CN101580505B - 吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101580505B CN101580505B CN200910011754.6A CN200910011754A CN101580505B CN 101580505 B CN101580505 B CN 101580505B CN 200910011754 A CN200910011754 A CN 200910011754A CN 101580505 B CN101580505 B CN 101580505B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quinazoline
- pyrrolidine
- carboxylic acid
- compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及如通式(I)和(II)所示的一种具有抗脑缺血活性作用的新型取代的吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物衍生物及其光学活性体或消旋体，非对映异构体混合物，以及该类化合物的制备方法和该类化合物在治疗缺血性脑损伤方面的应用。本发明还涉及该类化合物在药学上可接受的盐和以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及该类化合物的可药用赋形剂和/或稀释剂。本发明涉及的通式(I)和(II)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、X的定义见说明书。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物及其制备方法和用途，具体涉及新颖的吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物，其制备方法及它们在治疗缺血性脑血管病方面的应用。
背景技术
缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease)主要是指由于脑供血障碍引起的相应精神症状的一组疾病，其发病率随年龄的增长呈直线上升，是世界各国成年人死亡和致残的主要原因之一(Phillips，R.A.Progressin Cardiovascular Diseases.，2008，50(4)，264)。目前，随着我国人口结构日益老龄化，脑血管疾病发病率明显增加，已经成为继恶性肿瘤后的第二位死因。而缺血性脑血管病占全部脑血管病人的70～80％。缺血性脑血管病的发生和发展是个多因素过程，包括兴奋性毒素、半暗带代谢障碍、炎症和凋亡等多种病理过程，缺血级联反应每一过程均存在潜在的可干预途径(Huang Z.，et al.Science.，1994，265，1883)。如何有效的阻断脑缺血级联反应是目前脑缺血药物治疗的研究重点。在抗脑缺血实验研究中，神经保护剂显示了良好的治疗作用，但临床研究发现有些疗效不明显或因不良反应较大难以用于临床。自由基清除剂、抗凋亡药物和抗炎药物也均显示了良好的治疗作用，但其临床疗效都有待确证。因此目前对于缺血引起的脑组织损伤尚无有效治疗药物，因此寻找新型有效的脑缺血治疗药物具有重要的意义。
柳穿鱼(Linaria vulgais Mill)分布于我国东北和内蒙古地区，作为药用植物，具有清热解毒，散瘀消肿等功效(江苏新医学院中药大辞典(下).1977，1526)。(-)-柳穿鱼酸(Linarinic acid)是在对柳穿鱼全草的乙醇提取物中分离得到的一个具有旋光的新化合物(Hua H.M.，et al.Chem.Pharm.Bull.，2002，50(10)，1393)。目前利用手性源合成的方法成功的完成了柳穿鱼酸((S)-(-)-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸)的全合成工作，并通过合理的理论计算推测了天然存在的(-)-柳穿鱼酸的绝对构型为S构型(Cheng M.S.，etal.Tetrahedron：Asymmetry.，2006，17，179)。并利用单晶衍射实验确定了化合物(S)-(-)-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯的化学结构和空间构象(Ma C.，et al.Acta Cryst.，2008，E64，o815)，为进一步研究该类化合物奠定了理论基础。
本发明利用新的合成方法合成了该两类通式化合物，但是化合物9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(Elsevier B.V.，et al.Bioorganic& Medicinal Chmeistry Letter.，2005，15(19)，4322)、9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸甲酯(Elsevier B.V.，et al.Bioorganic & MedicinalChmeistry Letter.，2005，15(19)，4322；Okawa T.，et al.Heterocycles.，1998，47(1)，375；Okawa T.，et al.Chemistry Letters.，1996，10，843)、9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(Elsevier B.V.，et al.Bioorganic &Medicinal Chmeistry Letter.，2005，15(19)，4322；Dunn A.D.，et al.Journal ofHeterocyclic Chemistry.，1986，23(1)，53)、9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸叔丁酯(Elsevier B.V，et al.Bioorganic & MedicinalChmeistry Letter.，2005，15(19)，4322)、1-羟甲基-9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉(Mori M.，et al.Tetrahedron Letters.，1985，26(48)，5947)、1-二乙胺羰基-9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉(Okawa T.，et al.Chemistry Letters.，1996，10，843)和3-苯甲烯基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(Dunn A.D.，et al.Journal of Heterocyclic Chemistry.，1986，23(1)，53)都是文献报道的已知化合物，不在本发明的保护范围之内。
本发明合成了一系列的吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物，经体内活性筛选，该类化合物表明具有良好的抗脑缺血活性。
发明内容
本发明的目的在于衍生设计和合成一类新型取代的吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物，进行具有治疗缺血性脑血管病作用的药物创制研究。
本发明的另一目的在于提供几种制备取代的吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物的方法。
本发明的再一目的在于提供上述取代的吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物的用途，其具有抗脑缺血作用，可用于制造具有抗脑缺血作用的药物。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
本发明是涉及具有下列通式的新型吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物，及其光学活性体或消旋体，非对映异构体混合物。
本发明涉及的任何一个衍生物可具有不对称中心，因此以不同的对映和非对映体的形式存在。本发明涉及本发明衍生物的所有旋光异构体、消旋体及其混合物。“消旋体”是指含有等量的一对对映异构体的混合物。
其中：
R1、R2、R3、R4可以为下列基团中的任意一个基团：(1)H原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)三卤甲基，(7)未取代或各种取代的C1-6烷基、未取代或各种取代的C3-8环烷基、未取代或各种取代的C2-6链烯基、未取代或各种取代的C2-6链炔基、未取代或各种取代的C1-6烷氧基、未取代或各种取代的C2-6链烯氧基、未取代或各种取代的C2-6链炔氧基，上述各基团任意被选自卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(8)未取代或各种取代的羰基，其任意被选自羟基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，(9)未取代或各种取代的氨基，其任意被选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代，(10)未取代或各种取代的苯基、未取代或各种取代的苄基、未取代或各种取代的苄氧基、未取代或各种取代的苯甲酰基、未取代或各种取代的吡啶环、未取代或各种取代的吡唑环、未取代或各种取代的吡咯环、未取代或各种取代的嘧啶环、未取代或各种取代的喹啉环、未取代或各种取代的异喹啉环、未取代或各种取代的咪唑环、未取代或各种取代的吗啉环、未取代或各种取代的哌嗪环、未取代或各种取代的哒嗪环、未取代或各种取代的吡嗪环、未取代或各种取代的哌啶环、未取代或各种取代的噻吩环、未取代或各种取代的吡喃环、未取代或各种取代的吲哚环、未取代或各种取代的呋喃环，上述各基团任意被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苄氧羰基、三卤甲基、羟甲基、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(11)相邻的R1与R2、R2与R3、或R3与R4之间相连构成亚烷二氧基。
R1、R2、R3、R4优选为：(1)H原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)硝基，(5)未取代或各种取代的C1-6烷基，未取代或各种取代的C1-6烷氧基，上述各基团任意被选自卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(6)未取代或各种取代的氨基，其任意被选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代，(7)未取代或各种取代的苯基，未取代或各种取代的苄氧基，上述各基团任意被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苄氧羰基、三卤甲基、羟甲基、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(8)相邻的R2和R3之间构成亚烷二氧基。
R1、R2、R3、R4特别优选为：H原子、硝基、溴原子、氯原子、甲氧基、氨基、噻吩基、苯基、苄氧基。
R5为下列基团中的任意一个基团(1)未取代或各种取代的羰基，其任意被选自羟基、肼基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基中的一种取代基所取代，(2)未取代或各种取代的羟甲基，其中羟基的H原子任意被选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基和C1-6烷基羰基中的一种取代基所取代。
R5优选为下列基团中的任意一个基团(1)未取代或各种取代的羰基，其任意被选自羟基、肼基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基中的一种取代基所取代，(2)羟甲基。
R5特别优选为：羧基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氨基羰基、丙氨基羰基、肼基羰基、羟甲基。
R6为下列基团中的任意一个基团(1)H原子，(2)未取代或各种取代的苯基，其任意被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苄氧羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧磺酰基、三卤甲基、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(3)未取代或各种取代的C1-6烷基、未取代或各种取代的C3-8环烷基、未取代或各种取代的C2-6链烯基、未取代或各种取代的C2-6链炔基，上述各基团任意被选自卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代。
R6优选为下列基团中的任意一个基团(1)未取代或各种取代的苯基，其任意被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氨基、苄氧羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧磺酰基、三卤甲基、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代。
