAc內，過濾，及在矽膠上純化(25%醋酸乙酯/己烷)，而得醋酸2－((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶－3－基酯(9.7克，41毫莫耳)。
步驟B ：於醋酸2－((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶－3－基酯(9.5克，41毫莫耳)在THF(200毫升)中之溶液內，添加水(25毫升)。使反應物冷卻至0℃，並添加TBAF(1M，45毫升，45毫莫耳)。使混合物溫熱至環境溫度，且攪拌1小時。添加水(100毫升)，並使體積減半。將產物於醚(3 x 100毫升)中萃取，以鹽水洗滌，及以MgSO4 脫水乾燥。在真空中濃縮溶液，而得醋酸2－乙炔基吡啶－3－基酯(5.5克，34毫莫耳)，為淡褐色油。
步驟C ：於醋酸2－乙炔基吡啶－3－基酯(5.0克，31毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之溶液內，添加PtO2 (0.50克，2.2毫莫耳)。使混合物以氮脫氣，並放置在氫之雙層氣瓶下。將反應物於環境溫度下攪拌30分鐘，然後過濾，及在真空中濃縮，而得醋酸2－乙基吡啶－3－基酯(5.1克，31毫莫耳)，將其使用於 下一步驟，無需進一步純化。
步驟D ：於醋酸2－乙基吡啶－3－基酯(5.1克，31毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之溶液內，添加3M LiOH(50毫升，150毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。使混合物濃縮至乾涸，並在矽膠上純化(10% MeOH在CH2 Cl2 中)，而得2－乙基吡啶－3－醇(2.5克，20毫莫耳)。
步驟E ：於2－乙基吡啶－3－醇(2.5克，20.3毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氫化鈉(0.512克，21.3毫莫耳)。15分鐘後，添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(4.63克，20.3毫莫耳)，並使混合物慢慢溫熱至環境溫度，及攪拌2小時。添加吡啶－2－硫醇(0.804克，7.23毫莫耳)，接著為氫化鈉(0.182克，7.60毫莫耳)，且將混合物於環境溫度下攪拌過夜。添加水(200毫升)，並將混合物以乙醚(3 x 100毫升)萃取，以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化(25至75% EtOAc在己烷中)，而得3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(1.4克，4.19毫莫耳)。
步驟F ：於環境溫度下，將3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(1.4克，4.19毫莫耳)在濃硫酸(10毫升)中攪拌過夜。添加冰(100克)，並使用4M NaOH使溶液中和。按需要添加冰，以保持溫度低於20℃。使產物在醋酸乙酯中萃取，以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(1.5克，4.2毫莫耳)。
步驟G ：使NaOH之1M溶液(10.6毫升，21.2毫莫耳)冷卻至0℃，並添加溴(0.38毫升，7.4毫莫耳)。將此混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。添加二氧陸圜(15毫升)，接著為3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(1.50克，4.25毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。添加濃HCl，直到溶液為pH 1止，且將混合物攪拌5分鐘。以1M NaOH使反應物呈鹼性，並在醋酸乙酯(3 x 100毫升)中萃取產物。將合併之有機層以鹽水洗滌，及以MgSO4 脫水乾燥。使溶液濃縮，並於矽膠上純化(50至100% EtOAc在己烷中)，而得3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(0.620克，1.91毫莫耳)。
步驟H ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。將THF(700毫升)添加至反應物中，並以1份添加800毫升THF中之(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時，然後倒入4升分液漏斗中，及分離液層。以MTBE(總計約3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟I ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫耳)與750毫升DMF。將反應物放置在水浴中，並分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40 克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物於水浴中攪拌3小時。將反應物以2升MTBE稀釋，且以1升水洗滌。將此水以500毫升MTBE萃取，並將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟J ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使此物質冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。接著，經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應物在冰浴中攪拌30分鐘，然後於環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(約3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物藉層析純化(3公斤矽膠，7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，其係在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與杵棒磨碎，以己烷(約1000毫升)洗滌，及乾燥，而得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟K ：使氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(0.854克，2.87毫莫耳)、吡啶(0.618毫升，7.64毫莫耳)及硫氰酸鈉(0.310克，3.82毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中。將溶液加熱至60℃，歷經30分鐘。添加3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(0.620克，1.91毫莫耳)，並將反應物在60℃下加熱過夜。以飽和NaHCO3 水溶液使溶液淬 滅，以EtOAc(3 x 100毫升)萃取，以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使此物質在矽膠上純化(25至100%醋酸乙酯在己烷中)，而得(S)－N－(3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.600克，1.09毫莫耳)。
步驟L ：使(S)－N－(3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.600克，1.09毫莫耳)溶於乙醇(25毫升)中，並添加水(600毫克)與濃HCl(600毫克)。將混合物加熱至回流，歷經2小時，在真空中濃縮，溶解，及以EtOH(2 x 50毫升)濃縮。將此物質自乙腈研製，而得(S)－1－(5－(3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇(0.420克，0.90毫莫耳，82%)，為固體。質譜(apci)m/z＝469.1(M＋H－HCl).
實例138
(S)－1－(5－(5－(3－甲氧基丙基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於2－甲基吡啶－3－醇(11.8克，108毫莫耳)在DMF中之溶液內，在0℃下，以小量分次添加氫化鈉(於油中之60%分散液，4.32克，108毫莫耳)，並使反應物溫熱至環境溫度。於此混合物中，添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(24.6克，108毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒 入水(1000毫升)中，及以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(15克，48%)。
步驟B ：於5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(15克，52毫莫耳)中，添加濃H2 SO4 (30毫升)，並將此漿液攪拌過夜，此時，使此物質完全溶解。將反應物以少量分次倒入0℃之水中。當保持溫度低於20℃時，藉由添加NaOH丸粒使水層鹼化至約pH值為5，此時固體形成。過濾固體，且以EtOAc萃取殘留水層。將有機物質層與固體合併，以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(11克，69%)。
步驟C ：於NaOH溶液(2M，90毫升，182毫莫耳)中，在0℃下，添加溴(8.71克，54毫莫耳)，並將反應物於0℃下攪拌30分鐘。在此混合物中，添加二氧陸圜(100毫升)中之5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(11.2克，36.3毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌1小時，接著加熱至80℃，歷經1小時。使反應物冷卻至環境溫度，並使用濃HCl酸化至pH 1。使反應物鹼化，且固體係沉澱。過濾固體，及在真空中乾燥，而產生產物5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－胺(4.1克，41%)。
步驟D ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。將THF(700毫升)添加至反應物中，並以1份添加800毫升THF中之(R)－1,4－二氧 螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時，且倒入4升分液漏斗中，及分離液層。以MTBE(總計約3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟E ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加已溶於750毫升DMF中之(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫耳)。將反應物放置在水浴中，並分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物於水浴中攪拌3小時，然後以2升MTBE稀釋，且以1升水洗滌。將此水以500毫升MTBE萃取。將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟F ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使此物質冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。接著，經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應物在冰浴中攪拌30分鐘，然後於環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(約3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上純化(3公斤矽膠，7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，其係在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與 杵棒磨碎，以己烷(約1000毫升)洗滌，及乾燥，獲得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟G ：於100毫升乙腈中，添加硫代異氰酸鈉(1.5克，20毫莫耳)、吡啶(3.5克，44毫莫耳)，接著為氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(5.2克，18毫莫耳)，並將反應物加熱至60℃，歷經30分鐘。添加5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－胺(4.1克，15毫莫耳)，且將反應物在60℃下加熱過夜。使反應物濃縮至約四分之一體積，將殘留物於EtOAc之間作分液處理，並以1N NaOH使水層呈鹼性。分離有機層，及以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此物質於矽膠上純化(25% EtOAc在CH2 Cl2 中)，而得(S)－N－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(5.4克，73%)。
步驟H ：於(S)－N－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(3.1克，6.14毫莫耳)在二氧陸圜(30毫升)中之經氮連續滌氣之溶液內，添加Xanphos(0.177克，0.303毫莫耳)、Pd2 dba3 (0.14克，0.153毫莫耳)、3－巰基丙酸甲酯(0.73克，6.14毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(1.17毫升，6.45毫莫耳)，並將反應物在80℃下加熱過夜。於真空中濃縮反應物，且使殘留物在矽膠上純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，而得(S)－3－(6－(3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基胺基)－5－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－3－基硫基)丙酸 甲酯(2.3克，68%)。
步驟I ：使(S)－3－(6－(3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基胺基)－5－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(105毫克，0.19毫莫耳)溶於THF(5毫升)中，並添加KOtBu(65毫克，0.58毫莫耳)。將混合物攪拌30分鐘，且添加1－溴基－3－甲氧基丙烷(37毫克，0.24毫莫耳)。將混合物攪拌1小時，以醋酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉溶液與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物在矽膠上純化(60－75%醋酸乙酯/己烷)，而得(S)－N－(5－(3－甲氧基丙基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(85毫克，83%產率)，為玻璃態無色固體。
步驟J ：使(S)－N－(5－(3－甲氧基丙基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(85毫克，0.16毫莫耳)溶於乙醇(5毫升)中，並添加1M HCl(0.5毫升)。將混合物加熱至70℃，且攪拌3小時。在冷卻時，將反應物以醋酸乙酯稀釋，以碳酸鈉溶液鹼化，並以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發。使所形成之固體溶於少量二氯甲烷中，且以醚中之1M HCl處理。在蒸發後，獲得(S)－1－(5－(5－(3－甲氧基丙基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(65毫克，90%產率)，為白色固體。質譜(apci)m/z＝450.1(M＋H－HCl).
實例139
(S)－1－(5－(3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於1升玻璃燒杯中，將乙基肼草酸鹽(51.4克，342毫莫耳)與水(300毫升)合併。在所形成之漿液中，添加50% w/v NaOH溶液(75.5克)，以調整pH至9.5(藉pH計器)。將混合物加熱至40℃，並逐滴添加反式－3－甲氧基丙烯酸甲酯(24.5毫升，228毫莫耳)，歷經1小時。藉由添加50% w/v NaOH溶液週期性地調整pH值至9.0－9.5範圍。在添加完成後，將混合物於40℃下再攪拌3小時，且偶爾調整pH值至約9.0－9.5。使混合物冷卻至5℃，並過濾。使濾液蒸發至約150毫升，冷卻至5℃，及再一次過濾。以6M HCl(45毫升)使濾液酸化至pH 3－4，並以氯仿/異丙醇之3：1混合物萃取8次。使合併之萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發。將粗產物在矽膠上純化(20% MeOH/EtOAc)，而得1－乙基－1H－吡唑－5－醇(18.3克，71%產率)，為黃色固體。
步驟B ：將5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(24.0克，105毫莫耳)、1－乙基－1H－吡唑－5－醇(13.0克，116毫莫耳)及碳酸鈉(11.2克，105毫莫耳)與乙腈(400毫升)合併。將混合物加熱至回流，歷經20小時，然後冷卻至環境溫度，過濾，及蒸發。使殘留物溶於醋酸乙酯(800毫升)中，並以水(3 x 200毫升)與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發。使粗製物質在矽膠上純化(15：35：50，然後為20：30：50醋酸乙酯/氯仿/己烷)，而得5－溴基－3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)甲基吡啶腈(16.4克， 53%產率)，為白色固體。
步驟C ：將5－溴基－3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)甲基吡啶腈(16.1克，55毫莫耳)及碳酸銫(17.9克，55毫莫耳)與DMF(160毫升)合併，並逐滴添加已溶於DMF(40毫升)中之吡啶－2－硫醇(6.1克，55毫莫耳)，歷經30分鐘。將混合物攪拌1小時，以飽和氯化銨溶液使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發。使殘留物在矽膠上純化(20－35%醋酸乙酯/己烷)，而得3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(16.6克，93%產率)，為白色固體。
步驟D ：使3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(16.6克，51.33毫莫耳)冷卻至－10℃，並慢慢添加已冷卻至相同溫度之濃HCl(120毫升，1440毫莫耳)。將混合物在冷卻浴中攪拌，直到固體大部份溶解為止(30分鐘)。移除浴液，並將混合物攪拌24小時。然後，使混合物冷卻至－10℃，且保持溫度低於20℃，慢慢添加冰(150克)與50% w/v NaOH(120毫升)之混合物，以調整pH至約12－13。接著，以二氯甲烷萃取混合物兩次，並將合併之有機萃液以碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發，而得3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(16.5克，94%產率)，為濃稠琥珀色油，其係稍後固化。
步驟E ：使KOH之3M溶液(15.99毫升，47.98毫莫耳)在0℃浴液中急冷，以一份添加溴(0.5120毫升，9.996毫莫耳)，並將混合物攪拌15分鐘。添加已溶於二氧陸圜(10毫升)中之 3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(1.365克，3.998毫莫耳)之溶液，且將所形成之混合物在環境溫度下攪拌過夜。於真空中移除大部份二氧陸圜，並以EtOAc萃取所形成之含水混合物。將有機萃液以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(1.12克，3.574毫莫耳，89.39%產率)(82%產物與18%起始物質，藉LC)。將粗產物直接進行至下一步驟，無需進一步純化。
步驟F ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。將THF(700毫升)添加至反應物中，並以1份添加800毫升THF中之(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時，且倒入4升分液漏斗中，及分離液層。以MTBE(總計約3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟G ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加已溶於750毫升DMF中之(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫耳)。將反應物放置在水浴中，並分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物於水浴中攪拌3小時，然後以2升MTBE稀釋，且以1升水洗滌。將此水以500毫升MTBE萃取。將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟H ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使此物質冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。接著，經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應物在冰浴中攪拌30分鐘，然後於環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(約3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物藉層析純化(3公斤矽膠，7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，其係在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與杵棒磨碎，以己烷(約1000毫升)洗滌，及乾燥，獲得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟I ：於75毫升EtOAc中，添加異硫氰酸鈉(0.579克，7.15毫莫耳)、吡啶(0.874毫升，10.7毫莫耳)及氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(2.13克，7.15毫莫耳)，並將反應物加熱至50℃，歷經30分鐘。將反應混合物添加至3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(1.12克，3.57毫莫耳)中，且將反應物在75℃下攪拌65小時。使反應物冷卻，並以50毫升EtOAc與75毫升1N NaOH稀釋。以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物於矽膠上純化(75% EtOAc/己烷)，而得 (S)－N－(3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(1.24克，2.31毫莫耳，64.5%產率)，為黃褐色固體。
步驟J ：於(S)－N－(3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(1.24克，2.31毫莫耳)在EtOH(25毫升)與H2 O(1.09毫升，2.31毫莫耳)中之混合物內，添加濃HCl(0.480毫升，5.77毫莫耳)，並將反應物在回流下加熱8小時。使反應物冷卻至環境溫度，且攪拌過夜。使混合物濃縮成殘留物，使其溶於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液中。將合併之有機層以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物在矽膠上純化(3% MeOH/CH2 Cl2 )，而得(S)－1－(5－(3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇，為乳黃色固體。使固體溶於CH2 Cl2 (25毫升)中，並添加Et2 O中之1N HCl(20毫升)。使混合物濃縮至乾涸，及在真空烘箱中乾燥，獲得(S)－1－(5－(3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(0.569克，49.9%產率)，為灰白色固體。質譜(apci)m/z＝458.1(M＋H－HCl).
