BG61605B1 - Метод за получаване на формотерол и съединения от същатагрупа - Google Patents

Метод за получаване на формотерол и съединения от същатагрупа Download PDF

Info

Publication number
BG61605B1
BG61605B1 BG97576A BG9757693A BG61605B1 BG 61605 B1 BG61605 B1 BG 61605B1 BG 97576 A BG97576 A BG 97576A BG 9757693 A BG9757693 A BG 9757693A BG 61605 B1 BG61605 B1 BG 61605B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
straight
solvent
alkyl group
Prior art date
Application number
BG97576A
Other languages
English (en)
Other versions
BG97576A (bg
Inventor
Jan W. Trofast
Edib Jakupovic
Lena K. Mansson
Original Assignee
Ab Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ab Astra filed Critical Ab Astra
Publication of BG97576A publication Critical patent/BG97576A/bg
Publication of BG61605B1 publication Critical patent/BG61605B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до подобрен и опростен метод за получаване на формотерол и на съединения от същата група и техни производни, както и на техни фармакологично и фармацевтично приемливи фумаратни соли и техни солвати. Формотеролът е бронходилататор с продължително действие и висока селективност. Р2-адренорецепторните агонисти, приложени чрез инхалация, се предпочитат при симптоматична терапия на обструктивни дихателни заболявания.
Предшестващо състояние на техниката
Приложението чрез инхалация дава възможност за директно впръскване на дозата в дихателните пътища. По този начин на приложение става възможно прилагането на малки дози, с което се свеждат до минимум нежеланите странични ефекти. Недостатък на съществуващите понастоящем бронходилататори е тяхното относително краткото време на действие. Изследванията с формотерол, приложен чрез инхалация показват, че той има подълго въздействие, в сравнение с всички намиращи се на пазара бронходилататори. При използване на съединение с по-продължително време на действие е възможно да се избегне нощният астматичен пристъп, който често причинява значително безпокойство и безсилие при пациентите. Формотеролът дава възможност за по-рядко събуждане през нощта. Формотеролът е регистриран за орално приложение в Япония от 1986 г.
Формотеролът има два асиметрични въглеродни атома в молекулата си. Използва се като фумаратна сол на една от двете възможни двойки от енантиомери на З-формамидо-4-хидрокси-α- [N- [1-метил-2-(р-метоксифенил) етил] аминометил]-бензил алкохол. Формотеролът се състои от енантиомерите, които имат RR + SS конфигурация. Той е описан за пръв път в Японска патентна заявка (JP №13121, с приоритет от 5 февруари 1972, свързана с приоритетни в Япония с номера 39416 (19 април 1972), 51013 (23 май 1972) и 52925 (27 май 1972)).
Съответният аналог в Германия е DE 2 305 092.
В патент DE 2 366 625 са описани някои α-аминометилбензил алкохоли, които се междинни продукти за получаване на крайни продукти, полезни като бронходилататори. В пример 3 на този патент е описано получаването на 3-формамидо-4-хидрокси-а-(1Ч-бензилN-изопропиламинометил) бензилалкохол.
Публикуваните методи за синтетично получаване на формотерол се състоят в реакция на нуклеофилно заместване на амин с бромкетон съгласно следната схема:
Редукцията на нитрогрупата се провежда при използване на Fe/HCl/ или Sn/HCl, последвано от формилиране със смес от мравчена киселина и оцетен анхидрид. Установено е, че присъствието на оцетен анхидрид води до някои нежелани ацетилирани продукти. Отделянето на двата чифта енантиомери е трудно и продължително и е необходимо да се проведат няколко прекристализации, за да се получи задоволителна чистота на продукта.
В заявка за патент JP 50012-040 (приоритет от 31 май 1973) е описан метод, при който заместен кетон се подлага на редуктивно алкилиране със съответен амин.
В патент ES 2 005 492 (S.A.Lasa Laboratorios) е описан метод за получаване на формотерол чрез купелуване на З-формамидо-4бензилоксифенилоксиран и незащитен 2- (4-метоксифенил)-1-метилетиламин, последвано от неприятни и създаващи затруднения етапи до получаване на крайния продукт (използване на краунетери, флуороводородна киселина, на разтворители като бензен и метиленхлорид, създаващи проблеми, свързани със замърсяване на околната среда и здравословни проблеми, на НСООН/оцетен анхидрид и т.н.).
