PT90339B - Processo para a preparacao de benzodiazepinas, uteis em terapia, e de intermediarios para esse fim - Google Patents
Processo para a preparacao de benzodiazepinas, uteis em terapia, e de intermediarios para esse fim Download PDFInfo
- Publication number
- PT90339B PT90339B PT90339A PT9033989A PT90339B PT 90339 B PT90339 B PT 90339B PT 90339 A PT90339 A PT 90339A PT 9033989 A PT9033989 A PT 9033989A PT 90339 B PT90339 B PT 90339B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- group
- ppm
- proton
- protons
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 90 339
JOUVEINAL S.A., francesa, com sede em Tour Maine Montparnasse, 33 Avenue du Maine, 75755 Paris.
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE BENZODIAZEPINAS, ÚTEIS EM TERAPIA, E DE INTERMEDIÁRIOS PARA ESSE FIM .
Alain Pierre Calvet, Jean-Louis Junien,Yves Robert Pascal, Xavier Bernard Pascaud e Fran çois Joseph Roman.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. França, em 25 de Abril de 1988, sob o ns. 88 05443.
INPI MOO 113 RF 1C732 o
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo um processo
O presente invento diz respeito a para a preparação de composto de fórmula (I):
JOUVEINAL STA.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BENZODIAZEPINAS, UTEIS EM TERAPIA, E DE INTERMEDIÁRIOS PARA ESSE FIM
-2em que e R2 são H ou halogénio; Ar é indolilo, fenilo, na tilo, indolilo, monosubstituido com halogénio ou metoxi ou fenilo mono-, di-, ou trissubstituido com halogénio, metoxi, ou trifluorometilo; e n é 2 ou 3; ou de seus isómeros ópti cos .
Estes compostos são uteis em tera pia, por exemplo, para combater perturbações gastrointesti nais e do pâncreas.
processo para a preparação dos referidos compostos consiste, por exemplo, em se condensar um composto de fórmula (V)
com um composto de fórmula Ar-CO-X, em que X é, por exemplo, halogénio ou azido.
presente invento diz respeito a benzodiazepinas, a um processo e a intermediários para a sua preparação e à sua aplicação em terapia.
A colecistoquinina, abreviada em seguida por CCK, é péptido contendo trinta e três amino ácidos na forma originalmente isolada. Todavia, as formas activas contendo trinta e nove, doze e oito ácidos amino circulam no corpo. A forma contendo os oito amino ácidos da extremidade terminal do carboxi do péptido é a menor actividade de exposição da combinação do amino ácido. É designada a seguir pelas abreviaturas CCK-8, CCK-8 SO^ ou CCK-8 sulfatado; as duas últimas abreviaturas significam que o grupo de fenol da tirosina na posição 27 da colecistoquinina é esterificado por um grupo de -SO^H, tal como é o caso na forma natural.
As benzodiazepinas, as quais são antagonistas da colecistoquinina, que se ligam especificamente a receptores para este péptido, pelo que possibilita que o seu emprego seja considerado no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, do estomago, do intestino, do pâncreas ou da vesícula biliar, e de outros distúrbios dependentes da CCK, já foram descritas na Patente Europeia 0167919. Entre o vasto número de benzodiazepinas incluídas na Patente Europeia 167.919, a (+/-)-N-(2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-3-(lH)-ben zodiazepin-1,4-il)-2-(lH)-indolecarboxamida, posteriormente designados por compostos Ha, foi a escolhida pelo concessionário da patente com vista a ser desenvolvida à escala industrial (Pharma Project, 12 de Janeiro de 1987).
Na realidade, as benzodiazepinas foram agora descritas e descobertas, as quais enquanto exibem actividades substancialmente iguais àquelas dos compostos mais activos da Patente Europeia anteriormente mencionada, e, em particular, àquelas do composto (IIA), são dicididamente menos tóxicas, pelo que o seu índice terapêutico é melhor.
Além disso, a proporção da concentração inibidora de 50% (IC^q)
para os receptores CCK do cérebro da cobaia para o ΙΟ,-θ para os receptores do pâncreas da ratazana favorece uma actividade periférica, pelo que aumenta a esperança de melhor selectividade no tratamento de situações dependentes do controlo periférico, e por sua vez de produtos medicinais possuindo poucos efeitos secundários, se houver alguns.
A matéria do invento é, consequentemente, as benzodiazepinas de fórmula (I):
c-flr
I I 0 na qual R^ é H ou fenilo, naf tilo, ou por um metoxi um halogeno, por lo, ené2ou3;
halogeno, R2 é H ou halogeno, Ar é indolilo, indolilo monossubstituído por um halogeno ou fenilo mono-, di- ou trissubstituído por um metoxi ou por um grupo de trifluorometie os seus isómeros ópticos.
Entre estas novas benzodiazepinas, aquelas, em que está na posição para em relação ao átomo de azoto comum ao anel de diazepina e ao outro heterociclo de azoto unido ao anel de diazepina, são as mais especialmente preferidas. Também de preferência, R é cloro. Os compostos, em que R^ esta na posição orto em relação ao átomo de
carbono ligando o anel de fenilo ao anel de diazepina, também são preferidos, sendo flúor o significado preferido para . Os compostos preferidos incluem aqueles para os quais Ar é 2-indolilo. Falando de um modo geral, as benzodiazepinas de fórmula (I), em que o átomo de carbono assimétrico na posição alfa em relação ao carbonilo do anel de diazepina possui a configuração absoluta de S, estando esta configuração definida de acordo com a nomenclatura de Canh, Ingold e Prelog.
invento também diz respeito a um processo para a preparação de benzodiazepinas de fórmula (I), o qual consiste na reacção de
a) uma amina racémica de fórmula (V):
(V) com um derivado de ácido carboxilico de fórmula Ar-CO-X, na qual Ar tem o significado estabelecido anteriormente e X é um halogeno, um grupo de azido (-N^), um grupo de 1-imidazolilo, um grupo de -O-CO-R^, sendo possível que R^ seja para além da preferência Ar, um radical de alquilo retardado contendo três a seis átomos de carbono, ou um radical de arilo mais retardado do que o radical Ar, de preferência, substi-6tuído por um ou mais halogenos, ou um grupo de -OR^, sendo R^ um grupo aromático contendo um ou dois anéis e substituído por um ou mais radicais nitro ou de halogeno, de modo a obter-se um composto racémico de fórmula (I).
b) Uma amina opticamente activa de fórmula V, do mesmo modo que no parágrafo a), a fim de se obter um composto opti camente activo de fórmula (I).
É possível, em particular, prodeder do seguinte modo: um composto de fórmula (V) é dissolvido em 5 a 50 volumes de um solvente orgânico anidro ou hidra tado, tal como, por exemplo, um hidrocarbono clorado, tal como, diclorometano ou clorofórmio, um éter linear ou cíclico, tal como, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano ou dioxano um solvente polar aprótico tal como, piridina, dimetil sulfó xido ou dimetilformamida, ou qualquer outro solvente em que seja apropriado formar uma reacção de condensação, ou alternativamente, uma mistura adequada de dois ou mais destes sol ventes , e um a dois equivalentes de um agente de acilação de fórmula Ar-CO-X, na qual Ar tem o significado definido anteriormente e X é:
- um halogeno, de preferência, um cloro,
- um grupo de azido (-N^)
- um grupo de 1-imidazolilo
- um grupo de fórmula -O-CO-Ar, na qual Ar tem o significado anteriormente definido,
- um grupo de fórmula -O-CO-R^, na qual R^ , tem o sig nificado anteriormente estabelecido, sendo terc.-butil ou
2,4,6-triclorobenzoil os grupos R^ preferidos,
- um grupo de fórmula -O-R^, na qual R^ tem o signifi cado estabelecido anteriormente, sendo os grupos R^ preferidos, paranitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo , pentaclorofenilo, pentafluorofenilo e 1-benzotriazolilo; no último caso, o rea gente pode ser preparado por reacção do ácido carboxilico ArCOOH (tendo Ar o significado anteriormente definido) e de 1-hidroxibenzotriazole na presença de uma carbodiimida, tal como, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida ou diisipropilcarbodiimida.
Em seguida, é adicionada a mesma quantidade de uma base inorgânica ou orgânica tal como, uma amina alifática, de preferência trietilamina, e a mistura é agitada a uma temperatura entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura, durante um período entre dez e várias horas, sendo um período de trinta minutos a uma hora, geralmente suficiente para assegurar a conclusão da reacçao. 0 meio de reacção, facultativamente diluído com um dos solventes anteriormente mencionados é, em seguida, tratado sucessivamente com uma solução diluída de um ácido inorgânico tal como, por exem pio, um hidrácido de halogeno ou ácido sulfúrico, de preferência, ácido clorídrico aprocimadamente decinomal, em seguida, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, com água. Depois da evaporação do solvente, o produto é , em geral, purificado por cromatografia numa coluna de sílica (cromatografia de flash) ou por cromatografia líquida de pressão elevada (CLPE) e depois, onde for apropriado, por recristalização.
Uma outra possibilidade consiste em utilizar como agente de acilação uma mistura do ácido carboxílico ArCO-X e de uma carbodiimida, de preferência, diciclohexilcarbodiimida, ou diisopropilcarbodiimida.
Também é adequado qualquer outro processo conhecido para a formação in situ de um reagente ArCO-X empregue para formar um grupo de amida, e especialmente os processos utilizando 2-etoxi-l-etiloxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ, the Peptides Gross et Meienhofer, vol. 1, Academic Press, 1979, p. 358), o reagente designado por Woodward (reagente K de woodward, The Peptides, Gross et
Meienhofer, vol. 1, Academic Press, 1979, p.122) ou o reagente designado por Castro j~( 1-benzotriazol-l-il-oxi )-tris-(dimetilamino)-fosfórico hexafluorofosfato) (J. Chem. Soc. Perkin trans, 1, 1987, 1915-1919).
A amina de fórmula V pode ser preparada por aminação, na posição alfa em relação ao carbonilo, de uma 1,4-benzodiazepinona de fórmula (III):
(III) com um derivado de hidroxilamina ou com cloramina. Também é possível aminar a 1,4-benzodiazepinona de fórmula (III) em duas fases, consistindo a primeira fase na sua reacção com um reagente de oximação de fórmula R^-(N=O) na qual R^ é alcoxi inferior ou cloro, quando m é igual ale existe uma ligação adicional entre os átomos de azoto quando m é igual a 2. a fim de se obter a oxima de fórmula (IV):
(IV) a qual é isolada, e a segunda fase consiste na redução da oxi ma catalíticamente com hidrogénio na presença de um catalisador de redução ou por reacção com zinco na presença de ácido acético ou com cloreto estanoso na presença de ácido clorídrico, a fim de se obter o derivado de amino de fórmula V.
A amina de fórmula (V) também pode ser preparada por reacção de uma 1,4-benzodiazepinona de fórmula (III) num meio básico com um reagente capaz de introduzir um grupo de azido sobre um carbamião de modo a obter -se um azido de fórmula (VI):
(VI) ο qual é isolado, e, em seguida, por redução do azido de fórmula (VI) com um agente de redução.
Um composto de fórmula (III) é preparado pelo processo descrito por Hester J.B. et al., (J.
Med. Chem. ; 13; 827; 1970).
A fim de preparar um composto de fórmula (V) numa única fase a partir de um composto de fórmula (III), é adoptado o seguinte procedimento:
Um composto de fórmula (III) é dissolvido em 10 a 100 volumes de um solvente orgânico anidro, tal como, por, exemplo, um hidrocarbono aromático ou um éter limear ou cíclico tal como, por exemplo, tetrahidrofurano ou em um solvente polar aprótico, tal como, dimetilformamida, hexametilfosforotriamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona ou sulfolano (sulfona de tetrametileno) , ou alternativamente numa mistura destes solventes. A solução é mantida a uma temperatura entre -50 e 02C, e são adicionados 2 a 4 egui. valentes de um agente básico capaz de deslocar o protão na
posição em relação ao grupo de carbonilo do anel de diazepina, tal como, por exemplo, um alcoolato inferior de metal alcalino, de preferência, potássio terc-butilato ou terc.-amilato. A mistura é agitada durante um período entre 10 e 60 minutos, e são adicionados 3 a 20 equivalentes de um reagente de aminação tal como, por exemplo, um derivado de hidroxilamina, 0-(2,4-dinitrofenil)-hidroxilamina ou 0-(difenilfosfinil)-hidroxilamina ou 0-(2,4,6-trimetilfenilsulfonil ) -hidroxilamina ou cloramina, e a mistura é, em seguida, agitada durante um período entre 10 e 60 minutos. O meio de reacção é, em seguida, concentrado, os sais presentes no meio são filtrados, o meio é facultativamente diluído com água e o produto é extraído com um solvente orgânico imiscível em água e, depois da evaporação do solvente, o produto é, em geral, purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (cromatografia de flash) ou por cromatografia líquida de pressão elevada (CLPE) e, em seguida se for apropriado, por recristalização.
Para preparar um composto de fórmula (V) em duas fase, o composto de fórmula (III), isolando-se um composto intermediário de fórmula (IV) contendo um grupo de oxima, é adoptado o procedimento seguinte (procedimento preferido):
Um composto de fórmula (III) é dissolvido em 10 a 100 volumes de em solvente orgânico anidro tal como, por exemplo, um hidrocarbono aromático ou um éter linear ou cíclico tal como, por exemplo, tetrahidrofurano , ou em um solvente polar aprótico, tal como, dimetilformamida, hexametilfosforotriamida, dimetilsulfóxido, N-metil-pirrolidona ou sulfolano, ou alternativamente na mistura destes solventes. A solução é mantida a uma temperatura entre -50°C e 0°C, e são adicionados 2 a 4 equivalentes de um agente básico capaz de deslocar o protão na posição alfa em relação ao C=O, tal como, por exemplo, um alcoolato inferior de metal alcalino de preferência, potássio terc.-butilato ou
terc.-amilato. A mistura é agitada durante um período entre 10 e 16 minutos, e são adicionados 3 a 20 equivalentes de um nitrilo de alquilo inferior, de preferência, nitrito de isoamilo ou cloreto de nitrosilo (NOC1) ou alternativamente tetróxido de azoto (^0^), e a mistura é posta de novo à temperatura ambiente e, em seguida, é agitada durante um período entre 10 e 60 minutos. O meio de reacção é, então, neutralizado por adição de uma solução dez vezes mais diluída de ácido acético e o produto é extraído em uma ou mais porções com um solvente orgânico imiscível em água tal como, por exemplo, em hidrocarbono alifático ou aromático, um hidrocarbono haloganado, um éter ou um éster de um álcool inferior com um ácido carboxílico inferior. Depois da evaporação do solvente, o produto é, em seguida purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (cromatografia de flash ou por cromatografia líquida de pressão elevada (CLPE) e em seguida, onde for apropriado por recristalização.
composto intermediário de fórmula (IV) é, então, convertido no composto de amino de fórmula (V) do seguinte modo:
Um composto de fórmula (IV) é suspenso em 5 a 100 volumes de um solvente orgânico tal como, por exemplo, um álcool alifático inferior ou um éster de um álcool alifático inferior com um ácido carboxílico inferior na presença de um catalisador de hidrogenação tal como, por exemplo, níquel de Raney, ródio sobre carvão vegetal ou ruténio sobre carvão vegetal, o qual é, em geral, o reagente preferido. A suspensão é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão entre a pressão atmosférica e 30 atmosferas durante um período entre 1 e 50 horas, a uma temperatura entre 02C e 802C; sendo uma pressão ligeiramente acima da pressão atmosférica, uma temperatura de aproximadamente 70QC e um tempo de agitação de 2 horas geralmente suficientes para assegurar que a reacção fique completa. 0 meio da reacção é, então, filtrado e o catalisador é lavado várias vezes com um
solvente do mesmo tipo que o mencionado anteriormente. De pois da evaporação do solvente, o produto é, em geral, purificado por cromatografia sobre uma coluna óe sílica (cromatografia de flash) ou por cromatografia líquida de pressão elevada (CLPE) e, em seguida, onde for apropriado, por recris talização. Também é possível efectuar a redução quimicamente (de modo estoiquiométrico) em vez de catalíticamente, por tratamento do composto de fórmula (IV) com um agente de redução tal como, por exemplo, zinco em ácido acético ou cloreto estanoso em ácido clorídrico ou alternativamente boreto de níquel (reagente preparado pela acção de borohidreto de sódio sobre cloreto de níquel divalente).
Para preparar um composto de fórmula (V) em duas fases a partir de um composto de fórmula (III), isolado um composto intermediário de fórmula (VI) contendo um grupo de azido, o procedimento é como se segue:
Um composto de fórmula (III) é dissolvido em 5 a 100 volumes de um solvente orgânico anidro tal como, por exemplo, um hidrocarbono aromático ou um éter linear ou aclico tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, ou em um poliéter (solvente da série designada por glima), ou num solvente polar aprotico tal como, dimetilformamida, hexametilfosfotriamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona ou sulfolano ou alternativamente, numa mistura destes solventes. A solução é mantida a uma temperatura entre -50°C e a temperatura ambiente, e são adicionados 1 a 4 equivalentes de um agente básico capaz de deslocar o protão alfa de CO de um composto de fórmula (III), tal como, por exemplo, um alcoolato inferior de metal alcalino, de preferência, terc.-butilato ou terc.-amilato de potássio, lítio de butilo, hidreto de sódio ou amida de sódio. A mistura é agitada durante um período entre 10 minutos e 6 horas e são adicionados 1 a 5 equi valentes de um reagente capaz de introduzir um grupo de azido sobre um carbamião, sendo o reagente preferido azido de tosilo, e a mistura é deixada, onde for apropriado, voltar à
temperatura ambiente e, em seguida, é agitada durante um período entre 10 minutos e 5 horas a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura.
Os sais que estão presentes no meio de reacção são, então, onde, for apropriado, filtrados, o meio de reacção é, então, neutralizado por adição de uma solução dez vezes mais diluída de ácido acético e o produto é extraído em uma ou mais porções com um solvente orgânico, imiscível em água tal como, por exemplo, um hidrocarbono alifático ou aromático, um hidrocarbono halogenado, um éter ou um éster de um álcool inferior com um ácido carboxilico inferior; a fase orgânica é, depois, lavada, onde for apropriado, com uma solução diluída de uma base ou ácido inorgânico é depois com água. Depois da evaporação do solvente, o produto é, em geral, purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (cromatografia de flash ou por cromatografia líquida de pressão elevada (CLPE) e em seguida, onde for apropriado, por recristalização.
composto intermediário de fórmula (VI) é, em seguida, convertido no composto de amino de fÓ£ mula (V) do seguinte modo:
Um composto de fórmula (VI) é suspenso em 5 a 100 volumes de um solvente orgânico tal como, por exemplo, um álcool alifático inferior, um éster de um álcool alifático inferior com um ácido carboxilico inferior, um solvente aromático tal como, por exemplo, benzeno, tolueno ou piridina, ou água ou alternativamente uma mistura destes solventes, e são adicionados 1 a 10 equivalentes de um agente de redução tal como, por exemplo, cloreto de vanádio (II) (VC^) em solução aquosa, borohidreto de sódio (na presença de metanol), sulfito de hidrogénio ou níquel de Raney. O meio de reacção é agitado a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura, durante um período suficientemente longo para assegurar a conclusão de reacção (dependendo da natureza do agente de redução utilizado, este período, que é determinado por .cromatografia de ca-
mada fina, pode variar de 10 minutos até várias horas), e, é, em seguida, onde for apropriado, arrefecido, filtrado a fim de remover o precipitado o qual pode estar presente, neutralizado e diluído, o solvente é removido por destilação sob pressão reduzida e o produto é, então, purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (cromatografia de flash) ou por cromatografia líquida de pressão elevada (CLPE) e em seguida, onde for apropriado, por recristalização.
Também é possível efectuar esta redução catalíticamente em vez de estoiquiometricamente, por tratamento do composto de fórmula (VI) com um agente de redução na presença de um catalisador de redução tal como, por exemplo, formato de amónio na presença de paládio sobre carvão vegetal ou hidrogénio (sob uma pressão entre 1 e 5 atmosferas) na presença de paládio depositado sobre carbonato de cálcio (catalisador designado por lindlar). Depois da filtração do catalisador, o produto aminado de fórmula V) é isolado de um modo semelhante ao descritos anteriormente.
esquema ilustrativo do processo de acordo com o invento é apresentado a seguir.
ESQUEMA DE SINTESE
-17CU «D Ζ
ο !Π3
Ο
Φ
Ι-ι
Φ
CL ο φ φ υ w •Η Η Ε Φ 1-1 <φ Ό Μ Ο > Η Π3 Ο I Η Κί Ό - Η •Η + > Η Ο — I H θ'
Μ Φ Ε I > W Φ -
ópticamente activo IX ópticamente puro
Para preparar um composto opticamente activo de fórmula I, processa-se do mesmo modo que anteriormente, iniciando com uma benzodiazepina opticamente activa de fórmula V, preparada do seguinte modo.
Uma benzodiazepina racêmica de fórmula (V) é condensada com uma molécula derivada de um ácido amino, opticamente activo, natural ou de qualquer outro modo,·pretencendo à série D ou à Série L, de fórmula (X):
xc—Y
R8—CH ( X ) 'n—R9 H sendo Y um grupo de hidroxi, um grupo de azido (-N^) um grupo de 1-imidazolilo, um grupo de -O-CO-R^, sendo possível que seja um radical de alquilo ramificado contendo de três a seis átomos de carbono, um grupo de arilo retardado, de preferência, substituído por um ou mais halogenos, ou um grupo de -OR^, sendo um grupo aromático contendo um ou mais anéis facultativamente substituído por um ou mais radicais de nitro ou de halogeno. R^ é, de preferência, um grupo de 1-benzotriazolilo, sendo Rg
- um grupo de alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, facultativamente substituído por um hidroxilo, um grupo de tioalquilo, tendo de um a seis átomos de carbono no grupo de
tioalquilo, tendo de um a seis átomos de carbono no grupo de alquilo ou um grupo de carboxilo ou de carbonilamido,
- um grupo de arilo contendo um ou dois anéis, facultativamente substituído por um hidroxilo, em particular, fenilo ou benzilo
- um grupo de aralquilo tendo um ou dois anéis aromáticos e no qual a fracção de alquilo contém de um a seis átomos de carbono, facultativamente substituído no anel por um ou mais grupos de halogeno, hidroxi ou de metoxi
- um heterocíclo de cinco ou seis membros tendo um ou dois átomos escolhidos a partir de azoto, oxigénio e enxofre
- um grupo de 3-mdolilmetilo
- um grupo de 4-imidazolilmetilo. Rg será de preferência, um grupo de isobutilo e o ácido amino pertencerá à série L , sendo Rg um grupo que é facilmente removível a fim de regenerar a amina livre, e pode ser
- um radical de oxicarbonilo da estrutura A-0-C0-, na qual A é um grupo de alquilo contendo de um a seis átomos de carbono, ou um grupo de arilo, facultativamente substituído por um ou mais grupos de metoxi, halogeno ou de nitro, por exemplo, benzilo, p-clorobenzilo, p-bromobenzilo, p-nitrobenzilo, 9-fluoremilmetilo, p-metoxibenzilo , 2 , 4-diclorobenzilo, 2,6-diclorobenzilo, terc.-amilo, isopropilo, adamantilo
- um grupo de alcanoílo ou de alquenilo contendo de um a seis átomos de carbono ou um grupo de aroílo, tal como, formilo, trifluoroacetilo, ftalilo
- p-toluenossulfonilo
- p-nitrossulfenilo
Rg será, de preferência, um grupo de terc.-butiloxicarbonilo .
Esta condensação é realizada conforme foi descrita anteriormente, a fim de converter um com-20-
posto de fórmula (V) em um composto de fórmula (I). É obtido um composto possuindo a fórmula geral (VII). Este composto é desprotegido a fim de obter a amina livre de fórmula (VIII) Esta desprotecção pode ser levada a cabo por hidrólise
- quer num meio ácido, na presença de um ácido orgânico ou inorgânico forte, tal como, ácido clorídrico, ácido sulfúrieo, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, um ácido sulfónico tal como, por exemplo, ácido paratoluenossulfónico ou ácido metanossulfónico, ácido acético, facultativamente substituído por um a três átomos de cloro ou de flúor, ácido fórmico ou qualquer outro ácido adequado, num solvente ou em uma mistura de solventes aquosos ou orgânicos, tais como, um ácido carboxilico, um hidrocarbono alifático halogenado, um hidrocarbono aromático facultativamente substituído por um halogeno ou por um grupo de hidroxi, um álcool alifático facultativamente substituído por um ou mais átomos de halogeno, tais como, por exemplo, etanol ou trifluoroetanol, ou alternativamente um éter alifático linear ou ciclico, tal como, por exemplo, 1,2-dimetoxietano, dioxano ou tetrahidrofurano.
O método preferido de hidrólise consiste na dissolução do composto numa solução contendo aproximadamente 10% de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno, e na agitação durante um período de alguns minutos a algumas horas, a uma temperatura entre zero graus centígrados e a temperaturas de refluxo da mistura de reacção.
- ou num meio básico em alguns casos, tal como, por exemplo, guando o grupo protector Rg é OCOA e A é um grupo de 9-fluorenilmetilo, sendo o solvente utilizado um solvente ou uma mistura de solventes aquosos ou orgânicos, tal como, um hidrocarbono alifático halogenado, solvente aprótico ou dipolar aprótico tal como, por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrametileno sulfona (sulfolano), N-metilpirrolidona, acetonitrilo ou Ν,N-dimetilacetamida; um álcool alifático, um éster de um álcool alifático com um ácido carboxilico, um éter linear ou cíclico; sendo possível que o agente básico seja uma base inorgânica, tal como, um hidro-21-
xido de metal alcalino ou hidróxido orgânico, tal como, uma mistura de amina terciária alifática tai como, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilpirrolidona ou alternativamente N-metilmorfolina.
- ou alternativamente por hidrogenação catalítica, sendo possível que o catalisador utilizado seja um metal nobre tal como, por exemplo, paládio, ou alternativamente um óxido de um destes metais depositados num suporte, a natureza do catalisador apropriado varia com a natureza do grupo Rg) quando Rg é um AOCO e A é benzilo, o catalisador pode ser paládio sobre carvão vegetal.
derivado de ácido amino obtido, de dórmula (VIII), é separado nos seus diastereoisómeros por cromatografia de modo a dar dois isómeros da amina de fórmula (VIII).
Por degradação de Edman, os dois enansiómeros, (R) e (S), da amina (V) são recuperados.
A degradação de Edman consiste em
- reagir um isotiocianato de arilo de fórmula R^g-N=C=S com a amina livre opticamente activa de fórmula (VIII) de modo a obter a tioureia de fórmula (IX); sendo o grupo R^g um radical de arilo, tal como, fenilo ou naftilo, facultativamente substituído por um ou mais substituintes escolhidos a partir de halogenos, um grupo de metoxi ou um grupo de alquilo inferior tendo de um a três átomos de carbono. A reacção é realizada num solvente, o qual não pode reagir com o grupo de isotiocianato, tai como, um hidrocarbono, alifático halogenado, um hidrocarbono aromático facultativamente substituído por um grupo de halogeno, um éster alifático de um álcool alifático, um solvente dipolar aprótico tal como, por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrametileno sulfona (sulfolano) N-metilpirrolidona, acetonitrilo ou
-22Ν,N-dimetilacetamida, ou alternativamente um éter alifático linear cíclico, tal como, por exemplo, dioxano ou tetrahidrofurano. Normalmente, é preferível realizar esta reacção em cloreto de metileno, a uma temperatura entre zero graus e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, estando a reacção completa depois de um período de tempo entre alguns minutos e algumas horas.
