ES2861434T3 - Síntesis de compuestos terfenilo - Google Patents

Síntesis de compuestos terfenilo Download PDF

Info

Publication number
ES2861434T3
ES2861434T3 ES16847641T ES16847641T ES2861434T3 ES 2861434 T3 ES2861434 T3 ES 2861434T3 ES 16847641 T ES16847641 T ES 16847641T ES 16847641 T ES16847641 T ES 16847641T ES 2861434 T3 ES2861434 T3 ES 2861434T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
forming
iii
viii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16847641T
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Kaye
Nurul Quazi
George Feast
Marshnil Lakshman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vectus Biosystems Ltd
Original Assignee
Vectus Biosystems Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2015903864A external-priority patent/AU2015903864A0/en
Application filed by Vectus Biosystems Ltd filed Critical Vectus Biosystems Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2861434T3 publication Critical patent/ES2861434T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un método para producir un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula (I) procede de uno o más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis de compuestos terfenilo
Campo de la invención
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional australiana n.° 2015903864 (registrada el 22 de setiembre de 2015),
La presente invención se refiere a métodos para sintetizar compuestos terfenilo, en concreto un compuesto de fórmula I
Figure imgf000002_0001
La invención se ha desarrollado principalmente para su uso en la síntesis del compuesto de fórmula I y se describirá a continuación con referencia a esta aplicación. Sin embargo, se percibirá que la invención no se limita a este campo concreto de uso.
Antecedentes de la invención
Cualquier debate sobre la técnica anterior a lo largo de la especificación no debe considerarse en modo alguno como una admisión de que dicha técnica anterior es ampliamente conocida o forma parte del conocimiento general común en el campo.
Se ha demostrado que el compuesto de fórmula I, conocido como VB0004, tiene efectos antifibróticos y/o hipotensivos en los estudios de dosificación intravenosa y oral tal y como se describe en la solicitud de patente internacional WO2015/039173 (PCT/AU2014/000923). El VB0004 también puede estar representado por el siguiente nombre: 2'-[3-hidroxi-(1,1':4',1"-terfenil)]propanamida. El VB0004 es eficaz para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la fibrosis al prevenir la fibrosis, retardar la progresión de la fibrosis consolidada y/o reducir el grado (reversión) de la fibrosis consolidada. El VB0004 también puede ser eficaz para el tratamiento terapéutico de la hipertensión y de la prehipertensión, que son principales factores para el desarrollo del daño cardíaco, renal y de los vasos sanguíneos, lo que da lugar a la sustitución del tejido funcional normal por tejido cicatricial o fibrosis. La síntesis del VB0004 se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO2015/039173 (PCT/AU2014/000923). La presente invención se refiere a nuevos métodos de síntesis del VB0004 que son idónenos para la producción a gran escala.
Es un objeto de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil.
Compendio de la invención
Según un aspecto, la presente invención da a conocer un método para producir un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula (I) procede de uno o más de alguno de los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
Figure imgf000002_0003
Figure imgf000003_0001
Algunos de estos compuestos se conocen en la técnica anterior. Por tanto, el compuesto de fórmula (IV) se describe en la patente europea EP2062900A y el compuesto de fórmula (V) se describe en la patente de los EE. UU.
2009/0312315.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (II).
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (III).
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (IV).
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (V).
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (VI).
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (VII).
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (VIII).
En otra realización, el método comprende la etapa de formar el compuesto de fórmula (III) a partir del compuesto de fórmula (II).
En otra realización, el método comprende la etapa de formar el compuesto de fórmula (IV) a partir del compuesto de fórmula (III).
En otra realización, el método comprende la etapa de formar el compuesto de fórmula (V) a partir del compuesto de fórmula (IV).
En otra realización, el método comprende la etapa de formar el compuesto de fórmula (VI) a partir del compuesto de fórmula (V).
En otra realización, el método comprende la etapa de formar el compuesto de fórmula (VII) a partir del compuesto de fórmula (VI).