Синтез на формотерол и подобни на него съединения е описан също в Chem.Pharm.Bull., 25(6), 1368-1377 (1977), където З-нитро-4-бензилокси-a- (N-заместени аминометил)бензил алкохоли се използват като основни междинни продукти. Тук се избягва използването на ренейникел при редукцията на нитрогрупата, поради трудностите за получаване на чисти продукти без етап на хроматографско пречист ване. Общата процедура за получаване на 3амино-4-бензилокси-а-(М-заместени аминометил)-бензил алкохоли, описана на стр.1373 в този документ, включва труден и обременителен етап на колонна хроматография със силикагел, като се използва бензен/етилацетат за елуент.
Затова съществува необходимост от метод за получаване на формотерол фумарат (като дихидрат) чрез опростена процедура, при която да се получават по-малко замърсявания на околната среда, например чрез избягване на разтворители като бензен.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с обща формула I
I сно в която R1 е Н или алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, съдържаща от 1 до 5 въглеродни атома,
А е или групата
в която R е Н или алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, съдържаща от 1 до 5 въглеродни атома, и R2 е Н или алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, съдържаща от 1 до 5 въглеродни атома; или групата
R I —N — в която R има посочените по-горе значения, или техни фармацевтично приемливи фумарати (и/или солвати на фумарата), под формата на чист рацемат, който се състои във взаимодействие на съединение с формула II със съединение с формула III
до получаване на съединение с формула IV
редукция и формилиране на съединение с формула IV до получаване на съединение с формула V
образуване на фумарата на съединение с формула V и разделяне на рацематите чрез кристализация, екстракция на базата на желания рацемат на съединение с формула V, хидрогенолиза на защитните бензилни групи на базата с формула V до получаване на съединение с формула I, в което А е-NH-u R1 е Н, и в даден случай получаване на фумарат (и/или на солват на фумарата) на съединение с формула 1 и в даден случай алкилиране на полученото в някой от етапите на метода съединение с формула I, когато една или повече от групите R, R1 u R2 означават алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, имаща от 1 до 5 въглеродни атома.
Изходният продукт 4-бензилокси-З-нитро-стиреноксид (4-бензилокси-З-нитро-фенилоксиран) с формула 11 се получава по метода, описан в J.Med.Chem. 17, 49 (1974) от Kaiser et al.
По метода съгласно изобретението формотеролът, т.е. съединението с формула I, в което R u R1 са водород, се получава при взаимодействие на съединение с формула 11 със съединение с формула III
в присъствие на разтворител като нисш алкохол при температура на кипене на реак40 ционната смес или в отсъствие на разтворител, за предпочитане при 80 до 120°С до получаване на съединение с формула IV
редукция и формилиране на съединение с формула IV до получаване на съединение с формула V, което може да протече в един етап с ренейникел/мравчена киселина или в два ета50 па (каталитична редукция на нитрогрупата, например върху платина в полярен разтворител, като нисш алкохол и/или естер, за предпочитане PtO2 в метанол или по-добре Pt/С в етилацетат, до получаване на съединение с формула IVa, последвано от формилиране, например в 6-10 кратен излишък на мравчена киселина) . Формилирането се провежда за предпочитане при температура от 20 до 90°С в продължение на 1 до 24 h. Сместа от двата рацемата на съединение с формула V (RR + SS и съответно RS + SR) след това се разделят чрез превръщане на аминната база в нейната фумаратна сол с цел разделяне на рацематите чрез фракционна кристализация в система от разтворители, съдържаща етилацетат, изопропилацетат и/или метилизобутилкетон. Много ефективна е система от разтворители, която съдържа и малко количество (за предпочитане по-малко от 15 %) от по-полярни от споменатите разтворители като диметилформамид, диметилсулфоксид и/или метанол. Една предпочитана система от разтворители съдържа етилацетат и малки количества от диметилформамид, диметилсулфоксид или метанол. Наличието на разтворител като диметилформамид е много желателно за повишаване на разтворимостта и съответно за повишаване на чистотата на желания рацемат.
