TWI448462B - 刺猬（ｈｅｄｇｅｈｏｇ）訊息轉導之吡啶基抑制劑 - Google Patents

刺猬（ｈｅｄｇｅｈｏｇ）訊息轉導之吡啶基抑制劑 Download PDF

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Liang Bao
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Mark E Reynolds
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Description

刺猬(HEDGEHOG)訊息轉導之吡啶基抑制劑
本發明係關於可在哺乳動物中用於治療及/或預防之有機化合物，特別是吡啶基化合物，其會抑制刺猬訊息轉導途徑，且可用於治療過高增生疾病與血管生成所媒介之疾病。
本申請案係主張關於2008年4月11日提出申請之臨時美國申請案61/044451之優先權。
刺猬(Hh)蛋白質最初係在黃猩猩果蠅(Drosophila melanogaster)中被確認為涉及胚胎造型之鏈段極性基因(Nusslein-Volhard等人，Roux. Arch. Dev. Biol. 193：267-282(1984))。蜂蠅屬刺猬之三種正交類似物(音波、沙漠及印度)後來係被確認出現在所有脊椎動物中，包括魚、鳥類及哺乳動物。沙漠刺猬(DHh)主要係被表現在睪丸中，在老鼠胚胎發展中及在成年齧齒動物與人類中；印度刺猬(IHh)係涉及胚胎發生期間之骨頭發展與成人中之骨質形成；及音波刺猬(SHh)係在高程度下被表現於發育中脊椎動物胚胎之脊索與底板中。活體外移出物檢測以及轉基因動物中之SHh之異位表現已証實SHh係在神經元管造型中扮演一項關鍵角色(Echelard等人，同前文出處；Ericson等人，Cell 81：747-56(1995)；Marti等人，Nature375：322-5(1995)；Krauss等人，Cell 75,1432-44(1993)；Riddle等人，Cell 75：1401-16(1993)；Roelink等人，Cell 81：445-55(1995)；Hynes等人，Neuron 19：15-26(1997))。Hh亦在四肢(Krauss等人，Cell 75：1431-44(1993)；Laufer等人,Cell 79,993-1003(1994))、體節(Fan與Tessier-Lavigne,Cell 79,1175-86(1994)；Johnson等人,Cell 79：1165-73(1994))、肺臟(Bellusci等人,Develop. 124：53-63(1997)及皮膚(Oro等人,Science 276：817-21(1997))之發展上扮演一項角色。同樣地，IHh與DHh係涉及骨頭、腸及胚細胞發展(Apelqvist等人,Curr. Biol. 7：801-4(1997)；Bellusci等人,Dev. Suppl. 124：53-63(1997)；Bitgood等人,Curr. Biol. 6：298-304(1996)；Roberts等人,Development 121：3163-74(1995))。
人類SHh係經合成為45kDa先質蛋白質，其在自催化分裂時會產生負責正常刺猬訊息轉導活性之20kDa N-末端片段；與負責自動處理活性之25kDa C-末端片段，其中N-末端片段係被共軛至膽固醇部份基團(Lee,J.J.等人,(1994)Science 266,1528-1536；Bumcrot,D.A.等人,(1995),Mol. Cell Biol. 15,2294-2303；Porter,J.A.等人,(1995)Nature 374,363-366)。N-末端片段係由全長先質順序之胺基酸殘基24-197所組成，其係在其C-末端處保持細胞膜結合經過膽固醇(Porter,J.A.等人,(1996)Science 274,255-258；Porter,J.A.等人,(1995)Cell 86,21-34)。膽固醇共軛作用係負責刺猬訊息之組織定位。
在細胞表面上，Hh訊息係被認為是藉由貼附(Ptc)之12跨膜功能部位蛋白質(Hooper與Scott,Cell 59：751-65(1989)；Nakano等人,Nature 341：508-13(1989))與平滑化(Smo)之G-蛋白質-偶合狀受體(Alcedo等人,Cell 86：221-232(1996)；van den Heuvel與Ingham,Nature 382：547-551(1996))轉接。基因與生物化學証據兩者均支持其中Ptc與Smo為多成份受體複合物之一部份之受體模式(Chen與Struhl,Cell 87：553-63(1996)；Marigo等人,Nature 384：176-9(1996)；Stone等人,Nature 384：129-34(1996))。於Hh結合至Ptc時，Ptc對於Smo之正常抑制作用係被解除，允許Smo轉導Hh訊息橫越漿膜。但是，Ptc藉以控制Smo活性之正確機制仍然尚待釐清。
藉由Smo所引發之訊息轉導級聯反應會造成Gli轉錄因子之活化作用，該因子會移位至核中，其係於此處控制標的基因之轉錄。Gli已被証實會影響Hh途徑抑制劑，譬如Ptc與Hip1，在負反饋圈環中之轉錄，顯示緊密控制Hh途徑活性係為適當細胞分化與器官形成所需要。Hh訊息轉導途徑之未經控制活化作用係與惡性病症，特別是腦部、皮膚及肌肉之惡性病症，以及血管生成有關聯。關於此之解釋係為Hh途徑已被証實會藉由涉及細胞循環進展基因之活化作用調節成人中之細胞增生，譬如涉及G1-S轉移之環素D。SHh亦會阻斷藉由p21(環素依賴性激酶之抑制劑)所媒介之細胞循環遏制。Hh訊息轉導係藉由引致涉及增生之EGFR途徑中之成份(EGF，Her2)，以及涉及血管生成之PDGF(PDGFα)與VEGF途徑中之成份，而進一步牽連癌症。在Ptc基因中之功能突變損失已在患有基底細胞痣徵候簇(BCNS)，一種特徵為多發性基底細胞癌(BCC)之遺傳性疾病之病患中被確認。機能障礙Ptc基因突變亦與大百分比之偶發性基底細胞癌腫瘤有關聯(Chidambaram等人，癌症研究(Cancer Research)56：4599-601(1996)；Gailani等人,Nature Genet. 14：78-81(1996)；Hahn等人,Cell 85：841-51(1996)；Johnson等人,Science 272：1668-71(1996)；Unden等人,Cancer Res.56：4562-5；Wicking等人,Am. J. Hum. Genet. 60：21-6(1997))。Ptc功能之喪失係被認為會造成基底細胞癌中未經控制之Smo訊息轉導。同樣地，活化Smo突變已在偶發性BCC腫瘤中被確認(Xie等人,Nature 391：90-2(1998))，強調Smo作為關於SHh之受體複合物中訊息轉導亞單位之角色。
刺猬訊息轉導之各種抑制劑已被研究，譬如環巴胺(Cyclopamine)，一種天然生物鹼，其已被証實會遏制G0-G1處之細胞循環，且會引致SCLC中之細胞凋零。咸認環巴胺會藉由結合至其七螺旋束而抑制Smo。弗斯科林(Forskolin)已被証實會藉由活化蛋白質激酶A(PKA)，而抑制來自Smo下游之Hh途徑，該激酶會保持Gli轉錄因子不活性。儘管有此等及其他化合物之進展，仍然需要刺猬訊息轉導途徑之有效抑制劑。
於本發明之一方面，係提供具有通式(I)之新穎刺猬抑制劑
其中A為碳環或雜環；X為伸烷基、NR4 C(O)、NR4 C(S)、N(C(O)R1 )C(O)、NR4 SO、NR4 SO2 、NR4 C(O)NH、NR4 C(S)NH、C(O)NR4 、C(S)NR4 、NR4 PO或NR4 PO(OH)；Y為不存在，CHR4 、O、S、SO、SO2 或NR4 ；R1 係選自下列組成之組群：烷基、碳環或雜環，其每一個係視情況被羥基、鹵素、胺基、羰基、硝基、氰基、醯基、烷基、鹵烷基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷氧基、烷基胺甲醯基、烷醯基胺、烷基胺磺醯基、烷基磺醯胺、碳環或雜環取代；其中該胺基、烷基、醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷氧基、烷基胺甲醯基、烷醯基胺、烷基胺磺醯基、烷基磺醯胺、碳環及雜環取代基係視情況被胺基、鹵素、羥基、羰基或碳環或雜環取代，其係視情況被羥基、胺基、鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基或醯基取代；R2 為鹵素、羥基、烷基、醯基或烷氧基，各視情況被羥基、鹵素、胺基、硝基、烷基、醯基、烷基磺醯基或烷氧基取代；R3 為鹵素、羥基、羧基、烷基、醯基、烷氧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫化物、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、碳環或雜環，其中各烷基、醯基、烷氧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫化物、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、碳環及雜環係視情況被羥基、鹵素、胺基、硝基、烷基、醯基、烷基磺醯基或烷氧基取代；R4 為H或烷基；m為0-3；n為0-3；及其鹽與溶劑合物。
於本發明之另一方面，係提供組合物，其包含式I化合物及載劑、稀釋劑或賦形劑。
於本發明之另一方面，係提供一種治療癌症之方法，其包括對有需要之哺乳動物投予有效量之式I化合物。
於本發明之另一方面，係提供一種在細胞中抑制刺猬訊息轉導之方法，其包括使該細胞與式I化合物接觸。
於本發明之另一方面，係提供一種在哺乳動物中治療與刺猬訊息轉導有關聯疾病或症狀之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之式I化合物。
於本發明之另一方面，係提供製備本發明化合物之方法。
較佳具體實施例之詳述
"醯基"係意謂含有取代基之羰基，以式-C(O)-R表示，其中R為H、烷基、碳環、雜環、碳環取代之烷基或雜環取代之烷基，其中烷基、烷氧基、碳環及雜環均如本文定義。醯基包括烷醯基(例如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)及雜芳醯基。
"烷基"係意謂分枝或未分枝之飽和或不飽和(意即烯基、炔基)脂族烴基，具有至高12個碳原子，除非另有指明。當作為另一個術語之一部份使用時，例如"烷基胺基"，該烷基部份較佳為飽和烴鏈，但是亦包括不飽和烴碳鏈，譬如"烯基胺基"與"炔基胺基"。"烷基次膦酸酯"係意謂-P(O)R-烷基，其中R為H、烷基、碳環-烷基或雜環-烷基。較佳烷基之實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正-己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、正-庚基、3-庚基、2-甲基己基等。"低碳烷基"、"C1 -C4 烷基"及"1至4個碳原子之烷基"術語係為同義，且可交換地使用，以意謂甲基、乙基、1-丙基、異丙基、環丙基、1-丁基、第二-丁基或第三-丁基。除非指明，否則經取代之烷基可含有一個(較佳)、兩個、三個或四個取代基，其可為相同或不同。上述經取代烷基之實例包括但不限於：氰基甲基、硝基甲基、羥甲基、三苯甲基氧基甲基、丙醯氧基甲基、胺基甲基、羧甲基、羧乙基、羧基丙基、烷氧羰基甲基、烯丙氧基羰基胺基甲基、胺甲醯基氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、第三-丁氧基甲基、乙醯氧基甲基、氯基甲基、溴基甲基、碘基甲基、三氟甲基、6-羥己基、2,4-二氯(正-丁基)、2-胺基(異丙基)、2-胺甲醯基氧基乙基等。烷基亦可被碳環基團取代。實例包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基，以及其相應之-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基等。較佳經取代之烷基為經取代之甲基，例如被與"經取代之Cn -Cm 烷基"相同之取代基取代之甲基。經取代甲基之實例包括以下基團，譬如羥甲基、經保護之羥基甲基(例如四氫哌喃基氧基甲基)、乙醯氧基甲基、胺甲醯基氧基甲基、三氟甲基、氯基甲基、羧甲基、溴基甲基及碘基甲基。
"脒"或"脒基"係意謂基團-C(NH)-NRR，其中各R係獨立為H、OH、烷基、烷氧基、碳環、雜環、碳環取代之烷基或雜環取代之烷基；或兩個R基團一起形成雜環。較佳脒為基團-C(NH)-NH2 。
"胺基"表示一級(意即-NH2 )、二級(意即-NRH)及三級(意即-NRR)胺類，其中R係獨立為烷基、碳環(例如芳基)、雜環(例如雜芳基)、碳環取代之烷基(例如苄基)或雜環取代之烷基，或者，兩個R基團和其所依賴之氮原子一起形成雜環。特定二級與三級胺類為烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺及二芳烷基胺。特定二級與三級胺類為甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯胺、苄胺二甲胺、二乙胺、二丙胺及二異丙基胺。
於本文中使用之"胺基保護基"係指當反應係在化合物之其他官能基上進行時，常用以阻斷或保護胺基之基團之衍生物。此種保護基之實例包括胺基甲酸酯類、醯胺類、烷基與芳基、亞胺類，以及許多N-雜原子衍生物，其可被移除，以再生所要之胺基。較佳胺基保護基為Boc、Fmoc及Cbz。此等基團之其他實例可參閱T. W. Greene與P. G. M. Wuts,"有機合成上之保護基",第2版,John Wiley & Sons公司,New York,NY,1991,第7章；E. Haslam,"有機化學上之保護基",J. G. W. Mcomie編著,Plenum出版社,New York,NY,1973,第5章，及T. W. Greene,"有機合成上之保護基",John Wiley ＆ Sons,New York,NY,1981。"經保護之胺基"一詞係指被上述胺基保護基之一取代之胺基。
"芳基"，當單獨或作為另一個術語之一部份使用時，係意謂碳環狀芳族基團，無論是否經稠合，具有所指定之碳原子數，或若未指定數目，則具有至高14個碳原子。芳基包括苯基、萘基、聯苯基、菲基、萘基等(參閱，例如Lang氏化學手冊 (Dean,J. A.編著)第13版表7-2[1985])。在一項特定具體實施例中，芳基可為苯基。經取代之苯基或經取代之芳基表示被一、二、三、四或五個，譬如1-2、1-3或1-4個取代基取代之苯基或芳基，除非另有指明，否則取代基係選自鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、經保護之羥基、氰基、硝基、烷基(例如C1 -C6 烷基)、烷氧基(例如C1 -C6 烷氧基)、苄氧基、羧基、經保護之羧基、羧甲基、經保護之羧甲基、羥甲基、經保護之羥基甲基、胺基甲基、經保護之胺基甲基、三氟甲基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基、雜環基、芳基或其他所指定之基團。在此等取代基中之一或多個甲川(CH)及/或亞甲基(CH2 )可依次被如上文表示之類似基團取代。"經取代之苯基"一詞之實例包括但不限於單-或二(鹵基)苯基，譬如2-氟苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯基-4-氟苯基、2-氟苯基等；單-或二(羥基)苯基，譬如4-羥苯基、3-羥苯基、2,4-二羥苯基，其經保護之羥基衍生物等；硝基苯基，譬如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；單-或二(低碳烷基)苯基，譬如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(異丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正-丙基)苯基等；單或二(烷氧基)苯基，例如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯基甲基)苄氧基-苯基、3-乙氧苯基、4-(異丙氧基)苯基、4-(第三-丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；單-或二羧基苯基或(經保護之羧基)苯基，譬如4-羧基苯基；單-或二(羥甲基)苯基或(經保護之羥基甲基)苯基，譬如3-(經保護之羥基甲基)苯基或3,4-二(羥甲基)苯基；單-或二(胺基甲基)苯基或(經保護之胺基甲基)苯基，譬如2-(胺基甲基)苯基或2,4-(經保護之胺基甲基)苯基；或單-或二(N-(甲磺醯基胺基))苯基，譬如3-(N-甲磺醯基胺基))苯基。"經取代之苯基"一詞亦表示二取代之苯基，其中取代基為不同，例如3-甲基-4-羥苯基、3-氯基-4-羥苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羥苯基、3-羥基-4-硝基苯基、2-羥基-4-氯苯基等，以及三取代之苯基，其中取代基為不同，例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲磺醯基胺基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯磺醯胺基，及四取代之苯基，其中取代基為不同，譬如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯磺醯胺基。經取代之苯基包括2-氯苯基、2-胺基苯基、2-溴苯基、3-甲氧苯基、3-乙氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-甲氧苯基、3-乙氧基-4-苄氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯基甲基)苄氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯基甲基)苄氧基-6-甲磺醯基胺基苯基。稠合芳基環亦可以如經取代烷基之相同方式被任何(例如1、2或3個)本文所指定之取代基取代。
"胺甲醯基"係意謂含有取代基之胺基羰基，以式-C(O)N(R)2 表示，其中R為H、羥基、烷氧基、烷基、碳環、雜環、碳環取代之烷基或烷氧基或雜環取代之烷基或烷氧基，其中烷基、烷氧基、碳環及雜環均如本文定義。胺甲醯基包括烷胺基羰基(例如乙胺基羰基，Et-NH-CO-)、芳胺基羰基(例如苯基胺基羰基)、芳烷胺基羰基(例如苯甲醯胺基羰基)、雜環胺基羰基(例如六氫吡基胺基羰基)，及特別是雜芳基胺基羰基(例如吡啶基胺基羰基)。
"碳環基"、"碳環族"、"碳環"及"碳環并"，單獨及當作為複合基團譬如碳環烷基中之部份基團使用時，係指單-、雙-或三環狀脂族環，具有3至14個碳原子，且較佳為3至7個碳原子，其可為飽和或不飽和、芳族或非芳族。較佳飽和碳環族基團包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，且更佳為環丙基與環己基，而最佳為環己基。較佳不飽和碳環為芳族，例如，如前文定義之芳基，最佳為苯基。除非另有指明，否則"經取代之碳環基"、"經取代之碳環"及"經取代之碳環并"術語係意謂被與"經取代之烷基"相同之取代基取代之基團。
於本文中使用之"羧基保護基"係指當反應係在化合物之其他官能基上進行時，常用以阻斷或保護羧酸基之羧酸基酯衍生物之一。此種羧酸保護基之實例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亞甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4'-二甲氧基二苯甲基、2,2',4,4'-四甲氧基二苯甲基，烷基，譬如第三-丁基或第三-戊基，三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基矽烷基、第三-丁基二甲基矽烷基、苯甲醯甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基矽烷基)乙基、β-(二(正-丁基)甲基矽烷基)乙基、對-甲苯磺醯基乙基、4-硝基苄基磺醯基乙基、烯丙基、桂皮基、1-(三甲基矽烷基甲基)丙-1-烯-3-基及類似部份基團。所採用之羧基保護基之物種並不重要，只要所衍化之羧酸對於分子其他位置上之隨後反應之條件為安定，並可在適當時點被移除，而不會瓦解此分子之其餘部份即可。特定言之，重要的是不使羧基保護之分子接受強親核性鹼，譬如氫氧化鋰或NaOH，或採用高度地活化之金屬氫化物譬如LiAlH4 之還原性條件(當移除下文所討論之胺基保護基與羥基保護基時，此種嚴厲移除條件亦欲被避免)。較佳羧酸保護基為烷基(例如甲基、乙基、第三-丁基)、烯丙基、苄基及對-硝基苄基。於頭孢菌素、青黴素及肽技藝中所使用之類似羧基保護基亦可用以保護羧基取代基。此等基團之其他實例可參閱T. W. Greene與P. G. M. Wuts，"有機合成上之保護基"，第2版，John Wiley & Sons公司，New York,N.Y.,1991，第5章；E. Haslam,"有機化學上之保護基"，J. G W. Mcomie編著，Plenum出版社，New York,N.Y.,1973，第5章，及T. W. Greene，"有機合成上之保護基"，John Wiley & Sons,New York,NY, 1981，第5章。"經保護之羧基"一詞係指被上述羧基保護基之一取代之羧基。
"胍"係意謂基團-NH-C(NH)-NHR，其中R為H、烷基、碳環、雜環、碳環取代之烷基或雜環取代之烷基。特定胍基團為-NH-C(NH)-NH2 。
"雜環族基團"、"雜環族"、"雜環"、"雜環基"或"雜環并"，單獨及當作為複合基團譬如雜環烷基中之部份基團使用時，係可交換使用，且係指任何單-、雙-或三環狀飽和或不飽和芳族(雜芳基)或非芳族環，具有所指定之原子數，一般為5至約14個環原子，其中環原子為碳，及至少一個雜原子(氮、硫或氧)，且較佳為1至4個雜原子。"雜環磺醯基"係意謂-SO2 -雜環基團；"雜環亞磺醯基"係意謂-SO-雜環基團。典型上，5-員環具有0至2個雙鍵，而6-或7-員環具有0至3個雙鍵，且氮或硫雜原子可視情況被氧化(例如SO、SO2 )，而任何氮雜原子可視情況被四級化。較佳非芳族雜環包括嗎福啉基(嗎福啉并)、四氫吡咯基、環氧乙烷基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2H-哌喃基、四氫哌喃基、環硫乙烷基、環硫丙烷基、四氫環硫丙烷基、氮丙啶基、一氮四圜基、1-甲基-2-吡咯基、六氫吡基及六氫吡啶基。"雜環烷基"為如上文定義之雜環基團，以共價方式結合至如上文定義之烷基。含有硫或氧原子及一至三個氮原子之較佳5-員雜環，包括噻唑基，特別是噻唑-2-基與噻唑-2-基N-氧化物，噻二唑基，特別是1,3,4-噻二唑-5-基與1,2,4-噻二唑-5-基，唑基，較佳為唑-2-基，及二唑基，譬如1,3,4-二唑-5-基與1,2,4-二唑-5-基。含有2至4個氮原子之較佳5-員環雜環，包括咪唑基，較佳為咪唑-2-基；三唑基，較佳為1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基，及四唑基，較佳為1H-四唑-5-基。較佳苯并稠合之5-員雜環為苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基及苯并咪唑-2-基。較佳6-員雜環含有一至三個氮原子及視情況選用之硫或氧原子，例如吡啶基，譬如吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；嘧啶基，較佳為嘧啶-2-基與嘧啶-4-基；三基，較佳為1,3,4-三-2-基與1,3,5-三-4-基；嗒基，特別是嗒-3-基，及吡基。吡啶N-氧化物與嗒N-氧化物，及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嗒基及1,3,4-三-2-基，係為較佳基團。關於視情況經取代雜環之取代基，及上文所討論之5-與6-員環系統之其他實例，可參閱W. Druckheimer等人，美國專利4,278,793。
"雜芳基"，單獨及當作為複合基團譬如雜芳烷基中之部份基團使用時，係指任何單-、雙-或三環狀芳族環系統，具有所指定之原子數，其中至少一個環為5-,6-或7-員環，含有一至四個選自氮、氧及硫組群之雜原子，且較佳情況是，至少一個雜原子為氮(Lang氏化學手冊，同前文出處 )。被包含在此定義中者為任何雙環狀基團，其中任何上述雜芳基環係經稠合至苯環。其中氮或氧為雜原子之雜芳基係為較佳。下列環系統為藉由"雜芳基"一詞所表示之雜芳基(無論是經取代或未經取代)之實例：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、噻三唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、噻基、基、三基、噻二基、二基、二噻基、二基、噻基、四基、噻三基、三基、二噻二基、二氫咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四唑并[1,5-b]嗒基及嘌呤基，以及苯并稠合之衍生物，例如苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基及吲哚基。"雜芳基"之特佳基團包括：1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基鈉鹽、1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、2-羥基-1,3,4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基鈉鹽、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1,3-唑-2-基、1,3,4-二唑-5-基、2-甲基-1,3,4-二唑-5-基、2-(羥甲基)-1,3,4-二唑-5-基、1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-硫醇-1,3,4-噻二唑-5-基、2-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-5-基、2-胺基-1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲胺基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基鈉鹽、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基鈉鹽、2-甲基-1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(N-氧化物)-吡啶-3-基、6-羥基吡啶-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羥基嘧啶-4-基、1,4,5,6-四氫-5,6-二酮基-4-甲基-不對稱-三-3-基、1,4,5,6-四氫-4-(甲醯基甲基)-5,6-二酮基-不對稱-三-3-基、2,5-二氫-5-酮基-6-羥基-不對稱三-3-基、2,5-二氫-5-酮基-6-羥基-不對稱-三-3-基鈉鹽、2,5-二氫-5-酮基-6-羥基-2-甲基-不對稱三-3-基鈉鹽、2,5-二氫-5-酮基-6-羥基-2-甲基-不對稱-三-3-基、2,5-二氫-5-酮基-6-甲氧基-2-甲基-不對稱-三-3-基、2,5-二氫-5-酮基-不對稱-三-3-基、2,5-二氫-5-酮基-2-甲基-不對稱-三-3-基、2,5-二氫-5-酮基-2,6-二甲基-不對稱-三-3-基、四唑并[1,5-b]嗒-6-基及8-胺基四唑并[1,5-b]-嗒-6-基。"雜芳基"之替代基團包括：4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基鈉鹽、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲胺基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基鈉鹽、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基鈉鹽、1,2,3-三唑-5-基、1,4,5,6-四氫-5,6-二酮基-4-甲基-不對稱-三-3-基、1,4,5,6-四氫-4-(2-甲醯基甲基)-5,6-二酮基-不對稱-三-3-基、2,5-二氫-5-酮基-6-羥基-2-甲基-不對稱-三-3-基鈉鹽、2,5-二氫-5-酮基-6-羥基-2-甲基-不對稱-三-3-基、四唑并[1,5-b]嗒-6-基及8-胺基四唑并[1,5-b]嗒-6-基。
於本文中使用之"羥基保護基"係指當反應係在化合物之其他官能基上進行時，常用以阻斷或保護羥基之羥基衍生物。此種保護基之實例包括四氫哌喃基氧基、苯甲醯基、乙醯氧基、胺甲醯基氧基、苄基及矽烷基醚類(例如TBS、TBDPS)基團。此等基團之其他實例可參閱T. W. Greene與P. G. M. Wuts,"有機合成上之保護基",第2版,John Wiley & Sons公司,New York,NY, 1991,第2-3章；E. Haslam,"有機化學上之保護基",J. G. W. McOmie編著,Plenum出版社,New York,NY,1973,第5章，及T. W. Greene,"有機合成上之保護基",John Wiley & Sons,New York,NY,1981。"經保護之羥基"一詞係指被上述羥基保護基之一取代之羥基。
"藥學上可接受之鹽"包括酸與鹼加成鹽兩者。"藥學上可接受之酸加成鹽"係指保持自由態鹼之生物有效性與性質之鹽，且其不會在生物學上或在其他方面是不期望的，與無機酸類及有機酸類形成，無機酸類譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，且有機酸類可選自有機酸類之脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環族、羧酸及磺酸種類，譬如甲酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天門冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、雙羥萘酸、苯基醋酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、柳酸等。
"藥學上可接受之鹼加成鹽"包括衍生自無機鹼者，譬如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。特佳者為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍生自藥學上可接受之有機無毒性鹼之鹽，包括以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取代胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如異丙胺、三甲胺、二乙胺、TEA、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三甲胺、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海巴胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂等。特佳有機無毒性鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡鹼。
"次膦酸酯"係意謂-P(O)R-OR，其中各R係獨立為H、烷基、碳環、雜環、碳環烷基或雜環烷基。特定次膦酸酯基團為次膦酸烷酯(意即-P(O)R-O-烷基)，例如-P(O)Me-OEt。
"胺磺醯基"係意謂-SO2 -N(R)2 ，其中各R係獨立為H、烷基、碳環、雜環、碳環烷基或雜環烷基。特定胺磺醯基為烷基胺磺醯基，例如甲基胺磺醯基(-SO2 -NHMe)；芳基胺磺醯基，例如苯胺磺醯基；芳烷基胺磺醯基，例如苄基胺磺醯基。
"亞磺醯基"係意謂-SO-R基團，其中R為烷基、碳環、雜環、碳環烷基或雜環烷基。特定亞磺醯基為烷基亞磺醯基(意即-SO-烷基)，例如甲基亞磺醯基；芳基亞磺醯基(意即-SO-芳基)，例如苯亞磺醯基；芳烷基亞磺醯基，例如苄基亞磺醯基。
"磺醯胺"係意謂-NR-SO2 -R，其中各R係獨立為H、烷基、碳環、雜環、碳環烷基或雜環烷基、碳環或雜環。特定磺醯胺基團為烷基磺醯胺(例如-NH-SO2 -烷基)，例如甲基磺醯胺；芳基磺醯胺(意即-NH-SO2 -芳基)，例如苯基磺醯胺；芳烷基磺醯胺，例如苄基磺醯胺。
"磺醯基"係意謂-SO2 -R基團，其中R為烷基、碳環、雜環、碳環烷基或雜環烷基。特定磺醯基為烷基磺醯基(意即-SO2 -烷基)，例如甲磺醯基；芳基磺醯基，例如苯磺醯基；芳烷基磺醯基，例如苄基磺醯基。
於本文中使用之"及其鹽與溶劑合物"措辭，係意謂本發明之化合物可以鹽與溶劑合物形式之一或混合物存在。例如，本發明之化合物可為實質上純，呈一種特定鹽或溶劑合物形式，或者可為兩種或多種鹽或溶劑合物形式之混合物。
本發明係提供具有通式I之新穎化合物：
其中A,X,Y,R1 ,R2 及R3 均如本文定義。
A為碳環或雜環，被0至3個(例如n為0-3)R2 基團取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、羥基、烷基、醯基或烷氧基，各視情況被羥基、鹵素、胺基、硝基、烷基、醯基、烷基磺醯基或烷氧基取代。在一項特定具體實施例中，A為視情況經取代之芳基或雜芳基。在特定具體實施例中，A為視情況經取代之苯、噻吩、噻唑、咪唑、吡咯、N-烷基吡咯、吡啶、吡唑或N-烷基吡唑。在一項特定具體實施例中，A為環，選自下列組成之組群：A1 ,A2 ,A3 ,A4 ,A5 ,A6 及A7 ：
其中Z1 為O、S或NR5 ，其中R5 為H或烷基；Z2 為CH、CR2' 或N；R2 為鹵素、羥基、烷基、醯基或烷氧基，各視情況被羥基、鹵素、胺基、硝基、烷基、醯基、烷基磺醯基或烷氧基取代；R2' 為H、鹵素、羥基、烷基、醯基或烷氧基，各視情況被羥基、鹵素、胺基、硝基、烷基、醯基、烷基磺醯基或烷氧基取代；且n為0-3。在一項特定具體實施例中，A為式A1 之環。在一項特定具體實施例中，A為式A1 之環，其中Z1 為S，且Z2 為CH或N。於另一項具體實施例中，A為式A1 之環，其中Z1 為S，且Z2 為CH，意即噻吩。於另一項具體實施例中，A為式A1 之環，其中Z1 為S，且Z2 為N，意即噻唑。於另一項具體實施例中，A為式A1 之環，其中R2' 為H。在具體實施例中，A為式A1 之環，其中R2' 為甲基。於另一項具體實施例中，A為環A1 ，其中R2' 為甲基。在一項特定具體實施例中，A為環A2 。於另一項具體實施例中，A為式A1 之環，其中R2 可為不存在，意即n為0。於另一項具體實施例中，n為1，且R2 為Cl。在另一項特定具體實施例中，A為式A3 之環。在一項具體實施例中，A為式A3 之環，其中Z1 為S，且Z2 為N，意即噻唑。於另一項具體實施例中，A為式A3 之環，其中Z1 為S，Z2 為N，且R2 '為Cl。於另一項具體實施例中，A為式A3 之環，其中Z1 為S，Z2 為CH(意即噻吩)，且R2 '為Cl。
在一項特定具體實施例中，A為環A1a ,A1b ,A2a ,A3a ,A3b ,A4a ,A5a ,A6a ,A7a ：
在一項特定具體實施例中，A為式A1a 之環。於另一項具體實施例中，A為式A1b 之環。於另一項具體實施例中，A為式A2a 之環。於另一項具體實施例中，A為式A3a 之環。於另一項具體實施例中，A為式A3b 之環。於另一項具體實施例中，A為式A4a 之環。
X為伸烷基、NR4 C(O)、NR4 C(S)、N(C(O)R1 )C(O)、NR4 SO、NR4 SO2 、NR4 C(O)NH、NR4 C(S)NH、C(O)NR4 、C(S)NR4 、NR4 PO或NR4 PO(OH)，其中R4 為H或烷基。在一項特定具體實施例中，X為NR4 C(O)，其係在環A與R1 之間形成醯胺鏈結。於另一項具體實施例中，X為N4 C(S)，其係在環A與R1 之間形成硫醯胺鏈結。於另一項具體實施例中，X為NR4 C(O)NH，其係在環A與R1 之間形成脲鏈結。於另一項具體實施例中，X為NR4 C(S)NH，其與NR2 係在環A與R1 之間形成硫脲鏈結。於另一項具體實施例中，X為N(C(O)R1 )C(O)，意即氮具有自其懸垂之兩個-C(O)R1 基團。
Y為不存在，CHR4 、O、S、SO、SO2 或NR4 ，其中R4 係如本文定義。在一項特定具體實施例中，Y為CHR4 。在一項特定具體實施例中，Y為NR4 。在一項特定具體實施例中，Y為O。在一項特定具體實施例中，Y為S。在一項特定具體實施例中，Y為SO。在一項特定具體實施例中，Y為SO2 。於另一項具體實施例中，Y為不存在，意即環A係直接連接至2-位置上之吡啶基環。
R1 係選自下列組成之組群：烷基、碳環或雜環，其每一個係視情況被羥基、鹵素、胺基、羧基、甲脒基、胍基、羰基(意即=O)、硝基、氰基、醯基、烷基、鹵烷基、磺醯基、亞磺醯基、烷氧基、烷硫基、胺甲醯基、醯基胺基、胺磺醯基、磺醯胺、碳環或雜環取代；其中該胺基、甲脒基、烷基、醯基、磺醯基、亞磺醯基、烷氧基、烷硫基、胺甲醯基、醯基胺基、胺磺醯基、磺醯胺、碳環及雜環取代基係視情況被鹵素、鹵烷基、羥基、羧基、羰基或胺基、烷基、烷氧基、醯基、磺醯基、亞磺醯基、次膦酸酯、碳環或雜環取代，其係視情況被羥基、羧基、羰基、胺基、鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、醯基、碳環或雜環取代。
於另一項具體實施例中，R1 係選自下列組成之組群：烷基、碳環或雜環，其每一個係視情況被羥基、鹵素、胺基、羰基、硝基、氰基、醯基、烷基、鹵烷基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷氧基、烷基胺甲醯基(意即-CONR-烷基，其中R為H或烷基)、烷醯基胺(意即-NRCO-烷基，其中R為H或烷基)、烷基胺磺醯基(意即-SO2 NR-烷基，其中R為H或烷基)、烷基磺醯胺(意即-NR-SO2 -烷基，其中R為H或烷基)、碳環或雜環取代；其中該胺基、烷基、醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷氧基、烷基胺甲醯基、烷醯基胺、烷基胺磺醯基、烷基磺醯胺、碳環及雜環取代基係視情況被胺基、鹵素、羥基、羰基或碳環或雜環取代，其係視情況被羥基、胺基、鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基或醯基取代。
在一項特定具體實施例中，R1 為視情況經取代之芳基或雜芳基。在一項特定具體實施例中，R1 為視情況經取代之苯基。在另一項特定具體實施例中，R1 為視情況經取代之吡啶基團。在一項特定具體實施例中，R1 具有式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn或IIo：
其中W為O、S或NR7 ，其中R7 為H、烷基、醯基、碳環或雜環，其中該烷基、醯基、碳環及雜環係各視情況被1-3個胺基、鹵素、羥基及鹵烷基取代；o為0-3。在一項特定具體實施例中，W為S。
R6 於各情況中係獨立為羥基、鹵素、胺基、羧基、甲脒基、胍基、羰基、硝基、氰基、醯基、烷基、鹵烷基、磺醯基、亞磺醯基、烷氧基、烷硫基、胺甲醯基、醯基胺基、胺磺醯基、磺醯胺、碳環或雜環；其中該胺基、甲脒基、烷基、醯基、磺醯基、亞磺醯基、烷氧基、烷硫基、胺甲醯基、醯基胺基、胺磺醯基、磺醯胺、碳環及雜環取代基係視情況被鹵素、鹵烷基、羥基、羧基、羰基或胺基、烷基、烷氧基、醯基、磺醯基、亞磺醯基、次膦酸酯、碳環或雜環取代，其係視情況被羥基、羧基、羰基、胺基、鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、醯基、碳環或雜環取代。
在一項特定具體實施例中，R6 於各情況中係獨立為羥基、鹵素、胺基、羰基、硝基、氰基、醯基、烷基、磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷氧基、烷基胺甲醯基、烷醯基胺、烷基胺磺醯基、烷基磺醯胺、碳環或雜環；其中該胺基、烷基、羰基、醯基、磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷氧基、烷基胺甲醯基、烷醯基胺、烷基胺磺醯基、烷基磺醯胺、碳環及雜環取代基係視情況被胺基、鹵素、羥基、羰基或碳環或雜環取代，其係視情況被羥基、胺基、鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基或醯基取代。
在一項特定具體實施例中，R6 於各情況中係獨立為視情況經取代之烷基(例如甲基、三氟甲基、二甲胺基甲基、六氫吡啶基甲基、嗎福啉基甲基、硫代嗎福啉基甲基)；鹵素(例如氯基)；烷氧基(例如甲氧基)；羰基(例如嗎福啉基羰基、乙醯基)；雜環(例如嗎福啉基、N-甲基-六氫吡-4-基、N-乙醯基-六氫吡-4-基、1H-1,2,4-三唑)；烷胺基(例如異-丁基胺基、苄胺基、羥乙基胺基、甲氧基乙胺基、二甲胺基乙胺基、嗎福啉基乙胺基、嗎福啉基丙胺基、四氫吡咯-2-酮-取代之丙胺基、咪唑-乙胺基、咪唑-丙胺基)；芳胺基(例如苯基胺基)；烷基胺甲醯基(例如二甲基胺甲醯基、異-丁基胺基羰基)；烷基胺磺醯基(例如丙胺基磺醯基、異-丁基胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、二甲胺基乙基羥乙基胺基磺醯基、甲氧基乙胺基磺醯基、甲氧基丙胺基磺醯基、甲磺醯基乙胺基磺醯基、咪唑-取代之丙胺基磺醯基、羥丙基胺基磺醯基、2-羥丙基胺基磺醯基)；或磺醯基(例如甲磺醯基、乙基磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基丙基磺醯基、N-甲基-六氫唑-4-基-磺醯基、嗎福啉基-4-基-磺醯基、三氟甲基磺醯基)。
在一項特定具體實施例中，R7 為H。在另一項特定具體實施例中，R7 為視情況經取代之醯基。在另一項特定具體實施例中，R7 為視情況經取代之烷基(例如甲基)。在另一項特定具體實施例中，R7 為視情況經取代之醯基(例如乙醯基、苯甲醯基)。在另一項特定具體實施例中，R7 為視情況經取代之芳基(例如苯基、苄基)。
在一項特定具體實施例中，R1 為式IIa基團。在此種具體實施例中，R6 可為烷氧基，且o為1,2或3。特定IIa基團為IIa1 -IIa28 ：
在另一項特定具體實施例中，R1 為式IIb基團。在此種具體實施例中，R6 可為烷基或鹵烷基(例如CF3 )。特定IIb基團為IIb1 -IIb3 ：
在一項特定具體實施例中，R1 為式IIc基團。在此種具體實施例中，W可為S，且o為0。在另一項特定具體實施例中，R1 為式IId基團。在此種具體實施例中，o可為0。在另一項特定具體實施例中，R1 為式IIe基團。在此種具體實施例中，o可為0。在另一項特定具體實施例中，R1 為式IIf基團。在此種具體實施例中，o可為0。
在另一項特定具體實施例中，R1 為式IIn基團。在此種具體實施例中，o可為0或2，且R6 可為烷基或芳基。在一項特定具體實施例中，基團IIn具有式IIn1 ：
在另一項特定具體實施例中，R1 為式IIo基團。在此種具體實施例中，o可為0或2，且R6 可為烷基或芳基。在一項特定具體實施例中，基團IIo具有式IIo1 ：
R2 為鹵素、羥基、烷基、醯基或烷氧基，各視情況被羥基、鹵素、胺基、硝基、烷基、醯基、烷基磺醯基或烷氧基取代。n為0-3，例如0或1。在一項特定具體實施例中，R2 為羥基。在一項特定具體實施例中，R2 為烷基或被鹵素、甲基或三氟甲基取代之烷基。在一項特定具體實施例中，R2 為醯基，例如烷醯基，例如乙醯基。在一項特定具體實施例中，R2 為鹵素，例如Cl或F。在另一項特定具體實施例中，R2 為烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
R3 為鹵素、羥基、羧基、烷基、醯基、烷氧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫化物、亞磺醯基、磺醯基、碳環或雜環，其中各烷基、醯基、烷氧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫化物、亞磺醯基、磺醯基、碳環及雜環係視情況被羥基、鹵素、胺基、硝基、烷基、醯基、磺醯基或烷氧基取代。在一項特定具體實施例中，R3 為鹵素、羥基、羧基、烷基、醯基、烷氧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫化物、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、碳環或雜環，其中各烷基、醯基、烷氧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫化物、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、碳環及雜環係視情況被羥基、鹵素、胺基、硝基、烷基、醯基、烷基磺醯基或烷氧基取代；同時m為0至3。在一項特定具體實施例中，R3 為鹵素(例如F)、羧基或視情況經取代之烷基(例如甲基、羥甲基、二甲胺基甲基)、烷氧羰基(例如甲氧羰基)或胺甲醯基(例如二甲胺基羰基)。在一項特定具體實施例中，m為0，意即R3 為不存在。在另一項特定具體實施例中，m為1-3。
在一項特定具體實施例中，本發明化合物係以通式Ib表示：
其中X,R1 ,R3 及m均如本文中定義，且R8 為鹵素。在一項具體實施例中，本發明化合物具有通式Ib，且X為NR4 CO。於進一步具體實施例中，化合物具有式Ib，且R3 為H或甲基。
在另一項特定具體實施例中，本發明化合物係以通式Ib'表示：
其中X,R3 ,R6 ,m及o均如本文定義；R8 為鹵素；且環B為碳環或雜環。在一項特定具體實施例中，R8 為C1。在一項特定具體實施例中，環B為苯基或吡啶基。在一項特定具體實施例中，X為NR4 C(O)，且R4 係如本文定義。
在另一項特定具體實施例中，本發明化合物具有通式Ic ：
其中X，R1 ，R3 及m均如本文定義。在一項具體實施例中，本發明化合物具有通式Ib，且X為NR4 CO。於進一步具體實施例中，化合物具有式Ic，且R3 為H或甲基，及m為0或1。
在另一項特定具體實施例中，本發明化合物具有通式Id：
其中X,R1 ,R3 及m均如本文定義。在一項具體實施例中，本發明化合物具有通式Ib，且X為NR4 CO。於進一步具體實施例中，化合物具有式Id，且R3 為H、Cl或三氟甲基，及m為0或1。
本發明之特定化合物包括但不限於下列：
本發明化合物可含有一或多個不對稱碳原子。因此，化合物可以其非對映異構物、對掌異構物或混合物存在。化合物之合成可採用外消旋物、非對映異構物或對掌異構物作為起始物質或作為中間物。非對映異構化合物可藉由層析或結晶化方法分離。同樣地，對掌異構混合物可使用相同技術或此項技藝中已知之其他技術分離。各不對稱碳原子可呈R或S組態，且此兩種組態均在本發明之範圍內。
本發明亦涵蓋上述化合物之前體藥物。適當前體藥物包括已知之胺基-保護與羧基-保護基，其係在生理學條件下被釋出，例如經水解，而產生母體化合物。一個特定種類之前體藥物係為其中在胺基、甲脒基、胺基伸烷胺基、亞胺基伸烷胺基或胍基中之氮原子係被羥基(OH)、烷羰基(-CO-R)、烷氧羰基(-CO-OR)、醯氧基烷基-烷氧羰基(-CO-O-R-O-CO-R)取代之化合物，其中R為單價或二價基團，且如上文定義，或具有式-C(O)-O-CP1P2-鹵烷基之基團，其中P1與P2為相同或不同，且為H、低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、鹵基低碳烷基或芳基。前體藥物化合物可以下述方式製成，使上述之本發明化合物與經活化之醯基化合物反應，以使本發明化合物中之氮原子結合至經活化醯基化合物之羰基。適當經活化之羰基化合物含有經結合至羰基碳之良好脫離基，且包括醯基鹵化物、醯基胺類、醯基吡錠鹽、醯基烷氧化物，特別是醯基苯氧化物，譬如對-硝基苯氧基醯基、二硝基苯氧基醯基、氟基苯氧基醯基及二氟苯氧基醯基。反應通常為放熱，且在惰性溶劑中，於降低之溫度譬如-78至約50℃下進行。反應亦經常於無機鹼，譬如碳酸鉀或碳酸氫鈉，或有機鹼，譬如胺，包括吡啶、TEA等之存在下進行。一種製備前體藥物之方式係描述於1997年4月15日提出申請之USSN 08/843,369(相應於PCT公報WO9846576)中，其內容係以全文併於本文供參考。
合成
本發明化合物係使用標準有機合成技術，製自市購可得之起始物質與試劑。應明瞭的是，於製備本發明化合物中所採用之合成程序，係依存在於化合物中之特定取代基而定，且可能需要各種保護與去除保護程序，其在有機合成中為標準。本發明化合物，其中Y為不存在，可藉由Negishi偶合程序，根據下文一般圖式1製成：
其中係使吡啶基溴化鋅(或者吡啶基氯化鋅)與碘基或溴基取代之環A反應，而得最後化合物Ia。或者，本發明之化合物Ia可根據圖式2，使用氧硼基化環A之Suzuki偶合反應而製成，以在適當吡啶基與環A之間提供直接鏈結。
使鹵素取代之環A與硼酯，譬如品吶可二硼烷，於鈀觸媒譬如PdCl2 (dppf)存在下反應，並將所形成之二羥基硼烷酯與2-鹵素取代之吡啶及鈀觸媒一起加熱，而得本發明之最後化合物Ia。
本發明化合物，其中Y為NR4 ，可根據圖式3，藉由鹵素取代之環A以所要2-胺基吡啶之鈀催化胺化作用而製成。
本發明化合物，其中X為NR4 CO，可藉由一般圖式4製成，其中係使胺-取代之環A與所要之氯化醯Cl-C(O)-R1 反應。
或者，此種化合物可藉由羧基-取代之環A與胺-取代之R1 基團，意即R1 -NR4 H之EDC催化偶合而製成。相同圖式可用以製備本發明之硫醯胺化合物，意即X為NR4 C(S)，其方式是在醯化作用步驟中採用適當硫代酸氯化物Cl-C(S)-R1 。
本發明化合物，其中X為C(O)NR4 ，可根據圖式5，以類似方式，經由使胺-取代之環A與羧基-取代之R1 及EDC觸媒反應而製成。
類似圖式可用以製備本發明之硫醯胺化合物，意即X為C(S)NR4 ，其方式是採用適當硫代酸-取代之環A(例如-C(S)OH)，或以Lawesson氏試劑使醯胺轉化。
本發明化合物，其中X為NR4 C(O)NH，可根據一般圖式6，經由使胺-取代之環A與適當異氰酸酯R1 -NCO反應而製成。
相同圖式可用以製備本發明之硫月尿化合物，意即X為NR4 C(S)NH，其方式是採用適當異硫氰酸酯R1 -NCS替代異氰酸酯R1 -NCO。
本發明化合物，其中X為NR4 SO2 ，可根據一般圖式7，經由使胺-取代之環A與適當氯化磺醯R1 -S(O2 )Cl，於非親核性鹼譬如TEA或二異丙基乙胺存在下反應而製成，以形成所要之磺醯胺。
本發明化合物，其中X為NR4 SO，係以類似方式，使用適當亞磺醯基氯化物R1 -SO-Cl代替氯化磺醯R1 -S(O2 )Cl而製成。
具有式Ib'結構之本發明化合物，其中X為NHCO(意即式Ib")，可根據一般圖式8製成，其中R3 ,R6 ，m及o均如本文定義，且Q為Cl、Br或I；Q'為鹵素、OH、OR，其中R為活化基團；L為Br、I或OTf(例如O-SO2-CF3 )：
使鹵化鋅吡啶試劑(a)與2-氯基-5-硝基-苯試劑(b)，在Negishi偶合反應中，於適當觸媒譬如肆(三苯膦)鈀複合物(Pd(PPh3 )4 )存在下反應。在一項特定具體實施例中，肆(三苯膦)鈀觸媒係以三苯膦(PPh3 )被安定化。在一項特定具體實施例中，Q為Br。在一項特定具體實施例中，L為I。在一項特定具體實施例中，偶合反應係在約50℃至約60℃下進行。
硝基苯試劑(b)可得自使其相應之胺(意即2-氯基-5-硝基苯胺)在具有亞硝酸鈉之硫酸水溶液中活化，及以L基團(例如以KI、KBr)置換。在一項特定具體實施例中，L為I。在一項特定具體實施例中，反應係在小於約15℃下進行。
所形成之中間物(c)係例如以Fe、Zn或SnCl2 ，於酸存在下被還原，而得胺中間物(d)。在一項特定具體實施例中，中間物(c)係以Fe，例如於AcOH存在下，在EtOH中被還原。在一項特定具體實施例中，中間物(c)係以Zn，例如於AcOH存在下，在EtOH被還原。在一項特定具體實施例中，中間物(c)係以SnCl2 ，例如於HCl存在下，在EtOH中被還原。在一項特定具體實施例中，還原反應係在約60℃下進行。
最後，使中間物(d)與經活化之酸(e)反應，而產生最後化合物Ib"。在一項特定具體實施例中，經活化之酸(e)為鹵化醯(例如Q'為氯化物)或經活化之酯(例如Q'為O-EDC)。在一項特定具體實施例中，最後反應係在約0℃下進行。
本發明化合物會抑制刺猬訊息轉導，且可用於治療與迷行刺猬訊息轉導有關聯之癌症，例如當貼附基因未能或不充分地壓抑平滑化基因時(Ptc功能喪失表現型)，及/或當平滑化基因為活性，而不管貼附基因壓制時(Smo功能增進表現型)。此種癌症類型之實例包括基底細胞癌，神經外胚層腫瘤，譬如神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、血管瘤、神經膠質母細胞瘤，胰腺癌、鱗狀肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、乳房癌、橫紋肌肉瘤、食管癌、胃癌、膽道癌、腎癌、甲狀腺癌。本發明化合物可在投予其他抗癌治療法(譬如放射療法或化學療法)之前、與其共同地或於其之後投予。適當細胞抑制化學療法化合物包括但不限於(i)抗代謝物，譬如阿糖胞苷、弗達拉賓(fiudarabine)、5-氟基-2'-脫氧脲嘧啶核苷、真西塔賓(gemcitabine)、羥基脲或胺甲喋呤；(ii)DNA-破碎劑，譬如博來黴素，(iii)DNA-交聯劑，譬如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順氯胺鉑、環磷醯胺或氮芥；(iv)插入劑，譬如亞德里亞黴素(多克索紅菌素)或絲裂黃酮(mitoxantfone)；(v)蛋白質合成抑制劑，譬如L-天冬醯胺酶、戊二醯亞胺環己酮、嘌呤黴素或白喉毒素；(vi)拓樸異構酶I毒物，譬如喜樹鹼或拓波提肯(topotecan)；(vii)拓樸異構酶II毒物，譬如衣托糖苷(etoposide)(VP-16)或天尼苷(teniposide)；(viii)微管導引劑，譬如秋水仙胺、秋水仙素、培克里他索(paclitaxel)、長春花鹼或長春新鹼；(ix)激酶抑制劑，譬如黃酮吡啶醇、星形孢素、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羥基星形孢素)；(x)雜項研究劑，譬如硫胺鉑、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3 或法呢基轉移酶抑制劑(L-739749，L-744832)；多酚類，譬如檞皮酮、白藜蘆醇、皮新坦諾(piceatannol)、表沒食子兒茶精沒食子酸酯、茶黃素、黃烷醇、前花青素、樺木醇酸及其衍生物；(xi)激素，譬如類皮質糖或吩瑞亭奈德(fenretinide)；(xii)激素拮抗劑，譬如他摩西吩(tamoxifen)、菲那史替來(finasteride)或LHRH拮抗劑。在一項特定具體實施例中，本發明之化合物係與細胞抑制化合物共同投藥，該細胞抑制化合物選自下列組成之組群：順氯胺鉑、多克索紅菌素、紅豆杉醇、紅豆杉帖里(taxotere)及絲裂黴素C。
另一種可用於本發明中之活性化合物係為能夠藉由結合至死亡受體而敏化或引致細胞凋零者("死亡受體催動劑")。此種死亡受體之催動劑包括死亡受體配位體，譬如腫瘤壞死因子a(TNF-α)、腫瘤壞死因子β(TNF-β，淋巴細胞毒素-α)、LT-β(淋巴細胞毒素-β)、T RAIL(Apo2L，DR4配位體)、CD95(Fas，APO-1)配位體、TRAMP(DR3，Apo-3)配位體、DR6配位體，以及任何該配位體之片段與衍生物。在一項特定具體實施例中，死亡受體配位體為TNF-α。在另一項特定具體實施例中，死亡受體配位體為Apo2L/TRAIL。再者，死亡受體催動劑包括對死亡受體之催動劑抗體，譬如抗-CD95抗體、抗-TRAIL-R1(DR4)抗體、抗-TRAIL-R2(DR5)抗體、抗-TRAIL-R3抗體、抗-TRAIL-R4抗體、抗-DR6抗體、抗-TNF-R1抗體及抗-TRAMP(DR3)抗體，以及任何該抗體之片段與衍生物。
為使細胞敏化以達細胞凋零之目的，本發明化合物亦可與放射療法合併使用。"放射療法"措辭係指在贅瘤形成之治療中利用電磁或微粒子放射。放射療法係以被傳輸至標的區域之高劑量放射將造成腫瘤與正常組織兩者中之複製細胞死亡之原理為基礎。放射劑量用法一般係以被放射吸收劑量(瑞得)、時間及分級為觀點而經定義，且必須小心地由腫瘤學家定義。病患接受之放射量係依不同考量而定，包括腫瘤相關於身體其他器官之位置及腫瘤已擴展之程度。放射治療劑之實例係被提供在放射療法中，但非受其所限，且為此項技藝中已知(Hellman，放射療法之原理，癌症，在腫瘤學之原理I與實務中，24875(Devita等人，第4版，第1卷，1993)。於放射療法上之最新進展包括三次元順應性外部射束放射、強度調制放射療法(IMRT)、立體定向放射手術及近距療法(組織間隙放射療法)，後者係將放射來源直接地放置在腫瘤中作為植入"種子"。當與標準外部射束放射療法比較時，此等較新治療形態會傳輸較大劑量之輻射至腫瘤，此係說明其增加之有效性。
使用β-發射放射性核素之電離輻射係被認為最可用於放射治療應用，因為致電離粒子(電子)之適度線性能量轉移(LET)及其中間範圍(在組織中典型上為數毫米)。γ射線會在較低程度下傳輸劑量，涵蓋遠為較大距離。α粒子代表另一種極端，其係傳輸極高LET劑量，但具有極端有限之範圍，且因此必須與欲被治療組織之細胞密切接觸。此外，α發射體通常為重金屬，其會限制可能之化學，且呈現因放射性核素自欲被治療區域滲漏之不當危害。依欲被治療之腫瘤而定，所有種類之發射體可在本發明之範圍內想像得到。再者，本發明係涵蓋非電離輻射之一些類型，例如紫外光(UV)輻射、高能量可見光、微波輻射(高熱療法)、紅外線(IR)輻射及雷射。在本發明之一項特定具體實施例中，係施用UV輻射。
本發明化合物會抑制血管生成，因此可用於治療因血管生成所媒介之疾病或症狀，譬如腫瘤，特別是固態腫瘤，譬如結腸、肺臟、胰、卵巢、乳房及神經膠質瘤。再者，本發明化合物係可用於治療斑點變性，例如潮濕之老化有關聯斑點變性。本發明化合物亦可用於治療炎性/免疫疾病，譬如克隆氏病、炎性腸疾病、Sjogren氏徵候簇、氣喘、器官移植排斥、系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、牛皮癬及多發性硬化。本發明化合物亦可作為除毛劑使用。
本發明亦包括醫藥組合物或藥劑，其含有本發明化合物及治療上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑，以及使用本發明化合物以製備此種組合物與藥劑之方法。典型上，於本發明方法中所使用之本發明化合物係經由在環境溫度下，於適當pH下，及在所要程度之純度下，與生理學上可接受之載劑混合，意即在所採用之劑量與濃度下對接受者為無毒性之載劑，而調配成為蓋倫投藥形式。配方之pH值主要係依化合物之特定用途與濃度而定，但可涵蓋從約3至約8之範圍。特定配方為在pH 5下之醋酸鹽緩衝劑。供此處使用之化合物可呈無菌配方。此化合物可以固體組合物儲存，惟經凍乾配方或水溶液係可接受。
本發明之組合物係以一種與良好醫療實務一致之方式進行調配、服用及投藥。關於此點所考量之因素，包括被治療之特定病症、被治療之特定哺乳動物、個別病患之臨床症狀、病症之原因、藥劑之傳輸位置、投藥方法、投藥之計劃，及醫藥執業醫師所已知之其他因素。欲被投予化合物之"有效量"係藉由此種考量所支配，且係為降低刺猬途徑訊息轉導所必須之最低量，或者係為造成降低對刺猬訊息轉導具回應性之腫瘤大小、體積或質量，或降低此種腫瘤大小、體積或質量上之增加所必須之最低量，相對於投予本發明化合物不存在下之增加。或者，化合物之"有效量"係意謂減少惡性細胞之數目或惡性細胞數目增加之速率所必須之量。或者，"有效量"係為增加患有抗-刺猬途徑敏感性腫瘤之病患存活期所需要之本發明化合物量。此種量可低於對正常細胞或整體哺乳動物有毒之量。關於非惡性適應徵，"有效量"係意謂降低特定適應徵或其病徵所需要之本發明化合物量。
一般而言，以非經腸方式投予之本發明化合物之最初藥學上有效量，每劑量係在約0.01至約100毫克/公斤之範圍內，例如每天約0.1至約20毫克/公斤病患體重，例如約0.3至約15毫克/公斤/天。口服單位劑型，譬如片劑與膠囊，可含有約25至約1000毫克本發明化合物。
本發明化合物可藉任何適當方式投予，包括口腔、局部、經皮、非經腸、皮下、直腸、腹膜腔內、肺內及鼻內，以及對於局部治療，若需要則包含病灶內投藥。非經腸灌注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜腔內或皮下投藥。適當口服劑型之實例為片劑，其含有約25毫克，50毫克，100毫克，250毫克，或500毫克本發明化合物，與約90-30毫克無水乳糖，約5-40毫克交聯羧甲基纖維素鈉，約5-30毫克聚乙烯基四氫吡咯酮(PVP)K30，及約1-10毫克硬脂酸鎂摻配。首先使粉末狀成份混合在一起，然後與PVP之溶液混合。所形成之組合物可使用習用設備被乾燥、粒化、與硬脂酸鎂混合及壓縮成片劑形式。氣溶膠配方可以下述方式製成，使本發明之化合物，例如5-400毫克，溶解於適當緩衝溶液例如磷酸鹽緩衝劑中，若需要則添加滲透劑，例如鹽，譬如氯化鈉。溶液典型上係例如使用0.2微米濾器過濾，以移除不純物與污染物。局部配方包括軟膏、乳膏、洗劑、粉末、溶液、陰道栓劑、噴霧劑、氣溶膠及膠囊。軟膏與乳膏可以水性或油性基料調配，並添加適當增稠及/或膠凝劑及/或溶劑。此種基料可包括水及/或油，譬如液態石蠟，或植物油，譬如花生油或蓖麻油，或溶劑，譬如聚乙二醇。可使用之增稠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂基醇、聚乙二醇、微晶蠟及蜂蠟。洗劑可以水性或油性基料調配，且可含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。供外部塗敷之粉末可藉助於任何適當粉末基料形成，例如滑石、乳糖或澱粉。滴劑可以水性或非水性基料調配，亦包含一或多種分散劑、促溶劑或懸浮劑。
 實例
參考下述實例，將更充分瞭解本發明。但是，其不應被解釋為限制本發明之範圍。於本文中使用之縮寫係如下：BuoH：丁醇；DIPEA：二異丙基乙胺；DMA：NN-二甲基乙醯胺；DMAP：4-二甲胺基吡啶；DME：1,2-二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲醯胺；EDC：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；HATU：六氟磷酸O-(7-偶氮基苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基；HPLC：高壓液相層析法MPLC：中壓液相層析法NBS：N-溴基琥珀醯亞胺；TEA：三乙胺；TASF：二氟三甲基矽酸參(二甲胺基)鋶；THF：四氫呋喃；EtOH：乙醇；MeOH：甲醇；uL：微升
所有試劑均以市購方式獲得，除非另有指明。反應係使用經烘箱乾燥過之玻璃器具，於氮大氣下進行。將空氣與濕敏性液體及溶液經由注射器或不銹鋼套管轉移。使有機溶液在減壓(約15毫米Hg)下，藉迴轉式蒸發濃縮。除非另有指明，否則所使用之全部溶劑均為市購獲得。產物之層析純化係利用Isco CombiFlash相關物件與媒質達成。給予反應時間僅為說明。反應過程係藉薄層層析法(TLC)與液相層析法-質量光譜法(LC-MS)追蹤。薄層層析法(TLC)係在EM Science矽膠60 F254 板(250微米)上進行。經展開層析圖之顯像係藉由螢光淬滅達成。LC-MS係在3毫升/分鐘下操作之Phenomenex管柱(50 x 4.6毫米，5微米)上，以Shimadzu 10AD LC獲取。使用在214與254毫微米下監測之Shimadzu SPD-10A偵測器。單一四極質量光譜法係在應用生物系統(Applied Biosystems)質譜儀上進行。核磁共振(NMR)光譜對於1 H係在400MHz下操作之Varian Inova光譜儀上獲取，並以內部方式參考四甲基矽烷(TMS)，以每百萬份之份數(ppm)表示。關於1 H NMR之數據係被記錄如下：化學位移(δ，ppm)、多重性(s，單重峰；bs，寬廣單重峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint，五重峰；sext，六重峰；hept，七重峰；m，多重峰；bm，寬廣多重峰)及積分。所有最後產物之結構與純度係藉由至少一種下列技術評估：LC-MS、NHR、TLC。
實例1　一般程序
實例2-51之化合物係根據下述一般程序製成。
A：Suzuki偶合程序
將2M碳酸鉀水溶液(5.0當量)與4:1甲苯：乙醇混合物(2.5毫升)添加至裝有適當二羥基硼烷酯(2.6當量)、芳基鹵化物(0.35毫莫耳，1.0當量)及Pd(PPh3 )4 (0.04當量)之微波小玻瓶中。將小玻瓶密封，並在微波中加熱至160℃，歷經十分鐘，且攪拌。將溶液傾倒在2M氫氧化鈉水溶液(20毫升)上，以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。粗產物於矽膠上藉層析純化(下文所予之條件)，獲得所要之產物。
B：Negishi偶合程序
將芳基溴化鋅(0.5M，在THF中，2.5當量)添加至裝有適當芳基鹵化物(1.0當量)與Pd(PPh3 )4 (0.04當量)之經烘箱乾燥過之微波小玻瓶中。將小玻瓶密封，並在微波中加熱至140℃，歷經10分鐘，且攪拌。使粗製反應混合物濃縮，及在矽膠上藉層析純化(下文所予之條件)，而得所要之產物。
C：芳基硝基之鐵還原作用
於60℃下，將AcOH/EtOH(1:1，0.42M)中之適當硝基芳基(1毫莫耳，1當量)慢慢添加至鐵粉(6.0當量)在AcOH/EtOH(1:2，2M)中之溶液內。將溶液在70℃下攪拌30-60分鐘。使反應混合物冷卻至23℃，經過矽藻土過濾，以醋酸乙酯洗滌，及濃縮。使油狀殘留物溶於醋酸乙酯(30毫升)中，以飽和NaHCO3 水溶液(2 x 15毫升)與水(2 x 10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使用油狀殘留物，無需進一步純化。
D：醯胺鍵結形成
於所指示之溫度下，將氯化醯(1.05-1.1當量)添加至苯胺(1.0當量)與TEA(1.1-1.5當量)在二氯甲烷中之溶液內。將溶液攪拌0.5-3小時，傾倒在飽和NaHCO3 水溶液上，以二氯甲烷萃取兩次，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。粗產物於矽膠上藉層析純化(下文所予之條件)，獲得所要之產物。
E：EDC醯胺鍵結形成
將羧酸(1.1當量)添加至苯胺(1.0當量)與EDC(1.4當量)在二氯甲烷(0.7M，在苯胺中)中之溶液內。將溶液在23℃下攪拌2小時，傾倒在飽和NH4 Cl水溶液與水之1:1混合物上，以二氯甲烷萃取兩次，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。粗產物於矽膠上藉層析純化(下文所予之條件)，獲得所要之產物。
F：胺類之添加至2-氯吡啶中
將一級或二級胺(5當量)在BuOH或BuOH/乙二醇之混合物中，於密封管中加熱至170到220℃，歷經20分鐘。在減壓下移除BuOH。在使用乙二醇之情況中，以水稀釋反應物，並將產物於醋酸乙酯中萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而得所要之產物。
G：與HATU偶合之醯胺鍵結
將苯胺(1.0當量)添加至羧酸(1.1當量)、HATU(1.1當量)及DIPEA(2當量)在DMF(0.1-0.2M)中之混合物內。於攪拌過夜後，將反應混合物以0.1N氫氧化鈉或飽和NaHCO3 稀釋，於醋酸乙酯中萃取，並將合併之有機層以鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，及使粗製混合物藉逆相HPLC純化。
H：磺醯胺苯甲酸之製備
於4℃下，將氯基磺醯基苯甲酸(1.0當量)添加至胺(1.1當量)在10-20% DIPEA/甲醇(1M)中之溶液內。1小時後，使反應混合物濃縮，並使粗製殘留物藉逆相HPLC純化。
I：三氟甲烷磺酸2-吡啶基酯之錫烷基化作用
將肆三苯膦鈀(0.04當量)在甲苯(1毫升)中之溶液，添加至三氟甲烷磺酸芳酯(1當量)、雙-三烷基錫(1.05當量)及氯化鋰(3當量)在二氧陸圜中之經脫氣溶液內。加熱至回流，歷經2小時，冷卻至23℃，以醋酸乙酯稀釋，以10% NH4 OH(水溶液) 與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使用粗製物質，無需進一步純化。
J：經取代吡啶類之錫烷基化作用
於0℃下，將正-丁基鋰(6當量，2.5M，在己烷中)逐滴添加至二甲胺基乙醇(3當量)在己烷中之溶液內。將溶液在0℃下攪拌三十分鐘，然後逐滴添加經取代之吡啶(1當量)。將溶液於0℃下再攪拌小時，接著冷卻至-78℃。逐滴添加三烷基錫在己烷中之溶液。將溶液於-78℃下攪拌三十分鐘，溫熱至0℃，以水使反應淬滅，以醚萃取兩次，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。
K：Stille偶合
將鈀觸媒(0.02當量)添加至芳基碘化物(1當量)、芳基錫烷(2當量)及三苯膦(0.16當量)在NMP中之經脫氣溶液內。於微波中加熱至130℃，歷經15分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以10% NH4 OH(水溶液)與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，及藉矽膠層析純化。
L：烷基醚類之合成
將羥基吡啶(1當量)、烷基碘化物(過量)及碳酸銫在NMP中之溶液，於微波中加熱至100℃，歷經十分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以10% NH4 OH(水溶液)與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，及藉矽膠層析純化。
M：甲酯皂化作用
使甲酯(1當量)在50/50THF/水混合物中以LiOH(2當量)水解。在反應完成時，在減壓下蒸發THF，並以HCl使溶液酸化至pH2。過濾所形成之固體，及乾燥，而得純酸。
N：於自由態酸官能基存在下之溴化
將對甲基苯甲酸(1當量)與過氧化二苯甲醯(0.1當量)及N-溴基琥珀醯亞胺(0.9當量)於5% AcOH在苯中之溶液內合併，且在微波中於120℃下加熱5-15分鐘。產物係經由ISCO急驟式層析，以醋酸乙酯(具有1% AcOH)與己烷溶劑系統，自起始物質與二-溴基產物分離。
O：溴之甲烷亞磺酸鈉置換
於溴起始物質(1當量)中，添加DMF中之甲烷亞磺酸鈉(2當量)，並在微波中加熱至120℃，歷經5分鐘。或者，將反應物於油浴中加熱至60℃，歷經數小時，直到完成為止。使反應混合物在減壓下濃縮，且在醋酸乙酯與水中萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生甲基碸種屬。
P：溴之胺置換
於溴基起始物質(1當量)中，添加DMSO或BuOH中之適當胺(3當量)，並於室溫下攪拌，直到完成為止。關於較少親核性胺類或苯胺，使用150°-170℃之微波條件範圍，迫使反應完成，歷經15分鐘。使粗製反應物濃縮至乾涸，且若反應會造成中間物，則以醋酸乙酯與飽和重碳酸鹽萃取，或若反應會造成最後產物，則經由HPLC純化。
Q：鹵素之硫醇置換
將對溴基苯甲酸甲酯(1當量)以碳酸鉀(或銫)(1.5當量)與適當硫醇衍生物(1,1當量)，在DMF(或CH3 CN)中處理，並於室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發DMF，且將反應物以醋酸乙酯與水萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生硫醇或衍化硫醇化合物。
R：生氧劑(oxone)氧化作用
使衍化硫醇(1當量)溶於MeOH中，同時使生氧劑(oxone)(2當量)個別溶於一半量之水中。一旦所有生氧劑(oxone)溶解，立即將溶液添加至MeOH溶液中之硫醇內，並攪拌，直到完成為止。在真空中蒸發MeOH，且將殘留水以醋酸乙酯萃取兩次。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而產生碸。
S：環氧化物在氧化鋁表面處之硫解作用
將環氧化物(1.0當量)、硫酚(1.5當量)及中性氧化鋁(~70當量)在乙醚中之混合物，於室溫下攪拌3小時，同時藉TLC監測。使反應混合物經過矽藻土過濾，以醋酸乙酯洗滌，及濃縮。藉矽膠層析純化(0-40%醋酸乙酯/己烷)，而產生β-羥基硫化物產物。
T：腈基之轉化成羧酸
將苯甲腈(1.0當量)與氫氧化鈉(2.0當量)在H2 O中之溶液加熱至120℃，歷經2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以HCl酸化至pH 2。過濾所形成之固體，而得純酸產物。
U.酚類之烷基化作用
使酚溶於DMF(1.0毫升)中。添加碳酸銫(1.0當量)與烷基溴化物或烷基碘化物(1.0至2.0當量)，並將反應物在室溫下攪拌18小時，或50℃，歷經1至24小時。在水中使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取兩次。將有機萃液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發成粗製油，使其在逆相HPLC上純化。
V.以氯化醯與苯胺之醯胺鍵結形成
使苯胺溶於THF(1.5毫升)與二氯甲烷(1.5毫升)中。添加MP-碳酸酯(1.5當量)與氯化醯(1.1當量)，並將溶液於室溫下攪拌18小時。以甲醇與二氯甲烷稀釋反應物，且過濾以移除MP-碳酸酯。使母液蒸發成固體，及藉逆相HPLC純化。
W.得自醯亞胺酸酯之脒形成
將剛形成之醯亞胺酸酯在甲醇中之溶液，以一級或二級胺(1.5當量)於室溫下處理18小時。於迴轉式蒸發器上移除甲醇，並使殘留物藉逆相HPLC純化。
X. 4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲酸
步驟1. 4-溴基-2-甲基苯甲酸甲酯之製備-於具有機械攪拌器、回流冷凝管、內部溫度探針及氮起泡器之1升3頸燒瓶中，添加4-溴基-2-甲基苯甲酸(50.35克，1當量，Hongda)與甲醇(350毫升)。並使反應器內容物冷卻至0℃。在保持內部溫度低於30℃之速率下，慢慢添加氯化乙醯(27.6克，1當量)。將反應混合物加熱至回流，歷經16小時，直到藉LC不再檢出起始物質為止。一旦反應已完成，立即使反應器內容物冷卻至室溫，且使反應混合物經由迴轉式蒸發器濃縮成油狀物。然後，將此油以二氯甲烷(100毫升)稀釋，及以飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)洗滌。使有機層經由迴轉式蒸發器濃縮，而得4-溴基-2-甲基苯甲酸甲酯(51.22克，95.5%)，為黃色油。
步驟2.4-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)-2-甲基苯甲酸-於具有機械攪拌器、回流冷凝管、內部溫度探針及氮起泡器之12升3頸圓底燒瓶中，添加4-溴基-2-甲基苯甲酸甲酯(500克)、甲苯(4.000毫升)、3-巰基丙酸2-乙基己酯(715克)及二異丙基乙胺(564克)。藉由真空/氮之重複循環3次，使反應器內容物脫氣。然後，於反應器中，添加Pd2 (dba)3 (59.97克)與黃磷(xantphos)(63.15克)，並藉由真空/氮之重複循環1次而脫氣。接著，將反應器內容物加熱至95-100℃，歷經16小時，直到藉LC不再檢出起始物質為止。一旦反應已完成，立即使反應器內容物冷卻至45℃。然後，於反應器中，添加Florisil(1000克)，且將反應器內容物在50℃下攪拌2小時，直到藉LC不再檢出中間物物質為止。一旦反應已完成，立即使反應器內容物冷卻至室溫，及在矽藻土墊上過濾，將濾餅以醋酸乙酯(4000毫升)洗滌，並使濾液經由迴轉式蒸發器濃縮成油狀物。接著，將此油與甲醇(9000毫升)轉移返回反應器，且於反應器中，添加甲醇鈉(327克)(放熱添加，△T~10℃)。然後，將反應器內容物加熱至50℃，歷經1小時，直到藉LC不再檢出中間物物質為止。接著，於反應器中，添加2,2-二甲基環氧乙烷(236克)(放熱添加，△T~10℃)，並將內容物在50℃下持續加熱1小時，直到藉LC不再檢出中間物物質為止。然後，於反應器中，添加水(500毫升)與氫氧化鋰單水合物(91克)，接著加熱至60℃，歷經12小時，直到藉LC不再檢出中間物物質為止。一旦反應已完成，立即使反應器內容物冷卻至室溫，及經由迴轉式蒸發器濃縮成油狀物，然後以水(18升)稀釋，以二氯甲烷(2 x 4升)萃取，將含水離份以庚烷(2 x 4升)洗滌，以濃HCl使含水離份酸化，保持溫度低於35℃，且以二氯甲烷(2 x 16升)萃取。將各有機離份以水(1 x 8升)洗滌，及濃縮至乾涸，以獲得4-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)-2-甲基苯甲酸(472克，90%產率)，為黃色固體。
步驟3.4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲酸之合成-於具有機械攪拌器、內部溫度探針及氮起泡器之2000毫升反應器中，添加4-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)-2-甲基苯甲酸(52克)、甲醇(370毫升)、水(370毫升)及生氧劑(oxone)(146克)(發現稍微放熱，△T~15℃)，並於室溫下攪拌18小時，直到藉LC，起始物質不再存在為止。經由迴轉式蒸發器移除甲醇，且使反應器內容物溶於5%碳酸氫鈉溶液(3升)中，及添加醋酸乙酯(2升)，接著以濃HCl酸化至pH 1。使有機物質經由迴轉式蒸發器濃縮至乾涸，以獲得4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲酸(52克，88%產率，96.47面積% LC)，為白色固體。
實例2　6-(2-嗎福啉基乙胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與丁醇中之2-嗎福啉基乙胺(0.5毫升)進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生6-(2-嗎福啉基乙胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺，為白色固體。MS(Q1)438.3(M)+ 。
實例3　N,N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-雙[6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3]-羧醯胺
程序B係以2-吡啶基溴化鋅(4毫升，2.0毫莫耳，0.5M，在THF中)與3-溴基-4-氯-硝基苯(236毫克，1.0毫莫耳)進行。於矽膠上藉層析純化(10%醋酸乙酯/己烷)，而產生2-(2-氯基-5-硝基苯基)吡啶，為淡黃色固體。
程序C係以2-(2-氯基-5-硝基苯基)吡啶(122毫克，0.52毫莫耳)進行，而產生4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。
程序D係使用4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(40毫克，0.2毫莫耳)進行。使粗製殘留物藉矽膠層析純化(15-60%醋酸乙酯/己烷)，而產生N,N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-雙[6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3]-羧醯胺，為油狀殘留物：TLC Rf =0.42(35%醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ8.72(m,1H),7.84(d,2H),7.77(dd,1H),7.68(m,1H),7.57(d,1H),7.51(m,3H),7.33(m,1H),7.12(dd,1H),2.78(s,6H)；MS(Q1)579(M)+ 。
實例4　N-(4-氯基-3-(吡啶-3-基)苯基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺
於程序D中，使用4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(40毫克，0.2毫莫耳)與氯化3,5-二甲氧苯甲醯(43毫克，0.216毫莫耳)，在23℃下，歷經2小時。使粗製殘留物藉由結晶化作用純化(CH2 Cl2 /己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-3-基)苯基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺，為灰白色固體：TLC Rf =0.30(15%醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ8.72(m,1H),7.91(m,1H),7.88(dd,1H),7.78(m,2H),7.74(dd,1H),748(d,1H),7.35(m,1H),6.96(d,2H),6.62(t,1H),3.82(S,6H)；MS(Q1)369(M)+ 。
實例5　5-乙醯基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-羧醯胺
於程序E中，使用4-氯基-3-碘基苯胺(2.5克，9.88毫莫耳)與5-乙醯基噻吩-2-羧酸(1.85克，10.8毫莫耳)，在23℃下，歷經2小時。使粗製物質藉矽膠層析純化(20-100%醋酸乙酯/己烷)，而產生5-乙醯基-N-(4-氯基-3-碘苯基)噻吩-2-羧醯胺，為黃色固體。
於程序B中，使用5-乙醯基-N-(4-氯基-3-碘苯基)噻吩-2-羧醯胺(202毫克，0.5毫莫耳)與2-吡啶基溴化鋅(2.5毫升，1.25毫莫耳，0.5M，在THF中)。藉矽膠層析純化(10-100%醋酸乙酯/己烷)，而產生5-乙醯基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-羧醯胺，為黃色固體：TLC Rf =0.19(50%醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ8.96(bs,1H),8.67(d,1H),7.79(dt,1H),7.68(m,3H),7.61(d,1H),7.58(d,1H),7.37(d,1H),7.32(m,1H),2.58(s,3H)；MS(Q1)357.0(M)+ 。
實例6　N-(4-氯基-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺
於程序B中，使用N-(4-氯基-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺(142毫克，0.32毫莫耳)與6-甲基-2-吡啶基溴化鋅(1.75毫升，0.5M，在THF中)。藉矽膠層析純化(5-100%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺，為白色固體：TLC Rf =0.23(30%醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ8.81(bs,1H),7.95(dd,1H),7.67(m,3H),7.53(t,2H),7.38(d,1H),7.07(d,1H),2.71(s,3H),2.43(s,3H)；MS(Q1)406.1(M)+。
實例7　N-(4-氯基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺
於程序B中，使用N-(4-氯基-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺(150毫克，0.34毫莫耳)與4-甲基-2-吡啶基溴化鋅(1.7毫升，0.5M，在THF中)。藉矽膠層析純化(5-75%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺，為白色固體：TLC Rf =0.23(35%醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ10.62(bs,1H),8.12(dd,1H),7.89(d,1H),7.58(d,1H),7.47(m,3H),7.18(d,1H),6.89(d,1H),2.62(s,3H),2.38(s,3H)；MS(Q1)406.3(M)+ 。
實例8　5-乙醯基-N-(4-氯基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-羧醯胺
於程序B中，使用5-乙醯基-N-(4-氯基-3-碘苯基)噻吩-2-羧醯胺(203毫克’0.5毫莫耳)與4-甲基-2-吡啶基溴化鋅(2.5毫升，1.25毫莫耳，0.5M，在THF中)。藉矽膠層析純化(30-100%醋酸乙酯/己烷)，而產生5-乙醯基-N-(4-氯基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-羧醯胺，為黃色固體：TLC Rf =0.25(50%醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ9.52(bs,1H),8.51(d,1H),7.60(m,4H),7.39(s,1H),7.29(d,1H),7.14(d,1H),2.55(s,3H),2.42(s,3H)；MS(Q1)371(M)+ 。
實例9　N-(4-氯基-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺
程序B係以N-(4-氯基-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺(440毫克，1.0毫莫耳)與4-甲基-2-吡啶基溴化鋅(5毫升在THF中之0.5M溶液)進行。使粗製殘留物矽膠層析純化(5-100%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺，為白色固體：TLC Rf =0.43(35%醋酸乙酯/己烷)：1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ10.39(bs,1H),8.11(dd,1H),7.87(s,1H),7.61(d,1H),7.59(d,1H),7.49(m,3H),2.66(s,3H),2.21(s,3H)；MS(Q1)406.1(M)+ 。
實例10　N-(4-氯基-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-3,5-二甲基異唑-4-羧醯胺
於程序E中，使用4-氯基-3-碘基苯胺(1.01克，4毫莫耳)與3,5-二甲基-4-異唑羧酸(0.565克，4毫莫耳)、EDC(1.32克，6.8毫莫耳)、TEA(0.5毫升)、DMAP(50毫克，0.4毫莫耳)，在23℃下過夜。使粗製反應物藉矽膠層析純化(0-15%醋酸乙酯/CH2 Cl2 )，而產生3,5-二甲基-N-(4-氯基-3-碘苯基)異唑-4-羧醯胺，為白色固體。
程序B係以3,5-二甲基-N-(4-氯基-3-碘苯基)異唑-4-羧醯胺(190毫克，0.5毫莫耳)與3-甲基-2-吡啶基溴化鋅(2.5毫升在THF中之0.5M溶液)進行。使粗製反應物藉矽膠層析純化(5-100%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-3,5-二甲基異唑-4-羧醯胺，為白色固體：TLC Rf =0.43(50%醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ8.52(bs,1H),7.68(m,2H),7.48(m,3H),2.70(s,3H),2.49(s,3H),2.21(s,3H)；MS(Q1)342.3(M)+ 。
實例11　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基胺基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺
將甲苯(2.1毫升)中之N-(4-氯基-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺(220毫克，0.5毫莫耳)、2-胺基吡啶(40毫克，0.42毫莫耳)、第三-丁醇鉀(66毫克，0.59毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (20毫克，0.21毫莫耳)、dppf(24毫克，0.042毫莫耳)加熱至100℃，歷經1.5天。使溶液冷卻至23℃，以醚稀釋，經過矽藻土過濾，以醋酸乙酯洗滌，及濃縮。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基胺基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺，為白色固體：1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 11.53(s,1H),9.68(s,1H),8.05(m,2H),7.85(m,2H),7.55(d，1H),7.26(d,1H),7.13(dd,1H),6.91(t,1H),6.88(d,1H),2.75(s,3H)；MS(Q1)407.0(M)+ 。
實例12　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基六氫吡-1-基)吡啶-3-羧醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與丁醇中之N-甲基六氫吡(0.5毫升)進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基六氫吡-1-基)吡啶-3-羧醯胺，為白色固體。MS(Q1)408.4(M)+ 。
實例13　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(異丁基胺基)吡啶-3-羧醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與丁醇中之2-甲基丙胺(0.5毫升)進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(異丁基胺基)吡啶-3-羧醯胺，為白色固體。MS(Q1)381.1(M)+ 。
實例14　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-嗎福啉基吡啶-3-羧醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與丁醇中之嗎福啉(0.5毫升)進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-嗎福啉基吡啶-3-羧醯胺，為白色固體。MS(Q1)401.3(M)+ 。
實例15　6-(苄胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與丁醇中之苄胺(0.5毫升)進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生6-(苄胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺，為白色固體。MS(Q1)415.1(M)十 。
實例16　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(苯基胺基)吡啶-3-羧醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與丁醇中之丙胺酸(0.5毫升)進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(苯基胺基)吡啶-3-羧醯胺，為白色固體。MS(Q1)401.0(M)+ 。
實例17　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺
程序C係以1-氯基-2-碘基-4-硝基苯(283毫克，1毫莫耳)進行，以產生4-氯基-3-碘基苯胺，使用之而無需進一步純化。
程序D係以4-氯基-3-碘基苯胺(225毫克，0.889毫莫耳)與6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-氯化碳醯(237毫克，0/93毫莫耳，1.05當量)，在0℃下進行30分鐘。使粗製殘留物藉矽膠層析純化(2-50%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺，為白色固體。
程序B係使用N-(4-氯基-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺(88毫克，0.2毫莫耳)與2-吡啶基溴化鋅(1毫升，0.5毫莫耳，0.5M，在THF中)進行。藉矽膠層析純化(10-80%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺，為黃色固體：TLCRf =0.28(35%醋酸乙酯/己烷)；TLC Rf =0.28(35%醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)8.88(bs,1H),8.41(d,1H),7.96(dd,1H),7.74(m,4H),7.52(d,1H),7.22(m,1H),2.75(s,3H)；MS(Q1)392(M)+ 。
替代合成程序係如下述。於裝有機械攪拌器之3升3頸燒瓶中，將75克(435毫莫耳)2-氯基-5-硝基苯胺添加至水(600毫升)與濃硫酸(60毫升)之溶液中。使溶液冷卻至0℃，並慢慢添加亞硝酸鈉(34.2克，496毫莫耳)在水(130毫升)中之溶液。將混合物攪拌1/2小時。然後，逐滴添加碘化鉀(130克，783毫莫耳)在水(520毫升)中之溶液，歷經1/2小時，保持溫度低於15℃。將溶液攪拌2小時，接著以EtOAc(3 x 500毫升)萃取。將合併之有機萃液以飽和Na2 S2 O3 (2 x 500毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使粗製碘化物溶於熱iPrOH(500毫升)中，且添加己烷(200毫升)。使反應物冷卻，並攪拌，且在0℃下攪拌2小時後，藉抽氣過濾收集產物，產生90克(318毫莫耳，73%)2-氯基-5-硝基-碘苯，為淡黃褐色結晶性固體。
於經烘箱乾燥之燒瓶中，使2-氯基-5-硝基-碘苯(5克，17.6毫莫耳)溶於5毫升DMA中，並添加2-吡啶基溴化鋅之0.5M溶液(53毫升，26.5毫莫耳，0.5M，在THF中)。使溶液以N2 脫氣1/2小時，添加PPh3 (0.185克，0.7毫莫耳)與Pd(PPh3 )4 (0.825克，0.7毫莫耳)，以數毫升THF沖洗，且使溶液再脫氣10分鐘，然後於N2 下加熱至60℃。藉TLC，反應係在~8小時內完成，冷卻至室溫，及倒入EtOAc/2.5N NaOH之1:1混合物(500毫升)中。將此溶液攪拌10分鐘，通過一套含有矽藻土之燒結濾器，以移除固體，然後萃取。將有機物質以鹽水洗滌，及濃縮成褐色固體。以Et2 O(1x200毫升)逆萃取合併之水層。其係用以使粗產物懸浮，將其以1N HCl(1x200毫升，3x100毫升)萃取。使合併之含水萃液冷卻至0℃，以EtOAc(250毫升)稀釋，並以10N NaOH(100毫升)使呈鹼性。將此溶液分離，以EtOAc萃取水層，且使合併之有機物質以Na2 SO4 與炭脫水乾燥，並攪拌。使此溶液經過矽藻土過濾，及濃縮，而產生純4-氯基-3-(吡啶-2-基)硝基苯(2.47克，10.5毫莫耳，60%產率)，將其使用於下一反應，無需進一步純化。
使4-氯基-3-(吡啶-2-基)硝基苯(1.47克，6.26毫莫耳)懸浮於EtOH(35毫升)中，並添加SnCl2 (3.87克；20.4毫莫耳)與濃HCl(5毫升)，且以另外5毫升EtOH沖洗。將溶液置於40℃油浴中，並加熱至60℃。將溶液在60℃下攪拌11/2小時，冷卻至室溫，且以1N HCl(100毫升)稀釋。將此溶液倒入Et2 O/1N HCl溶液(100毫升：150毫升)中，及萃取。以EtOAc(250毫升)稀釋水層，冷卻至0℃，並以10N NaOH(50毫升)使呈鹼性。將此溶液萃取(EtOAc，2x)，且以鹽水洗滌合併之有機物質，及以Na2 SO4 與炭脫水乾燥。經過矽藻土抽氣過濾，獲得透明無色溶液，使其濃縮，以產生4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(1.21克，5.93毫莫耳，94%產率)，為乳黃色結晶性固體，將其使用於下一反應，無需進一步純化。
於0℃下，將3毫升THF中之6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-氯化碳醯(1.68克，7.51毫莫耳)逐滴添加至4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(1.21克，5.93毫莫耳)在THF(15毫升)中之溶液內。將溶液攪拌10分鐘，倒入EtOAc中，並以飽和NaHCO3 水溶液(2x)與鹽水洗滌。使有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使粗產物懸浮於iPrOAc/Et2 O(10毫升，1:1)中，於0℃下攪拌1/2小時，且藉抽氣過濾收集，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-羧醯胺(2.04克，5.21毫莫耳，88%產率)，為白色固體：TLC Rf =0.28(35% EtOAc/己烷)；1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ8.88(bs,1H),8.41(d,1H),7.96(dd,1H),7.74(m,4H),7.52(d,1H),7.22(m,1H),2.75(s,3H)；MS(Q1)392(M)+ 。
實例18　6-(2-羥乙基胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與丁醇中之乙醇胺(0.5毫升)進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生6-(2-羥乙基胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺，為白色固體。MS(Q1)369.0(M)+ 。
實例19 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯甲醯胺
使4-(三氟甲基硫基)苯甲酸(200毫克，0.9毫莫耳)溶於水(2毫升)與醋酸(4毫升)中，並在室溫下以過錳酸鉀(711毫克，4.5毫莫耳)處理。將反應物攪拌16小時，以醋酸乙酯稀釋，且以水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而產生4-(三氟甲基碸)苯甲酸。
一般程序G係使用4-(三氟甲基碸)苯甲酸與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺進行。使粗製反應混合物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)440.95(M)+ 。
實例20 (a)N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺醯基)苯甲醯胺
一般程序G係使用4-(乙硫基)苯甲酸與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺進行，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙硫基)苯甲醯胺。
將N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙硫基)苯甲醯胺(40毫克，0.11毫莫耳)在MeOH(3毫升)中，已冷卻至0℃之溶液，以生氧劑(oxone)(133毫克，0.22毫莫耳)處理，並移除冰浴。於攪拌1小時後，使反應混合物濃縮，且使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機溶液以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使粗製反應混合物藉逆相HPLC純化，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)401.0(M)+ 。
(b)N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺
2-氯基-5-硝基碘苯：將所使用之反應器以氮滌氣，且在整個合成中保持於氮氣下。於反應器中，添加USP純水(400.0升)，攪拌，並添加2-氯基-5-硝基苯胺(50.0公斤)，然後，使內容物冷卻至0-5℃。於攪拌反應器中，添加濃硫酸(40.0升)，保持溫度在≦10℃下(添加時間~3-4小時)，並將內含物在0-5℃下攪拌至少15分鐘。在個別容器中，製成亞硝酸鈉(25.0公斤)與USP純水(100.0升)之溶液。將亞硝酸鈉溶液慢慢添加至攪拌式反應器中，保持溫度在≦5℃下(放熱且造成氣體釋出，添加時間~2小時)，接著，將內含物在≦5℃下攪拌至少1小時。在個別容器中，製成碘化鉀(60.0公斤)與USP純水(240.0升)之溶液，並慢慢添加至攪拌式反應器中，保持溫度在≦5℃下(放熱，造成氣體釋出，及起泡，添加時間~7小時)。逐漸關閉冷卻，使反應物達到室溫(~20℃)，然後，將內含物在15-25℃下攪拌至少18小時，接著，藉HPLC分析，將反應物質取樣(使試樣溶於乙腈中)，當≦5%2-氯基-5-硝基苯胺仍然存在時，則持續至下一步驟，但是，當起始物質之含量為≧5%時，則每小時取樣，直到反應完成為止。在個別容器中，製成硫代硫酸鈉(30.0公斤)與USP純水(600.0升)之溶液，並將~1/2硫代硫酸鈉溶液慢慢添加至攪拌式反應器中，保持溫度在20-30℃下，然後，將反應器內容物在20-30℃下攪拌至少20分鐘。將環己烷(300.0升)添加至反應器中，且將內容物加熱至55-60℃，及在55-60℃下攪拌至少20分鐘。停止攪拌，以使液層沉降至少10分鐘，接著分離(將有機層放在一旁)，並使水層返回反應器中。將環己烷(200.0升)添加至反應器中，且於55-60℃下攪拌至少20分鐘，接著停止攪拌，以使液層沉降至少10分鐘，然後分離液層(保持水層供產率確認)，及將得自先前步驟之兩個有機層合併返回反應器中，將其餘~1/2硫代硫酸鈉溶液添加至攪拌式反應器中，保持溫度在55-60℃下，並於55-60℃下攪拌至少20分鐘。停止攪拌，以使液層沉降至少10分鐘，且使水層自反應器排乾。接著，將USP純水(300.0升)添加至反應器中，及在55-60℃下攪拌至少20分鐘，然後停止攪拌，以使液層沉降至少10分鐘，並使水層排乾，以丟棄。將反應器內容物在~45℃下加熱，且藉真空蒸餾移除~65%溶劑。接著，使反應器內容物冷卻至0-5℃，並將其攪拌至少5小時，然後過濾固體，且將產物以冷環己烷(100.0升)洗滌。收集產物，及在熱空氣乾燥器中於45+/-5℃下乾燥，直到LOD為≦1.0%止。此方法產生50.0公斤(61%產率)2-氯基-5-硝基碘苯，為黃色固體。
粗製2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯：將反應器以氮滌氣，且在整個合成中保持於氮氣下。將甲苯(375.0升)添加至反應器中，並開始攪拌，且將氯化鋅(19.56公斤)添加至反應器中。使用大氣壓蒸餾，將反應器內容物汽提至~50%原先體積，然後冷卻至≦30℃。將THF(100.0升)慢慢添加至反應器中(添加係為放熱)。
Grignard試劑在反應器2中之製備：將反應器以氮滌氣，且在整個合成中保持於氮氣下。開始攪拌，並將THF(50.0升)添加至反應器中。將異丙基氯化鎂(89.0公斤，於滴定後調整)經鼓輪輥軋以混合，然後慢慢添加，保持溫度在≦30℃下(放熱，添加時間30-40分鐘)。將2-溴基吡啶(22.3公斤)慢慢添加至反應器中，保持溫度在≦30℃下(放熱，添加時間50-60分鐘)。接著，將反應器內容物加熱至50+/-5℃，並保持至少1小時。將Grignard溶液(得自反應器2)慢慢添加至反應器(得自前文步驟)中，保持溫度在≦55℃下(放熱添加會造成起泡，添加時間~20分鐘)。然後，將反應器在50+/-5℃下攪拌至少1小時，同時保持溫度。將二氯雙三苯基膦鈀(2.0公斤)添加至反應器中，並攪拌~15分鐘。將三苯膦(2.75公斤)添加至反應器中，且攪拌~15分鐘。將2-氯基-5-硝基碘苯(25.0公斤)慢慢添加至攪拌式反應器中(15分鐘添加時間)。將反應器內容物加熱至60+/-5℃，並在60+/-5℃下攪拌至少14小時，接著，將反應物質取樣，供HPLC分析。當起始物質之量為≧4%時，持續加熱，且每小時再一次取樣，直到起始物質之含量低於4%為止。使反應混合物冷卻至~55℃，然後，將反應器內容物在真空下加熱至回流，及移除75-90升溶劑。將甲苯(120.0升)添加至反應器中，同時攪拌。於個別槽桶中，使氯化銨(25.0公斤)溶於USP純水(250.0升)中，並將溶液慢慢加入反應器中，且攪拌至少30分鐘。使混合物經過Nutsche濾器(使用矽藻土(6.25公斤)與USP純水(12.5升)製成)過濾，及將濾餅以甲苯(75.0升)洗滌，並添加濾液，且洗滌至乾淨反應器中。使液層沉降至少10分鐘，接著分離(含有產物之有機層)，並使水層返回反應器中。將甲苯(75.0升)添加至反應器中，且攪拌至少15分鐘，接著，使液層沉降至少10分鐘，然後分離(含有產物之有機層)。將得自先前步驟之有機層添加至乾淨反應器中。將USP純水(125.0升)添加至反應器中，並攪拌至少15分鐘，接著，使液層沉降至少10分鐘，然後使水層排乾，及保持供產率確認。
於個別槽桶中，3N鹽酸溶液係藉由將濃鹽酸(127.5升)與USP純水(272.5升)混合而製成。將大約1/3 3N鹽酸(133.3升)添加至反應器中，並攪拌至少30分鐘。使液層沉降至少15分鐘，然後，使水層排乾，且轉移至個別容器(產物係在水層中)。將大約1/3 3N鹽酸(133.3升)添加至反應器中，並攪拌至少30分鐘。使液層沉降至少15分鐘，接著，使水層排乾，且轉移至個別容器(產物係在水層中)。將大約1/3 3N鹽酸(133.3升)添加至反應器中，並攪拌至少30分鐘。使液層沉降至少15分鐘，然後，使水層排乾，且轉移至個別容器(產物係在水層中)。將得自先前步驟之水層轉移至乾淨反應器中，於其中添加活性碳(1.0公斤)，接著加熱至50+/-℃，並攪拌至少30分鐘。使混合物經過Nutsche濾器(使用矽藻土(5.0公斤)與USP純水(12.5升)製成)過濾，且將濾餅以3N鹽酸(40.0升)洗滌，及添加濾液，並洗滌至乾淨反應器中。使合併之水溶液經過1微米濾器研磨過濾至乾淨反應器中，並冷卻至≦10℃。將氫氧化銨(115.0升)慢慢添加至反應器中，調整pH至8.5與9.0之間(添加時間4.25小時)。調整反應溫度至25-30℃，並將混合物攪拌30分鐘。然後，使反應混合物離心，且將產物以USP純水(300.0升)洗滌，及在熱風烘燥機中於50-60℃下乾燥。此方法產生15.0公斤(72%)粗製2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯。
2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯之純化-將反應器以氮滌氣，且在整個合成中保持於氮氣下。將二氯甲烷(400.0升)添加至反應器中，並開始攪拌。將粗製2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯(40.0公斤)添加至反應器中，且於20-30℃下攪拌至少30分鐘，及查看是否使所有固體溶解。將矽膠(20.0公斤)添加至反應器中，並攪拌至少2小時。使混合物經過Nutsche濾器(使用矽藻土(14.8公斤)與二氯甲烷(14.8升)製成)過濾，且將濾餅以二氯甲烷(80.0升)洗滌，及添加濾液，並洗滌至乾淨反應器中。將反應器內容物在真空下加熱至回流，且移除80-90%溶劑，及冷卻至20-30℃，然後，將正-己烷(240.0升)添加至反應器中，將其在20-30℃下攪拌至少2小時。過濾反應混合物，並以正-己烷(80.0升)洗滌，且使產物在熱風烘燥機中於50-55℃下乾燥。此方法產生34.5公斤(86%回收)2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯，為米黃色固體。
4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺：於氮氣下，將2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯添加至適當大小之反應器中。添加鉑/碳(5%，~50%經潤濕)(0.10重量)，接著為四氫呋喃(9.68重量)，並攪拌。將反應器以氮加壓至40psi，然後釋出壓力。再重複此程序兩次。接著，將反應器以氫加壓至50psi，同時保持內部溫度在20-26℃下。於氫吸收消退後(1-2小時)，保持壓力在50psi下，並將反應器加熱至50℃，歷經2-3小時。反應係藉HPLC確認，且一旦完成，即冷卻至30℃。接著，將反應器以氮加壓至40psi，然後釋出壓力。再重複此程序兩次。於個別槽桶中，添加矽藻土(0.1重量)與四氫呋喃(0.9重量)。接著，將此漿液轉移至反應器，並攪拌最少30分鐘。使反應混合物經過壓濾器與0.2微米濾器過濾，將濾餅以四氫呋喃(2.2 重量)洗滌，且合併所有有機物質。將硫醇矽膠(0.05重量)添加至反應器中，及攪拌至少30分鐘。然後，使此混合物經過壓濾器過濾至相鄰、經氮滌氣之反應器中。將濾餅以四氫呋喃(2.2重量)洗滌，並將洗液添加返回反應器中。伴隨著攪拌，將庚烷(6.8重量)添加至反應器中，及將內容物在真空下加熱至回流。藉真空蒸餾移除大約三分之二溶劑。使反應器冷卻至20-26℃，並攪拌2-3小時。使反應器內容物離心，且以庚烷(1.0重量)洗滌，及在真空烘箱中於20-25℃下乾燥，直到獲得恒定重量之4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(典型產率~80%)為止。
N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺-於氮氣下，將四氫呋喃(10.24重量)添加至適當大小之反應器中。當攪拌時，添加4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲酸(1.265重量)與2-氯基-4,6-二甲氧基-1,3,5-三(0.815重量)，並攪拌，直到溶解為止。將4-甲基嗎福啉(0.564重量)慢慢添加至反應器中，同時保持內部溫度在≦30℃下。將混合物在室溫下攪拌至少30分鐘，然後藉TLC取樣。一旦所有4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲酸已消耗，即添加4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(1.0重量)。將反應器加熱至50℃，並攪拌至少6小時，此時，藉HPLC將反應物取樣。一旦藉HPLC，反應已完成，立即將碳酸氫鈉溶液(碳酸氫鈉(0.506重量)與USP純水(24.8重量)，攪拌，直到使所有固體溶解為止)添加至反應物中。將反應混合物加熱至回流(~70℃)，且使溶劑(5.7重量)自反應器蒸餾。使反應 器冷卻至≦30℃，並攪拌至少20小時。使反應器內容物離心，以USP純水(3.47重量)洗滌，及在真空烘箱中於45℃下乾燥，直到獲得恒定重量之粗製N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺(典型產率~90%)為止。
於氮氣下，將甲基異丁基酮(20.0重量)添加至適當大小之反應器中。當攪拌時，添加粗製N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺(1.0重量)，並將反應器加熱至60℃，且攪拌至少一個小時。使溶液經過壓濾器研磨過濾至相鄰、經氮滌氣之反應器中，及將濾餅以甲基異丁基酮(2.56重量)洗滌。接著，將已過濾之溶液加熱至回流(~115℃)，並蒸餾以移除~2/3溶劑(~14.5重量)。使反應器冷卻至100℃，且攪拌至少15分鐘。然後，使反應器冷卻至80℃，及將攪拌器之尖端速度設定至2.0米/秒。晶種漿液係藉由將N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺形式A(0.001重量)與甲基異丁基酮(0.008重量)混合而製成。於80℃下，將此晶種漿液添加至反應器中，並攪拌至少2.5小時。將浴溫設定至70℃，並將內含物攪拌，直到內部溫度抵達70℃為止。將浴溫設定至50℃，並將內含物攪拌，直到內部溫度抵達50℃為止。將浴溫設定至25℃，並將內含物攪拌，直到內部溫度抵達15-30℃為止。一旦獲得此溫度，立即將混合物攪拌至少12小時。於個別槽桶中，溶液係藉由添加甲基異丁基酮(3.0重量)與庚烷(2.6重量)製成。使反應器內容物離心，以甲基異丁基酮/庚烷混合物(全 部)洗滌，及在真空烘箱中於60℃下乾燥，直到獲得恒定重量之經純化N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺為止。將固體使用Fitzmill磨床，利用18網目篩網，於低速下向前之鎚進行研磨(典型產率~80%)。
實例21 2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲胺基)甲基)苯甲醯胺
使用一般程序G，以使4-(BOC-胺基甲基)-2-氯-苯甲酸與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)-苯基)-4-(BOC-胺基甲基)-苯甲醯胺。將粗製反應混合物以TFA與微量水處理1小時，然後濃縮至乾涸，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)-苯基)-4-(胺基甲基)-苯甲醯胺。
使2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(胺基甲基)苯甲醯胺(80毫克，0.20毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中，並以AcOH(10微升)、聚甲醛(43毫克，0.47毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(125毫克，0.59毫莫耳)處理。在攪拌16小時後，蒸發溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機層以1N氫氧化鈉洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使粗產物藉逆相HPLC純化，以產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲胺基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)400.0(M)+ 。
實例22 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(嗎福啉基甲基)吡啶-3-羧醯胺
使6-甲基菸鹼酸(100毫克0.14毫莫耳)溶於10% AcoH/苯(1毫升)中，並以NBS(117毫克，0.18毫莫耳)與過氧化二苯甲醯(18毫克，0.07毫莫耳)處理。將反應混合物在密封微波反應器中於120℃下加熱1分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，及藉矽膠層析純化，而產生6-(溴基甲基)吡啶-3-羧酸。
按一般程序E中所述，使6-(溴基甲基)吡啶-3-羧酸偶合至4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺，而產生6-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺。
使6-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺溶於DMSO(1毫升)中，以嗎福啉(33微升)處理1小時。濃縮反應物，並使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(嗎福啉基甲基)吡啶-3-羧醯胺。MS(Q1)409.3(M)+ 。
實例23　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((嘧啶-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺
按一般程序E中所述，使4-(溴基甲基)苯甲酸偶合至4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺，而產生4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。
使4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺(85毫克)溶於DMSO(0.5毫升)中，並於150℃下在密封微波反應器中，以2-胺基吡啶(59毫克)處理5分鐘。使反應混合物濃縮，且使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，以產生純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((嘧啶-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)416.3(M)+ 。
實例24　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)吡啶-3-羧醯胺
使6-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺溶於1毫升DMSO中，並與N-甲基六氫吡一起攪拌1小時。濃縮反應物，且使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)吡啶-3-羧醯胺，為純產物。MS(Q1)422.3(M)+ 。
實例25　4-((4-乙醯基六氫吡-1-基)甲基)-N-(4-氟基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
使6-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺(85毫克)溶於DMSO(1毫升)中，並與N-乙醯基六氫吡一起攪拌1小時。濃縮反應混合物，且使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而產生4-((4-乙醯基六氫吡-1-基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)449.1(M)+ 。
實例26　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代嗎福啉基甲基)苯甲醯胺
使4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺(85毫克)溶於DMSO(1毫升)中，並與硫代嗎福啉一起攪拌1小時。濃縮反應混合物，且使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代嗎福啉基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)424.0(M)+ 。
實例27　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(嗎福啉基甲基)苯甲醯胺
使4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺(85毫克)溶於DMSO(1毫升)中，並與嗎福啉一起攪拌1小時。濃縮反應混合物，且使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(嗎福啉基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)408.4(M)+ 。
實例28　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((六氫吡啶-1-基)甲基)苯甲醯胺
使4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺(85毫克)溶於DMSO(1毫升)中，並與六氫吡啶一起攪拌1小時。濃縮反應混合物，且使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((六氫吡啶-1-基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)406.4(M)+ 。
實例29　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)苯甲醯胺
使4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺(85毫克)溶於DMSO(1毫升)中，並與甲基六氫吡一起攪拌1小時。濃縮反應混合物，且使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)421.3(M)+ 。
實例30　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲胺基)甲基)苯甲醯胺
使用程序G，以使BOC-4-(胺基甲基)苯甲酸(48毫克)與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(35毫克)偶合。將粗製反應混合物以含有微量水之TFA(1毫升)處理1小時。使反應混合物濃縮，以產生4-(胺基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。
使4-(胺基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺(80毫克)溶於DMF(5毫升)中，並以AcOH(10微升)、聚甲醛(48毫克)及三乙醯氧基硼氫化鈉(125毫克)處理16小時。濃縮反應混合物，且使粗製殘留物溶於醋酸乙酯中，並以1N氫氧化鈉洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲胺基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)365.0(M)+ 。
實例31　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-甲基丙基)胺基磺醯基]-苯甲醯胺
進行程序H，以使3-(氯基磺醯基)苯甲酸與第二-丁胺偶合，以產生3-(第二-丁基胺磺醯基)苯甲酸，使其藉逆相HPLC純化。
使用程序G，以使3-(第二-丁基胺磺醯基)苯甲酸與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(28毫克)偶合，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-甲基丙基)胺基磺醯基]-苯甲醯胺。MS(Q1)444.0(M)+ 。
實例32　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-嗎福啉基磺醯基)-苯甲醯胺
進行程序H，以使4-(氯基磺醯基)苯甲酸與嗎福啉偶合，以產生4-(嗎福啉基胺磺醯基)苯甲酸，使其藉逆相HPLC純化。
使用程序G，以使4-(嗎福啉基胺磺醯基)苯甲酸與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(34毫克)偶合，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-嗎福啉基磺醯基)-苯甲醯胺。MS(Q1)458.1(M)+ 。
實例33　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-嗎福啉基磺醯基)-苯甲醯胺
進行程序H，以使3-(氯基磺醯基)苯甲酸與嗎福啉偶合，以產生3-(嗎福啉基胺磺醯基)苯甲酸，使其藉逆相HPLC純化。
使用程序G，以使3-(嗎福啉基胺磺醯基)苯甲酸與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(25毫克)偶合，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-嗎福啉基磺醯基)-苯甲醯胺。MS(Q1)458.1(M)+ 。
實例34　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(2-羥乙基)胺基]磺醯基]-苯甲醯胺
進行程序H，以使4-(氯基磺醯基)苯甲酸與乙醇胺偶合，以產生4-(2-羥乙基胺磺醯基)苯甲酸，使其藉逆相HPLC純化。
使用程序G，以使4-(2-羥乙基胺磺醯基)苯甲酸與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(42毫克)偶合，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(2-羥乙基)胺基]磺醯基]-苯甲醯胺。MS(Q1)431.9(M)+ 。
實例35　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-羥乙基)胺基]磺醯基]-苯甲醯胺
進行程序H，以使3-(氯基磺醯基)苯甲酸與乙醇胺偶合，以產生3-(2-羥乙基胺磺醯基)苯甲酸，使其藉逆相HPLC純化。
使用程序G，以使3-(2-羥乙基胺磺醯基)苯甲酸與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(42毫克)偶合，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-羥乙基)胺基]磺醯基]-苯甲醯胺。MS(Q1)432.0(M)+ 。
實例36　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-嗎福啉基磺醯基)-苯甲醯胺
進行程序H，以使3-(氯基磺醯基)苯甲酸與六氫吡偶合，以產生3-(N-甲基六氫吡基胺磺醯基)苯甲酸，使其藉逆相HPLC純化。
使用程序G，以使3-(N-甲基六氫吡基胺磺醯基)苯甲酸與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(50毫克)偶合，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-嗎福啉基磺醯基)-苯甲醯胺。MS(Q1)471.0(M)+ 。
實例37 2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(50毫克)與2-氯基-4-甲磺醯基苯甲酸偶合，以產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)421.0(M)+ 。然後，使產物溶於1N HCl溶液中，接著以0.5N NaOH溶液自由鹼化(pH至11)。過濾所形成之沉澱物，及真空乾燥。
亦可使用程序D，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺與氯化2-氯基-4-(甲磺醯基)苯甲醯偶合，以產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺，將其藉抽氣過濾收集，並將HCl鹽以Et2 O(或替代地使用MTBE)洗滌。將此物質使用EtOAc/NaHCO3 水溶液自由鹼化，且使有機物質脫水乾燥，及濃縮成固體自由態鹼。然後，使此物質自丙酮：EtOAc(80:20，約10毫升/克)結晶，接著，使其自iPrOAc之熱漿液最後再結晶。亦可使2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺HCl鹽溶於蒸餾水中，然後以0.5N NaOH溶液自由鹼化(pH至11)，並過濾，且使沉澱物真空乾燥。
實例38　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-羧醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(40毫克)與6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-羧酸偶合，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-羧醯胺。MS(Q1)377.0(M)+ 。
實例39　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(二甲胺基)磺醯基]-苯甲醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(50毫克)與4-[(二甲胺基)磺醯基]苯甲酸偶合，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(二甲胺基)磺醯基]-苯甲醯胺。MS(Q1)416.0(M)+ 。
實例40　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲磺醯基)噻吩-2-羧醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(40毫克)與5-(甲磺醯基)噻吩-2-羧酸偶合，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲磺醯基)噻吩-2-羧醯胺。MS(Q1)393.0(M)+ 。
實例41　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(胺基磺醯基)-苯甲醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(30毫克)與4-羧基苯磺醯胺偶合，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(胺基磺醯基)-苯甲醯胺。MS(Q1)388.0(M)+ 。
實例42　2,6-二氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(50毫克)與2,6-二氯菸鹼酸偶合，以產生2,6-二氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺。MS(Q1)378.1(M)+ 。
實例43　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(50毫克)與2-氯苯甲酸偶合，以產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)343.1(M)+ 。
實例44　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-氟基吡啶-3-羧醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(50毫克)與2-氟基菸鹼酸偶合，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-氟基吡啶-3-羧醯胺。MS(Q1)328.1(M)+ 。
實例45　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基噻吩-2-羧醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(50毫克)與3-甲基-2-噻吩甲酸偶合，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基噻吩-2-羧醯胺。MS(Q1)329.0(M)+ 。
實例46　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲磺醯基)苯甲醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺與2-氯基-5-(甲烷磺醯基)苯甲酸偶合，以產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)420.95(M)+ 。
實例47 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲磺醯基)苯甲醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺與3-(甲烷磺醯基)苯甲酸偶合，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)387.2(M)+ 。
實例48 2-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(50毫克)與2-胺基菸鹼酸偶合，以產生2-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-羧醯胺。MS(Q1)325.2(M)+ 。
實例49 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯甲醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺與4-甲氧基苯甲酸偶合，以產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯甲醯胺。MS(Q1)341.2(M)+ 。
實例50　N-苄基-5-氯基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
將2-(溴基乙醯基)吡啶氫溴酸鹽(100毫克，0.36毫莫耳)在乙醇(2毫升)中之溶液，以1-苄基-2-硫脲(90毫克，0.54毫莫耳)處理。使所形成之黃色溶液濃縮，並使粗製殘留物於逆相HPLC上純化，以產生N-苄基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。
使N-苄基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(60毫克，0.23毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液冷卻至0℃，並以N-氯基琥珀醯亞胺(33毫克，0.25毫莫耳)處理，且使反應混合物溫熱至室溫。蒸發溶劑，及使產物於逆相HPLC上純化，以產生N-苄基-5-氯基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。MS(Q1)302.2(M)+ 。
實例51　4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)苯甲醯胺
將3-溴基-4-氯苯甲酸(250毫克，1.1毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液，以PyBop(550毫克，1.1毫莫耳)與DIPEA(370微升，2.1毫莫耳)處理。將反應混合物攪拌5分鐘後，添加3,5-二甲氧基丙胺酸(105毫克，0.69毫莫耳)，並將反應物攪拌16小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，且連續以0.1N HCl、0.1N氫氧化鈉及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，並使用粗製3-溴基-4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)苯甲醯胺，無需進一步純化。
使3-溴基-4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)苯甲醯胺溶於0.5M 2-吡啶基溴化鋅(2.5毫升)中，並以Pd(PPh)3 )4 (20毫克，0.02毫莫耳)處理。將反應混合物於微波反應器中在密封管中加熱至155℃，歷經20分鐘。以醋酸乙酯稀釋所形成之溶液，且以0.1N氫氧化鈉，接著以鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，並使粗製殘留物藉矽膠層析部份純化。藉由於逆相HPLC上之第二次純化，獲得純4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)苯甲醯胺。MS(Q1)369.1(M)+ 。
實例52　N-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙基)-4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺
使3,5-雙(三氟甲基)氫基桂皮酸(1.0克，3.5毫莫耳)與TEA(0.46克，4.5毫莫耳)在THF(16毫升)中之溶液冷卻至-40℃(乙醇-水/乾冰浴)。於此混合物中，逐滴添加氯甲酸異丁酯(0.56克，4.1毫莫耳)，並再持續攪拌1.5小時，同時冷卻浴之溫度係被保持在-40℃與-20℃之間。添加固體NaBH4 (0.53克，14毫莫耳)，接著為H2 O(1.3毫升)。將混濁混合物攪拌過夜，同時溫熱至室溫。在真空中濃縮後，使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以37% HCl使水層酸化至pH 1，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層相繼以飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使所形成之油藉急驟式矽膠層析純化(6:4乙醚-己烷)，而產生3-[3',5'-雙(三氟甲基)苯基]-1-丙醇。
使3-[3',5'-雙(三氟甲基)苯基]-1-丙醇(0.88克，3.2毫莫耳)與CBr4 (1.3克，4.0毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (5毫升)中，並冷卻至0℃。以三份添加三苯膦(1.3克，4.8毫莫耳)，歷經0.5小時。將混合物於0℃下攪拌10分鐘，然後以戊烷(30毫升)與飽和NaHCO3 (30毫升)稀釋。分離水層，並以乙醚洗滌，且使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化(99:1乙醚-己烷)，而產生0.8克(74%)3-[3',5'-雙(三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷。
將DMF(1毫升)中之4-氯基-3-(2'-吡啶基)苯胺(10毫克，0.05毫莫耳)、3-[3',5'-雙(三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷(34毫克，0.1毫莫耳)及K2 CO3 (14毫克，0.1毫莫耳)於100℃下攪拌過夜。以1N HCl(水溶液)使反應混合物酸化，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使粗製物藉製備型HPLC純化，而產生N-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙基)-4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺。
實例53　N-(4-氯基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將N-(4-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(~0.5毫莫耳)與5-三氟甲基-2-溴基吡啶(113毫克，0.5毫莫耳)使用於程序A中。藉矽膠層析純化(5-50%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為白色泡沫物：TLCRf=O.30(15%醋酸乙酯/己烷)；MS(Q1)460(M)+ 。
實例54N-(4-氯基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)4-(甲磺醯基)苯甲醯胺
將N-(4-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺(~1.0毫莫耳)與5-三氟甲基-2-溴基吡啶(226毫克，1毫莫耳)使用於程序A中。藉矽膠層析純化(0-10%丙酮/二氯甲烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺，為白色固體：MS(Q1)455(M)+ 。
實例55N-(4-氯基-3-(5-氯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將三氟甲烷磺酸5-氯基吡啶-2-基酯(4.12毫莫耳)與氯化三甲基錫使用於程序I中，而產生5-氯基-2-(三甲基錫烷基)吡啶。將粗製物質(~4毫莫耳)與N-(4-氯基-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(2毫莫耳)使用於程序K中。藉矽膠層析純化(0-50%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-氯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為白色固體：TLC Rf =0.48(25%醋酸乙酯/己烷)；MS(Q1)427(M)+ 。
實例56　N-(4-氯基-3-(6-氯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將三氟甲烷磺酸6-氯基吡啶-2-基酯(4.12毫莫耳)與氯化三甲基錫使用於程序I中，而產生2-氯基-6-(三甲基錫烷基)吡啶。將粗製物質(~4毫莫耳)與N-(4-氯基-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(2毫莫耳)使用於程序K中。藉矽膠層析純化(5-45%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(6-氯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為白色固體：TLC Rf =0.45(25%醋酸乙酯/己烷)；MS(Q1)426(M)+ 。
實例57　N-(4-氯基-3-(5-羥基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將3-(三異丙基矽烷基氧基)吡啶(2.66毫莫耳)與六甲基二錫烷使用於程序J中，而產生5-(三異丙基矽烷基氧基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶。將粗製物質(~0.55毫莫耳)與N-(4-氯基-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(0.17毫莫耳)使用於程序K中。藉矽膠層析純化(0-40%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-(三異丙基矽烷基氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為黃色油。將N-(4-氯基-3-(5-(三異丙基矽烷基氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(1毫莫耳)以TBAF(2毫升，1M，在THF中)，在THF(1毫升)中於23℃下處理三十分鐘，濃縮，再溶於醋酸乙酯中，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使粗製固體藉矽膠層析純化(0-10%異丙醇/二氯甲烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-羥基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為白色固體：TLC Rf =0.59(10%醋酸乙酯/己烷)；MS(Q1)408(M)+ 。
實例58　N-(4-氯基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將N-(4-氯基-3-(5-羥基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(0.12毫莫耳)與過量碘甲烷使用於程序L中。藉矽膠層析純化(0-100%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為白色固體：TLC Rf =0.57(50%醋酸乙酯/己烷)；MS(Q1)423(M)+ 。
實例59　N-(4-氯基-3-(5-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將N-(4-氯基-3-(5-羥基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(0.05毫莫耳)與過量碘化乙烷使用於程序L中。藉矽膠層析純化(0-100%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為白色固體：TLC Rf =0.64(50%醋酸乙酯/己烷)；MS(Q1)436(M)+ 。
實例60　N-(4-氯基-3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將N-(4-氯基-3-(5-羥基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(0.12毫莫耳)與過量三氟碘化乙烷使用於程序L中。藉矽膠層析純化(0-40%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為白色固體：TLC Rf =0.64(40%醋酸乙酯/己烷)；MS(Q1)490(M)+ 。
實例61　N-(4-氯基-3-(4-乙基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將N-(4-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(~1毫莫耳)與4-乙基-2-溴基吡啶(1毫莫耳)使用於程序A中。藉矽膠層析純化(0-60%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(4-乙基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為黃褐色固體：MS(Q1)419(M)+ 。
實例62　N-(4-氯基-3-(5-氟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
將N-(4-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(~1毫莫耳)與5-氟基-2-溴基吡啶(1毫莫耳)使用於程序A中。藉矽膠層析純化(5-45%醋酸乙酯/己烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-氟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為黃褐色固體：MS(Q1)409(M)+ 。
實例63　N-(4-氯基-3-(5-苯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-菸鹼醯胺
將三氟甲烷磺酸5-苯基吡啶-2-基酯(1.5毫莫耳)與氯化三甲基錫使用於程序J中，而產生5-苯基-2-(三甲基錫烷基)吡啶。將粗製物質(~1.25毫莫耳)與N-(4-氯基-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(1毫莫耳)使用於程序K中。藉矽膠層析純化(1%丙酮/二氯甲烷)，而產生N-(4-氯基-3-(5-苯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為黃褐色固體：TLC Rf =0.15(1%丙酮/二氯甲烷)；MS(Q1)467(M)+ 。
實例64　(S)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與75毫克(S)-2-甲基六氫吡，在0.75毫升丁醇中，於160℃下進行60分鐘。藉逆相HPLC純化，產生(S)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)408(M)+ 。
實例65　(R)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與75毫克(R)-2-甲基六氫吡，在0.75毫升丁醇中，於160℃下進行60分鐘。藉逆相HPLC純化，產生(R)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)408(M)+ 。
實例66　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(75毫克)與114毫克2,6-二甲基六氫吡，在1毫升丁醇中，於160℃下進行60分鐘。藉逆相HPLC純化，產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)422.1(M)+ 。
實例67 N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-3-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使320毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至400毫克4-(甲氧羰基)苯甲酸，而得4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸甲酯。然後經由程序M，使苯甲酸4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)酯水解，而得550毫克4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸。經由程序G，使50毫克4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至3-胺基吡啶。使有機層蒸發至乾涸，並於逆相HPLC上純化，而產生N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-3-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)429(M)+ 。
實例68　N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(6-甲氧基吡啶-3-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2-甲氧基-5-胺基吡啶。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(6-甲氧基吡啶-3-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)459(M)+ 。
實例69　N1 -(6-胺基吡啶-3-基)-N4 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2,5-二胺基吡啶。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N1 -(6-胺基吡啶-3-基)-N4 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)444(M)+ 。
實例70　N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-2-基甲基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2-(胺基甲基)吡啶。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-2-基甲基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)443(M)+ 。
實例71　N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -異丙基對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至異丙胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -異丙基對苯二甲醯胺。MS(Q1)394(M)+ 。
實例72　N1 -第三-丁基-N4 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至第三-丁基胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N1 -第三-丁基-N4 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)408(M)+ 。
實例73　N4 -第三-丁基-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺
使67毫升2-氯基-1,4-二甲苯與356克過錳酸鉀在1.5升H2 O中回流數小時，且藉TLC監測起始物質之消失。過濾過錳酸鉀，並使反應混合物酸化，及過濾，而產生2-氯基對苯二甲酸。於室溫下，將46.8克2-氯基對苯二甲酸以飽和HCl氣體溶液，在MeOH中處理過夜。濃縮反應混合物，使其接受鹼性處理，及乾燥，而產生2-氯基對苯二甲酸二甲酯。使20克2-氯基對苯二甲酸二甲酯在DCM中冷卻至0℃，並逐滴添加87毫升在DCM溶液中之1M BBr3 ，歷經數小時。接著，使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌，直到完成為止。在鹼性處理之後，使2-氯基-4-(甲氧羰基)苯甲酸藉ISCO Combi-Flash純化。經由程序G，使959毫克2-氯基-4-(甲氧羰基)苯甲酸偶合至750毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺。經由程序M，使1克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸甲酯水解，而得3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸。經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至第三-丁基胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N4 -第三-丁基-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)443.2(M)+ 。
實例74　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羥乙基)六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至N-(2-羥乙基)六氫吡。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羥乙基)六氫吡-J-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)499(M)+ 。
實例75　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至1-甲基六氫吡。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)469(M)+ 。
實例76　4-(4-乙醯基六氫吡-1-羰基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至1-乙醯基六氫吡。使產物於逆相HPLC上純化，而產生4-(4-乙醯基六氫吡-1-羰基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)497(M)+ 。
實例77　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(甲磺醯基)六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至1-磺醯基六氫吡。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(甲磺醯基)六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)533(M)+ 。
實例78　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(嗎福啉-4-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至嗎福啉。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(嗎福啉-4-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)456(M)+ 。
實例79　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3,5-二甲基六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2,6-二甲基六氫吡。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3,5-二甲基六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)483(M)+ 。
實例80　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-3-基甲基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至3-(胺基甲基)吡啶。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-3-基甲基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)477(M)+ 。
實例81　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-2-基甲基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2-(胺基甲基)吡啶。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-2-基甲基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)477(M)+ 。
實例82 2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-4-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至4-胺基吡啶。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(比啶-4-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)463(M)+ 。
實例83 2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-3-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至3-胺基吡啶。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-3-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)463(M)+ 。
實例84　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代嗎福啉-4-羰基)苯甲醯胺(S-氧化硫代嗎福啉)
經由程序G，使100毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至硫代嗎福啉。經由程序R，使粗製2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代嗎福啉-4-羰基)苯甲醯胺反應，以使硫代嗎福啉硫氧化，並經由逆相HPLC純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代嗎福啉-4-羰基)苯甲醯胺(其中，使硫代嗎福啉硫氧化成SO2 )。MS(Q1)504(M)+ 。
實例85　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑啶-3-羰基)苯甲醯胺(S-氧化噻唑啶)
經由程序G，使100毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至噻唑啶。經由程序R，使粗製2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑啶-3-羰基)苯甲醯胺反應，並經由逆相HPLC純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑啶-3-羰基)苯甲醯胺(其中，使噻唑啶硫氧化成SO2 )。MS(Q1)490(M)+ 。
實例86 2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1-甲基-1H-吡唑-5-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至5-胺基-1-甲基吡唑。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1-甲基-1H-吡唑-5-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)466(M)+ 。
實例87 2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(異唑-5-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至5-胺基異唑。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(異唑-5-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)463(M)+ 。
實例88 2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(4,5-二氫噻唑-2-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2-胺基-4,5-二氫噻唑。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(4,5-二氫噻唑-2-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)471(M)+ 。
實例89　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1H-咪唑-2-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2-胺基咪唑。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1H-咪唑-2-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)452(M)+ 。
實例90　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(4H-1,2,4-三唑-4-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至4-胺基-1,2,4-三唑。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(4H-1,2,4-三唑-4-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)453(M)+ 。
實例91　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(噻唑-2-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2-胺基噻唑。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(噻唑-2-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)469(M)+ 。
實例92　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1H-1,2,4-三唑-5-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至3-胺基-1,2,4-三唑。使產物於逆相HPLC上純化,而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1H-1,2,4-三唑-5-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)453(M)+ 。
實例93　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑啶-3-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至噻唑啉。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑啶-3-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)459(M)+ 。
實例94 2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(4,5-二氫唑-2-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2-胺基-4,5-二氫唑。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(4,5-二氫唑-2-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)456(M)+ 。
實例95 2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-1-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至1,4,5,6-四氫嘧啶。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-1-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)454(M)+ 。
實例96　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-酮基六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至3-酮基六氫吡。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-酮基六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)470(M)+ 。
實例97　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -甲氧基對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至N-甲基羥胺鹽酸鹽。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -甲氧基對苯二甲醯胺。MS(Q1)417(M)+ 。
實例98　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -羥基對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至羥胺鹽酸鹽。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -羥基對苯二甲醯胺。MS(Q1)403(M)+ 。
實例99　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(四氫吡咯-1-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至四氫吡咯。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(四氫吡咯-1-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)441(M)+ 。
實例100N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺醯基甲基)苯甲醯胺
根據J. Med. Chem. 1989,第32卷，第11期，第2436頁中之程序，使氯化乙烷磺醯還原成乙烷亞磺酸鈉。簡言之，將2.5毫升氯化乙烷磺醯逐滴添加至3.67克碳酸鈉與5.51克硫酸鈉在13毫升水中之溶液內。於反應完成後，蒸發水，並使固體懸浮於乙醇中，且加熱至80℃，歷經1小時，然後過濾固體。接著，使濾液蒸發，而得2.5克乙烷亞磺酸鈉。將293毫克乙烷亞磺酸鈉與230毫克(4-溴基乙基)苯甲酸甲酯在2毫升DMF中合併，及在微波反應器中加熱至120℃，歷經5分鐘。然後，將反應物以醋酸乙酯與鹽水萃取，於蒸發有機層後，獲得250毫克4-(乙基磺醯基甲基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使200毫克4-(乙基磺醯基甲基)苯甲酸甲酯水解，而得119毫克4-(乙基磺醯基甲基)苯甲酸。
經由程序G，使50毫克4-(乙基磺醯基甲基)苯甲酸與67毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合。使此產物自甲醇再結晶，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)415(M)+ 。
實例101 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺醯基甲基)苯甲醯胺
N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺醯基甲基)苯甲醯胺係使用如N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺醯基甲基)苯甲醯胺之相同程序製成，惟氯化丙烷-2-磺醯係用以取代氯化乙烷磺醯。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)429(M)+ 。
實例1022-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -乙基對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至乙胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -乙基對苯二甲醯胺。MS(Q1)415(M)+ 。
實例103(S)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -((四氫呋喃-2-基)甲基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至(S)-(+)-四氫呋喃基胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生(S)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -((四氫呋喃-2-基)甲基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)471(M)+ 。
實例104　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(3-甲氧基丙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至3-甲氧基丙胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(3-甲氧基丙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)459(M)+ 。
實例105　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(3-羥丙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至3-羥丙基胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(3-羥丙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)445(M)+ 。
實例106　(S)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1-羥丙-2-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至(S)-2-胺基-1-丙醇。使產物於逆相HPLC上純化，而產生(S)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1-羥丙-2-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)445(M)+ 。
實例107　(S)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1-甲氧基丙-2-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至(S)-1-甲氧基-2-丙胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生(S)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1-甲氧基丙-2-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)459(M)+ 。
實例108 N4 -(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至1-(3-胺基丙基)咪唑。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N4 -(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)495(M)+ 。
實例109 N4 -(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至組織胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N4 -(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)481(M)+ 。
實例110　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -甲基對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至甲胺鹽酸鹽。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -甲基對苯二甲醯胺。MS(Q1)401(M)+ 。
實例1112-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 ,N4 -二乙基對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至二乙胺鹽酸鹽。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 ,N4 -二乙基對苯二甲醯胺。MS(Q1)443(M)+
實例112 (S)-2-氯-N1-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥丙基)-對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至(S)-1-胺基-2-丙醇。使產物於逆相HPLC上純化，而產生(S)-2-氯-N1-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥丙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)444(M)+ 。
實例113 2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-甲氧基乙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2-甲氧基乙胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-甲氧基乙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)444(M)+ 。
實例114 2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1-甲基六氫吡啶-4-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至4-胺基-1-甲基六氫吡啶。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1-甲基六氫吡啶-4-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)483(M)+ 。
實例1152-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(3-(二乙胺基)丙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至N,N-二乙基丙二胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(3-(二乙胺基)丙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)499(M)+ 。
實例1162-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至N-(2-胺基乙基)四氫吡咯。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)483(M)+ 。
實例117　N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 ,N4 ,2-三甲基對苯二甲醯胺
於密封管中，使1.94克2-溴基對苯二甲酸二甲酯溶於4毫升HMPA中，並以氮脫氣，然後添加1.1毫升四甲基錫與0.077克肆三苯膦鈀。於密封管件後，將反應物加熱至65℃，歷經16小時。接著，使反應物於乙醚與水中進行分液處理，且萃取。將有機層以5%氫氧化銨、1N HCl、再一次以5%氫氧化銨及最後以水洗滌。經過硫酸鈉過濾溶劑，及蒸發，獲得1.44克粗製2-甲基對苯二甲酸二甲酯。經由程序M，使210毫克2-甲基對苯二甲酸二甲酯水解，而得4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸。進行矽膠層析(0%至70% EtOAc梯度液在己烷中)，而產生115毫克4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸。然後經由程序G，使4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸偶合至二甲胺鹽酸鹽。接著，經由程序M，使粗製4-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯甲酸甲酯水解，獲得110毫克4-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯甲酸。經由程序G，使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至110毫克4-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基苯甲酸，而產生N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 ,N4 ,2-三甲基對苯二甲醯胺。MS(Q1)394(M)+ 。
實例118　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -丙基對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至丙胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -丙基對苯二甲醯胺。MS(Q1)430(M)+ 。
實例119　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-羥乙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至丙醇胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-羥乙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)428(M)+ 。
實例1202-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至氯化銨。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)386(M)+ 。
實例121N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲醯胺
使用程序G，以使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(50毫克)與4-(1H-四唑-1-基)苯甲酸偶合，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲醯胺。MS(Q1)421.0(M)+ 。
實例122　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至1-乙基六氫吡。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)483(M)+ 。
實例1232-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至Boc-六氫吡。使有機層蒸發至乾涸，並以TFA處理。1小時後，移除TFA，且使粗製物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(六氫吡-1-羰基)苯甲醯胺。MS(Q1)455(M)+ 。
實例1242-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2,2,2-三氟乙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使75毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2,2,2-三氟乙胺。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2,2,2-三氟乙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)469(M)+ 。
實例125　6-(2-(1H-咪唑-5-基)乙胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與100毫克組織胺，在丁醇(0.5毫升)中進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生6-(2-(1H-咪唑-5-基)乙胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺。MS(Q1)419(M)+ 。
實例126　6-(4-乙醯基六氫吡-1-基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與0.12毫升乙醯基六氫吡，在丁醇(0.5毫升)中進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生6-(4-乙醯基六氫吡-1-基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺。MS(Q1)436(M)+ 。
實例127　6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與125毫克1-(3-胺基丙基)咪唑，在丁醇(0.5毫升)中進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺。MS(Q1)433(M)+ 。
實例128　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-(2-酮基四氫吡咯-1-基)丙胺基)菸鹼醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與0.42毫升1-(3-胺基丙基)-2-四氫吡咯酮，在丁醇(0.5毫升)中進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-(2-酮基四氫吡咯-1-基)丙胺基)菸鹼醯胺。MS(Q1)450(M)+ 。
實例129 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-嗎福啉基丙胺基)菸鹼醯胺
程序F係使用N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯基-3-羧醯胺(50毫克)與0.14毫升N-(3-胺基丙基)嗎福啉，在丁醇(0.5毫升)中進行。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-嗎福啉基丙胺基)菸鹼醯胺。MS(Q1)452(M)+ 。
實例130N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-羧醯胺
經由程序G，使50毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至苯并-1,2,3-噻二唑-5-羧酸。使粗產物經由逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-羧醯胺。MS(Q1)367(M)+ 。
實例131 2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -((1S,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使60毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至(1S,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -((1S,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)518.2(M)+ 。
實例1322-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -((1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使60毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至(1R,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -((1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)518.2(M)+ 。
實例133N4 -苄基-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-羥乙基)-對苯二甲醯胺
經由程序G，使40毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2-(苄胺基)乙醇。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生N4 -苄基-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-羥乙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)520(M)+ 。
實例1342-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -甲基-N4 -(吡啶-2-基甲基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使40毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -甲基-N4 -(吡啶-2-基甲基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)491(M)+ 。
實例135　N4 -苄基-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -甲基對苯二甲醯胺
經由程序G，使40毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至N-甲基-1-苯基甲胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生N4 -苄基-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -甲基對苯二甲醯胺。MS(Q1)490.1(M)+ 。
實例136　N4 -(2-胺基苄基)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使60毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至N1 -苯基乙烷-1,2-二胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生N4 -(2-胺基苄基)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)491(M)+ 。
實例137　N4 -苄基-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使60毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至苄胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生N4 -苄基-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)476(M)+ 。
實例138　(R)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-羥基-1-苯基乙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使60毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至(R)-2-煅基-2-苯基乙醇。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生(R)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-羥基-1-苯基乙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)506(M)+ 。
實例139N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基-1,4-二氮七圜烷-1-基)菸鹼醯胺
經由程序F，使50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺與1-甲基-1,4-二氮七圜烷反應。使反應物蒸發至乾涸，並於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基-1，4-二氮七圜烷-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)422(M)+ 。
實例140　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1,4-二氮七圜烷-1-基)菸鹼醯胺
經由程序F，使50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺與1,4-二氮七圜烷反應。使反應物蒸發至乾涸，並於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1,4-二氮七圜烷-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)408(M)+ 。
實例141　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-(苯基胺基)乙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使62毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至N1 -苯基乙烷-1,2-二胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-(苯基胺基)乙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)505.1(M)+ 。
實例142　(S)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羥基-1-苯基乙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使62毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至(S)-2-胺基-2-苯基乙醇。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生(S)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-羥基-1-苯基乙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)506(M)+ 。
實例1432-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1-苯基乙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使62毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至1-苯基乙胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1-苯基乙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)490.1(M)+ 。
實例1442-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(4-(甲磺醯基)苄基)-對苯二甲醯胺
經由程序G，使62毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至(4-(甲磺醯基)苯基)甲胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(4-(甲磺醯基)苄基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)554(M)+ 。
實例145　N-(3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基)甲基吡啶醯胺
經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-((第三-丁氧羰基胺基)甲基)-2-氯苯甲酸，而產生3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基胺基甲酸第三-丁酯。接著，將3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基胺基甲酸第三-丁酯以二氧陸圜中之4N HCl處理，以移除Boc保護基，並形成4-(胺基甲基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺之HCl鹽。經由程序G，使54毫克粗製4-(胺基甲基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺之HCl鹽偶合至吡啶羧酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N-(3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基)甲基吡啶醯胺。MS(Q1)477.3(M)+ 。
實例146　N-(4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基)甲基吡啶醯胺
經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-((第三-丁氧羰基胺基)甲基)苯甲酸，而產生4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基胺基甲酸第三-丁酯。接著，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基胺基甲酸第三-丁酯以二氧陸圜中之4N HCl處理，以移除Boc保護基，並形成4-(胺基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺之HCl鹽。經由程序G，使50毫克粗製4-(胺基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺之HCl鹽偶合至吡啶羧酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基)甲基吡啶醯胺。MS(Q1)443.3(M)+ 。
實例147N5 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2 -異丙基吡啶-2,5-二羧醯胺
經由程序G，使250毫克5-(甲氧羰基)吡啶羧酸偶合至異丙胺。經由程序M，使粗製6-(異丙基胺甲醯基)菸鹼酸甲酯水解，而產生227毫克6-(異丙基胺甲醯基)菸鹼酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至6-(異丙基胺甲醯基)菸鹼酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N5 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2 -異丙基吡啶-2,5-二羧醯胺。MS(Q1)395.1(M)+ 。
實例148　N2 -第三-丁基-N5 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2,5-二羧醯胺
經由程序G，使250毫克5-(甲氧羰基)吡啶羧酸偶合至第三-丁基胺。經由程序M，使粗製6-(第三-丁基胺甲醯基)菸鹼酸甲酯水解，而產生250毫克6-(第三-丁基胺甲醯基)菸鹼酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至6-(第三-丁基胺甲醯基)菸鹼酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N2 -第三-丁基-N5 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2,5-二羧醯胺。MS(Q1)409(M)+ 。
實例149　N5 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2 -(吡啶-2-基甲基)吡啶-2,5-二羧醯胺
經由程序G，使250毫克5-(甲氧羰基)吡啶羧酸偶合至吡啶-2-基甲胺。經由程序M，使粗製6-(吡啶-2-基甲基胺甲醯基)菸鹼酸甲酯水解，而產生250毫克6-(吡啶-2-基甲基胺甲醯基)菸鹼酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至6-(吡啶-2-基甲基胺甲醯基)菸鹼酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N5 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2 -(吡啶-2-基甲基)吡啶-2,5-二羧醯胺。MS(Q1)444.1(M)+ 。
實例150 N2 -苄基-N5 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2,5-二羧醯胺
經由程序G，使250毫克5-(甲氧羰基)吡啶羧酸偶合至苄胺。經由程序M，使粗製6-(苄基胺甲醯基)菸鹼酸甲酯水解，而產生300毫克6-(苄基胺甲醯基)菸鹼酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至6-(苄基胺甲醯基)菸鹼酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N2 -苄基-N5 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2,5-二羧醯胺。MS(Q1)443.1(M)+ 。
實例151 N5 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2 -(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2,5-二羧醯胺
經由程序G，使250毫克5-(甲氧羰基)吡啶羧酸偶合至6-甲氧基吡啶-3-胺。經由程序M，使粗製6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺甲醯基)菸鹼酸甲酯水解，而產生196毫克6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺甲醯基)菸鹼酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺甲醯基)菸鹼酸。使粗產物再結晶，而產生純N5 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2 -(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2,5-二羧醯胺。MS(Q1)460(M)+ 。
實例1522-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-對苯二甲醯胺
於室溫下，將1.5毫升THF中之2.5毫升偶氮二羧酸二異丙酯逐滴添加至250毫克(6-甲基吡啶-2-基)甲醇、2.8克三苯膦及1.6克異吲哚啉-1,3-二酮在無水THF中之溶液內。將反應物攪拌2小時，且藉TLC監測。於完成時，使溶劑濃縮，將粗製物質在水與氯仿中萃取3次，並以硫酸鎂脫水乾燥。使粗製物經由ISCO Combi-Flash純化，而產生2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮。將350毫克2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮以440微升肼單水合物，在EtOH中處理，及回流數小時，而產生(6-甲基吡啶-2-基)甲胺。使粗製(6-甲基吡啶-2-基)甲胺蒸發，且經由程序G，直接偶合至50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -((6-甲基吡啶-2-基)甲基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)491.1(M)+ 。
實例153 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-羥丙基磺醯基)甲基)苯甲醯胺
經由程序Q，使1克4-(溴基甲基)苯甲酸甲酯與1-巰基丙-2-醇反應。使1克4-((2-羥丙基硫基)甲基)苯甲酸甲酯，在DCM中，於-78℃下，以2克MCPBA氧化，以形成粗製4-((2-羥丙基磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯。使反應物蒸發，並藉ISCO Combi-Flash純化，而產生567毫克純4-((2-羥丙基磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯，接著，經由程序M，使其水解，獲得328毫克4-((2-羥丙基磺醯基)甲基)苯甲酸。經由程序G，使50毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-((2-羥丙基磺醯基)甲基)苯甲酸。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-羥丙基磺醯基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)445.3(M)+ 。
實例154 (R)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-羥丙基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使100毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至(R)-2-胺基-2-苯基乙醇。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生(R)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-羥丙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)444.3(M)+ 。
實例155N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲胺基)乙基磺醯基)甲基)-苯甲醯胺
經由程序E，使500毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(溴基甲基)苯甲酸。經由程序Q，使170毫克4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺與2-(二甲胺基)乙硫醇鹽酸鹽反應。經由程序R，使140毫克粗製N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲胺基)乙硫基)甲基)苯甲醯胺與生氧劑(oxone)反應。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲胺基)乙基磺醯基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)458.3(M)+ 。
實例1562-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(6-甲氧基吡啶-3-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至6-甲氧基吡啶-3-胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(6-甲氧基吡啶-3-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)493(M)+ 。
實例157　N4 -(6-胺基吡啶-3-基)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至吡啶-2,5-二胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生N4 -(6-胺基吡啶-3-基)-2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)478(M)+ 。
實例158　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(6-氯基吡啶-3-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至6-氯基吡啶-3-胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(6-氯基吡啶-3-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)497(M)+ 。
實例1592-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-2-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至吡啶-2-胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(吡啶-2-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)463(M)+ 。
實例1602-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(六氫吡啶-4-基甲基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至六氫吡啶-4-基甲胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(六氫吡啶-4-基甲基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)483(M)+ 。
實例1612-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)480(M)+ 。
實例1622-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-(甲磺醯基)乙基)-對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至2-(甲磺醯基)乙胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -(2-(甲磺醯基)乙基)對苯二甲醯胺。MS(Q1)492(M)+ 。
實例163　2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -異丙基對苯二甲醯胺
經由程序G，使50毫克3-氯基-4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲酸偶合至異丙胺。使粗產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 -異丙基對苯二甲醯胺。MS(Q1)428(M)+ 。
實例1642-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基-磺醯胺基)苯甲醯胺
於100毫升EtOH中之5克2-氯基-4-硝基苯甲酸甲酯內，分次添加20克氯化錫(II)。將反應物加熱至55℃，並藉TLC監測，直到完成為止。使溶劑濃縮，且在具有TEA之醋酸乙酯與水中進行萃取，以減少乳化液。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3.9克4-胺基-2-氯基苯甲酸甲酯。使1克4-胺基-2-氯基苯甲酸甲酯與485微升吡啶在DCM中一起冷卻至0℃，然後，逐滴添加氯化甲烷磺醯。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。使溶劑濃縮，且使粗製物質溶於醋酸乙酯中，並以飽和重碳酸鹽溶液，接著以鹽水萃取。使粗製物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1.54克2-氯基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。將107微升1-溴基-2-甲氧基乙烷與556毫克碳酸銫添加至DMF中之150毫克2-氯基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯內，並於室溫下攪拌16小時。將反應混合物在醋酸乙酯中以飽和重碳酸鹽萃取兩次，且以鹽水一次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2-氯基-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使182毫克2-氯基-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯水解，而產生169毫克粗製2-氯基-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸。經由程序G，使65毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)494(M)+ 。
實例165 4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
將200微升1-(2-溴基乙基)-1H-吡咯與556毫克碳酸銫添加至DMF中之150毫克2-氯基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯內，並於室溫下攪拌16小時。將反應混合物在醋酸乙酯中以飽和重碳酸鹽萃取兩次，且以鹽水一次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-2-氯基苯甲酸甲酯。經由程序M，使230毫克4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-2-氯基苯甲酸甲酯水解，而產生221毫克粗製4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-2-氯苯甲酸。
經由程序G，使64毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-2-氯苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)529(M)+ 。
實例166 2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-異丁基甲基磺醯胺基)-苯甲醯胺
將175微升1-碘基-2-甲基丙烷與740毫克碳酸銫添加至2毫升DMF中之200毫克2-氯基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯內，並在微波中於140℃下攪拌30分鐘。將反應混合物在醋酸乙酯中以水萃取兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及在ISCO Combi-Flash上純化，而得2-氯基-4-(N-異丁基甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使120毫克2-氯基-4-(N-異丁基甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯水解，而產生110毫克粗製2-氯基-4-(N-異丁基甲基磺醯胺基)苯甲酸。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(N-異丁基甲基磺醯胺基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-異丁基甲基磺醯胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)492(M)+ 。
實例1672-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-嗎福啉基乙基)甲基-磺醯胺基)苯甲醯胺
將1.2克4-(2-氯乙基)嗎福啉與2.5克碳酸銫添加至7毫升DMF中之334毫克2-氯基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯內，並在微波中於150℃下攪拌30分鐘。將反應混合物在醋酸乙酯中以水萃取兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，而得粗製2-氯基-4-(N-(2-嗎福啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使476毫克2-氯基-4-(N-(2-嗎福啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯水解，及藉逆相HPLC純化，而產生460毫克粗製2-氯基-4-(N-(2-嗎福啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸。經由程序G，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(N-(2-嗎福啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-嗎福啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)549(M)+ 。
實例168 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序M，使410毫克2-甲基對苯二甲酸二甲酯水解，並藉ISCO Combi-Flash純化，而得4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸。使255毫克4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸在2毫升THF中冷卻至0℃，然後，逐滴添加2.6毫升1M BH3 -THF複合物在THF中之溶液。接著移除冰浴，且將反應物在室溫下攪拌，直到藉TLC，反應陷入~50%完成下為止。使反應物再冷卻至0℃，及逐滴添加另外2.6毫升BH3 -THF，然後移除冰浴。於完成時，使反應物再冷卻至0℃，並以3N HCl逐滴使反應淬滅。將水層以醋酸乙酯萃取2次，接著，將有機層以重碳酸鹽溶液與鹽水萃取一次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(羥甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。使220毫克4-(羥甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯在5毫升DCM中冷卻至0℃，然後添加260毫克三苯膦與395毫克NBS。使反應物濃縮，並經由ISCO Combi-Flash直接地純化，獲得純4-(溴基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。經由程序O，使255毫克4-(溴基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯反應，而得2-甲基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸甲酯。然後，經由程序M，在加熱至45℃時，使250毫克2-甲基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸甲酯水解1小時，獲得2-甲基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸。經由程序G，使202毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-甲基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)415(M)+ 。
實例1692-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基-磺醯胺基)苯甲醯胺
將78微升碘甲烷與447毫克碳酸銫添加至3毫升DMF中之300毫克2-氯基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯內，並於室溫下攪拌16小時。將反應混合物在醋酸乙酯中以飽和重碳酸鹽萃取兩次，且以鹽水一次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製2-氯基-4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使295毫克2-氯基-4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯水解，而產生249毫克2-氯基-4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲酸。
經由程序G，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)450(M)+ 。
實例170N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-酮基六氫吡-1-基)甲基)苯甲醯胺
使500毫克4-(溴基甲基)苯甲酸甲酯與480毫克3-酮基六氫吡-1-羧酸第三-丁酯及1克碳酸銫，在9毫升DMF中，於45℃下反應。於完成時，將反應物在醋酸乙酯中以飽和重碳酸鹽萃取2次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(4-(甲氧羰基)苄基)-3-酮基六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。經由程序M，使613毫克4-(4-(甲氧羰基)苄基)-3-酮基六氫吡-1-羧酸第三-丁酯水解，而得4-((4-(第三-丁氧羰基)-2-酮基六氫吡-1-基)甲基)苯甲酸。經由程序G，使200毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-((4-(第三-丁氧羰基)-2-酮基六氫吡-1-基)甲基)苯甲酸。將粗產物在醋酸乙酯中以飽和重碳酸鹽萃取兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製4-(4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基)-3-酮基六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。接著，將4N HCl添加至粗製4-(4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基)-3-酮基六氫吡-1-羧酸第三-丁酯中，及濃縮，而得N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-酮基六氫吡-1-基)甲基)苯甲醯胺之HCl鹽。使反應物藉逆相HPLC純化，獲得純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-酮基六氫吡-1-基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)421.3(M)+ 。
實例171N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-2-酮基六氫吡-1-基)甲基)苯甲醯胺
於200毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-酮基六氫吡-1-基)甲基)苯甲醯胺之HCl鹽中，添加DMF中之1毫升2%AcOH內之55毫克聚甲醛與185毫克三乙醯氧基硼氫化鈉。於完成後，將反應物在醋酸乙酯中以重碳酸鹽與鹽水萃取一次，以硫酸鎂脫水乾燥，濃縮，及藉逆相HPLC純化，獲得純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-2-酮基六氫吡-1-基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)435.3(M)+ 。
實例1722-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4，5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺
使100毫克粗製4-(胺基甲基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺之HC1鹽與72毫克1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑及100微升DIPEA，在500微升D M F中，於微波中，在150℃下反應5分鐘。使粗產物濃縮至乾涸，並藉逆相HPLC純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)440(M)+ 。
實例173N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺
使100毫克粗製之HC1鹽4-(胺基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺與80毫克1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑及110微升DIPEA，在1毫升DMF中，於微波中，在150℃下反應5分鐘。使粗產物濃縮至乾涸，並藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4，5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)406(M)+ 。
實例174　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((吡啶-2-基磺醯基)甲基)苯甲醯胺
經由程序Q，使500毫克4-(溴基甲基)苯甲酸甲酯與吡啶-2-硫醇反應。經由程序R，使260毫克4-((吡啶-2-基硫基)甲基)苯甲酸甲酯反應，獲得4-((吡啶-2-基磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使275毫克4-((吡啶-2-基磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯水解，而得4-((吡啶-2-基磺醯基)甲基)苯甲酸。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-((吡啶-2-基磺醯基)甲基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((吡啶-2-基磺醯基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)464.1(M)+ 。
實例175　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲醯胺
使500毫克4-(甲胺基)苯甲酸甲酯與270微升吡啶在DCM中一起冷卻至0℃，然後逐滴添加260微升氯化甲烷磺醯。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。使溶劑濃縮，且使粗製物質溶於醋酸乙酯中，且以0.1N NaOH溶液萃取兩次。使粗製物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使698毫克4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯水解，而得4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲酸。經由程序G，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)416.3(M)+ 。
實例176　2-溴-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序N，使1.2克2-溴基-4-甲基苯甲酸溴化。經由程序E，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至160毫克2-溴基-4-(溴基甲基)苯甲酸。經由程序O，使213毫克2-溴基-4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺反應，而得2-溴-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺，使其藉逆相HPLC純化，而得純2-溴-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)481.2(M)+ 。
實例1774-((4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
經由程序Q，使500毫克4-(溴基甲基)苯甲酸甲酯與4H-1,2,4-三唑-3-硫醇反應。接著，經由程序R，使542毫克4-((4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)甲基)苯甲酸甲酯反應，獲得4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯與4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯之大約1:9混合物。經由程序M，使467毫克混合物水解，而得4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)苯甲酸與4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)苯甲酸。經由程序G，使107毫克4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)苯甲酸與4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)苯甲酸之混合物偶合至75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺。將混合物在逆相HPLC上分離，獲得4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)438.1(M)+ 。
實例178 4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-苯甲醯胺
經由程序G，使107毫克4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)苯甲酸與4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)苯甲酸之混合物偶合至75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺。將混合物在逆相HPLC上分離，獲得4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)454.3(M)+ 。
實例179N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)-甲基)苯甲醯胺
經由程序Q，使500毫克4-(溴基甲基)苯甲酸甲酯與4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇反應。接著，經由程序R，使804毫克4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)甲基)苯甲酸甲酯反應，獲得4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯與4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)苯甲酸甲酯之大約1:9混合物。經由程序M，使740毫克之混合物水解，而得4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)苯甲酸與4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)苯甲酸。經由程序G，使114毫克4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)苯甲酸與4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)苯甲酸之混合物偶合至75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺。將混合物在逆相HPLC上分離，獲得N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)452.3(M)+ 。
實例180N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)-甲基)苯甲醯胺
經由程序G，使114毫克4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亞磺醯基)甲基)苯甲酸與4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)苯甲酸之混合物偶合至75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺。將混合物在逆相HPLC上分離，獲得N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺醯基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)468.1(M)+ 。
實例181N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序O，使300毫克3-(溴基甲基)苯甲酸甲酯反應，而得3-(甲磺醯基甲基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使230毫克3-(甲磺醯基甲基)苯甲酸甲酯反應，獲得3-(甲磺醯基甲基)苯甲酸。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至3-(甲磺醯基甲基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)401(M)+ 。
