JPS59144765A - ２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、その製造方法およびそれを含む医薬組成物Info
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- JPS59144765A JPS59144765A JP58209262A JP20926283A JPS59144765A JP S59144765 A JPS59144765 A JP S59144765A JP 58209262 A JP58209262 A JP 58209262A JP 20926283 A JP20926283 A JP 20926283A JP S59144765 A JPS59144765 A JP S59144765A
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ドー・クミン性精神治療活性を有する新規な
２−（１−ピ被う・ゾニル）ピリミジン、その塩、それ
らの製造方法、およびそれらを活性成分として含有する
医薬組成物に関する。
２−（１−ピ被う・ゾニル）ピリミジン、その塩、それ
らの製造方法、およびそれらを活性成分として含有する
医薬組成物に関する。
特に、本発明は、下記の式（１）で表わされる２−（１
−ピペリ・ソニル）ピリミジンおよヒ薬学的に許容し得
るその酸伺加塩に関する。
−ピペリ・ソニル）ピリミジンおよヒ薬学的に許容し得
るその酸伺加塩に関する。
式中、ＰおよびＱのうちのいずれか一方は水素、ヒドロ
キシル基又は低級アルキル基であり、他方は水素であり
、Ｘは下記の基である。
キシル基又は低級アルキル基であり、他方は水素であり
、Ｘは下記の基である。
ＣＯ〜Ｒ１基 （Ｒ１は低級アルキル基〕Ｃｏ−ＣＨ−
Ｒ２ ＮＨ−Ｒ３（Ｒ２Ｈ水索、低級アルキル、フェニル、ｐ
−ヒドロキシフェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシペン
シル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は３
−インドリルメチ／１４であり、Ｒ３は水素；低級アル
キルカルブニル；ベンゾイル；グリシン、フェニルグリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フ
ェニルアラニン、チロシン、セリン、トレオニン又はト
リフ’）ファン力）ら選択されたアミン酸から誘導され
たアシル基；又は上記アミノ酸の２種乃）ら構成される
ジペプチドから誘導されるアシル基であり、又はＲ２お
よびＲ５はともにエチレン基を形成する。）、 ＡｔＫ−ＣＯＯＹ基 （ＡｔＫは１〜４の炭素原子全有
する直鎖又は側鎖のアルキレン基、Ｙは水素又は低級ア
ルキル基）、 ＡｔＫ−ＣＨ２０ｚ（ＡｔＫけ上記と同じ、２け水素、
低級アルキル、（低級アルコキシ）−低級アルキル、低
級アルキルカルボニル基）、 ｋｔＫ−Ｃｏ−Ｗ （ＡｔＫは上記と同じ、Ｗは低級
アルキル基）。
Ｒ２ ＮＨ−Ｒ３（Ｒ２Ｈ水索、低級アルキル、フェニル、ｐ
−ヒドロキシフェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシペン
シル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は３
−インドリルメチ／１４であり、Ｒ３は水素；低級アル
キルカルブニル；ベンゾイル；グリシン、フェニルグリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フ
ェニルアラニン、チロシン、セリン、トレオニン又はト
リフ’）ファン力）ら選択されたアミン酸から誘導され
たアシル基；又は上記アミノ酸の２種乃）ら構成される
ジペプチドから誘導されるアシル基であり、又はＲ２お
よびＲ５はともにエチレン基を形成する。）、 ＡｔＫ−ＣＯＯＹ基 （ＡｔＫは１〜４の炭素原子全有
する直鎖又は側鎖のアルキレン基、Ｙは水素又は低級ア
ルキル基）、 ＡｔＫ−ＣＨ２０ｚ（ＡｔＫけ上記と同じ、２け水素、
低級アルキル、（低級アルコキシ）−低級アルキル、低
級アルキルカルボニル基）、 ｋｔＫ−Ｃｏ−Ｗ （ＡｔＫは上記と同じ、Ｗは低級
アルキル基）。
本明細書において使用される「低級アルキル」なる語は
、メチル、エチル、グロビル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル等の、１〜４の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素力
＼ら誘導されたラジカル全示す。また、「低級アルコキ
シ」なる語は、低級アルキルにより置換されたヒト９０
キシル基を示す。「低級アルキルカルボニル」なる語は
、Ｒ−Ｃ−（Ｒは低級アルキル）基ヲ示ス。
、メチル、エチル、グロビル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル等の、１〜４の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素力
＼ら誘導されたラジカル全示す。また、「低級アルコキ
シ」なる語は、低級アルキルにより置換されたヒト９０
キシル基を示す。「低級アルキルカルボニル」なる語は
、Ｒ−Ｃ−（Ｒは低級アルキル）基ヲ示ス。