實例140
(S)－1－(5－(3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)－2－甲基丙烷－1,2－二醇
步驟A ：於1升玻璃燒杯中，將乙基肼草酸鹽(51.4克，342毫莫耳)與水(300毫升)合併。於所形成之漿液中，添加50% w/v NaOH溶液(75.5克)，以調整pH至9.5(藉pH計器)。將混合物加熱至40℃，並逐滴添加反式－3－甲氧基丙烯酸甲酯(24.5毫升，228毫莫耳)，歷經1小時。藉由添加50% w/v NaOH溶液週期性地調整pH值至約9.0－9.5。在添加完成後，將混合物於40℃下再攪拌3小時，且偶爾調整pH值至約9.0－9.5。使混合物冷卻至5℃，並過濾。使濾液蒸發至約150毫升，冷卻至5℃，及過濾。以6M HCl(45毫升)使濾液酸化至pH 3－4，且以氯仿/異丙醇之3：1混合物萃取8次。使合併之萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。將粗產物於矽膠上純化(20% MeOH/EtOAc)，而得1－乙基－1H－吡唑－5－醇(18.3克，71%產率)，為黃色固體。
步驟B ：將5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(24.0克，105毫莫耳)、1－乙基－1H－吡唑－5－醇(13.0克，116毫莫耳)及碳酸鈉(11.2克，105毫莫耳)與乙腈(400毫升)合併。將混合物加熱至回流，歷經20小時。然後，使混合物冷卻至環境溫度，過濾，及蒸發。使殘留物溶於醋酸乙酯(800毫升)中，並以水(3 x 200毫升)與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發。將粗製物質在矽膠上純化(15：35：50，然後為20：30：50醋酸乙酯/氯仿/己烷)，而得5－溴基－3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)甲基吡啶腈(16.4 克，53%產率)，為白色固體。
步驟C ：將5－溴基－3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)甲基吡啶腈(16.1克，55毫莫耳)及碳酸銫(17.9克，55毫莫耳)與DMF(160毫升)合併，且逐滴添加已溶於DMF(40毫升)中之吡啶－2－硫醇(6.1克，55毫莫耳)，歷經30分鐘。然後，將混合物攪拌1小時，以飽和氯化銨溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化(20－35%醋酸乙酯/己烷)，而得3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(16.6克，93%產率)，為白色固體。
步驟D ：3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺之製備：使3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(16.6克，51.33毫莫耳)冷卻至－10℃，並慢慢添加已冷卻至相同溫度之濃HCl(120毫升，1440毫莫耳)。將混合物在冷卻浴中攪拌，直到固體大部份溶解為止(30分鐘)。移除浴液，且將混合物攪拌24小時。然後，使其冷卻至－10℃，並保持溫度低於20℃，慢慢添加冰(150克)與50% w/v NaOH(120毫升)之混合物，以調整pH至12－13。以二氯甲烷萃取混合物兩次，且將合併之有機萃液以碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發，而得3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(16.5克，94%產率)，為濃稠琥珀色油，其係稍後固化。
步驟E ：使KOH之3M溶液(15.99毫升，47.98毫莫耳)在0℃浴液中急冷，以一份添加溴(0.5120毫升，9.996毫莫耳)，並 將混合物攪拌15分鐘。添加已溶於二氧陸圜(10毫升)中之3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(1.365克，3.998毫莫耳)之溶液。然後，將所形成之混合物在環境溫度下攪拌過夜。於真空中大部份移除二氧陸圜，且以EtOAc萃取所形成之含水混合物，並將有機物質以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(1.12克，3.574毫莫耳，8939%產率)(82%產物與18%起始物質，藉LC)。將粗產物直接進行至下一反應，無需進一步純化。
步驟F ：使(R)－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛(16克，101毫莫耳)(Burger,A.合成1989,(2)93－97)溶於1：1甲醇：水(250毫升)中，並添加羥胺鹽酸鹽(7.0克，101毫莫耳)與Na2 CO3 (5.4克，51毫莫耳)，且將反應物在環境溫度下攪拌2小時。於真空中部份移除甲醇，並將水層以CH2 Cl2 萃取，脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(13克，75毫莫耳，74%產率)，為琥珀色油。
步驟G ：使(S)－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(13克，75.1毫莫耳)溶於DMF(200毫升)中，並在冰浴中冷卻。添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(10.0克，75.1毫莫耳)，且將反應物攪拌過夜，同時慢慢溫熱至環境溫度。將淡黃色溶液倒入水(1.5升)中，並以EtOAc萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(40% EtOAc在己烷中)，而得氯化(R)－N－羥基－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(12.4克，59.7毫莫耳，79.6%產率)。
步驟H ：使氯化(R)－N－羥基－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(12.4克，59.7毫莫耳)溶於Et2 O(200毫升)中，並在冰浴中冷卻。添加氯化甲烷磺醯(4.6毫升，59.7毫莫耳)。慢慢添加三乙胺(8.3毫升，59.7毫莫耳)，且將反應物於冰浴中攪拌30分鐘。過濾反應物，及濃縮。使殘留物在矽膠上純化(100% CH2 Cl2 )，而得氯化(R)－2,2,5,5－四甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(11.3克，39.55毫莫耳，66.22%產率)，為白色固體。
步驟I ：於30毫升EtOAc中，添加異硫氰酸鈉(0.0970克，1.20毫莫耳)、吡啶(0.195毫升，2.39毫莫耳)及氯化(R)－2,2,5,5－四甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(0.342克，1.20毫莫耳)。將反應物加熱至60℃，歷經15分鐘。於混合物中，添加3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(0.250克，0.798毫莫耳)，並將反應物在70℃下攪拌過夜。使反應物冷卻，且以50毫升EtOAc與50毫升1N NaOH稀釋。以EtOAc萃取水層。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物於矽膠上純化(50% EtOAc/己烷)，而得(S)－N－(3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.134克，0.255毫莫耳，32.0%產率)。
步驟J ：於(S)－N－(3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.134克，0.255毫莫耳)在EtOH(5毫升)與水(0.227毫升，0.255毫莫耳)中之混合物內，添加濃HCl(0.0531毫升，0.637 毫莫耳)，並將反應物在回流下加熱5小時。使反應物濃縮成殘留物，使其在EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)－1－(5－(3－(1－乙基－1H－吡唑－5－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)－2－甲基丙烷－1,2－二醇(0.115克，92.9%產率)，為白色固體。質譜(apci)m/z＝468.1(M＋H－H2 O).
實例141
(S)－1－(5－(5－(3－甲基吡啶－2－基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：將硫脲(22.1克，291毫莫耳)添加至2－溴基－3－甲基吡啶(25.0克，145毫莫耳)在乙醇(500毫升)中之溶液內，並回流過夜。使反應物冷卻至環境溫度，且添加25%氫氧化鈉水溶液(2.33毫升，14.5毫莫耳)。將反應物於回流下加熱一小時，並冷卻。蠟狀固體形成。使反應混合物在醋酸乙酯(600毫升)與水(1升)之間作分液處理，且以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將固體以醚(150毫升)研製一小時，並過濾，而得3－甲基吡啶－2－硫醇(5.69克，45.5毫莫耳，31.3%產率)，為黃色粉末。
步驟B ：於2－甲基吡啶－3－醇(11.8克，108毫莫耳)在DMF中之溶液內，在0℃下，以小量分次添加氫化鈉(於油中之60%分散液，4.32克，108毫莫耳)，並使反應物溫熱至環境溫度。 於吡混合物中，添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(24.6克，108毫莫耳)，且將反應物在環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒入水(1000毫升)中，並以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(15克，48%)。
步驟C ：使3－甲基吡啶－2(1H)－硫酮(0.906克，7.24毫莫耳)與5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(2.00克，6.89毫莫耳)溶於DMF(12毫升)中，並使混合物冷卻至0℃。慢慢添加氫化鈉(95%；0.183克，7.24毫莫耳)，且使反應物溫熱至環境溫度，及攪拌過夜。將反應混合物倒入水(100毫升)中，攪拌30分鐘，然後過濾，而得固體，使其在矽膠上純化(2：3己烷：醋酸乙酯)。使第二個溶離之UV活性溶離份濃縮，獲得5－(3－甲基吡啶－2－基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(1.40克，4.19毫莫耳，60.7%產率)，為淡黃色/灰白色粉末/結晶。
步驟D ：將濃硫酸(8毫升)添加至5－(3－甲基吡啶－2－基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(1.40克，4.19毫莫耳)中。將反應物攪拌度過週末，然後，傾倒在冰(100克)上，於冰浴中冷卻，並以50% NaOH使呈鹼性至pH 10。將反應混合物以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得5－(3－甲基吡啶－2－基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(1.40克，3.97毫莫耳，94.9%產率)，為無色油，其係在真空下變成白色結晶性固體過夜。
步驟E ：於2N氫氧化鈉之溶液(8.94毫升，17.9毫莫耳)中， 在0℃下，添加以一份溴(0.825克，5.16毫莫耳)。將反應物攪拌15分鐘，並添加5－(3－甲基吡啶－2－基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(1.40克，3.97毫莫耳)在二氧陸圜(30毫升)中之溶液。將反應物於環境溫度下攪拌一小時，然後在80℃下再一小時。使反應物冷卻，接著於環境溫度下攪拌過夜。添加濃HCl，以調整反應混合物至約pH 2，並將混合物攪拌約20分鐘，直到二氧化碳形成停止。使混合物在2N NaOH與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以1：5二氯甲烷(60毫升)研製，過濾，以己烷洗滌，並乾燥，而得5－(3－甲基吡啶－2－基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－胺(0.920克，2.84毫莫耳，71.4%產率)，為淡黃色粉末。
步驟F ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將混合物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。將THF(700毫升)添加至反應物中，並以1份添加800毫升THF中之(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時，且倒入4升分液漏斗中，及分離液層。以MTBE(總計約3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟G ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加已溶於750毫升DMF中之(S)－1.4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫 耳)。將反應物放置在水浴中，並分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物在水浴中攪拌3小時，然後以2升MTBE稀釋，且以1升水洗滌。將此水以500毫升MTBE萃取。將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟H ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使此物質冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應物在冰浴中攪拌30分鐘，然後於環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(約3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上純化(7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，其係在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與杵棒磨碎，以己烷(約1000毫升)洗滌，及乾燥，獲得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟I ：於乙腈(50毫升)中，添加異硫氰酸鈉(0.1749克，2.158毫莫耳)、吡啶(0.3740毫升，4.624毫莫耳)，接著為氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(0.5507克，1.850毫莫耳)，並將所形成之混合物加熱至60℃，歷經30分鐘。添加5－(3－甲基吡啶－2－基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡 啶－2－胺(0.500克，1.541毫莫耳)，且將反應物於60℃下攪拌過夜。在真空中濃縮反應物，並使殘留物於醋酸乙酯與1N NaOH之間作分液處理。分離有機層，且以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物在矽膠上脫水乾燥(100%醋酸乙酯)。具有Rf為0.5之大部份UV活性溶離份之濃縮，獲得(S)－N－(5－(3－甲基吡啶－2－基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.565克，1.030毫莫耳，66.8%產率)，為灰白色粉末/結晶。
步驟J ：於(S)－N－(5－(3－甲基吡啶－2－基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.565克，1.03毫莫耳)在乙醇(25毫升)中之溶液內，添加6N HCl水溶液(2毫升)。將反應物在80℃下加熱2小時，冷卻至環境溫度，攪拌30分鐘，然後於0℃下冷卻一小時。過濾反應物，以冷乙醇、己烷洗滌，及乾燥，而得(S)－1－(5－(5－(3－甲基吡啶－2－基硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(0.450克，0.891毫莫耳，86.5%產率)，為白色結晶。質譜(apci)m/z＝469.1(M＋H－HCl).
實例142
(S)－1－(5－(3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於燒瓶中，裝填2,4－二甲基吡啶－3－醇(9.0克，73.1毫莫耳)，並添加DMF(80毫升)。添加氫化鈉(2.03克，80.4毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(16.7克，73.1毫莫耳)，並將反應物攪拌25分鐘。將反應混合物倒入600毫升飽和NH4 Cl與600毫升水中，然後過濾，以水與少量己烷洗滌，並於高真空下乾燥，提供5－溴基－3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(20.5克，67.4毫莫耳，92.2%產率)，為淡黃褐色固體。
步驟B ：將吡啶－2(1H)－硫酮(0.768克，6.90毫莫耳)與5－溴基－3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(2.00克，6.58毫莫耳)添加至DMF(12毫升)中，並冷卻至0℃。慢慢添加95%氫化鈉(0.174克，6.90毫莫耳)，且使反應物溫熱至環境溫度，及攪拌過夜。將反應混合物倒入水(100毫升)中，並攪拌30分鐘。造成不可過濾之混濁乳白色溶液。以醋酸乙酯萃取反應物兩次。將合併之有機層以水與鹽水洗滌兩次，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(2：3至0：1己烷：醋酸乙酯)，而得3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(2.03克，6.07毫莫耳，92.3%產率)，為白色粉末。
步驟C ：將濃硫酸(8毫升)添加至3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(2.03克，6.07毫莫耳)中。將反應物攪拌過夜，然後傾倒在冰(100克)上，於冰浴中冷卻，並以50% NaOH使呈鹼性至pH 10。將反應物以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(2.02 克，5.73毫莫耳，94.4%產率)，為白色固體。
步驟D ：於2N氫氧化鈉之溶液(12.9毫升，25.8毫莫耳)中，在0℃下，以一份添加溴(1.19克，7.45毫莫耳)。將反應物攪拌15分鐘，然後添加3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(2.02克，5.73毫莫耳)在二氧陸圜(30毫升)中之溶液。將反應物於環境溫度下攪拌一小時，在80℃下再一小時，接著於環境溫度下過夜。添加濃鹽酸，以調整混合物至約pH 2。將反應物攪拌20分鐘，直到CO2 形成消退為止，並使反應物均勻。使反應物於2N NaOH與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(1.90克，4.92毫莫耳，85.8%產率)。
步驟E ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。將THF(700毫升)添加至反應物中，並以1份添加800毫升THF中之(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時，且倒入4升分液漏斗中，及分離液層。以MTBE(總計約3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟F ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫耳)與750毫升DMF。將反 應物放置在水浴中，並分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物於水浴中攪拌3小時，然後以2升MTBE稀釋，且以1升水洗滌。將此水以500毫升MTBE萃取。將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟G ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使此物質冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應物在冰浴中攪拌30分鐘，然後於環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(約3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上純化(7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，其係在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與杵棒磨碎，以己烷(約1000毫升)洗滌，及乾燥，獲得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟H ：於乙腈(50毫升)中，添加異硫氰酸鈉(0.1469克，1.813毫莫耳)、吡啶(0.3141毫升3.884毫莫耳)，接著為氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(0.4626克，1.554毫莫耳)，並將所形成之混合物加熱至60℃，歷經30分鐘。添加3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基) 吡啶－2－胺(0.500克，1.295毫莫耳)，且將反應物在60℃下攪拌過夜。於真空中濃縮反應物，並使殘留物在醋酸乙酯與1N NaOH之間作分液處理。分離有機層，且以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(100%醋酸乙酯)。具有Rf為0.5之主要UV成份之濃縮，獲得(S)－N－(3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.360克，0.6561毫莫耳，50.7%產率)，為淡黃色粉末。
步驟I ：於(S)－N－(3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.360克，0.656毫莫耳)在乙醇(25毫升)中之溶液內，添加6N HCl水溶液(2毫升)。將反應物在80℃下加熱2小時，然後冷卻至環境溫度，攪拌30分鐘，然後冷卻至0℃。慢慢添加醚(25毫升)，以引發沉澱作用/結晶化作用。將反應物攪拌30分鐘，然後過濾。將固體洗滌，以醚數次，接著以己烷，並在真空及50℃下乾燥過夜，而得(S)－1－(5－(3－(2,4－二甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(0.205克，0.406毫莫耳，61.9%產率)，為淡黃色粉末/微細晶體。質譜(apci)m/z＝469.2(M＋H－HCl).
