CN110590780B - 治疗糖尿病的药物利拉利汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利拉利汀的制方法，通过在氯化亚铜催化剂存在下，以2‑氨基苯乙酮和相应的酰胺为起始原料，环化获得喹唑啉化合物；另外，磺酰基相较于卤素更容易离去，将其引入反应原料，在后续取代反应中更容易被取代，获得高产率偶联产物。本发明反应路线短，产率高，副产物少，降低了生产成本，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本申请涉及一种治疗糖尿病的药物利拉利汀的制备方法，属于西药合成领域。
背景技术
近年来糖尿病发病率逐年提高，糖尿病已成为继心血管类疾病恶性肿瘤后又一严重威胁人类健康的非传染性疾病。而糖尿病的II型发病率占90％，II型糖尿病的发病机制主要是因为人机体对胰岛素的抗性和胰岛素，细胞的功能缺陷所引发的。临床上用于II型糖尿病治疗药主要有胰岛素分泌促进剂，磺酰脲类、氯茴苯酸类、胰岛素增敏剂类、胰岛素及胰岛素受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂。
利拉利汀(linagliptin)，化学名称为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，是德国勃林格翰制药公司开发的一种口服有效的特异性二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂2011年5月经美国FDA批准用于改善II型糖尿病患者的血糖控制能力研究显示，该药通过抑制DPP-IV对内源性GLP-1和GIP的降解，从而延长内源性肠促胰岛素的活性，间接达到调控血糖浓度的作用,化学结构式如下图所示。
2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是制备利拉利汀的关键中间体，现有技术中由邻氨基苯乙酮经缩合、环合、还原制得(J OrgChem，2004，69(18):5926-5933；CN104892609A)。然而该反应路线长，制备条件苛刻，总收率低，导致利拉利汀生产成本高。
2012年，JiaJu等报道了铜催化的三组分一锅法合成喹唑啉类化合物的方法(Tetrahedron,68,9364-9370)，但该方法需要三种组分参与反应，反应过程复杂，产率不高。
为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备利拉利汀的方法。基于JiaJu等报道的铜催化的喹唑啉类化合物的合成方法，通过不断筛选反应条件，发现在氯化亚铜催化剂存在下，以邻氨基苯乙酮和C2位取代的乙酰胺为起始原料，通入氧气，仅两组分参与反应，能够高产率获得2-取代甲基-4-甲基喹唑啉化合物。另外，通过将卤素原子替换为更容易离去的对甲苯磺酸根，在后续的取代反应中，提高了反应收率。本发明所述方法降低了生产成本，有利于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，利拉利汀反应路线较为繁琐，中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉制备过程冗长，后续取代反应产率低等问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：
一种利拉利汀的制备方法，包括以下合成路线：
进一步的，L为对甲苯磺酰基；
具体反应过程包括：
步骤1.在四氢呋喃中，加入化合物1和化合物2，在催化剂氯化亚铜存在下，通入氧气，回流反应8-16小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压浓缩除去溶剂，经柱层析，获得化合物3；
步骤2.DMF作为溶剂，化合物3和化合物4在60-100℃下反应6-8小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，过滤除去不溶物，滤液冷却至0℃，析出固体，过滤得化合物5；
步骤3.DMF作为溶剂，化合物5和化合物6在60-100℃下反应10-16小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，过滤除去不溶物，向滤液中滴加蒸馏水，固体析出，冷却至0℃，过滤得化合物7；
步骤4.在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，加入化合物7，滴加浓盐酸，30-60℃反应4-6小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压除去溶剂，加入蒸馏水，调节体系pH至8-10，析晶，冷却至0℃静置4-8小时，过滤，水洗，干燥，得化合物1即利拉利汀。
步骤1中，化合物1和化合物2的摩尔比为1:1-1.5，氯化亚铜的用量为化合物1摩尔用量的1-20％；
步骤1中，反应体系中还包含碱，所述碱选自有机碱，如三乙胺、吡啶等，或选自无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯等；
步骤2中，化合物3和化合物4的摩尔比为1:1-1.2；
步骤3中，化合物5和化合物6的摩尔比为1:1-1.2；
步骤4中，获得利拉利汀产品后，还包含重结晶纯化步骤；
步骤4中，重结晶步骤为：将利拉利汀粗品溶于乙醇，搅拌下滴加甲基叔丁基醚，冷至0℃析晶2-4小时，过滤，干燥，得纯品。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种全新的制备利拉利汀的合成路线，反应路线较短，降低了中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的制备成本，反应过程容易操作，且对甲苯磺酸根的引入提高了取代反应步骤的产率，降低了生产成本，有利于工业化生产。
附图说明
图1为利拉利汀的合成路线。
具体实施方式
本发明公开了一种利拉利汀的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的制备
在150mL四氢呋喃中，加入6.05g(45mmol)邻氨基苯乙酮和4.68g(50mmol)2-氯乙酰胺，在0.45g(4.5mmol)催化剂氯化亚铜和9.11g(90mmol)三乙胺存在下，通入氧气，回流下搅拌12小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压除去溶剂，经柱层析，获得化合物2-氯甲基-4-甲基喹唑啉7.61g(39.5mmol)，产率为88％。
实施例2：2-溴甲基-4-甲基喹唑啉的制备
