EA020192B1 - Пиридилсодержащие ингибиторы передачи сигнала через белок hedgehog - Google Patents

Пиридилсодержащие ингибиторы передачи сигнала через белок hedgehog Download PDF

Info

Publication number
EA020192B1
EA020192B1 EA201071100A EA201071100A EA020192B1 EA 020192 B1 EA020192 B1 EA 020192B1 EA 201071100 A EA201071100 A EA 201071100A EA 201071100 A EA201071100 A EA 201071100A EA 020192 B1 EA020192 B1 EA 020192B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
reactor
cancer
acid
compound
carcinoma
Prior art date
Application number
EA201071100A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071100A1 (ru
Inventor
Джанет Л. Гунцнер
Даниэл П. Сатерлин
Марк С. Стэнли
Лян Бао
Джорджетт Кастанедо
Ребекка Л. Лалонд
Шумэй Ван
Марк И. Рейнолдс
Скотт Дж. Сэвидж
Кимберли Малески
Майкл С. Дайна
Original Assignee
Дженентек, Инк.
Кьюрис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41162633&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020192(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дженентек, Инк., Кьюрис, Инк. filed Critical Дженентек, Инк.
Publication of EA201071100A1 publication Critical patent/EA201071100A1/ru
Publication of EA020192B1 publication Critical patent/EA020192B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Согласно изобретению предложен новый ингибитор передачи сигнала с участием белка hedgehog, который можно применять в качестве терапевтического агента для лечения злокачественных новообразований, причем указанное соединение имеет следующую формулу:

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к органическому соединению, которое можно применять для терапии и/или профилактики у млекопитающих, в частности к пиридилсодержащему соединению, которое ингибирует путь передачи сигнала через белок НебдеНод и пригодно при лечении гиперпролиферативных заболеваний и заболеваний, опосредуемых ангиогенезом.
Уровень техники
Белок НебдеНод (НИ) был впервые обнаружен у ЭгокорНба те1аподак!ег как ген, определяющий полярность сегментов, который участвует в морфогенезе эмбриона (У1881ет-Уо1Нагб е! а1., Коих. АгсН. Эеу. Бю1. 193: 267-282 (1984)). Позже были идентифицированы три ортолога белка НебдеНод дрозофилы (8ошс, ЭекеП и 1пб1ап), которые встречаются у всех позвоночных, включая рыб, птиц и млекопитающих. Белок ЭекеП НебдеНод (ЭНН) экспрессируется в основном в яичках как у эмбрионов мышей в процессе развития, так и у взрослых грызунов и людей; белок 1пб1ап НебдеНод (1НН) участвует в развитии костей в ходе эмбриогенеза и в образовании костей у взрослых; белок 8ошс НебдеНод (8НН) экспрессируется на высоких уровнях в хорде и вентральной пластинке развивающихся эмбрионов позвоночных. В тестах с эксплантатами ш У11го. а также в исследованиях эктопической экспрессии 8НН в трансгенных мышах показано, что 8НН играет ключевую роль в морфогенезе нервной трубки (ЕсНе1агб е! а1., выше; Епскоп е! а1., Се11 81: 747-56 (1995); Магй е! а1., Уинге 375: 322-5 (1995); Кгаикк е! а1., Се11 75, 1432-44 (1993); Клбб1е е! а1., Се11 75: 1401-16 (1993); Коейпк е! а1., Се11 81: 445-55 (1995); Нупек е! а1., Ыеитоп 19: 15-26 (1997)). НН также играет роль в развитии суставов (Кгаикк е! а1., Се11 75: 1431-44 (1993); БаиГег е! а1., Се11 79, 9931003 (1994)), сомитов (Еап апб Те881ет-Ьау1дпе, Се11 79, 1175-86 (1994); 1оНпкоп е! а1., Се11 79: 1165-73 (1994)), легких (ВеНика е! а1., Эеуе1ор. 124: 53-63 (1997) и кожи (Ого е! а1., 8с1епсе 276: 817-21 (1997)). 1НН и ЭНН также участвуют в развитии костей, кишечной трубки и зародышевых клеток (АреНрзк! е! а1., Сигг. Вю1. 7: 801-4 (1997); Ве11и8с1 е! а1., Эе\. 8ирр1. 124: 53-63 (1997); Вйдооб е! а1., Сигг. Вю1. 6: 298-304 (1996); КоЬейк е! а1., Эеуе1ортеп! 121: 3163-74 (1995)).
8НН человека синтезируется в форме белка-предшественника с молекулярной массой 45 кДа, из которого после автокаталитического расщепления образуется Ν-концевой фрагмент с молекулярной массой 20 кДа, который отвечает за нормальную сигнальную активность белка НебдеНод, и С-концевой фрагмент с молекулярной массой 25 кДа, который отвечает за аутопроцессинг, в ходе которого Νконцевой фрагмент присоединяется к молекуле холестерола (Бее, 1.1., е! а1. (1994) 8аепсе 266, 1528-1536; Витсго!, Ό.Α., е! а1. (1995), Мо1. Се11 Вю1. 15, 2294-2303; Ройет, 1.А., е! а1. (1995) Упиге 374, 363-366). Νконцевой фрагмент состоит их остатков аминокислот 24-197 последовательности полноразмерного предшественника, которые остаются связанными с мембраной С-концом через холестерин (Ройет, 1.А., е! а1. (1996) 8с1епсе 274, 255-258; Ройет, 1.А., е! а1. (1995) Се11 86, 21-34). Конъюгация с холестерином отвечает за локализацию в тканях сигнального белка НебдеНод.
Считают, что на поверхности клетки сигнал НН передают белок Ра!сНеб, состоящий из 12 трансмембранных доменов (Р!с) (Ноорег апб 8со!!, Се11 59: 751-65 (1989); Nакапо е! а1., №-11иге 341: 508-13 (1989)) и сопряженный с Ο-белком рецептор 8тоо!Непеб (8то) (А1себо е! а1., Се11 86: 221-232 (1996); уап беп Неиуе1 апб 1пдНат, УШие 382: 547-551 (1996)). Существуют генетические и биохимические свидетельства в поддержку рецепторной модели, в которой Р!с и 8то представляют собой часть многокомпонентного рецепторного комплекса (СНеп апб 81гиН1, Се11 87: 553-63 (1996); Мапдо е! а1., У-Ниге 384: 176-9 (1996); 8!опе е! а1., У-Ниге 384: 129-34 (1996)). После связывания НН с Р!с снимается обычное ингибирующее воздействие Р!с на 8то, в результате чего 8то передает сигнал на НН через плазматическую мембрану. Однако точный механизм, по которому Р!с контролирует активность 8то, еще предстоит выяснить.
Сигнальный каскад, инициируемый 8то, приводит к активации факторов транскрипции ОН, которые перемещаются в ядро, где контролируют транскрипцию целевых генов. Было показано, что ОН оказывают влияние на транскрипцию ингибиторов пути НН, таких как Р!с и Н1р1 по механизму отрицательной обратной связи, что указывает на то, что жесткий контроль активности пути НН необходим для правильной дифференцировки клеток и формирования органов. Неконтролируемая активация пути передачи сигнала НН связана со злокачественными новообразованиями, в частности с новообразованиями в мозге, коже и мышцах, а также с ангиогенезом. Это объясняется тем, что путь НН, как было показано, регулирует пролиферацию клеток у взрослых путем активации генов, участвующих в протекании клеточного цикла, таких как циклин Ό, который участвует в переносе 01-8. Также 8НН блокирует остановку клеточного цикла, опосредуемую р21, ингибитором циклинзависимых киназ. Кроме того полагают, что передача сигнала через НН участвует в развитии рака путем стимуляции компонентов пути ЕСЕК (рецепторов эпидермального фактора роста, ЕСЕ, Нег2), который вовлечен в пролиферацию, а также компонентов путей РОСЕ (тромбоцитарного фактора роста, РЭСЕа) и УЕОЕ (фактора роста эндотелия сосудов), участвующих в ангиогенезе. Потеря функции или мутации в гене Р!с были выявлены у пациентов с синдромом базально-клеточного невуса (ВС№), наследственного заболевания, характеризующегося множественными карциномами базальных клеток (ВСС). Дисфункциональные мутации гена Р!с также связывают с большой долей спорадических базально-клеточных карцином (СН1батЬагат е! а1., Сапсег КекеагсН 56: 4599-601 (1996); Сабап! е! а1., Уинге Сепе!. 14: 78-81 (1996); НаНп е! а1., Се11 85: 841-51 (1996); ,1оНпкоп е!
- 1 020192 а1., 8с1епсе 272: 1668-71 (1996); Ипбеп е! а1., Сапсег Кек. 56: 4562-5; \νίο1<ίη§ е! а1., Ат. 1. Нит. Сепе! 60: 21-6 (1997)). Считают, что потеря функции Р!с вызывает неконтролируемую передачу сигнала 8то при базально-клеточной карциноме. Активирующие мутации 8то также были выявлены в спорадических опухолях ВСС (Х1е е! а1., №1иге 391: 90-2 (1998)), что подчеркивает роль 8то как сигнальной субъединицы в рецепторном комплексе 8Нй.
Были исследованы различные ингибиторы передачи сигнала Небдейод, такие как циклопамин, природный алкалоид, который, как было показано, блокирует клеточный цикл на стадии С0-С1 и вызывает апоптоз при 8СЬС. Считается, что циклопамин ингибирует 8то, связываясь с его семиспиральной структурой. Было показано, что форсколин ингибирует путь Нй ниже 8то путем активации протеинкиназы А (РКА), которая поддерживает факторы транскрипции Сй в неактивном состоянии. Несмотря на успехи указанных и других соединений, остается потребность в эффективных ингибиторах сигнального пути Небдейод.
Краткое описание изобретения
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен новый ингибитор белка Небдейод, имеющий формулу
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение вышеуказанной формулы и носитель, разбавитель или наполнитель.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ракового заболевания, включающий введение эффективного количества соединения вышеуказанной формулы нуждающемуся в этом млекопитающему.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ ингибирования пути передачи сигнала через белок Небдейод в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с соединением вышеуказанной формулы.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, связанного с передачей сигнала через белок Небдейод, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения вышеуказанной формулы.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации
Ацил означает карбонил, содержащий заместитель, представленный формулой -С(О)-К, где К представляет собой Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, содержащий в качестве заместителя карбоцикл алкил или содержащий в качестве заместителя гетероцикл алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл определены в настоящем описании. Ацил включает алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил.
Алкил означает разветвлённую или неразветвлённую, насыщенную или ненасыщенную (например, алкенил, алкинил) алифатическую углеводную группу, содержащую до 12 атомов углерода, если не указано другое. Когда используется в составе другого термина, например алкиламино, алкил предпочтительно представляет собой насыщенную углеводную цепь, однако также включает ненасыщенные углеводные цепи, такие как алкениламино и алкиниламино. Алкилфосфинат означает группу -Р(О)К-алкила, в которой К представляет собой Н, алкил, карбоцикл-алкил или гетероцикл-алкил. Примеры предпочтительных алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил и им подобные. Термины низший алкил, С1-С4алкил и алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода являются синонимами и используются взаимозаменяемо для обозначения метила, этила, 1-пропила, изопропила, циклопропила, 1-бутила, втор-бутила или трет-бутила. Если не указано другое, замещённый алкил может содержать один (предпочтительно), два, три или четыре заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры упомянутых замещённых алкилов включают перечисленные, но не ограничиваются ими: цианометил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, алкилоксикарбонилметил, аллилоксикарбониламинометил, карбамоил-оксиметил, метоксиметил, этоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, бромметил, иодметил, трифторметил, 6-гидроксигексил, 2,4-дихлор-(н-бутил), 2-амино-(изопропил), 2-карбамоилоксиэтил и им подобные. Алкил может содержать в качестве заместителя карбоцикл. Примеры включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил так же, как и соответствующие -этил, -пропил, -бутил, -пентил, -гексил и т.д. Предпочтительные замещённые алкилы содержат в качестве заместителей метильные группы, например метил, содержащий в качестве заместителя те же заместители, что и замещённый Сп-Ст-алкил. Примеры замещённых метильных групп включают такие группы,
- 2 020192 как гидроксиметил, защищённый гидроксиметил (например, тетрагидропиранилоксиметил), ацетоксиметил, карбамоил-оксиметил, трифторметил, хлорметил, карбоксиметил, бромметил и иодметил.
Амидин или амидино означают группу -Ο(ΝΗ)-ΝΚΚ, где каждый Я представляет собой независимо Н, ОН, алкил, алкокси, карбоцикл, гетероцикл, содержащий в качестве заместителя карбоцикл алкил или содержащий в качестве заместителя гетероцикл алкил; или обе группы Я вместе образуют гетероцикл. Предпочтительный амидин представляет собой группу -Ο(ΝΗ)-ΝΗ2.
Амино означает первичные (например, -ΝΗ2), вторичные (например, -ЫЯН) и третичные (например, -ЫЯЯ) амины, где Я независимо представляет собой алкил, карбоцикл (например, арил), гетероцикл (например, гетероарил), содержащий в качестве заместителя карбоцикл алкил (например, бензил) или содержащий в качестве заместителя гетероцикл алкил или, альтернативно, две группы Я вместе с атомом азота, с которым они составляют гетероцикл. В частности, вторичные и третичные амины представляют собой алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин. В частности, вторичные и третичные амины представляют собой метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.
Термин защитная группа для амина в данном описании относится к производным групп, используемых в общей практике для блокирования или защиты аминогруппы, пока реакция проводится над другой функциональной группой соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, а также многие производные Ν-гетероатомов, которые можно удалить, чтобы получить желаемую группу амина. Примеры защитных групп для амина представляют собой Вос, Бтос и ΟΒζ. Больше примеров этих групп можно найти в Τ.ν. Отееие и Р.О.М. \νιιΐ5. Рто1есйуе Огоирз ίη Отдашс 8уи1йез1з, 2'1 еб., ίοΐιη \Убеу & 8оиз, 1пс., №\ν Уогк, ΝΥ, 1991, с11ар1ег 7; Е. Наз1ат, РгсИесБуе Огоирз ίη Отдашс Сйет1з1ту, ίΌ.\ν. МсОт1е, Еб., Р1еиит Ргезз, Νο\ν Уогк, ΝΥ, 1973, СПар1ег 5 и Τ.ν. Огееие, РгсИесБуе Огоирз ίη Отдашс 8уййез1з, 1ойи ^беу и 8оиз, №\ν Уогк, ΝΥ, 1981. Термин защищенная аминогруппа означает аминогруппу, имеющую в качестве заместителя одну из описанных выше защитных групп для аминов.
Термин арил, используемый отдельно или в составе другого термина, означает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную или неконденсированную, имеющую заданное количество атомов углерода, или, если это число не задано, содержащую до 14 атомов углерода. Арилы включают фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и им подобные (см., например, Ьаид’з НаибЬоок о! С11е1шз1гу (Оеаи, 1.А., еб) 134Ь еб. ТаЬ1е 7-2 [1985]). В конкретном варианте реализации арил может представлять собой фенил. Замещённый фенил или замещённый арил означает группу фенила или группу арила, имеющую в качестве заместителя один, два, три, четыре или пять, например 1-2, 1-3 или 1-4, заместителей, выбранных, если не указано другое, из нижеперечисленных: галоген (Б, С1, Вг, I), гидрокси, защищенная гидроксигруппа, циано, нитро, алкил (например, С1-С6-алкил), алкокси (например, С1-С6алкокси), бензилокси, карбокси, защищенная карбоксигруппа, карбоксиметил, защищенный карбоксиметил, гидроксиметил, защищенный гидроксиметил, аминоэтил, защищенный аминоэтил, трифторметил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, гетероциклил, арил или другие указанные группы. Одна или более метановых (СН) и/или метиленовых (СН2) групп в этих заместителях могут быть, в свою очередь, замещены группой, схожей с указанными выше. Примеры термина замещённый фенил включают перечисленные далее, не ограничиваясь ими: моно- или ди(гало)фенил, такой как 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2фторфенил и им подобные; моно- или ди(гидрокси)фенил, такой как 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил,
2,4-дигидроксифенил, их защищённые гидроксипроизводные и им подобные; нитрофенил, такой как 3или 4-нитрофенил; цианофенил, например 4-цианофенил; моно- или ди(низший алкил)фенил, такой как 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил, 4-(изопропил)фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и им подобные; моно- или ди(алкокси)фенил, например 3,4-диметоксифенил, 3-метокси-4бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и им подобные; 3- или 4-трифторметилфенил; моноили дикарбоксифенил или (защищенный карбокси)фенил, такой как 4-карбоксифенил; моно- или ди(гидроксиметил)фенил или (защищенный гидроксиметил)фенил, такой как 3-(защищённый гидроксиметил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- или ди(аминоэтил)фенил или (защищенный аминоэтил)фенил, такой как 2-(аминоэтил)фенил или 2,4-(защищённый аминоэтил)фенил; или моно- или ди/Ν(метилсульфониламино))фенил, такой как 3-(Ы-метилсульфониламино)фенил. Также термин замещённый фенил означает двухзамещённый фенил, в котором заместители различны, например 3-метил-4гидроксифенил, 3-хлор-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси4-нитро-фенил, 2-гидрокси-4-хлорфенил и им подобные, а также трехзамещённый фенил, в котором заместители различны, например 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4бензилокси-6-фенилсульфониламино и четырёхзамещённый фенил, в котором заместители различны, например 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенилсульфониламино. Замещённые фенилы включают 2хлорфенил, 2-аминофенил, 2-бромфенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4метоксифенил, 3-этокси-4-бензилоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3- 3 020192 метокси-4-( 1 -хлорометил)бензилоксифенил, 3 -метокси-4-( 1 -хлорметил)бензилокси-6-метилсульфониламинофенил. Конденсированные арильные кольца могут также содержать в качестве заместителя любой (например, 1, 2 или 3) из заместителей, указанных в данном описании точно так же, как и замещённый алкил.
Карбамоил означает аминокарбонил, содержащий заместитель, представленный формулой -ί.'(ϋ)Ν(Κ.)2. в которой К представляет собой Н, гидроксил, алкокси, алкил, карбоцикл, гетероцикл, содержащий в качестве заместителя карбоцикл алкил или алкокси или содержащий в качестве заместителя гетероцикл алкил или алкокси, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл такие, как определено в данном описании. Карбамоил включает алкиламиноекарбонил (например, этиламинокарбонил, Εΐ-ΝΗ-СО-), ариламинокарбонил (например, фениламинокарбонил), аралкиламинокарбонил (например, бензоиламинокарбонил), гетероцикламинокарбонил (например, пиперизиниламинокарбонил) и, в частности, гетероариламинокарбонил (например, пиридиламинокарбонил).
Термины карбоциклил, карбоциклический, карбоцикл и карбоцикло, использованные отдельно или в составе сложной группы, такой как карбоциклоалкил, относятся к моно-, би- или трициклическому алифатическому кольцу, имеющему от 3 до 14 атомов углерода и предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными, ароматическими или не ароматическими. Предпочтительные насыщенные карбоциклические группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а более предпочтительными являются циклопропил и циклогексил и наиболее предпочтительным является циклогексил. Предпочтительные ненасыщенные карбоциклы являются ароматическими, например арилы, описанные выше; самым предпочтительным является фенил. Термины замещённый карбоциклил, замещённый карбоцикл и замещённый карбоцикло, если не указано другое, означают такие группы, содержащие в качестве заместителя те же заместители, которые содержит замещённый алкил.
Термин карбоксизащитная группа в данном описании относится к одному из эфирных производных группы карбоновой кислоты, используемых в общей практике для блокирования или защиты группы карбоновой кислоты, пока реакция проводится над другой функциональной группой соединения. Примеры таких защитных групп для карбоновой кислоты включают 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкил, такой как трет-бутил или трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и подобные вещества. Конкретные виды используемых защитных групп для карбоновой кислоты не важны, поскольку дериватизированная карбоновая кислота стабильна по отношению к условиям последующей(их) реакции(й), проводимой(ых) над другими частями молекулы, и может быть удалена в нужный момент без разрушения оставшейся части молекулы. В частности, важно не подвергать карбоксизащищённую молекулу воздействию сильных нуклеофильных оснований, таких как лития гидроксид или ΝαΟΗ, или восстановительной среды, содержащей высокоактивированные гидриды металлов, такие как Ь1Л1Н4. (Таких жестких условий удаления следует также избегать при описанном ниже удалении защитной группы для аминов и гидроксизащитных групп.) Предпочтительными группами защиты для карбоновой кислоты являются алкил (например, метил, этил, трет-бутил), аллил, бензил и п-нитробензил. Сходные карбоксизащитные группы, используемые при работе с цефалоспорином, пенициллином и пептидом, также подходят для защиты карбоксигруппы заместителя. Больше примеров этих групп можно найти в Т.У. Сгееие и Р.С.М. Уи!к, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс БуиШеык, 2||й ей., ίοΐιη \Уйеу & Боик, 1пс., Νο\ν Уогк, Ν. Υ., 1991, сПар(ег 5; Ε. Нак1ат, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс Сйетщйу, ЮЛУ. МсОт1е, Ей., Р1еиит Ргекк, №\ν Υο^к, Ν. Υ., 1973, СНар1ег 5, и Т.У. Сгееие, Рго1ес1|уе Сгоирк ίη Огдашс Бу1Нек1к, 1оЬи \Уйеу и Боик, №\ν Υο^к, ΝΥ, 1981, СНар1ег 5. Термин защищенная карбоксигруппа относится к карбоксигруппе, содержащей в качестве заместителя одну из описанных выше защитных групп для карбоновой кислоты.