R6特别优选为：为苯基、对氟苯基、间氟苯基。
X为亚甲基或羰基。
其中吡咯环中含有一个手性中心
上述结构中不包括结构有：在通式I中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为羧基，X为亚甲基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为乙氧羰基，X为亚甲基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为羧基，X为羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为甲氧羰基，X为羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为乙氧羰基，X为羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为叔丁氧羰基，X为羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为二乙胺羰基，X为羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为羟甲基，X为羰基的化合物；在通式II中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为乙氧羰基，R6为苯基，X为羰基的化合物。
最优选的化合物为
为了制备本发明通式(I)至(II)所述的化合物，及其光学活性体或消旋体，非对映异构体混合物，共用四条合成路线分别合成该类化合物：
通式I所示的化合物及其光学活性体或消旋体，非对映异构体混合物，其合成路线(一)如下：其中R1、R2、R3、R4可以为权利要求1所述的下列基团中的任意一个基团：(1)H原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)三卤甲基；R5与权利要求1所述相同；X为亚甲基。
利用取代的邻硝基苯甲醛和(R)或(S)型的谷氨酸在硼氢化钠的存在下进行还原胺化反应得到中间体A-1，中间体A-1在乙醇中回流，经环合反应得到中间体A-2，中间体A-2在水合肼的存在下，进行环合反应，得到中间体A-3(A-3为通式I中，以该路线合成的R5为羧基时的一类化合物)，利用中间体A-3分别进行酯化、酰胺化、还原、醚化等反应得到通式I的化合物。
(一)
上述结构中不包括结构有：R1、R2、R3、R4同时为H，R5为羧基的化合物；R1、R2、R3、R4同时为H，R5为乙氧羰基的化合物。
通式I所示的化合物及其光学活性体或消旋体，非对映异构体混合物，其合成路线(二)如下：其中R1、R2、R3、R4可以为权利要求1所述的下列基团中的任意一个基团：(1)未取代或各种取代的C1-6烷基、未取代或各种取代的C3-8环烷基、未取代或各种取代的C2-6链烯基、未取代或各种取代的C2-6链炔基、未取代或各种取代的C1-6烷氧基、未取代或各种取代的C2-6链烯氧基、未取代或各种取代的C2-6链炔氧基，上述各基团任意被选自卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(2)未取代或各种取代的羰基，其任意被选自羟基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，(3)未取代或各种取代的氨基，其任意被选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代，(4)未取代或各种取代的苯基、未取代或各种取代的苄基、未取代或各种取代的苄氧基、未取代或各种取代的苯甲酰基、未取代或各种取代的吡啶环、未取代或各种取代的吡唑环、未取代或各种取代的吡咯环、未取代或各种取代的嘧啶环、未取代或各种取代的喹啉环、未取代或各种取代的异喹啉环、未取代或各种取代的咪唑环、未取代或各种取代的吗啉环、未取代或各种取代的哌嗪环、未取代或各种取代的哒嗪环、未取代或各种取代的吡嗪环、未取代或各种取代的哌啶环、未取代或各种取代的噻吩环、未取代或各种取代的吡喃环、未取代或各种取代的吲哚环、未取代或各种取代的呋喃环，上述各基团任意被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苄氧羰基、三卤甲基、羟甲基、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(5)相邻的R1与R2、R2与R3、或R3与R4之间相连构成亚烷二氧基。
利用取代的邻硝基苯甲醛和(R)或(S)型的谷氨酸乙酯在硼氢化钠的存在下进行还原胺化反应得到中间体B-1，中间体B-1在乙酸中回流，经环合反应得到中间体B-2，中间体B-2在水合肼的存在下，进行还原反应，得到中间体B-3，中间体B-3在三氯氧磷的存在下进行脱水反应得到中间体B-4(B-4为通式I中，以该路线合成的R5为乙氧羰基时的一类化合物)，中间体B-4在氢氧化钠存在下水解得到中间体B-5(B-5为通式I中，以该路线合成的R5为羧基时的一类化合物)，利用中间体B-5分别进行酯化、酰胺化、还原、醚化等反应得到通式I的化合物。
(二)
通式I所示的化合物及其光学活性体或消旋体，非对映异构体混合物，其合成路线(三)如下：其中R1、R2、R3、R4、R5与权利要求1所述相同；X为羰基。
利用取代的邻氨基苯甲酸进行叠氮化反应得到中间体C-1，中间体C-1和氯化亚砜反应得到中间体C-2，中间体C-2和焦谷氨酸乙酯反应得到中间体C-3，中间体C-3和亚磷酸三乙酯反应得到中间体C-4(C-4为通式I中，以该路线合成的R5为乙氧羰基，X为羰基时的一类化合物)，中间体C-4在氢氧化钠存在下水解得到中间体C-5(C-5为通式I中，以该路线合成的R5为羧基，X为羰基时的一类化合物)，利用中间体C-5分别进行酯化、酰胺化、还原、醚化等反应得到通式I的化合物。
(三)
上述结构中不包括结构有：R1、R2、R3、R4同时为H，R5为羧基的化合物；R1、R2、R3、R4同时为H，R5为甲氧羰基的化合物；R1、R2、R3、R4同时为H，R5为乙氧羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为叔丁氧羰基；R1、R2、R3、R4同时为H，R5为羟甲基的化合物；R1、R2、R3、R4同时为H，R5为二乙胺羰基的化合物。
通式II所示的化合物及其光学活性体或消旋体，非对映异构体混合物，其合成路线(四)如下：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X与权利要求1所述相同。
利用上述方法先合成通式I类化合物，之后利用通式I类的化合物和醛类反应得到通式II类化合物。
(四)
上述结构中不包括结构有：在通式II中，R1、R2、R3、R4同时为H，R5为乙氧羰基，R6为苯基，X为羰基的化合物
本发明制备工艺简单，纯度高，制备的化合物具有较好的抗脑缺血作用。
具体实施方式
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A1)
步骤A：2-(2-硝基-5-氯苄胺基)戊二酸的制备
室温下将L-谷氨酸(1.47g，14mmol)加入到氢氧化钠(2M，25ml)的水溶液中，搅拌下滴加5-氯-2-硝基苯甲醛(2.6g，14mmol)的乙醇溶液(25ml)，该混合液于室温下搅拌60分钟，冰水浴冷却至0℃，将硼氢化钠(0.49g，13mmol)分批地加入到反应液中，在此过程中控制温度不超过5℃，加完后反应液在室温下搅拌2小时。抽滤，所得反应液以乙醚提取(70ml×3)，水层以浓盐酸调pH至3，抽滤得白色粉末状固体1.9g，收率42.32％，mp：131.9～132.3℃；EI-MS：268(3.69)，252(93.00)，170(100.00)，125(33.21)，112(62.80)，84(84.32)，77(32.03)，63(33.87)，51(9.60)。
步骤B：1-(2-硝基-5-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸的制备
将2-(2-硝基-5-氯苄胺基)戊二酸(3.36g，10.61mmol)加入到乙醇(80ml)中，加热回流3小时。将反应后的悬浊液抽滤以除去不溶物，滤液减压浓缩除去溶剂，得乳白色粉末状固2.17g，收率68.67％，mp：194.8～197.1℃；ESI-MS：299.0[M+1]+，296.9[M-1]+。
步骤C：(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A1)的制备
将1-(2-硝基-5-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(1.49g，5mmol)溶于无水乙醇(30mL)中，向其中加入水合肼(0.73mL，15mmol)，再加入少量的活性炭和
催化量的三氯化铁，将反应液加热回流64小时。过滤除去活性炭，滤液浓缩，残余物溶于少量无水乙醇中，再滴入丙酮，析出大量白色固体，抽滤，干燥，得到白色针状晶体0.47g，收率37.60％。
mp：265.4～268.1℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS：251.0[M+1]+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.18～2.20(1H，m，3-Ha)，2.47～2.53(1H，m，3-Hb)，2.82～2.93(2H，m，2-H)，4.14～4.18(1H，dd，J1＝9.1HZ，J2＝4.5HZ，1-H)，4.60～4.65(1H，d，J＝15.1Hz，9-Ha)，4.86～4.90(1H，d，J＝15.0Hz，9-Hb)，6.85～6.88(1H，d，J＝8.5Hz，5-H)，7.29～7.30(1H，d，J＝2.0Hz，8-H)，7.35～7.38(1H，dd，J1＝8.4HZ，J2＝2.2HZ，6-H)。
实施例2：(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A2)
实施例2的化合物制备方法同实施例1，只是在第一步使用5-溴-2-硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛。
三步总收率30.2％，mp：274.0～277.7℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS：295.0[M+1]+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.25～2.29(1H，m，3-Ha)，2.58～2.60(1H，m，3-Hb)，2.97～3.04(2H，m，2-H)，4.29～4.31(1H，dd，J1＝4.7HZ，J2＝2.0HZ，1-H)，4.72～4.75(1H，d，J＝7.8Hz，9-Ha)，4.94～4.97(1H，d，J＝7.8Hz，9-Hb)，6.91～6.92(1H，d，J＝4.2Hz，5-H)，7.42～7.42(1H，d，J＝0.7Hz，8-H)，7.46～7.47(1H，dd，J1＝4.2HZ，J2＝0.9HZ，6-H)。
实施例3：(R)-(+)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A3)
实施例3的化合物制备方法同实施例1，只是在第一步使用D-谷氨酸代替L-谷氨酸。
三步总收率39.1％，mp：276.4～279.7℃；(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.23～2.31(1H，m，3-Ha)，2.55～2.62(1H，m，3-Hb)，2.97～3.12(2H，m，2-H)，4.28～4.32(1H，dd，J1＝9.3HZ，J2＝4.1HZ，1-H)，4.71～4.76(1H，d，J＝15.7Hz，9-Ha)，4.93～4.98(1H，d，J＝15.7Hz，9-Hb)，6.97～7.00(1H，d，J＝8.5Hz，5-H)，7.28(1H，s，8-H)，7.31～7.34(1H，dd，J1＝8.5HZ，J2＝2.2HZ，6-H)。
实施例4：(R)-(+)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A4)
实施例4的化合物制备方法同实施例1，只是在第一步使用5-溴-2-硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛；D-谷氨酸代替L-谷氨酸。
三步总收率37.3％，mp：278.5～279.9℃；(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.23～2.30(1H，m，3-Ha)，2.55～2.65(1H，m，3-Hb)，2.97～3.09(m，2H，2-H)，4.28～4.32(1H，dd，J1＝9.3HZ，J2＝4.0HZ，1-H)，4.71～4.76(1H，d，J＝15.6Hz，9-Ha)，4.93～4.98(1H，d，J＝15.7Hz，9-Hb)，6.91～6.94(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)，7.42(1H，s，8-H)，7.45～7.48(1H，d，J＝8.4HZ，6-H)。
实施例5：(S)-(-)-7-硝基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A5)
实施例5的化合物制备方法同实施例1，只是在第一步使用2，5-二硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛。