實例182N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序N，使900毫克2-甲氧基-4-甲基苯甲酸溴化，而得4-(溴基甲基)-2-甲氧基苯甲酸。經由程序E，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至132毫克4-(溴基甲基)-2-甲氧基苯甲酸。經由程序O，使211毫克4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺反應，並藉逆相HPLC純化，而產生純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)431(M)+ 。
實例183N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-(甲磺醯基)乙基)苯甲醯胺
經由程序E，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至93毫克4-(1-溴基乙基)苯甲酸。經由程序O，使153毫克4-(1-溴基乙基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺反應，並藉逆相HPLC純化，獲得純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-(甲磺醯基)乙基)苯甲醯胺。MS(Q1)415.3(M)+ 。
實例184　4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基(甲基)次膦酸乙酯
使90毫克4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺與45微升甲基亞膦酸二乙酯，在微波中，於120℃下反應5分鐘。使反應物蒸發至乾涸，並藉逆相HPLC純化，獲得純4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苄基(甲基)次膦酸乙酯。MS(Q1)429(M)+ 。
實例185　N-(4-氯基-3-(5-(羥甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基-甲基)苯甲醯胺
經由程序B，使75毫升(5-甲基吡啶-2-基)溴化鋅(II)與4克1-氯基-2-碘基-4-硝基苯反應。於5毫升硫酸中之935毫克2-(2-氯基-5-硝基苯基)-5-甲基吡啶內，慢慢添加2.25克氧化鉻(III)，並將反應物在室溫下攪拌數小時，直到完成為止。添加冰水，以稀釋反應物，且將水層以醋酸乙酯萃取3次。合併有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得6-(2-氯基-5-硝基苯基)菸鹼酸。使704毫克6-(2-氯基-5-硝基苯基)菸鹼酸，於20毫升MeOH中，以3.1毫升在二氧陸圜中之4N HCl酯化。濃縮反應物，並使其接受鹼性處理，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得6-(2-氯基-5-硝基苯基)菸鹼酸甲酯。將681毫克6-(2-氯基-5-硝基苯基)菸鹼酸甲酯，在25毫升EtOH中，以2.1克氯化錫(II)與1毫升HCl處理。於完成時，使EtOH濃縮，且將反應物以具有TEA之醋酸乙酯與水萃取，以減少乳化液。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製6-(5-胺基-2-氯苯基)菸鹼酸甲酯。經由程序G，使296毫克6-(5-胺基-2-氯苯基)菸鹼酸甲酯偶合至266毫克4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸。在0℃下，於20毫升EtOH中之518毫克6-(2-氯基-5-(4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺基)苯基)菸鹼酸甲酯內，慢慢添加640毫克硼氫化鈉。接著，使反應物回流1小時，直到完成為止，以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉逆相HPLC純化，獲得純N-(4-氯基-3-(5-(羥甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)431.1(M)+ 。
實例186菸鹼酸6-(2-氯基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)菸醯胺基)苯基)酯
經由程序D，將200毫克6-(5-胺基-2-氯苯基)菸鹼酸甲酯以255微升氯化2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯處理，並藉逆相HPLC純化，獲得純菸鹼酸6-(2-氯基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)菸醯胺基)苯基)酯。MS(Q1)450(M)+ 。
實例187　N-(4-氯基-3-(5-(羥甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在0℃下，於5毫升EtOH中之110毫克6-(2-氯基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)菸醯胺基)苯基)菸鹼酸甲酯內，慢慢添加148毫克硼氫化鈉。接著，使反應物回流1小時，直到完成為止，以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉逆相HPLC純化，獲得純N-(4-氯基-3-(5-(羥甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺。MS(Q1)422.1(M)+ 。
實例188　N-(4-氯基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
經由程序M，使120毫克菸鹼酸6-(2-氯基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)菸醯胺基)苯基)酯水解。經由程序G，使112毫克6-(2-氯基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)菸醯胺基)苯基)菸鹼酸偶合至甲胺鹽酸鹽，並藉逆相HPLC純化，獲得純N-(4-氯基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺。MS(Q1)449(M)+ 。
實例189 2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2,2,2-三氟乙胺基)甲基)苯甲醯胺
在-78℃下，於350毫升DCM中之24.9克2-氯基-4-(甲氧羰基)苯甲酸與2毫升硫酸內，添加異丁烯氣體，直到使溶劑飽和為止，且牢固地加蓋。使其在室溫下進行數天，並再冷卻至-78℃，然後移除罩蓋。濃縮溶劑，以醋酸乙酯與重碳酸鹽萃取，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得31.4克2-氯基對苯二甲酸1-第三-丁基4-甲酯。經由程序M，使3.35克2-氯基對苯二甲酸1-第三-丁基4-甲酯水解。使2.5克4-(第三-丁氧羰基)-3-氯苯甲酸在25毫升THF中冷卻至0℃，接著逐滴添加19.5毫升1M BH3 -THF複合物在THF中之溶液。然後移除冰浴，且將反應物在室溫下攪拌，直到藉TLC，反應陷入~50%完成下為止。使反應物再冷卻至0℃，及逐滴添加另外19.5毫升BH3 -THF，接著移除冰浴。於完成時，使反應物再冷卻至0℃，並以3N HCl逐滴使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取水層兩次，然後，將有機層以重碳酸鹽溶液與鹽水萃取一次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2-氯基-4-(羥甲基)苯甲酸第三-丁酯。使564毫克2-氯基-4-(羥甲基)苯甲酸第三-丁酯在5毫升DCM中冷卻至0℃，然後添加665毫克三苯膦與417毫克NBS。使反應物濃縮，並經由ISCO Combi-Flash直接地純化，獲得純2-氯基-4-(羥甲基)苯甲酸第三-丁酯。經由程序P，使147毫克4-(溴基甲基)-2-氯基苯甲酸第三-丁酯與2,2,2-三氟乙胺在DMSO中反應。於45℃下，將141毫克2-氯基-4-((2,2,2-三氟乙胺基)甲基)苯甲酸第三-丁酯以二氧陸圜中之4N HCl處理，及濃縮，而得2-氯基-4-((2,2,2-三氟乙胺基)甲基)苯甲酸。經由程序G，使50毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至75毫克2-氯基-4-((2,2,2-三氟乙胺基)甲基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，獲得純2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2,2,2-三氟乙胺基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)454.6(M)+ 。
實例190 2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序O，使3.01克4-(溴基甲基)-2-氯基苯甲酸第三-丁酯反應，而得2-氯基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸第三-丁酯。於45℃下，將1.2克2-氯基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸第三-丁酯以10毫升在二氧陸圜中之4N HCl處理，並濃縮，於完成時，獲得粗製2-氯基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸。經由程序G，使775毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至1克2-氯基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，獲得純2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)435(M)+ 。
實例191N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺醯胺基)菸鹼醯胺
經由程序F，使100毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺與甲烷磺醯胺及108微升2-第三-丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基-全氫-1,3,2-二氮磷烷反應。使粗製反應物濃縮至乾涸，並藉逆相HPLC純化，獲得純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺醯胺基)菸鹼醯胺。MS(Q1)403(M)+ 。
實例1924-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
經由程序P，使88毫克4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺偶合至45毫克1H-1,2,4-三唑。使反應物蒸發至乾涸，並藉逆相HPLC純化，而產生4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)390(M)+ 。
實例193　4-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
經由程序P，使88毫克4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺偶合至40微升1H-1,2,3-三唑。使反應物蒸發至乾涸，並藉逆相HPLC純化，而產生4-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)390.1(M)+ 。
實例194　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯胺
經由程序P，使70毫克4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺偶合至50毫克3,5-二甲基-1H-吡唑。使反應物蒸發至乾涸，並藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)417.3(M)+ 。
實例195　4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
經由程序P，使70毫克4-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺偶合至36毫克1H-吡唑。使反應物蒸發至乾涸，並藉逆相HPLC純化，而產生4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)389.3(M)+ 。
實例196N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲磺醯基甲基)菸鹼醯胺
經由程序N，使1.2克6-甲基菸鹼酸溴化，獲得6-(溴基甲基)菸鹼酸。經由程序E，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至87毫克6-(溴基甲基)菸鹼酸。經由程序O，使145毫克6-(溴基甲基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺反應，並藉逆相HPLC純化，而產生純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲磺醯基甲基)菸鹼醯胺。MS(Q1)402(M)+ 。
實例197N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺
經由程序G，使240毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至207毫克4-氰苯甲酸。於10毫升EtOH中之445毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲醯胺與2.5毫升DIPEA內，添加793毫克羥胺鹽酸鹽，並加熱至60℃，直到反應已完成為止。接著，使溶劑蒸發，在醋酸乙酯中以水萃取兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉逆相HPLC純化，獲得純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)367.4(M)+ 。
實例198 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲氧基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺
使100毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺在1.5毫升二氧陸圜中冷卻至0℃。慢慢添加5毫升2N NaOH，接著逐滴添加33微升硫酸二甲酯。移除冰浴，並將反應物於室溫下攪拌1小時。隨後，使反應物蒸發，且在醋酸乙酯中以水萃取兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生純N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲氧基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)381(M)+ 。
實例199 N-(4-氯基-3-(4-(羥甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
經由程序B，使75毫升(4-甲基吡啶-2-基)溴化鋅(II)與4克1-氯基-2-碘基-4-硝基苯反應。於1.5毫升硫酸中之300毫克2-(2-氯基-5-硝基苯基)-4-甲基吡啶內，慢慢添加362毫克氧化鉻(III)，並將反應物在室溫下攪拌數小時，直到完成為止。添加冰水，以稀釋反應物，且將水層以醋酸乙酯萃取3次。合併有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得2-(2-氯基-5-硝基苯基)異菸鹼酸。使300毫克2-(2-氯基-5-硝基苯基)異菸鹼酸，以750微升在二氧陸圜中之4N HCl，於10毫升MeOH中，在55℃下酯化16小時。濃縮反應物，並使其接受鹼性處理，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2-(2-氯基-5-硝基苯基)異菸鹼酸甲酯。將259毫克2-(2-氯基-5-硝基苯基)異菸鹼酸甲酯以200毫克氯化錫(II)與500微升HCl，在10毫升EtOH中處理。於完成時，使EtOH濃縮，及將反應物以具有TEA之醋酸乙酯與水萃取，以減少乳化液。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製2-(5-胺基-2-氯苯基)異菸鹼酸甲酯。經由程序D，將240毫克2-(5-胺基-2-氯苯基)異菸鹼酸甲酯，以204微升氯化2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯處理。在0℃下，於5毫升EtOH中之100毫克2-(2-氯基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)菸醯胺基)苯基)異菸鹼酸甲酯內，慢慢添加135毫克硼氫化鈉。接著，使反應物回流1小時，直到完成為止，以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉逆相HPLC純化，獲得純N-(4-氯基-3-(4-(羥甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺。MS(Q1)422.1(M)+ 。
實例200　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基醯胺)苯甲醯胺
經由程序G，使300毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至270毫克4-硝基苯甲酸。於10毫升EtOH中之2.5毫升HCl內之520毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-硝基苯甲醯胺中，添加1.3克氯化錫(II)，並於55℃下攪拌。於完成時，使反應物濃縮，並以具有TEA之水中之醋酸乙酯萃取，以減少乳化液。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。使100毫克4-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺與30微升氯化甲烷磺醯及90微升DIPEA在500微升DCM中反應。蒸發反應混合物，使其接受鹼性處理條件，及藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基醯胺)苯甲醯胺。MS(Q1)402(M)+ 。
實例201N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯甲醯胺
使151毫克4-胺基-N-(-4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺與105微升氯化丙烷-2-磺醯及205微升DIPEA在500微升DCM中反應。蒸發反應混合物，使其接受鹼性處理條件，及藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)430(M)+ 。
實例202N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序O，使1克4-(溴基甲基)苯甲酸甲酯反應。經由程序M，使2.77克4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸甲酯水解。經由程序G，使1克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至1.15克4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸。使粗產物接受鹼性處理，並以1:1吡例之醋酸異丙酯與醚再結晶，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)401(M)+ 。
實例2034-(4-乙醯基六氫吡-1-基磺醯基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
經由程序H，使1克4-(氯基磺醯基)苯甲酸與646微升1-(六氫吡-1-基)乙酮反應。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至125毫克4-(4-乙醯基六氫吡-1-基磺醯基)苯甲酸，並藉逆相HPLC純化，而產生4-(4-乙醯基六氫吡-1-基磺醯基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)499.4(M)+ 。
實例204N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羥乙基)六氫吡-1-基磺醯基)苯甲醯胺
經由程序H，使1克4-(氯基磺醯基)苯甲酸與615微升2-(六氫吡-1-基)乙醇反應。藉由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至125毫克4-(4-(3-羥丙基)六氫吡-1-基磺醯基)苯甲酸，並藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羥乙基)六氫吡-1-基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)501.3(M)+ 。
實例205N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-羥基六氫吡啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺
經由程序H，使1克4-(氯基磺醯基)苯甲酸與506微升六氫吡啶-4-醇反應。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至114毫克4-(4-羥基六氫吡啶-1-基磺醯基)苯甲酸，並藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-羥基六氫吡啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)472.3(M)+ 。
實例206N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2,6-二甲基嗎福啉基磺醯基)苯甲醯胺
經由程序H，使1克4-(氯基磺醯基)苯甲酸與616微升2,6-二甲基嗎福啉反應。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至120毫克4-(2,6-二甲基嗎福啉基磺醯基)苯甲酸，並藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2,6-二甲基嗎福啉基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)486.3(M)+ 。
實例207N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3,5-二甲基六氫吡-1-基磺醯基)苯甲醯胺
經由程序H，使1克4-(氯基磺醯基)苯甲酸與570毫克2,6-二甲基六氫吡反應。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至119毫克4-(3,5-二甲基六氫吡-1-基磺醯基)苯甲酸，並藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3,5-二甲基六氫吡-1-基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)485.4(M)+ 。
實例208　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基六氫吡-1-基磺醯基)苯甲醯胺
經由程序H，使1克4-(氯基磺醯基)苯甲酸與570毫克1-乙基六氫吡反應。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(4-乙基六氫吡-1-基磺醯基)苯甲酸，並藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基六氫吡-1-基磺醯基)。MS(Q1)485(M)+ 。
實例209　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(六氫吡-1-基磺醯基)苯甲醯胺
經由程序H，使1克4-(氯基磺醯基)苯甲酸與931毫克六氫吡-1-羧酸第三-丁酯反應。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至150毫克4-(4-(第三-丁氧羰基)六氫吡-1-基磺醯基)苯甲酸。使粗產物接受鹼性處理條件，以TFA處理，以移除Boc基團，及藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(六氫吡-1-基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)457.1(M)+ 。
實例210　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
經由程序H，使1克4-(氯基磺醯基)苯甲酸與500微升2,2,2-三氟乙胺反應。藉由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至92毫克4-(N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基)苯甲酸，並藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)470(M)+ 。
實例211　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-胺磺醯基苯甲醯胺
於0℃下，將818毫克亞硝酸鈉在13毫升水中之溶液逐滴添加至2克4-胺基-2-氯基苯甲酸甲酯在5毫升HC1與15毫升AcOH中之溶液內。自冰浴移除反應物，並於室溫下攪拌15分鐘。同時，於0℃下，將460毫克氯化銅II二水合物在1毫升水中之溶液添加至二氧化硫氣體在10毫升Ac OH中之飽和溶液內。將含有氯化銅II與二氧化硫氣體之已冷卻溶液慢慢添加至含有亞硝酸鈉之經再冷卻之最初溶液中。使反應物溫熱至室溫，並攪拌，直到氣體已不再釋出為止。經過矽藻土過濾反應物，且倒入經攪拌冰水之燒杯中，直到黃橘色固體猛然析出為止。使冰水溶液經過布氏漏斗過濾，以收集2-氯基-4-(氯基磺醯基)苯甲酸甲酯沉澱物，及在真空下乾燥24小時。將1克2-氯基-4-(氯基磺醯基)苯甲酸甲酯添加至2毫升氨在MeOH中之2M溶液與970微升DIPEA在5毫升MeOH內之溶液中。於完成時，使反應物濃縮，以飽和重碳酸鹽萃取兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2-氯基-4-胺磺醯基苯甲酸甲酯。經由程序M，使777毫克2-氯基-4-胺磺醯基苯甲酸甲酯水解，而產生粗製2-氯基-4-胺磺醯基苯甲酸。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至91毫克粗製2-氯基-4-胺磺醯基苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-胺磺醯基苯甲醯胺。MS(Q1)422(M)+ 。
實例212 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯甲醯胺
經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至125毫克4-((1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯甲酸。將粗產物以二氧陸圜中之4N HCl處理，蒸發，及藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)406.1(M)+ 。
實例213 2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺
經由程序M，使4.2克2-氯基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯水解。經由程序G，使1克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至1.35克2-氯基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)436.1(M)+ 。
實例214 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺
經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至78毫克4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸。使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺。MS(Q1)375.3(M)+ 。
實例215　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)-苯甲醯胺
使8克4-胺基-2-氯基苯甲酸甲酯溶於16毫升MeOH、8毫升H2 O及8毫升濃鹽酸中，然後冷卻至0℃。逐滴添加3.9克亞硝酸鈉在15毫升H2 O中之溶液，歷經30分鐘。將反應物在0℃下攪拌另外1小時。於50~60℃下，將冷重氮化混合物添加至13.8克乙基磺原酸鉀在10毫升H2 O中之溶液內。將反應物加熱至65℃，歷經2小時，並藉TLC監測，直到完成為止。使混合物冷卻至25℃，且以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。藉矽膠層析純化(0-10%醋酸乙酯/己烷)，而得2-氯基-4-(乙氧基碳硫羥醯基硫基)苯甲酸甲酯。將2.6克氫氧化鈉在20毫升H2 O中之溶液添加至40毫升EtOH中之5.9克2-氯基-4-(乙氧基碳硫羥醯基硫基)苯甲酸甲酯內，將反應混合物加熱至70℃，歷經1小時。於完成時，使混合物冷卻至25℃，接著，藉由添加10N HCl酸化至pH3。將固體過濾，並以H2 O洗滌，獲得2-氯基-4-巰基苯甲酸。使40毫升5%硫酸-甲醇中之3.8克2-氯基-4-巰基苯甲酸在氮大氣下回流3小時。於濃縮反應混合物後，添加10毫升H2 O，且以碳酸氫鈉使所形成之混合物呈鹼性，及以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並蒸發，而產生2-氯基-4-巰基苯甲酸甲酯。經由程序S，使80毫克環氧異丁烷與2-氯基-4-巰基苯甲酸甲酯反應，而得2-氯基-4-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使190毫克2-氯基-4-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)苯甲酸甲酯水解，而得2-氯基-4-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)苯甲酸。經由程序R，使160毫克2-氯基-4-(2-羥基-2-甲基丙基硫基)苯甲酸反應，獲得2-氯基-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)479.1(M)+ 。
實例216(R)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺醯基)苯甲醯胺
經由程序S，使150毫克(R)-氧化苯乙烯與2-氯基-4-巰基苯甲酸甲酯反應，而得(R)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使190毫克(R)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯水解，而得(R)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸。經由程序R，使170毫克(R)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸反應，獲得(R)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至(R)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生(R)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)527.2(M)+ 。
實例217(S)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基-磺醯基)苯甲醯胺
經由程序S，使119毫克(S)-氧化苯乙烯與2-氯基-4-巰基苯甲酸甲酯反應，而得(S)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使230毫克(S)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯水解，而得(S)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸。經由程序R，使180毫克(S)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙硫基)苯甲酸反應，獲得(S)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至(S)-2-氯基-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生(S)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)527.0(M)+ 。
實例218　(R)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)-苯甲醯胺
經由程序S，使140毫克(R)-環氧丙烷與2-氯基-4-巰基苯甲酸甲酯反應，而得(R)-2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使435毫克(R)-2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸甲酯水解，而得(R)-2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸。經由程序R，使403毫克(R)-2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸反應，獲得(R)-2-氯基-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使298毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至(R)-2-氯基-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生(R)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)465.1(M)+ 。
實例219(S)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)-苯甲醯胺
經由程序S，使86毫克(S)-環氧丙烷與2-氯基-4-巰基苯甲酸甲酯反應，而得(S)-2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使275毫克(S)-2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸甲酯水解，而得(S)-2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸。經由程序R，使220毫克(S)-2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸反應，獲得(S)-2-氯基-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使70毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至(S)-2-氯基-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生(S)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)465.0(M)+
實例220(R)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺
經由程序S，使100毫克(R)-環氧丙烷與4-巰基苯甲酸甲酯反應，而得(R)-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸甲酯。經由程序R，使169毫克(R)-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸甲酯反應，獲得(R)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使179毫克(R)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸甲酯水解，而得(R)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使45毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至(R)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生(R)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)431.2(M)+ 。
實例221(S)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺
經由程序S，使150毫克(S)-環氧丙烷與4-巰基苯甲酸甲酯反應，而得(S)-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸甲酯。經由程序R，使650毫克(S)-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸甲酯反應，獲得(S)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使350毫克(S)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸甲酯水解，而得(S)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使45毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至(S)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生(S)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)431.3(M)+ 。
實例222N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-3-基甲磺醯基)苯甲醯胺
經由程序Q，使1克3-(溴基甲基)吡啶氫溴酸鹽與4-巰基苯甲酸甲酯反應，而得4-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酸甲酯。經由程序R，使980毫克4-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酸甲酯反應，獲得4-(吡啶-3-基甲磺醯基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使760毫克4-(吡啶-3-基甲磺醯基)苯甲酸甲酯水解，而得4-(吡啶-3-基甲磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(吡啶-3-基甲磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-3-基甲磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)464.1(M)+ 。
實例223 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲磺醯基)苯甲醯胺
經由程序Q，使1克2-(溴基甲基)吡啶氫溴酸鹽與4-巰基苯甲酸甲酯反應，而得4-(吡啶-2-基甲硫基)苯甲酸甲酯。經由程序R，使500毫克4-(吡啶-2-基甲硫基)苯甲酸甲酯反應，獲得4-(吡啶-2-基甲磺醯基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使470毫克4-(吡啶-2-基甲磺醯基)苯甲酸甲酯水解，而得4-(吡啶-2-基甲磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使70毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(吡啶-2-基甲磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)464.1(M)+ 。
實例224　4-(2-胺基-2-酮基乙基磺醯基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
經由程序Q，使2.5克2-溴乙醯胺與4-巰基苯甲酸甲酯反應，而得4-(2-胺基-2-酮基乙硫基)苯甲酸甲酯。經由程序R，使2.6克4-(2-胺基-2-酮基乙硫基)苯甲酸甲酯反應，獲得4-(2-胺基-2-酮基乙基磺醯基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使1克4-(2-胺基-2-酮基乙基磺醯基)苯甲酸甲酯水解，而得4-(2-胺基-2-酮基乙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使150毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(2-胺基-2-酮基乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生4-(2-胺基-2-酮基乙基磺醯基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)430.2(M)+ 。
實例225　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺
經由程序Q，使2克2-氯基-4-氟基苯甲腈與1-巰基-2-丙醇反應，而得2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲腈。經由程序T，使2.5克2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲腈反應，獲得2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸。經由程序R，使2.1克2-氯基-4-(2-羥丙基硫基)苯甲酸反應，獲得2-氯基-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使70毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)465.2(M)+ 。
實例226N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺
經由程序Q，使2克4-溴基-2-甲基苯甲腈與1-巰基-2-丙醇反應，而得4-(2-羥丙基硫基)-2-甲基苯甲腈。經由程序T，使950毫克4-(2-羥丙基硫基)-2-甲基苯甲腈反應，獲得4-(2-羥丙基硫基)-2-甲基苯甲酸。經由程序R，使1.0克4-(2-羥丙基硫基)-2-甲基苯甲酸反應，獲得4-(2-羥丙基磺醯基)-2-甲基苯甲酸。經由程序G，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(2-羥丙基磺醯基)-2-甲基苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥丙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺。MS(Q1)445.3(M)+ 。
實例227　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥乙基磺醯基)苯甲醯胺
將5克4-氟基苯甲腈與2-巰基乙醇使用於程序Q中，而得4-(2-羥乙基硫基)苯甲腈。經由程序T，使900毫克4-(2-羥乙基硫基)苯甲腈反應，獲得4-(2-羥乙基硫基)苯甲酸。經由程序R，使1.0克4-(2-羥乙基硫基)苯甲酸反應，獲得4-(2-羥乙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使80毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(2-羥乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥乙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)417.0(M)+ 。
實例228　4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
經由程序R，使4克4-(2-羥乙基硫基)苯甲腈反應，而產生4-(2-羥乙基磺醯基)苯甲腈。於0℃下，將3.0克三苯膦添加至2克4-(2-羥乙基磺醯基)苯甲腈與4.7克四溴化碳在二氯甲烷中之溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。將混合物以二氯甲烷稀釋，以H2 O洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發。藉矽膠層析純化(0-70%醋酸乙酯/己烷)，而得4-(2-溴基乙基磺醯基)苯甲腈。將250毫克4-(2-溴基乙基磺醯基)苯甲腈與咪唑使用於程序P中，獲得4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲腈。經由程序T，使300毫克4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲腈反應，獲得4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)467.1(M)+ 。
實例2294-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺醯基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
將250毫克4-(2-溴基乙基磺醯基)苯甲腈與吡唑使用於程序P中，而產生4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲腈。經由程序T，使300毫克4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲腈反應，獲得4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺醯基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)467.0(M)+ 。
實例230 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲醯胺
將270毫克4-(2-溴基乙基磺醯基)苯甲腈與4-甲基咪唑使用於程序P中，而產生4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲腈。經由程序T，使320毫克4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲腈反應，獲得4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲酸。
經由程序G，使70毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)481.0(M)+ 。
實例231 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲醯胺
在0℃下，於10克胺基硫脲在100毫升吡啶中之經攪拌懸浮液內，慢慢添加7.8毫升氯化乙醯。在整個添加中保持溫度(0℃-4℃)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。蒸發獲得1-乙醯基胺基硫脲。使粗製1-乙醯基胺基硫脲溶於70毫升MeOH與12克甲醇鈉中，且回流10小時。移除溶劑，並使殘留物溶於H2 O中，接著藉由添加1N HCl酸化至pH 2。過濾所形成之固體，及以H2 O洗滌，獲得3-甲基-1,2,4-三唑-5-硫醇。於0℃下，將1克3-甲基-1,2,4-三唑-5-硫醇添加至61毫克亞硝酸鈉在3毫升硝酸與6毫升H2 O中之溶液內。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，並以飽和碳酸鈉鹼化，且濃縮。使殘留物以MeOH溶解，及過濾。蒸發濾液，獲得3-甲基-1,2,4-三唑。將230毫克4-(2-溴基乙基磺醯基)苯甲腈與3-甲基-1,2,4-三唑使用於程序P中，而產生4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲腈。經由程序T，使310毫克4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲腈反應，獲得4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲酸。
經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)482.1(M)+ 。
實例232N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺
將5克4-氟基苯甲腈與3-巰基-1-丙醇使用於程序Q中，而得4-(3-羥丙基硫基)苯甲腈。經由程序T，使1.8克4-(3-羥丙基硫基)苯甲腈反應，獲得4-(3-羥丙基硫基)苯甲酸。經由程序R，使1.2克4-(3-羥丙基硫基)苯甲酸反應，獲得4-(3-羥丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使50毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(3-羥丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)431.3(M)+ 。
實例233N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯甲醯胺
使500毫克4-巰基苯甲酸甲酯、1.6克碳酸鉀、1.2克2-溴乙基甲基醚及329毫克四丁基碘化銨在10毫升丙酮中之混合物回流16小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以H2 O洗滌，及濃縮。藉矽膠層析純化(0-50%醋酸乙酯/己烷)，而產生苯甲酸4-(2-甲氧基乙硫基)酯。經由程序R，使240毫克4-(2-甲氧基乙硫基)苯甲酸鹽反應，獲得苯甲酸4-(2-甲氧基乙基磺醯基)酯。經由程序M，使120毫克4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯甲酸鹽水解，而產生4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使50毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)431.0(M)+ 。
實例234　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(丙基磺醯基)苯甲醯胺
將1克4-氟基苯甲腈與1-丙烷硫醇使用於程序Q中，而得4-(丙基硫基)苯甲腈。經由程序T，使860毫克4-(丙基硫基)苯甲腈反應，獲得4-(丙基硫基)苯甲酸。經由程序R，使700毫克4-(丙基硫基)苯甲酸反應，獲得4-(丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)415.0(M)+ 。
實例235　2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥乙基磺醯基)苯甲醯胺
將4克2-氯基-4-氟基苯甲腈與2-巰基乙醇使用於程序Q中，而得2-氯基-4-(2-羥乙基硫基)苯甲腈。經由程序T，使1克2-氯基-4-(2-羥乙基硫基)苯甲腈反應，獲得2-氯基-4-(2-羥乙基硫基)苯甲酸。經由程序R，使1克2-氯基-4-(2-羥乙基硫基)苯甲酸反應，而產生2-氯基-4-(2-羥乙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使50毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(2-羥乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羥乙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)451.0(M)+ 。
實例236 2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺
將4克2-氯基-4-氟基苯甲腈與3-巰基-1-丙醇使用於程序Q中，而得2-氯基-4-(3-羥丙基硫基)苯甲腈。經由程序T，使1克2-氯基-4-(3-羥丙基硫基)苯甲腈反應，獲得2-氯基-4-(3-羥丙基硫基)苯甲酸。經由程序R，使1.2克2-氯基-4-(3-羥丙基硫基)苯甲酸反應，而產生2-氯基-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(2-羥丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)465.0(M)+ 。
實例2374-(烯丙基磺醯基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
經由程序R，使7.3克4-(3-羥丙基硫基)苯甲腈反應，而產生4-(3-羥丙基磺醯基)苯甲腈。於0℃下，將1.9克NBS添加至2克4-(3-羥丙基磺醯基)苯甲腈與2.8克三苯膦在10毫升二氯甲烷中之溶液內。將反應混合物在0~5℃下攪拌1小時。以二氯甲烷稀釋混合物，以H2 O洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發。藉矽膠層析純化(10-70%醋酸乙酯/己烷)，而得4-(3-溴基丙基磺醯基)苯甲腈。經由程序T，使300毫克4-(3-溴基丙基磺醯基)苯甲腈反應，獲得4-(烯丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使40毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(烯丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生4-(烯丙基磺醯基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)413.2(M)+ 。
實例2384-(烯丙基磺醯基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
於0℃下，將115毫克NBS添加至200毫克2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羥丙基磺醯基)苯甲醯胺與169毫克三苯膦在3毫升二氯甲烷中之溶液內。將反應混合物在0~5℃下攪拌1小時。以二氯甲烷稀釋混合物，以H2 O洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發。藉製備型TLC板純化(60%醋酸乙酯/己烷)，而得4-(3-溴基丙基磺醯基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。將0.5毫升DMF中之60毫克4-(3-溴基丙基磺醯基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺與111毫克碳酸銫，在密封微波反應器中加熱至100℃，歷經20分鐘。蒸發反應混合物，並使產物於逆相HPLC上純化，而產生4-(烯丙基磺醯基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)448.0(M)+ 。
實例2392-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-嗎福啉基丙基磺醯基)-苯甲醯胺
將120毫克4-(3-溴基丙基磺醯基)-2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺與嗎福啉使用於程序P中，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-嗎福啉基丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)534.0(M)+ 。
實例2402-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-酮基四氫吡咯-1-基)苯甲醯胺
將500毫克2-氯基-4-氟苯甲腈、821毫克2-四氫吡咯酮及3克碳酸銫在5毫升DMF中之混合物，於密封微波反應器中加熱至100℃，歷經15分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以H2 O洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發。藉矽膠層析純化(20-80%醋酸乙酯/己烷)，而得2-氯基-4-(2-酮基四氫吡咯-1-基)苯甲腈。經由程序T，使890毫克2-氯基-4-(2-酮基四氫吡咯-1-基)苯甲腈反應，獲得2-氯基-4-(2-酮基四氫吡咯-1-基)苯甲酸。經由程序G，使80毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(2-酮基四氫吡咯-1-基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-酮基四氫吡咯-1-基)苯甲醯胺。MS(Q1)426.2(M)+ 。
實例241N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-酮基四氫唑-3-基)苯甲醯胺
將1克4-碘基苯甲酸甲酯、399毫克2-唑啶酮、1.1克碳酸鉀、34毫克N,N'-二甲基乙二胺及73毫克碘化銅在10毫升甲苯中之混合物，於密封微波反應器中加熱至150℃，歷經2小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以H2 O洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發。藉矽膠層析純化(20-70%醋酸乙酯/己烷)，而得4-(2-酮基四氫唑-3-基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使530毫克4-(2-酮基四氫唑-3-基)苯甲酸甲酯水解，而得4-(2-酮基四氫唑-3-基)苯甲酸。經由程序G，使70毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(2-酮基四氫唑-3-基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-酮基四氫唑-3-基)苯甲醯胺。MS(Q1)394.2(M)+ 。
實例242　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺
將4克4-溴基-2-甲基苯甲腈與乙硫醇使用於程序Q中，而得4-(乙硫基)-2-甲基苯甲腈。經由程序R，使2克4-(乙硫基)-2-甲基苯甲腈反應，獲得4-(乙基磺醯基)-2-甲基苯甲腈。經由程序T，使2.5克4-(乙基磺醯基)-2-甲基苯甲腈反應，獲得4-(乙基磺醯基)-2-甲基苯甲酸。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(乙基磺醯基)-2-甲基苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺。MS(Q1)415.0(M)+ 。
實例2432-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺醯基)苯甲醯胺
將4克2-氯基-4-氟基苯甲腈與乙硫醇使用於程序Q中，而得2-氯基-4-(乙硫基)苯甲腈。經由程序T，使2克2-氯基-4-(乙硫基)苯甲腈反應，獲得2-氯基-4-(乙硫基)苯甲酸。經由程序R，使1.5克2-氯基-4-(乙硫基)苯甲酸反應，而產生2-氯基-4-(乙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(乙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)435.1(M)+ 。
實例2442-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺醯基)苯甲醯胺
將2克2-氯基-4-氟基苯甲腈與2-丙烷硫醇使用於程序Q中，而得2-氯基-4-(異丙硫基)苯甲腈。經由程序T，使1.6克2-氯基-4-(異丙硫基)苯甲腈反應，獲得2-氯基-4-(異丙硫基)苯甲酸。經由程序R，使1克2-氯基-4-(異丙硫基)苯甲酸反應，獲得2-氯基-4-(異丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(異丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)449.1(M)+ 。
實例245N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺醯基)苯甲醯胺
將2克4-氟基苯甲腈與2-丙烷硫醇使用於程序Q中，而得4-(異丙硫基)苯甲腈。經由程序T，使900毫克4-(異丙硫基)苯甲腈反應，獲得4-(異丙硫基)苯甲酸。經由程序R，使730毫克4-(異丙硫基)苯甲酸反應，獲得4-(異丙基磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使75毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(異丙基磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(異丙基磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)415.0(M)
實例246 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺
將500毫克4-溴基-2-甲基苯甲腈與268毫克硫代甲醇鈉在3毫升DMF中之溶液攪拌1小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以H2 O洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並蒸發，而得2-甲基-4-(甲硫基)苯甲腈。經由程序T，使400毫克2-甲基-4-(甲硫基)苯甲腈反應，獲得2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸。經由程序R，使430毫克2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸反應，而產生2-甲基-4-(甲磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-甲基-4-(甲磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)401.0(M)+ 。
實例247 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲磺醯基)菸鹼醯胺
經由程序O，使1克6-氯基菸鹼酸甲酯反應，而產生6-(甲磺醯基)菸鹼酸甲酯。經由程序M，使1克6-(甲磺醯基)菸鹼酸甲酯水解，而得6-(甲磺醯基)菸鹼酸。經由程序G，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至6-(甲磺醯基)菸鹼酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲磺醯基)菸鹼醯胺。MS(Q1)388.1(M)+ 。
實例248N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-羧醯胺
經由程序G，使50毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-甲基-2-苯基-5-嘧啶羧酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-羧醯胺。MS(Q1)401.1(M)+ 。
實例249N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
經由程序G，使50毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺。MS(Q1)407.0(M)+ 。
實例2506-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺
使450毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺、427毫克氯化6-氯基菸鹼醯及1.9克PS-DIEA 在10毫升二氯甲烷中之混合物，於振盪器上振盪3小時。過濾反應混合物，並以二氯甲烷洗滌。使濾液濃縮，而產生6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺。MS(Q1)344.2(M)+ 。
實例251N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-乙基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺與93微升1-乙基六氫吡，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-乙基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)422.0(M)+ 。
實例252N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羥乙基)六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺與90微升1-(2-羥乙基)六氫吡，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羥乙基)六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)438.0(M)+ 。
實例253(R)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥丙基胺基)菸鹼醯胺
程序F係使用50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺與57微升R-1-胺基-2--丙醇，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生(R)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥丙基胺基)菸鹼醯胺。MS(Q1)383.4(M)+ 。
實例254(S)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥丙基胺基)菸鹼醯胺
程序F係使用50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺與57微升S-1-胺基-2--丙醇，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生(S)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥丙基胺基)菸鹼醯胺。MS(Q1)383.4(M)+ 。
實例255 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2,6-二甲基嗎福啉基)菸鹼醯胺
程序F係使用50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺與90微升2,6-二甲基嗎福啉，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2,6-二甲基嗎福啉基)菸鹼醯胺。MS(Q1)423.4(M)+ 。
實例256 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺與74毫克4-羥基六氫吡啶，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)409.3(M)+ 。
實例257 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
將21毫克氫化鈉添加至84毫克3,5-二甲基吡唑在2毫升DMF中之溶液內。將反應混合物攪拌10分鐘，然後添加100毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺。將反應物加熱至140℃，歷經16小時。以MeOH使混合物淬滅，並蒸發。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)404.3(M)+ 。
實例258 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-酮基六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺與29毫克六氫吡-2-酮，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-酮基六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)408.3(M)+ 。
實例259 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-酮基六氫吡-1-基)苯甲醯胺
將1克4-碘基苯甲酸甲酯、920毫克4-Boc-六氫吡酮、1.1克碳酸鉀、32毫克N,N'-二甲基乙二胺及70毫克碘化銅在10毫升甲苯中之混合物，於密封微波反應器中加熱至150℃，歷經3小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以H2 O洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發。藉矽膠層析純化(20-80%醋酸乙酯/己烷)，而得4-(4-(甲氧羰基)苯基)-3-酮基六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。經由程序M，使500毫克4-(4-(甲氧羰基)苯基)-3-酮基六氫吡-1-羧酸第三-丁酯水解，而得4-(4-(第三-丁氧羰基)-2-酮基六氫吡-1-基)苯甲酸。經由程序G，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至4-(4-(第三-丁氧羰基)-2-酮基六氫吡-1-基)苯甲酸。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以0.1N氫氧化鈉與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發，而得4-(4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基)-3-酮基六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。將300毫克粗製4-(4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基)-3-酮基六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，以含有微量H2 O之TFA(2毫升)處理1小時。蒸發反應混合物，並使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-酮基六氫吡-1-基)苯甲醯胺。MS(Q1)407.3(M)+ 。
實例260　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基-2-酮基六氫吡-1-基)苯甲醯胺
使120毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-酮基六氫吡-1-基)苯甲醯胺溶於2毫升DMF中，然後以53毫克聚甲醛、187毫克三乙醯氧基硼氫化鈉及0.2毫升AcOH處理。於攪拌16小時後，蒸發反應混合物，並使粗產物藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基-2-酮基六氫吡-1-基)苯甲醯胺。MS(Q1)421.3(M)+ 。
實例261　2-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺
經由程序C，使2.2克4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸甲酯反應，而得2-胺基-4-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使500毫克2-胺基-4-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯水解，而得2-胺基-4-(甲磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-胺基-4-(甲磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)402.0(M)+ 。
實例262　2-乙醯胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺
於0℃下，將20微升氯化乙醯添加至90毫克2-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺在2毫升吡啶中之溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。以MeOH使反應淬滅，且蒸發。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-乙醯胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)444.0(M)+ 。
實例263　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-碘基-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺
將600毫克2-胺基-4-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯添加至4毫升H2 O與1毫升濃硫酸之溶液中。使溶液冷卻至0℃，並慢慢添加206毫克亞硝酸鈉在1毫升H2 O中之溶液。將反應混合物攪拌2小時，然後於0℃下，逐滴添加782毫克碘化鉀在2毫升H2 O中之溶液。使反應物溫熱至室溫，且攪拌5小時。以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機萃液以飽和Na2 S2 O3 洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發。藉矽膠層析純化(5-50%醋酸乙酯/己烷)，而得2-碘基-4-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯。經由程序M，使160毫克2-碘基-4-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯水解，而得2-碘基-4-(甲磺醯基)苯甲酸。經由程序G，使60毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-碘基-4-(甲磺醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-碘基-4-(甲磺醯基)苯甲醯胺。MS(Q1)513.0(M)+ 。
實例264 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡-1-基)-2-甲基菸醯胺
將化學計量(0.04莫耳)丙酸甲酯與3-胺基巴豆酸乙酯加熱至140℃，歷經1小時。將4毫升DMF中之1克粗製(2E,4Z)-4-(1-胺基亞乙基)-5-酮基辛-2-烯酸甲酯，在密封微波反應器中加熱至230℃，歷經40分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以H2 O洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並蒸發，而得粗製6-羥基-2-甲基菸鹼酸乙酯。將800毫克粗製6-羥基-2-甲基菸鹼酸乙酯在4毫升氯化磷醯中之混合物，於密封微波反應器中加熱至150℃，歷經15分鐘。將反應混合物倒入冰/水中，以乙醚萃取。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發。藉矽膠層析純化(0-20%醋酸乙酯/己烷)，而產生6-氯基-2-甲基菸鹼酸乙酯。經由程序M，使400毫克6-氯基-2-甲基菸鹼酸乙酯水解，而得6-氯基-2-甲基菸鹼酸。經由程序G，使300毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至6-氯基-2-甲基菸鹼酸。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以0.1N氫氧化鈉與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發，而得6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺。程序F係使用100毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與128毫克2,6-二甲基六氫吡，在1毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡-1-基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)436.3(M)+ 。
實例265　(S)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用100毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與112毫克S-(-)-2-甲基六氫吡，在1毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生(S)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)422.3(M)+ 。
實例266　(R)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用100毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與112毫克R-(+)-2-甲基六氫吡，在1毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生(R)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)422.3(M)+ 。
實例267N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用100毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與112毫克2-甲基六氫吡，在1毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)422.3(M)+ 。
實例268N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羥乙醯基)六氫吡-1-基)-2-甲基菸醯胺
經由程序G，使100毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(六氫吡-1-基)菸鹼醯胺偶合至乙醇酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羥乙醯基)六氫吡-1-基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)466.3(M)+ 。
實例269　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(4-(甲磺醯基)六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
於0℃下，將1.3毫升氯化甲烷磺醯慢慢添加至2克1-BOC -六氫吡與1.3毫升吡啶在6毫升二氯甲烷中之溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時，同時藉TLC監測。於完成時，將混合物以二氯甲烷稀釋，以H2 O洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發。藉矽膠層析純化(20-100%醋酸乙酯/己烷)，而得4-(甲磺醯基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。將930毫克4-(甲磺醯基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯以二氧陸圜中之4N HCl處理2小時。使反應混合物蒸發，獲得1-(甲磺醯基)六氫吡之HCl鹽。程序F係使用50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺69毫克1-(甲磺醯基)六氫吡及DIEPA(1當量)，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(4-(甲磺醯基)六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)486.3(M)+ 。
實例270　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代嗎福啉基菸鹼醯胺
程序F係使用90毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與78微升硫代嗎福啉，在1毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代嗎福啉基菸鹼醯胺。MS(Q1)425.3(M)+ 。
實例271　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-磺醯基嗎福啉基菸鹼醯胺
經由程序R，使100毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代嗎福啉基菸鹼醯胺反應。使產物於逆相HPLC上純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-磺醯基嗎福啉基菸鹼醯胺。MS(Q1)457.3(M)+ 。
實例27　2N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(2-(四氫吡咯-1-基)乙胺基)-菸鹼醯胺
程序F係使用100毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與70微升1-(2-胺基乙基)四氫吡咯，在1毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(2-(四氫吡咯-1-基)乙胺基)菸鹼醯胺。MS(Q1)436.0(M)+ 。
實例273　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲基菸醯胺
程序F係使用60毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與66微升N,N,N'-三甲基乙二胺，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)424.0(M)+ 。
實例274　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-酮基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用100毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與84毫克六氫吡-2-酮，在1毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-酮基六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)422.3(M)+ 。
實例275 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼醯胺
將57毫克3-甲基-1,2,4-三唑與16毫克氫化鈉在2毫升DMF中之混合物攪拌10分鐘。添加80毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺。將反應物加熱至140℃，歷經16小時。以MeOH使反應混合物淬滅，並蒸發。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)405.3(M)+ 。
實例276 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼醯胺
將41毫克1,2,4-三唑與14毫克氫化鈉在2毫升DMF中之混合物攪拌10分鐘。添加70毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺。將反應物加熱至140℃，歷經6小時。以MeOH使反應混合物淬滅，並蒸發。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)391.4(M)+ 。
實例277　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
將52毫克吡唑與18毫克氫化鈉在2毫升DMF中之混合物攪拌10分鐘。添加90毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺。將反應物加熱至140℃，歷經5小時。以MeOH使反應混合物淬滅，並蒸發。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)390.0(M)+ 。
實例278　N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(六氫吡-1-基)菸鹼醯胺
程序F係使用80毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與209毫克1-Boc-六氫吡，在1毫升BuOH中進行。使反應混合物蒸發，而得4-(5-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)-6-甲基吡啶-2-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。將150毫克4-(5-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)-6-甲基吡啶-2-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，以含有微量H2 O之TFA(1毫升)處理2小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以0.1N氫氧化鈉與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(六氫吡-1-基)菸鹼醯胺。MS(Q1)408.3(M)+ 。
實例279　(R)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥丙基胺基)-2-甲基菸醯胺
程序F係使用60毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與116微升R-(-)-1-胺基-2-丙醇，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生(R)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥丙基胺基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)397.4(M)+ 。
實例280　(S)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥丙基胺基)-2-甲基菸醯胺
程序F係使用60毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與116微升S-(+)-1-胺基-2-丙醇，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生(S)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羥丙基胺基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)397.4(M)+ 。
實例281　6-(2-(1H-咪唑-4-基)乙胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺
程序F係使用60毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與93毫克組織胺，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生6-(2-(1H-咪唑-4-基)乙胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)433.0(M)
實例282　6-(4-乙醯基六氫吡-1-基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺
程序F係使用55毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與99毫克1-乙醯基六氫吡，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生6-(4-乙醯基六氫吡-1-基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)450.4(M)+ 。
實例283 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2,6-二甲基嗎福啉基)-2-甲基菸醯胺
程序F係使用55毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與95毫克2,6-二甲基嗎福啉，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2,6-二甲基嗎福啉基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)436.2(M)+ 。
實例284 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-甲基菸醯胺
程序F係使用55毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與78毫克4-氫六氫吡啶，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)422.1(M)+ 。
實例285 6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺
程序F係使用55毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與92微升1-(3-胺基丙基)-咪唑，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)446.1(M)+ 。
實例286 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(異丁基胺基)-2-甲基菸醯胺
程序F係使用50毫克6-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基菸醯胺與70微升異丁基胺，在0.5毫升BuOH中進行。藉逆相HPLC純化，而產生N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(異丁基胺基)-2-甲基菸醯胺。MS(Q1)395.4(M)+ 。
實例287 2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 ,N4 -二甲基對苯二甲醯胺
經由程序G，使290毫克二甲胺鹽酸鹽偶合至1克4-(第三-丁氧羰基)-3-氯苯甲酸。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以0.1N HCl、0.1N NaOH及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並蒸發，而得2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯甲酸第三-丁酯。將1.1克2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯甲酸第三-丁酯，以含有微量H2 O之TFA(4毫升)處理2小時。使反應混合物蒸發，接著添加0.1N HCl。過濾所形成之固體，及以H2 O洗滌，而產生2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯甲酸。經由程序G，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至2-氯基-4-(二甲基胺甲醯基)苯甲酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N1 -(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4 ，N4 -二甲基對苯二甲醯胺。MS(Q1)414.1(M)+ 。
實例288 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(嗎福啉-4-羰基)菸鹼醯胺
經由程序G，使63毫克嗎福啉偶合至120毫克5-(甲氧羰基)吡啶-2-羧酸。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並蒸發，而得6-(嗎福啉-4-羰基)菸鹼酸甲酯。經由程序M，使180毫克6-(嗎福啉-4-羰基)菸鹼酸甲酯水解，而得6-(嗎福啉-4-羰基)菸鹼酸。經由程序G，使100毫克4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺偶合至6-(嗎福啉-4-羰基)菸鹼酸。使產物於逆相HPLC上純化，而產生2-氯-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(嗎福啉-4-羰基)菸鹼醯胺。MS(Q1)423.4(M)+ 。
實例289 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
使3-羥基-4-甲基苯甲酸(6.86克，45.1毫莫耳)溶於甲醇(200毫升)中。添加1,4-二氧陸圜中之4N HCl(34毫升，0.135毫莫耳HCl)，並將溶液加熱至55℃，歷經18小時。使溶劑於迴轉式蒸發器上濃縮，然後，於水與醋酸乙酯之間作分液處理。將含水部份以醋酸乙酯萃取一次，且合併醋酸乙酯萃液，及以水洗滌一次、鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，並蒸發成3-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯，為粗製黃褐色固體(6.66克)，使用之而無需純化。使3-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.66克，40.1毫莫耳)溶於二氯甲烷(200毫升)中，以吡啶(4.3毫升，60.2毫莫耳)處理，且在冰水浴中冷卻。逐滴添加氯化乙醯(3.6毫升，50.1毫莫耳)。使溶液溫熱至室溫，並攪拌歷經18小時。將溶液以1N HCl水溶液(兩次)、水(一次)、鹽水(一次)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，並蒸發成3-乙醯氧基-4-甲基苯甲酸甲酯，為粗製黃褐色油(6.93克)，使用之而無需純化。使3-乙醯氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.38克，30.6毫莫耳)溶於四氯化碳(130毫升)中，且以苯甲酸過氧酐(200毫克，0.83毫莫耳)與NBS(5.45克，30.6毫莫耳)處理，接著加熱至85℃，歷經3小時。於冷卻至室溫後，使溶液經過矽藻土545過濾，及蒸發成粗製黃色固體，使其藉矽膠急驟式層析純化(5%二氯甲烷/己烷增加至35%二氯甲烷/己烷)，而產生3-乙醯氧基-4-(溴基甲基)苯甲酸甲酯，為灰白色固體(4.18克)。將3-乙醯氧基-4-(溴基甲基)苯甲酸甲酯(2.00克，6.97毫莫耳)使用於程序O中，而得3-乙醯氧基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸甲酯，為白色固體(1.67克)，使用之而無需純化。經由程序M，使3-乙醯氧基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸甲酯(1.67克，5.83毫莫耳)皂化，而得3-羥基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸，為白色固體(1.05克)，使用之而無需純化。使3-羥基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲酸(860毫克，3.74毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(25毫升)中，並以二氯化亞硫醯(8毫升)與DMF(5滴)處理，然後加熱至50℃，歷經2小時。使反應物冷卻，及蒸發成油狀物。使油狀殘留物溶於二氯甲烷(40毫升)中，在冰水浴中冷卻，且以4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(767毫克，3.74毫莫耳)在二氯甲烷(30毫升)中之溶液逐滴處理。將反應物攪拌18小時，使其溫熱至室溫。將反應物以二氯甲烷(40毫升)稀釋，及與水(50毫升)一起激烈攪拌，同時，以1M檸檬酸酸化至pH 6。分離二氯甲烷部份，並添加足夠甲醇，以使沉澱固體溶解。將溶液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，且蒸發成固體，將其以二氯甲烷研製，過濾，及風乾，而產生909毫克粗產物。使部份(20毫克)於逆相HPLC上純化，而產生16毫克經純化之N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺，為白色固體。MS(Q1)417(M)+ 。
實例290 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-異丁氧基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序U，將N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(50毫克，0.12毫莫耳)以1-溴基-2-甲基丙烷(26微升，0.24毫莫耳)處理，而產生19毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-異丁氧基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)473(M)+ 。
實例291 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲氧基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序U，將N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(50毫克，0.12毫莫耳)以碘甲烷(7.5微升，0.12毫莫耳)處理，而產生12毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲氧基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)431(M)+ 。
實例292 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-乙氧基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序U，將N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(50毫克，0.12毫莫耳)以碘化乙烷(10微升，0.12毫莫耳)處理，而產生22毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-乙氧基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)445(M)+ 。
實例293 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(4-(甲磺醯基)六氫吡-1-基)乙氧基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
使N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羥基-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(1.00克，2.40毫莫耳)溶於DMF(20毫升)中。添加碳酸銫(1.56克，4.8毫莫耳)與1,2-二溴乙烷(0.83毫升，9.6毫莫耳)，並將反應物在50℃下攪拌18小時。以水使反應淬滅，以10% NaOH水溶液鹼化，且以醋酸乙酯萃取兩次。將醋酸乙酯萃液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發成粗製油，使其藉層析純化(25%己烷在醋酸乙酯中)，而產生490毫克3-(2-溴基乙氧基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺，為黃色固體。使3-(2-溴基乙氧基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(100毫克，0.19毫莫耳)溶於DMF(2.0毫升)中，並添加碳酸鉀(32毫克，0.23毫莫耳)與六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(38毫克，0.21毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌18小時，在水中使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取兩次。將醋酸乙酯萃液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發成粗製油。使此油溶於二氯甲烷(1毫升)中，並以三氟醋酸(3毫升)處理1小時。使反應物蒸發至乾涸，且使粗製固體於逆相HPLC上純化，而產生63毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-(六氫吡-1-基)乙氧基)苯甲醯胺，為白色固體。使N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-(六氫吡-1-基)乙氧基)苯甲醯胺(30毫克，0.047毫莫耳)溶於二氯甲烷(1.5毫升)與THF(1.0毫升)中。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(18微升，0.10毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(4微升，0.051毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌72小時。添加另外之N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(9微升，0.051毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(4微升，0.051毫莫耳)，且將反應物攪拌2小時。於進一步添加氯化甲烷磺醯(4微升，0.051毫莫耳)後，將反應物攪拌2小時，及蒸發成粗製固體，使其在逆相HPLC上純化，而產生8毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(4-(甲磺醯基)六氫吡-1-基)乙氧基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)607(M)+ 。
實例294 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-(3-酮基六氫吡-1-基)乙氧基)苯甲醯胺
使3-(2-溴基乙氧基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(50毫克，0.095毫莫耳)溶於DMF(1.0毫升)中，並以碳酸鉀(18毫克，0.13毫莫耳)與六氫吡-2-酮(11毫克，0.11毫莫耳)處理18小時。將反應物在50℃下加熱2.0小時，然後，添加另外之碳酸鉀(18毫克，0.13毫莫耳)與六氫吡-2-酮(11毫克，0.11毫莫耳)。2小時後，在5% NaOH中使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取兩次。將醋酸乙酯萃液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及藉逆相HPLC純化，而產生16毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-(3-酮基六氫播-1-基)乙氧基)苯甲醯胺。MS(Q1)558(M)+ 。
實例295 3-(2-(4-乙醯基六氫吡-1-基)乙氧基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
使3-(2-溴基乙氧基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(50毫克，0.095毫莫耳)溶於DMF(1.0毫升)中，並以碳酸鉀(18毫克，0.13毫莫耳)與1-(六氫吡-1-基)乙酮(15毫克，0.11毫莫耳)處理18小時。將反應物在50℃下加熱2.0小時，然後，添加另外之碳酸鉀(18毫克，0.13毫莫耳)與1-(六氫吡-1-基)乙酮(15毫克，0.11毫莫耳)。2小時後，在5% NaOH中使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取兩次。將醋酸乙酯萃液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及藉逆相HPLC純化，而產生18毫克3-(2-(4-乙醯基六氫吡-1-基)乙氧基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)543(M)+ 。
實例296 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(2,6-二甲基嗎福啉基)乙氧基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
使3-(2-溴基乙氧基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(50毫克，0.095毫莫耳)溶於DMF(1.0毫升)中，並以碳酸鉀(18毫克，0.13毫莫耳)與2,6-二甲基嗎福啉(14微升，0.11毫莫耳)處理，且於室溫下攪拌18小時。在5% NaOH中使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取兩次。將醋酸乙酯萃液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及藉逆相HPLC純化，而產生20毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(2,6-二甲基嗎福啉基)乙氧基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)571(M)+ 。
實例297 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-嗎福啉基乙氧基)苯甲醯胺
使3-(2-溴基乙氧基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(50毫克，0.095毫莫耳)溶於乙腈(1.0毫升)與DMF(1.0毫升)中，以碳酸鉀(16毫克，0.12毫莫耳)與嗎福啉(10微升，0.11毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌18小時。將反應物加熱至50℃，歷經8小時，然後，將其在室溫下攪拌18小時。在水中使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取兩次。將醋酸乙酯萃液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發成油狀物，使其藉逆相HPLC純化，而產生30毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-嗎福啉基乙氧基)苯甲醯胺。MS(Q1)530(M)+ 。
實例298 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-(六氫吡啶-1-基)乙氧基)苯甲醯胺
使3-(2-溴基乙氧基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(50毫克，0.095毫莫耳)溶於二氯甲烷(1.0毫升)中，以三乙胺(20微升，0.15毫莫耳)與六氫吡啶(11微升，0.11毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌2.0小時。添加乙腈(0.25毫升)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(25微升，0.19毫莫耳)，且將反應物再攪拌45小時。在水中使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取兩次。將二氯甲烷萃液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發成固體，使其藉逆相HPLC純化，而產生17毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-(六氫吡啶-1-基)乙氧基)苯甲醯胺。MS(Q1)528(M)+ 。
實例299 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-(四氫吡咯-1-基)乙氧基)苯甲醯胺
使3-(2-溴基乙氧基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(40毫克，0.076毫莫耳)溶於乙腈(1.0毫升)與DMF(1.0毫升)中，以碳酸鉀(16毫克，0.12毫莫耳)與四氫吡咯(7微升，0.084毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌18小時。在水中使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取兩次。將醋酸乙酯萃液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發成油狀物，使其藉逆相HPLC純化，而產生30毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-(四氫吡咯-1-基)乙氧基)苯甲醯胺。MS(Q1)514(M)+ 。
實例300 3-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
使4-(溴基甲基)-3-硝基苯甲酸(2.00克，7.69毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)中，並以1滴濃硫酸處理，然後在室溫下攪拌72小時。添加另外3滴濃硫酸，且將反應物在50℃下攪拌24小時。使溶劑於迴轉式蒸發器上濃縮，以醋酸乙酯稀釋，並以水(兩次)、飽和NaHCO3 (一次)、水(一次)、鹽水(一次)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，且蒸發成1.82克黃色油，4-(溴基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯，及使用之而無需純化。將4-(溴基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.82克，6.64毫莫耳)使用於程序O中，而得1.66克4-(甲磺醯基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯，為固體，使用之而無需純化。經由程序M，使4-(甲磺醯基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.66克，6.07毫莫耳)皂化，而得1.21克4-(甲磺醯基甲基)-3-硝基苯甲酸，為橘色固體，使用之而無需純化。使4-(甲磺醯基甲基)-3-硝基苯甲酸(639毫克，2.46毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(15毫升)中，以二氯化亞硫醯(1.0毫升)與DMF(1滴)處理，並於室溫下攪拌18小時，接著在50℃下8小時，然後於室溫下18小時。在50℃下另外4.0小時後，經由迴轉式蒸發器，移除溶劑與過量二氯化亞硫醯，且使殘留物溶於二氯甲烷(25.0毫升)中，及以N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.7毫升，9.8毫莫耳)與4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(503毫克，2.46毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌20分鐘，在此段時間內，固體係沉澱。添加水，且過濾混合物，及風乾，而得797毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-硝基苯甲醯胺，為黃褐色-黃色固體。使N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-硝基苯甲醯胺(786毫克，1.76毫莫耳)溶於乙醇(74毫升)與濃HCl(12毫升)中。添加氯化錫(II)二水合物(1.31克，5.82毫莫耳)，並將反應物加熱至55℃，歷經2.5小時。使反應物於冰浴中冷卻，且將三乙胺(10毫升)添加至鹼化溶液中。使反應物蒸發成黃色固體，將其在醋酸乙酯中配成漿液。使漿液經過矽藻土545過濾，並將母液以水洗滌兩次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發至552毫克，為粗製黃色固體，使其中20毫克藉逆相HPLC純化，而得13毫克經純化之3-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)416(M)+ 。
實例301 3-乙醯胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序V，使3-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(30毫克，0.072毫莫耳)與氯化乙醯(5.6微升，0.079莫耳)反應，而得19毫克3-乙醯胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺，為白色固體。MS(Q1)458(M)+ 。
實例302 N-(5-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)-2-(甲磺醯基甲基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
經由程序V，使3-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(30毫克，0.072毫莫耳)與氯化2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯(19毫克，0.079毫莫耳)反應，而得16毫克N-(5-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)-2-(甲磺醯基甲基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺，為白色固體。MS(Q1)603(M)+ 。
實例303 3-苯甲醯胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺
經由程序V，使3-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(30毫克，0.072毫莫耳)與氯化苯甲醯(9微升，0.079毫莫耳)反應，而得17毫克3-苯甲醯胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺，為白色固體。MS(Q1)520(M)+ 。
實例304 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-(四氫吡咯-1-基)乙醯胺基)苯甲醯胺
使3-胺基-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺(100毫克，0.24毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(5.0毫升)中，以三乙胺(274微升，1.97毫莫耳)與2-溴乙醯溴(121微升，1.39毫莫耳)處理。將反應物加熱至回流，歷經10分鐘，並於室溫下攪拌18小時。以水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取兩次。過濾醋酸乙酯萃液，以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，蒸發成158毫克粗製褐色油，3-(2-溴基乙醯胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)苯甲醯胺，使用之而無需進一步純化。使粗製3-(2-溴基乙醯胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基-甲基)苯甲醯胺(158毫克)溶於DMF中，以N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(61微升，0.35毫莫耳)與四氫吡咯(27微升，0.32毫莫耳)處理，且於室溫下攪拌18小時。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取兩次。將醋酸乙酯萃液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，蒸發成黃褐色固體，使其藉逆相HPLC純化，而得27毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺醯基甲基)-3-(2-(四氫吡咯-1-基)乙醯胺基)苯甲醯胺，為白色粉末。MS(Q1)527(M)+ 。
實例305 4-(N-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)碳胺基亞胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
使4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺(687毫克，3.36毫莫耳)溶於二氯甲烷(8.0毫升)與THF(8.0毫升)中，以吡啶(0.33毫升，4.0毫莫耳)處理，並冷卻至0℃。添加氯化4-氰基苯甲醯(612毫克，3.7毫莫耳)，且將反應物攪拌1.0小時。以二氯甲烷稀釋反應物，及添加甲醇，以使所有固體溶解。將溶液以水洗滌一次，鹽水一次，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發成橘色固體，使其藉矽膠急驟式管柱層析純化(50%醋酸乙酯/50%己烷)，而得908毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲醯胺，為黃色固體。將N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲醯胺(500毫克，1.5毫莫耳)在乙醇(75毫升)中配成漿液，並加熱，直到正好溶解為止。使溶液在冰浴中冷卻，且以HCl氣體飽和。將溶液短暫地加熱至70℃，以使所沉澱之固體溶解，在冰浴中冷卻，及以HCl氣體再飽和。然後，將溶液在0℃下儲存18小時。使溶液再一次以HCl氣體飽和，加熱至70℃，直到所有固體溶解為止，冷卻至0℃，以HCl氣體再飽和，及在0℃下儲存18小時。最後，使氮氣起泡經過此溶液，歷經1.0小時，並使溶液蒸發至乾涸。使殘留物溶於甲醇中，以MP-碳酸酯(2.57克)處理，且攪拌30分鐘。過濾溶液，而得4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯之中性甲醇性溶液，將其以足夠甲醇稀釋，以製成0.075M溶液。
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-胺(27微升，0.23毫莫耳)處理，而得83毫克4-(N-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)碳胺基亞胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)459(M)+ 。
實例306 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-(四氫吡咯-2-基)乙基)碳胺基亞胺基)苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以2-(四氫吡咯-2-基)乙胺(28微升，0.23毫莫耳)處理，而得90毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-(四氫吡咯-2-基)乙基)碳胺基亞胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)448(M)+ 。
實例307 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-((四氫呋喃-2-基)甲基)碳胺基亞胺基)苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以(四氫呋喃-2-基)甲胺(23微升，0.23毫莫耳)處理，而得76毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-((四氫呋喃-2-基)甲基)碳胺基亞胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)435(M)+ 。
實例308 4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)碳胺基亞胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(25毫克，0.23毫莫耳)處理，而得90毫克4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)碳胺基亞胺基)-N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺。MS(Q1)445(M)+ 。
實例309 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)碳胺基亞胺基)苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以2,2,2-三氟乙胺(18微升，0.23毫莫耳)處理，而得56毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)碳胺基亞胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)433(M)+ 。
實例310 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2,6-二甲基嗎福啉基)(亞胺基)甲基)-苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以2,6-二甲基嗎福啉(28微升，0.23毫莫耳)處理，而得74毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2,6-二甲基嗎福啉基)(亞胺基)甲基)-苯甲醯胺。MS(Q1)449(M)+ 。
實例311 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-甲氧基丙基)碳胺基亞胺基)-苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以3-甲氧基丙-1-胺(23微升，0.23毫莫耳)處理，而得68毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-甲氧基丙基)碳胺基亞胺基)-苯甲醯胺。MS(Q1)423(M)+ 。
實例312 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)碳胺基亞胺基)苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以2-甲氧基乙胺(19微升，0.23毫莫耳)處理，而得50毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)碳胺基亞胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)409(M)+ 。
實例313 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-環己基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以環己胺(26微升，0.23毫莫耳)處理，而得30毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-環己基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)433(M)+ 。
實例314 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞胺基(4-甲基六氫吡-1-基)甲基)苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以1-甲基六氫吡(23毫克，0.23毫莫耳)處理，而得35毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞胺基(4-甲基六氫吡-1-基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)434(M)+ 。
實例315 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-丙基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以丙-1-胺(18微升，0.23毫莫耳)處理，而得39毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-丙基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)393(M)+ 。
實例316 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞胺基(四氫吡咯-1-基)甲基)苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以四氫吡咯(19微升，0.23毫莫耳)處理，而得25毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞胺基(四氫吡咯-1-基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)405(M)+ 。
實例317 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-苯基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺
經由程序W，將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(2.0毫升0.075M甲醇溶液，0.15毫莫耳)以苯胺(21微升，0.23毫莫耳)處理，而得7毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-苯基碳胺基亞胺基)苯甲醯胺。MS(Q1)427(M)+ 。
實例318 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞胺基(嗎福啉基)甲基)苯甲醯胺
將N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲醯胺(300毫克，0.899毫莫耳)在45毫升乙醇中配成漿液，並以10毫升乙醇處理，以HCl飽和。將反應物在0℃下儲存3天，然後加熱至75℃，歷經3.0小時，並冷卻至室溫，歷經18小時。使反應物於冰浴中冷卻，且以HCl氣體飽和。於0℃下再儲存3天後，使N2 氣體起泡經過此溶液，歷經1.0小時，及將溶液以足夠乙醇稀釋，以製成4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯之0.0155M溶液。將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(17.5毫升0.0155M乙醇溶液，0.27毫莫耳)以嗎福啉(1.0毫升，11.4毫莫耳)處理3天。蒸發乙醇，並使殘留物藉逆相HPLC純化，而得30毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞胺基(嗎福啉基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)421(M)+ 。
實例319 N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞胺基(六氫吡啶-1-基)甲基)苯甲醯胺
將4-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯并醯亞胺酸乙酯(17.5毫升0.0155M溶液，0.27毫莫耳)以六氫吡啶(1.0毫升，10.0毫莫耳)處理3天。蒸發乙醇，並使殘留物藉逆相HPLC純化，而得26毫克N-(4-氯基-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亞胺基(六氫吡啶-1-基)甲基)苯甲醯胺。MS(Q1)419(M)+ 。
實例320 刺猬訊息轉導抑制檢測
老鼠報告子細胞系-10T1/2-GliLuc[S12]細胞(衍生自細胞系C3H10T1/2 ATCC#CCL-226)；老鼠胚胎成纖維細胞)；生長培養基：經補充10%牛胎兒血清(FBS)、10單位/毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素、2mM麩醯胺及10mM HEPES之Dulbecco氏變性Eagle培養基(DMEM)。
人類報告子細胞系-HEPM-GliLuc[MZ24]-細胞(衍生自HEPM，人類胚胎間葉ATCC#CRL-1486)；生長培養基： 經補充10-20%牛胎兒血清(FBS)、10單位/毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素、2mM麩醯胺及10mM HEPES pH 7.2之最少必須培養基(MEM；具有Earle氏鹽)。
音波刺猬-重組人類SHh N-末端辛基化共軛物。
微滴定板(MTP)-對於蟲螢光素酶檢測，係將細胞覆蓋在96-井MTP(白色，平底，透視觀察)中。
蟲螢光素酶-檢測培養基-經補充0.5% FBS、10單位/毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素、2mM麩醯胺及10mM HEPES pH 7.2之DMEM。
PBS/CdMg混合物-經補充0.5mM CaCl2 與1mM MgCl2 之磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)。
檢測程序
將以基因方式改質以包含藉由刺猬回應Gli啟動子所驅動之蟲螢光素酶報告子基因之S12與MZ24細胞，在37℃及5%CO2 下，於生長培養基中，保持在組織培養皿上。使細胞培養物在每3-4天下，於亞匯合下產生繼代(對於s12為1:20至1:40；對於MZ24為1:3至1:10)。採集細胞，並在生長培養基中稀釋，以致使其可於每井每100微升10,000-20,000個細胞(s12)或20,000-30,000個細胞(MZ24)下，被覆蓋在微滴定板中。將細胞於37℃及5% CO2 下，再培養~24-48小時。
於~24-48小時培養後，在微滴定板中之生長培養基係被蟲螢光素酶-檢測培養基(每井100微升)置換，具有及未具有在0.1-0.3微克/毫升(S12)或0.5-1.0微克/毫升(MZ24)下之音波刺猬-辛基共軛物，與待測化合物。接著，將細胞再培養另外24小時。
然後，使微滴定板接受蟲螢光素酶報告子基因檢測套件(LucLiteTM )，使用對製造者程序之修正，其中係將培養基移除，並將受質以1:1 PBS/Ca/Mg：溶胞緩衝劑代替直接溶胞緩衝劑進行重配。簡言之，係將PBS/CdMg與溶胞緩衝劑以1:1混合，並將10毫升添加至各受質小玻瓶(1000-檢測套件)中。接著，拋棄得自微滴定板之檢測培養基，並將100微升此受質混合物添加至各井中。將板在室溫下培養20-30分鐘，然後表示蟲螢光素酶報告子基因之相對表現程度之相對光單位(RLUS)，係以TopCount讀取器(Packard)或Analyst讀取器(分子裝置公司)測定。於此檢測中所測試之本發明化合物係証實報告子細胞系中經降低之Gli表現，顯示刺猬途徑訊息轉導抑制。

Claims (16)

  1. 一種下式化合物
  2. 如請求項1之化合物，其係用於治療哺乳動物之癌症。
  3. 如請求項1之化合物，其係用於治療與異常刺猬訊息轉導有關聯之癌症。
  4. 如請求項1之化合物，其係用於治療哺乳動物之基底細胞癌、神經管胚細胞瘤、胰腺癌、小細胞肺癌、乳房癌、橫紋肌肉瘤、食管癌、胃癌或膽道癌。
  5. 如請求項1之化合物，其係用於治療神經外胚層腫瘤、腦膜瘤、血管瘤、神經膠質母細胞瘤、鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、腎癌、甲狀腺癌或固態結腸、肺臟、胰、卵巢、乳房或及神經膠質瘤之癌症。
  6. 如請求項1之化合物，其係用於抑制哺乳動物之血管生成。
  7. 如請求項1之化合物，其係用於抑制細胞中刺猬途徑訊息轉導。
  8. 如請求項1之化合物，其係用於治療斑點變性、潮濕之老化有關聯斑點變性、炎性/免疫疾病、克隆氏病、炎性腸疾病、Sjogren氏徵候簇、氣喘、器官移植排斥、全身性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、牛皮癬或多發 性硬化或達到除毛效果。
  9. 一種組合物，其包含請求項1之化合物及藥學上可接受之載劑。
  10. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製備治療哺乳動物癌症之藥劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該癌症與異常刺猬訊息轉導有關聯。
  12. 如請求項10之用途，其中該癌症為基底細胞癌、神經管胚細胞瘤、胰腺癌、小細胞肺癌、乳房癌、橫紋肌肉瘤、食管癌、胃癌或膽道癌。
  13. 如請求項10之用途，其中該癌症為神經外胚層腫瘤、腦膜瘤、血管瘤、神經膠質母細胞瘤、鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、腎癌、甲狀腺癌或固態結腸、肺臟、胰、卵巢、乳房或及神經膠質瘤之腫瘤。
  14. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製備抑制哺乳動物之血管生成之藥劑。
  15. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製備抑制細胞中刺猬途徑訊息轉導之藥劑。
  16. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製備治療斑點變性、潮濕之老化有關聯斑點變性、炎性/免疫疾病、克隆氏病、炎性腸疾病、Sjogren氏徵候簇、氣喘、器官移植排斥、系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、牛皮癬或多發性硬化或達到除毛效果之藥劑。
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