Гуанидин означает группу вида -ΝΗ-^ΝΗ)-ΝΗΡ, где К представляет собой Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, содержащий в качестве заместителя карбоцикл алкил или содержащий в качестве заместителя гетероцикл алкил. В частности, гуанидином является -ΝΗ-ί.'(ΝΗ)-ΝΗ2.
Термины гетероциклическая группа, гетероциклический, гетероцикл, гетероциклил или гетероцикло, использованные отдельно или в составе сложной группы, такой как гетероциклоалкил, используются взаимозаменяемо для обозначения любого моно-, би- или трициклического, насыщенного или ненасыщенного, ароматического (гетероарил) или неароматического кольца, имеющего заданное количество атомов углерода, в общем случае от 5 до примерно 14 атомов в кольце, где атомы кольца представляют собой углерод и по крайней мере один гетероатом (азот, серу или кислород), и предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов. Гетероциклосульфонил означает -БО2-гетероцикл; гетероциклосульфинил означает -БО-гетероцикл. Как правило, 5-членный цикл имеет от 0 до 2 двойных связей, а 6- или 7членный цикл имеет от 0 до 3 двойных связей, а гетероатомы азота или серы могут необязательно быть
- 4 020192 оксидизированы (например, 80, 8О2) и любой гетероатом азота может необязательно быть в четвертичной форме. Предпочтительные неароматические гетероциклы включают морфолинил (морфолино), пирролидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2Н-пиранил, тетрагидропиранил, тииранил, тиэтанил, тетрагидротиэтанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперазинил и пиперидинил. Гетероциклоалкил представляет собой группу гетероцикла, такую, как описано выще, связанную ковалентной связью с алкилом, таким как описано выше. Предпочтительные 5-членные гетероциклы, содержащие атом серы или кислорода и от одного до трёх атомов азота, включают тиазолил, в частности тиазол-2-ил и тиазол-2-ил Ν-оксид, тиадиазолил, в частности 1,3,4-тиадиазол-5-ил и
1.2.4- тиадиазол-5-ил, оксазолил, предпочтительно оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Предпочтительные 5-членные гетероциклы, содержащие от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, предпочтительно имидазол-2-ил; триазолил, предпочтительно
1.3.4- триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил и тетразолил, предпочтительно 1Н-тетразол-5ил. Предпочтительными бензоконденсированными 5-членными гетероциклами являются бензоксазол-2ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Предпочтительные 6-членные гетероциклы содержат от одного до трёх атомов азота и необязательно атом серы или атом кислорода, например пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; пиримидил, предпочтительно пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, предпочтительно 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в частности пиридазин-3ил, и пиразинил. Пиридин Ν-оксиды и пиридазин Ν-оксиды и пиридил, пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиридазинил и 1,3,4-триазин-2-ил являются предпочтительными группами. Информацию о заместителях для необязательно замещённых гетероциклов и другие примеры 5- и 6-членных циклических систем, описанных выше, можно найти в ИгискЬетег с1 а1., и.8. Ра1еп1 Νο. 4278793.
Термин гетероарил, использованный отдельно или в составе сложной группы, такой как гетероаралкил, относится к любой моно-, би- или трициклической ароматической системе циклов, имеющей заданное число атомов, причем по крайней мере один цикл представляет собой 5-, 6- или 7-членный цикл, содержащий от одного до четырёх гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и предпочтительно по крайней мере один из гетероатомов является азотом (Ьаид'8 НапбЬоок о£ СЬетЩгу. кирга). В определение входят любые бициклические группы, в которых любой из описанных выше циклов гетероарила конденсирован до бензольного цикла. Гетероарилы, в которых гетероатомом является азот или кислород, являются предпочтительными. Следующие системы циклов являются примерами гетероарилов (и замещённых, и незамещённых), обозначенных термином гетероарил: тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидро-пиримидил, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил и пуринил, а также бензоконденсированные производные, например бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил. Особенно предпочтительные гетероарилы включают 1,3-тиазол-2-ил, 4(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил натрия соль, 1,2,4тиадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 2гидрокси-1,3,4-триазол-5-ил, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил натрия соль, 2-карбокси-4-метил-
1.3.4- триазол-5-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиол-1,3,4тиадиазол-5-ил, 2-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 1метил-1Н-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)-эт-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1Нтетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил натрия соль, 1-(метилсульфонокислота)-1Н-тетразол5-ил, 1-(метилсульфонокислота)-1Н-тетразол-5-ил натрия соль, 2-метил-1Н-тетразол-5-ил, 1,2,3-триазол5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-2-ил Νоксид, 6-метокси-2-(н-оксид)пиридаз-3-ил, 6-гидроксипиридаз-3-ил, 1-метилпирид-2-ил, 1-метилпирид4-ил, 2-гидроксипиримид-4-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-ас-триазин-3-ил, 1,4,5,6тетрагидро-4-(формилметил)-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-ас-триазин-3ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-ас-триазин-3-ил натрия соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метилас-триазин-3-ил натрия соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5оксо-6-метокси-2-метил-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2метил-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2,6-диметил-ас-триазин-3-ил, тетразоло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-Ь]-пиридазин-6-ил. Альтернативные гетероарилы включают 4(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил натрия соль, 1,3,4триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 1-метил-1Н-тетразол-5-ил, 1-(1(диметиламино)эт-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1Нтетразол-5-ил натрия соль, 1-(метилсульфонокислота)-1Н-тетразол-5-ил, 1-(метилсульфонокислота)-1Нтетразол-5-ил натрия соль, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-ас-триазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-формилметил)-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2метил-ас-триазин-3-ил натрия соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-ас-триазин-3-ил, тетразо
- 5 020192 ло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил.
Термин гидроксизащитная группа используется здесь для производной гидроксигруппы, часто используемой для блокирования или защиты гидроксигруппы, пока реакция проводится над другой функциональной группой соединения. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилокси, бензоил, ацетокси, карбамоилокси, бензил и силилэфиры (например, ТВ8, ΤΒΌΡ8). Больше примеров этих групп можно найти в Т.У. Сгеепе и Р.С.М. Уи1к, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, 2пй ей., Ιοίιη \Уйеу & 8опк, 1пс., Ыете Уогк, ΝΥ, 1991, скар1егк 2-3; Е. Нак1ат, Рго1ес11уе Сгоирк ίη Огдашс С1ет18кгу, Ι.Ο.ν. МсОш1е, Ей., Р1епит Ргекк, №\ν Уогк, ΝΥ, 1973, СНар1ег 5, и Т.У. Сгеепе, РгсИесРуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп11ек1к, 1о1ш \УПеу и 8опк, №\ν Υο^к, ΝΥ, 1981. Термин защищенная гидроксигруппа относится к гидроксигруппе, содержащей в качестве заместителя одну из описанных выше гидроксизащитных групп.
Фармацевтически приемлемые соли включают как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются нежелательными с биологической или другой точки зрения, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и им подобные, и органические кислоты, которые могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновой и сульфоновой органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфонокислота, этансульфонокислота, птолуолсульфонокислота, салициловая кислота и им подобные.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают соли, полученные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и им подобные. В особенности предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещённых аминов, в т.ч. природные замещённые амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, ТЕА, трипропиламин, этаноламин, 2диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин этилендиамин, глюкозаамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперизин, пиперидин, Ν-этил пиперидин, полиаминовые смолы и им подобные. В особенности предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Термин фосфинат означает -Р(О)В-ОВ, где каждый В независимо представляет собой Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. В частности, фосфинатом является алкилфосфинат (например, -Р(О)В-О-алкил), например -Р(О)Ме-ОЕ1.
Термин сульфамоил означает -8О2-^В)2, где каждый В независимо представляет собой Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. В частности, сульфамоилом является алкилсульфамоил, например метилсульфамоил (-8О2^НМе); арилсульфамоил, например фенилсульфамоил; аралкилсульфамоил, например бензилсульфамоил.
Термин сульфинил означает -8О-В, где В представляет собой алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. В частности, сульфинилами являются алкилсульфинил (например, -8О-алкил), например метилсульфинил; арилсульфинил (например, -8О-арил), например фенилсульфинил; аралкилсульфинил, например бензилсульфинил.
Термин сульфонамид означает -NВ-8О2-В, где каждый В независимо представляет собой Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил, карбоцикл или гетероцикл. В частности, сульфонамидом является алкилсульфонамид (например, -NН-8О2-алкил), например метилсульфонамид; арилсульфонамид (например, -Ж-8О2-арил), например фенилсульфонамид; аралкилсульфонамид, например бензилсульфонамид.
Сульфонил означает -8О2-В, где В представляет собой алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. В частности, сульфонилом является алкилсульфонил (например, -8О2алкил), например метилсульфонил; арилсульфонил, например фенилсульфонил; аралкилсульфонил, например бензилсульфонил.
Фраза и их соли и сольваты в данном описании означает, что соединение согласно данному изобретению может существовать в форме одной или смеси солей и сольватов. Например, соединение согласно данному изобретению может представлять собой практически полностью одну определённую соль или сольват или представлять собой смесь двух или более солей и сольватов.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее формулу
- 6 020192
Соединение согласно настоящему изобретению может содержать один или более асимметричных атомов углерода. Соответственно, такое соединение может существовать в форме диастереомеров, энантиомеров и их смесей. Синтез соединения может включать рацематы, диастереомеры и энантиомеры в качестве исходных соединений. Диастереомерные соединения могут быть разделены методами хроматографии или кристаллизации. Аналогично, смеси энантиомеров могут быть разделены при помощи тех же или других известных в данной области методик. Каждый асимметричный атом углерода может иметь конфигурацию Я или 8, причем каждая из указанных конфигураций включена в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединения, описанного выше. Пригодные пролекарства включают известные аминозащищенные и карбоксизащищенные группы, которые отделяются в физиологических условиях, например, путем механизма гидролиза с получением исходных соединений. Одним из примеров классов пролекарств являются соединения, в которых атом азота в амино-, амидино-, аминоалкиленамино-, иминоалкиленамино- или гуанидино-группе замещен гидроксигруппой (ОН), алкилкарбонильной группой (-СО-Я), алкоксикарбонильной группой (-СО-ОЯ), ацилоксиалкилалкоксикарбонильной группой (-СО-О-Я-О-СО-Я), в которой Я представляет собой моновалентную или бивалентную группу или группу, имющую формулу -С(О)-О-СР1Р2-галоалкил, где Р1 и Р2 могут быть одинаковыми или разными и представляют собой Н, низший алкил, низший алкокси, циано, низший галоалкил или арил. Пролекарства могут быть получены путем осуществления реакции соединения согласно настоящему изобретению с активированным ацильным соединением, что обеспечивает связывание атома азота в соединении согласно настоящему изобретению с карбонильной группой активированного ацилсодержащего соединения. Подходящие активированные карбонилсодержащие соединения содержат легко отделяющуюся группу, связанную с атомом углерода карбонильной группы, и включают ацилгалиды, ациламины, соли ацилпиридиния, ацилалкоксиды, в частности ацилфеноксиды, такие как пнитрофеноксиацил, динитрофеноксиацил, фторфеноксиацил, фторфеноксиацил и дифторфеноксиацил. Реакции обычно являются экзотермическими, их проводят в инертных растворителях при пониженных температурах, таких как от -78 до приблизительно 50°С. Реакции обычно проводят в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия, или органического основания, такого как амин, включая пиридин, ТЕА и т.д. Один из способов получения описан в заявке υ88Ν 08/843,369, поданной 15 апреля 1997 (соответствующая публикация РСТ \УО 9846576), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Соединение согласно настоящему изобретению ингибирует передачу сигнала с участием белка Небдейод и может применяться для лечения раковых заболеваний, связанных с нарушенной передачей сигнала с участием белка Небдейод, например, в случаях, когда белок Ра1сйеб не подавляет или неадекватно подавляет белок 8шоо1йепеб (фенотип с недостаточностью функции Р1с) и/или в случае, когда белок 8шоо1йепеб активируется, несмотря на подавление белком Ра1сйеб (фенотип повышенной функции 8то). Примеры таких раковых заболеваний включают базально-клеточную карциному, нейроэктодермальные опухоли, такие как медуллобластома, менингиома, гемангиома, глиобластома, аденокарциному поджелудочной железы, сквамозноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, хондросаркому, карциному молочной железы, рабдомиосаркому, рак пищевода, рак желудка, рак желчных путей, карциному почки, карциному щитовидной железы. Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить до, одновременно с или после применения других средств противораковой терапии, таких как радиотерапия или химиотерапия. Подходящие средства цитостатической химиотерапии включают перечисленные, но не ограничиваются ими: (ί) антиметаболиты, такие как ситарабин, флударабин, 5-фтор-2'-деоксиуридин, гемицитабин, гидроксимочевину или метотрексат; (ίί) ДНК-разрушающие агенты, такие как блеомицин, (ίίί) ДНК-сшивающие агенты, такие как хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид или азотистый иприт; (ίν) интеркалирующие агенты, такие как адриамицин (доксорубицин) или митоксантрон; (ν) ингибиторы синтеза белка, такие как Ь-аспарагиназа, циклогексимид, пуромицин или дифтерийный токсин; (νί) токсины топоизомеразы I, такие как камптотецин или топотекан; (νίί) токсины топоизомеразы II, такие как этопозид (УР-16) или тенипозид; (νίίί) агенты, воздействующие на микротрубочки, такие как колцемид, колхицин, паклитаксел, винбластин или винкристин; (ίχ) ингибиторы киназ, такие как флафипиридол, сатуроспорин, 8Т1571 (СРС 57148В) или ^N-01 (7-гидроксисатуроспорин); (х) различные агенты, проходящие стадию исследований, такие как тиоплатин, Р8-341, фенилбутират, ЕТ-18-ОСН3, или ингибиторы фарнестилтрансферазы (Ь-739749, Ь744832); полифенолы, такие как кверцетин, ресвератрол, пицеаттанол (р1сеа1анно1). эпигаллокатехин гал
- 7 020192 лат, теафлавины, флаванолы, процианиды, бетулиновая кислота и их производные; (χί) гормоны, такие как глюкокортикоиды или фенретенид; (χίί) антагонисты гормонов, такие как тамоксифен, финастерид или антагонисты релизинг-фактора лютеинизирующего гормона ЬНКН.
Другой класс активных соединений, которые можно применять в настоящем изобретении, составляют соединения, способные сенсибилизировать к апоптозу или вызывать апоптоз путем связывания с рецепторами гибели (агонисты рецепторов гибели).
Такие агонисты включают лиганды рецепторов гибели, такие как фактор некроза опухоли (ΤΝΡ-α), фактор некроза опухоли β (ΤΝΕ-β, лимфотоксин-α), ЬТ-β (лимфотоксин-β), ТКА1Ь (лиганд Аро2Ь, ЭК4), лиганд СЭ95 (Рак, АРО-1), лиганд ТКАМР (ΌΚ3, Аро-3), лиганд ΌΚ6, а также фрагменты и производные любого из указанных лигандов. В конкретном варианте реализации лиганд рецептора представляет собой ΤΝΡ-α. В другом конкретном варианте реализации лиганд рецептора гибели представляет собой Аро2Ь/ТКА1Ь. Дополнительно, агонисты рецепторов гибели включают агонистические антитела к рецепторам гибели, такие как анти-СЭ95 антитело, анти-ТКА1Ь-К1 (ΌΒ4) антитело, анти-ТКА1Ь-К2 (ΌΒ5) антитело, анти-ТКА1Ь-К3 антитело, анти-ТКА1Ь-К4 антитело, анти-ОКБ антитело, анти-Т№-К1 антитело и анти-ТКАМР (ΌΚ3) антитело, а также фрагменты и производные указанных антител.
Для сенсибилизации к апоптозу соединение согласно настоящему изобретению можно также использовать в комбинации с лучевой терапией. Фраза радиотерапия относится к использованию электромагнитного облучения или облучения частицами в лечении новообразований. Радиотерапия основана на том, чтобы высокая доза облучения, доставленная в целевой участок, вызывала гибель размножающихся клеток как в опухоли, так и в нормальной ткани. Режимы дозирования облучения обычно определяют в единицах поглощенной дозы излучения (гай), времени и фракционирования. Дозы должны тщательно подбираться онкологом. Количество излучения, получаемого пациентом, будет зависеть от различных факторов, включая локализацию опухоли относительно других органов в организме и степень распространения опухоли. Примеры радиотерапевтических средств известны из существующих описаний радиотерапии, но не ограничены ими (Не11тап, Рпис1р1ек οί Кай1а11он Тйегару, Сапсег, ίη Ргте1р1ек I апй Ргасйсе οί Оисо1оду, 24875 (Эеу|1а е1 а1., 41П ей., νο1. 1, 1993). Недавние успехи в области радиотерапии включают лучевую терапию с трехмерным планированием, лучевую терапию с модулируемой интенсивностью (1МКТ), стереостатическую радиохирургию и брахитерапию (внутритканевую радиотерапию), причем последняя включает размещение источника излучения непосредственно в ткани в виде имплантируемых зерен. Более современные средства лечения доставляют более высокие дозу излучения в опухоль, что обуславливает их повышенную эффективность по сравнению со стандартными средствами внешней лучевой терапии.
Считается, что ионизирующее облучение бета-испускающими радионуклидами наилучшим образом подходит для процедур благодаря умеренному линейному переносу энергии (ЬЕТ) ионизирующей частицы (электрона) и промежуточному диапазону действия (обычно несколько миллиметров в ткани). Гамма-лучи доставляют более низкие уровни дозы на значительно большие расстояния. Альфа-частицы представляют другую крайность - они доставляют очень высокую дозу ЬЕТ, но обладают исключительно ограниченным радиусом действия и соответственно должны находиться в близком контакте с клетками обрабатываемой ткани. Кроме того, источники альфа-частиц обычно являются тяжелыми металлами, что ограничивает возможные используемые реагенты и обуславливает ненужную опасность утечки из обрабатываемой области. В объем настоящего изобретения входит использование любых типов источников, в зависимости от опухоли, которую лечат. Кроме того, настоящее изобретение охватывает неионизирующие типы излучения, например, такие как ультрафиолетовое излучение (УФ), видимый свет высокой энергии, микроволновое излучение (гипертермическое лечение), инфракрасное излучение (ИК) и лазеры.
Соединение согласно настоящему изобретению подавляет ангиогенез и соответственно его можно применять для лечения заболеваний или состояний, опосредуемых ангиогенезом, таких как опухоли, в частности солидные опухоли, такие как солидные опухоли толстой кишки, легкого, поджелудочной железы, яичников, молочной железы и глиомы. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению можно применять для лечения дегенерации желтого пятна, например мокрой возрастной дегенерации желтого пятна. Соединением согласно настоящему изобретению также можно лечить воспалительные/иммунные заболевания, такие как болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, синдром Шегрена, астма, отторжение трансплантата органа, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз и рассеянный склероз. Соединение согласно настоящему изобретению можно также использовать в качестве средства для депиляции.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие соединение согласно настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или наполнитель, а также способы применения соединения согласно настоящему изобретению для приготовления таких композиций и лекарственных средств. Обычно составы соединения согласно настоящему изобретению получают путем смешивания при комнатной температуре и соответствующем рН, а также при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиента в дозах и концентрациях, используемых в обычных ле
- 8 020192 карственных формах. рН состава зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но может варьировать от примерно 3 до примерно 8. Примером состава является ацетатный буфер с рН 5. Соединение для применения согласно настоящему изобретению может быть изготовлено в форме стерильной композиции. Соединение можно хранить в виде твердой композиции, но также приемлемы лиофилизированные или водные растворы.
Соединение согласно настоящему изобретению можно изготавливать, дозировать и вводить образом, согласующимся с принятой медицинской практикой. Факторы, которые необходимо учесть в связи с этим, включают конкретное нарушение, которое лечат, конкретное млекопитающее, которое лечат, клиническое состояние конкретного пациента, причину нарушения, область доставки агента, путь введения и режим введения, а также другие факторы, известные практикующему врачу. Эффективное количество вводимого соединения определяется такими факторами, как минимальное количество, достаточное для снижения передачи сигнала с участием белка Нсбдсйод. либо представляет собой количество, необходимое для того, чтобы вызвать уменьшение размера, объема или массы опухоли, чувствительной к передаче сигнала с участием белка Небдейод, или уменьшение размера, объема или массы такой опухоли относительно увеличению в отсутствие введения соединения согласно настоящему изобретению. В альтернативном варианте эффективное количество соединения означает количество, необходимое для снижения количества опухолевых клеток. В альтернативном варианте эффективное количество соединения означает количество соединения согласно настоящему изобретению, необходимое для увеличения выживания среди пациентов с опухолями, чувствительными к воздействию на путь передачи сигнала с участием белка Небдейод. Такое количество может быть ниже количества, токсичного для нормальных клеток или млекопитающего в целом. В отношении незлокачественных состояний эффективное количество означает количество соединения, необходимое для снижения тяжести конкретных состояний или их симптомов.
Обычно начальное фармацевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению при парентеральном введении составляет (на дозу) от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг, например от примерно 0,1 до примерно 20 мг/кг массы тела пациента в день, например от примерно 0,3 до примерно 15 мг/кг/день. Дозированные лекарственные формы для орального применения, такие как таблетки и капсулы, могут содержать от примерно 25 до примерно 1000 мг соединения согласно настоящему изобретению.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить любыми подходящими путями, включая пероральное, топическое, чрескожное, парентеральное, подкожное, ректальное, внутрибрюшинное введение, а также введение в легкие или интраназальное введение, и, если это желательно, для местного лечения, введение в поврежденный участок. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутриартериальное, внутривенное, интраперитонеальное (внутрибрюшинное) или подкожное введение. Примером лекарственной формы для перорального введения является таблетка, содержащая примерно 25, 50, 100, 250 или 500 мг соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с 9030 мг безводной лактозы, примерно 5-40 мг натрия кроскармеллозы, примерно 5-30 мг поливинилпирролидона (РУР) К30 и примерно 1-10 мг стеарата магния. Сначала ингредиенты в форме порошка смешивают друг с другом, а затем смешивают с раствором РУР. Полученная композиция может быть высушена, гранулирована, смешана со стеаратом магния и спрессована в таблетку с использованием соответствующего оборудования. Составы в форме аэрозоля могут быть приготовлены путем растворения соединения согласно настоящему изобретению, например, в количестве 5-400 мг, в подходящем буферном растворе, например в фосфатном буфере, добавления агента, регулирующего тоничность, например, соли, такой как хлорид натрия, если желательно. Раствор обычно фильтруют, например, с использованием фильтра с размером пор 0,2 мкм, чтобы удалить примеси и загрязняющие вещества. Формы для топического применения включают притирания, кремы, лосьоны, порошки, растворы, пессарии, спреи, аэрозоли и капсулы. Притирания и кремы могут быть изготовлены с водной или масляной основой с добавлением подходящего загустителя, и/или желирующих агентов, и/или растворителей. Такие основы могут включать воду и/или масло, такое как жидкий парафин или растительное масло, такое как арахисовое масло или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Пригодные загустители включают парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, микрокристаллический воск и пчелиный воск. Лосьоны могут быть изготовлены на водной или масляной основе и могут содержать один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов и загустителей. Порошки для наружного применения могут быть изготовлены с использованием любой подходящей основы для порошка, например талька, лактозы или крахмала. Капли могут быть изготовлены на водной или неводной основе, также с содержанием одного или более диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов.
- 9 020192
Примеры
Более полное понимание данного изобретения можно получить на основе следующих примеров. Однако их не следует истолковывать как ограничивающие объём изобретения. Используемые в настоящем описании аббревиатуры расшифровываются следующим образом:
ВиОН: бутанол;
ΌΙΡΕΆ: диизопропилэтиламин;
ΌΜΆ: ΝΝ-диметилацетамид;
ΌΜΆΡ: 4-диметиламинопиридин;
ΌΜΕ: 1,2-диметоксиэтан;
ДМФ: диметилформамид;
ΕΌΟ: 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид;
НАТи: О-(7-азобензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилуроний гексафлюорофосфат;
НРЬС: жидкостная хроматография высокого давления; МРБС: жидкостная хроматография среднего давления;
ΝΒ8: Ν-бромосукцинимид;
ТЕА: триэтиламин;
ТАББ: трис-(диметиламино)сульфоний дифлюоротриметилсиликат;
ТГФ (ТНБ): тетрагидрофуран;
ЕЮН: этанол; МеОН: метанол;
Б: микролитр.
Если не указано другое, все реагенты приобретали в коммерческих источниках. Реакции проводили в стеклянной посуде, подвергнутой горячей сушке в атмосфере азота. Чувствительные к воздуху и влаге жидкости и растворы переносили при помощи шприца или канюли из нержавеющей стали. Органические растворы концентрировали при пониженном давлении (примерно 15 мм рт. ст.) ротационным выпариванием. Если не указано другое, все использованные растворители приобретали в коммерческих источниках. Очистку продуктов путем хроматографии осуществляли на приборе 1зсо СотЫИазБ Сотрапΐοπ с использованием сред 1зсо. Время реакций приведено исключительно для иллюстрации. За протеканием реакций следили методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) и жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли на пластинах силикагеля ЕМ Бс1епсе 60 Б254 (250 мкм). Визуализацию полученных хроматограмм осуществляли методом гашения флюоресценции. ЖХ-МС осуществляли на приборе БЫтаб/и 1ΟΑΌ БС с колонкой РБепотепех (50x4,6 мм, 5 мкм) в режиме 3 мл/мин. Использовался детектор БЫтаб/и БРО-10А, контролирующий уровни при 214 и 254 нм. Анализ методом одноквадрупольной масс-спектрометрии осуществляли на масс-спектрометре АррНеб Вю8у81ет8. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометре Уапап 1поуа, работающем на частоте 400 МГц для 1Н, и приводили относительно тетраметилсилана (ТМБ) в миллионных долях (ррт). Данные для 1Н ЯМР записывали следующим образом: химический сдвиг (δ, ррт), мультиплетность (з, синглет; Ьз, широкий синглет; б, дуплет; ΐ, триплет; ιμ квартет; ςιιΐιιΐ, квинтет; зех!, секстет; Бер!, гептет; т, мультиплет; Ьт, широкий мультиплет) и интегрирование. Структуру и чистоту всех конечных продуктов оценивали по меньшей мере одним из следующих методов: ЖХ-МС, ЯМР, ТСХ.
Пример 1. Общие процедуры.
Соединение согласно настоящему изобретению получали согласно следующим общим процедурам. О. Образование амидной связи с использованием НАТИ
Анилин (1,0 экв.) добавляли к смеси карбоновой кислоты (1,1 экв.), НАТИ (1,1 экв.) и О1РЕА (2 экв.) в ДМФ (0,1-0,2 М). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли 0,1 N гидроксидом натрия или насыщенным №НСО3, экстрагировали в этилацетате и объединённую органическую фазу промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили (МдБО4), концентрировали и сырую смесь очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой.
К. Окисление оксоном
- 10 020192
Полученный тиол (1 экв.) растворяли в МеОН, в то время как оксон (2 экв.) независимо растворяли в половине количества воды. После полного растворения оксона раствор сразу добавляли к раствору тиола в МеОН и перемешивали до завершения реакции. МеОН испаряли под вакуумом и оставшуюся воду экстрагировали дважды в этилацетате. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сульфона.
X. 4-(2-Гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2-метилбензойная кислота
О н
Этап 1. Приготовление метил 4-бромо-2-метилбензоата.
В трёхгорлый сосуд объёмом 1 л, оборудованный механической мешалкой, обратным холодильником, внутренним термощупом и барботажным устройством для азота, помещали 4-бром-2метилбензойную кислоту (50,35 г, 1 экв., Ноидба) и метанол (350 мл) и содержимое реактора охлаждали до 0°С. Медленно добавляли ацетил хлорид (27,6 г, 1 экв.) так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 30°С. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч до тех пор, пока присутствие исходного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. После завершения реакции содержимое реактора охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь концентрировали в роторном испарителе с получением масла. Масло затем разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу концентрировали в роторном испарителе с получением метил 4-бром-2-метилбензоата (51,22г, 95,5%) в виде желтого масла.
Этап 2. 4-(2-Гидрокси-2-метилпропилтио)-2-метилбензойная кислота.
В трёхгорлый сосуд объёмом 12 л с механической мешалкой, обратным холодильником, внутренним термощупом и барботажным устройством для азота помещали метил 4-бром-2-метилбензоат (500 г), толуол (4000 мл), 2-этилгексил 3-мепкаптопропаноат (715 г) и диизопропилэтиламин (564 г). Содержимое реактора дегазировали, повторив цикл вакуум/азот 3 раза. Затем в реактор помещали Рб2(бЬа)3 (59,97 г) и ХаШр1ю5 (63,15 г) и дегазировали, повторяя цикл вакуум/азот 1 раз. Содержимое реактора затем нагревали до 95-100°С в течение 16 ч до тех пор, пока присутствие исходного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. По завершении реакции содержимое реактора охлаждали до 45°С. В реактор затем помещали Флоризил (1000 г) и содержимое реактора перемешивали при 50°С в течение 2 ч до тех пор, пока присутствие промежуточного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. После завершения реакции содержимое реактора охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целитную пластину. Осадок с фильтра промывали этилацетатом (4000 мл) и концентрировали фильтрат в роторном испарителе с получением масла. Масло затем возвращали в реактор с метанолом (9000 мл) и помещали в реактор натрия метоксид (327 г). (Экзотермическое добавление, ΔΤ ~10°С). Содержимое реактора затем нагревали до 50°С в течение 1 ч до тех пор, пока присутствие промежуточного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. Затем в реактор помещали 2,2-диметилоксиран (236 г), (экзотермическое добавление, ΔΤ ~10°С) и продолжали нагревать содержимое при 50°С в течение 1 ч до тех пор, пока присутствие промежуточного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. Затем в реактор помещали воду (500 мл) и лития гидроксид моногидрат (91 г) и нагревали до 60°С в течение 12 ч до тех пор, пока присутствие промежуточного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. После завершения реакции содержимое реактора охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением масла в роторном испарителе, после чего разбавляли водой (18 л), дихлорметаном (2x4 л), промывали водную фракцию гептаном (2x4 л), окисляли водную фракцию концентрированной НС1 (поддерживая температуру менее 35°С) и экстрагировали в дихлорметане (2x16 л). Каждую органическую фракцию промывали водой (1x8 л) и концентрировали с получением сухого вещества, содержащего 4-(2-гидрокси2-метилпропилтио)-2-метилбензойную кислоту (472 г, 90 % выход) в виде твердого желтого вещества.
Этап 3. Синтез 4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2-метилбензойной кислоты.
В реактор объемом 2000 мл, оснащенный механической мешалкой, внутренним термощупом и барботажным устройством для азота, помещали 4-(2-гидрокси-2-метилпропилтио)-2-метилбензойную кислоту (52 г), метанол (370 мл), воду (370 мл) и оксон (146 г) (наблюдали небольшой экзотермический эффект, ΔΤ ~15°С) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч до тех пор, пока наличие исходного материала больше не определялось путем жидкостной хроматографии. Метанол удаляли роторным испарителем и содержимое реактора растворяли в 5% растворе бикарбоната натрия (3 л), затем добавляли этилацетат (2 л), после чего окисляли концентрированной НС1 до уровня рН 1.
Органические составляющие концентрировали в роторном испарителе с получением сухого вещества, с получением 4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2-метилбензойной кислоты (52 г, 88% вы
- 11 020192 ход, 96,47% (площадь) - определялось методом ЖХ) в виде белого твердого вещества. Пример 20.
(а) Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилсульфонил)бензамид
Общую процедуру О осуществляли с использованием 4-(этилтио)бензойной кислоты и 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина с получением Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилтио)бензамида.
Раствор Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилгио)бензамида (40 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (3 мл) охлаждали до 0°С, обрабатывали оксоном (133 мг, 0,22 ммоль) и убирали ледяную ванну. После 1 ч помешивания реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Органический раствор промывали водой, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Сырую реакционную смесь очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой с получением Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(этилсульфонил)бензамида. М§ (01) 401,0 (М)+.
(б) Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2-метилбензамид
2-Хлоро-5-нитройодбензол.
Используемый реактор продували азотом и поддерживали атмосферу азота на протяжении всего процесса синтеза. В реактор помещали воду, очищенную в соответствии со стандартами фармакопеи США (400,0 л), встряхивали и добавляли 2-хлор-5-нитроанилин (50,0 кг), а затем содержимое охлаждали до 0-5°С. К перемешиваемому содержимому реактора добавляли концентрированную уксусную кислоту (40,0 л), поддерживая температуру <10°С (дополнительное время ~ 3-4 ч) и перемешивали содержимое при 0-5°С как минимум в течение 15 мин. В отдельном сосуде приготовляли раствор натрия нитрита (25,0 кг) и воды, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (100,0 л). Раствор натрия нитрита медленно помещали в реактор при перемешивании, поддерживая температуру <5°С (экзотермический эффект и вынужденное выделение газа, дополнительное время ~2 ч), и затем содержимое перемешивали при температуре <5°С по крайней мере 1 ч. В отдельном сосуде приготовляли раствор калия иодида (60,0 кг) и воды, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (240,0 л), и медленно добавляли в реактор при помешивании, поддерживая температуру <5°С (экзотермический эффект, вынужденное выделение газа и вспенивание, дополнительное время ~7 ч). Охлаждение постепенно прекращали, позволяя реакционной смеси достигнуть комнатной температуры (~20°С), и затем содержимое перемешивали по крайней мере 18 ч при 15-25°С, после чего брали образец реакционной смеси для анализа путем ВЭЖХ (растворяли образец в ацетонитриле) и когда оставалось <5% 2-хлор-5-нитроанилина, переходили к следующему этапу; однако, если количество исходного материала было <5%, пробы брали каждый час до завершения реакции. В отдельном сосуде приготовляли раствор натрия тиосульфата (30,0 кг) и воды, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (600,0 л), а затем медленно добавляли в реактор 1/2 раствора натрия тиосульфата при помешивании, поддерживая температуру 2030°С, и перемешивали содержимое реактора при 20-30°С по крайней мере 20 мин. Циклогексан (300,0 л) помещали в реактор, нагревали содержимое до 55-60°С и перемешивали по крайней мере 20 мин при 5560°С. Перемешивание прекращали, чтобы дать фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин, затем слои разделяли (органические слои на время оставляли) и возвращали водный слой обратно в реактор. Циклогексан (200,0 л) помещали в реактор и перемешивали при 55-60°С по крайней мере 20 мин, затем помешивание прекращали, давали фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин, после чего разделяли слои (водный слой использовали для анализа выхода) и смешивали оба органических слоя, полученные на предыдущих этапах, поместив их обратно в реактор. Оставшуюся ~1/2 раствора натрия тиосульфата помещали в реактор при помешивании, поддерживая температуру 55-60°С и перемешивали по крайней мере 20 мин при 55-60°С. Перемешивание прекращали, чтобы дать фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин, и удаляли водный слой из реактора. Воду, очищенную в соответствии со стандартами фармакопеи США (300,0 л), затем помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 20 мин при 55-60°С, затем помешивание прекращали, давали фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин,
- 12 020192 после чего водный слой отделяли и выбрасывали. Содержимое реактора нагревали при ~45°С и удаляли ~65% раствора методом вакуумной дистилляции. Содержимое реактора затем охлаждали до 0-5°С и допускалось помешивать его по крайней мере 5 ч, после чего твёрдое вещество фильтровали и промывали продукт холодным циклогексаном (100,0 л). Продукт собирали и сушили в горячей воздушной сушилке при 45 +/-5°С до достижения ЬОО <1,0%. В результате процесса получали 50,0 кг (61% выход) 2-хлор-5нитройодбензола в виде желтого твёрдого вещества.
Сырой 2-(2-пиридил)-4-нитрохлорбензол.
Реактор продували азотом и держали в атмосфере азота на протяжении всего процесса синтеза. Толуол (3750 л) помещали в реактор, начинали встряхивание и добавляли в реактор цинка хлорид (19,56 кг). Методом атмосферной перегонки содержимое реактора десорбировали до ~50% от первоначального объёма и затем охлаждали до <30°С. В реактор медленно добавляли ТГФ (100,0 л) (наблюдали дополнительный экзотермический эффект).
Приготовление реактива Гриньяра в реакторе 2.
Реактор продували азотом и держали в атмосфере азота на протяжении всего процесса синтеза. Начинали встряхивание и добавляли в реактор ТГФ (50,0 л). Изопропилмагний хлорид (89,0 кг, корр. после титрования) перемешивали в вальцевом смесителе, а затем медленно добавляли, поддерживая температуру <30°С (наблюдали экзотермический эффект, дополнительное время 30-40 мин). 2-Бромпиридин (22,3 кг) медленно помещали в реактор, поддерживая температуру <30°С (наблюдали экзотермический эффект, дополнительное время 50-60 мин). Содержимое реактора затем нагревали до 50 +/-5°С и поддерживали температуру по крайней мере 1 ч. Раствор Гриньяра (из реактора 2) медленно добавляли в реактор (использованный на предыдущем этапе), поддерживая температуру <55°С (экзотермическое добавление вызывало вспенивание, дополнительное время ~20 мин). Содержимое реактора затем перемешивали при 50 +/-5°С по крайней мере 1 ч, поддерживая температуру постоянной. Дихлорбистрифенилфосфин палладий (2,0 кг) помещали в реактор и перемешивали в течение ~15 мин. Трифенилфосфин (2,75 кг) помещали в реактор и перемешивали в течение ~15 мин. 2-Хлор-5-нитройодбензол (25,0 кг) медленно добавляли в реактор при перемешивании (время добавления 15 мин). Содержимое реактора нагревали до 60 +/-5°С и перемешивали по крайней мере 14 ч при 60 +/-5°С, затем брали образец реакционной смеси для анализа путем ВЭЖХ. Когда количество исходного материала было >4%, продолжали нагрев и затем брали пробу каждый час до тех пор, пока количество исходного материала не станет менее 4%. Реакционную смесь охлаждали до ~55°С, затем содержимое реактора нагревали с обратным холодильником под вакуумом и удаляли 75-90 л растворителя. Толуол (120,0 л) добавляли в реактор при помешивании. В отдельном резервуаре растворяли аммония хлорид (25,0 кг) в воде, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (250,0 л), раствор медленно помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Смесь фильтровали через нутч-фильтр (приготовленный с целитом (6,25 кг) и водой, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (12,5 л)), промывали фильтровый осадок толуолом (75,0 л), добавляли фильтрат и смывали в чистый реактор. Слоям давали осесть по крайней мере 10 мин, затем слои разделяли (продукт содержался в органическом слое) и возвращали водный слой в реактор. Толуол (75,0 л) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 15 мин, затем давали фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин перед разделением (продукт содержался в органическом слое). Органические слои, полученные на предыдущих стадиях, помещали в чистый реактор. В реактор помещали воду, очищенную в соответствии со стандартами фармакопеи США (125,0 л), перемешивали по крайней мере 15 мин и затем давали фазам стабилизироваться по крайней мере 10 мин, после чего водный слой сливали и использовали для анализа выхода.
В отдельном резервуаре приготовляли 3 N раствор соляной кислоты, смешивая концентрированную соляную кислоту (127,5 л) и воду, очищенную в соответствии со стандартами фармакопеи США (272,5 л). Приблизительно 1/3 от 3 N соляной кислоты (133,3 л) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Слоям давали осесть по крайней мере 15 мин и затем водный слой отделяли и перемещали в отдельный сосуд (продукт содержался в водном слое). Приблизительно 1/3 от 3 N соляной кислоты (133,3 л) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Слоям давали осесть по крайней мере 15 мин, затем водный слой отделяли и перемещали в отдельный сосуд (продукт содержался в водном слое). Приблизительно 1/3 от 3 N соляной кислоты (133,3 л) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Слоям давали осесть по крайней мере 15 мин и затем водный слой отделяли и перемещали в отдельный сосуд (продукт содержался в водном слое). Водные слои, полученные на предыдущих этапах, перемещали в чистый реактор, содержащий активированный уголь (1,0 кг), и затем нагревали до 50 +/-°С и перемешивали по крайней мере 30 мин. Смесь фильтровали через нутч-фильтр (приготовленный с целитом (5,0 кг) и воду, очищенную в соответствии со стандартами фармакопеи США (12,5 л)) и промывали фильтровый осадок 3 N соляной кислотой (40,0 л), после чего добавляли фильтрат и смывали в чистый реактор. Объединённые водные растворы фильтровали через фильтр тонкой фильтрации толщиной 1 мкм в чистый реактор и охлаждали до температуры <10°С. Аммония гидроксид (115,0 л) медленно помещали в реактор, поддерживая уровень рН между 8,5 и 9,0 (время добавления 4,25 ч). Температуру реакции поддерживали в диапазоне 25-30°С, смесь допускалось помешивать в
- 13 020192 течение 30 мин. Затем реакционную смесь центрифугировали и продукт промывали водой, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (300,0 л), и сушили в горячей воздушной сушилке при 50-60°С. В результате процесса получали 15,0 кг (72%) сырого 2-(2-пиридил)-4-нитрохлорбензола.
Очистка 2-(2-пиридил)-4-нитрохлорбензола.
Реактор продували азотом и держали в атмосфере азота на протяжении всего процесса синтеза. Дихлорметан (400,0 л) помещали в реактор и начинали помешивание. Сырой 2-(2-пиридил)-4нитрохлорбензол (40,0 кг) помещали в реактор, перемешивали при 20-30°С по крайней мере 30 мин и проверяли, все ли твёрдые вещества растворились. Силикагель (20,0 кг) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 2 ч. Смесь фильтровали через нутч-фильтр (приготовленный с целитом (14,8 кг) и дихлорметаном (14,8 л)) и промывали фильтровый осадок дихлорметаном (80,0 л), после чего добавляли фильтрат и смывали в чистый реактор. Содержимое реактора нагревали с обратным холодильником под вакуумом и удаляли 80-90% растворителя, охлаждали до 20-30°С, после чего н-гексан (240,0 л) помещали в реактор при перемешивании по крайней мере 2 ч при 20-30°С. Реакционную смесь фильтровали, промывали н-гексаном (80,0 л) и сушили продукт в горячей воздушной сушилке при 50-55°С. В результате процесса получали 34,5 кг (86% выход) 2-(2-пиридил)-4-нитрохлорбензола в виде бежевого твёрдого вещества.
4-Хлор-3 -(пиридин-2-ил)анилин.
2-(2-Пиридил)-4-нитрохлорбензол помещали в реактор подходящего размера в атмосфере азота. При перемешивании добавляли платину на угле (5%, -50% влаж.) (0,10 вес.ч.), после чего добавляли тетрагидрофуран (9,68 вес.ч.). В реакторе нагнетали давление до 40 ρδί, затем давление стравливали. Этот процесс повторяли дополнительно два раза. Затем в реактор пускали водород, нагнетая давление до 50 ρδί, поддерживая внутреннюю температуру в диапазоне 20-26°С. После того как поглощение водорода начинало ослабевать (1-2 ч), давление поддерживали на уровне 50 ρδί и нагревали реактор до 50°С в течение 2-3 ч. Реакционную смесь анализировали методом ВЭЖХ и по завершении реакции охлаждали до 30°С. Затем в реактор пускали азот, нагнетая давление до 40 ρδί, после чего давление стравливали. Этот процесс повторяли дополнительно два раза. В отдельный резервуар добавляли целит (0,1 вес.ч.) и тетрагидрофуран (0,9 вес.ч.). Полученную суспензию помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через фильтр-пресс и фильтр толшиной 0,2 мкм, фильтровый осадок промывали тетрагидрофураном (2,2 вес.ч.) и объединяли все органические составляющие. Тиолсиликагель (0,05 вес.ч.) помещали в реактор и перемешивали по крайней мере 30 мин. Полученную смесь затем фильтровали через фильтр-пресс в использованный на предыдущем этапе продутый азотом реактор. Фильтровый осадок промывали тетрагидрофураном (2,2 вес.ч.) и сливали обратно в реактор. При перемешивании в реактор добавляли гептаны (6,8 вес.ч.) и содержимое нагревали с обратным холодильником под вакуумом. Приблизительно две трети растворителя удаляли методом вакуумной дистилляции. Реактор охлаждали до 20-26°С и перемешивали в течение 2-3 ч. Содержимое реактора центрифугировали и промывали гептанами (1,0 вес.ч.), сушили в вакуумной печи при 20-25°С, пока не будет получена постоянная масса 4-хлор-3-(пиридин-2-ил)анилина (характерный выход ~80%).
Ы-(4-Хлор-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилпропилсульфонил)бензамид.
Тетрагидрофуран (10,24 вес.ч.) помещали в реактор подходящего размера в атмосфере азота. При перемешивании добавляли 4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2-метилбензойную кислоту (1,265 вес.ч.) и 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,815 вес.ч.) и перемешивали до полного растворения. 4метилморфолин (0,564 вес.ч.) медленно помещали в реактор, поддерживая внутреннюю температуру <30°С. Смесь оставляли при перемешивании при комнатной температуре по крайней мере на 30 мин, после чего брали пробу на анализ методом ТСХ. Когда 4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)-2метилбензойная кислота была поглощена, добавляли 4-хлор-3-(пиридин-2-ил)анилин (1,0 вес.ч.). Реактор нагревали до 50°С и перемешивали по крайней мере 6 ч, во время которых брали пробы реакционной смеси на анализ путем ВЭЖХ. По завершении реакции согласно результату анализа путем ВЭЖХ раствор бикарбоната натрия (натрия бикарбонат (0,506 вес.ч.) и вода, очищенная в соответствии со стандартами фармакопеи США (24,8 вес.ч.)) перемешивали до полного растворения твёрдого вещества и добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (-70°С) и удаляли раствор (5,7 вес.ч.) из реактора методом дистилляции. Реактор охлаждали до <30°С и перемешивали по крайней мере 20 ч. Содержимое реактора центрифугировали, промывали водой, очищенной в соответствии со стандартами фармакопеи США (3,47 вес.ч.), и сушили в вакуумной печи при 45°С с получением постоянной массы сырого Ы-(4-хлор-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилпропилсульфонил)бензамида (характерный выход ~90%).
Метилизобутилкетон (20,0 вес.ч.) помещали в реактор подходящего размера в атмосфере азота. При перемешивании добавляли сырой Ы-(4-хлор-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилпропилсульфонил)бензамид (1,0 вес.ч.) и нагревали реактор до 60°С, после чего перемешивали по крайней мере 1 ч. Раствор фильтровали через фильтр-пресс в использованный на предыдущем этапе продутый азотом реактор и промывали фильтровальный осадок метилизобутилкетоном (2,56 вес.ч.). Профильтрованный раствор затем нагревали с обратным холодильником (-115°С) и подвергали перегонке, чтобы удалить 2/3
- 14 020192 растворителя (~14,5 вес.ч.). Реактор охлаждали до 100°С и перемешивали по крайней мере 15 мин. Реактор затем охлаждали до 80°С и устанавливали максимальную окружную скорость устройства для потряхивания на 2,0 м/с. Смешивали Ы-(4-хлор-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилпропилсульфонил)бензамид, форма А (0,001 вес.ч.) и метилизобутилкетон (0,008 влаж.) с получением затравочной пасты. Полученную затравочную пасту добавляли в реактор при 80°С и перемешивали по крайней мере 2,5 ч. Температуру бани устанавливали на 70°С и перемешивали содержимое до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 70°С. Температуру бани устанавливали на 50°С и перемешивали содержимое до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 50°С. Температуру бани устанавливали на 25°С и перемешивали содержимое до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 15-30°С. По достижении этой температуры смесь перемешивали по крайней мере 12 ч. В отдельном резервуаре приготовляли раствор метилизобутилкетона (3,0 вес.ч.) и гептанов (2,6 вес.ч.). Содержимое реактора центрифугировали, промывали смесью метилизобутилкетона/гептанов (всю) и сушили в вакуумной печи при 60°С с получением постоянной массы очищенного Ы-(4-хлор-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилпропилсульфонил)бензамида. Твёрдые вещества перемалывали, используя измельчитель ЕйхтШ с грохотом 18 меш, в прямом режиме на низкой скорости (характерный выход ~80%).
Пример 320. Исследование ингибирования передачи сигнала Небдейод.
Репортерные линии клеток мышей - 10Т1/2-СНЬис [812] (получены из линии клеток С3Н10Т1/2 АТСС #ССЬ-226); фибробласты эмбрионов мыши); среда для выращивания: среда Дульбекко, модифицированная по Иглу (ΌΜΕΜ), дополненная 10% фетальной бычьей сыворотки (РВ8), 10 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина и 10 мМ ΗΕΡΕ8.
Репортерные линии клеток человека - клетки НЕРМ-СПЬ-ис [ΜΖ24] (получены из клеток мезенхимы неба эмбриона человека НЕРМ, АТСС #СРЕ-1486).
Среда для выращивания: минимальная необходимая среда (ΜΕΜ; с солями Игла), дополненная 1020% фетальной бычьей сыворотки (ЕВ8), 10 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина и 10 мМ НЕРЕ8 рН 7,2.
8оп1с Небдейод - рекомбинантный конъюгат человеческого 8Нй, октилированного на Ν-конце.
Микротитрационные планшеты (МТР) - для анализа с люциферазой клетки высевают в 96луночные микротитрационные планшеты (белые, с плоским дном, прозрачные).
Среда для анализа с люциферазой - ΌΜΕΜ, дополненная 0,5% ЕВ8, 10 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина и 10 мМ ΠΕΡΕ8 рН 7,2.
ФБР/Са/Μд микс-фосфатный буферный раствор (ФБР), дополненный 0,5 мМ СаС12 и 1 мМ ΜдС12. Процедура анализа.
Клетки 812 и ΜΖ24, генетически модифицированные репортерным геном люциферазы под контролем чувствительного к белку Небдейод промотора СИ, поддерживали в чашках для тканевых структур в среде для выращивания при 37°С и 5% СО2. Культуры клеток пересевали до достижения непрерывного слоя 3-4 дня (1:20 до 1:40 для 512; 1:3 до 1:10 для ΜΖ24). Клетки собирали и разбавляли средой для выращивания для высевания в микротитрационные планшеты в количестве 10000-20000 клеток (512) или 20000-30000 клеток (ΜΖ24) в 100 мкл на лунку. Затем клетки инкубировали в течение 24-48 ч при 37°С и 5% СО2.
После 24-48-часового инкубирования среду для выращивания в микротитрационных планшетах заменяли на среду для анализа с люциферазой (100 мкл на 1 лунку) с конъюгатом 8оп1с Небдейод-октил или без него при концентрации 0,1-0,3 мкг/мл (812) или 0,5-1,0 мкг/мл (ΜΖ24) и исследуемыми соединениями. Затем клетки инкубировали еще 24 ч.
Затем микротитрационные планшеты анализировали с использованием набора для анализа репортерного гена люциферазы (ЬисЕйе™). Процедуру изготовителя модифицировали: среду удаляли и разбавляли субстрат в смесь 1:1 ФБР/Са^д: лизирующий буфер, вместо чистого лизирующего буфера. Вкратце, ΡΒ8/ί.';·ι/Μ§ смешивали в пропорции 1:1 с лизирующим буфером, добавляли по 10 мл в каждый сосуд с субстратом (набора на 1000 тестов). Затем выбрасывали среду для анализа из микротитрационного планшета и добавляли 100 мкл смеси субстрата в каждую лунку. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20-30 мин, после чего измеряли количество относительных световых единиц (КЬИ8), являющееся меткой экспрессии репортерного гена люциферазы, на приборе Торсоий (Раскагб) или Апа1у51 ^окс^ат Иеу1се5). Исследованное соединение согласно настоящему изобретению демонстрировало пониженную экспрессию СЬ1 в репортерных клетках, что указывает на ингибирование сигнального пути Небдейод.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
  2. 2. Композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  3. 3. Способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание связано с нарушенной передачей сигнала с участием белка Небдейод.
  5. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой базально-клеточную карциному, медуллобластому, аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточную карциному легкого, карциному молочной железы, рабдомиосаркому, рак пищевода, рак желудка или рак желчных путей.
  6. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой нейроэктодермальную опухоль, такую как менингиома, гемангиома, глиобластома, сквамозноклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, хондросаркому, карциному почки или карциному щитовидной железы.
  7. 7. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой солидную опухоль, такую как солидная опухоль толстого кишечника, легкого, поджелудочной железы, яичника, молочной железы или глиома.
  8. 8. Способ подавления ангиогенеза у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
  9. 9. Способ ингибирования пути передачи сигнала с участием белка Небдейод в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с эффективным количеством соединения по п.1.
  10. 10. Способ лечения дегенерации желтого пятна, такой как мокрая возрастная дегенерация желтого пятна, воспалительных/иммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, синдром Шегрена, астма, отторжение трансплантата органа, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз или рассеянный склероз, или осуществления депиляции, включающий введение соединения по п.1.
    4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201071100A 2008-04-11 2009-04-10 Пиридилсодержащие ингибиторы передачи сигнала через белок hedgehog EA020192B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4445108P 2008-04-11 2008-04-11
PCT/US2009/040165 WO2009126863A2 (en) 2008-04-11 2009-04-10 Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071100A1 EA201071100A1 (ru) 2011-10-31
EA020192B1 true EA020192B1 (ru) 2014-09-30

Family

ID=41162633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071100A EA020192B1 (ru) 2008-04-11 2009-04-10 Пиридилсодержащие ингибиторы передачи сигнала через белок hedgehog

Country Status (27)

Country Link
US (7) US20090281089A1 (ru)
EP (1) EP2271642B1 (ru)
JP (1) JP5647105B2 (ru)
KR (1) KR101643781B1 (ru)
CN (1) CN102083822A (ru)
AR (1) AR071319A1 (ru)
AU (1) AU2009234196B2 (ru)
BR (1) BRPI0909006A8 (ru)
CA (1) CA2725395A1 (ru)
CL (1) CL2009000882A1 (ru)
CO (1) CO6390069A2 (ru)
DK (1) DK2271642T3 (ru)
EA (1) EA020192B1 (ru)
ES (1) ES2458871T3 (ru)
GE (1) GEP20146060B (ru)
HK (1) HK1152933A1 (ru)
IL (1) IL208557A (ru)
MX (1) MX2010011217A (ru)
NZ (1) NZ588547A (ru)
PE (1) PE20091840A1 (ru)
PL (1) PL2271642T3 (ru)
SI (1) SI2271642T1 (ru)
SM (1) SMP201000120B (ru)
TW (1) TWI448462B (ru)
UA (1) UA104137C2 (ru)
WO (1) WO2009126863A2 (ru)
ZA (1) ZA201007652B (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140048343A (ko) 2004-09-02 2014-04-23 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
US8927549B2 (en) 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2011048525A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
EP3064595B1 (en) 2009-10-21 2019-02-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for cell-proliferation-related disorders
MX2012014273A (es) 2010-06-07 2013-03-22 Novomedix Llc Compuestos furanilo y su uso.
US9056865B2 (en) * 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
EP2468726B1 (en) 2010-12-06 2013-08-28 Siena Biotech S.p.A. Compound for the treatment of tumours and tumour metastases
US9708299B2 (en) 2011-01-03 2017-07-18 Genentech, Inc. Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
TWI574687B (zh) * 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
US8945627B2 (en) 2011-05-05 2015-02-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelles for the solubilization of gossypol
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
FR2980477B1 (fr) 2011-09-23 2013-10-18 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog, leurs formes marquees, et applications
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CN103570625A (zh) * 2012-07-19 2014-02-12 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
US20140057920A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
CN103864770B (zh) * 2012-12-10 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为Hedgehog信号传导的嘧啶胺类和吡啶胺类抑制剂
JP6404230B2 (ja) 2012-12-20 2018-10-10 インセプション ２、 インコーポレイテッド トリアゾロン化合物およびその使用
CN103910672B (zh) * 2013-01-08 2016-10-05 连云港润众制药有限公司 Vismodegib的制备方法
US9278932B1 (en) 2013-03-22 2016-03-08 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of 2-chloro-N-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide solid forms
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CN103254124A (zh) * 2013-04-23 2013-08-21 镇江圣安医药有限公司 N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用
CN104177363B (zh) * 2013-05-24 2018-06-05 江苏先声药业有限公司 双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105593215B (zh) 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105579440A (zh) 2013-09-06 2016-05-11 因森普深2公司 三唑酮化合物及其应用
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
WO2015169269A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Zentiva, K.S. Salts of 2-chloro-n-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016196879A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
CN104926714B (zh) * 2015-07-02 2017-07-28 天津大学 2‑氯‑n‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑甲基砜苯基苯甲酰胺的制备方法
PL3362065T3 (pl) 2015-10-15 2024-09-16 Les Laboratoires Servier Terapia skojarzona zawierająca iwosidenib, cytarabinę i daunorubicynę lub idarubicynę do leczenia ostrej białaczki szpikowej
HRP20211790T1 (hr) 2015-10-15 2022-03-04 Les Laboratoires Servier Kombinirana terapija za liječenje maligniteta
JP6750177B2 (ja) * 2015-12-11 2020-09-02 ロート製薬株式会社 アントラニルアミド誘導体およびそれを含有するｔｌｒ３が関与する疾患の治療剤
WO2018082587A1 (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 上海瑛派药业有限公司 Hedgehog通路抑制剂在治疗纤维化疾病中的应用
WO2018133114A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Shenzhen University Novel natrural algicide with low toxicity to non-target organisms
GB2560903A (en) 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
CN107556289A (zh) * 2017-06-22 2018-01-09 天津国际生物医药联合研究院 一种氯苯‑吡啶类化合物及其应用
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CA3089630A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP3643713A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-29 iOmx Therapeutics AG Heterocyclic kinase inhibitors and uses thereof
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
DK4084778T3 (da) 2019-12-30 2023-12-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
CN113968804B (zh) * 2020-07-22 2022-12-02 中国农业大学 莫奈太尔砜的半抗原、人工抗原及其制备方法与应用
WO2023141227A1 (en) * 2022-01-19 2023-07-27 Ken Gen Energy, Llc Pulse energy generator system
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037274A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
WO2003068747A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
WO2004058176A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Acyclic pyrazole compounds
WO2006028958A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4323916A1 (de) * 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
US5631206A (en) * 1993-10-06 1997-05-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal heteroaryl substituted anilides
TW467902B (en) * 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
ATE297904T1 (de) 1997-04-15 2005-07-15 Genentech Inc Halo-alkoxycarbonylverbindungen
US8273743B2 (en) * 2004-04-30 2012-09-25 Curis, Inc. Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling
US7638928B2 (en) * 2005-06-30 2009-12-29 Intel Corporation Piezo actuator for cooling
UA93548C2 (ru) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Соединения и композиции kak модуляторы хеджхоговского сигнального пути
TW200918521A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037274A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
WO2003068747A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
WO2004058176A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Acyclic pyrazole compounds
WO2006028958A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201007652B (en) 2011-07-27
KR20100132544A (ko) 2010-12-17
EP2271642A2 (en) 2011-01-12
UA104137C2 (ru) 2014-01-10
US20170015627A1 (en) 2017-01-19
EA201071100A1 (ru) 2011-10-31
IL208557A (en) 2016-05-31
MX2010011217A (es) 2011-09-06
AU2009234196A1 (en) 2009-10-15
WO2009126863A2 (en) 2009-10-15
KR101643781B1 (ko) 2016-07-28
DK2271642T3 (da) 2014-04-22
CA2725395A1 (en) 2009-10-15
PL2271642T3 (pl) 2014-07-31
CO6390069A2 (es) 2012-02-29
BRPI0909006A8 (pt) 2015-11-17
TW200942533A (en) 2009-10-16
CN102083822A (zh) 2011-06-01
US20200190030A1 (en) 2020-06-18
PE20091840A1 (es) 2009-12-18
HK1152933A1 (en) 2012-03-16
EP2271642A4 (en) 2011-09-14
US20150111879A1 (en) 2015-04-23
TWI448462B (zh) 2014-08-11
US20120094980A1 (en) 2012-04-19
EP2271642B1 (en) 2014-03-05
WO2009126863A3 (en) 2009-12-23
IL208557A0 (en) 2010-12-30
CL2009000882A1 (es) 2010-04-16
SI2271642T1 (sl) 2014-05-30
JP2011516577A (ja) 2011-05-26
US20090281089A1 (en) 2009-11-12
GEP20146060B (en) 2014-03-25
BRPI0909006A2 (pt) 2015-09-15
US20180258043A1 (en) 2018-09-13
SMAP201000120A (it) 2011-05-06
ES2458871T3 (es) 2014-05-07
NZ588547A (en) 2012-04-27
AU2009234196B2 (en) 2013-04-18
AR071319A1 (es) 2010-06-09
US20230265054A1 (en) 2023-08-24
JP5647105B2 (ja) 2014-12-24
SMP201000120B (it) 2011-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020192B1 (ru) Пиридилсодержащие ингибиторы передачи сигнала через белок hedgehog
EP1957461B1 (en) Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
EP1745041B1 (en) Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway
EP2148865B1 (en) Pyrazole inhibitors of wnt signaling
KR102194646B1 (ko) 암 치료를 위한 피리미딘-2,4-다이아민 유도체
US20080318989A1 (en) Pyrimidine Kinase Inhibitors
JP6573704B2 (ja) アリールアミドキナーゼ阻害剤
US20090131407A1 (en) Tetracyclic kinase inhibitors
EA019420B1 (ru) Пирролидиновые ингибиторы иап (ингибиторов апоптоза)
AU2007337088A1 (en) Pyrimidine kinase inhibitors
EP1919920B1 (en) Pentacyclic kinase inhibitors
WO2024188107A1 (zh) 含噻唑结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
TW202134213A (zh) 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途
EA040055B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения базальноклеточной карциномы
MX2008001902A (en) Pentacyclic kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM