FI111714B - Uusi menetelmä formoterolin ja lähisukuisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Uusi menetelmä formoterolin ja lähisukuisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111714B FI111714B FI931333A FI931333A FI111714B FI 111714 B FI111714 B FI 111714B FI 931333 A FI931333 A FI 931333A FI 931333 A FI931333 A FI 931333A FI 111714 B FI111714 B FI 111714B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- eller
- compound
- med
- och
- betecknar
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
111714
Uusi menetelmä formoterolin ja lähisukuisten yhdisteiden valmistamiseksi -Nytt förfarande för framställning av formoterol och närbesläktade föreningar Tämä keksintö koskee parannettua ja yksinkertaistettua menetelmää formoterolin ja 5 lähisukuisten yhdisteiden ja niiden johdannaisten ja niiden farmakologisesti ja farmaseuttisesti hyväksyttävien fumaraattisuolojen ja niiden solvaattien valmistamiseksi. Formoteroli on pitkävaikutteinen ja erittäin selektiivinen keuhkoputken laajentaja. Sisäänhengityksessä otetut B2-adrenoseptoriagonistit ovat valittu hoitotapa hengitystietä tukkivan taudin symptomaattisessa hoidossa.
10 Sisäänhengityksellä tapahtuva hoito tekee mahdolliseksi annoksen antamisen suoraan hengitysteihin. Tällä hoitotavalla on mahdollista antaa pieni annos ja minimoida siten epämieluisat sivuvaikutukset. Nykyään saatavissa olevien keuhkoputken laajentajien haittana on niiden suhteellisen lyhyt vaikutusaika. Tutkimukset sisäänhengityksellä annetulla formoterolilla ovat osoittaneet sillä olevan paljon pitemmän 15 vaikutusajan kuin millään muulla markkinoilla olevalla kehkoputken laajentajalla. Käyttämällä yhdistettä, jolla on pitkä vaikutusaika, olisi mahdollista välttää yöllinen astma, joka niin usein aiheuttaa huomattavaa levottomuutta ja uupumusta potilailla. Formoteroli aiheuttaa vähemmän yöllistä heräämistä. Formoteroli on rekisteröity : v. oraaliseen käyttöön Japanissa vuonna 1986.
* * : V 20 Formoterolin molekyylissä on kaksi asymmetristä hiiliatomia. Sitä käytetään 3-' formamido-4-hydroksi-a-[N[ 1 -metyyli-2-(p-metoksifenyyli)etyyli]aminometyyli)- • ·*: bentsyylialkoholin kahdesta mahdollisesta enantiomeeriparista toisen fumaraatti- suolana. Formoteroli koostuu enantiomeereista, joilla on RR + SS-konfiguraatio. Formoteroli kuvattiin ensimmäisen kerran japanilaisessa patenttihakemuksessa 25 (Yamanouchi Pharmaceutical, Japani nro 13121, etuoikeus 5. helmikuuta 1972, läheiset etuoikeudet Japani nro 39416 (19, huhtikuuta 1972), 51013 (23. toukokuuta 1972) ja 52925 (27. toukokuuta 1972)). Vastaava patentti Saksassa on DE-O’·’ 2 305 092.
Patenttijulkaisussa DE-2 366 625 esitetään eräitä a-aminometyylibentsyylialkoholi-·’ 30 johdannaisia, jotka ovat välituotteita lopputuotteiden valmistuksessa, jotka ovat hyö- ‘ * dyllisiä keuhkoputken laajentajina. Esimerkki 3 ko. patenttijulkaisussa viittaa 3- formamido-4-hydroksi-a-(N-bentsyyli-N-isopropyyliaminometyyli)bentsyylialkoho-lin valmistukseen.
2 111714 Tähän saakka julkaistuihin synteettisiin reitteihin formoterolin valmistamiseksi liittyy amiinin nukleofiilinen substituointireaktio bromiketoniksi seuraavasti:
o T
+ Sch-ch^^ och, no2
Nitroiyhmän pelkistys suoritetaan joko Fe/HCl:lla tai Sn/HCl:lla, mitä seuraa for-5 mylointi muurahaishapon ja etikkahappoanhydridin seoksella. Etikkahappoanhyd-ridin läsnäolon on osoitettu tuottavan jonkin verran epämieluisia asetyloituja tuotteita. Kahden enantiomeeriparin erotusvaihe on aikaavievä ja useita uudelleenkiteytyk-siä tarvitaan riittävän puhtaan tuotteen saamiseksi.
Patenttihakemuksessa J-50012-040 (etuoikeuspäivämäärä 31. toukokuuta 1973) 10 esitetään menetelmä, jossa substituoidulle ketonille suoritetaan pelkistävä alkylointi ·' ·' sopivalla amiinilla.