在150mL四氢呋喃中，加入6.05g(45mmol)邻氨基苯乙酮和6.62g(48mmol)2-溴乙酰胺，在0.45g(4.5mmol)催化剂氯化亚铜和12.44g(90mmol)碳酸钾存在下，通入氧气，回流下搅拌12小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，过滤，减压除去溶剂，经柱层析，获得化合物2-溴甲基-4-甲基喹唑啉9.72g(41mmol)，产率为91％。
实施例3：2-对甲苯磺酰基甲基-4-甲基喹唑啉的制备
在200mL四氢呋喃中，加入6.05g(45mmol)邻氨基苯乙酮和10.55g(46mmol)2-对甲苯磺酰基乙酰胺，在0.45g(4.5mmol)催化剂氯化亚铜和12.44g(90mmol)碳酸钾存在下，通入氧气，回流下搅拌12小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，过滤，减压除去溶剂，经柱层析，获得化合物2-对甲苯磺酰基甲基-4-甲基喹唑啉12.15g(37mmol)，产率为82％。
1H NMR(CHCl3-d,400M)δ：7.82-7.95(m,3H),7.69-7.73(m,5H),4.75(s,2H),2.94(s,3H),2.39(s,3H)；13C NMR(CHCl3-d,400M)δ:170.1,161.8,149.1,140.4,131.2,130.1,128.5,126.7,122.2,67.3,21.3；MS-ESI(m/z):329.09[M+H]+。
实施例4：8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备
在150mLDMF中，加入4.93g(15mmol)化合物3，4.46g(15mmol)化合物4，4.15g(30mmol)碳酸钾，80℃反应6小时，TLC监测反应进程，抽滤，滤液冷至0℃，静置2小时，过滤，水洗，干燥，得8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6.35g(14mmol)，产率为93％。
实施例5：8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备
在150mLDMF中，加入3.56g(15mmol)化合物3，4.46g(15mmol)化合物4，4.15g(30mmol)碳酸钾，80℃反应7小时，TLC监测反应进程，抽滤，滤液冷至0℃，静置2小时，过滤，水洗，干燥，得8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮5.58g(12.3mmol)，产率为82％。
实施例6：8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备
在150mLDMF中，加入2.89g(15mmol)化合物3，4.46g(15mmol)化合物4，4.15g(30mmol)碳酸钾，80℃反应8小时，TLC监测反应进程，抽滤，滤液冷至0℃，静置2小时，过滤，水洗，干燥，得8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮5.12g(11.3mmol)，产率为75％。
实施例7：8-[(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备
在100mL DMF中，加入4.53g(10mmol)化合物5和2.41g(12mmol)化合物6、2.76g(20mmol)K2CO3，75℃下反应16小时，TLC监测反应进程，冷至室温，过滤，滤液加入蒸馏水500mL，析出固体，滤液冷却至0℃，过滤，水洗，干燥，获得8-[(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮5.21g(9.1mmol)，产率为91％。
实施例8：利拉利汀的制备
在200mL二氯甲烷和甲醇混合溶剂中(二氯甲烷和甲醇体积比为1:4)，加入8.59g(15mmol)化合物7，滴加7.2mL浓盐酸，滴加完毕，45℃下搅拌4小时，TLC监测反应进程，待反应结束，冷至室温，减压除去溶液，加入60mL蒸馏水，饱和碳酸钠水溶液调节体系pH值为9，固体析出，0℃下析晶4小时，过滤，水洗，干燥，获得利拉利汀粗品5.81g(12.3mmol)，产率为82％，HPLC纯度为97.7％。
实施例9：利拉利汀的精制
将5.01g利拉利汀粗品回流条件下溶于20mL乙醇，搅拌下滴加甲基叔丁基醚，至体系中有固体析出，停止加热，缓慢冷至0℃，析晶2小时，过滤，干燥，得利拉利汀纯品4.79g，HPLC纯度99.9％。
Claims (8)
1.一种利拉利汀的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：
2.根据权利要求1所述利拉利汀的制备方法，其特征在于：L为TsO。
3.根据权利要求1所述利拉利汀的制备方法，其特征在于：
步骤1.在四氢呋喃中，加入化合物1和化合物2，在催化剂氯化亚铜存在下，通入氧气，回流反应8-16小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压浓缩除去溶剂，经柱层析，获得化合物3；
步骤2.DMF作为溶剂，化合物3和化合物4及碳酸钾，在60-100℃下反应6-8小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，过滤除去不溶物，滤液冷却至0℃，析出固体，过滤得化合物5；
步骤3.DMF作为溶剂，化合物5和化合物6及碳酸钾，在60-100℃下反应10-16小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，过滤除去不溶物，向滤液中滴加蒸馏水，固体析出，冷却至0℃，过滤得化合物7；
步骤4.在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，加入化合物7，滴加浓盐酸，30-60℃反应4-6小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，减压除去溶剂，加入蒸馏水，调节体系pH至8-10，析晶，冷却至0℃静置4-8小时，过滤，水洗，干燥，得化合物8 即利拉利汀。
4.根据权利要求3所述利拉利汀的制备方法，其特征在于：步骤1中，化合物1和化合物2的摩尔比为1:1-1.5，氯化亚铜的用量为化合物1摩尔用量的1-20％。
5.根据权利要求3所述利拉利汀的制备方法，其特征在于：步骤2中，化合物3和化合物4的摩尔比为1:1-1.2。
6.根据权利要求3所述利拉利汀的制备方法，其特征在于：步骤3中，化合物5和化合物6的摩尔比为1:1-1.2。
7.根据权利要求3所述利拉利汀的制备方法，其特征在于：步骤4中，获得利拉利汀产品后，还包含重结晶纯化步骤。
8.根据权利要求7所述利拉利汀的制备方法，其特征在于：将利拉利汀粗品溶于乙醇，搅拌下滴加甲基叔丁基醚，冷至0℃析晶2-4小时，过滤，干燥，得纯品。
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