CN112778215B - 2-甲氧基苯氧基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体涉及2‑甲氧基苯氧基嘧啶类化合物及其制备方法和应用。所述的2‑甲氧基苯氧基嘧啶类化合物的结构通式如下：
Description
技术领域
本法发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体涉及一种2-甲氧基苯氧基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。
背景技术
目前，非传染性疾病是造成全球多数死亡的原因，其中，癌症是威胁人类健康的重要恶性疾病。随着全球人类快速增长和老龄化，全球癌症的发病率和死亡率正在快速增长。作为治疗癌症的重要手段之一，药物治疗虽有很好的效果，但却具有毒副作用大，选择性低的缺点，因此发展低毒性、高选择性的抗癌药物显得越来越重要。体内的嘧啶类化合物由于其独特的化学结构，参与癌细胞DNA合成与复制，促进癌细胞的增殖。而人工合成的含有嘧啶环的化合物，能够有效影响细胞的增殖和发育，在抗肿瘤方面具有良好的活性。
黑色素瘤具有恶性程度高，侵袭能力强的特点，造成的死亡率也是皮肤癌症中最高的。因此，对嘧啶环进行结构分析，通过优化嘧啶类化合物的结构，设计并合成一系列含有嘧啶环的抗恶性黑色素瘤的化合物，并且现有技术中这些化合物的结构未见报道，为全新结构的嘧啶类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物及其制备方法和应用，所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的结果，药理研究显示，本发明化合物对人恶性黑色素瘤A375细胞有一定的抑制活性。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物，所述化合物的结构通式I如下：
其中：R基团为氢原子，或2位单取代的氟原子，或3位、4位单取代的甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
进一步地，所述的2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物，所述通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，结构选自下述任意一种：
2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A1)；
2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(间甲苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A2)；
2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A3)；
2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A4)；
2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A5)；
2-((6-氨基-2-(2-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A6)；
2-((6-氨基-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A7)；
2-((6-氨基-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A8)；
2-((6-氨基-2-(3-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A9)；
2-((6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A10)；
2-((6-氨基-2-(3-溴苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A11)；
2-((6-氨基-2-(4-溴苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A12)；
2-((6-氨基-2-(3-碘苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A13)；
2-((6-氨基-2-(4-碘苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A14)。
但不仅限于以上化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本发明的限定范围。
所述的2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物的制备方法，具体包括以下步骤。
步骤1、将1倍量丙二酸二乙酯、1.05倍量NBS和适量三氯甲烷放入反应瓶中，再加入微量浓硫酸作为催化剂，在50℃的条件下反应10-12小时；薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，用饱和的亚硫酸钠溶液多次洗涤反应液，再用饱和的氯化钠溶液多次洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥反应液，然后减压蒸出溶剂，得2-溴丙二酸二乙酯，为无色透明液体。
步骤2、将1倍量2-溴丙二酸二乙酯、1倍量愈创木酚、1.5倍量碳酸钾和适量乙腈放入反应瓶中，在80℃的条件下反应10-12小时；薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，将反应液抽滤，滤饼用乙腈溶液洗涤，再次抽滤，合并所得滤液，减压蒸出溶剂，得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，为黑色液体。
步骤3、将1倍量R取代的苯甲腈、0.6倍量甲醇钠和适量甲醇放入反应瓶中，室温反应16小时；加入1.8倍量氯化铵，室温继续反应10-12小时，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，减压蒸出溶剂，得白色固体；用适量乙醇溶剂溶解固体，超声，抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，得R取代的苯甲脒盐酸盐，为白色固体。
步骤4、将1.5倍量金属钠切成条状，在低温下缓慢加入盛有适量甲醇的反应瓶中，反应0.5小时，然后加入1.3倍量2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯和1倍量R取代的苯甲脒盐酸盐，室温反应18小时，薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，减压蒸出溶剂，然后加入氢氧化钠溶液，抽滤，滤液使用盐酸调pH值至酸性，析出大量固体，抽滤，滤饼干燥，得5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(R取代苯基)嘧啶-4，6-二醇，为淡黄色固体。
步骤5、将5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(R取代苯基)嘧啶-4，6-二醇和适量三氯氧磷加入反应瓶中，在100℃下反应48小时；反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(R取代苯基)嘧啶，为黑色固体。
步骤6、将1倍量4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(R取代苯基)嘧啶、1倍量氯化铵、2倍量碳酸钾和适量DMF放入反应瓶中，80℃下反应10-12小时，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥，使用柱色谱法除杂，得6-氯-2-(R取代苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，为白色固体。
步骤7、将4倍量金属钠切成条状，在低温下缓慢加入盛有适量乙二醇的反应瓶中，反应0.5小时，然后加入1倍量6-氯-2-(R取代苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，在100℃下反应10-12小时，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥，使用柱色谱法除杂，得2-((6-氨基-2-(R取代苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇，为白色固体。
一种药物组合物包括所述的2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
所述的2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或所述的药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述的肿瘤为恶性黑色素瘤。
进一步地，所述药物的剂型为药物治疗学上可接受的剂型。
进一步地，所述药物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。
本发明还包括本发明化合物的前药。本发明化合物的前药是通式I的衍生物，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，所述剂型包括但不限于注射剂、片剂、胶囊剂、散剂等。
与现有技术比，本发明的有益效果如下。