本発明の化合物Ｉは、以下の反応式に従って製造される
。
。
Ｐ ↓ ？
化合物（Ｉ）は、一般に、導入されるべき置換基Ｘの誘
導体ＡＸによる、２−（１−ピペリジニル）ピリゾンユ
の窒素原子の置換により得られる。多くの場合、Ａはハ
ロダン、好ましくけ塩素又は臭素原子である。
導体ＡＸによる、２−（１−ピペリジニル）ピリゾンユ
の窒素原子の置換により得られる。多くの場合、Ａはハ
ロダン、好ましくけ塩素又は臭素原子である。
この場合、置換反応は、８０℃ないし溶媒の沸点の温度
で、炭酸す） ＩＪウムのような無機アルカリ剤又はト
リエチルアミンのような有機物の存在下でのジメチルホ
ルムアミド又はジメチルホルムアミドのような不活性溶
媒中で実施される。
で、炭酸す） ＩＪウムのような無機アルカリ剤又はト
リエチルアミンのような有機物の存在下でのジメチルホ
ルムアミド又はジメチルホルムアミドのような不活性溶
媒中で実施される。
Ｘが−Ｃｏ−ＣＨ−Ｒ，，であるとき、置換は酸■
Ｈ−Ｒ３
ＨＯＯＣ−ＣＴ（−Ｒ２ｆｆｉ用いて行なわれ、この場
合ＡけＨ−Ｒ３ アルデキシル性の活性剤基、特にバラニトロフェニル、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、又ハエチルクロロホル
メート又はイソブチルクロロホルメートとの混合アルデ
ヒドのようなペプチド化学で通常用いられる活性剤基で
ある。
合ＡけＨ−Ｒ３ アルデキシル性の活性剤基、特にバラニトロフェニル、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、又ハエチルクロロホル
メート又はイソブチルクロロホルメートとの混合アルデ
ヒドのようなペプチド化学で通常用いられる活性剤基で
ある。
置換反応はまた、カルデジイミド特にジシクロへキシル
カルデジイミドの存在下で酸自体によシ実施可能である
。
カルデジイミドの存在下で酸自体によシ実施可能である
。
一義的に置換反応を行なわせるためには Ｒ３が水素の
場合に、ベンジルオキシカルがニル又は第３ブチルオキ
シカル？キルのような、その後に容易に除去されるプロ
テクターによシ、第１アミン官能をゾロツクすることが
必要である。
場合に、ベンジルオキシカルがニル又は第３ブチルオキ
シカル？キルのような、その後に容易に除去されるプロ
テクターによシ、第１アミン官能をゾロツクすることが
必要である。
更に、置換基中のＲ２が置換反応中に反応可応な１種以
上の基、特に水酸基を含む場合には、これらの基を、そ
の後に容易に除去されるプロテクター基によ遵ブロック
することが好ましい。
上の基、特に水酸基を含む場合には、これらの基を、そ
の後に容易に除去されるプロテクター基によ遵ブロック
することが好ましい。
水酸基の場合には、プロテクターとして特にペンノルエ
ーテル基を用いることが出来る。
ーテル基を用いることが出来る。
最後に、Ｒ３がアミノ酸又はペプチドから誘導されたア
シル基であるとき、置換基−Ｃｏ−ＣＨ−Ｒ２Ｈ−Ｒ３ は上述のように直接導入可能であシ、または置換基−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−Ｒ２け同一のプロセスにより導入可Ｈ２ 能であり、そのときペプチド鎖は１種又は２種の他のア
ミノ酸によシ延長可能である。この場合、存在し得るＲ
３中のＮＨ２およびＯＨは上述のように選択的にブロッ
クしなければならない。
シル基であるとき、置換基−Ｃｏ−ＣＨ−Ｒ２Ｈ−Ｒ３ は上述のように直接導入可能であシ、または置換基−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−Ｒ２け同一のプロセスにより導入可Ｈ２ 能であり、そのときペプチド鎖は１種又は２種の他のア
ミノ酸によシ延長可能である。この場合、存在し得るＲ
３中のＮＨ２およびＯＨは上述のように選択的にブロッ
クしなければならない。
式Ｉの化合物および薬学上許容し得るそれらの塩は、ヒ
トを含む哺乳動物の精神障害、神経障害および神経筋肉
障害の治療のだめの医薬としての使用を許容するドー・
七ミン生成作用のメカニズムを有する極めて良好な精神
治療活性を有している。
トを含む哺乳動物の精神障害、神経障害および神経筋肉
障害の治療のだめの医薬としての使用を許容するドー・
七ミン生成作用のメカニズムを有する極めて良好な精神
治療活性を有している。
本発明の生成物のドーノ母ミン生成活性は、マウスの線
条症ドーノ９ミン生成受容体について、［Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｄｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅ （Ｐａｒｉｓ
） ＋ ７ ＋２５１−２５５（１９７６）、Ｐ、 Ｐ
ＲＯＴＡＩＳおよびＪ、 Ｃ０３ＴＥＮＴＩＮ著」 に
記載された方法に従って研究された。黒色線条症のドー
ｉ４ ミン生成ノイロンの一側病変は、線条体のレベル
においてドーｔ４ミンの受□容体の過敏性を誘引する。
条症ドーノ９ミン生成受容体について、［Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｄｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅ （Ｐａｒｉｓ
） ＋ ７ ＋２５１−２５５（１９７６）、Ｐ、 Ｐ
ＲＯＴＡＩＳおよびＪ、 Ｃ０３ＴＥＮＴＩＮ著」 に
記載された方法に従って研究された。黒色線条症のドー
ｉ４ ミン生成ノイロンの一側病変は、線条体のレベル
においてドーｔ４ミンの受□容体の過敏性を誘引する。
生じた非対称は、最も強く刺激された受容体とけ反対方
向への動物の回転により示される。研究されるべき生成
物の投与（体重Ｉ Ｒ９あたり０１〜の経口投与）後、
動物の回転数が２分間数えられる。その結果は、生成物
を受は入れなかった比較例に対する変化の／？−セント
の形で表わされる。
向への動物の回転により示される。研究されるべき生成
物の投与（体重Ｉ Ｒ９あたり０１〜の経口投与）後、
動物の回転数が２分間数えられる。その結果は、生成物
を受は入れなかった比較例に対する変化の／？−セント
の形で表わされる。
生成物の投与後３時間計数を行ない、６時間後に繰返し
た。これらの条件の下で、次の結果が得られた。
た。これらの条件の下で、次の結果が得られた。
ＳＲ４１６９７Ａ ３時間ニー８６係６時間ニー１０
５チ ＳＲ４１９０２Ａ ３時間ニー７１％６時間ニー７１
係 経口、舌下、筋肉内、静脈、経皮又は直腸投与のだめの
本発明の医薬組成物では、上述の式Ｉの活性成分が、通
常の医薬担体と混合された形で、精神又は挙動障害、特
に精神異常、憂うつ症、不安および不眠症の治療のため
に動物およびヒトに投与され得る。適切な投与方法とし
て、錠剤、カプセル、粉末、粒剤、溶液又は懸濁液のよ
うな経口投与の形、および皮下、筋肉内又は静脈内投与
に有用な注射投与の形がある。
５チ ＳＲ４１９０２Ａ ３時間ニー７１％６時間ニー７１
係 経口、舌下、筋肉内、静脈、経皮又は直腸投与のだめの
本発明の医薬組成物では、上述の式Ｉの活性成分が、通
常の医薬担体と混合された形で、精神又は挙動障害、特
に精神異常、憂うつ症、不安および不眠症の治療のため
に動物およびヒトに投与され得る。適切な投与方法とし
て、錠剤、カプセル、粉末、粒剤、溶液又は懸濁液のよ
うな経口投与の形、および皮下、筋肉内又は静脈内投与
に有用な注射投与の形がある。
所望の精神治療効果を得るだめの活性成分の服用量は、
１日につき体重Ｉ Ｋｙあたシ０．１〜１００ｍ９であ
ろう。１回の服用量は、医薬担体とともに１〜３００即
の活性成分を含有する。
１日につき体重Ｉ Ｋｙあたシ０．１〜１００ｍ９であ
ろう。１回の服用量は、医薬担体とともに１〜３００即
の活性成分を含有する。
この服用量は精神又は挙動障害の治療のためには、１日
に１〜４回投与される。
に１〜４回投与される。
以下に本発明の理解をよシ容易にするために実施例を示
すが、これは本発明を何ら限定するものではない。
すが、これは本発明を何ら限定するものではない。
実施例１
２− （４，−ｆローオニル１−ピペラジニル）ピリミ
ジン（ＳＲ４１６８２） （１） Ｐ＝Ｑ＝Ｈ； Ｘ＝−ＣＯＣＨ２ＣＴ（。
ジン（ＳＲ４１６８２） （１） Ｐ＝Ｑ＝Ｈ； Ｘ＝−ＣＯＣＨ２ＣＴ（。
５．６ｇの２−（１−ピペラジニル）ピリミジンのマレ
イン酸塩上ｓｏｍ／！ｔｖジメチルホルムアミドに溶解
し、次いで５．６ ｍｌのトリエチルアミンおよび３８
＆の３．４−メチレンジオキシベンゾイルクロリドを加
えた。この混合物を１３０℃で１２時間加熱し、真空中
で蒸発乾固した。
イン酸塩上ｓｏｍ／！ｔｖジメチルホルムアミドに溶解
し、次いで５．６ ｍｌのトリエチルアミンおよび３８
＆の３．４−メチレンジオキシベンゾイルクロリドを加
えた。この混合物を１３０℃で１２時間加熱し、真空中
で蒸発乾固した。
残渣を塩酸の希釈溶液にとり、エーテルで洗浄した。水
相全炭酸ナトリウムによりアルカリ性とし、酢酸エチル
で抽出した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒全
蒸発乾固した。
相全炭酸ナトリウムによりアルカリ性とし、酢酸エチル
で抽出した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒全
蒸発乾固した。
残渣をシリカダルにクロマトグラフィー分離し、酢酸エ
チルで溶出して所望の生成物を得た。
チルで溶出して所望の生成物を得た。
こレヲイソプロビルエーテル中で再結晶化し、２．６ｇ
の結晶を得た。その融点は９８〜１００℃であった。
の結晶を得た。その融点は９８〜１００℃であった。
実施例２
２−（４−エトキシカル？ニルメチル１−ピペラゾニル
）ピリミジン塩酸塩（ＳＲ４１，６９７Ａ）（Ｕ Ｐ
＝ Ｑ ＝ ＩＩ ； Ｘ ＝ −ＣＩ（２ＣＯＯ
Ｃ２Ｈ５プロピオニルクロｌＪｌ’に等量のエチルブロ
ムアセテ−）・と置換したことを除いて、実施例１と同
様の操作を行なった。
）ピリミジン塩酸塩（ＳＲ４１，６９７Ａ）（Ｕ Ｐ
＝ Ｑ ＝ ＩＩ ； Ｘ ＝ −ＣＩ（２ＣＯＯ
Ｃ２Ｈ５プロピオニルクロｌＪｌ’に等量のエチルブロ
ムアセテ−）・と置換したことを除いて、実施例１と同
様の操作を行なった。
１４０℃で６時間加熱した後、所望の生成物を実施例１
と同様に単離した。クロマトグラフィー分離後、生成物
は油状であった。エーテル中の塩基の溶液にエーテル中
の塩酸ガスの溶液を過剰に加えて、塩酸塩に変換した。
と同様に単離した。クロマトグラフィー分離後、生成物
は油状であった。エーテル中の塩基の溶液にエーテル中
の塩酸ガスの溶液を過剰に加えて、塩酸塩に変換した。
結晶を取出し、純エタノール中で２度再結晶化した。得