實例143
(S)－2－甲基－1－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)丙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於裝有架空攪拌機制之4頸3000毫升圓底燒瓶中之600毫升DMF內，在氮氣下，添加2－甲基吡啶－3－醇(71.8克，658毫莫耳)，並使反應物冷卻至2℃。添加60%氫化鈉(26.3克，658毫莫耳)，歷經30分鐘，同時保持內部溫度低於10℃。將反應物攪拌1小時，同時溫熱至環境溫度。於反應物中，以兩份添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(150克，658毫莫耳)在400毫升DMF中之溶液，並使反應物在環境溫度下保持1.5小時。於環境溫度下以固體分次添加吡啶－2－硫醇(73.1克，658毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘，以使此物質溶解。使反應物冷卻至3℃，並再一次分次添加氫化鈉(26.3克，658毫莫耳)，歷經約35分鐘，同時保持反應溫度低於10℃。自冰浴移除反應物，且溫熱至環境溫度，同時攪拌12小時。將反應物以4份體積(8升)之鹽水稀釋，及攪拌30分鐘，此時固體形成。藉過濾移除固體，並以MTBE(總計10升)萃取濾液。在真空中濃縮MTBE相。將固體與經濃縮之物質合併，且溶於醋酸乙酯(3升)中。將EtOAc以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之固體磨成粉末，並於真空中乾燥4小時。使此物質溶於30毫升MTBE/10克產物中，且將反應物攪拌30分鐘。過濾固體，及在真空中乾燥(2小時)。濃縮母液，並以MTBE再一次研製(相同稀釋速率)。合併固體，且於真空中乾燥3小 時，而產生3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(181克，85%)。
步驟B ：於經冰浴冷卻之濃H2 SO4 (90毫升)中，分次添加3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(43克，130毫莫耳)，以致使內部溫度不超過50℃，但不低於25℃。在添加完成後，將混合物在冰浴中攪拌，直到反應物開始冷卻為止，此時，自冰浴移除反應物，並將混合物加熱至50℃。使反應物冷卻至環境溫度，且慢慢添加至冰水中，歷經3分鐘(約1400毫升，在水中之30%冰)。使混合物於冰浴中再冷卻至5℃。以4M NaOH(約800毫升)使混合物中和至pH~10，以致使內部溫度不超過20℃，此時固體形成。將混合物攪拌20分鐘，然後過濾，並以MTBE(5 x 150毫升)、己烷(5 x 100毫升)洗滌，及在真空下乾燥，而得3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(43克，96%)。
步驟C ：於3頸2升圓底燒瓶中，添加2M氫氧化鈉水溶液(343毫升，686毫莫耳)，並將溶液在冰浴中冷卻。添加溴(12毫升，257毫莫耳)，且將反應物攪拌30分鐘，同時移除冰浴。以1份添加在約600毫升二氧陸圜中作成漿液之3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(58克，171毫莫耳)。30分鐘後，以數份1毫升添加濃HCl至約pH 1。將反應物攪拌15分鐘，並將4N NaOH添加至溶液中，至約pH 10。將含水混合物以EtOAc(3 x 750毫升)萃取，以水(2 x 250毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此物質於50℃下在真空中乾燥，此時紅色固體形成。以 CH2 Cl2 (約40毫升CH2 Cl2 對5克物質)研製固體，並過濾固體。將固體以CH2 Cl2 洗滌，且於50℃及真空下乾燥。在真空中濃縮濾液，並使此物質於矽膠上純化(3% MeOH/CH2 Cl2 )，而得紅色固體。合併兩份收取產物，而得3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(24克，45%)。
步驟D ：使(R)－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛(16克，101毫莫耳)[Burger A.合成1989,(2)93－97]溶於1：1甲醇：水(250毫升)中，並添加經胺鹽酸鹽(7.0克，101毫莫耳)與Na2 CO3 (5.4克，51毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌2小時。於真空中部份移除甲醇，且將水層以CH2 Cl2 萃取，脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(13克，75毫莫耳，74%產率)，為琥珀色油。
步驟E ：使(S)－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(13克，75.1毫莫耳)溶於DMF(200毫升)中，並在冰浴中冷卻。添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(10.0克，75.1毫莫耳)，且將反應物攪拌過夜，同時溫熱至環境溫度。將淡黃色溶液倒入水(1.5升)中，並以EtOAc萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(40% EtOAc在己烷中)，而得氯化(R)－N－羥基－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(12.4克，59.7毫莫耳，79.6%產率)。
步驟F ：使氯化(R)－N－羥基－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(12.4克，59.7毫莫耳)溶於Et2 O(200毫升)中，並在冰浴中冷卻。添加氯化甲烷磺醯(4.6毫升，59.7毫莫耳)。慢慢添加三乙胺(8.3毫升，59.7毫莫耳)，且將反應物於冰浴中攪拌 30分鐘。過濾反應物，及濃縮。使殘留物在矽膠上純化(100% CH2 Cl2 )，而得氯化(R)－2,2,5,5－四甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(11.3克，39.55毫莫耳，66.22%產率)，為白色固體。
步驟G ：使氯化(R)－2,2,5,5－四甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(138毫克，0.483毫莫耳)溶於CH3 CN(3毫升)中。添加NaNCS(39.2毫克，0.483毫莫耳)與吡啶(104微升，1.29毫莫耳)，並將反應物加熱至45℃，歷經45分鐘。添加3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(100毫克，0.322毫莫耳)，且將反應物加熱至65℃過夜。使反應物於EtOAc與水之間作分液處理，脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物在矽膠上純化(80% EtOAc在己烷中)，而得(S)－N－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(145毫克，0.277毫莫耳，86.1%產率)。
步驟H ：使(S)－N－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(145毫克，0.2774毫莫耳)溶於EtOH(5毫升)中，並添加6M HCl(0.3毫升)。將反應物於環境溫度下攪拌2小時，然後在70℃下2小時。使反應物冷卻至環境溫度，並於CH2 Cl2 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。使有機層脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠上純化(10%甲醇在EtOAc中)，在HCl鹽形成後，獲得(S)－2－甲基－1－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)丙烷－1,2－二醇 鹽酸鹽(111.7毫克，0.215毫莫耳，77.6%產率)，為淡黃色固體。質譜(apci)m/z＝465.2(M＋H－HCl).
實例144
(S)－1－(5－(5－(2－甲氧基乙硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於2－甲基吡啶－3－醇(11.8克，108毫莫耳)在DMF中之溶液內，在0℃下，以少量分次添加氫化鈉(於油中之60%分散液，4.32克，108毫莫耳)，並使反應物溫熱至環境溫度。添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(24.6克，108毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒入水(1000毫升)中，並以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(15克，48%)。
步驟B ：於5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶腈(15克，52毫莫耳)中，添加濃H2 SO4 (30毫升)，並將此漿液攪拌過夜，此時，使此物質完全溶解。將反應物以少量分次倒入0℃之水中。當保持溫度低於20℃時，藉由添加NaOH丸粒使水層鹼化至pH值為約5，此時固體形成。過濾固體，且以EtOAc萃取殘留水層。將已與固體合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(11克，69%)。
步驟C ：於NaOH溶液(2M，90毫升，182毫莫耳)中，在0℃下，添加溴(8.71克，54毫莫耳)，並將反應物於0℃下攪拌30分鐘。添加二氧陸圜(100毫升)中之5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(11.2克，36.3毫莫耳)，且將反應物在環境溫度下攪拌1小時，接著於80℃下加熱1小時。使反應物冷卻至環境溫度，及使用濃HCl酸化至pH 1。使反應物鹼化，且固體係沉澱。過濾固體，並在真空中乾燥，而產生產物5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－胺(4.1克，41%)。
步驟D ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。將THF(700毫升)添加至反應物中，並以1份添加800毫升THF中之(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時，且倒入4升分液漏斗中，及分離液層。以MTBE(總計3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟E ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫耳)，並溶於750毫升DMF中。將反應物放置在水浴中，且分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物於水浴中攪拌3小時，然後以2升MTBE稀釋，及以1升水洗 滌。以500毫升MTBE萃取水層。將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟F ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使此物質冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應物於冰浴中攪拌30分鐘，然後在環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上純化(3公斤矽膠，7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，其係在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與杵棒磨碎，以己烷(約1000毫升)洗滌，及乾燥，獲得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟G ：於100毫升乙腈中，添加硫代異氰酸鈉(1.5克，20毫莫耳)、吡啶(3.5克，44毫莫耳)，接著為氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(5.2克，18毫莫耳)，並將反應物加熱至60℃，歷經30分鐘。添加5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－胺(4.1克，15毫莫耳)，且將反應物在60℃下加熱過夜。使反應物濃縮至四分之一體積，並將殘留物於EtOAc與水之間作分液處理，以1N NaOH使呈鹼性。分離合併之有機層，且以EtOAc萃取水層。將合併之有機層 以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此物質於矽膠上純化(25% EtOAc在CH2 Cl2 中)，而得(S)－N－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(5.4克，73%)。
步驟H ：於(S)－N－(5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(3.1克，6.14毫莫耳)在二氧陸圜(30毫升)中之經氮連續滌氣之溶液內，添加Xanphos(0.177克，0.303毫莫耳)、Pd2 dba3 (0.14克，0.153毫莫耳)、3－巰基丙酸甲酯(0.73克，6.14毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(1.17毫升，6.45毫莫耳)，並將反應物在80℃下加熱過夜。於真空中濃縮反應物，且使殘留物在矽膠上純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，而得(S)－3－(6－(3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基胺基)－5－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(2.3克，68%)。
步驟I ：使(S)－3－(6－(3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基胺基)－5－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(2.0克，3.68毫莫耳)溶於THF(20毫升)中，並使氮起泡經過此溶液5分鐘。添加2－甲基丙－2－醇化鉀(1M，在THF中，11.0毫升，11.0毫莫耳)，且將反應物在環境溫度下攪拌1分鐘。添加1－溴基－2－甲氧基乙烷(0.518毫升，5.52毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌20分鐘。使反應物在EtOAc與NH4 Cl水溶液之間作分液處理，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(100% EtOAc)，而得(S)－N－(5－(2－甲氧基乙硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－ 基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(1.9克，3.68毫莫耳，100%產率)。
步驟J ：使(S)－N－(5－(2－甲氧基乙硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(1.9克，3.68毫莫耳)溶於EtOH(50毫升)中，並添加6M HCl(3毫升)，且加熱至60℃，歷經1.5小時。使反應物冷卻至環境溫度，並在CH2 Cl2 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理，以CH2 Cl2 萃取，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(0至10%甲醇在EtOAc中)，在HCl鹽形成後，獲得(S)－1－(5－(5－(2－甲氧基乙硫基)－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(1.13克，2.39毫莫耳，65.0%產率)，為白色固體。質譜(apci)m/z＝436.1(M＋H－HCl).
