PT93126B - Processo para a preparacao de eteres carboxialquilicos da 2-amino-7- -hidroxitetralina - Google Patents

Description

SANUFI "PROCESSO PARA A PREPARAçSO 2-AM INO—7—ΗIDROXITETRALINA" i cr.i

.QUILICQS MEMorI?

Resumo a um processo para a 2-amino-7-hid ro>; x tetra- O presente invento refere—se preparação de éteres carbo:;iaIqui 1 icos da 1 ina de τórmu1 a

COOR na qual AI k representa um grupo alquileno de carbono de cadeia linear ou. ramificada. e R é grupo alquilo C^-C^, os quais são utilizados partida na síntese das fsniletanolaminotetralir 3a 5 átomos de hidrogénio ou um como produtos de s 7-subs t i tuí d as. por 9" em p 1 o por roteqid â CD/Tí um a. 1 como dei i nido c1 oro, bromo ou

Os referidos éte res são preparados u. j eiçSo de u m a 2—a m i η o—7 -hidroxitetralina N· omposto de t órmu 1 a Ha 1 — A .1 q ^ — C0L)R na qua. 1 R é anteriormente, Hal reoresenta um átomo de ioda, na presença, de UfTí 8Η0Π tl0 Qb? eliminar o grupo N-pi 'otector por e t. ί C 8. . \ ondensaçâo básico; e por se Tipi o por hidrogsnação catai i- «

Ο presente iπveπto refere—se a éteres de carboxi.alc{ui 1 o de 2-amino-7-hidroxitetra 1 ina, a um processo s aos intermediários □ara a sus. preparação * è. sus uti 1 isaçSo como produtos de oartida ρ a r s ρ r s ps a r a ç -s o u e Luíiip- p o s a. r o a. c o i o o xo a o s o t3 a c ΐ ι v o s e a s f sn i 1 e tano 1 a mi n d te t r a. 1 i n as 7—substituídas com s.c tivids.de espasmo— litica assim obtidas. fiais particu.larmen te, o presente invento tem por cbj ectivo, de acordo com um dos seus aspectos, os eteres de c ar bo;< i a 1 qui 1 o de 2-amino—7—hidrox i tetrai ina de fórmula

u i 1 o Hq 1 a 4 á t o m o s — R r eprssenta h i d r o q d n i o o u u m q r u. o o d a carbono, ;ei 1

Hui par t;.Xi_L R2 R4 R6 1 1 1 R'2 R'4 R16 R'8 •CH- , 1 • 1 1 , -c—c—c- , | | | 1 1 1 ! -C-C-c—c- , j | . * O!J. - ( CRU ) — RI R3 R5 R7 R'3 R’5 R'7 R ' 9 u/Tl que

f I

_,1 < H ti etilo, propilo ou butilo. Γ". · *7 K’ são todos hidrogénios ou um dos radicais a P. ê um g rupo meti lo ou. etilo e os outros são hid ! "océnios, “l R' ^ a Q R'' são todos hidrogénios ou. um Q O S r a d i c a i s R ' a R'' é um grupo meti lo e os outros são hidrc gani os Λ R 1 0 \ o) um qru.po -u~ ou r, 1 0 , , - , . . , R e meti lo ou eulo, e 1 J R-1 é meti lo. .10 lo ou, quando R é meti lo, propilo; ri: em qu.f (c:) um grupo — CH-L-H- - i o i -r um de K e R e hidrogénio e o outro é meti lo, etilo ou propilo, ou um de R~^ e R * é meti lo e o outro é meti lo ou. e t ilo.

Os novos compostos são úteis como produtos de partida para a preparação de compostos fanitaceuticamente activos, em especial feniletanolaminotetralinas 7-substituídas com uma a c t i v i d a d e es pa smo 1 í t. .1 c a. a, u ttai· itio " tetral ina" e o termo "2-tetralona."

Ma presente memória descriti refere—se ao 1,2,3,4—tetraidronaftaleno, ao derivado 2—oxo correspondente. t

Os compostos te fórmula (I) e os seus sais podem ser preparados através do processo seguinte, o qual representa um outro objectivo do presente invento e é caractornsdo par: (A) se submeter uma 2-amino-7-hidro;:i tetra.l ina N-protegida de fórmula (II)

(II) na qual R nado por suave, a é um grupo N-crotector susceptível de ser elimi-hidrogenaçSa catalítica ou por hidrólise ácida uma reacçâo de carb ( a. 1 c ) oxia 1 qui 1 acao com um composto de fórmu.la (Illa)

H

UOR (II Ia) na qual R é tal como definida an teriormente, Alk~ representa, um grupo alquileno tal como definido anteriormente no ponto (a), na presença da um agente de condensação básico, ou com um composto de fórmula (Illb)

Rie l C .1 -rC —C —OH ( i T i □ ) j RI 1

na qua 1 R1 0 e R1 1 são ta 1 como d e f i n i d o s anteriormente no pon to ( b ) , na presença de lí ma base· forte, seguida eventual- men te por reacção do produ ! r ο a S =· im obti do com cloreto de tionilo num alcanol C, „ convenientemente escolhido; l—H ou coro luti composto ue tònnula í I I Ic ) RI 2

C=C—UUGR ( 111 c ) R1 3 na qual R é tal como definido anteriormente, e como definidos anteriorments no ponto (c>, eventualmente de uma quantidade catalítica de R12 e R1'-' sSío na pres en ç a um hidró ido de amónio quaternário, para se obter um éter de carboxialquilo de uma 2-amino--7~hi~ c!ro:itetra 1 ina N-protegida de fórmu 1 a í IV)

(IV) na qual Alk, R e R' ίο tal como definidos anteriormente, e se retirar o grupo N-protector por hidrogenaçSo ou por hidrólise ácida suave e, depois de se ter mente saponificado o grupo carbaicóxi inferior carbóxi, se isolar o composto de fórmula (I}, sob base livre ou de um sai, e se transformar eventual cataiítica even tua 1 -· num grupo a forma de mente num dos seus sais

capa subs

0 termo "c a r b ( a 1 c ) o x i a. 1 q u i I a ç S o1' design a qener i.c isínen te ção de conden sação do hidroxilo fen ó 1 i c o com um rsagsnte de esterificar o rsferido hidroxi 1 o com u. m grupo a I q u i 1 o Μ Γ lipu :ari í 1 D ituído carbãlcóxi, em gue o t&rmo "carbalcóxi" desiqna um cjruco (alcóxi C -C.)carbonilo. 1 4*

Os grupos r l-prote>_ tur e '= preferenciais 0'==· g rupui· ter t —bu to xi c a rboni1o ( 'Boc >, benz i 1 o> ; i c =·.r bon i 1Q e H qener icainen te ? os grupos protectores uti 1 i za.dos Pt <5. química, dos péptidos, ou os grupos benzilo, benzidrilo, não substituídos ou. substituídos por um grupo metóxi num anel benzénico»

Como composto de fórmula. (II Ia) , utiliza—se de prefe rencia um bromo-alcanoato de alquilo, A reacção entre a 2-amino- -7-hidro>:itetra 1 ina N—protegida (II) (Illa) é conduzida num solvente orqanic; composto de fórmula j tal como acetona. acetato de etilo ou tetrsidrofurano, uti1izando—se um agente de conaensaçao básico clássico. :íjíTiu u*Ti Cd!' ct t O por”* exemplo carbonato de potássio, 0 composto de fórmula (Illb) é utilizado da. forma descrita em J. Am- Chern,, Soc. , 1948, 70, 1153—1158, quando se pretende preparar um composto de fórmula I, 10_ i i em que A1 k é uni grupo — u (R 'k * * > —. Neste caso, a reaccSo è condu z i da d e pre' n c í a n ·: presen; uma. forte, ta como hidróxido de sódio ou de potássio e, eventual mente, obtém—se produ. to ( I ) sob por imanto do icidc assim obtido com o cloreto de tioni lo nu.m álcool c on ven i en temen t? esca1hido, da (II) e conduzida orgânico, amino—7—hidroxitetraiina N—protegi — sl r í I i i_ o de iõrmu1 a (II Ic) pod e s e r quer na presença de um sol ven te tal como benzeno, to 1ueno, éter A rea.cqão entre a 2 o d e r i v a d o d o a c x d o que r n a a u s e n c i a., inerte e apoiar.

reacçlo pode ser catalisada, se quantidades de um hidróxido de hidróxido de bensi1trimeti1amó-a. adie3o do a.crilato a. ligação quando se uti1isa um composto par de reaccá.o (II) é prote-uiTi dos grupos do tipo uretano etílico e cloreto de meti leno. A se desejar, por meio de pequenas amónio quaternário, par exemplo a nia. De preferencia, para evitar entre o grupo amino e a tretalina, de fórmula (111c), o grupo amino do gido pelo grupo Soc ou. por qualquer facilmente e1imináveis, - a iTí i η □ - 7 - h i d r d >: i t e t r a 1 i n a segundo técnicas conven-um dos seus sais, e é 0 carboxialqui1—éter da N-protegida (IV) assim obtida é isolad; cionais, eventua 1 mente sob a forma, de submetida a. N-desprotscção, A eliminação dos grupos N-protectares é efectuada por hidrogenação catalítica ou por hidrólise ácida suave segundo métodos bem conhecidos e que podem ser encontrados na literatura, Nomeadamente, o grupo Eoc é eliminado em condiçSes ácidas, por acção do ácido trif luoroacético. Os outros tr'ã's grupos referidos anteriormente sSo totalmente eliminados» por hidrogenação catalítica, da preterãncia. por utilização de paládio sobre carbono como catalisador . Os grupos tritilo e meto;·: .i ti tri 1 o podem igualmente ser hidrolizados em cDndiçóes acidas suaves, por exemplo por meio de ácido fórmico a 50'/., ou. por meio de ácido clorídrico qa.soso num solvente orgânico.

Os compostos de fórmula ( I ) podem ser submetidos a. uma saponitícação para se obter o grupo carbóxi correspondem te, antes ou depois da desproteccão do qrupo amino.

Os produtos ( I ) são ISO 1 ado s segun do métodos convencio- nais, de p referência sob oí "f o v m 3. de um dos seus sais de adição com ácidos minerais ou o r q ci mc o s que permi l€EmT5 U.iTia S βρθ.Γ a Ç cí o ou. <4 <4

uma cristaIização conveniente dos compostos, tais como d ácido picrico, ácido o :< á 11 c q ou. um ácido ceticamente activo, por exemplo um ácido mandélico ou um ácido canfossuifónico, ou com os ácidos minerais ou orgânicos que formam sais farmaceuticamente aceitáveis tais como o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o hidrogenossulfato, o dihidrogenofosfato, o metanossu.lfonato, o meti 1 sul fato, o maleato, o fumarata e o nafta 1enossu1fonato, A base pode ser libertada por neutralizacSo e transformada num outro sai de adica.o com ácidos ou, guando R e hidrogénio, num sal com um metal, nomeadamente alcalino, tal como o sal de sódio, segunda processos convencionais. A 2—amino—7—hidroKitetralina N—protegida de fórmula (II) é preparada ou a partir da 2-ammo-7-hidro:,'itetral ina de fórmula (lia)

10 - r r

A 2—amino—/—hidroxitetra1ina Cl Is ) pode ser preparada a partir da meto:·: i tetral ona correspondente de fórmula (V> por resrrSn rnm a henr i la mi na , □or red u.ção d a benzi 1 amina obtida, pelo boroidreto de A V-.-r, rv ‘_í ± u» η ·_> cr “ k J tp‘ nzilação por hidrogenação c a talí 11ca e desmetilação p >or meio do árido bmnii' .dri.ro a 4RX, sequndo o Esquema 1 segu . · « i _ ‘ 1 I ! L tí ri ESQUEMA 1

a benzi lamina de preparação o tolueno, na to (VI) assim içada, com o hc ut i1i zan d o—se t? ef sc tua d a. de base s de pre senç a do ob t ido pode roi dret o d e por e:·: emp 1 o A reacção do produto (V) com de acordo com os métodos clássicos Schiff, num solvente orgânico tal como ácido p-toluenossu.lfónico, e o contpos ·=. sr reduz xd o , s e m s er i. s o 1 a d o e p u r i f sódio. Por hidroqenac3o catalítica, paládio sobre carbono, obtém—se a 2—amino—7—metoxitetralina que r a n s - (VI J.a) que, por aquecimento em ácido bromídrico a. 487», resulta na. U—amino—7—mdro:·: x tetra 1 xna ( 11 a.) , corno bromidrato , f o r (Ti a. d a. n a. base li v r e p o r n e utralic a c a o »

pode ssr podendo

Na primeira, etapa, do substituídai pela tri os três produtos ser esquema 1 anterior, a. benzi lamina tx.ia.mina ou pela benzidrilamina, s u b s t .i t u. í dos por u m q r u. p o m e t ó x i sobre um núcleo fsníllco.

Os compostos, de fórmula. (II), (Ha), possuem um centro de assimetria no átomo de o grupo amino. A preparação dos saís de adieso com um ácido orgânico chiral, de preferencia um opticamente activo, seguida por cristã 1 iz^ráV. f (VII) e (VIIa) arbano ligado ao destes compostos á eido í n a n dé1ic o raccionada, pode resultar em compostos que são ricos num d dois enantiómero a seguir ao desdobramento dos racémico opticamente activas. □ desdobramen também ser obtida por meio de técnicas s, obtêm-se as duas formas to destes compostos pode cromatográ.ficas particula res · A N— proteccção pelo qrupo R' * Rfio composto de fórmula (lia) com o reagente protecçao dos grupos amino como descrido, óodanszky et al . , óxntes-e de Peptidos, oa Sons 1976, páginas 18 a 49, capítulos 3 a _ ctuada por reacçãc do apropriado para a por exemplo, por M. Edição, John Wiiey fr. 0 reacção com benziloxicar geral descri Wiiey, Nova grupo o di-tert-bi. bonilo pode to por E. C I orque 1955, por exemplo iti Idice.rbona sar introduz Horning, página 167. j pode ser introduzido porto em meio básico, D qrupo ido de acordo com □ processa °tntese Orgânica, vol . III,

Deste modo, por exemplo, para (I), pode—se proteger o qrupo amino da 2 (I Ia) com u.m grupo Boc por- reaccão çja d i-tert-buti. 1-d ícarbonato num solvente dioKano ou a dimeti1formamida, tratar

Se prepararem os produtos —amino—7-hidroxitetra 1ina a.minotetral ina (lia) com orgânico tal como o assim obtido com produto 12 -

um composto de f antariorss e des Boc com o ácido ó r m u. le. (III t r i f 1 u o r o s c a) o u. (Illb) ou ( 11 ic ) nas condições grupo 3.;Tl ΧΠΟ por eliminação do grupo ético s ©P U.ndO o Esquema 2 sequinte.

ESQUEMA

BocNH 11 a xxr

Illa) ou (Illb) ou (l’i; v:n

BocNH

O-Alk -COOR

IX

Cr,COOH j N-ρrotectar Boc não A libertação da amina (I) por eliminação do grupo ro.Tiprsends a modificação ao nível do grupo carbalcóxi inferior ou da estereoconf iaura.ção. A W-prctecção pede igualmente ser efectuada a partir da 7-metóxi-2--tetralona (V), por formação de uma. base de Schiff com uma amina escolhida entre a bensilamina, a bensidrilamina e a tritilamina, não substituída ou substituída por um grupo metóxi sobre um núcleo fenilo, e por redução por meio do boroidrsto de sódio,

Deste modo, por exemplo, os produtos de fórmula (I) nos quais Alk representa um grupo alqu.i leno tal como definido nos pontos (aí ou (b), podem ser preparados conveníentemente a partir de uma 2—benzi lamino—7—metoxitetralina de fórmula (VII) (Esquema 1), por desmetilaçSo com o ácido bromídrico, por reacçio do fenol correspondente com um composto de fórmula (II Ia) ou (Illb) nas

condições anteriores e desben2i1 ação de acordo com o Esquema seguinte. ESQUEMA 3

XI

No Esquema 2 anterior, o grupo Boc pode ser substituída pelo grupo benzi1qkicarboni1o ou por qualquer outro qrupo protec-tor tal como definido anteriormente. No Esquema 3, o grupo benzilo pode ser substituído sobre o anel benzénico por um grupo metóxi ou pode ser substituída par um grupo benzidrilo ou tritilo 2 ' nSo substituído ou substituído sobre um anel benzénico por um grupo metóxi. A deaprotecção é efectuada como indicado anterior— men te.

As furmas opticament e activas das (I> são pr eparadas dm arnrriri rnm Drnrpir,c;DS partir do C D (TipOS to ( I I a ) 0 ρ t icamente activ Esquema 2, seja, de 3. C Ο Γ d O C Ο ΓΓ: 0 Esquema 3, produtos de con hecidos, , de acordo depois da resolução fórmu1 a se j a a c om o do composto (VII) ou d even tua 1 men te meto: i 1 ados ( I > , sendo a referida seu análogo benzidrilo ou tritilo, seja por resolução do mesmo composto eso1ução efectuada, por exemplo, por 14 s a 1 i f i c a ç 3 o c o m u m ácido mandélico opt á c ida a p t i. c a m en ca.men te actiyo , tiνα, de éCici a

Qs c a r b o >: i a I q ui 1-éter e s da 2- -rri il! 1. í \ O / h Í d Í"- O ;·; i te tr a 1 ina. N-proteg Í d 3 ( IV) e cis seus se. 1 cz. são produ tos novos e represen tam os inter med i a rios LiiiiVtí na, μ rep aração do s compostas ( I) ; estes P rod u. tos ( IV ) , sob a. forma rac émi ca. ou sob a. forma. GOS seus estereox Ξ-άιΤιθ ros separadas, resentam um outro a spec to Cl o presente invento, IJs carboxia 1 qui 1 -éteres da 2-ainino-7-hidro;<i tetra 1 ina de fórmula (I d i ά r i d s na p r F'or exemplo, > , e os seu.s sais, são produtos úteis como interme— eparação dos compostos farmacologicamente activos. eles podem ser utilizados na. preparação de fenileta— nolaminotetralinas com actividade agcnista dos recsptores beta-—a.d renárq icos selectivos para o tracto qastro—intestina 1 e e podem ser empregues na preparação de medicamentos espasmo!íticos.

Deste modo, e de acordo com um aspecto ulterior, o presents invsnto tem por o b j e c t .1 v o a utilização dos cârbo: : i a 1 q u i 1 - —éteres da 2—amino—7— hidrox i tetra 1 ina. de fórmula. (I) para prepa- r a ç 3 o d a s f e n i 1 e t a η o 1 aminctetralinas correspondentes de fórmula (XII ) :

X /\J/" rλπ1·

O ch2-nh

0-Alk-COOR

O (XII) \

oqénio, um alqu.ilo C -C. , 1 á ' são tal c oí7io d e f i n i d os na qual X representa hidroqénio, um o u. u m q r u. p o trifluorometil o, A 1 k aí*) Ϊ9 i'- X QΓiTií~'Ft t S , 3' dos 5SU=· Sai 3 1 trtr(71 XII), oade-se fazer stirsno de fórmula

Para a preparação dos compostos reagir os compostos (I) com um óxido ds (XIII)

( xiii: na qual X é tal como definido antsriormente, em que o referido epó;:ido de estireno pode ser racémico ou opticamente activo. depois fa; r reagir com um derivado funcional de um lico de fórmula (XIV) âuido mande-

( XIV; r>uuí-Λ i λ e ta.i uiiíuí dt’711 icdo ctn tei* iu* mf; o grupo carboni1 o amídico de mandelamida o b t .1 d o

H reduz i r órmu1 a 16

na qual X, Alk e R são ta.l como definidos anteriorraente, num grupo metileno, em que o referido ácido mandélico (XIV) pode ser racémico ou. opticamente activo; eeven tua 1 mente, transformar os produtos assim obtidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A reacçSo entre os compostos de fórmula (I) e os óxidos de estireno (XIII) pode ser conduzida na. ausência de solventes qli na presença de um solvente orgânico. inerte, de preferência polar, e eventua1mente na presença de uma quantidade equimolar de N~ trineto. 1 si 1 i lace temida para controlar a abertura do epóxido . A reacção, que se completa geralmente ao fim de algumas horas, normalmente entre 6 e? 2 horas, pode ser conduzida à temperatura ambiente ou, de preferência a uma temperatura superior, geralmente entre 5£ e 9€*°c, para acelerar o curso da .orno isri vado 7 um .ona ío ácid mandé 1 ic (XIV) pode-se empregar um cloreto, um anidrxdo, um anidrido misto, um activado, por hex af Iuorofos-f os f ón i o ( BQF' > a c t i v a do c o m um — t—r a c t .i ν' o o li li m ácido ar ti v n upuí b u n <7í e n t ^ exemplo, com a d ic ic lohe :·: i Icarbodi imida ou. com o x itris-(dimetilamino) Lim ácida mandél ico mo o BGP * fato de benzotriazol i 1 -N!~ E>e preferência, utiliza—se agente de condensação tal c A reacção do derivado funciona.! do ácido mandélico (XIV) coiti um composto de fórmula. (I) é geralmente conduzida. num solvente orgânico inerte tal como o cloreto de meti leno, eventual mente na presença de um aceitador de protSes tal como a trietilamina. A mandeiamida. (XV) assim obtida é então submetida a redução do grupo amido no grupo meti 1 enoami.no, para se obter o produto desejado de fórmula (XII) , por acção do dibora.no ou de um reagente produtor do diborano tal como o complexo entre o borano e a d ime ti 1 su. 1 f ure to, norma. 1 men te designado por " borano—metilsu.1-fureto". A reacção é conduzida num solvente orgânico tal como o tetraidrofura.no.

Independentemente do processo de síntese, o composto desejado de fórmula (XII) é isolado e purificado segundo técnicas conhecidas. D composto de fórmula (XII) apresenta dois centros assimétricos aos átomos de carbono marcados pelos asteriscos na fórmula anterior. Na preparação destes compostos, se se partir de um dos enantiómeros (I) e de um dos enantiómeros (XIII) ou compostos (XII). A mesma c o n f i g u r aç 3o dos substratos (I), Convenção (R,S>, é (XIV), obtém—se os esteoeoisómeros puros dos reacção em jogo é estereoconservativa e a. absoluta dos dois é.tomos cie carbono chirais (XIII) e (XIV), tal como a referida segundo retida no produto final (XII ) .

Qu. a n d o s e utilizam □ s pro d u t o s racémica, obtém—se uma. mistura dos d U u and o s e u t i 1 i. z a m a rn b o s c s dais r e a q e n t e cos, obtém—se uma mistura, de quatro ester zação fraccionada dos diastereoisómeros rtida sob a forma d i as terecisómeros. a Torma de racémí — oisómeros. A cristã ui a cromatoqrafia uU β i — .J „ U tf.

í r sui. s o rn e — ίΤί i z* t Li i‘ 3. pude resu 1 tsr eííi u u ΠΊ ρ \J t Ο ~· ? λ _ Q u nU.tT) d u 3 ros possíveis ou. mesmo nos θstereois6meros puros

Os enantiómeros dos compostos de fórmula (XII), na qual X, AI k e R têm o significado dado an ter iormen te, e os sais r f armaceuticamen te aceitáveis, bem ca mo as misturas de enantióme ros ou de estera o i sómeros em qualquer proporção representam portanto um outro objecto do presente invento,,

Um grupo preferido de com: postos de fórmula (XII) compreendem os compostos de fórmula (XII) na qual X e R são tal como definidos anteriormente e AIk representa um grupo -C ( R1 t;,R 1 1 . 1 — ou. um grupo AI k1, em 1 õ li i que R , R e Alk são tal como d e f i n i d os an teriormente, SOb a. forma da enantiómero s ou de mistura s de enantiómeros OU de dia.stereoisómeros em qual quer proporção, e cs seus sais de adição de -ácidos farmaceuticamente 3. c e i t á. v e i s .

Um grupo ainda mais pref (XII) compreende os compostos de fó tal como definidos anteriormente nD11 1 , -UvR K enantiómeros tereoisómero D10 011 em que R e R repre duros ou. de mist.ura.s em qualquer proporção erido de compostos d rmula. (XII) na qu.a. 1 e Alk representa sentam metilo, sob a de enantiómeros ou , e os seus sais de e fórmula X e R são um grupo forma de de d .1 a s -adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. icstos ds fórmula. (XII ) dos receptores betavam ente ao trecto qe. ondente substi tuído um grupo stoxicarfaoni1 mostraram-se mais activos a d r e n é rgicos, e / o u l ma.is Π , u 1Γ: t e a l 11 i al do CjUS o na posição 7 do n úcIso m«tó;:i, o qual foi descri—

Os com· c o m o a g ο π i s t a s selectivus relati composto corres;: to no pedido de patente europeia EF'~A-ól 1721

Os compostos de fórmula. (XII) de acordo com o presente invento apresentam uma actividada considerável relativamente à i Ί +· í motricidade intestinal e são úteis como espasmo1i ticos. A toxicidade dos compostos (XII) e dos saus sais farmaceuticamente aceitáveis é muito fraca e é compatível com a sua utilização como princípios activos nas composiçSes farmacfuticas.

De acordo com o presente invento, os compostos de fórmula (XII) podem ser administrados em doses de y,ôl a 1Õ mg por kg de peso corporal e por dia, dependendo da via de administração, do tipo de tratamento (curativo ou profilático), da idade do indivíduo a tratar e da gravidade da doença.

Os compostos de fórmula (XII) são geralmente administrados em doses unitárias de #,1 a 15# mg, de preferência de 1 a dia, 50 mg, 1 a 5 veze; c o m ρ o s i ç (XII) é

Estas doses unitárias são de preferência formuladas em Ses farmacêuticas onde o princípio activo de fórmula combinado com um suporte farmacêutico.

Um portanto uma perturbações músculo liso fórmula (XII objectivD específico adicional do presente invento é composição farmacêutica útil para o tratamento das gastro—intestinais associadas a uma contracção do que compreenda como princípio activo um composto de u um :amen te . d1 2. L ct V -L 1 farmacêuticas de acordo com o presente s por admini --t. τ -η ç ã i j u r ct I ^ sub1in i ntrav eη osa , r ?" s. nsd £ rfnic c?. ou. Γ-SC t

As composições inventa podem ser formui subcu tSnea , intramu.scul a omposiç;· ser preparadas segundo de acordo com o presente invento podem s métodos convencionais por utilização de

ingredientes e de excipientes convencionais., conforme é do d >a i! i i i iíu lí a t e c n i c a T a r rrí-a c a li f i c -a «

Us exemplos seguintes ilustram o invento sem todavia 1 imitar

PkEPARAC#Q I

Bromidrato de 2—amino—7™hidroxitetral ina <a.) Aquece-se ao refluxo durante 3 horas uma mistura de 3 g de 7—metóxi—2—tetra1ona, 4,8 q de benzi lamina, 150 ml de anidrido de tolueno e 100 mg de ácido p.toluenossulfónico.

metanol e adicionam—se à solução obtida, com precaução e a 0-5':'C, 8,5 g de boroidreto de sódio. Deixa—se a mistura sob agitação á Lsmperatura ambiente durante a noite, depois adicionam—se 50 ml de água, deixa—se sob agitação durante 30 minutos, evapora-se o solvente e recupera-se com 30 ml de água e 10 ml de uma solução concentrada de hidróxido de amónio. Extrai—se com 200 ml de acetato de etilo, seca—se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e esta é filtrada e evaporada a seco. Obtám-se um óleo de cor escura que é purificado por cromatografia flash, utilizando-se como eluente a mistura de acetato de et.i 1 o/metano 1 95/5. A base obtida é transformada no seu cloridrato por dissolução em 40 ml de isopropanol saturado de ácida clorídrica gasoso. Obtém-se deste modo 11,4 g de cloridrato de 2-benzilamino-7--me to x j. te t r a 1 i n a ; p.f. 2ó5-2ó7*C (dec.)

a 10/1, à pressão ambiente e

Ao fim de 4 horas, filtra-se

de arn i ι ΐο···7—me tox itetralinap p.f. 214—2 Ιό °Γ;.

Γ: q ι ο r a—se em su s ρεn s 3 o A , 6 d í -ΐ .-1 lí r o rn ι G π l o 4R/1 = wv^v •du to anter ior em SÃ ml de cz a mistura ao refluxo durante duas horas. Evapora-se a seco a. solução obtida, recupera-se com etanol absoluto e evapora-se a seco duas vezes. Obtém—sua deste modo um óleo que é dissolvido em 20 m 1

de isopropanoi a quente. Po p- adição de 3Ã ml de 1 i C D à s o 1 u. c ã o . obtãm-se ó,8 q de bromidra.to de 2- hidroxitetrali na cristalina; P “ f„ 171-173,:;'C. F‘ F! a F! A F" A C- 4 0 I I r! o n a i d r a t o d e R-2-ami η o-7-hidrc :·: i tetral i n a A uma solução de 50 q de uma base em bruto de 2—amino— -7-metoxitetralina em 550 ml de etanol absoluto, obtida a partir do cloridrato correspondente (PREPARAÇÃO I b> por neutra1ização com hidróxido de sódio a 1Ã/., extracção com acetato de etilo e evaporação do solvente, adiciona-se uma solução de 43 g de ácido (+) mandeiico em 550 mi de etanol absoluto. Após uma noite à temperatura ambiente, filtra-se o Drecinitado obtido e cristaliza—se duas vezes no etanol absoluto, rec ambiente

Libtám-se assim 34,: LV 'i

er andu-ss de uma noite à sá i puro d O !u acitío (+) mandélico com a < + > — 2-amino—7—metóx i tetra 1 ina ; p.f. 190— 192 ,:’C . As águas mãe desta primeira cristalização são separadas e z a d a s na PREPARAÇÍÍU I 11 seguinte. Sus pendem --se 34 g do sal assim _ l_ - -J _ LJ Í.J L Jl U LJ em 3ÃÃ ml de ·=< g u a e torna -se b a. =-1 c a a m i stura reacc ι ο Γ; a 1 com hi d róxido de s6 dia N „ P >í t r a i — se a Li a. s e com acetato de e tilo, -vapor a-se a seco e rec LI p0 Γd”S(d Ο Γ9 sí duo com 260 ml de ácido h rom í d rico a 4 8%. ftqus γρ—se a o ref I U. >·: D a m i s t u r a r e a c c lona 1 u U 1 eu i u a três horas, evap ora-se a seco Ξ· O C V ã Li O w r c? c lí per a se o resíduo obtido com 7õ ml de água. A solução básica com hidróxido de amónio concentrado, a q u o s a é arrefecida torn s. d a durante

uma noite e é filtrada, Ubtem—se 17 q ue R-2-amino-/-hidro;-:ite-tralins sob a forma monoidratada: p.f. 143-144°C, CalfaJ^ ' = +85,1° (metanol, c = 0,57,5. 0 cloridrato deste produto tem um poder rotativo que corresponde àquele da literatura (Farmacoloqia. Mo1ecular, 1982, 22, 281-289 > . h‘n P í" H K A L- Q 1 I 1

Monoidrato de S-amino-7-hidroxitetral ma

As éguas mãe do produto da. PREPARAÇÃO II, contendo o sal do ácido ( + ) mandélico da ( - )-2-amino-7-me to;·; i te tra 1 ina , são eva.poi~a.das a seco, suspende—se o resíduo assim obtido em 3ΘΘ ml de água e torna-se a solução básica por meio do hidróxido de sódio N. A base é extraída com acetato de etilo. Sequindo-se o modo operatória descrito na PREPARAÇÃO II e, u.til isando-se como produtos de partida a. base assim obtida, e o ácido ( —) mandélico, obtém-se o sal do ácido (-) mandélico com a (-)-2-amino-7-metoxi-tetralina (p.f . 189—191 ‘-'C) , a. qual, por neutralização e desmeti— lação com HBr produz 17 g de S-2-ammo-7-hidroxιtetralina, sob a forma de monoidrato; p.f, 143-144‘-'C, Cal f a = -86,9* (metanol, c = u,b V.) . 0 cloridrato deste produto tem um poder rotativo que corresponde àquele da. literatura (farmacologia Molecular, 1982, 22, 281-289). .1

PR Er η K A v a Q 2-Benzi 1 amino-7-hidroxi tetra 1 ina

Aquec ao ref 1 u:<o durante Π LJ í~ cl to <| ob agitação, a 11π a, PRuPaRAÇÃO I bromídrico em ácido g de cloridrato de 2-ben z i1amino-7-me to x i te t (a), em 215 ml de uma. solução a 337, de ácido

acético e na pre C.ÇD n u ca de 36 ml de é.C ido bromídri c o a 48% Apôs concentr ação sob P res _ -í , , 4 ,-4 ^ Ci Q ( tl* w Ui 4. U. tJ Cl t} v~ ecupera-se ρ ΟΓ três veze 3 O resíduo com 100 m 1 de e t a η o 1 a b s o 1 u to , s e c a n d o — s e Q mesmo em c a d a uma dela s. Sap ar a—s e o produto as s i m d b t i d o C Cm m 150 ml de acetona, f i1tra- d dr e obtêm—se 25,3 d do bromidra to de 2 -ben zi 1 - a m ι n c 7 — h i rl rr .droxitstralina; p. J sal é dissolvido em 13Θ0 ml de á.gu.a. quente e, após arrefecimento, adiciona—se hidróxido de amónio concentrado. A base é extraída com acstato de etilo, é seca e obtém-se um só-lido que é cristalizado em 250 ml de tolueno. Obtêm-se 14 g da base 1 in a ; p. f . 161-163 '-C . •Den z í i amino- / -hidrox i tetra-

PREP

ISO V

Clorid rato de S-2-henzilamino-7-met o i t e t r a 1 i π a A uma soIuçSd de 44 g da base 2-benzi1amino-7-metoxite-tralina, PREPARAÇÃO I (a), em 14Θ ml de etanol absoluto, adiciona—se uma. solução de 24,5 g de ácido (-) mandélico em 150 cc de etanol absoluto. Após repouso durante uma noite à temperatura ambiente, filtra-se e lava-se. Cristaliza-se duas vezes em 250 ml de etanol absoluto e obtêm-se 333 g do sal puro do ácido (-) mandélico com a ( — ) —2—benz i 1 a/nino—7—metoxi tetra 1 ina ; p.f. 155— — 157 '-'L; CalfaJ "cr - -3161·' (metanol, c = 1%).

As águas mãe desta primeira cristalização são separadas e utilizadas na FREPARAç,Ά0 VII seguinte.

Dissolvem-se 30 q do Q a solução è tornada básica com ex tracção d. a bas-Ξ* cοín ac0la Lo s e c a—s e s o b ce su 1 f ato de sódio . -s e 2O q de U ΙΪ! óleo que é disso! ai assim obtido em 400 ml de água hidróxido de amónio a 32%. Após de stiio, lava—se com agua e 0 solvente é evaporado e obtêm— vida no isopropanol. Adiciona-se

uma solução de isopropanol saturado de ácido clorídrico gasoso e obtém-se um produto que, após filtração, é seco» Obtêm-se 22 q de um produto que é cristalizada duas vezes numa mistura de metanol/águ.a 1/1, obtendo-se o cloridrato de S-2-benzi 1 a.mino-7- 20 —metoxitetralinaq p,f. 287—290‘-'C; [alfa]'",,^ = —031° (metanol, c = 17.) . A configuração absoluta deste composto (3) foi atribuída por eliminação do grupo N—benzilo e por comparação do poder rotativo do produto assim obtido com o da literatura.

P R E P A R A Ç Ά 0 VI

Bromidrato de S-2-henzi lamino-7-hidroxitatral ina

Aquece-se ao refluxo sob agitação durante 3 horas unia solução de 15 g de cloridrato de S-2-benzi1amino—7-metoxitetra-lina em 100 ml de ácido bromídrico a. 487 e 100 ml de ácido bromírfrico a. 337 em ácido acético. A solução assim obtida é evaporada a seco sob pressão reduzida» Recupera-se o produto três vezes com etanol absoluto, evaporando-se de cada?. vez a solução a. seco. Dissolve—se o resíduo oleoso em acetona quente e c r i s t a 1.1 z a. s e » Mpo s f i 11 r a ç a o , 1 -a v s se com acatona e a s e g u u r com éter etílico e seca—se. Obtêm—se 17 g de bromidrato de

Oi-i S-2-benzi 1 amino-7-hidroxi tetra 1 ina q p„ f „ 198-202*0; Cal f a]"'', ,-

•2< O O —201,7"-' (metanol, c = 12).

PREPARAÇÃO VII ϋ loridr a to de R—2 — b e η z i 1 amino —/ — m e t. o x í t ca t r a 1 i π a c para- w cl primeira

A

Den z i. 1 - cristalização do sal da ácida ( s m i η o - 7 - m e t o x .itetralin a (P r e p a r a c ã o Π"·aΓi;_iJ. ílD L.OÍTi <3. suspende-se o resíduo assim obtido em 40Θ ml de água e to rna-se a s α 1 u ç ã o b á s i c a c om hidróxido de amónio a 327. Extrai -se a base com acetato de etilo, 1 ava-se a so1uç Sc i Ο ΓΟ 'iin 1C 3. COfft aqu.a , seca-se sobre sulfato de sódio e evapora—se a S © c O « D i s S D 1 ve—se o resíduo assim obt ido em etanol e adiciona—se-lha ama solução de 12,5 g de (+) mandé- lico em 75 ml de etanol absoluto. Após uma noite à temperatura ambiente, filtra-se o precipitado obtido, lava-se e cristã 1iza-se tr'ê's vezes em etanol absoluto, obtendo—se 24 g do sal de adição do ácido ( + ) mandél ico com a ( + )-2—hen z i lamino—7—meta:·; i tetral ina ; 20 f. 152-154 °C , La. if a]' — +309'·' (metai iu 1 , c 1 % > .

Dissolvem-se 2Θ g do sal assim obtido em 30Θ ml de água e a solução básica é tornada. aquosa com hidróxido de amónio a 327.. Extrai— se a base com acetato de etilo, lava—se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se a seco. 0 resíduo obtido é dissolvido em isopropanol e adiciona--se-lhs isopropanol saturado de ácido clorídrico qasoso, recupe- por rando—se α c i Ο Γ f i1 tração. Q p r vezes numa 'T1 í“. mist - -« .· τ ? raj - - +229, e R-2-benz i1ammo-7—metoxi tetra 1ina ssim obtido é seco e cristalizado metanol/ág ua 1/1; p.f. 278-232°C; /_______ 1 v ϋ i í—* < h í i: ; ! = 1%) brpmidrato de R—2 —benzi lamino —7-hidroχ i tetra 1ina

Dis sol vem-se íb g de c1oridrato da R t o i t e t r a 1 i n a numa mistura. de 10 0 m 1 cf e uma âcido bromidrico em ácido aci C a 1 - s R-2-benzi1amino-7-me- .ico 3 1 00 ,1 Ί1 de ácido brom í d r i c o a é am ιργ 1. d a in refluxo sob agi tacão reduzida durante 3 horas. Após concentração sob pressão concentração sob

A

resíduo é rsLUp e r a d u 3 vezes i_om 0 t·:' <nol absoluta. secandu se de C 3 d 3. V El i 0 resíduo é d i sso 1 v i d o na acetona n eS rr i a t a i > z a ri o , Π produto é recu pe rado por filtração é lavado com a cetona e éter etílico o é seco obtendo-se lb,5 q de bromidrato de R—2—benzil— _ _ Ot-} amino-7-hidroxi tetral ina ; p.f. 1V8-20L':'C, [alfa]*",,,. . ó*5 = +i9d,4- (metanol, r = IX). EXEMPLO 1 C1 oridrato de 2—benz i 1 ami.no—7— ( eto icarboni 1 oen tan—5— i 1 oi ) tetra· 1 i n a

Aquecem-se a 70°C sob azoto corrente, durante 30 minutos, 8 g de base de 2-benzi 1 amino-7-hidro:·; i te trai ina , PREPA-RAçSD IV, e 1,7 g de hidreto de sódio a. 557 em 250 ml de tolueno, A mistura reaccional é deinada arrefecer à temperatura ambiente e adiciona—se gota a gota uma mistura de 10,5 g de 6—bromo— ne:;a-noato de etilo e de 0-,5 g de brometo de tetrabuti 1 amónio em 20Θ ml de tolueno, depois aquela é aquecida, durante 8 horas ao reflu; \ 0 0 *— arrefecida , adicionam—se- -1 he 100 ml de água e separa- — se a “p cq cz. ço orgânica. Lava-se com uma solução de hidró.;;ido de sódio 3N, seca—se e concentra-se. 0 produto assim obtido é dissolvido em isopropa.nol e, depois de se ter adicionado uma solução de isopropanol saturado de ácido clorídrico gasoso, obtém—se 8,9 q de cloriorato de 2—benzilaraino—7-(etonicarboni1nen-

“•Si I vJ -i 1 o;;i ) tetra 1 ina ; p.f. 140-142 '"'C .

EXEMPLO

Cloridrato de 2—amino-/-íet~rl~arboni1pentan-b-iIdkí > tetralin*

Submete—se uma solução de d, 9 g de cloridrata d. 2-ben z i 1 amino-7- ( et o:·: ic ar boni 1 pen tan-5-i 1 o:; .i. ) tetra 1 ina „

EXEMPLO

1 , em 1 ZiQ m 1 de etanol a 957 , a h idrogenaçáo à pressa o atmosf £ ri C 9. S -~l tSfHpS* ratura, de 60 °C, u t i 1 i zando—se como cataii zador Iq de paládio SObr e c a r v a o a 1Ô7. Após 3 horas, fil tra-se, concen t ra — -se o filtrado a. seco e recupera-se o resíduo 2 vezes com 100 ml de etanol absoluto, secando-se de cada vez. Separa-se o produto obtido em 100 ml de acetona, filtra—se e cristaliza-se em 50 ml de isopropanol . Qbfã'm—se 5,5 q de cloridrato de 2-amino—7— (eto-xicarbon i 1 pen tan-5—i loxi > tetral ina ; p . f . 114-117 ’-‘C . EXEMPLO 5

Cloridrato de 2— benzi 1 amino—7— (etoxice.rboni 1 orooan—3—i 1 oxi ) tetra— 1 ina

Aquece-se a 70°C sob azoto corrente, durante 30 minutas, 15 g de base de 2-benzilamino-7-hidroxitetralina, PREPARAçSG IV, e 2,8 q de hidreto de sódio a 957. emi 400 ml de tolueno. ιΟ- Çj0 got ã J3 ‘3 o ta X te mpe ra tura ambi en t e 9,2 ml d 0 4- bromo ι d (9 et i 1 O 0iT} 2 m 1 d e t o 1 LI eno e 0 ,5 de b ir om e t o de :i I a íTi a aio , d 0Π o I. s aq ;ue ce- a mi stur a r e accional d U r a n te 3 90 °c, ar r ef ec e e O ext ra i-se duas ve Ξ es com 1 00 m 1 de 1 i c o« L a va —s 0 a f a .50 □ r- qa· n i c a com uma mistura d 0 h id ró- xido de sódio <3, 1 N e água e seca—se. 0 produto assim obtido é dissolvido em loo ml de isopropanol e, depois de se ter adicionado carvão, filtra—se. A solução é tornada ácida com isopropanol saturado de ácido clorídrica gasoso e obtâm—se 14 g de cloridrato de 2—ben z i 1 amino—7— (eto:·:icar boni 1 propan—3— i loxi ) tetral ina; p . f . 175-177 °C. 9 -

EXEMPLO 4

Ciar id rato de 2—amino— 7— (gfcgkícarhoni i Pron,?n- 5-i 1 q;·; i } tet ra 1 i n a

Uma solução de 14 g de uluridrato de 2—benzilamina—7~ -(etoxicarbonil propan-3 -i loxi ) tetral ina., EXEMPLO 3, em 250 ml de etanol e ly ml de água, è sumetida a hidroqenacão à pressão ambiente e à temperatura de òO*C, uti 1 izando-se como catalizador 2 g de paládio sobre carvão a 1Θ7.. Ao fim de 5 horas, o filtrado é evaporado a seco e recupera—se o resíduo várias vezes com etanol absoluto, secando—se em cada uma delas. 0 produto obtido é separado em acetona, é filtrado e é cristalizado em isopropa-nol . Qbtem-se 8,8 g de cloridrato de 2-amino-7-(eto;;icarbonilpro-pan-3-i lo:-;i > tetral ina; p.f. 134-136‘-C . EXEMPLO 5 C1 or id rato de 2—ben z 11 a.m ino—7— (etox icarbon i1 bu tan—4—i lo;:i) tetra— 1 ina

Deixa-se sob agitacã.o durante 30 minutos 3. temperatura ambiente sob corrente de azoto, uma solução de 10 g de base de 2-benz i 1 amino-7-hidro:;i tetra 1 ina , PREPARAÇÃO e 1 s & 9 hidreto de sódio a 807. em 140 ml de d imeti 1 sul fox ido. Adicionam-— se á mistura reaccional assim obtida 10?^-' 9 de 5—bromovalerato de etilo e uma quantidade catalítica de lodeto de potássio. A mistura á deixada sob apitacão è. temperatura ambiente durante 17 horas, adicionam-se-lhe 400 ml de uma mistura de âgua/gelo e extrai-se com acetato de etilo. A fase orqanica. é lavada com uma pyiiiua lQiti aqua . Leva s-e concentra—se sob vácuo, adiciona-se-1 ha isoprapa-o. Após cristalização em solução de hidróxido de sódio 2N e em sobre su1 fato de sódio, f i1tra-se, dissolve-se o resíduo no isopropanai e nol saturado de ácido clorídrico gaso· - 30

100 ml de isopropanol , obtêm-se 10,7 g de cloridrato dc-? 2-benzil-amino-7-( etoxicarboni 1 butan-4-i loxi ) tetra 1 ina ; p.f. 154-156 °C . EXEMPLO b

Cloridrato de ·“ 3 ΓΠ i Γ”I O ~ “7 / _ j_ / ·. tí L Uma solução de 1D -(etoxicarboni 1butan-4 — i lo:í etanol a 957, e 25 m 1 de pTS rr> to cí. Cl ciíTi b í w i ! te e è tSiTipi cahalizador 1, 2 q de oa1ád. ( etcxicarbani 1 butan-4-i 1 o:<i ) tetra. 1 ina 0 5, em 250 ml de . a hidrogena r 3.Q à utilizando-se C: orno 1071 - Ao fim de ó co e recupera “3h o égua., é submetid; temperatura. de 6õ':’C, a.lá.dio sobre carvão a. horas, filtra-se, concentra-se o filtrado a sí resíduo várias vezes com et.anol absoluto, secando-se de cada vez. □ produto obtido é separado em éter etílico e filtra-se. Após cristalizaçSn em isopropanol, obtêm—se 8 q de cloridrato de 2-amino-7- ( eto:; i: ar boni 1 butan-4-i 1 oxi ) tetra 1 ina ; p.f. 13Í-133-C . EXEMPLO 7 -Benzi lamino- -ca.ro o;; i propcii r o a 1 a t o de 2—ben z i lamino—7—( 2—eto>: ic ar bon iloropan—2 — i 1 o ; i ) t e t r a 1 i π a

Deixa-se sob agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente uma solução de 19 q de base de 2—benzi lamino—7—hidroxi — tetralina, PREPARAÇÃO IV, e de 26,6 g de 1,1,1-tric1oro-2-meti1-—2—propanol em 500 ml de acetona. Deoois de se ter levado a :emperatura da a reaccicnal até 15°C, adicionam-: lh 0,9 g de hidróxido de potássio e temperatura ambiente durante : mesma é dei x a da sob a q i t a ç ã o à adições horas, A? á S --1 o (10,9 Q + 10,9 q ÍZ o à. tempe r a t Li r 3, e.jTf b i sob pressão red u z .1 d a h a d i c .1 o n a. m - s e -1 h e reaccional ml é deixada sob aqxtação è temperatura ambiente durante uma noite. Esta é concentrade

de uma mistura de áoua/gelo, é lavada com éter etílico, ad.ici.ona- e tornada dCIiJd ior adição de ácido ae clorídrico até ao pH 5—6. Recuperam—se por filtração 14 g 2-benzilaiTiino-7- C2-carb0xipropan-2-iio:<i ) tetral ina. 0 produto assim obtido mais 3,6 ml de cloreto de tionilo em lõõ ml de stanol absoluto é aquecido ao refluxo durante 4 horas. Após concentração sob pressão reduzida, adiciona—se uma mistura de ag ua./ ge 1 lj a a t-oluçãu é torí í aga deo x _ a. por adiçao d <?. m o n i ct c o -

Extrai—se por meio de acetato de etilo, seca—se, filtra-se e evapora—se a seco. A base assim obtida é dissolvida na acetona e é lhe adicionada, o ácido oxál ico. Após cristalização do precipitado em ISO ml de et anel a 95%, o btsm—se 11,3 q de oxalato de Ξ-benz i 1 amino-7- ( 2-etoxicarboni 1 propan-2-i 1 o;: i > tetra1ina; p . f . 174— 176 ’;'C .

Uma amostra de 2-ben z i 1 afflino-7- ( 2-carbo:·; i propan-2- — i 1 o;; i ) te tra 1 ina , obtida da forma descrita an ter iormen te , é lavada com água5 é separada em acetona e é seca; p„ f, 240-242*C.

Por hidrogenação do referido composto de acordo com o processo do Exemplo 2, obtém—se o produto correspondente desprotegido, a 2-amino-7-( 2-carbo;; iprapan-2-i loxx) tetral ina. IXEMPLD 8

Oxalatc de x-am.mo—/ .icarbc •IÍDaIÍ o

Uma solução de 9,1 q da base 2—benzi lamino—7—(2—etoxx — carboni 1 propan-2-ι loxi ) tetral ina ,, EXEMPLO 7, em 100 ml de etanol a 95/1 e de 4 ml de ácido clorídrico, é submetida a hidroqenação à pressão ambiente e â temperatura de ó0°C, utilizando-se como cataiizador 1 g de paládio sobre carvão a 10%. Após 4 noras, f.iltra-se, concentra-se sob pressão reduzida e recupera-se

Λ

πd o—se d e c a d a v s z . Após e xtracção com -se e evapora-se a reSiCIUO Váris.e VSZtíb COm tdílUi 3. 'O — LJ 1 Li te , 5 s h " u. t i 1 i z a.n d o—se uma. dissolve-se o produto 1ico. Após cri s talide oxalato de 2—amino— ; p.f. 14y-142C'C. íj resíduo ú dissolvido no amoníaco diluído éter etí1ico, separa-se, desidrata-se, fi1 seco. Pu.rif ica—se por croma toqrafia 1 ’ f 1 a mistura de cloreto de metilo/etanol 3/2 e assim obtido em acetona contendo ácido o;<á sação em 10 ml de acetona, obtém-se 0,òò q —7— ( 2-etox icarboni 1 propan—2— i loxi ) tetral ina

EXEMPLO 0x a. 1 a to de 5— ben z i 1 amino—7— ( 2—e to κ i c a r bon i 1 prooan-2-i 1 o x i ) te tra 1 ina 0 composto indicado em epígrafe foi obtido seguindo praticamente o mesma processa da Exempla 7, mas partindo-se base S-2-benzi1amino-7—hidroxitetra 1ina (preparada a partir bromidrata correspondente descrito na Preparação VII, por dis· luçSo deste produto em égua, adição de uma solução concentrada hidróxido de amónio para tornar a solução básica, extracção 50 da do de da base livre ?í) Calfaj , , com acetato de etilo = ... (metanol, c = 12) evaporac do solvente). EXEMPLO lã 1 propa;

Lixa la to_de R-2- ben z i 1 am i η o traiina U Cuiiíj.Obl O indicado am epígrafe foi O b t ido p r a t i c a m e n t e o m e s m o processo do F xerap1 o ~7 • * mas n a b·.ase R-2-bensi lamino- 7-hidroKitet í~ Ά Ima í para H Jt bromidrato correspondente descrito na Preparação dissolução deste produto em água, adição seguindo-se tindo—se da partir do VIII, por 501uç ão U (Tl &

Luni.a i trada de hidróxido de amónio par a tornar a S u 1 U K.J. ã O b lá sil.ã . ex trac çao da base livre com acetato de etilo e e v a. p o r a. c 3 o d o so1ven te) . 2õ [alfa! „ . ímetanol •_>uJ — 5 c = 17.) . tra-

Cloridrato de M- [7- ( stoxicar bon.i 1 butan-4-i I ox i > -1 ,2,5,4 id ronaft~2~i13~2~hidrox i-2-(3-cIorofeni1)etanamina

Aquece-ss a té 80 °C sob agitação, em azoto corrente 11 horas, u.ma sd1ução de 5 q da base 2-amino~7- ( e t x i. c a r an-4-ilo;·:i ) ts t r a. 11 n a (obti da por disscu u ç a o d D se1 d tirante bon i 1 bur c I oridr< 501uçSo básica, ato descrito no Exemplo 6 em água, por adição de uma concentrada de hidróxido de amónio até se obter um Ph extracção da base livre com acetato de etilo e evaporação s

Oxalato de •j z ciííi 1 i iD / \ S* uO Ϊ ;ic arbcni1 oro D cí Π •2-i 1 cx i ) tetralina 0 composto indicado em epígrafe foi obtido seguindo-se o proces SO d O E ;< O íTi p 1 O G . ΓΠ tâ '3 partindo-se do C D(Tí pOS f O obtido no Exemplo 9. Γ r 1 L. Ct J. i w. _/ -r- t r- , \ i ^) ,_J ·-- , , u (metanol, c = 1 7„) . EXEMPLO 12 Gxa. lato de R-2-amino-7-(2-sto: dcarboni 1 prooan- 2-iloxi ) t e t r a 1ina 0 composto indicado em epígrafe 'f Q 1 obtido seguindo-se n prnrpc. «=.n do Exemplo B, mas pa.rtindo-se do composto obtido no Exemelo 10 - r 20 L a 1 τ a 3 óío5 .. . . , í m e t a. η o 1 , c = 1 V ) EXEMPLO 13

do solvente orqãnico) , em 15 ml de dimetilsulfóxido anidra e 4 q ue e árido d H pc ;u.5o an uma noite temperatura ambiente, a mistura reaccional é deitada numa. mistura. d s á li li a / gelo , ê r a í d a c d m a c e a =3 -f* ϋ -l· ΓΊl rf s e é seca. com sulfato de sódio. Apó· 1 ctV3«_j c*. C Os.» ctQU5. fi1trac3o, e v ap o ra-se a o resíduo assim obtido iter í 1 icc solução é tornada, ácida com isopropanol saturado de ácido clorídrico. Filtra-se e seca-se. Cristaliza-se duas vezes em 40 ml de isopropanol e obtêm—se 3,9 q de c loridrato de N— C7— (etoxicar— bon i 1 butan-4-i 1 o;·: i > -1 ,2,3,4-te trai d ronat t-2-i 1 3 -2-hi d rox i-2— í 3-—c lorofen i 1 > etanamina ; p. f . 127-1 30 ’:'C . EXEMPLO 14

Clor id rato de N— C 7— ( eto·; icarbon i 1 pen ts.n—5—i 1 oxi ) - 1,2,5,4-tetra-idronaf t-2-il1-2-bidrori-2-(3—c1orofeni1?etanamina base

Agita-se a 2300 durante 20 minutos uma solução de 4,2 q de 2-amino-7- í etoxicarbon i 1 pen tan-5 -i ia>; i ) tetra 1 ina , obtida por neutrali zacão do seu cloridrato descrito no Exemplo 2 e de 2,4 q de trimeii Isi 1 ilacetamida em 1€> ml de dimetilsulfóxido anidro e adieíonam—se—1he 3,6 q de óxido de 3—c1orostireno. Aquece—se a mistura reaccional a 80°C durante 9 horas e depois esta é deitada em 100 ml de água contendo 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Adicionam—se 50 ml de acetato de etila e aqita— mistura durante uma hora. jeparam-se as duas fases: lava—-=e a fase aquosa com acetato de etila <2 r 50 ml ) e adicionam—se os líquidos de lavagem à fase orgânica. Lava—se esta solução orgânica com água, com uma solução diluída de hidróxido de amónio e com água novamente, e a mesma é seca e é evaporada a seco. 0 resíduo é putrificado por c roroa tog raf ia flash uti 1 izando-—se acetato de etilo. 0 resíduo obtido por evaporação a seco das fracçSes reunidas é dissolvida em 1&& ml de éter isoprepílica e ad £ i ona -se- -lhe o i sop ru pan □ 1 tur q a 50 s Q . 0 prod u to o1eoso que £0 re põ u so e é rec upera do ptJ r f il t A Cão c r is t ali z adc j em 20 ml de isop íropa .η o in d í c ado em epíg rafe; P- f. 1Θ 9-11 ·"? o c. de âC idu clorídrico solidificado em Este produto é 2 q do cooposto EXEMPLO 15

Cloridrato de N— [ 7- ( e toxi c ar boni 1 propan-3-i 1 o;; i ) -1,2,3 4-tetra-idronaft-2-i13-2~hidroxi~2-(3-c1orofsni1>etanamina s 25 C durante de 5,3 g de _ obtida por neu azoto uma mistura de 5,3 q de 2-amino-7-( etoxicarboni 1 propa.n-3- alizaçKo do seu cloridrato descrito no E>;emplo 4, e de 2,75 g de N-trimeti1 si 1ilacetamida em 10 ml de dimetilsulfóxido anidro. Adicionam-se 3 g de óxido de 3—c 1 orostireno e aquece—se a mistura reaccional até 60'-C durante 7 horas. Após repouso durante uma noite à temperatura ambiente, a mistura reaccional é deitada em água e é extraída com acetato de atilo. Lava—se bem a fase orgânica com água, seca-se e evapora—se a seco. Dissolve—se o rsíduci em isapropanoi e adiciona-se isopropanol saturado de ácido clorídrico gasoso. G precipitado é recuperado por filtração e é cristalizado em 80 ml de em epígrafe isupropano1, obtendo—se p.f. 156-158':'C. g do composto indicad;

EXLnrLU L1 (j t~ i d rato d e N— C 7’— (2'—e to x :i. c a r bon i 1 d ro oan — 2— i 1 o .-:,1 ) — 1,2,3,4-tetr^-idronaf t-2-i 1 ]-2-hidro>: i-2- < 3-c lorofeni 1 > etanamina

Agita—se à temperatura ambiente sob Lima corrente de azoto e em condições anidras durante 20 minutos uma mistura de

3,2 g de base de 2-amino-7~(e tox icarbon i I prapan-2—i I o:·: i ) tetra-lina, obtida por neutralização do seu osalato descrito no Exemplo 8, e de 2,5 g de N—trimeti1 si Ii1acetamida em 1Θ ml de dimetilsul-fóxido anidro e adicionasse··· 1 he 2,8 q de óxido de 3—c 1 orostireno, A mistura reaccional é aquecida até 80‘:’C durante 8 horas e, após repouso durante uma. noite è. temperatura ambiente, adiciona-se-lhe 1,0 g de óxido de 3-c 1 orostireno, aquece—se até 80':'C durante 5 horas e deita-se a mistura reaccional em 150 ml de uma mistura de é.gua/gelo. Adicionam—se alguns mililitros de ácido clorídrico concentrado e 100 ml de acetato de etilo e a.qita—se a mistura assim obtida à temperatura ambiente durante 1 hora. Separam—se as duas fases, lava—se a fase aquosa, duas vezes com 50 ml de acetato de etilo de cada vez e adicionam—se estas duas porções de acetato de etilo de lavagem à fase orgânica separada. A fase orgânica é lavada com água, com uma solução diluída de hidróxido de amónio e em seguida, com áqua, seca—se e evapora—se a seco, obtendo-se de ρroduta a 1eosa.

Iste produto é purificado por croma tograf ia. flash u.tilizando-se acetato de etilo e o produ i-o puri f içado a. ssiir obtido é transformado no seu c 1 ori d rato por dissolução do mesmo em éter isoproeílico e tornando ácida a solução por adição de isopropanol saturada de ácida clorídrica gasoso. Após repouso, o precip<itado formado é recuperado por filtração e é cristalizada duas vezes em isopropanol, obtendo—se 1 g do composto indicado em epígrafe; p.f. 142-144°C. L-1 uí idrato de__N — L ( 2S > — 7- 2'—eto ·,< içar bon i 1 prooan — 2—i loxi ) — 1,2,3,4- -tetraidronaft-2-il ]-( 2R )-2-hidroxi-2-' 3-c 1 orofeni 1 ietanamina

!_ OiD O U compusto indicadu em epígrafe foi preparado de acordo processa do Exemplo 16, mas partindo—se do óxido de do

(R)— 3—o 1 uruiti re< n_í e da base S-2-amii 10-7- (2-etu>: iu ar boni 1 prope.n--2-i loxi ) tetra.l ina , obtida por neutralisação do oxalato corres-ito no Exemplo 11. « . . (metanol , c = 17Í) . 6··..·7 puriden te da O (Vi [alfa] . j* õ O' EXEMPLO 13

Cloridrato de N-1 ( 2R ) -7- ( 2~etoxicarboni 1 propan-2-i loxi ) -1,2,3,4-—tetraidronaf t-2-i 1 D-(2R) -2-hidroxi.-2- C 3-c 1 orof eni 1 ) etanamina O composto indicado em epígrafe foi preparado de acordo com α processo do Exemplo 16, mas partindo-se do óxido de <R)-3- —c lorostireno e da base R—2-amino—7-(2-eto:<icarbon i 1 propan-2-i 1- oxi)tetra 1ina, obtida por neutralização do oxalato correspondeu te descrito no Exemplo 12. 0(.·}

Taifa]—L o65 - ... (metanol, c = 17.). pelo ensaio acordo com

Os compostos dos Exemplos 13 a 16 avaliados do cólon isolado de ratazana, o qual foi realizado de o método descrito no pedido oe patente EP-A-255415.

Estes produtos mostraram uma actividade, em termos de ICe-0 , superior à do oxalato de N—C7-(etoxicarboni1metoxi)- -1,2,3,4-tetraidronaf t-2-i. 1 3-2-hidro:-ci-2- (3-c 1 orof en i 1 ) etanamina descrita na Exemplo 11 de EP 211721

Claims (2)

1. c a r b ial

   O-Alk-CGOR I

   pode ser eliminado por hidrogenação catalítica ou por hidrólise ácida suave, Alk representa um grupo alquileno de 3 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada e R é hidrogénio ou um grupo alquila de 1 a 4 átomos de carbono, ou de um dos seus sais, caracterizado por: (A) se submeter uma. 2-amino-7-hidrc:<itetral ina N-prDteqida de fórmula (II) R' -NH

   OH (II) na qual R'' é um grupo protestar da grupo amino que pode ser eliminado por hidrogenação catalítica ou. por hidrólise ácida carb um composta de fórmula (II Ia) íII Ia) Ha1—A 1q x —UUUR 9 - e~ r

   na qual R é tal como definido anterior mente, Hal representa um átomo de cloro, br orno ou iodo s Alk represen ta um grupo R2 R4 R6 R'2 R’4 R'6 R'8 I 1 I t I 1 I fru s -CH- , -C—Ç—C- , -C-Ç-C-Ç- , ou -(CH^- I | T I I I I I , RI R3 R5 R7 R'3 R'5 R’7 R’9 em que: R1 é etilo, propilo ou. butilo; F:.-, a R são todos hidrogénios ou um dos radicais de F:,_, a R7 ê um grupo meti lo ou etilo s os outros são hidro— génios, ou dois dos radicais de R0 a R7 sSd grupos meti lo e os outros são hidrogénios; R.-,' a R ' são todos hidrogénios ou um dos radicais de R7' a R?' é um grupo metilo e os outros são hidrogénios ; na presença de um agente de condensação básico; ou com um composto de fórmula. ( 111 b) RIO Cl C—C— J I RI 1 OH {Illb) na qual F:^ft representa metilo ou etilo, F; n | é metilo, etilo ou, quando presença de uma base forte, reacção d o composto assim ob ti d c a.lca.no 1 C^-C^ convenientemente > ou com um com;posto de fórmula. ( e R10 é metilo nn propilo. em S 0 Q U ida even tua .1 mente pela C O (Ti c 1 o r '0 to de tion i 1 o num scol h i d o ; I Ic )

   4Θ (IIIc) R12 I C=C-COOR I RI 3 π a q u. a 1 R

   ou um de R eventual me h i d ró ;·; i d α ώ 12 _ χ. i I de tal como definido anteriormen hidrogénio e o outra é metilo, e R1τ s metilo e o outro é e na presença de quantidades amóni o q uatern á rio; te e em que etilo ou pr metilo ou catai í ticas- um de □pilo, etilo, de um para se obter uma 2-amino—7—hidroxitetralina M-proteqida de fórmula (IV) R'-

   (IV) r. sao Diío definidos ínterioriTierr (5' > eventualmente se eliminar o qru.po N-protector por hidrogena-çao catalítica ou por hidrólise ácida suave e, depois de se ter saponi f içada eventualmente o (grupo carbalco;<i inferior em carboxi, se isolar o composto de fórmula (I) sob a forma de uma base livre ou de um sal, e se transformar eventual— men te n u ;iTi dos seus =ais. 2 a — ΡΓΠΓρςςπ de acordo coni a reivindi l__ -“i .¾ Q 1_ ^ rí > £} (_ 1* — rizado por D grupo M-pro tecto r R ser escolhido entre os grupos entre os grupas tert—butoxicarboni1 o e benci1Dxicarboni1 o, benzi lo, benzidrilo e trit por um qrupo metóxi sobre um núcleo feni1o. *

   i 3* -· Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- *»'’V r rizado por se preparar um compos-' (a) um grupo R2 RA I 1 R6 1 CH- , l · 1 "í'l" 1 -Ο I RI R3 R5 h em ]ue Alk representa r'2 R'4 R'6 R'8 ou -(υΗ0),_- | I I I C-C-Ç-Ç- . I I 1 ' . R'3 R'5 R'7 R 9 em que é etilo, propilo ou butilo; R0 a Ry são todos hidrogénios, ou um dos radicais a R7 é um grupo meti lo ou etilo e os outros são hidrogénios ou dois radicais R„, a R-, são grupos meti la e os outros são hidrogénios ; R,-,' a Rn' são todos hidroqénios ou um dos radicais R ' a R ' ^7 " 2 9 é um grupo meti lo e os outros são hidrogénios; R. ív (b) um grupo -C- em que; 1 1 R^ft é meti lo ou etilo, e Rjj é meti lo,, etilo ou, quando R1 é meti lo, propilo; R12 I i (c) um grupo -CH-CH-

   em que um de R^,-, e R ,_ é um átoro o de hidrogénio e o outro é met iIo, e t i1o ou pro pilo, ou um -j_ t_È tZ* R, e H. é 1 2 1 ú meti lo e o outro é me t i1 o ou ilo. 4s — ρrocess o d e acordo com a r eivindicação 3, carac te o por se preparar um c o m ρ o s t o e m que A1k represen ta um grupo RIO I Ο Ι RI 1 na. qual a são tal como definidos na reivindicação 2.
2. 52 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por se preparar um composto que é escolhido entre 2-amino-- /— ( e to:·: 1. c arbon 11 pr opan-3— i io;;i)tetralina, 2—amino—7— ( eto”icarbo-ni1butan-4-iloxi> tetra 1 ina, 2-amino-7-(etoxicarboni1pen tan-5-i1a- : :i. > te tra 1 ina . -amino- 3ni 1 propan-2-i lox i > tetra 1 iru e os seus sais. òâ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se preparar um carboxialqui 1-éter de uma 2-amino-7-h.i-droxitetra1ina N-protegida de fórmula (IV) R'-NH 0-Alk-COOR O (IV) ou. na qu.a.i R, Alk e R' são tal como definidos na reivindicação um dos seu.s sais. 7a - processo de acordo com a reivindicação ò, caracte-rizado por se preparar um composto em que R" é tal como definido na reivindicação 5. ga — Processo de acordo com a reivindicação 7, caracte-rizado por se preparar um composto que é escolhido entre 2-ben-s i 1 a mi no—7— ( eto;<icarbon i 1 propan-3-i 1 ox i ) tetral ina , 2-ben z i 1 amino--7- ( e to;·: icarbon i 1 bu tan-4-i lox i ) te tra 1 ina , 2-ben z i 1 amino-7- ( etox 2 -c arbon i 1 pen tan-5-i 1 oxi ) te tra 1 ina., 2-ben z i 1 amino-7- ( 2-etoxicarbo— n i 1 propan-2-i. 1 ox i ) tetra 1 ina , e os seus sais. ?õ - Processo de acordo com com qualquer uma das reivindicações 1 a. 3, caracterizado por se preparar uma fenileta-no 1 aminotetra. 1 ina de fórmula (XII)

   tri fluorome- (XII) na qual X repre tilo, R representa hidroqénio ou um qrupo alquilo C,-C,. e Alk é ~ I -4- c ‘v m u d e ΐ in i d o e m q u a. 1 q u. 0 r u m -a d a s r e i. v x n d i. c a ç d e s 1 a. 3 , e os seus sa.is farma.ceutica.mente acei ta.veis. 10â - Proce; notetralina de acordo fazer reagir um compoí para a preparação de uma feniletanolami-a reivindicação 9, caractericado oor se de fórmula (I) 0-Alk-CGOR

   na qu.al A1 k reqree11 ta um grupo alqui lenu de 3a 5 á tornos de c a rbon o de ' cadeia linear ou i ramificada e R representa. hidrogén io ou um gr 'LlpO alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, com um epó ;·; x d o de estirenc t de fórmula (XIII)

   (XIII) na qu.al X é tal como definido na reivindicação 9, por se fazer reagir com um derivado funcional de um ácido mandélico de fórmula (XIV)

   (XIV) ua qual X é tal como definido anteriormente, e por se reduzir o grupo carbonilo amídico do intermediário de mande 1amida assim 45 t Vi. . · ·*

   R sSo tal como definidos anteriormente, nu.m na. qual X, Alk grupo mst.i leno, e eventualmente por se transformar o produto de fórmula (XII) assim obtido num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 1 lâ — frocesso de acordo com a reivindicação 9, ca.rac — terizado por se preparar um composto em que Alk representa um grupo R2 R4 R6 -ÇH- , 4_c_c-L i 1 1 R1 R3 R5 R7 R 2 R 4 R ' 6 R ' 8 ‘ I I I -C C ( I -C- R ' 3 R ' 5 R 1 7 R ' 9 RIO -CCH ,) - ou -C- " b I RI 1 em que Ri é e t i 1 o, ρ r o p i 1 o o u b u. tilo; a R s a o / todos hidrogénios, ou um dos radicais a R-, é um Π Γ U. po me tilo ou etilo e os outros sSo hidrogénios ou dois radi— cai -· a R-, C / são grupos meti lo e cs outras sãa hidrogénios; Rc ' a Γι > _ r.? sa o todos hidrogénios ou um d o s radicais R.-,' a RQ' é um gru po mstilo e os outros sSo hidrog énios;; Rl* é meti 1o ou etilo, e R, , 1 1 meti 1 o , etilo ou, q u. a n d o R ^ é metilc, propilo. 12S- — Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar um composto em que Alk representa 46

   10 um grupo -C— R em que R... e R' são tal como definidos na reivindicação 11 10 11 13§ - Processo de acordo com a reivindicação 9, cara-cterizado por se preparar o composto N-C7-( atoxocarboni 1 bu.tan-4- c1orofeni1) -i lo:;i ) -1,2,3,4-tet raidronaf t-2-i 1 3-2-hidro>:i-2- (3—c 11 etanamina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis 14ê - Processo de acordo com a reivindicação 9, cara-cterizado por se preparar o composto N-C7-(etoxocarboni1propan-3--i 1 o;·: i ) -1 ,2,3,4-tetraidronaf t-2-i 1 3-2-hidro:;i~2- (3—c lorofeni 1 ) -etanamina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 15§ - Processo de acordo com a. reivindicação 9, cara— ctericado por se preparar o composto N—[7—(etoxacarbani1pentan—5— ~i Iokí )-1,2,3,4- tet raidronaf t-2-i 1 D- 2-h id ro :< i-2- (3-c lorofen i 1 )-etanamina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 161· — Processo de acordo com a reivindicação 9, cara— cterizado por se preparar o composto N— Ϊ7— (2—etoxocarboni. 1 propan— —2—-i lo:·: ι ) — 1,2,3,4-tetraidrcnaf t—2-i 1 3—2—hidro:<i—2— (3—c lorofsni 1 ) — etanamina e os seus sais tarmaceuticaíTiente aceitáveis.

   o preparação de uma composição farniacã'utica para tratamento de doenças gastrointestinal -4/- uaraLterizado pur se empregar um composta obtido de acordo com reivindicação 9 como principio activo. Lisboa, 12 de evsreiro de 19V0

   J . F 2 Γ. 2 I IRA DA CRUZ Açcnt; CSaiá d;: o Ip.sactriil KUA VICTCR ccres, < 10 -A, 1/ 12G0 LISBOA