本发明提供的2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的结果，对人恶性黑色素瘤A375细胞有一定的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物，为开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。本发明提供制备方法简单可行，收率较高，易于大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，这些实施例只是举例说明，绝不限制本发明的范围。
一种2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物，所述化合物的结构通式I如下：
其中：R基团为氢原子，或2位单取代的氟原子，或3位、4位单取代的甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
实施例1 2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A1)的制备。
a.2-溴丙二酸二乙酯的制备。
将丙二酸二乙酯(30.00g，187.30mmol)，NBS(35.00g，196.67mmol)和100ml三氯甲烷放入250ml烧瓶中，再加入两滴浓硫酸作为催化剂。在50℃的条件下反应12小时，薄层色谱监控反应进程。反应完毕后，用饱和的亚硫酸钠溶液洗涤反应液，再用饱和的氯化钠溶液洗涤反应液，然后用无水硫酸钠干燥反应液，减压蒸出溶剂，得无色透明液体产物43.65g，收率97.48％。
b.2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯的制备。
将2-溴丙二酸二乙酯(43.65g，182.59mmol)，愈创木酚(22.67g，182.59mmol)，碳酸钾(35.33g，255.62mmol)和100ml乙腈放入250ml烧瓶中，在80℃的条件下反应13小时，薄层色谱监控反应进程。反应完毕后，将反应液抽滤，滤饼用乙腈洗涤，再次抽滤，合并滤液，减压蒸出溶剂，得黑色液体产物45.27g，收率87.83％。
c.苯甲脒盐酸盐的制备。
将苯甲腈(10.00g，96.97mmol)，甲醇钠(3.14g，58.18mmol)和100ml甲醇放入250ml烧瓶中，室温反应16小时，再加入氯化铵(9.34g，174.55mmol)，室温继续反应12小时，薄层色谱监控反应进程。反应完毕后，减压蒸出溶剂，然后用乙醇分散固体，超声，抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，得白色固体产物15.02g，收率98.88％。
d.5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4,6-二醇的制备。
将固体钠(3.31g，143.86mmol)切成条状，在冷阱中缓慢加入盛有100ml甲醇的250ml烧瓶中，反应0.5小时，然后加入2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(35.20g，124.68mmol)和苯甲脒盐酸盐(15.02g，95.91mmol)，室温反应18小时，薄层色谱监控反应进程。反应完毕后，减压蒸出溶剂，然后加入pH值为9.0的氢氧化钠溶液溶解固体，抽滤，滤液使用稀盐酸调pH值至3.0，析出大量固体，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体14.88g，收率50.00％。
e.4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶的制备。
将5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4，6-二醇(14.88g，47.95mmol)和50ml三氯氧磷加入250ml烧瓶中，在100℃下反应48小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水中，析出黑色固体，抽滤，滤饼干燥，得黑色固体15.21g，收率91.35％。
f.6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-胺的制备。
将4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶(15.21g，43.81mmol)，氯化铵(2.34g，43.81mmol)，碳酸钾(12.11g，87.62mmol)和100ml DMF放入250ml烧瓶中，80℃下反应12小时，薄层色谱监控反应进程。反应完毕后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥。得黑色固体产品7.55g，收率52.58％。
g.2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇的制备。
将固体钠(0.84g，36.61mmol)切成条状，缓慢加入盛有30ml乙二醇的250ml烧瓶中，反应1小时，然后加入6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-胺(3.00g，9.15mmol)，在100℃下反应48小时，薄层色谱监控反应进程。反应完毕后，将反应液倒入水中，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥，干燥后经柱层析纯化得白色固体1.82g，收率56.35％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝4.4Hz,2H),7.47(d,J＝4.4Hz,3H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.80(t,J＝7.3Hz,1H),6.67(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(s,2H),4.72(t,J＝5.2Hz,1H),4.40(t,J＝5.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.60(d,J＝5.3Hz,2H)。
实施例2 2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(间甲苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A2)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以间甲苯腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(间甲苯基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(间甲苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A2)，白色固体，收率：61.37％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16–8.01(m,2H),7.36(t,J＝7.0Hz,1H),7.28(d,J＝6.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(t,J＝7.1Hz,1H),6.81(t,J＝7.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(s,2H),4.71(t,J＝4.9Hz,1H),4.39(t,J＝5.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.60(d,J＝5.1Hz,2H),2.38(s,3H)。
实施例3 2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A3)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以对甲苯腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A3),白色固体，收率：57.19％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(t,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(s,2H),4.70(t,J＝4.9Hz,1H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.60(d,J＝5.2Hz,2H),2.37(s,3H)。
实施例4 2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A4)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以3-甲氧基苯甲腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A4)，白色固体，收率：54.61％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.09–7.01(m,2H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),6.79(t,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(s,2H),4.69(t,J＝5.0Hz,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.59(d,J＝5.2Hz,2H)。
