CN1315810C - 哌嗪桥联他克林双体衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了哌嗪桥联他克林双体衍生物及其合成方法。此化合物如以下结构式所示：其中，X为NHCO，R为CH2COR’，R’为1，2，3，4-四氢吖啶-9-氨基。其合成方法为：他克林与氯乙酰氯缩合制备氯乙酰他克林，氯乙酰他克林与哌嗪进行亲核取代反应，继而将得到的这一化合物与氯乙酰他克林缩合得到一类哌嗪桥联他克林双体衍生物。本发明合成周期短，成本低，又可以利用哌嗪基的优点，改善药物的水溶性，调节药物的脂水分配系数，另外，本发明还可以利用哌嗪基本身具有的立体构像这一空间结构，使其与底物更好的结合，从而为开发新一代毒副作用低，疗效高的治疗阿尔茨海默病药物做出了贡献。
Description
所属技术领域
本发明涉及以哌嗪为桥联的他克林(1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶)(英文名tacrine)衍生物及其合成方法，主要应用于阿尔茨海默(Alzheimer’s disease)以及类似疾病的治疗，属于医药领域。
背景技术
老年痴呆是近年来流行的一种老年人易得的大脑慢性退行性疾病，主要表现是阿尔茨海默病。据统计目前全世界65岁以上老年人中约有5％的人患老年痴呆。美国专家预言，阿尔茨海默病将会成为人类健康和长寿的第一杀手，成为本世纪初急待解决的疑难病症之一。在我国，随着老龄人口的增多，老年痴呆患者的比例基本上与国外类似，目前估计已有500万。国内学者认为阿尔茨海默病是“个人的不幸，家庭的负担，社会的累赘”。
阿尔茨海默病是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑，脑血管沉淀物和神经元纤维缠结。临床表现为进行性痴呆，其病因尚不明确，假说有多种，如神经递质缺陷、炎症、自由基损伤、淀粉样蛋白、神经毒作用、激素缺乏、细胞凋亡等。主要的“胆碱能假说”认为阿尔茨海默病患者脑内胆碱能的减少直接导致患者认识和记忆能力的缺损，因此提高脑内乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)水平可望缓解阿尔茨海默病症状，迄今广泛研究和使用的抗老年痴呆药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor，AchEI)。美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)抑制剂有：他克林、安理申(Donpezil，Aricept，E2020)、艾斯能(Rivastigmine，Exelon)、加兰他敏(Galantamine，Reminyl)和美金刚(Memantine)等。
他克林于20世纪80年代开始用于临床治疗老年性痴呆，并于1993年成为美国FDA批准用于治疗老年性痴呆的第一个临床药物。该药口服后能通过血脑屏障，是一个可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；其对轻、中度老年性痴呆有一定的治疗效果。目前已在美国、德国、法国、西班牙、意大利、加拿大等国上市，是世界上使用最广的阿尔茨海默病临床药物之一。但他克林存在明显的不足：(1)肝毒副作用较大，服用的患者约有25％转氨酶升高，患者服药的同时必须进行严格的转氨酶监控。(2)服用剂量偏高(比较其他阿尔茨海默病药物，如安理申等)，后期一般要达到80mg/d甚至更高。(3)口服药次数多。
为了克服他克林的不足，已经合成研究了许多他克林结构修饰物，包括芳环修饰，脂环修饰，侧链游离氨基修饰等。其中不乏性能优异的衍生物和类似物，如维那克林(Velnacrine，HP029)(Puri，S.K等，J.Clin.Pharmacol.，1990，30，948-955)、索那克林(Suronacrine)(Shutske，G.M，et al，J.Med.Chem.，1989，32，1805-1813)、NIK-247和SM 10888等。庞元平博士等先后报道了烷烃偶联的“他克林二联体”衍生物，这一系列改进衍生物，其活性比他克林高，其中最好的为heptylene-linked bis-他克林(A7A)，其选择性比他克林好近1000倍，毒性低近10000倍，治疗效果约是他克林的100倍，而且heptylene-linked bis-他克林(A7A)的合成周期短、成本低(Pang，YP，etal，J.Biol.Chem.，1996，271，23646-23649和WO9721681，1997-06-19)。虽然A7A衍生物的活性和药效明显比他克林好，但其水溶性和人体耐受性差，因此A7A的研究至今还停留在I期临床阶段。为了进一步改进其不足，人们又探讨了类似于A7A的其它双体衍生物，如芳环氯取代的A7A等(胡明宽和邵佳驹，CN 1288893A，2000-09-07)等，但改进效果依然不佳。
在对他克林进行结构修饰研究中，需要以他克林为原料，文献报道的他克林合成方法主要有以下几种：1)经由不同途径制得1，2，3，4-四氢吖啶后再转化成氯化物并氨解制得；2)由邻氨基苯甲酸与环己酮缩合制得9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶甲酸，先酰化再氨解，最后经Michael重排制得；3)直接从邻氨基苯甲酰胺与环己酮缩合环化制得；4)由邻氨基苯甲腈与环己酮缩合制得。以上方法不仅反应条件苛刻，得率低，而且原料不易得到，成本高，不适宜工业化生产。本发明中，他克林的制备是采用一锅合成法(李加荣等，J.Beijing Institute of Technology，2002，12，312-3 16和CN 1222512A，1999-07-14)。此方法不仅反应条件温和，而且成本低，易于工业化。
本发明的哌嗪桥联他克林双体衍生物既可以保持A7A的优点，即合成周期短，成本低，又可以利用哌嗪基的优点，即哌嗪环在药物分子中常作为碱性基团，桥联间隔基团，达到改善药物的水溶性，调节药物的脂水分配系数，微调药物的pKa值，另外，本发明中得到的哌嗪桥联他克林双体衍生物还可以利用哌嗪基本身具有的立体构像这一空间结构，使其与底物更好的结合，从而为开发新一代毒副作用低，疗效高的治疗阿尔茨海默病药物做出贡献。
发明内容
本发明提供了新型的哌嗪桥联他克林双体衍生物及其合成方法。
此化合物如以下结构式所示：
其中，X为NHCO，R为CH2COR’，R’为1，2，3，4-四氢吖啶-9-氨基。
本发明的化合物可通过以下方法制备：从他克林出发，通过与氯乙酰氯缩合制备氯乙酰他克林，氯乙酰他克林与哌嗪进行亲核取代反应得到氯乙酰他克林的单取代哌嗪产物，继而将得到的这一化合物与氯乙酰他克林缩合得到一类新型哌嗪桥联他克林双体衍生物(X＝NHCO)。
本发明中的化合物制备方法具体步骤如下：
本发明中，第一步为从他克林(附图1中的化合物1)到氯乙酰他克林(附图1中的化合物2)的制备。在氯乙酰他克林的制备过程中，将他克林与氯乙酰氯加入溶剂中，同时加入碱催化剂，他克林与氯乙酰氯在碱催化剂的作用下进行缩合反应，其中氯乙酰氯与他克林的摩尔比为1～4∶1，氯乙酰氯与所需要加入的溶剂体积比为1∶5～10，氯乙酰氯与碱催化剂的摩尔比为1∶1～1.2。此步反应所用溶剂选自四氢呋喃、环丁砜、氯仿、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等；所用的碱催化剂可分为有机碱和无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶等，无机碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。在这一步反应中，对于高沸点的溶剂，反应温度控制在100～110℃，对于低沸点的溶剂采用回流温度；反应时间为2～4小时。缩合完成后，反应液倒入冰水中，搅拌，加碱调节pH值为强碱性，有大量固体析出，过滤烘干，得到氯乙酰他克林。氯乙酰他克林粗品由重结晶方法精制，重结晶溶剂为乙腈、乙醇，体积比为1∶1的无水乙醇与水混合溶剂。