• · * · v. Patenttijulkaisussa ES-2 005 492 (S.A. Lasa Laboratories) kuvataan menetelmää formoterolin syntetisoimiseksi, jolle on tunnusomaista liitosreaktio 3-formamido-4-bentsyylioksifenyylioksiraanin ja suojaamattoman 2-(4-metoksifenyyli)-l-metyyli- * · '..15 etyyliamiinin välillä, mitä seuraa aikaavieviä ja ongelmallisia vaiheita (kruunueet- ‘ * tereiden, fluorivetyhapon, liuottimien, kuten bentseenin ja metyleenikloridin käyttö, jotka aiheuttavat ympäristö- ja terveysongelmia, HCOOH/etikkahappoanhydridin '. · jne käyttö) lopulliseksi tuotteeksi.
• * ·
Formoterolin ja sen lähisukuisten yhdisteiden synteesiä on selostettu myös julkai-; , ‘ 20 sussa Chem. Pharm. Bull., 25(6), 1368-1377 (1977), jolloin 3-nitro-4-bentsyylioksi- ’·;·* a-(N-substituoitu aminometyyli)bentsyylialkoholeja käytetään avainvälituotteena.
Γ ·.. Raney-nikkelin käytöstä nitroryhmän pelkistykseen on luovuttu johtuen vaikeuksista saada puhtaita tuotteita ilman kromatografista vaihetta. Kuitenkin yleiseen menettelyyn 3-amino-4-bentsyylioksi-a-(N-substituoitu aminometyyli)bentsyylialkoholien 25 valmistamiseksi, jota on selostettu mainitun julkaisun sivulla 1373, liittyy aikaavievä ja hankala pylväskromatografinen vaihe piidioksidigeelillä käyttäen bentseeni-etyyliasetaattia eluenttina.
3 111714
On olemassa voimakas toive syntetisoida formoterolifumaraattia (dihydraattina) yksinkertaisella menettelyllä, joka aiheuttaa vain vähäisiä ympäristöongelmia esim. eliminoimalla liuottimet, kuten bentseeni.
Tämä keksintö kohdistuu menetelmään yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen 5 kaava I
--- OH CH3 -->
R*0-i \-CH-CHrA-CH-CH2 —i OCH3 I
NH
CHO
jossa R1 on H tai suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia,
R
L
A on joko — , jossa R on H tai suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on R2 1-5 hiiliatomia, ja R2 on H tai suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hii-
R
; 10 liatomia; tai A on ^ , jossa R on sama kuin edellä määriteltiin, tai sen farma- * · seuttisesti hyväksyttävän fumaraatin ja/tai fumaraatin solvaatin valmistamiseksi puhtaiden rasemaattien muodossa, seuraavalla tavalla: * # * « · : .; a) antamalla kaavan II ja ΙΠ mukaisten yhdisteiden reagoida keskenään ί^Ί
Ä o V
ΑΛ, + WH-C,ry0CH3 N°2 „ 15 kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 4 111714
M
NO2 b) pelkistämällä ja formyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste yhdisteen V valmistamiseksi Γ
CHO
5 c) muodostamalla kaavan V mukaisen yhdisteen fumaraatti ja erottamalla ra- 1 · semaatit kiteyttämällä, • · v t d) uuttamalla yhdisteen V halutun rasemaatin emäs, • ‘: e) hydrogenolysoimalla mainitun yhdisteen V emästä suojaavat bentsyyliryhmät « ·
1 · 1 t yhdisteen I saamiseksi, jossa A on —N— ja R on H, ja mahdollisesti ' I
H
.· 10 f) muodostamalla yhdisteen I fumaraatti ja/tai fumaraatin solvaatti ja mahdolli- : ’, sesti *, · g) kun yksi tai useampi ryhmistä R, R ja R on suora tai haarautunut alkyyliryh- :,,,: mä, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkyloimalla vaiheesta e) tai f) saatu yhdiste.
« I
; ‘ Lähtöaine 4-bentsyylioksi-3-nitrostyreenioksidi (4-bentsyylioksi-3-nitrofenyylioksi- ’ ' 15 raani) (II) valmistetaan menetelmän mukaisesti, jonka ovat kuvanneet C. Kaiser et ai. julkaisussa J. Med. Chem. 17, 49 (1974).