三步总收率41.2％，mp：250.3～252.6℃；(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS：262.0[M+1]+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.30～2.35(1H，m，3-Ha)，2.60～2.67(1H，m，3-Hb)，3.03～3.12(2H，m，2-H)，4.35～4.39(1H，dd，J1＝9.4Hz，J2＝4.0Hz，1-H)，4.85～4.90(1H，d，J＝15.8Hz，9-Ha)，5.08～5.13(1H，d，J＝15.8Hz，9-Hb)，7.18～7.20(1H，d，J＝8.7Hz，5-H)，8.18(1H，s，8-H)，8.19～8.23(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.5Hz，6-H)。
实施例6：(S)-(-)-7-氨基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A6)
实施例6的化合物制备方法同实施例1，只是在第一步使用5-氨基-2-硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛。
三步总收率64.7％，mp：255.6～257.8℃，(C＝0.025，MeOH)；EI-MS：231(24.15)，230(21.29)，187(59.33)，186.25(100.00)，184(16.07)，159(13.21)，93(13.52)。44(14.78)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.19～2.26(1H，m，3-Ha)，2.51～2.58(1H，m，3-Hb)，2.91～3.04(2H，m，2-H)，4.22～4.26(1H，dd，J1＝9.2Hz，J2＝4.1Hz，1-H)，4.56～4.61(1H，d，J＝15.2Hz，9-Ha)，4.78～4.83(1H，d，J＝15.2Hz，9-Hb)，6.45～6.45(1H，d，J＝2.2Hz，8-H)，6.56～-6.60(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.4Hz，6-H)，6.73～6.76(1H，d，J＝8.5Hz，5-H)。
实施例7：(R)-(+)-7-硝基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A7)
实施例7的化合物制备方法同实施例1，只是在第一步使用2，5-二硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛；D-谷氨酸代替L-谷氨酸。
三步总收率48.5％，mp：256.9～258.1℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.28～2.34(m，1H，3-Ha)，2.59～2.65(m，1H，3-Hb)，3.01～3.11(m，2H，2-H)，4.33～4.38(1H，dd，J1＝9.5HZ，J2＝4.0HZ，1-H)，4.84～4.88(1H，d，J＝15.1Hz，9-Ha)，5.06～5.11(1H，d，J＝15.8Hz，9-Hb)，7.16～7.18(1H，d，J＝8.6Hz，5-H)，8.17(1H，s，8-H)，8.18～8.22(1H，m，6-H)。
实施例8：(R)-(+)-7-氨基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A8)
实施例8的化合物制备方法同实施例1，只是在第一步使用5-氨基-2-硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛；D-谷氨酸代替L-谷氨酸。
三步总收率47.6％，mp：254.7～255.1℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.19～2.27(m，1H，3-Ha)，2.52～2.59(m，1H，3-Hb)，2.92～3.04(m，2H，2-H)，4.23～4.27(1H，dd，J1＝9.2HZ，J2＝4.1HZ，1-H)，4.56～4.61(1H，d，J＝15.2Hz，9-Ha)，4.79～4.84(1H，d，J＝15.2Hz，9-Hb)，6.45～6.46(1H，d，J＝2.2Hz，8-H)，6.57～6.61(1H，dd，J1＝8.5HZ，J2＝2.4HZ，6-H)6.74～6.76(1H，d，J＝8.5Hz，5-H)。
实施例9：(S)-(-)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A9)
步骤A：1-(2-硝基-4-甲氧基-5-苄氧基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯的合成
L-谷氨酸乙酯盐酸盐(3.06g，12.8mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)，然后将反应液冷却到0℃以下，滴加三乙胺(1.8mL)，搅拌2分钟后，再加入无水MgSO4(2.6g)，分批加入4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(5.52g，19.2mmol)。室温反应5小时。抽滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物。将得到的黄色油状物溶于无水甲醇(75mL)，分批加入硼氢化钠(0.95g，25.6mmol)，加毕，反应液在室温下搅拌60分钟。向反应液中加入200mL蒸馏水，搅拌30分钟后。所得反应液以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，分别用5％的NaHCO3和蒸馏水洗。有机相加入无水Na2SO4干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩，得到深黄色油状物。将上述的油状物溶于冰醋酸(50ml)，加热回流7小时。减压浓缩部分反应溶剂，所得的残余物用固体Na2CO3调pH至8，之后用二氯甲烷进行萃取(100ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压浓缩得到黄色固体4.56g，粗品经加压柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得淡黄色针状晶体3.69g，收率69.91％，mp：86.4～89.7℃，ESI-MS：429.1[M+1]+，451.2[M+Na]+，879.5[2M+Na]+。
步骤B：1-(2-氨基-4-甲氧基-5-苄氧基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯的合成
1-(2-硝基-4-甲氧基-5-苄氧基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(7.25g，16.95mmol)溶于无水乙醇(170mL)中，向其中加入水合肼(2.6mL，50.85mmol)，再加入少量的活性炭和催化量的三氯化铁，将反应液加热回流64小时。过滤除去活性炭，滤液减压浓缩除去溶剂，得乳白色粉末状固体4.32g，收率为65.53％。
步骤C：(S)-(-)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯的合成
将1-(2-氨基-4-甲氧基-5-苄氧基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(2g，5.2mmol)于15ml的三氯氧磷中回流1小时，1小时后，将反应液冷却至0摄氏度后，滴加少量的水(20ml)，然后用乙酸乙酯萃取(40ml×3)合并有机相后，干燥后浓缩析出产品，得白色固体0.7g，收率35.62％。
mp：160.3～162.7℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS：381.1[M+1]+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.29～1.31(3H，t，1’-H)，1.42～1.46(2H，m，3-H)，1.86～1.92(2H，m，2-H)，3.44～3.45(1H，m，1-H)，3.75(3H，s，6’-H)，3.81～3.84(2H，dd，J1＝3.3Hz，J2＝2.4Hz，9-H)，4.20～4.22(2H，q，1’-H)，5.20(2H，s，7’-H)，6.53(1H，s，8-H)，6.56(1H，s，5-H)，7.43～7.50(5H，m，7’-H)。
实施例10：(S)-(-)-6，7-二甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A10)
实施例10的化合物制备方法同实施例9，只是在第一步使用4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-苄氧基-2-硝基苯甲醛。
三步总收率17.8％，mp：143.5～146.2℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：305.1[M+H]+；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：1.20～1.25(3H，t，1’-H)，1.93～1.97(1H，m，3-Ha)，2.26～2.33(1H，m，3-Hb)，2.45～2.52(2H，m，2H)，3.67～3.74(6H，d，6’-H and 7’-H)，4.14～4.36(3H，m，1H and1’-H)，4.23～4.46(2H，m，9-H)，6.49(1H，s，8-H)，6.56(1H，s，5-H)。
实施例11：(S)-(-)-5，6，7-三甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A11)
实施例11的化合物制备方法同实施例9，只是在第一步使用3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-苄氧基-2-硝基苯甲醛。
三步总收率16.9％，mp：147.3～149.3℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS：335.1[M+1]+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.15～1.18(3H，t，1’-H)，1.38～1.40(2H，m，3-H)，1.76～1.80(2H，m，2-H)，3.45～3.55(1H，m，1-H)，3.73(3H，s，7’-H)，3.75(3H，s，5’-H)，3.76～3.80(2H，dd，J1＝5.0Hz，J2＝2.1Hz，9-H)，3.96(3H，s，6’-H)，4.10～4.12(2H，q，1’-H)，6.40(1H，s，8-H)。
实施例12：(S)-(-)-7-噻吩基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A12)
实施例12的化合物制备方法同实施例9，只是在第一步使用5-噻吩基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-苄氧基-2-硝基苯甲醛。
三步总收率14.2％，mp：167.3～169.1℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS：327.1[M+1]+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.14～1.17(3H，t，1’-H)，1.40～1.42(2H，m，3-H)，1.72～1.82(2H，m，2-H)，3.36～3.51(1H，m，1-H)，3.80～3.84(2H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝2.5Hz，9-H)，4.14～4.16(2H，q，1’-H)，7.0～7.2(2H，m，7’-H)，7.2～7.4(2H，m，7’-H and 5-H)，7.4～7.6(2H，m，6-H and8-H)。
实施例13：(S)-(-)-7-苯基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A13)
实施例13的化合物制备方法同实施例9，只是在第一步使用5-苯基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-苄氧基-2-硝基苯甲醛。
三步总收率19.1％，mp：179.8～181.1℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS：321.1[M+1]+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.22～1.27(3H，t，1’-H)，1.39～1.43(2H，m，3-H)，1.80～1.86(2H，m，2-H)，3.40～3.46(1H，m，1-H)，3.82～3.86(2H，dd，J1＝4.5Hz，J2＝2.1Hz，9-H)，4.21～4.25(2H，q，1’-H)，7.03～7.31(5H，m，7’-H)，7.32～7.41(1H，m，5-H)，7.42～7.53(2H，m，6-H and8-H)。