Хидрогенолизата на защитните бензилни групи на аминобазата с формула V се провежда по познат начин в присъствие на катализатор платина, паладий или никел, в полярен разтворител, като етанол, изопропанол или етилацетат или смес от тези разтворители при нормални или повишени температура и налягане. След това може да се проведе обикновена кристализация на формотерол-база из изопропанол или за предпочитане из смес от изопропанол/вода като етап на разработване на реакционната смес. Тази кристализация трябва да протече при възможно най-ниска температура (например при температура под 45°С).
Полученият формотерол може след това да се превърне във фумарат (и/или на солват на фумарата) и да изкристализира из полярен разтворител (изопропанол, етанол или подобни), съдържащ малко вода (2-25 %, за предпочитане 20 %), за да се получи твърд продукт (хидрат) с подходящи свойства за провеждане на микронизация. Обикновено съединенията съществуват като солвати (хидрати), което дава възможност за получаване на различни кристални структури (полиморфизъм).
Разтворителите могат или не могат цялостно да бъдат изпарени в отделните етапи на метода. По технически причини се предпочита разтворителите да не се изпаряват.
В случаите, когато една или повече от групите R, R1 u R2 означават алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, имаща от 1 до 5 въглеродни атома, като метил, етил, пропил, изопропил е необходим етап на алкилиране, в който полученото съединение с формула I се алкилира по познат начин, например чрез нуклеофилно заместване с алкилхалогенид или чрез редукционно алкилиране.
Заместителят R в формула 1 означава предимно водород или алкилова група с права въглеродна верига, имаща от 1 до 3 въглеродни атома.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира със следните примери, без да се ограничава до тях.
Методи за изпитване
Чистотата на получените съединения се определя чрез високоефективна течна хроматография с У В-детектор при използване на колона от вида Lichrosphere RP Select В 5 цт (125 х 4 тт) при следните условия.
Система А.
Подвижна фаза: CH3CN: фосфатен буфер pH 4,95 (55:45)
Детекция при дължина на вълната:280 nm
Скорост на потока: 1,0 ml/min
Време на задържане: II 4,8; III 1,9; IV 15 (RR,SS), 17 (RS,SR); IVa 6,7; V 5,5
Система В.
Подвижна фаза: CH3CN: етанол:фосфатен буфер pH 4,95 (24:16:60)
Детекция при дължина на вълната: 280 (220) nm
Скорост на потока: 1,0 ml/min
Време на задържане: V 40 (RR,SS), 48 (RS,SR);
Система С.
Подвижна фаза: CH3CN: етанол: 0,1 М NH4OAc в 0,1 М НОАс (11:11:78)
Детекция при дължина на вълната:280 nm Скорост на потока: 0,8 ml/min
Време на задържане: съединение с формула 1-8,7
Протичането на реакцията се проследява непрекъснато чрез високоефективна течна хроматография и посочените данни за добив и чистота се вземат директно от хроматограмата, освен ако не е посочено нещо друго.
Получаване на съединенията Получаване на съединение с формула IV 4-бензилокси-З-нитростиреноксид (съединение с формула II, 0,5 mol, 135,8 g) и рметоксифенил-2-бензиламинопропан (съединение с формула III, 0,55 mol, 140,5 g) се бъркат в атмосфера на азот при 90°С в продължение на 69 h (без разтворител). Полученият тъмен сироп (267,0 g) съдържа 94 % от съединение с формула IV със съотношение на рацематите 43:57 (система А).
Получаване на съединение с формула V.
Метод А (два етапа).
Тъмният сироп (съединение с формула IV, 133,5 g) в метанол (1,5 1) се хидрогенира над 1,5 g PtO2 х Н2О при налягане от 2-4 bar в продължение на 3 h. Получава се съединение IVa с чистота 91 % (система А).
След филтриране и изпаряване на разтворителя, последвано от прибавяне на седемкратен излишък от мравчена киселина, реакционната смес се оставя да престои 24 h при 20°С, подлага се на изпаряване и се получава съединение с формула V, с чистота 87 % (система А). Реакционната смес се използва понататък без допълнително пречистване.
Алтернативен метод за получаване на съединения с формули IV и V.