實例145
(1S,2S)－1－(5－(3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)－3－甲氧基丙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：使醋酸2－溴基吡啶－3－基酯(10克，46毫莫耳)溶於THF(80毫升)中，並添加三乙胺(32毫升，231毫莫耳)、乙炔基三甲基矽烷(19.5毫升，139毫莫耳)及CuI(0.44克，2.3毫莫耳)。使混合物以氬脫氣15分鐘。添加PdCl2 (PPh3 )2 (1.6克，2.3毫莫耳)，且將混合物於氬氣及環境溫度下攪拌18小時。使反應物在真空中濃縮，溶於己烷中之25% EtOAc內，過濾，及在矽膠上純化(25%醋酸乙酯/己烷)，而得醋酸2－((三 甲基矽烷基)乙炔基)吡啶－3－基酯(9.7克，41毫莫耳)。
步驟B ：於醋酸2－((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶－3－基酯(9.5克，41毫莫耳)在THF(200毫升)中之溶液內，添加水(25毫升)。使反應物冷卻至0℃，並添加TBAF(1M，45毫升，45毫莫耳)。使混合物溫熱至環境溫度，且攪拌1小時。添加水(100毫升)，並使體積減半。將產物於醚(3 x 100毫升)中萃取，以鹽水洗滌，及以MgSO4 脫水乾燥。在真空中濃縮溶液，而得醋酸2－乙炔基吡啶－3－基酯(5.5克，34毫莫耳)，為淡褐色油。
步驟C ：於醋酸2－乙炔基吡啶－3－基酯(5.0克，31毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之溶液內，添加PtO2 (0.50克，2.2毫莫耳)。使混合物以氮脫氣，並放置在氫之雙層氣瓶下。將反應物於環境溫度下攪拌30分鐘。過濾混合物，及在真空中濃縮，獲得醋酸2－乙基吡啶－3－基酯(5.1克，31毫莫耳)，使用之而無需進一步純化。
步驟D ：於醋酸2－乙基吡啶－3－基酯(5.1克，31毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之溶液內，添加3M LiOH(50毫升，150毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。使混合物濃縮至乾涸，及在矽膠上純化(10% MeOH在CH2 Cl2 中)，而得2－乙基吡啶－3－醇(2.5克，20毫莫耳)。
步驟E ：使2－乙基吡啶－3－醇(27.5克，223毫莫耳)溶於DMF(900毫升)中，並在冰浴中冷卻。分次添加60%氫化鈉(8.93克，223毫莫耳)，且於冰浴中攪拌30分鐘。以一份添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(50.9克，223毫莫耳)，並將反應物 在冰浴中攪拌1小時。添加吡啶－2(1H)－硫酮(24.8克，223毫莫耳)，接著為60%氫化鈉(8.93克，223毫莫耳)，且將反應物於冰浴中攪拌，慢慢溫熱至環境溫度過夜。使反應物在真空中濃縮至約300毫升，並倒入3升水中，及激烈攪拌。將混合物以EtOAc萃取，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(81克，242毫莫耳，108%產率)，為暗色油。
步驟F ：使3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(80克，239毫莫耳)在冰/丙酮浴中冷卻。使12M氯化氫(598毫升，7177毫莫耳)在冰/丙酮浴中急冷，然後慢慢添加至燒瓶中之油狀物內。於攪拌40分鐘後，全部起始物質係溶解，並移除浴液，且將混合物在環境溫度下攪拌度過週末。使反應物於冰浴中冷卻，並慢慢添加6N NaOH(1200毫升)至最後pH值為約9，同時保持溫度低於20℃。將含水混合物以CH2 Cl2 萃取，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(71克，201毫莫耳，84%產率)，為深綠色泡沫物。
步驟G ：使3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(71克，201毫莫耳)溶於MeOH(1升)中。添加1－溴基四氫吡咯－2,5－二酮(46.6克，262毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌5分鐘，然後在冰浴中冷卻。慢慢添加已溶於水(200毫升)中之氫氧化鈉(41.9克，1048毫莫耳)，且將反應 物在環境溫度下攪拌1小時，回流8小時，接著冷卻至環境溫度過夜。將反應物以2.5升水與0.5升NH4 Cl稀釋，並攪拌30分鐘。過濾沉澱物，及乾燥，而得3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(52.6克，162毫莫耳，80.5%產率)，為黃褐色固體。
步驟H ：使(2R,3R)－2,3－二羥基琥珀酸二乙酯(82.99毫升，485.0毫莫耳)溶於甲苯(400毫升)中，並添加環己酮(55.29毫升，533.5毫莫耳)與Amberlyst 15離子交換樹脂(2.0克)，且使反應物在Dean Stark集氣瓶下回流12小時。使反應物冷卻至環境溫度，過濾，及濃縮。使殘留物於0.5毫米Hg下蒸餾，並收集125－140℃之溶離份，而得(2R,3R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2,3－二羧酸二乙酯(91.3克，66%產率)。
步驟I ：使(2R,3R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2,3－二羧酸二乙酯(91.3克，319毫莫耳)溶於THF(1.5升)中，並在冰浴中冷卻。慢慢添加2M LAH(120毫升，239毫莫耳)，且將反應物於0℃下攪拌。採用小液份，且1 H NMR係分析關於反應之完成。慢慢添加硫酸鈉十水合物，並將其在環境溫度下攪拌1小時。經過矽藻土過濾反應物，及濃縮，而得批料1(45.3克)。將矽藻土於EtOAc中攪拌30分鐘，且再一次過濾，獲得批料2(9.8克)。將矽藻土在CH2 Cl2 /MeOH中再一次攪拌30分鐘，及再一次過濾，而得批料3(1.6克)。合併三份批料，獲得(4S,3S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2,3－二基二甲醇(56.7克，88%產率)。
步驟J ：使(2S,3S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2,3－二基二甲醇(65克，321.4毫莫耳)溶於DMF(500毫升)中，並在冰浴中冷卻。 慢慢添加60%氫化鈉(15.43克，385.7毫莫耳)，且將反應物於冰浴中攪拌30分鐘，然後溫熱至環境溫度，歷經2小時。添加碘甲烷(20.05毫升，321.4毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌過夜。於迴轉式蒸發器上移除大部份DMF，且使殘留物在NH4 Cl水溶液與EtOAc之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於1公斤SiO2 上純化(20至40% EtOAc在己烷中)，而得((2S,3S)－3－(甲氧基甲基)－1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)甲醇(31.3克，144.7毫莫耳，45.03%產率)，為油狀物。
步驟K ：將甲基亞磺醯基甲烷(20.6毫升，289毫莫耳)在CH2 Cl2 (260毫升)中之溶液，於－60℃下，逐滴添加至二氯化草醯(15.2毫升，174毫莫耳)在CH2 Cl2 (80毫升)中之2M溶液內。將混合物攪拌20分鐘，然後，逐滴添加((2S,3S)－3－(甲氧基甲基)－1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)甲醇(31.3克，145毫莫耳)在CH2 Cl2 (80毫升)中之溶液。將混合物攪拌10分鐘，接著慢慢添加三乙胺(101毫升，724毫莫耳)。使反應混合物溫熱至環境溫度，並添加水。當混合物變成透明時，將其以CH2 Cl2 萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製(2R,3S)－3－(甲氧基甲基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(34.3克，96.2%產率，87%純)，將其取至下一反應，無需進一步純化。
步驟L ：使粗製(2R,3S)－3－(甲氧基甲基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(31克，145毫莫耳)溶於1：1甲醇：水(600毫升)中，並添加羥胺鹽酸鹽(10.1克，145毫莫耳)與Na2 CO3 (7.67克，72.3毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌3小時。在減壓下移 除甲醇，且將殘留物質以CH2 Cl2 萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3－(甲氧基甲基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(33.6克，147毫莫耳，101%產率)，將其繼續採用，無需純化。
步驟M ：使3－(甲氧基甲基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(33.2克，145毫莫耳)溶於DMF(600毫升)中，並在冰浴中冷卻。添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(19.3克，145毫莫耳)，並使反應物慢慢溫熱至環境溫度過夜。在減壓下移除大部份DMF，且使殘留物質於水與EtOAc之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得氯化(2R,3S)－N－羥基－3－(甲氧基甲基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(35.6克，135毫莫耳，93.2%產率)，將其繼續採用，無需純化。
步驟N ：使氯化(2R,3S)－N－羥基－3－(甲氧基甲基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(35.6克，135.0毫莫耳)溶於Et2 O(600毫升)中，並在冰浴中冷卻。添加氯化甲烷磺醯(10.49毫升，135.0毫莫耳)，接著逐滴添加三乙胺(18.82毫升，135.0毫莫耳)。將反應物攪拌30分鐘，然後過濾，及濃縮。使殘留物於1公斤SiO2 上純化(1至5% EtOAc在CH2 Cl2 中)，而得氯化(2R,3S)－3－(甲氧基甲基)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(22.6克，66.12毫莫耳，48.98%產率)。
步驟O ：使氯化(2R,3S)－3－(甲氧基甲基)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(2.29克，6.70毫莫耳)溶於EtOAc(40毫升)中，並添加NaNCS(0.544克，6.70毫莫耳)與吡 啶(1.44毫升，17.9毫莫耳)，且將反應物加熱至45℃，歷經45分鐘。添加3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(1.45克，4.47毫莫耳)，並將反應物加熱至70℃過夜。使氯化(2R,3S)－3－(甲氧基甲基)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(1.15克，3.3毫莫耳)溶於EtOAc(20毫升)中。添加NaNCS(0.270克，3.3毫莫耳)與吡啶(0.7毫升，9.0毫莫耳)，且將反應物加熱至45℃，歷經45分鐘。將此溶液添加至最初反應物中，及加熱至70℃過夜。使反應物冷卻，並於EtOAc與水之間作分液處理，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠上純化(80% EtOAc在己烷中)，而得N－(3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－((2S,3S)－3－(甲氧基甲基)－1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(1.6克，2.70毫莫耳，60.4%產率)。
步驟P ：使N－(3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－((2S,3S)－3－(甲氧基甲基)－1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(1.6克，2.70毫莫耳)溶於EtOH(30毫升)中，並添加4N HCl(1毫升)，且加熱至50℃過夜。添加另外之4N HCl(1毫升)，及加熱4小時。使反應物冷卻至環境溫度，在CH2 Cl2 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理，以CH2 Cl2 萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物於矽膠上純化(10%甲醇在EtOAc中)，在HCl鹽形成後，獲得(1S,2S)－1－(5－(3－(2－乙基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)－3－甲氧基丙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(.957克，1.74毫莫耳，64.6%產率)，為黃褐色固體。質譜(apci)m/z＝513.1 (M＋H－HCl).
實例146
(S)－2－甲基－1－(5－(5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)丙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於燒瓶中，裝填粉末狀氫氧化鉀(21.89克，390.2毫莫耳)、苯甲酸(47.65克，390.2毫莫耳)，並添加DMF(500毫升)。將混合物在50℃下加熱1小時。添加3－氯戊烷－2,4－二酮(52.5克，390.2毫莫耳)，且將反應物於50℃下攪拌過夜。使反應物冷卻至環境溫度，在水(1.5升)中稀釋，並以醚(3 x 500毫升)萃取。將合併之有機層以水、飽和NH4 Cl及鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得苯甲酸2,4－二酮基戊烷－3－基酯(82.59克，96.12%產率)，為黃色油。
步驟B ：於燒瓶中，裝填苯甲酸2,4－二酮基戊烷－3－基酯(82.59克，375.0毫莫耳)，並添加乙醇(1.5升)。添加乙醇(150毫升)中之甲基肼(39.90毫升，750.1毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌2小時，然後在真空中濃縮，而得苯甲酸1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基酯(80克，92.6%產率)。
步驟C ：於燒瓶中，裝填苯甲酸1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基酯(80克，347毫莫耳)，並添加500毫升乙醇。添加3M NaOH(174毫升，521毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌2小 時。在真空中移除乙醇，並以二氯甲烷、醋酸乙酯及二氯甲烷：異丙醇(4：1)萃取水層。將合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－醇(34克，78%產率)，為白色固體。
步驟D ：於燒瓶中，裝填1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－醇(10.46克，82.89毫莫耳)與DMF：二氧陸圜(9：1)(700毫升)。使反應混合物冷卻至0℃，並分次添加60%氫化鈉(3.315克，82.89毫莫耳)。將反應混合物攪拌15分鐘，且添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(18克，78.95毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌3小時，然後，慢慢傾倒至600毫升水中，及攪拌10分鐘。過濾所形成之固體，並乾燥，而得5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶腈(23.70克，97.74%產率)，為極淡黃褐色(白色)固體。
步驟E ：於燒瓶中，裝填5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶腈(27.77克，90.41毫莫耳)、吡啶－2－硫醇(10.55克，94.93毫莫耳)及DMF(300毫升)。使反應物冷卻至0℃，並分次添加95%氫化鈉(2.741克，108.5毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌過夜，然後以水(2升)小心地稀釋，且以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水(4 x 500毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶腈(29.50克，87.43毫莫耳，96.70%產率)，為黃色固體。
步驟F ：於燒瓶中，裝填5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶腈(35.19克，88.1毫莫耳)與硫酸 (227.3克，2317毫莫耳)，並在環境溫度下攪拌過夜。將水(100毫升)極慢地添加至反應物中，使其在冰浴中冷卻，然後添加150克冰。慢慢添加NaOH(40%)，直到使pH值調整至約12為止。以醋酸乙酯(750毫升x2)與二氯甲烷(500毫升)萃取混合物。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶醯胺(27.69克，77.9毫莫耳，89%產率)。
步驟G ：於燒瓶中，裝填氫氧化鉀(78.8毫升，236毫莫耳)，添加溴(4.04毫升，78.8毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌15分鐘。添加二氧陸圜(280毫升)中之5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶醯胺(14克，39.4毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌過夜。添加水(300毫升)，並以醋酸乙酯萃取反應物。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠上純化(50至100%醋酸乙酯在己烷中)，而得5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－胺(4.64克，14.18毫莫耳，36%產率)，為黃色固體。
步驟H ：使(R)－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛(16克，101毫莫耳)[Burger A.合成1989,(2)93－97]溶於1：1甲醇：水(250毫升)中。添加羥胺鹽酸鹽(7.0克，101毫莫耳)與Na2 CO3 (5.4克，51毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌2小時。於真空中部份移除甲醇，且將水層以CH2 Cl2 萃取，脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(13克，75毫莫耳，74%產率)，為琥珀色油。
步驟I ：使(S)－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(13克，75.1毫莫耳)溶於DMF(200毫升)中，並在冰浴中冷卻。添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(10.0克，75.1毫莫耳)，且將反應物攪拌過夜，慢慢溫熱至環境溫度。將淡黃色溶液倒入水(1.5升)中，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(40% EtOAc在己烷中)，而得氯化(R)－N－羥基－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(12.4克，59.7毫莫耳，79.6%產率)。
步驟J ：使氯化(R)－N－羥基－2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(12.4克，59.7毫莫耳)溶於Et2 O(200毫升)中，並在冰浴中冷卻。添加氯化甲烷磺醯(4.6毫升，59.7毫莫耳)。慢慢添加三乙胺(8.3毫升，59.7毫莫耳)，且將反應物於冰浴中攪拌30分鐘。過濾反應物，及濃縮。使殘留物在矽膠上純化(100% CH2 Cl2 )，而得氯化(R)－2,2,5,5－四甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(11.3克，39.55毫莫耳，66.22%產率)，為白色固體。
步驟K ：於燒瓶中，裝填氯化(R)－2,2,5,5－四甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(0.371克，1.30毫莫耳)、硫氰酸鈉(0.0929克，1.15毫莫耳)、吡啶(0.278毫升，3.44毫莫耳)及乙腈(25毫升)，並將反應物加熱至40℃，歷經30分鐘。添加5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－胺(0.250克，0.764毫莫耳)，且將反應物在70℃下攪拌過夜。添加水，並以醋酸乙酯萃取反應物。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(50至100% 醋酸乙酯在己烷中)，而得(S)－N－(5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基)－3－(2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.233克，56.5%產率)，為黃色固體。
步驟L ：於燒瓶中，裝填(S)－N－(5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基)－3－(2,2,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.233克，0.432毫莫耳)、乙醇(10毫升)及3M HCl(0.288毫升，0.863毫莫耳)。將反應物加熱至75℃，歷經1小時，然後在真空中濃縮。將醚添加至殘留物中，並將混合物攪拌2分鐘，以使產物沉澱。傾析混合物，且使所形成之固體在真空中乾燥，而得(S)－2－甲基－1－(5－(5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)丙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(0.248克，0.387毫莫耳，89.6%產率)，為黃色固體。質譜(apci)m/z＝500.1(M＋H－HCl).
