EA020192B1 - Пиридилсодержащие ингибиторы передачи сигнала через белок hedgehog - Google Patents
Пиридилсодержащие ингибиторы передачи сигнала через белок hedgehog Download PDFInfo
- Publication number
- EA020192B1 EA020192B1 EA201071100A EA201071100A EA020192B1 EA 020192 B1 EA020192 B1 EA 020192B1 EA 201071100 A EA201071100 A EA 201071100A EA 201071100 A EA201071100 A EA 201071100A EA 020192 B1 EA020192 B1 EA 020192B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- reactor
- cancer
- acid
- compound
- carcinoma
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000009459 hedgehog signaling Effects 0.000 title abstract 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 claims description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 5
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035617 depilation Effects 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 claims 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- -1 carbocycle Chemical group 0.000 description 180
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- AKVCBZWZBMTKMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-nitrophenyl)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 AKVCBZWZBMTKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- WTPQBPUTVVYBMH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)sulfonyl-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(S(=O)(=O)CC(C)(C)O)=CC=C1C(O)=O WTPQBPUTVVYBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWVLHTCIAZPQAY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-pyridin-2-ylaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 QWVLHTCIAZPQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LOQLBMYYBHCMJJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-iodo-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(I)=C1 LOQLBMYYBHCMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUOZAQKNAIMHJV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)sulfanyl-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(SCC(C)(C)O)=CC=C1C(O)=O VUOZAQKNAIMHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYEXEOXALMJXDI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C CYEXEOXALMJXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 201000005734 nevoid basal cell carcinoma syndrome Diseases 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 2
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KWIXNFOTNVKIGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl KWIXNFOTNVKIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010062804 Basal cell naevus syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101150111062 C gene Proteins 0.000 description 2
- HPXSOPZJNKYGEU-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)CC=1N=C(SC=1C)[Na] Chemical class C(=O)(O)CC=1N=C(SC=1C)[Na] HPXSOPZJNKYGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- SNPPQBYCUUKILG-UHFFFAOYSA-N Cn1nc(O)c(=O)nc1[Na] Chemical class Cn1nc(O)c(=O)nc1[Na] SNPPQBYCUUKILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N Cyclopamine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC2=C3C)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]13O[C@@H]2C[C@H](C)CN[C@H]2[C@H]1C QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031995 Gorlin syndrome Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N cyclopamine Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C(CC2=C3C)C1C2CCC13OC2CC(C)CNC2C1C QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LDYCQBKCUOVGDA-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CCSC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LDYCQBKCUOVGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- DYAXGRZMNIDEPE-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C=1N=C(N(N=1)C)[Na] Chemical class C(=O)(O)C=1N=C(N(N=1)C)[Na] DYAXGRZMNIDEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010060774 Chondrosis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108010035533 Drosophila Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000868422 Homo sapiens Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- PGOKBMWPBDRDGN-SIPQYZPLSA-N L-744,832 Chemical compound SC[C@H](N)CN[C@@H]([C@@H](C)CC)COC(C(=O)N[C@@H](CCS(C)(=O)=O)C(=O)OC(C)C)CC1=CC=CC=C1 PGOKBMWPBDRDGN-SIPQYZPLSA-N 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003959 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 101150030193 Nanp gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKJGOPYHWXNGZ-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(=NN=C1O)[Na] Chemical class O=C1NC(=NN=C1O)[Na] FXKJGOPYHWXNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOVPFWPVZJNOEY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CN1N=NN=C1[Na] Chemical class OC(=O)CN1N=NN=C1[Na] KOVPFWPVZJNOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032853 Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- IXVLFUQWMLEKSZ-UHFFFAOYSA-N n-ethylsulfonylbenzamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IXVLFUQWMLEKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- PUTVOWXYMDPOLD-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;phenylmethanamine Chemical compound CNC.NCC1=CC=CC=C1 PUTVOWXYMDPOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000276 neural tube Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005173 quadrupole mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000002673 radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002023 somite Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014620 theaflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000027976 tube morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Согласно изобретению предложен новый ингибитор передачи сигнала с участием белка hedgehog, который можно применять в качестве терапевтического агента для лечения злокачественных новообразований, причем указанное соединение имеет следующую формулу:
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к органическому соединению, которое можно применять для терапии и/или профилактики у млекопитающих, в частности к пиридилсодержащему соединению, которое ингибирует путь передачи сигнала через белок НебдеНод и пригодно при лечении гиперпролиферативных заболеваний и заболеваний, опосредуемых ангиогенезом.
Уровень техники
Белок НебдеНод (НИ) был впервые обнаружен у ЭгокорНба те1аподак!ег как ген, определяющий полярность сегментов, который участвует в морфогенезе эмбриона (У1881ет-Уо1Нагб е! а1., Коих. АгсН. Эеу. Бю1. 193: 267-282 (1984)). Позже были идентифицированы три ортолога белка НебдеНод дрозофилы (8ошс, ЭекеП и 1пб1ап), которые встречаются у всех позвоночных, включая рыб, птиц и млекопитающих. Белок ЭекеП НебдеНод (ЭНН) экспрессируется в основном в яичках как у эмбрионов мышей в процессе развития, так и у взрослых грызунов и людей; белок 1пб1ап НебдеНод (1НН) участвует в развитии костей в ходе эмбриогенеза и в образовании костей у взрослых; белок 8ошс НебдеНод (8НН) экспрессируется на высоких уровнях в хорде и вентральной пластинке развивающихся эмбрионов позвоночных. В тестах с эксплантатами ш У11го. а также в исследованиях эктопической экспрессии 8НН в трансгенных мышах показано, что 8НН играет ключевую роль в морфогенезе нервной трубки (ЕсНе1агб е! а1., выше; Епскоп е! а1., Се11 81: 747-56 (1995); Магй е! а1., Уинге 375: 322-5 (1995); Кгаикк е! а1., Се11 75, 1432-44 (1993); Клбб1е е! а1., Се11 75: 1401-16 (1993); Коейпк е! а1., Се11 81: 445-55 (1995); Нупек е! а1., Ыеитоп 19: 15-26 (1997)). НН также играет роль в развитии суставов (Кгаикк е! а1., Се11 75: 1431-44 (1993); БаиГег е! а1., Се11 79, 9931003 (1994)), сомитов (Еап апб Те881ет-Ьау1дпе, Се11 79, 1175-86 (1994); 1оНпкоп е! а1., Се11 79: 1165-73 (1994)), легких (ВеНика е! а1., Эеуе1ор. 124: 53-63 (1997) и кожи (Ого е! а1., 8с1епсе 276: 817-21 (1997)). 1НН и ЭНН также участвуют в развитии костей, кишечной трубки и зародышевых клеток (АреНрзк! е! а1., Сигг. Вю1. 7: 801-4 (1997); Ве11и8с1 е! а1., Эе\. 8ирр1. 124: 53-63 (1997); Вйдооб е! а1., Сигг. Вю1. 6: 298-304 (1996); КоЬейк е! а1., Эеуе1ортеп! 121: 3163-74 (1995)).
8НН человека синтезируется в форме белка-предшественника с молекулярной массой 45 кДа, из которого после автокаталитического расщепления образуется Ν-концевой фрагмент с молекулярной массой 20 кДа, который отвечает за нормальную сигнальную активность белка НебдеНод, и С-концевой фрагмент с молекулярной массой 25 кДа, который отвечает за аутопроцессинг, в ходе которого Νконцевой фрагмент присоединяется к молекуле холестерола (Бее, 1.1., е! а1. (1994) 8аепсе 266, 1528-1536; Витсго!, Ό.Α., е! а1. (1995), Мо1. Се11 Вю1. 15, 2294-2303; Ройет, 1.А., е! а1. (1995) Упиге 374, 363-366). Νконцевой фрагмент состоит их остатков аминокислот 24-197 последовательности полноразмерного предшественника, которые остаются связанными с мембраной С-концом через холестерин (Ройет, 1.А., е! а1. (1996) 8с1епсе 274, 255-258; Ройет, 1.А., е! а1. (1995) Се11 86, 21-34). Конъюгация с холестерином отвечает за локализацию в тканях сигнального белка НебдеНод.
Считают, что на поверхности клетки сигнал НН передают белок Ра!сНеб, состоящий из 12 трансмембранных доменов (Р!с) (Ноорег апб 8со!!, Се11 59: 751-65 (1989); Nакапо е! а1., №-11иге 341: 508-13 (1989)) и сопряженный с Ο-белком рецептор 8тоо!Непеб (8то) (А1себо е! а1., Се11 86: 221-232 (1996); уап беп Неиуе1 апб 1пдНат, УШие 382: 547-551 (1996)). Существуют генетические и биохимические свидетельства в поддержку рецепторной модели, в которой Р!с и 8то представляют собой часть многокомпонентного рецепторного комплекса (СНеп апб 81гиН1, Се11 87: 553-63 (1996); Мапдо е! а1., У-Ниге 384: 176-9 (1996); 8!опе е! а1., У-Ниге 384: 129-34 (1996)). После связывания НН с Р!с снимается обычное ингибирующее воздействие Р!с на 8то, в результате чего 8то передает сигнал на НН через плазматическую мембрану. Однако точный механизм, по которому Р!с контролирует активность 8то, еще предстоит выяснить.
Сигнальный каскад, инициируемый 8то, приводит к активации факторов транскрипции ОН, которые перемещаются в ядро, где контролируют транскрипцию целевых генов. Было показано, что ОН оказывают влияние на транскрипцию ингибиторов пути НН, таких как Р!с и Н1р1 по механизму отрицательной обратной связи, что указывает на то, что жесткий контроль активности пути НН необходим для правильной дифференцировки клеток и формирования органов. Неконтролируемая активация пути передачи сигнала НН связана со злокачественными новообразованиями, в частности с новообразованиями в мозге, коже и мышцах, а также с ангиогенезом. Это объясняется тем, что путь НН, как было показано, регулирует пролиферацию клеток у взрослых путем активации генов, участвующих в протекании клеточного цикла, таких как циклин Ό, который участвует в переносе 01-8. Также 8НН блокирует остановку клеточного цикла, опосредуемую р21, ингибитором циклинзависимых киназ. Кроме того полагают, что передача сигнала через НН участвует в развитии рака путем стимуляции компонентов пути ЕСЕК (рецепторов эпидермального фактора роста, ЕСЕ, Нег2), который вовлечен в пролиферацию, а также компонентов путей РОСЕ (тромбоцитарного фактора роста, РЭСЕа) и УЕОЕ (фактора роста эндотелия сосудов), участвующих в ангиогенезе. Потеря функции или мутации в гене Р!с были выявлены у пациентов с синдромом базально-клеточного невуса (ВС№), наследственного заболевания, характеризующегося множественными карциномами базальных клеток (ВСС). Дисфункциональные мутации гена Р!с также связывают с большой долей спорадических базально-клеточных карцином (СН1батЬагат е! а1., Сапсег КекеагсН 56: 4599-601 (1996); Сабап! е! а1., Уинге Сепе!. 14: 78-81 (1996); НаНп е! а1., Се11 85: 841-51 (1996); ,1оНпкоп е!