111714 <y-p~* c s . ar Γ1 / \ / χΧΓ X &« ^ f::: r" So v* \/c
-CM
nr ^ JL /s JL JL jF + 1/2 fumaraatti ok +
T
6 111714 Tämän keksinnön mukaisesti formoteroli, ts. kaavan I yhdiste, jossa R ja R1 ovat vetyatomeja, valmistetaan a) antamalla kaavan Ilja III mukaisten yhdisteiden
Y
N°2 II ΠΙ
reagoida keskenään liuottimen, kuten alemman alkoholin, läsnäollessa refluksointi-5 lämpötilassa tai ilman liuotinta edullisesti 80-120 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan yhdiste IV
ί^Ί
OH T
: noj *: ”: b) pelkistämällä ja formyloimalla yhdiste IV yhdisteen V valmistamiseksi joko i V yksivaiheisessa reaktiossa esim. Raney-nikkeli/muurahaishapolla tai kaksivaiheises- :T: 10 sa reaktiossa (nitroryhmän katalyyttinen pelkistys esim. platinametallin pinnalla polaarisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkoholissa ja/tai esterissä, edullisesti : * · ·. Pt02:lla metanolissa tai vielä edullisemmin Pt/C:lla etyyliasetaatissa, jolloin saadaan yhdiste IV a, mitä seuraa formylointi esim. 6-10-kertaisessa ylimääärässä muura- haishappoa). Formylointivaihe on edullista suorittaa 20-90 °C:n lämpötilassa 1-24 ' .* : 15 tunnin aikana. Yhdisteen V kahden rasemaatin seos (RR + SS ja RS + SR) erotetaan • · * tämän jälkeen ” c) muuttamalla amiiniemäs fraktioivalla kiteytyksellä erotettavaksi fumaraatti- » * * t * suolakseen liuotinsysteemissä, joka sisältää etyyliasetaattia, isopropyyliasetaattia ja/tai metyyli-isobutyyliketonia. Erittäin tehokas systeemi perustuu liuotinsystee-20 miin, joka sisältää myös pieniä määriä (edullisesti alle 15 %) liuottimia, jotka ovat 7 111714 polaarisempia kuin juuri mainitut liuottimet, kuten dimetyyliformamidia (DMF), dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja/tai metanolia. Edullinen liuotinsysteemi koostuu etyyliasetaatista ja pienestä määrästä dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai metanolia. DMF:n kaltaisen liuottimen läsnäolo on erittäin toivottavaa halutun ra-5 semaatin liukoisuuden lisäämiseksi ja siten sen puhtauden parantamiseksi.
Vaihe e) on amiiniemäksen V suojaavien bentsyyliryhmien tavanomainen hydroge-nolyysi, joka suoritetaan perinteiseen tapaan platina-, palladium- tai nikkelikata-lyytillä polaarisessa liuottimessa, kuten etanolissa, isopropanolissa tai etyyliasetaatissa tai mainittujen liuottimien seoksessa normaalissa tai korotetussa lämpötilassa ja 10 paineessa. Formoteroliemäksen yksinkertainen kiteytys isopropanolin avulla tai edullisesti isopropanoli/vesiseoksen avulla voidaan suorittaa tämän vaiheen yhteydessä puhdistusmenettelynä. Mainittu kiteytys tulisi suorittaa mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa (esim. < 45 °C).
Formoteroli voidaan tämän jälkeen vaiheessa f) muuttaa fumaraattisuolakseen ja/tai 15 fumaraatin solvaatiksi ja kiteyttää uudelleen polaarisesta liuottimesta (isopropanoli, etanoli yms ), joka sisältää hieman vettä (2-25 %, edullisesti 20 %) yhdisteen (hyd-raatti) sopivien kiinteän tilan ominaisuuksien saamiseksi mikrojauhatusmenettelyä varten. Yhdisteet ovat tavallisesti solvaatteina (hydraatteina), mikä antaa mahdollisuuden erilaisiin kidejäijestäytymisiin (polymorfia).
20 Liuottimet voidaan haihduttaa tai olla haihduttamatta täysin prosessin jokaisessa * · ; ’ · ’. vaiheessa. Teknisistä syistä on edullista olla haihduttamatta liuottimia.
1 1 * · · 12
Siinä tapauksessa, että yksi tai useampi ryhmistä R, R ja R kaavassa I on suora tai • ·* haarautunut alkyyliiyhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyy- * · · :· li- tai isopropyyliryhmä, lisävaihe g) on tarpeen, jolloin vaiheessa e) tai f) saatu yh- 25 diste alkyloidaan tavanomaiseen tapaan, kuten nukleofiilisellä substituoinnilla al-kyylihalideilla tai pelkistävällä alkyloinnilla.
Yhdisteen I määrittelyssä R on edullisesti vetyatomi tai suora alkyyliryhmä, jossa on :. ·' ·' 1-3 hiiliatomia.
8 111714
Esimerkit
Keksintöä kuvataan tarkemmin, muttei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä. Koemenetelmät
Syntetisoitujen yhdisteiden puhtaus on määritetty HPLC-systeemillä (suuren suori-5 tuskyvyn nestekromatografia), jossa on UV-detektori, käyttäen LiChrosphere RP Select B 5 pm (125 x 4 mm) -kolonnia seuraavissa olosuhteissa:
Systeemi A
Liikkuva faasi CH3CN:fosfaattipuskuri, pH 4,95 (55:45)
Detektorin aallonpituus 280 nm 10 Virtausnopeus 1,0 ml/min
Reaktioaika (min) II 4,8; III 1,9; IV 15 (RR, SS) 17 (RS, SR); IVa 6,7; V 5,5
Systeemi B
Liikkuva faasi CH3CN: etanoli: fosfaattipuskuri, pH 4,95 15 (24:16:60) . ·. ·. Detektorin aallonpituus 280 (220) nm
Virtausnopeus 1,0 ml/min :. ; ‘ Reaktioaika (min) V 40 (RR, SS), 48 (RS, SR)
': ·: Systeemi C
20 Liikkuva faasi CH3CN:etanoli:0,l-MNH4OAc 0,l-MHOAc:ssa (11:11:78)
Detektorin aallonpituus 280 nm ::: Virtausnopeus 0,8 ml/min v : Retentioaika (min) 18,7 '; f1 t 1 25 Reaktioita on seurattu jatkuvasti HPLC-systeemillä ja esitetyt saanto- ja puhtaustu- '... · lokset on otettu suoraan kromatogrammista, ellei toisin mainita.