實例147
(S)－1－(5－(5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於燒瓶中，裝填粉末狀氫氧化鉀(21.89克，390.2毫莫耳)、苯甲酸(47.65克，390.2毫莫耳)及DMF(500毫升)。將混合物在50℃下加熱1小時。添加3－氯戊烷－2,4－二酮(52.5克，390.2毫莫耳)，並將反應物於50℃下攪拌過夜。使反應 物冷卻至環境溫度，在水(1.5升)中稀釋，且以醚(3 x 500毫升)萃取。將合併之有機層以水、飽和NH4 Cl及鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得苯甲酸2,4－二酮基戊烷－3－基酯(82.59克，96.12%產率)，為黃色油。
步驟B ：於燒瓶中，裝填苯甲酸2,4－二酮基戊烷－3－基酯(82.59克，375.0毫莫耳)，並添加乙醇(1.5升)。於此溶液中，添加乙醇(150毫升)中之甲基肼(39.90毫升，750.1毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌2小時，及在真空中濃縮，而得苯甲酸1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基酯(80克，92.6%產率)。
步驟C ：於燒瓶中，裝填苯甲酸1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基酯(80克，347毫莫耳)，並添加500毫升乙醇。添加3M NaOH(174毫升，521毫莫耳)，且將反應物在環境溫度下攪拌2小時。於真空中移除乙醇，並以二氯甲烷、醋酸乙酯及二氯甲烷：異丙醇(4：1)萃取水層。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－醇(34克，78%產率)，為白色固體。
步驟D ：於燒瓶中，裝填1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－醇(10.46克，82.89毫莫耳)，並添加DMF：二氧陸圜(9：1)(700毫升)。使反應混合物冷卻至0℃，且分次添加60%氫化鈉(3.315克，82.89毫莫耳)，並將反應物攪拌15分鐘。添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(18克，78.95毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌3小時。將反應物慢慢傾倒至600毫升水中，及攪拌10分鐘。過濾所形成之固體，並乾燥，而得5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶腈(23.70克，97.74%產 率)，為極淡黃褐色(白色)固體。
步驟E ：於燒瓶中，裝填5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶腈(27.77克，90.41毫莫耳)、吡啶－2－硫醇(10.55克，94.93毫莫耳)及DMF(300毫升)。使反應物冷卻至0℃，並分次添加95%氫化鈉(2.741克，108.5毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌過夜，然後以水(2升)小心地稀釋，且以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水(4 x 500毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶腈(29.50克，87.43毫莫耳，96.70%產率)，為黃色固體。
步驟F ：於燒瓶中，裝填5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶腈(35.19克，88.1毫莫耳)與硫酸(227.3克，2317毫莫耳)，並在環境溫度下攪拌過夜。將水(100毫升)慢慢添加至反應物中，使其在冰浴中冷卻，然後添加冰(150克)。慢慢添加40% NaOH，直到pH值為約12止。以醋酸乙酯(750毫升x2)與二氯甲烷(500毫升)萃取混合物。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶醯胺(27.69克，77.9毫莫耳，89%產率)。
步驟G ：於燒瓶中，裝填氫氧化鉀(78.8毫升，236毫莫耳)與溴(4.04毫升，78.8毫莫耳)，並將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。添加二氧陸圜(280毫升)中之5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶醯胺(14克，39.4毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌過夜。添加水 (300毫升)，並以醋酸乙酯萃取混合物。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠上純化(50至100%醋酸乙酯在己烷中)，而得5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－胺(4.64克，14.18毫莫耳，36%產率)，為黃色固體。
步驟H ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。添加THF(700毫升)，接著為800毫升THF中之(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時，然後倒入4升分液漏斗中。分離液層，並以MTBE(總計約3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟I ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫耳)，並溶於750毫升DMF中。將反應物放置在水浴中，且分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物於水浴中攪拌3小時。將反應物以2升MTBE稀釋，並以1升水洗滌。將此水以500毫升MTBE萃取。將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟J ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－ 羥基－1,4－二氧螺[45]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使混合物冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應物在冰浴中攪拌30分鐘，然後於環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(約3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物藉層析純化(3公斤矽膠，7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，其係在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與杵棒磨碎，以己烷(約1000毫升)洗滌，及乾燥，獲得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟K ：於燒瓶中，裝填氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(2.32克，7.79毫莫耳)、硫氰酸鈉(0.557克，6.87毫莫耳)、吡啶(1.67毫升，20.6毫莫耳)及乙腈(100毫升)。將反應物加熱至40℃，歷經30分鐘，然後添加5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－胺(1.5克，4.58毫莫耳)，並將反應物加熱至70℃過夜。添加水，且以醋酸乙酯與二氯甲烷萃取反應物。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化(50－100%醋酸乙酯在己烷中)，而得(S)－N－(5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(1.38克，2.50毫莫耳，54.6%產率)，為黃色固體。
步驟L ：於燒瓶中，裝填(S)－N－(5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三 甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(1.38克，2.50毫莫耳)、乙醇(50毫升)及3M HCl(1.67毫升，5.00毫莫耳)，並加熱至75℃，歷經1小時。使反應物冷卻至環境溫度，且慢慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液。以醋酸乙酯與二氯甲烷萃取混合物。將合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化(己烷中之50至100%醋酸乙酯，接著為醋酸乙酯中之5%甲醇)。使產物溶於二氯甲烷中之10%甲醇內，並添加5毫升在醚中之2M HCl。濃縮溶液，及在真空烘箱中乾燥，而得(S)－1－(5－(5－(吡啶－2－基硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(0.958克，1.65毫莫耳，65.9%產率)，為黃色固體。質譜(apci)m/z＝472.1(M＋H－HCl).
實例148
(S)－1－(5－(5－(2－甲氧基乙硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於燒瓶中，裝填粉末狀氫氧化鉀(21.89克，390.2毫莫耳)、苯甲酸(47.65克，390.2毫莫耳)，並添加DMF(500毫升)。將混合物在50℃下加熱1小時。3－氯戊烷－2,4－二酮(52.5克，390.2毫莫耳)，且將反應物於50℃下攪拌過夜。使反應物冷卻至環境溫度，在水(1.5升)中稀釋，及以醚(3 x 500毫 升)萃取。以水飽和NH4 Cl與鹽水洗滌合併之有機層。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得苯甲酸2,4－二酮基戊烷－3－基酯(82.59克，96.12%產率)，為黃色油。
步驟B ：於燒瓶中，裝填苯甲酸2,4－二酮基戊烷－3－基酯(82.59克，375.0毫莫耳)與乙醇(1.5升)。在此溶液中，添加乙醇(150毫升)中之甲基肼(39.90毫升，750.1毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌2小時，及在真空中濃縮，而得苯甲酸1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基酯(80克，92.6%產率)。
步驟C ：於燒瓶中，裝填苯甲酸1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基酯(80克，347毫莫耳)與500毫升乙醇。於上述混合物中，添加3M NaOH(174毫升，521毫莫耳)，並在環境溫度下攪拌2小時。於真空中移除乙醇，且以二氯甲烷、醋酸乙酯及二氯甲烷：異丙醇(4：1)萃取水層。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－醇(34克，78%產率)，為白色固體。
步驟D ：於燒瓶中，裝填1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－醇(10.46克，82.89毫莫耳)與DMF：二氧陸圜(9：1)(700毫升)。使反應混合物冷卻至0℃，並分次添加60%氫化鈉(3.315克，82.89毫莫耳)。將反應混合物攪拌15分鐘，然後添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(18克，78.95毫莫耳)，且將反應物在環境溫度下攪拌3小時。將反應物慢慢傾倒至600毫升水中，並攪拌10分鐘。過濾所形成之固體，及乾燥，而得5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶腈(23.70克，97.74%產率)，為極淡黃褐色(白色)固體。
步驟E ：於燒瓶中，裝填5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶腈(7.0克，23毫莫耳)與H2 SO4 (56克，570毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌過夜。使反應物於冰浴中冷卻，且小心添加水(100毫升)。慢慢添加40% NaOH溶液，直到pH為約12止。以醋酸乙酯與二氯甲烷萃取混合物，並將合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶醯胺(7.4克，23毫莫耳，100%產率)，為淡黃色固體。
步驟F ：於燒瓶中，裝填3M KOH(45.5毫升，137毫莫耳)與溴(1.98毫升，38.7毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌5分鐘。添加二氧陸圜(150毫升)中之5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)甲基吡啶醯胺(7.4克，22.8毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌6小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取反應物。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物在矽膠上純化(50至100%醋酸乙酯在己烷中)，而得5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－胺(3.8克，12.8毫莫耳，56.2%產率)，為黃色固體。
步驟G ：於1000毫升DI水中，添加羥胺鹽酸鹽(51.0克，734毫莫耳)，並將混合物攪拌5分鐘。以3大份添加碳酸鈉(38.1克，360毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘。添加THF(700毫升)，接著為800毫升THF中之(R)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛(125克，734毫莫耳)。將反應物攪拌4小時。分離液層，並以MTBE(總計約3000毫升)萃取水層兩次。將合併之有機層以水(700毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾 燥，及在真空中濃縮，而得(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135克，99%)，為透明黏稠油。
步驟H ：於4頸2升圓底燒瓶中，添加(S)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－羧甲醛肟(135.1克，729.4毫莫耳)與750毫升DMF。將反應物放置在水浴中，並分次添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(97.40克，729.4毫莫耳)，歷經2分鐘。將反應物在水浴中攪拌3小時，然後以2升MTBE稀釋，且以1升水洗滌。以500毫升MTBE萃取水層。將合併之有機層以水(5 x 800毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得附加之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，98%)，為綠色黏稠油。
步驟I ：於4頸5升燒瓶中，添加2.5升THF中之氯化(R)－N－羥基－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，719毫莫耳)。使混合物冷卻至3℃，並以數份10毫升添加氯化甲烷磺醯(56.1毫升，719毫莫耳)，歷經10分鐘。經過添液漏斗添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(126毫升，719毫莫耳)，歷經12分鐘。將反應物於冰浴中攪拌30分鐘，然後在環境溫度下1小時。過濾反應物，且以MTBE(約3升)洗滌固體。濃縮濾液，並使殘留物藉層析純化(3公斤矽膠，7：1至3：1己烷/EtOAc)，而得油狀物，其係在真空下慢慢固化。將固體使用研缽與杵棒磨碎，以己烷(約000毫升)洗滌，及乾燥，獲得氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(158克，531毫莫耳，73.8%產率)，為白色固體。
步驟J ：於燒瓶中，裝填氯化(R)－N－(甲磺醯基氧基)－1,4－二 氧螺[4.5]癸烷－2－碳醯胺(1.53克，5.15毫莫耳)、吡啶(1.25毫升，15.4毫莫耳)、硫氰酸鈉(0.417克，5.15毫莫耳)及乙腈(15毫升)。將溶液加熱至40℃，歷經40分鐘。添加5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－胺(1.02克，3.43毫莫耳)，並將反應物加熱至70℃過夜。使反應物冷卻至環境溫度，於EtOAc與水之間作分液處理，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠上純化(10% MeOH/EtOAc)，而得(S)－N－(5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(1.66克，3.18毫莫耳，92.7%產率)，為黃色固體。
步驟K ：於密封管中，裝填(S)－N－(5－溴基－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.550克，1.055毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.06065克，0.1055毫莫耳)、K3 PO4 (0.5821克，2.742毫莫耳)、黃磷(xantphos)(0.1221克，0.2110毫莫耳)及已脫氣之甲苯(5毫升)。使氮起泡經過此溶液5分鐘。添加3－巰基丙酸甲酯(0.1752毫升，1.582毫莫耳)，並將反應物加熱至100℃過夜。使反應物冷卻至環境溫度，添加水，且以醋酸乙酯萃取反應物。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化(50至100%醋酸乙酯在己烷中)，而得(S)－3－(6－(3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基胺基)－5－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(0.276克，0.4923毫莫耳，46.67%產率)，為黃色油。
步驟L ：於(S)－3－(6－(3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－ 基胺基)－5－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(0.420克，0.749毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液內，添加2－甲基丙－2－醇化鉀(2.36毫升，2.36毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌5分鐘。添加1－溴基－2－甲氧基乙烷(0.132克，0.899毫莫耳)(在2毫升THF中作成溶液)與DMF(1毫升)，且將反應物於環境溫度下攪拌20分鐘。以水使溶液淬滅，以CH2 Cl2 萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠上純化(100% EtOAc)，而得(S)－N－(5－(2－甲氧基乙硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.200克，50.1%產率)。
步驟M ：於燒瓶中，裝填(S)－N－(5－(2－甲氧基乙硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基)－3－(1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(0.200克，0.375毫莫耳)、3M HCl(0.751毫升，0.751毫莫耳)及乙醇(5毫升)。將反應物加熱至80℃，歷經1小時，然後冷卻至環境溫度。在真空中濃縮反應物，並使用逆相層析純化(5至95%乙腈在水中)，於HCl鹽形成後，獲得(S)－1－(5－(5－(2－甲氧基乙硫基)－3－(1,3,5－三甲基－1H－吡唑－4－基氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(0.165克，0.298毫莫耳，79.4%產率)，為白色固體。質譜(apci)m/z＝453.1(M＋H－HCl).