En otra realización, el método comprende la etapa de formar el compuesto de fórmula (VIII) a partir del compuesto de fórmula (VII).
En otra realización, el método comprende la etapa de formar el compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (VIII).
En otra realización, el método comprende las siguientes etapas:
i) formar el compuesto de fórmula (III) a partir del compuesto de fórmula (II);
ii) formar el compuesto de fórmula (IV) a partir del compuesto de fórmula (III);
iii) formar el compuesto de fórmula (V) a partir del compuesto de fórmula (IV);
iv) formar el compuesto de fórmula (VI) a partir del compuesto de fórmula (V);
v) formar el compuesto de fórmula (VII) a partir del compuesto de fórmula (VI);
vi) formar el compuesto de fórmula (VIII) a partir del compuesto de fórmula (VII); y
vii) formar el compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (VIII).
En otra realización, el compuesto de fórmula (III) se forma a partir del compuesto de fórmula (II) por bromación. En otra realización, el compuesto de fórmula (IV) se forma a partir del compuesto de fórmula (III) mediante una reacción de Suzuki.
En otra realización, el compuesto de fórmula (V) se forma a partir del compuesto de fórmula (IV) mediante una esterificación de Fischer de un ácido carboxílico.
En otra realización, el compuesto de fórmula (VI) se forma a partir del compuesto de fórmula (V) mediante la transformación del fenol del compuesto de fórmula (V) en el triflato correspondiente.
En otra realización, el compuesto de fórmula (VII) se forma a partir del compuesto de fórmula (VI) mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki.
En otra realización, el compuesto de fórmula (VIII) se forma a partir del compuesto de fórmula (VII) mediante una reacción de hidrólisis básica.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se forma a partir del compuesto de fórmula (VIII) mediante el burbujeo de amoniaco gaseoso a través de una solución del compuesto de fórmula (VIII), seguido del aislamiento del compuesto de fórmula (I) por precipitación.
El compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se produce mediante el método de acuerdo con la invención, puede tener una pureza superior al 99%.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000004_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (VIII)
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (IV), (V), (VI), (VII) u (VIII) para la producción de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A menos que el contexto requiera claramente otra cosa, a lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, las palabras "comprende", "que comprende" y similares deben interpretarse en un sentido inclusivo en oposición a un sentido exclusivo o exhaustivo; es decir, en el sentido de "incluir, pero sin limitarse a".
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Método para sintetizar el VB0004.
Figura 2: Espectro de RMN 1H para el ácido 3-(2-hidroxi-5-fenilfenil)propanoico (1495).
Figura 3: Resultados de la UPLC para 1495.
Figura 4: Espectro de RMN 1H para el 3-(2-hidroxi-5-fenilfenil)propanoato de etilo (1496).
Figura 5: Espectro de RMN 1H para el 3-[5-fenil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil]propanoato de etilo (1497).
Figura 6: Espectro de RMN 1H para el 3-[2-(3-hidroxifenil)-5-fenilfenil]propanoato de etilo (1498).
Figura 7: Espectro de RMN para producir el ácido 3-[2-(3-hidroxifenil)-5-fenilfenil]propanoico (1531).
Figura 8: Resultados de GC para 1498.
Figura 9: Resultados de UPLC para 1531.
Figura 10: Espectro de RMN 1H para el VB0004.
Figura 11: Resultados de UPLC para el VB0004.
Figura 12: Resultados de UPLC para la referencia de VB0004.
Figura 13: Método alternativo para sintetizar el VB0004.
Figura 14: Método alternativo para sintetizar el VB0004.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a métodos para sintetizar el VB0004 e intermedios del mismo.
Como se usa en la presente memoria, "VB004" se refiere al compuesto de fórmula I, "dihidrocumarina" se refiere al compuesto de fórmula II, "1490" se refiere al compuesto de fórmula III, "1495" se refiere al compuesto de fórmula IV, "1496" se refiere al compuesto de fórmula V, "1497" se refiere al compuesto de fórmula VI, "1498" se refiere al compuesto de fórmula VII, y "1531" se refiere al compuesto de fórmula VIII.