4-бензилокси-З-нитростиреноксид (съединение с формула II, 164 mol, 44,5 kg) и рметоксифенил-2-бензиламинопропан (съединение с формула III, 179 mol, 45,8 kg) се бъркат в атмосфера на азот при 90°С в продължение на 65 h (в отсъствие на разтворител). Към тъмния сироп, разтворен в етилацетат (350 I), се прибавя Pt/C (5,6 kg). След хидрогениране с газообразен водород и изпаряване на разтворителя се получава маслообразно твърдо вещество, представляващо съединение с формула V с чистота 91,3 %. Полученият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Метод В (един етап).
Тъмният сироп (съединение с формула IV, 5,0 g), ренейникел (5 g) и 75 % (об./ об.) водна мравчена киселина (50 ml) се кипят в продължение на 1 h под обратен хладник.
Сместа се филтрира и филтратът, заедно с водните промивки, се екстрахират с хлороформ. Екстрактите се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и се сушат (над натриев сулфат). Масленият остатък се хроматографира през колона със силикагел, при използване на петролев етер (40-60°С)/етилацетат (7,5:6) като елуент до получаване на чисто съединение с формула V (1,8 g).
Разделяне на рацематите
Към фумарова киселина (0,62 mol,72,5 g), разтворена в метанол (2 1), се прибавя разтвор на реакционната смес, съдържаща съединение с формула V (около 1,25 mol) в мравчена киселина. След изпаряване на разтворителите при 50°С полученият кафяв сироп се разтваря в етилацетат (7,5 I) при нагряване. При охлаждане се получават светлокафяви кристали от фумарата на съединение с формула V, които се филтрират, промиват се с етилацетат (1 1) и се сушат във вакуум при 40°С в продължение на 20 h. Полученият продукт (1,12 mol, 654,7 g) има съотношение на рацематите 84:16 (система В). 1,10 mol (644,7 g) от фумарата на съединение с формула V в етилацетат (7,5 1) се нагрява при кипене под обратен хладник, прибавя се диметилформамид (750 ml) и полученият бистър разтвор се оставя да стои в продължение на 4 дни при стайна температура. Получените светлокафяви кристали се промиват с етилацетат (1,5 1) и се сушат във вакуум 4 h при 40°С до получаване на продукт с рацемично съотношение 98,5:1,5. След повтаряне на процедурата на прекристализация се получава съединение с формула V с почти 100 % рацемична чистота и висок добив (система В).
Получаване на съединение с формула I.
Етап на екстракция
Защитена (Ν,Ο-дибензилирана) формотерол-база (с формула V) се получава при екстракция (етилацетат (2 1)/амоняк, 2 М (1,5 1) от фумарат на съединение с формула V (0,28 mol, 164,1 g).
Етап на хидрогенолиза
При хидрогенолиза на съединение с формула V (0,28 mol) в етанол (2,5 1) с 5 % Pd/C (16,0 g) при налягане 45 psi в продължение на една нощ се получава формотеролбаза (0,23 mol, 78 g) (82 %) след филтриране и изпаряване на разтворителя. Чрез прекристализация из изопропанол (1,1 1) се повиша ва чистотата до 99,8 %. Алтернативно, чрез прекристализация из смес от изопропанол/ вода (например 85:15) и задържане на температурата толкова ниска, колкото е възможно (например <45°С), се получава даже по-висока чистота (>99,9 %).
Етап на получаване на фумарат (и/или солват на фумарата)
Към формотерол-база (0,176 mol. 60,6 g) в изопропанол (960 ml) и вода (200 ml) се прибавя (0,088 mol. 10,21 g) фумарова киселина. След загряване се получава бистър разтвор, който се оставя при стайна температура и получените кристали се филтрират, промиват се с изопропанол (2 х 50 ml) и се сушат във вакуум при 45°С в продължение на 2 дни. Полученият формотерол фумарат дихидрат (0,17 mol, 69,7 g) има чистота 99,2 % и чистота на рацематите 99,8 % (система С). Ή-ЯМР (Varian VXR 300, деутериран диметилсулфоксид, химично отместване в ppm): -СН(СН3)- 0,99 (ЗН, дублет); -СН(СН3)- 3,0-3,1 (1Н, мултиплет);СН(ОН)- 4,60-4,65 (1Н, мултиплет); -CH2-NH2,75-2,9 (2Н, мултиплет); -СН(СН3)-СН2- 2,442,5, 2,75-2,9 (2Н, два мултиплета); -ОСН3 3,73 (ЗН, синглет); -СНО 9,61 <1Н, дублет); -NHСНО 8,29 (1Н, дублет); -СН=СН- 6,49 (1Н, синглет). При масспектър с терморазпръскване определящите фрагменти са m/z 345 (МН+, 100 %); 327 (МН+-Н2О, 27 %); 166 (C,OH,5N3CH, 7,2 %), което потвърждава структурата.