實例149
(R)－1－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇
步驟A ：於(S)－1－(2,2－二甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)乙酮(10.5克，72.8毫莫耳)在150(毫升)THF：60毫升水中之溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(5.06克，72.8毫莫耳)，並將反應物攪拌20分鐘。添加Na2 CO3 (3.78克，35.7毫莫耳)，且將反應物攪拌過夜。將反應物以醋酸乙酯萃取，以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(R)－2,2－二甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(10.3克，71.0毫莫耳，97.4%產率)。
步驟B ：於(R)－2,2－二甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(10.3克，71.0毫莫耳)在40毫升DMF中之溶液內，添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(10.4克，78.1毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入醚(1400毫升)與水(500毫升)中。將醚層以水(5 x 500毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮成氯化(S)－N－羥基－2,2－二甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(10.0克，55.7毫莫耳，78.5%產率)，為白色固體。
步驟C ：於氯化(S)－N－羥基－2,2－二甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(9.88克，55.01毫莫耳)在THF(200毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氯化甲烷磺醯(4.703毫升，60.51毫莫耳)，接著為N,N－二異丙基乙胺(10.54毫升，60.51毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌1小時，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物在矽膠上純化(25至100%醋酸乙酯在己烷中)，而得氯化(S)－2,2－二甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(12.28 克，47.65毫莫耳，86.63%產率)，為無色油。
步驟D ：於裝有架空攪拌機制之4頸3000毫升圓底燒瓶中之600毫升DMF內，在氮氣下，添加2－甲基吡啶－3－醇(71.8克，658毫莫耳)，並使混合物冷卻至2℃。添加60%氫化鈉(26.3克，658毫莫耳)，歷經30分鐘，同時保持內部溫度低於10℃。將反應物攪拌1小時，同時溫熱至環境溫度。以兩份添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(150克，658毫莫耳)在400毫升DMF中之溶液，且使反應物在環境溫度下保持1.5小時。以固體分次添加吡啶－2－硫醇(73.1克，658毫莫耳)，並將反應物攪拌15分鐘，以使此物質溶解，然後冷卻至3℃。分次添加氫化鈉(26.3克，658毫莫耳)，歷經35分鐘，同時保持內部溫度低於10℃。自冰浴移除反應物，及溫熱至環境溫度，同時攪拌12小時。將反應物以4份體積(8升)之鹽水稀釋，並攪拌30分鐘，此時固體形成。濾出固體，且以MTBE(總計10升)萃取濾液。在真空中濃縮MTBE相。將固體與經濃縮之物質合併，並溶於醋酸乙酯(3升)中。將有機層以鹽水(4 x 1升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之固體磨成粉末，並在真空中乾燥4小時。使粉末溶於30毫升MTBE/10克產物中，且將混合物攪拌30分鐘。過濾固體，及在真空中乾燥(2小時)。濃縮母液，並以MTBE研製(相同稀釋速率)。合併固體，且於真空中乾燥3小時，而產生3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(181克，85%)。
步驟E ：於經冰浴冷卻之濃H2 SO4 (90毫升)中，分次添加 3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(43克，130毫莫耳)，以致使內部溫度不超過50℃，但不低於25℃。在添加完成後，將混合物於冰浴中攪拌，直到反應物開始冷卻為止，此時，自冰浴移除反應物，並將混合物加熱至50℃。使反應物冷卻至環境溫度，且將混合物慢慢添加至冰水中，歷經3分鐘(約1400毫升，在水中之30%冰)。使混合物於冰浴中再冷卻至5℃。以4M NaOH(約800毫升)使混合物中和至約pH 10，同時保持內部溫度低於20℃，此時固體形成。將混合物攪拌20分鐘。過濾混合物，並以MTBE(5 x 150毫升)、己烷(5 x 100毫升)洗滌，及在真空下乾燥，而得3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(43克，96%)。
步驟F ：於NaOH溶液(2M，90毫升，182毫莫耳)中，在0℃下，添加溴(8.71克，54毫莫耳)，並將反應物於0℃下攪拌30分鐘。添加二氧陸圜(100毫升)中之5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)甲基吡啶醯胺(11.2克，36.3毫莫耳)，且將反應物在環境溫度下攪拌1小時，接著加熱至80℃，歷經1小時。使反應物冷卻至環境溫度，並使用濃HCl酸化至pH 1。使反應物鹼化，且固體係沉澱。過濾固體，及在真空中乾燥，而產生5－溴基－3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)吡啶－2－胺(4.1克，41%)。
步驟G ：於燒瓶中，裝填氯化(S)－2,2－二甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(4.5克，18毫莫耳)、硫氰酸鈉(1.3克，15毫莫耳)、吡啶(3.8毫升，46毫莫耳)及醋酸乙酯(200毫升)。將反應物攪拌，並於40℃下加熱45分鐘。添加3－(2－ 甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(3.2克，10毫莫耳)，且將反應物在70℃下攪拌過夜。添加水，並將反應物以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(25至100%醋酸乙酯在己烷中)，而得(R)－3－(2,2－二甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－N－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(3.8克，7.7毫莫耳，75%產率)。
步驟H ：於燒瓶中，裝填(R)－3－(2,2－二甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－N－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(3.8克，7.683毫莫耳)，並添加乙醇(40毫升)。添加3M HCl(5.122毫升，15.37毫莫耳)，且將反應物加熱至70℃，歷經1小時，然後冷卻至環境溫度。於真空中移除乙醇，並添加飽和碳酸氫鈉溶液。以醋酸乙酯萃取水層。大部份產物係自水層猛然析出，及藉過濾收集。使得自有機層之固體與殘留物在矽膠上純化(10－15%甲醇在醋酸乙酯中)，而得(R)－1－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)乙烷－1,2－二醇(2.877克，6.330毫莫耳，82.38%產率)，為黃色固體。質譜(apci)m/z＝455.1(M＋H).
實例150
(S)－2－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)丙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於裝有架空攪拌機制之4頸3000毫升圓底燒瓶中之600毫升DMF內，在氮氣下，添加2－甲基吡啶－3－醇(71.8克，658毫莫耳)，並使反應物冷卻至2℃。添加氫化鈉(60%；26.3克，658毫莫耳)，歷經30分鐘期間，其速率為致使內部溫度不超過10℃。將反應物攪拌1小時，同時溫熱至環境溫度。以兩份添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(150克，658毫莫耳)在400毫升DMF中之溶液，且使反應物在環境溫度下保持1.5小時。於反應物中，在環境溫度下，以固體分次添加吡啶－2－硫醇(73.1克，658毫莫耳)，並將反應物攪拌15分鐘，以使此物質溶解。使反應物冷卻至3℃，且分次添加氫化鈉(26.3克，658毫莫耳)，歷經35分鐘，其速率為致使內部溫度不高於10℃。自冰浴移除反應物，並溫熱至環境溫度，同時攪拌12小時。將反應物以4份體積(8升)之鹽水稀釋，及攪拌30分鐘，此時固體形成。濾出固體，且以MTBE(總計10升)萃取濾液。在真空中濃縮MTBE相。將固體與經濃縮之物質合併，並溶於醋酸乙酯(3升)中。將EtOAc以鹽水(4 x 1升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之固體磨成粉末，且在真空中乾燥4小時。使粉末溶於30毫升MTBE/10克產物中，並將混合物攪拌30分鐘。過濾固體，及在真空中乾燥(2小時)。濃縮母液，且以MTBE研製(相同稀釋速率)。合併固體，並於真空中乾燥3小時， 而產生3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(181克，85%)。
步驟B ：於經冰浴冷卻之濃H2 SO4 (90毫升)中，分次添加3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(43克，130毫莫耳)，以致使內部溫度不超過50℃，但不低於25℃。在添加完成後，將混合物於冰浴中攪拌，直到反應物開始冷卻為止，此時，自冰浴移除反應物，並將混合物加熱至50℃。使反應物冷卻至環境溫度，然後慢慢添加至冰水中，歷經3分鐘(約400毫升，在水中之30%冰)。使混合物於冰浴中再冷卻至5℃，且以4M NaOH(約800毫升)中和至約pH 10，同時保持內部溫度低於20℃，此時固體形成。將混合物攪拌20分鐘，然後過濾，並以MTBE(5 x 150毫升)與己烷(5 x 100毫升)洗滌，及在真空下乾燥，而得3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(43克，96%)。
步驟C ：於3頸2升圓底燒瓶中，添加2M氫氧化鈉水溶液(343毫升，686毫莫耳)，並使溶液在冰浴中冷卻。添加溴(12毫升，257毫莫耳)，且將反應物攪拌30分鐘，同時移除冰浴。以1份添加在約600毫升二氧陸圜中作成漿液之3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(58克，171毫莫耳)。30分鐘後，以數份1毫升添加濃HCl，以調整混合物至約pH 1。將反應物攪拌15分鐘，並將4N NaOH添加至溶液中，至約pH 10。將含水混合物以EtOAc(3 x 750毫升)萃取，以水(2 x 250毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此物質於50℃下在真空中乾燥，此 時紅色固體形成。以CH2 Cl2 (約40毫升CH2 Cl2 /5克物質)研製固體，並過濾固體。將固體以CH2 Cl2 洗滌，且在真空及50℃下乾燥。於真空中濃縮濾液，並使此物質在矽膠上純化(3% MeOH/CH2 Cl2 )，而得紅色固體。合併兩份收取產物，獲得3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(24克，45%)。
步驟D ：使O,N－二甲基羥基胺鹽酸鹽(74.6克，765毫莫耳)溶於THF(1升)中，並添加吡啶(123毫升，1531毫莫耳)，且攪拌30分鐘。慢慢添加氯化甲基丙烯醯(37.4毫升，383毫莫耳)，及攪拌過夜。過濾固體，並濃縮。使殘留物於水與CH2 Cl2 之間作分液處理，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得N－甲氧基－N－甲基甲基丙烯醯胺(56.5克，335毫莫耳，87.5%產率)。
步驟E ：於圓底燒瓶中，裝填t－BuOH(850毫升)、水(850毫升)、Ad－混合－α(230克，166毫莫耳)及甲烷磺醯胺(15.8克，166毫莫耳)。將混合物在環境溫度下攪拌，直到兩相均透明為止(約5分鐘)，然後冷卻至0℃，接著橘色鹽沉澱。添加N－甲氧基－N－甲基甲基丙烯醯胺(21.5克，166毫莫耳)，並將不均勻漿液於0℃下激烈攪拌2小時，溫熱至環境溫度，及攪拌24小時。藉由緩慢分次添加亞硫酸氫鈉(223克)使反應淬滅，並攪拌1小時。將反應混合物以EtOAc(3 x 300毫升)萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(R)－2,3－二羥基－N－甲氧基－N,2－二甲基丙醯胺(32.7克，200毫莫耳，120%產率)，為黃色油。
步驟F ：使(R)－2,3－二羥基－N－甲氧基－N,2－二甲基丙醯胺(32克，196毫莫耳)溶於2,2－二甲氧基丙烷(241毫升，1961毫莫耳)中，並添加4－甲苯磺酸水合物(3.73克，19.6毫莫耳)，且在環境溫度下攪拌過夜。使反應物於飽和碳酸氫鈉水溶液與CH2 Cl2 之間作分液處理，以CH2 Cl2 萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(R)－N－甲氧基－N,2,2,4－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧醯胺(22.9克，113毫莫耳，57.5%產率)。
步驟G ：使(R)－N－甲氧基－N,2,2,4－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧醯胺(22.9克，113毫莫耳)溶於THF(500毫升)中，並冷卻至－78℃。經過添液漏斗慢慢添加1M LAH(124毫升，124毫莫耳)，歷經約30分鐘。將反應物再攪拌30分鐘，添加飽和NH4 Cl水溶液(125毫升)，且使反應物溫熱至環境溫度。在過濾後，將此漿液混合物以EtOAc洗滌數次，及濃縮，而得粗製(R)－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛(10克，69.4毫莫耳，61.6%產率)，將其取至下一反應，無需進一步純化。
步驟H ：使(R)－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛(6.9克，48毫莫耳)溶於1：1甲醇/水(100毫升)中，並添加羥胺鹽酸鹽(3.3克，48毫莫耳)與Na2 CO3 (2.5克，24毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌過夜。於真空中移除甲醇，且將殘留物質以CH2 Cl2 萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(5.7克，36毫莫耳，75%產率)。
步驟I ：使(S)－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(5.7克，36毫莫耳)溶於DMF(120毫升)中，並添加1－氯基四氫吡咯 －2,5－二酮(4.8克，36毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌過夜，然後傾倒在水(600毫升)中，及攪拌。15分鐘後，將混濁懸浮液以EtOAc萃取，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得氯化(R)－N－羥基－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(6.4克，33毫莫耳，92%產率)。
步驟J ：使氯化(R)－N－羥基－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(6.4克，33.1毫莫耳)溶於Et2 O(150毫升)中，並添加氯化甲烷磺醯(2.21毫升，28.4毫莫耳)。逐滴添加三乙胺(3.96毫升，28.4毫莫耳)，且將反應物在環境溫度下攪拌1小時。過濾所形成之固體，及濃縮濾液。使殘留物於矽膠上純化(100% CH2 Cl2 )，而得氯化(R)－2,2,4－三甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(5.8克，21.3毫莫耳，64.6%產率)，為琥珀色油。
步驟K ：使氯化(R)－2,2,4－三甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(350毫克，1.29毫莫耳)溶於CH3 CN(6毫升)中。添加NaNCS(104毫克，1.29毫莫耳)與吡啶(260微升，3.22毫莫耳)，並將反應物加熱至45℃，歷經45分鐘。添加3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(200毫克，0.644毫莫耳)，且將反應物加熱至70℃，歷經24小時。將反應物倒入水中，並以EtOAc萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(80% EtOAc在己烷中)，而得(S)－N－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(55毫克，0.108毫莫耳，16.8%產率)。
步驟L ：使(S)－N－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(55毫克，0.108毫莫耳)溶於EtOH(3毫升)中。添加1M HCl(0.3毫升)，並將混合物在環境溫度下攪拌24小時。添加另外之1M HCl(0.3毫升)，且將混合物攪拌過夜。使混合物於飽和碳酸氫鈉水溶液與CH2 Cl2 之間作分液處理，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠上純化(15%甲醇在EtOAc中)，於HCl鹽形成後，獲得(S)－2－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)丙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(34.9毫克，0.0691毫莫耳，63.9%產率)，為白色固體。質譜(apci)m/z＝451.1(M＋H－H2 O－HCl)(100)與469.1(M＋H－HCl)(30).