Tal y como se usa en la presente memoria, las abreviaturas Me, Et, Ph, Ms, Ac y Tf representan metilo, etilo, fenilo, metanosulfonilo, acetilo y trifluorometanosulfonilo, respectivamente. Las abreviaturas RMN, GC, TLC y UPLC representan resonancia magnética nuclear, cromatografía de gases, cromatografía en capa fina y cromatografía líquida de ultraalta resolución, respectivamente.
Una lista más completa de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos que suelen tener experiencia en la técnica aparece en el primer número de cada volumen de Journal of Organic Chemistry; esta lista se presenta típicamente en una tabla titulada Lista estándar de abreviaturas.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas concretas. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, enantiómeros (R) y (S), diastereoisómeros, isómeros (D), isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, que caen dentro del alcance de la invención. Se pretende que todos estos isómeros, así como sus mezclas, estén incluidos en esta invención.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero determinado de un compuesto de la presente invención, se puede preparar mediante síntesis asimétrica o mediante derivación con un auxiliar quiral, en el que se separa la mezcla diastereoisomérica resultante y se escinde el grupo auxiliar para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Como alternativa, las sales diastereoisoméricas pueden formarse con un ácido o una base ópticamente activos apropiados, seguido de la resolución de los diastereoisómeros así formados mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la posterior recuperación de los enantiómeros puros.
En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante los métodos que se ilustran en los esquemas de reacción generales como, por ejemplo, se describe a continuación, o mediante modificaciones de los mismos, mediante el uso de materiales de partida, reactantes y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas por sí mismas, pero que no se mencionan aquí.
La presente invención también contempla las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base, y se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases o ácidos libres, y que no son indeseables ni desde el punto de vista biológico ni desde ningún otro punto de vista. Las sales farmacéuticamente aceptables se forman con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, y se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o al hacer reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de base o ácido libre con un ácido o base orgánico o inorgánico idóneo, y aislar la sal así formada.
La presente invención también contempla las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la presente invención, junto con excipientes farmacéuticos aceptables. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal y como se usa en el contexto de la presente invención, se refiere a cualquier componente inactivo farmacéuticamente aceptable de la composición. Tal y como se conoce bien en la técnica, los excipientes incluyen diluyentes, tampones, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, colorantes, antioxidantes/conservantes, ajustadores del pH, etc. Los excipientes se seleccionan basándose en los aspectos físicos deseados de la forma final: p. ej., obtención de un comprimido con la dureza y friabilidad deseadas, que sea rápidamente dispersable y se trague con facilidad, etc. La velocidad de liberación deseada de la sustancia activa desde la composición después de su ingestión también interviene para la elección de excipientes. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir cualquier tipo de forma de dosificación, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, formulaciones líquidas, liberación retardada o sostenida, parches, polvo inhalable, pulverizadores nasales y similares. La forma física y el contenido de las composiciones farmacéuticas contempladas son preparaciones convencionales que pueden ser formuladas por los expertos en el campo de las formulaciones farmacéuticas y se basan en principios y composiciones bien consolidados descritos en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.a edición, 1995; Farmacopea Británica 2000 y textos y manuales de formulación similares.
Por ejemplo, cuando los compuestos o composiciones se van a administrar por vía oral, pueden formularse como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes; o para administración parenteral, se pueden formular como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), preparaciones para infusión en gotas o supositorios. Para su aplicación por vía de la membrana mucosa oftálmica, se pueden formular como colirios o pomadas oftálmicas. Estas formulaciones se pueden preparar por medios convencionales y, si se desea, el ingrediente activo se puede mezclar con cualquier aditivo convencional, tal como un excipiente, un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un corrector, un solubilizante, un auxiliar de suspensión, un emulsionante o un agente de revestimiento.
La presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a ejemplos específicos pero no limitantes que describen compuestos específicos y métodos de uso. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada de los compuestos y métodos específicos se incluye únicamente con el propósito de ejemplificar la presente invención. No debe considerarse en modo alguno como una restricción de la descripción amplia del concepto de la invención tal y como se presenta en la presente memoria.
Ejemplos
Ejemplo 1: método de síntesis
Resumen de la síntesis
El método para sintetizar el VB0004 está modificado tal y como se muestra en la figura 1. Sorprendentemente, se encontró que el ácido de anillo abierto, el ácido 3-(2-hidroxi-5-fenilfenil)propanoico (1495), se podía producir directamente a partir de la reacción de Suzuki con la 6-bromocromán-2-ona (1490), tal y como se muestra en la figura 1. Brevemente, se sintetizó el 1495 en dos etapas a partir de la dihidrocumarina. El 1495 se convirtió en el 3-(2-hidroxi-5-fenilfenil)propanoato de etilo (1496) mediante una esterificación de Fischer con un ácido carboxílico. La preparación del 3-[5-fenil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil]propanoato de etilo (1497) implicó la transformación del fenol 1496 en el triflato correspondiente. El triflato es un grupo funcional idóneo para el acoplamiento de Suzuki y la producción del 3­
[2-(3-hidroxifenil)-5-fenilfenil]propanoato de etilo (1498). Después, se usó una reacción de hidrólisis básica del 1498 para producir el ácido 3-[2-(3-hidroxifenil)-5-fenilfenil]propanoico (1531). La etapa de reacción final para convertir el 1531 en la amida correspondiente implicó el burbujeo de amoniaco gaseoso a través de una solución del ácido carboxílico activado, seguido del aislamiento del producto VB0004 por precipitación.
Síntesis de 1490
El 1490 se sintetizó a partir de la dihidrocumarina.
Figure imgf000007_0001
Se le añadió una solución de bromo (155 ml) en diclorometano (500 ml) durante 30 min a una solución de 3,4-dihidrocumarina (450 g, 0.3 mol) en diclorometano (2000 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 15 °C, luego se diluyó con diclorometano (2000 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 1000 ml) seguido de agua (1000 ml). La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con éter de petróleo (2 x 500 ml) y el filtrado se concentró. El sólido se recristalizó a partir de diclorometano/éter de petróleo para dar el bromuro (BM1490) en forma de cristales blancos gruesos (471 g, 74%).
Síntesis de 1495
El 1495 se sintetizó a partir de 1490 por una reacción de Suzuki.
Figure imgf000007_0002
Se disolvió el BM1490 (140 g, 0.617 mol) en una solución de KOH (69 g, 1.23 mol) en agua (500 ml) a 70 °C. Se le añadió una solución de ácido fenilborónico (75.18 g, 0.617 mol) en KOH (69 g, 1.23 mol) y agua (500 ml) y la temperatura se redujo a 60 °C y se dejó equilibrar. Se le añadió acetato de paladio (1.4 g) y la reacción se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (300 ml).
Después, la solución acuosa se lavó con tolueno (2 x 500 ml) y gasolina (500 ml). Se le añadió hielo y gota a gota se le añadió ácido clorhídrico concentrado hasta que se acidificó por completo. Se filtró el sólido. Después, el sólido se disolvió en EtOAc (1.2 l) y se le añadió carbón activado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla se filtró, se lavó con agua (300 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido blanquecino (110 g, 74 %) con una pureza por GC >98 %. El análisis del producto 1495 por RMN 1H y UPLC muestra que tiene una pureza de >99 % y el análisis por ICP-MS indicó un contenido de paladio residual de 3 ppm (figuras 2 y 3).
Síntesis de 1496
La reacción para producir el 1496 es una esterificación de Fischer con un ácido carboxílico. La reacción se lleva a cabo con rendimiento cuantitativo sin requerir la purificación del producto 1496.
Figure imgf000008_0001
El 1495 (136.5 g, 563 mmol) se disolvió en etanol (900 ml) y se le añadió ácido sulfúrico concentrado (2.2 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante una noche. Al cabo de este tiempo, el análisis por TLC (placas de gel de sílice, gasolina/acetato de etilo 7:3, detección UV) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió NaHCO3 sólido (100 g). La suspensión viscosa resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró, se lavó con etanol y se concentró. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo (1 l) y se lavó con la solución de NaHCO3 acuoso saturado (600 ml), seguido de una solución acuosa de HCl a 1 M (600 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 (40 g), se filtró, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar un líquido transparente y viscoso de color parduzco anaranjado (152.7 g, rendimiento cuantitativo). Este material se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación. El espectro de RMN 1H para el 1496 se muestra en la figura 4.
Síntesis de 1497
Esta etapa implica la transformación del fenol de 1496 en el triflato correspondiente, que es un grupo funcional idóneo para el acoplamiento de Suzuki en la siguiente etapa. Se utilizó el 1497 sin purificación adicional. Sin embargo, el 1497 se puede retrocristalizar desde el metanol para formar un sólido de bajo punto de fusión. El 1497 se conservó a -20 °C sin degradación apreciable durante un período de 5 meses.
Figure imgf000008_0002
Una solución agitada de 1496 (150 g, 553 mmol) en diclorometano (1.2 l) y piridina (134 ml, 1.66 mol) se enfrió a 0 °C. Se le añadió gota a gota anhídrido tríflico (107 ml, 636 mmol) durante 20 minutos a 0 °C y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de este tiempo, el análisis por TLC (placas de gel de sílice, gasolina/EtOAc 7:3, detección UV) mostró que la reacción se había completado. La solución se diluyó con diclorometano (500 ml) y se lavó con HCl acuoso a 1 M (2 x 600 ml). A continuación, las porciones acuosas se extrajeron con diclorometano (200 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 500 ml). La solución resultante se cargó con MgSO4 (30 g) y carbón activado (8 g), y se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró, se lavó con diclorometano y se concentró para producir un aceite anaranjado (215 g, 97 %). El intermedio 1497 se usó sin purificación adicional. El espectro de RMN 1H para el 1497 se muestra en la figura 5.
Síntesis de 1498 y 1531
La reacción para producir el 1498 es una reacción de acoplamiento de Suzuki que une los dos componentes principales que forman el VB0004. Una reacción de hidrólisis básica posterior del 1498 produce el ácido correspondiente como un sólido de fácil manipulación.
Figure imgf000008_0003
La fabricación del 1498 a gran escala utilizó cuatro equivalentes de la base K3PO4. Más tarde se determinó que el número de equivalentes de la base podía reducirse a 1.5 equivalentes, lo que facilitó el procedimiento de aislamiento y purificación, puesto que ya no había cantidades significativas de sólidos inorgánicos en la mezcla de reacción. Originalmente se necesitó una etapa de filtración para retirar por filtración los sólidos insolubles. Esta etapa de filtración ayudó a reducir las emulsiones que se habían formado y permitió la separación de las fases orgánica y acuosa. La reducción del número de equivalentes de base a 1.5 equivalentes dio como resultado un procedimiento de aislamiento y purificación mucho mejor, y redujo significativamente la formación de emulsiones. La etapa de filtración podría eliminarse del procedimiento de aislamiento y purificación que viene a continuación, ya que no parecía que quedara ningún sólido insoluble en la mezcla bifásica durante el procedimiento acuoso. Se realizó un trabajo considerable para optimizar el solvente de retrocristalización para la purificación del 1531. A una solución agitada de 1497 (10.31 g, 25.6 mmol) y ácido 3-hidroxifenilborónico (3.71 g, 26.9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió una suspensión de K3PO4 (8.15 g, 38.4 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C antes de la adición del catalizador de tipo paladio (complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano, Pd(dppf).Cl2.CH2Cl2 , 1.0 g). No se observó ningún aumento apreciable de la temperatura al añadir el catalizador. A continuación, la solución negra se agitó a 80 °C durante una noche, tras lo cual el análisis por TLC (placas de gel de sílice, 4:1, gasolina/EtOAc, detección UV) mostró que la reacción se había completado.
La mezcla de reacción se concentró para eliminar el tetrahidrofurano. Se le añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se acidificó con HCl acuoso concentrado (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de papel de fibra de vidrio (que, por ejemplo, se puede reemplazar por Celite si fuera necesario) y luego se lavaron con salmuera (500 ml). El extracto orgánico se cargó con MgSO4 (10 g) y carbón activado (3 g), y la suspensión resultante se agitó durante 45 minutos. La mezcla se filtró, se lavó con acetato de etilo y se concentró para producir un aceite viscoso de color marrón oscuro.
A una solución agitada de 1498 (103 g, 297 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se le añadió una solución de NaOH (35.7 g, 892 mmol) en agua (600 ml). La solución resultante se calentó a 60 °C durante 2 horas, y transcurrido este tiempo la TLC (placas de gel de sílice, gasolina:EtOAc 1:1, detección UV) mostró que la reacción se había completado. El tetrahidrofurano se eliminó por concentración y la mezcla de reacción se diluyó con agua (400 ml). La fase acuosa se lavó con tolueno (3 x 500 ml) y con gasolina (400 ml). El extracto acuoso se trató con HCl para acidificar la mezcla. Se filtró el sólido que se formó, se lavó con agua y se secó para dar el producto bruto. El sólido bruto se retrocristalizó en tolueno (400 ml) para producir 1531 en forma de un sólido marrón pálido (40.9 g, 53 %). Esta etapa de purificación elimina muchas de las impurezas que se llevan arrastrando desde las primeras etapas del procedimiento. El espectro de RMN 1H para 1498 y 1531 se muestra en las figuras 6 y 7, los resultados de GC para 1498 se muestran en la figura 8 y los resultados de UPLC para 1531 se muestran en la figura 9.
Preparación de VB0004
La última etapa de la reacción para convertir el ácido en la amida correspondiente resultó ser un desafío. Los problemas incluían la formación de subproductos de tipo éster y dificultades con la purificación del producto final. El presente método implica preferiblemente el burbujeo de amoniaco gaseoso a través de una solución del ácido carboxílico activado, seguido del aislamiento del producto por precipitación. El gas se burbujeó a través de la solución en porciones de 30 minutos, seguido de varias horas de calentamiento entre las dos adiciones del amoniaco gaseoso. La siguiente etapa de metanol-amoniaco acuoso fue necesaria para lograr la conversión completa en la amida.
Figure imgf000009_0001
A una solución de 1531 (25 g, 79.0 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (17.5 g, 107.9 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó en nitrógeno durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 5 °C (baño de hielo) y se burbujeó amoniaco gaseoso en la mezcla durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas antes de repetir el burbujeo de amoniaco gaseoso en la mezcla a 5 °C durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Al cabo de este tiempo, se eliminó el tetrahidrofurano por concentración a presión reducida y se le añadió una mezcla de MeOH (50 ml) y solución acuosa de amoniaco al 25 % (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta la sequedad. El residuo se suspendió en la solución acuosa de HCl a 1 M (120 ml) y se filtró. El sólido se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se trató con MgSO4 (5 g) y carbón activado (1 g), se filtró y se concentró para dar un sólido blanquecino. El sólido se purificó mediante disolución en acetato de etilo, seguido de la adición de tolueno como antidisolvente para precipitar el producto. El sólido se filtró, se lavó con tolueno y se secó en un horno al vacío a 50 °C para dar el producto VB0004 en forma de un sólido blanco (17.0 g, 68%). El espectro de RMN 1H para el VB0004 se muestra en la figura 10. El análisis del producto por UPLC indicó que tenía una pureza del 99.91% (figura 11), que era muy parecida a la del material de referencia VB0004, que tenía una pureza del 99.91% (figura 12). El análisis por ICP-MS mostró que el VB004 contenía 1 ppm de paladio residual.
Ejemplo 2: Métodos alternativos de síntesis
El VB0004 también se puede sintetizar a partir de la dihidrocumarina mediante los métodos que se muestran en las figuras 13 y 14.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un método para producir un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula (I) procede de uno o más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0002
2. El método según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (II).
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (III).
4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (IV).
5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (V).
6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (VI).
7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (VI i).
8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula (I) procede del compuesto de fórmula (VIII).
9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el método comprende una o más de las siguientes etapas:
i) formar el compuesto de fórmula (III) a partir del compuesto de fórmula (II);
ii) formar el compuesto de fórmula (IV) a partir del compuesto de fórmula (III);
iii) formar el compuesto de fórmula (V) a partir del compuesto de fórmula (IV);
iv) formar el compuesto de fórmula (VI) a partir del compuesto de fórmula (V);
v) formar el compuesto de fórmula (VII) a partir del compuesto de fórmula (VI);
vi) formar el compuesto de fórmula (VIII) a partir del compuesto de fórmula (VII); o
vii) formar el compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (VIII).
10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el método comprende las siguientes etapas:
i) formar el compuesto de fórmula (III) a partir del compuesto de fórmula (II);
ii) formar el compuesto de fórmula (IV) a partir del compuesto de fórmula (III);
iii) formar el compuesto de fórmula (V) a partir del compuesto de fórmula (IV);
iv) formar el compuesto de fórmula (VI) a partir del compuesto de fórmula (V);
v) formar el compuesto de fórmula (VII) a partir del compuesto de fórmula (VI);
vi) formar el compuesto de fórmula (VIII) a partir del compuesto de fórmula (VII); y
vii) formar el compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (VIII).
11. El método de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el método comprende uno o más de lo siguiente:
el compuesto de fórmula (III) se forma a partir del compuesto de fórmula (II) por bromación;
el compuesto de fórmula (IV) se forma a partir del compuesto de fórmula (III) mediante una reacción de Suzuki; el compuesto de fórmula (V) se forma a partir del compuesto de fórmula (IV) mediante una esterificación de Fischer de un ácido carboxílico;
el compuesto de fórmula (VI) se forma a partir del compuesto de fórmula (V) por transformación del fenol del compuesto de fórmula (V) en el triflato correspondiente;
el compuesto de fórmula (VII) se forma a partir del compuesto de fórmula (VI) mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki;
el compuesto de fórmula (VIII) se forma a partir del compuesto de fórmula (VII) mediante una reacción de hidrólisis básica; o
el compuesto de fórmula (I) se forma a partir del compuesto de fórmula (VIII) mediante el burbujeo de amoniaco gaseoso a través de una solución del compuesto de fórmula (VIII), seguido del aislamiento del compuesto de fórmula (I) por precipitación.
12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0001
y
Figure imgf000013_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0002
para la producción de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ċ
ES16847641T 2015-09-22 2016-09-21 Síntesis de compuestos terfenilo Active ES2861434T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2015903864A AU2015903864A0 (en) 2015-09-22 Synthesis of terphenyl compounds
PCT/AU2016/050875 WO2017049343A1 (en) 2015-09-22 2016-09-21 Synthesis of terphenyl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2861434T3 true ES2861434T3 (es) 2021-10-06

Family

ID=58385480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16847641T Active ES2861434T3 (es) 2015-09-22 2016-09-21 Síntesis de compuestos terfenilo

Country Status (11)

Country Link
US (2) US10752578B2 (es)
EP (1) EP3353147B1 (es)
CN (2) CN112457280B (es)
AU (1) AU2016327048B2 (es)
BR (1) BR112018005619B1 (es)
CA (1) CA2998643C (es)
DK (1) DK3353147T3 (es)
ES (1) ES2861434T3 (es)
HK (1) HK1256970A1 (es)
NZ (1) NZ741263A (es)
WO (1) WO2017049343A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112018005619B1 (pt) 2015-09-22 2022-11-29 Vectus Biosystems Limited Método para produzir um composto, composto e uso de um composto
MY192402A (en) * 2016-07-28 2022-08-19 Vectus Biosystems Ltd Compositions for the treatment of pulmonary fibrosis
EP4179908B1 (en) 2021-11-16 2024-06-26 George TFE SCP Helmet

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5324743A (en) 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US8044236B2 (en) 2006-10-12 2011-10-25 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Carboxilic acid derivatives
KR100910151B1 (ko) 2007-11-22 2009-07-30 (주)그라쎌 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 발광재료로 채용하고있는 전기발광소자
CN102137837A (zh) * 2008-04-11 2011-07-27 株式会社医药分子设计研究所 Pai-1抑制剂
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
US20120088737A2 (en) * 2009-10-02 2012-04-12 Ajinomoto Co., Inc Novel acyl guanidine derivatives
CA2924356C (en) * 2013-09-17 2018-04-03 Vectus Biosystems Limited Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
MX2017011904A (es) * 2015-03-18 2018-11-09 Vectus Biosystems Ltd Composiciones para el tratamiento de fibrosis y afecciones relacionadas con fibrosis.
BR112018005619B1 (pt) 2015-09-22 2022-11-29 Vectus Biosystems Limited Método para produzir um composto, composto e uso de um composto

Also Published As

Publication number Publication date
US20200399202A1 (en) 2020-12-24
CN108349872A (zh) 2018-07-31
EP3353147A4 (en) 2019-05-29
US11401235B2 (en) 2022-08-02
DK3353147T3 (da) 2021-03-29
EP3353147A1 (en) 2018-08-01
CN108349872B (zh) 2020-12-18
HK1256970A1 (zh) 2019-10-04
BR112018005619A2 (es) 2018-10-02
WO2017049343A1 (en) 2017-03-30
CN112457280A (zh) 2021-03-09
AU2016327048A1 (en) 2018-04-26
US20180282261A1 (en) 2018-10-04
BR112018005619B1 (pt) 2022-11-29
NZ741263A (en) 2022-07-01
EP3353147B1 (en) 2021-01-13
CA2998643C (en) 2023-08-22
CA2998643A1 (en) 2017-03-30
US10752578B2 (en) 2020-08-25
CN112457280B (zh) 2023-07-21
AU2016327048B2 (en) 2019-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2903416T3 (es) Método de preparación de un inhibidor de tirosina quinasa y de un derivado del mismo
ES2861434T3 (es) Síntesis de compuestos terfenilo
JP2012501346A5 (es)
CN106928236B (zh) 一种瑞博西尼的合成工艺
ES2828574T3 (es) Carbamatos de alquinilo sustituidos con xantina/carbamatos inversos como antagonistas de A2B
RU2730500C2 (ru) Производное хиназолинона, способ его получения, фармацевтическая композиция и применения
WO2013123840A1 (zh) 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
CN112851663A (zh) 一种并杂环化合物及其用途
CN106866572B (zh) 一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途
KR20160089516A (ko) 에테르 측쇄를 함유한 n-치환 이미다졸 카르복실산 에스테르 키랄 화합물, 제조 방법 및 용도
WO2023221825A1 (zh) 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP6275644B2 (ja) Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶
PT93126B (pt) Processo para a preparacao de eteres carboxialquilicos da 2-amino-7- -hidroxitetralina
ES2784835T3 (es) Método de preparación de silodosina y sus compuestos intermedios
ES2683125T3 (es) Proceso para la preparación de piridinas 2,3-diaril-5-sustituidas y sus compuestos intermedios
CN102731368A (zh) 一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法
CN110698380B (zh) 一种内酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN109535060B (zh) 一种刺猬通路抑制剂及其制备方法和应用
AU2020343737A1 (en) MAGL inhibitor, preparation method therefor and use thereof
AU2021337109A9 (en) Phenol derivative
CN102675315B (zh) 含取代苯烷基的嘌呤类化合物和制备方法及应用
CN116284018A (zh) 一种呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的制备方法及其应用
CN109627169A (zh) No供体型大黄酸衍生物、其制备方法及医药用途
WO2021150700A1 (en) N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents
CN113549046A (zh) 一种双联苄地钱素s衍生物及其制备方法和应用