Получаване на N-[2-(3-формамидо-4хидроксифенил) -2-хидроксиетил] - N, N-диметил-М-(р-метокси-а-метилфенилетил) -амониев фумарат.
Смес на формотерол фумарат (500 mg), натриев карбонат (200 mg), метилйодид (5 ml) и ацетонитрил (50 ml) се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. След филтриране и изпаряване на филтрата се получава маслообразен твърд продукт, който се промива с хлороформ до получаване на 341 mg (66 %) от суров N-[2-(3-формамидо-4-хидроксифенил) -2-хидроксиетил] -N, N-диметил- N - (р-метокси-а-метилфенилетил) -амониев фумарат. След прекристализация из 95 % етанол се получава продукт с чистота от 98,6 % (високоефективна течна хроматография: Lichrosphere RP Select В, 5 цт 129 х 4 тт, 214 пт, градиентно елуиране с ацетонитрил/фосфатен буфер (50 mM, pH 3), 16/84 до ацетонитрил/фосфатен буфер 70/30, 1 ml/min). Ή-ЯМР:-СН(СН3)
1,17 (ЗН, дублет); N-CH3 3,2 (ЗН, синглет); N-CH, 3,3 (ЗН, синглет); СН(СН3)- 4,0 (1Н, мултиплет); -СН(ОН)-5,1-5,2 (1Н, широк дублет); -СН(ОН)- 6,1 (широк синглет); -ОСН3 3,76 (ЗН, синглет); -СНО 8,31 (1Н, синглет); NH-CHO 9,6 (1Н, синглет); -СН=СН- 6,9 (1Н, синглет). При масспектър с електроразпръскванс молекулният пик е при m/z 373, което е в съответствие със структурата.
Новият метод е по-лесно приложим и крайният продукт се получава с по-висока чистота в сравнение със същите съединения, получени по известните методи.

Claims (9)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на съединение с обща формула I он сн} r1.o .^^ch-ch2-a-chch2.^^-ochj ι NH I
    СНО в която R1 е Н или алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, съдържаща от 1 до 5 въглеродни атома, А е или групата в която R е Н или алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, съдържаща от 1 до 5 въглеродни атома, и R2 е Н или алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, съдържаща от 1 до 5 въглеродни атома; или групата
    R
    I —N — в която R има посочените по-горе значения, или на негови фармацевтично приемливи фумарати (и/или солвати на фумарата), под формата на чисти рацемати, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула II със съединение с формула III π ι» до получаване на съединение с форму7 редукция и формилиране на съединение с формула IV до получаване на съединение с формула V образуване на фумарата на съединение с формула V и разделяне на рацематите чрез кристализация, екстракция на базата на желания рацемат на съединение с формула V, хидрогенолиза на защитните бензилни групи на базата с формула V до получаване на съединение с формула I, в която Ae-NH-u R1 еН и в даден случай получаване на фумарат (и/или на солват на фумарата) на съединение с фор- $ мула I и в даден случай алкилиране на полученото в някой от етапите на метода съединение с формула I, когато една или повече от групите R, R1 u R2 означават алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, имаща от 1 до 5 въглеродни атома.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че взаимодействието на съединение с формула II със съединение с формула III протича в присъствие на разтворител, $ при температура на кипене на реакционната смес или в отсъствие на разтворител при температура от 80 до 120°С.
  3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че редукцията и формилирането на съединение с формула IV се про5 веждат в един етап с ренейникел/мравчена киселина или в два етапа, състоящи се в каталитична редукция на нитрогрупата, последвано от формилиране в излишък от мравчена киселина.
    10
  4. 4. Метод съгласно претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че разделянето на рацематите чрез кристализация се провежда в система от разтворители, съдържаща етилацетат, изопропилацетат и/или метилизобутилкетон.
  5. 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че системата от разтворители съдържа допълнително малки количества от по-полярни разтворители в сравнение с разтворителите, определени в претенция 4.
