CN104926714B - 2‑氯‑n‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑甲基砜苯基苯甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑甲基砜苯基苯甲酰胺(V)的制备方法，其反应式为：
Description
技术领域
本发明涉及2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(Erivedge)的制备方法。
背景技术
Erivedge(Vismodegib)是一种具有选择性Hedgehog信号通路的新型口服类药物。由罗氏(Roche)的基因技术公司(Genentech)生产，已经由FDA批准用于治疗基底细胞癌，这是有史以来第一个被批准治疗基底细胞癌的药物。它通过抑制Hedgehog通路起效，这种通路在大多数基底细胞癌中活跃，但仅在少许正常组织中(如毛囊)活跃[1]。
利用传统方法合成该药物，需要路线较长。其中最为关键的苯基吡啶间位氨基的引入传统方法是利用先引入硝基再还原的方式[2-4]。
[1]B.Leach.Vismodegib,First Hedgehog Inhibitor,Approved for BCCPatients,2012
[2]Genentech,Inc.；Curis,Inc.WO2009/126863A2,2009
[3]J.L.Gunzner,D.Sutherlin,M.S.Stanley,et al.US2006/63779A1,2006
[4]M.Cao,H.Hu,H.Zhao,et al.Chemical Papers,2014,68,1408-1414
然而，利用过渡金属催化的间位碳氢活化这一新型方式引入溴素。溴原子可以通过过渡金属催化的偶联反应转化成氨基，最终实现间位氨基的引入没有报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-苯基吡啶(I),简称为NBS的N-溴代丁二酰亚胺溶于第一种溶剂中，加入钌催化剂于70-100℃反应20-28小时，加入第一种铜催化剂和简称为NCS的N-氯代丁二酰亚胺，温度升至120-140℃反应48-72小时，经萃取，水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)；
(2)将2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)溶于第二种溶剂中，加入第二种铜催化剂或者钯催化剂、配体、酰胺类化合物在氮气保护下于70-100℃反应20-24小时，经萃取，水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)；所述配体为N,N’-二甲基乙二胺或三苯基膦；
(3)将2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)加入到体积浓度为10％-30％的质子酸水溶液中，于90-100℃反应20-24小时，用稀碳酸钠水溶液中和，经萃取，干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)；
(4)将2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)溶于第三种溶剂中，于0℃加入2-氯-4-甲基砜苯甲酰氯，随后加入碱，升至室温反应5-8小时，经萃取，水洗，干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)即Erivedge；
其反应式为：
第一种溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
钌催化剂优选(4-甲基-异丙基苯)二氯化钌二聚体、(1,5-环辛二烯)二氯化钌、格拉布催化剂、(1.2.3.4.5-五甲基环戊二烯)二氯化钌多聚体或三氯化钌。
第一种铜催化剂优选氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜或醋酸铜。
第二种溶剂优选甲苯、1，4-二氧六环、异丙醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
第二种铜催化剂优选氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜。
钯催化剂优选醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(二茂铁)氯化钯、二(三苯基膦)氯化钯或四(三苯基膦)氯化钯。
酰胺类化合物中的酰胺类化合物为苯甲酰胺(R为苯基)、乙酰胺(R为甲基)、丙酰胺(R为乙基)或苯乙酰胺(R为苄基)。
第三种溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。
质子酸优选硫酸或盐酸；碱优选三乙胺、吡啶、碳酸钠或碳酸钾。
本发明具有操作简单，反应原料以及反应试剂易得，产物取代基类型多样，收率较高等优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。下面的实施例是为了使本领域的技术人员能够更好理理解本发明，但并不对本发明作任何限制。
实施例1
2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)的制备：
将2-苯基吡啶(I,0.155g,1.0mmol),N-溴代丁二酰亚胺(NBS,0.356g,2.0mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMA,5.0mL)中，加入钌催化剂(4-甲基-异丙基苯)二氯化钌二聚体(31mg,0.05mmol,10mol％)于80℃反应24小时后加入第一种酮催化剂醋酸铜(44mg,0.2mmol,20mol％)和N-氯代丁二酰亚胺(NCS,0.266g,2.0mmol)，温度升至120℃反应48小时。反应完毕后用乙酸乙酯萃取，水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)0.203g，收率76％。
实验证明，本实施例的溶剂也可以使用N,N-二甲基甲酰胺。钌催化剂也可以使用(1,5-环辛二烯)二氯化钌、格拉布催化剂、(1.2.3.4.5-五甲基环戊二烯)二氯化钌多聚体或三氯化钌。加入钌催化剂后的反应温度也可以采用70℃反应28小时或100℃反应20小时。第一种铜催化剂也可以使用氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜。加入第一种铜催化剂和NCS后的反应温度也可以采用130℃反应72小时或140℃反应56小时。萃取剂也可以使用二氯甲烷。
实施例2
2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)的制备
将2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II,0.134g,0.5mmol)溶于1,4-二氧六环中，加入第二种铜催化剂碘化亚铜(19mg,0.1mmol,20mol％)，配体N,N’-二甲基乙二胺(29mg,0.2mmol,40mol％)，与苯甲酰胺(0.121g,1.0mmol)在氮气保护下于100℃反应24小时。反应完毕后用乙酸乙酯萃取，水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)0.140g，收率91％。
实验证明，本实施例的溶剂也可以使用甲苯、异丙醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。第二种铜催化剂也可以使用氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜；或选用钯催化剂中的醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(二茂铁)氯化钯、二(三苯基膦)氯化钯或四(三苯基膦)氯化钯。配体也可以选用三苯基膦；酰胺类化合物也可以使用乙酰胺(R为甲基)、丙酰胺(R为乙基)或苯乙酰胺(R为苄基)。反应可以在70℃反应24小时，也可以是在100℃反应20小时。萃取剂也可以使用二氯甲烷。
实施例3
2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)的制备
将2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III，0.123g,0.4mmol)加入到稀硫酸水溶液(体积浓度20％，4.0mL)中，于100℃反应24小时。反应完毕后用稀碳酸钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)0.079g，收率96％。
实验证明：硫酸水溶液的体积浓度也可以使用10％或30％；也可以使用10％、20％或30％的盐酸水溶液。反应也以使用90℃反应20小时，萃取剂也可以使用二氯甲烷。
实施例4
将2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV，0.061g,0.3mmol)溶于二氯甲烷中，于0℃加入2-氯-4-甲基砜苯甲酰氯(0.091g,0.36mmol)，随后加入碱三乙胺(0.036g,0.36mmol)，缓慢升至室温反应8小时。反应完毕后旋除溶剂，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V，Erivedge)0.130g，收率92％。
实验证明：本实施例使用的溶剂(第三种溶剂)还可以用四氢呋喃或二氯乙烷替代。碱可以使用吡啶、碳酸钠或碳酸钾，室温反应的时间为5小时，萃取剂也可以使用二氯甲烷。
以上所述，仅是本发明的实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将2-苯基吡啶(I),简称为NBS的N-溴代丁二酰亚胺溶于第一种溶剂中，加入钌催化剂于70-100℃反应20-28小时，加入第一种铜催化剂和简称为NCS的N-氯代丁二酰亚胺，温度升至120-140℃反应48-72小时，经萃取，水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)；
(2)将2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)溶于第二种溶剂中，加入第二种铜催化剂或者钯催化剂、配体、酰胺类化合物在氮气保护下于70-100℃反应20-24小时，经萃取，水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)；所述配体为N,N’-二甲基乙二胺或三苯基膦；
(3)将2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)加入到体积浓度为10％-30％的质子酸水溶液中，于90-100℃反应20-24小时，用稀碳酸钠水溶液中和，经萃取，干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)；
(4)将2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)溶于第三种溶剂中，于0℃加入2-氯-4-甲基砜苯甲酰氯，随后加入碱，升至室温反应5-8小时，经萃取，水洗，干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)；其反应式为：
其中：R为苯基、甲基、乙基或苯甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述第一种溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述钌催化剂为(4-甲基-异丙基苯)二氯化钌二聚体、(1,5-环辛二烯)二氯化钌、格拉布催化剂、(1.2.3.4.5-五甲基环戊二烯)二氯化钌多聚体或三氯化钌。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述第一种铜催化剂为氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜或醋酸铜。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述第二种溶剂为甲苯、1，4-二氧六环、异丙醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述第二种铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述钯催化剂为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(二茂铁)氯化钯、二(三苯基膦)氯化钯或四(三苯基膦)氯化钯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是酰胺类化合物为苯甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺或苯乙酰胺。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是第三种溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述质子酸为硫酸或盐酸；所述碱为三乙胺、吡啶、碳酸钠或碳酸钾。
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