实施例5 2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A5)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以4-甲氧基苯甲腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(A5)，白色固体，收率55.64％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(t,J＝7.7Hz,1H),6.78(t,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,2H),4.71(t,J＝5.1Hz,1H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.59(q,J＝5.0Hz,2H)。
实施例6 2-((6-氨基-2-(2-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A6)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以2-氟苯甲腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-2-(2-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-2-(2-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A6)，白色固体，收率63.51％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(t,J＝7.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.35–7.21(m,2H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(t,J＝7.3Hz,1H),6.83(t,J＝7.2Hz,1H),6.75–6.46(m,3H),4.70(s,1H),4.34(s,2H),3.86(s,3H),3.59(d,2H)。
实施例7 2-((6-氨基-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A7)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以3-氟苯甲腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A7)，白色固体，收率52.49％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝10.6Hz,1H),7.53(q,J＝7.2Hz,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(t,J＝7.7Hz,1H),6.81(t,J＝7.7Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(s,2H),4.70(t,J＝5.4Hz,1H),4.41(t,J＝5.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.61(q,J＝5.3Hz,2H)。
实施例8 2-((6-氨基-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A8)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以4-氟苯甲腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A8)，白色固体，收率60.54％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(t,2H),7.30(t,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(t,J＝7.7Hz,1H),6.81(t,J＝7.7Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(s,2H),4.68(t,J＝5.3Hz,1H),4.39(t,J＝5.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.60(q,J＝5.4Hz,2H)。
实施例9 2-((6-氨基-2-(3-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A9)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以3-氯苯腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-2-(3-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-2-(3-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A9)，白色固体，收率56.28％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.23(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(t,J＝7.7Hz,1H),6.81(t,J＝7.7Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,3H),4.70(s,1H),4.40(s,2H),3.86(s,3H),3.60(s,2H)。
实施例10 2-((6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A10)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以4-氯苯腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-2-(4-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A10)，白色固体，收率65.81％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(t,J＝7.7Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,2H),4.69(s,1H),4.40(t,J＝5.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.60(d,J＝4.6Hz,2H)。
实施例11 2-((6-氨基-2-(3-溴苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A11)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以3-溴苯腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-2-(3-溴苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-2-(3-溴苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A9)，白色固体，收率63.50％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.27(d,J＝6.6Hz,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.1Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(t,1H),6.80(t,1H),6.67(d,3H),4.71(d,J＝5.1Hz,1H),4.38(d,2H),3.85(d,J＝5.6Hz,3H),3.59(d,2H)。
实施例12 2-((6-氨基-2-(4-溴苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A12)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以4-溴苯腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-2-(4-溴苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-2-(4-溴苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A10)，白色固体，收率60.26％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(t,J＝7.7Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(s,2H),4.68(t,J＝5.3Hz,1H),4.38(t,J＝5.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.59(q,J＝4.9Hz,2H)。
实施例13 2-((6-氨基-2-(3-碘苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A13)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以3-碘苯腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-2-(3-碘苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-2-(3-碘苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A9)，白色固体，收率58.66％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(t,J＝7.7Hz,1H),6.81(t,J＝7.7Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,3H),4.71(t,J＝5.3Hz,1H),4.40(t,J＝5.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.60(q,J＝5.2Hz,2H)。
实施例14 2-((6-氨基-2-(4-碘苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A14)的制备。
以丙二酸二乙酯为原料，按照实施例1a，1b步骤制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，再以4-碘苯腈为原料，按照实施例1c，1d，1e，1f步骤制得6-氯-2-(4-碘苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-胺，按照实施例1g步骤制得2-((6-氨基-2-(4-碘苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(A10)，白色固体，收率71.10％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(t,J＝7.7Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,2H),4.69(d,J＝5.3Hz,1H),4.38(d,J＝5.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.58(d,J＝5.2Hz,2H)。
实施例15抑制肿瘤细胞增殖实验。
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，试验方法采用常规的MTT法。
肿瘤细胞的培养：细胞株选用A375(人黑色素瘤细胞)，以DMEM+10％FBS+双抗(青霉素100单位/mL，链霉素100μg/mL)的培养液培养。
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。最终浓度分别为：80μM、8μM、0.8μM、0.08μM、0.008μM。以安立生坦与伊马替尼作为对照。
细胞增殖抑制的测试方法：96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用24小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物)溶液15μL，作用4小时后加入溶解液DMSO，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测490nm OD值，计算抑制率。
实验结果见表1。
表1.样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制活性IC50值。
以上实验数据显示，虽然本发明提供的2-甲氧基苯氧基嘧啶类抗肿瘤活性差别较大，但大部分化合物具有极好的体外抗肿瘤活性，因而值得深入研究，以及为开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。
Claims (7)
1.一种2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构通式I如下：
通式I
其中：R基团为3位单取代的甲基、氟原子、溴原子、碘原子，或4位单取代的甲基、氟原子、氯原子、溴原子。
2.如权利要求1所述的2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构选自下述任意一种：
2-（（6-氨基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（间甲苯基）嘧啶-4-基）氧基）乙-1-醇；
2-（（6-氨基-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（对甲苯基）嘧啶-4-基）氧基）乙烷-1-醇；
2-（（6-氨基-2-（3-氟苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基）氧基）乙烷-1-醇；
2-（（6-氨基-2-（4-氟苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基）氧基）乙烷-1-醇；
2-（（6-氨基-2-（4-氯苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基）氧基）乙烷-1-醇；
2-（（6-氨基-2-（3-溴苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基）氧基）乙烷-1-醇；
2-（（6-氨基-2-（4-溴苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基）氧基）乙烷-1-醇；
2-（（6-氨基-2-（3-碘苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基）氧基）乙烷-1-醇。
3.如权利要求1所述的2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1、将1倍量丙二酸二乙酯、1.05倍量NBS和适量三氯甲烷放入反应瓶中，再加入微量浓硫酸作为催化剂，在50℃的条件下反应10-12小时；薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，用饱和的亚硫酸钠溶液多次洗涤反应液，再用饱和的氯化钠溶液多次洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥反应液，然后减压蒸出溶剂，得2-溴丙二酸二乙酯，为无色透明液体；
步骤2、将1倍量2-溴丙二酸二乙酯、1倍量愈创木酚、1.5倍量碳酸钾和适量乙腈放入反应瓶中，在80℃的条件下反应10-12小时；薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，将反应液抽滤，滤饼用乙腈溶液洗涤，再次抽滤，合并所得滤液，减压蒸出溶剂，得2-（2-甲氧基苯氧基）丙二酸二乙酯，为黑色液体；
步骤3、将1倍量R取代的苯甲腈、0.6倍量甲醇钠和适量甲醇放入反应瓶中，室温反应16小时；加入1.8倍量氯化铵，室温继续反应10-12小时，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，减压蒸出溶剂，得白色固体；用适量乙醇溶剂溶解固体，超声，抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，得R取代的苯甲脒盐酸盐，为白色固体；
步骤4、将1.5倍量金属钠切成条状，在低温下缓慢加入盛有适量甲醇的反应瓶中，反应0.5小时，然后加入1.3倍量2-（2-甲氧基苯氧基）丙二酸二乙酯和1倍量R取代的苯甲脒盐酸盐，室温反应18小时，薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，减压蒸出溶剂，然后加入氢氧化钠溶液，抽滤，滤液使用盐酸调pH值至酸性，析出大量固体，抽滤，滤饼干燥，得5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶-4，6-二醇，为淡黄色固体；
步骤5、将5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶-4，6-二醇和适量三氯氧磷加入反应瓶中，在100℃下反应48小时；反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得4，6-二氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶，为黑色固体；
步骤6、将1倍量4，6-二氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶、1倍量氯化铵、2倍量碳酸钾和适量DMF放入反应瓶中，80℃下反应10-12小时，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥，使用柱色谱法除杂，得6-氯-2-（R取代苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺，为白色固体；
步骤7、将4倍量金属钠切成条状，在低温下缓慢加入盛有适量乙二醇的反应瓶中，反应0.5小时，然后加入1倍量6-氯-2-（R取代苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺，在100℃下反应10-12小时，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥，使用柱色谱法除杂，得2-（（6-氨基-2-（R取代苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-基）氧基）乙烷-1-醇，为白色固体。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的2-甲氧基苯氧基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗抗恶性黑色素瘤药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为药物治疗学上可接受的剂型。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。
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