  6. 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че по-полярният разтворител в диметилформамид, диметилсулфоксид и/или метанол.
  7. 7. Метод съгласно претенции 5 или 6, характеризиращ се с това, че количеството на по-полярния разтворител е по-малко от 15 %.
  8. 8. Метод съгласно всяка една от претенции 1 до 7 , характеризиращ се с това, че R е водород.
  9. 9. Метод съгласно всяка една от претенции 1 до 7, характеризиращ се с това, че една или повече от групите R, R1 u R2 означава алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, имаща от 1 до 5 въглеродни атома.
BG97576A 1990-09-26 1993-03-24 Метод за получаване на формотерол и съединения от същатагрупа BG61605B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9003057A SE9003057D0 (sv) 1990-09-26 1990-09-26 New process
PCT/SE1991/000643 WO1992005147A1 (en) 1990-09-26 1991-09-25 New process for preparing formoterol and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97576A BG97576A (bg) 1994-03-31
BG61605B1 true BG61605B1 (bg) 1998-01-30

Family

ID=20380456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97576A BG61605B1 (bg) 1990-09-26 1993-03-24 Метод за получаване на формотерол и съединения от същатагрупа

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0550612B1 (bg)
JP (1) JP2801401B2 (bg)
KR (1) KR0179639B1 (bg)
AT (1) ATE134990T1 (bg)
AU (1) AU652386B2 (bg)
BG (1) BG61605B1 (bg)
CA (1) CA2091343C (bg)
CZ (1) CZ284256B6 (bg)
DE (1) DE69117768T2 (bg)
DK (1) DK0550612T3 (bg)
EE (1) EE02979B1 (bg)
ES (1) ES2084831T3 (bg)
FI (1) FI111714B (bg)
GR (1) GR3020134T3 (bg)
HK (1) HK52297A (bg)
HU (1) HU214054B (bg)
IE (1) IE74387B1 (bg)
IS (1) IS1684B (bg)
LT (1) LT3813B (bg)
LV (1) LV10770B (bg)
NO (1) NO301709B1 (bg)
PL (1) PL166434B1 (bg)
PT (1) PT99051B (bg)
RU (1) RU2079486C1 (bg)
SE (1) SE9003057D0 (bg)
SG (1) SG43150A1 (bg)
SK (1) SK22793A3 (bg)
WO (1) WO1992005147A1 (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6866839B2 (en) 1991-04-05 2005-03-15 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
US5795564A (en) * 1991-04-05 1998-08-18 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol
US5629200A (en) * 1993-11-18 1997-05-13 Daicel Chemical Industries, Ltd. Production of optically active 2-amino-1-phenylethanol derivatives by asymetrical assimilation
SE9404080L (sv) * 1993-12-28 1995-06-29 Ciba Geigy Ag Förfarande för framställning av en optiskt ren enantiomer av formoterol
ES2178015T3 (es) * 1996-11-11 2002-12-16 Sepracor Inc Procedimiento de preparacion de isomeros de formoterol opticamente puros.
US6040344A (en) * 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
US6303145B2 (en) 1999-05-10 2001-10-16 Sepracor Inc. (S,R) formoterol methods and compositions
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
AU2002252950A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-04 Universitatsklinikum Charite Medizinische Fakultat Der Humboldt-Universitat Zu Berlin Protein kinase d inhibitors and protein kinase 2 inhibitors as agents for inhibiting tumour cells and for stimulating angiogenesis
US6472563B1 (en) 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
WO2008035380A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
US20100288022A1 (en) * 2007-10-29 2010-11-18 Mylan India Private Limited Novel chromatography methods
AU2008356409B2 (en) 2008-05-13 2012-01-19 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
CN101921200B (zh) * 2009-06-16 2014-01-15 上海医药工业研究院 一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
CN115368250B (zh) * 2022-09-02 2024-07-26 博诺康源(北京)药业科技有限公司 拆分福莫特罗手性中间体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2305092A1 (de) 1972-02-05 1973-08-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Alpha-aminomethylbenzylalkoholderivate
GB1468156A (en) * 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
JPS643121A (en) 1987-06-25 1989-01-06 Mitsubishi Kasei Corp Remedy for endometriosis
ES2005492A6 (es) 1987-12-23 1989-03-01 Lasa Lab Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i).

Also Published As

Publication number Publication date
IE913373A1 (en) 1992-04-08
IE74387B1 (en) 1997-07-30
FI931333A0 (fi) 1993-03-25
LT3813B (en) 1996-03-25
IS1684B (is) 1998-02-24
FI931333A (fi) 1993-04-22
SG43150A1 (en) 1997-10-17
NO931058D0 (no) 1993-03-23
SE9003057D0 (sv) 1990-09-26
EP0550612B1 (en) 1996-03-06
LV10770A (lv) 1995-08-20
EE02979B1 (et) 1997-04-15
FI111714B (fi) 2003-09-15
HUT65912A (en) 1994-07-28
JPH06501262A (ja) 1994-02-10
HU214054B (en) 1997-12-29
CA2091343A1 (en) 1992-03-27
PL166434B1 (pl) 1995-05-31
HK52297A (en) 1997-05-02
JP2801401B2 (ja) 1998-09-21
DK0550612T3 (da) 1996-07-22
WO1992005147A1 (en) 1992-04-02
CZ44293A3 (en) 1994-01-19
ATE134990T1 (de) 1996-03-15
AU652386B2 (en) 1994-08-25
NO301709B1 (no) 1997-12-01
HU9300867D0 (en) 1993-06-28
ES2084831T3 (es) 1996-05-16
KR0179639B1 (ko) 1999-05-15
CZ284256B6 (cs) 1998-10-14
DE69117768D1 (de) 1996-04-11
AU8652091A (en) 1992-04-15
CA2091343C (en) 2002-07-09
RU2079486C1 (ru) 1997-05-20
NO931058L (no) 1993-03-23
PT99051A (pt) 1992-08-31
LV10770B (en) 1996-04-20
LTIP1715A (en) 1995-07-25
GR3020134T3 (en) 1996-08-31
IS3756A7 (is) 1992-03-27
EP0550612A1 (en) 1993-07-14
BG97576A (bg) 1994-03-31
PT99051B (pt) 1999-02-26
SK22793A3 (en) 1993-07-07
DE69117768T2 (de) 1996-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61605B1 (bg) Метод за получаване на формотерол и съединения от същатагрупа
US5434304A (en) Process for preparing formoterol and related compounds
HU228197B1 (en) Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines derivatives and preparation thereof
FR2493848A2 (fr) Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS59118766A (ja) シス，エンド−２−アザビシクロ〔５．３．０〕デカン−３−カルボン酸の誘導体およびその製法
HU188353B (en) Process for producing new xanthine derivatives
JP2852681B2 (ja) ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法
US4131686A (en) Novel benzylalcohol derivatives and processes for preparing the same
FR2483929A1 (fr) Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation
Sletzinger et al. Potent decarboxylase inhibitors. Analogs of methyldopa1
KR100224330B1 (ko) 골관절 질환의 치료에 유용한 n-((4,5-디히드록시-및 4,5,8-트리히드록시-9,10-디히드로-9,10-디옥소-2-안트라센-일)카르보닐)아미노산
US4451473A (en) 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity
EP0074903A2 (fr) Dérivés d&#39;amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS6136830B2 (bg)
CA1063619A (fr) Procede de preparation de nouveaux acides benzylamino alcanoiques et les produits qui en resultent
EP0101633B1 (en) Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives
HU177107B (en) Process for producing new 1-phenyl-ethanolamine derivatives of antyflogistic activity
WO1999062865A1 (en) Haloethyl-2-[ (2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetate derivatives and their use as an intermediate to synthesize aceclofenac
EP0178073A1 (en) amide compounds, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
KR800000537B1 (ko) 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법
HU195204B (en) Process for the diastereoselective reduction of 3-amino-1-benzoxepin-5/2/+/-ones
GB2067195A (en) 2-aminomethyl-6-halo-phenols their production and pharmaceutical composition containing them
US3960944A (en) 8-Carboxamide dibenzobicyclo(3.2.1)octadienes
CS247575B1 (cs) Deriváty 1-fenoxy-3-fenoxyethylamino-2-propanolu a způsob jejich přípravy
FR2486082A2 (fr) Composes de la pteridine et leur application en tant que matieres therapeutiquement actives dans des preparations pharmaceutiques