- em seguida, se ciclizar e clivar a tioureia obtida de fórmula (IX), a fim de dar a amina opticamente activa (V). Isto pode ser levado a cabo em uma ou duas fases, mas, normalmente, é preferível levar a cabo ambas as fases sem isolar o composto cíclico intermediário, pelo que é evitado uma purificação. O procedimento é, em geral, realizado por dissolução da tioureia em 5 a 100 volumes de uma solução tendo uma concentração entre 5 e 100 por cento de um ácido forte tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético, num solvente orgânico tal como, por exemplo, um hidrocarbono halogenado, de preferência cloreto de metileno, e por agitação desta soiução a uma temperatura entre 0° e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, durante um período entre alguns minutos e algumas horas.
A separação dos isómeros da amina de (V) também pode ser levada a cabo por salificação, cristalização e por infiltração do sal obtido. 0 processo consste em dissolver a amina racêmica de fórmula (V) numa solução de um ácido opticamente activo conhecido por separar a base ) orgânica tal como, por exemplo, ácido mandélico, ácido dibenzoílo tartárico, ácido di-(p-toluoílo)tartárico, ácidocânfora sulfónico, ácido p-nitrobenzoílo glutâmico, ácido tartárico, ácido binaftilfosfórico, em um solvente aquoso ou orgânico tal como, por exemplo, um álcool alifático inferior, acetona, acetonitrilo ou qualquer outro solvente em que apenas um dos dois sais diastereoisoméricos recrístaliza.
É empregue, de preferência, ácido L-tartárico ou ácido (+)-binafilfosfónico, uma acetona ou
-23nitrilo de acetona como
solvente.
Os produtos intermediários de fórmula (XI):
(XI ) tendo n, R^ e os significados estabelecidos na reivindicação 1, sendo Rg hidroxi quando R^ designa uma ligação adicional entre o átomo de azoto suportando um Rg e o anel de diazepina e sendo Rg hidrogénio quando R.^ é hidrogénio, são intermadiários úteis para a preparação dos produtos activos de acordo com o invento.
invento também se refere a um produto medicinal para combater distúrbios gastrointestinais e distúrbios dorpâncreas e da vesícula biliar, distúrbios do sistema nervoso central e dores, caracterizado por compreender uma benzodiazepina de acordo com-o invento.
Os exemplos que se seguem, ilustram o invento.
A menos que algo diferente seja estabelecido os métodos utilizados durante a síntese e análises são como se segue:
Os pontos de fusão foram medidos num tubo capilar num aparelho de Mettier, e não foram corrigi dos. Os espectros de ressonância magnética nuclear foram re gistados num espectómetro JEOL FX-902 (90 MHZ), sendo empre gue tetrametilsilano como uma referência interna. Os espectros são descritos do seguinte modo: troca química (expressa em ppm relativos à referência interna), multiplicidade, extensão de integração, constante de acoplamento onde for apropriado e cessão. Os espectros infravermelhos foram registados num disco de brometo de potássio num espectrómetro de Shimadzu IR-435 A cromatografia de flash foi realizada conforme foi descrito por Still sobre sílica gel (E. MERCK ITEM 4063) /Still W.C., Kahn M. Mitra A., J. Org. Chem. (1978), 43, 293/. A cro matografia de camada fina foi realizada sobre placas de sílica GOF254 θ'25 mm de espessura (E. MERCK 5714). As placas foram examinadas sob luz ultravioleta ou foram visualizadas com iodo, reagente de Dragendorff ou com reagente de tolmidina. A cromatografia de pressão elevada (CLPE) foi realizado num aparelho de Jobin-Yvon.
EXEMPLO 1
4-(indol-2-ilcarbomilamino)-fenil-6-tetrahidro-l,2,3,4-pirrolo/3,2,1- jk//l,4_/benzodiazepin-3-ona. Fórmula I: Ar = 2-Indolilo, X = Y = Hidrogénio. (Ia):
Fase (a): conversão de um composto de fórmula (III) em um composto de fórmula (IV).
Uma solução de 6-fenil-l,2,3,4-tetrahidropirrolo/3,2,1-jk /1,4/benzodiazepin-3-ona (26,3 g; 0,10 mol) em uma mistura de tolueno anidro (500 ml) e de te-25-
trahidrofurano anidro (250 ml) é introduzida num frasco de três gargalos e de fundo redondo mantido sob uma atmosfera de azoto. A solução é arrefecida até aos -202C e é adicionado anidro potássio terc-butilato (37,1 g; 0,33 mol); a solução torna-se vermelha-castanha escura. Depois de 30 minutos de agitação a -202C, é adicionado nitrilo de isoamilo (20,1 ml; 0,15 mol) e a mistura é deixada a recuperar a temperatura ambiente, à qual é agitada durante 30 minutos. Em seguida, é adicionada uma solução de ácido acético (50 ml) em água (500 ml). A fase orgânica é separada depois de decantação ter tido lugar, e a fase aquosa é extraída de novo com metilenocloreto (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados são evapora dos sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por croma tografia de flash sobre uma coluna de sílica, sendo o eluen te utilizado uma mistura para aumentar a polaridade da acetona em cloreto de metileno. São obtidos 23,3 g de 4-hidroxiim/ ηο-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidro pirrolo £3,2,l-jkJ [1 ,\J benzodiazepin-3-ona, na forma de um sólido amarelo (rendimento de 80%). Ponto de fusão: 215SC (decomposição).
Espectro de ressonância magnética nuclear.
11,20 | ppm | s | 1 | protão | OH |
80-7,00 | ppm | m | 8 | protões | aromático |
4,35 | ppm | t | 2 | protões J = 8Hz | ch2-n |
3,20 | ppm | t | 2 | protões J = 8Hz | CH2~benzilo |
Espectro infravermelho
Bandas a 3300, 3050, 2800, 1665, 1620, 1600, 1570, 1525, 1515 1340, 1215, 1150 e 1010-950 cm-1.
Fase (b): conversão de um composto de fórmula (IV) num composto de fórmula (V).
Primeiro método
Uma suspensão de níquel de Raney (100 g) e oxima da lê. fase (23,2 g) em metanol (1000 ml) é introduzida num frasco de três gargalos e de fundo ligado a um reservatório de hidrogénio mantido a uma pressão ligeira mente superior à pressão atmosférica. A suspensão é agitada à temperatura ambiente até a absorção de hidrogénio ficar com pleta (aproximadamente 20 horas). A suspensão é filtrada e l_a vada cinco vezes com 200 ml de metanol. O metanol é evaporado sob pressão reduzida, de modo a dar um resíduo oleoso visco so, o qual é purificado por cromatografia de flash sobre uma coluna de sílica, sendo o eluente utilizado uma mistura para aumentar a polaridade da acetona em cloreto de metileno. São obtidos 11 g de 4-amino-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo /3,2,1-jk/ /1,4/benzodiazepin-3-ona (rendimento de 58%), na forma de um óleo o qual é empregue imediatamente na reacção seguinte.
Espectro de ressonância magnética nuclear
7,65 | - 7,00 | ppm | m | 8 | protões | aroma |
4,80 | -4,20 | ppm | m | 2 | protões | ch2-n |
4,20 | -3,60 | ppm | m | 3 | protões | CH-NH |
3,40 | -2,80 | ppm | m | 2 | protões | CH2Ar |
2°. método
9,6 g de ruténio sobre carvão vege tal (ruténio a 5%) são introduzidos sob azoto num reactor capaz de aguentar uma pressão de 12 bares. 0 ruténio é hidrogenado durante 2 horas a 20QC sob 10 bares de hidrogénio. São adicionados 32 g (110 mmol) de 4-hidroxiimino-6-fenil-1,2,3,4tetrahidropirrolo /3,2,l-jk_7 /1,4_7benzodiazepin-3-ona , sob uma atmosfera de azoto. 0 reactor é trazido de novo a uma pres^ são de hidrogénio de 8 bares, e é aquecido gradualmente até aos 72°C no decurso de duas horas. Esta temperatura é mantida durante mais uma hora. A mistura é arrefecida e filtrada sobre
sílica, enxaguada com metanol. Depois de cromatografia sobre sílica em cloreto de metileno enriquecido com acetona são obtidos 29 g (rendimento: 94%) de 4-amino-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo /3,2,1-jk/ /3-,4/ benzodiazepina-3-ona. Fórmula (V), n = 2, R1=H, R2-H; (Va).
CCF: H2CCl2/MeOH 95:5 Rf=0,2
RMN:
7,65-7,0 | ppm 8 | protões | aromático |
4,80-4,20 | ppm 2 | protões | ch2h |
4,20-3,60 | ppm 3 | protões | CH-CH2 |
3,40-2,80 | ppm 3 | protões | CH2Ar |
IV: 3350, | 1675, 1600, | 1560, 1440, 1340, | 1240, 1100 |
690 cm-1.
Fase (lc): conversão de um composto de fórmula (V) em um composto de fórmula (I).
Uma solução da amina preparada em lb (11,0 g ; 39,7 mmole) em cloreto de metileno anidro (200 ml) é introduzida num frasco seco de fundo redondo mantido protegido da humidade por um tubo de resguardo de cloreto de cálcio e protegido do oxigénio por uma corrente de azoto. É adicionado 2-indolilcarboxílico ácido cloreto (7,12 g ; 39,6 mmole). A mistura é agitada à temperatura ambiente e é adicio nada, gota a gota, trietilamina (4,01 g, 39,6 mmole).
desenvolvimento da reacção é seguido por cromatografia de camada fina. Depois do material de partida ter desaparecido (aproximadamente uma reacção de uma hora), o meio de reacção é diluído com metilenocloreto (200 ml) e é lavado sucessivamente com ácido clorídrico normal (200 ml), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 ml), e água (200 ml). A fase orgânica é, em seguida, evapora da sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por uma cro-28matografia de flash sobre uma coluna de sílica, sendo o elemento utilizado, uma mistura para aumentar a polaridade da acetona em cloreto de metileno. São obtidos 12,6 g (75,5%) do composto (la) na forma de um sólido branco. Ponto de fusão 218°C.
Espectro de ressonância magnética nuclear (registado num espectrómetro de Brucker a 250 MHz).
11,66 | ppm | s | 1 | protão | indole NH | ||
9 ,58 | ppm | d | 1 | protão | J = | 8 | Hz amida NH |
7,65 | ppm | m | 2 | protões | aromáticos H | ||
7,50 | ppm | m | 6 | protões | aromáticos H | ||
7,20 | ppm | m | 4 | protões | aromáticos H | ||
7,06 | ppm | m | 1 | protão | J = | 7 | Hz aromático H |
5,55 | ppm | d | 1 | protão | J = | 8 | Hz CH-NH |
4,51 | ppm | m | 1 | protão | ch2-n | ||
3,96 | ppm | m | 1 | protão | benzilo CH2 | ||
3,41 | ppm | m | 1 | protão | benzilo CH2 | ||
3,34 | ppm | m | 1 | protão | benzilo CH2 | ||
Espectro | de infravermelhos | ||||||
Bandas a 3300, 3260, 3040, 2800, 1660, 1635, 1600, 1530, 1395, 1340, 1300, 1250 e 1210 cm-1. |
EXEMPLO 2
4-(4-clorobenzoilamino)-6-fenil1,2,3,4-tetrahidropirrolo-/*3,2,1- jk/benzodiazepin/l, 4/-3-ona. Fórmula I: Ar = 4-clorofenilo, X = Y = hidrogénio, n=2 (lb):
-29Este composto é preparado a partir da amina preparada no Exemplo 1, Fase (b), do seguinte modo:
Uma solução da amina preparada no Exemplo 1, Fase (b) (4,7 g; 16,9 mmol) em cloreto de metileno anidro (100 ml) é introduzida num frasco seco de fundo redondo mantido protegido de humidade por um tubo de resguardo de cloreto de cálcio. É adicionado para-clorobenzóico ácido cloreto (2,97 g, 17,0 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente e é adicionada, gota a gota, trietilamina (1,72 g; 17,0 mmol). O desenvolvimento da reacção é seguido de cromatografia de camada fina. Depois do material de partida ter desaparecido (aproximadamente uma reacção de 1 hora), o meio de reacção é diluido com cloreto de metileno (200 ml) e lavado sucessivamente com ácido clorídrico normal (100 ml), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e água (100 ml). A fase orgânica é, em seguida, evaporada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de flash sobre uma coluna de sílica, sendo o eluente utilizado numa mistura para aumentar a polaridade da acetona em cloreto de metileno. São assim obtidos 5,7 g (rendimento de 81%) do composto Ib, na forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 2152C (decomposição). CCF: HjCCl/acetona 95:5 Rf = 0,64.
Espectro de ressonância magnética nuclear:
8,08 ppm | d |
7,96 ppm | m |
7,70-7,00 ppm | m |
5,60 ppm | d |
4,80-4,50 ppm | m |
4,30-3,70 ppm | m |
3,60-2,80 ppm | m |
protão J=8Hz protões 10 protões protão 1 protão protão protões
J = 8Hz
CH-NH-CO aromático H aromático H
CH-NH-CO ch2-n ch2-n benzilo CH2
Espectro de infravermelhos:
Bandas a 3300, 3050, 2900, 1690, 1650, 1590, 1556, 1530, 1490 1440, 1385, 1340, 1270, 1130, 1080 e 1000 cm-1.
EXEMPLO 3
4-(3-Iodobenzoilamino)-6-fenil-l,2 3,4-pirrolo/3,2,l-j,k_7 /l,4_7benzodiazepin-3-ona
Fórmula I; Ar = 3-Iodofenilo, X =
Y = hidrogénio (Ic):
Este composto é preparado a partir da amina preparada no Exemplo 1, Fase (b), so seguinte modo:
Uma solução de amina (3 g; 10,8 mmol) em cloreto de metileno anidro (100 ml) é introduzida num frasco seco de fundo redondo mantido protegido de humida_ de por um tubo de resguardo de cloreto de cálcio. É adicionado meta-iodobenzóico ácido cloreto (3,14 g; 11,8 mmol). A mi£ tura é agitada à temperatura ambiente e é adicionada, gota a gota, trietilamina (1,20 g ; 11,9 mmol). O desenvolvimento da reacção é seguido de cromatografia de camada fina. Depois do material de partida ter desaparecido (reacção de aproximadamente 1 hora), o meio de reacção é diluído com cloreto de metileno (200 ml) e é lavado sucessivamente com ácido clorídrico normal (100 ml), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e água (100 ml). A fase orgânica é, em seguida, evaporada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de flash sobre uma coluna de sílica, sendo o eluente utilizado uma mistura para aumentar a polaridade da acetona em cloreto de metileno. Assim, são obtidos
-314,0 g (73% de rendimento) do composto Ic, na forma de um sólido branco. Ponto de fusão: 258QC.
CCF: H2CC12/acetona 95:5 Rf=0,55.
Espectro de ressonância magnética nuclear
9 , 70 | ppm | d | 1 | protão | J = 8Hz | CH-NH-CO |
8,46 | ppm | s | 1 | protão | aromático | |
8,30-7,80 | ppm | m | 3 | protões | aromático | |
7,70-7,10 | ppm | m | 8 | protões | aromático | |
5,50 | ppm | d | 1 | protão | J = 8Hz | CH-NH-CO |
4,70-4,40 | ppm | d | 1 | protão | ch2-n | |
4,10-3,70 | ppm | m | 1 | protão | ch2-n | |
3,60-3,00 | ppm | m | 2 | protões | benzilo CH | |
Espectro de | infravermelhos: | |||||
Bandas a 3200, 3050, 3000, 1685, 1640, 1600 1465, 1440, 1430, 1380, 1340, 1285, 1210 e | , 1560, 1520 1190 cm-1. |
EXEMPLO 4
.)
6-Fenil-4-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo /3,2,1-jk /1,4/benzodiazepin-3-ona.
Fórmula (I); Ar=3,4,5-trimetoxif£ nilo, R^=R2=hidrogénio, n=2, (Id).
-32Este composto é preparado a partir de 5 g (18 mmol) da amina descrita no Exemplo 1, Fase (b), do mesmo modo que no Exemplo 2, Fase (c), a partir de 3,97 g (18 mmol) de 3,4,5-trimetoxibenzoico ácido cloreto e 1,8 g (18 mmol) de trietilamina em 200 ml de cloreto de metileno. Depois da cromatografia, são obtidos 8 g (94%) do composto (Id), cristalizando um sólido branco na forma de um solvato contendo um terço de uma molécula de água. P.F. 158°C.
RMN:
8,0 | ppm | d | 1 | protão | J = 8Hz CH-NH-CO |
7,60-7,0 | ppm | m | 10 | protões | aromático |
5,62 | ppm | d | 1 | protão | J=8Hz CH-NH-CO |
4,55 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
4,15-3,75 | ppm | m | 1 | protão | CH2N |
3,90 | ppm | s | 9 | protões | CH3O |
3,25 | Ppm | m | 2 | protões | CH2Ar |
IV: 3320, | 2950 , | 1680 | , 1640, 1530, | 1495, 1310, 1250, 1120 | |
1000, 760 | , 730, | 700 | cm 1 |
EXEMPLO 5
Preparação de (-)-(45) e (+)-(4R) -4-(2 -indolilcarbonilamino)-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidropirrolo/3 , 2,1- jk.7 Λ,4/benzodiazepin-3-ona .
Fórmula (I): Ar=2-indolilo; R^-R2 =H; n = 2; (Ie)-isómero levogiro e isómero (If )-dextrogiro (Fase (a ) ) .
-33Preparação de 6-fenil-4-ZN-(N-terc-butiloxicarbonil-L-leucil ) amino_7-l ,2 , 3,4-tetrahidropirrolo/3,2,1, - jR7/l, 4/ benzodiazepin-3-ona.
Fórmula (VII); R =R =H: n=2; Ro=
Z o isobutilo; Rg=terc-butiloxicarbonilo.
g (68,5 mmol) da amina preparada no Exemplo 1, Fase (b) são dissolvidos a 53C em 500 ml de cloreto de metileno num frasco de três gargalos, de fundo redondo, equipado com um tubo de resguardo de cloreto de cálcio um termómetro mergulhado e uma entrada para azoto. São adicio nados 17,1 g (68,5 mmol) de Boc-L-leucina hidrato e 10,5 g (68,5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazole hidrato. A solução de 500 ml de cloreto de metileno contendo 14,1 g (68,5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazole hidrato é adicionada. É adicionada, em seguida, e gota a gota, a solução de 500 ml de cloreto de metileno contendo 14,1 g (68,5 mmol) de diciclohexilcarbodiimido. A mistura é agitada durante 2 horas a 5°c e é deixada a recuperar a temperatura ambiente. Depois de 20 h, a matéria insolúvel é filtrada e enxaguada copiosamente em cloreto de metileno. Depois da evaporação, o resíduo é cromatográfado sobre uma coluna de sílica, eluíndo-se com cloreto de metileno e é enxaguada com acetona.
Obtido: 32,5 g (97%)
CCF: H2CCl2/acetona a 5% Rf
0,8.
75 | ppm | d | 1 | protão | J = 8Hz | CH-NH-CO |
90 | ppm | m | 8 | protões | aromático | |
42 | ppm | d | 1 | protão | J = 8Hz | CH-NH-CO |
10 | ppm | d | 1 | protão | NH-CH-CO | |
60 | ppm | m | 1 | protão | ch2n | |
95 | ppm | m | 1 | protão | CH2N |
3,70-1,70 | ppm | m | 3 | protões | ch2n,nh-ch-co |
3,25 | ppm | m | 2 | protões | CH2Ar |
1,90-1,20 | ppm | m | 3 | protões | chch2 |
1,45 | ppm | s | 9 | protões | c(ch3) |
1,0 | ppm | d | 6 | protões | (ch3)2 |
IV: 3300, | 2900 , | 1710 | -1650, | 1500, 1440, | 1160, 1020 cm |
Fase (b)
Preparação de 4-/N-(L-leucil)amíno_/-6-f enil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo/3, 2,1-jk_7/l, 4/benzodia zepin-3-ona.
Fórmula (VIII): R3=R2=H; Rg=isobu tilo; n=2.
32,5 g (66 mmol) do produto da fase anterior são dissolvidos em 300 ml de cloreto de metile no. A mistura é arrefecida em gelo, e são adicionados 300 ml de ácido trifluoroacético no decurso de um minuto mas sem deixar a temperatura subir acima dos 5°C. Depois de l/2h de agitação, a mistura é evaporada até ficar seca. O resíduo é tirado com acetato de etilo e hidróxido de sódio normal e, em seguida, com água saturada com cloreto de sódio. O produto é seco e evaporado. É cromatografado sobre sílica, eluíndo-se com uma mistura para aumentar a polaridade do metanol em cloreto de metiieno.
Obtido: 24 g (72%)
Para obter a base:
g se sal (trifluoroacetato; 50 mmol) são agitados vigorosamente com 200 ml de hidróxido de
-35sódio normal e 200 ml de acetato de etilo. Dá-se a decantação, o hidróxido de sódio é extraído com 50 ml de acetato de etilo e o acetato de etilo é lavado com 50 ml de uma solução saturada, aquosa de cloreto de sódio. O produto é seco e evaporado; 19 g (97%)
CCF: AcOEt/MeOH 90:10 Rf=0,3; 0,4 (2 mandras correspondentes aos 2 diastereoisómeros).
RMN:
8,72 | ppm | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
7,60-6,90 | ppm | m | 8 | protões | aromático |
5,42 | ppm | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
4,40 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
3,95 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
3,60-3,0 | ppm | m | 3 | protões | CO-CH-NH, |
2,0 -1,20 | ppm | m | 3 | protões | chch2 |
1,70 | ppm | s | 2 | protões | nh2 |
0,95 | ppm | m | 6 | protões | (ch3)2 |
IV: 3350, | 2950 | , 1660, | 1600, 1440, 1380, | 1240 cm-1. |
CH2Ar
Fase (c)
Separação dos isómeros ópticos.
flash é colocado com de diâmetro. O produto eluido sucessivamente
Um aparelho de cromatografia 400 g de sílica numa coluna de 5 é dissolvido em acetato de etilo com acetato de etilo puro (2,5 1) de cm e
ace-36-
tato de etil contendo e% de metanol (2,5 1), acetato de etil contendo 10 ml de metanol (2,5 1) e acetato de etilo contendo 20% de metanol (2,5 1); os eluatos são examinados sobre placas de sílica, e fracções idênticas são combinadas e evaporadas .
È colectado o seguinte:
fracções 8/14 de produto bom, isómero A, 11,5 g fracções 15,16,17 da mistura de isómeros, 0,4 g fracções 18/27 do isómero B, 11,5 g
Rendimento de separação: 96% (48% de cada um dos dois isómeta ros )
Isómero A: CCf: AcOEt/MeOH 90:10 Rf=0,5 /SkD7=-91,5° (C=l ,0/H2CCl2 )
Isómero B: CCF: AcOEt/MeOH 90:10 Rf=0,3 &D7=+56,32 (C=l ,O/H2CC12 )
Fase (d) Preparação de 6-fenil-4-/N-(N-feniltioureido-L-leucil)amino/-1,2,3,4-tetrahidropirrolo/5,2, 1-jk//l, 4/benzodiazepin-3-ona. Fórmula (IX); R^=R2=H; Rg=isobutilo; R^g=fenilo; n=2; isómero A.
São adicionados gota a gota 4,05g (30 mmol) de isocianato de fenilo a uma solução agitada de 200 ml de cloreto de metileno contendo 11,7 g (30 mmol) do isómero A da fase precedente. O desenvolvimento da reacção é seguido sobre placas. Depois de uma hora, o solvente é evaporado. O resíduo (15,5 g) é tirado com cloreto de metileno contendo 10% de acetato de etilo e é cromatografado sobre sílica em cloreto de metileno enriquecido com acetato de etilo. O solvente é evaporado a partir de fracções contendo o produto. Obtido: 15 g (95%). CCF: H2ccl2/AcOEt 85:15 Rf=0,4.
Fase (e ) .
(-)-(4S)-4-Amino-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidropirrolo/3,2, 1-jk_7 /Ύ,47benzodiazepin-3-ona.
Fórmula (Va); isómero levogiro.
5,8 g (30 mmol) de 6-fenil-4-/N- ( N-feniltioureido )-L-leucil )amino_7-l,2,3,4-tetrahidropirrolo/3,2,1-jkj/l, 4_7benzodiazepin-3-ona , obtidos na fase (d), são dissolvidos em 200 ml de ácido trifluoroacético, agitando-se à temperatura ambiente. A mistura é aquecida durante uma hora a 40°C e é evaporada. O cloreto de metileno é retirado várias vezes a fim de se remover o excesso de ácido trifluoroacético. O produto é cromatografado sobre sílica, eluíndo-se com acetato de etilo gradualmente enriquecido com metanol. São obtidos 8 g (68%) de ^agulhas brancas de (—)—(4S)— -4-amino-6-fenil-l ,2,3,4-tetrahidropirrolo/3,2 ,l-jli7/í.,4_7benzodiazepin-3-ona trifluoroacetato.
CCF: H2CCl2/AcOEt 85:15 Rf=0,4.
RMN:
7,60-6,90 | ppm | m | 8 |
4,65 | ppm | m | 1 |
4,45 | ppm | s | 1 |
3,90 | ppm | m | 1 |
3,50-2,90 | ppm | m | 5 |
protões | aromático |
protão | ch2n |
protão | chnh3 |
protão | ch2n |
protões | NH3, CH2A |
Fase (f ) .
(-)-(4S)-4-(2-indolilcarbonilamido)-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidropirrolo/*3,2,17 jk//l , 4j7benzodiazepin-3-ona . Isómero levogiro da fórmula (Ie).
A solução de 11 g de l-(S)-4-amino-fenil-l,2,3,4-tetrahidropirrolo/3,2,l-jk7/l,4_7 benzodiazepin-3-ona (39,7 mmol) em 200 ml de cloreto de metileno anidro é introduzida num frasco seco de fundo redondo mantido protegido da humidade por um tubo de resguardo de cloreto de cál cio, e protegido do oxigénio por uma corrente de azoto. São adicionados 7,12 g (59,6 mmol) de 2-indolilcarboxílico ácido cloreto e a mistura é agitada à temperatura ambiente. É adi cionada piridina (3,13 g; 39,6 mmol), gota a gota; o desenvol vimento da reacção é seguido por cromatografia de camada fina.
Depois do material de partida ter desaparecido ((reacção de aproximadamente uma hora), o meio de reacção é diluído com cloreto de metileno (200 ml) e lavado sucessivamente com ácido clorídrico normal (200 ml), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 ml) e água (200 ml). A fase orgânica é seca e evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia sobre uma co luna de sílica, sendo o eluente utilizado uma mistura para au mentar a polaridade da acetona em acetato de etilo. São obtidos 12,6 g (75,5%) de sólido branco.
P.f. 206QC /o<D7= -56Ω (H2CC12 )
CCF: H2CC12/acetona 95:5 Rf=0,5
RMN:
6 | ppm | s | 1 | protão | indole NH | |
58 | ppm | d | 1 | protão | J = 8Hz | CH-NH-CO |
06 | ppm | m | 13 | protões | aromático | |
55 | ppm | d | 1 | protão | J = 8Hz | CH-NH-CO |
51 | ppm | m | 1 | protão | ch2n | |
96 | ppm | m | 1 | protão | ch2n | |
41 | ppm | m | 1 | protão | CH2Ar | |
34 | ppm | m | 1 | protão | CH2Ar |
-39IV: 3300, 3260, 3040, 2800, 1660, 1635, 1600, 1530, 1395, 1340, 1300, 1250, 1210 cm-1.
Fase (g ) .
Preparação de 6-fenil-4-/N-(N-feniltioureido)-L-leucil)-amino_7-l , 2,3,4-tetrahidropir rolo /”3,2,1-jk_7 /Ί , 4_7benzodiazepin-3ona.
Isómero B da fórmula (IX).
São adicionados gota a gota 4,05 g (33 mmol) de isotiocianato de fenilo a uma solução agitada de 300 ml de cloreto de metileno contendo 11,7 <3 (30 mmol) do isómero B da Fase (c). O desenvolvimento da reacção é seguido sobre placas. Depois de uma hora, o solvente é evaporado. O resíduo (155,5 g) é tirado em cloreto de metileno contendo 10% de acetato de etilo e é cromatografado sobre sílica em cloreto de metileno enriquecido com etil acetato. As fracções que contêm o produto são combinadas. Obtido: 155 g (95%).
CCF: H2CCl2/AcOEt 95:15 Rf=0,4
Fase (h).
(+)-(4R)-4-Amino-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidropirrolo [3 ,2,1j'kJ /1,4_/benzodiazepin-3-ona .
Fórmula (Va); isómero dextrogiro.
5,8 g (30 mmol) de 6-fenil-4-/N( N-f enil ti orneia ) -L-leucil ) amino_7-l , 2,3,4-tetrahidropir rolo /3,2 ,l-jk_7 /Ί , 4jbenzodiazepin-l-ona , obtida na Fase (g), são dissolvidos em 200 ml de ácido trifluoroacético, agitando-se à temperatura ambiente. A mistura é aquecida durante uma hora a 40SC e é evaporada. O resíduo é dissolvido de novo e,
em seguida, é seco por várias vezes sucessivamente a fim de remover o ácido trifluoroacético em excesso. Em seguida, é cromatografado sobre sílica, eluindo-se com acetato de etilo gradualmente enriquecido com metanol. São obtidos 8 g (68%) de agulhas brancas de (+)-(4R)-4-amino-6-fenil-1,2,3,4-tetr ahidropirrolo /3,2,1-jk/ /l, 4_/benzodiazepin-3-ona trifluoroacetato.
CCF: H2CCl2/AcOEt 85:15 Rf=0,4.
Fase (i).
( + )-(4R ) - 4-(2-Indolilcarbonilamino)-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidropirrolo /3,2,l-jk_/ /Ί , 47benzodiazepin-3-ona. Fórmula (If): isómero dextrogiro.
Uma solução de 11 g de d-(4R)-4amino-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo /3,2,1-jk/ /1,4/benzodiazepin-3-ona(39,7 mmol) em 200 ml de cloreto de metileno é introduzida num frasco seco de fundo redondo mantido prote gido de humidade por um tubo de resguardo de cloreto de cálcio, e protegido de oxigénio por uma corrente de azoto. São adicionados 7,12 g (39,6 mmol) de 2-indolecarboxílico áciddo cloreto e a mistura é agitada à temperatura ambiente. É adicionado, gota a gota, piridina (3,13 g; 39,6 mmol); e o de senvolvimento da reacção é seguido por cromatografia da cama da fina.
Depois do material de partida ter desaparecido (reacção de aproximadamente uma hora), o meio de reacção é diluído com cloreto de metileno (200 ml) é lavado sucessivamente com ácido clorídrico normal (200 ml), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 ml) e água (200 ml). A fase orgânica é seca e evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica, sendo o eluente utilizado numa mistura para
-41aumentar a polaridade da acetona em acetato de etilo. São obtidos 12,6 g (75,5%) de sólido branco. P.f. 3062C /YD/ = +562 (c=1,0/H2CC12). CCF: H2CC12/acetona 95:5 Rf=0,5.
EXEMPLO 6
Preparação de 6-(2-fluorofenil)-4-(2-indolilcarbonilamino)1,2,3,4-tetrahidropirrolo/3,2,1-jk/ /1,4/benzodiazepin-3-ona. Fórmula (I); Ar=2-indolilo; R^=H; R2=2-F; n=2; (Ig).
Fase (a ) .
Preparação de 7-(2-fluorobenzoil )indolina em 360 ml de tetracloroetano num reactor equipado com um agitador central, um condensador munido com um tubo de resguardo de cloreto de cálcio, um termómetro mergulhado, uma entrada de azoto e um funil gotejante equalisador de pressão.
A mistura é arrefecida num banho de gelo, e são adicionados 46,75 g (399 mmol) de tricloreto de boro, dissolvidos em 180 ml de tetracloroetano, são adicionados 84 g (694 mmol) de 2-fluoro-benzonitrilo, seguidos de 52,2 (399 mmol) de tricloreto de alumínio. A mistura é aquecida durante 8 horas a 1502. Depois de ter sido arrefecido, é hidrolisada com 325 ml de ácido 4N-clorídrico. É aquecida durante mais 20 minutos a 802C a fim de completar a hidrólise. A mistura é deixada a arrefecer e a matéria insolúvel é filtrada. O produto é enxaguado com éter e é seco. O precipitado é retirado com cloreto de metileno e é alcalinizado com hidróxido de sódio. A solu ção orgânica é lavada com uma solução concentrada de cloreto
de sódio e é seca sobre sulfato de sódio. Depois da filtração e evaporação, são obtidos 63 g de resina amarela (rendimento= 72%) .
CCF: H2CC1 Rf=0,5.
RMN:
7,50-7,0 | ppm | m | 7 | protões | aromático | |
6,40 | ppm | m | 1 | protão | NH | |
3,80 | ppm | t | 2 | protões | J=9Hz | ch2n |
3,0 | ppm | t | 2 | protões | J = 9Hz | CH2Ar |
Fase (b ) .
117 g (485 mmol) de um produto da Fase (a) são suspensos em 2,5 1 de éter num reactor equipado com um agitador central, um condensador munido de um tubo de resguardo de cloreto de cálcio, um termómetro mergulhado, numa entrada de azoto e um funil gotejante equalisador de pressão. A mistura é arrefecida até aos -20SC e são adicionados 41 ml (485 mmol) de piridina, seguidos da adição, gota a gota de 91,6 g (582 mmol) de cloreto de bromoacetilo. A mistura é deixada recuperar a temperatura ambiente e é ágitada durante 20 h. São adicionados 2 1 de água sob agitação e a matéria insolúvel é filtrada. O produto é enxaguado com água e, em seguida, com hexano, e é seco. É recristalizado em acetato de etilo. São obtidos 120 g (61% de rendimento) de N-bromoacetil-7-(2-fluoroben zoil)indolina.
PF. 136QC
CCF: H2CC12/acetona 95:5 Rf=0,25
RMN:
7,90-6,90 | PPm | m | 7 |
4,20 | PPm | t | 2 |
3,76 | PPm | s | 2 |
3,20 | PPm | t | 2 |
protões | aromático |
protões | ch2n |
protões | CO-CH2Br |
protões | CH2Ar |
I.V.: 1660, 1610, 1450
1390, 1210
1100, 1050, 745 cm
Fase (c).
1 de tetrahidrofurano e de 570 ml de metanol anidro são vazados num reactor equipado com um agitador central, um condensador munido com um tubo de resguardo de hidróxido de potássio, um termómetro mergulhado numa entrada de azoto e um funil gotejante equalisador de pressão. Depois da mistura ter arrefecido até aos -302C, são adicionados 320 ml de amónia líquida. 114 g (314 mmol) do produto da fase precedente são, em seguida, adicionados gradualmente e a mistura é deixada agitada até ao dia seguinte sem arrefecimento externo. A dissolução completa dá-se lentamente. Depois de 20 h, a mistura é evaporada até ficar seca.
O resíduo é lavado com água. São obtidos 140 g de produto em bruto, e este é cromatográfado sobre sílica eluíndo-se com cloreto de metileno gradualmente enriquecido com acetona. São obtidos 70 g de 6-(2-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo /3,2 ,1-jk_7/l, 4jbenzodiazepin-3-ona (rendimento de 79%). P.F. 148°C. Fórmula (III); n=2; R1=H; R2=2-F; (Illb).
CCF: H2CC12/acetona 95:5 Rf=0,6.
RMN:
7,60-6,90 ppm protões aromático
4,40 | ppm | s | 2 | protões | CO-CH2-N |
4,30 | ppm | t | 2 | protões | ch2n |
3,20 | ppm | t | 2 | protões | CH2Ar |
IV: 1665, | 1600 , | 1445 , | 1395 , | 1345, 1210, | 740 cm 1. |
Fase (d). | |
-(2-fluorofenil)-l ,2 | Preparação de 4-hidroxiimino-6,3,4-tetrahidro/*3,2,1-jk//! , 4/ben zodiaze |
pin-3-ona, Fórmula (IV); n=2 ; R^=H; R2=2-F; (IVb). | |
Do mesmo modo que no Exemplo 1, fase (a), partindo de 70 g (249 mmol) do produto da fase pre | |
cedente, são obtidos | 67 g (rendimento de 87%) de um sólido |
amarelo, P.F. 2189C | (dec. ) . |
CCF: H2CC12/acetona | 95:5 Rf=0,29. |
RMN: | |
7,80-6,95 :ppm m | 7 protões aromático |
4,25 ppm t | 2 protões CH2N |
3,40 ppm s | 3 protões NOH, H2O |
3,20 ppm t | 2 protões CH2Ar |
IV: 3450, 3120, 3000 | , 2700, 1620, 1600, 1340, 1300, 1000, |
740 cm
-45Fase (e ) .
Preparação de 4-amino-6-(2-fluorof enil)-l,2,3, 4-hidropirrolo/3, 2,1-jk//3., 4/benzodiazepin-3-ona.
Fórmula (V), n=2, R1=H, R2=2-F; (Vb).
Método.
Do mesmo modo que no Exemplo 1, fase (b), 22 método, partindo de 30 g (969 mmol) do produto da fase precedente, são obtidos 28 g (rendimento de 98%) de uma espuma, e esta é empregue directamente nas reacções subsequentes .
CCF: H2CCl/MeOH 95:5 Rf=0,54.
RMN:
7,70-6,90 | ppm | m | 7 | protões | aromático |
4,45 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
4,3 | ppm | s | 1 | protão | CH-NH2 |
3 , 90 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
3,50-3,10 | ppm | m | 2 | protões | CH2Ar |
3,20 | ppm | s | 2 | protões | nh2 |
-1 | |||||
IV: 3400, | 1680 , | 1580 , | 1440, 1200, 740 | cm | |
22 Método | |||||
5,8 g (168 | mmol) do produto da | ||||
fase (d) . | são suspensos | em | metanol sob | uma atmosfera de azoto | |
e são adicionados 3,99 | g | (168 mmol) de | hexahidrato de clore- |
to de níquel. A mistura é arrefecida até aos -202C e são adi
cionados em pequenas quantidades, 1,2 g (336 mmoles) de hidróxido de sódio. A temperatura sobe imediatamente e forma-se um precipitado preto. A mistura é agitada aos -20°C durante 30 minutos e é evaporada até ficar seca. O resíduo é retirado com ácido clorídrico concentrado e a mistura é filtrada e alcalinizada com uma solução concentrada de amónia na presença de cloreto de metileno. A mistura é evaporada e são obtidos 6,8 g de produto em bruto, e este é cromatografa do sobre sílica, eluíndo-se com cloreto de metileno gradualmente enriquecido com acetona. São obtidos 2,8 g (48% de ren dimento) de um produto idêntico a uma espuma obtida pelo pri meiro método.
Fase ( f ) .
Preparação de 6-(2-fluorofenil) -4 - ( 2-indolilcarbonilamino )-l ,2,3,4-tetrahidropirrolo C.3,2,1- j K7/1,4_7-benzodiazepin-3-ona . (Ig ) .
Do mesmo modo que no Exemplo 1, fase (e), partindo de 5 g (169 mmol) do produto de fase precedente, são obtidos 2,6 g (36% de rendimento) de um produto cujo ponto de fusão é 2892C (decomposição), depois da cromatografia sobre sílica num gradiente de cloreto de metileno contendo acetona.
CCF: H2CC12/acetona 95:5 Rf=0,55
RMN:
11,65' ppm | s | 1 | protão | indole NH |
9,58 | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
7,80-6,90 ppm | m | 12 | protões | aromático |
5,60 | ppm | d | 1 | protão | CH-NH- | -CO |
4,50 | ppm | m | 1 | protão | ch2n | |
4,0 | ppm | m | 1 | protão | ch2n | |
3,30 | m | 2 | protão | CH2Ar | ||
IV: | 3250 , | 1680, 1630, | 1525 , | 1400, 1340, 1300, | 1210 , |
EXEMPLO 7
Preparação de 6-(2-fluorofenil)-4-/75-metoxi-2-indolil)carbonilamino_7-l ,2,3,4-tetrahidropirrolo/3,2 ,1-j , k_7/i , 4/benzodiazepin-3-ona.
Fórmula (I); Ar=5-metoxi-2-indolilo; R^=H; R2=2-F; n=2; (lh).
Do mesmo modo que no Exemplo I, Fase (e), partindo de 4,25.'g (203 mmol) do produto do Exemplo 6, Fase (e). Depois da cromatografia sobre sílica num gradiente de cloreto de metileno contendo acetona, são obtidos 4,0 g (rendimento de 42%). P.F. 2142C.
CCF: H2CC12/acetona 95:5 Rf: 0,55.
11,5 ppm s
9,5 d
7,70- 6,80 ppm m ,' Ç 0 ppm d protão índole NH protão CH-NH-CO protões aromático protão CH-NH-CO
4,50 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
4,0 | PPm | m | 1 | protão | ch2n |
3,80 | PPm | s | 3 | protões | OCH3 |
3,50-3,0 | PPm | m | 2 | protões | CH2Ar |
IV: 3250, | 1680 , | 1630, 1525, | 1440, 1395, | 1340, 1220 |
740 cm
1100 ,
EXEMPLO 8
Preparação de 6-(2-fluorofenil)-4-(3-indolilcarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo/B,2,l-jk7/l,47benzodiazepin-3-ona. Fórmula (I): Ar=3-indol ilo; R^=H; R2=2-F; n = 2 ; (Ij).
Do mesmo modo que no Exemplo 1, Fase (c), partindo de 4,0 g (135 mmol) do produto do Exemplo 6, Fase (e) e 2,425 g (135 mmol) do ácido 3-indolecarboxílico. Depois da cromatografia sobre sílica num gradiente de cloreto de metileno contendo acetona, é obtido 1,8 g (30% de rendimento). P.F. 206QC, CCF: H^CCl^/acetona 85:15 Rf:0,35.
RMN:
10,1 | PPm | s | 1 | protão | índole NH |
8,20 | PPm | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
6,90 | PPm | m | 12 | protões | aromático |
5,80 | PPm | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
4,65 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
4,0 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
3,20 | m | 2 | protão | CH2Ar | |
3230 , | , 1675, | 1630 , | 1530 , | 1490, 1200, | 740 cm 1. |
EXEMPLO 9
Preparação de 6-(2-fluorofenil)-4-(1-naftilcarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo/*3,2 , 1-jk_7/l, 4/benzodiazepin-3-ona. Fórmula (II); Ar=l-naftilo; R^=H; R2=2-F; n=2; (Ij).
Do mesmo modo que no Exemplo 1, Fase (c), partindo de 4,0:g (135 mmol) do produto do Exemplo 6, Fase (e), e 2,5 g (175 mmol) de 1-naftilcarboxílico ácido cloreto. Depois da cromatografia sobre sílica num gradiente
de cloreto de | metileno | contendo | acetona, | são obtidos 2,5 g |
(rendimento de Rf = 0,75 . | 41%). P | ,F. 1502C. | CCF: H2 | CCl2/acetona 95:5 |
RMN: | ||||
8,60 | d | 1 | protão | J=8Hz CH-NH-CO |
8,0-6,90 ppm | m | 14 | protões | aromático |
5,80 ppm | d | 1 | protão | J=8Hz CH-NH-CO |
4,70 ppm | m | 1 | protão | ch2n |
4,05 ppm | m | 1 | protão | CH 2 |
-503,30
protões CH^Ar
IV: 3400, 1680, 1660, 1480, 1440,
1385, 750 cm
EXEMPLO 10
Preparação de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-(2-indolilcarboni1amino )-1,2,3,4-tetrahidropirrolo/3,2,l-jk//l,4/benzodiazepin-3-ona.
Fórmula (II); Ar=2-indolilo; R =8-Cl; R2=2-F; n = 2; (IK).
Fase (a )
Preparação de 5-cloro-7-(2-fluorobenzoil)indolina.
g (182 mmol) de 7-(2-fluorobenzoil)indolino e 800 ml de cloreto de metileno são vazados num reactor equipado com um agitador central um condensador munido de um tubo de resguardo de cloreto de cálcio, um termómetro mergulhador numa entrada de azoto e um funil gotejante equalizador de pressão. São adicionados, gradualmente,
27,9 g (182 mmol) de N-clorossuccinimida e a mistura é agitada a uma temperatura quente. A mistura é lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, com água é seca e evaporada. É cromatografada sobre sílica, eluíndo-se com cloreto de metileno. São obtidos 42 g (rendimento de 84%). O produto é obtido na forma de uma espuma, a qual não possui um ponto de fusão definido.
CCF: H2CC12 Rf=0,70.
-51RMN:
7,60-7,00 | ppm | m | 6 | protões | aromático |
6,30 | PPm | m | 1 | protão | NH |
3,85 | PPm | m | 2 | protões | ch2n |
3,10 | m | 2 | protões | CH2Ar |
Fase (b) .
Preparação de N-bromoacetil-5-cloro-7-(2-fluorobenzoil ) indol/ na.
São tratados 55 g (199 mmol) do produto da fase precedente como no Exemplo 6, Fase (b) com 34,46 g (219 mmol) de brometo de bromoacetilo. São obtidos 60 g (76% de rendimento).
CCF: H2CC12 Rf=0,25
RMN:
7,90-6,80 | PPm | m | 6 | protões | aromático |
4,25 | PPm | t | 2 | protões | ch2n |
3,80 | PPm | s | 2 | protões | CH2Br |
3,20 | PPm | t | 2 | protões | CH2 Ar |
Fase (c ) .
Preparação de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropir rolo/P/Z-jV Λ ,47benzodiazepin-3-ona.
Fórmula (III); R1=8-C1; R2~2-F; n=2; (IIIc).
De acordo com o Exemplo 6, fase (c), partindo de 90 g (226 mmol) do produto da fase precedente, são obtidos 51 g (65% de rendimento), depois da cromato grafia num gradiente de cloreto de metileno enriguecido com acetona. P.F.=148SC.
CCF:
7,60-7,00 | ppm | m | 6 | protões | aromático |
4,45 | ppm | s | 2 | protões | co-ch2n |
4 ,32 | ppm | t | 2 | protões | ch2n |
4,20 | ppm | t | 2 | protões | CH2Ar |
IV: 1660, | 1440 , | 1370 , | 1340, 1225, | 880, 800, 7 |
Fase (d ) .
Preparação de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-hidroxiimino-l,2,3, 4-tetrahidropirrolo/3,2,l-jk/ /Ί,4_/Έθηζοάϊ3Ζθρίη-3-οη3. Fórmula (IV); R =8-Cl; R2=2-F; n=2; (IVc ) .
Do mesmo modo gue no Exemplo 1, fase (a), partindo de 45 g (143 mmol) do produto da fase precedente, são obtidos 33 g (rendimento de 67%) de um sólido amarelo. P.F. 2645C (dec.).
CCF: H2CC12/acetona 90:10 Rf=0,27.
RMN:
7,85-7,0 ppm | m | 6 | protões | aromático |
4,32ppm | t | 2 | protões | ch2n |
3,48ppm | s | 1 | protão | NOH |
3,28ppm | t | 2 | protões | CH2Ar |
-53IV: 3300, 1655, 1615, 1580, 1445, 1370, 1340, 1220, 1160, 1020, 850, 740 cm-1.
Fase (e).
Preparação de 4-amino-8-cloro-6-( 2-f luorof enil)-1,2,3,4-tetra_ hidropirrolo/3,2,1-jk] /1,4_/benzodiazepin-3-ona.
Fórmula (VI): R1=8-C1; R2=2-F; n=2; (Vc).
Do mesmo modo que no Exemplo 1, fase (b), 29. método, partindo de 30 g (870 mmol) do produto da fase precedente, são obtidos 28 g (rendimento de 98%) de uma espuma e esta é empregue directamente nas reacções subsequentes .
CCF: H2CCl2/MeOH RMN: | 1 95:5 | Rf=0,55. | |||
7,70-6,95 | ppm | m | 6 | protões | aromático |
4,60 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
4,40 | ppm | s | 1 | protão | CH-NH2 |
4,0 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
3,23 | ppm | m | 2 | protões | CH2Ar |
2,50 | ppm | s | 2 | protões | nh2 |
IV: 3350, | 1670 , | 1610 | / | 1580, 1440, | 1335, 1210 |
50 cm
Fase (f ) .
Preparação de 8-cloro-6-(2-fluorofenil )-4-/(2-ίηάο1ί1 )-carbonilamino_7-l ,2,3,4-tetrahidropirrolo/3, 2,1-jk_7 /1,4jbenzodiazepin-3-ona (Ik).
Do mesmo modo que no Exemplo 1, fase (c), partindo de 3,2 g (97 mmol) do produto da fase precedente 1,75 g (97 mmol) do ácido 2-indolilcarboxílico. Depois da cromatografia sobre sílica num gradiente de cloreto de me tileno contendo acetona, são obtidos 2,7 g (60% de rendimento). P.F.=2482C (decomposição).
CCF: H2CC12/acetona 95:5 Rf=0,37
RMN:
IV:
740
75-6
3250 cm
ppm | s | 1 | protão | indolil NH | |
,10 | ppm | d | 1 | protão J=8Hz | CH-NH-CO |
,90 | ppm | m | 11 | protões | aromático |
,7 | PPm | d | 1 | protão J=8Hz | CH-NH-CO |
PPm | m | 1 | protão | ch2n | |
,55 | Ppm | m | 1 | protão | ch2n |
, 25 | PPm | m | 2 | protões | CH2Ar |
,15 | Ppm | m | 2 | protões | h2o |
. 1680. | 1640 | 1530, 1480, 1445, | 1430, 1100, 7 |
I
EXEMPLO 11
Preparação de 8-cloro-4-/( 5-cloro-2-indolil)-carbonilaminq7-6- ( 2-fluorofenil )-1,2,3,4-tetrahidropirrolo/3,2,1-jk//! , 4/ benzodiazepin-3-ona.
Fórmula (I); Ar=5-cloroindolilo; R^=8-C1; R2=2-F; n=2; (II).
Do mesmo modo que no Exemplo 1, Fase (c), partindo de 5,0 g (150 mmol) do produto do Exemplo 10, fase (c) e de 3,25 g (152 mmol) de 5-cloro-2-indolilcarboxílico ácido cloreto. Depois de cromatografia sobre sílica num gradiente de cloreto de metileno contendo acetona, são obtidos 2,7 g (38% de rendimento) de um sólido branco cristalizando com 0,25 de molécula de água.
P.F. 246°C (decomposição).
CCF: H2CCl2/acetona 95:5 Rf=0,4.
11,75 ppm | m | 1 | |
9,65 | ppm | d | 1 |
7,70-6,90 | ppm | m | 10 |
5,60 | ppm | d | 1 |
4,5 | ppm | m | 1 |
4,0 | ppm | m | 1 |
3,2 | ppm | m | 2 |
3,20 | ppm | m | 2 |
protão | indolilo NH |
protão J=8Hz | CH-NH-CO |
protões | aromático |
protão J=8Hz | CH-NH-CO |
protão | ch2n |
protão | ch2n |
protões | CH2Ar |
protões | h2o |
IV: 3250, 1640, 1530, 1445, 1340, 1200, 790, 750 cm
EXEMPLO 12
Preparação de 8-cloro-4-(3,5-diclorobenzoilamino)-6-(2-fluorofenil)-l,2,3,4-tetrahidropirrolo/3,2,l-jk7/l,4/benzodiazepin-3-ona.
Fórmula (I); Ar=dicloro-3,5-fenilo; R3 = 8-C1; R2=2-F; n = 2 ;
(Im) .
Do mesmo modo que no Exemplo 1
Fase (c), partindo de 5,0 g (152 mmol) do produto do Exemplo 10, fase (e) e 3,42 (152 mmol) de 3,5-diclorobenzóico ácido cloreto. Depois da cromatografia sobre sílica num gradiente de cloreto de metileno contendo acetona, são obtidos 4,4 g (rendimento de 58%) de um sólido cristalizando com 0,25 da molécula da água.
PF. = 291°C (decomposição)
CCF: H^CCl^/acetona 95:5 Rf=0,45
RMN: (ácido trifluoroacético ) :
8,10 | -7,30 | ppm | m | 9 | protões | aromát ico |
6,25 | ppm | m | 1 | protão | CH-NH-CO | |
5,0 | ppm | m | 1 | protão | ch2n | |
4,40 | ppm | m | 1 | protão | ch2n | |
3,55 | ppm | m | 2 | protões | CH2Ar | |
IV: | 3250 , | 3050, | 1680 | , 1640, _1 | 1550, 1530, | 1470, 1440, 128 |
1200 | 865 . XX XX — | , 800 , | 750 | cm |
-57EXEMPLO 13
Preparação de 5-(2-indolilcarbonilamino)-7-fenil-1,2,3,3a,4,
5-hexahidropirido/3,2,1-jk_7/l, 4/-benzodiazepin-4-ona .
Fórmula (I); Ar=2-indolilo; R^=H ; n = 3; (In).
Fase (a ) .
Preparação de 5-hidroxiimino-7-fenil-l^.S^a^^-hexahidropirido/TJ^.l-jk/Zl, 4/ben zodiazepin-4-ona.
Fórmula (IV); R^=H; R2=H; n=3; (IVd).
Do mesmo modo que no Exemplo 1, fase (a), partindo de 26,9 g (97 mmol) de 7-fenil-1,2,3,4-terehidropiperidino/3,2,1-jk//l, 4_7benzodiazepin-3-ona .
Depois da cromatografia em um gradiente de cloreto de metiieno enriquecido com acetona, são obtidos 24,3 g (rendimento de 82%) de um sólido, p.f. 1952C CCF: H2CC12/acetona 90:10 Rf=0,3.
CCF: H2CCl2/MeOH 95:5 Rf=0,35
RMN:
9,20 ppm | s | 1 |
6,80 ppm | m | 8 |
4,6 ppm | m | 1 |
3,20 ppm | m | 1 |
2,95 ppm | m | 2 |
protão | NOH |
protões | aromático |
protão | ch2n |
protão | ch2n |
protões | CH2Ar |
-582,0 ppm m 2 protões CH^Cf^-Ct^
IV: 3350, 3150, 3050, 1650, 1610, 1440, 1380, 1300, 1000 cm
Fase (b) .
Preparação de 5-amino-7-fenil-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido/3,2,1- jkJ/L , 4j7benzodiazepin-4-ona .
Fórmula (V); R1=H; R2=H; n = 3; (vd)Do mesmo modo que no Exemplo 1,' fase (b), 22 método, partindo de 28,8 g (94 mmol) do produto da fase precedente, depois da cromatografia em um gradiente de cloreto de metileno enriquecido com acetona, são obtidos 22 g (80% de rendimento) de uma espuma que não têm um ponto de fusão definido, e é empregue directamente nas reacções subsequentes.
CCF: H2CCl2/10% de acetona Rf=0,10
CCF: H2CCl2/MeOH 95:5 Rf=0,25
RMN:
7,70-7,00 | ppm | m | 8 | protões | aromático |
5,0 | ppm | m | 2 | protões | ch-nh2, ch2n |
3 , 30 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
2,90 | ppm | m | 2 | protões | CH2Ar |
2,62 | ppm | s | 2 | protões | nh2 |
2,40-1,70 | ppm | m | 2 | protões | ch2-ch2-ch2 |
IV: 1670, | 1590 , | 1560 | , 1440 | , 1300, 1270 | -1 cm |
Fase (c ) .
Do mesmo modo que no Exemplo 1,
Fase (c), | partindo de | 2,49 | g (85 mmol) | do produto | |
precedente, são | obtidos 3, | 3 g (rendimento de 89%). | |||
P.F. 2202C | |||||
CCF; H2CC1 | 2/MeOH | 97:3 | Rf=0 | ,75. | |
RMN: | |||||
11,70 | ppm | s | 1 | protão | índole NH |
9,50 | ppm | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
7,80-7,00 | ppm | m | 13 | protões | aromático |
5,68 | ppm | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
4,4 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
3,30 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
2,95 | ppm | m | 2 | protões | CH2Ar |
2,0 | ppm | m | 2 | protões | ch2-ch2-ch |
IV: 3270, | 1635 , | 1530 , | 1440 | , 1290, 1250 | -1 cm |
EXEMPLO 14
Preparação de 5-/( 5-cloro-2-indolil)carbonilaminq7-7-fenil-1,2 , 3,3a , 4,5-hexahidropir ido /3,2 , 1-jk_7 /1,4/benzodiazepin-4-ona.
Fórmula (I): Ar=5-cloro-2-indolilo; R^=H; R2=H; n = 3; (Io).
V
-60Do mesmo modo que no Exemplo 1,
fase (c ) , | partindo de | 3,2 g | (11 mmol ) do | produto do Exempl | |
13, fase | (b) e | de 2,35 | g (11 | mmol) de 5- | cloro-2-indolilcar |
boxílico | ácido | cloreto | , são | obtidos 4,5 | g (rendimento de 8 |
CCF: H2CCl2/MeOH 97:3 | Rf=0,5 | . H2CC12/acetona 95:5 Rf=0,'55. | |||
RMN: | |||||
11,85 | ppm | s | 1 | protão | índole NH |
9,60 | ppm | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
7,80-7,10 | ppm | m | 12 | protões | aromático |
5,62 | ppm | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
4,35 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
3,32 | ppm | s | 2 | protões | H2O |
3,20 | ppm | m | 1 | prot ão | ch2n |
2,90 | ppm | m | 2 | protões | CH2Ar |
1,95 | PPm | m | 2 | protões | ch2-ch2-ch2 |
IV: 3380, | 3230 , | 1640, | 1530 , | 1470, 1440, | 1390, 760 cm-1. |
EXEMPLO 15
Preparação de 5-(3-trifluorometilbenzoilamino)-7-fenil-1,2,3 , 3a, 4,5-hexahidropirido/3,2,1-jk_//l, 4_/benzodiazepin-4-ona. Fórmula (I); Ar=3-trifluorometilfenilo; R^=H; R2=H; n=3; (Ip).
-61Do mesmo modo que no Exemplo 1,
fase (c), | partindo de | 2,91 g | (10 mmol) | do produto do Exempl | |
13 , fase | (b) e de | 2,08 | g (10 | mmol ) de | 3-trifluorometilbenzó |
co ácido | cloreto, | são | obtidos | 4,1 g (88% de rendimento): PF | |
2502C. | |||||
CCF: H2CCl2/MeOH | 97:3 | Rf=0,80 | H2CC1/acetona 95:5 Rf=0,55 | ||
RMN: | |||||
10,05 | ppm | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
8,50-7,10 | ppm | m | 12 | protões | aromático |
5,65 | ppm | d | 1 | protão | CH-NH-CO |
4,35 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
3,30 | ppm | m | 1 | protão | ch2n |
2,95 | ppm | m | 2 | protões | CH2Ar |
1,95 | ppm | m | 2 | protões | ch2-ch2-ch2 |
IV: 3200, | 1685, 1650, | 1600, 1320, 1260 | , 1130, 1115 cm-1. |
Os resultados de estudos farmacológicos e toxicológicos realizados sobre as benzodiazepinas do invento são apresentados a seguir.
A. Actividade in vitro
1. Foi estudada a afinidade dos compostos de fórmula (I) em relação aos receptores de colecistoquinina, ao determinar-se a concentração inibidora a 50% (IC,-q) para a ligação de colecistoquinina rotulada de iodo-125 (abreviada depois para /125ι/-ΟΟΚ8 sulfatado) aos recep-62-
tores.
- das membranas do plasma pancreático da ratazana (machos SD50, IFFA CREDO, 200-225 g)
- das membranas do cérebro de cobaia (máchos, COB LABO, 325-350 g) de acordo com o protocolo descrito por INNIS R.B. e SNYDER S.M., Eur. J. Pharmacol., 65,123-124, 1980.
B. Actividade in vivo
A actividade antagonista dos compostos de fórmula I para CCK foi determinante em ratos (mácho SWISS, 18-20 g) no modelo gástrico esvaziado descrito por LOTTI V.J. et al., (LIFE SCIENCES, 39, 1631-1638; 1986), por determinação da dose eficiente a 50% (ΕΏ^θ), a qual protege os animais de inibição do esvaziamento gástrico provocado por CCK-8 sulfatado (80 yig/kg, Se).
C. Toxicidade
Foi avaliada a toxicidade aguda e os testes de IRWIN (IRWIN S., Psychopharmacologia, 13, 222-257, 1968) foram realizados em ratos máchos (20-21 g). O quadro I que se segue apresenta os resultados dos teste de ligação aos receptores CCK do pâncreas da ratazana e do cérebro da cobaia, na forma da concentração inibidora a 59% (ΙΟ,-θ) assim como, na última coluna a proporção de ICç-θ no que diz respeito aos receptores do pâncreas para a ICç-θ em relação dos receptores do cérebro.
-63QUADRO 1
Ligação (ΙΟ^θ) (cérebro ) /l25l7-CCK8-SO4 ------------IC50 (pâncreas)
Pâncreas | Cérebro | |||
Ila | 11,2 | 847 | 75,6 | |
Ia | 5,3 | 1110 | 209,4 | |
lb | 37 | 3100 | 83,8 | |
Ic | 45 | 8800 | 195,6 | |
•Ie | 1,5 | 477 | 318,0 | |
If | 8640 | 24000 | 2,8 | |
ig | 0,023 | 366 | 15913 | |
11 | 12,3 | 21392 | 2552,2 | |
Im | 30,6 | 25431 | 831,1 | |
In | 3,9 | 407 | 104,4 | |
IC5Q para os receptores res do pâncreas, é igual compostos de fórmula (I) | No caso de (Ila), a proporção do do cérebro, da ICç-θ para os recepto- a 75,6, enquanto que, no caso dos , esta proporção é, em geral, muito |
mais alta. Isto torna possível obter produtos medicinais exi bindo melhor selectividade para os distúrbios dependentes do receptores periféricos e, como resultado, muito menos efeito secundários.
O Quadro II que se segue mostra os valores obtidos no teste de esvaziamento gástrico, a toxi cidade aguda (LD^^) e também a primeira dose que modifica um dos parâmetros do comportamento estudado de acordo com o mé-64-
todo de IRWIN para os compostos de fórmula (I), assim como para o composto de fórmula (+/-)-IIa, o qual é um dos produtos preferidos descritos no pedido de patente citado anteriormente. A última coluna do Quadro II apresenta a proporção da primeira dose evidenciando a aparência de uma sintomatologia em relação ao Εϋ^θ no teste de esvaziamento gástrico, a qual é interpretado como um índice terapêutico.
QUADRO II
Esvaziamento gástrico Toxicidade IRWIN
ED50 mg/kg | LD50 | IRWIN | ||
mg/kg | mg/kg | ^50 | ||
lia | 0,050 | » 600 | 120 | 2400 |
Ia | 0,104 | » 1000 | > 1000 | > 7600 |
Ie | 0,087 | » 1000 | >1000 | > 11000 |
ig | 0,076 | » 1000 | > 300 | > 3900 |
Este indice é | visto como favore | |||
cendo | os compostos do | invento, | provocando | o composto (lia) |
distúrbios a partir de uma dose de 120 mg/kg, enquanto que não é observado qualquer distúrbio com os compostos de fórmula (I) a uma dose de 800 ou mesmo de 1000 mg/kg. Na forma de produtos medicinais, os produtos do invento são considerados especialmente úteis na terapia humana ou veterinária, no que diz respeito a:
- principalmente, distúrbios, dependentes de colecistoquinina, do estômago, intestino, pâncreas e vesícula biliar,
tal como, por exemplo, pancreatite, distúrbios ou a função motora, em particular, afectando o estômago ou a vesícula biliar, ulceras e o síndroma do colon irritável;
- distúrbios de apetite;
- dores;
- e possivelmente distúrbios dependentes da interacção da colecistoquinina em neuromediadores do sistema nervoso central, tal como, por exemplo, distúrbios neurolépticos, doença de Parkinson, psicose, síndroma de Gilles de la Tourette e disquinésia tardia.
Os produtos do invento são administrados na forma de composições adaptadas à natureza e extensão do caso a ser tratado. A dosagem diária no homem é normalmente entre 2 miligramas e 1 grama de produto, a qual pode ser tornada em uma ou mais doses. As composições são pre paradas em formas compatíveis com a via de administração em vista tal como, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, geleias ou suspensões. Estas composições são preparadas por métodos que são familiares aos versados na técnica de especialidade, e compreendem de 1 a 60% em peso de principio activo (composto de fórmula I) e 40 a 99% em peso de veículo farmacêutico adequado e compatível com o prin. cipio activo e com a forma física da composição em vista.
Por uma questão de exemplo, o método de preparação de comprimidos contendo um composto do invento é apresentado a seguir.
COMPRIMIDOS
Fórmula:
Substância activa de fórmula (I) | 1 | a | 75 | mg |
Polivinilpirrolidona: | 2 | mg | ||
Amido de Carboximetilo: | 8 | mg | ||
Estearato de magnésio: | 3 | mg | ||
Lactose: | 122 | a | 76 | mg |
Celulose monocristalina | 60 | a | 76 | mg |
200 g por comprimido
Fabrico:
Dissolve-se a polivinilpirrolidona na proporção de 0,1 a 1,0% em peso de água, um álcool alifático inferior tal como, por exemplo, etanol ou uma mistura aquosa alcoólica. Separadamente, mistura-se intimamente a substância activa e metade da quantidade de celulose e do amido de carboximetilo, e humedece-se esta mistura com a solução previamente preparada. Granula-se a pasta e secam-se os grânulos numa tela, Adiciona-se o resíduo dos componen tes da mistura, em seguida, homogeniza-se e comprime-se na base de 200 mg por comprimido.
Claims (9)
- lâ. - Processo para a preparação de benzodiazepinas de fórmula na qual R^ é H ou halogênio, R2 é H ou halogênio, Ar é indolilo, fenilo, naftilo, indolilo monossubstituído por um halogénio ou por metoxi ou fenilo mono-, di- ou trissubstituído por um halogênio ou por um metoxi ou por um grupo trifluorometilo, e n é
- 2 ou 3; e dos seus isómeros ópticos, caracterizado por compreender:a) para a preparação de uma benzodiazepina de fórmula (I) na sua forma racémica:a condensação de uma 1,4-benzodiazepina de fórmula:(V) com um derivado de ácido carboxilico de fórmula Ar-CO-X, na qual Ar tem o significado estabelecido na reivindicação 1, e X é um halogénio, um grupo azido(-Ng); um grupo 1-imidazolilo, um grupo -O-CO-R^, sendo possível R^ ser, além da preferência Ar, um radical alquilo estereoquimicamente impedido contendo de três a seis átomos de carbono ou um radical arilo mais estereoquimicamente impedido do que o radical Ar, substituído por um ou mais halogénios, ou um grupo -OR^ um grupo aromático contendo um ou dois anéis e substituído por um ou mais grupos nitro ou halogénio, ou um grupo heteroaromático condensado contendo de um a três átomos.b) para a preparação (I) na forma dextrógira ou de uma benzodiazepina de fórmula levógira opticamente activa a condensação de uma benzodiazepina racêmica de fórmula (V) com uma molécula derivada de um amino-ácido opticamente activo de fórmula (X):-69* ο'c—ΥR8—CH ( X ) 'n—R 9 /Η na qualY é um grupo hidroxi, um grupo de azido (-, um grupo de 1-imidazolilo, um grupo -O-CO-R^, sendo possível, R^ ser um radical alquilo ramificado contendo de três a seis átomos de carbono, um grupo estereoquimicamente impedido substituído, por um ou mais halogénios, ou um grupo -OR^, sendo um grupo aromático contendo um ou dois anéis, facultativamente subs tituído por um ou mais radicais nitro ou halogénio ou um grupo, heteroaromático condensado contendo de um a três átomos,- um grupo alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, facultativamente substituído por um hidroxilo, um grupo tioàlquilo tendo de um a seis átomos de carbono no grupo alquilo ou um grupo carboxilo ou carbonilamido,- um grupo arilo contendo um ou dois anéis, facuitativamente substituído por um hidroxilo,- um grupo aralquilo tendo um ou dois anéis aromáticos e no qual a fracção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, facultativamente substituído, no anel por umou mais grupos halogénio, hidroxi ou metoxi,- um heterociclo de cinco a seis membros tendo um ou dois átomos escolhidos a partir do azoto, oxigénio e do enxofre,- um grupo 3-indolilmetilo,- um grupo 4-imidazolilmetilo,9 , , ,R e um grupo gue e facilmente rfemovivel para regenerar a amina'livre, e pode ser- um radical oxicarbonilo de estrutura A-0-C0-, no gual A é um grupo de alguilo contendo de um a seis átomos de carbono, ou um grupo arilo, facultativamente substituído por um ou mais grupos metoxi, halogénio, ou nitro,- um grupo alcanoílo ou alguenilo contendo de um a seis átomos de carbono ou um grupo aroílo,- p-nitrossulfenilo, a fim de se obter um composto ópti.camente activo de fórmula:(VII) o guali) no caso de R ser benzoiloxicarbonilo, facultativa-71- mente substituído, é hidrogenado na presença de um catalisador escolhido a partir dos metais nobres depositados sobre um suporte, ou
ii) em todos os casos, é hidrolisado num meio ácido ou básico, de modo a obter-se tanto no caso i) como no caso ii) uma mistura de dois diastereómeros de fórmula (VIII) (VIII) em seguida, a separação destes diastereómeros por um processo fisico-químico escolhido a partir de um método cromatográfico e/ou de uma cristalização fraccionada da base de fórmula VIII ou de um dos seus sais de adição com um ácido depois, a remoção de um isotiocianato de arilo de fórmula R^^-N=C=S, na qual R^q é um radical feniio ou naftilo facultativamente substituído por um ou mais substituintes escolhidos a partir de halogênio, um grupo alquilo tendo de um a seis átomos de carbono, com, pelo menos, um dos diastereó meros a fim de se obter uma tioureia ópticamente activa de f órmula (IX):R8C- CH S0 N—H N-R10H ( IX) e, em seguida, a realizaçao de uma reacção de remoção de amino-ácido da tioureia de fórmula IX por tratamento da mesma com um ácido, a fim de se obter a amina opticamente activa (V), a qual é, em seguida, feita reagir, como no caso da preparação da benzodiazepina racémica, de modo a obter-se a benzodiazepina opticamente activa de fórmula I.22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar ser um grupo 2-indolilo - 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 , caracterizado por R2 ser hidrogénio ou flúor na posição orto no que diz respeito ao átomo de carbono ligando o anel fenilo ao anel diazepina.-734â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R^ ser hidrogénio ou cloro, na posição para no que diz respeito ao átomo de azoto comum ao anel diazepina e ao outro heterociclo com azoto condensado com o anel diazepina.
- 5â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por n ser igual a 2.
- 6â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo átomo de carbono assimétrico na posição alfa no que diz respeito ao carbonilo do anel diazepina possuir a configuração em S de acordo com a nomenclatura de Cahn , Ingold e Prelog.
- 7ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar:a) 4-(2-indolilcarbonilamino)-6-fenil-l,2,3,4-tetra-hidropirrolo/3,2,1- jk//l, 4/benzodiazepin-3-ona , e, de preferência, o seu isómero 4S.b) 6-(2-fluorofenil)-4-(2-indolilcarbonilamino )-1,2,3,4tetra-hidropirrolo/3,2,1-jk7/l , 4/benzodiazepin-3-ona, e, de preferência, o seu isómero 4S.c) 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-(2-indolilcarbonilamino)1 ,2 , 3 ,4-tetra-hidropirrolo/3,2,1- jk//l ,4_7benzodiazepin-3-ona, e de preferência, o seu isómero 4S.d) 5-(2-indolilcarbonilamino)-7-fenil-l,2,3,3a,4,5,-hexahidropirido/3,2,1-jk7/l, 4_7benzodiazepin-4-ona e, de preferência, o seu isómero 5S.
- 8θ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a preparação da amina de fórmula (V) por aminação, na posição alfa no que diz respeito ao carbonilo, de uma 1,4-benzodiazepina de fórmul a:(III) com um derivado de hidroxilamina ou com cloramina.
- 9â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a aminação de 1,4-benzodiazefinona de fórmula (III) em duas fases, consistindo a primeira fase na reacção desta com um reagente de oximação de fórmula RC-(N=O) , na qual Rc é alcoxi inferior ou cloro quando m é igual a 1 e é uma ligação adicional entre os átomos de azoto quando m é igual a 2, de modo a obter-se a oxima de fórmula (IV):(IV) a qual é isolada e compreendendo a segunda fase a redução da oxima, catalíticamente com hidrogénio na presença de um cata lisador de redução, ou por reacção com zinco na presença de ácido acético ou com cloreto estanoso na presença de ácido clorídrico, a fim de se obter o derivado amino.lOê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a preparação da amina de fórmula (V) por reacção de uma 1,4-benzodiazepinona de fórmula (III) num meio básico com um reagente capaz de introduzir um grupo azida sobre um carbanião, de modo a obter-se uma azida de fórmula:(VI) llã. - Processo para a preparação de um produto medicinal, principalmente para combater distúrbios gastrointestinais e distúrbios do pâncreas, da vesícula biliar e do apetite; dores e possivelmente distúrbios do sistema nervoso central; caracterizado por compreender a mistura de uma benzodiazepina de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, com um suporte farmacêuticamente administrável.
- 12ã. - Processo para a preparação de intermediários de fórmula (XI)-~Πsendo η, R^ e R2 os significados estabelecidos na reivindicação 1, sendo Rg hidroxi, quando R^ designa uma ligação adicional entre o átomo de azoto suportando R^ e o anel de diazepina, e sendo Rg hidrogénio quando R^ é hidrogénio, caracterizado por compreender a reacção de uma 1,4-benzodiazepinona de fórmula com um reagente de oximação de fórmula R^-(N=O) na qual R<é alcoxi inferior ou cloro quando m é igual a 1 e é uma ligação adicional entre os átomos de azoto quando m é igual a 2 a fim de se obter as oximas de fórmula XI, na qual Rg é hidroxi e, para se obter compostos, em que Rg e R^ são hidrogénio, a redução de compostos em que Rg é hidroxi com hidrogénio na presença de um catalisador de redução ou por reacção com zinco na presença de ácido acético ou com cloreto estanoso na presença de ácido clorídrico ou por aminação na posição alfa, no que diz respeito ao carbonilo, de uma 1,4-benzodia-78zepina de fórmula (III) com um derivado hidroxilamina ou com cloramina.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8805443A FR2630440B1 (fr) | 1988-04-25 | 1988-04-25 | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT90339A PT90339A (pt) | 1989-11-10 |
PT90339B true PT90339B (pt) | 1994-08-31 |
Family
ID=9365634
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT90339A PT90339B (pt) | 1988-04-25 | 1989-04-21 | Processo para a preparacao de benzodiazepinas, uteis em terapia, e de intermediarios para esse fim |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4929614A (pt) |
EP (1) | EP0340064B1 (pt) |
JP (1) | JP2805634B2 (pt) |
KR (1) | KR0142328B1 (pt) |
AT (1) | ATE86995T1 (pt) |
AU (1) | AU618086B2 (pt) |
CA (1) | CA1340074C (pt) |
DE (1) | DE68905365T2 (pt) |
DK (1) | DK172664B1 (pt) |
ES (1) | ES2054045T3 (pt) |
FI (1) | FI91409C (pt) |
FR (1) | FR2630440B1 (pt) |
HK (1) | HK95496A (pt) |
IE (1) | IE62663B1 (pt) |
IS (1) | IS3454A7 (pt) |
NO (1) | NO169653C (pt) |
NZ (1) | NZ228650A (pt) |
PT (1) | PT90339B (pt) |
ZA (1) | ZA892682B (pt) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL91361A (en) * | 1988-09-09 | 1994-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
US5248679A (en) * | 1988-09-09 | 1993-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
PH26955A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Novel 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid N-(1,4-benzodiazepin-3-YL) amides |
FR2652352A1 (fr) * | 1989-09-28 | 1991-03-29 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique. |
IE904560A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Merck & Co Inc | New benzodiazepine analogs |
GB9018601D0 (en) * | 1990-08-24 | 1990-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclic compounds |
US5206238A (en) * | 1990-11-13 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
CA2056809A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-08 | Mark G. Bock | Benzodiazepine analogs |
CN1118575A (zh) * | 1993-03-03 | 1996-03-13 | 藤泽药品工业株式会社 | 旋光异构化抑制剂 |
ZA957201B (en) * | 1994-08-30 | 1996-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Liposome preparation |
FR2725719B1 (fr) * | 1994-10-14 | 1996-12-06 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv |
FR2776660B1 (fr) * | 1998-03-27 | 2000-05-12 | Parke Davis | Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv |
HRP990246A2 (en) * | 1998-08-07 | 2000-06-30 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production |
NZ525513A (en) | 1998-08-07 | 2004-09-24 | Pont Pharmaceuticals Du | Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production |
US6864092B1 (en) * | 1998-08-13 | 2005-03-08 | Symyx Technologies, Inc. | Parallel reactor with internal sensing and method of using same |
EP1313426A2 (en) * | 1998-12-24 | 2003-05-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a-beta protein production |
CA2384544A1 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Amino lactam sulfonamides as inhibitors of a.beta. protein production |
WO2001060826A2 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | SUCCINOYLAMINO CARBOCYCLES AND HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION |
MXPA02009755A (es) | 2000-04-03 | 2003-03-27 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Lactamas ciclicas como inhibidores de la produccion de proteina a-beta. |
US6692708B2 (en) * | 2001-04-05 | 2004-02-17 | Symyx Technologies, Inc. | Parallel reactor for sampling and conducting in situ flow-through reactions and a method of using same |
KR101155335B1 (ko) * | 2005-01-07 | 2012-06-11 | 엘지전자 주식회사 | 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1332410C (en) * | 1984-06-26 | 1994-10-11 | Roger M. Freidinger | Benzodiazepine analogs |
IL91361A (en) * | 1988-09-09 | 1994-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
FR2652352A1 (fr) * | 1989-09-28 | 1991-03-29 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique. |
-
1988
- 1988-04-25 FR FR8805443A patent/FR2630440B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-04 IE IE106789A patent/IE62663B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 NZ NZ228650A patent/NZ228650A/en unknown
- 1989-04-07 AT AT89400969T patent/ATE86995T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 ES ES89400969T patent/ES2054045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 IS IS3454A patent/IS3454A7/is unknown
- 1989-04-07 DE DE89400969T patent/DE68905365T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-07 EP EP89400969A patent/EP0340064B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-12 ZA ZA892682A patent/ZA892682B/xx unknown
- 1989-04-14 US US07/337,940 patent/US4929614A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 AU AU33025/89A patent/AU618086B2/en not_active Ceased
- 1989-04-21 PT PT90339A patent/PT90339B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 DK DK198901972A patent/DK172664B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 CA CA000597603A patent/CA1340074C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-24 NO NO891692A patent/NO169653C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-25 JP JP1103583A patent/JP2805634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-25 FI FI891952A patent/FI91409C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-25 KR KR1019890005408A patent/KR0142328B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-30 HK HK95496A patent/HK95496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2630440A1 (fr) | 1989-10-27 |
DE68905365D1 (de) | 1993-04-22 |
FI91409B (fi) | 1994-03-15 |
AU618086B2 (en) | 1991-12-12 |
ZA892682B (en) | 1990-12-28 |
JP2805634B2 (ja) | 1998-09-30 |
IS3454A7 (is) | 1989-10-26 |
ATE86995T1 (de) | 1993-04-15 |
KR0142328B1 (ko) | 1998-06-01 |
DK197289A (da) | 1989-10-26 |
IE62663B1 (en) | 1995-02-22 |
JPH0215083A (ja) | 1990-01-18 |
NO169653B (no) | 1992-04-13 |
PT90339A (pt) | 1989-11-10 |
ES2054045T3 (es) | 1994-08-01 |
KR900016158A (ko) | 1990-11-12 |
EP0340064B1 (fr) | 1993-03-17 |
FI891952A (fi) | 1989-10-26 |
IE891067L (en) | 1989-10-25 |
AU3302589A (en) | 1989-10-26 |
NO891692D0 (no) | 1989-04-24 |
EP0340064A1 (fr) | 1989-11-02 |
DK172664B1 (da) | 1999-05-10 |
DE68905365T2 (de) | 1993-10-14 |
NZ228650A (en) | 1990-12-21 |
FR2630440B1 (fr) | 1991-09-20 |
DK197289D0 (da) | 1989-04-24 |
FI891952A0 (fi) | 1989-04-25 |
CA1340074C (en) | 1998-10-06 |
NO169653C (no) | 1992-07-22 |
FI91409C (fi) | 1994-06-27 |
NO891692L (no) | 1989-10-26 |
HK95496A (en) | 1996-06-07 |
US4929614A (en) | 1990-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT90339B (pt) | Processo para a preparacao de benzodiazepinas, uteis em terapia, e de intermediarios para esse fim | |
KR0169134B1 (ko) | N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약조성물과 이들의 제조방법 | |
US20090209608A1 (en) | Deuterium-enriched asenapine | |
CA2316341A1 (en) | 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor | |
FR2641280A1 (fr) | Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
FR2493848A2 (fr) | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
FI111714B (fi) | Uusi menetelmä formoterolin ja lähisukuisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
JPS60146891A (ja) | 〔2,3−d〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 | |
DE69533043T2 (de) | Acrylamid-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
US5686449A (en) | 1,5-benzodiazepines useful as gastrinor CCK-antagonists | |
US5082937A (en) | Benzodiazepines and applications in therapeutic practice | |
DE69029198T2 (de) | Cholecystokinin-antagonisten | |
JPH02502187A (ja) | 20,21‐ジノルエブルナメニンの新規の置換誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
Shaw et al. | Indole Carboxamidines and Aminomethylindoles as Antimetabolites of Serotonin | |
US20090082383A1 (en) | Deuterium-enriched buprenorphine | |
KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
JPS59144765A (ja) | 2−(1−ピペラジニル)ピリミジン、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
SU1750427A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-оксазина или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активных антиподов | |
EP0406111B1 (fr) | Arylamines et hétéroarylamines substituées, leur procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant | |
KR840001036B1 (ko) | 7, 8-디하이드록시-1-(설파밀페닐)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1h-3-벤자제핀 유도체의 제조방법 | |
FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
JPH0491090A (ja) | 四環式化合物 | |
PT100191B (pt) | Derivados n-acil-2,3-benzodiazepinicos, composicoes farmaceuticas que os contem e processos para a preparacao dos derivados e da composicao, metodo de bloqueioe metodo de tratamento |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19940202 |
|
MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20050802 |