本发明中，第二步反应为氯乙酰他克林的哌嗪化，即哌嗪环上的一个氮原子对氯乙酰他克林中的氯原子进行亲核取代，得到取代产物(附图1中的化合物3)。本步反应中，氯乙酰他克林与哌嗪混合于溶剂中，同时加入缚酸剂，在缚酸剂作用下缩合制得取代产物。其中，氯乙酰他克林与哌嗪的摩尔比为1∶1～5，与溶剂的比为1∶20～35(g∶ml)，与缚酸剂的摩尔比为1∶1。此步反应中，哌嗪是六水哌嗪或无水哌嗪；所用的溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、环丁砜、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等；缩合的缚酸剂选自有机碱和无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶等，无机碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。缩合反应的温度为70～110℃，反应时间为4-8小时，反应完成后，减压蒸除溶剂，析出固体，得到粗产物。粗产物品由柱层析分离纯化，洗脱剂为无水乙醇、95％乙醇，体积比为1∶1的无水乙醇与二氯甲烷混合溶剂、体积比为1∶1的无水乙醇与氯仿混合溶剂。
本发明中，第三步为氯乙酰他克林单取代哌嗪衍生物与氯乙酰他克林缩合得到哌嗪桥联他克林双体衍生物(附图1中的化合物4)。本步反应中，氯乙酰他克林单取代哌嗪衍生物与氯乙酰他克林混于溶剂中，同时将缚酸剂加入混合溶液中，氯乙酰他克林单取代哌嗪衍生物在缚酸剂作用下与氯乙酰他克林缩合制得哌嗪桥联他克林双体衍生物(X＝NHCO)。其中，氯乙酰他克林单取代哌嗪衍生物与氯乙酰他克林的摩尔比为1∶1，与溶剂的比为1∶25～40(g∶ml)，与缚酸剂的摩尔比为1∶1。本步反应中，溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、环丁砜、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等；缩合的缚酸剂可分为有机碱和无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶等，无机碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。缩合反应温度为70～110℃，反应时间为5-10小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，得到粗产物。粗产物由柱层析分离纯化，洗脱剂为无水乙醇、95％乙醇，体积比为1∶1的无水乙醇与二氯甲烷混合溶剂、体积比为1∶1的无水乙醇与氯仿混合溶剂等。
本发明得到的新型哌嗪桥联他克林双体衍生物具有一定的优势：既可以保持A7A的优点，即合成周期短，成本低，又可以利用哌嗪基的优点，即哌嗪环在药物分子中常作为碱性基团，桥联间隔基团，达到改善药物的水溶性，调节药物的脂水分配系数，微调药物的pKa值，另外，本发明中得到的新型哌嗪桥联他克林双体衍生物还可以利用哌嗪基本身具有的立体构像这一空间结构，达到使其与底物更好结合的目的。
附图说明
附图1-哌嗪桥联他克林双体衍生物的合成路线图
附图2-N1，N4-双(1，2，3，4-四氢吖啶-9-氨基甲酰甲基)哌嗪的红外光谱图
附图3-N1，N4-双(1，2，3，4-四氢吖啶-9-氨基甲酰甲基)哌嗪的核磁共振谱
附图4-N1，N4-双(1，2，3，4-四氢吖啶-9-氨基甲酰甲基)哌嗪的质谱图
实施例
实施例中使用的起始他克林原料参照文献李加荣等，J.Beijing Institute ofTechnology，2002，12，312和CN 1222512A，1999-07-14的方法制备，其余试剂都为化学品。熔点仪为X-6型熔点仪，熔点未校正；红外光谱仪为NicoletMagaIR-560型，KBr压片；核磁共振仪为ARX-400型；质谱仪为ZAB-HS型；元素分析仪为Flash EA1112型；色谱法采用硅胶60，碘显色。
实施例1 N1，N4-双(1，2，3，4-四氢吖啶-9-氨基甲酰甲基)哌嗪的制备
第一步：将2.0克(0.0101摩尔)他克林溶解在10mL DMF中，加入到三口瓶中，同时滴加3.5mL(0.0253摩尔)三乙胺，搅拌，缓慢滴加2mL(0.0253摩尔)氯乙酰氯，混合液在105℃下反应2h。冷却到室温后，反应液倒入冰水中，滤出的固体用无水乙醇重结晶，得氯乙酰他克林2.0g，收率74.5％，mp207-209℃。
第二步：将1.0g(0.0036摩尔)氯乙酰他克林和2.0g(0.0103摩尔)六水哌嗪溶于30mL无水乙醇中，回流反应4小时，反应完毕后，减压蒸除溶剂，得固体，柱层析分离纯化，洗脱剂为无水乙醇，得氯乙酰他克林哌嗪化单取代产物0.85g，收率61.6％，mp 237-239℃。
第三步：将0.8g(0.0025摩尔)氯乙酰他克林哌嗪化单取代产物，0.7g(0.0025摩尔)氯乙酰他克林，及0.35g(0.0025摩尔)无水K2CO3加入20mL无水乙醇中，回流反应7小时，反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩至5mL，浓缩液柱层析分离，得目标化合物0.72g，收率51.2％，mp 272-274℃。
目标化合物的结构表征数据如下：
IR(KBr)，σ/cm-1：3259，2929，1685，1560，1494，767
1H NMR(CDCl3)δ：1.93(m，4H，-CH2C
H 2CH2-)，2.02(m，4H，-CH2C
H 2CH2-)，2.85(t，4H，-C
H 2CH2-)，2.98(m，8H，哌嗪环)，3.17(t，4H，-CH2C
H 2-)，3.40(s，4H，-C
H 2N)，7.48-8.03(m，8H，苯环)，9.11(s，2H，酰胺)。
MS：m/z563.1(M++1)。
实施例2
具体的实施步骤同实施例1，只是在第一步氯乙酰他克林的合成中，反应溶剂由N，N-二甲基甲酰胺改为二甲基亚砜、环丁砜等高沸点溶剂时，在100℃下反应2小时，其他步骤不变，得率相当。改为四氢呋喃、氯仿等低沸点溶剂时，回流反应4小时，其他步骤不变，得率略有下降。
实施例3
具体的实施步骤同实施例1，只是在第一步氯乙酰他克林的合成中，缚酸剂改为吡啶，其他步骤不变，此步得率为68.5％。此外，如果在第一步合成中，缚酸剂改用无水K2CO3及无水Na2CO3，整个制备步骤只需在此步反应完成后滤除无机碱，其他步骤不变，此步得率分别为71.5％，62.5％。
实施例4
具体的实施步骤同实施例1，只是在第一步氯乙酰他克林的合成中，在此步反应完成后，对粗产品进行重结晶的溶剂由无水乙醇改为乙腈或无水乙醇：水(1∶1V∶V)混合溶剂时，得率相当。
实施例5
具体的实施步骤同实施例1，只是在第二步氯乙酰他克林哌嗪化单取代的合成中，反应溶剂由无水乙醇改为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等高沸点溶剂时，在100℃温度下反应4小时，得率相当。改为异丙醇、正丁乙腈等低沸点溶剂时，在80℃温度下反应6小时，得率略有下降。
实施例6
具体的实施步骤同实施例1，只是在第二步氯乙酰他克林哌嗪化单取代的合成中，氯乙酰他克林与六水哌嗪的摩尔比改为1∶1，加入缚酸剂三乙胺或吡啶，回流反应时间6小时，其他步骤不变，此步得率分别为51.5％，48.5％。缚酸剂为无机碱K2CO3及无水Na2CO3时，整个制备步骤只需在此步反应完成后滤除无机碱，其他步骤不变，此步得率分别为54.8％，53.2％。此外，在此步合成中，将六水哌嗪改为无水哌嗪，氯乙酰他克林与无水哌嗪的摩尔比为1∶4，回流反应时间8小时，其他步骤不变，此步得率为59.2％。
实施例7
具体的实施步骤同实施例1，只是在第二步氯乙酰他克林哌嗪化单取代的合成中，在此步反应完成后，对粗产物的分离纯化步骤中，柱层析所用的洗脱剂由无水乙醇改为发明中提到的其他洗脱剂时，得率相当。
实施例8
具体的实施步骤同实施例1，只是在第三步目标化合物的合成中，反应介质改为N，N-二甲基甲酰胺，反应时间为5小时，其他步骤不变，此步得率为44.6％。
Claims (6)
1.一种哌嗪桥联他克林双体衍生物，其结构式为：
其中，X为NHCO，R为CH2COR’，R’为1，2，3，4-四氢吖啶-9-氨基。
2.权利要求1所述的哌嗪桥联他克林双体衍生物的合成方法，其特征在于：从他克林出发，通过与氯乙酰氯缩合制备氯乙酰他克林，氯乙酰他克林与哌嗪进行亲核取代反应得到氯乙酰他克林的单取代哌嗪产物，再将得到的这一化合物与氯乙酰他克林缩合得到哌嗪桥联他克林双体衍生物，R’定义如权利要求1所述
3.根据权利要求2所述的哌嗪桥联他克林双体衍生物的合成方法，其特征在于：第一步为从他克林到氯乙酰他克林的制备，他克林与氯乙酰氯在碱催化剂的作用下进行缩合反应，其中氯乙酰氯与他克林的摩尔比为1～4∶1；此步反应所用溶剂选自四氢呋喃、环丁砜、氯仿、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；所用碱催化剂选自有机碱和无机碱，其中有机碱选自三乙胺或吡啶，无机碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；在这一步反应中，对于高沸点的溶剂，反应温度控制在100～110℃，对于低沸点的溶剂采用回流温度；反应时间为2～4小时。
4.根据权利要求2所述的哌嗪桥联他克林双体衍生物的合成方法，其特征在于：第二步反应为氯乙酰他克林的哌嗪化，即哌嗪环上的一个氮原子对氯乙酰他克林中的氯原子进行亲核取代，其中，氯乙酰他克林与哌嗪的摩尔比为1∶1～5，与溶剂的比为1∶20～35(g∶mL)，与缚酸剂的摩尔比为1∶1；此步反应中，哌嗪是六水哌嗪或无水哌嗪；所用的溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、环丁砜、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺；缩合的缚酸剂选自有机碱和无机碱，有机碱选自三乙胺或吡啶，无机碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；缩合反应的温度为70～110℃，反应时间为4-8小时。
5.根据权利要求4所述的哌嗪桥联他克林双体衍生物的合成方法，其特征在于：将反应后所得的粗产物由柱层析分离纯化，洗脱剂为无水乙醇，95％乙醇，体积比为1∶1的无水乙醇与二氯甲烷混合溶剂或体积比为1∶1的无水乙醇与氯仿混合溶剂。
6.根据权利要求2所述的哌嗪桥联他克林双体衍生物的合成方法，其特征在于：第三步为氯乙酰他克林单取代哌嗪衍生物与氯乙酰他克林缩合得到哌嗪桥联他克林双体衍生物，其中溶剂是乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、环丁砜、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；缩合的缚酸剂选自有机碱和无机碱，有机碱选自三乙胺或吡啶，无机碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；缩合反应的温度为70～110℃，反应时间为5-10小时，反应完成后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，产物粗品由柱层析分离纯化，洗脱剂为无水乙醇，95％乙醇，体积比为1∶1的无水乙醇与二氯甲烷混合溶剂或体积比为1∶1的无水乙醇与氯仿混合溶剂。
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