实施例14：(R)-(+)-6，7-二甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A14)
实施例14的化合物制备方法同实施例9，只是在第一步使用4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-苄氧基-2-硝基苯甲醛；D-谷氨酸代替L-谷氨酸。
三步总收率20.4％，mp：147.8～149.9℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：1.27～1.35(3H，t，1’-H)，2.03～2.17(1H，m，3-Ha)，2.19～2.24(1H，m，3-Hb)，2.46～2.57(2H，m，2-H)，3.72～3.79(6H，d，6’-H and 7’-H)，4.32～4.49(3H，m，1H and 1’-H)，4.55～4.78(2H，m，9-H)，6.53(1H，s，8-H)，6.74(1H，s，5-H)。
实施例15：(R)-(+)-7-苯基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A15)
实施例15的化合物制备方法同实施例9，只是在第一步使用5-苯基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-苄氧基-2-硝基苯甲醛；D-谷氨酸代替L-谷氨酸。
三步总收率17.8％，mp：174.1～178.2℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.24～1.29(3H，t，1’-H)，1.45～1.48(2H，m，3-H)，1.86～1.90(2H，m，2-H)，3.44～3.49(1H，m，1-H)，3.86～3.90(2H，dd，J1＝4.4Hz，J2＝2.2Hz，9-H)，4.24～4.29(2H，q，1’-H)，7.11～7.42(5H，m，7’-H)，7.44～7.48(1H，m，5-H)，7.50～7.56(2H，m，6-H and 8-H)。
实施例16：(S)-(-)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A16)
将利用实施例9的方法合成的化合物(S)-(-)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(7.6g，20mmol)溶解于20ml乙醇中，滴加30％氢氧化钠的水溶液，pH值为8时，室温搅拌0.5h，有产品逐渐析出，抽滤得到白色固体5.28g，收率75.00％。
mp：169.1～170.8℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：1.30～1.32(2H，m，3-H)，1.60～1.65(2H，m，2-H)，3.49～3.55(1H，m，1-H)，3.64～3.68(2H，dd，J1＝5.6Hz，J2＝2.1Hz，9-H)，3.86(3H，s，6’-H)，5.40(2H，s，7’-H)，6.43(1H，s，8-H)，6.44(1H，s，5-H)，7.43～7.49(5H，m，7’-H)，12.16(1H，s，1’-H)。
实施例17：(S)-(-)-6，7-二甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A17)
实施例17的化合物制备方法同实施例16，只是使用(S)-(-)-6，7-二甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。
收率67.93％，mp：266.1～267.4℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.29～2.32(1H，m，3-Ha)，2.56～-2.64(1H，m，3-Hb)，2.98～3.08(2H，m，2-H)，3.83～3.85(6H，d，6’-H and 7’-H)，4.28～4.32(1H，m，1-H)，4.67～4.72(1H，d，J＝14.8Hz，9-Ha)，4.89～4.94(1H，d，J＝14.8Hz，9-Hb)，6.59(1H，s，8-H)，6.82(1H，s，5-H)。
实施例18：(S)-(-)-5，6，7-三甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A18)
实施例18的化合物制备方法同实施例16，只是使用(S)-(-)-5，6，7-三甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。
收率72.06％，mp：254.7～257.2℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：1.14-1.16(2H，m，3-H)，1.74～1.77(2H，m，2-H)，3.48～3.52(1H，m，1-H)，3.81～3.87(2H，dd，J1＝4.6Hz，J2＝2.7Hz，9-H)，3.74(3H，s，7’-H)，3.78(3H，s，5’-H)，3.82(3H，s，6’-H)，6.40(1H，s，8-H)，11.80(1H，s，1’-H)。
实施例19：(S)-(-)-7-苯基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A19)
实施例19的化合物制备方法同实施例16，只是使用(S)-(-)-7-苯基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。
收率78.60％，mp：262.1～264.8℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：291.2[M-H]-，1H-NMR(D2O，300MHz)δ：2.15-2.36(2H，m，3-H)，2.81～2.86(2H，m，2-H)，4.25～4.29(1H，m，1-H)，4.49～4.65(2H，dd，J1＝4.4Hz，J2＝2.3Hz，9-H)，7.11～7.35(5H，m，7’-H)，7.39～7.45(1H，m，5-H)，7.52～7.59(2H，m，6-H and 8-H)。
实施例20：(R)-(+)-6，7-二甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A20)
实施例20的化合物制备方法同实施例16，只是使用(R)-(+)-6，7-二甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。
收率77.20％，mp：269.1～271.8℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：277.1[M+H]+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.29～2.33(1H，m，3-Ha)，2.57～2.64(1H，m，3-Hb)，3.04～3.11(2H，m，2-H)，3.92～3.99(6H，d，6’-H and 7’-H)，4.30～4.39(1H，m，1-H)，4.77～4.85(1H，d，J＝24.0Hz，9-Ha)，4.92～5.00(1H，d，J＝24.0Hz，9-Hb)，6.74(1H，s，8-H)，6.96(1H，s，5-H)。
实施例21：(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A21)
将利用实施例1的方法合成的化合物(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(5g，20mmol)溶解于200ml的乙醇中，滴加少量的硫酸，室温搅拌3小时，减压蒸干溶剂，滴加5％的碳酸钾水溶液，pH值为7时，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，逐渐有产品析出，得到白色固体4.72g，收率为84.89％。
mp：67.7～71.8℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：279.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.19～1.24(3H，t，1’-H)，1.91～2.00(1H，m，3-Ha)，2.27～2.37(1H，m，3-Hb)，2.49～2.57(2H，m，2-H)，4.13～4.18(2H，q，1’-H)，4.19～4.22(1H，m，1-H)，4.43～4.48(2H，q，9-H)，6.80～6.83(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)，7.04～7.04(1H，d，J＝2.3Hz，8-H)，7.10～7.13(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，6-H)。
实施例22：(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A22)
实施例22的化合物制备方法同实施例21，只是使用(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸代替(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸。
收率为76.09％，mp：89.2～90.9℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：323.0[M+H]+，1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.16～1.21(3H，t，1’-H)，1.94～1.97(1H，m，3-Ha)，2.27～2.37(1H，m，3-Hb)，2.48～2.54(2H，m，2-H)，4.13～4.18(2H，q，1’-H)，4.19～4.22(1H，m，1-H)，4.44～4.89(2H，q，9-H)，6.75～6.77(1H，d，J＝8.3Hz，5-H)，7.17(1H，s，8-H)，7.22～7.26(2H，dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.2Hz，6-H)。
实施例23：(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸异丙酯(A23)
实施例23的化合物制备方法同实施例21，只是使用异丙醇代替乙醇。
收率为71.40％，mp：112.6～113.8℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：293.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.22～1.26(t，6H，1’-H)，1.90～1.99(1H，m，3-Ha)，2.28～2.38(1H，m，3-Hb)，2.50～2.56(2H，m，2-H)，4.15～4.20(1H，m，1-H)，4.50(2H，s，9-H)，4.95～5.04(1H，q，1’-H)，6.82～6.85(1H，d，J＝8.4HZ，5-H)，7.06～7.07(1H，d，J＝2.0HZ，8-H)，7.11～7.15(1H，dd，J1＝8.4HZ，J2＝2.3HZ，6-H)。
实施例24：(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸异内酯(A24)
实施例24的化合物制备方法同实施例21，只是使用(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸代替(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸；异丙醇代替乙醇。
收率为72.41％，mp：121.2～122.5℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：309.9[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.22～1.26(6H，t，1’-H)，1.92～1.99(1H，m，3-Ha)，2.28～2.36(1H，m，3-Hb)，2.50～2.57(2H，m，2-H)，4.17～4.21(1H，m，1-H)，4.51(2H，s，9-H)，4.95～5.04(1H，q，1’-H)，6.77～6.80(1H，d，J＝8.1HZ，5-H)，7.15～7.20(1H，d，J＝2.1HZ，8-H)，7.25～7.28(1H，dd，J1＝8.1HZ，J2＝2.1HZ，6-H)。
实施例25：(R)-(+)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸异丙酯(A25)
实施例25的化合物制备方法同实施例21，只是使用(R)-(+)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸代替(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸；异丙醇代替乙醇。
收率为70.01％，mp：112.4～113.2℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.22～1.25(6H，t，1’-H)，1.90～1.99(1H，m，3-Ha)，2.27～2.37(1H，m，3-Hb)，2.48～2.55(2H，m，2-H)，4.14～4.19(1H，m，1-H)，4.45(2H，s，9-H)，4.95～5.03(1H，q，1’-H)，6.82～6.84(1H，d，J＝8.4HZ，5-H)，7.05～7.06(1H，d，J＝2.4HZ，8-H)，7.11～7.14(1H，dd，J1＝8.4HZ，J2＝2.4HZ，6-H)。
实施例26：(R)-(+)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸异丙酯(A26)
实施例26的化合物制备方法同实施例21，只是使用(R)-(+)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸代替(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸；异丙醇代替乙醇。
收率为74.82％，mp：122.2～122.9℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.17～1.26(6H，t，1’-H)，1.90～1.99(1H，m，3-Ha)，2.28～2.34(1H，m，3-Hb)，2.38～2.56(2H，m，2-H)，4.16～4.20(1H，m，1-H)，4.51(2H，s，9-H)，4.95～5.04(1H，q，1’-H)，6.77～6.79(1H，d，J＝8.4HZ，5-H)，7.19～7.25(1H，d，J＝1.8HZ，8-H)，7.24～7.29(1H，dd，J1＝8.4HZ，J2＝1.8HZ，6-H)。
实施例27：(S)-(-)-6，7-二甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-甲酰胺(A27)
将利用实施例10合成的化合物(S)-(-)-6，7-二甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(6.08g，20mmol)，加入氨水40ml，60℃反应1小时，反应结束后冷却至室温，产品在反应体系中逐渐析出，抽滤出产品，得白色固体3.08g，收率56.00％。
mp：236.1～238.2℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：275.13[M+H]+；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：1.26～1.33(2H，m，3-H)，1.81～1.89(2H，m，2-H)，3.57～3.64(1H，m，1-H)，3.79(3H，s，7’-H)，3.89(2H，d，J＝7.6Hz，9-H)，3.99(3H，s，6’-H)，6.78(2H，t，1’-H)，7.23(1H，s，8-H)，7.29(1H，s，5-H)。
实施例28：(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-甲酰胺(A28)
实施例28的化合物制备方法同实施例27，只是使用(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-6，7-二甲氧基-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。
收率48.98％，mp：267.5-268.0，(C＝0.025，MeOH)，ESI-MS(m/z)：294.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.83～1.86(1H，m，3-Ha)，2.19～2.25(1H，m，3-Hb)，2.45～2.56(2H，m，2-H)，3.91～3.96(1H，m，1-H)，4.41(2H，s，9-H)，6.73～6.76(1H，d，J＝8.3HZ，1’-Ha)，7.16(1H，s，5-H)，7.21～7.24(1H，d，J＝8.4，1’-Hb)，7.27(1H，s，6-H)，7.70(1H，s，8-H)。
实施例29：(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-甲酰肼(A29)
将利用实施例22合成的化合物(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(6.44g，20mmol)，加入无水乙醇(50ml)中，再加入水合肼15ml，回流反应1.5小时，反应结束后冷却至室温，产品在反应体系中逐渐析出，抽滤出产品，得白色固体2.43g，收率39.45％。
mp：230.3-232.7，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：309.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.88～1.90(1H，m，3-Ha)，2.13～2.23(1H，m，3-Hb)，2.41～2.62(2H，m，2-H)，3.90～3.94(1H，m，1-H)，4.30～4.47(4H，m，9-H and 1’-H)，6.74～6.77(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)，7.14～7.15(1H，d，J＝2.0，8-Hb)，7.21～7.25(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，6-H)，9.47(1H，s，1’-H)。
实施例30：(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-丙酰胺(A30)
将利用实施例2合成的化合物(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧基(5.84g，20mmol)，加入四氢呋喃60ml，0℃条件下滴加三乙胺(2.53ml，30mmol)，再滴加氯甲酸乙酯(1.68ml，20mmol)，低温搅拌30分钟，滴加正丙胺10ml，室温搅拌4小时，产品在反应体系中逐渐析出，抽滤出产品，得白色固体4.59g，收率68.30％。
mp：219.2-223.7，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：336.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：0.80～0.85(3H，t，1’-H)，1.45～1.51(2H，m，1’-H)，2.17～2.22(1H，m，3-Ha)，2.52～2.62(1H，m，3-Hb)，3.00～3.08(2H，m，2-H)，3.13～3.17(2H，m，1’-H)，4.47～4.51(1H，m，1-H)，4.54～4.80(2H，m，9-H)，6.85～6.88(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，7.27～7.28(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.40～7.43(dd，2H，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，6-H)。
实施例31：(S)-(-)-7-溴-9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A31)
步骤A：2-叠氮基-5-溴-苯甲酸的制备
2-氨基-5-溴-苯甲酸(13.86g，64.5mmol)溶于80ml水中，加入30ml的浓盐酸，外置冰浴，低温下加入15ml的亚硝酸钠(67mmol)的水溶液，搅拌0.5小时，再加入15ml的含有叠氮化钠(72.2mmol)的水溶液，析出产品12.90g，收率83％。
步骤B：1-(2-叠氮基-5-溴基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯的制备
2-叠氮基-5-溴-苯甲酸(33.25g，138mmol)于130ml的氯化亚砜中回流2小时，之后蒸干氯化亚砜，得到2-叠氮基-5-溴-苯甲酰氯。将二异丙胺(27.6ml，207mmol)溶解于100ml的四氢呋喃中，0℃滴加正丁基锂(86ml，207mmol)，滴毕30分钟，之后滴加含有焦谷氨酸乙酯(23.55g，150mmol)的四氢呋喃溶液，滴毕搅拌30分钟后，再滴加2-叠氮基-5-溴-苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，搅拌1.5小时。反应结束后蒸干溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取(150ml×3)，合并有机层，干燥后浓缩，进行柱层析，得到产品25.4g，收率48.5％。
步骤C：(S)-(-)-7-溴-9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯的合成
1-(2-叠氮基-5-溴基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(14.82g，39mmol)溶解于150ml的甲苯中，再加入亚磷酸三乙酯(7.7ml，66mmol)，加热回流10小时，蒸出溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取(35ml×3)，有机层合并并干燥。浓缩后，进行柱层析，得产品白色固体7.18g，收率39％。
mp：122.5～123.3℃，(C＝0.025，MeOH)，ESI-MS(m/z)：336.7[M+H]+；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：1.19～1.23(3H，t，1’-H)，2.19～2.26(1H，m，3-Ha)，2.57～2.65(1H，m，3-Hb)，3.10～3.17(2H，m，2-H)，4.15～4.22(2H，q，1’-H)，5.10～5.14(1H，m，1-H)，7.60～7.63(1H，d，J＝8.7Hz，5-H)，7.97～8.00(2H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.3Hz，6-H)，8.06～8.12(1H，d，J＝2.3Hz，8-H)。
实施例32：(S)-(-)-7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A32)
实施例32的化合物制备方法同实施例31，只是在第一步使用2-氨基-5-氯-苯甲酸代替2-氨基-5-溴-苯甲酸。
三步总收率为14.3％，mp：119.2～120.2℃，(C＝0.025，MeOH)，ESI-MS(m/z)：293.5[M+H]+；1H-NMR (DMSO，300MHz)δ：1.19～1.24(3H，t，1’-H)，2.19～2.26(1H，m，3-Ha)，2.50～2.65(1H，m，3-Hb)，3.11～3.19(2H，m，2-H)，4.15～4.22(2H，q，1’-H)，5.10～5.14(1H，m，1-H)，7.60～7.63(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)，7.86～7.86(1H，dd，6-H)，8.05～8.06(1H，d，J＝2.5Hz，8-H)。
实施例33：(S)-(-)-7-溴-9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A33)
将利用实施例实施例31合成的化合物(S)-(-)-7-溴-9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(6.72g，20mmol)加入到20ml乙醇中，滴加30％氢氧化钠的水溶液，pH值为8时，产品逐渐析出，得到3.89g，收率63.15％。
mp：238.9～240.2℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：336.7[M+H]+；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：δ2.08～2.15(1H，m，3-Ha)，2.24～2.31(1H，m，3-Hb)，2.82～2.99(2H，m，2-H)，4.60～4.63(1H，d，1-H)，7.51～7.54(1H，d，J＝8.7Hz，5-H)，7.86～7.90(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.3Hz，6-H)，8.13～8.14(1H，d，J＝2.3Hz，8-H)，11.19(1H，s，1’-H)。
实施例34：(S)-(-)-7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸(A34)
实施例34的化合物制备方法同实施例33，只是使用(S)-(-)-7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-7-溴-9-氧代-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。
收率57.77％，mp：235.0～237.9℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：262.9[M-H]-；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：2.10～2.13(1H，m，3-Ha)，2.30～2.32(1H，m，3-Hb)，2.84～2.92(2H，m，2-H)，4.58～4.65(1H，m，1-H)，7.52～7.55(1H，d，J＝8.68Hz，5-H)，7.89～7.93(1H，dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.5Hz，6-H)，8.17～8.18(1H，d，J＝2.3Hz，8-H)，11.16(1H，s，1’-H)。
实施例35：(S)-(-)-1-羟甲基-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉(A35)
将利用实施例21的方法合成的化合物(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(5.56g，20mmol)溶解于200ml四氢呋喃中，低温加入四氢铝锂(1.51g，40mmol)，室温搅拌0.5小时，反应结束后，滴加少量的水，产生少量沉淀，抽滤后，将滤液浓缩后，加入水再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机层再干燥后，浓缩析出产品，得到白色固体2.25g，收率47.83％。
mp：164.5～165.1℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：237.3[M+H]+；1H-NMR (DMSO，300MHz)δ：1.77～1.79(1H，m，3-Ha)，1.91～1.97(1H，m，3-Ha)，2.37～2.45(2H，m，2-H)，3.40～3.45(2H，m，1’-H)，3.58～3.63(1H，m，1-H)，4.39～4.44(2H，d，J＝14.3Hz，9-H)，4.85～4.88(1H，t，1’-H)，6.63～6.68(1H，d，J＝14.3Hz，5-H)，6.68～6.70(1H，d，J＝8.4Hz，8-H)，7.17-7.20(1H，dd，6-H)。
实施例36：(S)-(-)-1-羟甲基-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉(A36)
实施例36的化合物制备方法同实施例35，只是在第一步使用(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。
收率50.23％，mp：174.1～174.6℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：281.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.78～1.80(1H，m，3-Ha)，1.92～1.98(1H，m，3-Hb)，2.33～2.41(2H，m，2-H)，3.39～3.41(1H，m，1’-Ha)，3.43～3.46(1H，m，1-H)，3.59～3.64(1H，m，1’-Hb)，4.40～4.68(2H，dd，J1＝14.3Hz，J2＝14.4Hz，9-H)，4.86～4.89(1H，t，1’-H)，6.69～6.67(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)，7.12(1H，s，8-H)，7.18～7.21(1H，dd，J1＝8.36Hz，J2＝2.1，6-H)。
实施例37：(R)-(+)-1-羟甲基-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉(A37)
实施例37的化合物制备方法同实施例35，只是在第一步使用(R)-(+)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。
收率48.79％，mp：173.2～175.0℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.75～1.80(1H，m，3-Ha)，1.95～1.99(1H，m，3-Hb)，2.38～2.47(2H，m，2-H)，3.34～3.41(1H，m，1’-Ha)，3.43～3.49(1H，m，1-H)，3.60～3.64(1H，m，1’-Hb)，4.40～4.68(2H，dd，J1＝14.3HZ，J2＝14.4HZ，9-H)，4.88～4.92(1H，t，1’-H)，6.69～6.72(1H，d，J＝8.4HZ，5-H)，7.12(1H，s，8-H)，7.18～7.22(1H，dd，J1＝8.4HZ，J2＝2.0，6-H)。
实施例38：(R)-(+)-1-羟甲基-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉(A38)
实施例38的化合物制备方法同实施例35，只是在第一步使用(R)-(+)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。
收率46.98％，mp：176.9～178.0℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：1.80～1.85(1H，m，3-Ha)，1.96～1.99(1H，m，3-Hb)，2.35～2.43(2H，m，2-H)，3.41～3.43(1H，m，1’-Ha)，3.48～3.51(1H，m，1-H)，3.60～3.67(1H，m，1’-Hb)，4.45～4.60(2H，dd，J1＝14.4Hz，J2＝14.9Hz，9-H)，4.96～5.02(1H，t，1’-H)，6.70～6.78(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)，7.20(1H，s，8-H)，7.20～7.24(1H，dd，J1＝8.36Hz，J2＝2.1，6-H)。
实施例39：(S)-(-)-3-苯甲烯基-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A39)
将利用实施例22方法合成的化合物(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(6.44g，20mmol)加入到50ml苯甲醛中，加热到内浴130℃，反应1小时，反应结束后冷却析出产品，得黄色固体5.2g，收率64％。
mp：165.8～166.7℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：413.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：1.21～1.26(3H，t，1’-H)，3.12～3.26(1H，m，2-Ha)，3.45～3.58(1H，m，2-Hb)，4.16～4.23(2H，q，1’-H)，4.85～4.99(3H，m，9-H and 1H)，7.48～7.65(8H，m，ArH)，8.33(1H，s，3’-H)。
实施例40：(S)-(-)-3-苯甲烯基-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-甲酰胺(A40)
实施例40的化合物制备方法同实施例39，只是使用(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-甲酰胺代替(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。
收率为69.52％，mp：235.9～236.4℃，(C＝0.025，MeOH)；MS(m/z)：382.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：2.85～2.90(1H，m，2-Ha)，3.36～3.42(1H，m，2-Hb)，4.08～4.13(1H，m，1-H)，4.54(2H，s，9-H)，6.89～7.28(4H，m，ArH)，7.33～7.47(5H，m，3’-H)，7.54(2H，s，1’-H)，7.83(1H，s，3’-H)。
实施例41：(S)-(-)-1-羟甲基-3-对氟苯甲烯基-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉(A41)
实施例41的化合物制备方法同实施例39，只是使用(S)-(-)-1-羟甲基-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉代替(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；对氟苯甲醛代替苯甲醛。
收率为52.22％，mp：222.2～224.0℃，(C＝0.025，MeOH)；ESI-MS(m/z)：343.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：2.84～2.91(1H，m，2-Ha)，3.11～3.15(1H，m，2-Hb)，3.50～3.53(1H，m，1’-Ha)，3.70～3.74(1H，m，1’-Hb)，4.54～4.59(1H，d，J＝14.5Hz，9-Ha)，4.79～4.84(1H，d，J＝14.5Hz，9-Hb)，4.87～4.89(1H，m，1-H)，4.91～5.01(1H，t，1’-H)，6.93～6.96(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)，7.07～7.10(1H，d，J＝2.3Hz，8-H)，7.13～7.17(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.3Hz，6-H)，7.28～7.34(2H，m，3’-ArH)，7.65～7.69(2H，m，3’-ArH)，8.12(1H，s，3’-H)。
实施例42：(S)-(-)-1-羟甲基-3-间氟苯甲烯基-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉(A42)
实施例42的化合物制备方法同实施例39，只是使用(S)-(-)-1-羟甲基-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉代替(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；间氟苯甲醛代替苯甲醛。
收率为45.68％，mp：204.3～207.3℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：2.82～2.88(1H，m，2-Ha)，3.09～3.16(1H，m，2-Hb)，3.44～3.48(1H，m，1’-Ha)，3.63～3.70(1H，m，1’-Hb)，4.50～4.55(1H，d，J＝14.5Hz，9-Ha)，4.75～4.80(1H，d，J＝14.5Hz，9-Hb)，4.82～4.85(1H，m，1-H)，4.90～4.91(1H，t，1’-H)，6.82～6.85(1H，d，J＝8.7Hz，5-H)，7.13～7.18(1H，d，J＝2.2Hz，8-H)，7，21～7.24(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.2Hz，6-H)，7.31～7.39(2H，m，3’-ArH)，7.44(1H，s，3’-H)，7.48～7.52(2H，m，3’-ArH)。
实施例43：(R)-(+)-1-羟甲基-3-对氟苯甲烯基-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉(A43)
实施例43的化合物制备方法同实施例39，只是使用(R)-(+)-1-羟甲基-7-氯-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉代替(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；对氟苯甲醛代替苯甲醛。
收率为50.68％，mp：215.3～217.6℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：2.82～2.88(1H，m，2-Ha)，3.07～3.15(1H，m，2-Hb)，3.47～3.51(1H，m，1’-Ha)，3.65～3.72(1H，m，1’-Hb)，4.52～4.57(1H，d，J＝14.5Hz，9-Ha)，4.77～4.82(1H，d，J＝14.5Hz，9-Hb)，4.84～4.86(1H，m，1-H)，4.89～4.99(1H，t，1’-H)，6.90～6.93(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)，7.04～7.05(1H，d，J＝2.3Hz，8-H)，7.10～7.14(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.3Hz，6-H)，7.24～7.30(2H，m，3’-ArH)，7.60～7.64(2H，m，3’-ArH)，8.09(1H，s，3’-H)。
实施例44：(R)-(+)-1-羟甲基-3-间氟苯甲烯基-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉(A44)
实施例44的化合物制备方法同实施例39，只是使用(R)-(+)-1-羟甲基-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉代替(S)-(-)-7-溴-1，2，3，9-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；间氟苯甲醛代替苯甲醛。
收率为41.08％，mp：202.1～204.3℃，(C＝0.025，MeOH)；1H-N MR(DMSO，300MHz)，δ：2.85～2.91(1H，m，2-Ha)，3.12～3.19(1H，m，2-Hb)，3.48～3.50(1H，m，1’Ha)，3.68～3.70(1H，m，1’-Hb)，3.71～3.73(1H，m，1-H)，4.53～4.58(1H，d，J＝14.6Hz，9-Ha)，4.78～4.83(1H，d，J＝14.5Hz，9-Hb)，4.90～4.94(1H，t，1’-H)，6.86～6.88(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)，7.18～7.23(1H，d，J＝2.1Hz，8-H)，7.24～7.28(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，6-H)，7.35～7.39(2H，m，3’-ArH)，7.41(1H，s，3’-H)，7.44～7.51(2H，m，3’-ArH)。
本发明产物的药理研究
药理测试已经证明本发明所涉及的化合物具有抗脑缺血的活性。
体内抗脑缺血活性的测试：
脑缺血发生以后，缺血区域产生大量自由基，缺血一段时间后恢复该区域供血可带来大量的氧，为氧自由基的产生提供底物。局灶性脑缺血时脑组织产生大量的氧自由基，如O2 -·、H2O2、OH·等，它们具有较强的氧化能力，且有些脂溶性强的自由基如H2O2更容易进入细胞，它通过对生物膜的脂质过氧化反应损伤神经细胞。自由基攻击生物膜的脂质成份，引起脂质过氧化反应生成大量代谢产物MDA，因此测定组织MDA的含量能反应组织细胞脂质过氧化的程度，间接反映细胞的损伤程度。
实验目的：
考察44给化合物灌胃给药对小鼠全脑缺血对抗作用。测定了给药后小鼠全脑缺血后的存活率及存活时间，测定了全脑缺血后小鼠脑和肝过氧化脂质产物(MDA)的含量。
实验材料(药品与试剂)：
测试化合物44个(A1～A44)
阴性对照药：0.5％CMC-Na溶液。
阳性对照药：灯盏花素注射液，规格：2ml:5mg；三氯乙酸、2-硫代巴比妥酸(TBA)、
动物：昆明种小鼠，23-36g，沈阳药科大学实验动物中心提供(实验动物使用许可证号：SYXK(辽)2003-008)
仪器：
HH-S11.2型电热恒温水浴锅、TDL80-2B型离心机、JA1003N电子天平、721分光光度计、组织研磨器：涿州市长虹玻璃仪器厂、WKY型微量移液器等。
实验方法
(1)小鼠双侧颈总动脉及迷走神经结扎术(BACO)
取昆明种小鼠840只，23-36g，按体重均衡分为47组，每日一次，连续6天。分组及给药情况如下：
●正常组，12只
●模型组，18只，0.5％CMC-Na，ig，20ml/kg
●阳性组，18只，灯盏花素注射液，0.2g/kg，ip，20ml/kg
●每个测试的化合物，18只，0.2g/kg，ig，20ml/kg(共计44组)
末次给药后1h，将小鼠固定于手术板上，暴露颈部，剥离双侧颈总动脉及迷走神经，每侧结扎2根线，从左至右，当第三根线结扎上后开始计时。手术完成后，迅速解开小鼠，待小鼠死亡后(以呼吸停止为标准)，记录小鼠的存活时间。
表1 化合物对小鼠存活时间的影响
(2)目标化合物对脑内MDA的抑制作用
取小鼠大脑，用N.S.制备成15％的脑匀浆，按如下方法进行脑内MDA含量的测定：取1.5ml脑匀浆→37℃温浴1h→20％三氯乙酸1.0ml→静置10min→2000r 10min离心→取上清夜1.5ml→加TBA1.0ml→100℃加热10min显色→流水冲洗降温→532nm处测OD值。然后将模型组小鼠脑组织中MDA的含量与正常对照组小鼠相比，有明显的增加(△△P＜0.01)表明小鼠全脑缺血后大脑内的MDA含量显著增加。再将阳性药灯盏花素，化合物与模型组小鼠相比较脑内MDA的含量。
表2 化合物对小鼠脑中MDA的抑制作用
注：与正常对照组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01。利用SPSS 11.5软件，检验方法：ANOVA followed LSD。
(3)目标化合物对肝内MDA的抑制作用
取小鼠肝脏，用N.S.制备成20％的肝匀浆，按如下方法进行体内MDA实验：取1.5ml肝匀浆→37℃温浴1h→20％三氯乙酸1.5ml→静置10min→2000r 10min离心→取上清夜1.5ml→加TBA1.0ml→100℃加热10min→流水冲洗降温→532nm处测OD值。然后将模型组小鼠肝组织中MDA的含量与正常对照组小鼠相比，有明显的增加(△△P＜0.01)。表明小鼠全脑缺血后大脑内的MDA含量显著增加。再将阳性药灯盏花素，化合物与模型组小鼠相比较肝内MDA的含量均有降低，且具有统计学意义(**P＜0.01)。
表3 化合物对小鼠肝中MDA的抑制作用
注：与正常对照组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01。利用SPSS11.5软件，检验方法：ANOVA followed
Claims (8)
1.通式I和II的吡咯并[2,1-b]喹唑啉类天然产物衍生物：
其中
R1、R3、R4为下列基团中的任意一个基团：(1)H原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)
氰基，(5)硝基，(6)三卤甲基，(7)未取代的C1-6烷基，(8)未取代的C1-6烷氧基，(9)氨基；
R2为下列基团中的任意一个基团：(1)H原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)三卤甲基，(7)未取代的C1-6烷基、(8)未取代的C1-6烷氧基、(9)氨基；(10)未取代的苯基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、噻吩基、吡喃基、吲哚基、呋喃基；
R5为下列基团中的任意一个基团(1)未取代或各种取代的羰基，所述取代基选自羟基、肼基、氨基、C1-6烷氨基；(2)乙氧羰基、异丙氧羰基；(3)未取代或羟基的H原子被C1-6烷氧基所取代的羟甲基；
R6为下列基团中的任意一个基团(1)H原子，(2)未取代或各种取代的苯基，所述取代基选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氨基、三卤甲基、羟基、氰基、硝基和氨基；
X为亚甲基或羰基；
其中吡咯环中含有一个手性中心；
上述结构中不包括结构有：在通式Ⅰ中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为羧基、甲氧羰基、乙氧羰基，X为亚甲基的化合物；在通式Ⅰ中R1、R2、R4同时为H，R3为氯，R5为甲氧羰基，X为羰基的化合物；在通式Ⅰ中R1、R3、R4同时为H，R2为硝基，R5为甲氧羰基，X为羰基的化合物；在通式Ⅰ中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、二乙胺羰基、叔丁氧羰基、羟甲基，X为羰基的化合物；在通式Ⅱ中R1、R2、R3、R4同时为H，R5为乙氧羰基，R6为苯基，X为羰基的化合物。
2.权利要求1所述的化合物，其中
R1、R3、R4为下列基团中的任意一个基团：H原子、硝基、溴原子、氯原子、甲氧基、氨基；R2为下列基团中的任意一个基团：H原子、硝基、溴原子、氯原子、甲氧基、氨基、噻吩基、苯基、苄氧基。
3.权利要求1所述的化合物，其中
R5为羧基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氨基羰基、丙氨基羰基、羟甲基。
4.权利要求1所述的化合物，其中
R6为苯基、对氟苯基、间氟苯基。
5.吡咯并[2,1-b]喹唑啉类天然产物衍生物，选自：
A1：(S)-(-)-7-氯-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A2：(S)-(-)-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A3：(R)-(+)-7-氯-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A4：(R)-(+)-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A5：(S)-(-)-7-硝基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A6：(S)-(-)-7-氨基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A7：(R)-(+)-7-硝基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A8：(R)-(+)-7-氨基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A9：(S)-(-)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A10：(S)-(-)-6,7-二甲氧基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A11：(S)-(-)-5,6,7-三甲氧基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A12：(S)-(-)-7-噻吩基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A13：(S)-(-)-7-苯基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A14：(R)-(+)-6,7-二甲氧基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A15：(R)-(+)-7-苯基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A16：(S)-(-)-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A17：(S)-(-)-6,7-二甲氧基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A18：(S)-(-)-5,6,7-三甲氧基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A19：(S)-(-)-7-苯基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A20：(R)-(+)-6,7-二甲氧基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A21：(S)-(-)-7-氯-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A22：(S)-(-)-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A23：(S)-(-)-7-氯-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸异丙酯；
A24：(S)-(-)-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸异丙酯；
A25：(R)-(+)-7-氯-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸异丙酯；
A26：(R)-(+)-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸异丙酯；
A27：(S)-(-)-6,7-二甲氧基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-甲酰胺；
A28：(S)-(-)-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-甲酰胺；
A29：(S)-(-)-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-甲酰肼；
A30：(S)-(-)-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-丙酰胺；
A31：(S)-(-)-7-溴-9-氧代-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A32：(S)-(-)-7-氯-9-氧代-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A33：(S)-(-)-7-溴-9-氧代-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A34：(S)-(-)-7-氯-9-氧代-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸；
A35：(S)-(-)-1-羟甲基-7-氯-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉；
A36：(S)-(-)-1-羟甲基-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉；
A37：(R)-(+)-1-羟甲基-7-氯-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉；
A38：(R)-(+)-1-羟甲基-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉；
A39：：(S)-(-)-3-苯甲烯基-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；
A40：(S)-(-)-3-苯甲烯基-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-甲酰胺；
A41：(S)-(-)-1-羟甲基-3-对氟苯甲烯基-7-氯-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉；
A42：(S)-(-)-1-羟甲基-3-间氟苯甲烯基-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉；
A43：(R)-(+)-1-羟甲基-3-对氟苯甲烯基-7-氯-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉；
A44：(R)-(+)-1-羟甲基-3-间氟苯甲烯基-7-溴-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉。
6.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：
通式I化合物的合成方法如下：
利用取代的邻硝基苯甲醛和(R)或(S)型的谷氨酸在硼氢化钠的存在下进行还原胺化反应得到中间体A-1，中间体A-1在乙醇中回流，经环合反应得到中间体A-2，中间体A-2在水合肼的存在下，进行环合反应，得到中间体A-3，利用中间体A-3分别进行酯化、酰胺化、还原、醚化反应得到通式Ⅰ的化合物；
其中R1、R2、R3、R4为下列基团中的任意一个基团：(1)H原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)三卤甲基；
R5为下列基团中的任意一个基团(1)未取代或各种取代的羰基，所述取代基选自羟基、肼基、氨基、C1-6烷氨基(2)乙氧羰基、异丙氧羰基；(3)未取代或羟基的H原子被C1-6烷氧基所取代的羟甲基；
上述结构中不包括结构有：R1、R2、R3、R4同时为H，R5为羧基、甲氧羰基、乙氧羰基的化合物；
或利用取代的邻硝基苯甲醛和(R)或(S)型的谷氨酸乙酯在硼氢化钠的存在下进行还原胺化反应得到中间体B-1，中间体B-1在乙酸中回流，经环合反应得到中间体B-2，中间体B-2在水合肼的存在下，进行还原反应，得到中间体B-3，中间体B-3在三氯氧磷的存在下进行脱水反应得到中间体B-4，中间体B-4在氢氧化钠存在下水解得到中间体B-5，利用中间体B-5分别进行酯化、酰胺化、还原、醚化等反应得到通式Ⅰ的化合物；
其中R1、R3、R4为下列基团中的任意一个基团：(1)未取代的C1-6烷基，(2)未取代的C1-6烷氧基，(3)氨基；
R2为下列基团中的任意一个基团(1)未取代的C1-6烷基，(2)未取代的C1-6烷氧基，(3)氨基，(4)未取代的苯基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、噻吩基、吡喃基、吲哚基、呋喃基；
或利用取代的邻氨基苯甲酸进行叠氮化反应得到中间体C-1，中间体C-1和氯化亚砜反应得到中间体C-2，中间体C-2和焦谷氨酸乙酯反应得到中间体C-3，中间体C-3和亚磷酸三乙酯反应得到中间体C-4，中间体C-4在氢氧化钠存在下水解得到中间体C-5，利用中间体C-5进行酯化、酰胺化、还原、醚化反应得到通式Ⅰ的化合物；
上述结构中不包括结构有：R1、R2、R3、R4同时为H，R5为羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羟甲基、二乙胺羰基的化合物；
通式Ⅱ化合物的合成方法如下：
利用通式I的合成方法先合成通式Ⅰ类化合物，之后利用通式Ⅰ类的化合物和醛类反应得到通式Ⅱ类化合物；
上述结构中不包括结构有：在通式Ⅱ中，R1、R2、R3、R4同时为H，R5为乙氧羰基，R6为苯基，X为羰基的化合物。
7.权利要求1-5任何一所述的吡咯并[2,1-b]喹唑啉类天然产物衍生物在制备抗脑缺血药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有药物有效剂量的权利要求1-5任一项所述的化合物及药用载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910011754.6A CN101580505B (zh) | 2009-05-27 | 2009-05-27 | 吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910011754.6A CN101580505B (zh) | 2009-05-27 | 2009-05-27 | 吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101580505A CN101580505A (zh) | 2009-11-18 |
| CN101580505B true CN101580505B (zh) | 2014-09-10 |
Family
ID=41362844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910011754.6A Expired - Fee Related CN101580505B (zh) | 2009-05-27 | 2009-05-27 | 吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101580505B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108218876A (zh) * | 2018-03-09 | 2018-06-29 | 沈阳药科大学 | 吡咯并[2,1-b]喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN113773325A (zh) * | 2021-09-26 | 2021-12-10 | 江苏医药职业学院 | 异喹啉和鸭嘴花碱酮混合生物碱类似物及在抗肿瘤中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020045623A1 (en) * | 2000-06-07 | 2002-04-18 | Jean-Damien Charrier | Caspase inhibitors and uses thereof |
| WO2003068242A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs |
| WO2003088917A2 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Regulation of tnf-alpha |
-
2009
- 2009-05-27 CN CN200910011754.6A patent/CN101580505B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020045623A1 (en) * | 2000-06-07 | 2002-04-18 | Jean-Damien Charrier | Caspase inhibitors and uses thereof |
| WO2003068242A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs |
| WO2003088917A2 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Regulation of tnf-alpha |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| A New Pyrroloquinazoline Alkaloid from Linaria vulgaris;Huiming HUA,等;《Chem. Pharm. Bull.》;20021031;第50卷(第10期);第1393-1394页 * |
| Huiming HUA,等.A New Pyrroloquinazoline Alkaloid from Linaria vulgaris.《Chem. Pharm. Bull.》.2002,第50卷(第10期),第1393-1394页. |
| S-柳穿鱼酸的全合成及其生物活性研究;栗强;《沈阳药科大学硕士学位论文》;20070115;第8-11页 * |
| Thomas Boisse,等.Toward new camptothecins. Part 5: On the synthesis of precursors for the crucial Friedlander reaction.《Tetrahedron》.2009,(第65期),第2455–2466页. * |
| 栗强.S-柳穿鱼酸的全合成及其生物活性研究.《沈阳药科大学硕士学位论文》.2007,第8-11页. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101580505A (zh) | 2009-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105518005B (zh) | 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物 | |
| CN105358547B (zh) | 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物 | |
| CN107406453B (zh) | 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
| CN105492444A (zh) | 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物 | |
| CN106536491B (zh) | 作为盐皮质激素受体调节剂的苯并噁嗪酮酰胺 | |
| JP2001505585A (ja) | 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途 | |
| CN105473568B (zh) | 1,7‑萘啶衍生物 | |
| BR112017009012B1 (pt) | Derivados de anel benzo de seis membros como inibidor de dpp-4 e uso dos mesmos | |
| CN104837844A (zh) | 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪 | |
| CN102134234B (zh) | 吲唑脲类化合物及其制法和药物用途 | |
| CN106573907A (zh) | 新颖的喹啉衍生物及其用于神经退化性疾病的用途 | |
| JP6779867B2 (ja) | ピリミジン化合物およびその使用方法 | |
| CN106674242B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103102352B (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物 | |
| CN103130775B (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 | |
| CN101580505B (zh) | 吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106883141B (zh) | 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN103641834B (zh) | 吡咯并苯并二氮杂*类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113880804A (zh) | 新型苯并咪唑化合物 | |
| CN115232126B (zh) | 一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用 | |
| CN106117182A (zh) | 喹唑啉‑n‑苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102617478B (zh) | 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用 | |
| JP7369798B2 (ja) | Ｃｄｋキナーゼ阻害剤 | |
| CN114149386A (zh) | 芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其合成方法及用途 | |
| CN104995183B (zh) | 新的磷酸二酯酶10a型的抑制剂化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140910 Termination date: 20200527 |