實例151
(R)－2－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)丙烷－1,2－二醇鹽酸鹽
步驟A ：於裝有架空攪拌機制之4頸3000毫升圓底燒瓶中之600毫升DMF內，在氮氣下，添加2－甲基吡啶－3－醇(71.8克，658毫莫耳)，並使反應物冷卻至2℃。添加氫化鈉(60%；26.3克，658毫莫耳)，歷經30分鐘期間，其速率為致使內部溫度不超過10℃。將反應物攪拌1小時，同時溫熱至環境溫度。以兩份添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(150克，658毫莫 耳)在400毫升DMF中之溶液，並使反應物在環境溫度下保持1.5小時。於反應物中，在環境溫度下，以固體分次添加吡啶－2－硫醇(73.1克，658毫莫耳)，且將反應物攪拌15分鐘，以使此物質溶解。使反應物冷卻至3℃，及再一次分次添加氫化鈉(26.3克，658毫莫耳)，歷經35分鐘，以致使內部溫度不高於10℃。自冰浴移除反應物，並溫熱至環境溫度，同時攪拌12小時。將反應物以4份體積(8升)之鹽水稀釋，且攪拌30分鐘，此時固體形成。濾出固體，及以MTBE(總計10升)萃取濾液。在真空中濃縮MTBE相。將固體與經濃縮之物質合併，並溶於醋酸乙酯(3升)中。將EtOAc以鹽水(4 x 1升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之固體磨成粉末，且於真空中乾燥4小時。使此物質溶於30毫升MTBE/10克產物中，並將反應物攪拌30分鐘。過濾固體，及在真空中乾燥(2小時)。濃縮母液，且以MTBE研製(相同稀釋速率)。合併固體，並於真空中乾燥3小時，而產生3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(181克，85%)。
步驟B ：於經冰浴冷卻之濃H2 SO4 (90毫升)中，分次添加3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶腈(43克，130毫莫耳)，以致使內部溫度不超過50℃，但不低於25℃。在添加完成後，將混合物於冰浴中攪拌，直到反應物開始冷卻為止，此時，自冰浴移除反應物，並將混合物加熱至50℃。使反應物冷卻至環境溫度，且慢慢添加至冰水中，歷經3分鐘(約1400毫升，在水中之30%冰)。使混合物於冰 浴中再冷卻至5℃，並以4M NaOH(約800毫升)中和至約pH 10，其速率為致使內部溫度不超過20℃，此時固體形成。將混合物攪拌20分鐘，然後過濾，並以MTBE(5 x 150毫升)、己烷(5 x 100毫升)洗滌，及在真空下乾燥，而得3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(43克，96%)。
步驟C ：於3頸2升圓底燒瓶中，添加2M氫氧化鈉水溶液(343毫升，686毫莫耳)，並使溶液在冰浴中冷卻。添加溴(12毫升，257毫莫耳)，且將反應物攪拌30分鐘，同時移除冰浴。以1份添加在約600毫升二氧陸圜中作成漿液之3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)甲基吡啶醯胺(58克，171毫莫耳)。30分鐘後，以數份1毫升添加濃HCl至約pH 1。將反應物攪拌15分鐘，並將4N NaOH添加至溶液中，至pH~10。將含水混合物以EtOAc(3 x 750毫升)萃取，以水(2 x 250毫升)與鹽水(300毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此物質於50℃下在真空中乾燥，此時紅色固體形成。以CH2 Cl2 (約40毫升CH2 Cl2 對5克物質)研製固體，並過濾固體。將固體以CH2 Cl2 洗滌，且於真空及50℃下乾燥。在真空中濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上純化(3% MeOH/CH2 Cl2 )，而得紅色固體。合併兩份取產物，獲得3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(24克，45%)。
步驟D ：使O,N－二甲基羥基胺鹽酸鹽(74.6克，765毫莫耳)溶於THF(1升)中，並添加吡啶(123毫升，1531毫莫耳)，且攪拌30分鐘。慢慢添加氯化甲基丙烯醯(37.4毫升，383毫莫耳)，及攪拌過夜。過濾固體，並濃縮。使殘留物於水與 CH2 Cl2 之間作分液處理，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得N－甲氧基－N－甲基甲基丙烯醯胺(56.5克，335毫莫耳，87.5%產率)。
步驟E ：於圓底燒瓶中，裝填t BuOH(850毫升)、水(850毫升)、AD－混合－α(230克，166毫莫耳)及甲烷磺醯胺(15.8克，166毫莫耳)。將混合物在環境溫度下攪拌，直到兩相均透明為止(約5分鐘)，然後冷卻至0℃，接著橘色鹽沉澱。添加N－甲氧基－N－甲基甲基丙烯醯胺(21.5克，166毫莫耳)，並將不均勻漿液於0℃下激烈攪拌2小時，且溫熱至環境溫度，及攪拌24小時。藉由緩慢分次添加亞硫酸氫鈉(223克)使反應淬滅，並攪拌1小時。將反應混合物以EtOAc(3 x 300毫升)萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)－2,3－二羥基－N－甲氧基－N,2－二甲基丙醯胺(32克，196毫莫耳，118%產率)，為黃色油。
步驟F ：使(S)－2,3－二羥基－N－甲氧基－N,2－二甲基丙醯胺(32克，196毫莫耳)溶於2,2－二甲氧基丙烷(241毫升，1961毫莫耳)中，添加4－甲苯磺酸水合物(3.73克，19.6毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌過夜。使反應物於CH2 Cl2 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理，以CH2 Cl2 萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠填充柱上純化(1.5升，以己烷中之25% EtOAc溶離)，而得(S)－N－甲氧基－N,2,2,4－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧醯胺(23.1克，114毫莫耳，58.0%產率)。
步驟G ：使(S)－N－甲氧基－N,2,2,4－四甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧醯 胺(23.1克，114毫莫耳)溶於THF(600毫升)中，並冷卻至－78℃。經過添液漏斗慢慢添加DIBAL－H(1M，在甲苯中，125毫升，125毫莫耳)，歷經約15分鐘。將反應物於－78℃下再攪拌30分鐘，然後，以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。使混合物在EtOAc與水之間作分液處理。經過矽膠填充柱過濾兩層，並分離。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛(16.4克，114毫莫耳，100%產率)。
步驟H ：使(S)－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛(5.8克，40毫莫耳)溶於1：1甲醇/水(100毫升)中，並添加羥胺鹽酸鹽(2.8克，40毫莫耳)與Na2 CO3 (2.1克，20毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌過夜，然後於真空中濃縮。以CH2 Cl2 萃取水層，且使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(R)－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(4.8克，30毫莫耳，75%產率)。
步驟I ：使(R)－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－羧甲醛肟(4.8克，30毫莫耳)溶於DMF(100毫升)中，並添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(4.0克，30毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌過夜，然後傾倒於水(600毫升)中，並攪拌。15分鐘後，將混濁懸浮液以EtOAc萃取，且以水與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得氯化(S)－N－羥基－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(5.5克，28毫莫耳，94%產率)。
步驟J ：使氯化(S)－N－羥基－2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(5.5克，28.4毫莫耳)溶於Et2 O(150毫升)中，並添加氯化 甲烷磺醯(2.21毫升，28.4毫莫耳)。逐滴添加三乙胺(3.96毫升，28.4毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌1小時。過濾所形成之固體，及濃縮濾液。使殘留物在矽膠上純化(100% CH2 Cl2 )，而得氯化(S)－2,2,4－三甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(4.7克，17.3毫莫耳，60.9%產率)，為琥珀色油。
步驟K ：使氯化(S)－2,2,4－三甲基－N－(甲磺醯基氧基)－1,3－二氧伍圜－4－碳醯胺(438毫克，1.61毫莫耳)溶於CH3 CN(6毫升)中，並添加NaNCS(131毫克，1.61毫莫耳)與吡啶(311微升，3.87毫莫耳)，且將反應物加熱至45℃，歷經45分鐘。添加3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(200毫克，0.644毫莫耳)，並將反應物加熱至70℃，歷經24小時。將反應物倒入水中，且以EtOAc萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠上純化(80% EtOAc在己烷中)，而得(R)－N－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(65毫克，0.128毫莫耳，19.8%產率)。
步驟L ：使(R)－N－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(2,2,4－三甲基－1,3－二氧伍圜－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(65毫克，0.128毫莫耳)溶於EtOH(3毫升)中，並添加1M HCl(0.3毫升)。將混合物在環境溫度下攪拌24小時。添加另外之1M HCl(0.3毫升)，且將混合物攪拌過夜。使混合物於飽和碳酸氫鈉水溶液與CH2 Cl2 之間作分液處理，並將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠上純 化(15%甲醇在EtOAc中)，在HCl鹽形成後，獲得(R)－2－(5－(3－(2－甲基吡啶－3－基氧基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)丙烷－1,2－二醇鹽酸鹽(42.6毫克，0.0844毫莫耳，66.0%產率)，為白色固體。質譜(apci)m/z＝469.1(M＋H－HCl).
實例A
活體外葡萄糖激酶檢測
本發明葡萄糖激酶活化劑之活體外功效係在兩種個別檢測中評估：一種EC50 檢測，評定各化合物在固定生理學上有關聯葡萄糖濃度下之藥效，與一種葡萄糖S0.5 檢測，在固定而接近飽和(若可行)化合物濃度下，評定其對於葡萄糖之Vm 與S0.5 之作用。對各此等檢測，係在含有NAD＋ 與葡萄糖6－磷酸鹽脫氫酶之偶合檢測系統中，藉由監測在340毫微米下之吸光率上之增加，估計葡萄糖激酶活性。檢測係在30℃下，使用恒溫控制吸光率板讀取器(Spectramax 340PC，分子裝置公司)與透明96－井平底聚苯乙烯板(Costar 3695,Corning)進行。各50－微升檢測混合物含有10 mM K＋ MOPS,pH 7.2,2 mM MgCl2 ,50 mM KCl,0.01% Triton X－100,2% DMSO,1 mM DTT,1 mM ATP,1 mM NAD＋ ,5U/毫升葡萄糖6－磷酸鹽脫氫酶,大約5或0.2 nM人類葡萄糖激酶及(依而定檢測)不同濃度之葡萄糖與待測化合物。於340毫微米下之吸光率係以動力學方式監測，歷經5分鐘期間(10秒/週期)，並自線性吻合至原始數據之斜率估計速率。
葡萄糖激酶EC 50 檢測： 關於此項檢測，係將葡萄糖濃度固定在5 mM下，而對照 組或待測化合物係於10－點上，3－倍稀釋系列，且典型範圍從50 μM之高劑量至大約2.5 nM之低劑量改變。在某些檢測中，各待測化合物之血漿蛋白結合可能性係藉由加入檢測緩衝液中之4%人類血清白蛋白(HSA)進行評估，且將經估計之EC50 值與於HSA不存在下所測得者作比較。
於各情況中(使用或未使用HAS)，使標準四參數計算術模式(方程式1)吻合至原始數據(速率對化合物濃度)：
其中x為化合物濃度，y為估計速率，A與B個別為下方與上方漸近線，C為EC50 ，及D為Hill斜率。EC50 係被定義為上方與下方漸近線間之中點或轉折點。
已發現此處所舉例之化合物，於上述檢測中，具有EC50 在6與50,000 nM之範圍內。已發現此處所舉例之某些化合物具有EC50 在2與5000 nM之範圍內。已發現此處所舉例之某些化合物，當檢測未使用HSA進行時，具有EC50 在10－400之範圍內。已發現此處所舉例之某些化合物，當檢測係使用4% HSA進行時，具有EC50 在30－1000之範圍內。
葡萄糖S 0.5 檢測： 關於此項檢測，係將對照組或待測化合物之濃度固定在於或接近飽和濃度，若可行則典型上為50 μM，而葡萄糖濃度係於10－點上，2－倍稀釋系列，範圍為80至大約0.16 mM改變。用於EC50 檢測之相同四參數計算術模式(方程式1)係被採用以估計有關聯之動力學參數。在此項檢測中，關於變 數與參數之定義係為類似，惟x係表示葡萄糖之濃度，B為在使葡萄糖飽和下之速率(Vm )，C為對葡萄糖之S0．5 (在Vm /2下之葡萄糖濃度)，及D為Hill係數。
已發現此處所舉例之某些化合物，於上述檢測中，具有S0.5 在0.3與5 mM之間。已發現此處所舉例之某些化合物具有S0.5 在0.30與1.5 mM之間。
實例B
老鼠PK研究
表1中所示之各化合物("待測化合物")之口服藥物動力學係按下述測定。
物質
待測化合物係經調配在PEG400：乙醇：鹽水(40：20：40體積比)中，以在CD－1老鼠中供靜脈內(IV)投藥用，及在水中之30%卡普提索(Captisol)內，供IV與口服(PO)投藥兩者用。拉貝塔羅(Labetalol)係作為關於CD－1老鼠試樣之LC－MS/MS檢測之內標準使用。
成年雄性CD－1老鼠係得自位在Portage,MI之查理士河(Charles River)實驗室。於研究開始時，各CD－1老鼠係經稱重為大約30克，且在7－9週大之間。在藉由尾靜脈注射投予IV劑量(5毫升/公斤)或藉由口腔灌食法投予PO劑量(10毫升/公斤)之前，使所有CD－1老鼠適應Array BioPharma公司飼養所，歷經至少5天。
藉由CO2 吸入使動物安樂死，並藉由心臟穿刺收集血液試樣，至含有1.5% EDTA溶液在水中(w/v；pH係以5 N NaOH調 整至7.4；血液對EDTA之最後比例為大約1：9)作為抗凝血劑之注射器中。藉由離心自血液試樣採集血漿，並儲存於－20℃下，直到分析為止。對於IV分組係收集下列時間點：服藥後之0.017、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12及24小時。對於PO分組係收集下列時間點：服藥後之0.25、0.50、1、4、8及24小時。
方法
藉由添加200微升在乙腈中之0.1%醋酸，使蛋白質自20微升老鼠血漿沉澱。單一12－點校準曲線係以下述方式製成，首先將待測化合物在乙腈中之40－微克/毫升儲備溶液連續性地稀釋(3－倍)。然後，將純真之CD－1老鼠血漿(20微升)添加至各標準溶液(200微升)中。隨後添加內標準之儲備溶液(拉貝塔羅(Labetalol)；180微升之0.1微克/毫升，在乙腈中)至各標準與試樣溶液中，提供總體積為400微升。使試樣旋渦混合5分鐘，且於4℃下，在大約1,500 x克下，於Allegra X－12R離心機(Beckman Coulter,Fullerton,CA)中旋轉15分鐘。將100－微升液份之各上層清液經由550微升個人用移液器(Apricot Designs,Monrovia,CA)轉移至96－井板，並以HPLC級水以1：1稀釋。以板墊將所形成之板密封，並藉LC－MS/MS分析。
LC－MS/MS系統係包含HTC－PAL自動取樣器(Leap技術公司,Carrboro,NC)、HP1100 HPLC(Agilent技術公司,Santa Clara,CA)及API4000三倍四極質譜儀(應用生物系統(Applied Biosystems),Foster City,CA)。被分析物與內標準之層析滯留係使用Betasil苯基－己基管柱(2.1 x 30毫米，3微米粒子大小，Thermo Scientific)達成，搭配梯度液條件，使用流動相A(0.1%甲酸水溶液與1% IPA)與B(在乙腈中之0.1%甲酸)。關於單一注射之總操作時間，包括再平衡時間，為3.5分鐘。被分析物之質譜檢測係使用ESI＋離子化模式達成。離子電流係在注入待測化合物之儲備溶液期間達最佳化。被分析物回應係藉由對各化合物獨特之轉移之多重反應監測(MRM)度量。
計算
數據係使用應用生物系統(Applied Biosystems)分析器軟體(1.4.2版)獲得及處理。校準係藉由繪製被分析物對內標準之吸收峰面積比例，作為標準試樣之額定濃度之函數而達成。校準模式係藉由校準曲線以1/x之加權因數之四方回歸而產生。此模式係用以計算所有試樣中之濃度。關於此分析之定量下限(LLOQ)係在單一指幅之微克/毫升範圍(無論是2.03或6.10微克/毫升)中。
藥物動力學參數係藉由經建立之非隔室方法，使用自設Excel(Microsoft公司,Redmond,WA)巨集,PK工具箱2.0版計算。將得自複製動物(n＝3)之待測化合物對每個時間點之血漿濃度平均。將平均濃度對時間製作模型，以測定PK參數。血漿濃度之標準偏差係只有當超過兩個複製值可用於比較時才被測得(意即大於LLOQ之數值)。在血漿濃度對時間曲線下之面積(AUC)係使用線性梯形整合測定。從最後可度量濃度至無窮大之AUC部份係估計自方程式Ct /ke1 ，其中Ct 表示最後可度量濃度，而ke1 為排除速率常數。後者係測定自濃度對時間曲線，藉由使用者所選定數據點之線性回 歸，在半對數圖之末期下。在從最後時間點外推之前後之AUC值總和，係被報告為AUCinf 值。口服生物利用率係藉由採用關於IV與PO投藥之平均劑量正規化AUCinf 值之比例計算。
前文描述係被認為僅只是本發明原理之說明。再者，由於許多修正與改變均將為熟諳此藝者所立即明瞭，故不期望將本發明限制於如上述所顯示之確實構造與方法。因此，可訴求所有適當修正與等效事物，落在本發明範圍內，如由下文請求項所定義者。
字詞"包含"、"由...所組成"、"包括"、"含有"及"加入"當被使用於本專利說明書中及在下述請求項中時，係意欲指定所述特徵、整數、成份或步驟之存在，但其並未排除一或多種其他特徵、整數、成份、步驟或其組群之存在或加入。

Claims (44)

  1. 一種通式I 化合物 或其鹽，其中：R13 為多羥基-(2-6C)烷基、甲氧基(多羥基-(3-6C)烷基)或多羥基-(5-6C)環烷基；L為O或S；D2 為N或CH；R2 為Ar1 、hetAr1 、hetAr2 或hetAr3 ；Ar1 為苯基或萘基，其每一個係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1-6C)烷基、F、Br、CF3 、OH、CN、SO2 Me、C(=O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2 及C(=O)NH(1-3C烷基)hetCyc1 ；hetAr1 為5-6員雜芳基，具有1-3個環氮原子，且視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1-6C烷基)、Cl、CF3 及(1-6C烷基)OH；hetAr2 為部份不飽和之5,6或6,6雙環狀雜芳基環系統，具有1-2個環氮原子，且視情況具有環氧原子；hetAr3 為具有1-3個環氮原子之9-10員雙環狀雜芳基環；R3 為Cl、Br、CF3 、芳基、hetAra 、SR6 或OR6 ； hetAra 為具有1-2個環氮原子之6-員雜芳基；R6 為Ar2 、hetAr4 、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)OH、多羥基(1-6C烷基)、-CH(R9 )-Ar3 、-CH(R10 )-hetAr5 、hetAr6 、被1至4個OH取代之(5-6C)環烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C烷基)或環丙基(1-6C烷基)；Ar2 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、O-(1-6C烷基)、C(=O)OH、C(=O)O(1-6C烷基)、C(=O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2 及C(=O)NH(1-3C烷基)hetCyc2 ；hetAr4 為5-6員雜芳基環，具有1-3個氮原子，且視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、O-(1-6C烷基)、C(=O)OH、C(=O)O(1-6C烷基)、C(=O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2 及C(=O)NH(1-3C烷基)hetCyc2 ；Ar3 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br及(1-6C)烷基；hetAr5 為具有1-2個環氮原子之5-6-員雜芳基；hetAr6 為9-10員雙環狀雜芳族環，具有2-3個獨立選自N、S及O之雜原子(其條件是該環未含有O-O鍵結)，其係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、-O-(1-6C烷基)、C(=O)OH、C(=O)O(1-6C烷基)及C(=O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2 ；R9 與R10 係獨立為氫、(1-6C)烷基、(1-6C)烷基OH或CF3 ；且 hetCyc1 與hetCyc2 係獨立為5-7員雜環，具有1-2個獨立選自N與O之環雜原子。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R13 為多羥基-(2-6C)烷基或多羥基-(5-6C)環烷基；L為O或S；D2 為N或CH；R2 為Ar1 、hetAr1 、hetAr2 或hetAr3 ；Ar1 為苯基或萘基，其每一個係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1-6C)烷基、F、Br、CF3 、OH、CN、SO2 Me、C(=O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2 及C(=O)NH(1-3C烷基)hetCyc1 ；hetAr1 為5-6員雜芳基，具有1-3個環氮原子，且視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1-6C烷基)、Cl、CF3 及(1-6C烷基)OH；hetAr2 為部份不飽和之5,6或6,6雙環狀雜芳基環系統，具有1-2個環氮原子，且視情況具有環氧原子；hetAr3 為具有1-3個環氮原子之9-10員雙環狀雜芳基環；R3 為Cl、Br、CF3 、芳基、hetAra 、SR6 或OR6 ；hetAra 為具有1-2個環氮原子之6-員雜芳基；R6 為Ar2 、hetAr4 、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)OH、多羥基(1-6C烷基)、-CH(R9 )-Ar3 、-CH(R10 )-hetAr5 、hetAr6 或被1-4個OH取代之(5-6C)環烷基；Ar2 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立 選自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、O-(1-6C烷基)、C(=O)OH、C(=O)O(1-6C烷基)、C(=O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2 及C(=O)NH(1-3C烷基)hetCyc2 ；hetAr4 為5-6員雜芳基環，具有1-3個氮原子，且視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、O-(1-6C烷基)、C(=O)OH、C(=O)O(1-6C烷基)、C(=O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2 及C(=O)NH(1-3C烷基)hetCyc2 ；Ar3 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br及(1-6C)烷基；hetAr5 為具有1-2個環氮原子之5-6-員雜芳基；hetAr6 為9-10員雙環狀雜芳族環，具有2-3個獨立選自N、S及O之雜原子(其條件是該環未含有O-O鍵結)，其係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3 、CN、OH、-O-(1-6C烷基)、C(=O)OH、C(=O)O(1-6C烷基)及C(=O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2 ；R9 與R10 係獨立為氫、(1-6C)烷基、(1-6C)烷基OH或CF3 ；且hetCyc1 與hetCyc2 係獨立為5-7員雜環，具有1-2個獨立選自N與O之環雜原子。
  3. 如請求項1之化合物，其中R13 為多羥基-(2-6C)烷基。
  4. 如請求項1-3中任一項之化合物，其中R13 為被兩個羥基取代之(2-6C)烷基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R13 為1,2-二羥基(2-6C烷基)或 甲氧基(多羥基(3-6C)烷基)。
  6. 如請求項5之化合物，其中R13 係選自：
  7. 如請求項1之化合物，其中R13 為多羥基-(5-6C)環烷基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R13 為被兩個羥基取代之(5-6C)環烷基。
  9. 如請求項1至3及5至7中任一項之化合物，其中R2 為苯基或萘基，各基團係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自(1-6C)烷基、F、Br、CF3 、OH、CN、SO2 Me、C(=O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2 及C(=O)NH(1-3C烷基)hetCyc1 。
  10. 如請求項1至3及5至7中任一項之化合物，其中R2 為hetAr1 。
  11. 如請求項10之化合物，其中R2 為吡啶基或吡唑，視情況被(1-6C烷基)取代。
  12. 如請求項1至3及5至7中任一項之化合物，其中R2 為herAr2 。
  13. 如請求項1至3及5至7中任一項之化合物，其中R2 為herAr3 。
  14. 如請求項1至3及5至7中任一項之化合物，其中R3 為SR6 。
  15. 如請求項14之化合物，其中R6 為Ar2 。
  16. 如請求項14之化合物，其中R6 為hetAr4 。
  17. 如請求項14之化合物，其中R6 為-(1-6C烷基)OH、多羥基(1-6C烷基)或被1-4個OH取代之(5-6C)環烷基。
  18. 如請求項14之化合物，其中R6 為CH(R9 )-Ar3 。
  19. 如請求項14之化合物，其中R6 為CH(R10 )-hetAr5 。
  20. 如請求項14之化合物，其中R6 為hetAr6 。
  21. 如請求項1之化合物，其中R3 為SR6 ，其中R6 為(1-3C烷氧基)(1-6C烷基)，環丙基(1-6C烷基)，或吡啶基，視情況被一或多個獨立選自(1-6C烷基)之基團取代。
  22. 如請求項1至3及5至7中任一項之化合物，其中R3 為芳基。
  23. 如請求項1至3及5至7中任一項之化合物，其中R3 為hetAra 。
  24. 如請求項1至3及5至7中任一項之化合物，其中R3 係選自Cl、Br或CF3 。
  25. 如請求項1至3及5至7中任一項之化合物，其中R3 為OR6 。
  26. 如請求項1之化合物，其具有下式 其中：R13 為1,2-二羥基乙基；D2 為N或CH；R2 為苯基、吡啶基或吡唑基，其每一個係視情況被一或多個(1-6C)烷基取代；且R6 為苯基、吡啶基或(1-6C烷基)OH，其中該苯基與吡 啶基係視情況被一或多個(1-6C)烷基取代。
  27. 如請求項1至3、5至7、21及26中任一項之化合物，其中D2 為N。
  28. 如請求項1至3、5至7、21及26中任一項之化合物，其中D2 為CH。
  29. 如請求項1之化合物，其具有式Ic 或其藥學上可接受之鹽，其中：R13 為二羥基(2-6C)烷基或甲氧基(二羥基(3-6C)烷基)；R2 為吡啶基或吡唑基環，其每一個係視情況被一或多個獨立選自(1-6C)烷基之基團取代；且R6 為(1-3C烷氧基)(1-6C烷基)，環丙基(1-6C烷基)，或吡啶基，視情況被一或多個獨立選自(1-6C烷基)之基團取代。
  30. 如請求項1之化合物，其具有式Id ： 或其藥學上可接受之鹽，其中：R13 為1,2-二羥基(2-6C)烷基或甲氧基(1,2-二羥基 (3-6C)烷基)；R2 為吡啶-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基，其每一個係視情況被一或多個獨立選自(1-6C)烷基之基團取代；且R6 為甲氧基(2-3C烷基)，環丙基甲基，或吡啶基-2-基，視情況被(1-6C烷基)取代。
  31. 如請求項29或30之化合物，其中R13 係選自以下結構：
  32. 如請求項29或30之化合物，其中R2 為吡啶-3-基，吡唑-4-基，或吡唑-5-基，被一或多個獨立選自甲基與乙基之基團取代。
  33. 如請求項29或30之化合物，其中R6 係選自以下結構：
  34. 如請求項1之化合物，其係選自：(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(2,6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇； (S)-1-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(2,4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-2-甲基-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(R)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；(R)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；及其藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項1之化合物，其係選自：(S)-1-(5-(5-(環丙基甲硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(3-甲氧基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基 硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇；(S)-2-甲基-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；及其藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項1之化合物，其係選由下列所組成之群組：(S)-1-(5-(5-溴基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-三氟甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-苯硫基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-苯硫基-3-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺 基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(2-羥乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(4-氟基苯氧基)-5-吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(R)-1-(2-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(2-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇；(R)-1-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇；(1S)-1-(5-(5-溴基-3-(5,6,7,8-四氫喹啉-5-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-溴基-3-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(R)-1-(2-(5-溴基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(2-羥乙基硫基)-3-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-溴基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-5-(2-甲基吡啶-3-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇； (S)-1-(5-(5-(2-甲基吡啶-3-基硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇； 及彼等之醫藥上可接受鹽；或為選自由下到所組成之群組之化合物：(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(2,6-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(環丙基甲硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基) 吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(3-甲氧基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(3-(2,4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-2-甲基-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇；(S)-2-甲基-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇； (S)-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-1-(5-(5-(2-甲氧基乙硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(R)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(S)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；(R)-2-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；及彼等之醫藥上可接受鹽。
  37. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組：(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲氧基丙烷-1,2-二醇；(S)-2-甲基-1-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙烷-1,2-二醇；及彼等之醫藥上可接受鹽。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至37中任一項之式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  39. 如請求項1至3、5至7、21、26、29、30、34、35、36及37中任一項之式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療上。
  40. 一種如請求項1至37中任一項之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療因葡萄糖激酶活性之含量不足所媒介或其可經由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病或病症。
  41. 如請求項40之用途，其中該疾病或病症係糖尿病。
  42. 一種製備如請求項1之化合物或其鹽之方法，其包括：(a)使相應之式(II )化合物 與式(III )化合物 於鹼觸媒或金屬觸媒存在下反應；或(b)使相應之式(IV )化合物 (IV )與式(V )化合物 其中X為脫離原子或基團，於鹼觸媒或金屬觸媒存在下反應；或(c)關於式I 化合物，其中D2 為CH，係使相應之式(VI )化合物 與式R13 COCH2 X化合物，其中X為脫離基或原子，於鹼存在下反應；或(d)關於式I化合物，其中D2 為N，係使相應之式(VII )化合物 與具有式(VIII )之化合物 其中R'為C1-C6烷基或視情況被C1-C6烷基取代之芳基，於鹼存在下反應；或(e)關於式I化合物，其中R3 為SR6 ，係使相應之具有式(IX )之化合物 與具有式R6 SH之化合物，於適當鹼存在下反應；或(f)使相應之具有式(XI )之化合物 其中Xa 為脫離原子或基團，與具有式R3 -Xb 之化合物，其中Xb 為脫離原子或脫離基，於適當鹼存在下反應；或(g)關於式I化合物，其中R3 為SR6 ，係使相應之具有式(XII )之化合物 與具有式R6 -Xc 之化合物，其中Xc 為脫離原子或基團，於適當鹼存在下反應；或(h)關於式I化合物，其中L為O，係使相應之具有式(XIII )之化合物 與具有式R2 -Xd 之化合物，其中Xd 為脫離原子或基團，於鹼存在下或於銅或鈀觸媒存在下反應；或(i)使相應之具有式(XIV )之化合物 其中Xe 為脫離基或原子，與具有式R2 LH之化合物，其中L為O，於鈀觸媒與適當鹼存在下反應；或(j)關於式I 化合物，其中R13 具有下式 其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且n為0-2，係使相應之具有式(XV )之化合物 與氧化劑反應；或(k)關於式I 化合物，其中R13 具有下式 係使相應之具有式(XVI )之化合物水解 其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且n為0-2；或(l)關於式I 化合物，其中R13 具有下式 其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且n為0-2，係使相應之具有式(XVII )之化合物 與二當量之具有式Rx M或(Rx )2 M之金屬氫化物試劑或有機金屬試劑反應，其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且M為金屬陰離子；或(m)關於式I 化合物，其中R13 具有下式 其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且n為0-2，係使相應之具有式(XVIII )之化合物 與具有式Rx M或(Rx )2 M之金屬氫化物試劑或有機金屬試劑反應，其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且M為金屬陰離子；或(n)關於式I 化合物，其中R13 具有下式 其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且n為0-2，係使相應之具有式(XIX )之化合物 與二當量之具有式Rx M或(Rx )2 M之金屬氫化物試劑或有機金屬試劑反應，其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且M為金屬陰離子；或(o)關於式I 化合物，其中R13 具有下式 其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且n為0-2，係使相應之具有式(XX )之化合物 與具有式Rx M或(Rx )2 M之金屬氫化物試劑或有機金屬試劑反應，其中各Rx 係獨立選自氫與(1-2C烷基)，且M為金屬陰離子；及移除任何一或多個保護基，及若需要則形成鹽。
  43. 一種下式化合物， 其中R2 係或
  44. 一種下式化合物， 其中R2 、R3 及L係如請求項1所定義。
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