- 1 020192 а1., 8с1епсе 272: 1668-71 (1996); Ипбеп е! а1., Сапсег Кек. 56: 4562-5; \νίο1<ίη§ е! а1., Ат. 1. Нит. Сепе! 60: 21-6 (1997)). Считают, что потеря функции Р!с вызывает неконтролируемую передачу сигнала 8то при базально-клеточной карциноме. Активирующие мутации 8то также были выявлены в спорадических опухолях ВСС (Х1е е! а1., №1иге 391: 90-2 (1998)), что подчеркивает роль 8то как сигнальной субъединицы в рецепторном комплексе 8Нй.
Были исследованы различные ингибиторы передачи сигнала Небдейод, такие как циклопамин, природный алкалоид, который, как было показано, блокирует клеточный цикл на стадии С0-С1 и вызывает апоптоз при 8СЬС. Считается, что циклопамин ингибирует 8то, связываясь с его семиспиральной структурой. Было показано, что форсколин ингибирует путь Нй ниже 8то путем активации протеинкиназы А (РКА), которая поддерживает факторы транскрипции Сй в неактивном состоянии. Несмотря на успехи указанных и других соединений, остается потребность в эффективных ингибиторах сигнального пути Небдейод.
Краткое описание изобретения
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен новый ингибитор белка Небдейод, имеющий формулу
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение вышеуказанной формулы и носитель, разбавитель или наполнитель.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ракового заболевания, включающий введение эффективного количества соединения вышеуказанной формулы нуждающемуся в этом млекопитающему.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ ингибирования пути передачи сигнала через белок Небдейод в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с соединением вышеуказанной формулы.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, связанного с передачей сигнала через белок Небдейод, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения вышеуказанной формулы.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации
Ацил означает карбонил, содержащий заместитель, представленный формулой -С(О)-К, где К представляет собой Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, содержащий в качестве заместителя карбоцикл алкил или содержащий в качестве заместителя гетероцикл алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл определены в настоящем описании. Ацил включает алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил.
Алкил означает разветвлённую или неразветвлённую, насыщенную или ненасыщенную (например, алкенил, алкинил) алифатическую углеводную группу, содержащую до 12 атомов углерода, если не указано другое. Когда используется в составе другого термина, например алкиламино, алкил предпочтительно представляет собой насыщенную углеводную цепь, однако также включает ненасыщенные углеводные цепи, такие как алкениламино и алкиниламино. Алкилфосфинат означает группу -Р(О)К-алкила, в которой К представляет собой Н, алкил, карбоцикл-алкил или гетероцикл-алкил. Примеры предпочтительных алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил и им подобные. Термины низший алкил, С1-С4алкил и алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода являются синонимами и используются взаимозаменяемо для обозначения метила, этила, 1-пропила, изопропила, циклопропила, 1-бутила, втор-бутила или трет-бутила. Если не указано другое, замещённый алкил может содержать один (предпочтительно), два, три или четыре заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры упомянутых замещённых алкилов включают перечисленные, но не ограничиваются ими: цианометил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, алкилоксикарбонилметил, аллилоксикарбониламинометил, карбамоил-оксиметил, метоксиметил, этоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, бромметил, иодметил, трифторметил, 6-гидроксигексил, 2,4-дихлор-(н-бутил), 2-амино-(изопропил), 2-карбамоилоксиэтил и им подобные. Алкил может содержать в качестве заместителя карбоцикл. Примеры включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил так же, как и соответствующие -этил, -пропил, -бутил, -пентил, -гексил и т.д. Предпочтительные замещённые алкилы содержат в качестве заместителей метильные группы, например метил, содержащий в качестве заместителя те же заместители, что и замещённый Сп-Ст-алкил. Примеры замещённых метильных групп включают такие группы,
- 2 020192 как гидроксиметил, защищённый гидроксиметил (например, тетрагидропиранилоксиметил), ацетоксиметил, карбамоил-оксиметил, трифторметил, хлорметил, карбоксиметил, бромметил и иодметил.
Амидин или амидино означают группу -Ο(ΝΗ)-ΝΚΚ, где каждый Я представляет собой независимо Н, ОН, алкил, алкокси, карбоцикл, гетероцикл, содержащий в качестве заместителя карбоцикл алкил или содержащий в качестве заместителя гетероцикл алкил; или обе группы Я вместе образуют гетероцикл. Предпочтительный амидин представляет собой группу -Ο(ΝΗ)-ΝΗ2.
Амино означает первичные (например, -ΝΗ2), вторичные (например, -ЫЯН) и третичные (например, -ЫЯЯ) амины, где Я независимо представляет собой алкил, карбоцикл (например, арил), гетероцикл (например, гетероарил), содержащий в качестве заместителя карбоцикл алкил (например, бензил) или содержащий в качестве заместителя гетероцикл алкил или, альтернативно, две группы Я вместе с атомом азота, с которым они составляют гетероцикл. В частности, вторичные и третичные амины представляют собой алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин. В частности, вторичные и третичные амины представляют собой метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.
Термин защитная группа для амина в данном описании относится к производным групп, используемых в общей практике для блокирования или защиты аминогруппы, пока реакция проводится над другой функциональной группой соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, а также многие производные Ν-гетероатомов, которые можно удалить, чтобы получить желаемую группу амина. Примеры защитных групп для амина представляют собой Вос, Бтос и ΟΒζ. Больше примеров этих групп можно найти в Τ.ν. Отееие и Р.О.М. \νιιΐ5. Рто1есйуе Огоирз ίη Отдашс 8уи1йез1з, 2'1 еб., ίοΐιη \Убеу & 8оиз, 1пс., №\ν Уогк, ΝΥ, 1991, с11ар1ег 7; Е. Наз1ат, РгсИесБуе Огоирз ίη Отдашс Сйет1з1ту, ίΌ.\ν. МсОт1е, Еб., Р1еиит Ргезз, Νο\ν Уогк, ΝΥ, 1973, СПар1ег 5 и Τ.ν. Огееие, РгсИесБуе Огоирз ίη Отдашс 8уййез1з, 1ойи ^беу и 8оиз, №\ν Уогк, ΝΥ, 1981. Термин защищенная аминогруппа означает аминогруппу, имеющую в качестве заместителя одну из описанных выше защитных групп для аминов.
Термин арил, используемый отдельно или в составе другого термина, означает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную или неконденсированную, имеющую заданное количество атомов углерода, или, если это число не задано, содержащую до 14 атомов углерода. Арилы включают фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и им подобные (см., например, Ьаид’з НаибЬоок о! С11е1шз1гу (Оеаи, 1.А., еб) 134Ь еб. ТаЬ1е 7-2 [1985]). В конкретном варианте реализации арил может представлять собой фенил. Замещённый фенил или замещённый арил означает группу фенила или группу арила, имеющую в качестве заместителя один, два, три, четыре или пять, например 1-2, 1-3 или 1-4, заместителей, выбранных, если не указано другое, из нижеперечисленных: галоген (Б, С1, Вг, I), гидрокси, защищенная гидроксигруппа, циано, нитро, алкил (например, С1-С6-алкил), алкокси (например, С1-С6алкокси), бензилокси, карбокси, защищенная карбоксигруппа, карбоксиметил, защищенный карбоксиметил, гидроксиметил, защищенный гидроксиметил, аминоэтил, защищенный аминоэтил, трифторметил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, гетероциклил, арил или другие указанные группы. Одна или более метановых (СН) и/или метиленовых (СН2) групп в этих заместителях могут быть, в свою очередь, замещены группой, схожей с указанными выше. Примеры термина замещённый фенил включают перечисленные далее, не ограничиваясь ими: моно- или ди(гало)фенил, такой как 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2фторфенил и им подобные; моно- или ди(гидрокси)фенил, такой как 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил,
2,4-дигидроксифенил, их защищённые гидроксипроизводные и им подобные; нитрофенил, такой как 3или 4-нитрофенил; цианофенил, например 4-цианофенил; моно- или ди(низший алкил)фенил, такой как 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил, 4-(изопропил)фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и им подобные; моно- или ди(алкокси)фенил, например 3,4-диметоксифенил, 3-метокси-4бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и им подобные; 3- или 4-трифторметилфенил; моноили дикарбоксифенил или (защищенный карбокси)фенил, такой как 4-карбоксифенил; моно- или ди(гидроксиметил)фенил или (защищенный гидроксиметил)фенил, такой как 3-(защищённый гидроксиметил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- или ди(аминоэтил)фенил или (защищенный аминоэтил)фенил, такой как 2-(аминоэтил)фенил или 2,4-(защищённый аминоэтил)фенил; или моно- или ди/Ν(метилсульфониламино))фенил, такой как 3-(Ы-метилсульфониламино)фенил. Также термин замещённый фенил означает двухзамещённый фенил, в котором заместители различны, например 3-метил-4гидроксифенил, 3-хлор-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси4-нитро-фенил, 2-гидрокси-4-хлорфенил и им подобные, а также трехзамещённый фенил, в котором заместители различны, например 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4бензилокси-6-фенилсульфониламино и четырёхзамещённый фенил, в котором заместители различны, например 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенилсульфониламино. Замещённые фенилы включают 2хлорфенил, 2-аминофенил, 2-бромфенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4метоксифенил, 3-этокси-4-бензилоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3- 3 020192 метокси-4-( 1 -хлорометил)бензилоксифенил, 3 -метокси-4-( 1 -хлорметил)бензилокси-6-метилсульфониламинофенил. Конденсированные арильные кольца могут также содержать в качестве заместителя любой (например, 1, 2 или 3) из заместителей, указанных в данном описании точно так же, как и замещённый алкил.
Карбамоил означает аминокарбонил, содержащий заместитель, представленный формулой -ί.'(ϋ)Ν(Κ.)2. в которой К представляет собой Н, гидроксил, алкокси, алкил, карбоцикл, гетероцикл, содержащий в качестве заместителя карбоцикл алкил или алкокси или содержащий в качестве заместителя гетероцикл алкил или алкокси, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл такие, как определено в данном описании. Карбамоил включает алкиламиноекарбонил (например, этиламинокарбонил, Εΐ-ΝΗ-СО-), ариламинокарбонил (например, фениламинокарбонил), аралкиламинокарбонил (например, бензоиламинокарбонил), гетероцикламинокарбонил (например, пиперизиниламинокарбонил) и, в частности, гетероариламинокарбонил (например, пиридиламинокарбонил).
Термины карбоциклил, карбоциклический, карбоцикл и карбоцикло, использованные отдельно или в составе сложной группы, такой как карбоциклоалкил, относятся к моно-, би- или трициклическому алифатическому кольцу, имеющему от 3 до 14 атомов углерода и предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными, ароматическими или не ароматическими. Предпочтительные насыщенные карбоциклические группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а более предпочтительными являются циклопропил и циклогексил и наиболее предпочтительным является циклогексил. Предпочтительные ненасыщенные карбоциклы являются ароматическими, например арилы, описанные выше; самым предпочтительным является фенил. Термины замещённый карбоциклил, замещённый карбоцикл и замещённый карбоцикло, если не указано другое, означают такие группы, содержащие в качестве заместителя те же заместители, которые содержит замещённый алкил.
Термин карбоксизащитная группа в данном описании относится к одному из эфирных производных группы карбоновой кислоты, используемых в общей практике для блокирования или защиты группы карбоновой кислоты, пока реакция проводится над другой функциональной группой соединения. Примеры таких защитных групп для карбоновой кислоты включают 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкил, такой как трет-бутил или трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и подобные вещества. Конкретные виды используемых защитных групп для карбоновой кислоты не важны, поскольку дериватизированная карбоновая кислота стабильна по отношению к условиям последующей(их) реакции(й), проводимой(ых) над другими частями молекулы, и может быть удалена в нужный момент без разрушения оставшейся части молекулы. В частности, важно не подвергать карбоксизащищённую молекулу воздействию сильных нуклеофильных оснований, таких как лития гидроксид или ΝαΟΗ, или восстановительной среды, содержащей высокоактивированные гидриды металлов, такие как Ь1Л1Н4. (Таких жестких условий удаления следует также избегать при описанном ниже удалении защитной группы для аминов и гидроксизащитных групп.) Предпочтительными группами защиты для карбоновой кислоты являются алкил (например, метил, этил, трет-бутил), аллил, бензил и п-нитробензил. Сходные карбоксизащитные группы, используемые при работе с цефалоспорином, пенициллином и пептидом, также подходят для защиты карбоксигруппы заместителя. Больше примеров этих групп можно найти в Т.У. Сгееие и Р.С.М. Уи!к, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс БуиШеык, 2||й ей., ίοΐιη \Уйеу & Боик, 1пс., Νο\ν Уогк, Ν. Υ., 1991, сПар(ег 5; Ε. Нак1ат, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс Сйетщйу, ЮЛУ. МсОт1е, Ей., Р1еиит Ргекк, №\ν Υο^к, Ν. Υ., 1973, СНар1ег 5, и Т.У. Сгееие, Рго1ес1|уе Сгоирк ίη Огдашс Бу1Нек1к, 1оЬи \Уйеу и Боик, №\ν Υο^к, ΝΥ, 1981, СНар1ег 5. Термин защищенная карбоксигруппа относится к карбоксигруппе, содержащей в качестве заместителя одну из описанных выше защитных групп для карбоновой кислоты.
Гуанидин означает группу вида -ΝΗ-^ΝΗ)-ΝΗΡ, где К представляет собой Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, содержащий в качестве заместителя карбоцикл алкил или содержащий в качестве заместителя гетероцикл алкил. В частности, гуанидином является -ΝΗ-ί.'(ΝΗ)-ΝΗ2.
Термины гетероциклическая группа, гетероциклический, гетероцикл, гетероциклил или гетероцикло, использованные отдельно или в составе сложной группы, такой как гетероциклоалкил, используются взаимозаменяемо для обозначения любого моно-, би- или трициклического, насыщенного или ненасыщенного, ароматического (гетероарил) или неароматического кольца, имеющего заданное количество атомов углерода, в общем случае от 5 до примерно 14 атомов в кольце, где атомы кольца представляют собой углерод и по крайней мере один гетероатом (азот, серу или кислород), и предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов. Гетероциклосульфонил означает -БО2-гетероцикл; гетероциклосульфинил означает -БО-гетероцикл. Как правило, 5-членный цикл имеет от 0 до 2 двойных связей, а 6- или 7членный цикл имеет от 0 до 3 двойных связей, а гетероатомы азота или серы могут необязательно быть
- 4 020192 оксидизированы (например, 80, 8О2) и любой гетероатом азота может необязательно быть в четвертичной форме. Предпочтительные неароматические гетероциклы включают морфолинил (морфолино), пирролидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2Н-пиранил, тетрагидропиранил, тииранил, тиэтанил, тетрагидротиэтанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперазинил и пиперидинил. Гетероциклоалкил представляет собой группу гетероцикла, такую, как описано выще, связанную ковалентной связью с алкилом, таким как описано выше. Предпочтительные 5-членные гетероциклы, содержащие атом серы или кислорода и от одного до трёх атомов азота, включают тиазолил, в частности тиазол-2-ил и тиазол-2-ил Ν-оксид, тиадиазолил, в частности 1,3,4-тиадиазол-5-ил и
1.2.4- тиадиазол-5-ил, оксазолил, предпочтительно оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Предпочтительные 5-членные гетероциклы, содержащие от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, предпочтительно имидазол-2-ил; триазолил, предпочтительно
1.3.4- триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил и тетразолил, предпочтительно 1Н-тетразол-5ил. Предпочтительными бензоконденсированными 5-членными гетероциклами являются бензоксазол-2ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Предпочтительные 6-членные гетероциклы содержат от одного до трёх атомов азота и необязательно атом серы или атом кислорода, например пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; пиримидил, предпочтительно пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, предпочтительно 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в частности пиридазин-3ил, и пиразинил. Пиридин Ν-оксиды и пиридазин Ν-оксиды и пиридил, пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиридазинил и 1,3,4-триазин-2-ил являются предпочтительными группами. Информацию о заместителях для необязательно замещённых гетероциклов и другие примеры 5- и 6-членных циклических систем, описанных выше, можно найти в ИгискЬетег с1 а1., и.8. Ра1еп1 Νο. 4278793.
Термин гетероарил, использованный отдельно или в составе сложной группы, такой как гетероаралкил, относится к любой моно-, би- или трициклической ароматической системе циклов, имеющей заданное число атомов, причем по крайней мере один цикл представляет собой 5-, 6- или 7-членный цикл, содержащий от одного до четырёх гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и предпочтительно по крайней мере один из гетероатомов является азотом (Ьаид'8 НапбЬоок о£ СЬетЩгу. кирга). В определение входят любые бициклические группы, в которых любой из описанных выше циклов гетероарила конденсирован до бензольного цикла. Гетероарилы, в которых гетероатомом является азот или кислород, являются предпочтительными. Следующие системы циклов являются примерами гетероарилов (и замещённых, и незамещённых), обозначенных термином гетероарил: тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидро-пиримидил, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил и пуринил, а также бензоконденсированные производные, например бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил. Особенно предпочтительные гетероарилы включают 1,3-тиазол-2-ил, 4(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил натрия соль, 1,2,4тиадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 2гидрокси-1,3,4-триазол-5-ил, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил натрия соль, 2-карбокси-4-метил-
1.3.4- триазол-5-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиол-1,3,4тиадиазол-5-ил, 2-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 1метил-1Н-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)-эт-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1Нтетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил натрия соль, 1-(метилсульфонокислота)-1Н-тетразол5-ил, 1-(метилсульфонокислота)-1Н-тетразол-5-ил натрия соль, 2-метил-1Н-тетразол-5-ил, 1,2,3-триазол5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-2-ил Νоксид, 6-метокси-2-(н-оксид)пиридаз-3-ил, 6-гидроксипиридаз-3-ил, 1-метилпирид-2-ил, 1-метилпирид4-ил, 2-гидроксипиримид-4-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-ас-триазин-3-ил, 1,4,5,6тетрагидро-4-(формилметил)-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-ас-триазин-3ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-ас-триазин-3-ил натрия соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метилас-триазин-3-ил натрия соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5оксо-6-метокси-2-метил-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2метил-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2,6-диметил-ас-триазин-3-ил, тетразоло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-Ь]-пиридазин-6-ил. Альтернативные гетероарилы включают 4(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил натрия соль, 1,3,4триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 1-метил-1Н-тетразол-5-ил, 1-(1(диметиламино)эт-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1Нтетразол-5-ил натрия соль, 1-(метилсульфонокислота)-1Н-тетразол-5-ил, 1-(метилсульфонокислота)-1Нтетразол-5-ил натрия соль, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-ас-триазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-формилметил)-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2метил-ас-триазин-3-ил натрия соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-ас-триазин-3-ил, тетразо
- 5 020192 ло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил.
Термин гидроксизащитная группа используется здесь для производной гидроксигруппы, часто используемой для блокирования или защиты гидроксигруппы, пока реакция проводится над другой функциональной группой соединения. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилокси, бензоил, ацетокси, карбамоилокси, бензил и силилэфиры (например, ТВ8, ΤΒΌΡ8). Больше примеров этих групп можно найти в Т.У. Сгеепе и Р.С.М. Уи1к, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, 2пй ей., Ιοίιη \Уйеу & 8опк, 1пс., Ыете Уогк, ΝΥ, 1991, скар1егк 2-3; Е. Нак1ат, Рго1ес11уе Сгоирк ίη Огдашс С1ет18кгу, Ι.Ο.ν. МсОш1е, Ей., Р1епит Ргекк, №\ν Уогк, ΝΥ, 1973, СНар1ег 5, и Т.У. Сгеепе, РгсИесРуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп11ек1к, 1о1ш \УПеу и 8опк, №\ν Υο^к, ΝΥ, 1981. Термин защищенная гидроксигруппа относится к гидроксигруппе, содержащей в качестве заместителя одну из описанных выше гидроксизащитных групп.
Фармацевтически приемлемые соли включают как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются нежелательными с биологической или другой точки зрения, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и им подобные, и органические кислоты, которые могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновой и сульфоновой органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфонокислота, этансульфонокислота, птолуолсульфонокислота, салициловая кислота и им подобные.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают соли, полученные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и им подобные. В особенности предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещённых аминов, в т.ч. природные замещённые амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, ТЕА, трипропиламин, этаноламин, 2диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин этилендиамин, глюкозаамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперизин, пиперидин, Ν-этил пиперидин, полиаминовые смолы и им подобные. В особенности предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Термин фосфинат означает -Р(О)В-ОВ, где каждый В независимо представляет собой Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. В частности, фосфинатом является алкилфосфинат (например, -Р(О)В-О-алкил), например -Р(О)Ме-ОЕ1.
Термин сульфамоил означает -8О2-^В)2, где каждый В независимо представляет собой Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. В частности, сульфамоилом является алкилсульфамоил, например метилсульфамоил (-8О2^НМе); арилсульфамоил, например фенилсульфамоил; аралкилсульфамоил, например бензилсульфамоил.
Термин сульфинил означает -8О-В, где В представляет собой алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. В частности, сульфинилами являются алкилсульфинил (например, -8О-алкил), например метилсульфинил; арилсульфинил (например, -8О-арил), например фенилсульфинил; аралкилсульфинил, например бензилсульфинил.
Термин сульфонамид означает -NВ-8О2-В, где каждый В независимо представляет собой Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил, карбоцикл или гетероцикл. В частности, сульфонамидом является алкилсульфонамид (например, -NН-8О2-алкил), например метилсульфонамид; арилсульфонамид (например, -Ж-8О2-арил), например фенилсульфонамид; аралкилсульфонамид, например бензилсульфонамид.
Сульфонил означает -8О2-В, где В представляет собой алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. В частности, сульфонилом является алкилсульфонил (например, -8О2алкил), например метилсульфонил; арилсульфонил, например фенилсульфонил; аралкилсульфонил, например бензилсульфонил.
Фраза и их соли и сольваты в данном описании означает, что соединение согласно данному изобретению может существовать в форме одной или смеси солей и сольватов. Например, соединение согласно данному изобретению может представлять собой практически полностью одну определённую соль или сольват или представлять собой смесь двух или более солей и сольватов.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее формулу
- 6 020192
Соединение согласно настоящему изобретению может содержать один или более асимметричных атомов углерода. Соответственно, такое соединение может существовать в форме диастереомеров, энантиомеров и их смесей. Синтез соединения может включать рацематы, диастереомеры и энантиомеры в качестве исходных соединений. Диастереомерные соединения могут быть разделены методами хроматографии или кристаллизации. Аналогично, смеси энантиомеров могут быть разделены при помощи тех же или других известных в данной области методик. Каждый асимметричный атом углерода может иметь конфигурацию Я или 8, причем каждая из указанных конфигураций включена в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединения, описанного выше. Пригодные пролекарства включают известные аминозащищенные и карбоксизащищенные группы, которые отделяются в физиологических условиях, например, путем механизма гидролиза с получением исходных соединений. Одним из примеров классов пролекарств являются соединения, в которых атом азота в амино-, амидино-, аминоалкиленамино-, иминоалкиленамино- или гуанидино-группе замещен гидроксигруппой (ОН), алкилкарбонильной группой (-СО-Я), алкоксикарбонильной группой (-СО-ОЯ), ацилоксиалкилалкоксикарбонильной группой (-СО-О-Я-О-СО-Я), в которой Я представляет собой моновалентную или бивалентную группу или группу, имющую формулу -С(О)-О-СР1Р2-галоалкил, где Р1 и Р2 могут быть одинаковыми или разными и представляют собой Н, низший алкил, низший алкокси, циано, низший галоалкил или арил. Пролекарства могут быть получены путем осуществления реакции соединения согласно настоящему изобретению с активированным ацильным соединением, что обеспечивает связывание атома азота в соединении согласно настоящему изобретению с карбонильной группой активированного ацилсодержащего соединения. Подходящие активированные карбонилсодержащие соединения содержат легко отделяющуюся группу, связанную с атомом углерода карбонильной группы, и включают ацилгалиды, ациламины, соли ацилпиридиния, ацилалкоксиды, в частности ацилфеноксиды, такие как пнитрофеноксиацил, динитрофеноксиацил, фторфеноксиацил, фторфеноксиацил и дифторфеноксиацил. Реакции обычно являются экзотермическими, их проводят в инертных растворителях при пониженных температурах, таких как от -78 до приблизительно 50°С. Реакции обычно проводят в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия, или органического основания, такого как амин, включая пиридин, ТЕА и т.д. Один из способов получения описан в заявке υ88Ν 08/843,369, поданной 15 апреля 1997 (соответствующая публикация РСТ \УО 9846576), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Соединение согласно настоящему изобретению ингибирует передачу сигнала с участием белка Небдейод и может применяться для лечения раковых заболеваний, связанных с нарушенной передачей сигнала с участием белка Небдейод, например, в случаях, когда белок Ра1сйеб не подавляет или неадекватно подавляет белок 8шоо1йепеб (фенотип с недостаточностью функции Р1с) и/или в случае, когда белок 8шоо1йепеб активируется, несмотря на подавление белком Ра1сйеб (фенотип повышенной функции 8то). Примеры таких раковых заболеваний включают базально-клеточную карциному, нейроэктодермальные опухоли, такие как медуллобластома, менингиома, гемангиома, глиобластома, аденокарциному поджелудочной железы, сквамозноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, хондросаркому, карциному молочной железы, рабдомиосаркому, рак пищевода, рак желудка, рак желчных путей, карциному почки, карциному щитовидной железы. Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить до, одновременно с или после применения других средств противораковой терапии, таких как радиотерапия или химиотерапия. Подходящие средства цитостатической химиотерапии включают перечисленные, но не ограничиваются ими: (ί) антиметаболиты, такие как ситарабин, флударабин, 5-фтор-2'-деоксиуридин, гемицитабин, гидроксимочевину или метотрексат; (ίί) ДНК-разрушающие агенты, такие как блеомицин, (ίίί) ДНК-сшивающие агенты, такие как хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид или азотистый иприт; (ίν) интеркалирующие агенты, такие как адриамицин (доксорубицин) или митоксантрон; (ν) ингибиторы синтеза белка, такие как Ь-аспарагиназа, циклогексимид, пуромицин или дифтерийный токсин; (νί) токсины топоизомеразы I, такие как камптотецин или топотекан; (νίί) токсины топоизомеразы II, такие как этопозид (УР-16) или тенипозид; (νίίί) агенты, воздействующие на микротрубочки, такие как колцемид, колхицин, паклитаксел, винбластин или винкристин; (ίχ) ингибиторы киназ, такие как флафипиридол, сатуроспорин, 8Т1571 (СРС 57148В) или ^N-01 (7-гидроксисатуроспорин); (х) различные агенты, проходящие стадию исследований, такие как тиоплатин, Р8-341, фенилбутират, ЕТ-18-ОСН3, или ингибиторы фарнестилтрансферазы (Ь-739749, Ь744832); полифенолы, такие как кверцетин, ресвератрол, пицеаттанол (р1сеа1анно1). эпигаллокатехин гал
- 7 020192 лат, теафлавины, флаванолы, процианиды, бетулиновая кислота и их производные; (χί) гормоны, такие как глюкокортикоиды или фенретенид; (χίί) антагонисты гормонов, такие как тамоксифен, финастерид или антагонисты релизинг-фактора лютеинизирующего гормона ЬНКН.
Другой класс активных соединений, которые можно применять в настоящем изобретении, составляют соединения, способные сенсибилизировать к апоптозу или вызывать апоптоз путем связывания с рецепторами гибели (агонисты рецепторов гибели).
Такие агонисты включают лиганды рецепторов гибели, такие как фактор некроза опухоли (ΤΝΡ-α), фактор некроза опухоли β (ΤΝΕ-β, лимфотоксин-α), ЬТ-β (лимфотоксин-β), ТКА1Ь (лиганд Аро2Ь, ЭК4), лиганд СЭ95 (Рак, АРО-1), лиганд ТКАМР (ΌΚ3, Аро-3), лиганд ΌΚ6, а также фрагменты и производные любого из указанных лигандов. В конкретном варианте реализации лиганд рецептора представляет собой ΤΝΡ-α. В другом конкретном варианте реализации лиганд рецептора гибели представляет собой Аро2Ь/ТКА1Ь. Дополнительно, агонисты рецепторов гибели включают агонистические антитела к рецепторам гибели, такие как анти-СЭ95 антитело, анти-ТКА1Ь-К1 (ΌΒ4) антитело, анти-ТКА1Ь-К2 (ΌΒ5) антитело, анти-ТКА1Ь-К3 антитело, анти-ТКА1Ь-К4 антитело, анти-ОКБ антитело, анти-Т№-К1 антитело и анти-ТКАМР (ΌΚ3) антитело, а также фрагменты и производные указанных антител.
Для сенсибилизации к апоптозу соединение согласно настоящему изобретению можно также использовать в комбинации с лучевой терапией. Фраза радиотерапия относится к использованию электромагнитного облучения или облучения частицами в лечении новообразований. Радиотерапия основана на том, чтобы высокая доза облучения, доставленная в целевой участок, вызывала гибель размножающихся клеток как в опухоли, так и в нормальной ткани. Режимы дозирования облучения обычно определяют в единицах поглощенной дозы излучения (гай), времени и фракционирования. Дозы должны тщательно подбираться онкологом. Количество излучения, получаемого пациентом, будет зависеть от различных факторов, включая локализацию опухоли относительно других органов в организме и степень распространения опухоли. Примеры радиотерапевтических средств известны из существующих описаний радиотерапии, но не ограничены ими (Не11тап, Рпис1р1ек οί Кай1а11он Тйегару, Сапсег, ίη Ргте1р1ек I апй Ргасйсе οί Оисо1оду, 24875 (Эеу|1а е1 а1., 41П ей., νο1. 1, 1993). Недавние успехи в области радиотерапии включают лучевую терапию с трехмерным планированием, лучевую терапию с модулируемой интенсивностью (1МКТ), стереостатическую радиохирургию и брахитерапию (внутритканевую радиотерапию), причем последняя включает размещение источника излучения непосредственно в ткани в виде имплантируемых зерен. Более современные средства лечения доставляют более высокие дозу излучения в опухоль, что обуславливает их повышенную эффективность по сравнению со стандартными средствами внешней лучевой терапии.
Считается, что ионизирующее облучение бета-испускающими радионуклидами наилучшим образом подходит для процедур благодаря умеренному линейному переносу энергии (ЬЕТ) ионизирующей частицы (электрона) и промежуточному диапазону действия (обычно несколько миллиметров в ткани). Гамма-лучи доставляют более низкие уровни дозы на значительно большие расстояния. Альфа-частицы представляют другую крайность - они доставляют очень высокую дозу ЬЕТ, но обладают исключительно ограниченным радиусом действия и соответственно должны находиться в близком контакте с клетками обрабатываемой ткани. Кроме того, источники альфа-частиц обычно являются тяжелыми металлами, что ограничивает возможные используемые реагенты и обуславливает ненужную опасность утечки из обрабатываемой области. В объем настоящего изобретения входит использование любых типов источников, в зависимости от опухоли, которую лечат. Кроме того, настоящее изобретение охватывает неионизирующие типы излучения, например, такие как ультрафиолетовое излучение (УФ), видимый свет высокой энергии, микроволновое излучение (гипертермическое лечение), инфракрасное излучение (ИК) и лазеры.
Соединение согласно настоящему изобретению подавляет ангиогенез и соответственно его можно применять для лечения заболеваний или состояний, опосредуемых ангиогенезом, таких как опухоли, в частности солидные опухоли, такие как солидные опухоли толстой кишки, легкого, поджелудочной железы, яичников, молочной железы и глиомы. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению можно применять для лечения дегенерации желтого пятна, например мокрой возрастной дегенерации желтого пятна. Соединением согласно настоящему изобретению также можно лечить воспалительные/иммунные заболевания, такие как болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, синдром Шегрена, астма, отторжение трансплантата органа, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз и рассеянный склероз. Соединение согласно настоящему изобретению можно также использовать в качестве средства для депиляции.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие соединение согласно настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или наполнитель, а также способы применения соединения согласно настоящему изобретению для приготовления таких композиций и лекарственных средств. Обычно составы соединения согласно настоящему изобретению получают путем смешивания при комнатной температуре и соответствующем рН, а также при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиента в дозах и концентрациях, используемых в обычных ле
- 8 020192 карственных формах. рН состава зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но может варьировать от примерно 3 до примерно 8. Примером состава является ацетатный буфер с рН 5. Соединение для применения согласно настоящему изобретению может быть изготовлено в форме стерильной композиции. Соединение можно хранить в виде твердой композиции, но также приемлемы лиофилизированные или водные растворы.
Соединение согласно настоящему изобретению можно изготавливать, дозировать и вводить образом, согласующимся с принятой медицинской практикой. Факторы, которые необходимо учесть в связи с этим, включают конкретное нарушение, которое лечат, конкретное млекопитающее, которое лечат, клиническое состояние конкретного пациента, причину нарушения, область доставки агента, путь введения и режим введения, а также другие факторы, известные практикующему врачу. Эффективное количество вводимого соединения определяется такими факторами, как минимальное количество, достаточное для снижения передачи сигнала с участием белка Нсбдсйод. либо представляет собой количество, необходимое для того, чтобы вызвать уменьшение размера, объема или массы опухоли, чувствительной к передаче сигнала с участием белка Небдейод, или уменьшение размера, объема или массы такой опухоли относительно увеличению в отсутствие введения соединения согласно настоящему изобретению. В альтернативном варианте эффективное количество соединения означает количество, необходимое для снижения количества опухолевых клеток. В альтернативном варианте эффективное количество соединения означает количество соединения согласно настоящему изобретению, необходимое для увеличения выживания среди пациентов с опухолями, чувствительными к воздействию на путь передачи сигнала с участием белка Небдейод. Такое количество может быть ниже количества, токсичного для нормальных клеток или млекопитающего в целом. В отношении незлокачественных состояний эффективное количество означает количество соединения, необходимое для снижения тяжести конкретных состояний или их симптомов.
Обычно начальное фармацевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению при парентеральном введении составляет (на дозу) от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг, например от примерно 0,1 до примерно 20 мг/кг массы тела пациента в день, например от примерно 0,3 до примерно 15 мг/кг/день. Дозированные лекарственные формы для орального применения, такие как таблетки и капсулы, могут содержать от примерно 25 до примерно 1000 мг соединения согласно настоящему изобретению.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить любыми подходящими путями, включая пероральное, топическое, чрескожное, парентеральное, подкожное, ректальное, внутрибрюшинное введение, а также введение в легкие или интраназальное введение, и, если это желательно, для местного лечения, введение в поврежденный участок. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутриартериальное, внутривенное, интраперитонеальное (внутрибрюшинное) или подкожное введение. Примером лекарственной формы для перорального введения является таблетка, содержащая примерно 25, 50, 100, 250 или 500 мг соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с 9030 мг безводной лактозы, примерно 5-40 мг натрия кроскармеллозы, примерно 5-30 мг поливинилпирролидона (РУР) К30 и примерно 1-10 мг стеарата магния. Сначала ингредиенты в форме порошка смешивают друг с другом, а затем смешивают с раствором РУР. Полученная композиция может быть высушена, гранулирована, смешана со стеаратом магния и спрессована в таблетку с использованием соответствующего оборудования. Составы в форме аэрозоля могут быть приготовлены путем растворения соединения согласно настоящему изобретению, например, в количестве 5-400 мг, в подходящем буферном растворе, например в фосфатном буфере, добавления агента, регулирующего тоничность, например, соли, такой как хлорид натрия, если желательно. Раствор обычно фильтруют, например, с использованием фильтра с размером пор 0,2 мкм, чтобы удалить примеси и загрязняющие вещества. Формы для топического применения включают притирания, кремы, лосьоны, порошки, растворы, пессарии, спреи, аэрозоли и капсулы. Притирания и кремы могут быть изготовлены с водной или масляной основой с добавлением подходящего загустителя, и/или желирующих агентов, и/или растворителей. Такие основы могут включать воду и/или масло, такое как жидкий парафин или растительное масло, такое как арахисовое масло или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Пригодные загустители включают парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, микрокристаллический воск и пчелиный воск. Лосьоны могут быть изготовлены на водной или масляной основе и могут содержать один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов и загустителей. Порошки для наружного применения могут быть изготовлены с использованием любой подходящей основы для порошка, например талька, лактозы или крахмала. Капли могут быть изготовлены на водной или неводной основе, также с содержанием одного или более диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов.
- 9 020192
Примеры
Более полное понимание данного изобретения можно получить на основе следующих примеров. Однако их не следует истолковывать как ограничивающие объём изобретения. Используемые в настоящем описании аббревиатуры расшифровываются следующим образом:
ВиОН: бутанол;
ΌΙΡΕΆ: диизопропилэтиламин;
ΌΜΆ: ΝΝ-диметилацетамид;
ΌΜΆΡ: 4-диметиламинопиридин;
ΌΜΕ: 1,2-диметоксиэтан;
ДМФ: диметилформамид;
ΕΌΟ: 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид;
НАТи: О-(7-азобензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилуроний гексафлюорофосфат;
НРЬС: жидкостная хроматография высокого давления; МРБС: жидкостная хроматография среднего давления;
ΝΒ8: Ν-бромосукцинимид;
ТЕА: триэтиламин;
ТАББ: трис-(диметиламино)сульфоний дифлюоротриметилсиликат;
ТГФ (ТНБ): тетрагидрофуран;
ЕЮН: этанол; МеОН: метанол;
Б: микролитр.
Если не указано другое, все реагенты приобретали в коммерческих источниках. Реакции проводили в стеклянной посуде, подвергнутой горячей сушке в атмосфере азота. Чувствительные к воздуху и влаге жидкости и растворы переносили при помощи шприца или канюли из нержавеющей стали. Органические растворы концентрировали при пониженном давлении (примерно 15 мм рт. ст.) ротационным выпариванием. Если не указано другое, все использованные растворители приобретали в коммерческих источниках. Очистку продуктов путем хроматографии осуществляли на приборе 1зсо СотЫИазБ Сотрапΐοπ с использованием сред 1зсо. Время реакций приведено исключительно для иллюстрации. За протеканием реакций следили методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) и жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли на пластинах силикагеля ЕМ Бс1епсе 60 Б254 (250 мкм). Визуализацию полученных хроматограмм осуществляли методом гашения флюоресценции. ЖХ-МС осуществляли на приборе БЫтаб/и 1ΟΑΌ БС с колонкой РБепотепех (50x4,6 мм, 5 мкм) в режиме 3 мл/мин. Использовался детектор БЫтаб/и БРО-10А, контролирующий уровни при 214 и 254 нм. Анализ методом одноквадрупольной масс-спектрометрии осуществляли на масс-спектрометре АррНеб Вю8у81ет8. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометре Уапап 1поуа, работающем на частоте 400 МГц для 1Н, и приводили относительно тетраметилсилана (ТМБ) в миллионных долях (ррт). Данные для 1Н ЯМР записывали следующим образом: химический сдвиг (δ, ррт), мультиплетность (з, синглет; Ьз, широкий синглет; б, дуплет; ΐ, триплет; ιμ квартет; ςιιΐιιΐ, квинтет; зех!, секстет; Бер!, гептет; т, мультиплет; Ьт, широкий мультиплет) и интегрирование. Структуру и чистоту всех конечных продуктов оценивали по меньшей мере одним из следующих методов: ЖХ-МС, ЯМР, ТСХ.
Пример 1. Общие процедуры.
Соединение согласно настоящему изобретению получали согласно следующим общим процедурам. О. Образование амидной связи с использованием НАТИ
Анилин (1,0 экв.) добавляли к смеси карбоновой кислоты (1,1 экв.), НАТИ (1,1 экв.) и О1РЕА (2 экв.) в ДМФ (0,1-0,2 М). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли 0,1 N гидроксидом натрия или насыщенным №НСО3, экстрагировали в этилацетате и объединённую органическую фазу промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили (МдБО4), концентрировали и сырую смесь очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой.
К. Окисление оксоном
- 10 020192
Полученный тиол (1 экв.) растворяли в МеОН, в то время как оксон (2 экв.) независимо растворяли в половине количества воды. После полного растворения оксона раствор сразу добавляли к раствору тиола в МеОН и перемешивали до завершения реакции. МеОН испаряли под вакуумом и оставшуюся воду экстрагировали дважды в этилацетате. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сульфона.
X. 4-(2-Гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2-метилбензойная кислота
О н
Этап 1. Приготовление метил 4-бромо-2-метилбензоата.
В трёхгорлый сосуд объёмом 1 л, оборудованный механической мешалкой, обратным холодильником, внутренним термощупом и барботажным устройством для азота, помещали 4-бром-2метилбензойную кислоту (50,35 г, 1 экв., Ноидба) и метанол (350 мл) и содержимое реактора охлаждали до 0°С. Медленно добавляли ацетил хлорид (27,6 г, 1 экв.) так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 30°С. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч до тех пор, пока присутствие исходного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. После завершения реакции содержимое реактора охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь концентрировали в роторном испарителе с получением масла. Масло затем разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу концентрировали в роторном испарителе с получением метил 4-бром-2-метилбензоата (51,22г, 95,5%) в виде желтого масла.
Этап 2. 4-(2-Гидрокси-2-метилпропилтио)-2-метилбензойная кислота.
В трёхгорлый сосуд объёмом 12 л с механической мешалкой, обратным холодильником, внутренним термощупом и барботажным устройством для азота помещали метил 4-бром-2-метилбензоат (500 г), толуол (4000 мл), 2-этилгексил 3-мепкаптопропаноат (715 г) и диизопропилэтиламин (564 г). Содержимое реактора дегазировали, повторив цикл вакуум/азот 3 раза. Затем в реактор помещали Рб2(бЬа)3 (59,97 г) и ХаШр1ю5 (63,15 г) и дегазировали, повторяя цикл вакуум/азот 1 раз. Содержимое реактора затем нагревали до 95-100°С в течение 16 ч до тех пор, пока присутствие исходного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. По завершении реакции содержимое реактора охлаждали до 45°С. В реактор затем помещали Флоризил (1000 г) и содержимое реактора перемешивали при 50°С в течение 2 ч до тех пор, пока присутствие промежуточного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. После завершения реакции содержимое реактора охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целитную пластину. Осадок с фильтра промывали этилацетатом (4000 мл) и концентрировали фильтрат в роторном испарителе с получением масла. Масло затем возвращали в реактор с метанолом (9000 мл) и помещали в реактор натрия метоксид (327 г). (Экзотермическое добавление, ΔΤ ~10°С). Содержимое реактора затем нагревали до 50°С в течение 1 ч до тех пор, пока присутствие промежуточного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. Затем в реактор помещали 2,2-диметилоксиран (236 г), (экзотермическое добавление, ΔΤ ~10°С) и продолжали нагревать содержимое при 50°С в течение 1 ч до тех пор, пока присутствие промежуточного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. Затем в реактор помещали воду (500 мл) и лития гидроксид моногидрат (91 г) и нагревали до 60°С в течение 12 ч до тех пор, пока присутствие промежуточного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. После завершения реакции содержимое реактора охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением масла в роторном испарителе, после чего разбавляли водой (18 л), дихлорметаном (2x4 л), промывали водную фракцию гептаном (2x4 л), окисляли водную фракцию концентрированной НС1 (поддерживая температуру менее 35°С) и экстрагировали в дихлорметане (2x16 л). Каждую органическую фракцию промывали водой (1x8 л) и концентрировали с получением сухого вещества, содержащего 4-(2-гидрокси2-метилпропилтио)-2-метилбензойную кислоту (472 г, 90 % выход) в виде твердого желтого вещества.
Этап 3. Синтез 4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2-метилбензойной кислоты.
В реактор объемом 2000 мл, оснащенный механической мешалкой, внутренним термощупом и барботажным устройством для азота, помещали 4-(2-гидрокси-2-метилпропилтио)-2-метилбензойную кислоту (52 г), метанол (370 мл), воду (370 мл) и оксон (146 г) (наблюдали небольшой экзотермический эффект, ΔΤ ~15°С) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч до тех пор, пока наличие исходного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. Метанол удаляли роторным испарителем и содержимое реактора растворяли в 5% растворе бикарбоната натрия (3 л), затем добавляли этилацетат (2 л), после чего окисляли концентрированной НС1 до уровня рН 1.
Органические составляющие концентрировали в роторном испарителе с получением сухого вещества, с получением 4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2-метилбензойной кислоты (52 г, 88% вы
- 11 020192 ход, 96,47% (площадь) - определялось методом ЖХ) в виде белого твердого вещества. Пример 20.
(а) Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилсульфонил)бензамид
Общую процедуру О осуществляли с использованием 4-(этилтио)бензойной кислоты и 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина с получением Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилтио)бензамида.
Раствор Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилгио)бензамида (40 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (3 мл) охлаждали до 0°С, обрабатывали оксоном (133 мг, 0,22 ммоль) и убирали ледяную ванну. После 1 ч помешивания реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Органический раствор промывали водой, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Сырую реакционную смесь очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой с получением Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(этилсульфонил)бензамида. М§ (01) 401,0 (М)+.
(б) Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2-метилбензамид
2-Хлоро-5-нитройодбензол.
Используемый реактор продували азотом и поддерживали атмосферу азота на протяжении всего процесса синтеза. В реактор помещали воду, очищенную в соответствии со стандартами фармакопеи США (400,0 л), встряхивали и добавляли 2-хлор-5-нитроанилин (50,0 кг), а затем содержимое охлаждали до 0-5°С. К перемешиваемому содержимому реактора добавляли концентрированную уксусную кислоту (40,0 л), поддерживая температуру <10°С (дополнительное время ~ 3-4 ч) и перемешивали содержимое при 0-5°С как минимум в течение 15 мин. В отдельном сосуде приготовляли раствор натрия нитрита (25,0 кг) и воды, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (100,0 л). Раствор натрия нитрита медленно помещали в реактор при перемешивании, поддерживая температуру <5°С (экзотермический эффект и вынужденное выделение газа, дополнительное время ~2 ч), и затем содержимое перемешивали при температуре <5°С по крайней мере 1 ч. В отдельном сосуде приготовляли раствор калия иодида (60,0 кг) и воды, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (240,0 л), и медленно добавляли в реактор при помешивании, поддерживая температуру <5°С (экзотермический эффект, вынужденное выделение газа и вспенивание, дополнительное время ~7 ч). Охлаждение постепенно прекращали, позволяя реакционной смеси достигнуть комнатной температуры (~20°С), и затем содержимое перемешивали по крайней мере 18 ч при 15-25°С, после чего брали образец реакционной смеси для анализа путем ВЭЖХ (растворяли образец в ацетонитриле) и когда оставалось <5% 2-хлор-5-нитроанилина, переходили к следующему этапу; однако, если количество исходного материала было <5%, пробы брали каждый час до завершения реакции. В отдельном сосуде приготовляли раствор натрия тиосульфата (30,0 кг) и воды, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (600,0 л), а затем медленно добавляли в реактор 1/2 раствора натрия тиосульфата при помешивании, поддерживая температуру 2030°С, и перемешивали содержимое реактора при 20-30°С по крайней мере 20 мин. Циклогексан (300,0 л) помещали в реактор, нагревали содержимое до 55-60°С и перемешивали по крайней мере 20 мин при 5560°С. Перемешивание прекращали, чтобы дать фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин, затем слои разделяли (органические слои на время оставляли) и возвращали водный слой обратно в реактор. Циклогексан (200,0 л) помещали в реактор и перемешивали при 55-60°С по крайней мере 20 мин, затем помешивание прекращали, давали фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин, после чего разделяли слои (водный слой использовали для анализа выхода) и смешивали оба органических слоя, полученные на предыдущих этапах, поместив их обратно в реактор. Оставшуюся ~1/2 раствора натрия тиосульфата помещали в реактор при помешивании, поддерживая температуру 55-60°С и перемешивали по крайней мере 20 мин при 55-60°С. Перемешивание прекращали, чтобы дать фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин, и удаляли водный слой из реактора. Воду, очищенную в соответствии со стандартами фармакопеи США (300,0 л), затем помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 20 мин при 55-60°С, затем помешивание прекращали, давали фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин,
- 12 020192 после чего водный слой отделяли и выбрасывали. Содержимое реактора нагревали при ~45°С и удаляли ~65% раствора методом вакуумной дистилляции. Содержимое реактора затем охлаждали до 0-5°С и допускалось помешивать его по крайней мере 5 ч, после чего твёрдое вещество фильтровали и промывали продукт холодным циклогексаном (100,0 л). Продукт собирали и сушили в горячей воздушной сушилке при 45 +/-5°С до достижения ЬОО <1,0%. В результате процесса получали 50,0 кг (61% выход) 2-хлор-5нитройодбензола в виде желтого твёрдого вещества.
Сырой 2-(2-пиридил)-4-нитрохлорбензол.
Реактор продували азотом и держали в атмосфере азота на протяжении всего процесса синтеза. Толуол (3750 л) помещали в реактор, начинали встряхивание и добавляли в реактор цинка хлорид (19,56 кг). Методом атмосферной перегонки содержимое реактора десорбировали до ~50% от первоначального объёма и затем охлаждали до <30°С. В реактор медленно добавляли ТГФ (100,0 л) (наблюдали дополнительный экзотермический эффект).
Приготовление реактива Гриньяра в реакторе 2.
Реактор продували азотом и держали в атмосфере азота на протяжении всего процесса синтеза. Начинали встряхивание и добавляли в реактор ТГФ (50,0 л). Изопропилмагний хлорид (89,0 кг, корр. после титрования) перемешивали в вальцевом смесителе, а затем медленно добавляли, поддерживая температуру <30°С (наблюдали экзотермический эффект, дополнительное время 30-40 мин). 2-Бромпиридин (22,3 кг) медленно помещали в реактор, поддерживая температуру <30°С (наблюдали экзотермический эффект, дополнительное время 50-60 мин). Содержимое реактора затем нагревали до 50 +/-5°С и поддерживали температуру по крайней мере 1 ч. Раствор Гриньяра (из реактора 2) медленно добавляли в реактор (использованный на предыдущем этапе), поддерживая температуру <55°С (экзотермическое добавление вызывало вспенивание, дополнительное время ~20 мин). Содержимое реактора затем перемешивали при 50 +/-5°С по крайней мере 1 ч, поддерживая температуру постоянной. Дихлорбистрифенилфосфин палладий (2,0 кг) помещали в реактор и перемешивали в течение ~15 мин. Трифенилфосфин (2,75 кг) помещали в реактор и перемешивали в течение ~15 мин. 2-Хлор-5-нитройодбензол (25,0 кг) медленно добавляли в реактор при перемешивании (время добавления 15 мин). Содержимое реактора нагревали до 60 +/-5°С и перемешивали по крайней мере 14 ч при 60 +/-5°С, затем брали образец реакционной смеси для анализа путем ВЭЖХ. Когда количество исходного материала было >4%, продолжали нагрев и затем брали пробу каждый час до тех пор, пока количество исходного материала не станет менее 4%. Реакционную смесь охлаждали до ~55°С, затем содержимое реактора нагревали с обратным холодильником под вакуумом и удаляли 75-90 л растворителя. Толуол (120,0 л) добавляли в реактор при помешивании. В отдельном резервуаре растворяли аммония хлорид (25,0 кг) в воде, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (250,0 л), раствор медленно помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Смесь фильтровали через нутч-фильтр (приготовленный с целитом (6,25 кг) и водой, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (12,5 л)), промывали фильтровый осадок толуолом (75,0 л), добавляли фильтрат и смывали в чистый реактор. Слоям давали осесть по крайней мере 10 мин, затем слои разделяли (продукт содержался в органическом слое) и возвращали водный слой в реактор. Толуол (75,0 л) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 15 мин, затем давали фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин перед разделением (продукт содержался в органическом слое). Органические слои, полученные на предыдущих стадиях, помещали в чистый реактор. В реактор помещали воду, очищенную в соответствии со стандартами фармакопеи США (125,0 л), перемешивали по крайней мере 15 мин и затем давали фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин, после чего водный слой сливали и использовали для анализа выхода.
В отдельном резервуаре приготовляли 3 N раствор соляной кислоты, смешивая концентрированную соляную кислоту (127,5 л) и воду, очищенную в соответствии со стандартами фармакопеи США (272,5 л). Приблизительно 1/3 от 3 N соляной кислоты (133,3 л) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Слоям давали осесть по крайней мере 15 мин и затем водный слой отделяли и перемещали в отдельный сосуд (продукт содержался в водном слое). Приблизительно 1/3 от 3 N соляной кислоты (133,3 л) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Слоям давали осесть по крайней мере 15 мин, затем водный слой отделяли и перемещали в отдельный сосуд (продукт содержался в водном слое). Приблизительно 1/3 от 3 N соляной кислоты (133,3 л) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Слоям давали осесть по крайней мере 15 мин и затем водный слой отделяли и перемещали в отдельный сосуд (продукт содержался в водном слое). Водные слои, полученные на предыдущих этапах, перемещали в чистый реактор, содержащий активированный уголь (1,0 кг), и затем нагревали до 50 +/-°С и перемешивали по крайней мере 30 мин. Смесь фильтровали через нутч-фильтр (приготовленный с целитом (5,0 кг) и воду, очищенную в соответствии со стандартами фармакопеи США (12,5 л)) и промывали фильтровый осадок 3 N соляной кислотой (40,0 л), после чего добавляли фильтрат и смывали в чистый реактор. Объединённые водные растворы фильтровали через фильтр тонкой фильтрации толщиной 1 мкм в чистый реактор и охлаждали до температуры <10°С. Аммония гидроксид (115,0 л) медленно помещали в реактор, поддерживая уровень рН между 8,5 и 9,0 (время добавления 4,25 ч). Температуру реакции поддерживали в диапазоне 25-30°С, смесь допускалось помешивать в
- 13 020192 течение 30 мин. Затем реакционную смесь центрифугировали и продукт промывали водой, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (300,0 л), и сушили в горячей воздушной сушилке при 50-60°С. В результате процесса получали 15,0 кг (72%) сырого 2-(2-пиридил)-4-нитрохлорбензола.
Очистка 2-(2-пиридил)-4-нитрохлорбензола.
Реактор продували азотом и держали в атмосфере азота на протяжении всего процесса синтеза. Дихлорметан (400,0 л) помещали в реактор и начинали помешивание. Сырой 2-(2-пиридил)-4нитрохлорбензол (40,0 кг) помещали в реактор, перемешивали при 20-30°С по крайней мере 30 мин и проверяли, все ли твёрдые вещества растворились. Силикагель (20,0 кг) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 2 ч. Смесь фильтровали через нутч-фильтр (приготовленный с целитом (14,8 кг) и дихлорметаном (14,8 л)) и промывали фильтровый осадок дихлорметаном (80,0 л), после чего добавляли фильтрат и смывали в чистый реактор. Содержимое реактора нагревали с обратным холодильником под вакуумом и удаляли 80-90% растворителя, охлаждали до 20-30°С, после чего н-гексан (240,0 л) помещали в реактор при перемешивании по крайней мере 2 ч при 20-30°С. Реакционную смесь фильтровали, промывали н-гексаном (80,0 л) и сушили продукт в горячей воздушной сушилке при 50-55°С. В результате процесса получали 34,5 кг (86% выход) 2-(2-пиридил)-4-нитрохлорбензола в виде бежевого твёрдого вещества.
4-Хлор-3 -(пиридин-2-ил)анилин.
2-(2-Пиридил)-4-нитрохлорбензол помещали в реактор подходящего размера в атмосфере азота. При перемешивании добавляли платину на угле (5%, -50% влаж.) (0,10 вес.ч.), после чего добавляли тетрагидрофуран (9,68 вес.ч.). В реакторе нагнетали давление до 40 ρδί, затем давление стравливали. Этот процесс повторяли дополнительно два раза. Затем в реактор пускали водород, нагнетая давление до 50 ρδί, поддерживая внутреннюю температуру в диапазоне 20-26°С. После того как поглощение водорода начинало ослабевать (1-2 ч), давление поддерживали на уровне 50 ρδί и нагревали реактор до 50°С в течение 2-3 ч. Реакционную смесь анализировали методом ВЭЖХ и по завершении реакции охлаждали до 30°С. Затем в реактор пускали азот, нагнетая давление до 40 ρδί, после чего давление стравливали. Этот процесс повторяли дополнительно два раза. В отдельный резервуар добавляли целит (0,1 вес.ч.) и тетрагидрофуран (0,9 вес.ч.). Полученную суспензию помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через фильтр-пресс и фильтр толшиной 0,2 мкм, фильтровый осадок промывали тетрагидрофураном (2,2 вес.ч.) и объединяли все органические составляющие. Тиолсиликагель (0,05 вес.ч.) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Полученную смесь затем фильтровали через фильтр-пресс в использованный на предыдущем этапе продутый азотом реактор. Фильтровый осадок промывали тетрагидрофураном (2,2 вес.ч.) и сливали обратно в реактор. При перемешивании в реактор добавляли гептаны (6,8 вес.ч.) и содержимое нагревали с обратным холодильником под вакуумом. Приблизительно две трети растворителя удаляли методом вакуумной дистилляции. Реактор охлаждали до 20-26°С и перемешивали в течение 2-3 ч. Содержимое реактора центрифугировали и промывали гептанами (1,0 вес.ч.), сушили в вакуумной печи при 20-25°С, пока не будет получена постоянная масса 4-хлор-3-(пиридин-2-ил)анилина (характерный выход ~80%).
Ы-(4-Хлор-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилпропилсульфонил)бензамид.
Тетрагидрофуран (10,24 вес.ч.) помещали в реактор подходящего размера в атмосфере азота. При перемешивании добавляли 4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2-метилбензойную кислоту (1,265 вес.ч.) и 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,815 вес.ч.) и перемешивали до полного растворения. 4метилморфолин (0,564 вес.ч.) медленно помещали в реактор, поддерживая внутреннюю температуру <30°С. Смесь оставляли при перемешивании при комнатной температуре по крайней мере на 30 мин, после чего брали пробу на анализ методом ТСХ. Когда 4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2метилбензойная кислота была поглощена, добавляли 4-хлор-3-(пиридин-2-ил)анилин (1,0 вес.ч.). Реактор нагревали до 50°С и перемешивали по крайней мере 6 ч, во время которых брали пробы реакционной смеси на анализ путем ВЭЖХ. По завершении реакции согласно результату анализа путем ВЭЖХ раствор бикарбоната натрия (натрия бикарбонат (0,506 вес.ч.) и вода, очищенная в соответствии со стандартами фармакопеи США (24,8 вес.ч.)) перемешивали до полного растворения твёрдого вещества и добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (-70°С) и удаляли раствор (5,7 вес.ч.) из реактора методом дистилляции. Реактор охлаждали до <30°С и перемешивали по крайней мере 20 ч. Содержимое реактора центрифугировали, промывали водой, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (3,47 вес.ч.), и сушили в вакуумной печи при 45°С с получением постоянной массы сырого Ы-(4-хлор-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилпропилсульфонил)бензамида (характерный выход ~90%).
Метилизобутилкетон (20,0 вес.ч.) помещали в реактор подходящего размера в атмосфере азота. При перемешивании добавляли сырой Ы-(4-хлор-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилпропилсульфонил)бензамид (1,0 вес.ч.) и нагревали реактор до 60°С, после чего перемешивали по крайней мере 1 ч. Раствор фильтровали через фильтр-пресс в использованный на предыдущем этапе продутый азотом реактор и промывали фильтровальный осадок метилизобутилкетоном (2,56 вес.ч.). Профильтрованный раствор затем нагревали с обратным холодильником (-115°С) и подвергали перегонке, чтобы удалить 2/3
- 14 020192 растворителя (~14,5 вес.ч.). Реактор охлаждали до 100°С и перемешивали по крайней мере 15 мин. Реактор затем охлаждали до 80°С и устанавливали максимальную окружную скорость устройства для потряхивания на 2,0 м/с. Смешивали Ы-(4-хлор-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилпропилсульфонил)бензамид, форма А (0,001 вес.ч.) и метилизобутилкетон (0,008 влаж.) с получением затравочной пасты. Полученную затравочную пасту добавляли в реактор при 80°С и перемешивали по крайней мере 2,5 ч. Температуру бани устанавливали на 70°С и перемешивали содержимое до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 70°С. Температуру бани устанавливали на 50°С и перемешивали содержимое до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 50°С. Температуру бани устанавливали на 25°С и перемешивали содержимое до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 15-30°С. По достижении этой температуры смесь перемешивали по крайней мере 12 ч. В отдельном резервуаре приготовляли раствор метилизобутилкетона (3,0 вес.ч.) и гептанов (2,6 вес.ч.). Содержимое реактора центрифугировали, промывали смесью метилизобутилкетона/гептанов (всю) и сушили в вакуумной печи при 60°С с получением постоянной массы очищенного Ы-(4-хлор-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилпропилсульфонил)бензамида. Твёрдые вещества перемалывали, используя измельчитель ЕйхтШ с грохотом 18 меш, в прямом режиме на низкой скорости (характерный выход ~80%).
Пример 320. Исследование ингибирования передачи сигнала Небдейод.
Репортерные линии клеток мышей - 10Т1/2-СНЬис [812] (получены из линии клеток С3Н10Т1/2 АТСС #ССЬ-226); фибробласты эмбрионов мыши); среда для выращивания: среда Дульбекко, модифицированная по Иглу (ΌΜΕΜ), дополненная 10% фетальной бычьей сыворотки (РВ8), 10 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина и 10 мМ ΗΕΡΕ8.
Репортерные линии клеток человека - клетки НЕРМ-СПЬ-ис [ΜΖ24] (получены из клеток мезенхимы неба эмбриона человека НЕРМ, АТСС #СРЕ-1486).
Среда для выращивания: минимальная необходимая среда (ΜΕΜ; с солями Игла), дополненная 1020% фетальной бычьей сыворотки (ЕВ8), 10 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина и 10 мМ НЕРЕ8 рН 7,2.
8оп1с Небдейод - рекомбинантный конъюгат человеческого 8Нй, октилированного на Ν-конце.
Микротитрационные планшеты (МТР) - для анализа с люциферазой клетки высевают в 96луночные микротитрационные планшеты (белые, с плоским дном, прозрачные).
Среда для анализа с люциферазой - ΌΜΕΜ, дополненная 0,5% ЕВ8, 10 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина и 10 мМ ΠΕΡΕ8 рН 7,2.
ФБР/Са/Μд микс-фосфатный буферный раствор (ФБР), дополненный 0,5 мМ СаС12 и 1 мМ ΜдС12. Процедура анализа.
Клетки 812 и ΜΖ24, генетически модифицированные репортерным геном люциферазы под контролем чувствительного к белку Небдейод промотора СИ, поддерживали в чашках для тканевых структур в среде для выращивания при 37°С и 5% СО2. Культуры клеток пересевали до достижения непрерывного слоя 3-4 дня (1:20 до 1:40 для 512; 1:3 до 1:10 для ΜΖ24). Клетки собирали и разбавляли средой для выращивания для высевания в микротитрационные планшеты в количестве 10000-20000 клеток (512) или 20000-30000 клеток (ΜΖ24) в 100 мкл на лунку. Затем клетки инкубировали в течение 24-48 ч при 37°С и 5% СО2.
После 24-48-часового инкубирования среду для выращивания в микротитрационных планшетах заменяли на среду для анализа с люциферазой (100 мкл на 1 лунку) с конъюгатом 8оп1с Небдейод-октил или без него при концентрации 0,1-0,3 мкг/мл (812) или 0,5-1,0 мкг/мл (ΜΖ24) и исследуемыми соединениями. Затем клетки инкубировали еще 24 ч.
Затем микротитрационные планшеты анализировали с использованием набора для анализа репортерного гена люциферазы (ЬисЕйе™). Процедуру изготовителя модифицировали: среду удаляли и разбавляли субстрат в смесь 1:1 ФБР/Са^д: лизирующий буфер, вместо чистого лизирующего буфера. Вкратце, ΡΒ8/ί.';·ι/Μ§ смешивали в пропорции 1:1 с лизирующим буфером, добавляли по 10 мл в каждый сосуд с субстратом (набора на 1000 тестов). Затем выбрасывали среду для анализа из микротитрационного планшета и добавляли 100 мкл смеси субстрата в каждую лунку. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20-30 мин, после чего измеряли количество относительных световых единиц (КЬИ8), являющееся меткой экспрессии репортерного гена люциферазы, на приборе Торсоий (Раскагб) или Апа1у51 ^окс^ат Иеу1се5). Исследованное соединение согласно настоящему изобретению демонстрировало пониженную экспрессию СЬ1 в репортерных клетках, что указывает на ингибирование сигнального пути Небдейод.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы
- 2. Композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 3. Способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание связано с нарушенной передачей сигнала с участием белка Небдейод.
- 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой базально-клеточную карциному, медуллобластому, аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточную карциному легкого, карциному молочной железы, рабдомиосаркому, рак пищевода, рак желудка или рак желчных путей.
- 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой нейроэктодермальную опухоль, такую как менингиома, гемангиома, глиобластома, сквамозноклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, хондросаркому, карциному почки или карциному щитовидной железы.
- 7. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой солидную опухоль, такую как солидная опухоль толстого кишечника, легкого, поджелудочной железы, яичника, молочной железы или глиома.
- 8. Способ подавления ангиогенеза у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
- 9. Способ ингибирования пути передачи сигнала с участием белка Небдейод в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с эффективным количеством соединения по п.1.
- 10. Способ лечения дегенерации желтого пятна, такой как мокрая возрастная дегенерация желтого пятна, воспалительных/иммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, синдром Шегрена, астма, отторжение трансплантата органа, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз или рассеянный склероз, или осуществления депиляции, включающий введение соединения по п.1.4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4445108P | 2008-04-11 | 2008-04-11 | |
PCT/US2009/040165 WO2009126863A2 (en) | 2008-04-11 | 2009-04-10 | Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201071100A1 EA201071100A1 (ru) | 2011-10-31 |
EA020192B1 true EA020192B1 (ru) | 2014-09-30 |
Family
ID=41162633
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201071100A EA020192B1 (ru) | 2008-04-11 | 2009-04-10 | Пиридилсодержащие ингибиторы передачи сигнала через белок hedgehog |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20090281089A1 (ru) |
EP (1) | EP2271642B1 (ru) |
JP (1) | JP5647105B2 (ru) |
KR (1) | KR101643781B1 (ru) |
CN (1) | CN102083822A (ru) |
AR (1) | AR071319A1 (ru) |
AU (1) | AU2009234196B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0909006A8 (ru) |
CA (1) | CA2725395A1 (ru) |
CL (1) | CL2009000882A1 (ru) |
CO (1) | CO6390069A2 (ru) |
DK (1) | DK2271642T3 (ru) |
EA (1) | EA020192B1 (ru) |
ES (1) | ES2458871T3 (ru) |
GE (1) | GEP20146060B (ru) |
HK (1) | HK1152933A1 (ru) |
IL (1) | IL208557A (ru) |
MX (1) | MX2010011217A (ru) |
NZ (1) | NZ588547A (ru) |
PE (1) | PE20091840A1 (ru) |
PL (1) | PL2271642T3 (ru) |
SI (1) | SI2271642T1 (ru) |
SM (1) | SMP201000120B (ru) |
TW (1) | TWI448462B (ru) |
UA (1) | UA104137C2 (ru) |
WO (1) | WO2009126863A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201007652B (ru) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20140048343A (ko) | 2004-09-02 | 2014-04-23 | 제넨테크, 인크. | 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제 |
US8927549B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-01-06 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Adamantyl benzamide derivatives |
US20120121515A1 (en) | 2009-03-13 | 2012-05-17 | Lenny Dang | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
TWI598337B (zh) | 2009-06-29 | 2017-09-11 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
WO2011048525A1 (en) * | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Pfizer Inc. | Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators |
EP3064595B1 (en) | 2009-10-21 | 2019-02-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods for cell-proliferation-related disorders |
MX2012014273A (es) | 2010-06-07 | 2013-03-22 | Novomedix Llc | Compuestos furanilo y su uso. |
US9056865B2 (en) * | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
EP2468726B1 (en) | 2010-12-06 | 2013-08-28 | Siena Biotech S.p.A. | Compound for the treatment of tumours and tumour metastases |
US9708299B2 (en) | 2011-01-03 | 2017-07-18 | Genentech, Inc. | Hedgehog antagonists having zinc binding moieties |
TWI574687B (zh) * | 2011-01-03 | 2017-03-21 | 古利斯股份有限公司 | 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑 |
KR101873543B1 (ko) | 2011-05-03 | 2018-07-02 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제 |
US8945627B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Micelles for the solubilization of gossypol |
CN102827170A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
FR2980477B1 (fr) | 2011-09-23 | 2013-10-18 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog, leurs formes marquees, et applications |
US8809372B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-19 | Asana Biosciences, Llc | Pyridine derivatives |
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
US9505728B2 (en) | 2012-03-09 | 2016-11-29 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
CN103570625A (zh) * | 2012-07-19 | 2014-02-12 | 南京英派药业有限公司 | N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用 |
US20140057920A1 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
WO2014062511A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
CN103864770B (zh) * | 2012-12-10 | 2019-06-11 | 江苏先声药业有限公司 | 作为Hedgehog信号传导的嘧啶胺类和吡啶胺类抑制剂 |
JP6404230B2 (ja) | 2012-12-20 | 2018-10-10 | インセプション 2、 インコーポレイテッド | トリアゾロン化合物およびその使用 |
CN103910672B (zh) * | 2013-01-08 | 2016-10-05 | 连云港润众制药有限公司 | Vismodegib的制备方法 |
US9278932B1 (en) | 2013-03-22 | 2016-03-08 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparation of 2-chloro-N-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide solid forms |
TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
CN103254124A (zh) * | 2013-04-23 | 2013-08-21 | 镇江圣安医药有限公司 | N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用 |
CN104177363B (zh) * | 2013-05-24 | 2018-06-05 | 江苏先声药业有限公司 | 双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂 |
WO2015003355A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
CN105593215B (zh) | 2013-07-11 | 2019-01-15 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物 |
WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
CN105579440A (zh) | 2013-09-06 | 2016-05-11 | 因森普深2公司 | 三唑酮化合物及其应用 |
KR20220070066A (ko) | 2014-03-14 | 2022-05-27 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물 |
WO2015169269A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Zentiva, K.S. | Salts of 2-chloro-n-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide |
EP3140298A1 (en) | 2014-05-07 | 2017-03-15 | Pfizer Inc. | Tropomyosin-related kinase inhibitors |
WO2016196879A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compounds and methods for treating cancer |
MD3307271T2 (ro) | 2015-06-11 | 2024-01-31 | Agios Pharmaceuticals Inc | Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază |
CN104926714B (zh) * | 2015-07-02 | 2017-07-28 | 天津大学 | 2‑氯‑n‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑甲基砜苯基苯甲酰胺的制备方法 |
PL3362065T3 (pl) | 2015-10-15 | 2024-09-16 | Les Laboratoires Servier | Terapia skojarzona zawierająca iwosidenib, cytarabinę i daunorubicynę lub idarubicynę do leczenia ostrej białaczki szpikowej |
HRP20211790T1 (hr) | 2015-10-15 | 2022-03-04 | Les Laboratoires Servier | Kombinirana terapija za liječenje maligniteta |
JP6750177B2 (ja) * | 2015-12-11 | 2020-09-02 | ロート製薬株式会社 | アントラニルアミド誘導体およびそれを含有するtlr3が関与する疾患の治療剤 |
WO2018082587A1 (zh) * | 2016-11-04 | 2018-05-11 | 上海瑛派药业有限公司 | Hedgehog通路抑制剂在治疗纤维化疾病中的应用 |
WO2018133114A1 (en) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Shenzhen University | Novel natrural algicide with low toxicity to non-target organisms |
GB2560903A (en) | 2017-03-27 | 2018-10-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib |
CN107556289A (zh) * | 2017-06-22 | 2018-01-09 | 天津国际生物医药联合研究院 | 一种氯苯‑吡啶类化合物及其应用 |
SG11202007198WA (en) | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors |
CA3089630A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy for the treatment of mastocytosis |
IL303087B1 (en) | 2018-02-27 | 2024-08-01 | Incyte Corp | Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors |
US11168089B2 (en) | 2018-05-18 | 2021-11-09 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors |
US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
CN113166153A (zh) | 2018-07-05 | 2021-07-23 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物 |
EP3846793B1 (en) | 2018-09-07 | 2024-01-24 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
EP3643713A1 (en) * | 2018-10-23 | 2020-04-29 | iOmx Therapeutics AG | Heterocyclic kinase inhibitors and uses thereof |
TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
MX2022001863A (es) | 2019-08-12 | 2022-05-30 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal. |
TW202122082A (zh) | 2019-08-12 | 2021-06-16 | 美商迪賽孚爾製藥有限公司 | 治療胃腸道基質瘤方法 |
DK4084778T3 (da) | 2019-12-30 | 2023-12-11 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
KR20220123058A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물 |
CN113968804B (zh) * | 2020-07-22 | 2022-12-02 | 中国农业大学 | 莫奈太尔砜的半抗原、人工抗原及其制备方法与应用 |
WO2023141227A1 (en) * | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Ken Gen Energy, Llc | Pulse energy generator system |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003037274A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Pyrazole-amides and-sulfonamides |
WO2003068747A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Smithkline Beecham Corporation | Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors |
WO2004058176A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Pharmacia Corporation | Acyclic pyrazole compounds |
WO2006028958A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Genentech, Inc. | Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4323916A1 (de) * | 1993-07-16 | 1995-01-19 | Basf Ag | Substituierte 2-Phenylpyridine |
US5631206A (en) * | 1993-10-06 | 1997-05-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal heteroaryl substituted anilides |
TW467902B (en) * | 1996-07-31 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators |
ATE297904T1 (de) | 1997-04-15 | 2005-07-15 | Genentech Inc | Halo-alkoxycarbonylverbindungen |
US8273743B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-09-25 | Curis, Inc. | Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling |
US7638928B2 (en) * | 2005-06-30 | 2009-12-29 | Intel Corporation | Piezo actuator for cooling |
UA93548C2 (ru) * | 2006-05-05 | 2011-02-25 | Айерем Елелсі | Соединения и композиции kak модуляторы хеджхоговского сигнального пути |
TW200918521A (en) * | 2007-08-31 | 2009-05-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic amides and methods of use thereof |
-
2009
- 2009-04-08 US US12/420,746 patent/US20090281089A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-10 KR KR1020107025217A patent/KR101643781B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-10 EP EP09731060.1A patent/EP2271642B1/en active Active
- 2009-04-10 SI SI200930909T patent/SI2271642T1/sl unknown
- 2009-04-10 EA EA201071100A patent/EA020192B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-04-10 DK DK09731060.1T patent/DK2271642T3/da active
- 2009-04-10 AU AU2009234196A patent/AU2009234196B2/en not_active Ceased
- 2009-04-10 UA UAA201013031A patent/UA104137C2/ru unknown
- 2009-04-10 MX MX2010011217A patent/MX2010011217A/es unknown
- 2009-04-10 TW TW98112093A patent/TWI448462B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-04-10 GE GEAP200912000A patent/GEP20146060B/en unknown
- 2009-04-10 WO PCT/US2009/040165 patent/WO2009126863A2/en active Application Filing
- 2009-04-10 BR BRPI0909006A patent/BRPI0909006A8/pt active Search and Examination
- 2009-04-10 PL PL09731060T patent/PL2271642T3/pl unknown
- 2009-04-10 NZ NZ588547A patent/NZ588547A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-04-10 JP JP2011504194A patent/JP5647105B2/ja active Active
- 2009-04-10 ES ES09731060.1T patent/ES2458871T3/es active Active
- 2009-04-10 CN CN2009801222020A patent/CN102083822A/zh active Pending
- 2009-04-10 CA CA2725395A patent/CA2725395A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-13 CL CL2009000882A patent/CL2009000882A1/es unknown
- 2009-04-13 AR ARP090101292 patent/AR071319A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-04-13 PE PE2009000506A patent/PE20091840A1/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-10-07 IL IL208557A patent/IL208557A/en active IP Right Grant
- 2010-10-26 ZA ZA2010/07652A patent/ZA201007652B/en unknown
- 2010-11-10 CO CO10140789A patent/CO6390069A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-11 SM SM201000120T patent/SMP201000120B/it unknown
-
2011
- 2011-07-06 HK HK11106981.5A patent/HK1152933A1/xx unknown
- 2011-10-14 US US13/273,945 patent/US20120094980A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-12-24 US US14/582,268 patent/US20150111879A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-07-28 US US15/221,958 patent/US20170015627A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-07 US US15/914,351 patent/US20180258043A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-02-21 US US16/797,081 patent/US20200190030A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-03-10 US US18/119,887 patent/US20230265054A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003037274A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Pyrazole-amides and-sulfonamides |
WO2003068747A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Smithkline Beecham Corporation | Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors |
WO2004058176A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Pharmacia Corporation | Acyclic pyrazole compounds |
WO2006028958A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Genentech, Inc. | Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA020192B1 (ru) | Пиридилсодержащие ингибиторы передачи сигнала через белок hedgehog | |
EP1957461B1 (en) | Bisamide inhibitors of hedgehog signaling | |
EP1745041B1 (en) | Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway | |
EP2148865B1 (en) | Pyrazole inhibitors of wnt signaling | |
KR102194646B1 (ko) | 암 치료를 위한 피리미딘-2,4-다이아민 유도체 | |
US20080318989A1 (en) | Pyrimidine Kinase Inhibitors | |
JP6573704B2 (ja) | アリールアミドキナーゼ阻害剤 | |
US20090131407A1 (en) | Tetracyclic kinase inhibitors | |
EA019420B1 (ru) | Пирролидиновые ингибиторы иап (ингибиторов апоптоза) | |
AU2007337088A1 (en) | Pyrimidine kinase inhibitors | |
EP1919920B1 (en) | Pentacyclic kinase inhibitors | |
WO2024188107A1 (zh) | 含噻唑结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用 | |
TW202134213A (zh) | 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途 | |
EA040055B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения базальноклеточной карциномы | |
MX2008001902A (en) | Pentacyclic kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |