JP6404230B2 - トリアゾロン化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年12月20日に出願された「トリアゾロン化合物およびその使用」と題する米国特許仮出願第61/739,906号の利益を主張し、その全体が参照によって組み込まれる。
本明細書において言及するすべての刊行物および特許出願は、それぞれの刊行物または特許出願が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示される場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れることとする。
A1は、フェニル、またはヘテロ芳香環中に1、2もしくは3個のNを有する六員ヘテロ芳香環であり;
A2は、A2aまたはA2bから選択され、
A2bは、O、SおよびNから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する五員ヘテロ芳香環であり;
Xは、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−NH−(CH2)n−、−(CH2)m−S(=O)o−(CH2)n−からなる群から選択され、ハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよく、ここで、mおよびnは独立して0、1、2、3または4であり、各oは独立して0、1または2であり;
YはOまたはSであり;
R1およびR2は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CN、
(d)CF3、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(g)−O−(R7)、
(h)−S(=O)oR7、
(i)−N(R7)(R8)、
(j)−N(R7)−C(=O)−(R8)、
(k)−N(R7)−C(=O)−O−(R8)、
(l)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(m)−C3−6シクロアルキル、
(n)−C(=O)(R7)、
(o)アリール、
(p)ヘテロアリール、
(q)−OC(=O)N(R7)(R8)、
(r)−S(=O)2N(R7)(R8)、
(s)−C(=O)N(R7)(R8)および
(t)−C(R7)(R8)OH、
ここで、選択肢(e)および(f)のアルキル部分、ならびに選択肢(m)のシクロアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(o)のアリールおよび選択肢(p)のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R3は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CN、
(d)CF3、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(g)−O−(R7)、
(h)−S(=O)oR7、
(i)−N(R7)(R8)、
(j)−N(R7)−C(=O)−(R8)、
(k)−N(R7)−C(=O)−O−(R8)、
(l)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(m)−C3−6シクロアルキル、
(n)−C(=O)(R7)、
(o)アリール、
(p)ヘテロアリール、
(q)−OC(=O)N(R7)(R8)、
(r)−S(=O)2N(R7)(R8)、
(s)−C(=O)N(R7)(R8)、
(t)−C(R7)(R8)OH、
(u)−NHC(=O)−N(R7)(R8)、
(v)−C3−6シクロアルキル−COOH、
(w)複素環、および
(x)−C1−6アルキルC(=O)−N(R7)(R8)、
ここで、選択肢(e)、(f)および(x)のアルキル部分、ならびに選択肢(m)および(v)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(o)のアリール、選択肢(p)のヘテロアリールおよび選択肢(w)の複素環は、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、ヒドロキシルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R4およびR4’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)−N(R7)(R8)、
(c)−N(R7)S(=O)2R8、
(d)−N(R7)−C(=O)R8、
(e)−N(R7)C(=O)OR8、
(f)−S(=O)oR7、
(g)−S(=O)2N(R7)(R8)、
(h)−C(=O)R7、
(i)−C(=O)N(R7)(R8)、
(j)−OC(=O)N(R7)(R8)、
(k)−O−R7、
(l)−C(R7)(R8)OH、
(m)−C1−4アルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(n)−C1−4アルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(o)−C1−4アルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(p)−C1−4アルキル−N(R7)C(=O)(R8)、
(q)−C1−4アルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(r)−C1−4アルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(s)−C1−4アルキル−N(R7)C(=O)O(R8)、
(t)−C1−4アルキル−O−C(=O)N(R7)(R8)、
(u)−C1−4アルキル−C(=O)(R7)、
(v)−C1−4アルキル−C(R7)(R8)OH、
(w)−C1−4アルキル−O(R7)、
(x)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(y)−C2−6アルケニル−C(=O)OH、
(z)−C3−6シクロアルキル−C(=O)OH、
(aa)−C3−6シクロアルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(bb)−C3−6シクロアルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(cc)−C3−6シクロアルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(dd)−C3−6シクロアルキル−N(R7)C(=O)(R8)、
(ee)−C3−6シクロアルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(ff)−C3−6シクロアルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(gg)−C3−6シクロアルキル−N(R7)C(=O)O(R8)、
(hh)−C3−6シクロアルキル−O−C(=O)N(R7)(R8)、
(ii)−C3−6シクロアルキル−C(=O)(R7)、
(jj)−C3−6シクロアルキル−C(R7)(R8)OH、
(kk)−C3−6シクロアルキル−O(R7)、
(ll)−C(=O)OH、
(mm)アリール、
(nn)ヘテロアリール、
(oo)−C(=O)N(R7)S(=O)2(R8)、
(pp)−S(=O)2N(R7)C(=O)(R8)、
(qq)−NHS(=O)2N(R7)(R8)、
(rr)−NHC(=O)N(R7)(R8)、
(ss)−CH(OH)−C(=O)−N(R7)(R8)、
(tt)−C(=O)−C(=O)−N(R7)(R8)、
(uu)−C3−6シクロアルキル、
(vv)−CF3、
(ww)−C1−6アルキルN(R7)(R8)、
(xx)−複素環、
(yy)−C1−6アルキル、
(zz)ハロゲン、および
(aaa)−O−C1−6アルキル−N(R7)(R8)、
ここで、選択肢(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(ww)、(yy)および(aaa)のアルキル部分、選択肢(y)のアルケニル部分、ならびに選択肢(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)、(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)および(uu)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシまたはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(mm)のアリール、選択肢(nn)のヘテロアリールおよび選択肢(xx)の複素環は、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、ヒドロキシルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、または、
ここで、R3およびR4、またはR4およびR4’は、一緒に結合して五または六員複素環式環を形成し、前記環はOおよびNから選択された1個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環は、−C(=O)OHまたは−C1−6アルキル−C(=O)OHで置換されていてもよく、ただし、R3、R4およびR4’の少なくとも1つが水素以外であることを条件とし;
R5は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C1−4アルキル(R7)、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)−C3−6シクロアルキル、
(g)−C3−6シクロアルキル(R7)、
(h)−C3−6シクロアルキル−O(R7)、
(i)−C1−4アルキル−C3−6シクロアルキル、
(j)−C1−6アルコキシ、および
(k)−C3−6シクロアルコキシ、
ここで、選択肢(b)、(c)、(i)および(j)のアルキル部分、選択肢(f)、(g)、(h)、(i)および(k)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(d)のアリールおよび選択肢(e)のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R6は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C1−6アルキルアリール、
(d)−C1−6アルキルヘテロアリール、
(e)−S(=O)oC1−6アルキル(R7)、
(f)−C(=O)C1−6アルキル(R7)、
(g)−C3−6シクロアルキル、
(h)アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)−C(=O)C3−6シクロアルキル(R7)、
(k)−S(=O)oC3−6シクロアルキル(R7)、および
(l)−C1−6アルキル(R7)、
ここで、選択肢(b)、(c)、(d)、(e)、(f)および(l)のアルキル部分、ならびに選択肢(g)、(j)および(k)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(c)および(h)のアリール部分、ならびに選択肢(d)および(i)のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、S(=O)oC3−6シクロアルキルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ、以下から独立して選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−アリール、
(e)−ヘテロアリール、
(f)−C1−6アルキルアリール、
(g)−C1−6アルキルヘテロアリール、
(h)−C(=O)C1−6アルキル、
(i)−S(=O)o−アリール、
(j)−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、および
(k)CF3、
ここで、選択肢(b)、(f)、(g)、(h)および(j)のアルキル、ならびに選択肢(c)および(j)のシクロアルキルは、それぞれハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(d)、(f)および(i)のアリール部分、ならびに選択肢(e)および(g)のヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、−C(=O)OH、−CF3、−NHC(=O)CH3、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−4アルキル、S(=O)oC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R9およびR10は、それぞれ以下から独立して選択され、
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)ハロゲン、
(e)−OC3−6シクロアルキル、
(f)CF3、および
(g)−C1−6アルコキシ、
ここで、選択肢(b)のアルキル部分、ならびに選択肢(c)および(e)のシクロアルキル部分は、それぞれハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。あるいは、R9およびR10の選択肢(g)もまたハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。
R1およびR2は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CN、
(d)CF3、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−O−(R7)、
(g)−C3−6シクロアルキル、および
(h)−N(R7)(R8)、
ここで、選択肢(e)のアルキル部分および選択肢(g)のシクロアルキル部分は、ハロゲンで置換されていてもよい。
R1およびR2はそれぞれ以下から独立して選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CF3、
(d)−C1−6アルキル、および
(e)−O−(R7)、
ここで、選択肢(d)のアルキル部分は、ハロゲンで置換されていてもよい。
R3は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CF3、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−O−(R7)、
(f)−S(=O)oR7、
(g)−C3−6シクロアルキル、
(h)アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)−S(=O)2N(R7)(R8)、
(k)−C(R7)(R8)OH、
(l)複素環、および
(m)−N(R7)S(=O)2(R8)、
ここで、選択肢(d)のアルキル部分および選択肢(g)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(h)のアリール、選択肢(i)のヘテロアリールおよび選択肢(l)の複素環は、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、ヒドロキシルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
R3は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−O−(R7)、
(c)−N(R7)S(=O)2(R8)、および
(d)−C1−6アルキル、
ここで、選択肢(d)のアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよい。
R4およびR4’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−N(R7)−C(=O)R8、
(d)−S(=O)oR7、
(e)−S(=O)2N(R7)(R8)、
(f)−C(=O)N(R7)(R8)、
(g)−O−(R7)、
(h)−C(R7)(R8)OH、
(i)−C1−4アルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(j)−C1−4アルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(k)−C1−4アルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(l)−C1−4アルキル−N(R7)C(=O)(R8)、
(m)−C1−4アルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(n)−C1−4アルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(o)−C1−4アルキル−C(R7)(R8)OH、
(p)−C1−4アルキル−O(R7)、
(q)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(r)−C2−6アルケニル−C(=O)OH、
(s)−C3−6シクロアルキル−C(=O)OH、
(t)−C3−6シクロアルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(u)−C3−6シクロアルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(v)−C3−6シクロアルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(w)−C3−6シクロアルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(x)−C3−6シクロアルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(y)−C3−6シクロアルキル−N(R7)C(=O)O(R8)、
(z)−C3−6シクロアルキル−C(R7)(R8)OH、
(aa)−C3−6シクロアルキル−O(R7)、
(bb)−C(=O)OH、
(cc)アリール、
(dd)ヘテロアリール、
(ee)−C(=O)N(R7)S(=O)2(R8)、
(ff)−S(=O)2N(R7)C(=O)(R8)、
(gg)−NHS(=O)2N(R7)(R8)、
(hh)−NHC(=O)N(R7)(R8)、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(jj)CF3、
(kk)複素環、
(ll)−C1−6アルキル、および
(mm)ハロゲン、
ここで、選択肢(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)および(ll)のアルキル部分、選択肢(r)のアルケニル部分ならびに選択肢(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)および(aa)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、またはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(cc)のアリール、選択肢(dd)のヘテロアリールおよび選択肢(kk)の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。あるいは、R4およびR4’の選択肢(ii)はまた、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、またはC3−6シクロアルコキシハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよい。
R4およびR4’はそれぞれ、以下からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−N(R7)−C(=O)R8、
(d)−O−(R7)、
(e)−C(R7)(R8)OH、
(f)−C1−4アルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(g)−C1−4アルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(h)−C1−4アルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(i)−C1−4アルキル−O(R7)、
(j)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(k)−C3−6シクロアルキル−C(=O)OH、
(l)−C3−6シクロアルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(m)−C3−6シクロアルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(n)−C3−6シクロアルキル−O(R7)、
(o)−C(=O)OH、
(p)−C(=O)N(R7)S(=O)2(R8)、
(q)−S(=O)2N(R7)C(=O)(R8)、
(r)−NHS(=O)2N(R7)(R8)、
(s)−C3−6シクロアルキル、
(t)CF3、
(u)複素環、
(v)−C1−6アルキル、および
(w)ハロゲン、
ここで、選択肢(f)、(g)、(h)、(i)、(j)および(v)のアルキル部分、ならびに選択肢(k)、(l)、(m)、(n)および(s)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシまたはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(u)の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
R4およびR4’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され:
(a)−C(R7)(R8)OH、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−O−(R7)、
(d)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(e)−C(=O)OH、
(f)−NHS(=O)2N(R7)(R8)、
(g)−C3−6シクロアルキル、
(h)CF3、
(i)複素環、
(j)−C1−6アルキル、および
(k)ハロゲン、
ここで、選択肢(d)および(j)のアルキル部分および選択肢(g)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、またはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(i)の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
R5は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C1−4アルキル(R7)、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)−C3−6シクロアルキル、および
(g)−C1−4アルキル−C3−6シクロアルキル、
ここで、選択肢(b)、(c)、および(g)のアルキル部分、選択肢(f)および(g)のシクロアルキル部分はハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(d)のアリールおよび選択肢(e)のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
R5は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、および
(c)−C1−4アルキル(R7)、
ここで、選択肢(b)および(c)のアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよい。
R6は以下からなる群から選択され:
(a)−C1−6アルキルアリール、
(b)−C1−6アルキルヘテロアリール、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、および
(f)−C1−6アルキル(R7)、
ここで、選択肢(a)、(b)および(f)のアルキル部分ならびに選択肢(c)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(a)および(d)のアリール部分、ならびに選択肢(b)および(e)のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
R6は以下からなる群から選択され:
(a)−C1−6アルキルアリール、
(b)−C1−6アルキルヘテロアリール、および
(c)−C1−6アルキル(R7)、
ここで、選択肢(a)、(b)および(c)のアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(a)のアリール部分および選択肢(b)のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
R7およびR8はそれぞれ以下から独立して選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、および
(f)CF3、
ここで、選択肢(b)のアルキルおよび選択肢(c)のシクロアルキルは、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(d)のアリールおよび選択肢(e)のヘテロアリールは、ハロゲン、−C(=O)OH、CF3、−NHC(=O)−CH3、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−4アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
R9およびR10はそれぞれ独立して以下であり:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)CF3、および
(e)−C1−6アルコキシ、
ここで、選択肢(b)のアルキルは、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。あるいは、R9およびR10の選択肢(e)のアルキル部分もまた、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。
Xは、ハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよい−(CH2)m−および−(CH2)m−O−(CH2)n−からなる群から選択され、ここで、m+nは2、3または4であり;
YはOであり;
A1は置換フェニルまたは置換ピリジンであり;
A2はA2aであり;
R1およびR2は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CN、
(d)CF3、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−O−(R7)、
(g)−C3−6シクロアルキル、および
(h)−N(R7)(R8)、
ここで、選択肢(e)のアルキル部分および選択肢(g)のシクロアルキル部分は、ハロゲンで置換されていてもよく;
R3は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CF3、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−O−(R7)、
(f)−S(=O)oR7、
(g)−C3−6シクロアルキル、
(h)アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)−S(=O)2N(R7)(R8)、
(k)−C(R7)(R8)OH、
(l)複素環、および
(m)−N(R7)S(=O)2(R8)、
ここで、選択肢(d)のアルキル部分および選択肢(g)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(h)のアリール、選択肢(i)のヘテロアリールおよび選択肢(l)の複素環は、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、ヒドロキシルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R4およびR4’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−N(R7)−C(=O)R8、
(d)−S(=O)oR7、
(e)−S(=O)2N(R7)(R8)、
(f)−C(=O)N(R7)(R8)、
(g)−O−(R7)、
(h)−C(R7)(R8)OH、
(i)−C1−4アルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(j)−C1−4アルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(k)−C1−4アルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(l)−C1−4アルキル−N(R7)C(=O)(R8)、
(m)−C1−4アルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(n)−C1−4アルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(o)−C1−4アルキル−C(R7)(R8)OH、
(p)−C1−4アルキル−O(R7)、
(q)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(r)−C2−6アルケニル−C(=O)OH、
(s)−C3−6シクロアルキル−C(=O)OH、
(t)−C3−6シクロアルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(u)−C3−6シクロアルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(v)−C3−6シクロアルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(w)−C3−6シクロアルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(x)−C3−6シクロアルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(y)−C3−6シクロアルキル−N(R7)C(=O)O(R8)、
(z)−C3−6シクロアルキル−C(R7)(R8)OH、
(aa)−C3−6シクロアルキル−O(R7)、
(bb)−C(=O)OH、
(cc)アリール、
(dd)ヘテロアリール、
(ee)−C(=O)N(R7)S(=O)2(R8)、
(ff)−S(=O)2N(R7)C(=O)(R8)、
(gg)−NHS(=O)2N(R7)(R8)、
(hh)−NHC(=O)N(R7)(R8)、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(jj)CF3、
(kk)複素環、
(ll)−C1−6アルキル、および
(mm)ハロゲン、
ここで、選択肢(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)および(ll)のアルキル部分、選択肢(r)のアルケニル部分、ならびに選択肢(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)および(aa)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、またはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(cc)のアリール、選択肢(dd)のヘテロアリールおよび選択肢(kk)の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R5は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C1−4アルキル(R7)、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)−C3−6シクロアルキル、および
(g)−C1−4アルキル−C3−6シクロアルキル、
ここで、選択肢(b)、(c)および(g)のアルキル部分、選択肢(f)および(g)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(d)のアリールおよび選択肢(e)のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R6は以下からなる群から選択され:
(a)−C1−6アルキルアリール、
(b)−C1−6アルキルヘテロアリール、
(c)C3−6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、および
(f)−C1−6アルキル(R7)、
ここで、選択肢(a)、(b)および(f)のアルキル部分および選択肢(c)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(a)および(d)のアリール部分、ならびに選択肢(b)および(e)のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R7およびR8は、それぞれ以下から独立して選択され:
(a)水素、
(b)C1−6アルキル、
(c)C3−6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、および
(f)CF3、
ここで、選択肢(b)のアルキルおよび選択肢(c)のシクロアルキルは、ハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(d)のアリールおよび選択肢(e)のヘテロアリールは、ハロゲン、−C(=O)OH、CF3、−NHC(=O)−CH3、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−4アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R9およびR10はそれぞれ独立して以下であり
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)CF3、および
(e)C1−6アルコキシ、
ここで、選択肢(b)のアルキルは、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。代替態様において、R4およびR4’の選択肢(ii)はまた、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、またはC3−6シクロアルコキシハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよく;選択肢(e)のアルキル部分は、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、R9およびR10の選択肢(e)はまた、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。
A2はA2aであり、A2aは、置換フェニル、置換ピリミジン、置換ピラジンまたは置換ピリジンであり;
R1およびR2は、それぞれ以下から独立して選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CF3、
(d)C1−6アルキル、および
(e)−O−(R7)、
ここで、選択肢(d)のアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよく;
R3は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−O−(R7)、
(c)−N(R7)S(=O)2(R8)、および
(d)−C1−6アルキル、
ここで、選択肢(d)のアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく;
R4およびR4’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−N(R7)−C(=O)R8、
(d)−O−(R7)、
(e)−C(R7)(R8)OH、
(f)−C1−4アルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(g)−C1−4アルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(h)−C1−4アルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(i)−C1−4アルキル−O(R7)、
(j)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(k)−C3−6シクロアルキル−C(=O)OH、
(l)−C3−6シクロアルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(m)−C3−6シクロアルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(n)−C3−6シクロアルキル−O(R7)、
(o)−C(=O)OH、
(p)−C(=O)N(R7)S(=O)2(R8)、
(q)−S(=O)2N(R7)C(=O)(R8)、
(r)−NHS(=O)2N(R7)(R8)、
(s)−C3−6シクロアルキル、
(t)CF3、
(u)複素環、
(v)−C1−6アルキル、および
(w)ハロゲン、
ここで、選択肢(f)、(g)、(h)、(i)、(j)および(v)のアルキル部分、ならびに選択肢(k)、(l)、(m)、(n)および(s)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、またはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(u)の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R5は以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、および
(c)−C1−4アルキル(R7)、
ここで、選択肢(b)および(c)のアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく;
R6は以下からなる群から選択され:
(a)−C1−6アルキルアリール、
(b)−C1−6アルキルヘテロアリール、および
(c)−C1−6アルキル(R7)、
ここで、選択肢(a)、(b)および(c)のアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(a)のアリール部分および選択肢(b)のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
R4およびR4’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され:
(a)−C(R7)(R8)OH、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−O−(R7)、
(d)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(e)−C(=O)OH、
(f)−NHS(=O)2N(R7)(R8)、
(g)C3−6シクロアルキル、
(h)CF3、
(i)複素環、
(j)−C1−6アルキル、および
(k)ハロゲン、
ここで、選択肢(d)および(j)のアルキル部分、ならびに選択肢(g)のシクロアルキル部分は、ハロ、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、またはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(i)の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、およびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸、
1−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロプロパンカルボン酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
1−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロプロパンカルボン酸、
1−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
N−(6−(3−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
1−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロプロパンカルボン酸、
2−(4−(ベンジルオキシ)−3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−(シクロプロピルメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−6−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
N−((3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,1−ジフルオロプロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
N−(6−(3−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−(5−(6−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)酢酸、
3−(3−(3’−(1H−テトラゾール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロピル)−1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
2−(5−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)ピリミジン−2−イル)−2−エトキシフェニル)酢酸、
2−(5−(6−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)ピリミジン−4−イル)−2−エトキシフェニル)酢酸、
(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−3−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−3−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−3−プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−3−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−イソプロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
またはその薬学的に許容される塩。
用語「患者」には、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコおよびヒトなどの哺乳動物が含まれる。
本発明の化合物は、1または複数の立体中心を含んでよく、それにより、ラセミ体およびラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在してもよい。本発明の化合物はまた、複数の互変異性体で表されてもよく、そのような事例において、単一の互変異性体のみが表されてもよいが、本発明は、特に本明細書において記載される化合物の互変異性体をすべて含む。そのような化合物のそのような異性体形はすべて、本発明に特に含まれる。
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と共に患者に投与されてもよく、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたときその薬理活性を破壊せず無毒である担体または補助剤を指す。
一態様において、本明細書において開示される発明は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌の治療に有用である式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を対象とする。別の態様において、本発明は、急性および慢性骨髄性白血病、ならびに他の癌の発症および/または再発を防止する方法を対象とする。本発明は、また、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物を含む。本明細書において開示される発明は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌を治療する方法を対象とする。本明細書において開示される発明は、さらに、治療有効量の選択的PPARαアンタゴニストの投与を含む、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌を治療する方法を対象とする。本方法は、本明細書のどこかに定義されるような、有効量の式(I)の化合物(および/または本明細書において記載される他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を対象に投与することを含む。別の態様において、本発明は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌によって引き起こされる、または関連する1または複数の疾患、障害または症状の治療(例えば、制御、緩和または進行遅延)または防止(例えば発症遅延、または発病リスク低減)のための医薬の調製における、または、そのような医薬として使用するための、本明細書のどこかに定義されるような式(I)の化合物(および/または本明細書において記載される他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の使用を含む。
本明細書において記載される化合物および組成物は、例えば、経口で、非経口的に(例えば、皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑液内に、胸骨内に、鞘内に、病巣内に、頭蓋内注入または注入技法によって)、吸入噴霧によって、局所に、直腸に、経鼻的に、口腔に、膣に、注入によって、埋め込まれた貯蔵器によって、皮膚下に、腹腔内に、口腔粘膜に、または眼科調製物において、4から120時間毎の約0.01mg/kgから約1000mg/kg(例えば、約0.01から約100mg/kg、約0.1から約100mg/kg、約1から約100mg/kg、約1から約10mg/kg)の範囲の用量で、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。動物とヒトについての用量の相関関係(体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づいて)は、Freireich et al.,Cancer Chemother.Rep.50,219(1966)によって記載されている。体表面積は、患者の丈および体重から近似的に決定されてもよい。例えば、Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,N.Y.,537(1970)を参照すること。特定の実施形態において、組成物は経口投与または注入によって投与される。本明細書における方法は、所望または明示の効果を達成するための有効量の化合物または化合物組成物の投与を含む。通常、本発明の医薬品組成物は1日当たり約1から約6回、あるいは持続注入として投与される。そのような投与は慢性または急性治療として使用することができる。
本発明の有用性は、1または複数の以下の方法または当業界で公知の他の方法によって実証することができる。
ヒトPPARα受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性に関する試験化合物のスクリーニングを、市販キット、Human PPARα Reporter Assay System(Indigo Biosciences, Cat.#IB00111)を使用して実施した。
種の選択性を求めるために、マウスPPARαレポーターアッセイ系を使用する(Indigo Biosciences,Cat.#M00111)。ヒトPPAR、例えばβ/δおよびγの他のアイソフォームに拮抗または作動する試験化合物の活性を、Indigo Biosciencesからの対応するキット(それぞれカタログ#IB00121および#IB00101)を使用して評価した。PPAR活性に加えて、化合物をまた、エストロゲン受容体β、グルココルチコイド受容体および甲状腺受容体βを含む他の核ホルモン受容体に対する活性について市販のキット(Indigo Biosciences、それぞれカタログ#IB00411、IB00201およびIB01101)を使用してスクリーニングした。Indigo Biosciencesからの各アッセイ系は、ヒトPPARαキットと類似した技術を、各アッセイに使用される細胞を、対象とする受容体を過剰発現するように設計するよう様々に変化させて使用する。さらに、好適な受容体アゴニスト(各キットに含まれる)を、アンタゴニスト効力を評価するアッセイの約EC80で使用した。
脂肪酸酸化は、以前に記載された(Niemanら、2011)3H2Oへの3Hパルミテート代謝を使用して測定する。手短に言えば、細胞(例えばHepG2、PC3およびCLL)を増殖培地に平板培養し、一晩付着させる。次いで、細胞を、化合物または対照として40μMエトモキシル(脂肪酸酸化の阻害薬)で処置する。処置後、細胞をDPBSで洗浄し、続いてアッセイ緩衝剤(増殖培地、3Hパルミテートおよび化合物)中でインキュベーションした。インキュベーション後、培地を収集し、5%トリクロロ酢酸でタンパク質を沈殿させる。沈殿物を遠心分離によってペレットにし、上清を収集する。次いで、上清に残存する3Hパルミテートを、ダウエックス陰イオン交換カラムで精製することによって取り除く。次いで、3H2Oをシンチレーション計数によって測定する。
精製したCLL細胞を、2x105細胞/10%FCSで補った200μLのRPMI1640で96ウェルプレートにおいて様々な処置条件下で培養した。CLL細胞生存率の測定は、3,3’−ジヘキシルオキサカルボシアニンヨージド(DiOC6)(Invitrogen)およびプロピジウムヨージド(PI)(シグマ)に対する細胞膜透過性を使用する、ミトコンドリアの膜内外電位差(ΔΨm)の分析に基づいた。生存率アッセイのために、細胞培養物100μLを所定の時点で収集し、培養培地中に100μLの40μM DiOC6および10μg/mL PIを含有するポリプロピレン管に移した。次いで、細胞を37℃で15分間インキュベートし、Accuri C6フローサイトメータを使用してフローサイトメトリによって30分以内に分析した。生細胞のパーセントを、PI拒絶細胞とDiOC6明細胞とにゲート制御することにより求めた。
Cd−1マウスを、PPARアルファアゴニストWY14,643(3mg/kg)を用いる経口胃管栄養の1−2時間前に試験化合物で処置した。1日の薬力学的モデルに対して、動物をアゴニスト処置の6時間後に安楽死させた。3日の薬力学的モデルに対して、マウスにアンタゴニストおよびWY14,643を第2日および第3日にもう一度投薬した。この場合、マウスは第3日、WY14,643の6時間後に安楽死させた。終了したら、血液をDMPK分析のために収集した。肝臓を収集し、トリゾールに入れ、加工まで−80℃で保存した。RNAを、標準トリゾールRNA単離方法を使用して解凍し均質化した組織から抽出した。PPARアルファ調節した遺伝子に特異的なプライマーを使用して、RT−PCRを抽出したRNAで実施した。定量的PCRを結果として得られたcDNAで実施し、発現はβ−アクチンに規格化した。
B16F10細胞を標準増殖培地で培養し、およそ50%コンフルエントになったとき収穫し、尾部静脈経由でC57BL/6マウスに注入した(200μLに1マウス当たり50,000細胞)。マウスを試験化合物で毎日処置した。第21日に、マウスは安楽死させた。肺を収穫し、腫瘍の可視化を容易にするために一晩Fekete溶液に入れた。黒色の結節を数えた。
合成に使用する出発物質は、合成するか、または、例えばシグマ−アルドリッチ、フルカ、アクロス・オーガニック、アルファ・エーサー、VWRサイエンティフィックなどの市販供給源から得る。化合物の調製に関する一般法は、好適な試薬の使用によって変更することができ、構造中に見られる様々な部分の導入に関する条件は、本明細書において提供される。
<例示の化合物に関する一般的合成スキーム>
ステップ2:0℃に冷やしたジエチルエーテル(10mL)中の前述のアルコール(818mg、4.1mmol)にPBr3(0.2mL、2.07mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、エーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し蒸発させ、726mgの臭化ベンジルを生成した。
ステップ3:DMF(8mL)中の4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−メチルベンゼン(726mg、2.75mmol)にシアン化ナトリウム(142mg、2.89mmol)を加え、得られた懸濁液を50℃に4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し真空内で蒸発させた。単離した残留物をシリカゲルで精製しヘキサン中の0から50%のEtOAcの勾配で溶離して2−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)アセトニトリルを与えた。
Claims (17)
- 式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩
[式中:
A1は、フェニル、またはヘテロ芳香環中に1、2もしくは3個のNを有する六員ヘテロ芳香環であり;
A2は、A2aであり、
ここで、A2aは、置換フェニル、または置換2−ピリジルであり、
Xは、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、および−(CH2)m−O−(CH2)n−からなる群から選択され、ハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよく、ここで、mおよびnは独立して0、1、2、3または4であり、但し、m+nは2、3または4であり;
YはOであり;
R1およびR2は、それぞれ以下の(a)〜(t)からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CN、
(d)CF3、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(g)−O−(R7)、
(h)−S(=O)oR7、
(i)−N(R7)(R8)、
(j)−N(R7)−C(=O)−(R8)、
(k)−N(R7)−C(=O)−O−(R8)、
(l)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(m)−C3−6シクロアルキル、
(n)−C(=O)(R7)、
(o)アリール、
(p)ヘテロアリール、
(q)−OC(=O)N(R7)(R8)、
(r)−S(=O)2N(R7)(R8)、
(s)−C(=O)N(R7)(R8)、および
(t)−C(R7)(R8)OH、
ここで、選択肢(e)および(f)のアルキル部分、ならびに選択肢(m)のシクロアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(o)のアリールおよび選択肢(p)のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R3は以下の(a)〜(x)からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CN、
(d)CF3、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(g)−O−(R7)、
(h)−S(=O)oR7、
(i)−N(R7)(R8)、
(j)−N(R7)−C(=O)−(R8)、
(k)−N(R7)−C(=O)−O−(R8)、
(l)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(m)−C3−6シクロアルキル、
(n)−C(=O)(R7)、
(o)アリール、
(p)ヘテロアリール、
(q)−OC(=O)N(R7)(R8)、
(r)−S(=O)2N(R7)(R8)、
(s)−C(=O)N(R7)(R8)、
(t)−C(R7)(R8)OH、
(u)−NHC(=O)−N(R7)(R8)、
(v)−C3−6シクロアルキル−COOH、
(w)複素環、および
(x)−C1−6アルキルC(=O)−N(R7)(R8)、
ここで、選択肢(e)、(f)および(x)のアルキル部分、ならびに選択肢(m)および(v)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(o)のアリール、選択肢(p)のヘテロアリールおよび選択肢(w)の複素環は、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、ヒドロキシルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R4およびR4’は、それぞれ以下の(a)〜(j)からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8 、
(c)−O−R7 、
(d)−C1−4アルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(e)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
(f)−C3−6シクロアルキル−C(=O)OH、
(g)−C(=O)OH、
(h)ヘテロアリール、
(i)−C1−6アルキル、および
(j)ハロゲン、
ここで、選択肢(e)および(i)のアルキル部分、ならびに選択肢(f)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシまたはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(h)のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキル、ヒドロキシルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R5は以下の(a)〜(k)からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C1−4アルキル(R7)、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)−C3−6シクロアルキル、
(g)−C3−6シクロアルキル(R7)、
(h)−C3−6シクロアルキル−O(R7)、
(i)−C1−4アルキル−C3−6シクロアルキル、
(j)−C1−6アルコキシ、および
(k)−C3−6シクロアルコキシ、
ここで、選択肢(b)、(c)、(i)および(j)のアルキル部分、選択肢(f)、(g)、(h)、(i)および(k)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(d)のアリールおよび選択肢(e)のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R6は以下の(a)〜(l)からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C1−6アルキルアリール、
(d)−C1−6アルキルヘテロアリール、
(e)−S(=O)oC1−6アルキル(R7)、
(f)−C(=O)C1−6アルキル(R7)、
(g)−C3−6シクロアルキル、
(h)アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)−C(=O)C3−6シクロアルキル(R7)、
(k)−S(=O)oC3−6シクロアルキル(R7)、および
(l)−C1−6アルキル(R7)、
ここで、選択肢(b)、(c)、(d)、(e)、(f)および(l)のアルキル部分、ならびに選択肢(g)、(j)および(k)のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(c)および(h)のアリール部分、ならびに選択肢(d)および(i)のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、S(=O)oC3−6シクロアルキルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R7およびR8はそれぞれ、以下の(a)〜(k)から独立して選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−アリール、
(e)−ヘテロアリール、
(f)−C1−6アルキルアリール、
(g)−C1−6アルキルヘテロアリール、
(h)−C(=O)C1−6アルキル、
(i)−S(=O)o−アリール、
(j)−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、および
(k)CF3、
ここで、選択肢(b)、(f)、(g)、(h)および(j)のアルキル、ならびに選択肢(c)および(j)のシクロアルキルは、それぞれ、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
ここで、選択肢(d)、(f)および(i)のアリール部分、ならびに選択肢(e)および(g)のヘテロアリール部分は、それぞれ、ハロゲン、−C(=O)OH、−CF3、−NHC(=O)CH3、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−4アルキル、S(=O)oC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;
R9およびR10は、それぞれ以下の(a)〜(g)から独立して選択され、
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)ハロゲン、
(e)−OC3−6シクロアルキル、
(f)CF3、および
(g)−C1−6アルコキシ、
ここで、選択肢(b)のアルキル部分、ならびに選択肢(c)および(e)のシクロアルキル部分は、それぞれ、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく;
各oは独立して0、1または2である。]。 - Xが、−CH2CH2CH2−または−CF2CH2CH2−から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2が、それぞれ以下の(a)〜(h)からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CN、
(d)CF3、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−O−(R7)、
(g)−C3−6シクロアルキル、および
(h)−N(R7)(R8)、
ここで、選択肢(e)のアルキル部分および選択肢(g)のシクロアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1およびR2がそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が以下の(a)〜(d)からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−O−(R7)、
(c)−N(R7)S(=O)2(R8)、および
(d)−C1−6アルキル、
ここで、選択肢(d)のアルキル部分はハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4およびR4’が、それぞれ以下の(a)〜(d)からなる群から独立して選択され:
(a)水素、
(b)−O−(R7)、
(c)−C1−6アルキル−C(=O)OH、および
(d)−C(=O)OH、
ここで、選択肢(c)のアルキル部分は、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシまたはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4およびR4’が、それぞれ以下の(a)〜(b)からなる群から独立して選択され:
(a)−O−(R7)、および
(b)−C1−6アルキル−C(=O)OH、
ここで、選択肢(b)のアルキル部分は、ハロゲン、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、またはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5が以下の(a)〜(c)からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、および
(c)−C1−4アルキル(R7)、
ここで、選択肢(b)および(c)のアルキル部分はハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R6が以下の(a)〜(c)からなる群から選択され:
(a)−C1−6アルキルアリール、
(b)−C1−6アルキルヘテロアリール、および
(c)−C1−6アルキル(R7)、
ここで、選択肢(a)、(b)および(c)のアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(a)のアリール部分および選択肢(b)のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R9およびR10がそれぞれ以下の(a)〜(e)から独立して選択され、
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)CF3、および
(e)C1−6アルコキシ、
ここで、選択肢(b)のアルキルは、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R 1およびR2が、それぞれ以下の(a)〜(e)から独立して選択され:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)CF3、
(d)C1−6アルキル、および
(e)−O−(R7)、
ここで、選択肢(d)のアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよく;
R3が以下の(a)〜(d)からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−O−(R7)、
(c)−N(R7)S(=O)2(R8)、および
(d)−C1−6アルキル、
ここで、選択肢(d)のアルキル部分はハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく;
R4およびR4’が、それぞれ以下の(a)〜(c)からなる群から独立して選択され:
(a)−O−(R7)、
(b)−C1−6アルキル−C(=O)OH、および
(c)−C(=O)OH、
ここで、選択肢(b)のアルキル部分は、ハロ、CN、アリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、またはC3−6シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく;
R5が以下の(a)〜(c)からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)−C1−6アルキル、および
(c)−C1−4アルキル(R7)、
ここで、選択肢(b)および(c)のアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく;
R6が以下の(a)〜(c)からなる群から選択され:
(a)−C1−6アルキルアリール、
(b)−C1−6アルキルヘテロアリール、および
(c)−C1−6アルキル(R7)、
ここで、選択肢(a)、(b)、および(c)のアルキル部分は、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢(a)のアリール部分および選択肢(b)のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−NH(C1−6アルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C3−6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1−6アルキル、−S(=O)oC3−6シクロアルキルおよびCNから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項11に記載の、式1aの化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項12に記載の、式1bの化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸、
1−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロプロパンカルボン酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
1−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロプロパンカルボン酸、
1−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
N−(6−(3−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
1−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロプロパンカルボン酸、
2−(4−(ベンジルオキシ)−3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−(シクロプロピルメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−6−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
N−((3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,1−ジフルオロプロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
N−(6−(3−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−(5−(6−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)酢酸、
3−(3−(3’−(1H−テトラゾール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロピル)−1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
2−(5−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)ピリミジン−2−イル)−2−エトキシフェニル)酢酸、
2−(5−(6−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)ピリミジン−4−イル)−2−エトキシフェニル)酢酸、
(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−3−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−3−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−3−プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−3−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−イソプロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、および
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
1−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロプロパンカルボン酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,1−ジフルオロプロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−3−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、および
(3’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−3−プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸、
からなる群から選択される請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物。
- 脂肪酸の代謝の減少により負の影響を受ける哺乳動物における癌を治療するための請求項16に記載の医薬品組成物であって、前記癌が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病および黒色腫から選択される、医薬品組成物。
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