MX2012014273A - Compuestos furanilo y su uso. - Google Patents

Abstract

En la presente se proporcionan compuestos furanilo sustituidos que tienen la fórmula (I) (Ver Formula) las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, los métodos para su preparación y los métodos para su uso. Los compuestos que se proporcionan en la presente son útiles para el tratamiento, prevención y/o mejoría de diversos desórdenes, como el cáncer y los desórdenes proliferativos. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente modulan la actividad de eIF4E. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente modulan la actividad de la vía de Hedgehog. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente se utilizan en combinación con cirugía, terapia de radiación, inmunoterapia y uno o más fármacos contra cáncer adicionales para el tratamiento, prevención y/o mejoría de cáncer y desórdenes proliferativos.

Description

COMPUESTOS FURA ILO Y SU USO Esta solicitud reclama prioridad ante la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 61/352,308, presentada el 7 de junio de 2010, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

CAMPO En la presente se proporcionan los compuestos furanilo sustituidos, las composiciones .farmacéuticas que contienen los compuestos, los métodos para su preparación y los métodos para su uso. Los compuestos que se proporcionan en la presente son útiles para el tratamiento, prevención, y/o mejoría de diversos trastornos como el cáncer, trastornos proliferativos y enfermedades en las que interviene la angiogénesis .

ANTECEDENTE El cáncer es un problema de salud pública importante en todo el mundo; en Estados Unidos solamente, alrededor de 560,000 personas murieron de cáncer en 2006. Véase, p. ej . , Datos de mortalidad de EUA 2006, Centro Nacional de Estadística Sanitaria, Centros para Control y Prevención de las Enfermedades (2010) . En la literatura médica se han descrito muchos tipos de cáncer. Los ejemplos pueden ser cáncer de sangre, hueso, piel, pulmón, colon, mama, próstata, ovario, cerebro, riñon, vejiga, páncreas e hígado, entre otros. La incidencia de cáncer continúa en ascenso a medida que la población general envejece y como nuevas formas de desarrollo de cáncer. Existe una necesidad continua de tratamientos eficaces para tratar individuos con cáncer.

El cáncer de mama es uno de los tipos más comunes de cáncer, especialmente entre mujeres. En Estados Unidos existen aproximadamente 194,000 nuevos casos de cáncer de mama y alrededor de 40, 610 muertes de cáncer de mama en 2009. Véase, p. ej . , Estadística del cáncer de mama, Instituto Nacional de Cancerología (2010) , disponible en www.cancer.gov. Entre los diferentes tipos de cáncer de mama, el cáncer de mama negativo triple (receptor de estrógeno (ER) / receptor de progesterona / negativo para HER-2) es más agresivo que otros subtipos de cáncer de mama. No existe tratamiento elegido para el cáncer de mama negativo triple. El cáncer de mama negativo triple tiene una mayor tasa de recurrencia ocasionando muerte, aunque los tumores al principio parecen responder a la quimioterapia. Es evidente que existe la necesidad de desarrollar tratamientos dirigidos, eficaces para el cáncer de mama negativo triple.

La vía de señalización de Hedgehog (Hh) se dirige al desarrollo de tejidos en embriones y contribuye a la homeostasia de tejido en adultos. La deficiencia en la señalización de Hh provoca embriogénesis defectuosa. Por el contrario, la señalización Hh excesiva está asociada con un síndrome de predisposición heredado a cáncer (síndrome de Gorlin) , y otros cánceres humanos, incluido el carcinoma de células básales y meduloblastoma . Múltiples componentes de la vía Hh pueden estar alterados en los tumores. Los estudios en líneas de células tumorales han identificado dianas que se pueden aprovechar para el descubrimiento de antagonistas humanos de Hh. La molécula hedgehog sónica, una versión mamífera de la proteína de hedgehog, ha demostrado estimular la proliferación de diversos tipos de células madre adultas.

La señal Hh es transmitida por la proteína Patched (Ptc), una proteína con 12 dominios transmembrana y la proteína Smoothened (Smo) , una proteína con 7 dominios transmembrana. Tras la unión del ligando Hh a Ptc, se libera el efecto inhibitorio normal de Ptc sobre Smo permitiendo a Smo transducir la señal Hh a través de la membrana plasmática. La cascada de señalización iniciada por Smo ocasiona la activación de los factores de transcripción Gli que se translocan en el núcleo donde controlan la transcripción de los genes diana. Smo es la diana terapéutica de múltiples fármacos diseñados para tratar enfermedades relacionadas con la vía de hedgehog, incluidos muchos tipos de cánceres y anormalidades en la formación de extremidades, como puede ser la Braquidactilia .

Es necesario el control estrecho de la actividad de la via Hh para la diferenciación celular apropiada y la formación de órganos. La activación descontrolada de la via de señalización Hh está asociada con malignidades, en particular, las de cerebro, piel y músculo, así como angiogénesis . La via Hh ha demostrado regular la proliferación celular en adultos mediante la activación de los genes implicados en el progreso del ciclo celular, como puede ser ciclina D, la cual está implicada en la transición Gl-S. La proteína hedgehog Sonic bloquea el arresto del ciclo celular mediado por p21, un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclina. La señalización Hh también induce componentes en la vía EGFR (EGF, Her2) implicados en la proliferación y componentes de las vías PDGF (PDGFa) así como VEGF implicadas en la angiogénesis. Mutaciones de pérdida de función en el gen de Ptc han sido identificadas en pacientes con síndrome del nevo de células básales, una enfermedad hereditaria caracterizada por múltiples carcinomas de células básales. Las mutaciones del gen de Ptc disfuncional también han sido asociadas con un gran porcentaje de tumores esporádicos de carcinoma de células básales. Se piensa que la pérdida de la función de la Ptc provoca la señalización no controlada de la Smo en carcinoma de células básales. Se ha identificado activación de las mutaciones de Smo en tumores de carcinoma esporádicos de células básales.

Los cambios en las síntesis de proteínas están directamente vinculados con múltiples cánceres humanos. El inicio de la traducción está desregulado en múltiples cánceres, como pueden ser, linfoma, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer cervical y cáncer de próstata. Muchas proteínas que sustentan la elevada tasa de crecimiento, proliferación y supervivencia de células cancerosas son traducidas desde el mRNAs con estructuras secundarias, las cuales tienen una mayor dependencia sobre los factores de traducción limitadores de la velocidad, como puede ser el factor de iniciación eucariótico 4E (eIF4E) . La sobreexpresión del factor eIF4E en tumores puede ser un predictor de recidiva en cáncer de mama, independientemente del estado nodal y de la resistencia a los fármacos para quimioterapia adyuvante. Un alto porcentaje (>60%) de tumores de mama negativos triples expresan elevados niveles del factor eIF4E. El grupo de pacientes con altos niveles de eIF4E tiene 1.6 veces mayor tasa de recurrencia y un aumento de 2.1 veces en el riesgo relativo de muerte por cáncer. Los altos niveles del factor eIF4E impulsan la traducción dependiente de cap de las proteínas responsables del inicio y progreso del cáncer produciendo fenotipos agresivos y habilitando a los tumores para sobrevivir mejor al tratamiento de radiación y la quimioterapia. Por tanto, se desea regular la traducción de proteínas en cáncer, en particular, inhibir los pasos limitadores de la velocidad en la traducción de proteínas con el fin de controlar el crecimiento y proliferación celular.

El factor eIF4E, factor limitador de la velocidad para la traducción de las proteínas eucarióticas dependientes de cap se expresa de manera ubica en múltiples líneas celulares de cáncer de mama. La actividad y disponibilidad del factor eIF4E es controlada, p. ej . , mediante proteínas de unión como 4E-BP1. La actividad de estas proteínas de unión a su vez es regulada por la fosforilación, particularmente por mTOR. La sobreexpresión de eIF4E junto con la traducción dependiente de cap mejorada, concomitante impulsa la transformación celular y tumorigénesis . El factor eIF4E es un punto de convergencia de múltiples vías oncogénicas y un factor clave de malignidad en tejidos de cáncer humano y en modelos de cáncer experimentales. La iniciación mejorada de la traducción se encuentra en fenotipos malignos de mama. La sobreexpresión del factor eIF4E conduce a la angiogénesis y progresión del carcinoma de mama. La elevación del factor eIF4E de 7 veces o más es un indicador pronóstico independiente fuerte para recidiva de cáncer de mama y muerte en estudios retrospectivos y prospectivos. El tratamiento con oligonucleótidos antisentido para la regulación negativa de eIF4E dio como resultado una disminución del crecimiento de tumor in vivo en modelos de cáncer de próstata PC-3 y de cáncer de mama MDA-MB-231 en ratones. No se observó toxicidad cuando se observó 80% knockdown (expresión reducida de uno o más genes) en órganos esenciales, sugiriendo que los tumores son más sensibles a la inhibición de la traducción dependiente de cap en comparación con el tejido normal.

El factor de iniciación de la traducción dependiente de cap eIF4E y su proteina de unión 4E-BP1 son efectores corriente abajo importantes de la vía Pl3K/Akt/mTOR. mTOR y otros miembros de la familia PI3K/Akt/mTOR controlan el establecimiento y mantenimiento de fenotipos de cáncer. La vía PI3K/Akt/mT0R ha sido validada en estudios clínicos como diana para tratamientos contra cáncer. La sobreactivación de PI3K y Akt se observa en una amplia gama de tipos de tumor. PI3K cataliza la producción de 3, , 5-trisfosfato de fosfatidilinositol . Este lipido activa la Akt de proteina cinasa, la cual a su vez activa una cascada de respuesta que abarca desde el crecimiento y proliferación celular hasta la supervivencia y mortalidad. PTEN, una fosfatasa de doble especificidad, es un inhibidor de la vía de PI3K. Después de p53, PTEN es la fosfatasa que se muta o deleciona con mayor frecuencia en tumores humanos. En estudios clínicos se han desarrollado diversos inhibidores de PI3K. No obstante, debido a las funciones integrales de PI3K y Akt en la señalización de insulina, es muy probable que la inhibición de las actividades de PI3 y Akt conduzca a suspender la función de la insulina. Evidencia experimental obtenida de modelos preclínicos sugiere que el bloqueo de PI3K y Akt da como resultado la pérdida de la señalización de la insulina en tejidos periféricos y en células beta pancreáticas, posiblemente dando origen a hiperglicemia y diabetes. Este efecto secundario específico puede limitar la utilidad terapéutica de los inhibidores de PI3K y/o Akt. mTOR controla la traducción dependiente de cap mediante la fosforilación e inactivación de la proteina de unión 4E-BP, activando con ello el factor eIF4E. La activación del factor eIF4E es necesaria para la iniciación de la traducción de los mRNAs que tienen regiones '5 no traducidas de estructura larga. Evidencia creciente sugiere que mTOR, como regulador central del crecimiento y proliferación celular, controla la biosintesis de proteínas. La vía de mTOR controla la traducción de los mRNAs que codifican las proteínas como ciclina DI, c-Myc, y ornitina descarboxilasa que son esenciales para la progresión del ciclo celular Gl y la iniciación de la fase S. La inhibición de mTOR produce detención del ciclo celular Gl. Rapamicina, un inhibidor de mTOR, tiene actividad antitumoral significativa contra múltiples líneas de células tumorales en el tamizaje del NCI (Instituto Nacional de Cancerología ) así como en humanos. No obstante, problemas con la formulación, solubilidad y estabilidad han obstaculizado el desarrollo de rapamicina. Se han desarrollado análogos de rapamicina para solucionar estos problemas y estos han demostrado resultados prometedores en ensayos clínicos Fase II/III. Sin embargo, estudios preclínicos y biopsias secuenciales en pacientes de un estudio Fase I del inhibidor de mTOR mostraron que la inhibición de mTOR activa Akt mediante un bucle de retroalimentación inducido. Además, la inhibición de mTOR con rapamicina provocó agudización de diabetes porque mTOR sirve para una función importante en la señalización de insulina.

Por tanto, siguen siendo necesarios agentes terapéuticos contra cáncer alternativos que sean eficaces y seguros, p. ej . , agentes que tengan inhibición máxima del crecimiento del tumor, mínima toxicidad para las células normales y mínimos efectos secundarios específicos para los individuos tratados.

COMPENDIO En la presente se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de estos, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de estos: 0), en donde Ri, R2, R3, R y L se definen en otra parte de la presente. Los compuestos son útiles para el tratamiento, prevención, y/o mejoría de diversos trastornos cáncer y trastornos proliferativos .

También se proporcionan en la presente las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen un compuesto proporcionado en la presente, p. ej . , un compuesto que tenga la fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de este. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación además contienen uno o más portadores o excipientes aceptados para uso farmacéutico. En una modalidad, las composiciones y las formas de dosificación que se proporcionan en la presente además contienen uno o más agentes activos adicionales, como puede ser, p. ej . , un agente terapéutico contra cáncer.

También se proporcionan en la presente los métodos para el tratamiento, prevención y/o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno, como puede ser cáncer o un trastorno proliferativo, en un individuo, que consisten en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de este. En una modalidad, el individuo es un humano. También se proporcionan en la presente los usos de los compuestos o composiciones que se proporcionan en la presente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o mejoría de diversos trastornos como se mencionan en la presente. También se proporcionan en la presente los compuestos y las composiciones para utilizarlos en el tratamiento, prevención y/o mejoría de diversos trastornos como se mencionan en la presente. Los trastornos que pueden ser tratados, prevenidos y/o mejorados pueden ser, más no se limitan a, cáncer, trastornos proliferativos, cáncer de mama (p. ej . , cáncer de mama negativo triple, cáncer de mama ER+ o cáncer de mama ER-), síndrome nevo de células básales (síndrome de Gorlin) , carcinoma de células básales, cáncer de piel, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de cerebro, meduloblastoma, glioblastoma, cáncer colorectal, cáncer ovárico, cáncer hepático, cáncer pancreático (p. ej . , carcinoma, angiosarcoma , adenosarcoma) , cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer prostático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, linfoma (p. ej . , linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes difusas), tumores sólidos que no pueden ser eliminados por cirugía, tumores sólidos localmente avanzados, tumores sólidos metastásicos, leucemia (p. e . , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , o leucemia mieloide crónica (CML) ) , o tumores recurrentes o refractarios.

En una modalidad se proporciona en la presente un método para inhibir o disminuir la actividad de la vía de Hedgehog. En una modalidad, el método consiste en poner en contacto uno o más receptores de la vía Hedgehog con un compuesto proporcionado en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de este.

En una modalidad, en la presente se proporciona un método para inhibir o disminuir la actividad del factor eIF4E. En una modalidad, el método consiste en romper el complejo eIF4F con un compuesto proporcionado en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de este. En una modalidad, el método consiste en la regulación negativa de la iniciación de la traducción de proteínas dependiente de cap con un compuesto proporcionado en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de este.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto de los Compuestos 1 y 2 sobre la inhibición del crecimiento de tumor in vivo en el modelo de xenoinjerto DA-MB-468 para cáncer de mama en ratones SCID (p. ej . , el volumen del tumor y el cambio del peso porcentual en animales tratados y testigo) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en la presente tienen el mismo significado que el comúnmente comprendido por los expertos en la técnica. Todas las publicaciones y patentes a las que se hace referencia en la presente están incorporadas para referencia en su totalidad .

A. Definiciones Cuando se utiliza en la especificación y las reivindicaciones acompañantes, los artículos indefinidos "un" y "una" y el artículo definido "el, la" incluyen los referentes en plural así como singular, a menos que el contexto indique claramente otra cosa.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor específico determinado por un experto en la técnica, el cual depende, en parte, de cómo se mide o determina el valor. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o 0.05% de un valor o intervalo determinado .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado, en donde el alquilo puede opcionalmente estar sustituido con uno o más sustituyentes . El término "alquilo" también comprende alquilo lineal y ramificado, a menos que se especifique de otro modo. En ciertas modalidades, el alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado, lineal que tiene 1 a 20 (C1-20) 1 a 15 (C1-15) , 1 a 12 (d-12) , 1 a 10 (Ci_10) , o 1 a 6 (d-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 12 (C3-12) , 3 a 10 (C3-10) , o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Cuando se utiliza en la presente, grupos alquilo lineales de C1-6 y ramificados de C3-6 también se mencionan como "alquilo inferior". Los ejemplos de los grupos alquilo pueden ser, más no se limitan a, metilo, etilo, propilo (incluidas todas las formas isoméricas), n-propilo, isopropilo, butilo (asi como todas las formas isoméricas), n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo (incluye todas las formas isoméricas), y hexilo (incluye todas las formas isoméricas) . Por ejemplo, alquilo de C1-6 se refiere a un radical linear hidrocarburo monovalente, saturado, lineal de 1 a o 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente, saturado, ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que contiene uno o más, en una modalidad, uno a cinco dobles enlaces carbono-carbono. El radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes . El término "alquenilo" también comprende radicales que tengan las configuraciones "cis" y "trans", o de otro modo, las configuraciones "E" y "Z", como sabrán los expertos en la técnica. Cuando se utiliza en la presente, el término "alquenilo" comprende alquenilo lineal y ramificado, a menos que se indique de otro modo. Por ejemplo, alquenilo de C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, insaturado, lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente, insaturado, ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquenilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20) r 2 a 15 (C2-15) , 2 a 12 (C2-i2) , 2 a 10 (C2-io) , o 2 a 6 (C2_6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 12 (C3-12) , 3 a 10 (C3-10) , o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo pueden ser, más no se limitan a, etenilo, propen-l-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo y 4 -metilbutenilo .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, el cual contiene uno o más, en una modalidad, uno a cinco, triples enlaces carbono-carbono. El alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. El término "alquinilo" también comprende alquinilo lineal o ramificado, a menos que se especifique de otro modo. En ciertas modalidades, el alquinilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2_20) , 2 a 15 (C2-i5) , 2 a 12 (C2_12) , 2 a 10 (C2-10) , o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20) / 3 a 15 (C3-15) , 3 a 12 (C3-12) , 3 a 10 (C3-10) , o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo pueden ser, más no se limitan a etinilo (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH) . Por ejemplo, alquinilo de C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, con puente y/o sin puente, saturado, cíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la presente. En ciertas modalidades, el cicloalquilo tiene desde 3 hasta 20 (C3-20) , desde 3 hasta 15 (C3-15) , desde 3 hasta 12 (C3-12) , desde 3 hasta 10 (C3-10) , o desde 3 hasta 7 (C3- ) átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo pueden ser, más no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalinilo y adamantilo.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "heteroalquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada, estable o un radical hidrocarburo cíclico, o combinaciones de estos, que consiste en el número establecido de átomos de carbono y desde uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede, como una opción, ser cuaternizado . El (los) heteroátomo (s) 0, N y S pueden estar colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede estar colocado en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluida la posición en la cual el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. El heteroátomo O, N o S no puede estar colocado en la posición en la cual el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. El heteroátomo 0, N o S puede estar colocado en la posición externa distante a donde el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos pueden ser -CH2 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (0) -CH3, -CH2 -CH2-S (0) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-0CH3, y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, como puede ser, por ejemplo, -CH2-NH-0CH3 y -CH2-O- S 1 (CH3) 3. También incluidos en el término "heteroalquilo" están aquellos radicales descritos como "heteroalquileno" y "heterocicloalquilo . " El término "heteroalquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente obtenido de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2 -CH2-S-CH2 -CH2 -y -CH2-S-CH2 -CH2-NH-CH2 - . Todavía más, para los grupos ligadores heteroalquileno, así como todos los demás grupos ligadores que se proporcionan en la presente no se implica ninguna orientación del grupo ligador.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático monovalente multicíclico que contiene al menos un anillo hidrocarburo aromático. En ciertas modalidades, el arilo tiene desde 6 hasta 20 (C6-2o ) , desde 6 hasta 15 (C6_15) , o desde 6 hasta 10 (C6-io) átomos del anillo. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen, más no se limitan a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. Arilo también se refiere a anillos biciclicos o triciclicos de carbono, donde uno de los anillos es aromático y los demás de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo ( tetralinilo) . En ciertas modalidades, arilo también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con arilo. En ciertas modalidades, alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monociclico y/o un grupo aromático multiciclico que contiene al menos un anillo aromático, en donde al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de 0, uno o dos átomos de S, y/o uno a cuatro átomos de N, siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. En ciertas modalidades, el heteroarilo tiene desde 5 hasta 20, desde 5 hasta 15, o desde 5 hasta 10 átomos del anillo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo monociclicos pueden ser, más no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo y triazolilo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo biciclicos incluyen, más no se limitan a, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo . Los ejemplos de grupos heteroarilo triciclicos incluyen, más no se limitan a, acridinilo, benzindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y xantenilo. En ciertas modalidades, heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "heterociclilo, " "heterocicloalquilo" o "heterociclico" se refiere a un sistema de anillos no aromáticos, monociclicos y/o un sistema de anillos multiciclicos que contiene al menos un anillo no aromático, en donde al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N; y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono. En ciertas modalidades, el qrupo heterociclilo o heterociclico tiene desde 3 hasta 20, desde 3 hasta 15, desde 3 hasta 10, desde 3 hasta 8, desde 4 hasta 7, o desde 5 hasta 6 átomos del anillo. En ciertas modalidades, el heterociclilo es un sistema de anillos monociclicos, biciclico, triciclico o tetraciclico, el cual puede incluir un sistema de anillos fundidos o con puente, y en el cual los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y algunos anillos pueden estar parcial o completamente saturados o ser aromáticos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de tales radicales heterociclicos pueden ser, más no se limitan a, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotet ahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, ß-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinnolinilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobenzisotiazinilo, dihidrobenzisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo , dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo , imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isochromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo y 1 , 3 , 5-tritianilo . En ciertas modalidades, el grupo heterociclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "halógeno", "haluro" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "hidrógeno" comprende el protón (1H) , deuterio (2H) , tritio (3H) y/o mezclas de estos.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "opcionalmente sustituido" se pretende significar que un grupo, como puede ser un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, p. ej . , (a) alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-i4, aralquilo de C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una modalidad, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q1; y (b) halo, ciano (-CN), nitro (-N02) , -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -C (NRa)NRbRc, -0Ra, -0C (0) Ra, -0C(0)0Ra, -0C(0)NRbRc, -0C (=NRa) NRbRc, -0S(0)Ra, -0S(0)2Ra, -0S(0)NRRc, -OS (0)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (0) Rd, -NRaC(0)ORd, -NRaC (0) NRbRc, -NRaC (=NRd) NRbRc, -NRaS (0) Rd, -NRaS(0)2Rd, -NRaS (0) NRbRc, -NRaS (0) 2NRbRc, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -S(0)NRbRc, y -S(0)2NRbRc, en donde cada radical Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-14, aralquilo de C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una modalidad, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, Q1; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo N al cual están unidos forman heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una modalidad, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q1.

En una modalidad, cada Q1 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en (a) ciano, halo y nitro; (b) alquilo de Ci_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-i4, aralquilo de C7-15, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(0)Re, -C(0)0Re, -C (0) NRfR9, -C (NRe) NRfRg, -0Re, -0C(0)Re, -0C(0)0Re, -0C(0)NRERg, -OC (=NRe) NRfR9, -OS(0)Re, -OS(0)2Re, -OS(0)NRfRg, -OS (0)2NRfRg, -NRfRg, -NReC (0) Rh, -NReC(0)ORh, -NReC (0) NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS (0) Rh, -NReS(0)2Rh, -NReS (0) NRfRg, -NReS(0)2NRfRg, -SRe, -S(0)Re, -S(0)2Re, -S(0)NRfR9, y -S(0)2NRfRg; en donde Re, Rf, Rg y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-i<!, aralquilo de C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg juntos con el átomo N al cual están unidos forman hetercarilo o heterociclilo.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "sales aceptadas para uso farmacéutico" se refiere a las sales que se preparan a partir de ácidos no tóxicos aceptados para uso farmacéutico, como pueden ser los ácidos inorgánicos y los ácidos orgánicos. Los ácidos no tóxicos apropiados pueden ser ácidos inorgánicos y orgánicos como pueden ser, más no se limitan a, ácido acético, alginico, antranilico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, glucónico, glutámico, glucorénico, galacturónico, glicídico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, mélico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, propiónico, fosfórico, salicilico, esteárico, succínico, sulfanilico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. En algunas modalidades, la sal se forma a partir del ácido clorhídrico, bromhidrico, fosfórico o sulfúrico. En una modalidad, la sal se forma a partir de la sal clorhidrato .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "hidrato" significa un compuesto que se proporciona en la presente o una sal de éste, el cual además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente o una sal de éste, el cual además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato (p. ej . , mono-hidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares).

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "estereoisómero" comprende todos los compuestos enant iomérica/estereoméricamente puros y enant iomérica/estereoméricamente enriquecidos proporcionan en la presente.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que contiene un estereoisómero de un compuesto y está prácticamente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará prácticamente libre del enantiómero contrario del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tenga dos centros quirales estará prácticamente libre de otros diasterómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 90% en peso de¦ un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los demás estereoisomeros del compuesto, más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los demás estereoisomeros del compuesto, o más de aproximadamente 99% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 1% en peso de los demás estereoisomeros del compuesto.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que contiene más de aproximadamente 55% en peso de un estereoisómero de un compuesto, más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, más de aproximadamente 70% en peso, o más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. Del mismo modo, el término "enantioméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.

En ciertas modalidades, cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo" se refiere a una colección de moléculas, las cuales tienen un exceso enantiomérico de no menos de aproximadamente 50%, no menos de aproximadamente 70%, no menos de aproximadamente 80%, no menos de aproximadamente 90%, no menos de aproximadamente 91%, no menos de aproximadamente 92%, no menos de aproximadamente 93%, no menos de aproximadamente 94%, no menos de aproximadamente 95%, no menos de aproximadamente 96%, no menos de aproximadamente 97%, no menos de aproximadamente 98%, no menos de aproximadamente 99%, no menos de aproximadamente 99.5%, o no menos de aproximadamente 99.8%. En ciertas modalidades, el compuesto contiene aproximadamente 95% o más del enantiómero deseado y aproximadamente 5% o menos del enantiómero menos preferido, con base en el peso total del racemato del que se trate.

Para describir un compuesto ópticamente activo o con actividad óptica se utilizan los prefijos R y S para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Se utilizan los signos ( + ) y (-) para denotar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la cual el plano de luz polarizada gira por el compuesto con actividad óptica. El prefijo (-) indica que el compuesto es levo rotatorio, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la izquierda o contra las manecillas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextro rotatorio, es decir, el compuesto gira el plano de la luz polarizada a la derecha o con las manecillas del reloj . Sin embargo, el signo de rotación óptica, ( + ) o (-) , no está relacionado con la configuración absoluta de la molécula, R o S.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "composición, " "formulación," y "forma de dosificación" se pretende comprende los productos que contienen el (los) ingrediente ( s ) especificado (s) (en las cantidades indicadas, si se indican), asi como cualquier producto (s) que resulte, directa o indirectamente, de la combinación del(los) ingrediente ( s ) especificado ( s ) en la(s) cantidad(s) especificada ( s ) .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "portador aceptado para uso farmacéutico", "excipiente aceptado para uso farmacéutico", "portador aceptado para uso fisiológico" o "excipiente aceptado para uso fisiológico" se refiere a un material, composición o vehículo aceptado para uso farmacéutico, como puede ser un material de carga, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. En una modalidad, cada componente es "aceptado para uso farmacéutico" en el sentido de que sea compatible con los demás ingredientes de la formulación farmacéutica, y apropiado para utilizarlo en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin causar toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones excesivas, de acuerdo con una relación razonable beneficio/riesgo. En una modalidad, por "farmacéutico" o "aceptado para uso farmacéutico" se entiende que cualquier diluyente ( s ) , excipiente (s) o portador (es) en la composición, formulación o forma de dosificación sea compatible con los demás ingredientes y no perjudique a quien lo recibe. Véase, p. ej . , Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia , PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a Edición, Rowe et al., Eds . , The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a Edición, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2a Edición, Gibson Ed., CRC Press LLC : Boca Ratón, FL, 2009.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "ingrediente activo" y "sustancia activa" se refieren a un ' compuesto, el cual se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes aceptados para uso farmacéutico, a un individuo para tratar, prevenir, manejar o aminorar uno o más síntomas de un estado, trastorno o enfermedad. Cuando se utiliza en la presente, "ingrediente activo" y "sustancia activa" puede ser un isómero con actividad óptica de un compuesto que se describe en la presente.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "fármaco", "agente terapéutico" y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto o una composición farmacéutica de éste, el cual se administra a un individuo para tratar, prevenir, manejar o aminorar uno o más síntomas de un estado, trastorno o enfermedad.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, los términos se refieren a la disminución de la propagación o empeoramiento de la enfermedad o trastorno resultantes de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un individuo con tal enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, los términos se refieren a la administración de un compuesto o la forma de dosificación proporcionada en la presente, con o sin uno o más agente (s) adicional ( es ) , después del diagnóstico o el inicio de los síntomas de la enfermedad específica.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a la prevención del inicio, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de éstos. En ciertas modalidades, los términos se refieren al tratamiento con, o administración de un compuesto o forma de dosificación proporcionado en la presente, con o sin uno o más agentes activos adicionales diferentes, antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes que están en riesgo de contraer la enfermedad o trastornos proporcionados en la presente. Los términos comprenden la inhibición o disminución de un síntoma de la enfermedad particular. En ciertas modalidades, los individuos con historial familiar de una enfermedad son candidatos potenciales para esquemas de prevención. En ciertas modalidades, los individuos que tienen un historial de síntomas recurrentes también son candidatos potenciales para la prevención. En este sentido, el término "prevención" puede utilizarse de manera indistinta con el término "tratamiento profiláctico." Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "manejo" y "manejando" se refiere a la prevención o alentamiento del progreso, propagación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de estos. Muchas veces los efectos benéficos que un individuo obtiene de un agente profiláctico y/o terapéutico no curan la enfermedad o trastorno. En este sentido, el término "manejo" comprende el tratamiento a un individuo que ha sufrido de la enfermedad específica en un intento por la prevención o minimización de la recurrencia de la enfermedad .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, "mejoría" de los síntomas de un trastorno especifico mediante la administración de una composición farmacéutica particular se refiere a cualquier disminución, sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que puede ser atribuida a o asociada con la administración de la composición.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "cantidad terapéutica eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto significa una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico para el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno o para retardar o llevar al mínimo uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una "cantidad terapéutica eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto significa una cantidad del compuesto terapéutico, solo o combinado con una o más de otras terapéuticas, que proporcione un beneficio terapéutico para el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. El término "cantidad terapéutica eficaz" y "cantidad eficaz" pueden comprender una cantidad que mejore la terapéutica general, disminuya, retarde o evite los síntomas o causas de la enfermedad o trastorno, o que mejore la eficacia terapéutica de otro compuesto terapéutico .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, una "cantidad profiláctica eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profiláctica eficaz de un compuesto significa una cantidad de un compuesto terapéutico, solo o combinado con una o más de otras terapéuticas, que proporciona un beneficio profiláctico para la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profiláctica eficaz" puede comprender una cantidad que mejore la profilaxis total o mejore la eficacia profiláctica de otro compuesto profiláctico.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "individuo" se define en la presente para incluir animales como mamíferos, incluido, más no limitado a, primates (p. ej . , humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En las modalidades específicas, el individuo es un humano. Los términos "individuo" y "paciente" se utilizan de manera indistinta en la presente haciendo referencia, por ejemplo, a un individuo mamífero, como puede ser un humano .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, "tumor" se refiere a todo el crecimiento y proliferación de células neoplásicas, sean malignos o benignos- y todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos. Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, "neoplásico" se refiere a cualquier forma de crecimiento celular desregulado o no regulado, sea maligno o benigno, que resulte en crecimiento de tejido anormal. Asi pues, "células neoplásicas" incluyen células malignas y benignas que tengan crecimiento celular desregulado o no regulado .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describe el estado fisiológico en mamíferos que normalmente se caracteriza por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, más no se limitan a, linfoma, leucemia y tumores sólidos, como puede ser, por ejemplo, cáncer de pulmón .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "trastorno o enfermedad proliferativa" se refiere a la proliferación celular no deseada de una o más subseries de células en un organismo multicelular que ocasione daño (es decir, incomodidad o expectativa de vida disminuida) al organismo multicelular. Por ejemplo, cuando se utiliza en la presente, trastorno o enfermedad proliferativa incluye trastornos neoplásicos y otros trastornos proliferativos .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "cáncer de mama negativo triple" se refiere a subtipos específicos de cáncer de mama que son clínicamente negativos para la expresión de la proteína receptor de estrógenos (ER) , receptor de progesterona (PR) y receptor del factor de crecimiento epidermal humano 2 (HER2). Estos subtipos de cáncer de mama generalmente se diagnostican con base en la presencia o la ausencia de tres receptores conocidos que estimulan la mayoría de los cánceres de mama: los receptores de estrógenos, receptores de progesterona y el receptor del factor de crecimiento epidermal humano 2. Ninguno de estos receptores se encuentra en pacientes diagnosticados con cáncer de mama' negativo triple. En otras palabras, un diagnóstico de cáncer de mama negativo triple significa que el tumor ofensor es negativo para el receptor de estrógenos, negativo para el receptor de progesterona y negativo para HER2.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "recidivante" se refiere a una situación donde un individuo, que ha tenido una remisión de cáncer después de un tratamiento, tiene un regreso de células cancerosas.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "refractario" o "resistente" se refiere a un caso donde un individuo, aún después de tratamiento intenso, tiene células cancerosas residuales en el cuerpo.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "resistencia al medicamento" se refiere al estado donde una enfermedad no responde al tratamiento de un medicamento o medicamentos. La resistencia al medicamento puede ser intrínseca, lo cual significa que la enfermedad nunca ha sido sensible al medicamento o los medicamentos, o puede ser adquirida, lo cual significa que la enfermedad deja de responder al medicamento .o los medicamentos a los que la enfermedad ha respondido anteriormente. En ciertas modalidades, la resistencia al medicamento es intrínseca. En ciertas modalidades, la resistencia al medicamento es adquirida.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "compuesto contra cáncer" o "compuesto terapéutico contra cáncer" significa que incluye compuestos anti-proliferativos y compuestos quimioterapéuticos , como pueden ser, más no se limitan a, antimetabolitos (p. e . , 5-fluorouracilo, metotrexato, fludarabina, citarabina (también conocida como citosina arabinósido o Ara-C) , y citarabina en dosis altas), compuestos antimicrotúbulos (p. ej . , alcaloides vinca, como puede ser vincristina y vinblastina; y taxanos, como puede ser paclitaxel y docetaxel), compuestos alquilantes (p. ej . , mecloretamina , clorarabucilo , ciclofosfamida , melfalano, ifosfamida, carmustina, azacitidina, decitabina, busulfano, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, y nitrosoureas como carmustina, lomustina, biscloroetilnitrosourea e hidroxiurea ) , compuestos de platino (p. ej . , cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino (JM-216), y CI-973), antraciclinas (p. ej . , doxorubicina y daunorubicina) , antibióticos antitumorales (p. ej . , mitomicina, bleomicina, idarubicina, adriamicina, daunomicina (también conocido como daunorubicina, rubidomicina o cerubidina) , y mitoxantroña ) , inhibidores de topoisomerasa (p. ej . , etopósido y camptotecinas ) , antagonistas de purina o antagonistas de pirimidina (p. ej . , 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabina, clofarabina y gemcitabina ) , agentes maduradores de las células (p. ej . , trióxido de arsénico y tretinoina), inhibidores de la enzima reparadora del DNA (p. ej . , podofilotoxinas , etopósido, irinotecan, topotecan y tenipósido) , enzimas que previenen la supervivencia de las células (p. e . , asparaginasa y pegaspargasa ) , inhibidores de histona deacetilasa (p. ej . , vorinostat) , y otros compuestos citotóxicos (p. ej . , fosfato de estramustina, dexametasona, prednimustina y procarbazina) , hormonas (p. ej . , dexametasona, prednisona, metilprednisolona, tamoxifeno, leuprólido, flutamida y megestrol), anticuerpos monoclonales (p. ej . , gemtuzumab ozogamicina, · alemtuzumab, rituximab e itrio-90-ibritumomab tiuxetan) , inmunomoduladores (p. ej . , talidomida y lenalidomida ) , inhibidores de Bcr-Abl cinasa (p. ej . , AP23464, AZD0530, CGP76030, PD180970, SKI-606, imatinib, , BMS354825 (dasatinib) , A N107 (nilotinib) , y VX-680), agonistas o antagonistas de hormonas, agonistas parciales o antagonistas parciales, inhibidores de cinasas, cirugía, radioterapia (p. ej . , radiación gamma, radioterapia de haces de neutrones, radioterapia de haces de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos ) , terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (p. ej . , interferones , interleucinas y el factor de necrosis tumoral), hipertermia y crioterapia, y compuestos para atenuar cualquier efecto adverso (p. ej . , antieméticos) . En una modalidad, el compuesto contra cáncer o el compuesto terapéutico contra cáncer es un agente citotóxico, un anti-metabolito, un antifolato, un inhibidor de HDAC como puede ser MGCD0103 (a.k.a. N- ( 2-aminofenil ) -4- ( (4-(piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) metil) benzamida) , un agente intercalador del DNA, un agente formador de enlaces cruzados del DNA, un agente alquilante del DNA, un agente desdoblador del DNA, un inhibidor de topoisomerasa , un inhibidor de CDK, un inhibidor de JAK, un agente anti-angiogénico, un inhibidor de Bcr-Abl, un inhibidor de HER2, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de VEGFR, un inhibidor de PDGFR, un inhibidor de HGFR, un inhibidor de IGFR, un inhibidor de c-Kit, un inhibidor de la vía de Ras, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de cinasa multi-dirigido, un inhibidor de mTOR, un anti-estrógeno , un ant i-andrógeno, un inhibidor de aromatasa, un análogo de somatostat ina , un modulador del ER, un agente ant i-tubulina , un alcaloide vinca, un taxano, un inhibidor de HSP, un antagonista de Smoothened, un inhibidor de telomerasa, un inhibidor de COX-2, un compuesto anti-metastásico, un inmunosupresor, compuestos biológicos como los anticuerpos y terapéuticas hormonales.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "coadministración" y "en combinación con" incluyen la administración de dos o más compuestos terapéuticos al mismo tiempo, en forma concurrente o en sucesión dentro de limites temporales no específicos a menos que se indique de otro modo. En una modalidad, los compuestos se presentan en la célula o en el cuerpo del individuo al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico terapéutico al mismo tiempo. En una modalidad, los compuestos terapéuticos están en la misma composición o forma de dosificación unitaria. En otras modalidades, los compuestos terapéuticos están en composiciones o formas farmacéuticas unitarias diferentes. En ciertas modalidades, se puede administrar un primer compuesto antes de (p. ej . , 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes) , prácticamente concomitante con, o después de (p. ej . , 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración de un segundo compuesto terapéutico.

B. Compuestos En una modalidad, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la fórmula. (I): (1), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste; o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste; en donde: (A) L es S(0)2; Ri es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5Re, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, o NR5S(0)2R6 cada vez qua aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) o alquinilo de (C2-C8) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, 0R5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (C1-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-Ce) , halógeno, ciano, -OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C (O) R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5 SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, alquilo de (d-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo .de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros); en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R5, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; Y el heteroalquilo, cicloalquilo,, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, CR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R5, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; R3 es hidrógeno o R2; R4 es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, 0R5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5/ S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, opcionalmente sustituido arilo (6 a 10 miembros), opcionalmente sustituido heteroarilo de (5 a 10 miembros) , o heterociclilo opcionalmente sustituido de (3 a 10 miembros); y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-Cs) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-Ci2) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros) , o heterociclilo de (3 a 7 miembros) ; o R5 y R6 juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros; o (B) L es C (0) ; Ri es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, o NR5S(0)2R6; cada vez que aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) , o alquinilo de (C2-C8) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R5, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, 0C(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5 S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, alquilo de (d-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (03-08) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros); en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-Cg) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 S(0)2NR5R6 o NR5S (O) 2R6; R3 es hidrógeno o R2; R es en donde (i) cada X es independientemente N o CH; y R7 y Re son cada uno independientemente halógeno o CF3; (ii) R9 es cloro o CF3; Ri0 es flúor, cloro o CF3; y Rn es hidrógeno, flúor, cloro, CF3 o alquilo de (C1-C4) ; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-Ci2) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros), o heterociclilo de (3 a 7 miembros); o R5 y Re juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros; y (i) cuando R7 y Rg ambos son CF3 y X es CH, Ri no es 3, -diclorofenilo o 3, 5-diclorofenilo; y (ii) cuando Rg y Rio ambos son CF3 y R es hidrógeno, Ri no es 3, 4-diclorofenilo o 3, 5-diclorofenilo .

En una modalidad, en la presente se proporciona un compuesto de la fórmula (I) : o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste; o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste; en donde: (A) L es S (O) 2; Ri es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; cada vez que aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) o alquinilo de (C2-C8) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C (0) R6, NR5R5, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3~C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros); en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C3) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C (O) R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0).R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R5, NR5S(0)2R5, alquilo de (Ci-C8), alquenilo de (C2-C3) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6r NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; y el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (02-06) , halógeno, ciano, 0R5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (0) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R5; R3 es hidrógeno o R2; R4 es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, 0R5, 0C(0)R5, C(0)Rs, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R5, OS (0) R5, SR5, S (0) R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, arilo de (6 a 10 miembros) opcionalmente sustituido, heteroarilo de (5 a 10 miembros) opcionalmente sustituido o heterociclilo de (3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido; y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-Cs) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-Ci2) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros), o heterociclilo de (3 a 7 miembros); o R5 y R6 juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros; o (B) L es C (0) ; Ri es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, OR5, OC(0)Rs, C (0) R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S (0) R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; cada vez que aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-Cs) , alquinilo de (C2-C8) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, 0R5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5Rs, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Ci-Cs) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros); en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-Cg) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, ,C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, alquilo de (Ci-C8), alquenilo de (C2-Cg) , alquinilo de (C2-Cs) , heteroalquilo de (Ci-Cs) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; y el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci~C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; R3 es hidrógeno o R2; · R4 es en donde cada X es independientemente N o CH; y R7 y R8 son cada uno independientemente halógeno o CF3; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-Ci2) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros) , o heterociclilo de (3 a 7 miembros); o R5 y R6 juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros; y cuando R7 y Rs ambos son CF3, Ri no es 3,4-diclorofenilo o 3 , 5-diclorofenilo .

En una modalidad, en la presente se proporciona un compuesto de la fórmula (II) : o- un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste; o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste; en donde: Ri es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; cada vez que aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-Cs) , alquenilo de (C2-C8) o alquinilo de (C2-Cg) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R5, .NR5C(0)R6, NR5R5, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros); en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de {C2- e) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C (O) R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, alquilo de (d-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-Cs) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; y el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (0) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; R3 es hidrógeno o R2; R4 es fenilo o heteroarilo de (5' a 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, OR5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, arilo de (6 a 10 miembros) opcionalmente sustituido, heteroarilo de (5 a 10 miembros) opcionalmente sustituido o heterociclilo de (3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido; y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-Cs) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-Cg) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-Ci2) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros) , o heterociclilo de (3 a 7 miembros); o R5 y R6 juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros.

En una modalidad, en la presente se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste; o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste; en donde : Ri es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, OR5, OC(0)Rs, C(0)Rs, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (0) R5, SR5, S (0) R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; cada vez que aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno', ciano, 0R5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Ci~C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros); en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C (O) R6, NR5R6, OS (0) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo. de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros); en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5/ C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R5; y el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-Cs) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR6R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5-, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; R3 es hidrógeno o R2; R4 es < en donde cada X es independientemente N o CH; y R7 y R8 son cada uno independientemente halógeno o CF3; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-C12) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros), o heterocxclilo de (3 a 7 miembros) ; o R5 y R6 juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros .

En una modalidad, en la presente se proporciona un compuesto de la fórmula (III): ÍUI), o un enantiómero, una mezcla de- enantiómeros, o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste; o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste; en donde Ri es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, OR5, OC(0) R5, C(0) R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0) R6, NR5R6, OS(0) R5, SR5, S(0) R5, S(0) 2R5, S(0) 2NR5R6 o NR5S(0) 2R6; cada vez que aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido .con uno o más halógeno, ciano, ÓR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5Re, NR5C (O) R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de ( C3-C8) , arilo de ( 6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros); en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci~Ce) , alquenilo de (C2-Cg) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C'(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R5, NR5C (O) R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2RS, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci~C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; y el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6 R3 es hidrógeno o R2; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-Ce) , alquinilo de (C2-Cs) , heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-C12) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros) , o heterociclilo de (3 a 7 miembros) ; o R5 y R6 juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros; R7 y RQ son cada uno independientemente halógeno o CF3; cada X es independientemente N o CH; y cuando R7 y R8 ambos son CF3 y X es CH, Ri no es 3 , 4 -diclorofenilo o 3, 5-diclorofenilo .

En una modalidad, en la presente se proporciona un compuesto de la fórmula (IV) : (IV) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste; o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste; en donde Rx es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; cada vez que aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (0) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5/ S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Cx-Ca), cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, 0R5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, alquilo de (Ci-C8), alquenilo de (C2-Cg) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-Cg) , cicloalquilo de (03-08) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R5; y el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C (O) R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R5; R3 es hidrógeno o R2; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci~C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-C12) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros) , o heterociclilo de (3 a 7 miembros) ; o R5 y R¾ juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros; Rg es cloro o CF3; Rio es flúor, cloro o CF3; Rn es hidrógeno, flúor, cloro, CF3 o alquilo de (C1-C4) ; y cuando Rg y Rio ambos son CF3 y Rn es hidrógeno, Ri no es 3 , 4-diclorofenilo o 3,5- diclorofenilo.

En una modalidad, en la presente se proporciona un compuesto de la fórmula (V) : (V), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste; o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste; en donde cada vez que aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2~C8) , alquinilo de (C2-C8) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros ) , heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halóqeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6/ NR5C (O) R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C (O) R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, alquilo de (d-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; y el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C (0) R6, NR5R6, OS (0) R5, SR5, S(0)R5 S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; R3 es hidrógeno o R2; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-Cg) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-C12) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros) , o heterociclilo de (3 a 7 miembros) ; o R5 y R6 juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros; R9 es cloro o CF3; Rio es flúor, cloro o CF3; R11 es hidrógeno, flúor, cloro, CF3 o alquilo de (Ci-C4) ; R12 es flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxilo, o metoxilo, n es 0, l o 2; y cuando Rg y Rio ambos son CF3, Rn es hidrógeno, y n es 2; entonces Ri2 no es cloro.

En una modalidad, cuando R9 y Rio ambos son CF3 y Rn es hidrógeno y n es 2, entonces Ri2 no es cloro.

En una modalidad, cuando R9 y Ri0 ambos son CF3 y R es hidrógeno, entonces Ri2 no es cloro.

En una modalidad, Rg Rio ambos son CF3, Rn es hidrógeno, Ri2 es cloro, y n es 1.

En una modalidad, Ri2 es flúor, bromo, metilo, hidroxilo o metoxilo.

En una modalidad, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En una modalidad, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6.

En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres halógeno, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6.

En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)Rs, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5/ S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6- En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres flúor, cloro, bromo, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno o más flúor, bromo, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres flúor, bromo, ciano, R2, 0R5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5RS, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6.

En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno o más ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, o NR5S(0)2R6. En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres ciano, R2, 0R5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, o NR5S(0)2R6.

En una modalidad, Rx es heteroarilo de (5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R5, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En una modalidad, Ri es heteroarilo (5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, ciano, R2 OR5, OC(0)R5, C(0)Rs, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S (0) 2NR5R6 o NR5S (0) 2 e- En una modalidad, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alquilo de (d-C6) , 0-alquilo de (C!-C6) u O-cicloalquilo de (C3-C6) . En una modalidad, Rx es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, hidroxilo, alquilo de (Ci-C6) , 0-alquilo de (C1-C6) u O-cicloalquilo de (C3-C6) . En una modalidad, Rx es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , 0-alquilo de (C1-C4) , u 0-cicloalquilo de (C3-C4) . En una modalidad, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , O-alquilo de (C1-C4) , u 0-cicloalquilo de (C3-C4) . En modalidades particulares, Rx es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo. En modalidades particulares, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo.

En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alquilo de (C1-C6) , O-alquilo de (Ci-C6) u O-cicloalquilo de (C3-C6) . En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres halógeno, hidroxilo, alquilo de (Ci-C6) , O-alquilo de (Ci-C6) u O-cicloalquilo de (C3-C6) . En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , 0-alquilo de (C1-C4) , u O-cicloalquilo de (C3-C4) . En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres halógeno, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , O-alquilo de (C1-C4) , u 0-cicloalquilo de (C3-C4) . En modalidades particulares, Ri es fenilo sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo. En modalidades particulares, Ri es fenilo sustituido con uno a tres flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo.

En una modalidad, Rx es fenilo sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo de (??-?ß) , 0-alquilo de (Ci-C6) u 0-cicloalquilo de (C3-C6) . En una modalidad, Rx es fenilo sustituido con uno o más flúor, bromo, hidroxilo, alquilo de .(Ci-C6) , O-alquilo de (Ci-Cg) u O-cicloalquilo de (03-0ß) . En una modalidad, Rx es fenilo sustituido con uno a tres flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo de (Ci-C6) , O-alquilo de (Ci-C6) u 0-cicloalquilo de (03-06) . En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres flúor, bromo, hidroxilo, alquilo de (Ci-C6) , O-alquilo de (Ci-C6) u 0-cicloalquilo de (C3-C6) . En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , O-alquilo de (C1-C4) , u 0-cicloalquilo de (C3-C4) . En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno o más flúor, bromo, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , O-alquilo de (C1-C4) , u 0-cicloalquilo de (C3-C4) · En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , O-alquilo de (C1-C4) , u 0-cicloalquilo de (C3-C4) . En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres flúor, bromo, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , O-alquilo de (C1-C4) , u 0-cicloalquilo de (C3-C4) . En modalidades particulares, Ri es fenilo sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo. En modalidades particulares, Ri es fenilo sustituido con uno o más flúor, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo. En modalidades particulares, Ri es fenilo sustituido con uno a tres flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo. En modalidades particulares, Ri es fenilo sustituido con uno a tres flúor, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo .

En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno o más hidroxilo alquilo de (??-?ß) , O-alquilo de (C1-C6) u O-cicloalquilo de (C3-C6) . En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres hidroxilo, alquilo de (Ci-C6) , O-alquilo de (CI-CÉ) U O-cicloalquilo de (C3-C6) . En una modalidad, Rx es fenilo sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , O-alquilo de (C1-C4) , u O-cicloalquilo de (C3-C ) . En una modalidad, Ri es fenilo sustituido con uno a tres hidroxilo, (alquilo de (C1-C4) , O-alquilo de (C1-C4) , u 0-cicloalquilo de (C3-C4) . En modalidades especificas, R\ es fenilo sustituido con uno o más hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo. En modalidades especificas, Ri es fenilo sustituido con uno a tres hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo.

En una modalidad, Ri es heteroarilo (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alquilo de (d-C6) , O-alquilo de (Ci-C6) u 0-cicloalquilo de (C3-C6) . En una modalidad, Ri es heteroarilo (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, hidroxilo, alquilo de (??-?ß) , 0-alquilo de (Ci-C6) u 0-cicloalquilo de (C3-C6) . En una modalidad, Ri es heteroarilo (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , 0-alquilo de (C1-C4) , u O-cicloalquilo de (C3-C4) . En una modalidad, Ri es heteroarilo (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , 0-alquilo de (C1-C4) , u 0-cicloalquilo de (C3-C4) . En modalidades especificas, Ri es heteroarilo (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo. En modalidades especificas, Ri es heteroarilo (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo o isobutoxilo.

En una modalidad, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxilo o metoxilo. En una modalidad, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxilo y metoxilo. En modalidades especificas, Ri es fenilo. En modalidades especificas, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro o bromo. En modalidades especificas, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo o metoxilo. En modalidades especificas, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro o bromo en la posición 4. En modalidades especificas, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con flúor, cloro, bromo o metoxilo en la posición 4.

En una modalidad, R2 es alquilo de (Ci-C8) opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de (Ci-Cg) opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de (Ci-C8) opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de (??-?e) opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno o más heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de ( i- e) opcionalmente sustituido con uno o más heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de (Ci-Ca) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno. En una modalidad, R2 es alquilo de (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno. En una modalidad, R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno. En una modalidad, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En una modalidad, R2 es CH3 o CF3. En una modalidad, R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor o fenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es (i) alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o (ii) bencilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de ( C 1-C4) o bencilo.

En modalidades especificas, R2 es metilo. En modalidades especificas, R2 es trifluorometilo . En modalidades especificas, R2 es metilo o trifluorometilo .

En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (Ci-Ca) opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (C1-C5) opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (Ci-C8) opcionalmente sustituido con uno o más heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno o más heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (Ci-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno. En una modalidad, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En una modalidad, R3 es hidrógeno, alquilo de (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o cicloalquilo de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno. En una modalidad, R3 es hidrógeno, alquilo de (??-?ß) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o cicloalquilo de (C3-C6) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno. En una modalidad, R3 es hidrógeno, alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o cicloalquilo de (C3-C4) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno. En una modalidad, el alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En una modalidad, R3 es hidrógeno, CH3 o CF3. En una modalidad, R3 es hidrógeno o alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor o opcionalmente sustituido con fenilo. En una modalidad, R3 es hidrógeno, alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o bencilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es hidrógeno, alquilo de (C1-C4) o bencilo .

En modalidades especificas, R3 es hidrógeno.

En una modalidad, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno o CF3. En una modalidad, R4 es fenilo sustituido con uno o más halógeno o CF3. En una modalidad, R4 es fenilo sustituido independientemente en la posición 3 y 5 con halógeno o CF3.

En una modalidad, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más cloro o CF3. En una modalidad, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, cloro o CF3. En una modalidad, R4 es fenilo sustituido con uno o más cloro o CF3. En una modalidad, R4 es fenilo sustituido con uno o más flúor, cloro o CF3. En una modalidad, R4 es fenilo sustituido independientemente en la posición 3 y 5 con cloro o CF3. En una modalidad, R4 es fenilo sustituido independientemente en la posición 3 y 5 con flúor, cloro o CF3.

En modalidades especificas, R4 es: En modalidades específicas, En modalidades especificas, R4 es: en donde R9 es hidrógeno, cloro o CF3, Rio es hidrógeno, flúor, cloro o CF3, y R es hidrógeno, flúor, cloro, CF3 o alquilo de (C1-C4) . En una modalidad, R9 es hidrógeno, cloro o CF3, Rio es flúor, cloro o CF3, y R es hidrógeno, flúor, cloro, CF3 o alquilo de (C1-C4) . En una modalidad, R9 es cloro o CF3, Rio es flúor, cloro o CF3, y Rn es hidrógeno, flúor, cloro, CF3 o alquilo de (C1-C4) .

En modalidades específicas, R4 es: En una modalidad, R4 es heteroarilo de (5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno o CF3. En una modalidad, R4 es heteroarilo de (5 a 6 miembros) sustituido con uno o más halógeno o CF3. En una modalidad, R4 es heteroarilo de (5 a 6 miembros) sustituido independientemente en la posición 3 y 5 con halógeno o CF3.

En una modalidad, R4 es heteroarilo de (5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más cloro o CF3. En una modalidad, R4 es heteroarilo de (5 a 6 miembros) sustituido con uno o más cloro o CF3. En una modalidad, R es heteroarilo de (5 a 6 miembros) sustituido independientemente en la posición 3 y 5 con cloro o CF3.

En modalidades específicas, R4 es: En una modalidad, R7 y R8 son cada uno independientemente flúor, cloro o trifluorometilo .

En una modalidad, cada vez que aparece X es CH.

En una modalidad, Rg y Rio son cada uno independientemente flúor, cloro o trifluorometilo .

En una modalidad, Rn es H.

En una modalidad, R12 es flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, metilo o metoxilo. En una modalidad, R12 es flúor, bromo, ciano, hidroxilo, metilo o metoxilo. En una modalidad, R12 es flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, o metoxilo. En una modalidad, R12 es flúor, bromo, hidroxilo, metilo o metoxilo.

En una modalidad, n es 0 o 1.

En una modalidad, cuando R4 es: Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, bromo, yodo, ciano, R2, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R5. En algunas modalidades, Rx es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, R2, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En algunas modalidades, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, bromo, ciano, R2, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 O NR5S(0)2R6. En algunas modalidades, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, ciano, R2, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R5, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En algunas modalidades, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más ciano, R2, 0R5/ 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6.

En una modalidad, cuando R4 es: Ri es fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo o 4-bromofenilo; y R2 es alguilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En una modalidad, Ri es fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo o 4-metoxilfenilo; y R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En algunas modalidades, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor y bromo, y R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En algunas modalidades, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, bromo o metoxilo, y R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En algunas modalidades, Ri es fenilo, y R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor.

En una modalidad, cuando R4 es: Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, bromo, yodo, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En algunas modalidades, x es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, R2, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S (O) R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En algunas modalidades, Rj. es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, bromo, ciano, R2, 0R5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S (O) R5, S (O) 2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En algunas modalidades, Rx es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, ciano, R2, 0R5, OC(0)R5, C(0) 5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6. En algunas modalidades, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más ciano, R2, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R5, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 O NR5S(0)2R6.

En una modalidad, cuando R4 es: Ri es fenilo, 4-fluorofenilo, 4 -clorofenilo o 4-bromofenilo ; y R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En una modalidad, Ri es fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo o 4-metoxilfenilo; y R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En algunas modalidades, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor y bromo, y R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En algunas modalidades, Rx es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor, bromo o metoxilo, y R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En algunas modalidades, Ri es fenilo, y R2 es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más flúor.

En una modalidad, los ejemplos específicos del compuesto de fórmula (I), (III), (IV) o (V) incluyen, más no se limitan a, los siguientes: En una modalidad, cuando R4 es 3,5- di (trifluorometil ) -fenilo, Ri no es diclorofenilo . En una modalidad, cuando R4 es 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, Ri no es dihalofenilo . En una modalidad, cuando R es 3,5- di (trifluorometil) -fenilo, Ri no es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más cloro. En una modalidad, cuando R4 es 3, 5-di (trifluorometil ) -fenilo, Ri no es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno.

Debe señalarse que si existe una diferencia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, la estructura representada debe ser considerada de mayor peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una parte de una estructura no está indicada con, por ejemplo, en negritas o líneas punteadas, la estructura o parte de la estructura debe ser interpretada comprendiendo todos los estereoisómeros de ésta. Cuando el compuesto que se proporciona en la presente contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto puede existir como uno o una mezcla de isómeros geométricos cis/trans (o Z/E) . Donde los isómeros estructurales son interconvertibles, el compuesto puede existir como un solo tautómero o una mezcla de tautómeros. Este puede tomar la forma de tautomerismo de protones en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima; o el denominado tautomerismo de valencia en el compuesto que contiene una porción aromática. Por tanto un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomerismo.

Los compuestos que se proporcionan en la presente pueden ser enantioméricamente puros, como puede ser un solo enantiómero o un solo diasterómero, o pueden ser mezclas estereoisoméricas, como puede ser una mezcla de enantiómeros , p. ej . , una mezcla racémica de dos enantiómeros ; o una mezcla de dos o más diasterómeros . En algunos casos, para compuestos que sufren epimerización in vivo, un experto en la técnica se dará cuenta que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente a la administración del compuesto en su forma (S). Las técnicas tradicionales para la preparación/separación de enantiómeros individuales incluye la síntesis a partir de un precursor ópticamente puro, la síntesis asimétrica a partir de materiales de inicio aquirales, o la resolución de una mezcla enantiomérica, por ejemplo, por cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sales diasteroméricas o derivación en productos de la adición diasteroméricos seguidos por la separación.

Cuando el compuesto que se proporciona en la presente contiene una porción ácida o básica, también se puede proporcionar como una sal aceptada para uso farmacéutico (véase, p. ej . , Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use, Stahl and Wermut, ed.; Wiley- VCH and VHCA, Zurich, 2002).

Los ácidos apropiados para utilizarlos en la preparación de las sales aceptadas para uso farmacéutico pueden ser, más no se limitan a, ácido acético, ácido 2 , 2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adipico ácido alginico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido bórico, ácido (+) -canfórico, ácido canforsulfónico, ácido ( + ) - (1S) -canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexansulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 , 2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hippúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+) -L-láctico, ácido (+) -DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maléico, ácido (-) -L-málico, ácido malónico, ácido (+ ) -DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 , 5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotinico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+) -L-tartárico, ácido tiocianico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.

Las bases apropiadas para utilizarlas en la preparación de las sales aceptadas para uso farmacéutico, pueden ser, más no se limitan a, bases inorgánicas, como puede ser hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, como pueden ser aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, alifáticas o aromáticas, que incluyen L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2- (dietilamino) -etanol , etanolamina, etilamina, etilendiamina , isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, lH-imidazol, L-lisina, morfolina, 4- (2-hidroxietil) -morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1- (2-hidroxietil ) -pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina , 2-amino-2- (hidroximetil ) -1, 3-propanodiol y trometamina .

En ciertas modalidades, los compuestos que se proporcionan en la presente son sales aceptadas para uso farmacológico de los compuestos con uno o más de los siguientes: ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, metansulfónico e isoetónico; o con uno o más de carbonato de potasio, hidróxido de sodio o potasio, amoniaco, trietilamina y trietanolamina .

El compuesto que se proporciona en la presente también se puede ofrecer como un profármaco el cual es un derivado funcional del compuesto, por ejemplo, de la Fórmula I y se convierte fácilmente en el compuesto precursor in vivo. Muchas veces los profármacos son útiles porque, en algunos casos, estos se pueden administrar más fácilmente que el compuesto precursor. Estos pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administración oral, mientras que el compuesto precursor no lo es. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas respecto al compuesto precursor. Un profármaco puede convertirse en el fármaco precursor por diversos mecanismos, como pueden ser los procesos enzimáticos y la hidrólisis metabólica. Véase, p. ej . , Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in Design of Biopharmaceut ical Properties trough Prodrugs and Analogs, Roche ed. , AFA Acad. Pharm. Sci. 1977; Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, Roche ed. , AFA Acad. Pharm. Sci. 1987; Design of Prodrugs, Bundgaard, Elsevier, 1985; ang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Amidon et al., ed. , Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet . 1990, 15, 143-53; Balimane & Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol . 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875- 877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs ¦ Analogs, 1977, 409-421; Natwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Takker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Todia 1997, 2, 148-155; iebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; and Waller et al, Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.

C. Métodos de síntesis Los esquemas siguientes proporcionan métodos sintéticos ejemplares para la preparación de los compuestos que se proporcionan en la presente. Una persona con habilidades ordinarias en la técnica comprenderá que pueden emplearse métodos semejantes para preparar los compuestos que se proporcionan en la presente. En otras palabras, una persona con habilidades ordinarias en la técnica se dará cuenta que para preparar una modalidad deseada es posible emplear los ajustes apropiados para los reactivos, grupos protectores, condiciones de reacción y secuencias de reacción. La reacción puede ser escalada hacia arriba o hacia abajo para adecuarse a la cantidad del material que se va a preparar. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente pueden ser preparados mediante los procedimientos y las técnicas semejantes a las descritas en los Ejemplos. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente pueden prepararse por procedimientos y técnicas conocidas en la materia por copulación de cloruros de sulfonilo y cloruros ácidos con aminas. En una modalidad, los cloruros de sulfonilo o cloruros ácidos se preparan por procedimientos y técnicas conocidas en la materia. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente pueden prepararse por procedimientos y técnicas conocidos en la materia copulando cloruros ácidos con aminas. En una modalidad, los cloruros ácidos se preparan por procedimientos y técnicas conocidas en la materia, por ejemplo, a partir del ácido carboxilico correspondiente. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente pueden ser preparados por procedimientos y técnicas conocidos en la materia copulando el ácido carboxilico con aminas, p. ej . , en presencia de un reactivo copulador apropiado.

En una modalidad, el material de inicio que se utiliza para preparar los compuestos que se proporcionan en la presente se puede obtener de una fuente comercial. En una modalidad, el material de inicio que se utiliza para preparar los compuestos que se proporcionan en la presente puede prepararse siguiendo los procedimientos o condiciones conocidas en la técnica.

En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente pueden ser preparados siguiendo el Esquema 1 y 2. En una modalidad, los compuestos se preparan adicionando un exceso del cloruro de sulfonilo o cloruro ácido respectivo a una solución de una amina apropiada y una base, como puede ser, p. ej . , N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente, como puede ser, p. ej . , diclorometano . En una modalidad, después la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción, la cual se supervisa por, p. ej . , cromatografía en capa fina. En una modalidad, la reacción sufre un lavado acuoso con HC1 diluido, seguido por solución acuosa diluida de NaHC03 y salmuera. En una modalidad, después del tratamiento acuoso la mezcla de reacción se seca sobre MgS04 y se concentra. En una modalidad, el compuesto puede además ser purificado por cromatografía en columna o pasándolo a través de un cojín de gel de sílice utilizando un eluyente, como puede ser acetato de etilo/hexanos . En una modalidad, el compuesto se analiza por LCMS (Cromatografía líquida espectrometría de masa) . En una modalidad, el compuesto se analiza por 1H NMR (Resonancia magnética nuclear de protones) .

En una modalidad, un compuesto de fórmula (II) puede ser preparado siguiendo el Esquema 1, en donde los productos intermedios II-A y II-B pueden obtenerse a partir de una fuente comercial o prepararse siguiendo los procedimientos conocidos en la materia. Los radicales Ri, R2, R3 y R4 son como se define en otra parte de la presente. En una modalidad, la base que se utiliza en la reacción del Esquema 1 es trietilamina o diisopropiletilamina . En una modalidad, la reacción del Esquema 1 se lleva a cabo en un disolvente aprótico. En una modalidad, la reacción del Esquema 1 se lleva a cabo en diclorometano .

En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente pueden prepararse por los procedimientos y técnicas descritas en los Ejemplos, así como las técnicas conocidas de la síntesis orgánica para la copulación de cloruros de sulfonilo y aminas.

Esquema 1 En una modalidad, un compuesto de fórmula (III) puede prepararse siguiendo el Esquema 2, en donde los productos intermedios III-A y III-B pueden obtenerse a partir de una fuente comercial o prepararse siguiendo los procedimientos conocidos en la materia. En una modalidad, el producto intermedio III-A es un ácido, un anhídrido ácido o un cloruro ácido. En una modalidad, Z es cloro. En una modalidad, Z es OH. En una modalidad, Z es -0-acilo, en donde III-A es un anhídrido ácido. Los radicales Ri, R2, R3, R7 Re y X son como se define en otra parte de la presente. En una modalidad, la reacción del Esquema 2 se lleva a cabo en un disolvente aprótico. En una modalidad, la reacción del Esquema 2 se lleva a cabo a temperatura elevada. En una modalidad, la reacción del Esquema 2 se lleva a cabo a temperatura ambiente. En una modalidad, la reacción del Esquema 2 se lleva a cabo en presencia de uno o más reactivos copuladores amida conocidos en la técnica, como puede ser, p. ej . , HOBt o EDC1. En una modalidad, la reacción del Esquema 2 se lleva a cabo en presencia de un catalizador conocido en la materia para facilitar la reacción de copulación de la amida, como puede ser, p. ej . , DMAP. En una modalidad, la reacción del Esquema 2 se lleva a cabo en presencia de una base, como puede ser, p. ej . , trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente, como puede ser, diclorometano .

Esquema 2 En una modalidad, un compuesto de fórmula (IV) puede prepararse siguiendo el Esquema 3, en donde los productos intermedios IV-A y IV-B pueden obtenerse a partir de una fuente comercial o prepararse siguiendo los procedimientos conocidos en la materia. En una modalidad, el producto intermedio III-A es un ácido, un anhídrido ácido o un cloruro ácido. En una modalidad, Z es cloro. En una modalidad, Z es OH. En una modalidad, Z es -0-acilo, en donde IV-A es un anhídrido ácido. Los radicales Ri, R2, R3, R9, Rio y R11 son como se define en otra parte de la presente. En una modalidad, la reacción del Esquema 3 se lleva a cabo en un disolvente aprótico. En una modalidad, la reacción del Esquema 3 se lleva a cabo a temperatura elevada. En una modalidad, la reacción del Esquema 3 se lleva a cabo a temperatura ambiente. En una modalidad, la reacción del Esquema 3 se lleva a cabo en presencia de uno o más reactivos copuladores amida conocidos en la técnica, como puede ser, p. ej . , HOBt o EDC1. En una modalidad, la reacción del Esquema 3 se lleva a cabo en presencia de un catalizador conocido en la materia para facilitar la reacción de copulación de la amida, como puede ser, p. ej . , DMAP . En una modalidad, la reacción del Esquema 3 se lleva a cabo en presencia de una base, como puede ser, p. ej . , trietilamina o diisopropiletilamina .

En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente se pueden preparar por los procedimientos y técnicas descritos en los Ejemplos, así como las técnicas conocidas de la síntesis orgánica para la reacción de copulación de cloruros ácidos y aminas.

En una modalidad, R3 es hidrógeno en el Esquema 1, Esquema 2 y el Esquema 3.

Esquema 4 En una modalidad, un compuesto de fórmula (II), (III) o (IV) se puede preparar siguiendo el Esquema 4, en donde los radicales Ri, R2, R , R , Re, R9, Rio, R11 y X son como se define en otra parte de la presente, R3 es un alquilo opcionalmente sustituido, y Y es cloro, bromo o yodo. En una modalidad, los productos intermedios II-C, III-C y IV-C pueden prepararse siguiendo los procedimientos y las condiciones que se proporcionan en los Esquemas 1-3. En una modalidad, la reacción de alquilacion puede llevarse a cabo utilizando un reactivo alquilante, como puede ser yodoalcano o bromoalcano (p. ej . , yodometano o bromuro de bencilo) , y una base, como puede ser carbonato de potasio, en un disolvente, como puede ser dimetilformamida, a temperatura ambiente o elevada. En una modalidad, la mezcla de reacción se agita hasta que se completa la reacción, tal y como se puede vigilar por cromatografía en capa fina. En una modalidad, la mezcla de reacción se concentra, se recoge en diclorometano y la solución de diclorometano sufre un tratamiento acuoso, lavando con HC1 diluido, seguido por NaHC03 diluido y salmuera. En una modalidad, después del tratamiento acuoso, la mezcla de reacción se seca sobre MgS04 y se concentra. En una modalidad, el compuesto puede ser purificado por cromatografía en columna o se puede pasar a través de una almohadilla de gel de sílice utilizando un eluyente, como puede ser acetato de etilo/hexanos . En una modalidad, el compuesto se analiza por LCMS. En una modalidad, el compuesto se analiza por 1H NMR .

D. Composiciones farmacéuticas En una modalidad, en la presente se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en otra parte de la presente, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, y al menos un excipiente, adyuvante, portador, solución amortiguadora o estabilizador aceptado para uso farmacéutico .

En una modalidad, el excipiente, adyuvante, portador, solución amortiguadora o estabilizador aceptado para uso farmacéutico es no tóxico y no interfiere con la eficacia del ingrediente activo. El tipo preciso del portador u otro material dependerá de la vía de administración, la cual puede ser oral o por inyección, como puede ser inyección cutánea, subcutánea o intravenosa .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para administración oral, la cual contiene un compuesto proporcionado en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, y uno o más excipientes o portadores aceptados para uso farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente que están formuladas para administración oral pueden ser en forma de tableta, cápsula, polvo o liquido. Una tableta puede contener un portador o un adyuvante sólido. Las composiciones farmacéuticas liquidas por lo regular contienen un portador liquido como agua, petróleo [sic] , aceites animales o vegetales o aceite mineral o aceite sintético. Se puede incluir solución salina fisiológica, solución de dextrosa u otro sacárido, o glicoles como etilen glicol, propilen glicol, o polietilen glicol. Una cápsula puede contener un portador sólido como gelatina.

En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para administración parenteral, y uno o más excipientes o portadores aceptados para uso farmacéutico. Donde las composiciones farmacéuticas se pueden formular para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, el ingrediente activo estará en forma de una solución acuosa aceptable para uso parenteral, la cual estará libre de pirógenos y tendrá un pH, isotonicidad y estabilidad apropiados. Quienes cuenten con las habilidades pertinentes en la técnica podrán preparar las soluciones apropiadas utilizando, por ejemplo, vehículos isotónicos, como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer o inyección de Ringer con lactato. Si es necesario se pueden incluir preservadores, estabilizadores, soluciones amortiguadores, antioxidante y/u otros aditivos.

En todavía otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para administración tópica la cual contiene un compuesto proporcionado en la presente y uno o más excipientes o portadores aceptados para uso farmacéutico.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas también pueden ser formuladas como formas farmacéuticas de liberación modificada que incluyen las formas farmacéuticas de liberación retardad, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y formas farmacéuticas de retención gástrica. Estas formas farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con los métodos y técnicas tradicionales conocidas para los expertos en la técnica (véase, p. ej . , Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2a Ed., Rathbone et al, eds . , arcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008).

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden ofrecer en una forma de dosificación unitaria o una forma de dosificación múltiple. Una forma de dosificación unitaria, como se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente pequeña apropiada para administrarla a un individuo humano y animal, y envasada en forma individual como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de un ingrediente (s) activo (s) suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los portadores o excipientes farmacéuticos requeridos. Los ejemplos de una forma de dosificación unitaria incluyen una ampolleta, jeringa y tableta y cápsula envasada en forma individual. Una forma de dosificación unitaria puede ser administrada en fracciones o múltiples de ésta. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas envasadas en un solo envase para que sean administradas en forma de dosificación unitaria, segregada. Los ejemplos de la forma de dosificación múltiple pueden ser un vial, una botella de tableta o cápsulas, o botella de pintas o galones.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar en una vez o múltiples veces en intervalos de tiempo. Se entenderá que la dosificación y duración precisa del tratamiento puede variar con la edad, peso y estado del paciente que se esté tratando y pueden ser determinadas en forma empírica utilizando protocolos analíticos conocidos o por la extrapolación a partir de una prueba in vivo o in vitro o datos diagnósticos. Además se entiende que para cualquier individuo particular, los esquemas de dosificación específicos deben ser ajustados con el tiempo de acuerdo con la necesidad particular y el criterio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las formulaciones.

En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente además contienen uno o más compuestos quimioterapéuticos como se define en la presente .

En todavía otra modalidad, en la presente se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, para fabricar un medicamento para el tratamiento de uno o más trastornos descritos en la presente. En ciertas modalidades, el medicamento está en forma de tableta, cápsula, polvo o liquido. En ciertas modalidades, el medicamento se formula como se describe en la presente. 1. Administración oral En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral se pueden proporcionar en formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o liquidas para administración oral. Cuando se utiliza en la presente, administración oral también incluye administración bucal, lingual y sublingual. Las formas farmacéuticas orales apropiadas pueden ser, más no se limitan a, tableta, fastmelts, tabletas masticables, cápsulas, pildoras, tiras, trociscos, grageas, pastillas, cachets, granulados o pellets, gomas de mascar medicadas, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, nebulizaciones orales, soluciones, emulsiones, suspensiones, obleas, sprinkles, elixires y jarabes. Además del (los) ingrediente ( s ) activo (s), las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes aceptados para uso farmacéutico que incluyen, más no se limitan a, aglutinantes, materiales de carga, diluyentes, desintegradores, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración del color, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes emulsificadores , agentes de suspensión y dispersión, preservadores, disolventes, líquidos no acuosos, ácidos orgánicos y fuentes de dióxido de carbono.

En una modalidad, los aglomerantes o granuladores imparten cohesión a una tableta para garantizar que la tableta permanezca intacta después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores apropiados pueden ser, más no se limitan a, almidones, como puede ser almidón de maíz, almidón de papa y almidón pre-gelatinizado (p. e . , STARCH 1500) ; gelatina; azúcares, como sacarosa, glucosa, dextrosa, melasas y lactosa; gomas naturales y sintéticas como acacia, ácido algínico, alginatos, extracto de Irish moss, goma de panwar, goma de ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol o zaragatona, carboximetilcelulosa , metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP) , Veegum, arabogalactano de alerce, tragacanto en polvo y goma de guar; celulosas, como etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropil metil celulosa (HPMC) ; celulosas microcristalinas como AVICEL-PH-101 , AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH 105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA) ; y mezclas de estos. Los materiales de carga apropiados, pueden ser más no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de estos. La cantidad de un aglutinante o material de carga en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente varían con el tipo de formulación, y la puede investigar fácilmente el experto en la técnica. El aglutinante o material de carga puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99% en peso en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, los diluyentes apropiados pueden ser, más no se limitan a, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Algunos diluyentes, como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden impartir propiedades a algunas tabletas comprimidas que permiten su desintegración en la boca por masticación. Tales tabletas comprimidas pueden utilizarse como tabletas masticables. La cantidad de un diluyente en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente varía con el tipo de formulación y pueden investigarla fácilmente los expertos en la técnica.

En una modalidad, los desintegradores apropiados pueden ser, más no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido alginico; gomas, como goma de guar y Veegum HV; pulpa cítrica; celulosas reticuladas como croscarmelosa; polímeros reticulados, como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina como glicolato de sodio almidón; potasio polacrilina; almidones como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de tapioca y almidón pre-gelatinizado; arcillas; alignas; y mezclas de estos. La cantidad de un desintegrante en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente varía con el tipo de formulación y pueden averiguarla fácilmente los expertos en la técnica. La cantidad de un desintegrante en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente varía con el tipo de formulación y pueden investigarla fácilmente los que cuenten con las habilidades ordinarias en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden contener desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15% o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% en peso de un desintegrante.

En una modalidad, los lubricantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, como behenato de glicerol y polietilen glicol (PEG); ácido esteárico; lauril sulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluido el aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; estearato de zinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, como puede ser AEROSIL® 200 ( .R. Grace Co . , Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co . de Boston, MA) ; y mezclas de estos.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden contener alrededor de 0.1 hasta alrededor de 5% en peso de un lubricante.

En una modalidad, los deslizantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) , y talco libre de asbestos. Los agentes colorantes apropiados pueden ser, más no se limitan a cualquiera de los colorantes aprobados, certificados por la FD&C, solubles en agua y colorantes aprobados por la FD&C insolubles en agua suspendidos sobre alúmina hidratada y lacas de color y mezclas de estos. Una laca de color es la combinación por adsorción de un colorante soluble en agua a un óxido hidratado de un metal pesado produciendo una forma insoluble del colorante. Los agentes saborizantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, saborizantes naturales extraídos de plantas como frutos y mezclas sintéticas de compuestos que produzcan una sensación agradable de sabor, como puede ser hierbabuena y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, como sacarina y aspartame. Los agentes emulsificadores apropiados pueden ser, más no se limitan a, gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y agentes tensoactivos como monooleato de sorbitan polioxietileno (TWEEN® 20), monooleato de sorbitan polioxietilenp 80 (TWEEN® 80), y oleato de trietanolamina . Los agentes de suspensión y dispersión apropiados pueden ser, más no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, acacia, carbometilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona . Los preservadores apropiados pueden ser, más no se limitan a, glicerina, metil y propilparabeno, ácibo benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, monoestearato de propilen glicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilen glicol y polioxietileno lauril éter. Los disolventes apropiados pueden ser, más no se limitan a, glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los líquidos no acuosos apropiados que se utilizan en las emulsiones pueden ser, más no se limitan a, aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos inorgánicos apropiados pueden ser, más no se limitan a, ácido cítrico y ácido tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono apropiadas pueden ser, más no se limitan a, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

Debe entenderse que múltiples portadores y excipientes pueden servir para diversas funciones, aún dentro de la misma formulación.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral se pueden proporcionar como tabletas comprimidas, triturados de tabletas, grageas masticables, tabletas de disolución rápida, tabletas con múltiples compresiones o tabletas de recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con azúcar o tabletas recubiertas con película. Las tabletas recubiertas con película entérica son tabletas comprimidas recubiertas con sustancias que resisten la acción del ácido estomacal pero se disuelven o desintegran en el intestino, protegiendo así los ingredientes activos contra el entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos pueden ser, más no se limitan a, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca con amoniaco y ftalatos acetato de celulosa. Las tabletas recubiertas con azúcar son tabletas comprimidas rodeadas por un recubrimiento de azúcar el cual puede ser benéfico para cubrir los sabores u olores no agradables y para proteger las tabletas contra la oxidación. Las tabletas recubiertas con película son tabletas comprimidas que se recubren con una capa delgada o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos peliculares pueden ser, más no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilen glicol 4000 y acetato ftalato de celulosa. El recubrimiento pelicular imparte las mismas características generales que los recubrimientos de azúcar. Las tabletas con múltiple compresión son tabletas comprimidas elaboradas mediante más de un ciclo de compresión, incluidas las tabletas estratificadas y las tabletas recubiertas por compresión o con recubrimiento seco.

En una modalidad, las formas farmacéuticas tabletas se pueden preparar a partir del ingrediente activo en forma de polvo, cristalina o granulada, solos o combinados con uno o más portadores o excipientes descritos en la presente, como pueden ser los aglutinantes, desintegradores, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles para la formación de tabletas y pastillas masticables .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral se pueden proporcionar como cápsulas blandas o duras, las cuales se pueden preparar a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como la cápsula con relleno seco (DFC), consiste en dos secciones, una que se desliza sobre la otra, conteniendo de este modo por completo el ingrediente activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es un recubrimiento blando, globular, como puede ser un recubrimiento de gelatina que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol semejante. Los recubrimientos de gelatina suave pueden contener un preservador para impedir el crecimiento de microorganismos. Los preservadores apropiados son aquellos que están descritos en la presente e incluyen metil y propil-parabenos y ácido sórbico. Las formas farmacéuticas liquidas, semisólidas y sólidas que se proporcionan en la presente pueden estar encapsuladas en una cápsula. Las formas farmacéuticas liquidas y semisólidas apropiadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos . Las cápsulas que contienen tales soluciones se pueden preparar como está descrito en las Patentes U.S. Nos. 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Las cápsulas también pueden ser recubiertas como es sabido para los expertos en la técnica con el fin de modificar o sostener la disolución del ingrediente activo.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral se pueden proporcionar en formas farmacéuticas liquidas y semisólidas, asi como en emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases en el cual un liquido se dispersa en forma de glóbulos pequeños a lo largo de otro líquido, la cual puede ser aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden contener un líquido o disolvente no acuoso aceptado para uso farmacéutico, agente emulsificador y preservador. Las suspensiones pueden contener agente suspensor aceptado para uso farmacéutico y preservador. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden contener un acetal aceptado para uso farmacéutico, como puede ser di (alquilo inferior ) acetal de un aldehido de alquilo inferior, p. e . , acetaldehído dietil acetal; y un solvente miscible en agua que tenga uno o más grupos hidroxilo como propilen glicol y etanol. Los elixires son soluciones hidroalcohólicas transparentes, endulzadas. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un preservador. Para una forma farmacéutica líquida, por ejemplo, una solución en un polietilen glicol se puede diluir con una cantidad suficiente de un portador líquido aceptado para uso farmacéutico, p. ej . , agua, para que sea medido convenientemente para su administración.

En una modalidad, otras formas farmacéuticas líquidas y semisólidas útiles pueden ser, más no se limitan a, aquellas que contienen el (los) ingrediente ( s ) activo (s) que se proporcionan en la presente, y un mono-o poli-alquilen glicol dialquilado, como puede ser, 1,2-dimetoximetane, diglima, triglima, tetraglima, polietilen glicol-350-dimetil éter, polietilen glicol-550-dimetil éter, polietilen glicol-750-dimetil éter, en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilen glicol. Estas formulaciones además pueden contener uno o más antioxidantes, como puede ser hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarinas , etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres y ditiocarbamatos .

En una modalidad, te composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral también se pueden proporcionar en formas de liposomas, micelas, microesferas y nanosistemas . Las formas de dosificación micelar se pueden preparar como está descrito en la Patente U.S. No. 6,350,458.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral se pueden proporcionar como gránulos y polvos no efervescentes o efervescentes que serán reconstituidos en una forma farmacéutica liquida. Los portadores y excipientes aceptados para uso farmacéutico que se utilizan en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los portadores y excipientes aceptados para uso farmacéutico que se utilizan en los gránulos o polvos efervescentes pueden tener ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.

En una modalidad, los agentes colorantes saborizantes pueden utilizarse en todas las forma farmacéuticas antes mencionadas.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral se pueden formular como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, como puede ser las formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. 2. Administración parenteral En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar por vía parenteral por inyección, infusión o implantación, para administración local o sistémica. La administración parenteral, como se utiliza en la presente, incluye la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal , intracraneal, intramuscular, intrasinovial , intravesical , y subcutánea .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración parenteral pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea apropiada para la administración parenteral, incluidas las soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas , nanosistemas y formas sólidas apropiadas para preparar soluciones o suspensiones en liquido antes de la inyección. Tales formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con los métodos tradicionales conocidos para los expertos en la técnica de la ciencia farmacéutica (véase, p. ej . , Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra) .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas destinadas para administración parenteral pueden contener uno o más portadores y excipientes aceptados para uso farmacéutico como pueden ser, más no se limitan a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o preservadores contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, mejoradores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsificadores, agentes acomplejantes, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores , lioprotectores , agentes espesantes, agentes ajustadores del pH y gases inertes.

En una modalidad, los vehículos acuosos apropiados pueden ser, más no se limitan a, agua, salina, salina fisiológica o salina amortiguada con fosfatos (PBS), inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de dextrosa y Ringer con lactato. Los vehículos no acuosos apropiados pueden ser, más no limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de hierbabuena, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soya hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles en agua apropiados pueden ser, más no se limitan a, etanol, 1 , 3-butanodiol , polietilen glicol liquido (p. e . , polietilen glicol 300 y polietilen glicol 400), propilen glicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido.

En una modalidad, los agentes antimicrobianos apropiados o preservadores pueden ser, más no se limitan a, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol , p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio (p. ej . , cloruro de bencetonio) , metil- y propil-parabenos y ácido sórbico. Los agentes isotónicos apropiados pueden ser, más no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Los agentes amortiguadores apropiados pueden ser, más no se limitan a, fosfato y citrato. Los antioxidantes apropiados son aquellos como se describen en la presente, e incluyen bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales apropiados pueden ser, más no se limitan a, clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión apropiados son aquellos como los descritos en la presente e incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona . Los agentes emulsificadores apropiados son aquellos descritos en la presente, incluidos el monolaurato de sorbitan polioxietileno, monooleato de sorbitan polioxietileno 80 y oleato de trietanolamina . Los agentes secuestrantes y quelantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, EDTA. Los agentes ajustadores del pH apropiados pueden ser, más no se limitan a, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes acomplejantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, ciclodextrinas , incluida -ciclodextrina , ß-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina , sulfobutiléter- -ciclodextrina y sulfobutiléter 7-ß-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) .

En una modalidad, cuando las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan para administración de dosis múltiples, las formulaciones parenterales de dosis múltiples pueden contener un agente antimicrobiano en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas . Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se sabe y practica en la técnica.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral se proporcionan como soluciones estériles listas para su uso. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles, secos, estériles, incluidos los polvos liofilizados y tabletas hipodérmicas que han de ser reconstituidos con un vehículo antes de su uso. En todavía otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para su uso. En todavía otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles, secos, estériles que han de ser reconstituidos con un vehículo antes de su uso. En todavía otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como emulsiones estériles listas para su uso .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración parenteral pueden ser formuladas como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada que incluye las formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración parenteral pueden formularse como una suspensión, un semisólido o líquido tixotrópico para la administración como un depósito implantado. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se dispersan en una matriz interna sólida, la cual está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en los fluidos corporales pero permite al ingrediente activo de las composiciones farmacéuticas difundirse a través de ésta.

En una modalidad, las matrices internas apropiadas pueden ser, más no se limitan a, polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de butilo, policloruro de vinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, politereftalato de etileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolimeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , copolimeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos como los hidrogeles de ésteres de ácido acrilico y metacrilico, colágeno, polialcohol vinílico reticulado, y poliacetato de vinilo reticulado, parcialmente hidrolizado.

En una modalidad, las membranas poliméricas externas apropiadas incluyen, más no se limitan a, polietileno, polipropileno, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/acrilato de etilo, copolimeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho neopreno, polietileno clorado, policloruro de vinilo, copolimeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero tereftalato de polietileno, butil caucho, cauchos de epiclorohidrina, copolimero de etileno/alcohol vinilico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinilico y copolimero de etileno/viniloxietanol . 3. Administración tópica En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser administradas por vía tópica a la piel, orificios o mucosa. La administración tópica, como se utiliza en la presente, incluye la administración (intra) dérmica, conjuntival, intracorneal , infraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria y rectal.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser formuladas en cualquier forma de dosificación que sea apropiada para la administración tópica para efecto local o sistémico, incluidas las emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, ungüentos, polvos finos, vendajes, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, aerosoles, supositorios, vendajes y parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente también puede contener liposomas, micelas, microesferas , nanosistemas y mezclas de éstos.

En una modalidad, los portadores y excipientes aceptados para uso farmacéutico apropiados para uso en formulaciones tópicas que se proporcionan en la presente incluyen, más no se limitan a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o preservadores contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, mejoradores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsificadores, agentes acomplejantes, agentes secuestrantes o quelantes, mejoradores de la penetración, crioprotectores , lioprotectores, agentes espesantes y gases inertes.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas también pueden ser administradas por vía tópica por electroporación, iontoforesis , fonoforesis, sonoforesis, o inyección con microaguja o sin aguja, como puede ser el sistema PO DERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) , y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR) .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser proporcionadas en formas de ungüentos, cremas y geles. Los vehículos para ungüento apropiados pueden ser vehículos oleaginosos o hidrocarburos, como manteca, manteca benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, petrolato blanco; vehículos emulsificables o para absorción, como petrolato hidrofílico, sulfato de hidroxiestearina, y lanolina anhidra; vehículos removibles con agua como puede ser el ungüento hidrofílico; vehículos para ungüentos solubles en agua, incluidos los polietilen glicoles de diferentes pesos moleculares; vehículos para emulsión, emulsiones agua en aceite (W/O) o emulsiones aceite en agua (0/W) , como alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico (véase, p. ej . , Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra) . Estos vehículos son emolientes, pero por lo regular requieren la adición de antioxidantes y preservadores.

En una modalidad, la base para crema apropiada puede ser aceite en agua o agua en aceite. Los vehículos para crema apropiados pueden ser lavables con agua y contener una fase oleosa, un emulsificador y una fase acuosa. La fase oleosa también se denomina la fase "interna", la cual generalmente está compuesta de petrolato y un alcohol graso como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa por lo regular, aunque no necesariamente, es mayor que la fase oleosa en cuanto al volumen, y por lo regular contiene un humectante. El emulsificador en una formulación en crema puede ser un agente tensoactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfotérico.

En una modalidad, los geles son sistemas semisólidos, tipo suspensión. Los geles de una sola fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas prácticamente de manera uniforme a lo largo del portador líquido. Los agentes gelificantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, polímeros reticulados de ácido acrílico, como pueden ser los carbómeros, carboxipolialquilenos y CARBOPOL®; polímeros hidrofílicos, como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y polialcohol vinílico; polímeros celulósicos, como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y metilcelulosa; gomas, como goma de tragacanto y xantana; alginato de sodio; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, es posible adicionar agentes dispersantes como alcohol o glicerina, o se puede dispersar el agente gelificante por trituración, mezclado mecánico y/o agitación .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar por via rectal, uretral, vaginal o perivaginal en las formas de supositorios, pesarios, bujías, emplastos o cataplasmas, pastas, polvos, vendajes, cremas, emplastos, contraceptivos, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, aerosoles o enemas. Estas formas farmacéuticas se pueden fabricar utilizando los procesos tradicionales como los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra .

En una modalidad, los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para la inserción en los orificios corporales, los cuales son sólidos a las temperaturas ordinarias pero se funden o ablandan a la temperatura corporal para liberar el (los) ingrediente ( s) activo (s) dentro de los orificios. Los portadores aceptados para uso farmacéutico que se utilizan en los supositorios rectales y vaginales tienen bases o vehículos, como puede ser agentes espesantes, los cuales producen un punto de fusión en la proximidad de la temperatura corporal cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente; y los antioxidantes descritos en la presente, incluido, bisulfito y metabisulfito de sodio. Los vehículos apropiados pueden ser, más no se limitan a, manteca de cacao (aceite de teobroma) , glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilen glicol), espermaceti, parafina, cera blanca y amarilla y las mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos e hidrogeles, como polialcohol vinílico, metacrilato de hidroxietilo y poliácido acrílico. También es posible utilizar combinaciones de . diversos vehículos. Los supositorios rectales y vaginales pueden prepararse por compresión o moldeado. El peso común de un supositorio rectal y vaginal es alrededor de 2 hasta aproximadamente En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar por vía oftálmica en las formas de soluciones, suspensiones, ungüentos, emulsiones, soluciones formadoras de gel, polvos para soluciones, geles, insertos oculares e implantes.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación a las vías respiratorias. Las composiciones farmacéuticas pueden ser provistas en forma de un aerosol o solución para administración utilizando un envase a presión, bomba, aspersor, atomizador, como puede ser un atomizador utilizando electrohidrodinámica para producir una neblina fina, o nebulizador, solo o en combinación con un propelente apropiado, como puede ser 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano . Las composiciones farmacéuticas también se pueden proporcionar como un polvo seco para insuflación, solo o en combinación con un portador inerte como lactosa o fosfolipidos ; y como gotas nasales. Para el uso intranasal, el polvo puede contener un agente bioadhesivo, incluida quitosana o ciclodextrina .

En una modalidad, las soluciones o suspensiones para utilizarlas en un envase a presión, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador pueden formularse para contener etanol, etanol acuoso o un agente alternativo apropiado para la dispersión, solubilización o liberación extendida del ingrediente activo que se proporciona en la presente; un propelente como disolvente; y/o un agente tensoactivo como trioleato de sorbitan, ácido oleico o un ácido oligoláctico .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden micronizar a un tamaño apropiado para la entrega por inhalación, como puede ser a aproximadamente 50 micrometros o menos, o aproximadamente 10 micrometros o menos. Las partículas de tales tamaños se pueden preparar utilizando un método de trituración conocido para los expertos en la técnica, como puede ser molienda por chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluido, procesamiento de fluidos en condiciones supercríticas para formar nanopartículas , homogeneización a alta presión o secado por aspersión.

En una modalidad, las cápsulas, ampollas o blísters y cartuchos que se utilizan en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla de polvos de las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente; una base de polvo apropiada como lactosa o. almidón; y un modificador del desempeño, como puede ser L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato. Otros excipientes o portadores apropiados pueden ser, más no se limitan a, dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración inhalada/intranasal además pueden contener un sabor apropiado, como mentol y levomentol; y/o edulcorantes como sacarina y sacarina sódica.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración tópica pueden formularse para que sean de liberación inmediata o liberación modificada, incluida la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada . 4. Liberación modificada En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden formularse como una forma de dosificación de liberación modificada. Cuando se utiliza en la presente, el término "liberación modificada" se refiere a una forma farmacéutica en la cual la liberación del (los) ingrediente ( s ) activo (s) es diferente de la que tiene una forma farmacéutica de liberación inmediata cuando se administra por la misma vía. Las formas farmacéuticas de liberación modificada pueden ser, más no se limitan a, formas farmacéuticas de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y formas farmacéuticas de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en las formas farmacéuticas de liberación modificada se pueden preparar utilizando diversos dispositivos y métodos de liberación modificada conocidos para los expertos en la técnica que pueden ser, más no se limitan a, dispositivos de liberación controlada de matriz, dispositivos de liberación controlada osmóticos, dispositivos de liberación controlada de multiparticulas, resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos multiestratificados , microesferas , liposomas y combinaciones de estos. La velocidad de liberación del (los) ingrediente ( s ) activo (s) también se puede modificar variando los tamaños de partícula y el polimorfismo del (los) ingrediente ( s ) activo (s).

Los ejemplos de liberación modificada pueden ser, más no se limitan a, los descritos en las Patentes U.S. Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4, 008, 719; 5, 674,533; 5, 059, 595; 5, 591,767; 5,120, 548; 5, 073, 543 5, 639, 476 5, 354, 556; 5, 639, 480; 5, 733, 566 5,739,108 5, 891, 474 5, 922, 356; 5, 972, 891; 5, 980, 945 5, 993, 855 6, 045, 830 6, 087, 324; 6, 113, 943; 6, 197, 350 6, 248, 363 6, 264, 970 6,267, 981; 6, 376, 461; 6, 419, 961 6, 589, 548 6, 613, 358; y 6, 699, 500. (a) Dispositivos de liberación controlada de matriz En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden fabricar utilizando un dispositivo de liberación controlada de matriz conocido para los expertos en la técnica (véase, p. e . , Takada et al. en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Vol. 2, Matiowitz Ed., Wiley, 1999).

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma farmacéutica de liberación modificada se formulan utilizando un dispositivo matriz erosionable, que se hinche con el agua, polímeros erosionables o solubles, como pueden ser, más no se limitan a, polímeros sintéticos y polímeros naturales y derivados, como pueden ser polisacáridos y proteínas.

En una modalidad, los materiales útiles para formar la matriz erosionable pueden ser, más no se limitan a, quitina, quitosana, dextrano y pululano; goma de agar, goma arábiga, goma de caralla, goma de frijol de algarroba, goma de tragacanto, carrageninas , goma de ghatti, goma de guar, goma de xantana y escleroglucano; almidones, como dextrina y maltodextrina; coloides hidrofilicos como pectina; fosfátidos como lecitina; alginatos; alginato de propilen glicol; gelatina; colágeno; celulósicos como etil celulosa (EC) , metiletil celulosa (MEC) , carboximetil celulosa (CMC), CMEC, hidroxietil celulosa (HEC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , acetato de celulosa (CA) , propionato de celulosa (CP) , butirato de celulosa (CB) , butirato acetato de celulosa (CAB) , CAP, CAT, hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , HPMCP, HPMCAS, acetato trimetilato de hidroxipropil metil celulosa (HP CAT) y etil hidroxietil celulosa (EHEC) ; polivinil pirrolidona; polialcohol vinilico; poliacetato de vinilo; ásteres de ácidos grasos de glicerol; poliacrilamida ; poliácido acrilico; copolimeros de ácido etacrilico o ácido metacrilico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ) ; poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) ; polilactidas ; copolimeros de ácido L-glutámico y L-glutamato de etilo; copolimeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables; poli-ácido D-(-)-3-hidroxibutírico; y otros derivados del ácido acrilico como los homopolimeros y copolimeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) y cloruro metacrilato de ( trimetilaminoetilo) .

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan con un dispositivo matriz no erosionable. El (los) ingrediente ( s ) activo (s) se disuelve (n) o dispersa (n) en una matriz inerte y se libera (n) principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrados. Los materiales apropiados para utilizarlos como un dispositivo matriz no erosionable pueden ser, más no se limitan a, plásticos insolubles como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de butilo, polietileno clorado, policloruro de vinilo, copolimeros acrilato de metilo-metacrilato de metilo, copolimeros etilen-acetato de vinilo, copolimeros etileno/propileno, copolimeros etileno/acrilato de etilo, copolimeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalado de polietileno ionómero, butil cauchos, cauchos de epiclorohidrina, copolimero de etileno/alcohol vinílico, terpolimero etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, copolimero de etileno/viniloxietanol , policloruro de vinilo, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos y copolimeros de carbonato de silicona; polímeros hidrofílicos como etil celulosa, acetato de celulosa, crospovidona y poliacetato de vinilo parcialmente hidrolizado, reticulado; y compuestos grasos, como cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos .

En una modalidad, en un sistema de liberación controlada de matriz, la cinética de liberación deseada se puede controlar, por ejemplo, a través del tipo de polímero que se emplee, la viscosidad del polímero, los tamaños de partícula del polímero y/o del (los) ingrediente ( s) activo (s), la proporción del (los) ingrediente (s) activo (s) contra el polímero, y otros excipientes o portadores que contengan las composiciones.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en forma farmacéutica de liberación modificada se pueden preparar por los métodos conocidos para los expertos en la técnica, como puede ser compresión directa, granulación seca o húmeda seguida por compresión y granulación en el estado fundido seguido por compresión. (b) Dispositivos de liberación controlada, osmóticos En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden formularse utilizando un dispositivo de liberación controlada, osmótico, como puede ser, más no se limita a, un sistema de una sola cámara, sistema de dos cámaras, tecnología de membrana asimétrica (???) , y sistema nuclear de extrusión (ECS). En general, tales dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) un núcleo que contiene un ingrediente activo; y (b) una membrana semipermeable con al menos un portal de suministro, el cual encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla el afluente de agua hacia el núcleo desde un entorno acuoso para provocar la liberación del fármaco por extrusión a través del (los) portal (es) de suministro.

En una modalidad, además del (los) ingrediente (s) activo (s), el núcleo del dispositivo osmótico, como una opción, contiene un agente osmótico el cual crea una fuerza motriz para el transporte del agua desde el entorno de uso hacia el núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos es los polímeros hidrofílicos que se hinchan con agua, los cuales también son conocidos como "osmopolímeros" e "hidrogeles . " Los polímeros hidrofílicos que se hinchan con agua, apropiados, como agentes osmóticos pueden ser, más no se limitan a, polímeros vinílicos y acrílicos hidrofílicos, polisacáridos como alginato de calcio, polióxido de etileno (PEO) , polietilen glicol (PEG) , polipropilen glicol (PPG), poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) , poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulado, polialcohol vinílico (PVA), copolímeros PVA/PVP, copolímeros PVA/PVP con monómeros hidrofóbicos como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrofílicos que contengan bloques grandes de PEO, croscarmelosa de sodio, carragenina, hidroxietil celulosa (HEC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , carboximetil celulosa (CMC) y carboxietilo, celulosa (CEC) , alginato de sodio, policarbofil , gelatina, goma de xantana y glicolato almidón de sodio.

En una modalidad, las demás clases de agentes osmóticos son los osmógenos, los cuales son capaces de imbibición en agua para afectar un gradiente de presión osmótica a lo largo de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos apropiados pueden ser, más no se limitan a, sales inorgánicas como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de potasio; azúcares, como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos como el ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluensulfónico, ácido succínico y ácido tartárico; urea; y mezclas de éstos.

En una modalidad, los agentes osmóticos de diferentes velocidades de disolución se pueden emplear para influir en la rapidez en la que el (los) ingrediente ( s ) activo (s) inicialmente se entrega desde la forma farmacéutica. Por ejemplo, es posible utilizar azúcares amorfos como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) para proporcionar entrega más rápida durante el primer par de horas para producir inmediatamente el efecto terapéutico deseado y poco a poco y de manera continua liberar la cantidad restante para mantener el nivel deseado de efecto terapéutico o profiláctico durante un tiempo extendido. En este caso, el (los) ingrediente ( s ) activo (s) se libera a tal velocidad para sustituir la cantidad de ingrediente activo que se metaboliza y excreta.

En una modalidad, el núcleo también puede tener una amplia variedad de otros excipientes y portadores como se describe en la presente para mejorar el funcionamiento de la forma farmacéutica o favorecer la estabilidad o procesamiento.

En una modalidad, los materiales útiles para formar la membrana semipermeable pueden ser los diversos grados de acrilicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados de celulosa que sean permeables en agua e insolubles en agua a los pH fisiológicos importantes, y que sean susceptibles para volverse insolubles en agua por alteración química, como la reticulación. Los ejemplos de los polímeros apropiados, útiles para formar el recubrimiento pueden ser acetato de celulosa (CA) , plastificado, no plastificado y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, acetato butirato de celulosa (CAB) , etil carbamato de CA, CAP, metil carbamato de CA, succinato de CA, acetato trimelitato de celulosa (CAT) , dimetilaminoacetato de CA, etil carbonato de CA, cloroacetato de CA, etil oxalato de CA, metil sulfonato de CA, butil sulfonato de CA, p-tolueno sulfonato de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, acetaldehido acetato de dimetilo, triacetato de goma de frijol de algarroba, etileno-acetato de vinilo hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolimeros PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, poli (ácidos y ésteres acrilicos) y poli- (ácidos y ésteres metacrilico) y copolimeros de estos, almidón, dextrano, dextrina, quitosana, colágeno, gelatina, polialquenos , poliéteres, polisulfonas , polietersulfonas , poliestirenos , polihaluros de vinilo, poliésteres y éteres vinilicos, ceras naturales y ceras sintéticas .

En una modalidad, la membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrófoba, en donde los poros estén prácticamente llenos con un gas y no se humedezcan por el medio acuoso pero que sean permeables al vapor de agua, como está descrito en la Patente U.S. No. 5,798,119. Tal membrana hidrofóbica pero permeable al vapor de agua normalmente estará compuesta de polímeros hidrofóbicos como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados del poliácido acrilico, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas , poliestirenos , polihaluros de vinilo, polifluoruro de vinilideno, poliésteres y éteres vinilicos, ceras naturales y ceras sintéticas.

En una modalidad, el (los) puerto (s) de suministro sobre la membrana semipermeable puede formarse mediante el recubrimiento posterior por perforado mecánico o láser. El (los) puerto (s) de suministro también se puede formar in situ por erosión de un tapón de material soluble en agua o por rompimiento de una parte más delgada de la membrana sobre una indentación en el núcleo. Además, los puertos de suministro se pueden formar durante el proceso de recubrimiento, como en el caso de recubrimientos de membrana asimétricos del tipo que se describe en las Patentes U.S. Nos. 5,612,059 y 5,698,220.

En una modalidad, la cantidad total del (los) ingrediente ( s ) activo (s) que se libera y la velocidad de liberación puede ser modulada considerablemente mediante el espesor y porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número, tamaño y posición de los puertos de suministro.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica de liberación controlada, osmótica además puede contener los excipientes o portadores tradicionales como los que se describen en la presente para favorecer el desempeño o el procesamiento de la formulación .

En una modalidad, las formas farmacéuticas de liberación controlada, osmóticas se pueden preparar de acuerdo con los métodos y técnicas tradicionales conocidas para los expertos en la materia (véase, p. ej . , Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus & Baker, J. Controlled Reléase 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al, J. Controlled Reléase 2002, 79, 7-27) .

En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada AMT, la cual contiene una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que contiene el (los) ingrediente ( s ) activo (s) y otros excipientes o portadores aceptados para uso farmacéutico. Véase, p. ej . , Patente U.S. No. 5,612,059 y WO 2002/17918. Las formas farmacéuticas de liberación controlada AMT se pueden preparar de acuerdo con los métodos y las técnicas tradicionales conocidas para los expertos en la materia, como puede ser la compresión directa, granulación seca, granulación húmeda y un método de recubrimiento por inmersión.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada ESC, la cual contiene una membrana osmótica que recubre un núcleo que contiene el (los) ingrediente ( s ) activo (s), una hidroxiletil celulosa y otros excipientes o portadores aceptados para uso farmacéutico. (c) Dispositivos de liberación controlada muítiparticulados En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden fabricar como un dispositivo de liberación controlada multiparticulado que contiene una multiplicidad de partículas, gránulos o pellets, que abarcan desde aproximadamente 10 i hasta aproximadamente 3 mm, aproximadamente 50 µ? hasta aproximadamente 2.5 mm, o desde aproximadamente 100 µp? hasta aproximadamente 1 mm de diámetro. Tales multiparticulas pueden fabricarse mediante los procesos conocidos para los expertos en la materia, como puede ser granulación húmeda y seca, extrusión/esferonización, compactación con rodillos, fusión-congelación y por recubrimiento por aspersión de núcleos semilla. Véase, p. ej . , Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.

En una modalidad, otros excipientes o portadores descritos en la presente se pueden combinar con las composiciones farmacéuticas para ayudar en el procesamiento y formación de los multiparticulados . Las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas el dispositivo multiparticulado o pueden ser recubiertas por diferentes materiales formadores de película como polímeros entéricos, polímeros hinchables con agua y solubles en agua. Los multiparticulados además se pueden procesar como cápsula o tableta. (d) Entrega dirigida En una modalidad, las composiciones farmacéuticas gue se proporcionan en la presente también se pueden formular para que sean dirigidas a un tejido, receptor u otra área específica del cuerpo del individuo que se va a tratar, y pueden ser sistemas de entrega basados en liposoma, eritrocito resellado y anticuerpos. Los ejemplos pueden ser, más no se limitan a, los descritos en las Patentes U.S. Nos. 6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; y 5, 709, 874. 5. Equipos En una modalidad, en la presente se proporcionan los kits o equipos los cuales, cuando los utiliza el médico, pueden simplificar la administración de las cantidades apropiadas de ingredientes activos a un individuo. En algunas modalidades, el kit que se proporciona en la presente contiene un envase y una forma farmacéutica de un compuesto proporcionado en la presente, incluido un enantiómero único o una mezcla de enantiómeros o diasterómeros de éste; o una sal, solvato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste.

En ciertas modalidades, el kit contiene un envase que contiene una forma farmacéutica del compuesto que se proporciona en la presente, incluido un solo enantiómero o una mezcla de enantiómeros o diasterómeros de éste; o una sal, solvato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, en un envase que contenga uno o más compuesto (s) terapéutico ( s ) descrito (s) en la presente.

En una modalidad, los ingredientes activos que se proporcionan en la presente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. En otra modalidad, se proporcionan los kits que pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de los ingredientes activos.

En una modalidad, el kit contiene una forma farmacéutica de un compuesto proporcionado en la presente. Los kits además pueden contener uno o más ingredientes activos secundarios como está descrito en la presente o un mutante o derivado con actividad farmacológica de éste, o una combinación de éstos.

En otras modalidades, los kits además pueden contener dispositivos que se utilicen para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de tales dispositivos pueden ser, más no se limitan a, jeringas, bolsas para goteo, parches e inhaladores.

En una modalidad, los kits además pueden contener células o sangre para trasplante asi como vehículos aceptados para uso farmacéutico que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que debe ser reconstituido para administración parenteral, el kit puede contener un envase sellado de un vehículo apropiado en el cual se puede disolver el ingrediente activo para formar una solución estéril libre de partículas que sea apropiada para la administración parenteral. Los ejemplos de los vehículos aceptados para uso farmacéutico pueden ser, más no se limitan a: Agua inyectable USP; vehículos acuosos como pueden ser, más no se limitan a, Inyección de cloruro de sodio, Inyección de Ringer, Inyección de dextrosa, Inyección de dextrosa y cloruro de sodio y la Inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles en agua como pueden ser, más no se limitan a, alcohol etílico, polietilen glicol y polipropilen glicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, más no se limitan a, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente también pueden ser provistos como un articulo de manufactura utilizando materiales de empaque bien conocidos para los expertos en la materia. Véase, p. e . , Patente U.S. Nos. 5,323,907; 5,052,558; y 5,033,252. Los ejemplos de los materiales de empaque farmacéuticos pueden ser, más no se limitan a, envases blister, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, envases, jeringas y cualquier material de empaque apropiado para una formulación seleccionada y modo de administración y tratamiento propuesto.

E. Métodos de uso 1. Ensayos in vitro y ensayos in vivo En una modalidad, en la presente se proporciona un método para inhibir o disminuir la actividad del factor e I F4 E . En una modalidad, el método consiste en provocar la regulación negativa de la iniciación de la traducción de la proteina dependiente de cap con un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I). En una modalidad, sin apegarse a una teoría particular, el método consiste en poner en contacto un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), con una o más dianas moleculares en el complejo de iniciación de la traducción e I F4 F [sic], el cual contiene e I F4 E , e I F4 G (una proteína de andamiaje) , y e I F4A (una RNA helicasa) . En una modalidad, sin limitarse por una teoría particular, el método consiste en romper la interacción entre eIF4E y la molécula 5' cap 7-metilguanosina con un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I) . En una modalidad, el método que se proporciona en la presente consiste en la regulación negativa selectiva de la iniciación de la traducción de la proteína dependiente de cap con un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I). En una modalidad, el compuesto que se proporciona en la presente tiene toxicidad mínima sobre la diana. En una modalidad, el compuesto que se proporciona en la presente tiene un índice terapéutico grande. En una modalidad, el compuesto que se proporciona en la presente inhibe el crecimiento del cáncer teniendo toxicidad mínima en células normales.

En una modalidad, el compuesto se dirige en forma selectiva a la vía de traducción de la proteína dependiente de cap. En una modalidad, sin limitarse por una teoría particular, el compuesto rompe de manera selectiva el complejo eIF4F.

En una modalidad, en la presente se proporciona un método para inhibir o disminuir la actividad de la vía Hedgehog. En una modalidad, el método consiste en poner en contacto uno o más receptores de la vía de Hedgehog con un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I). En una modalidad, el método consiste en poner en contacto la proteina Smoothened en la vía Hedgehog con un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I) . En una modalidad, el método consiste en poner en contacto la molécula Patched en la vía de Hedgehog con un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I).

En una modalidad, el compuesto elige de manera selectiva la vía Hedgehog.

En una modalidad, el compuesto elige de manera selectiva la vía de traducción de la proteina dependiente de cap y la vía Hedgehog.

En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos que comprenden el paso de poner en contacto un compuesto que se proporciona en la presente con una o más células de un cierto tipo de cáncer, que incluye más no se limita a, cáncer de mama (p. e . , el cáncer de mama negativo triple, cáncer de mama ER+, o cáncer de mama ER-) , carcinoma de células básales, cáncer de piel, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de cerebro, meduloblastoma, glioblastoma, cáncer colorectal, cáncer ovárico, cáncer hepático, cáncer pancreático (p. ej . , carcinoma, angiosarcoma, adenosarcoma) , cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer prostático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, linfoma (p. ej . , linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes, difusas), tumores sólidos que no se puedan quitar por cirugía, tumores sólidos avanzados localmente, tumores sólidos metastásicos , leucemia (p. ej . , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , o leucemia mieloide crónica (C L) ) , o tumores recurrentes o refractarios. En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos que comprenden el paso de poner en contacto un compuesto que se proporciona en la presente con una o más células de un cierto tipo de trastorno, que incluye, más no se limita a, síndrome de nevo de células básales (síndrome de Gorlin) . En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos que comprenden el paso de poner en contacto un compuesto que se proporciona en la presente con una o más células de un cierto tipo de trastorno, que incluye, más no se limita a, carcinoma de células básales asociado con síndrome de Gorlin. En ciertas modalidades, los métodos pueden llevarse a cabo in vivo, in vitro y/o ex vivo. En ciertas modalidades, los métodos pueden llevarse a cabo en un animal, p. ej . , ratones o ratas. En ciertas modalidades, los métodos que se proporcionan en la presente además comprenden el paso de implantar un cierto tipo de célula cancerosa (p. ej . , cáncer de mama) en un animal (p. ej . , ratones o ratas) empleando un método conocido en la técnica, seguido por el paso de tratamiento al animal con un compuesto que se proporciona en la presente. El tiempo entre el paso de implantación y el paso del tratamiento puede variar permitiendo el establecimiento y/o metástasis de cáncer en el animal.

En una modalidad, el compuesto que se proporciona en la presente modula las citocinas secretadas de las células mononucleares de sangre periférica (las PB C) activadas y aumenta la citotoxicidad en ciertas líneas de células cancerosas, como puede ser, más no se limitan a, MDA-MB-468 (cáncer de mama negativo triple) , XPA-1 (cáncer pancreático) , y Panc-1 (cáncer pancreático) .

En una modalidad, las células son sensibles a un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de éste, en donde la concentración eficaz EC50 del compuesto es menos de aproximadamente 0.001 µ? , menos de aproximadamente 0.005 µ? , menos de aproximadamente 0.01 µ? , menos de aproximadamente 0.05 µ? , menos de aproximadamente 0.1 µ? , menos de aproximadamente 0.3 µ? , menos de aproximadamente 0.5 µ? , menos de aproximadamente 0.7 µ? , menos de aproximadamente 1 µ? , menos de aproximadamente 3 µ? , menos de aproximadamente 5 µ?, menos de aproximadamente 10 µ? , menos de aproximadamente 15 µ? o menos de aproximadamente 30 µ? . En una modalidad, las células son sensibles a un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula ( I ) , o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de éste, donde la concentración EC50 del compuesto es entre aproximadamente 0.001 µ? y aproximadamente 30 µ? , entre aproximadamente 0.01 µ? y aproximadamente 30 µ , entre aproximadamente 0.1 µ? y aproximadamente 30 µ? , entre aproximadamente 1 µ? y aproximadamente 30 µ? , entre aproximadamente 3 µ? y aproximadamente 30 µ? , o entre aproximadamente 10 µ? y aproximadamente 30 µ? . En una modalidad, las células son sensibles a un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de éste, en donde la concentración EC50 del compuesto es aproximadamente 0.001 µ , aproximadamente 0.005 µ?, aproximadamente 0.01 µ?, aproximadamente 0.05 µ? , aproximadamente 0.1 µ?, aproximadamente 0.3 µ?, aproximadamente 0.5 µ?, aproximadamente 0.7 µ?, aproximadamente 1 µ?, aproximadamente 3 µ?, aproximadamente 5 µ?, aproximadamente 10 µ?, aproximadamente 15 µ?, aproximadamente 30 µ o mayor de 30 µ?. 2. Tratamiento, prevención y/o mejora de los trastornos En una modalidad, en la presente se proporciona un método de tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno en los que interviene la traducción de la proteína dependiente de cap, que consiste en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, o una composición farmacéutica que se proporciona en la presente. En una modalidad, en la presente se proporciona un método de tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno en los que interviene el factor eIF4E, que consiste en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, o una composición farmacéutica que se proporciona en la presente. Un método de tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno en los que interviene la vía de Hedgehog, consiste en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, o una composición farmacéutica que se proporciona en la presente. En una modalidad, el trastorno es cáncer, un trastorno proliferativo, cáncer de mama, cáncer de mama negativo triple, cáncer de mama ER+, cáncer de mama ER-, síndrome nevo de células básales (síndrome de Gorlin) , carcinoma de células básales, cáncer de piel, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de cerebro, meduloblastoma , glioblastoma, cáncer colorectal, cáncer ovárico, cáncer hepático, cáncer pancreático (p. e . , carcinoma, angiosarcoma, adenosarcoma ) , cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer prostético, cáncer cervical, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, linfoma (p. ej . , linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes difusas), tumores sólidos que no pueden ser eliminados por cirugía, tumores sólidos localmente avanzados, tumores sólidos metastásicos , leucemia (p. ej . , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , o leucemia mieloide crónica (C L) ) , o tumores recurrentes o refractarios, en una modalidad, el trastorno es carcinoma de células básales asociado con síndrome de Gorlin.

En una modalidad, en la presente se proporciona un método para el tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno, como puede ser cáncer, un trastorno proliferativo o un trastorno en los que interviene la angiogénesis, en un individuo, que consiste en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de estos. En una modalidad, el individuo es un humano. En una modalidad, el individuo es un mamífero. En una modalidad, el individuo es un roedor, como puede ser, p. e . , ratones o ratas. En una modalidad, el individuo es un primate. En una modalidad, el individuo es un primate no humano, un animal de granja como ganado, un animal para deportes como caballos o una mascota como perros o gatos.

En una modalidad, en la presente se proporciona el uso de un compuesto, p. e . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, o una composición farmacéutica que contiene el compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejoría de un trastorno como se menciona en la presente. En una modalidad, en la presente se proporciona un compuesto, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, o una composición farmacéutica que contiene el compuesto, para uso en el tratamiento, prevención o mejoría de un trastorno como se menciona en la presente. En una modalidad, el trastorno es cáncer. En una modalidad, el trastorno es un trastorno proliferativo. En una modalidad, en la presente se proporciona el uso de un compuesto, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, o una composición farmacéutica que contiene el compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

En una modalidad, el trastorno que puede ser tratado, prevenido o mejorado es un trastorno, enfermedad o estado asociado con niveles del factor eIF4E en un individuo, que consiste en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste. En una modalidad, el trastorno que puede ser tratado, prevenido o mejorado es un trastorno, enfermedad o estado asociado con la iniciación de la traducción de la proteina dependiente de cap en un individuo, que consiste en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste. En una modalidad, el trastorno que puede ser tratado, prevenido o mejorado es un trastorno, enfermedad o estado sensible a la modulación de los niveles del factor eIF4E en un individuo, que consiste en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste. En una modalidad, el trastorno que puede ser tratado, prevenido o mejorado es un trastorno, enfermedad o estado en el que interviene el complejo eIF4F en un individuo, que consiste en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste.

En una modalidad, el trastorno que puede ser tratado, prevenido o mejorado es un trastorno, enfermedad o estado asociado con la actividad de la via de Hedgehog en un individuo, que consiste en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste. En una modalidad, el trastorno que puede ser tratado, prevenido o mejorado es un trastorno, enfermedad o estado que responde a la modulación de la via Hedgehog en un individuo, que consiste en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste. En una modalidad, el trastorno que puede ser tratado, prevenido o mejorado es un trastorno, enfermedad o estado mediado por la via de Hedgehog en un individuo, que consiste en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente, p. e . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste.

En una modalidad, el trastorno que puede ser tratado, prevenido o mejorado es un cáncer o un trastorno proliferativo, que incluye más no se limita a, cáncer de mama (p. ej . , cáncer de mama negativo triple, cáncer de mama ER+, o cáncer de mama ER-) , carcinoma de células básales, cáncer de piel, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de cerebro, meduloblastoma, glioblastoma , cáncer colorectal, cáncer ovárico, cáncer hepático, cáncer pancreático (p. ej . , carcinoma, angiosarcoma, adenosarcoma ) , cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer prostático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, linfoma (p. ej . , linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes difusas), tumores sólidos que no pueden ser eliminados por cirugía, tumores sólidos localmente avanzados, tumores sólidos metastásicos, leucemia (p. ej . , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , o leucemia mieloide crónica (CIVIL) ) , o tumores recurrentes o refractarios. En una modalidad, el trastorno que puede ser tratado, prevenido, o mejorado incluye, más no se limita a, síndrome de nevo de células básales (síndrome de Gorlin) . En una modalidad, el trastorno que puede ser tratado, prevenido o mejorado puede ser, más no se limita a carcinoma de células básales asociado con síndrome de Gorlin.

En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente inhiben o disminuyen la actividad de la vía de señalización hedgehog y son útiles para el tratamiento de cánceres asociados con una señalización hedgehog aberrante, como puede ser, p. ej . , cuando la proteína Ptc falla para, o reprime inadecuadamente la molécula Smo (fenotipo Ptc pérdida de función) y/o cuando Smo es activa independientemente de la represión de la molécula Ptc (fenotipo Smo ganancia de función). En una modalidad, los ejemplos de tales tipos de cáncer pueden ser, más no se limitan a, carcinoma de células básales, tumores neuroectodérmicos como puede ser meduloblastoma, meningioma, hemangioma, glioblastoma, adenocarcinoma pancreático, carcinoma pulmonar escamoso, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, condrosarcoma, carcinoma mamario, rabdomiosarcoma, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de vías biliares, carcinoma renal y carcinoma tiroideo. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente pueden ser administrados antes, al mismo tiempo con o después de la administración de otros tratamientos anticancerosos como puede ser, p. ej . , terapia de radiación o quimioterapia, como se describe en otra parte de la presente.

En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente inhiben la angiogénesis y son útiles para el tratamiento de enfermedades o estados en los que interviene la angiogénesis. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente son útiles para el tratamiento de tumores, p. ej . , tumores sólidos, como puede ser, de colon, pulmón, pancreático, ovárico, mama y glioma. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente son útiles para tratar degeneración macular, como puede ser, p. ej . , degeneración macular relacionada con la edad, húmeda. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente son útiles para tratar enfermedades inflamatorias/inmunes, como puede ser, p. ej . , la enfermedad de Crohn, enfermedad de intestino inflamado, síndrome de Sjogren, asma, rechazo de trasplante de órgano, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriática, psoriasis y esclerosis múltiple. En una modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente son útiles como depilador .

En una modalidad, el método que se proporciona en la presente consiste en el paso de identificar en un individuo la presencia de un cierto tipo de cáncer. En una modalidad, el método que se proporciona en la presente comprende el paso de identificar en un individuo la presencia de un tipo de cáncer que sea sensible a la modulación de eIF4E. En una modalidad, el método que se proporciona en la presente comprende el paso de identificar en un individuo la presencia de un tipo de cáncer que sea sensible a la modulación de la actividad de la vía de señalización hedgehog. En una modalidad, el método que se proporciona en la presente comprende el paso de administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que tenga un cierto tipo de cáncer.

En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención o mejoría de cáncer en el tumor primario, en los ganglios linfáticos y/o después de metástasis distante, que consiste en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de éste. En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención o mejoría de cáncer en el tumor primario, que consiste en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de éste. En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención o mejoría de cáncer en ganglios linfáticos, que consiste en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de éste. En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención o mejoría de cáncer después de metástasis distante, que consiste en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasteromeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de éste .

En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención o mejoría de cáncer en un individuo que tenga un cáncer que pueda resecarse por métodos quirúrgicos, cáncer localmente avanzado, cáncer regionalmente avanzado y/o cáncer metastásico distante, que consiste en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasteromeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de éste. En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos para tratar, prevenir o mejorar el cáncer en un individuo que tenga cáncer que pueda resecarse por métodos quirúrgicos, que consisten en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasteromeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de éste. En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos para tratar, prevenir o mejorar el cáncer en un individuo que tenga cáncer localmente avanzado, que consisten en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. e . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasteromeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de éste. En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos para tratar, prevenir o mejorar el cáncer en un individuo que tenga cáncer regionalmente avanzado, que consisten en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasteromeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de éste. En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos para tratar, prevenir o mejorar el cáncer en un individuo que tenga cáncer metastásico distante, que consisten en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de éste En una modalidad, se proporcionan en la presente los métodos de tratamiento, prevención o mejoría de cáncer de mama, que consisten en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que tenga cáncer de mama. En una modalidad, se proporciona en la presente un método de tratamiento, prevención o mejoría cáncer de mama negativo triple, que consiste en administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste.

En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención o mejoría de ciertos estadios de cáncer de mama, que incluye, más no se limita a, Estadio 0, Estadio I, Estadio IIA, Estadio IIB, Estadio IIIA, Estadio IIIB, Estadio IIIC y Estadio IV, mediante la administración de un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de éste. El estadio de cáncer de mama puede ser definido de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con las directrices que proporciona el American Joint Committee on Cáncer (AJCC, Comité Norteamericano Conjunto sobre Cáncer) . En una modalidad, el estadio de cáncer de mama es designado y agrupado con base en la clasificación TNM, es decir, una clasificación basada en el estatus del tumor primario (p. ej . , TX, T0, Tis, TI, T2, T3, T4), ganglios linfáticos regionales (p. ej . , NX, NO, NI, N2, N3), y/o metástasis distante (p. ej . , MX, M0, MI), en un individuo que tenga cáncer de mama. Véase, p. ej . , Breast in: American Joint Committee on Cáncer: AJCC Cáncer Staging Manual, 6a ed., New York, NY, Springer, 2002, 171-80.

En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos para el tratamiento de individuos que tengan cáncer de mama, que incluye, p. ej . , subtipos particulares de cáncer de mama, empleando un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste. En una modalidad, el tumor es negativo para el receptor de estrogenos, negativo para el receptor de progesterona y negativo para HER2. En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos que comprenden el paso de identificar en un individuo la presencia de un tipo especifico de cáncer de mama, que incluye p. ej . , cáncer de mama negativo triple, y el paso de administrar un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, al individuo .

En una modalidad, los trastornos, enfermedades o estados que pueden ser tratados con un compuesto que se proporciona en la presente pueden ser, más no se limitan a, (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas, como puede ser los trastornos de anafilaxia e hipersensibilidad sistémica, dermatitis atópica, urticaria, alergias a fármacos, alergia a picaduras de insectos, alergias a alimentos (que incluye la enfermedad celiaca y similares), y mastocitosis ; (2) enfermedades de intestino inflamado como puede ser la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ileitis y enteritis; (3) vasculitis y síndrome de Behcet; (4) psoriasis y dermatosis inflamatoria, que incluye dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, patologías cutáneas virales que incluye aquellas derivadas de papilomavirus humano, infección por VIH o VRL, patologías cutáneas bacterianas, micóticas y otras parasitarias y lupus eritematoso cutáneo; (5) asma y enfermedades alérgicas respiratorias que incluyen asma alérgico, asma inducida por el ejercicio, rinitis alérgica, otitis media, conjuntivitis alérgica, enfermedad pulmonar de hipersensibilidad y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; (6) enfermedades autoinmunes que incluyen artritis (incluida la reumatoide y psoriática) , lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves y glomerulonefritis ; (7) rechazo de injerto (que incluye rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra hospedero), p. ej . , rechazo de injerto de piel, rechazo de trasplante de órgano sólido, rechazo de trasplante de médula ósea; (8) fiebre; (9) trastornos cardiovasculares como puede ser insuficiencia cardiaca aguda, hipotensión, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatia, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, arteriopatia coronaria, restenosis y estenosis vascular; (10) trastornos cerebrovasculares que incluye lesión traumática del cerebro, accidente cerebrovascular , lesión de reperfusión isquémica y aneurisma; (11) cánceres de mama, piel, próstata, cérvix, útero, ovario, testículos, vejiga, pulmón, hígado, laringe, cavidad oral, colon y tracto gastrointestinal (p. ej . , el esófago, estómago, páncreas), cerebro, tiroides, sangre y sistema linfático; (12) fibrosis, enfermedad de tejido conectivo y sarcoidosis, (13) estados genitales y reproductivos que incluye disfunción eréctil; (14) trastornos gastrointestinales, como puede ser gastritis, úlceras, náusea, pancreatitis y vómito; (15) trastornos neurológicos , como puede ser enfermedad de Alzheimer; (16) trastornos del sueño como insomnio, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño y síndrome de Pickwick; (17) dolor; (18) trastornos renales; (19) trastornos oculares, como glaucoma; y (20) enfermedades infecciosas, como puede ser VIH.

En una modalidad, el cáncer que puede ser tratado con los métodos que se proporcionan en la presente puede ser, más son se limita a, (1) leucemias, como puede ser, más no se limita a, leucemia aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemias mielociticas agudas, como pueden ser leucemias mieloblástica, promielocitica, mielomonocitica, monocitica, eritroleucemia, y síndrome mielodisplásico o un síntoma de éste (como puede ser anemia, trombocitopenia , neutropenia, bicitopenia o pancitopenia) , anemia refractaria (RA) , RA con sideroblastos con anillo (RARS), RA con exceso de blastos (RAEB) , RAEB en transformación (RAEB-T) , preleucemia y leucemia mielomonocitica crónica (CMML) , (2) leucemias crónicas que incluyen, más no se limitan a, leucemia mielocítica crónica (granulocítica) , leucemia linfocitica crónica y leucemia de células pilosas; (3) policitemia vera; (4) linfomas, como pueden ser, más no se limitan a, enfermedad de Hodgkin y enfermedad de no Hodgkin; (5) mielomas múltiples, que incluyen, más no se limitan a, mieloma múltiple indolente o asintomático, mieloma no secretor, mieloma osteoesclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma solitario y plasmacitoma extramedular ; (6) macroglobulinemia de Waldenstrom; (7) gammopatía monoclonal de significación no determinada; (8) gammopatía monoclonal benigna; (9) enfermedad de cadena pesada; (10) sarcomas de tejido óseo y conectivo que incluye, más no se limitan a, sarcoma de hueso, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de células gigantes, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periósteo, sarcomas de tejido blando, angiosarcoma (hemangiosarcoma) , fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cáncer metastásicos , neurilemmoma, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial; (11) tumores de cerebro, que incluye, más no se limitan a, glioma, astrocitoma, glioma del tronco encefálico, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma y linforna primario cerebral; (12) cáncer de mama, que incluye, más no se limita adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células pequeñas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, cánceres primarios, enfermedad de Paget y cáncer de mama inflamatorio; (13) cáncer adrenal, que incluye, más no se limita a, feocromocitoma y carcinoma adrenocortical ; (14) cáncer tiroideo, que incluye, más no se limita a, cáncer papilar o tiroideo folicular, cáncer tiroideo medular y cáncer tiroideo anaplásico; (15) cáncer pancreático como puede ser, más no se limita a, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina y tumor carcinoide o de células del islote; (16) cáncer hipofisario que incluye, más no se limita a, enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida; (17) cáncer de ojos, que incluye, más no se limita a, melanoma ocular como puede ser melanoma del iris, melanoma coroidal y melanoma de cuerpos ciliares y retinoblastoma ; (18) cáncer vaginal que incluye, más no se limita a, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y melanoma; (19) cáncer vulvar que incluye, más no se limita a, carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células básales, sarcoma y enfermedad de Paget; (20) cánceres cervicales, que incluye más no se limita a, carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; (21) cáncer uterino que incluye, más no se limitan a, carcinoma endometrial y sarcoma uterino; (22) cáncer ovárico, como puede ser, más no se limita a, carcinoma epitelial ovárico, tumor limítrofe, tumor de células germinales y tumor estromal; (23) cáncer esofágico que incluye, más no se limita a, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de células en avena (células pequeñas); (24) cáncer de estómago que incluye, más no se limita a, adenocarcinoma, linfoma maligno, de propagación difusa, de propagación superficial, ulceroso, fungiforme (polipoide), liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; (25) cáncer de colon; (26) cáncer rectal; (27) cáncer hepático, que incluye, más no se limita a, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; (28) cáncer de vesícula biliar, que incluye, más no se limita a, adenocarcinoma; (29) colangiocarcinomas, que incluye, más o se limitan a, papilar, nodular y difuso; (30) cáncer pulmonar que incluye, más no se limita a, cáncer pulmonar de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide) , adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer pulmonar de células pequeñas; (31) cáncer testicular que incluye, más no se limita a, tumor germinal, seminoma, carcinoma anaplásico, clásico (común) , espermatocítico, no seminoma, embrional, carcinoma teratoma y coriocarcinoma (tumor del saco vitelino) ; (32) cáncer prostético que incluye, más no se limita a adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma ; (33) cáncer de pene; (34) cáncer oral, que incluye, más no se limita a carcinoma de células escamosas; (35) cáncer basal; (36) cáncer de glándula salival, que incluye, más no se limita a, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoidequístico; (37) cáncer de faringe, que incluye, más no se limita a, cáncer de células escamosas y verrugoso; (38) cáncer de piel, como puede ser, más no se limita a, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de propagación superficial, melanoma nodular, melanoma maligno lentigo y melanoma lentiginoso acral; (39) cáncer de riñon, que incluye, más no se limita a, cáncer de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma y cáncer de células transicional (pelvis renal y/o uréter); (40) tumor de ilms; (41) cáncer de vejiga que incluye, más no se limita a, carcinoma de células transicionales, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma y carcinosarcoma; y otros cánceres, que incluyen, más no se limitan a, mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangio-endoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, quistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (véase Fishman et al., 1985, Medicine, 2a Ed. , J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions : Te Complete Book of Cáncer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S. A., Inc., Estados Unidos de América).

Las modalidades particulares proporcionan tratamiento a un individuo que tenga cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con cirugía. Las modalidades particulares proporcionan tratamiento a un individuo que tenga cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con quimioterapia. Las modalidades particulares proporcionan tratamiento a un individuo que tenga cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con inmunoterapia . Las modalidades particulares proporcionan tratamiento a un individuo que tenga cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con terapia dirigida. Las modalidades particulares proporcionan tratamiento a un individuo que tenga cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con terapia por radiación. Las modalidades particulares proporcionan tratamiento a un individuo que tenga cáncer utilizando uno o más de los métodos que se proporcionan en la presente, junto con dos o más de los tratamientos seleccionados de cirugía, quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida y terapia por radiación.

En ciertas modalidades, el individuo que va a ser tratado con uno de los métodos que se proporcionan en la presente no ha sido tratado con tratamiento contra cáncer antes de la administración de un compuesto que se proporciona en la presente. En ciertas modalidades, el individuo que va a ser tratado con uno de los métodos que se proporcionan en la presente ha sido tratado con uno o más tratamientos anticáncer antes de la administración de un compuesto que se proporciona en la presente. En ciertas modalidades, el individuo que va a ser tratado con uno de los métodos que se proporcionan en la presente ha sido tratado con un compuesto terapéutico contra cáncer, como los descritos en la presente. En ciertas modalidades, el individuo que va a ser tratado con uno de los métodos que se proporcionan en la presente ha desarrollado resistencia a fármacos para tratamiento contra cáncer. En ciertas modalidades, el individuo que va a ser tratado con los métodos que se proporcionan en la presente tiene un cáncer recidivante. En ciertas modalidades, el individuo que va a ser tratado con los métodos que se proporcionan en la presente tiene un cáncer refractario. En ciertas modalidades, el individuo que va a ser tratado con los métodos que se proporcionan en la presente tiene un cáncer metastásico.

En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos para el tratamiento a un individuo que tenga un cáncer, que consisten en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste; en donde el cáncer es resistente al tratamiento tradicional (p. ej . , resistente a otros fármacos contra cáncer) . En una modalidad, el cáncer tratado por un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), es resistente a uno o más fármaco (s) contra cáncer, que incluye, más no se limita a, vincristina, taxol, citarabina y/o doxorubicina . En una modalidad, el cáncer es resistente a un compuesto terapéutico descrito en la presente (p. e . , Sección E.5, infra) . En una modalidad, el cáncer es resistente a vincristina. En una modalidad, el cáncer es resistente a taxol. En una modalidad, el cáncer es resistente a citarabina. En una modalidad, el cáncer es resistente a doxorubicina. En una modalidad, el cáncer es resistente a un compuesto terapéutico que module la formación de microtúbulos . En una modalidad, el cáncer es resistente a un compuesto terapéutico que se asocia con resistencia a múltiples fármacos en la que interviene p-glicoproteina .

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden el tratamiento a un individuo independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos etáreos. Más aún, se proporciona en la presente un método para tratamiento a un individuo que ha sido sometido a cirugía en un intento para tratar la enfermedad o estado en cuestión. Además se proporciona en la presente un método para el tratamiento a un individuo que no ha sido sometido a cirugía como un intento para tratar la enfermedad o el estado en cuestión. Debido a que los individuos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y respuestas clínicas variables, el tratamiento dado a un individuo particular puede variar, dependiendo de su pronóstico. El clínico experto podrá determinar fácilmente sin experimentación indebida los compuestos secundarios específicos, los tipos de cirugía y los tipos de tratamiento normal no basado en fármaco que puedan ser utilizados eficazmente para tratar a un individuo con cáncer .

En cada modalidad que se proporciona en la presente, el método además puede comprender uno o más pasos diagnósticos para determinar, p. ej . , el tipo de cáncer, la presencia de tipos específicos de células y/o la etapificación de la enfermedad en un individuo.

En cada modalidad que se proporciona en la presente, el método además puede comprender un paso de evaluación de la enfermedad después de que el compuesto o la composición farmacéutica haya sido administrada al individuo, para determinar, p. e . , cambios en uno o más marcadores moleculares como se describe en otra parte de la presente, cambios en el tamaño y ubicación del tumor y/u otros marcadores de referencia utilizados por los expertos en la materia para determinar la prognosis del cáncer en un individuo. 3. Biomarcadores En ciertas modalidades, es posible utilizar biomarcadores apropiados para determinar o predecir el efecto de los métodos que se proporcionan en la presente sobre el estado de la enfermedad y para proporcionar lineamientos para el programa de dosificación y la cantidad de las dosis. En modalidades particulares, el mayor beneficio es una sobrevida total. En las modalidades particulares, el mayor beneficio es la estasis y remisión del tumor. En las modalidades particulares, el mayor beneficio es la prevención de la recurrencia del tumor. En una modalidad, en la presente se proporciona un método para determinar si un paciente diagnosticado con cáncer tiene una probabilidad aumentada de obtener un mayor beneficio a partir del tratamiento con un compuesto que se proporciona en la presente evaluando el nivel del factor eIF4E en muestras de biopsia de tumor obtenidas del paciente. En una modalidad, en la presente se proporciona un método para determinar si un paciente diagnosticado con cáncer tiene una probabilidad aumentada de obtener un beneficio mayor a partir del tratamiento con un compuesto que se proporciona en la presente evaluando la sensibilidad de las células cancerosas obtenidas del paciente para realizar la regulación negativa del inicio de la traducción de la proteina dependiente de cap. En una modalidad, el método consiste en evaluar la actividad de un compuesto que se proporciona en la presente en muestras de biopsia de tumor in vitro. En una modalidad, el método consiste en evaluar los niveles de uno o más factores de crecimiento y/o citocinas que sean importantes en el progreso del cáncer y débilmente traducidas. En una modalidad, los marcadores factor de crecimiento y marcadores citocinas pueden ser, más no se limitan a, VEFG, FGF, IL-1 y TGF-ß. En una modalidad, en la presente se proporciona un método para determinar la respuesta de un paciente al tratamiento de un compuesto que se proporciona en la presente evaluando uno o más de los biomarcadores moleculares que se describen en la presente. En una modalidad, la dosis de un compuesto utilizado para el tratamiento a un paciente se ajusta con base en el resultado de las respuestas del biomarcador en el paciente particular después del tratamiento inicial con el compuesto. 4. Administración de los compuestos Dependiendo del trastorno, enfermedad o estado que va a ser tratado, y el estado del individuo, los compuestos o las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar por las vías de administración oral, parenteral (p. ej . , intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal , inyección subcutánea o implante) , inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (p. ej . , transdérmica o local) y pueden formularse, solos o juntos en una unidad de dosificación apropiada con excipientes, portadores, adyuvantes y vehículos aceptados para uso farmacéutico y apropiados para cada vía de administración. También se proporciona la administración de los compuestos o composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una formulación de depósito en la cual el ingrediente activo se libera durante un tiempo predefinido. En una modalidad, el compuesto o la composición se administran por vía oral. En otra modalidad, el compuesto o la composición se administran por vía parenteral. En todavía otra modalidad, el compuesto o la composición se administran por vía intravenosa .

Ciertos métodos en la presente proporcionan la administración de un compuesto que se proporciona en la presente por administración intravenosa (IV), subcutánea (SC) u oral. Ciertas modalidades en la presente proporcionan la co-administración de un compuesto que se proporciona en la presente con uno o más compuestos activos adicionales para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico en los individuos que necesitan de éstos. El (los) compuesto (s) co-administrado (s) puede ser un compuesto terapéutico contra cáncer, como se describe en la presente. En ciertas modalidades, el (los) compuesto (s) co-administrado ( s ) pueden ser dosificados, p. e . , por vía oral o por inyección (p. ej . , IV o SC) .

Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos de proliferación celular anormal que consisten en administrar un compuesto que se proporciona en la presente utilizando, p. ej . , los métodos de administración IV, SC y/u oral. En ciertas modalidades, los ciclos de tratamiento comprenden dosis múltiples administradas a un individuo que necesite de éstas durante múltiples días (p. ej . , 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o mayor de 14 días), como una opción seguido por días de descanso de la dosificación para el tratamiento (p. ej . , 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o mayor de 14 días) . Las cantidades de dosificación apropiadas para los métodos que se proporcionan en la presente pueden ser, p. ej . , cantidades terapéuticas eficaces y cantidades profilácticas eficaces. Por ejemplo, en algunas modalidades, la cantidad de un compuesto que se proporciona en la presente administrado en los métodos que se proporcionan en la presente puede abarcar, p. ej . , entre aproximadamente 10 mg/dia y aproximadamente 2,000 mg/dia, entre aproximadamente 20 mg/dia y aproximadamente 1,000 mg/dia, entre aproximadamente 50 mg/dia y aproximadamente 1,000 mg/dia, entre aproximadamente 100 mg/dia y aproximadamente 1,000 mg/dia, entre aproximadamente 100 mg/dia y aproximadamente 500 mg/dia, entre aproximadamente 100 mg/dia y aproximadamente 200 mg/dia o entre aproximadamente 200 mg/día y aproximadamente 500 mg/dia. En ciertas modalidades, las dosis particulares son, p. ej . , hasta aproximadamente 10 mg/dia, hasta aproximadamente 20 mg/dia, hasta aproximadamente 40 mg/dia, hasta aproximadamente 60 mg/dia, hasta aproximadamente 80 mg/dia, hasta aproximadamente 100 mg/dia, hasta aproximadamente 120 mg/dia, hasta aproximadamente 140 mg/dia, hasta aproximadamente 150 mg/dia, hasta aproximadamente 160 mg/dia, hasta aproximadamente 180 mg/dia, hasta aproximadamente 200 mg/dia, hasta aproximadamente 220 mg/dia, hasta aproximadamente 240 mg/dia, hasta aproximadamente 250 mg/dia, hasta aproximadamente 260 mg/dia, hasta aproximadamente 280 mg/dia, hasta aproximadamente 300 mg/dia, hasta aproximadamente 320 mg/dia, hasta aproximadamente 350 mg/dia, hasta aproximadamente 400 mg/dia, hasta aproximadamente 450 mg/dia, hasta aproximadamente 500 mg/dia, hasta aproximadamente 750 mg/dia o hasta aproximadamente 1000 mg/dia. En ciertas modalidades, las dosis especificas son, p. ej . , aproximadamente 10 mg/dia, aproximadamente 20 mg/dia, aproximadamente 50 mg/dia, aproximadamente 75 mg/dia, aproximadamente 100 mg/dia, aproximadamente 120 mg/dia, aproximadamente 150 mg/dia, aproximadamente 200 mg/dia, aproximadamente 250 mg/dia, aproximadamente 300 mg/dia, aproximadamente 350 mg/dia, aproximadamente 400 mg/dia, aproximadamente 450 mg/dia, aproximadamente 500 mg/dia, aproximadamente 600 mg/dia, aproximadamente 700 mg/dia, aproximadamente 800 mg/dia, aproximadamente 900 mg/dia, aproximadamente 1,000 mg/dia, aproximadamente 1,200 mg/dia o aproximadamente 1,500 mg/dia.

En una modalidad, la cantidad de un compuesto que se proporciona en la presente en la composición farmacéutica o forma de dosificación que se proporciona en la presente puede abarcar, p. ej . , entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 2,000 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2,000 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 2,000 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1,000 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 500 mg o entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 250 mg. En ciertas modalidades, la cantidad de un compuesto que se proporciona en la presente en la composición farmacéutica o forma de dosificación que se proporciona en la presente es, p. ej . , aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1, 000 aproximadamente 1,200 mg o aproximadamente 1,500 mg. En ciertas modalidades, la cantidad de un compuesto que se proporciona en la presente en la composición farmacéutica o forma de dosificación que se proporciona en la presente es, p. ej . , hasta aproximadamente 10 mg, hasta aproximadamente 20 mg, hasta aproximadamente 50 mg, hasta aproximadamente 75 mg, hasta aproximadamente 100 mg, hasta aproximadamente 120 mg, hasta aproximadamente 150 mg, hasta aproximadamente 200 mg, hasta aproximadamente 250 mg, hasta aproximadamente 300 mg, hasta aproximadamente 350 mg, hasta aproximadamente 400 mg, hasta aproximadamente 450 mg, hasta aproximadamente 500 mg, hasta aproximadamente 600 mg, hasta aproximadamente 700 mg, hasta aproximadamente 800 mg, hasta aproximadamente 900 mg, hasta aproximadamente 1,000 mg, hasta aproximadamente 1,200 mg o hasta aproximadamente 1,500 mg.

En una modalidad, el compuesto o la composición puede ser suministrado como una sola dosis como puede ser, p. ej . , inyección única en bolo o tabletas o pildoras orales; o durante un tiempo, como puede ser, p. ej . , infusión continua durante un tiempo o dosis divididas en bolos durante un tiempo. En una modalidad, el compuesto o la composición pueden ser administrados en forma repetida si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente experimente progreso de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Por ejemplo, el término enfermedad estable para tumores sólidos generalmente significa que el diámetro perpendicular de las lesiones medibles no ha aumentado 25% o más respecto a la última medición. Véase, p. ej . , Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cáncer Institute 92(3): 205-216 (2000). Enfermedad estable o falta de ésta se determina por los métodos conocidos en la materia, como puede ser la evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor que haya sido analizado por imágenes de rayos X, barrido CAT, PET o MRI y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.

En una modalidad, el compuesto o la composición pueden ser administrados una vez al día (QD) , o dividido en múltiples dosis diarias, como puede ser dos veces al día (BID) , tres veces al día (TID) , y cuatro veces al día (QID) . En una modalidad, la administración puede ser continua (es decir, diaria durante días consecutivos o cada día), intermitente, p. ej . , en ciclos (es decir, incluidos los días, semanas o meses de descanso cuando no se administra fármaco) . En una modalidad, el compuesto o la composición se administra diario, por ejemplo, una o más de una vez cada día durante un tiempo. En una modalidad, el compuesto o la composición se administra diario durante un periodo interrumpido de al menos 7 días, en algunas modalidades, hasta 52 semanas. En una modalidad, el compuesto o la composición se administra en forma intermitente, es decir, interrumpiendo e iniciando en intervalos regulares o irregulares. En una modalidad, el compuesto o la composición se administra durante uno a seis días por semana. En una modalidad, el compuesto o la composición se administra en ciclos (p. ej . , administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, luego un periodo de descanso sin administración durante hasta una semana) . En una modalidad, el compuesto o la composición se administran en días alternos. En una modalidad, el compuesto o la composición se administra en ciclos (p. ej . , se administra diario o en forma continua durante un cierto periodo interrumpido con un periodo de descanso) .

En una modalidad, la frecuencia de la administración abarca desde aproximadamente diario hasta aproximadamente cada mes. En ciertas modalidades, el compuesto o la composición se administra unan vez al día, dos veces al día, tres veces al dia, cuatro veces al día, una vez cada tercer dia, dos veces por semana, una vez cada semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas.

En una modalidad, el compuesto o la composición se administra diario desde un dia hasta seis meses, desde una semana hasta tres meses, desde una semana hasta cuatro semanas, desde una semana hasta tres semanas o desde una semana hasta dos semanas. En ciertas modalidades, el compuesto o la composición se administra diario durante una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. En una modalidad, el compuesto o la composición se administra una vez por dia durante aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas , aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 6 semanas , aproximadamente 9 semanas, aproximadamente 12 semanas , aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 18 semanas , aproximadamente 21 semanas o aproximadamente 26 semanas . En ciertas modalidades, el compuesto o 1a composición se administra en forma intermitente. En ciertas modalidades, el compuesto o la composición se administran en forma continua. En ciertas modalidades, el compuesto o la composición se administran a un individuo en ciclos. La terapéutica cíclica implica la administración de un compuesto activo durante un tiempo, seguido por un descanso durante un periodo y repetir esta administración secuencial. La terapéutica cíclica puede disminuir la presencia de resistencia, evitar o disminuir efectos secundarios y/o mejora la eficacia del tratamiento.

Se entiende que la duración del tratamiento puede variar con la edad, peso y estado del individuo que se esté tratando y puede determinarse empíricamente utilizando protocolos de análisis conocidos o de ' acuerdo con el criterio profesional de la persona que proporciona o supervisa el tratamiento. El clínico experto podrá determinar fácilmente, sin experimentación indebida, una dosis eficaz del fármaco y la duración del tratamiento, para tratar a un individuo que tenga un tipo de cáncer particular . 5. Compuestos terapéuticos co-administ ados En una modalidad, el método que se proporcionan en la presente para el tratamiento, prevención o mejoría de un trastorno que se proporcionan en la presente consiste en la co-administración de un compuesto que se proporcionan en la presente, p. ej . , un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diasterómeros de este, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, con uno o más compuestos terapéuticos, como puede ser, p. ej . , compuestos terapéuticos contra cáncer, para producir un efecto terapéutico sinérgico. En una modalidad, el trastorno que se trata, previene o mejora o mitiga es cáncer. En una modalidad, los compuestos terapéuticos co-administrados pueden ser, más no se limitan a, p. ej . , compuestos citotóxicos, anti-metabolitos , antifolatos, inhibidores de HDAC como puede ser MGCD0103 (a.k.a. N- (2-aminofenil ) -4- ( (4- (piridin-3-il ) pirimidin-2-ilamino) metil) benzamida) , compuestos intercaladores del DNA, compuestos formadores de enlaces cruzados del DNA, compuestos alquilantes del DNA, compuestos desdobladores del DNA, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de CDK, inhibidores de JAK, compuestos anti-angiogénicos , inhibidores de Bcr-Abl, inhibidores de HER2, inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGFR, inhibidores de PDGFR, inhibidores de HGFR, inhibidores de IGFR, inhibidores de c-Kit, inhibidores de la vía de Ras, inhibidores de PI3K, inhibidores de cinasa multi-dirigidos , inhibidores de mTOR, anti-estrógenos , anti-andrógenos , inhibidores de aromatasa, análogos de somatostatina, moduladores de ER, compuestos anti-tubulina, alcaloides del vinca, taxanos, inhibidores de HSP, antagonistas de la molécula Smoothened, inhibidores de telomerasa, inhibidores de COX-2, compuestos anti-metastásicos , inmunosupresores, compuestos biológicos como anticuerpos y terapéuticas hormonales. El compuesto co-administrado puede ser dosificado, p. ej . , por vía oral o por inyección. En una modalidad, cada método que se proporciona en la presente puede, independientemente, además comprender el paso de administrar un segundo compuesto terapéutico como puede ser, p. ej . , un compuesto contra cáncer.

En una modalidad, el segundo compuesto terapéutico es un compuesto contra cáncer. En una modalidad, el compuesto contra cáncer es un antimetabolito que puede ser, más no se limita a, 5-fluorouracilo, metotrexato, citarabina, citarabina en dosis alta y fludarabina. En una modalidad, el compuesto contra cáncer es un compuesto antimicrotúbulos que puede ser, más no se limita a, alcaloides del vinca (p. ej . , vincristina y vinblastina) y taxanos (p. ej . , paclitaxel y docetaxel) . En una modalidad, el compuesto contra cáncer es un compuesto alquilante que puede ser, más no se limita a, ciclofosfamida, melfalano, carmustina y nitrosoureas (p. e . , hidroxiurea y biscloroetilnitrosurea). En una modalidad, el compuesto contra cáncer es un compuesto de platino que puede ser, más no se limita a, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino (JM-216) , y CI-973. En una modalidad, el compuesto contra cáncer es una antraciclina que puede ser, más no se limita a, doxrubicina y daunorubicina . En una modalidad, el compuesto contra cáncer es un antibiótico antitumoral que puede ser, más no se limita a, mitomicina, idarubicina, adriamicina y daunomicina (también conocido como daunorubicina) . En una modalidad, el compuesto contra cáncer es un inhibidor de topoisomerasa, p. ej . , etopósido y camptotecinas. En una modalidad, el compuesto contra cáncer se selecciona del grupo que consiste en adriamicina, busulfano, citarabina, ciclofosfamida, dexametasona, fludarabina, fluorouracilo, hidroxiurea, interferones , oblimersen, derivados de platino, taxol, topotecan y vincristina.

En una modalidad, la vía de administración del compuesto que se proporcionan en la presente es independiente de la vía de administración de una segunda terapéutica. En una modalidad, el compuesto que se proporcionan en la presente se administra por via oral. En otra modalidad, el compuesto que se proporcionan en la presente se administra por via intravenosa. De acuerdo con estas modalidades, es decir, la administración del compuesto que se proporcionan en la presente por via oral o intravenosa, la segunda terapéutica puede ser administrada por via oral, parenteral, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, por inhalación, vaginal, intraocular, por suministro local por medio de catéter o stent, por via subcutánea, intraadiposal, intraarticular , intratecal o en una forma farmacéutica de liberación lenta. En una modalidad, el compuesto que se proporciona en la presente y una segunda terapéutica se administran por el mismo modo de administración, p. ej . , por via oral o intravenosa. En otra modalidad, el compuesto que se proporciona en la presente se administra mediante un modo de administración, p. ej . , por via oral, mientras que el segundo compuesto (p. ej . , un compuesto contra cáncer) se administra por otro modo de administración, p. ej . , por via intravenosa. En otra modalidad, el compuesto que se proporciona en la presente se administra mediante un modo de administración, p. ej . , por via intravenosa, mientras que el segundo compuesto (p. ej . , un compuesto contra cáncer) se administra por otro modo de administración, p. ej . , por vía oral.

Otros compuestos terapéuticos apropiados también pueden ser, más no se limitan a, (1) compuestos alfa-adrenérgicos; (2) compuestos antiarritmicos ; (3) compuestos anti-ateroscleróticos, como pueden ser los inhibidores de ACAT; (4) antibióticos como antraciclines , bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y plicamicina; (5) compuestos contra cáncer y compuestos citotóxicos, p. ej . , agentes alquilantes como mostazas nitrogenadas, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas , etileniminas y triazenos; (6) anticoagulantes, como acenocoumarol , argatroban, bivalirudina, lepirudina, fondaparinux, heparina, fenindiona, warfarina y ximelagatran; (7) compuestos anti-diabéticos como biguanidas (p. ej . , metformina) , inhibidores de glucosidasa (p. e . , acarbosa) , insulinas, meglitinidas (p. ej . , repaglinida) , sulfonilureas (p. ej . , glimepirida, gliburida y glipizida) , tiozolidindionas (p. ej . , troglitazona , rosiglitazona y pioglitazona) , y agonistas de PPAR-gamma; (8) compuestos antimicóticos como amorolfina, amfotericina B, anidulafungina, bifonazol, butenafina, butoconazol, caspofungina, ciclopirox, clotrimazol, econazol, fenticonazol , filipina, fluconazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, micafungina, miconazol, naftifina, natamicina, nistatina, oxiconazol, ravuconazol, posaconazol, rimocidina, sertaconazol , sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol y voriconazol ; (9) antiinflamatorios, p. ej . , los compuestos antiinflamatorios no esteroides como aceclofenaco, acemetacina, amoxiprina, aspirina, azapropazona, benorilato, bromfenaco, carprofeno, celecoxib, colina salicilato de magnesio, diclofenaco, diflunisal, etodolac, etoricoxib, faislamina, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, metamizol, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona , piroxicam, salicil salicilato, sulindaco, sulfinpirazona, suprofeno, tenoxicam, ácido tiaprofénico y tolmetina; (10) antimetabolitos como antagonistas del folato, análogos de purina y análogos de pirimidina; (11) compuestos antiplaquetas como pueden ser los bloqueadores de GPIIb/IIIa (p. ej . , abciximab, eptifibatido y tirofiban) , antagonistas de P2Y(AC) (p. ej . , clopidogrel, ticlopidina y CS-747), cilostazol, dipiridamol y aspirina; (12) antiproliferativos, como metotrexato, FK506 (tacrolimo) , y mofetil micofenolato; (13) anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, como puede ser etanercept, rapamicina y leflunimida; (14) inhibidores de aP2; (15) compuestos beta-adrenérgicos como carvedilol y metoprolol; (16) secuestradores del ácido biliar, como puede ser questran; (17) bloqueadores del canal de calcio como puede ser besilato de amlodipina; (18) compuestos quimioterapéuticos; (19) inhibidores de cicloxigenasa-2 (COX-2), como puede ser celecoxib y rofecoxib; (20) ciclosporinas; (21) fármacos citotóxicos, como puede ser azatioprina y ciclofosfamida; (22) diuréticos, como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrinico, ticrinafeno, clortalidona, furosenida, muzolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona ; (23) inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE) , como puede ser fosforamidon; (24) enzimas como L-asparaginasa; (25) inhibidores del Factor Vlla e inhibidores del Factor Xa; (26) inhibidores de farnesil-proteína transferasa; (27) fibratos; (28) inhibidores del factor de crecimiento, como pueden ser los moduladores de la actividad de PDGF; (29) secretagogos de la hormona de crecimiento; (30) inhibidores de HMG CoA reductasa, como puede ser pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina, nisvastatina o nisbastatina) , y ZD-4522 (también conocido como rosuvastatina, atavastatina o visastatina) ; inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP) ; (31) compuestos hormonales como los glucocorticoides (p. e . , cortisona), estrógenos/antiestrógenos , andrógenos/antiandrógenos , progestinas y antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y acetato de octreotida; (32) inmunosupresores; (33) antagonistas de los receptores de mineralocorticoides , como puede ser espironolactona y eplerenona; (34) compuestos disruptores de los microtúbulos , como puede ser ecteinascidinas ; (35) compuestos estabilizadores de los microtúbulos, como puede ser pacitaxel [sic] , docetaxel y epotilonas A-F; (36) inhibidores de MTP; (37) niacina; (38) inhibidores de fosfodiesterasa, como pueden ser los inhibidores de PDE III (p. ej . , cilostazol) e inhibidores de PDE V (p. ej . , sildenafil, tadalafil y vardenafil ) ; (39) productos derivados de plantas, como alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas y taxanos; (40) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (41) complejos de coordinación de platino, como puede ser cisplatino, satraplatino y carboplatino; (42) abridores del canal de potasio; (43) inibidores de prenil-proteina transíerasa; (44) inhibidores de proteina tirosina cinasa; (45) inhibidores de renina; (46) inhibidores de escualeno sintetasa; (47) esteroides como aldosterona, beclometasona, betametasona, acetato de desoxicorticosterona, fludrocortisona, hidrocortisona (Cortisol) , prednisolona, prednisona, metilprednisolona, dexametasona y triamcinolona; (48) inhibidores de TNF-alfa, como puede ser tenidap; (49) inhibidores de trombina, como puede ser hirudina; (50) compuestos tromboliticos, como puede ser anistreplasa, reteplasa, tenecteplasa, activador de plasminógeno de tejido (tPA) , tPA recombinante, estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa y el derivado anisoilado del complejo activador plasminógeno-estreptocinasa (APS AC) ; (51) antagonistas de los receptores de tromboxano, como puede ser ifetroban; (52) inhibidores de topoisomerasa ; (53) inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores dobles de NEP-ACE) , como puede ser omapatrilat y gemopatrilat ; y (54) otros compuestos diversos como puede ser, hidroxiurea, procarbazina , mitotano, hexametilmelamina y compuestos de oro .

En una modalidad, otras terapéuticas o compuestos contra cáncer que pueden utilizarse combinados con el compuesto que se proporciona en la presente pueden ser cirugía, radioterapia (p. ej . , radiación gamma, radioterapia con haces de neutrones, radioterapia con haces electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (p. ej . , interferones, interleucinas y el factor de necrosis tumoral (TNF) ) , hipertermia y crioterapia, compuestos para atenuar efectos adversos cualesquiera (p. ej . , antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados que incluye, más no se limita a, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalano e ifosfamida) , antimetabolitos (citarabina, citarabina en dosis altas y metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina ( 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabina y gemcitabina) , venenos del uso acromático ( vinblastina, vincristina, vinorelbina y paclitaxel), podofillotoxinas (etopósido, irinotecan y topotecan) , antibióticos (daunorubicina, doxorubicina, bleomicina y mitomicina) , nitrosoureas (carmustina y lomustina) , iones inorgánicos (cisplatino y carboplatino) , enzimas (asparaginasa) , y hormonas (tamoxifeno, leuprólido, flutamida y megestrol) , imatinib, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida. Para terapéuticas contra cáncer disponibles, adicionales, véase, p. ej . , http://www.nci.nih.gov/; para ver una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA, véase, p. ej . , http://www.fda.gov/, The Merck Manual, 18a Ed. 2006, y PDR: Physician Desk Reference 2010, 64a Ed. 2009; el contenido de cada una de las cuales se incorpora por este medio para referencia en su totalidad.

EJEMPLOS Se ilustran ciertas modalidades con los siguientes emplos no limitativos.

A. Síntesis de los compuestos En los siguientes ejemplos, a menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos pueden ser adquiridos de proveedores comerciales como Sigma-Aldrich Chemical Company, y pueden utilizarse sin purificación a menos que se indique de otro modo. Los reactivos también pueden ser preparados siguiendo los procedimientos normalizados de la literatura, conocidos para los expertos en la técnica. Los solventes pueden ser adquiridos de Aldrich en botellas Sure-Seal y utilizarlos como se reciban. Todos los solventes pueden ser purificados utilizando los métodos normalizados conocidos para los expertos en la técnica, a menos que se indique de otro modo.

Las reacciones que se mencionan adelante se hicieron generalmente a temperatura ambiente, a menos que se indique de otro modo. En una modalidad, los matraces de reacción fueron adaptados con tapones de hule para introducir los sustratos y reactivos por jeringa. En una modalidad, se hizo cromatografía en capa fina (TLC) analítica utilizando placas de vidrio previamente recubiertas con gel de sílice (Merck Art 5719) y se eluyó con proporciones apropiadas de solventes (v/v) . En una modalidad, las reacciones fueron ensayadas por TLC, HPLC (Cromatografía líquida de alta resolución) o LCMS (Cromatografía liquida-Espectrometría de masa) , y se terminaron tomando en cuenta el consumo de los materiales de inicio. En una modalidad, la visualización de las placas TLC se hizo con luz UV (longitud de onda 254) o con un solvente para visualización por TLC apropiado, como puede ser solución acuosa básica de KMnC^ activada con calor. En una modalidad, se hizo cromatografía en columna, instantánea (Véase, p. ej . , Still et al., J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)) empleando gel de sílice 60 (Merck Art 9385) o diversos sistemas MPLC.

Las estructuras de los compuestos de los siguientes ejemplos fueron confirmadas mediante uno o más de los siguientes métodos: espectroscopia de resonancia magnética de protones (1H-NMR) , espectroscopia de masa (MS) , microanálisis elemental y punto de fusión. En una modalidad, los espectros de la resonancia magnética de protones (1H-NMR) fueron registrados utilizando un espectrómetro NMR que operaba a una cierta intensidad de campo. Se reportaron los desplazamientos químicos en partes por millón (ppm, d) a campo más bajo de un patrón interno, como puede ser TMS (tetrametilsilano) . De otro modo, los espectros 1H-N R fueron referidos a señales de protones residuales en solventes deuterados como los siguientes: CDC13 = 7.25 ppm; DMSO-d6 = 2.49 ppm; C6D6 = 7.16 ppm; CD3OD = 3.30 ppm. Las multiplicidades de los picos se designan como sigue: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes; q, cuartete; br, ampliado; y m, multiplete. Las constantes de acoplamiento se dan en Hertz (Hz) . En una modalidad, los datos de los espectros de masas (MS) fueron obtenidos utilizando un espectrómet o de masa con ionización química a presión atmosférica o de electrospray (APCI o ESI).

Compuesto 1: (3, 5-bis-trifluorometil] -fenil) -amida del ácido 5-fenil-2-triflúorornetil- uran-3- carboxilico Un exceso de cloruro de 5-fenil-2-trifluorometil-furan-3-carbonilo (1 g, 3.6 mmol) fue adicionado a una solución de 3, 5-bis-trifluorometil-fenilamina (0.758 g, 3.3 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.58 mL) en diclorometano (50 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante un día, la reacción fue sometida a un tratamiento ácido acuoso (HC1 diluido, 2 x 30 mL) y básico (NaHCÜ3 diluido, 2 x 30 mL) seguido por el lavado con salmuera (NaCl saturado, 2 x 30 mL) , el secado sobre gS04 y concentración. El compuesto crudo fue purificado pasándolo a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (2: 1) para obtener el compuesto del título (1.42g, rendimiento 92%) . ES-MS negativo Ql (m/z) 466.

Compuesto 2: 5- (4-Clorofenil) -N- (3, 5- bistrifluorometil fenil) -2-trifluorometilfuran-3- carboxamida Cloruro de 5- (4-cloro-fenil) -2-trifluorometil-furan-3-carbonilo (0.050 g) fue adicionado a una solución de 3, 5-bis-trifluorometil-fenilamina (0.034 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.026 mL) en diclorometano (5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante un día, la reacción fue sometida a un tratamiento ácido acuoso (HC1 diluido, 2 x 5 mL) y básico (NaHC03 diluido, 2 5 mL) seguido por el lavado con salmuera (NaCl saturado, 2 x 5 mL) , secado sobre MgS04, y concentración. El compuesto crudo fue purificado por cromatografía en columna con acetato de etilo/hexanos (4: 1) para obtener el compuesto gue se menciona en el título (0.047 g, rendimiento 58%). ?? NMR (CDC13) d 8.12 (s, 2H) , 7.83 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H) , 7.68 (d, 2H, / = 0.017 Hz) , 7.47 (d, 2H, J = 0.017 Hz), 7.03 (s, 1H) . ES-MS negativo Ql (m/z) 501.

Compuesto 3: 5- (4-Bromofenil) -N- (3, 5- bistrifluorometilfenil) -2-trifluorometilfuran-3- carboxamida Ácido 5- ( -Bromo-fenil ) -2-trifluorometil-furan-3-carboxilico (0.100 g) fue disuelto en diclorometano seco (8 mL) , y a éste se adicionó cloruro de oxalilo (0.028 mL) seguido por dimetilformamida (1 gota) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó 3,5-bis-trifluorometil-fenilamina (0.065 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.052 mL) en diclorometano seco (8 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante un día, la reacción fue sometida a un tratamiento ácido acuoso (HC1 diluido, 2 x 15 mL) y básico (NaHC03 diluido, 2 x 15 mL) seguido por lavado con salmuera (NaCl saturado, 2 x 15 mL) , secado sobre gS04, y concentración. El compuesto crudo fue purificado pasándolo a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (4:1) para producir el compuesto que se menciona en el título (0.052 g, rendimiento 32%). ES-MS negativo Ql (m/z) 545.

Compuesto 4: ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -amida del ácido 2-metil-5-fenil-furan-3-carboxílico Cloruro de 2-metil-5-fenil-furan-3-carbonilo (0.025 g) fue adicionado a una solución de 3,5-bis-trifluorometil-fenilamina (0.024 g) y N,N-diisopropiletil-amina (0.018 mL) en diclorometano (5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante un día, la reacción fue sometida a un tratamiento ácido acuoso (HC1 diluido, 2 x 5 mL) y básico (NaHC03 diluido, 2 x 5 mL) seguido por lavado con salmuera (NaCl saturado, 2 5 mL) , secado sobre MgS04, y concentración. El compuesto crudo fue purificado pasándolo a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (2:1) para producir el compuesto que se menciona en el título (0.035 g, 82% rendimiento). ES-MS negativo Ql (m/z) 412.

Compuesto 5: ( 3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -amida del ácido 5- ( 4-cloro-fenil ) -2-trifluorometil-furan- 3-carboxilico Cloruro de 5- (4-cloro-fenil) -2-trifluorometil-furan- 3-carbonilo (0.200 g) fue adicionado a una solución de 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (0.105 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.102 mL) en diclorometano (5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante un dia, la reacción fue sometida a un tratamiento ácido acuoso (HC1 diluido, 2 x 15 mL) y básico (NaHC03 diluido, 2 x 15 mL) seguido por lavado con salmuera (NaCl saturado, 2 x 15 mL) , secado sobre MgS04, y concentración. El compuesto crudo fue triturado con hexanos/etil éter (1:1) para producir el compuesto que se menciona en el titulo (0.069 g, rendimiento 24%). lti NMR (CDC13) d 7.69 (d, 1H, J = 0.02 Hz), 7.68 (s, 1H) , 7.67 (d, 2H, J = 0.017 Hz) , 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 0.017 Hz) , 7.16 (d, 1H. J = 0.02 Hz), 7.02 (s, 1H) . ES-MS negativo Ql (m/z) 451.

Compuesto 6: ( 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -amida del ácido 5-fenil-2-trifluorometil-furan-3- carboxilico Cloruro de oxalilo (0.112 mL) fue adicionado a ácido 5-fenil-2-trifluorometil-furan-3-carboxílico (0.153 g) en diclorometano (10 mL) bajo nitrógeno, seguido por la adición de una gota de dimetilformamida . Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción fue concentrada en vacio. A ésta se adicionó diclorometano (5 mL) y una solución de 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (0.102 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.103 mL) en diclorometano (5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante un día, la reacción fue sometida a un tratamiento ácido acuoso (HC1 diluido, 2 x 15 mL) y básico (NaHC03 diluido, 2 x 15 mL) seguido por lavado con salmuera (NaCl saturado, 2 x 15 mL) , secado sobre MgS04, y concentración. El compuesto crudo fue purificado por cromatografía en columna eluyendo con hexanos/acetato de etilo (4:1) para producir el compuesto que se menciona en el título (0.118 g, rendimiento 47%). ES-MS negativo Ql (m/z) 416.

Compuesto 7: ( 3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -amida del ácido 5- ( -bromo-fenil) -2-trifluorometil-furan- 3-carboxilico Cloruro de oxalilo (0.112 mL) fue adicionado a ácido 5- (4-bromo-fenil) -2-trifluorometil-furan-3-carboxílico (0.200 g) en diclorometano (10 mL) bajo nitrógeno, seguido por la adición de una gota de dimetilformamida . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción fue concentrada en vacio. A ésta se adicionó diclorometano (5 mL) y una solución de 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (0.102 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.103 mL) en diclorometano (5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante un día, la reacción fue sometida a un tratamiento ácido acuoso (HC1 diluido, 2 x 15 mL) y básico (NaHC03 diluido, 2 x 15 mL) seguido por lavado con salmuera (NaCl saturado, 2 x 15 mL) , secado sobre MgS04 , y concentración. El compuesto crudo fue purificado por cromatografía en columna eluyendo con hexanos/acetato de etilo (4:1) para producir el compuesto que se menciona en el título (0.083 g, rendimiento 28%). ES-MS negativo Ql (m/z) 495.

Compuesto 8 (3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -amida del ácido 5- (4-metoxi-fenil) -2-trifluorometil-furan- 3-carboxílico Cloruro de oxalilo (0.005 mL) fue adicionado a ácido 5- (4-metoxi-fenil) -2-trifluorometil-furan-3-carboxilico (0.010 g) en diclorometano (3 mL) bajo nitrógeno, seguido por la adición de una gota de dimetilformamida . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción fue concentrada en vacio. A ésta se adicionó diclorometano (2 mL) y una solución de 3,5-bis-trifluorometil-fenilamina (0.008 g) y 1 gota de N,N-diisopropiletilamina en diclorometano (2 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante un día, la reacción fue sometida a un tratamiento ácido acuoso (HC1 diluido, 2 5 mL) y básico (NaHC03 diluido, 2 5 mL) seguido por lavado con salmuera (NaCl saturado, 2 x 5 mL) , secado sobre gSC^, y concentración. El compuesto crudo fue purificado por cromatografía en columna eluyendo con hexanos/acetato de etilo (6:1) para producir el compuesto que se menciona en el título (0.008 g, rendimiento 49%). ES-MS negativo Ql (m/z) 496.

B. Determinación de la IC50 en ensayos basados en células En una modalidad, las concentraciones IC50 de los compuestos que se proporcionan en la presente se determinaron en ensayos basados en células empleando células adherentes. En una modalidad, las actividades de los compuestos que se proporcionan en la presente fueron investigadas en un ensayo basado en células empleando la linea de células de cáncer de mama negativo triple MDA-MB-468. En una modalidad, las células adherentes empleadas en los ensayos basados en células puede ser un tipo de célula seleccionado de la Tabla 1. En una modalidad, el ensayo basado en células se puede llevar a cabo como se menciona la presente.

En el dia 0 las células fueron sembradas a una concentración de 20,000 células por pozo en 100 L de medio en cada uno de los pozos de una placa de cultivo de tejido de 96 pozos. El siguiente dia, los compuestos fueron diluidos al doble de la concentración final deseada y adicionados en 100 pL de medio para tener un volumen final de 200 pL. Para cada compuesto se prepararon soluciones patrón a una concentración lOOx en DMSO. La concentración más alta fue 30 mM. Se prepararon diluciones 1:1 en serie a partir de éstas para tener una curva de 6 o 9 puntos (p. ej . , 30 mM, 15 mM, 7.5 mM, etc.). Después los compuestos fueron diluidos 1:500 en medio, y se adicionó a cada pozo 100 µ?* de la solución resultante para tener una dilución final de 1:1000. Cada concentración de compuesto fue analizada por triplicado. Las células fueron incubadas a 37 °C con 5% C02. Después de 72 horas se adicionó a cada pozo 20 de CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega) . Se regresaron las células al incubador, y después de 2-3 horas se leyó la absorbancia a 490nm. Se determinó la concentración del compuesto que disminuyó en un 50% el número de células metabólicamente activas y se reportó como la IC5o. La "Viabilidad porcentual" fue investigada restando el valor promedio de fondo (en medio solamente) y se expresó como un índice del valor promedio obtenido a partir de las células tratadas con DMSO solamente.

Los compuestos que se proporcionan en la presente fueron analizados en un panel de ensayos basados en células de tipos de células adherentes. Los datos se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1: IC50 de los compuestos en tipos de células adherentes (µ?) En una modalidad, las IC50s de los compuestos que se proporcionan en la presente se determinaron en ensayos basados en células utilizando células en suspensión. En una modalidad, la actividad de los compuestos que se proporcionan en la presente fue determinada en un ensayo basado en células empleando la linea de células JeKo-1 (linfoma de células del manto) o la linea de células Pfeiffer (linfoma de células B grandes, difusas). En una modalidad, las células en suspensión empleadas en los ensayos basados en células puede ser un tipo de célula seleccionado de la Tabla 2. Los ensayos con células en suspensión fueron semejantes, con la excepción que se adicionaron 40,000-60,000 células a cada pozo y los compuestos fueron adicionados inmediatamente después de sembrar las células.

Los compuestos que se proporcionan en la presente fueron analizados en un panel de ensayos basados en células de los tipos de células en suspensión. Los datos se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2: ICsos of compuestos en los tipos de células en suspensión (uM) Las IC50S de los compuestos que se proporcionan en la presente se determinaron en ensayos basados en células empleando la linea de células de cáncer de mama negativo triple MDA-MB-468. Los resultados se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3. I C50 S de los compuestos en células MDA-MB-468 C. Inhibición del crecimiento de tumor en el modelo de xenoinjerto de ratón para cáncer de mama En una modalidad se evaluaron los efectos de un compuesto que se proporciona en la presente sobre el crecimiento de tumor en un modelo animal con ratones. En modalidades especificas, el modelo animal con ratones fue el modelo de xenoinjerto MDA-MB-468 para cáncer de mama. Se hicieron los estudios para evaluar el efecto de un compuesto que se proporciona en la presente sobre el crecimiento de tumores de mama MDA-MB-468 en ratones. El sistema experimental que se utilizó se resume en como sigue : Los animales fueron alojados 10 ratones por jaula en micro-aisladores, con camas de mazorca de maíz estériles, alimento y agua. Los ratones se aclimataron durante 3 días y se les dio alimento y agua a voluntad. Los animales fueron examinados antes de comenzar el estudio para garantizar su salud e idoneidad apropiadas. Animales que se encontraban enfermos o inapropiados no fueron asignados para el estudio. Durante el transcurso del estudio se mantuvo un ciclo de 12 horas luz/12 horas oscuridad. Se mantuvo un intervalo de temperaturas nominal de 20-23 °C con una humedad relativa entre 30% y 70%. Durante el estudio se proporcionó agua PicoLab Rodent Diet con certificado LabDiet 5053 y estéril ad libitum.

Protocolo ejemplar: Diez ratones por grupo fueron inoculados s.c. en el flanco izquierdo con 5 x 106 células MDA-MB-468. Cuando los tumores llegaron a una media de volumen de 100 o 200 mm se comenzó el tratamiento de los animales con un compuesto que se proporcionan en la presente (Véase la Tabla 4) . El compuesto a ensayar o vehículo se dieron una vez al día por inyección IP hasta por 21 días. Los tumores fueron evaluados cada lunes, miércoles y viernes, los pesos corporales y el estado fueron evaluados diario.

Tabla 4: Grupos del estudio tratados con compuesto * La terapéutica comienza cuando los tumores alcanzan 100 o 200 mm; el programa de dosificación y la cantidad dosificada se pueden ajusfar (p. ej . , después de iniciar el tratamiento con el compuesto) dependiendo de cada compuesto/experimento .

Cultivo celular: Las células de cáncer de mama MDA-MB-468 crecieron en Liebowitz's L-15 con 10% suero fetal bovino y 1% penicilina/estreptavidina. Las células fueron tripsinizadas y pasadas 1:4 de manera rutinaria. En el dia de la implantación, las células fueron lavadas en PBS, tripsinizadas y resuspendidas en medio completo. Las células fueron lavadas 3x en medio libre de suero (centrifugadas 1000 rpm durante 5 min) . Las células fueron resuspendidas para una densidad de 1 x 108 células/mL y diluidas 1:1 con Matrigel. Las células fueron implantadas s.c. empleando una aguja 23G en un volumen de 0.1 mL.

Medición del tumor: Diariamente los tumores fueron revisados. Si durante una evaluación diaria el tumor de algún animal parecía haber excedido 1500 mm, se medía el tumor; y los animales con tumores mayores de 1500 mm y/o que se observaran necróticos y/o impedidos para moverse se sometían a eutanasia. Los tumores eran medidos dos veces por semana, midiendo dos dimensiones, a lo largo de la dimensión más larga (longitud, L) y perpendicular a esta dimensión (ancho, W) . Se calcularon los pesos de los tumores con la fórmula normalizada: (L x W2)/2. En cada punto temporal se calcularon las medias de los pesos de los tumores y el error típico de la media para cada grupo. Se utilizó un análisis ANOVA para comparar las diferencias del volumen del tumor primario.

Peso de los animales: Todos los animales fueron pesados dos veces por semana durante el estudio. El cambio del peso por grupo fue expresado como media del peso del grupo diario. Los animales que perdieron más de 20% de su peso corporal inicial total fueron sometidos a eutanasia.

El compuesto 1 fue administrado a los ratones con una dosis de, por ejemplo, qd 50 mg/kg, durante 22 dias o más. Los datos de inhibición del crecimiento del tumor se resumen en la Figura 1 y Tablas 5 y 6.

El compuesto 2 fue administrado a los ratones con una dosis de, por ejemplo, qd 20 mg/kg desde el día 0 hasta el 7, luego qd 10 mg/kg desde el día 8 y después, durante 22 dias o más. Los datos de inhibición del crecimiento del tumor se resumen en la Figura 1 y Tablas 5 y 6.

Tabla 5: Volúmenes de los tumores en los animales testigo y tratados (mm3) ** ** Se midió el ancho y largo de los tumores y se calcularon los volúmenes (se proporcionan las medias y las desviaciones estándar) .

Tabla 6: Cambio del peso porcentual de os animales testi o tratados (%) Los ejemplos que se mencionan en lo anterior se ofrecen para dar a las personas que cuentan con las habilidades ordinarias en la técnica la descripción completa de cómo hacer uso de las modalidades reclamadas, y no se pretende limitar el alcance de lo que se describe en la presente. Se pretende que las modificaciones que sean evidentes para los expertos en la técnica estén dentro del alcance de las siguientes cláusulas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente que se mencionan en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada una de tales publicaciones, patentes o solicitudes de patente estuvieran indicadas especifica e individualmente como incorporadas en la presente para referencia en su totalidad.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste; o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste; en donde: (A) L es S (0) 2; Ri es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, 0R5, 0C(0)Rs, C(0)Rs, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S (0) R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, o NR5S(0)2R6; cada vez qua aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) o alquinilo de (C2-Cs) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, 0R5, 0C(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R5, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de ( C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo de (C3-Cs) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-Cg) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-Cs) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros) , heteroarilo de (5 a 10 miembros) , o heterociclilo de (3 a 10 miembros); en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; y el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-Ce) , alquinilo de (C2-C3) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; R3 es hidrógeno o R2 R4 es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, OR5, 0C(0)R5, C(0)Rs, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S (0) 5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, opcionalmente sustituido arilo (6 a 10 miembros), opcionalmente sustituido heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo opcionalmente sustituido de (3 a 10 miembros) ; y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-Ce) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-C12) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros) , o heterociclilo de (3 a 7 miembros) ; o R5 y R6 juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros; o (B) L es C (O) ; Ri es fenilo o heteroarilo de (5 a 6 miembros) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, R2, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5 S(0)2R5, S(0)2NR5R6, o NR5S(0)2R6; cada vez que aparece R2 es (i) alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2~Cg) , o alquinilo de (C2-Cg), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, 0R5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)Rs, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros), heteroarilo de (5 a 10 miembros), o heterociclilo de (3 a 10 miembros); en donde el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de ( C 1-C6) / alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, OS(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, o NR5S(0)2R6; o (ii) cicloalquilo de (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6, NR5R6, 0S(0)R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6, NR5S(0)2R6, alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-Ca) , heteroalquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , arilo de (6 a 10 miembros) , heteroarilo de (5 a 10 miembros) , o heterociclilo de (3 a 10 miembros) ; en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, ciano, OR5, OC(0)R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C (O) R6, NR5R6, OS (O) R5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; y el heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada- uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-Ce) , alquinilo de {C2-Ce) , halógeno, ciano, OR5, OC(0)Rs, C(0)R5/ C(0)OR5, C(0)NR5R6, NR5C(0)R6/ NR5R6, OS (0) R5 SR5, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)2NR5R6 o NR5S(0)2R6; R3 es hidrógeno o R2; R4 es en donde (i) cada X es independientemente N o CH; y R7 y Rs son cada uno independientemente halógeno o CF3 (ii) R9 es cloro o CF3; Rio es flúor, cloro o CF3; y RJJ es hidrógeno, flúor, cloro, CF3 o alquilo de (C1-C4) ; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-C8) , alquinilo de (C2-C8) , heteroalquilo de (Ci-C9) , cicloalquilo de (C3-C8) , aralquilo de (C7-Ci2) , fenilo, heteroarilo de (5 a 6 miembros) , o heterociclilo de (3 a 7 miembros) ; o R5 y R6 juntos forman un anillo de 3 a 10 miembros; y (i) cuando R7 y R8 ambos son CF3 y X es CH, Ri no es 3, 4-diclorofenilo o 3, 5-diclorofenilo; y (ii) cuando R9 y Rio ambos son CF3 y Rn es hidrógeno, Ri no es 3, 4-diclorofenilo o 3, 5-diclorofenilo .

2. El compuesto de la reivindicación caracterizado porque L es S(0)2.

3. El compuesto de la reivindicación caracterizado porque L es C(0).

4. El compuesto la reivindicación 3, caracterizado porque R4 es

5. El compuesto a reivindicación caracterizado porque R e

6. El compuesto de la reivindicación 5 que tiene fórmula (V) (V), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste; o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste; en donde: R2 es CH3 o CF3; R3 es hidrógeno, alquilo de ( C1-C4) o bencilo; R9 es cloro o CF3; Rio es flúor, cloro o CF3; R11 es hidrógeno, flúor, cloro, CF3 o alquilo de ( C1-C4) ; R12 es flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxilo o metoxilo, n es 0, 1 o 2; y cuando R9 y R10 son CF3, Rn es hidrógeno, y n es 2; entonces R12 no es cloro.

7. El compuesto de cualquiera de reivindicaciones 1 y 3-6, caracterizado porque compuesto es:

8. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasteromeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, y al menos un excipiente o portador aceptado para uso farmacéutico.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, además contiene uno o más compuestos activos adicionales.

10. Un método de tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno mediado por la traducción de la proteína dependiente de cap, que consiste en administrar un compuesto de cualquiea de las reivindicaciones 1-7, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 o 9.

11. Un método de tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno mediado por eIF4E, que consiste en administrar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 o 9.

12. Un método de tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno mediado por la vía Hedgehog, que consiste en administrar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 o 9.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque el trastorno es cáncer, un trastorno proliferativo, cáncer de mama, cáncer de mama negativo triple, cáncer de mama ER+, cáncer de mama ER-, síndrome nevo de células básales (síndrome de Gorlin) , carcinoma de células básales, cáncer de piel, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de cerebro, meduloblastoma , glioblastoma, cáncer colorectal, cáncer ovárico, cáncer hepático, cáncer pancreático, carcinoma pancreático, angiosarcoma pancreático, adenosarcoma pancreático, cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica , cáncer prostético, cáncer cervical, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes difusas, tumores sólidos que no pueden ser eliminados por cirugía, tumores sólidos localmente avanzados, tumores sólidos metastásicos, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) o leucemia mieloide crónica (CML) o tumores recurrentes o refractarios.

14. Un método de tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno, que consiste en administrar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste, o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque el trastorno es cáncer, un trastorno proliferativo, cáncer de mama, cáncer de mama negativo triple, cáncer de mama ER+, cáncer de mama ER-, síndrome nevo de células básales (síndrome de Gorlin) , carcinoma de células básales, cáncer de piel, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de cerebro, meduloblastoma, glioblastoma, cáncer colorectal, cáncer ovárico, cáncer hepático, cáncer pancreático, carcinoma pancreático, angiosarcoma pancreático, adenosarcoma pancreático, cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer prostético, cáncer cervical, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes difusas, tumores sólidos que no pueden ser eliminados por cirugía, tumores sólidos localmente avanzados, tumores sólidos metastásicos, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) o leucemia mieloide crónica (CML) o tumores recurrentes o refractarios.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado porque el cáncer es resistente al tratamiento tradicional.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado porque el cáncer es resistente a vincristina .

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado porque el cáncer es resistente a taxol .

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado porque el cáncer es resistente a citarabina.

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado porque el cáncer es resistente a doxorubicina .