た結晶の融点は２６０℃より高かった０ 実施例３ ２−（４−アセトニル１−ピペラジニル）ピリミジン塩
酸塩（ＳＲ４１７２２Ａ ）（１） Ｐ＝Ｑ＝Ｈ；
Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３１０ＣＩＩＪのジメチルスルホ
キシド中に５．６１の２−（１−ピーＥ’ラジニル）ビ
リミ・ゾンノマイイン酸塩を含む溶液に１０６ｇの炭酸
す） ｌ）ラムとｌ、 ３ ｍｌのクロロアセトンを加
えて、１１０℃に４時間加熱した。
た結晶の融点は２６０℃より高かった０ 実施例３ ２−（４−アセトニル１−ピペラジニル）ピリミジン塩
酸塩（ＳＲ４１７２２Ａ ）（１） Ｐ＝Ｑ＝Ｈ；
Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３１０ＣＩＩＪのジメチルスルホ
キシド中に５．６１の２−（１−ピーＥ’ラジニル）ビ
リミ・ゾンノマイイン酸塩を含む溶液に１０６ｇの炭酸
す） ｌ）ラムとｌ、 ３ ｍｌのクロロアセトンを加
えて、１１０℃に４時間加熱した。
溶媒を蒸発乾固し、残渣全少量の食塩水に取上げ、エチ
ルアセテートで抽出した。溶液を乾燥し、溶媒を真空中
で蒸発させた。残渣をシリカにクロマトグラフィー分離
した。エチルアセテートで溶出することにより、不純物
を除去し、次いでエチルアセテートとメタノールの混合
物（容量比９０／１０ ）で溶出し、所望の生成物を油
状で得た。
ルアセテートで抽出した。溶液を乾燥し、溶媒を真空中
で蒸発させた。残渣をシリカにクロマトグラフィー分離
した。エチルアセテートで溶出することにより、不純物
を除去し、次いでエチルアセテートとメタノールの混合
物（容量比９０／１０ ）で溶出し、所望の生成物を油
状で得た。
エーテル中で塩酸塩化し、次いで純エタノール中で２度
再結晶した。
再結晶した。
最終的に吸湿性固体を得た。その融点け２６０℃より高
かった。
かった。
実施例４
２−（４−（Ｌ−プロピル−Ｌ−ロイシル−グリシル）
１−ビペラザニル〕ピリミジントリフルオロアセテ−）
（ＳＲ４１９０２Ａ ）（１） Ｐ ＝ Ｑ ＝
Ｈ； Ｘ ＝ −Ｇｌｙ−Ｔ、ｅｕ−Ｐｒ。
１−ビペラザニル〕ピリミジントリフルオロアセテ−）
（ＳＲ４１９０２Ａ ）（１） Ｐ ＝ Ｑ ＝
Ｈ； Ｘ ＝ −Ｇｌｙ−Ｔ、ｅｕ−Ｐｒ。
ａ） Ｂｏａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ２０ｍｌのジ
クロロメタンと３０ｍ１のジメチルホルムアミドとの混
合液中に５．０２ｇのグリシンのメチルエーテルの塩酸
塩を含む０℃に冷却された溶液に、５ｍＪのＮ−エチル
モルホリンを加え、次いでジクロロメタン５０１ｎｌ中
に９．５ｇの乾燥Ｂｏｃ−ロイシンを含む溶液、９．０
４７のジシクロへキシルカルがジイミド、６ＩＩの１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１．５ ｍ、ｌの
Ｎ−エチルモルホリンを加えた。０℃において４５分後
、常温で５時間混合物を攪拌した。不溶物質’ｔ濾過し
、エチルアセテートで洗浄した。
クロロメタンと３０ｍ１のジメチルホルムアミドとの混
合液中に５．０２ｇのグリシンのメチルエーテルの塩酸
塩を含む０℃に冷却された溶液に、５ｍＪのＮ−エチル
モルホリンを加え、次いでジクロロメタン５０１ｎｌ中
に９．５ｇの乾燥Ｂｏｃ−ロイシンを含む溶液、９．０
４７のジシクロへキシルカルがジイミド、６ＩＩの１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１．５ ｍ、ｌの
Ｎ−エチルモルホリンを加えた。０℃において４５分後
、常温で５時間混合物を攪拌した。不溶物質’ｔ濾過し
、エチルアセテートで洗浄した。
ろ液ｉ ７００ ｍｌのエチルアセテ−１・で希釈し、
この有機溶液全硫酸塩および硫酸水素カリウムの水溶液
で３回洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗
浄し、最後に飽和塩化す） ＩＪウム溶液で３回洗浄し
た。硫酸ナトリウム上で有機溶液を乾燥し、真空中で２
０（１＋Ｊに濃縮した。１５０ｍ１のヘキサンを加え、
混合物全結晶化し、取出し、ヘキサンで洗浄した。
この有機溶液全硫酸塩および硫酸水素カリウムの水溶液
で３回洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗
浄し、最後に飽和塩化す） ＩＪウム溶液で３回洗浄し
た。硫酸ナトリウム上で有機溶液を乾燥し、真空中で２
０（１＋Ｊに濃縮した。１５０ｍ１のヘキサンを加え、
混合物全結晶化し、取出し、ヘキサンで洗浄した。
このようにして９．９０ ｇの結晶を得た。
〔α〕二〇＝−２０．３° （Ｃ−１ツメチルホルムア
ミド）ｂ） Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＭｅのトリフル
オロアセテート ２Ｑｍｌのジクロロメタンと２０ｍ１のトリフルオロ酢
酸との混□合物中でａ）で得た５Ｉのペプチドを３５分
間攪拌した。混合物を真空中で蒸発乾固し、残渣’ｉ１
５Ｑｍｌのエーテル中に取上げ、蒸発乾固した。その結
果７９の油状生成物を得、次の工程で用いた。
ミド）ｂ） Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＭｅのトリフル
オロアセテート ２Ｑｍｌのジクロロメタンと２０ｍ１のトリフルオロ酢
酸との混□合物中でａ）で得た５Ｉのペプチドを３５分
間攪拌した。混合物を真空中で蒸発乾固し、残渣’ｉ１
５Ｑｍｌのエーテル中に取上げ、蒸発乾固した。その結
果７９の油状生成物を得、次の工程で用いた。
ｃ） Ｂｏａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ５５
＋＋＋Ａ’のジクロロメタンに溶解した７ｇのｂ）で得
た生成物にＮ−エチルモルホリンを加えてＰＨｉ ６と
した。３．５５１ＩのＢｏａ−プロリン、３７０Ｉのジ
シクロへキシルカルボシイミド、２．６０．９の１−ヒ
ドロキシペンツ） ＩＪアゾイル、および再びＮ−エチ
ルモルホリンを加え、ＰＩ′Ｊヲ６に戻した。混合物’
に２時間３０分常温で放置し、次いで不溶物質ｋ濾過し
、エチルアセテートで洗浄した。５００１ｎｌのエチル
アセテートで希釈したろ液’Ｔｈ ＆）で示すように洗
浄した。溶液を硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、次いで
真空中で１００ｍ１ｌＣ濃縮した。１００ｍ１のヘキサ
ンを加え、析出物を取出した。クロロホルムに溶解した
固形物１１００．９のシルカグルにクロマトグラフィー
分離し、クロロホルム−メタノ−／１４合物（容量比９
３／３ ）により溶出し、目的生成物を得た。溶媒を蒸
発した後、生成物をエチルアセテート中に取上げ、エー
テルとへキサンを加えて析出させた。４．４５Ｆの固形
物を得た。
＋＋＋Ａ’のジクロロメタンに溶解した７ｇのｂ）で得
た生成物にＮ−エチルモルホリンを加えてＰＨｉ ６と
した。３．５５１ＩのＢｏａ−プロリン、３７０Ｉのジ
シクロへキシルカルボシイミド、２．６０．９の１−ヒ
ドロキシペンツ） ＩＪアゾイル、および再びＮ−エチ
ルモルホリンを加え、ＰＩ′Ｊヲ６に戻した。混合物’
に２時間３０分常温で放置し、次いで不溶物質ｋ濾過し
、エチルアセテートで洗浄した。５００１ｎｌのエチル
アセテートで希釈したろ液’Ｔｈ ＆）で示すように洗
浄した。溶液を硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、次いで
真空中で１００ｍ１ｌＣ濃縮した。１００ｍ１のヘキサ
ンを加え、析出物を取出した。クロロホルムに溶解した
固形物１１００．９のシルカグルにクロマトグラフィー
分離し、クロロホルム−メタノ−／１４合物（容量比９
３／３ ）により溶出し、目的生成物を得た。溶媒を蒸
発した後、生成物をエチルアセテート中に取上げ、エー
テルとへキサンを加えて析出させた。４．４５Ｆの固形
物を得た。
融点＝１０３〜１０５℃
〔α）、 −−５９° （ｃ＝ジメチルホルムアミド
〕ｄ） Ｂｏａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ１０
ｍｌのメタノールおよび１０ｄのジオキサン中に上で得
た４、８ｇの生成物を含む溶液に、６ｍｌ！のＩＮ水酸
化ナトリウム溶液を加えた。
〕ｄ） Ｂｏａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ１０
ｍｌのメタノールおよび１０ｄのジオキサン中に上で得
た４、８ｇの生成物を含む溶液に、６ｍｌ！のＩＮ水酸
化ナトリウム溶液を加えた。
１５分後、６プのＩＮ水酸化ナトリウム溶液を再び加え
、混合物を４５分間放置した。２ ｍｌの同じ水酸化ナ
トリウムを加え、混合物を２時間放置した。５Ｑｍｌの
水と１００１ｎｌのエチルアセテートを加え、硫酸水素
カリウムの飽和溶液によシ混合物’ｅｐＨ−２に酸性化
した。有機相を分離し、水相ｆｒ５００ｍＡ’のエチル
アセテートにより再抽出した。有機抽出物を回収し、硫
酸塩−硫酸水素カリウム溶液により、次いで塩化ナトリ
ウムの飽和溶液によシ洗浄した。
、混合物を４５分間放置した。２ ｍｌの同じ水酸化ナ
トリウムを加え、混合物を２時間放置した。５Ｑｍｌの
水と１００１ｎｌのエチルアセテートを加え、硫酸水素
カリウムの飽和溶液によシ混合物’ｅｐＨ−２に酸性化
した。有機相を分離し、水相ｆｒ５００ｍＡ’のエチル
アセテートにより再抽出した。有機抽出物を回収し、硫
酸塩−硫酸水素カリウム溶液により、次いで塩化ナトリ
ウムの飽和溶液によシ洗浄した。
溶液を硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、真空中で濃縮乾
燥した。残渣を５０ｍＪのエチルアセテート中に再溶解
し、１５０ｍＪのヘキサンを加えた。
燥した。残渣を５０ｍＪのエチルアセテート中に再溶解
し、１５０ｍＪのヘキサンを加えた。
混合物を冷凍機中で１時間冷却し、形成された結晶を取
出し、ヘキサンで洗浄した。
出し、ヘキサンで洗浄した。
重量：４．２＃
融点：９５〜９６℃
〔α〕３°＝−８１° （ｃ＝メタノール）ｅ） ２
− （４−（ＢｏＣ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ ） １
−ピペラジニル〕ピリミジン ５０ｄのジクロロメタン中に１．６ｇの２− （１−ピ
ペラジニル）ピリミゾンを含む溶液に、３．７５１のｄ
）で得たトリペプチド、２．２０Ｆのジシクロヘキシル
カルデジイミド、１．５０Ｊ７の１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾルおよび１，２ ｍｌのＮ−エチルモルホリン
を加えた。混合物を４時間放置して反応させ、析出物′
ｆ：濾過し、３０ｍ１のエチルアセテートで３回洗浄し
た。涙液’ｅ６００１ｎｌのエチルアセテートにより希
釈し、０．５Ｎ水酸化ナトリウムによ９２回、次いで飽
和塩化ナトリウム溶液によ９４回洗浄した。混合物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。
− （４−（ＢｏＣ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ ） １
−ピペラジニル〕ピリミジン ５０ｄのジクロロメタン中に１．６ｇの２− （１−ピ
ペラジニル）ピリミゾンを含む溶液に、３．７５１のｄ
）で得たトリペプチド、２．２０Ｆのジシクロヘキシル
カルデジイミド、１．５０Ｊ７の１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾルおよび１，２ ｍｌのＮ−エチルモルホリン
を加えた。混合物を４時間放置して反応させ、析出物′
ｆ：濾過し、３０ｍ１のエチルアセテートで３回洗浄し
た。涙液’ｅ６００１ｎｌのエチルアセテートにより希
釈し、０．５Ｎ水酸化ナトリウムによ９２回、次いで飽
和塩化ナトリウム溶液によ９４回洗浄した。混合物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。
残渣’に２０ｍ１のエチルアセテートおよび５ ｒｎｌ
のクロロホルムに溶解した。１５ＱｍＪのエーテルを加
え、３０分間放置した。結晶を取出してエーテルで洗浄
した。このようにして４．１５Ｎの目的生成物を得た。
のクロロホルムに溶解した。１５ＱｍＪのエーテルを加
え、３０分間放置した。結晶を取出してエーテルで洗浄
した。このようにして４．１５Ｎの目的生成物を得た。
〔α〕。＝−７８，３° （Ｃ−１メタノール）ｆ）Ｓ
Ｒ４１９０２Ａ ４．０８，９の上で得た生成物を、１５ｍ１のジクロロ
メタン、１．５ＴＬｌのアニソールおよび１８ｍ１のト
リフルオロ酢酸とともに３５分間振とうした。混合物を
真空中で７〜８ｄの容量に濃縮し、１５０ｍ１のエーテ
ル中に注いだ。２０°ｍｌのエーテルを用いたデカンテ
ーションによりデカントおよび洗浄しガム状物質を得た
。それを真空中で蒸発させ、残渣ｔ １．５０ ｍｌの
水に再溶解し、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
） ＩＲ４５（ＲＴＭ ）樹脂を加え、約Ｔ１１１８ま
でのＯＨ−の形とした。この樹脂ヲ涙過し、５０ｍ１の
水で２回洗浄した。
Ｒ４１９０２Ａ ４．０８，９の上で得た生成物を、１５ｍ１のジクロロ
メタン、１．５ＴＬｌのアニソールおよび１８ｍ１のト
リフルオロ酢酸とともに３５分間振とうした。混合物を
真空中で７〜８ｄの容量に濃縮し、１５０ｍ１のエーテ
ル中に注いだ。２０°ｍｌのエーテルを用いたデカンテ
ーションによりデカントおよび洗浄しガム状物質を得た
。それを真空中で蒸発させ、残渣ｔ １．５０ ｍｌの
水に再溶解し、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
） ＩＲ４５（ＲＴＭ ）樹脂を加え、約Ｔ１１１８ま
でのＯＨ−の形とした。この樹脂ヲ涙過し、５０ｍ１の
水で２回洗浄した。
水相を３０ ｍ、ｌまで濃縮し、残渣を親液性化した。
その結果２．９．９の白色固体を得た。
〔α）、−−５０° （Ｃ−１水）
アミノ酸の分析値：
Ｐｒｏ＝０．９、Ｇ１．ｙ＝１．０３、Ｌｅｎ＝Ｑ、９
７シリカの薄膜上へのクロマトグラフィー分離Ｒ４，＝
Ｑ、３（クロロホルム、メタノール、酢酸：容量比８０
／１．７／１３） 実施例５ 実施例１〜４の化合物の１種を含む以下の組成のカプセ
ルを、以下の各成分を均一に攪拌して硬質ゼラチンのカ
プセルに注ぐことにより製造した。
７シリカの薄膜上へのクロマトグラフィー分離Ｒ４，＝
Ｑ、３（クロロホルム、メタノール、酢酸：容量比８０
／１．７／１３） 実施例５ 実施例１〜４の化合物の１種を含む以下の組成のカプセ
ルを、以下の各成分を均一に攪拌して硬質ゼラチンのカ
プセルに注ぐことにより製造した。
活性成分 １５ｍ９
ラクトース １．２ Ｏｎ＋９ステアリン
酸マグネシウム ５〜 実施例６ 活性成分子 ０．４ ｔａｎの粒径に粉砕し、０．４メ
ツシユの篩を通し、他の成分と混合してタブレ。
酸マグネシウム ５〜 実施例６ 活性成分子 ０．４ ｔａｎの粒径に粉砕し、０．４メ
ツシユの篩を通し、他の成分と混合してタブレ。
ト状に圧縮成形することにより、以下の組成の実施例１
〜４の化合物を含むタブレｙト’に製造した。
〜４の化合物を含むタブレｙト’に製造した。
活性成分 ２０即
ラクトース １００７ダ
微結晶セルロース ３０ｍ？乾燥コーンスタ
ーチ ４０ｍｇステアリン酸マグネシウム
５■ 同様にして、４０ｍＩ／の活性成分を含むタブレットを
製造した。
ーチ ４０ｍｇステアリン酸マグネシウム
５■ 同様にして、４０ｍＩ／の活性成分を含むタブレットを
製造した。
実施例７
実施例６に示す方法により、以下の組成を有するタブレ
ットを製造した。
ットを製造した。
、活性成分 ５０ｍ９１゛（ラクトー
ス ９５ｍ１？コーンスターチ
１００ｍｇ タルク ４．．５ｍ９ステアリン酸
マグネシウム ０．５Ｔｎ９実施例８ 以下の組成□の坐薬を製造した。
ス ９５ｍ１？コーンスターチ
１００ｍｇ タルク ４．．５ｍ９ステアリン酸
マグネシウム ０．５Ｔｎ９実施例８ 以下の組成□の坐薬を製造した。
活性成分 ５０■
ラクトース ２５０ｍ９ｗ１ｔｅｐｓｏ
ｌ Ｗ４５ （１，８，ｐ、１．７■活性成分をラクト
ースと混合し、混合物を溶融状の均一なサスペンション
とし、これを型に注いで冷却し、１．７Ｎの坐薬を得た
。
ｌ Ｗ４５ （１，８，ｐ、１．７■活性成分をラクト
ースと混合し、混合物を溶融状の均一なサスペンション
とし、これを型に注いで冷却し、１．７Ｎの坐薬を得た
。
出願人代理人 弁理士 鈴 江 武 彦特許庁長官
若 杉 和 夫 殿１、事件の表示 特願昭５８−２０９２６２号 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 サノフイ ４、代理人 ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 別紙の通り 明細書の浄書（内容に変更なし）
若 杉 和 夫 殿１、事件の表示 特願昭５８−２０９２６２号 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 サノフイ ４、代理人 ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 別紙の通り 明細書の浄書（内容に変更なし）
Claims (4)
- （１） 下記の一般式（１）を有する２−（１−ピペリ
ジニル）ピリミジンまたは薬学的に許容し得るその酸付
加塩。 式中、ＰおよびＱのうちのいずれカニ一方は水素、ヒド
ロキシル基又は低級アルキル基であシ、他方は水素であ
う、Ｘけ下記の基である。 Ｃｏ−Ｒ１基 （Ｒ１け低級アルキル基）、Ｃｏ−ＣＨ
−Ｒ２ ＮＨ−Ｒ３（Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル、ｐ
−ヒドロキシフェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベン
ジル、ヒドロキシメチル、１− １−ヒドロキシエチル又は３−インドリルメチル基であ
り、Ｒ３は水素；低級アルキルカル？ニル；ヘンソイル
；グリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、
セリン、トレオニン又はトリブトファンから選択された
アミノ酸から誘導されたアシル基；又は上記アミノ酸の
２種から構成されるジペプチドから誘導されるアシル基
であシ、又はＲ２およびＲ５はともにエチレン基を形成
する。）、 ＡｔＫ−ＣＯＯＹ基（ＡｔＫは１〜４の炭素原子を有す
る直鎖又は側鎖のアルキレン基、Ｙは水素又は低級アル
キル基）、 ＡｔＫ−ＣＨ２ｏｚ（ＡｔＫは上記と同じ、２は水素、
低級アルキル、（低級アルコキシ）−低級アルキル、低
級アルキルカルぜニル基）、 ＡｔＫ−Ｃｏ−Ｗ （Ａ／！、には上記と同じ、Ｗは
低級アルキル基）。 - （２）一般式 Ｐ の２−（１−ピペリジニル）ピリミジンの誘導体を、式
ＡＸ（Ａはハロダン原子又はラジカルＸの力ルデキシル
官能の活性化基である。〕の化合物と反応させることか
らなる特許請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法
。 - （３）特許請求の範囲第１項記載の化合物の少なくとも
１種を含む医薬。 - （４）％許請求の範囲第１項記載の化合物を１〜３００
ｍ９含む特許請求の範囲第３項記載の医薬０
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218819A FR2535718A1 (fr) | 1982-11-09 | 1982-11-09 | (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8218819 | 1982-11-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59144765A true JPS59144765A (ja) | 1984-08-18 |
Family
ID=9279047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58209262A Pending JPS59144765A (ja) | 1982-11-09 | 1983-11-09 | ２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542136A (ja) |
| EP (1) | EP0115713B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59144765A (ja) |
| AT (1) | ATE28726T1 (ja) |
| CA (1) | CA1256248A (ja) |
| DE (1) | DE3372844D1 (ja) |
| FR (1) | FR2535718A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987004928A1 (en) * | 1986-02-24 | 1987-08-27 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Agents for treating neurophathy |
| JP2561689B2 (ja) * | 1986-02-24 | 1996-12-11 | 三井石油化学工業株式会社 | 神経疾患用治療薬 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| ES2125206B1 (es) | 1997-07-21 | 1999-11-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| ES2167276B1 (es) * | 2000-10-20 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2748129A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | Sulfamylpiperazines and method of preparing the same |
| BE577438A (ja) * | 1958-04-07 | |||
| US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
| US2985657A (en) * | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
| FR2445M (fr) * | 1962-02-26 | 1964-04-06 | Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa | Nouveaux dérivés de la pipérazine, utilisables en thérapeutique. |
| GB1279843A (en) * | 1969-05-23 | 1972-06-28 | Science Union & Cie | Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation |
| AT302332B (de) * | 1970-11-03 | 1972-10-10 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von Arylketonderivaten sowie von Säureadditionssalzen hievon |
| US4247549A (en) * | 1978-12-27 | 1981-01-27 | Ici Americas Inc. | Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity |
-
1982
- 1982-11-09 FR FR8218819A patent/FR2535718A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-28 US US06/546,273 patent/US4542136A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-04 AT AT83402143T patent/ATE28726T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 EP EP83402143A patent/EP0115713B1/fr not_active Expired
- 1983-11-04 DE DE8383402143T patent/DE3372844D1/de not_active Expired
- 1983-11-07 CA CA000440587A patent/CA1256248A/en not_active Expired
- 1983-11-09 JP JP58209262A patent/JPS59144765A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987004928A1 (en) * | 1986-02-24 | 1987-08-27 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Agents for treating neurophathy |
| JP2561689B2 (ja) * | 1986-02-24 | 1996-12-11 | 三井石油化学工業株式会社 | 神経疾患用治療薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4542136A (en) | 1985-09-17 |
| FR2535718A1 (fr) | 1984-05-11 |
| ATE28726T1 (de) | 1987-08-15 |
| EP0115713A1 (fr) | 1984-08-15 |
| FR2535718B1 (ja) | 1985-05-17 |
| DE3372844D1 (en) | 1987-09-10 |
| CA1256248A (en) | 1989-06-20 |
| EP0115713B1 (fr) | 1987-08-05 |
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