t » I I « > · 1 » # 9 111714
Valmistus
Yhdisteen IV synteesi (vaihe a) 4-bentsyylioksi-3-nitrostyreenioksidia (II, 0,5 mol, 135,8 g) ja p-metoksifenyyli-2-bentsyyliaminopropaania (III, 0,55 mol, 140,5 g) hämmennettiin typpiatmosfaärissä 5 90 °C:ssa 69 tuntia (ei liuotinta). Tumma siirappi (267,0 g) sisälsi 94 % yhdistettä IV, jonka rasemaattien suhde oli 43:57 (systeemi A).
Yhdisteen V synteesi (vaihe b)
Menetelmä A (kaksi vaihetta).
Mustaa siirappia (IV, 133,5 g) metanolissa (1,5 1) hydrattiin 1,5 g:lla Pt02 x H20:ta 10 200-400 kPa:n paineessa 3 tuntia. Saatiin yhdistettä IVa, jonka puhtaus oli 91 % (systeemi A). Suodatusta ja liuottimen haihdutusta seurasi muurahaishapon seitsenkertaisen ylimäärän lisäys, jolloin 24 tumiin seisotuksen jälkeen 20 °C:ssa saatiin yhdistettä V, jonka puhtaus oli 87 % (systeemi A) haihdutuksen jälkeen. Reaktio-seosta käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
15 Yhdisteen IV ja V synteesin vaihtoehto . *. ·. 4-bentsoyylioksi-3-nitrostyreenioksidia (II, 164 mol, 44,5 kg) ja p-metoksifenyyli-2- bentsyyliaminopropaania (ΠΙ, 179 mol, 45,8 kg) sekoitettiin typpiatmosfäärissä J. ^ 90 °C:ssa 65 tuntia (ei liuotinta). Etyyliasetaattiin (350 1) liuotettuun tummaan sii rappiin lisättiin Pt/C-katalyyttiä (5,6 kg). Hydraus vetykaasulla tuotti liuottimen . / 20 haihdutuksen jälkeen yhdisteen V öljyistä kiinteää ainetta, jonka puhtaus oli 91,3%.
·' Tuotetta käytettiin ilman lisäpuhdistuksia.
Menetelmä B (yksi vaihe)
Tummaa siirappia (IV, 5,0 g), Raney-nikkeliä (5 g) ja 75 tilavuusprosenttista muurahaishappoa (50 ml) refluksoitiin 1 tunti. Seos suodatettiin ja suodos ja pesuliuok-; Γ: 25 set laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Uutteet pestiin kylläisellä nat- .**·. riumbikarbonaatilla, vedellä ja kuivattiin (Na2S04). Öljymäinen jäännös kromato- grafoitiin piidioksidikolonnilla käyttäen petrolieetteri (40-60 °C) / etyyliasetaattia " (7,5:6) eluenttina, jolloin saatiin puhdasta yhdistettä V (1,8 g).
10 111714
Rasemaattien erotus (vaihe c)
Metanoliin (2 1) liuotettuun fumaarihappoon (0,62 mol, 72,5 g) lisättiin reaktioseos, joka sisälsi yhdistettä V (noin 1,25 mol) muurahaishapossa. Sen jälkeen, kun liuottimet oli haihdutettu 50 °C:ssa, ruskea siirappi liuotettiin etyyliasetaattiin (7,5 1) sa-5 maila lämmittäen. Yhdisteen V fumaraatin vaaleanruskeat kiteet, jotka muodostuivat jäähtymisen aikana, suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla (1 1) ja kuivattiin alipaineessa 40 °C:ssa 20 tunnin ajan. Tuotteen (1,12 mol, 654,7 g) rasemaattien suhde oli 84:16 (systeemi B). 1,10 moolia (644,7 g) yhdisteen V fumaraattia etyyliasetaatissa (7,5 1) kuumennettiin refluksoituvaksi, DMF (750 ml) lisättiin ja kirkkaan 10 liuoksen annettiin seistä 4 vuorokautta huoneenlämpötilassa. Muodostuneet vaaleanruskeat kiteet pestiin etyyliasetaatilla (1,5 1) ja niitä kuivattiin alipaineessa 40 °C:ssa 4 tuntia, jolloin rasemaattien suhteeksi saatiin 98,5:1,5. Toistamalla uudelleenkitey-tysmenettely saatiin yhdisteen C lähes 100-prosenttinen raseeminen puhtaus hyvällä saannolla (systeemi B).
15 Yhdisteen I synteesi
Vaihde d
Yhdisteen V fumaraatista (0,28 mol, 164,1 g) saatiin uuttamalla (etyyliasetaatti (2 l)/ammoniakki, 2-M (1,5 1)) suojattu (Ν,Ο-dibentsyloitu) formoteroliemäs (V).
Vaihe e -.f 20 Yhdisteen V (0,28 mol) hydrogenolyysi etanolissa (2,5 1) käyttäen 5-%:ista Pd/C- •. ·. katalyyttiä (16,0 g) 310 kPa:n paineessa yön yli tuotti formoteroliemästä (0,23 mol), 78 g (82 %); puhtaus 99,2 %) suodatuksen ja liuottimen haihdutuksen jälkeen. Iso- • · propanolista (1,1 1) uudelleenkiteytys nosti puhtauden 99,8 %:iin. Vaihtoehtoisessa , , uudelleenkiteytysmenettelyssä, joka antaa vielä paremman puhtauden (> 99,9 %), * · 25 käytetään isopropanolin ja veden seosta (esim. 85:15) ja pidetään lämpötila mah-' ’ dollisimman alhaisena (esim. < 45 °C).
Vaihe f
Formoteroliemäkseen (0,176 mol, 60,6 g) isopropanolissa (960 ml) ja vedessä (200 ml) lisättiin fumaarihappoa (0,088 mol, 1021 g). Kuumennuksen jälkeen saatiin kir-30 kas liuos. Kun kiteet olivat seisseet huoneenlämpötilassa, ne suodatettiin, pestiin isopropanolilla (2 x 50 ml) ja kuivattiin alipaineessa 45 °C:ssa kahden vuorokauden ajan. Muodostuneen formoterolifumaraatin dihydraatin (0,17 mol, 69,7 g) puhtaus 11 111714 oli 99,2 % ja diastereomeerinen puhtaus 99,8 % (systeemi C). ^-NMR (Vanan VXR 300, deuteroitu dimetyylisulfoksidi, kemiallinen siirros ppm-yksiköissä): -CH(CHCH3)- 0,99 (3H, dupletti); -CH(CH3)- 3,0-3,1 (1H, multipletti); -CH (OH)-4,60-4,65 (1H, multipletti); -CHs-NH- 2,75-2,9 (2H, multipletti); -CH(CH3)CH2-5 2,44-2,5, 2,75 -2,9 (2H, kaksi multiplettiä); -OCfr^ 3,73 (3H, singletti); CHO 9,61 (1H, dupletti); -NH-CHO 8,29 (1H, dupletti); -CH=CH-6,49 (1H, singletti). Lämpö-ruiskutusmassaspektrissä siirtofragmentit ovat m/z 345 (MH+, 100 %); 327 (MH+ -H20, 27 %); 166 (Ci0H!5N30+, 7,2 %), jotka vahvistavat rakenteen.
N-[2-(3-formamido-4-hydroksifenyyIi)-2-hydroksietyyli]-N,N-dimetyyli-N-(p-10 metoksi-a-metyylifenyylietyyli)ammoniumfumaraatin synteesi
Seosta, jossa oli formoterolifumaraattia (500 mg), natriumkarbonaattia (200 mg), metyylijodidia (5 ml) ja asetonitriiliä (50 ml), hämmennettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Suodatus ja suodoksen haihdutus tuottivat öljyistä kiintoainetta, joka pestiin kloroformilla, jolloin saatiin 341 mg (66 %) epäpuhdasta N-[2-(3-form-15 amido-4-hydroksifenyyli)-2-hydroksietyyli]-N,N-dimetyyli-N-(p-metoksi-a-metyy-lifenyylietyyli)ammoniumfumaraattia. Uudelleenkiteytys 95 %:isesta etanolista antoi 98,6 %:n puhtauden (HPLC-systeemi: Licrosphere RP Select B, 5 pm, 129 x 4 nm, 214 nm, gradienttieluointi, asetonitriili/fosfaattipuskurista (50-mM, pH 3) 16/84 asetonitriili/fosfaattipuskuriin (70/30), 1 ml/min). 'H-NMR: -CH(CH3)- 1,17 (3H, 20 dupletti); N-CH3 3,2 (3H, singletti); N-CH3 3,3 (3H, singletti); -CH(CH3) 4,0 (1H, ·' multipletti); -CH(OH) 5,1-5,2 (1H, leveä dupletti); -CH(OH) 6,1 (leveä singletti); V -OCH3 3,76 (3H, singletti); CHO 8,31 (1H, singletti); -NHCHO 9,6 (1H, singletti); :"· -CH=CH- 6,9 (1H, singletti). Sähkösuihkumassaspektri osoittaa molekyylihuippua \· kohdassa m/z 373, mikä on ehdotetun rakenteen mukainen.
25 Tätä uutta menetelmää on helpompi käyttää ja sillä saatu lopputuote on puhtaampaa , . kuin samoilla yhdisteillä, jotka on valmistettu aiemmin tunnetuilla menetelmillä.
• · • · 1 I ·
Claims (9)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I ,-v OH CH3 r-^ RJ0-i \-CH-CH2-A-CH-CH2 —i \—OCH3 I NH CHO jossa R1 on H tai suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, R l + 5. on joko — N — 5 jossa R on H tai suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on R2 1-5 hiiliatomia, ja R2 on H tai suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiili-R atomia; tai A on ^ , jossa R on sama kuin edellä määriteltiin, tai sen farma seuttisesti hyväksyttävän fumaraatin ja/tai fumaraatin solvaatin valmistamiseksi puhtaiden rasemaattien muodossa, tunnettu siitä, että • 1 · · ;. ; 1 10 a) annetaan reagoida keskenään kaavan II ja III mukaisten yhdisteiden 0 (}^ΑΛ + N°2 n m * · * 1 ; ‘ . jolloin saadaan yhdiste IV 111714 ✓s, OH T -^y0cHJ w NOj b) pelkistetään ja formyloidaan yhdiste IV, jolloin saadaan yhdiste V /~V /\" iH3 /“V. f -J)-CH2-0-^ V- CH- CH2 -N-CH-CH2 —^ V-OCH3 V /==^ CH2 \==/ t A CHO c) muodostetaan yhdisteen V fumaraatti ja erotetaan rasemaatit kiteyttämällä, 5 d) uutetaan yhdisteen V halutun rasemaatin emäs, * · · ; e) hydrogenolysoidaan mainitun yhdisteen V emäksen suojaavat bentsyyliryhmät, jolloin saadaan yhdiste I, jossa A on —N — ja R1 on H, ja mahdollisesti H ' ’ f) muodostetaan yhdisteen I fumaraatti ja/tai fumaraatin solvaatti, ja mahdolli- : V sesti ' » * * * * 1 % 2 10 g) kun yksi tai useampi ryhmistä R, R ja R on suora tai haarautunut alkyyliryh- . . mä, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkyloidaan vaiheesta e) tai f) saatu yhdiste.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att steg a) utföres i närvaro av ett lösningsmedel vid temperaturen för äterloppskokning eller i fränvaro av ett lös-ningsmedel vid en temperatur av 80-120 °C. 10
3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att steg b) är en reak tion i ett steg med Raney-nickel/myrsyra eller en reaktion i tvä steg omfattande kata-lytisk reduktion av nitrogruppen med efterföljande formylering i ett överskott av myrsyra.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe a) suoritetaan liuottimen läsnäollessa refluksointilämpötilassa tai ilman liuotinta 80- * » . · · · # 120 °C:n lämpötilassa. _, 15 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen b) reaktio on yksivaiheinen käyttäen Raney-nikkeliä ja muurahaishappoa tai kak-sivaihereaktio, joka käsittää nitroryhmän katalyyttisen pelkistyksen ja sen jälkeen formyloinnin ylimäärin olevassa muurahaishapossa. 14 111714
4. Förfarande enligt vilket som heist av patentkraven 1-3, kännetecknat av att 15 uppdelningen av rasematen medelst kristallisation i steg c) utföres i ett lösningsme-delssystem omfattande etylacetat, isopropylacetat och/eller metylisobutylketon. I · » · . 5. Förfarande enligt patentkrav 4, kännetecknat av att lösningsmedelssystemet ;' ytterligare omfattar smä mängder av lösningsmedel, vilka är mera polära än de i pa- '.' tentkrav 4 definierade lösningsmedlen. # < » \\ 20 6. Förfarande enligt patentkrav 5, kännetecknat av att det mera polära lösnings- ,1; ·, medlet är dimetylformamid, dimetylsulfoxid och/eller metanol. * i »
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasemaattien erottaminen kiteyttämällä vaiheessa c) suoritetaan liuotinsystee-missä, joka sisältää etyyliasetaattia, isopropyyliasetaattia ja/tai metyyli-isobutyyli-ketonia.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotinsys- teemi sisältää lisäksi pieniä määriä liuottimia, jotka ovat polaarisempia kuin patenttivaatimuksessa 4 määritellyt liuottimet.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarisempi liuotin on dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja/tai metanoli.
7. Förfarande enligt patentkrav 5 eller 6, kännetecknat av att mängden av det * · v, ·’ mera polära lösningsmedlet är mindre än 15 %. * t · * * · * * ·
7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaa- risemman liuottimen määrä on alle 15 %.
8. Förfarande enligt vilket som heist av patentkraven 1-7, kännetecknat av att R ‘ : 25 betecknar en väteatom. * * # * * *
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on vetyatomi.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, t o 15 että yksi tai useampi ryhmistä R, R ja R on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia. : Patentkrav * · ! 1. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln I * /-\ fi-λ r]o-$ \-CH-CH2-A-CH-CH2—^i OCH3 I NH T; CHO . : *: 20 väri R1 betecknar H eller en rak eller grenad alkylgrupp med 1-5 kolatomer, R L ' ·. A betecknar antingen — N —; väri R betecknar H eller en rak eller grenad alkyl- R2 grupp med 1-5 kolatomer och R2 betecknar H eller en rak eller grenad alkylgrupp R med 1-5 kolatomer; eller A betecknar I , väri R har ovan angiven betydelse, — N — is 111714 eller ett farmaceutiskt acceptabelt fumarat därav och/eller ett soivat av fumaratet, i form av de rena rasematen, kännetecknat av att a) föreningama med formeln II och III omsättes med varandra f^\ . Sc„.c.,^mch, N°2 n m 5 varvid föreningen IV erhälles f^] OH T ^CH2.0^yL„2-Sh,H2 0CHj ,v NO2 : b) föreningen IV reduceras och formyleras, varvid föreningen V erhälles * ♦ T: ΑΛ /ΓΛ °Η iHj AA f >-CH2-0-^ V-CH-CH2-N-CH-CH2 —7—OCH3 V ch2 \=/ r· ]>" cho xA e) fumaratet av föreningen V bildas och rasematen uppdelas medelst kristallisa-10 tion, d) basen av det önskade rasematet av föreningen V extraheras, i6 111714 e) bensylskyddsgruppema i basen av föreningen V hydrogenolyseras, varvid för-ening I erhälles väri A betecknar —N— och R1 betecknar H, och möjligen H f) bildas ett fumarat av föreningen I och/eller ett soivat av fumaratet, och möjligen 5 g) da en eller flera av gruppema R, R1 och R2 betecknar en rak eller grenad al-kylgrupp med 1-5 kolatomer, alkyleras föreningen erhällen i steg e) eller f).
9. Förfarande enligt vilket som heist av patentkraven 1-7, kännetecknat av att en " eller flera av gruppema R, R1 och R2 betecknar en rak eller grenad alkylgmpp med • · * * · 1-5 kolatomer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9003057A SE9003057D0 (sv) | 1990-09-26 | 1990-09-26 | New process |
| SE9003057 | 1990-09-26 | ||
| SE9100643 | 1991-09-25 | ||
| PCT/SE1991/000643 WO1992005147A1 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | New process for preparing formoterol and related compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI931333A0 FI931333A0 (fi) | 1993-03-25 |
| FI931333A FI931333A (fi) | 1993-04-22 |
| FI111714B true FI111714B (fi) | 2003-09-15 |
Family
ID=20380456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI931333A FI111714B (fi) | 1990-09-26 | 1993-03-25 | Uusi menetelmä formoterolin ja lähisukuisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0550612B1 (fi) |
| JP (1) | JP2801401B2 (fi) |
| KR (1) | KR0179639B1 (fi) |
| AT (1) | ATE134990T1 (fi) |
| AU (1) | AU652386B2 (fi) |
| BG (1) | BG61605B1 (fi) |
| CA (1) | CA2091343C (fi) |
| CZ (1) | CZ284256B6 (fi) |
| DE (1) | DE69117768T2 (fi) |
| DK (1) | DK0550612T3 (fi) |
| EE (1) | EE02979B1 (fi) |
| ES (1) | ES2084831T3 (fi) |
| FI (1) | FI111714B (fi) |
| GR (1) | GR3020134T3 (fi) |
| HK (1) | HK52297A (fi) |
| HU (1) | HU214054B (fi) |
| IE (1) | IE74387B1 (fi) |
| IS (1) | IS1684B (fi) |
| LT (1) | LT3813B (fi) |
| LV (1) | LV10770B (fi) |
| NO (1) | NO301709B1 (fi) |
| PL (1) | PL166434B1 (fi) |
| PT (1) | PT99051B (fi) |
| RU (1) | RU2079486C1 (fi) |
| SE (1) | SE9003057D0 (fi) |
| SG (1) | SG43150A1 (fi) |
| SK (1) | SK22793A3 (fi) |
| WO (1) | WO1992005147A1 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6299863B1 (en) | 1992-04-03 | 2001-10-09 | Sepracor Inc. | Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy |
| US6866839B2 (en) | 1991-04-05 | 2005-03-15 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| US5795564A (en) * | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| US5629200A (en) * | 1993-11-18 | 1997-05-13 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Production of optically active 2-amino-1-phenylethanol derivatives by asymetrical assimilation |
| SE9404080L (sv) * | 1993-12-28 | 1995-06-29 | Ciba Geigy Ag | Förfarande för framställning av en optiskt ren enantiomer av formoterol |
| US6040344A (en) * | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
| DK0938467T3 (da) * | 1996-11-11 | 2002-10-07 | Sepracor Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk rene isomerer af formoterol |
| US6303145B2 (en) | 1999-05-10 | 2001-10-16 | Sepracor Inc. | (S,R) formoterol methods and compositions |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| DE10290563D2 (de) * | 2001-02-22 | 2004-04-29 | Universitaetsklinikum Charite | Mittel zur Hemmung von Tumorzellen |
| US6472563B1 (en) | 2001-11-09 | 2002-10-29 | Sepracor Inc. | Formoterol tartrate process and polymorph |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| WO2008035380A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| JP2011501204A (ja) * | 2007-10-29 | 2011-01-06 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | 新規なクロマトグラフィー方法 |
| CA2723981A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | New compounds 273 |
| CN101921200B (zh) * | 2009-06-16 | 2014-01-15 | 上海医药工业研究院 | 一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法 |
| WO2011061527A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases |
| CN115368250A (zh) * | 2022-09-02 | 2022-11-22 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 拆分福莫特罗手性中间体的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2366625C2 (fi) * | 1972-02-05 | 1988-06-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | |
| GB1468156A (en) * | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
| ES2005492A6 (es) | 1987-12-23 | 1989-03-01 | Lasa Lab | Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i). |
-
1990
- 1990-09-26 SE SE9003057A patent/SE9003057D0/xx unknown
-
1991
- 1991-09-25 AU AU86520/91A patent/AU652386B2/en not_active Expired
- 1991-09-25 HU HU9300867A patent/HU214054B/hu unknown
- 1991-09-25 SK SK22793A patent/SK22793A3/sk unknown
- 1991-09-25 WO PCT/SE1991/000643 patent/WO1992005147A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-25 JP JP3516242A patent/JP2801401B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 CA CA002091343A patent/CA2091343C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 SG SG1996004479A patent/SG43150A1/en unknown
- 1991-09-25 KR KR1019930700901A patent/KR0179639B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 IS IS3756A patent/IS1684B/is unknown
- 1991-09-25 CZ CZ93442A patent/CZ284256B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 DK DK91917624.8T patent/DK0550612T3/da active
- 1991-09-25 AT AT91917624T patent/ATE134990T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 PT PT99051A patent/PT99051B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 EP EP91917624A patent/EP0550612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 RU RU9193005269A patent/RU2079486C1/ru active
- 1991-09-25 DE DE69117768T patent/DE69117768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 PL PL91298237A patent/PL166434B1/pl unknown
- 1991-09-25 ES ES91917624T patent/ES2084831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 IE IE337391A patent/IE74387B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-23 NO NO931058A patent/NO301709B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 BG BG97576A patent/BG61605B1/bg unknown
- 1993-03-25 FI FI931333A patent/FI111714B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-08-10 LV LVP-93-1025A patent/LV10770B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1715A patent/LT3813B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-23 EE EE9400425A patent/EE02979B1/xx unknown
-
1996
- 1996-05-31 GR GR960401514T patent/GR3020134T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52297A patent/HK52297A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111714B (fi) | Uusi menetelmä formoterolin ja lähisukuisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| US5434304A (en) | Process for preparing formoterol and related compounds | |
| RU2544856C2 (ru) | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| KR0169134B1 (ko) | N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약조성물과 이들의 제조방법 | |
| FI78684C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| JP2758502B2 (ja) | （−）−リトドリン | |
| FI62528B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 1-(3,5-dihydroxifenyl)-1-hydroxi-2-(1-metyl-2-(4-hydroxifenyl)-etyl)-aminoetan | |
| JPS5950671B2 (ja) | フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 | |
| WO2014008639A1 (zh) | 制备茚达特罗的方法 | |
| CS236097B1 (en) | Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation | |
| JPS6136830B2 (fi) | ||
| JP2545105B2 (ja) | ２−アミノ−６，７−ジメトキシテトラリン−ｎ−アルキル誘導体 | |
| HU177107B (en) | Process for producing new 1-phenyl-ethanolamine derivatives of antyflogistic activity | |
| IKEDA et al. | Total syntheses of bellenamine and its isomers | |
| HU195204B (en) | Process for the diastereoselective reduction of 3-amino-1-benzoxepin-5/2/+/-ones | |
| EP0101633B1 (en) | Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives | |
| WO2014008640A1 (zh) | 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法 | |
| KR800000540B1 (ko) | 아미노-페닐-에탄올 아민의 제조방법 | |
| IE67059B1 (en) | A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative namely (-)-2-{[2-(aminoethoxy)ethoxy]methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its salts | |
| HU176501B (en) | Process for preparing new 1-/azacyclic aralkoxy-phenyl/-2- or -3-/bis-aryl-alkyl-amino/-alkanes | |
| JPH08500817A (ja) | テトラヒドロ−およびペルヒドロイソキノリン−誘導体およびこれを含有する治療剤 | |
| CS247575B1 (cs) | Deriváty 1-fenoxy-3-fenoxyethylamino-2-propanolu a způsob jejich přípravy | |
| HU181589B (hu) | Eljárás 7,8-dihidroxi-l-(szulfamoilfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-származékok előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |